JP6215484B2 - がん治療のための短鎖脂肪酸およびゼブラリンまたは１’−シアノ−シタラビンを含む相互プロドラッグ - Google Patents

がん治療のための短鎖脂肪酸およびゼブラリンまたは１’−シアノ−シタラビンを含む相互プロドラッグ Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、抗がんヌクレオシドおよび短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）をヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣＩ）として含む相互プロドラッグ化合物；その調製方法；それを含む医薬組成物；ならびに、抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための方法に関する。
発明の背景
抗がんヌクレオシドは、それらの作用機序に応じて、代謝拮抗物質、低メチル化剤またはその他として分類される。それらは、典型的には、シチジン、アデノシン、グアノシンおよびチミジンの天然ヌクレオシドの類似体である（Ｂ．Ｅｗａｌｄら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００８、２７：６５２２〜６５３７）。
たとえば、シタラビン（以後、「Ａｒａ−Ｃ」と称する）は、シトシンヌクレオシド類似体であり、ＤＮＡポリメラーゼの阻害剤である。Ａｒａ−Ｃは、ＤＮＡ合成を防止し、ＤＮＡに組み込まれ、ＤＮＡ複製に干渉することができる。現在、Ａｒａ−Ｃは、主として急性白血病の治療に使用されている。しかし、Ａｒａ−Ｃは、固形腫瘍の大多数に影響を及ぼさない。これは、固形腫瘍が、Ａｒａ−Ｃを不活性ａｒａ−ウリジンに変換する高レベルのシチジンデアミナーゼを有するという事実による（Ｔ．Ｏｈｔａら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００４、１２：１１１５〜１１２０）。Ａｒａ−Ｃの経口吸収率は、低く２０％未満であり、クリアランス率が高いことから、経口投薬が禁じられている（Ｏ．Ｓｃｈｉａｖｏｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４、３９：１２３〜１３３）。代わりに、Ａｒａ−Ｃは持続点滴静注として処方されている。多くの異なる種類のプロドラッグおよび誘導体が開発され、臨床的に試験されている（Ａ．Ｈａｍａｄａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、２００２、４１：７０５〜７１６）。エラシタラビンと呼ばれる脂質修飾Ａｒａ−Ｃは、送達および効力の観点から大幅に改善された前臨床効能を示した（Ａ．Ｃ．Ｂｕｒｋｅら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、２０１１、２０：１７０７〜１７１５）。しかし、これは臨床効能を示すことができなかった。シチジンデアミナーゼ耐性類似体ＢＣＨ−４５５６（Ｈ．Ｇｏｕｒｄｅａｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１、４７：２３６〜２４０）は、Ａｒａ−Ｃよりも高い効力を示したが、臨床研究において所望の効能を示すことができなかった。
Ａｒａ−Ｃの効能を改善させるために、患者は概して、ダウノルビシン、オールトランス型レチノイン酸、三酸化ヒ素、ピラルビシン、エトポシド、シクロホスファミドおよびフルダラビンなどの他の薬物と組み合わせたＡｒａ−Ｃで治療される。Ａｒａ−Ｃは、骨髄抑制、胃腸副反応などの副作用を有する。少数の患者は、異常肝機能、発熱、発疹および他の副作用を有する可能性がある（Ｊ．Ｍ．Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３、２７：７６１；およびＨ．Ｍ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ、Ｃａｎｃｅｒ、２００７、１０９：１００７〜１０１０）。
ゼブラリンは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤、低メチル化剤または脱メチル化剤として公知である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、メチル基を、メチル供与体Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からＤＮＡ分子上のＣｐＧアイランドのシトシンへ移動させる。遺伝子活性の調節、細胞分化、腫瘍発生、Ｘ染色体不活化、ゲノムインプリンティングおよび他の主な生物学的プロセスを含む、ＤＮＡにおけるメチル化塩基に関して、いくつかの生物学的機能が報告されている（ＲａｚｉｎおよびＲｉｇｇｓ編、ＤＮＡ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４）。
酪酸、イソ酪酸、吉草酸、プロピオン酸、フェニル酪酸、およびその誘導体バルプロ酸を含む短鎖脂肪酸は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣＩ）であり、細胞増殖、遺伝子発現および分化に影響を与えることが公知である。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質の脱アセチル化を司る酵素の群である。リジンアセチル化、すなわち、アセチル補酵素Ａから特異的なリジン残基のε−アミノ基へのアセチル部分の移動は、ヒストンの翻訳後修飾の主形態の１つであり、転写、クロマチン集合およびＤＮＡ修復と相関しているとされてきた（Ｍａｒｋｓら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、１：１９４〜２０２、２００１）。
