JP7046388B2 - Ｂ型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート - Google Patents

Description

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、症状が４５～１６０日以内に生じる急性感染症、また
は慢性感染症のいずれかを引き起こす、肝臓を標的とする感染性疾患であり、世界的に３
億５千万人がこれに罹患している。推定では、ＨＢＶ感染に関連する因果関係の結果とし
て、６００，０００人が死に至ることが示されている。ＨＢＶは、宿主細胞において共有
結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を形成するために使用される、３．２キロ塩基の弛緩
型開環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ゲノムを保有する。その後、ｃｃｃＤＮＡは、宿主ＤＮＡ
依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＲＮＡポリメラーゼＩＩによって転写され、プレゲノム
ＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）を産生する。ｐｇＲＮＡは、次いで、ウイルスによりコードされた
逆転写酵素によって使用され、ｒｃＤＮＡを形成する。慢性ＨＢＶ感染症の現在の治療の
目標は、ＨＢＶ複製を低減し、肝損傷を低減することである。

慢性ＨＢＶ感染症の現在の治療は、ペグ化されたアルファインターフェロン及びヌクレ
オシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を含む。ＮＲＴＩは、それらの対応
する５’－トリホスフェート、またはホスホネート含有ＮＲＴＩの場合、ジホスフェート
に変換され、ＨＢＶコードされたポリメラーゼを阻害することによってウイルス複製を低
減する。クレブジンは、患者においてミトコンドリア機能不全を引き起こした薬物関連性
骨格筋ミオパチーのため、慢性ＨＢＶの治療のためにもはや開発されていないＮＲＴＩで
ある。興味深いことに、クレブジントリホスフェートは、ＨＢＶコードされたポリメラー
ゼの競合非基質阻害剤であることが示され、その長い細胞内半減期のため、薬物離脱後、
長期間の間ＨＢＶ複製を抑制することができる。

したがって、必要とされているのは、ＨＢＶの治療のための新しい化合物である。本明
細書に開示される組成物及び方法はこれら及び他のニーズに取り組む。

開示される材料及び方法の目的に従い、本明細書において具体化され、広く記載される
ように、開示の主題は、一態様では、化合物、組成物、ならびに化合物及び組成物の作製
方法ならびに使用方法に関する。特定の態様では、開示の主題は、クレブジンの誘導体、
ならびにこのような誘導体の作製方法及び使用方法に関する。開示の化合物を用いたＨＢ
Ｖ感染症の治療方法も開示する。追加の利点は一部、続く説明に記載され、一部、説明か
ら明白であるか、または以下に記載される態様の実施により学ぶことができる。以下に記
載される利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される要素及び組み合わせにより実現
され、達せられるだろう。前述の概要及び以下の発明を実施するための形態の両方は、単
に例示的及び説明的であり、限定的ではないことを理解されたい。

本明細書に組み込まれ、この一部を構成する添付の図は、以下に記載されるいくつかの
態様を図示する。

ＥＩＤＤ－２１７３を経口投薬されたラットからのクレブジン５’－トリホスフェートの平均組織レベルを示すグラフである。 ＥＩＤＤ－０２１７３（２０μＭ）のＨｕｈ－７細胞取り込み及び代謝を示すグラフである。 ＥＩＤＤ－２１７３（５’－ホスホルアミデート）を経口投薬されたラットからのクレブジンヌクレオシド組織レベルを示すグラフである。

本明細書に記載される材料、化合物、組成物、及び方法は、本明細書に含まれる開示の
主題、図、及び実施例の特定の態様の以下の詳細な説明を参照することによって、より容
易に理解され得る。

本材料、化合物、組成物、及び方法を開示及び記載する前に、以下に記載される態様が
特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、そのため、勿論、変動し得ることを理解
されたい。本明細書で使用される用語が単に特定の態様を記載する目的のためであり、制
限することが意図されないことも理解されたい。

また、本明細書全体を通して様々な刊行物が参照される。開示の主題が属する技術分野
の状態をより完全に説明するために、それらの刊行物の開示は、本明細書において、それ
らの全体が参照により本出願に組み込まれる。開示される参考文献はまた、参照が依拠さ
れている文章において論じられる、それらに含まれる材料に関して、本明細書において参
照により個々に及び具体的に組み込まれる。

一般定義
本明細書及び以下の特許請求の範囲において、いくつかの用語を参照し、これらは以下
の意味を有するように定義されるものとする。

本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（備える）」なら
びに「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」などの本用語の他の形態は、
例えば、他の添加剤、構成成分、整数、またはステップを含むがこれらに限定されないこ
とを意味し、これらを除外することを意図しない。

本説明及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「
ｔｈｅ」は、文脈が明示的に別様に示さない限り、複数参照を含む。したがって、例えば
、「ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（ある組成物）」に対する参照は２つ以上のこのような
組成物の混合物を含み、「ａｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ（ある抗生物質）」に対する参照
は２つ以上のこのような抗生物質の混合物を含み、「ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（その化
合物）」に対する参照は２つ以上のこのような化合物の混合物を含むなどである。

「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記載される事象または状況が生じ得る
か、または生じ得ず、その記載が、その事象または状況が生じる場合と生じない場合とを
含む。

本開示の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは近似であるが、特定の例におい
て記載される数値はできる限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それら
のそれぞれの試験測定に見られる標準偏差に必然的に生じるある特定の誤差を固有に含む
。更に、様々な範囲の数値範囲が本明細書に記載される場合、列挙された値を含むこれら
の値の任意の組み合わせが使用され得ることが想定される。更に、範囲は、本明細書にお
いて「約」１つの特定の値から、及び／または「約」別の特定の値までとして表され得る
。このような範囲が表される場合、別の態様は１つの特定の値から、及び／または他の特
定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」の使用により近似として表される場合、特
定の値は別の態様を形成することを理解する。範囲の各々のエンドポイントは他のエンド
ポイントに関して、及び他のエンドポイントと関係なく、その両方において有意であるこ
とも更に理解する。別途記載のない限り、「約」という用語は、「約」という用語によっ
て修飾される特定の値の５％以内（例えば、２％または１％以内）を意味する。
「ｒｅｄｕｃｅ（低減）」または「ｒｅｄｕｃｉｎｇ」若しくは「ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ」
などのこの用語の他の形態は、事象または特徴（例えば、ウイルス感染）の低下を意味す
る。これは、典型的には、ある標準値または期待値に関してである、つまり相対的である
が、常に参照される標準値または相対値である必要はないことを理解する。例えば、「ウ
イルス感染を低減する」は、標準または対照に対する細菌の量の減少を意味する。

「ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」または「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」若しくは「ｐｒｅｖ
ｅｎｔｉｏｎ」などのこの用語の他の形態は、特定の事象若しくは特徴を停止させること
、特定の事象若しくは特徴の発達または進行を安定させる若しくは遅延すること、あるい
は特定の事象若しくは特徴が生じる機会を最小に抑えることを意味する。予防は、典型的
には、例えば低減よりも絶対的であるため、対照との比較を必要としない。本明細書で使
用される場合、あるものを低減することが可能だが予防することはできない、しかし低減
されるものは予防することも可能である。同様に、あるものを予防することが可能だが低
減することはできない、しかし予防されるものは低減することも可能である。低減または
予防が使用される場合、具体的に別様に示されない限り、他方の用語の使用も明示的に開
示される。

本明細書で使用される場合、「治療」は、有益なまたは所望の臨床結果を得ることを指
す。有益なまたは所望の臨床結果は、１つ以上の症状（感染など）の軽減、感染の程度の
低下、感染の安定した（すなわち悪化しない）状態、感染の拡散の予防または遅延、感染
の発症若しくは再発の予防または遅延、及び感染の進行の遅延または緩徐のうちの任意の
１つ以上を含むが、これらに限定されない。

「患者」という用語は、好ましくは、抗生物質を用いた治療、または任意の目的のため
の治療を必要とするヒト、より好ましくはウイルス感染症を治療するためにこのような治
療を必要とするヒトを指す。しかしながら、「患者」という用語は、非ヒト動物、好まし
くは、特に、抗生物質を用いた治療を必要とするイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ
、及び非ヒト霊長類などの哺乳類も指し得る。

本明細書全体を通して、識別子「第１」及び「第２」は開示の主題の様々な構成成分及
びステップの区別を補助するために専ら使用されることを理解する。識別子「第１」及び
「第２」は、これらの用語によって修飾された構成成分またはステップに対する任意の特
定の順序、量、優先性、または重要性を暗示することを意図しない。

化学物質定義
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生
成物、ならびに特定の量で特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意
の生成物を包含することが意図される。

組成物中の特定の要素または構成成分の重量部に対する、本明細書及び結びの特許請求
項の範囲における参照は、重量部が表される組成物または物品中の要素または構成成分と
任意の他の要素または構成成分との間の重量関係を示す。したがって、２重量部の構成成
分Ｘ及び５重量部の構成成分Ｙを含有する混合物において、Ｘ及びＹは２：５の重量比で
存在し、追加の構成成分が混合物中に含有されるか否かにかかわらず、このような比率で
存在する。

構成成分の重量パーセント（ｗｔ．％）は、特に反対が述べられない限り、構成成分が
含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。

本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、有機化合物の全ての許容される置
換基を含むように想定される。広い態様では、許容される置換基は、有機化合物の非環状
及び環状、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族置換基
を含む。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容さ
れる置換基は、１つ以上であり、適切な有機化合物と同一または異なってもよい。本開示
の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を
満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本開示
は、いかなる方法でも、有機化合物の許容される置換基により制限されることを意図しな
い。また、「置換」または「で置換される」という用語は、このような置換が置換された
原子及び置換基の許容原子価に従い、かつ置換が安定した化合物、例えば、再配列、環化
、除去などにより変換を自発的に受けない化合物をもたらす暗黙の条件を含む。

本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、非芳香族炭化水素基を指し、分
岐及び非分岐のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２４個の炭素原子の分岐
または非分岐の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル
、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなど
である。アルキル基はまた、置換されるか、または置換されなくてもよい。アルキル基は
、以下に記載されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、
エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スル
ホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ
以上の基で置換され得る。

記号Ａ^ｎは、本明細書において、以下の定義の単に一般的な置換基として使用される。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を
通して結合されたアルキル基である、つまり、「アルコキシ」基は－ＯＡ^１として定義さ
れてもよく、ここで、Ａ^１は上記に定義されるアルキルである。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２～２４個の炭素原子の炭
化水素基であり、少なくとも１つの炭素－炭素２重結合を含有する構造式を有する。（Ａ
^１Ａ^２）Ｃ＝Ｃ（Ａ^３Ａ^４）などの非対称構造は、Ｅ及びＺ両方の異性体を含むことが意
図される。これは、非対称アルケンが存在する場合、本明細書の構造式において仮定され
るか、または結合記号Ｃ＝Ｃにより明示的に示されてもよい。アルケニル基は、以下に記
載されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、
ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、ス
ルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置
換され得る。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２～２４個の炭素原子の炭
化水素基であり、少なくとも１つの炭素－炭素３重結合を含有する構造式を有する。アル
キニル基は、以下に記載されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、
エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オ
キソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定され
ない、１つ以上の基で置換され得る。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェ
ニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むがこれらに限定されない、任意の炭素
系芳香族基を含有する基である。「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組
み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される
。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、及びリンが挙げられるが、これらに限定
されない。「アリール」という用語に含まれる「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテ
ロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール及びヘテロアリール基は
、置換されるか、または置換されなくてもよい。アリール及びヘテロアリール基は、以下
に記載されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテ
ル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル
、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の
基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、特定の種類のアリール基であり、アリ
ールの定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンにあるような縮合環構造を介して一緒
に結合される２つのアリール基を指すか、またはビフェニルにあるような１つ以上の炭素
－炭素結合を介して結合される。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素
原子で構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限
定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも
１つがヘテロ原子、例えば、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンで置換され
る、上記に定義されるシクロアルキル基である。シクロアルキル基及びヘテロシクロアル
キル基は、置換されるか、または置換されなくてもよい。シクロアルキル基及びヘテロシ
クロアルキル基は、以下に記載されるように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アル
キニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エー
テル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニ
ル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上
の基で置換され得る。

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭
素原子で構成され、少なくとも１つの２重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する非芳香族炭
素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
どが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、
環の炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子、例えば、限定されないが、窒素、酸
素、硫黄、またはリンで置換される、上記に定義されるシクロアルケニル基の種類である
。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換されるか、または置換され
なくてもよい。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、以下に記載される
ように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケ
トン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、または
チオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。

