CN116437930A - 尿苷衍生物在制备药物中的应用 - Google Patents

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张诗宜
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Abstract

一种尿苷衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗受试者中与施用化疗药物相关的肢体疾病。还提供了包含化疗药物和该尿苷衍生物的药物组合或试剂盒。

Description

尿苷衍生物在制备药物中的应用 技术领域
本申请涉及一种尿苷衍生物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗与施用化疗药物相关的疾病或病症。
背景技术
通过化疗药物给药是临床上治疗肿瘤最常用的手段之一。然而，化疗药物给药会引起严重的副作用，其中有一些为肢体疾病，主要表现在手部和足部，这些肢体疾病包括：渗出性甲亢性皮炎、手足综合征(HFS)、多发性甲周化脓性肉芽肿样病变、脱甲症、甲床分离症、甲沟炎等。这些副作用会导致化疗药物停药或者剂量减少，并且会损害患者的生活质量。
现有技术中尚没有成功的治疗方案来控制化疗药物给药相关的副作用。因此，目前迫切需要能够成功控制该等副作用的治疗方案。
发明内容
本申请涉及预防或治疗与施用化疗药物相关疾病的方法或用途。本申请提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂、水合物、前药形式及其立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于制备预防和治疗受试者中与施用化疗药物相关的肢体疾病的药物(例如，手足综合征)。本申请还提供了包含所述化合物的药物、药物组合或试剂盒、利用所述化合物预防或治疗与施用化疗药物相关地疾病或病症的方法等。本申请发现，利用所述化合物可以有效地预防或治疗与施用化疗药物相关的疾病或病症。本申请还发现，包含NSAID的尿苷衍生物能够在缓解、预防和/或治疗与施用化疗药物相关的肢体疾病(例如，手足综合征)的同时，能够缓解疼痛、减轻炎症，同时保留了尿苷部分和NSAID部分的功能，具有协同增效的效果。
一方面，本申请提供了尿苷衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂、水合物、前药形式及其立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者中与施用化疗药物相关的肢体疾病，所述尿苷衍生物包含式(I)所示的化合物：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000001
其中当R 1，R 2，R 4，R 5均为氢时，R 3不为-OH。
在某些实施方式中，所述R1为氢或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000002
其中所述X s为氧或硫，R s包含选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。在某些实施方式中，X s为氧。
在某些实施方式中，R 2为氢或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000003
其中所述X g为氧或硫，R g包含选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。在某些实施方式中，X g为氧。
在某些实施方式中，所述R 3为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000004
或氢，其中所述R 7为氢或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000005
其中所述X 1为氧或硫，R 6包含选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。
在某些实施方式中，R 3为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000006
所述R 7为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000007
其中，R 6包含选自下组中的 一种或多种基团：选自下组中的一种或多种基团：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基或C4至C10芳香基。
在某些实施方式中，所述R 3为氢。
在某些实施方式中，R 1为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000008
其中，R s包含选自下组中的一种或多种基团：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基或C4至C10芳香基。
在某些实施方式中，R 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000009
其中，R g包含选自下组中的一种或多种基团：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基或C4至C10芳香基。
在某些实施方式中，R 4为氢。
在某些实施方式中，R 5为氢。
在某些实施方式中，在式(I)所示的结构中，R 4和R 5均为氢，R 3为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000010
R 1包含选自下组的一中或多种基团：氢、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000011
Figure PCTCN2021127670-APPB-000012
Figure PCTCN2021127670-APPB-000013
R 2包含选自下组的一中或多种基团：氢、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000014
Figure PCTCN2021127670-APPB-000015
Figure PCTCN2021127670-APPB-000016
R 1包含选自下组的一中或多种基团： 氢、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000017
Figure PCTCN2021127670-APPB-000018
且R 2和R 1不同时为氢。
在某些实施方式中，所述尿苷衍生物选自下组中的一种或多种：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000019
Figure PCTCN2021127670-APPB-000020
在某些实施方式中，所述尿苷衍生物包含如式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000021
式(II)，其中，所述R 1、R 2和/或R 7中的至少一个(例如，R 1，R 2，R 7，R 1和R 2，R 2和R 7，R 1和R 7，或R 1、R 2和R 7)包含非甾体抗炎药(NSAID)部分。
在某些实施方式中，所述NSAID包含水杨酸或其衍生物、芳基乙酸或其衍生物、杂芳基乙酸或其衍生物、吲哚乙酸或其衍生物、茚乙酸或其衍生物、邻氨基苯甲酸或其衍生物和/或烯醇酸或其衍生物。
在某些实施方式中，R 1、R 2或R 7为氢。
在某些实施方式中，R 1、R 2和R 7不同时为氢。
在某些实施方式中，R 1、R 2和R 7中的任意一个独立地为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000022
其中，R 8为R s 2或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000023
其中，R s 1为氢或甲基，R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000024
其中，所述环A为C4至C7芳基、C4至C7杂芳基、茚环、萘环、吲哚啉环、不饱和多环烃和/或杂环多环，Rs 3和/或Rs 4独立地选自：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷基酯、卤素、C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基和
Figure PCTCN2021127670-APPB-000025
其中，环B为C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基，X为-CH 2、-NH-、-O-或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000026
其中，所述C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1至C6烷基、C1至C6炔基和C1至C6烯基。
在某些实施方式中，环A为吡咯环，R s 3为C1-C6烷基，R s 4为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000027
其中，X为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000028
环B为苯环，所述环B可选地被一个或多个C1至C6烷基取代。
在某些实施方式中，R s 1和/或R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000029
其中，所述R s 3为C1至C6烷基或卤素。
在某些实施方式中，R s 1和/或R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000030
其中，R s 3和/或R s 4选自：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷基酯、卤素、C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000031
环B为C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基，X为-CH 2、-NH-、-O-或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000032
其中，所述C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1至C6烷基、C1至C6炔基和C1至C6烯基。
在某些实施方式中，R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000033
其中，R s 3和/或R s 4选自：氢、C1至C6烷基、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000034
氟、氯、溴、苯环和
Figure PCTCN2021127670-APPB-000035
其中，环B为苯环，X为-CH 2、-NH-、-O-或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000036
所述苯环可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：氟、氯和溴。
在某些实施方式中，R 8为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000037
R s 1为氢或甲基，R s 2选自
Figure PCTCN2021127670-APPB-000038
Figure PCTCN2021127670-APPB-000039
在某些实施方式中，R 8为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000040
R s 1为氢或甲基，R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000041
其中，环A 1为C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7杂芳基，环B 1为C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000042
其中，环B 2为C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7杂芳基，环B 3为C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7杂芳基，其中，所述C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7杂芳基可选地被卤素、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000043
C1至C6烷基、C1至C6烷基取代的酯基和/或C1至C6烷基取代的醛基取代，其中，环C为苯环，Y为-CH 2、-NH-、-O-或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000044
所述苯环可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：氟、氯、溴和
Figure PCTCN2021127670-APPB-000045
所述Y可以与环B 2或环B 3上的环原子形成双键。
在某些实施方式中，R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000046
其中，所述R s 6为氟、氯或溴、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000047
M为氮或碳，X为碳或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000048
X与M间可选地形成双键，R s 7为氟、氯、溴或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000049
在某些实施方式中，R 8为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000050
R s 1为氢或甲基，R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000051
Figure PCTCN2021127670-APPB-000052
在某些实施方式中，R 8为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000053
R s 1为氢或甲基，R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000054
在某些实施方式中，R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000055
所述环A 1为苯环，环B 1为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000056
且环B 2为吡咯环，B 3为吡喃环，所述吡喃环可选地被一个或多个C1至C6烷基和/或C1至C6烷基取代的醛基取代。
在某些实施方式中，R 8为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000057