ＨＤＡＣのＨＡＴ（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）突然変異または異常な動員のいずれかから出現するヒストン尾部の異常なアセチル化は、発癌に関連していることが公知である（Ｐ．Ｐ．Ｐａｎｄｏｌｆｉ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０：３１１６〜３１２７、２００１）。種々の症例で、改質されたＨＡＴまたはＨＤＡＣ活性が様々ながんにおいて同定されている。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣＩ）は、ヒストンアセチル化、細胞成長アレスト、ならびにいくつかの細胞株の分化およびアポトーシスの、強力な誘導剤である。それらは、形質転換細胞の悪性の表現型を逆転させるそれらの能力によって最初に同定された、新規クラスの化学療法剤を構成する。それらは、広範囲の腫瘍由来細胞株において、分化プログラムを活性化し、細胞周期を阻害し、アポトーシスを誘導し、それにより、血管新生をブロックし、免疫系をインビボで刺激する（Ｐ．Ａ．Ｍａｒｋｓら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００１、１：１９４〜２０２；およびＲ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００２、１：２８７〜２９９）。
併用療法は、種々の治験において、抗がん治療に相加または相乗効果を与えることができた。特に、ＤＮＡ低メチル化剤とヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組合せは、種々のがんに対して有効であった。たとえば、ＤＡＣは、広く使用されている抗白血病剤であり、その効果は、ＭＯＬＴ−４およびＨＬ−６０白血病細胞株において試験されたバルプロ酸と組み合わせた場合に大きく改善された（Ｈ．Ｙａｎｇら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２９、７３９〜７４８、２００５）。相乗効果は、ＤＮＡ脱メチル化およびヒストンアセチル化と、ならびに腫瘍抑制遺伝子ｐ２１ＣＩＰおよびｐ５７ＫＩＰ２の再活性化と相関していた。
相互プロドラッグ（ハイブリッド薬物、ＭＰ）は、それぞれが他の作用物質のためのプロ部分として作用し、逆もまた同様であるように、一緒に結合された２つの薬理活性物質からなる。構成要素薬物は、直接的にまたは好適なリンカーを介して共有結合していてよい（Ａ．Ｋ．Ｊａｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３、４９：４０〜４８）。相互プロドラッグは、潜在的な相乗または相加効果を持つ２つ以上の構成要素に特に有用であるが、組合せ丸剤に製剤化することは困難である。２つの相乗作用物質が、個々にではあるが同時に投与される場合、それらは、異なる効率で作用部位に輸送されることになる。しかし、２つの作用物質を部位に同時に到達させることが望ましい。相互プロドラッグ戦略は、上記で言及した問題を解決するために使用されていてもよい。
したがって、改善された成長阻害活性を有し、薬物送達の薬物動態特性を呈する、新規相互プロドラッグ化合物を開発することが引き続き必要とされている。
したがって、本発明の目的は、がん細胞においてより強い抗増殖活性を発揮するであろう、相互プロドラッグ化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、前記相互プロドラッグを活性成分として含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための方法を提供することである。
本発明の一側面に従って、１つ以上の短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）またはその誘導体と連結している、式（Ｉ）によって表されるゼブラリンまたは式（ＩＩ）によって表される１’−シアノ−シタラビンのヌクレオシドを含む相互プロドラッグ化合物：
が提供される。
本発明の別の側面に従って、抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための医薬組成物であって、活性成分としての相互プロドラッグ化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面に従って、対象における、がん細胞の成長を阻害するための方法であって、治療有効量の相互プロドラッグ化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
本発明のまたさらなる側面に従って、対象における、抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための方法であって、治療有効量の相互プロドラッグ化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
本発明の相互プロドラッグ化合物は、驚くべきことに、インビトロおよびインビボで、抗がんヌクレオシド単独およびＳＣＦＡ（または誘導体）単独よりも強力であり得る。本発明の相互プロドラッグ化合物は、薬理学、薬物動態および毒性の観点から、抗がんヌクレオシド単独およびＳＣＦＡ（または誘導体）単独よりも有利であり得る。また、本発明の相互プロドラッグ化合物は、効能が改善された薬物送達の有意な薬物動態特性を呈していてもよく、各化合物の低いバイオアベイラビリティを克服していてもよい。
本発明の上記および他の目的および特徴は、それぞれ以下を示す添付の図面と併せて考慮した場合に、下記の本発明の説明から明らかとなるであろう。
シチジンデアミナーゼに対する、シチジン、Ａｒａ−Ｃおよび化合物１１の相対的感受性。 ＩＶおよびＰＯ投与経路による例１の化合物１２のマウス薬物動態。 ＩＶおよびＰＯ投与経路による例１の化合物１２のラット薬物動態。 ＨＬ−６０ヒト白血病異種移植片における例１のＰＯ投与された化合物１２の、腫瘍体積。 ＨＬ−６０ヒト白血病異種移植片における例１のＰＯ投与された化合物１２の、体重。 ＨＬ−６０ヒト白血病異種移植片における種々の用量の例１のＩＰ投与された化合物１２の、腫瘍体積。 ＨＬ−６０ヒト白血病異種移植片における種々の用量の例１のＩＰ投与された化合物１２の、体重変化。 例３および４の化合物２２および２３の、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）活性。