「環状基」は、本明細書において、アリール基、非アリール基（すなわち、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニル基）のい
ずれか、または両方を指すように使用される。環状基は、置換されるか、または置換され
なくてもよい、１つ以上の環系を有する。環状基は、１つ以上のアリール基、１つ以上の
非アリール基、または１つ以上のアリール基及び１つ以上の非アリール基を含有し得る。

本明細書で使用される場合、「アルデヒド」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｈにより表さ
れる。本明細書全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」はＣ＝Ｏの略式表記である。

本明細書で使用される場合、「アミン」または「アミノ」という用語は、式ＮＡ^１Ａ^２
Ａ^３により表され、式中、Ａ^１、Ａ^２、及びＡ^３は独立して、上述の水素、アルキル、ハ
ロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であっ
てよい。

本明細書で使用される場合、「カルボン酸」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨにより表
される。本明細書で使用される場合、「カルボキシレート」は、式－Ｃ（Ｏ）Ｏ^－により
表される。

本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）Ａ^１または－
Ｃ（Ｏ）ＯＡ^１により表され、式中、Ａ^１は、上述のアルキル、ハロゲン化アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル
、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい。

本明細書で使用される場合、「エーテル」という用語は、式Ａ^１ＯＡ^２により表され、
式中、Ａ^１及びＡ^２は独立して、上述のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシク
ロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい。

本明細書で使用される場合、「ケトン」という用語は、式Ａ^１Ｃ（Ｏ）Ａ^２により表さ
れ、式中、Ａ^１及びＡ^２は独立して、上述のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
シクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン化物」という用語は、ハロゲンであるフッ素、
塩素、臭素、及びヨウ素を指す。

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、式－ＯＨにより表される
。

本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、式－ＮＯ_２により表される。

本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、式－ＣＮにより表される。

本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、式－Ｎ_３により表される。

「スルホニル」という用語は、式－－Ｓ（Ｏ）_２Ａ^１により表されるスルホ－オキソ基
を指すように使用され、式中、Ａ^１は、上述の水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル
、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい。

本明細書で使用される場合、「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」という用
語は、式－－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２により表される。

本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、式－－ＳＨにより表される。

本明細書に提供される化合物がキラル中心を含有し得ることを理解されたい。このよう
なキラル中心は、（Ｒ－）または（Ｓ－）立体配置のいずれかのものであり得る。本明細
書に提供される化合物は、エナンチオマーとして純粋であるか、またはジアステレオマー
若しくはエナンチオマー混合物のいずれかであり得る。本明細書に提供される化合物のキ
ラル中心がインビボでエピマー化を受ける場合があることを理解されたい。そのため、当
業者は、その（Ｒ－）形態の化合物の投与が、例えば、インビボでエピマー化を受ける化
合物に関して、その（Ｓ－）形態の化合物の投与に相当することを認識するだろう。

本明細書で使用されるように、実質的に純粋とは、このような純度を評価するために当
業者が使用する、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ゲル電気
泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び質量分析（ＭＳ）、ガスクロマト
グラフィー質量分析（ＧＣ－ＭＳ）、ならびに類似物などの標準的な分析方法により決定
されるとき、容易に検出可能な不純物を含まないと思われるのに十分に均質であるか、ま
たは十分に純粋であり、そのため、更なる精製が物質の酵素的及び物理学的活性などの物
理的及び化学的特性を検出可能に変更しないであろうという意味である。実質的に化学的
に純粋な化合物を生成するために化合物を精製するための従来及び現代の両方法は当業者
に既知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物で
あり得る。

反対が述べられない限り、実線としてのみ示され、楔または破線として示されない化学
結合を有する式は、可能な全ての異性体、例えば、各エナンチオマー、ジアステレオマー
、及びメソ化合物、ならびに異性体の混合物、例えばラセミまたはスケールミック（ｓｃ
ａｌｅｍｉｃ）混合物などを包含する。

「薬学的に許容される」構成成分は、妥当な利益／リスク比に見合った過度の有害な副
作用（毒性、刺激、及びアレルギー反応など）なしでヒト及び／または動物に使用するの
に好適なものである。

「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、所望の薬理学的特性を有する塩を指
す。このような塩には、化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応が
可能である場合に形成され得るものが含まれる。好適な無機塩には、アルカリ金属、例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びアルミニウムで形成されたも
のが含まれる。好適な有機塩には、有機塩基、例えばアミン塩基など、例えば、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグル
カミンなどで形成されたものが含まれる。このような塩には、無機酸（例えば、塩酸及び
臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにアルカン－及
びアレーン－スルホン酸、例えばメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸など）で形成
された酸添加塩も含まれる。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩は、一
酸－一塩（ｍｏｎｏ－ａｃｉｄ－ｍｏｎｏ－ｓａｌｔ）または二塩であってもよく、同様
に、３つ以上の酸性基が存在する場合、このような基の一部または全てが塩に変換され得
る。

「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全、非毒性及び望ましく、獣医使用ならび
にヒトの薬学的使用に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の調製に慣例的に有用である
賦形剤を指す。このような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場
合、気体であり得る。

「薬学的に許容される担体」は、開示の化合物を患者に送達するための溶媒、懸濁剤、
またはビヒクルなどの担体である。担体は、液体または固体であってよく、計画的に投与
方法を考慮して選択される。リポソームも薬学的担体である。本明細書で使用される場合
、「担体」は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、ビヒクル、コーティング剤、希釈剤、抗
菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、緩衝剤、担体溶液、懸濁液、コロイドなどを
含む。薬学的活性物質にこのような媒体及び薬剤を使用することは当業者に周知である。
任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその
使用が想定される。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、また
は他の臨床医によって求められる、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または
薬物応答を誘発する活性化合物または薬学的薬剤のその量を意味する。

哺乳類対象を治療するための、本明細書に記載される化合物または組成物の有効量は、
約０．１～約１０００ｍｇ／対象の体重のＫｇ／日、例えば、約１～約１００ｍｇ／Ｋｇ
／日、具体的には約１０～約１００ｍｇ／Ｋｇ／日を含み得る。投薬は短期または長期で
あってよい。広範囲の開示の組成物投薬量が安全かつ有効の両方であると考えられる。

ここで、開示の材料、化合物、組成物、物品、及び方法の具体的な態様を詳細に参照し
、その例は添付の実施例及び図において例示される。

組成物
クレブジンに関連するミオパチーの懸念に取り組むために、クレブジンホスホルアミデ
ートの（Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーの合成を行った。クレブジンを、その
５’－モノホスフェートとして肝臓に送達するために、ホスホルアミデート部分を利用し
、１）クレブジンへの全身曝露、及び２）骨格筋ミオパチーの可能性を低減した。両方の
ホスホルアミデートがクレブジンに類似する抗ＨＢＶ活性を示し、（Ｓ，Ｓ）ジアステレ
オマーがわずかにより強力であった。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
各Ｒ^１は独立して、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
各Ｘは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｕは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、ＣＨ_２Ｏ、ＣＤ_２Ｏ、ＣＦ_２Ｏ、ＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、トリフロウロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙ
ｌ）、シアノ、アルキル、アルケニル、プロパルギル、置換アルキル、置換アルケニル、
置換アルキニル、アルコキシ、置換エトニル（ｅｔｈｎｙｌ）、ヒドロキシメチル、フル
オロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミノ、アジド、チオ
ール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである）、またはその薬学的に許容さ
れる塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
各Ｒ^１は独立して、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
各Ｘは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｕは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、ＣＤ_２Ｏ、ＣＦ_２Ｏ、ＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、アルキル、エチニルであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである）、またはその薬学的に許容さ
れる塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
各Ｒ^１は独立して、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｕは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、アルキル、エチニルであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである）、またはその薬学的に許容さ
れる塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
各Ｒ^１は独立して、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エ
チニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホル
ミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである）、またはその薬学的に許容される
塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
各Ｒ^１は独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキ
シル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置
換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
る）、またはその薬学的に許容される塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
各Ｒ^１は独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
る）、またはその薬学的に許容される塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｒ^３は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ_３－Ｃ_６アルキル、プロパルギ
ル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルキニル
、置換アミノ、置換エチニル、またはヒドロキシメチルである）、またはその薬学的に許
容される塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
各Ｒ^１は独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、置換メチル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである）、またはその薬学的に許容さ
れる塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、置換メチル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エ
チニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホル
ミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
Ｒ^３がメチルである場合、Ｒ^７はメチルであることはできず、
Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^７はメチルであることはできない）、またはその薬学的に許容さ
れる塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｒ^３は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル
、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アリル、置換アリル、プロパルギル、シアノ、ホルミル、アシル
、置換アルキル、置換アルキニル、置換エチニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチル
である）、またはその薬学的に許容される塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
各Ｒ^１は独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、置換メチル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである）、またはその薬学的に許容さ
れる塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、置換メチル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
Ｒ^７がＨである場合、Ｒ^３はＨであることはできず、
Ｒ^７がＨである場合、Ｒ^３はヒドロキシメチルであることはできない）、またはその薬学
的に許容される塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
各Ｒ^１は独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、アルキル、エチニルであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである）、またはその薬学的に許容さ
れる塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^７はＨであることはできない）、またはその薬学的に許容される
塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
Ｒ^３がメチルである場合、Ｒ^７はＨであることはできない）、またはその薬学的に許容さ
れる塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エ
チニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホル
ミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである）、またはその薬学的に許容される
塩が開示される。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｒ^３は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アミノ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、
アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキ
シメチルである）、またはその薬学的に許容される塩が開示される。

開示される化合物：

またはその薬学的に許容される塩。

特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｒ^１は、下式：

のうちの１つであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、フェニル、ベンジル、カル
ボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニ
ル、置換アルキニル、またはヒドロキシメチルである）、またはその薬学的に許容される
塩が開示される。

別の特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｒ^１は、ヒドロキシルであるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、フェニル、ベンジル、カル
ボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ^２は、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、トリフロウロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔ
ｈｙｌ）、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル
、置換アルキニル、アルコキシ、エトニル（ｅｔｈｎｙｌ）、ヒドロキシメチル、フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、アジド、チオール、ヒドロキ
シアミノ、または置換チオであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニ
ル、置換アルキニル、またはヒドロキシメチルである）、またはその薬学的に許容される
塩が開示される。

更に特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｒ^１は、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、トリフロウロメチル（ｔｒｉ
ｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキ
ル、置換アルケニル、置換アルキニル、アルコキシ、エチニル（ｅｔｈｎｙｌ）、ヒドロ
キシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミ
ノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
る）、またはその薬学的に許容される塩が開示される。

更に特定の例では、下式：

を有する化合物（式中、
Ｒ^１は、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、トリフロウロメチル（ｔｒｉ
ｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキ
ル、置換アルケニル、置換アルキニル、アルコキシ、エチニル（ｅｔｈｎｙｌ）、ヒドロ
キシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミ
ノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
る）、またはその薬学的に許容される塩が開示される。

例示的な実施形態では、本化合物は、以下から選択される。

例示的な実施形態では、本化合物は、以下から選択される。

例示的な実施形態では、本化合物は、以下から選択される。

使用方法
本明細書に提供される化合物は、ウイルス感染疾患を治療するために使用され得る。ウ
イルス感染症の例としては、ＲＮＡウイルス（マイナス鎖ＲＮＡウイルス、プラス鎖ＲＮ
Ａウイルス、二本鎖ＲＮＡウイルス、及びレトロウイルス）またはＤＮＡウイルスに起因
する感染症が挙げられるが、これらに限定されない。ＲＮＡウイルス及びＤＮＡウイルス
の全ての株、型、及び亜型が本明細書において想定される。

ウイルスは、典型的には、生物の生細胞の内部で複製できる感染体である。ウイルス粒
子（ビリオン）は通常、核酸、タンパク質コート、及びいくつかの場合にはタンパク質コ
ートを囲む脂質のエンベロープからなる。ウイルスの形状は、単純ならせん状及び正二十
面体形態からより複雑な構造に及ぶ。ウイルスによりコードされたタンパク質サブユニッ
トは、自己組織化して、一般にウイルスゲノムの存在を必要とするカプシドを形成する。
複雑なウイルスは、それらのカプシドの構築を補助するタンパク質をコードし得る。核酸
に関連するタンパク質は核タンパク質として知られ、ウイルスカプシドタンパク質のウイ
ルス核酸との会合はヌクレオカプシドと呼ばれる。