R s 1为氢或甲基，R s 2为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000058
在某些实施方式中，R 8 1为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000059
在某些实施方式中，R 1、R 2和R 7中的任意一个独立地为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000060
在某些实施方式中，所述R 1选自下组：
氢、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000061
Figure PCTCN2021127670-APPB-000062
在某些实施方式中，所述R 1选自下组：
氢、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000063
Figure PCTCN2021127670-APPB-000064
在某些实施方式中，所述R 2选自下组：
氢、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000065
Figure PCTCN2021127670-APPB-000066
在某些实施方式中，所述R 2选自下组：
氢、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000067
Figure PCTCN2021127670-APPB-000068
在某些实施方式中，所述R 7选自下组：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000069
在某些实施方式中，所述R 7选自下组：
氢、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000070
Figure PCTCN2021127670-APPB-000071
在某些实施方式中，R 1、R 2和R 7中的至少一个选自下组：
氢、
Figure PCTCN2021127670-APPB-000072
Figure PCTCN2021127670-APPB-000073
Figure PCTCN2021127670-APPB-000074
并且R 1、R 2和R 7中不同时为氢。
在某些实施方式中，所述尿苷衍生物选自下组中的一种或多种：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000075
Figure PCTCN2021127670-APPB-000076
在某些实施方式中，所述化疗药物用于治疗癌症。
在某些实施方式中，所述化疗药物包括嘧啶核苷类似物或其前药。
在一些实施方式中，所述化疗药物包括选自下组的化合物：卡培他滨、阿糖胞苷、多西他赛、阿霉素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、依达比星、紫杉醇、表阿霉素、多柔比星、Acelarin(NUC-1031)、亚叶酸、顺铂、紫衫烷类、环磷酰胺、长春新碱和5-FU药物前体。
在某些实施方式中，所述5-FU药物前体包括喃氟啶、5’-脱氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脱氧氟尿苷、氟尿苷的药物前体衍生物或2’-脱氧氟尿苷的药物前体衍生物、三氟-甲基-2’-脱氧尿苷、6-氮杂尿苷和/或3-脱氮杂尿苷。
在某些实施方式中，所述化疗药物包括氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、氟尿苷、替加氟和/或阿糖胞苷。
在某些实施方式中，所述化疗与施用化疗药物相关的肢体疾病包括与施用化疗药物相关 的指甲疾病和/或与施用化疗药物相关的皮肤疾病。
在某些实施方式中，所述与施用化疗药物相关的肢体疾病包括与施用化疗药物相关的渗出性甲亢性皮炎，多发性甲周化脓性肉芽肿样病变，与施用化疗药物相关的脱甲症，与施用化疗药物相关的甲床分离症，与施用化疗药物相关的指甲变化，与施用化疗药物相关的色素变性，与施用化疗药物相关的指甲脆弱，与施用化疗药物相关的手指和足跟裂缝，与施用化疗药物相关的黑甲，与施用化疗药物相关的手足综合征(HFS)和/或与施用化疗药物相关的甲沟炎。
在某些实施方式中，所述与施用化疗药物相关的肢体疾病包括与施用化疗药物相关的手足综合征(HFS)和/或与施用化疗药物相关的甲沟炎。
在某些实施方式中，所述与施用化疗药物相关的肢体疾病的严重程度为依据NCI-CTCAE V5.0中的第1级或其以上、第2级或其以上、第3级或其以上、第4级或其以上和/或第5级或其以上。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适用于局部给药。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适用于透皮给药。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适用于外部给药。
在某些实施方式中，所述局部给药的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
在某些实施方式中，所述药物被制备为乳膏、洗剂、凝胶、油、软膏剂、喷雾剂、泡沫、脂质体制剂、擦剂、气雾剂和经皮肤吸收的透皮装置。
在某些实施方式中，所述药物还包括一种或多种其他活性成分。
在某些实施方式中，所述药物中的尿苷化合物的浓度为约0.0001％(w/w)至约50％(w/w)。例如，所述药物中的尿苷化合物的浓度为约0.1％(w/w)至约30％(w/w)，约0.1％(w/w)至约10％(w/w)，约0.1％(w/w)至约5％(w/w)，约0.2％(w/w)至约2％(w/w)，约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，或约1％(w/w)至约5％(w/w)。例如，所述药物中的尿苷化合物的浓度为约0.3％(w/w)。
在某些实施方式中，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约0.01μM至约1000μM。例如，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约0.1μM至约500μM，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约0.01μM至约400μM，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约0.1μM至约400μM，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约0.8μM至约400μM，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约1μM至约400μM，或所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约1μM至 约200μM。
在某些实施方式中，所述药物基本上不影响所述化疗药物的治疗效果。
在某些实施方式中，所述受试者包括癌症患者。
在某些实施方式中，所述受试者曾经、正在和/或将来被施用所述化疗药物。
在某些实施方式中，所述受试者患有或易患上所述与施用化疗药物相关的肢体疾病。
在某些实施方式中，所述与施用化疗药物相关地肢体疾病地严重程度在所述化疗药物给药后增加。
在某些实施方式中，所述受试者在所述化疗药物给药前还未患有所述与施用化疗药物相关的肢体疾病。
另一方面，本申请还提供了药物组合或试剂盒，其包含：1)本申请所述的化疗药物；和2)本申请所述的尿苷化合物。
在某些实施方式中，在所述的药物组合或试剂盒中，所述化疗药物与所述式(I)的化合物不相互混合。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的所述化疗药物和所述化合物各自独立地存在于单独地容器中。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的所述化合物被制备为适用于外部给药。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的所述化合物被制备为适用于局部给药。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的所述化合物被制备为适用于透皮给药。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的所述化合物被制备为包括乳膏、洗剂、凝胶、油、软膏剂、喷雾剂、泡沫、脂质体制剂、擦剂、气雾剂和经皮肤吸收的透皮装置。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的所述药物中的尿苷衍生物的浓度为约0.0001％(w/w)至约50％(w/w)。例如，所述药物中的尿苷化合物的浓度为约0.1％(w/w)至约30％(w/w)，约0.1％(w/w)至约10％(w/w)，约0.1％(w/w)至约5％(w/w)，约0.2％(w/w)至约2％(w/w)，约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，或约1％(w/w)至约5％(w/w)。例如，所述药物中的尿苷化合物的浓度为约0.3％(w/w)。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的尿苷化合物的给药剂量为约0.01μM至约1000μM。例如，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约0.1μM至约500μM，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约0.01μM至约400μM，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约0.1μM至约400μM，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约0.8μM至约400μM，所述药物中的尿苷化合物的给药剂量为约1μM至约400μM，或所述药物中的尿苷化合物的给 药剂量为约1μM至约200μM。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的2)中所述尿苷衍生物能够预防或治疗与1)中所述化疗药物给药相关的肢体疾病。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的2)中所述尿苷衍生物基本上不影响1)中所述化疗药物的治疗效果。
在某些实施方式中，所述的药物组合或试剂盒中的2)中所述尿苷衍生物在所述受试者接受1)中所述化疗药物给药之前、同时或之后给药。
另一方面，本申请还提供了一种预防或治疗与施用化疗药物相关的肢体疾病的方法，包含向需要的受试者施用所述具有治疗效果的尿苷衍生物。
另一方面，本申请还提供了一种预防或治疗疾病或病症的方法，包含向易患有或患有所述疾病或病症的受试者施用包含化疗药物和尿苷衍生物的组合，其中所述疾病或病症为手足综合征。
另一方面，本申请还提供了一种预防或治疗疾病或病症的方法，包含向易患有或患有所述疾病或病症的受试者施用包含化疗药物和尿苷衍生物的组合，其中所述疾病或病症为甲沟炎。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明书如下：
图1显示的是示例性的本申请化合物的合成路线图。
图2A-图2B显示的是本申请所述的化合物U1至U13的结构。
图3-图6显示的是不同浓度的尿苷衍生物在Hacat中，对5-FU的毒性缓解情况。
图7显示的是不同浓度的尿苷衍生物在HFF中，对5-FU的毒性缓解情况。
图8显示的是卡培他滨在大鼠中产生手足综合症的模型。
图9显示的是示例性的本申请的尿苷衍生物在大鼠模型中预防和/或治疗卡培他滨引起的手足综合症。
图10显示的是本申请所述的化合物U14至U21的结构。
图11-12显示的是示例性的包含NSAID的尿苷衍生物在Hacat中，对5-FU的毒性缓解情况。
图13显示的是示例性的包含NSAID的尿苷衍生物缓解化疗药物施用后的手足综合征大鼠的炎症反应。
图14显示的是示例性的包含NSAID的尿苷衍生物联用缓解化疗药物施用后的手足综合征大鼠的疼痛。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
化疗药物
在本申请中，术语“化疗药物”通常指化学治疗药物或制剂。化疗药物或制剂可杀灭肿瘤细胞，这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞，是目前治疗肿瘤的主要手段之一。例如，化疗药物可以直接作用于DNA上，防止癌细胞再生。例如，化疗药物可以干扰DNA和RNA的合成。例如，化疗药物可以通过抑制酶的作用或者有丝分裂来阻断癌细胞增殖。化疗药物的种类包括但不限于：烷化剂，抗代谢药，抗肿瘤抗生素，植物类抗癌药，激素，免疫制剂。
在一些实施方案中，所述化疗药物可以包括嘧啶核苷类似物或其前药。其中，术语“嘧啶核苷类似物”指的是与嘧啶结构上类似的核苷类似物代谢物，其通常通过干扰DNA的合成来抑制癌症。嘧啶核苷类似物可以是胞嘧啶核苷类似物、5－氟胞嘧啶核苷类似物、尿嘧啶核苷类似物、5－氟尿嘧啶核苷类似物、胸腺嘧啶核苷类似物等。术语“前药”与“前体药物”可以互换使用，通常是指定化合物的前体，其在施用给受试者后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物。例如，化疗药物可以包括可代谢形成氟尿苷核苷酸的药物。细胞中的氟尿苷核苷酸可以通过干扰正常的尿苷核苷酸代谢而引起细胞毒性。
在本申请中，术语“癌症”通常是指任何由肿瘤或恶性细胞生长、增殖或转移所介导，并引发实体瘤和非实体瘤(例如，白血病)的医学状况。本申请中所述的癌症可以包括，但不 限于：上皮的恶性肿瘤(上皮来源的癌)，肺癌(例如，非小细胞肺癌)、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、结肠癌、肠道(GI)癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、头颈部癌、胃癌和喉癌。
在本申请中，术语“与施用化疗药物相关的疾病或病症”通常是指与向受试者施用化疗药物存在一定相关性的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可以是因向受试者施用所述化疗药物而引起的疾病或病症。所述疾病或病症可能在施用化疗药物后产生或加重。例如，所述与施用化疗药物相关的疾病或病症可以为手足综合征。
在本申请中，术语“皮肤组织疾病或病症”通常是指皮肤(包括毛发和甲)的形态、结构和/或功能发生的病理性变化。例如，所述皮肤组织疾病或病症可以包括但不限于皮疹、手足综合征、瘙痒、红斑、皮肤干燥、脱发、甲沟炎、色素沉积紊乱等。
在本申请中，术语“皮疹”通常是指会影响皮肤颜色、外观或纹理的皮肤变化。皮疹可以仅局限在身体的一部分，或影响整个皮肤。皮疹还可以包括荨麻疹。
在本申请中，术语“手足综合征”又称为Hand Foot Syndrome(HFS)，或Palmar Plantar Erythrodysesthesia(PPE)或Hand-foot skin reaction(HFSR)，其是由哈佛医学院新英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich和Cery Moor于1984年首次描述的。典型的临床表现呈进展性，临床主要可以表现为指(趾)热、痛、红斑性肿胀，严重者可以发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛等。HFS的病理表现可以包括基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿等。例如，HFS可以包括手掌、足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑等。在本申请中，癌症患者在接受化疗的过程中可能出现相应症状。
