CN110063960A - 3-氢化松苓酸b氰甲酯的制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种3‑氢化松苓酸B氰甲酯在制备抗乙肝病毒的药物中的应用。进一步为所述的3‑氢化松苓酸B氰甲酯在制备抑制人肝癌HepG2/2.2.15细胞株的HBsAg分泌的药物上的应用。或3‑氢化松苓酸B氰甲酯在制备表达肝癌细胞HBx表达的药物上的应用。本发明所述的3‑氢化松苓松苓酸B氰甲酯对防止乙肝感染,治疗乙肝感染性肝炎,防止肝癌,治疗乙肝相关性肝癌,防止复发。病变全过程均有积极作用。对解决临床治疗乙肝感染,特别是解决乙肝相关性肝癌技术的难题具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氢化松苓酸B氰甲酯新的制药用途,具体为3-氢化松苓酸B氰甲酯在制备抗乙肝病毒的药物的制药用途。
背景技术
人肝癌HepG2/2.2.15细胞株,是由肝癌细胞系HepG2衍生而来,其整合了两个头尾相连的HBV全基因在HepG2基因组中,该细胞株能稳定且持续表达具有感染性的HBV颗粒,并表达HBV相关蛋白HBsAg,HBeAg以及HBcAg等,产生大量病毒复制中间体。乙肝病毒的mRNAs分别编码核心抗原(HBcAg)、包膜蛋白抗原(HBsAgs)、多聚酶(pol)和X蛋白(HBx)。HBV具有双层外壳,乙肝表面抗原(HBsAg)是HBV外壳的膜蛋白。HbsAg包膜在乙肝病毒复制后进入内质网中,之后由感染病毒的细胞中分泌出来,故临床上将患者血清中HBsAg表达阳性作为已感染HBV的标志。我们通过HepG2/2.2.15细胞培养过程中分泌到培养基中的HBsAg浓度间接反映HBV的含量。
HBV属于肝DNA病毒家族,HBV基因组编码S/preS,C/preC,P和X四个基因。乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)是一种可溶性蛋白,分子量为17kDa,由HBV基因组的4个开放阅读框架(ORF)中最小的一个基因X基因编码,在HBV生物学和肝癌发展中发挥了关键作用。HBx是一种多功能蛋白,现有研究表明HBx基因缺陷的HBV在体内外病毒复制量均会出现明显减少,提示HBx对于HBV的持续复制以及人体病毒的不断感染发挥了重要作用。通过测定细胞中HBx的表达水平,可以反映细胞中HBV的含量。
我国是乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)高发区。病毒是引起我国肝癌的主要病因,目前约有85%的患者为乙肝相关性肝癌。肝癌是第五位常见的恶性肿瘤,但其病死率却在癌症病死率中位居第二。全球有50%以上的新发和死亡的肝癌患者在中国。更为可怕的是中国肝癌5年生存率仅为12.5%。术后5年复发率却高达70%。肝癌的起病比较隐匿,早期一般没有任何症状,严重影响我国肝癌治疗效果。药物治疗依然是肝癌防治的重要治疗方式。无论是传统化疗还是靶向治疗,其疗效均因耐药受到严重的影响。如目前肝癌治疗的一线分子靶向药物索拉非尼,对延长晚期肝癌患者的生存时间,甚至获得了长期生存等方面具有既往药物治疗肝癌所没有的收益。然而,耐药性的出现显著影响了疗效。其耐药机制复杂。因此,即使是靶向药物治疗肝癌也依然面临困难,所以肝癌的诊治方法是临床需要解决的重大关键问题之一。
肝癌治疗面临的困难,很大程度上是因为病毒影响了肝癌的特性:乙肝相关性肝癌的治疗由常规肿瘤治疗中机体、肿瘤、药物三者关系变成机体、肿瘤、病毒、药物四者关系。病毒是影响肝癌复发、转移及耐药的重要原因。致使传统以凋亡为目标的化疗药物疗效不佳。因此充分考虑病毒与肿瘤的关系。利用新措施防治肝癌,是提高肝癌治疗效果的积极出路。
