CN107428792A - 用于治疗乙型肝炎病毒的磷酰胺 - Google Patents

用于治疗乙型肝炎病毒的磷酰胺 Download PDF

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Abstract

公开了治疗感染性疾病的化合物和治疗该疾病的方法。所述化合物是克拉夫定的衍生物。

Description

用于治疗乙型肝炎病毒的磷酰胺
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是以肝为靶点的传染病，其或导致症状在45至160天中出现的急性感染，或导致世界范围内3.5亿人受影响的慢性感染。作为与HBV感染相关的结果，估计显示每年发生600000例死亡。HBV具有3.2kb松弛环状DNA(rcDNA)基因组，其用于在宿主细胞中形成共价闭环DNA(cccDNA)。然后cccDNA通过RNA聚合酶II转录以产生前基因组RNA(pgRNA)，该RNA聚合酶II是宿主DNA依赖型RNA聚合酶。然后pgRNA通过病毒编码的逆转录酶用于形成rcDNA。目前治疗慢性HBV感染的目标是减少HBV复制并减少肝损伤。
目前用于慢性HBV感染的治疗包括聚乙二醇化α干扰素和核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)。在NRTI包含膦酸盐的情况下，NRTI转变为其相应的5'-三磷酸盐或二磷酸盐，并通过抑制HBV编码的聚合酶来减少病毒复制。克拉夫定是一种NRTI，由于药物相关的骨骼肌病变，其不再被研发用于治疗慢性HBV，该病变是患者线粒体功能障碍的结果。令人感兴趣的是，克拉夫定三磷酸盐已经显示为HBV编码的聚合酶的竞争性非底物抑制剂，由于其长的细胞内半衰期，其能够在停药后很长一段时间里抑制HBV复制。
因此，所需要的是用于治疗HBV的新化合物。本文公开的组合物和方法解决了这些需要和其他需要。
发明概述
根据所公开的材料和方法的目的，如本文具体呈现和广泛描述的，所公开的主题在一方面涉及化合物、组合物及制备和使用化合物和组合物的方法。在具体的方面，所公开的主题涉及克拉夫定的衍生物及制备和使用该衍生物的方法。还公开了用所公开的化合物治疗HBV感染的方法。其他优点在随后的描述中部分地陈述，从描述来看部分地会是明显的，或可以通过实践下述方面得知。通过在所附权利要求中特别指出的元素和组合的方式会实现和达到以下描述的优点。应理解上述一般描述和以下详细描述都仅是示例性和解释性的，而不是限制性的。
附图说明
并入和构成本说明书一部分的附图举例说明了以下描述的几个方面。
图1为显示来自口服EIDD-2173的大鼠的克拉夫定5'-三磷酸盐平均组织水平的曲线图。
图2为显示Huh-7细胞摄取和代谢EIDD-02173(20μΜ)的曲线图。
图3为显示来自口服EIDD-2173(5'-磷酰胺)的大鼠的克拉夫定核苷组织水平的曲线图。
发明详述
通过参考所公开主题、附图和其中包括的实施例的具体方面的以下详细描述，可以更容易地理解本文所公开的材料、化合物、组合物和方法。
在本材料、化合物、组合物和方法被公开和描述前，应理解以下描述的方面不限制到具体合成方法或具体试剂，因为这些当然可以变化。还应理解本文使用的术语是仅用于描述具体方面，而不旨在限制。
同样，贯穿该说明书，参考了多种出版物。这些出版物的公开内容通过参考以其全部并入本申请以更全面地描述公开主题所属的现有技术的状态。对于包含在参考中的、在依赖参考的句子中所讨论的材料，所公开的参考还单独和特别地通过引用并入本文。
一般定义
在本说明书和其后的权利要求中，会引用许多术语，其应被定义为具有以下含义：
贯穿说明书和权利要求，词语“包含”指包括但不限于，旨在不排除例如其他添加剂、成分、整数或步骤。
如说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文清楚地规定相反，参照物前没有数量词包括复数的参照物。因此，例如，关于“组合物”包括两种或更多种该组合物的混合物，关于“抗生素”包括两种或更多种该抗生素的混合物，关于“化合物”包括两种或更多种该化合物的混合物等。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情况可以或可以不出现，且描述包括事件或情形出现的情况和不出现的情况。
尽管提出公开内容宽范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实施例中提出的数值是尽可能准确报告的。然而，任何数值固有地含有由其各自试验测量中发现的标准偏差必然造成的一些误差。此外，当本文提出变化范围的数值范围时，预期可以使用这些数值的任意组合包括数值本身。此外，本文可以如从“约”一个具体值，和/或至“约”另一个具体值来表示范围。当表示这样的范围时，另一个方面包括从一个具体值和/或至其他具体值。相似地，当以近似值表示值时，通过使用先行词“约”，会理解具体值形成另一个方面。将进一步理解每个范围的端点相对于另一个端点和独立于另一个端点均是有意义的。除非另外规定，术语“约”指在由术语“约”修饰的具体值的5％以内(例如，2％或1％以内)。
“减少”指降低事件或特征(例如，病毒感染)。应理解这通常涉及一些标准或期望值，换句话说其是相对的，但对于所涉及的标准或相对值不总是必需的。例如，“减少病毒感染”指减少相对于标准或对照的细菌量。
“预防”指停止特定事件或特征以稳定或延迟特定事件或特征的发展或进程，或最小化特定事件或特征将出现的机会。预防不需要与对照比较，因为其通常比例如减少更绝对。如本文所使用的，一些事物可以被减少但不能被预防，但是被减少的一些事物也可以被预防。同样地，一些事物可以被预防但不能被减少，但是被预防的一些事物也可以被减少。应理解当使用减少或预防时，除非另外明确地指出，也清楚地公开了另一个词的使用。
如本文所使用的，“治疗”指获得有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于以下任意一种或更多种：减轻一种或更多种症状(例如感染)、减小感染的程度、稳定感染的状态(即不恶化)、预防或延迟感染的扩散、预防或延迟感染的出现或复发，和延迟或减慢感染的进程。
术语“患者”优选地指需要用抗生素治疗或任何目的治疗的人，更优选地指需要这种治疗以治疗病毒感染的人。然而，术语“患者”也可以指非人的动物，优选地为哺乳动物例如狗、猫、马、牛、猪、羊和非人的灵长类，尤其是需要用抗生素治疗的那些。
应理解，贯穿于本说明书，标识“第一”和“第二”仅用于帮助区分所公开主题的各种成分和步骤。标识“第一”和“第二”布置在暗示这些术语所修饰的成分或步骤的任何具体顺序、量、优选或重要性。
化学定义
如本文所使用的，术语“组合物”旨在包括包含具体量的具体成分的产品，以及由具体量的具体成分的组合直接或间接得到的任何产品。
在说明书和最后的权利要求中关于组合物中具体元素或成分的重量份表示在组合物或制品中元素或成分与其他元素或成分之间的重量关系，其以重量份表示。因此，在包含2重量份的成分X和5重量份的成分Y的混合物中，X和Y以2:5的重量比存在，其以这种比存在除非在混合物中含有额外的成分。
除非明确地相反规定，成分的重量百分数(重量％)是基于包含该成分的制剂或组合物的总重量。
如本文所使用的，术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在宽的方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、带支链的和不带支链的、碳环的和杂环的、芳香的和非芳香的取代基。举例说明的取代基包括例如以下说明的那些。对于合适的有机化合物可允许的取代基可以是一种或更多种和相同或不同的。为了本公开的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文描述的有机化合物的任意可允许的取代基。本公开不旨在通过有机化合物的可允许的取代基以任何方式来限制。同样，术语“取代”或“用...取代”包括隐含的条件，即该取代符合经取代原子和取代基的所允许的化合价，且该取代基产生稳定的化合物，例如化合物不自发地经历例如通过重排、环化、消去等的转化。
如本文使用的术语“脂肪族的”指非芳香的烃基，包括带支链的和不带支链的烷基、烯基或炔基。
如本文使用的术语“烷基”是带支链的或不带支链的1至24个碳原子的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基团也可以是经取代或未经取代的。烷基基团可以用一种或更多种基团取代，所述基团包括但不限于如以下所描述的烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基氧基、磺酰基、砜、亚砜或巯基。
在以下定义中本文使用的符号An仅为一般取代基。
如本文所使用的术语“烷氧基”为通过单个末端醚键连接的烷基；即“烷氧基”基团可以定义为-OA1，其中A1是如上定义的烷基。
如本文所使用的术语“烯基”为2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳碳双键。非对称的结构，例如(A1A2)C＝C(A3A4)旨在包括E和Z两个同分异构体。可以假定，在本结构式中，其中存在非对称的烯烃，或其可以通过键符号C＝C明确表示。烯基基团可以用一个或更多个基团取代，所述基团包括但不限于如下所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基氧基、磺酰基、砜、亚砜或巯基。
如本文所使用的术语“炔基”为2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳碳三键。炔基基团可以用一种或更多种基团取代，所述基团包括但不限于如下所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基氧基、磺酰基、砜、亚砜或巯基。
如本文所使用的术语“芳基”为含有任意基于碳的芳香基团的基团，所述芳香基团包括但不限于苯、萘、苯基、联苯、二苯醚等。术语“杂芳基”定义为含有在芳香基团环中包含至少一个杂原子的芳香基团的基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。术语“非杂芳基”，其包括在术语“芳基”中，定义了含有不含杂原子的芳香基团的基团。芳基和杂芳基基团可以是经取代或未经取代的。芳基和杂芳基基团可以用一种或更多种基团取代，所述基团包括但不限于如本文所描述的烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基氧基、磺酰基、砜、亚砜或巯基。术语“二芳基”是芳基的具体类型，且其包括在芳基的定义中。二芳基指通过如萘中的稠环结构连接的两个芳基基团，或通过如联苯中的一个或更多个碳碳键连接的两个芳基基团。
如本文所使用的术语“环烷基”是基于碳的非芳香环，其由至少三个碳原子组成。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基”是如上定义的环烷基基团，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基基团和杂环烷基基团可以是经取代或未经取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可以用一种或更多种基团取代，所述基团包括但不限于如本文所描述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基氧基、磺酰基、砜、亚砜或巯基。
如本文所使用的术语“环烯基”是基于碳的非芳香环，其由至少三个碳原子组成并含有至少一个双键，即C＝C。环烯基基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。术语“杂环烯基”是如上定义的一种环烯基基团，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基基团和杂环烯基基团可以是经取代或未经取代的。环烯基基团和杂环烯基基团可以用一种或更多种基团取代，所述基团包括但不限于如本文所描述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基氧基、磺酰基、砜、亚砜或巯基。