在本申请中，术语“尿苷衍生物”通常是指尿苷中的氢原子被其它原子或原子团取代而衍生的产物。在一些实施方式中，所述尿苷衍生物在脱氧核糖上的至少一个羟基氢可以被取代。在一些实施方式中，所述尿苷衍生物可以预防和/或治疗曾经、正在和/或将来被施用化疗药物且患有或易患有与施用所述化疗药物相关的疾病或病症。
在本申请中，术语“烷基”通常指包含1-20个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(例如，通过除去氢而从烃中获得的取代基)；例如1-12个碳原子；在另一些实施方案中，碳原子数为1-10；在另一些实施方案中，为1-6个碳原子，在另一些实施方案中，为1-4个碳原子(比如1，2，3或更多碳原子)。取代基的实例包括：例如，甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)，丁基(包括正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基)，戊基，异戊基，己基等。在某些情况下，烃基取代基(即烷基，烯基，环烷基，芳基等)中的碳原子数用前缀“C a-C b”表示，其中a为最小，b为最大的取代基中的碳原子数。因此，例如，“C 1-C 6烷基”是指含有1至 6个碳原子的烷基取代基。
在本申请中，术语“环烷基”通常指通过从饱和碳环分子中除去氢并具有3-14个碳原子的碳原子而获得的碳环取代基。在一些实施方案中，一个环烷基取代基具有3-10个碳原子。环烷基可以是单环，其通常包含4-7个环原子。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是稠合在一起的2-3个环，例如双环[4.2.0]辛烷和十氢化萘基，也可以称为“双环烷基”。
在本申请中，术语“环烷基”还包括稠合至C 6-C 10芳环或5-10元杂芳族环的取代基，其中具有这种稠合的环烷基作为取代基的基团结合至环烷基的碳原子上。当这种稠合的环烷基被一个或多个取代基取代时，除非另有说明，一个或多个取代基各自键合至环烷基的碳原子上。稠合的C 6-C 10芳环或5-10元杂芳环可任选被进一步取代。
在本申请中，术语“氢”通常指氢取代基，可能被描述为-H。
在本申请中，术语“氧”通常指氧取代基，可能被描述为-O-。
在本申请中，术语“羟基”通常指-OH。当与另一个术语结合使用时，前缀“羟基”通常表示该前缀所连接的取代基被一个或多个羟基取代基取代。带有连接有一个或多个羟基取代基的碳的化合物包括：例如，醇，烯醇和苯酚。
在本申请中，术语“取代基”“自由基”和“基团”可以互换使用。
如果取代基被描述为是“任选取代的”，则该取代基可以是：(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基的碳被描述为任选地被一个或多个取代基取代，则该碳上的一个或多个氢(就存在的程度而言)可以分别和/或一起被独立选择的任选取代基取代。如果取代基的氮被描述为任选地被一个或多个取代基取代，则该氮上的一个或多个氢(就存在的程度而言)可以各自被独立选择的任选取代基取代。一个示例性的取代基可以被描述为–NR’R”，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的杂环，其中所述杂环烷基部分可以任选地被取代。由R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成的杂环可以是部分或完全饱和的，或者是芳香族的。在一些实施方式中，杂环由4至10个原子组成。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则每个取代基均独立于其他取代基进行选择。因此，每个取代基可以与其他取代基相同或不同。
在本申请中，术语“式(I)”或“式(II)”可以称为“式(I)化合物”或“式(II)化合物”，“式(I)所示的化合物”或“式(II)所示的化合物”。这样的术语也被定义为包括式(I)化合物或式(II)化合物的所有形式，包括水合物，溶剂合物，异构体，结晶和非结晶形式， 同晶型，多晶型和代谢物。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式(II)化合物或其药学上可接受的盐，可以未溶剂化和溶剂化地形式存在。当溶剂或水的结合力较强时，配合物具有明确地化学计量，其不受湿度影响。但是，当溶剂或水的结合力较弱时，例如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂的含量将取决于湿度和干燥条件，在这种情况下，非化学计量是常态。
式(I)化合物和/或式(II)化合物可具有不对称碳原子。在本申请中，式(I)化合物和/或式(II)化合物的碳-碳键可用实线，实心楔形或点状楔形表示。使用实线描绘与不对称碳原子的键表示包括该碳原子上的所有可能的立体异构体(例如特定对映异构体，外消旋混合物等)。本申请的化合物可能包含一个以上的不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线表示与不对称碳原子的键意在表明所有可能的立体异构体均应包括在内。例如，除非另有说明，否则意指式(I)化合物和/或式(II)化合物可以对映体和非对映体或作为外消旋体和混合物存在。表示使用实线描绘与式(I)化合物和/或式(II)化合物中一个或多个不对称碳原子的键，以及使用实心或虚线楔形描述与同一化合物中其他不对称碳原子的键表明存在非对映异构体的混合物。
本申请的化合物可以以包合物或其他配合物的形式存在。在本发明的范围内包括复合物，例如包合物，药物-宿主包合复合物，其中与上述溶剂化物相反，药物和主体以化学计量或非化学计量的量存在。还包括式(I)化合物和/或式(II)化合物的配合物，其含有两种或更多种可以化学计量或非化学计量的有机和/或无机组分。所得的络合物可以被电离，部分被电离或未被电离。
式(I)化合物和/或式(II)化合物的立体异构体包括顺式和反式异构体，光学异构体，例如R和S对映异构体，非对映异构体，几何异构体，旋转异构体，构象异构体和互变异构体，式(I)化合物和/或式(II)化合物，包括表现出一种以上类型异构性的化合物；及其混合物(例如外消旋体和非对映体对)。还包括其中抗衡离子具有旋光性的酸加成盐或碱加成盐，例如D-乳酸酯或L-赖氨酸，或外消旋体，例如DL-酒石酸酯或DL-精氨酸。
当任何外消旋物结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一类是上述外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生了一种均质形式的晶体，其中含有等摩尔量的两种对映异构体。第二类是外消旋混合物或团聚体，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每种形式包含单个对映体。
式(I)化合物和/或式(II)化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，式(I)化合物和/或式(II)化合物可以几种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，以及酮 和烯胺形式，以及几何异构体及其混合物。所有这些互变异构形式都包括在式(I)化合物和/或式(II)化合物的范围内。互变异构体以互变异构体的混合物形式存在于溶液中。在固体形式中，通常一个互变异构体占主导。即使可以描述一个互变异构体，本发明也包括式(I)化合物和/或式(II)化合物的所有互变异构体。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)化合物和/或式(II)化合物相同，但其一个或多个原子被具有不同于自然界已发现的原子质量或质量数的原子取代。可加入式(I)化合物或式(I)化合物的同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如但不限于：2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F,和36Cl。某些同位素标记的式(I)化合物和/或式(II)化合物，例如其中加入放射性同位素(如3H和14C)，由于其易于制备和可检测性，可用于药物和/或底物组织分布测定。较重的同位素如2H，由于其较大的代谢稳定性，例如在体内半衰期延长或剂量要求降低，可以提供某些治疗上的优势。同位素标记的式(I)化合物和/或式(II)化合物通常可通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂制备。
本申请的化合物可以以衍生自无机或有机酸的盐的形式使用。某些化合物由于具有一种或多种盐的物理性质，具有如在不同温度和湿度下增强的药物稳定性，或在水/油中的所需溶解度的优势。在某些情况下，化合物的盐也可以用作化合物的分离，纯化和/或解析的助剂。
在本申请中，术语“药物前体”通常是指定化合物的前体，其在施用给受试者后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物。“药物前体”通常是指无毒的、生物学上可耐受的，以及在生物学上适于施用给受试者的前药。选择和制备合适的药物前体衍生物的示例性方法在以下文献中有所描述：例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985。
在本申请中，术语“非甾体抗炎药(NSAID)”通常是指一类具有解热镇痛效果的药物。大多数NSAID可以抑制环氧合酶(COX，例如，COX-1和COX-2)的活性，进而减少前列腺素和血栓素的合成。非甾体表示非糖皮质激素。在本申请中，所述尿苷衍生物可以包含NSAID部分，所述NSAID可以是常用的NSAID，例如，COX-1和/或COX-2抑制剂。所述NSAID部分可通过酯键与尿苷连接。所述NSAID可包括但不限于吡唑烷类、水杨酸类、乙酸衍生物、昔康类、丙酸衍生物、洛芬类和/或芬那酸类。例如，所述NSAID可以包括氨基安替比林、阿扎丙酮、氯非宗、酮保泰松、非普拉酮、安乃近、单苯基保泰松、尼芬那宗、羟基保泰松、保泰松、安替比林、异安替比林、苯磺唑酮、琥保松、阿司匹林(乙酰水杨酸)、氧化铝缩乙酰水杨酸、贝诺酯、卡巴匹林钙、二氟苯水杨酸、双乙酰水杨酸、乙水杨胺、醋柳愈 酯、水杨酸镁、水杨酸甲酯、双水杨酯、水杨苷、水杨酰胺、水杨酸钠、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、芐达酸、溴芬酸、布马地宗、丁苯羟酸、双氯芬酸钠、双苯哌醋胺、依托度酸、联苯乙酸、芬替酸、吲哚美辛、法呢吲哚美辛、酮咯酸、氯那唑酸、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、安吡昔康、屈昔康、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、阿明洛芬、苯恶洛芬、卡布洛芬、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、芬布芬、苯氧布洛芬、氟诺洛芬、氟布洛芬、布洛芬、布洛新、吲哚布洛芬、酮基布洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、舒洛芬、达连福比、替泊沙林、噻洛芬酸、维达洛芬、萘普西诺、阿扎丙酮、依托芬那酯、氟灭酸、氟胺烟酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、吗尼氟酯、尼氟灭酸、托芬那酸、帕瑞昔布、塞来昔布、西咪考昔、地拉考昔、艾托考昔、非罗考昔、罗美昔布、吗瓦考昔、帕瑞考昔、罗贝考昔、罗非昔布、伐地考昔、氨基丙腈、芐达明、硫酸软骨素、双醋瑞因、氟丙喹宗、氨基葡萄糖、糖胺聚糖、水杨酸镁、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、普罗喹宗、超氧化物歧化酶(奥古蛋白)和/或替尼达普。
式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物
本申请提供了一种尿苷衍生物在制备药物中的用途，所述药物可以用于预防或治疗受试者中与施用化疗药物相关的疾病或病症(例如，手足综合征)，其中所述尿苷衍生物可以为尿苷的乙酰衍生物(例如，尿苷的一乙酰衍生物、尿苷的二乙酰衍生物或尿苷的三乙酰衍生物)。
在本申请中，尿苷衍生物可以包含式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂、水合物、前药形式及其立体异构体：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000077
其中
当R 1，R 2，R 4，R 5均为氢时，R 3不为-OH。
在本申请中，所述R 1,R 2可以为氢。
在本申请中，所述R 1可以为氢或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000078
其中所述X s可以为氧或硫，R s可以包括选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的巯基、取代或未取 代的氨基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。例如，X s可以为氧。
在本申请中，所述R 2可以为氢或
Figure PCTCN2021127670-APPB-000079
其中所述X g可以为氧或硫，R g可以包括选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。例如，X g可以为氧。
例如，所述R 3可以为氢。例如，所述R 3可以为-O-R 7。例如，所述R 7可以为氢。
例如，所述R 7可以为
Figure PCTCN2021127670-APPB-000080
其中所述X 1可以为氧或硫，R 6可以包括选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。例如，R 6可以选自氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基以及C4至C10芳香基。
例如，所述
Figure PCTCN2021127670-APPB-000081
可以为–(C＝O)–R 6 1,–(C＝O)–OR 6 2,–(C＝O)–NR 6 3R 6 4,–(C＝S)–R 6 5,–(C＝S)–OR 6 6,–(C＝S)–NR 6 7R 6 8，其中R 6 1,R 6 2,R 6 3,R 6 4,R 6 5,R 6 6,R 6 7和R 6 8中的任意一个可以独立地包括选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基。
例如，其中R 6 1、R 6 2、R 6 3、R 6 4、R 6 5、R 6 6、R 6 7和R 6 8中的任意一个可以独立地包括选自下组中的一种或多种基团：氢、C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、C1至C5的杂环烷基、苯基或苯甲基。在一些实施方案中，所述R 6 1可以选自氢、C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、C1至C5的杂环烷基、苯基或苯甲基。在一些实施方案中，所述R 6 2可以选自氢、C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、C1至C5的杂环烷基、苯基或苯甲基。在一些实施方 案中，所述R 6 3可以选自氢、C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、C1至C5的杂环烷基、苯基或苯甲基。在一些实施方案中，所述R 6 4可以选自氢、C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、C1至C5的杂环烷基、苯基或苯甲基。在一些实施方案中，所述R 6 5可以选自氢、C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、C1至C5的杂环烷基、苯基或苯甲基。在一些实施方案中，所述R 6 6可以选自氢、C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、C1至C5的杂环烷基、苯基或苯甲基。在一些实施方案中，所述R 6 7可以选自氢、C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、C1至C5的杂环烷基、苯基或苯甲基。在一些实施方案中，所述R 6 8可以选自氢、C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、C1至C5的杂环烷基、苯基或苯甲基。