病毒是影响药物疗效的重要原因有:1、病毒影响耐药:HBV基因组中HBX基因通过整合到肝细胞中,在肝癌的发生发展和耐药中具有重要作用。索菲拉尼耐药与HBX通过上调TGF-β/TβR-Ⅱ信号通路相关。2、病毒影响肝癌复发及转移:HBX可通过COX-2/PEG2等信号通路促进肝癌组织微血管生成,促进肝癌的转移。HBX可激活IGF-1R,促进肝细胞癌变,并对肝癌侵袭和转移时起着关键作用。因此,靶向IGF-1R治疗可抑制癌细胞生长、防止肝癌复发及转移,已成为肝癌生物治疗的一种新方向。但细胞摄取低、缺乏特异靶序列而致非特异毒性反应等限制了其应用。3、病毒影响肿瘤细胞特性:HBX与宿主细胞的Ras、c-Jun、NF-κB、c-Fos、FAK等转录因子形成蛋白-蛋白复合物,激活或改变转录因子的活性,影响细胞凋亡和DNA修复,可促使肝细胞癌变或提高癌细胞侵袭和转移能力。HBX还通过反式激活,上调一系列的细胞和病毒基因。因此,提倡HBV相关性肝癌抗肿瘤治疗的同时开展乙肝病毒的治疗,降低术后复发和转移。但即使用抗肿瘤治疗的同时开展乙肝病毒的治疗并不能良好解决药物不良反应及疗效等问题,更不能解决病毒感染到发展成肝癌全过程中的阻断问题。因此,开发高效低毒的既能抗病毒又能抗肿瘤的药物成为必然需求。
发明内容
针对上述技术问题,提供一种3-氢化松苓酸B氰甲酯在制备抗乙肝病毒的药物中的应用,所述的3-氢化松苓酸B氰甲酯的结构式为:
核磁共振碳谱分析:13C NMR(CDCl3,100MHz):δC 35.6(C-1),27.8(C-2),78.7(C-3),38.9(C4),50.4(C-5),19.6(C-6),27.8(C-7),134.2(C-8),134.9(C-9),37.6(C-10),28.9(C-11),36.5(C-12),44.3(C-13),49.5(C-14),32.8(C-15),30.7(C-16),47.9(C-17),18.9(C-18),18.4(C-19),47.8(C-20),177.5(C-21),29.8(C-22),26.3(C-23),124.7(C-24),131.3(C-25),25.9(C-26),17.9(C-27),16.1(C-28),28.0(C-29),24.5(C-30),115.7(-CN)。
所述的3-氢化松苓酸B氰甲酯在制备抑制人肝癌HepG2/2.2.15细胞株的HBsAg分泌的药物上的应用。
所述的3-氢化松苓酸B氰甲酯在制备表达肝癌细胞HBx表达的药物上的应用。
活性成分为权利要求1-3任一项所述的3-氢化松苓酸B氰甲酯。
该药物包括以活性成分3-氢化松苓酸B氰甲酯为主要制剂,辅料为辅助制剂制成的片剂、胶囊剂、或软膏剂。
所述片剂是将辅料及活性成分3-氢化松苓酸B氰甲酯混合压片而成;所述的辅料中还包括质量分数为0.5-1.5%的硬脂酸镁。
所述胶囊剂是将辅料及活性成分3-氢化松苓酸B氰甲酯混合,制粒,整粒,装胶囊而成。
所述的辅料包括微晶纤维素、改性淀粉、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
所述软膏剂是将辅料成分羊毛脂、凡士林、单硬脂酸甘油脂及活性成分3-氢化松苓酸B氰甲酯混合而成;优选方案中羊毛脂、凡士林、单硬脂酸甘油脂按等质量比混合。
本发明的药物中每100g辅料中包含10-100mg活性成分,所述的活性成分为3-氢化松苓酸B氰甲酯。