如本文所使用的术语“环状基团”指或芳基基团或非芳基基团(即，环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基基团)或两者。环状基团具有一个或更多个环体系，其可以是经取代或未经取代的。环状基团可以含有一种或更多种芳基基团、一种或更多种非芳基基团、或一种或更多种芳基基团和一种或更多种非芳基基团。
如本文所使用的术语“醛”通过式—C(O)H表示。贯穿本说明书，“C(O)”是C＝O的简化符号。
如本文所使用的术语“胺”或“氨基”通过式NA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地是上述的氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
如本文所使用的术语“羧酸”通过式—C(O)OH表示。如本文使用的术语“羧酸盐”通过式—C(O)O-表示。
如本文所使用的术语“酯”通过式—OC(O)A1或—C(O)OA1表示，其中A1可以是上述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
如本文所使用的术语“醚”通过式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地是上述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基基团。
如本文所使用的术语“酮”通过式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地是上述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
如本文所使用的术语“卤化物”指卤素氟、氯、溴和碘。
如本文所使用的术语“羟基”通过式—OH表示。
如本文所使用的术语“硝基”通过式—NO2表示。
如本文所使用的术语“氰基”通过式—CN表示。
如本文所使用的术语“叠氮基”通过式—N3表示。
如本文所使用的术语“磺酰基”指通过式--S(O)2A1表示的磺基氧基，其中A1可以是上述的氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
如本文所使用的术语“磺酰基氨基”或“磺酰胺”通过式--S(O)2NH2表示。
如本文所使用的术语“巯基”通过式--SH表示。
应理解本文提供的化合物可以含有手性中心。该手性中心可以是(R-)构型或(S-)构型。本文提供的化合物可以是光学纯的，或是非对映体或对映体混合物。应理解本文提供的化合物的手性中心可以在体内经历差向异构化。同样地，本领域技术人员会理解由于化合物在体内经历差向异构化，施用(R-)形式的化合物与施用(S-)形式的化合物是等同的。
如本文使用的，基本上纯是指出现足够均匀而没有出现通过标准分析方法测定的容易检测的杂质，所述标准分析方法是本领域技术人员用于评价该纯度的，例如薄层色谱(TLC)、核磁共振(NMR)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)和质谱分析(MS)、气相色谱-质谱分析(GC-MS)等，或足够纯使得进一步纯化不会可检测地改变物质的物理和化学性质，例如物质的酶活性和生物活性。用于纯化化合物以产生基本化学纯的化合物的传统和现代方法是本领域技术人员已知的。然而，基本化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。
除非相反地规定，认为仅显示为实线而不是楔形线或虚线的具有化学键的化学式预期为每个可能的异构体，例如每个对映体、非对映体、内消旋化合物和异构体的混合物，例如外消旋或内消旋的混合物。
“药学上可接受的”成分是与合理的收益/风险比相称的适用于人类和/或动物而没有过度不利的副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)的成分。
“药学上可接受的盐”指药学上可接受的并具有期望的药理性质的盐。该盐包括那些可以在化合物中存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应中形成的盐。合适的无机盐包括用碱金属形成的盐，所述碱金属例如钠、钾、镁、钙和铝。合适的有机盐包括用有机碱形成的盐，所述有机碱例如胺碱，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。这些盐还包括用无机酸(例如，盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如，乙酸、柠檬酸、马来酸和烷烃磺酸和芳烃磺酸，例如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成盐。当存在两个酸基团时，药学上可接受的盐可以是单酸单盐或二盐；相似地，当存在多于两个酸性基团时，这些基团中的一些或全部可以转化为盐。
“药学上可接受的赋形剂”指在制备药物组合物中通常有用的赋形剂，其通常是安全、无毒和令人满意的，并包括兽医用途以及人药物用途可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是固体、液体、半固体、或在气溶胶组合物的情况下是气态。
“药学上可接受的载体”是用于向患者递送所公开的化合物的载体，例如溶剂、悬浮剂或载剂。载体可以是液体或固体，以预计的施用计划方式选择载体。脂质体也是药物载体。如本文所使用的，“载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、载剂、涂层、稀释剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、缓冲剂、载体溶液、悬浮液、胶体等。用于药物活性物质的这种介质和试剂的使用是本领域熟知的。除非任何传统介质或试剂与活性成分不相容，否则其在治疗组合物中的使用是可预期的。
如本文所使用的术语“治疗有效量”指活性化合物或药剂的量，其在组织、系统、动物或人中引起研究者、兽医、医师或其他临床医生追求的生物或药用反应。
本文描述的用于治疗哺乳动物对象的化合物或组合物的有效量可以包括约0.1mg/Kg对象体重/天至约1000mg/Kg对象体重/天，例如约1mg/Kg/天至约100mg/Kg/天，特别是约10mg/Kg/天至约100mg/Kg/天。剂量可以是急性或慢性的。认为所公开的组合物剂量的宽范围是安全和有效的。
现在将详细地参考所公开的材料、化合物、组合物、制品和方法的具体方面，其实例在所附实施例和附图中解释说明。
组合物
为解决与克拉夫定相关的肌病问题，进行克拉夫定磷酰胺的(S,S)和(S,R)非对映体的合成。利用磷酰胺部分将克拉夫定如其5'-单磷酸酯递送至肝，减少1)克拉夫定的全身性暴露和2)骨骼肌病变的可能性。两种磷酰胺均显示与克拉夫定相似的抗HBV活性，(S,S)非对映体是略微更有效的。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地是氢或选自下式中的一个：
每个X独立地是O或S；
Z是N或CR7；
U是O或S；
W是CH2O、CD2O、CF2O、CH2CH2；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是Cl、Br、I、甲基、三氟甲基、氰基、烷基、烯基、炔丙基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的乙炔基、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、甲酰基、酰基、氨基、经取代的氨基、叠氮基、巯基、羟氨基或经取代的巯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地是氢或选自下式中的一个：
每个X独立地是O或S；
Z是N或CR7；
U是O或S；
W是CD2O、CF2O、CH2CH2；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是F、OH、炔基、乙炔基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地是氢或选自下式中的一个：
Z是N或CR7；
U是O或S；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是F、OH、炔基、乙炔基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地是氢或选自以下式中的一个：
Z是N或CR7；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自下式中的一个：
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R3是氢、氘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自下式中的一个：
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R3是氘、氟甲基、二氟甲基、C3-C6烷基、炔丙基、氨基、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的炔基、经取代的氨基、经取代的乙炔基或羟甲基；
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自下式中的一个：
Z是N或CR7；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基；
其中R3是甲基，R7不可以是甲基；
其中R3是H，R7不可以是甲基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R3是氘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯丙基、经取代的烯丙基、炔丙基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的炔基、经取代的乙炔基、经取代的氨基、或羟甲基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自以下式之一：
Z是N或CR7；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基；
其中R7是H，则R3不可以是H；
其中R7是H，则R3不可以是羟甲基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自下式中的一个：
Z是N或CR7；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是F、OH、炔基、乙炔基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
其中R3是H，则R7不可以是H。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基，
其中R3是甲基，则R7不可以是H。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式：
其中R3是氘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基。
公开了化合物或其药学上可接受的盐：
在具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是下式中的一个：
Y是O或S；
Y1是O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R6是烷基、烯基、炔基、带支链的烷基、苯基、苄基、碳环基、芳基或杂环基；
R2是F或OH；
R3是氢、氘、甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、或羟甲基。
在另一个具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是羟基或选自下式中的一个：