在一些实施方案中，所述R 1可以选自：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000082
在一些实施方案中，所述R 2可以选自：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000083
在一些实施方案中，所述R 7可以选自：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000084
例如，所述R 6 1可以选自C1至C5烷基、C1至C5的环烷基、苯基或苯甲基。
例如，所述式(Ⅰ)所示的化合物可以为U1至U13化合物中的任意一种或多种。
在本申请中，所述尿苷衍生物可以包含NSAID部分，所述NSAID可以通过酰胺键与尿苷部分连接。在本申请中，所述尿苷衍生物可包含如式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000085
式(II)，其中，所述R 1、R 2和/或R 7中的至少一个(例如，R 1，R 2，R 7，R 1和R 2，R 2和R 7，R 1和R 7，或R 1、R 2和R 7)包含非甾体抗炎药(NSAID)部分。例如，R 1包含NSAID，R 2和R 7为氢。例如，R 2包含NSAID，R 1和R 7为氢。例如，R 7包含NSAID，R 2和R 1为氢。例如，R 1和R 7各自独立地包含NSAID，R 2为氢。例如，R 1和R 2各自独立地包含NSAID，R 7为氢。例如，R 2和R 7各自独立地包含NSAID，R 7为氢。例如，R 1、R 2和R 7各自独立地包含NSAID。
在本申请中，所述NSAID可以包含水杨酸或其衍生物、芳基乙酸或其衍生物、杂芳基乙酸或其衍生物、吲哚乙酸或其衍生物、茚乙酸或其衍生物、邻氨基苯甲酸或其衍生物和/或烯醇酸或其衍生物。
例如，R 1、R 2或R 7可以为氢。例如，R 1、R 2和R 7可以不同时为氢。
例如，R 1、R 2和R 7中的至少一个可以选自下组：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000086
Figure PCTCN2021127670-APPB-000087
并且R 1、R 2和R 7中未选自上组的那些为氢。例如，R 1选自上组中的任意一个，R 2和R 7为氢。例如，R 2选自上组中的任意一个，R 1和R 7为氢。例如，R 7选自上组中的任意一个，R 2和R 1为氢。例如，R 1和R 7各自独立地选自上组中的任意一个，R 2为氢。例如，R 1和R 2各自独立地选自上组中的任意一个，R 7为氢。例如，R 2和R 7各自独立地选自上组中的任意一个，R 7为氢。例如，R 1、R 2和R 7各自独立地选自上组中的任意一个。
例如，R 1、R 2和R 7可以均为相同的基团。例如，R 1、R 2和R 7可以均为不相同的基团。例如，R 1、R 2和R 7中的两个可以均为相同的基团，例如，R 1和R 2可以相同，R 1和R 7可以相同，或R 2和R 7可以相同。
例如，所述包含NSAID的尿苷衍生物可以选自U14至U21中的一种或多种：
Figure PCTCN2021127670-APPB-000088
在本申请中，所述包含NSAID的尿苷衍生物可以用于预防或治疗受试者中与施用化疗药物相关的疾病或病症(例如，手足综合征)。
化疗药物给药相关的肢体疾病
本申请中，“化疗药物给药相关疾病”通常指的是受试者因施用化疗药物产生的相关疾病和病症。临床使用的抗癌化学治疗药物均有不同程度的毒副作用，有些严重的毒副反应是限 制药物剂量或使用的直接原因。它们在杀伤肿瘤细胞的同时，又杀伤正常组织的细胞，尤其是杀伤人体中生长发育旺盛的血液、淋巴组织细胞等。这些细胞与组织是人体重要的免疫防御系统，破坏了人体的免疫系统，癌症就可能迅速发展，造成严重后果。
本申请中，化疗药物给药相关的疾病可以是肢体疾病。
本申请中，术语“肢体疾病”通常是指肢体组织和/或细胞病变引起的疾病(例如，与施用化疗药物相关的肢体部位组织/细胞病变)。
在一些实施方案中，所述与施用化疗药物相关的肢体疾病可以为与施用化疗药物相关的指甲疾病和/或与施用化疗药物相关的皮肤疾病。
在一些实施方案中，所述与施用化疗药物相关的肢体疾病可以为与施用化疗药物相关的渗出性甲亢性皮炎，多发性甲周化脓性肉芽肿样病变，与施用化疗药物相关的脱甲症，与施用化疗药物相关的甲床分离症，与施用化疗药物相关的指甲变化，与施用化疗药物相关的色素变性，与施用化疗药物相关的指甲脆弱，与施用化疗药物相关的手指和足跟裂缝，与施用化疗药物相关的黑甲，与施用化疗药物相关的手足综合征(HFS)和/或与施用化疗药物相关的甲沟炎。
在一些实施方案中，所述与施用化疗药物相关的肢体疾病为与施用化疗药物相关的手足综合征(HFS)。在一些实施方案中，所述与施用化疗药物相关的肢体疾病为与施用化疗药物相关的甲沟炎。
在本申请中，术语“手足综合征”又称为Hand Foot Syndrome(HFS)。其是由哈佛医学院新英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich和Cery Moor于1984年首次描述的。典型的临床表现呈进展性，临床主要表现为指(趾)热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛等。HFS的病理表现主要包括，例如基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿等。例如，HFS可包括手掌、足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑等。肿瘤患者在接受化疗或者分子靶向治疗(如EGFR抑制剂)的过程中可能出现相应症状。
手足综合征(HFS)目前有多种分级方法，其中以美国国立癌症研究所(NCI)分级标准较为常用，该分级将手足综合征分为3级：1级为轻微的皮肤改变或皮炎伴感觉异常(如指纹消失、色素沉着、红斑、脱皮、感觉异常、感觉迟钝、皮肤麻木等)，但不影响日常活动；2级为皮肤改变同1级，并伴疼痛，轻度影响日常活动，皮肤表面完整；3级为溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活，具有明显的组织破坏，(如脱屑、水疱、出血、水肿等)。
此外，世界卫生组织(WHO)对HFS的分级则为4级：1级为手和脚感觉迟钝、感觉异常或刺痛感；2级为在持物和走路时的不舒适、无痛肿胀或红斑；3级为疼痛的红斑和水肿的手掌和脚底，甲周的红斑和肿胀；4级为脱皮、溃烂、起疱及剧烈的疼痛。
在本申请中，术语“甲沟炎”是指一种累及甲周围皮肤皱襞的炎症反应，表现为急性或慢性化脓性、触痛性和疼痛性甲周组织肿胀，由甲皱襞脓肿引起。当感染变成慢性时，甲基底部出现横嵴，并随着复发出现新嵴。手指受累较脚趾更常见。肿瘤患者在接受化疗或者分子靶向治疗的过程中可能出现相应症状。
目前甲沟炎通用的分级标准是NCI针对皮肤不良反应制订的分级标准，分级参考2017年NCI发布的CTCAE 5.0标准分级，该分级将甲沟炎的严重程度分为3级：1级为甲沟肿胀或红斑、甲周皮肤受损；2级为需要局部治疗、需要口服给药、甲沟肿胀或红斑伴痛、甲板分离或脱落、日常生活中工具使用受限；3级为需要手术治疗、需要静脉抗生素治疗、日常生活自理能力受限。
预防以及治疗方法
另一方面，本申请提供了一种尿苷衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗受试者中与施用化疗药物相关的疾病或病症。例如，所述尿苷衍生物可包含本文中式(I)所示的化合物。例如，所述尿苷衍生物可包含化合物U1至U13。例如，所述尿苷衍生物可包含本文中式(II)所示的化合物。例如，且所述尿苷衍生物可包含化合物U14至U21。
在本申请中，所述尿苷衍生物可以用于预防或治疗化疗药物引起的手足综合征。例如，所述尿苷衍生物可用于5-FU或5-FU前药引起的手足综合征。例如，所述尿苷衍生物可用于预防或治疗卡培他滨或5-FU引起的手足综合征。
在本申请中，所述尿苷衍生物可以包含NSAID部分，包含NSAID部分的尿苷衍生物可以缓解、治疗和/或预防嘧啶核苷类似物或其前药(例如，5-FU或卡培他滨)，和不包含NSAID的尿苷衍生物相比，能够同时减轻受试者疼痛和炎症反应，说明保留了尿苷部分和NSAID部分的双重效果，具有协同效果。
本申请的方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物，从而预防或者治疗受试者中与施用化疗药物相关的肢体疾病。在本申请中，所述包含NSAID的尿苷衍生物可以用于预防或治疗受试者中与施用化疗药物相关的疾病或病症(例如，手足综合征)。
在本申请中，术语“预防”通常是指预防疾病或其一种或多种症状的发作，复发或扩散。在本申请中“预防”可以与“预防性治疗”互换使用。在某些实施方案中，“预防”通常是指在症状 发作之前，在有或没有本申请所述的其他药物的情况下，向患有本申请所述的疾病或病症的患者提供本申请所述的药物的治疗。在某些实施方案中，具有特定疾病家族史的患者可以作为预防方案的候选者。在某些实施方案中，有复发症状史的患者也是潜在的预防对象。
在本申请中，术语“受试者”通常是指需要诊断、预后、改善、预防和/或治疗疾病的人或非人动物(包括哺乳动物)，特别是需要式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物治疗或预防的那些受试者。在一些实施方式中，所述受试者可以包括癌症患者。例如，所述癌症患者可以曾经、正在和/或将来被施用化疗药物。例如，所述化疗药物可以为本申请所述的化疗药物。
在一些实施方式中，所述受试者可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物可以包括任何除人之外的哺乳动物物种，例如家畜动物(例如，牛、猪、羊、鸡、兔或马)，或啮齿类动物(例如，大鼠和小鼠)，或灵长类动物(例如，大猩猩和猴子)，或家养动物(例如，狗和猫)。“受试者”可以是雄性或者雌性，也可以是不同年龄阶段。
施用本申请的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物后，受试者的肢体疾病的严重程度得到了缓解。在一些实施方式中，所述缓解可以是依据NCI-CTCAE V5.0的分级标准进行判断的，例如，所述受试者的肢体疾病的严重程度从5级降低至1级(例如，5级降低至4级、5级降低至3级、5级降低至2级，4级降低至3级、4级降低至2级、4级降低至1级、3级降低至2级、3级降低至1级或2级降低至1级)。在一些实施方式中，所述缓解通常可以指所述受试者的肢体疾病的发作或发展被推迟。
在一些实施方案中，向需要受试者施用有效量的本申请所述的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物，能够使得受试者的肢体疾病的严重程度从5级降低至1级(例如，5级降低至4级、5级降低至3级、5级降低至2级，4级降低至3级、4级降低至2级、4级降低至1级、3级降低至2级、3级降低至1级或2级降低至1级)。
在本申请中，术语“有效量”通常是指可以缓解或者消除受试者的疾病或症状，或者可以预防性地抑制或防止疾病或症状发生的药物的量。有效量可以是将受试者的一种或多种疾病或症状缓解到一定程度的药物的量；可以将那些跟疾病或症状成因相关的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复到正常的药物的量；和/或可以降低疾病或症状发生的可能性的药物的量。
本申请中提供的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物的治疗有效剂量可以依赖于本领域公知的多种因素，例如具体化合物的活性、体重、年龄、性别、饮食、排泄速率、过往病史、现用治疗、给药时间、剂型、给药方法、给药途径、药物组合、对象的健康状况和交 叉感染的潜力、过敏、超敏和副作用、和/或上皮组织疾病发展的程度。本领域熟练人员(例如，医生或兽医)可根据这些或其它条件或要求按比例降低或升高剂量。
可以根据在实验动物中的有效量推测在人类中的有效量。例如，Freireich等人描述了动物和人的剂量的相互关系(基于每平方米身体表面的毫克数)(Freireich et al.,Cancer Chemother.Rep.50,219(1966))。身体表面积可以从患者的身高和体重近似确定。参见例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，537(1970)。
在一些实施方式中，本申请提供的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可在治疗有效剂量约0.0001mg/kg到约10mg/kg之间给药(例如，约0.0001mg/kg到约10mg/kg、约0.005mg/kg到约10mg/kg、约0.01mg/kg到约10mg/kg、约0.02mg/kg到约10mg/kg、约0.05mg/kg到约10mg/kg、约0.1mg/kg到约10mg/kg、约0.15mg/kg到约10mg/kg、约0.2mg/kg到约10mg/kg、约0.25mg/kg到约10mg/kg、约0.3mg/kg到约10mg/kg、约0.35mg/kg到约10mg/kg、约0.4mg/kg到约10mg/kg、约0.45mg/kg到约10mg/kg、约0.5mg/kg到约10mg/kg、约0.55mg/kg到约10mg/kg、约0.6mg/kg到约10mg/kg、约0.65mg/kg到约10mg/kg、约0.7mg/kg到约10mg/kg、约0.75mg/kg到约10mg/kg、约0.8mg/kg到约10mg/kg、约0.85mg/kg到约10mg/kg、约0.9mg/kg到约10mg/kg、约0.95mg/kg到约10mg/kg、约1mg/kg到约10mg/kg、约2mg/k到约10mg/kg、约5mg/k到约10mg/kg、约6mg/kg到约10mg/kg、约8mg/kg到约10mg/kg或约9mg/kg到约10mg/kg)。在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物以约5mg/kg或更少的剂量给药。在一些实施方式中，给药剂量为1mg/kg或更少、0.5mg/kg或更少、0.1mg/kg或更少、0.05mg/kg或更少或0.01mg/kg或更少。某一特定剂量可分为多次间隔给药，例如每天一次、每天两次或更多、每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次或每两月或更多月一次。在一些实施方式中，给药剂量可随治疗进程变化。例如，在一些实施方式中，初始给药剂量可比后续给药剂量高。在一些实施方式中，给药剂量在治疗进程中根据给药对象的反应进行调整。在改善受试者状况时，可以根据需要以维持剂量施用本申请一氧化氮释放剂。随后，施用的剂量或频率或两者可以降低到当症状缓解到所需水平时保持改善状态的水平。在一些实施方式中，可以根据受试者的疾病状况间隔给药。