ウイルスは、直接的または体液の接触、例えば、血液、涙、精液、前精液、唾液、乳、
膣分泌物、病変；液滴接触、糞便－経口接触を含む様々な方法により、または動物咬傷若
しくは出産の結果として伝染する。ウイルスはＤＮＡまたはＲＮＡのいずれかの遺伝子を
有し、それぞれ、ＤＮＡウイルスまたはＲＮＡウイルスと呼ばれる。ウイルスゲノムは一
本鎖または二本鎖のいずれかである。いくつかのウイルスは、部分的に二本鎖であり、部
分的に一本鎖であるゲノムを含有する。ＲＮＡまたは一本鎖ＤＮＡのウイルスに関して、
鎖は、ウイルスメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的であるかにより、プラス－セ
ンス（＋鎖と呼ばれる）またはマイナス－センス（－鎖と呼ばれる）のいずれかであると
言われている。プラス－センスウイルスＲＮＡはウイルスｍＲＮＡと同一であり、したが
って、宿主細胞によって直ぐに翻訳され得る。マイナス－センスウイルスＲＮＡはｍＲＮ
Ａに相補的であり、したがって、翻訳前にＲＮＡポリメラーゼによってプラス－センスＲ
ＮＡに変換されなければならない。ＤＮＡ命名法は、ウイルスｍＲＮＡのコード鎖がそれ
（マイナス）に相補的であり、非コード鎖がそれの（プラス）コピーであるという点で、
ＲＮＡ命名法と類似する。

抗原シフトまたは再集合は、結果として新規株となる。ウイルスはいくつかの仕組みに
より遺伝的変化を受ける。これらは、ＤＮＡまたはＲＮＡの個々の塩基が他の塩基に変異
する遺伝的浮動と呼ばれるプロセスを含む。抗原シフトはウイルスのゲノムに大きな変化
があるときに生じる。これは組換えまたは再集合の結果であり得る。ＲＮＡウイルスは、
同種のウイルスの疑似種または群れとして存在することが多いが、わずかに異なるゲノム
ヌクレオシド配列を有する。

ウイルス内の遺伝物質及び物質が複製される方法は、ウイルスの異なる種間で異なる。
大半のＤＮＡウイルスのゲノム複製は、細胞の核で起こる。細胞がその表面上に適切な受
容体を有する場合、これらのウイルスは細胞膜との融合により、または飲食作用により細
胞に侵入する。大半のＤＮＡウイルスは、宿主ＤＮＡ及びＲＮＡ合成機構及びＲＮＡプロ
セシング機構に完全に依存する。複製は通常、細胞質で起こる。ＲＮＡウイルスは典型的
には、それら自体のＲＮＡレプリカーゼ酵素を使用して、それらのゲノムのコピーを作り
出す。

ウイルスのボルティモア分類は、ｍＲＮＡ産生の仕組みに基づく。ウイルスは、タンパ
ク質を産生するためにそれらのゲノムからｍＲＮＡを生成し、それら自体を複製するが、
これを達成するために異なる仕組みが使用される。ウイルスゲノムは、一本鎖（ｓｓ）ま
たは二本鎖（ｄｓ）、ＲＮＡまたはＤＮＡであってよく、逆転写酵素（ＲＴ）を使用して
も、使用しなくてもよい。加えて、ｓｓＲＮＡウイルスはセンス（＋）またはアンチセン
ス（－）のいずれかであり得る。この分類はウイルスを７つのグループに分類する：Ｉ．
ｄｓＤＮＡウイルス（例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス）
；ＩＩ．ｓｓＤＮＡウイルス（＋）センスＤＮＡ（例えばパルボウイルス）；ＩＩＩ．ｄ
ｓＲＮＡウイルス（例えばレオウイルス）；ＩＶ．（＋）ｓｓＲＮＡウイルス（＋）セン
スＲＮＡ（例えば、ピコルナウイルス、トガウイルス）；Ｖ．（－）ｓｓＲＮＡウイルス
（－）センスＲＮＡ（例えば、オルソミクソウイルス、ラブドウイルス）；ＶＩ．生活環
においてＤＮＡ中間体を有するｓｓＲＮＡ－ＲＴウイルス（＋）センスＲＮＡ（例えばレ
トロウイルス）、及びＶＩＩ．ｄｓＤＮＡ－ＲＴウイルス（例えばヘパドナウイルス）。

Ｂ型肝炎ウイルスはヘパドナウイルスである。このウイルス粒子（ビリオン）は、外脂
質エンベロープ、及びタンパク質で構成される正二十面体ヌクレオカプシドコアからなる
。ＨＢＶのゲノムは環状ＤＮＡでできているが、ＤＮＡは完全に二本鎖ではない。鎖の一
端がウイルスＤＮＡポリメラーゼに結合される。ウイルスは逆転写によるＲＮＡ中間体の
形態を通して複製される。複製は典型的には、炎症（肝炎）を引き起こす肝臓で起こる。
ウイルスは、ウイルス特異的タンパク質及びそれらの対応する抗体が感染した個人に見ら
れる血液へと広がる。これらのタンパク質及び抗体の血液検査は感染症断するために使用
される。

Ｂ型肝炎ウイルスは、飲食作用により細胞内に侵入する。ウイルスは宿主の酵素によっ
て作られたＲＮＡを介して増大するため、ウイルスゲノムＤＮＡは宿主シャペロンによっ
て細胞核に転移されなければならない。部分的に二本鎖のウイルスＤＮＡは、次いで、完
全な二本鎖を作り、ウイルスｍＲＮＡの転写のための鋳型として機能する共有結合閉環状
ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に形質転換される。ウイルスは、そのエンベロープタンパク質上
に存在する抗原エピトープに基づいて４つの主な血清型（ａｄｒ、ａｄｗ、ａｙｒ、ａｙ
ｗ）、及びゲノムの全体的なヌクレオチド配列変動に従い８つの遺伝子型（Ａ～Ｈ）に分
けられる。

Ｂ型肝炎の表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は典型的には、この感染症の存在をスクリーニング
するために使用される。これは感染中に現れる最初の検出可能なウイルス抗原である。し
かしながら、感染の初期にはこの抗原は存在しない場合があり、宿主により排除される場
合、感染の後期には検出不能な場合がある。感染性ビリオンは、内部「コア粒子」封入ウ
イルスゲノムを含有する。正二十面体コア粒子は、コアタンパク質でできており、これは
あるいはＢ型肝炎コア抗原またはＨＢｃＡｇとして知られる。Ｂ型肝炎コア抗原に対する
ＩｇＭ抗体（抗ＨＢｃ ＩｇＭ）は、血清学的マーカーとして使用され得る。Ｂ型肝炎ｅ
抗原（ＨＢｅＡｇ）が現れる場合がある。宿主の血清中のＨＢｅＡｇの存在は、ウイルス
複製の高率と関係する。Ｂ型肝炎ウイルスのある特定の変異型は、「ｅ」抗原を産生しな
い。

宿主が感染を排除できる場合、典型的には、ＨＢｓＡｇは検出不能となり、Ｂ型肝炎表
面抗原及びコア抗原に対するＩｇＧ抗体（抗ＨＢｓ及び抗ＨＢｃ ＩｇＧ）が生じる。Ｈ
ＢｓＡｇの除去と抗ＨＢｓの出現との間の時間は空白時間と呼ばれる。ＨＢｓＡｇに陰性
であり、抗ＨＢｓに陽性である個人は、感染を排除されたか、または以前にワクチン接種
されたかのいずれかである。少なくとも６ヶ月間ＨＢｓＡｇ陽性のままの個人は、Ｂ型肝
炎保有者と考えられる。ウイルスの保有者は慢性Ｂ型肝炎を有し得、これは、上昇した血
清アラニンアミノトランスフェラーゼレベル、及び生検により特定することができる肝臓
の炎症により反映されるだろう。核酸（ＰＣＲ）試験は、臨床検体におけるＨＢＶ ＤＮ
Ａの量を検出及び測定するために開発された。

Ｂ型肝炎ウイルスの急性感染は、急性ウイルス肝炎と関係する。急性ウイルス肝炎は、
典型的には、一般的な健康障害、食欲不振、嘔気、嘔吐、体の痛み、微熱、暗色尿の症状
で始まり、次いで黄疸の発生に進行する。Ｂ型肝炎ウイルスの慢性感染は、無症状である
か、または肝硬変につながる可能性がある、肝臓の慢性炎症（慢性肝炎）と関連するかの
いずれかであり得る。慢性Ｂ型肝炎感染を有することにより、肝細胞癌（肝癌）の発生率
が増加する。

ＨＢＶ感染中、宿主の免疫応答は、肝細胞損傷及びウイルス排除の両方を引き起こす。
適応免疫応答、特にウイルス特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、ＨＢＶ感染と関
連する肝障害の多くの一因となる。感染した細胞を死滅させ、生存可能な肝細胞からＨＢ
Ｖを浄化できる抗ウイルスサイトカインを産生することにより、ＣＴＬはウイルスを除去
する。肝損傷はＣＴＬによって開始及び媒介されるが、抗原非特異的炎症細胞はＣＴＬ誘
導免疫病理を悪化させる可能性があり、感染の部位で活性化された血小板は肝臓における
ＣＴＬの蓄積を促進し得る。

治療薬はウイルスが複製するのを停止させることができ、したがって、肝損傷を最小に
抑える。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される本明細書に開示され
る化合物を投与することにより、ＨＢＶと診断された対象を治療する方法に関する。ある
特定の実施形態では、対象は免疫不全である。ある特定の実施形態では、本化合物は、ラ
ミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン及びエンテカビルなどの別の抗ウイル
ス薬、ならびに／または免疫系調節因子であるインターフェロンアルファ－２ａ及びペグ
化インターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）と共に投与される。ある特定の実
施形態では、本開示は、本明細書に開示される薬学的組成物、及び任意選択で１つ以上の
抗ウイルス薬を投与することにより、感染のリスクにある免疫不全の対象におけるＨＢＶ
感染を予防することに関する。ある特定の実施形態では、対象は対象の性的パートナーが
ＨＢＶと診断されたため、感染のリスクにある。

本本発明の化合物は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマン
タジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボ
セプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサ
ノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカ
ビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホ
ネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、
インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インタ
ーフェロンＩ型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチ
サゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェ
ロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン
、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、
ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソ
プロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、
バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシ
タビン、ザナミビルまたはジドブジン、及びこれらの組み合わせなどの第２の抗ウイルス
薬と共に投与され得る。

製剤
本明細書に開示される薬学的組成物は、以下に一般的に記載されるように、薬学的に許
容される塩の形態であってもよい。好適な薬学的に許容される有機酸及び／または無機酸
のいくつかの好ましいが非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸及びクエ
ン酸、ならびにそれ自体が既知である他の薬学的に許容される酸（以下に言及される参考
文献を参照する）である。

本開示の化合物が酸性基ならびに塩基性基を含有する場合、本開示の化合物は分子内塩
も含み得、このような化合物は本開示の範囲内である。本開示の化合物が水素供与ヘテロ
原子（例えば、ＮＨ）を含有する場合、本開示は水素原子の、塩基性基または分子内の原
子への移動により形成された塩及び／または異性体も網羅する。

本化合物の薬学的に許容される塩は、その酸添加塩及び塩基塩を含む。好適な酸添加塩
は非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ
酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン
酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化
物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫
酸メチル、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュ
ウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／二水素リン酸塩、ピログル
タミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシノホ酸塩が挙げられる。好適な塩基塩は非毒性の塩を
形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カ
ルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メ
グルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ流酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な
塩に対する概説に関しては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓ
ｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）（参照により本明
細書に組み込まれる）を参照されたい。