Y是O或S；
Y1是O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R6是烷基、烯基、炔基、带支链的烷基、苯基、苄基、碳环基、芳基或杂环基；
R2是D、Cl、Br、I、甲基、三氟甲基、氰基、烷基、烯基、炔基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、烷氧基、乙炔基、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、甲酰基、酰基、氨基、叠氮基、巯基、羟氨基、或经取代的巯基；
R3是氢、氘、甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、或羟甲基。
在其他具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是氢或选自下式中的一个：
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是D、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、三氟甲基、氰基、烷基、烯基、炔基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、烷氧基、乙炔基、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、甲酰基、酰基、氨基、经取代的氨基、叠氮基、巯基、羟氨基、或经取代的巯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基。
在其他具体的实施例中，公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是氢或选自下式中的一个：
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是D、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、三氟甲基、氰基、烷基、烯基、炔基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、烷氧基、乙炔基、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、甲酰基、酰基、氨基、经取代的氨基、叠氮基、巯基、羟氨基、或经取代的巯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基。
在示例性的实施方案中，化合物选自：
在示例性的实施方案中，化合物选自：
在示例性的实施方案中，化合物选自：
使用方法
本文提供的化合物可以用于治疗病毒感染性疾病。病毒感染的实例包括但不限于，由RNA病毒(包括负链RNA病毒、正链RNA病毒、双链RNA病毒和逆转录酶病毒)或DNA病毒引起的感染。本文预期的是RNA病毒和DNA病毒的所有株系、类型和亚型。
病毒是通常可以在生物体活细胞内复制的感染剂。病毒颗粒(病毒体)通常由核酸、蛋白质包衣和在一些情况下包围蛋白质包衣的脂质包膜构成。病毒的形状从简单的螺旋形和二十面体形式至更复杂的结构变化。病毒编码的蛋白质亚单元会自组装以形成衣壳，其通常需要病毒基因组的存在。复杂的病毒可以编码帮助构建其衣壳的蛋白质。已知与核酸相关的蛋白质为核蛋白，病毒衣壳蛋白与病毒核酸的联合称为核衣壳。
病毒通过各种方法传播，包括直接接触或体液例如血液、眼泪、精液、尿道球腺液、唾液、乳汁、阴道分泌物、损伤接触、液滴接触、粪口接触，或是动物咬伤或分娩的结果。病毒或具有DNA基因或具有RNA基因，并分别称为DNA病毒或RNA病毒。病毒基因组或是单链的或是双链的。一些病毒含有部分双链和部分单链的基因组。对于具有RNA或单链DNA的病毒，链或是正义(称为正链)或是反义(称为负链)的，取决于其是否与病毒信使RNA(mRNA)互补。正义病毒RNA与病毒mRNA是相同的，因此通过宿主细胞可以立即翻译。反义病毒RNA与mRNA是互补的，因此在翻译前必须通过RNA聚合酶转化为正义RNA。DNA命名法与RNA命名法相似，因为病毒mRNA的编码链与它互补(负)，非编码链是它的拷贝(正)。
抗原性转变或重配可以导致新毒株。病毒通过几种机理经历遗传变化。这些包括称为遗传漂变的过程，其中在DNA和RNA中的单个碱基变异为其他碱基。当在病毒基因组中有重大变化时出现抗原性转变。这可以是重组或重配的结果。RNA病毒经常作为相同物种的病毒的准种或群存在，但是具有略微不同的基因组核苷序列。
在不同类型病毒之间病毒内的遗传物质和物质的复制方法不相同。大多数DNA病毒的基因组复制发生在细胞核中。如果细胞在其表面上具有合适的受体，这些病毒通过与细胞膜融合或通过内吞作用进入细胞。大多数DNA病毒完全依赖于宿主DNA和RNA合成机制和RNA加工机制。复制通常发生在细胞质中。RNA病毒通常使用其自身的RNA复制酶来产生其基因组的拷贝。
病毒的巴尔的摩分类是基于mRNA产生的机理。病毒必须由其基因组生成mRNA以产生蛋白质和复制自身，但是使用不同的机理来实现。病毒基因组可以是单链(ss)或双链(ds)的RNA或DNA，并可以使用或可以不使用逆转录酶(RT)。此外，ssRNA病毒可以是或正义(正)或反义(负)的。这种分类将病毒分为7组：I，dsDNA病毒(例如，腺病毒、疱疹病毒、痘病毒)；II，ssDNA病毒(正)义DNA(例如，细小病毒)；III，dsRNA病毒(例如，呼肠孤病毒)；IV，(正)ssRNA病毒(正)义RNA(例如，小核糖核酸病毒、披膜病毒)；V，(负)ssRNA病毒(负)义RNA(例如，正黏液病毒、棒状病毒)；VI，在生存期中具有DNA中间物的ssRNA-RT病毒(正)义RNA(例如，逆转录病毒)；VII，dsDNA-RT病毒(例如，嗜肝病毒)。
乙型肝炎病毒是嗜肝病毒。病毒颗粒(病毒体)由外脂质包膜和由蛋白质组成的二十面体核衣壳核构成。HBV的基因组由环状DNA组成，但是DNA是不完全的双链。链的一个末端与病毒DNA聚合酶连接。病毒通过逆转录通过RNA中间物形式来复制。复制通常发生在肝中，其在该处引起发炎(肝炎)。病毒传播到血液，在受感染的人中在血液中发现病毒特异性蛋白和其相应的抗体。使用这些蛋白质和抗体的血液测试来诊断感染。
乙型肝炎病毒通过内吞作用进入细胞中。因为病毒通过由宿主酶制备的RNA增殖，病毒基因组的DNA必须通过宿主分子伴侣转移至细胞核。然后部分双链病毒DNA被制备为完全双链病毒DNA，并转换成共价闭环的DNA(cccDNA)，其作为病毒mRNA转录的模板。基于在病毒包膜蛋白上存在的抗原表位，将其分为四个主要血清型(adr、adw、ayr、ayw)，并根据基因组的全部核苷酸序列变异将其分为八个基因型(A-H)。
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)通常用于筛选该感染的存在。在感染期间其是第一个可检测到的病毒抗原。然而，在感染的早期，该抗原可能不出现，并且在感染的后期如果其被宿主清除，其可能是检测不到的。传染性病毒体含有封闭病毒基因组的内部“核颗粒”。二十面体核心颗粒由核蛋白组成，其或者被认为是乙型肝炎核抗原或HBcAg。乙型肝炎核抗原的IgM抗体(抗-HBc IgM)可以用作血清标记物。可能出现乙型肝炎e抗原(HBeAg)。HbeAg在宿主血清中的存在与病毒高复制率相关。乙型肝炎病毒的一些变体不产生“e”抗原。
如果宿主能够清除感染，通常HBsAg会变为不可检测的，并会被乙型肝炎表面抗原和核抗原的IgG抗体(抗-HBs和抗HBc IgG)所跟随。从除去HBsAg到出现抗HBs的时间被称作窗口期。HBsAg阴性但抗HBs阳性的人或是已经清除了感染或是早先接种过疫苗。保持HBsAg阳性至少六个月的个体被认为是乙型肝炎携带者。病毒携带者可以具有慢性乙型肝炎，其通过升高的血清丙氨酸转氨酶水平和可以由活体组织检查认定的肝炎反映。已经研发了核酸(PCR)试验以检测和测量临床试样中的HBV DNA量。
乙型肝炎病毒急性感染与急性病毒性肝炎相关。急性病毒性肝炎通常以综合的不健康、食欲不振、恶心、呕吐、身体疼痛、轻度发烧、尿色深的症状开始，然后进展为黄疸的发展。乙型肝炎病毒慢性感染可以或是无症状的或与慢性肝炎症(慢性肝炎)相关，其可能导致肝硬化。患有慢性乙型肝炎感染增加了肝细胞癌(肝癌)的发病率。
在HBV感染期间，宿主免疫反应引起肝细胞损伤和病毒清除。适应性免疫反应，特别是病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)有助于与HBV感染相关的大多数肝损伤。CTL通过杀死受感染细胞和通过产生能够从可用肝细胞清除HBV的抗病毒细胞因子消除病毒。尽管CTL引起并介导了肝损伤，但抗原-非特异性炎性细胞可以恶化CTL诱导型免疫病理，在感染部位激活的血小板可以促进CTL在肝中的积累。
治疗剂可以阻止病毒复制，并使肝损伤最小化。在一些实施方案中，本公开涉及通过使用本文所公开的化合物治疗被诊断为HBV的对象的方法。在一些实施方案中，对象为免疫功能不全的。在一些实施方案中，化合物与另一种抗病毒剂例如拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定和恩替卡韦和/或免疫系统调节剂干扰素α-2a和聚乙二醇化干扰素α-2a(Pegasys)组合施用。在一些实施方案中，本公开涉及通过施用本文所公开的药物组合物和任选地一种或更多种抗病毒剂来预防处于感染风险的免疫功能不全的对象中的HBV感染。在一些实施方案中，对象处于感染风险是因为对象的性伴侣被诊断为HBV。
本发明的化合物可以与第二种抗病毒剂组合施用，所述第二种抗病毒剂例如阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利近、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥(atripla)、博赛泼维、西多福韦、可比韦、地瑞纳韦、地拉夫定、地达诺新、二十二烷醇(docosanol)、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、伊巴他滨、异丙肌苷(imunovir)、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、吗啉胍、甲吲噻腙、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、奥司他韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利、足叶草毒素、雷特格韦、利巴韦林、金刚烷乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、索非布韦司他夫定、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、万乃洛韦、缬更昔洛韦、维克韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷、塔利韦林、扎西他滨、扎那米韦、或齐多夫定及其组合。
制剂
本文公开的药物组合物可以是如下文一般描述的药学上可接受的盐的形式。合适的药学上可接受的有机和/或无机酸的一些优选的、但非限制性的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸和柠檬酸，以及其他的本身已知是药学上可接受的酸(其参考下文的参考文献)。
当本公开的化合物含有酸基团以及碱基团时，本公开化合物也可能形成内盐，这种化合物在本公开的范围内。当本公开的化合物包含供氢杂原子(例如，NH)时，本公开还覆盖由氢原子转移到分子内的碱基团或原子所形成的盐和/或异构体。