本发明所述的3-氢化松苓松苓酸B氰甲酯对防止乙肝感染,治疗乙肝感染性肝炎,防止肝癌,治疗乙肝相关性肝癌,防止复发。病变全过程均有积极作用。对解决临床治疗乙肝感染,特别是解决乙肝相关性肝癌技术的难题具有重要意义。3-氢化松苓酸B氰甲酯提高了溶解性和生物用度低。3-氢化松苓酸B氰甲酯可预防乙肝感或作为消毒用药。对可能被乙肝污染物进行消毒。3-氢化松苓酸B氰甲酯可治疗乙肝感染性肝炎,防止肝炎向肝癌进展。3-氢化松苓酸B氰甲酯可治疗乙肝相关性肝癌,防止复发。也可与现有药物联用,增强药物作用,防止耐药,抗病毒减少复发。
附图说明
图1为ELISA试剂盒标准曲线。
图2为3-氢化松苓酸B氰甲酯作用24h对HepG2/2.2.15细胞HBsAg(ng/mL)分泌的影响,与空白组比较**P<0.01。
图3为3-氢化松苓酸B氰甲酯作用48h对HepG2/2.2.15细胞HBsAg(ng/mL)分泌的影响,与空白组比较**P<0.01。
图4为肝癌细胞中HBx在3-氢化松苓酸B氰甲酯的作用下的表达水平,与空白组比较**P<0.01
图5为3-氢化松苓酸B氰甲酯的1H-NMR图。
具体实施方式
实施例1
3-氢化松苓酸B氰甲酯合成的工艺如下:
大白栓菌(Trametes lactinea(Berk.)Pat)是多孔菌科一种真菌,含有甾体、三萜类、糖、鞣质等类化合物,可作为天麻萌发菌。3-氢化松苓酸B是从大白栓中分离的一类三萜类的活性物质,有增强免疫、抗炎、抗肿瘤作用,如胃癌、肝癌、乳腺癌等,还能逆转紫杉醇耐药。与化疗药物紫杉醇有药物协同作用。但其溶解度差,生物利用度低。以3-氢化松苓松苓酸B为原料合成了氰基化衍生物3-氢化松苓松苓酸B氰甲酯。3-氢化松苓酸B氰甲酯提高了溶解性和生物用度低。
3-氢化松苓酸B氰甲酯,是以3-氢化松苓酸B为主要原料合成。细胞实验时,使用DMSO∶无水乙醇=1∶9的混合溶液溶解药物,通过0.22μm微孔水滤膜过滤,最终制成10mg/mL初始质量浓度的药物,再用培养基稀释致所需浓度进行细胞实验。
人肝癌HepG2/2.2.15细胞株购自南京科佰生物有限公司。
本发明所用的试验试剂包括如下:
人乙型肝炎表面抗原(HBsAg)ELISA检测试剂盒,北京科卫临床诊断试剂有限公司产品;
q-PCR试剂盒,生工生物工程(上海)股份有限公司产品;
逆转录试剂盒,RNA isolater Total RNAExtraction Reagent(裂解液),南京诺唯赞生物科技有限公司产品;
MEM干粉培养基,美国Gibco公司产品;
Sodium Pyruvate(NaP),Non Wssential Amino Acids(NEAA),上海麦克林生化科技有限公司产品;
氯仿,异丙醇(冷),PBS,DEPC水。
本发明所用的仪器包括如下:
CFX96Touch荧光定量PCR,于美国伯乐公司购买;
NanoQuant酶标仪,于瑞士Tecan公司购买;
单人双面超净工作台,于苏州净化设备有限公司购买;
水套式CO2培养箱,于上海三腾仪器有限公司购买;
医用低温冰箱,于中科都菱商用电器股份有限公司购买;
-20℃冰箱,于海尔公司购买;
5415R小型台式高速冷冻离心机,于德国艾本德股份公司购买;
Vortex-Genie2涡旋振荡器,于美国Scientific Industries公司购买;
各种量程的移液枪,于德国普兰德股份公司购买。
3-氢化松苓酸B提取
收集干燥的大白栓菌子实体或菌丝体粉碎后,用95%乙醇加热回流提取3次,每次2小时,将提取液合并,趁热过滤,滤液减压蒸发浓缩,放冷后析出浅黄色固体物,得到3-氢化松苓酸B粗品。
3-氢化松苓酸B的纯化
重晶体:在锥形瓶中加入10.0g 3-氢化松苓酸B粗品(经HPLC检测纯度为70%),再加入150mL90%乙醇。加热至微沸,在加热过程中不断搅拌,使固体溶解,趁热过滤后放置冷却过夜,过滤得到晶体。即3-氢化松苓酸B。