本明細書に開示される化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは
、哺乳類対象に投与されたとき、活性親薬物を放出する共有結合された担体を含み得る。
プロドラッグは、修飾が日常的な操作またはインビボのいずれかで、親化合物に切断され
るような方法で、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロド
ラッグは、例えば、哺乳類対象に投与されたとき、ヒドロキシル基が、切断されて遊離ヒ
ドロキシル基を形成する任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例としては
、化合物におけるアルコール官能基のアセテート、ホルメート、及びベンゾエートの誘導
体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグとして化合物を構築する方法は
、例えば、Ｔｅｓｔａ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ
ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｗｉｌｅｙ（２００６）において既知
である。典型的なプロドラッグは、加水分解酵素、アミド、ラクタム、ペプチド、カルボ
ン酸エステル、エポキシドの加水分解、または無機酸のエステルの切断によるプロドラッ
グの形質転換により、活性代謝物を形成する。エステルプロドラッグは体内で容易に分解
され、対応するアルコールを放出することが示されている。例えば、“Ｈｕｍａｎ ｃａ
ｒｂｏｘｙｌｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｚｙｍｅｓ： ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｐｒｏｐｅ
ｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ”と題される、Ｉｍａ
ｉ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．（２００６）２１（３）：１
７３－８５を参照されたい。

本開示に使用するための薬学的組成物は、典型的には、有効量の化合物及び好適な薬学
的に許容される担体を含む。調製物は、それ自体が既知である方法で調製され得、これは
通常、必要な場合、無菌状態下で、本開示に従う少なくとも１つの化合物と１つ以上の薬
学的に許容される担体とを、そして望ましい場合、他の薬学的に活性な化合物と組み合わ
せて混合することを伴う。米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０
８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号、なら
びに上述の更なる参考文献、ならびに標準的なハンドブック、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を参照する。

一般に、薬学的使用に関して、本化合物は、少なくとも１つの化合物及び少なくとも１
つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、ならびに任意選択で１つ以上の更な
る薬学的に活性な化合物を含む薬学的調製物として製剤化され得る。

本開示の薬学的調製物は、好ましくは、単位剤形であり、任意選択で、製品情報及び／
または使用説明書を含む１つ以上の小冊子と共に、例えば、箱、ブリスター、バイアル、
瓶、サッシェ、アンプル、または任意の他の好適な単一用量若しくは多用量の保持器また
は容器（適切にラベル表記され得る）に適切に包装され得る。一般に、このような単位投
薬量は、１～１０００ｍｇ、通常５～５００ｍｇの本開示の少なくとも１つの化合物、例
えば、単位投薬量当たり約１０、２５、５０、１００、２００、３００、または４００ｍ
ｇを含有する。

本化合物は、主に使用される特定の調製物により、経口、眼、直腸、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内または鼻腔内経路を含む様々な経路で投与され得る。本化合物は一般に、「有
効量」で投与され、これは、好適な投与時に、それが投与される対象に所望の治療または
予防効果を達成するのに十分である化合物の任意の量を意味する。通常、予防または治療
される状態及び投与経路により、このような有効量は通常、１日当たり患者のキログラム
体重当たり０．０１～１０００ｍｇ、より頻繁には１～２５０ｍｇなど、０．１～５００
ｍｇ、例えば、１日当たり患者のキログラム体重当たり約５、１０、２０、５０、１００
、１５０、２００、または２５０ｍｇであり、これは、１回以上の日用量に分割される、
単一日用量として投与されてもよい。投与される量（複数可）、投与経路及び更なる治療
レジメンは、患者の年齢、性別及び全身状態、ならびに治療される疾患／症状の性質及び
重症度により、治療臨床医によって決定され得る。米国特許第６，３７２，７７８号、米
国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，
３７２，７３３号、ならびに上述の更なる参考文献、ならびに標準的なハンドブック、例
えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新
版を参照する。

経口投与形態に関して、本化合物は、好適な添加剤、例えば、賦形剤、安定剤または不
活性な希釈剤などと混合され、慣用の方法により、好適な投与形態、例えば、錠剤、コー
ティングされた錠剤、硬カプセル、水性、アルコール性、または油状溶液にされ得る。好
適な不活性担体の例は、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム
、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特にコーンスターチである。この場合、調製
は、乾燥及び湿性顆粒の両方として行われ得る。好適な油状賦形剤または溶媒は、植物油
または動物油、例えば、ヒマワリ油またはタラ肝油などである。水溶液またはアルコール
性溶液に好適な溶媒は、水、エタノール、糖溶液、またはこれらの混合物である。ポリエ
チレングリコール及びポリプロピレングリコールも他の投与形態の更なる補助剤として有
用である。即放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウ
ム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、ならびに／または当該技術分
野において既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有し得る
。

鼻腔エアロゾルまたは吸入により投与される場合、本組成物は、薬学的製剤の分野にお
いて周知の技術に従い調製され得、ベンジルアルコール若しくは他の好適な防腐剤、生物
学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／または当該技術分野に
おいて既知の他の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製さ
れ得る。エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するために好適な薬学的製剤は、例えば
、薬学的に許容される溶媒、例えば、エタノール若しくは水、またはこのような溶媒の混
合物中の本開示の化合物またはそれらの生理学的に忍容される塩の溶液、懸濁液またはエ
マルジョンである。必要な場合、製剤は、加えて、他の薬学的補助剤、例えば、界面活性
剤、乳化剤及び安定剤、ならびに推進剤などを含有し得る。

皮下または静脈内投与に関して、本化合物は、所望する場合、慣習的、したがって、可
溶化剤、乳化剤または更なる補助剤などの物質と共に、溶液、懸濁液またはエマルジョン
にされる。本化合物は凍結乾燥されてもよく、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射また
は注入調製物を生産するために使用され得る。好適な溶媒は、例えば、水、生理学的生理
食塩水溶液またはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、糖溶
液、例えば、グルコース若しくはマンニトール溶液など、または言及される様々な溶媒の
混合物である。注入可能な溶液または懸濁液は、好適な非毒性の、非経口的に許容される
希釈剤若しくは溶媒、例えば、マンニトール、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル溶
液若しくは等張塩化ナトリウム溶液、または好適な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤、例
えば、合成モノ－若しくはジグリセリドを含む減菌の無刺激な不揮発性油、ならびにオレ
イン酸を含む脂肪酸を使用して、既知の技術に従い製剤化され得る。

坐剤の形態で直腸投与される場合、製剤は、式Ｉの化合物を、好適な無刺激な賦形剤、
例えば、通常の温度では固体であるが、直腸腔で液化及び／または溶解して薬物を放出す
るココアバター、合成グリセリドエステル若しくはポリエチレングリコールなどと混合す
ることによって調製され得る。

ある特定の実施形態では、これらの組成物は徐放性製剤であり得ることが想定される。
典型的な徐放性製剤は腸溶コーティングを利用する。典型的には、経口薬に、それが吸収
される消化器系の場所を制御するバリアが適用される。腸溶コーティングは、それが小腸
に達する前の薬物の放出を防ぐ。腸溶コーティングは、多糖類、例えば、マルトデキスト
リン、キサンタン、スクレログルカンデキストラン、デンプン、アルギネート、プルラン
、ヒアルロン酸、キチン、キトサンなどのポリマー；他の天然ポリマー、例えば、タンパ
ク質（アルブミン、ゼラチン等）、ポリ－Ｌ－リジンなど；ポリ（アクリル酸）ナトリウ
ム；ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（例えば、ポリ（ヒドロキシエチルメタ
クリレート））；カルボキシポリメチレン（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標））；カル
ボマー；ポリビニルピロリドン；ガム、例えば、グアーガム、アラビアガム、カラヤガム
、ガッチガム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、ゲランガム、トラガカントガム
、寒天、ペクチン、グルテンなど；ポリ（ビニルアルコール）；エチレンビニルアルコー
ル；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ならびにセルロースエーテル、例えば、ヒドロ
キシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシ
プロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）
、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥ
Ｃ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピ
ルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）
及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ－ＣＭＣ）など；ならびに上記のポリ
マーのコポリマー及び／またはそれらの任意の（単純な）混合物を含有し得る。ある特定
の上述のポリマーは、標準的な技法により更に架橋され得る。

ポリマーの選択は、本開示の組成物に使用される活性成分／薬物の性質ならびに所望の
放出速度により決定される。特に、例えばＨＰＭＣの場合、高分子量は、一般に、組成物
からの薬物のより緩徐な放出速度をもたらすことが当業者には理解されるだろう。更に、
ＨＰＭＣの場合、メトキシル基及びヒドロキシプロポキシル基の異なる置換度は、組成物
からの薬物の放出速度に変化を生じさせる。この点において、及び上述のように、ポリマ
ー担体が、例えば、特定の必要とされるまたは所望の放出プロファイルをもたらすために
、２つ以上の異なる分子量のポリマーのブレンドにより提供されるコーティングの形態で
本開示の組成物を提供することが望ましい場合がある。

ポリラクチド、ポリグリコリド及びそれらのコポリマーのポリ（ラクチド－コ－グリコ
リド）の小球体を使用して、徐放性タンパク質送達系を形成することができる。タンパク
質は、水因性タンパク質及び有機溶媒媒介ポリマーを用いた油中水型エマルジョンの形成
（エマルジョン方法）、溶媒系ポリマー溶液中に分散された固体タンパク質を用いた油中
固体型（ｓｏｌｉｄ－ｉｎ－ｏｉｌ）懸濁液の形成（懸濁方法）を含むいくつかの方法に
よって、またはタンパク質を溶媒系ポリマー溶液に溶解（溶解方法）することにより、ポ
リ（ラクチド－コ－グリコリド）小球体デポに封入され得る。ポリ（エチレングリコール
）をタンパク質（ＰＥＧ化）に結合して、循環治療用タンパク質のインビボ半減期を増加
させ、免疫応答の機会を低下させることができる。

リポソーム懸濁液（ウイルス抗原を標的とするリポソームを含む）は、薬学的に許容さ
れる担体を生産するために従来の方法によっても調製され得る。これは、本発明に従うヌ
クレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシドまたはリン酸エステルプロド
ラッグ形態の送達に適切であり得る。

本発明のヌクレオシドがいくつかのキラル中心を有し、光学活性形態及びラセミ形態で
存在し、それらの形態で単離され得ることを理解する。いくつかの化合物は多型を呈し得
る。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセ
ミ、光学活性、ジアステレオマー、多型もしくは立体異性形態、またはこれらの混合物を
包含することを理解されたい。光学活性形態をどのように調製するかは周知である（例え
ば、再結晶化技法によるラセミ形態の分割により、光学的に活性な出発材料からの合成に
より、キラル合成により、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィーによる分離
により）。

ヌクレオシドの炭素はキラルであり、それらの非水素置換基（それぞれ、塩基及びＣＨ
ＯＲ基）は、糖環系に対してシス（同じ側）またはトランス（反対側）のいずれかにあっ
てよい。したがって、４つの光学異性体は、以下の立体配置によって表される（酸素原子
が後ろにあるように、糖部分を水平面に配向するとき）；シス（両基が「上」にあり、こ
れは自然に生じるβ－Ｄヌクレオシドの立体配置に対応する）、シス（両基が「下」にあ
り、これは自然に生じないβ－Ｌ立体配置である）、トランス（Ｃ２’置換基が「上」に
あり、Ｃ４’置換基が「下」にある）及びトランス（Ｃ２’置換基が「下」にあり、Ｃ４
’置換基が「上」にある）。「Ｄ－ヌクレオシド」は、本来の立体配置のシスヌクレオシ
ドであり、「Ｌ－ヌクレオシド」は、自然に生じない立体配置のシスヌクレオシドである
。