化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐及其碱盐。合适的酸加成盐是由形成非毒性盐的酸所形成的。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、重硫酸盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。合适的碱盐是由形成无毒盐的碱所形成的。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。对于合适的盐的综述参见Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，2002)的药物盐手册：性质、选择和用途，其通过引用并入本文。
本文所述的化合物可以以前体药物的形式施用。前体药物可以包括当向哺乳动物对象施用时释放活性母体药物的共价键合的载体。可以通过修饰在常规操作或体内中断裂为母体化合物的方式修饰化合物中存在的官能团来制备前体药物。前体药物包括，例如，其中羟基与当向哺乳动物对象施用时断裂形成游离羟基的任意基团结合的化合物。前体药物的实例包括但不限于化合物中醇官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。构建作为前体药物的化合物的方法是已知的，例如Testa和Mayer，药物和前体药物代谢中的水解作用，Wiley(2006)。典型的前体药物通过水解酶转化前体药物，酰胺、内酰胺、肽、羧酸酯、环氧化合物的水解或无机酸的酯的裂解形成活性代谢产物。已经显示酯前体药物在体内容易降解以释放相应的醇。参见例如Imai，药物代谢动力学(2006)21(3):173-85,标题为“人羧酸酯酶同功酶：催化性质和合理的药物设计”。
在本公开中使用的药物组合物通常包含有效量的化合物和合适的药学上可接受的载体。可以以本身已知的方式制备制剂，其通常涉及将根据本公开的至少一种化合物和一种或更多种药学上可接受的载体混合，并且如果需要，则与其他药物活性化合物组合，必要时在无菌条件下。参考美国专利第6372778号、美国专利第6369086号、美国专利第6369087号和美国专利第6372733号和上述其他参考文献，以及标准手册，例如最新版的Remington药物科学。
通常，对于药物使用，可以将化合物配制为包含至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂、和任选地一种或更多种其他药学上有活性的化合物的药物制剂。
本公开的药物制剂优选是单位剂量的形式，并且可以适当地包装，例如在盒、泡罩、小瓶、瓶、小药囊、安瓿或任意其他合适的单剂量或多剂量保持器或容器(其可以是正确标记的)；任选地有包含产品信息和/或使用说明的一张或更多张宣传页。通常，这种单位剂量将包含1mg至1000mg、通常为5mg至500mg本公开的至少一种化合物，例如，每单位剂量约10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg或400mg。
该化合物可以通过各种途径施用，包括经口、眼、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径，主要取决于所使用的具体的制剂。化合物通常会以“有效量”施用，这指任何量的化合物经由适当的施用在施用的对象中足以实现预期的治疗或预防效果。通常，根据预防或治疗的病症和给药途径，这种有效量通常是患者每天每千克体重0.01mg至1000mg，更通常是0.1mg至500mg，例如1mg至250mg，例如患者每天每千克体重约5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg，其可以作为单次日剂量施用，分为一次或更多次的日剂量。待施用量、施用途径和进一步的治疗方案可以由治疗临床医生根据例如患者的年龄、性别和一般状况和待治疗的疾病/症状的性质和严重程度确定。参考美国专利第6372778号、美国专利第6369086号、美国专利第6369087号和美国专利第6372733号和上述其他参考文献，以及标准手册，例如最新版的Remington药物科学。
对于经口施用形式，该化合物可以与合适的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并依靠常规方法引入合适的施用形式，例如片剂、包衣片、硬胶囊剂、水溶液、醇溶液、或油溶液。合适的惰性载体的实例是阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，制剂可以作为干颗粒和湿颗粒施用。合适的油性赋形剂或溶剂是植物或动物油，例如向日葵油或鳕鱼肝油。适用于水溶液和醇溶液的溶剂为水溶液、乙醇溶液、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙乙二醇也可以作为用于其它施用形式的其他助剂。作为速释片剂，这些组合物可以含有微晶纤维素、磷酸氢二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其他赋形剂、粘结剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻气雾剂或吸入剂施用时，可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备组合物，可以将其制备成盐水中的溶液，使用苄醇或其他合适的防腐剂、用以提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。用于以气雾剂或喷雾形式施用的合适药物制剂是例如，本公开的化合物的溶液、悬浮液或乳液或在药学上可接受的溶剂乙醇或水或这种溶剂的混合物中的其生理学上可耐受的盐。如果需要，制剂还可以另外包含其他药物助剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂。
对于皮下或静脉注射施用，如果需要，将物质通常例如增溶剂、乳化剂或其他助剂引入溶液、悬浮液或乳液。化合物也可以是冻干的，所得到的冻干物用于例如制备注射或输液制剂。合适的溶剂是例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油、糖溶液例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液或提及的各种溶剂的混合物。可注射的溶液或悬浮液可以根据现有技术配制，使用合适的无毒、肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液，或适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如无菌、温和、不挥发性的油，包括合成单甘酯或双甘酯，以及脂肪酸，包括油酸。
当以栓剂形式直肠施用时，可以通过将式I的化合物和适当的无刺激性赋形剂例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇混合来制备制剂，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。
在一些实施方案中，预期这些组合物可以是缓释制剂。典型的缓释制剂利用肠溶衣。
通常，将屏障用于口服药物，其控制在消化系统中被吸收的位置。肠溶衣防止药物在到达小肠前释放。肠溶衣可以含有多糖聚合物，例如麦芽糖糊精、黄原胶、硬葡聚糖右旋糖酐、淀粉、海藻酸盐、支链淀粉、透明质酸、壳多糖、壳聚糖和其类似物；其他天然聚合物，例如蛋白(白蛋白、明胶等)、聚-L-赖氨酸；聚丙烯酸钠；聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)(例如聚(甲基丙烯酸羟乙酯))；羧基聚亚甲基(例如CarbopolTM)；卡波姆；聚乙烯吡咯烷酮；树胶，例如瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、加豆胶、刺槐豆胶、罗望子胶、结冷胶、黄蓍胶、琼脂、果胶、麸质等；聚乙烯醇；乙烯乙烯醇；聚乙二醇(PEG)；和纤维素酯，例如羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧乙基纤维素(CEC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)和羧甲基纤维素钠(Na-CMC)；以及任何上述聚合物的共聚物和/或(简单)混合物。一些上述聚合物还可以通过标准技术的方式来交联。
聚合物的选择将由本公开的组合物中使用的活性成分/药物的性质以及期望的释放速率来确定。特别地，本领域技术人员会理解，例如在HPMC的情况下，更高的分子量通常会提供药物从组合物较慢的释放速率。此外，在HPMC的情况下，甲氧基和羟丙氧基的不同取代度将导致药物从组合物释放速率的变化。在这方面，如上文所述，可能需要以涂层形式提供本公开的组合物，其中通过两种或更多种例如不同分子量的聚合物的共混物提供聚合物载体，以产生特定的所需或期望的释放曲线。
聚丙交酯、聚乙交酯及其共聚物聚(丙交酯-共-乙交酯)的微球可以用于形成缓释蛋白递送系统。蛋白质可以通过一些方法封装在聚(丙交酯-共-乙交酯)微球库中，包括用水性蛋白和有机溶剂型聚合物形成油包水乳液(乳液法)，将固体蛋白质分散在溶剂型聚合物溶液中形成油包固体悬浮液(悬浮法)，或将该蛋白质溶解在溶剂型聚合物溶液中(溶解法)。可以将聚(乙二醇)连接到蛋白质(PEG化)以增加循环治疗性蛋白质的体内半衰期并降低免疫应答的机会。
脂质体悬浮液(包括靶向病毒抗原的脂质体)也可以通过常规方法制备以产生药学上可接受的载体。这可以适用于递送根据本发明的核苷化合物的游离核苷、酰基核苷或磷酸酯前药形式。
应理解，本发明的核苷具有几个手性中心，并且可以以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可以显示多态性。应理解，本发明包括具有本发明的化合物的任何外消旋、光学活性、非对映体、多晶型或立体异构形式或其混合物，该化合物具有本文所述的有用性质。如何制备光学活性形式是本领域众所周知的(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过由光学活性起始原料合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相的色谱分离)。
核苷的碳是手性的，其非氢取代基(分别为碱基和CHOR基团)可以是相对于糖环体系顺式(在相同侧)或反式(在相反侧)。因此，其四种光学异构体由以下构型表示(当将水平面中的糖部分定向使得氧原子位于背面时)：顺式(两个基团“向上”，其对应于天然存在的β-D核苷的构型)，顺式(两个基团“向下”，其是非天然存在的β-L构型)，反式(C2’取代基“向上”和C4’取代基“向下”)和反式(C2’取代基“向下”和C4'取代基“向上”)。“D-核苷”是天然构型中的顺式核苷，“L-核苷”是非天然存在的构型中的顺式核苷。
同样，大多数氨基酸是手性的(称为L或D，其中L对映异构体是天然存在的构型)，并且可以作为单独的对映异构体存在。
获得光学活性材料的方法的实例是本领域已知的，并且包括至少以下步骤，i)晶体的物理分离-其中手动分离各个对映异构体的宏观晶体技术。如果存在单独对映异构体的晶体，即该材料是外消旋堆集体，并且晶体在视觉上是不同的，则可以使用该技术；ii)同时结晶-从外消旋体溶液分别结晶各个对映异构体的技术，只有后者是固态的外消旋堆集体时才是可行的；iii)酶拆分-部分或完全分离外消旋体的技术，其借助于对映异构体与酶不同的反应速率；iv)酶促不对称合成-合成的至少一个步骤使用酶反应以得到所期望的对映异构体的对映体纯或富集的合成前体的合成技术；v)化学不对称合成-在产物中产生不对称性(即手性)的条件下由非手性前体合成所期望的对映异构体的合成技术，其可以使用手性催化剂或手性助剂而实现；vi)非对映异构体分离-外消旋化合物与将各个对映异构体转化成非对映异构体的对映体纯试剂(手性助剂)反应的技术。然后通过色谱法或结晶法分离得到的非对映体，这借助于其现在更明显的结构差异，随后除去手性助剂以得到期望的对映异构体；vii)一级和二级不对称转化-使来自外消旋体的非对映异构体平衡以在来自期望的对映异构体的非对映异构体溶液中产生优势的技术，或者来自期望的对映体的非对映异构体的优先结晶扰乱了平衡，使得最终基本上所有的材料从所期望的映异构体转化为结晶非对映异构体。然后将所期望的对映异构体从非对映异构体释放；viii)动力学拆分-指在动力学条件下通过对映体与手性非外消旋试剂或催化剂的不相等反应速率特性来实现部分或完全拆分外消旋体(或部分经拆分的化合物的进一步拆分)；ix)非外消旋前体的对映体特异性合成-所期望的对映异构体由非手性原料获得的合成技术，其中立体化学完整性在合成过程中不会或仅在最低程度上受到损害；x)手性液相色谱-由于外消旋体的对映异构体与固定相的不同相互作用，将其在液体流动相中分离的技术。固定相可以由手性物质制成，或者流动相可以含有另外的手性物质以引发不同的相互作用；xi)手性气相色谱-将外消旋体挥发的技术，一种由于对映异构体在气相流动相中与含有固定非外消旋手性吸附剂相的色谱柱不同的相互作用而分离对映异构体的技术；xii)用手性溶剂提取-通过一种对映异构体优先溶解于特定手性溶剂的特性分离对映异构体的技术；xiii)穿过手性膜的运输-将外消旋体与薄膜屏障接触的技术。该屏障通常分离两种可混溶的流体，一种含有外消旋体，例如浓度或压差的驱动力导致穿过膜屏障的优选输送。作为膜的非外消旋手性性质的结果，仅允许外消旋体的一种对映异构体通过而发生分离。在一个实施方案中使用手性色谱法，包括模拟移动床色谱法。各种手性固定相是可以商购获得的。