在本申请中，所述尿苷衍生物(例如，式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物)的浓度可以为约0.0001％(w/w)至约50％(w/w)，例如，可以为约0.0001％(w/w)至约90％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约80％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约70％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约60％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约50％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约40％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约30％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约20％(w/w)、 约0.0001％(w/w)至约10％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约5％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约4％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约3％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约2％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约1％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.05％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.005％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.005％(w/w)或约0.0001％(w/w)至约0.0001％(w/w)。
在本申请中，所述尿苷衍生物(例如，式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物)的浓给药剂量可以为约0.0001μM至约1500μM，例如，约0.001μM至约1500μM，约1μM至约1500μM，约1μM至约500μM，约1μM至约100μM，约30μM至约900μM，约10μM至约1000μM，约10μM至约500μM，约10μM至约400μM，或约100μM至约400μM，。
本申请所述的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以通过本领域已知的给药方式给药，例如注射给药或非注射给药(例如，口服、鼻腔、舌下、阴道、直肠或外用给药)。本申请中公开的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以以本申请所述的药物组合或试剂盒的形式施用。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物的施用可以是局部施用。在一些实施方式中，所述局部给药的给药部位可以不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。例如，所述给药部分可以不为癌症的原发部位。又例如，所述给药部分可以不为癌症的转移部位。例如，所述转移部位可以包括淋巴转移、血管转移和/或种植性转移导致的癌症转移的发生部位。在一些实施方式中，所述转移部位可以包括骨、脑、肝、胃和/或肺。又例如，所述给药部分可以不为癌症的复发部位。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以通过透皮给药。
在一些实施方案中，本申请所述的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以与化疗药物共同施用。在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以在受试者接受了化疗药物之前、同时或者之后施用。在某些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以作为多剂量方案的一部分与化疗药物分别施用。在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以化疗药物可以同时给药。在同时给药的实施方式中，这些式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以是单一剂型的一部分，其与目前公开的化疗药物混合成为单一组合物。在另一些实施方案中，这些式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以作为单独的剂量给予，与化疗药物大约同时施用。在所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物与化疗药物间隔给药的实施方式中，所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以在施用化疗药物之前或之后 间隔给药。所述间隔的时间可以为1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月或更长。
在一些实施方案中，本申请所述的化疗药物可以与式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物以相同的给药途径给药或者以不同的给药途径给药。在一些实施方式中，化疗药物是全身性施用或局部施用。在一些实施方式中，化疗药物通过透皮以外的给药方式给药，例如，每天口服给药约1至约6次，或连续输注给药。在一些实施方案中，本申请所述的化疗药物是全身性施用，而式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物是局部施用。在一些实施方案中，本申请所述的化疗药物通过静脉施用，而式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物通过透皮施用。在一些实施方案中，本申请所述的化疗药物可通过口服施用，而式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可通过透皮施用。
式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物与其他治疗物质联用
在一些实施方案中，本申请所述的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以与一种或多种其它治疗剂共同施用。本申请中“联用”或“共同施用”的含义还包括在另一个治疗物质之前或之后给药的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物也被认为是与该治疗物质“联用”，即使所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物与第二种物质通过不同给药方式给药。在可能的情况下，与本申请公开的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物联用的其他治疗物质可参照该其他治疗物质的产品说明书的方法用药，或参照医生的案头参考书，或参照其他本领域公知的方法。
在某些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可以作为多剂量方案的一部分与本申请公开的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物分别施用(例如，顺序地，例如，在不同的重叠方案中给予式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物)。在其它实施方案中，这些治疗剂可以是单一剂型的一部分，其与目前公开的式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物混合成为单一组合物。在另一个实施方案中，这些试剂可以作为单独的剂量给予，与式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物大约同时施用。
治疗肢体疾病的药物可以包括：抗炎剂、止痛剂、局部麻醉剂、抗组胺剂、防腐剂、免疫抑制剂和/或抗出血剂及其混合物。
药物组合或试剂盒
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以作为药物或药物组合的一部分而被施用。
在一些实施方式中，所述药物可包括式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，所述药物组合或试剂盒可包含1)化疗药物；以及2)式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物。在一些实施方式中，所述化疗药物可以与所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物彼此不混合。例如，所述化疗药物可以与所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物各自独立地存在于单独的容器中。例如，所述化疗药物可以被分装在一个试剂瓶中，而所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以被分装在另一个试剂瓶中。
在本申请中，术语“药学上可接受的”通常是指在合理的医学判断范围内适宜用于与人和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，具有合理的收益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方式中，药学上可接受的化合物、材料、组合物和/或剂型指由管理机构批准(如美国食品药品管理局、中国食品药品管理局或欧洲药品局)或者列于普遍认可的药典中(如美国药典、中国药典或欧洲药典)的用于动物(更特别地用于人)的那些。
可以用在本申请的药物、药物组合或试剂盒中的药学上可接受的辅料可以包括但不限于，例如，药学可接受的液体、凝胶或固体载剂、水相介质、非水相介质(、抗微生物物质、等渗物质、缓冲液、抗氧化剂、麻醉剂、悬浮剂/分散剂、螯合剂、乳化剂、稀释剂、佐剂、辅料、无毒辅助物质、其他本领域公知的组分或以上的多种组合。适用的组分可包括，例如，填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲液、防腐剂、润滑剂、搅味剂、增稠剂、着色剂或乳化剂。口服的液体制剂可以包括药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂等。
在一些实施方式中，所述药物或所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物为口服制剂。口服制剂可以包括但不限于，胶囊、囊剂、药丸、片剂、锭剂(用于味道的基底，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉末、颗粒剂、水或非水溶液或悬浮液、油包水或水包油的乳剂、酏剂或糖浆、糖果锭剂和/或漱口药及其类似物。
口服的固体制剂(例如，胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末或颗粒等)中可以包括所述的活性物质与一种或多种药学上可接受的辅料，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下物质：(1)填料或者补充剂；(2)粘合剂；(3)湿润剂；(4)分裂剂；(5)阻滞剂溶液；(6)加速吸收剂；(7)润滑剂；(8)吸收剂；(9)助流剂；与(10)着色剂。
在一些实施方式中，所述药物或所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以为注射制剂。注射制剂可以包括无菌水溶液、分散液、混悬剂或乳剂。在所有情况下，所述的注射制剂应当无菌且应当是液体以方便注射。它在生产和贮存条件下应保持稳定，并应当 抗微生物(例如，细菌和真菌)的污染。载体可以是一种溶剂或分散介质，其包含，例如，水、乙醇、多羟基化合物或其适当的混合物和/或植物油。所述的注射制剂应保持适当的流动性，适当的流动性可通过多种方式维持，例如，通过使用如卵磷脂等涂层、使用表面活性剂等。可以通过加入各种抗菌和抗真菌剂来实现抗微生物污染。
在本申请中，所述药物或所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以被制备为适用于透皮给药。在本申请中，所述药物或所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以被制备为适用于局部给药。在一些实施方式中，所述药物或所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物被制备为用于局部皮肤施用。例如在本申请中，所述药物或所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以被制备为软膏剂。例如，可以将式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物悬浮或溶解于以下一种或多种的混合物中：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。还可以将式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物配制成合适的洗剂或霜剂，并悬浮或溶解于以下一种或多种的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
在本申请中，所述的药物、药物组合或试剂盒中，所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物的浓度可以为约0.0001％(w/w)至约50％(w/w)，例如，可以为约0.0001％(w/w)至约90％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约80％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约70％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约60％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约50％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约40％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约30％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约20％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约10％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约5％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约1％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.05％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.01％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.005％(w/w)、约0.0001％(w/w)至约0.005％(w/w)或约0.0001％(w/w)至约0.001％(w/w)。