同様に、大半のアミノ酸はキラル（ＬまたはＤと称され、Ｌエナンチオマーは自然に生
じる立体配置である）であり、別個のエナンチオマーとして存在し得る。

光学的に活性な材料を得るための方法の例は当該技術分野において既知であり、少なく
とも以下を含む。ｉ）結晶の物理的分離、つまり、個々のエナンチオマーの巨視的な結晶
が手動で分離される技法である。この技法は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場
合に使用され得る、すなわち、材料は集合体であり、結晶は視覚的に明確である；ｉｉ）
同時結晶化、つまり、個々のエナンチオマーがラセミ体の溶液から別個に結晶化される技
法であり、後者が固体状態で集合体である場合にのみ可能である；ｉｉｉ）酵素分割、つ
まり、ラセミ体の部分的若しくは完全な分離がエナンチオマーに対する酵素との異なる反
応速度による技法である；ｉｖ）酵素的不斉合成、つまり、合成の少なくとも１ステップ
が所望のエナンチオマーのエナンチオマーとして純粋な若しくは富化された合成前駆体を
得るために酵素反応を使用する合成技法である；ｖ）化学的不斉合成、つまり、所望のエ
ナンチオマーが、キラル触媒またはキラル補助剤を使用して達成され得る、生成物に不斉
（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下でアキラル前駆体から合成される合成技法
である；ｖｉ）ジアステレオマー分離、つまり、ラセミ化合物が、個々のエナンチオマー
をジアステレオマーに変換する、エナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）と反
応する技法である。得られたジアステレオマーは、次いで、それらの今のより明確な構造
差により、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離され、後にキラル補助剤を除去し
て所望のエナンチオマーを得る；ｖｉｉ）一次及び二次不斉転換、つまり、ラセミ体から
のジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液に
優勢をもたらすか、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化
が平衡を乱し、それによって最終的に原理上、全ての材料が所望のエナンチオマーから結
晶ジアステレオマーに変換される技法である。所望のエナンチオマーは、次いで、ジアス
テレオマーから放出される；ｖｉｉｉ）速度論的分割、つまり、この技法は、運動状態下
のエナンチオマーと、キラル、非ラセミ試薬または触媒との不等な反応速度による、ラセ
ミ体の部分的または完全な分割（または部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成
を指す；ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成、つまり、所望のエナンチオ
マーが非キラル出発材料から得られ、立体化学完全性が合成過程にわたって損なわれない
、または最小限しか損なわれない合成技法；ｘ）キラル液体クロマトグラフィー、つまり
、ラセミ体のエナンチオマーが、固定相とのそれらの異なる相互作用により、液体移動相
において分離される技法である。固定相はキラル材料で作製され得るか、または移動相は
異なる相互作用を誘発するために追加のキラル材料を含有し得る；ｘｉ）キラルガスクロ
マトグラフィー、つまり、ラセミ体を揮発し、気体移動相における、固定された非ラセミ
体キラル吸着剤相を含有するカラムとのそれらの異なる相互作用によりエナンチオマーを
分離する技法である；ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出、つまり、エナンチオマーが、１つの
エナンチオマーの、特定のキラル溶媒への優先的な溶解により分離される技法である；ｘ
ｉｉｉ）キラル膜を横切る輸送、つまり、ラセミ体が薄膜バリアと接触して置かれる技法
である。バリアは典型的には、２つの混和性流体を分離し、１つがラセミ体を含有し、濃
度または圧力差などの駆動力が膜バリアを横切る優先的な輸送をもたらす。分離は、ラセ
ミ体の１つのエナンチオマーのみが通過できる膜の非ラセミ的キラルの性質の結果として
生じる。疑似移動床クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーは、一実施形態
において使用される。多種多様のキラル固定相が市販されている。

本明細書に記載される化合物のいくつかはオレフィン性２重結合を含有し、特に指定さ
れない限り、Ｅ及びＺ両方の幾何異性体を含むことを意味する。

加えて、本明細書に記載されるヌクレオシドのいくつかは、ケト－エノール互変異性体
などの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の
化合物内に包含されることが意図される。

以下の例は、本開示の主題に従う方法、組成物及び結果を例示するために以下に記載さ
れる。これらの例は、本明細書に開示される主題の全ての態様を含むことを意図しないが
、むしろ代表的な方法、組成物、及び結果を例示することが意図される。これらの例は、
本発明の等価物及び変形を除外することを意図せず、これは当業者には明らかである。

数字（例えば、量、温度等）に対する正確性を確保する努力がなされたが、ある程度の
誤差及び偏差が考慮されるべきである。別様に示されない限り、部は重量部であり、温度
は℃であるか、または周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。反応条件
、例えば、構成成分の濃度、温度、圧力及び他の反応範囲、ならびに記載のプロセスから
得た生成物の純度及び収率を最適化するために使用され得る条件の多くの変形及び組み合
わせがある。このようなプロセス条件を最適化するために、妥当な及び日常的な実験のみ
が必要とされる。

例１：ＨＢＶアッセイ
１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞（１０
０μＬ）を、ウェル当たり１×１０^４細胞の密度で９６ウェルプレートの全てのウェルに
添加し、プレートを、５％ＣＯ_２の環境で２４時間、３７℃でインキュベートした。イン
キュベーション後、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で調製した試験化
合物の１０倍系列希釈物６つを、３つ組でプレートの個々のウェルに添加した。プレート
の６つのウェルには、ウイルスのみの対照として培地のみを入れた。プレートを、５％Ｃ
Ｏ_２の環境で、３７℃で６日間インキュベートした。各化合物の表示濃度を含有する培地
で、培養培地を３日目に交換した。６日目に、１００マイクロリットルの上清を、ｑＰＣ
ＲによるウイルスＤＮＡの分析用に各ウェルから回収し、細胞培養物単層のＸＴＴ染色に
より細胞傷害性を評価した。

６日目に回収した１０マイクロリットルの細胞培養物上清を、ｑＰＣＲ希釈緩衝液（４
０μｇ／ｍＬの剪断したサケの精子ＤＮＡ）に希釈し、１５分間煮沸した。Ａｐｐｌｉｅ
ｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７９００ＨＴ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓ
ｙｓｔｅｍ及び支援ＳＤＳ ２．４ソフトウェアを使用して、定量的リアルタイムＰＣＲ
を３８６ウェルプレートにおいて行った。１５μＬの総反応容積中各プライマーに対して
０．２μＭの最終濃度で、Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ Ｓｕ
ｐｅｒＭｉｘ－ＵＤＧ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び特異的ＤＮＡオリゴヌクレオチド
プライマー（ＩＤＴ，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＤ）であるＨＢＶ－ＡＤ３８－ｑＦ１（
５’－ＣＣＧ ＴＣＴ ＧＴＧ ＣＣＴ ＴＣＴ ＣＡＴ ＣＴＧ－３’）（配列番号１
）、ＨＢＶ－ＡＤ３８－ｑＲ１（５’－ＡＧＴ ＣＣＡ ＡＧＡ ＧＴＹ ＣＴＣ ＴＴ
Ａ ＴＲＹ ＡＡＧ ＡＣＣ ＴＴ－３’）（配列番号２）及びＨＢＶ－ＡＤ３８－ｑＰ
１（５’－ＦＡＭ ＣＣＧ ＴＧＴ ＧＣＡ ／ＺＥＮ／ＣＴＴ ＣＧＣ ＴＴＣ ＡＣ
Ｃ ＴＣＴ ＧＣ－３’ＢＨＱ１）（配列番号３）を使用して、各試料に対して５マイク
ロリットル（５μＬ）の煮沸したＤＮＡ、及び定量的ＤＮＡ標準の系列１０倍希釈物にリ
アルタイムＱ－ＰＣＲを実施した。各試料のＨＢＶ ＤＮＡコピー数はＳＤＳ．２４ソフ
トウェアによる標準曲線から補間され、データは分析のためにＥｘｃｅｌスプレッドシー
トにインポートされた。

試験材料の５０％細胞傷害性濃度は、処理した組織培養プレート中のテトラゾリウム染
料ＸＴＴの減少を測定することにより導かれる。ＸＴＴは、ミトコンドリア酵素ＮＡＤＰ
Ｈオキシダーゼにより、代謝的に活性な細胞において水溶性ホルマザン生成物に代謝され
る。ＸＴＴ溶液はＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製された。フェナジンメ
トサルフェート（ＰＭＳ）ストック溶液はＰＢＳ中０．１５ｍｇ／ｍＬで調製され、－２
０℃の暗所で保管された。ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液は、１ｍＬのＸＴＴ溶液当たり４０μＬの
ＰＭＳを添加することにより使用直前に調製された。５０マイクロリットルのＸＴＴ／Ｐ
ＭＳをプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で２～４時間インキュベートした
。２～４時間のインキュベーションは、各アッセイの表示細胞数でのＸＴＴ染色減少の直
線応答範囲内であると経験的に決定された。蓋の代わりに吸着プレートシーラーを使用し
、水溶性ホルマザン生成物を混合するために密封したプレートを数回反転させ、Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ３８４分光光度計で、
密封したプレートを４５０ｎｍ（参照波長６５０ｎｍ）で読み取った。Ｓｏｆｔｍａｘ
４．６ソフトウェアによりデータを収集し、分析のためにＥｘｃｅｌスプレッドシートに
インポートした。データを表１に要約する。

例２：（Ｓ）－２－［－（Ｓ）－２－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－フェノキ
シ）－フェノキシ－ホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステルの調製

（Ｓ）－イソプロピル２－アミノプロパノエート塩酸塩（７２．０ｇ，４３０ｍｍｏｌ
）の入ったフラスコに、フェニルホスホロジクロリデート（６４．２ｍＬ，４３０ｍｍｏ
ｌ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ，１２００ｍＬ）を充填した。混合物をドライアイスア
セトン浴で－７０～－７８℃に冷却し、次いで、３０分間かけてトリエチルアミン（１２
０ｍＬ，８５９ｍｍｏｌ）を滴加により処理した。混合物を更に３０分間－７０～－７８
℃で攪拌し、次いで、周囲温度に温め、１時間攪拌した。

次いで、反応混合物を氷浴中で０～５℃に冷却し、１００ｍＬのＤＣＭ中の２，３，４
，５，６－ペンタフルオロフェノール（７９ｇ，４３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（５９．９ｍＬ，４３０ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間かけて添加した。得られた混合物を
更に３０分間－７０～－７８℃で攪拌し、次いで、周囲温度に温め、２時間攪拌した。

固体を濾過し、固形ケーキを２００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。半固体残渣が残るま
で、濾液及び洗浄液を真空蒸留により濃縮した。半固体残渣を５００ｍＬの酢酸エチルに
溶解し、水及び鹹水で洗浄した。洗浄液を５０ｍＬの酢酸エチルで再抽出した。混合有機
層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、粗ラセミ生成物２１０ｇ（１００％収率）を
得た。ＮＭＲによる特徴付けに基づき、ラセミ生成物は２つのジアステレオマーの１：１
混合物であるように思われる。

所望のＳＳジアステレオマーを生成するためのラセミ生成物の速度論的分割は、以下の
プロトコルにより達成された。

１）粗ラセミ混合物を５００ｍＬの２０％酢酸エチル／ヘキサン中でスラリー化し、２
０ｍＬの２０％酢酸エチル／ヘキサン中５ｇのペンタフルオロフェノール、１０ｍＬのト
リエチルアミン及び１００ｍｇのジメチルアミノピリジンの溶液に添加した。反応混合物
を３０分間４５～５０℃に温め、スラリーを一晩攪拌した。濾過により白色固体を回収し
、２００ｍＬの２０％酢酸エチル／ヘキサン及び１００ｍＬのヘキサンで洗浄した。生成
物を真空下で４０℃で乾燥させ、白色固体（重量：９８ｇ）を得た。ＮＭＲによる特徴付
けに基づき、生成物は実質的にＳＳジアステレオマーであるように思われる。

２）上記反応からの濾液及び洗浄液を混合し、濃縮して、ＮＭＲにより示されるように
、他の不純物と共に、主にＳＳジアステレオマーであった半固体を得た。この残渣を１５
０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、水及び５％Ｋ_２ＣＯ_３溶液で洗
浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。白色残渣を１００ｍＬの２０％酢酸エチル／ヘキ
サン中でスラリー化し、固体を濾過により回収した。次いで、ケーキを２０％酢酸エチル
／ヘキサン、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。得られた白色固体の重量は２２ｇであった
。^１Ｈ－及び^３１Ｐ－ＮＭＲによる特徴付けに基づき、生成物は実質的にＳＳジアステレ
オマーであると思われる。分割後の生成物の総重量：１２０ｇ（６１．６％収率）。

例３：２－クロロ－４－ニトロフェニルホスホルアミデート（５）の合成

ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のフェニルジクロロホスフェート（６０ｇ，４２．５
ｍＬ，２８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、（Ｓ）－イソプロピル２－アミ
ノプロパノエート塩酸塩（４７．７ｇ，２８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に－７
８℃に冷却し、１時間かけて、塩化メチレン（３００ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７
．６ｇ，７９ｍＬ，５６９ｍｍｏｌ）の溶液で滴下により処理した。反応混合物を３０分
間０℃に温め、次いで、２０分間かけて、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の２－クロロ
－４－ニトロフェノール（４６．９ｇ，２７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８．
８ｇ，３９．６ｍＬ，２８４ｍｍｏｌ）の予め形成した混合物で処理した。０℃で２時間
後、フリット漏斗を通して混合物を濾過し、回収した濾液を乾燥状態に濃縮した。粗ガム
をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（２×１００ｍＬ）、続いて
１０％鹹水（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、回転蒸発器により乾燥状態に濃縮して、淡黄色油状物としてジアステレオマー混合物（
１００ｇ，９３％）を得た。