3-氢化松苓酸B氰甲酯合成
合成:在500ml的圆底反应瓶加入1:1.7:35的3-氢化松苓酸B、溴乙腈、乙腈,用碳酸钾为催化剂。加热搅拌回流反应150min。硅胶薄层检测反应完成。旋干溶剂后加入150ml水和乙酸乙酯,萃取三次,回收乙酸乙酯部分,干燥,得固体物。正相硅胶(200-300目)柱层析分离,洗脱体系为石油醚:乙酸乙酯(9:1,v/v),硅胶薄层检测,收集含3-氢化松苓酸B氰甲酯的洗脱液。回收洗脱液,干燥,得3-氢化松苓酸B氰甲酯。
实施例2
ELISA试剂盒检测乙肝表面抗原分泌
选用对数生长期的HepG2/2.2.15细胞,胰酶消化成单细胞悬液,2×104mL-1的浓度接种细胞,100μL/孔接种于96孔板,置37℃、5%CO2培养箱中培养12h,然后分别加入含0.0(对照)、2.5、5、10.0、15.0和20.0μg/mL 3-氢化松苓酸B氰甲酯的MEM培养基,每个浓度设3个复孔。培养24和48h后,分别收集培养24和48h的细胞上清液,于-20℃保存。根据ELISA试剂盒的说明书,测定上清液中HBsAg的含量。选择波长450nm,用酶标仪读数读取各孔OD值,取均值,计算抑制百分率。
收集部分上清之后,每孔加入20μL浓度为5g/L的MTT,37℃培养箱中继续培养4h,弃去上清液,每孔加入150μL二甲基亚砜充分振荡混匀后用酶标仪(检测波长490nm)读取各孔吸光度(A)值,记录结果。细胞增殖抑制率=(对照孔A值-给药孔A值)/对照孔A值×100%。
qRT-PCR方法检测肝癌细胞HBx的表达水平
总RNA的提取工艺
(1)用6孔板培养细胞,培养24h加药,加3-氢化松苓酸B氰甲酯分别作用时间为24h,48h,72h。弃去培养基,用PBS洗涤2次。
(2)每孔细胞中加入1mL裂解液,使之充分覆盖到细胞表面,用移液枪将细胞吹打至裂解液中。
(3)将裂解液转移到1.5mL的离心管中,用移液器反复吹打裂解液,当肉眼观察无明显颗粒样存在时,放置冰上静待5min。
(4)向上述裂解液中加入200μL氯仿,剧烈震荡15S形成乳浊液。4℃静置5min。
(5)12000g 4℃离心5min。
(6)将上层水相小心吸出到一个新的离心管中。吸取400μL。
(7)向离心管中加入400μL预冷的异丙醇,通过上下颠倒将其混匀。4℃静置10min。
(8)12000g 4℃离心10min,通常可以看见白色沉淀。
(9)弃上清,加入1mL 75%乙醇。充分洗涤管盖和管壁,使沉淀悬浮,静置3-5min。
(10)12000g离心5min,弃上清。
(11)干燥沉淀2-5min,加入20μL DEPC水溶解沉淀,保存在-80℃。
(12)利用反转录试剂盒将抽提到的RNA反转录成cDNA
基因组DNA的去除包括如下试剂:
用移液枪将其吹打混匀,42℃2min。
逆转录反应体系包括如下:
用移液枪将其混匀,逆转录体系:50℃15min,85℃5sec。
RT-PCR反应检测HBx基因表达水平包括如下:
将逆转录的cDNA稀释一倍,
q-PCR反应条件如下:
本发明所有实验数据以均数±标准差表示,统计学分析使用spss21软件,组间比较用One-Way ANOVA分析,P<0.05为具有显著性差异,P<0.01说明差异具有极显著性。
实施例3
ELISA试剂盒检测3-氢化松苓酸B氰甲酯对乙肝表面抗原分泌的影响
ELISA试剂盒测试分析,3-氢化松苓酸B氰甲酯对HepG2/2.2.15细胞的HBsAg分泌均表现出一定程度的抑制作用,3-氢化松苓酸B氰甲酯设置浓度20、15、10、5、2.5μg/mL。如图2、3,可以发现随着药物作用时间的增长,各种药物对HBsAg分泌的抑制作用也随之增强,但是浓度差异性不明显。