在本申请所述药物组合或试剂盒中，2)中的所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物可以预防或治疗1)中的所述化疗药物引起的疾病或病症。
在本申请中，术语“基本上不影响”可以指，与单独使用所述化疗药物的治疗效果相比，使用所述药物组合或试剂盒的2)中的所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物和1)中的所述化疗药物的治疗效果相当，或者不产生显著的劣势。例如，对任意的受试者，与单独使用所述化疗药物的治疗效果相比，使用所述药物组合或试剂盒的2)中的所述式(I)所 示的化合物或式(II)所示的化合物和1)中的所述化疗药物所导致的肿瘤体积减少的程度是相同的，或者，减少的程度不小于约5％、不小于约4％、不小于约3％、不小于约2％、不小于约1％、不小于约0.5％、不小于约0.1％、不小于约0.01％、不小于约0.001％或更小。
在本申请所述药物组合或试剂盒中，2)中的所述式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物用于在施用1)中的所述化疗药物之前、同时或者之后施用。
治疗用途
一方面，本申请提供了式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与施用化疗药物相关的疾病或病症(例如与化疗药物相关的肢体疾病，例如，手足综合征)。
另一方面，本申请提供了式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物，其用于预防或治疗与施用化疗药物相关的疾病或病症(例如与施用化疗药物相关的肢体疾病，例如，手足综合征)。
另一方面，本申请提供了U1至U13的化合物治疗和/或预防与施用化疗药物相关的手足综合征的方法，所述化合物为外用。例如，所述化疗药物为5-FU。例如，所述U1至U13的化合物的给药浓度为约0.5μM至约1500μM，例如，为约1μM至约1000μM，，为约10μM至约1000μM，，为约10μM至约500μM，为约50μM至约500μM，为约100μM至约500μM。
另一方面，本申请提供了U1至U13的化合物治疗和/或预防与施用化疗药物相关的手足综合征的方法，所述化合物为外用。例如，所述化疗药物为卡培他滨。例如，所述U1至U13的化合物的给药浓度为约0.1％(wt％)至约10.0％(wt％)，例如，为约0.1％(wt％)至约5.0％(wt％)，为约0.5％(wt％)至约5.0％(wt％)，为约0.5％(wt％)至约3.0％(wt％)，为约1.0％(wt％)至约3.0％(wt％)，为约1.0％(wt％)至约5.0％(wt％)。
另一方面，本申请提供了U14至U21的化合物治疗和/或预防与施用化疗药物相关的手足综合征的方法，所述化合物为外用。例如，所述化疗药物为5-FU。例如，所述U14至U21的化合物的给药浓度为约0.5μM至约1500μM，例如，为约1μM至约1000μM，，为约10μM至约1000μM，，为约10μM至约500μM，为约50μM至约500μM，为约100μM至约500μM。例如，所述U14至U21的化合物的给药浓度为约1μM至约400μM，为约1μM至约200μM，，为约5μM至约400μM，或为约5μM至约200μM。
另一方面，本申请提供了U14至U21的化合物治疗和/或预防与施用化疗药物相关的手足综合征的方法，所述化合物为外用。例如，所述化疗药物为5-FU、卡培他滨、阿糖胞苷、多柔比星或Acelarin(NUC-1031)。例如，所述U14至U21的化合物的给药浓度为约0.5％ (wt％)至约5.0％(wt％)，例如，为约0.5％(wt％)至约3.0％(wt％)。例如，给药浓度为约1.0％(wt％)至约5.0％(wt％)。例如，给药浓度为约1.0％(wt％)至约3.0％(wt％)。例如，给药浓度为约1％(wt％)至约5.0％(wt％)。例如，给药浓度为约3％(wt％)。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的化合物、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1式(Ⅰ)所示的化合物[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(2,2-dimethylpropoxycarbonyloxy)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropyl carbonate(U13)的合成
式(Ⅰ)所示的化合物的合成路线见图1，将尿苷(500mg,2.95mmol)和三乙胺(1.04g,103mmol)溶解于5mL的二氯甲烷中，在0摄氏度下加入氯甲酸异戊酯(1.54g,10.3mmol)。反应混合物在25摄氏度下搅拌2小时。TLC色谱显示反应完成。反应混合物加入到20ml的水和20ml的二氯甲烷中，萃取后，分出有机相。再用饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发得到粗品。粗品经过硅胶色谱柱分离得到产品[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(2,2-dimethylpropoxycarbonyloxy)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropyl carbonate(1.0g,1.67mmol,81.49％yield,98％purity)。结构检测结果 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.75(d,1H,J＝8.4Hz),5.95(d,1H,J＝4.8Hz),5.69(d,1H,J＝8.0Hz),5.47(dd,1H,J＝5.2,6.2Hz),5.33(t,1H,J＝5.6Hz),4.3-4.5(m,3H),3.8-3.9(m,6H),0.9-0.9(m,27H).LCMS(M+H) +,587.5。
本申请中图2A提供的U1-U12用相应的试剂，用同样的反应条件制备。
实施例2-15尿苷衍生物缓解5-FU对皮肤细胞HaCaT的增殖毒性
将培养的皮肤细胞HaCaT消化下来，计数，接种到96孔板中，每孔种植5000～10000个细胞。待细胞贴壁后，弃去上清液。将各孔分成空白对照组、化疗药物组、化疗药物+式(Ⅰ)所示的化合物组和空白溶剂对照组。化疗药物组：加100μL的化疗药物溶液；化疗药物+式(Ⅰ)所示的化合物组：加入化疗药物和式(Ⅰ)所示的化合物溶液(化疗药物和式(Ⅰ)所示的化合物组的最终浓度如表1所示，根据式(Ⅰ)所示的化合物组的溶解性，式(Ⅰ)所示的化合物组溶液为乙醇溶液或水溶液)；空白对照组：除正常更换基础培养基之外不额外加入任何溶液；多种空白溶剂对照组：加入与对应的化疗药物组或化疗药物+式(Ⅰ)所示的化合物组等体积相同种类的溶液。空白溶剂对照组用于数据校正，从而排除化疗药物组和化疗药物+式(Ⅰ) 所示的化合物组中溶剂对结果的影响。继续培养48小时后，使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)检测试剂盒(C0037，购自上海碧云天生物科技有限公司,Beyotime Biotechnology)测定细胞的存活率，从而计算化疗药物对细胞的增殖毒性以及式(Ⅰ)所示的化合物对增殖毒性的缓解作用。使用GraphPad Prism 6.0软件、t检验对结果进行统计分析和画图。
表1列出了5-FU和尿苷衍生物的组合，以及相应的实验结果(其中，细胞存活率栏的数据表示与5-FU组相比，相应的5-FU+尿苷衍生物组所增加的存活细胞的百分比)。图3-6列出了比较典型的实验结果。
表1:实施例2-15的实验条件和实验结果
Figure PCTCN2021127670-APPB-000089
Figure PCTCN2021127670-APPB-000090
Figure PCTCN2021127670-APPB-000091
从表1和图3-6中的结果可以看出：5-FU对皮肤细胞HaCaT有增殖毒性，而式(Ⅰ)所示的化合物对化疗药物引起的增殖毒性有明显的缓解作用，加入了式(Ⅰ)所示的化合物后，细胞存活率有增加，同时相对尿苷也有一定的优势。
实施例16-19尿苷衍生物缓解氟类药物对人包皮成纤维细胞HFF的增殖毒性
将培养的人包皮成纤维细胞HFF消化下来，计数，接种到96孔板中，每孔种植5000～10000个细胞。待细胞贴壁后，弃去上清液。化疗药物组：加100μL的化疗药物溶液；化疗药物+式(Ⅰ)所示的化合物组：加入化疗药物和式(Ⅰ)所示的化合物溶液(化疗药物和式(Ⅰ)所示的化合物组的最终浓度如表2所示，根据式(Ⅰ)所示的化合物组的溶解性，式(Ⅰ)所示的化合物组溶液为乙醇溶液或水溶液)；空白对照组：除正常更换基础培养基之外不额外加入任何溶液；多种空白溶剂对照组：加入与对应的化疗药物组和化疗药物+式(Ⅰ)所示的化合物组等体积相同种类的溶液。空白溶剂对照组用于数据校正，从而排除化疗药物组和化疗药物+式(Ⅰ)所示的化合物组中溶剂对结果的影响。继续培养48小时后，使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)检测试剂盒(C0037，购自上海碧云天生物科技有限公司,Beyotime Biotechnology)测定细胞的存活率，从而计算化疗药物对细胞的增殖毒性以及式(Ⅰ)所示的化合物对增殖毒性的缓解作用。使用GraphPad Prism 6.0软件、t检验对结果进行统计分析和画图。
表2列出了5-FU和尿苷衍生物的组合，以及相应的实验结果(其中，细胞存活率栏的数据表示与5-FU组相比，相应的5-FU+尿苷衍生物组所增加的存活细胞的百分比)。图7列出了比较典型的实验结果。
表2:实施例16-19的实验条件和实验结果
Figure PCTCN2021127670-APPB-000092
Figure PCTCN2021127670-APPB-000093
从表2和图7中的结果可以看出：5-FU对HFF有增殖毒性，而式(Ⅰ)所示的化合物对化疗药物引起的增殖毒性有明显的缓解作用，同时相对于尿苷有明显的优势。
实施例20-27尿苷衍生物在大鼠模型上预防卡培他滨产生的手足综合征
构建大鼠动物模型。通过每日灌胃的方式给予6周雌性SD大鼠卡培他滨，若干天后，大鼠的爪部出现手足综合症(照片如图8所示)。出现手足没有左右爪的差异，两爪出现手足综合症的程度相似。与在人体上类似，大鼠在口服卡培他滨之后爪部会产生手足综合症。两者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，大鼠是非常好的用于模拟卡培他滨引起的手足综合症的动物模型。
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只，然后进行灌胃给药试验。卡培他滨溶解在蓖麻油：乙醇＝1:1的混合溶液中，用PBS缓冲溶液稀释三倍，每只鼠灌胃量1mL/100g，给药剂量如表8所示。灌胃后，用固定筒将大鼠固定，对涂药组大鼠的双后爪(约1cm*3cm)涂抹尿苷衍生物的凝胶(频次和浓度如表3所示)，空白组涂抹空白凝胶(做空白对照)；涂药后约4小时，4小时后放出大鼠，并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。卡培他滨的灌胃频率如表3所示，尿苷衍生物每天伴随灌胃进行涂药。每日重复灌胃和涂抹试验，直到空白组出现明显的手足综合症，此时将涂药组爪部皮肤保持正常或症状明显轻于空白组手足综合症的大鼠只数计算为有效抑制手足综合症大鼠的只数。
表3列出了卡培他滨和尿苷衍生物凝胶的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝空白组手足综合症出模率－涂药组手足综合症出模率)。
表3：实施例20-27的实验条件和实验结果
Figure PCTCN2021127670-APPB-000094
Figure PCTCN2021127670-APPB-000095
从表3的结果和图9可以看出：式(Ⅰ)所示的化合物凝胶能够在一定程度上预防卡培他滨引起的手足综合症。
实施例28式(Ⅰ)所示的化合物对化疗药物治疗效果的影响
建立BALB/C裸鼠(人结肠癌细胞HCT116移植瘤)模型，模型稳定后，将模型鼠分成4组(4组鼠肿瘤大小平均值尽可能保持一致)，空白组(5只)除外，其他组每组10只，进行灌胃给药及涂抹药物实验。
卡培他滨溶解在蓖麻油:乙醇＝1:1(体积比)的混合溶液中，灌胃前用PBS定容至所需浓度(用PBS溶液稀释约3倍)，灌胃量不超过0.2mL，每周灌胃给药5天，给药剂量逐渐增 加。除空白组外，其他三组带瘤鼠口服卡培他滨来控制或缩小肿瘤。同时通过透皮给药的方式，在小鼠背部涂抹衍生物为主要成分的凝胶，具体实施如下：
A空白组：带瘤鼠5只，不灌胃不涂药；B空白基质组：带瘤鼠10只，口服灌胃卡培他滨(1.5mmol/kg)，背部涂空白凝胶(每天涂抹一次，连续涂抹14天)；C 0.5％U1组：带瘤鼠10只，口服灌胃卡培他滨，涂0.5％U1凝胶(给药方式和频次同B组)；D 2％U1组：带瘤鼠10只，口服灌胃卡培他滨，涂1％U1凝胶(给药方式和频次同B组)；用记号笔标记出约为5.8平方厘米涂抹面积，并且，该被涂抹的区域不能是小鼠嘴能触碰到的区域，也不能是紧挨着肿瘤的区域。B、C、D实验组在每日灌胃结束后，在模型鼠背部标定的区域，用棉签涂抹相应药膏，涂抹均匀，保证皮肤润湿即可；涂药后，每只老鼠在一个相对独立的空间中保持4小时，保证背部涂抹的药物透皮吸收；4小时后，用纸巾，或者沾水的纸巾轻轻擦去小鼠背部残留的药膏；然后小鼠可以回到之前饲养的笼子中正常活动。每2天测量并记录肿瘤的尺寸。实验14天结束后，解剖老鼠，取出肿瘤，称量并记录，观察不同实验组瘤体积变化情况。
从结果可知：B、C、D组(卡培他滨灌胃给药组)肿瘤组织的体积明显小于A组(卡培他滨未灌胃给药组)；涂U1凝胶组(C、D组)肿瘤体积接近或略小于涂空白凝胶组(B组)。由此可见式(Ⅰ)的化合物的透皮凝胶不会影响卡培他滨对肿瘤的治疗效果。
实施例29-36包含NSAID的尿苷衍生物缓解5-FU对皮肤细胞HaCaT的增殖毒性
按照实施例2-15的方法，检测包含NSAID的尿苷衍生物缓解化疗药物(5-FU)对HaCaT细胞增殖毒性的效果。测试的尿苷衍生物以及测试化合物的最终浓度请见表4。
表4列出了5-FU和尿苷衍生物的组合，以及相应的实验结果(其中，细胞存活率栏的数据表示与5-FU组相比，相应的5-FU+尿苷衍生物给药组所增加的存活细胞的百分比)。图11-图12列出了几种包含NSAID的尿苷衍生物缓解5-FU毒性的实验结果。
表4：实施例29-36的实验条件和实验结果
Figure PCTCN2021127670-APPB-000096
Figure PCTCN2021127670-APPB-000097
Figure PCTCN2021127670-APPB-000098
从表4和图11-图12中的结果可以看出：5-FU对皮肤细胞HaCaT有增殖毒性，而尿苷 衍生物对5-FU引起的增殖毒性有明显的缓解作用，加入了包含NSAID的尿苷衍生物后，细胞存活率有增加，同时相对尿苷也有一定的优势。并且U14-U21的尿苷衍生物在较低浓度下即可显示较强的缓解效果，在50uM浓度左右即可使细胞增殖率比对照组增加50％以上，甚至增加100％以上。
实施例37-49尿苷衍生物在大鼠模型上预防化疗药物产生的手足综合征
按照实施例20-27的方法，检测尿苷衍生物在化疗药物诱导手足综合征的大鼠模型上的效果。同时对给药治疗后的大鼠爪子进行取材，做苏木精-伊红染色(HE)及免疫组化染色(IHC)观察炎症情况。
测试的尿苷衍生物以及最终浓度请见表5。表5列出了化疗药物和尿苷衍生物凝胶的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝空白组手足综合症出模率－涂药组手足综合症出模率)。
表5实施例37-49的实验条件和实验结果
Figure PCTCN2021127670-APPB-000099