除非另有说明，本文所述的一些化合物含有烯属双键，其指包含E和Z几何异构体。
此外，本文所述的一些核苷可以作为互变异构体存在，例如酮-烯醇互变异构体。旨在将单个互变异构体及其混合物包含在本发明的化合物内。
实施例
下面叙述以下实施例以举例说明根据所公开主题的方法、组合物和结果。这些实施例不旨在包括本文所公开主题的所有方面，而是举例说明代表性的方法、组合物和结果。这些实施例不旨在排除对本领域技术人员明显的本发明的等同物和变体。
已经努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑到一些误差和偏差。除非另有说明，份数为重量份，温度以℃计或在环境温度下，压力为大气压或接近大气压。反应条件有许多变化和组合，例如组分浓度、温度、压力以及可以用于优化从所述方法得到的产物纯度和产率的其它反应范围和条件。只需要合理和常规的实验来优化这种工艺条件。
实施例1：HBV分析
将具有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中的HepG2.2.15细胞(100μl)以每孔1×104个细胞的密度加入到96孔板的所有孔中，将板在37℃下、在5％CO2的环境中培养24小时。在培养后，将在具有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中制备的测试化合物的六十倍系列稀释液一式三份地加入板的各个孔中。板中的六个孔只接受培养基，作为仅病毒的对照。将板在37℃下、在5％CO2的环境中培养6天。在第3天，将培养基用含指定浓度的各化合物的培养基替换。从每个孔收集一百微升上清液，用于通过qPCR分析病毒DNA，在第六天通过细胞培养单层的XTT染色评价细胞毒性。
将在第六天收集的十微升细胞培养上清液稀释在qPCR稀释缓冲液(40μg/mL剪切鲑鱼精子DNA)中并煮沸15分钟。使用Applied Biosystems7900HT序列检测系统和辅助性SDS 2.4软件，在386孔板中进行定量实时PCR。使用Platinum Quantitative PCRSuperMix-UDG(Invitrogen)和特异性DNA寡核苷酸引物(IDT，Coralville，ID)HBV-AD38-qFl(5’-CCG TCT GTG CCT TCT CAT CTG-3’)(SEQ ID NO:l)、HBV-AD38-qRl(5’-AGT CCAAGA GTY CTC TTA TRY AAG ACC TT-3’)(SEQ ID NO:2)和HBV-AD38-qPl(5’-FAM CCG TGTGCA/ZEN/CTT CGC TTC ACC TCT GC-3’BHQ1)(SEQ ID NO:3)对每个样品的五微升(5μl)煮沸的DNA和定量DNA标准品的连续10倍稀释液进行实时Q-PCR，每个引物的最终浓度为0.2μM，总反应体积为15μL。通过SDS.24软件从标准曲线取插值得到每个样品的HBV DNA拷贝数，将数据导入Excel电子表格进行分析。
通过测量经处理的组织培养板中四唑染料XTT的减少得到测试材料的50％细胞毒性浓度。XTT被线粒体酶NADPH氧化酶代谢为代谢活性细胞中的可溶性甲瓒产物。每天制备XTT溶液作为PBS中的1mg/mL储备液。在PBS中制备0.15mg/mL的吩嗪硫酸甲酯(PMS)储备溶液，在-20℃下在黑暗中储存。在使用前，通过在每1mL XTT溶液立即加入40μl PMS制备XTT/PMS溶液。向板的每个孔中加入五十微升XTT/PMS，并将板在37℃下培养2至4小时。根据经验确定2至4小时的培养在随着每个检测的指定细胞数的XTT染料减少的线性响应范围内。使用黏合板密封剂代替盖子，将密封板反转数次以混合可溶性甲瓒产物，并用MolecularDevices SpectraMax Plus 384分光光度计在450nm(参考波长是650nm)下读取该板。数据由Softmax 4.6软件收集并导入Excel电子表格进行分析。数据总结在表1中。
表1：
实施例2：(S)-2-[(S)-2-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰氨基]丙酸异丙酯的制备
向含有(S)-异丙基2-氨基丙酸盐酸盐(72.0g，430毫摩尔)的烧瓶添加二氯化磷酸苯酯(64.2mL，430毫摩尔)和二氯甲烷(DCM，1200mL)。将混合物用干冰丙酮浴冷却至-70℃至-78℃，然后在30分钟内逐滴加入三乙胺(120mL，859毫摩尔)进行处理。将混合物在-70℃至-78℃下再搅拌30分钟，然后温热至环境温度并搅拌1小时。
然后将反应混合物在冰浴中冷却至0℃至5℃，并在30分钟内加入到100毫升DCM中的2,3,4,5,6-五氟苯酚(79g，430毫摩尔)和三乙胺(59.9mL，430毫摩尔)溶液中。将得到的混合物在-70℃至-78℃下再搅拌30分钟，然后温热到环境温度并搅拌2小时。
将固体滤掉，将滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗液用真空蒸馏浓缩直到剩余半固体残余物。将半固体残留物溶解在500mL乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将洗液用50mL乙酸乙酯再提萃取。将合并的有机层通过无水MgSO4干燥并浓缩，得到210g(收率100％)的粗外消旋产物。基于NMR表征，外消旋产物显示为两种非对映异构体的1:1混合物。
通过以下方案实现外消旋产物制备所期望的SS非对映体的动力学拆分。
1)将粗外消旋混合物在500mL的20％乙酸乙酯/己烷中浆化，并加入到20mL 20％乙酸乙酯/己烷中的5g五氟苯酚、10mL三乙胺和100mg二甲基氨基吡啶溶液中。将反应混合物加热至45℃至50℃30分钟，将浆液搅拌过夜。通过过滤收集白色固体，并用200mL的20％乙酸乙酯/己烷和100mL己烷洗涤。将产物在40℃真空下干燥，得到白色固体(重量：98g)。基于NMR表征，产物显示为基本上是SS非对映异构体。
2)将上述反应的滤液和洗液合并并浓缩得到半固体，如NMR所示其主要是SS非对映体以及其他杂质。将该残余物溶解在150mL乙酸乙酯中，并用50mL的1N HCl、水和5％K2CO3溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩。将白色残余物在100mL的20％乙酸乙酯/己烷中浆化，通过过滤收集固体。然后将滤饼用20％乙酸乙酯/己烷、己烷洗涤并干燥。所得到的白色固体的重量为22g。基于1H-和31P-NMR表征，该产物显示为基本上是SS非对映异构体。拆分后的产品总重量：120g(收率61.6％)。
实施例3：2-氯-硝基苯基磷酰胺(5)的合成
将二氯甲烷(300mL)中的二氯磷酸苯酯溶液(60g，42.5mL，284毫摩尔)冷却至0℃，然后用(S)-异丙基-2-氨基丙酸盐酸盐(47.7g，284毫摩尔)处理。将混合物进一步冷却至-78℃，并在1小时内滴加二氯甲烷(300mL)中的三乙胺(57.6g，79mL，569毫摩尔)溶液进行处理。将反应混合物温热至0℃30分钟，然后在20分钟内用二氯甲烷(120mL)中的2-氯-4-硝基酚(46.9g，270毫摩尔)和三乙胺(28.8g，39.6mL，284毫摩尔)的预混物进行处理。在0℃下2小时后，将混合物通过多孔漏斗过滤，并将收集的滤液浓缩至干燥。将粗胶状物溶解在MTBE(500mL)中，用0.2M K2CO3(2×100mL)洗涤，然后用10％盐水(3×75mL)洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发器浓缩至干燥，得到淡黄色油状物的非对映体混合物(100g，93％)。
实施例4：化合物5非对映异构体的分离
将非对映体混合物5(28g，63.2毫摩尔)溶解在2:3乙酸乙酯:己烷(100mL)中，冷却至-20℃。在16小时后，通过过滤收集所得到的白色固体，在高真空下干燥，得到16:1的SP:RP-非对映异构体混合物(5.5g，19.6％)。将母液浓缩，将所得到的残余物溶解在2:3乙酸乙酯:己烷(50mL)中。在-10℃下16小时后，收集所得到的白色固体，并在高真空下干燥，得到1:6的SP:RP-非对映异构体混合物(4g，14％)。将16:1的SP:RP-非对映异构体混合物(5.5g，12.4毫摩尔)悬浮在热己烷(50mL)中，并用乙酸乙酯(约10mL)缓慢处理直到完全溶解。在冷却至0℃后，通过过滤收集所得到的白色固体，用己烷洗涤，在高真空下干燥，得到作为单一异构体的SP-非对映异构体6(4.2g，76％)。
将1:6的SP:RP-非对映异构体混合物(4g，12.4毫摩尔)悬浮于热己烷(50mL)中，并用乙酸乙酯(约5mL)缓慢处理直到完全溶解。在冷却至0℃后，通过过滤收集所得到的白色固体，用己烷洗涤，在高真空下干燥，得到作为单一异构体的RP-非对映体7(3.2g，80％)。
实施例5：化合物8的合成
向干燥的100mL烧瓶中加入1-((2S,3S,4S,5S)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg，1.153毫摩尔)和THF(15mL)。将悬浮液在氮气下、在冰浴中冷却，通过注射器加入叔丁基氯化镁(2.260mL，2.260毫摩尔)形成澄清溶液。将混合物在环境温度下搅拌30分钟并再次冷却至0℃。在10分钟内在0℃下通过注射器加入THF(20mL)中的化合物4溶液。将得到的淡黄色溶液在室温下搅拌过夜。
将反应冷却至0℃，用5mL的2N HCl淬灭。然后使反应温热至室温并搅拌30分钟。接着，加入30mL甲苯，分离所得到的层。将有机层用1N HCl(1×20mL)、水(20mL)、5％K2CO3水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将所有水层用甲苯(30mL)再萃取，并用5％K2CO3(1×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的有机层通过无水MgSO4干燥并浓缩，得到油状残余物。将产物在15克硅胶上纯化，用1％MeOH/DCM洗脱，然后用2.5％MeOH/DCM洗脱。产物在2.5％MeOH/DCM中作为单点产物得到。
实施例6：化合物9的制备
从合成化合物8的反应混合物中分离出化合物。
实施例7：化合物10的合成
向干燥的100mL烧瓶中加入1-((2S,3S,4S,5S)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(400mg，1.537毫摩尔)和THF(20mL)。将悬浮液在氮气下、在冰浴中冷却，在10分钟内滴加叔丁基氯化镁(1.691mL，1.691毫摩尔)。将所得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌30分钟。在10至50分钟内，在室温下滴加THF(150mL)中的(2S)2-(((2-氯-4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯溶液(817mg，1.845毫摩尔)。将所得到的溶液在环境温度下搅拌过夜。