例４：化合物５ジアステレオマーの分離

ジアステレオマー混合物５（２８ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）を２：３酢酸エチル：ヘキサ
ン（１００ｍＬ）に溶解し、－２０℃に冷却した。１６時間後、得られた白色固体を濾過
により回収し、高真空下で乾燥させて、１６：１Ｓ_ｐ：Ｒ_ｐ－ジアステレオマー混合物（
５．５ｇ，１９．６％）を得た。母液を濃縮し、得られた残渣を、２：３酢酸エチル：ヘ
キサン（５０ｍＬ）に溶解した。－１０℃で１６時間後、得られた白色固体を回収し、高
真空下で乾燥させ、１：６Ｓ_ｐ：Ｒ_ｐ－ジアステレオマー混合物（４ｇ，１４％）を得た
。１６：１Ｓ_ｐ：Ｒ_ｐ－ジアステレオマー混合物（５．５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を温ヘ
キサン（５０ｍＬ）に懸濁し、完全に溶解するまで、酢酸エチル（約１０ｍＬ）でゆっく
り処理した。０℃に冷却した後、得られた白色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄
し、高真空下で乾燥させて、単一異性体として６のＳ_ｐ－ジアステレオマー（４．２ｇ，
７６％）を得た。

１：６Ｓ_ｐ：Ｒ_ｐ－ジアステレオマー混合物（４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を温ヘキサン
（５０ｍＬ）に懸濁し、完全に溶解するまで、酢酸エチル（約５ｍＬ）でゆっくり処理し
た。０℃に冷却した後、得られた白色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、高真
空下で乾燥させて、単一異性体として７のＲ_ｐ－ジアステレオマー（３．２ｇ，８０％）
を得た。

例５：化合物８の合成

乾いた１００ｍＬフラスコに、１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－４
－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－５－メチル
ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ，１．１５３ｍｍｏｌ）及びＴ
ＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。懸濁液を窒素下の氷浴中で冷却した。シリンジを介して塩
化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム（２．２６０ｍＬ，２．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、透
明な溶液を形成した。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、再び０℃に冷却した。ＴＨＦ
（２０ｍＬ）中の化合物４の溶液を、シリンジを介して０℃で１０分間かけて添加した。
得られた帯黄色の溶液を、一晩室温で攪拌した。

反応物を０℃に冷却し、５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。次いで、反応物を室温
に温め、３０分間攪拌した。次に、３０ｍＬのトルエンを添加し、得られた層を分離した
。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（１×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、５％水性Ｋ_２ＣＯ_３溶液
（２×３０ｍＬ）及び鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層の全てを、トルエン（３０ｍＬ
）で再抽出し、５％Ｋ_２ＣＯ_３（１×３０ｍＬ）及び鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。混合
有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、油状残渣を得た。生成物を、１％、次い
で２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１５グラムのシリカゲル上で精製した。単一スポ
ット生成物として、生成物を２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に得た。

例６：化合物９の調製

化合物８の合成の反応混合物から化合物を単離した。

例７：化合物１０の合成

乾いた１００ｍＬフラスコに、１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－４
－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－５－メチル
ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４００ｍｇ，１．５３７ｍｍｏｌ）及びＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。懸濁液を窒素下の氷浴中で冷却した。塩化ｔｅｒｔ－ブチ
ルマグネシウム（１．６９１ｍＬ，１．６９１ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴加した。
得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に温め、３０分間攪拌した。ＴＨ
Ｆ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（２－クロロ－４－ニトロフェノ
キシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（８１７ｍｇ，１．８４５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、１０～５０分間かけて室温で滴加した。得られた溶液を、一晩周囲温
度で攪拌した。

反応物を０℃に冷却し、５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。次いで、反応混合物を
室温に温め、３０分間攪拌した。次に、３０ｍＬのトルエンを添加し、層を分離した。有
機層を、１Ｎ ＨＣｌ（１×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、５％水性Ｋ_２ＣＯ_３溶液（２
×３０ｍＬ）及び鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層の全てを、トルエン（３０ｍＬ）で
再抽出し、５％Ｋ_２ＣＯ_３（１×３０ｍＬ）及び鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。混合有機
層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、油状残渣を得た。

生成物を、１％、次いで２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１５グラムのシリカゲル
上で精製した。生成物を２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に得た。

例８：化合物１１の調製

化合物１０の合成の反応混合物から化合物を単離した。

例９：化合物１３の合成

密封可能な圧力管に、攪拌棒、１２（０．１３２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（１２．５ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）を充填した。管を密封し、攪拌しながら
一晩３５℃で加熱した。１６時間後、反応槽を室温に冷却して開け、内容物を丸底フラス
コに移した。混合物を回転蒸発器により濃縮し、約２００ｍｇの未精製物を得、これを水
とジクロロメタン（各３０ｍＬ）に分配した。有機層を廃棄し、水層を回転蒸発器により
濃縮し、約１５０ｍｇの未精製物を得、これをＭｅＯＨに取り込み、セライト上に固定化
した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇカラム、ｉＰｒＯＨ～７：２：１のｉＰｒＯＨ：濃
縮ＮＨ_４ＯＨ：水勾配）上の自動フラッシュクロマトグラフィーにより、湿ったアンモニ
ウム塩として生成物を得た。固体を水に溶解し、ドライアイス浴中で凍結し、凍結乾燥し
て、綿状の白色固体として１３（０．０８９ｇ，８１％）を得、これを、^１Ｈ ＮＭＲ分
析により約９４％純度であると決定した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４
）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，４．
３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ
），４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，４．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５
－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．
９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．６５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，４
．３Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，３
．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６４（ｔ，Ｊ
＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．
０７（ｄｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈ
ｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，
１Ｈ，広い水ピークとオーバーラップ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．
１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）
δ１７７．１，１６３．８，１５０．３，１３６．５，１０９．０，９５．４（ｄ，Ｊ＝
１９０．４Ｈｚ），８２．１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），８１．９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
），７２．９（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），６２．６，５０．８，１９．８（ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），１２．１；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ６．０４（ｓ
）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

例１０：化合物１５の合成

丸底フラスコに、クレブジン（１４）（０．１４３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を充填し、
両方とも、真空オーブンで、５０℃で一晩乾燥させた。フラスコを取り出し、窒素下で室
温に冷却し、撹拌しながら固体をリン酸トリメチル（１．３７５ｍＬ）に溶解した。溶液
を０℃に冷却し、シリンジを介して三塩化ホスホリル（０．１２６ｇ，０．８２５ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、この時点で、ＴＬＣによる分析はほ
とんど反応を示さなかった。シリンジを介して第２の分取した三塩化ホスホリル（０．４
２２ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を－５℃で一晩冷凍庫に保管した。この温
度で２０時間後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層をクロロホルム（２×２０ｍＬ）
で洗浄した。次いで、濃縮水性アンモニアで水層をｐＨ＝７に中和し、再度クロロホルム
（１×２０ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発器（浴温度２５℃）で濃縮した。得られた粗半固体
をＭｅＯＨに懸濁し、セライト上に固定化した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇカラム、
ｉＰｒＯＨ～７：２：１のｉＰｒＯＨ：濃縮ＮＨ_４ＯＨ：水勾配）の自動フラッシュクロ
マトグラフィーにより、約２００ｍｇの湿った白色固体を得た。固体を水に溶解し、ドラ
イアイス浴中で凍結し、凍結乾燥して、綿状の白色固体として１５（０．０５５ｇ，２９
％）を得、これを、^１Ｈ ＮＭＲ分析により約９５％純度であると決定した。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．６９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ
，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，４．
４Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，５．２Ｈｚ，３．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，１．２Ｈｚ，３Ｈ）
；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），６．１１（
ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，４
．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｔ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０
（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，１．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６３．８，１５０．３，１３６．６，１０９．０，９５．３（
ｄ，Ｊ＝１９０．０Ｈｚ），８２．１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），８１．９（ｔ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ），７２．６（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ），６２．６，１２．２；^３１Ｐ ＮＭＲ
（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．０１（ｓ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．
０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

例１１：５’－トリホスフェートの調製のための一般手順
ヌクレオシド類似体を、５０℃で１８時間、高真空下で乾燥させ、次いで、無水トリメ
チルホスフェート（０．３Ｍ）に溶解した。ＰＲＯＴＯＮ－ＳＰＯＮＧＥ（商標）（１．
５モル当量）の添加後、混合物を０℃に冷却し、１５分間かけて、マイクロシリンジを介
して塩化ホスホリル（１．３モル当量）で滴下により処理した。ＴＬＣで監視しながら（
７：２：１イソプロパノール：濃縮ＮＨ_４ＯＨ：水）、混合物を０℃で４～６時間攪拌し
続けた。８５％超がモノホスフェートに変換されたら、反応混合物を、無水ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）中のビス（トリ－ｎ－ブチルアンモニウムピロホスフェート）（３モル当量）及びト
リブチルアミン（６モル当量）の混合物で処理した。ＴＬＣ（１１：７：２ＮＨ_４ＯＨ：
イソプロパノール：水）で監視しながら０℃で２０分後、混合物を、２０ｍＬの炭酸水素
トリエチルアンモニウムの１００ｍＭ溶液（ＴＥＡＢ）で処理し、室温で１時間攪拌し、
次いでエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を、５０ｍＭ（４００ｍＬ）
～６００ｍＭ（４００ｍＬ）ＴＥＡＢの緩衝液勾配を使用して、ＤＥＡＥ ＳＥＰＨＡＤ
ＥＸ（商標）Ａ－２５樹脂（１１×２００ｍｍ）のアニオン交換クロマトグラフィーによ
り精製した。１０ｍＬの画分は、ｔｌｃ（１１：７：２ＮＨ_４ＯＨ：イソプロパノール：
水）で分析した。画分を含有するトリホスフェート（５００ｍＭ ＴＥＡＢで溶出）を混
合し、回転蒸発器（浴＜２５℃）により濃縮した。得られた固体をＤＩ水（１０ｍＬ）中
で再構築し、凍結乾燥により濃縮した。

例１２：クレブジン－５’－トリホスフェート（１６）の合成

５’－トリホスフェート合成の一般手順を使用して、化合物１６を合成した。

例１３：化合物１７の合成

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３７．７ｍＬ）中の１４（０．９８０ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）の懸
濁液に、アルゴン下で０℃で、イミダゾール（０．７６９ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＭＡＰ（０．０４６ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳトリフレート（２．１６２ｍＬ
，９．４２ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた反応物を０℃で１時間攪拌した。次いで
、反応混合物を室温に温め、２４時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ、鹹水で洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた無色の残渣をＩＳＣＯカラム（４
０ｇのシリカゲル）上に載せた。生成物を含有する画分を回収し、回転蒸発器上で凝縮し
て、無色の残渣を得、これを、高真空下で白色発泡体に変化させ、１７（１．８３０３ｇ
，９９％収率）を得た。

例１４：化合物１８の合成

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０．０ｍＬ）中の１７（１．８３０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の無色の
溶液に、アルゴン下で室温で、ＤＭＡＰ（０．９１５ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（１．０９６ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）を順次添加した。０℃に冷却した後、
２，４，６－トリイソプロピルベンゼン－１－塩化スルホニル（２．２６８ｇ，７．４９
ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた黄色の反応物を室温に温め、２２時間攪拌した。
ＴＬＣは、未反応の出発材料を示したため、反応物を４０℃に温め、更に２４時間攪拌し
た。反応混合物を０℃に冷却し、これに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．４９ｍＬ）中の２，６－ジ
メチルフェノール（１．３７２ｇ，１１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（０．０８２ｍＬ
，０．７４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５６６ｍＬ，１１．２３ｍｍｏｌ）
の溶液を添加した。添加が完了したら、橙色の反応混合物を室温に温め、２日間攪拌した
。ＴＬＣは出発ヌクレオシドの完全な消費を示し、したがって、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で
希釈し、ＮａＨＣＯ_３、鹹水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。有機層を回転蒸発
器上で凝縮し、得られた橙色の残渣をＩＳＣＯカラム（１２０ｇシリカゲル、１６×１５
０ｍｍ）上に載せた。所望の生成物を含む全ての画分を回収し、回転蒸発器上で凝縮して
、黄色の残渣（２．０７ｇ，９３％収率）を得、これは高真空下で黄色の発泡体となった
。