Figure PCTCN2021127670-APPB-000100
从表5的结果可以看出，不同浓度或不同种类的尿苷衍生物可以在一定程度上对手足综合症有一定的缓解作用。同时HE及IHC的结果(图13)表明包含NSAID的尿苷衍生物对患病部位的炎症改善优于其他不包含NSAID的尿苷衍生物及对照模型组；因此包含NSAID的尿苷衍生物保留了NSAID和尿苷衍生物的双重功能，在治疗及预防手足综合征方面优势更明显。
实施例50包含NSAID的尿苷衍生物缓解化疗药物引起的手足综合征的疼痛
在实施例37-47的实验条件下，在4000mg/kg的卡培他滨构建的大鼠手足综合征模型给药尿苷衍生物(浓度为3％)一段时间后，对大鼠进行疼痛分析，疼痛评估模型为大鼠的机械敏感性(von Frey)；实验步骤如下：首先让大鼠在房间内适应1小时，然后将大鼠放入带有金属网地板的观察箱中，让小鼠在箱中待20分钟，以适应实验平台的环境。然后用von Frey设备来检测爪子的疼痛情况，用特制的纤毛刺激大鼠掌心表面，以检测动物的机械敏感性，其力度为0.4克、0.8克、1.5克、2.5克、4克、8克、10克和20克(IITC Life Science，Woodland Hills，2390系列)。在被施以特定的压力后，大鼠立即抽出爪子或舔舐被定义为有反应，而在6秒内没有撤回爪子被定义为无反应。大鼠移动反应被认为是一种模糊的反应，在这种情况下会重复刺激实验。
结果如图14所示，不包含NSAID的尿苷衍生物(U1和U4)对大鼠的疼痛没有明显的改善；包含NSAID的尿苷衍生物(U14、U16、U18和U20)在大鼠疼痛上面能够明显改善。图14中，Cape400表示浓度为4000mg/kg的卡培他滨。
实施例51化合物制备
本实施例列举了U14至U21中代表性的几种化合物的制备方法，其他未列举的化合物制备采用相应的反应物，在相同的条件下制备。
(1)((2R，3S，4R，5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃 -2-基)甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(U14)
Figure PCTCN2021127670-APPB-000101
第一步，1-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
0℃下向尿苷(750.0g,0.5mol,1.0eq)和对甲基苯磺酸(52.9g,51.2mmol,0.1eq)的丙酮(18.0L)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(352.0g,563.0mmol,68.9mL,1.1eq)。混合物56℃下搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入碳酸氢钠(46.4g,92.1mmol)，25℃下搅拌0.5小时。混合物减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到1-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-3a，4,6,6a-四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基]嘧啶-2,4-二酮(800.0g).LC-MS:(M+H) +,284.9。
第二步，((3aR，4R，6R，6aR)-6-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4-基)甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成
-30℃下向1-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-3a，4,6,6a-四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基]嘧啶-2,4-二酮(188g,662mmol,1.0eq)的吡啶(2.0L)溶液中逐滴加入(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯(168g,676mmol,1.02eq)的二氯甲烷(500mL)溶液。反应液-30℃搅拌4小时，升温至25℃，加入水(10mL)淬灭，减压浓缩，粗产物加入乙酸乙酯(400mL)，盐酸水溶液(200mL*3,1M)清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。醋酸异丙酯(4.0L)重结晶得到[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-2,2-二甲基-3a，4,6,6a-四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-6-基]甲基(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(160g,96.4％purity)。
第三步，((2R，3S，4R，5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成
25℃下，向[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-2,2-二甲基-3a，4,6,6a-四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-6-基]甲基(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(150g,302mmol,1.0eq)的水(225mL)溶液中加入三氟乙酸(225mL)。25℃搅拌1小时。混合物加水(500mL)稀释后过滤得到固体粗产品。乙酸异丙酯重结晶得到(2R，3S，4R，5R)-5-(2,4-二氧基-3,4- 二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(95g,98.6％purity)。白色固体。LC-MS:(M+H) +,457.1。 1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(s,1H),7.35-7.41(m,2H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),5.80-5.58(M,1H),5.62-5.47(m,1H),4.41-4.20(m,2H),3.94-4.00(m,2H),3.84-3.89(m,4H),3.79-3.82(m,1H),1.48(d,J＝8.0Hz,3H)。
(2)2-乙基丁基((S)-(2R，3S，4R，5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(U21)的合成
Figure PCTCN2021127670-APPB-000102
第一步，1-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
在尿嘧啶-1-Β-D-呋喃核糖苷(1.0g,4.1mmol)的丙酮(50mL)溶液中逐滴加入硫酸(0.5mL)，25℃下搅拌1小时。反应液用三乙胺中和，浓缩得到粗产品，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到1-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1.2g)。
第二步，2-乙基丁基((S)-(3aR，4R，6R，6aR)-6-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,2-二甲基四氢糠醛[3,4-d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯的合成
25℃下向N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(418mg,0.84mmol,1.2eq)和1-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(200mg,0.70mmol,1.0eq)的乙腈(20mL)溶液中加入 无水氯化镁(67mg,0.70mmol,1.0eq)。反应液50℃下搅拌十分钟，之后N,N-二甲基乙二胺(227mg,1.76mmol,2.5eq)逐滴滴入。反应液50℃下搅拌2小时。加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到2-乙基丁基((S)-(3aR，4R，6R，6aR)-6-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,2-二甲基四氢糠醛[3,4-d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(400mg)。
第三步，2-乙基丁基((S)-(2R，3S，4R，5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯
向2-乙基丁基((S)-(3aR，4R，6R，6aR)-6-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,2-二甲基四氢糠醛[3,4-d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(400mg,67.2mmol,1.0eq)的水(1mL)中加入三氟乙酸(4mL)。反应液25℃搅拌2小时。之后反应液减压浓缩，通过制备HPLC纯化得到2-乙基丁基((S)-(2R，3S，4R，5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(99.8mg)。LCMS:MS(ESI)m/z[M+H] +＝556.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.32(m,2H),7.32-7.17(m,3H),6.22-6.00(m,1H),5.77(d,J＝6.0Hz,1H),5.59-5.48(m,1H),5.47(d,J＝6.0Hz,1H),5.37-5.10(m,1H),4.20(m,1H),4.10(m,1H),4.04–3.81(m,6H),1.45(m,1H),1.35–1.19(m,7H),0.82(t,J＝8.0Hz,6H)。
各化合物的结构检测结果如表6所示。
表6尿苷衍生物的结构检测结果
衍生物结构 Ms(M+H +)
U14 457.0
U15 471.1
U16 407.0
U17 484.1
U18 669.2
U19 719.1
U20 881.2
U21 556.2

Claims (63)

  1. 尿苷衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂、水合物、前药形式及其立体异构体，在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者中与施用化疗药物相关的肢体疾病，所述尿苷衍生物包含式(I)所示的化合物，
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100001
    其中，当R 1，R 2，R 4，R 5均为氢时，R 3不为-OH。
  2. 根据权利要求1所述的用途，其中R 1为氢或
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100002
    其中所述X s为氧或硫，R s包含选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。
  3. 根据权利要求2所述的用途，其中X s为氧。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中R 2为氢或
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100003
    其中所述X g为氧或硫，
    R g包含选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。
  5. 根据权利要求4所述的用途，其中X g为氧。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中R 3为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100004
    或氢，其中所述R 7为氢或
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100005
    其中所述X 1为氧或硫，R 6包含选自下组中的一种或多种基团：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、C1至C5的取代或未取代的烷 基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中R 3为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100006
    所述R 7为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100007
    其中，R 6包含选自下组中的一种或多种基团：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基以及C4至C10芳香基。
  8. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述R 3为氢。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述R 1为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100008
    其中，R s包含选自下组中的一种或多种基团：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基以及C4至C10芳香基。
  10. 根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述R 2为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100009
    其中，R g包含选自下组中的一种或多种基团：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基以及C4至C10芳香基。
  11. 根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中R 4为氢。
  12. 根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中R 5为氢。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的用途，其中所述尿苷衍生物选自下组中的一种或多种：
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100010
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100011
  14. 根据权利要求1所述的用途，其中所述尿苷衍生物包含如式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100012