将反应冷却至0℃，用5mL的2N HCl淬灭。然后将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。接着，加入30mL甲苯，分离层。将有机层用1N HCl(1×20mL)、水(20mL)、5％K2CO3水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将所有水层用甲苯(30mL)再提取，并用5％K2CO3(1×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的有机层通过无水MgSO4干燥并浓缩，得到油状残余物。
将产物在15克硅胶上纯化，用1％MeOH/DCM洗脱，然后用2.5％MeOH/DCM洗脱。在2.5％MeOH/DCM中得到产物。
实施例8：化合物11的制备
从合成化合物10的反应混合物中分离出化合物。
实施例9：化合物13的合成
向可密封的压力管中加入搅拌棒、12(0.132g，0.25毫摩尔)、三乙胺(12.5mL)和水(12.5mL)。将管密封并在35℃下加热搅拌过夜。在16小时后，将反应容器冷却到室温、打开，将内容物转移到圆底烧瓶。将混合物通过旋转蒸发浓缩，得到～200mg粗产物，其在水和二氯甲烷(每30mL)之间分开。将有机层舍弃，将水层通过旋转蒸发浓缩，得到～150mg粗产物，将其溶解在MeOH中，在硅藻土上固定化。在Combiflash(12g柱，iPrOH至7:2:1iPrOH:浓NH4OH:水梯度)上的自动快速层析得到作为湿铵盐的产物。将固体溶于水中，在干冰浴中冷冻，冻干，得到如絮状白色固体的13(0.089g，81％)，通过1H NMR分析确定纯度为～94％：1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.66(t,J＝1.4Hz,1H),6.18(dd,J＝15.4Hz,4.3Hz,1H),5.00(ddd,J＝52.6Hz,4.2Hz,3.3Hz,1H),4.42(ddd,J＝19.8Hz,4.7Hz,3.4Hz,1H),4.05-3.95(m,3H),3.76(dq,J＝8.9Hz,7.0Hz,1H),1.92(d,J＝1.2Hz,3H),1.35(d,J＝7.0Hz,1H)；1NMR(400MHz,D2O)δ7.65(t,J＝1.3Hz,1H),6.25(dd,J＝15.2Hz,4.4Hz,1H),5.16(ddd,J＝51.9Hz,4.3Hz,3.5Hz,1H),4.48(ddd,J＝19.9Hz,5.4Hz,3.5Hz,1H),4.10-3.93(m,3H),3.62(dq,J＝8.7Hz,7.0Hz,1H),1.88(d,J＝1.2Hz,3H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H)；1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(t,J＝1.4Hz,1H),6.13(dd,J＝13.2Hz,4.9Hz,1H),5.07(dt,J＝53.3Hz,4.6Hz,1H),4.26(dt,J＝20.4Hz,4.7Hz,1H),3.92-3.75(m,3H),3.45-3.35(m,1H,与宽的水峰重叠),1.80(d,J＝1.2Hz,3H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ177.1,163.8,150.3,136.5,109.0,95.4(d,J＝190.4Hz),82.1(d,J＝16.6Hz),81.9(t,J＝7.1Hz),72.9(d,J＝23.3Hz),62.6,50.8,19.8(d,J＝6.5Hz),12.1；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ6.04(s)；ESI-MS:m/z 412.0([M+H]+).
实施例10：化合物15的合成
向圆底烧瓶中加入克拉夫定(14)(0.143g，0.55毫摩尔)，并在50℃下的真空烘箱中干燥过夜。除去烧瓶，在氮气下冷却至室温，并在搅拌下将固体溶解在磷酸三甲酯(1.375mL)中。将溶液冷却至0℃，通过注射器滴加三氯氧磷(0.126g，0.825毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，此时通过TLC分析显示很少反应。通过注射器滴加磷酸三氯氧磷(0.422g，2.75毫摩尔)的第二等分样品，将混合物在-5℃冷冻箱中保存过夜。在该温度下20小时后,将混合物注入水(20mL)中，将水层用氯仿(2×20mL)洗涤。然后通过加入浓氨水将水层中和至pH＝7，再用氯仿(1×20mL)洗涤，并通过旋转蒸发(浴温25℃)浓缩。将得到的粗半固体在MeOH中悬浮并在硅藻土上固定化。在Combiflash(12g柱，iPrOH至7:2:1iPrOH:浓NH4OH:水梯度)上的自动快速层析得到～200mg湿的白色固体。将固体溶解在水中，在干冰浴中冷冻，冻干得到如絮凝状白色固体的15(0.0555g,29％)，通过1H NMR分析确定其纯度为～95％：1H NMR(400MHz,D20)δ7.69(t,J＝1.5Hz,1H),6.28(dd,J＝15.6Hz,4.4Hz,1H),5.18(ddd,J＝51.8Hz,4.4Hz,3.3Hz,1H),4.51(ddd,J＝19.6Hz,5.2Hz,3.2Hz,1H),4.16-4.01(m,3H),1.89(d,1.2Hz,3H)；1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),6.11(dd,J＝13.8Hz,4.6Hz,1H),5.03(dt,J＝53.2Hz,4.4Hz,1H),4.29(dt,J＝20.2Hz,3.6Hz,1H),3.90(br m,3H),1.79(d,1.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,150.3,136.6,109.0,95.3(d,J＝190.0Hz),82.1(d,J＝16.5Hz),81.9(t,J＝6.4Hz),72.6(d,J＝23.5Hz),62.6,12.2；31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.01(s)；ESI-MS:m/z 339.0([M+H]+)。
实施例11：5’-三磷酸盐的制备的一般过程
在50℃高真空下将核苷类似物干燥18小时，然后溶解在无水磷酸三甲酯(0.3M)中。在添加PROTON-SPONGETM(1.5摩尔当量)后，将混合物冷却到0℃，并在15分钟内通过微量注射器滴加氯化磷酰(1.3摩尔当量)进行处理。将混合物在0℃下继续搅拌4至6小时，同时用TLC(7:2:1异丙醇︰浓NH4OH︰水)监测。当大于85％转化为单磷酸盐，将反应混合物用在无水DMF(1mL)中的双(三正丁基焦磷酸铵)(3摩尔当量)和三正丁胺(6摩尔当量)的混合物进行处理。在0℃下用TLC(11:7:2NH4OH︰异丙醇︰水)监测20分钟后，将混合物用20mL的100mM三乙基碳酸氢铵(TEAB)溶液进行处理，在室温下搅拌1小时，然后用醚(3×15mL)萃取。然后通过在DEAE SEPHADEXTM A-25树脂(11×200mm)上使用50mM(400mL)至600mM(400mL)TEAB的缓冲液梯度的阴离子交换色谱纯化水相。将10mL的级分通过tlc(11:7:2NH4OH:异丙醇:水)进行分析。将含有级分的三磷酸盐(用500mM TEAB洗脱)结合，通过旋转蒸发仪(<25℃浴)进行浓缩。将得到的固体在DI水(10mL)中重组，通过冻干进行浓缩。
实施例12：克拉夫定-5’-三磷酸盐(16)的合成
使用5’-三磷酸盐合成的一般过程合成化合物16。
实施例13：化合物17的合成
在0℃下、在氩气下，向无水CH2Cl2(37.7mL)中的14(0.980g，3.77毫摩尔)的悬浮液依次添加咪唑(0.769g，11.30毫摩尔)、DMAP(0.046g，0.377毫摩尔)和TBS三氟甲磺酸酯(2.162mL，9.42毫摩尔)。将得到的反应在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物温热到室温，搅拌24小时。将反应混合物用H2O、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥。在除去溶剂后，将得到的无色残留物加载到ISOC柱(40g硅胶)上。收集包含产物的级分并在旋转蒸发仪上浓缩，得到无色残留物，其在高真空下变为白色泡沫，得到17(1.8303g，收率99％)。
实施例14：化合物18的合成
在室温下、在氩气下，向CH2Cl2(30.0mL)中的17(1.830g，3.74毫摩尔)的无色溶液依次添加DMAP(0.915g，7.49毫摩尔)和三乙胺(1.096mL，7.86毫摩尔)。在冷却至0℃后，在一个部分中添加2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯(2.268g，7.49毫摩尔)。将得到的黄色反应温热至室温并搅拌22小时。TLC显示有未反应的原料，因此将反应温热至40℃并再搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃，向其添加CH2Cl2(7.49mL)中的2,6-二甲基苯酚(1.372g，11.23毫摩尔)、DABCO(0.082mL，0.749毫摩尔)和三乙胺(1.566mL，11.23毫摩尔)溶液。一旦完成添加，将橙色反应混合物温热至室温，搅拌2天。TLC显示初始核苷的完全消耗，因此将反应用CH2Cl2稀释并用NaHCO3、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥。将有机层在用旋转蒸发仪上，将得到的橙色残余物加载到ISCO柱(120g硅胶，16×150mm)上。收集具有期望产物的所有级分并在旋转蒸发器上浓缩，得到黄色残余物(2.07g，收率93％)，其在高真空下变成黄色泡沫。
实施例15：化合物19的合成
向密封管中加入18(0.290g，0.489毫摩尔)、劳森试剂(0.247g，0.611毫摩尔)和甲苯(9.78mL)。将反应混合物加热至110℃并搅拌2小时。黄色混合物在加热时变得均匀。在旋转蒸发仪上除去溶剂，1H-NMR确认产物形成(1’-H的位移)，将所得到的黄色混合物不经纯化用于下一步骤。
实施例16：化合物20的合成
在0℃下、在氩气下，向THF(2.447mL)中19(0.298g，0.489毫摩尔)的溶液加入TBAF(THF中的1M)(0.297g，1.223毫摩尔)，将得到的黄色反应物在0℃下搅拌2小时。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将得到的黄色残余物加载到ISCO柱(40g硅胶)上。
实施例17：化合物21的合成
在室温下、在氩气下向无水MeCN(2.394mL)中的20(0.455g，1.197毫摩尔)的搅拌悬浮液滴加无水MeCN(2.394mL)中的2-硝基苯甲醛肟(0.596g，3.59毫摩尔)和1,1,3,3-四甲基胍(0.450mL，3.59毫摩尔)的预制橙色溶液。所得到的橙色溶液在加入时变得均匀，将其在相同温度下搅拌过夜。TLC显示没有原料，因此将反应在旋转蒸发器上浓缩。将得到的红橙色残余物加载在ISCO柱(80g硅胶，16×150mm)上。收集含有期望产物的级分并浓缩，得到黄色固体，用甲醇洗涤，得到如灰白色片状固体的最终产物21(0.27g，收率82％)。
实施例18：化合物22的合成
在0℃下，在氩气下向THF(3.22mL)中的21(0.089g，0.322毫摩尔)的溶液通过注射器滴加叔丁基氯化镁(THF中的1M)(0.354mL，0.354毫摩尔)，将得到的混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下加入THF(3.22mL)中的4(0.161g，0.354毫摩尔)的溶液后，使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。一经加入碱，反应混合物变得浑浊，在加入4并升温至室温时会再次变得均匀。在0℃下将反应混合物用MeOH淬灭。在旋转蒸发仪上冷凝后，将得到的黄色残余物加载在ISCO柱(40g硅胶)上。得到如灰白色泡沫的产物22(0.0537g，收率30.6％)。