例１５：化合物１９の合成

密封管に１８（０．２９０ｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（０．２４７ｇ，
０．６１１ｍｍｏｌ）及びトルエン（９．７８ｍＬ）を充填した。反応混合物を１１０℃
に加熱し、２時間攪拌した。黄色の混合物は加熱すると均質になった。溶媒を回転蒸発器
上で除去し、^１Ｈ－ＮＭＲにより生成物の形成（１’－Ｈのシフト）が認められ、得られ
た黄色の混合物を精製することなく次のステップで使用した。

例１６：化合物２０の合成

ＴＨＦ（２．４４７ｍＬ）中の１９（０．２９８ｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、
アルゴン下で、０℃のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．２９７ｇ，１．２２３ｍｍｏｌ）
を添加し、得られた黄色の反応物を０℃で２時間攪拌した。回転蒸発器上で溶媒を除去し
た後、得られた黄色の残渣をＩＳＣＯカラム（４０ｇシリカゲル）上に載せた。

例１７：化合物２１の合成

アルゴン下の無水ＭｅＣＮ（２．３９４ｍＬ）中の２０（０．４５５ｇ，１．１９７ｍ
ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、室温の無水ＭｅＣＮ（２．３９４ｍＬ）中の２－ニトロベンズ
アルデヒドオキシム（０．５９６ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３－テトラメ
チルグアニジン（０．４５０ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）の予め作製した橙色の溶液を滴加
した。得られた橙色の溶液は添加すると均質になり、これを同じ温度で一晩攪拌した。Ｔ
ＬＣは出発材料がないことを示し、したがって、反応物を回転蒸発器上で凝縮した。得ら
れた赤みがかった橙色の残渣をＩＳＣＯカラム（８０ｇシリカゲル、１６×１５０ｍｍ）
上に載せた。所望の生成物を含有する画分を回収し、凝縮して、黄色の固体を得、これを
メタノールで洗浄して、オフホワイト色のフレーク状の固体として最終生成物２１（０．
２７ｇ，８２％収率）を得た。

例１８：化合物２２の合成

ＴＨＦ（３．２２ｍＬ）中の２１（０．０８９ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ア
ルゴン下で０℃で、シリンジを介して塩化ｔ－ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０
．３５４ｍＬ，０．３５４ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間攪
拌した。０℃のＴＨＦ（３．２２ｍＬ）中の４（０．１６１ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を
添加した後、反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物は塩基を添加すると濁
り、４の添加後、室温に温めたときに再び均質となった。反応混合物を０℃のＭｅＯＨで
クエンチした。回転蒸発器上で濃縮した後、得られた黄色の残渣をＩＳＣＯカラム（４０
ｇシリカゲル）上に載せた。オフホワイト色の発泡体として生成物２２（０．０５３７ｇ
，３０．６％収率）を得た。

例１９：化合物２３の合成

ＴＨＦ（２．９３ｍＬ）中の２１（０．０８１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ア
ルゴン下で０℃で、シリンジを介して塩化ｔ－ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０
．３２２ｍＬ，０．３２２ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間攪
拌した。０℃のＴＨＦ（２．９３ｍＬ）中の（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（２－クロ
ロ－４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（０．
１４３ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応物を室温に温め、更に２４時
間攪拌した。反応物は塩基を添加すると濁り、（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（２－ク
ロロ－４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの添
加後、室温に温めたときに再び均質となった。反応物を０℃のＭｅＯＨでクエンチした。
回転蒸発器上で濃縮した後、得られた黄色の残渣をＩＳＣＯカラム（４０ｇシリカゲル）
上に載せた。褐色の発泡体として生成物２３（０．０５８３ｇ，３６．５％収率）を得た
。例２０。一般的な核酸塩基カップリング条件

アルゴン雰囲気下で所望の核酸塩基（５当量）を乾いたフラスコに移し、ＨＭＤＳ（２
ｍＬ／ｍｍｏｌの核酸塩基）に懸濁した。触媒硫酸アンモニウム（１～３ｍｇｓ）を反応
槽に添加し、懸濁液を１～８時間還流した。反応過程中に白色の懸濁液が透明になった。
反応槽を室温に冷却し、過剰のＨＭＤＳを減圧下で除去した。得られた残渣を乾燥ＤＣＥ
（５ｍＬ／ｍｍｏｌの炭水化物）に溶解し、続いて室温の所望の炭水化物を添加した。最
後に、純ＴＭＳＯＴｆ（５．５当量）を攪拌溶液に添加した。反応物を飽和炭酸水素ナト
リウムでクエンチした。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。所望の保護されたヌクレオシドを、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲ
ル上で精製した。

例２０：一般的な核酸塩基カップリング条件
アルゴン雰囲気下で所望の核酸塩基（５当量）を乾いたフラスコに移し、ＨＭＤＳ（２
ｍＬ／ｍｍｏｌの核酸塩基）に懸濁した。触媒硫酸アンモニウム（１～３ｍｇｓ）を反応
槽に添加し、懸濁液を１～８時間還流した。反応過程中に白色の懸濁液が透明になった。
反応槽を室温に冷却し、過剰のＨＭＤＳを減圧下で除去した。得られた残渣を乾燥ＤＣＥ
（５ｍＬ／ｍｍｏｌの炭水化物）に溶解し、続いて室温の所望の炭水化物を添加した。最
後に、純ＴＭＳＯＴｆ（５．５当量）を攪拌溶液に添加した。反応物を飽和炭酸水素ナト
リウムでクエンチした。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。所望の保護されたヌクレオシドを、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲ
ル上で精製した。

例２１：一般的な脱シリル化条件
乾燥ＴＨＦに溶解された保護されたヌクレオシドの溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌの保護さ
れたヌクレオシド）をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、
１．１当量）で処理し、室温で３時間攪拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、得られた残
渣をシリカゲル（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）上で精製して、所望のヌクレ
オシドを得た。

例２２：一般的な脱ベンゾイル条件
塩基カップリング反応から得た保護されたヌクレオシドの溶液（０．１２６ｇ，０．３
１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中のＮＨ_３（７Ｍ，１．５７３ｍｌ，１１．０１ｍｍｏｌ）に
添加した。反応物を、室温で攪拌するか、または密封管中で４．５時間穏やかに加熱した
。黄色の溶液を回転蒸発器上で凝縮し、ＩＳＣＯカラム（４ｇカラム、８％→１５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）上に載せ、所望のヌクレオシドを得た。

例２３：５’－重水素化ヌクレオシドの合成
適切に保護されたヌクレオシドを塩化メチレン（４０ｍＬ、部分的に可溶性）に懸濁し
た。室温で３０分間攪拌後、混合物を、ＰＤＣ、無水酢酸、次いでｔｅｒｔ－ブタノール
で順次処理した。混合物を室温で攪拌し続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）及び
ＬＣＭＳは４時間で少量の残留出発材料しか示さなかった。１５０ｍＬのフリット漏斗に
載せたシリカゲルのパッドを通して、混合物を濾過した。シリカを酢酸エチルで溶出した
。回収した濾液を減圧下で濃縮した。粗暗色油状物を、２：１ヘキサン：酢酸エチルから
酢酸エチルの勾配で、シリカゲル（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）のクロマトグラフィーにより
精製した。純画分を回収し、濃縮して、白色ガムを得た。材料を高真空下に２日間置き、
更に精製することなく次のステップに使用した。

５’－保護されたヌクレオシドを２００プルーフエタノールに溶解し、次いで、固体の
重水素化ホウ素ナトリウムで処理した。混合物は均質になり、次いで、８０℃に加熱され
た。１２時間後、白色／淡黄色の沈殿物が形成された。混合物を室温に冷却した。ＴＬＣ
（塩化メチレン中５％メタノール）は、出発材料の完全な変換を示した。混合物を氷浴で
０℃に冷却し、次いで、酢酸（約１ｍＬ）でゆっくりクエンチした。透明な溶液を室温に
温め、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）と鹹水（３ｍＬ）に分配した。有機層を濃縮し、
次いで、塩化メチレン中５％メタノールの移動相を使用して、シリカゲル（１９ｍｍ×１
８０ｍｍ）のクロマトグラフィーにより精製した。

例２４：ビス－ＰＯＭ－５’－モノホスフェートプロドラッグの合成
（（ヒドロキシホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２，２－ジメチ
ルプロパノエート）（０．２２９ｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬのフラス
コに、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加して、無色の溶液を得た。フラスコを排気し、アルゴ
ンを充填した。次に、トリエチルアミン（０．１０８ｍｌ，０．７７３ｍｍｏｌ）を滴加
した。室温で３０分間攪拌した後、所望のヌクレオシド類似体を添加した。反応混合物を
０℃に冷却し、次いで、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２４
５ｍｌ，１．４０６ｍｍｏｌ）、ビス（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ホスフィ
ン酸クロリド（０．２２４ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）及び３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４
－トリアゾール（０．１００ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪
拌し、徐々に室温に温めた。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で
クエンチした。有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。粗材料を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するＩＳＣＯカラムクロ
マトグラフィー（１２ｇカラム）で精製し、所望の生成物を得た。

例２５：２－置換－Ｌ－Ａｒａ－ヌクレオシド類似体の合成
アルゴン雰囲気下の乾いたフラスコに、１，３，５－トリ－Ｏ－ベンゾイル－Ｌ－アル
ファ－リボースを添加した。炭水化物を乾燥ＤＣＭに溶解し、反応フラスコを０℃に冷却
した。無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化メシル、またはＳＯ_２Ｃｌ_２、続いてイ
ミダゾールを添加して２位を活性化した。次に、０℃の間に適切な求核剤を反応フラスコ
に添加した。ＴＬＣにより決定されるように、反応が完了したら、反応物を水でクエンチ
した。反応混合物を水と一緒に別の漏斗に入れた。有機層を回収し、鹹水で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳＣＯカ
ラム上に置き、精製した。次いで、生成物を一般的な塩基カップリング手順及び一般的な
脱ベンゾイル条件に供し、所望のヌクレオシド類似体を得た。

例２６：２－フルオロ－Ｌ－Ａｒａ－ヌクレオシド類似体の合成
アルゴン雰囲気下の乾いたフラスコに、１，３，５－トリ－Ｏ－ベンゾイル－Ｌ－アル
ファ－リボースを添加した。炭水化物を乾燥ＤＣＭに溶解し、反応フラスコを０℃に冷却
した。無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加して２位を活性化した。次に、０℃の間
にＭｅＣＮ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを反応フラスコに添加した。ＴＬＣによ
り決定されるように、反応が完了したら、反応物を水でクエンチした。反応混合物を水と
一緒に別の漏斗に入れた。有機層を回収し、鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳＣＯカラム上に置き、精製した
。次いで、生成物を一般的な塩基カップリング手順及び一般的な脱ベンゾイル条件に供し
、所望のヌクレオシド類似体を得た。

例２７：２－クロロまたはブロモ－Ｌ－Ａｒａ－ヌクレオシド類似体の合成
アルゴン雰囲気下の乾いたフラスコに、１，３，５－トリ－Ｏ－ベンゾイル－Ｌ－アル
ファ－リボースを添加した。炭水化物を乾燥ＤＣＭに溶解し、反応フラスコを０℃に冷却
した。次に、０℃の間にトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素または四臭化炭素を反応
フラスコに添加した。ＴＬＣにより決定されるように、反応が完了したら、反応物を水で
クエンチした。反応混合物を水と一緒に別の漏斗に入れた。有機層を回収し、鹹水で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩ
ＳＣＯカラム上に置き、精製した。次いで、生成物を一般的な塩基カップリング手順及び
一般的な脱ベンゾイル条件に供し、所望のヌクレオシド類似体を得た。

例２８：２－炭素置換基で置換されたＬ－Ａｒａ－ヌクレオシド類似体の合成
アルゴン雰囲気下の乾いたフラスコに、１，３，５－トリ－Ｏ－ベンゾイル－Ｌ－アル
ファ－リボースを添加した。炭水化物を乾燥ＤＣＭに溶解し、反応フラスコを－７８℃に
冷却した。次に、ＤＭＳＯ及び塩化オキシライルを反応フラスコに添加した。１時間攪拌
した後、ＤＣＭ中のトリメチルアミンの溶液を反応フラスコに添加した。出発材料の消費
後、反応物を水でクエンチした。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳＣＯカラム上に置き、精製した。