    其中，所述R 1、R 2和R 7中的至少一个包含非甾体抗炎药(NSAID)部分。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中所述NSAID部分包含水杨酸或其衍生物、芳基乙酸或其衍生物、杂芳基乙酸或其衍生物、吲哚乙酸或其衍生物、茚乙酸或其衍生物、邻氨基苯甲酸或其衍生物和/或烯醇酸或其衍生物。
  16. 根据权利要求14-15中任一项所述的用途，其中R 1、R 2或R 7为氢。
  17. 根据权利要求14-16中任一项所述的用途，其中R 1、R 2和R 7不同时为氢。
  18. 根据权利要求14-16中任一项所述的用途，其中R 1、R 2和R 7中的任意一个独立地为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100013
    其中，R 8为R s 2或
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100014
    其中，
    R s 1为氢或甲基，
    R s 2为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100015
    其中，
    所述环A为C4至C7芳基、C4至C7杂芳基、茚环、萘环、吲哚啉环、不饱和多环烃和/或杂环多环，
    Rs 3和/或Rs 4独立地选自：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷基酯、卤素、C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基和
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100016
    其中，环B为C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基，X为-CH 2、-NH-、-O-或
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100017
    其中，所述C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1至C6烷基、C1至C6炔基和C1至C6烯基。
  19. 根据权利要求14-18所述的用途，其中R 8为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100018
    R s 1为氢或甲基，R s 2选自
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100019
  20. 根据权利要求14-19中任一项所述的用途，其中R 8为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100020
    R s 1为氢或甲基，R s 2为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100021
    其中，
    环A 1为C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7杂芳基，环B 1为C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基、C4至C7杂芳基或
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100022
    其中，
    环B 2为C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7杂芳基，环B 3为C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7杂芳基，其中，所述C4至C7环烷基、C4至C7杂环烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7杂芳基可选地被卤素、
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100023
    C1至C6烷基、C1至C6烷基取代的酯基和/或C1至C6烷基取代的醛基取代，
    其中，环C为苯环，Y为-CH 2、-NH-、-O-或
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100024
    所述苯环可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：氟、氯、溴和
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100025
    所述Y可以与环B 2或环B 3上的环原子形成双键。
  21. 根据权利要求14-20中任一项所述的用途，其中R 8为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100026
    R s 1为氢或甲基，R s 2为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100027
  22. 根据权利要求14-21中任一项所述的用途，其中R 8为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100028
    R s 1为氢或甲基，R s 2为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100029
  23. 根据权利要求14-22中任一项所述的用途，其中R 8为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100030
    R s 1为氢或甲基，R s 2为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100031
  24. 根据权利要求14-23中任一项所述的用途，其中R 8 1为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100032
  25. 根据权利要求14-24中任一项所述的用途，其中R 1、R 2和R 7中的任意一个独立地为
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100033
  26. 根据权利要求14-25中任一项所述的用途，其中R 1、R 2和R 7中的任意一个独立地选自下组：氢、
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100034
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100035
  27. 根据权利要求1-26中任一项所述的用途，其中所述尿苷衍生物选自下组中的一种或多种：
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100036
    Figure PCTCN2021127670-APPB-100037
  28. 根据权利要求1-27中任一项所述的用途，其中所述化疗药物用于治疗癌症。
  29. 根据权利要求1-28中任一项所述的用途，其中所述化疗药物包括嘧啶核苷类似物或其前药。
  30. 根据权利要求1-29中任一项所述的用途，其中所述化疗药物包括选自下组中的一种或多种化合物：卡培他滨、阿糖胞苷、多西他赛、阿霉素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、依达比星、紫杉醇、表阿霉素、多柔比星、Acelarin(NUC-1031)、亚叶酸、顺铂、紫衫烷类、环磷酰胺、长春新碱和5-FU药物前体。
  31. 根据权利要求30所述的用途，其中所述5-FU药物前体包括喃氟啶、5’-脱氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脱氧氟尿苷、氟尿苷的药物前体衍生物或2’-脱氧氟尿苷的药物前体衍生物、三氟-甲基-2’-脱氧尿苷、6-氮杂尿苷和/或3-脱氮杂尿苷。
  32. 根据权利要求1-31中任一项所述的用途，其中所述化疗药物包括氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、氟尿苷、替加氟和/或阿糖胞苷。
  33. 根据权利要求1-32中任一项所述的用途，其中所述与施用化疗药物相关的肢体疾病包括与施用化疗药物相关的指甲疾病和/或与施用化疗药物相关的皮肤疾病。
  34. 根据权利要求1-33中任一项所述的用途，其中所述与施用化疗药物相关的肢体疾病包括与上皮细胞病变相关的所述疾病或病症。
  35. 根据权利要求34所述的用途，其中所述上皮细胞包括皮肤上皮细胞。
  36. 根据权利要求1-35中任一项所述的用途，其中所述与施用化疗药物相关的肢体疾病包括与施用化疗药物相关的渗出性甲亢性皮炎，多发性甲周化脓性肉芽肿样病变，与施用化疗药物相关的脱甲症，与施用化疗药物相关的甲床分离症，与施用化疗药物相关的指甲变化，与施用化疗药物相关的色素变性，与施用化疗药物相关的指甲脆弱，与施用化疗药物相关的手指和足跟裂缝，与施用化疗药物相关的黑甲，与施用化疗药物相关的手足综合征和/或与施用化疗药物相关的甲沟炎。
  37. 根据权利要求1-36中任一项所述的用途，其中所述与施用化疗药物相关的肢体疾病包括与施用化疗药物相关的手足综合征。
  38. 根据权利要求1-37中任一项所述的用途，其中所述与施用化疗药物相关的肢体疾病的严重程度为依据NCI-CTCAE V5.0中的第1级或其以上、第2级或其以上、第3级或其以上、第4级或其以上和/或第5级或其以上。
  39. 根据权利要求1-38中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于局部给药。
  40. 根据权利要求1-39中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于透皮给药。
  41. 根据权利要求1-40中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于外部给药。
  42. 根据权利要求39-41中任一项所述的用途，其中所述局部给药的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
  43. 根据权利要求1-42中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为乳膏、洗剂、凝胶、油、软膏剂、喷雾剂、泡沫、脂质体制剂、擦剂、气雾剂和经皮肤吸收的透皮装置。
  44. 根据权利要求1-43中任一项所述的用途，其中所述药物还包括一种或多种其他活性成分。
  45. 根据权利要求1-44中任一项所述的用途，其中所述药物中的尿苷衍生物的浓度为约0.0001％(w/w)至约50％(w/w)。
  46. 根据权利要求1-45中任一项所述的用途，其中所述药物中的尿苷衍生物的给药浓度为约0.01μM至约1000μM。
  47. 根据权利要求1-46中任一项所述的用途，其中所述药物基本上不影响所述化疗药物的治疗效果。
  48. 根据权利要求1-47中任一项所述的用途，其中所述受试者包括癌症患者。
  49. 根据权利要求1-48中任一项所述的用途，其中所述受试者曾经、正在和/或将来被施用所述化疗药物。
  50. 根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述受试者患有或易患上所述与施用化疗药物相关的肢体疾病。
  51. 根据权利要求1-50中任一项所述的用途，其中所述与施用化疗药物相关的肢体疾病的严重程度在所述化疗药物给药后增加。
  52. 根据权利要求1-51中任一项所述的用途，其中所述受试者在所述化疗药物给药前还未患有所述与施用化疗药物相关的肢体疾病。
  53. 药物组合或试剂盒，其包含：1)权利要求1-52中任一项所述化疗药物；和2)权利要求1-52中任一项所述的尿苷衍生物。
  54. 根据权利要求53所述的药物组合或试剂盒，其中所述化疗药物和所述尿苷衍生物不相互混合。
  55. 根据权利要求53-54中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述化疗药物和所述尿苷衍生物各自独立地存在于单独地容器中。
  56. 根据权利要求53-55中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述尿苷衍生物被制备为适用于外部给药。
  57. 根据权利要求53-56中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述尿苷衍生物被制备为适用于局部给药。
  58. 根据权利要求53-57中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述尿苷衍生物被制备为适用于透皮给药。
  59. 根据权利要求53-58中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述尿苷衍生物被制备为包括乳膏、洗剂、凝胶、油、软膏剂、喷雾剂、泡沫、脂质体制剂、擦剂、气雾剂和经皮肤吸收的透皮装置。
  60. 根据权利要求53-59中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述尿苷衍生物的浓度为约0.0001％(w/w)至约50％(w/w)。
  61. 根据权利要求53-60中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中2)中所述尿苷衍生物能够预防或治疗与1)中所述化疗药物给药相关的肢体疾病。
  62. 根据权利要求53-61中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中2)中所述尿苷衍生物基本上不影响1)中所述化疗药物的治疗效果。
  63. 根据权利要求53-62中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中2)中所述尿苷衍生物在所述受试者接受1)中所述化疗药物给药之前、同时或之后给药。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100977475B1 (ko) * 2004-05-21 2010-08-23 주식회사 머젠스 히아루론산, 글리코사미노글리칸 및/또는 콜라겐의생합성을 촉진하는 우리딘 및 우리딘 유도체
PL2968385T3 (pl) * 2013-03-13 2019-05-31 Univ Tufts Pochodne nukleozydów urydynowych, kompozycje i sposoby zastosowania
IL280459B2 (en) * 2014-12-15 2023-03-01 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
WO2016134054A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CN107849594B (zh) * 2015-03-19 2022-01-18 科技学专业学院有限公司 有机磷-核苷的脱氨基
CN107595873B (zh) * 2017-11-19 2018-06-29 宋在明 一种治疗肿瘤放疗所致放射性皮炎的透皮给药制剂
KR102026365B1 (ko) * 2018-05-11 2019-11-04 주식회사 네이처인랩 우리딘 및 활성촉진 복합체를 포함하는 화장료 조성물

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