实施例19：化合物23的合成
在0℃下、在氩气下，通过注射器向THF(2.93mL)中的21(0.081g，0.293毫摩尔)的溶液滴加叔丁基氯化镁(THF中的1M)(0.322mL，0.322毫摩尔)，并将得到的混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下添加THF(2.93mL)中的(2S)2-(((2-氯-4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯溶液(0.143g，0.322毫摩尔)后，将反应升温至室温并再搅拌24小时。在加入(2S)2-(((2-氯-4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯后，一经加入碱，反应变得浑浊，当升温至室温时，反应物会再次变得均匀。在0℃下用MeOH淬灭反应。在旋转蒸发仪上冷凝后，将得到的黄色残余物加载到ISCO柱(40g硅胶)上。得到如棕色泡沫的产物23(0.0583g，收率36.5％)。
实施例20：一般的碱基偶联条件
将期望的碱基(5当量)在氩气气氛下转移到干烧瓶中并悬浮于HMDS(2mL/毫摩尔碱基)中。将催化性硫酸铵(1至3mg)加入到反应容器中，使悬浮液回流1至8小时。在反应过程中，白色悬浮液变得澄清。使反应容器冷却至室温，在减压下除去过量的HMDS。将所得到的残余物溶解在干DCE(5mL/毫摩尔碳水化合物)中，然后在室温下加入期望的碳水化合物。最后，向搅拌溶液加入纯TMSOTf(5.5当量)。用饱和碳酸氢钠淬灭反应。收集有机层，通过MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将期望的受保护核苷在硅胶上用9:1DCM/MeOH纯化。
实施例21：一般的脱甲硅基条件
用四丁基氟化铵(TBAF，THF中的1M溶液，1.1当量)处理溶解在干燥THF(10ml/毫摩尔的受保护核苷)中的受保护核苷溶液，在室温下搅拌3小时。将粗混合物在真空中浓缩，并将所得到的残余物在硅胶(二氯甲烷中的0至10％甲醇)上纯化，得到期望的核苷。
实施例22：一般的脱苯甲酰基条件
向由碱偶联反应(0.126g，0.315毫摩尔)得到的受保护核苷溶液中加入MeOH中的NH3(7M，1.573ml，11.01毫摩尔)。将反应在室温下搅拌或在密封管中轻微加热4.5小时。将黄色溶液在旋转蒸发仪上冷凝并加载到ISCO柱(4g柱，8％→15％MeOH/CH2Cl2)上，得到期望的核苷。
实施例23：5’-氘代核苷的合成
将适当保护的核苷悬浮在二氯甲烷(40mL，部分可溶)中。在室温下搅拌30分钟后，将混合物依次用PDC、乙酸酐和叔丁醇处理。混合物在室温下继续搅拌。TLC(DCM中的5％甲醇)、LCMS显示4小时仅剩余少量原料。将混合物通过硅胶垫过滤，其装在150mL烧结漏斗中。将二氧化硅用乙酸乙酯洗脱。将收集的滤液在减压下浓缩。将粗深色油状物通过硅胶(25mm×175mm)色谱纯化，使用2:1己烷:乙酸乙酯至乙酸乙酯梯度。收集纯级分并浓缩，得到白色胶状物。将材料置于高真空下2天，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
将5’-受保护核苷溶解在200标准酒精度的乙醇(200proof ethanol)中，然后用固体硼氘代钠处理。混合物变得均匀，然后加热至80℃。在12小时后，形成白色/浅黄色沉淀。将混合物冷却至室温。TLC(二氯甲烷中的5％甲醇)显示原料完全转化。将混合物用冰浴冷却至0℃，然后用乙酸(约1mL)缓慢淬灭。将澄清溶液升温至室温，然后在乙酸乙酯(30mL)和盐水(3mL)之间分开。将有机相浓缩，然后通过硅胶(19mm×180mm)层析使用二氯甲烷中的5％甲醇作为流动相纯化。
实施例24：双-POM-5’-单磷酸酯前体药物的合成
向装有((羟基磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)(0.229g，0.703毫摩尔)的50mL烧瓶加入无水THF(4mL)，得到无色溶液。将烧瓶抽空并加入氩气。接下来，滴加三乙胺(0.108ml，0.773毫摩尔)。在室温下搅拌30分钟后，加入期望的核苷类似物。将反应混合物冷却至0℃，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.245ml，1.406毫摩尔)、双(2-氧代唑烷-3-基)次膦酰氯(0.224g，0.879毫摩尔)和3-硝基-1H-1,2,4-三唑(0.100g，0.879毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，逐渐升温至室温。然后将反应用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3淬灭。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过ISCO柱色谱(12g柱)纯化，从100％DCM至DCM中的5％MeOH洗脱，得到期望产物。
实施例25：2-经取代的-L-Ara-核苷类似物的合成
在氩气气氛下，向干烧瓶加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-L-α-核糖。将碳水化合物溶解在干燥DCM中，将反应烧瓶冷却至0℃。通过加入三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯或SO2Cl2、然后咪唑来活化2号位。接下来，在0℃下向反应烧瓶加入合适的亲核试剂。一旦通过TLC确定反应完成，将反应用水淬灭。将反应混合物和水置于分液漏斗中。收集有机层并用盐水洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥、过滤、在减压下浓缩。将产物置于ISCO柱并纯化。然后将产物经受一般的碱偶联过程和一般的脱苯甲酰化条件以获得期望的核苷类似物。
实施例26：2-氟-L-Ara-核苷类似物的合成
在氩气气氛下，向干烧瓶加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-L-α-核糖。将碳水化合物溶解在干燥DCM中，将反应烧瓶冷却至0℃。通过加入三氟甲磺酸酐活化2号位。接下来，在0℃下向反应烧瓶加入MeCN中的四丁基氟化铵。一旦通过TLC确定反应完成，将反应用水淬灭。将反应混合物和水置于分液漏斗中。收集有机层并用盐水洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥、过滤、在减压下浓缩。将产物置于ISCO柱并纯化。然后将产物经受一般的碱偶联过程和一般的脱苯甲酰化条件以获得期望的核苷类似物。
实施例27：2-氯-L-Ara-核苷类似物或2-溴-L-Ara-核苷类似物的合成
在氩气气氛下，向干烧瓶加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-L-α-核糖。将碳水化合物溶解在干燥DCM中，将反应烧瓶冷却至0℃。接下来，在0℃下向反应烧瓶中加入三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳。一旦通过TLC确定反应完成，将反应用水淬灭。将反应混合物和水置于分液漏斗中。收集有机层并用盐水洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥、过滤、在减压下浓缩。将产物置于ISCO柱并纯化。然后将产物经受一般的碱偶联过程和一般的脱苯甲酰化条件以获得期望的核苷类似物。
实施例28：用2-碳取代基取代的L-Ara-核苷类似物的合成
在氩气气氛下，向干烧瓶加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-L-α-核糖。将碳水化合物溶解在干燥DCM中，将反应烧瓶冷却至-78℃。接下来，将DMSO和草酰氯加入到反应烧瓶中。在搅拌1小时后，向反应烧瓶中加入DCM中的三甲胺溶液。在原料消耗光后，用水淬灭反应。分离有机层，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将产物置于ISCO柱并纯化。
在氩气气氛下，将所得到的2-酮中间体置于干燥烧瓶中，并溶解在干燥THF中。然后将反应烧瓶冷却至-78℃。接下来，加入适当的有机金属试剂。一旦原料被消耗，将反应混合物用水淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将产物置于ISCO柱上并纯化。
在氮气下，在室温下向乙腈中的受保护的碳水化合物和4-DMAP的搅拌溶液通过注射器滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc稀释。将该有机溶液依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水(各1×120mL)洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将所得到的粗产品在高真空下干燥过夜，得到期望产物。将粗产物混合物全部进行下一步骤，无需进一步纯化。
在氮气回流下，向甲苯中的上述产物和三丁基锡的搅拌溶液一次性加入固体AIBN。将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。通过旋转蒸发仪除去挥发物，并将粗残余物溶解在少量PhMe中。在Combiflash上的快速层析得到期望的产物，然后将其进行一般的碱偶联过程和一般的脱苯甲酰化条件。
实施例29：细胞培养和分析的过程
在12孔组织培养处理板中的1mL完全培养基中，将Huh-7细胞按照0.5×106个细胞/孔接种。在37℃/5％CO2下，使细胞附着过夜。在100％DMSO中制备测试品的40μM储备溶液。从40μM储备溶液，在25mL完全DMEM培养基中制备20μM的测试品溶液。对于复合处理，从孔中吸出培养基，向适当的孔的完全DMEM培养基添加1mL的20μM溶液。还制备了“未”添加化合物的单独细胞板。将板在37℃/5％CO2下培养以下时间点：1、3、6和24小时。在期望时间点培养后，用1mL DPBS将细胞洗涤2次。通过向每个用试验品处理的孔加入内标加标的500μl的70％甲醇/30％水来提取细胞。未处理的空白板用500μl的70％甲醇/30％水/孔提取。将样品在4℃下以16000rpm离心10分钟。使用具有Hypercarb(PGC)柱的ABSCIEX 5500QTRAPLC-MS/MS系统通过LC-MS/MS分析样品。
实施例30：大鼠药代动力学实验的过程
在收到大鼠后，使其适应环境≥2天。在给药前一天称量大鼠以计算给药量。使大鼠口服药物50mg/kg、10mg/kg和5ml/kg。在6个时间点对大鼠进行取样：1、2、3、4、6和24小时(试验药物每个时间点取样3只大鼠)。将大鼠安乐死并收集其器官(见下文)。为了收集血液，在上述适当的时间点将大鼠用CO2安乐死。在每个时间点通过心脏穿刺获得血液(0.3ml)。收集血液后，从大鼠中移除器官(见下文)。通过缓慢地反转含血液的Li-Heparin管2次或3次使血液完全混合。然后将管置于冰水中的试管架中，直至能够离心(≤1小时)。一旦能够离心，将血液在冷冻离心机中以～2000×g离心10分钟以获得血浆。然后，使用200μl移液管，将血浆转移到冰水中带标签的1.5ml Eppendorf管中。然后将血浆在冰箱或干冰中冷冻。在分析前，将样品保存在-80℃下。从安乐死的大鼠收集器官。将器官(肺、肝、肾、脾和心脏)取出，置于试管中，立即在液氮中冷冻。然后将试管转移到干冰。将样品保存在低温组织小瓶中。使用具有Hypercarb(PGC)柱的ABSCIEX 5500QTRAP LC-MS/MS系统通过LC-MS/MS分析样品。
序列表
<110> 埃默里大学
<120> 用于治疗乙型肝炎病毒的磷酰胺
<130> 10336-039WO1
<160> 3
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 1