得られた２－ケト中間体を、アルゴン雰囲気下の乾いたフラスコに入れ、乾燥ＴＨＦに
溶解した。次いで、反応フラスコを－７８℃に冷却した。次に、適切な有機金属試薬を添
加した。出発材料が消費されたら、反応混合物を水でクエンチした。有機層を分離し、鹹
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳ
ＣＯカラム上に置き、精製した。

窒素下で、室温のアセトニトリル中の保護された炭水化物及び４－ＤＭＡＰの攪拌溶液
に、シリンジを介してメチル－２－クロロ－２－オキソアセテートを滴加した。混合物を
室温で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機溶液を、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ_３、水、及び鹹水（各１×１２０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、回転蒸発器により濃縮した。得られた未精製物を、高真空下で一晩、所望の生成物
に乾燥させた。粗生成物の混合物の全ては、更に精製することなく次のステップに使用さ
れた。

窒素下、還流で、トルエン中の上記の生成物及び水素化トリブチルスズの攪拌溶液に、
固体のＡＩＢＮ全てを一度に添加した。混合物を還流で２時間加熱し、次いで、室温に冷
却した。回転蒸発により揮発物を除去し、粗残渣を少量のＰｈＭｅに取り込んだ。Ｃｏｍ
ｂｉｆｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得、次いで、こ
れを一般的な塩基カップリング手順及び一般的な脱ベンゾイル条件に供した。

例２９：細胞インキュベーション及び分析の手順
Ｈｕｈ－７細胞を１２のウェル組織培養処理プレートの１ｍＬの完全培地に０．５×１
０＾６細胞／ウェルで播種した。細胞を３７°／５％ＣＯ_２で一晩接着させた。４０μＭ
の試験物品のストック溶液を１００％ＤＭＳＯにおいて調製した。４０μＭのストック溶
液から、２５ｍｌの完全ＤＭＥＭ培地中２０μＭの試験物品の溶液を調製した。化合物処
理に関して、培地はウェルから吸引され、完全ＤＭＥＭ培地中の１ｍＬの２０μＭ溶液を
適切なウェルに添加した。化合物を添加「しない」別個の細胞プレートも調製した。プレ
ートを、３７°／５％ＣＯ_２で、１、３、６、及び２４時間の時間点の間インキュベート
した。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を１ｍＬのＤＰＢＳで２回洗浄した
。内標準を加えた５００μｌの７０％メタノール／３０％水を、試験物品で処理した各ウ
ェルに添加することにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、ウェル当た
り５００ｕｌの７０％メタノール／３０％水で抽出した。試料を４℃で１０分間、１６，
０００ｒｐｍで遠心分離した。Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ（ＰＧＣ）カラムを有するＡＢＳＣＩ
ＥＸ ５５００ ＱＴＲＡＰ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ系を使用して、試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ
により分析した。

例３０：ラット薬物動態実験の手順
ラットを、受け取った後２日間以上馴化した。投薬容量を計算するために、投薬前日に ラットの体重を測定した。５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｌ／ｋｇで薬物をラ ットに経口投薬した。６つの時間点：１、２、３、４、６及び２４時間でラットの試料を 採取した（試験薬物の時間点当たり３匹のラット）。ラットを安楽死させ、それらの臓器 を回収した（以下を参照）。血液を回収するために、上記に列記される適切な時間点で、 ラットをＣＯ_２で安楽死させた。各時間点で、心穿刺により血液（０．３ｍｌ）を得た。 血液回収後、臓器をラットから摘出した（以下を参照）。血液を含むＬｉ－ヘパリン管を ２～３回穏やかに反転させて、十分に混合することにより血液を加工した。次いで、遠心分離できるまで（≦１時間）、管を氷水中のラックに入れた。速やかに、血漿を得るため に、冷却遠心機において、血液を約２０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、２０ ０μＬのピペットを使用して、ラベルを貼った氷水中の１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ 管に血漿を移した。次いで、血漿を、冷凍庫でまたはドライアイス上で凍結した。分析前 に、試料を－８０℃で保管した。安楽死させたラットから臓器を回収した。臓器（肺、肝 臓、腎臓、脾臓及び心臓）を摘出し、管に入れ、直ぐに液体窒素中で凍結させた。次いで 、管をドライアイスに移した。試料を低温組織バイアルに保存した。Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ （ＰＧＣ）カラムを有するＡＢＳＣＩＥＸ ５５００ ＱＴＲＡＰ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ系 を使用して、試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。

本願発明は次の態様にも関する。
（１）下式：

の化合物であって、式中、
各Ｒ^１が独立して、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
各Ｘが独立して、ＯまたはＳであり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｕが、ＯまたはＳであり、
Ｗが、ＣＨ_２Ｏ、ＣＤ_２Ｏ、ＣＦ_２Ｏ、ＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、トリフロウロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙ
ｌ）、シアノ、アルキル、アルケニル、プロパルギル、置換アルキル、置換アルケニル、
置換アルキニル、アルコキシ、置換エトニル（ｅｔｈｎｙｌ）、ヒドロキシメチル、フル
オロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミノ、アジド、チオ
ール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル（
ｅｓｔｅｒｙｌ）、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
（２）下式：

の化合物であって、式中、
各Ｒ^１が独立して、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
各Ｘが独立して、ＯまたはＳであり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｕが、ＯまたはＳであり、
Ｗが、ＣＤ_２Ｏ、ＣＦ_２Ｏ、ＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２が、Ｆ、ＯＨ、アルキニル、エチニルであり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に
許容される塩。
（３）下式：

の化合物であって、式中、
各Ｒ^１が独立して、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｕが、ＯまたはＳであり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２が、Ｆ、ＯＨ、アルキニル、エチニルであり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に
許容される塩。
（４）下式：

の化合物であって、式中、
各Ｒ^１が独立して、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７が、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エ
チニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホル
ミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容
される塩。
（５）下式：

の化合物であって、式中、
各Ｒ^１が独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^３が、水素、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキ
シル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置
換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
る、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（６）下式：

の化合物であって、式中、
各Ｒ^１が独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
る、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（７）下式：

の化合物であって、式中、
Ｒ^３が、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ_３－Ｃ_６アルキル、プロパルギ
ル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルキニル
、置換アミノ、置換エチニル、またはヒドロキシメチルである、化合物、またはその薬学
的に許容される塩。
（８）下式：

の化合物であって、式中、
各Ｒ^１が独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、置換メチル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に
許容される塩。
（９）下式：

の化合物であって、式中、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、置換メチル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７が、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エ
チニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホル
ミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
Ｒ^３がメチルである場合、Ｒ^７はメチルであることはできず、
Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^７はメチルであることはできない、化合物、またはその薬学的に
許容される塩。
（１０）下式：

の化合物であって、式中、
Ｒ^３が、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル
、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アリル、置換アリル、プロパルギル、シアノ、ホルミル、アシル
、置換アルキル、置換アルキニル、置換エチニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチル
である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（１１）下式：

の化合物であって、式中、
各Ｒ^１が独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、置換メチル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に
許容される塩。
（１２）下式：

の化合物であって、式中、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、置換メチル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
Ｒ^７がＨである場合、Ｒ^３はＨであることはできず、
Ｒ^７がＨである場合、Ｒ^３はヒドロキシメチルであることはできない、化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩。
（１３）下式：

の化合物であって、式中、
各Ｒ^１が独立して、下式：

のうちの１つから選択され、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２が、Ｆ、ＯＨ、アルキニル、エチニルであり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
り、
Ｒ^７が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に
許容される塩。
（１４）下式：

の化合物であって、式中、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^７はＨであることはできない、化合物、またはその薬学的に許容
される塩。
（１５）下式：

の化合物であって、式中、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル
、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、
ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
Ｒ^３がメチルである場合、Ｒ^７はＨであることはできない、化合物、またはその薬学的に
許容される塩。
（１６）下式：

の化合物であって、式中、
Ｚが、ＮまたはＣＲ^７であり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^７が、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エ
チニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホル
ミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容
される塩。
（１７）下式：

の化合物であって、式中、
Ｒ^３が、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アミノ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、
アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキ
シメチルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（１８）下式から選択される化合物。

（１９）下式：

の化合物であって、式中、
Ｒ^１が、水素であるか、または下式：

のうちの１つから選択され、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｙ^１が、ＯＨ、ＯＡｒｙｌ、ＯＡｌｋｙｌ、またはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２が、ＯＨまたはＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換
フェニル、４－クロロフェニル、または４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、トリフロウロメチル（ｔｒｉ
ｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキ
ル、置換アルケニル、置換アルキニル、アルコキシ、エトニル（ｅｔｈｎｙｌ）、ヒドロ
キシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミ
ノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
Ｒ^３が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオ
ペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
Ｒ^５が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール
、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキル、
Ｃ_２－２２アルケニル、Ｃ_２－２２アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１－２２アルコキシ、Ｃ_１－２２アルキ
ル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであ
る、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（２０）下式から選択される化合物。

（２１）下式から選択される化合物。

（２２）ウイルス感染を治療または予防するための薬学的組成物であって、上記（１）～
（２１）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許
容される担体を含む、薬学的組成物。
（２３）前記ウイルス感染が、ＤＮＡウイルスを含む感染体に起因する、上記（２２）の
薬学的組成物。
（２４）前記ＤＮＡウイルスが、ヘパドナウイルスを含む、上記（２２）に記載の薬学的
組成物。
（２５）上記（１）～（２１）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、及び薬学的に許容される担体を含む、リポソーム組成物。
（２６）ＤＮＡウイルスに起因する感染の治療または予防方法であって、それを必要とす
る宿主に、有効量の上記（１）～（２１）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、方法。
（２７）前記ＤＮＡウイルスが、ヘパドナウイルスを含む、上記（２６）に記載の方法。
（２８）アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプ
レナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シ
ドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドク
スジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシ
クロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシ
クロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、
イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型
、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフ
ィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ－
２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビ
ル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスブビル、
スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チ
プラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル
、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミ
ビル、ジドブジン、及びこれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの第２の抗
ウイルス薬が、以下の化合物：

のうちの１つ以上と共に投与される、上記（２６）に記載の方法。

Claims (12)

1. 下記式の化合物：
   

   

   と、下記式のホスホルアミデート又はその光学異性体
   

   

   とを、塩基の存在下で接触させる工程を含む、ヌクレオシドホスホルアミデートを調製する方法。
2. 前記塩基が塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムである、請求項１に記載の方法。
3. 前記ホスホルアミデートが、以下：
   イソプロピル２－アミノプロパノエート、フェニルジクロロホスフェートおよび第２の塩基を接触させて、混合物を提供する工程、
   前記混合物と、ペンタフルオロフェノールまたは２－クロロ－４－ニトロフェノールとを接触させて、ホスホルアミデートの混合物を提供する工程
   によって調製される、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記混合物から前記ホスホルアミデートの光学異性体を沈殿させる工程をさらに含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記第２の塩基がトリエチルアミンである、請求項３又は４に記載の方法。
6. 前記イソプロピル２－アミノプロパノエートが、（Ｓ）－イソプロピル２－アミノプロパノエートである、請求項３に記載の方法。
7. 以下：
   

   

   を単離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記ホスホルアミデート又はその光学異性体が、
   以下：
   

   

   またはその塩、およびフェニルホスホロジクロリデートを含む混合物と、塩基とを接触させて、反応混合物を形成する工程、
   前記反応混合物と、ペンタフルオロフェノールおよび追加の塩基とを接触させて、生成混合物を形成する工程、
   前記生成混合物から、ジアステレオマー混合物を単離する工程、ならびに
   前記ジアステレオマー混合物から、以下：
   

   

   を単離する工程、
   を含む方法によって合成される、請求項１に記載の方法。
9. 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項８に記載の方法。
10. 前記反応混合物および前記生成混合物が、溶媒ジクロロメタンをさらに含む、請求項８に記載の方法。
11. 前記ジアステレオマー混合物を単離する工程が、前記生成物から固体を濾過する工程を含む、請求項８に記載の方法。
12. 前記ジアステレオマー混合物から、以下：
    

    

    を単離する工程が、前記ジアステレオマー混合物と、ペンタフルオロフェノール、塩基およびジメチルアミノピリジンとを、酢酸エチルおよびヘキサン中で組み合わせる工程、ならびに
    濾過によって固体：
    

    

    を単離する工程
    を含む、請求項８に記載の方法。
    

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