qRT-PCR方法检测肝癌细胞HBx在3-氢化松苓酸B氰甲酯作用下的表达水平
qRT-PCR方法检测肝癌细胞HepG2/2.2.15中乙肝病毒x蛋白(HBx)在三种药物作用下的表达水平,3-氢化松苓酸B氰甲酯浓度分别为20μg/mL、15μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL。作用24h,HBx的表达水平呈现一定程度的升高,且随着浓度的降低升高程度越明显;作用48h及72h后,HepG2/2.2.15细胞中HBx的表达水平下调,且下调程度存在时间及剂量依赖性,如图4。
实施例4
发明药物片剂的制备
取3-氢化松苓酸B氰甲酯,加入淀粉和1%硬脂酸镁,压片,使每片含3-氢化松苓酸B氰甲酯10-100mg。(所用的辅料可以是微晶纤维素、改性淀粉、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等片剂常用的辅料中的一种或几种)。
实施例5
本发明药物胶囊剂的制备
取3-氢化松苓酸B氰甲酯,加入淀粉,制粒,整粒,装胶囊,每粒胶囊中含3-氢化松苓酸B氰甲酯10-100mg或齿孔酸10-100mg。(所用的辅料可以是微晶纤维素、改性淀粉、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等胶囊剂常用的辅料中的一种或几种)。
实施例6
本发明药物软膏剂的制备
取3-氢化松苓酸B氰甲酯,加入羊毛脂、凡士林、单硬脂酸甘油脂等辅料制作成软膏,每100g软膏中含3-氢化松苓酸B氰甲酯10-100mg。
Claims (10)
1.3-氢化松苓酸B氰甲酯在制备抗乙肝病毒的药物中的应用,其特征在于,所述的3-氢化松苓酸B氰甲酯的结构式为:
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的3-氢化松苓酸B氰甲酯在制备抑制人肝癌HepG2/2.2.15细胞株的HBsAg分泌的药物上的应用。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的3-氢化松苓酸B氰甲酯在制备表达肝癌细胞HBx表达的药物上的应用。
4.一种抗乙肝病毒的药物,其特征在于,活性成分为权利要求1-3任一项所述的3-氢化松苓酸B氰甲酯。
5.根据权利要求4所述的抗乙肝病毒的药物,其特征在于,该药物包括以活性成分3-氢化松苓酸B氰甲酯为主要制剂,辅料为辅助制剂制成的片剂、胶囊剂、或软膏剂。
6.根据权利要求5所述的抗乙肝病毒的药物,其特征在于,所述片剂是将辅料及活性成分3-氢化松苓酸B氰甲酯混合压片而成;所述的辅料中还包括质量分数为0.5-1.5%的硬脂酸镁。
7.根据权利要求5所述的抗乙肝病毒的药物,其特征在于,所述胶囊剂是将辅料及活性成分3-氢化松苓酸B氰甲酯混合,制粒,整粒,装胶囊而成。
8.根据权利要求6或7所述的抗乙肝病毒的药物,其特征在于,所述的辅料包括微晶纤维素、改性淀粉、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
9.根据权利要求5所述的抗乙肝病毒的药物,其特征在于,所述软膏剂是将辅料成分羊毛脂、凡士林、单硬脂酸甘油脂及活性成分3-氢化松苓酸B氰甲酯混合而成。
10.根据权利要求5所述的抗乙肝病毒的药物,其特征在于,每100g辅料中包含10-100mg活性成分,所述的活性成分为3-氢化松苓酸B氰甲酯。
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