ccgtctgtgc cttctcatct g 21
<210> 2
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 2
agtccaagag tyctcttatr yaagacctt 29
<210> 3
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<220>
<221> 生物学特性无法用特性表关键词描述的序列
<222> (1)..(1)
<223> 羧基荧光素 (FAM)
<220>
<221> 生物学特性无法用特性表关键词描述的序列
<222> (11)..(11)
<223> ZEN 淬灭剂
<220>
<221> 生物学特性无法用特性表关键词描述的序列
<222> (29)..(29)
<223> BHQ-1 淬灭剂
<400> 3
nccgtgtgca ncttcgcttc acctctgcn 29

Claims (28)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地是氢或选自下式中的一个：
每个X独立地是O或S；
Z是N或CR7；
U是O或S；
W是CH2O、CD2O、CF2O、CH2CH2；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是Cl、Br、I、甲基、三氟甲基、氰基、烷基、烯基、炔丙基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的乙炔基、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、甲酰基、酰基、氨基、经取代的氨基、叠氮基、巯基、羟氨基或经取代的巯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
2.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地是氢或选自下式中的一个：
每个X独立地是O或S；
Z是N或CR7；
U是O或S；
W是CD2O、CF2O、CH2CH2；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是F、OH、炔基、乙炔基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
3.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地是氢或选自下式中的一个：
Z是N或CR7；
U是O或S；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是F、OH、炔基、乙炔基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
4.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地是氢或选自下式中的一个：
Z是N或CR7；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
5.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自下式中的一个：
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R3是氢、氘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基。
6.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自下式中的一个：
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基。
7.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R3是氘、氟甲基、二氟甲基、C3-C6烷基、炔丙基、氨基、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的炔基、经取代的氨基、经取代的乙炔基或羟甲基。
8.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自下式中的一个：
Z是N或CR7；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
9.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基；
其中R3是甲基，R7不可以是甲基；
其中R3是H，R7不可以是甲基。
10.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R3是氘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯丙基、经取代的烯丙基、炔丙基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的炔基、经取代的乙炔基、经取代的氨基、或羟甲基。
11.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自下式中的一个：
Z是N或CR7；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
12.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、经取代的甲基、C2-C6烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基；
其中R7是H，则R3不可以是H；
其中R7是H，则R3不可以是羟甲基。
13.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1独立地选自下式中的一个：
Z是N或CR7；
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是F、OH、炔基、乙炔基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
14.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基，
其中R3是H，则R7不可以是H。
15.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是H、D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基，
其中R3是甲基，则R7不可以是H。
16.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z是N或CR7；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R7是D、羟基、巯基、氨基、烷基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、烯基、炔基、乙炔基、叠氮基、卤代、氟代、氯代、溴代、碘代、酰基、酯基、甲酰基、烷氧基、经取代的氨基、或氰基。
17.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R3是氘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基。
18.一种选自下式的化合物：
19.一种下式的化合物或其药物可接受的盐：
其中R1是氢或选自下式中的一个：
Y是O或S；
Y1是OH、O芳基、O烷基或BH3 -M+；
Y2是OH或BH3 -M+；
芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族基团、杂芳族基团、4-经取代的苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；
R2是D、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、三氟甲基、氰基、烷基、烯基、炔基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、烷氧基、乙炔基、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、甲酰基、酰基、氨基、经取代的氨基、叠氮基、巯基、羟氨基或经取代的巯基；
R3是氢、氘、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、氨基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氰基、甲酰基、酰基、经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的氨基、或羟甲基；
R4是氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、新戊基、苄基、烷基、带支链的烷基、环烷基或脂质；
R5是氢、氘、羟基、氰基、叠氮基、氨基、经取代的氨基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、脂质、C1-22烷氧基、C1-22烷基、C2-22烯基、C2-22炔基、或经取代的杂芳基；
R6是甲基、乙基、叔丁基、C1-22烷氧基、C1-22烷基、带支链的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、或烷氧基。
20.一种选自下式的化合物：
21.一种化合物，其选自：
22.一种用于治疗或预防病毒性感染的药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述病毒性感染由包含DNA病毒的感染剂引起。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述DNA病毒包括嗜肝DNA病毒。
25.一种脂质体组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
26.一种治疗或预防由DNA病毒引起的感染的方法，其包括向有需要的宿主施用有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述DNA病毒包括嗜肝DNA病毒。
28.根据权利要求26所述的方法，其中至少一种第二抗病毒剂与以下化合物中的一种或更多种一起施用：
所述第二抗病毒剂选自阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利近、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥、博赛泼维、西多福韦、可比韦、地瑞纳韦、地拉夫定、地达诺新、二十二醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、伊巴他滨、异丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、吗啉胍、甲吲噻腙、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、奥司他韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利、足叶草毒素、雷特格韦、利巴韦林、金刚烷乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、万乃洛韦、缬更昔洛韦、维克韦罗、阿糖腺苷、塔利韦林、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定和其组合。
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