発明の詳細な説明
本発明は、１つ以上の短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）またはその誘導体と連結している、式（Ｉ）によって表されるゼブラリンまたは式（ＩＩ）によって表される１’−シアノ−シタラビンのヌクレオシドを含む相互プロドラッグ化合物：
を提供する。
相互プロドラッグにおいて、アデノシン類似体としての、式（Ｉ）によって表されるゼブラリンおよび式（ＩＩ）によって表される１’−シアノ−シタラビンは、抗がんヌクレオシドである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１つ以上の短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）またはその誘導体と連結している。
式（Ｉ）または（ＩＩ）のヌクレオシドと連結しているＳＣＦＡは、モノ−、ジ−、トリ−短鎖脂肪酸、またはその誘導体であってもよい。
ＳＣＦＡは、任意の公知のＳＣＦＡおよび当技術分野における誘導体であってもよい。本発明の化合物においてヒドロキシル基と連結されるＳＣＦＡおよび誘導体の非限定的な例は、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バルプロ酸、吉草酸、フェニル酪酸を含む：
ＳＣＦＡは、式（Ｉ）または（ＩＩ）のヌクレオシドの１から３つの同等物である。
ＳＣＦＡは、式（Ｉ）または（ＩＩ）のヌクレオシドの、２’位、３’位、５’位、２’および３’位、２’および５’位、３’および５’位、または２’、３’および５’位において連結していてもよい。
本発明に従うより好ましい相互プロドラッグ化合物の例は：
１） （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート；
２） （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート；
３） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジブチレート；および
４） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（２−メチルプロパノエート）
である。
１つ以上のＳＣＦＡと連結している式（Ｉ）のヌクレオシドを含む相互プロドラッグ化合物は、式（Ｉ）のヌクレオシドを、ＳＣＦＡ無水物（たとえば、無水酪酸）と、塩基（たとえば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）など）中で反応させることによって調製されていてもよい。
１つ以上のＳＣＦＡと連結している式（ＩＩ）のヌクレオシドを含む相互プロドラッグ化合物は、酸による式（ＩＩ）のヌクレオシドの加塩、続いて、塩基（たとえば、ジメチルアセトアミド）中でのブチリルクロリドとの反応によって調製されていてもよい。
天然ＳＣＦＡまたはその誘導体と共有結合している抗がんヌクレオシドを含む相互プロドラッグ化合物は、細胞増殖、細胞周期アレスト、アポトーシスおよび／または細胞分化を阻害するための、ＳＣＦＡ（またはその誘導体）のヒストンデアセチラーゼ阻害効果との相乗／相加抗がん効果を有していてもよい。
本発明の相互プロドラッグ化合物は、細胞の成長を阻害するため、がん細胞の成長を阻害するため、またはそれを必要とする対象を治療するために、インビトロまたはインビボで使用されていてもよい。
さらに、本発明は、抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための医薬組成物であって、活性成分としての相互プロドラッグ化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態は、自己免疫疾患、上皮腫瘍、黒色腫、白血病、急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、骨原性肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がんおよびその組合せからなる群から選択されていてもよい。
本発明の一態様において、相互プロドラッグ化合物は、相互プロドラッグ化合物の１つ以上と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物に製剤化されていてもよい。
相互プロドラッグ化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合し、賦形剤によって希釈するか、または、そのような担体内に封入することができ、これは、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であってよい。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体または液体材料であってよく、これは、相互プロドラッグ化合物のための、ビヒクル、担体または媒質として作用する。故に、医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、ならびに他の経口的に摂取可能な製剤の形態であってよい。
好適な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、炭酸マグネシウム、水、エタノール、プロピレングリコール、シロップおよびメチルセルロースを含む。製剤は、平滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；保存剤、たとえばメチル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾエート、甘味剤；ならびに香味剤を追加で含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることにより、患者への投与後に、新規化合物の、即時、持続または遅延放出を提供するように製剤化することもできる。
ここで使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、用いられている特定の剤形中の、不活性とみなされ、医薬品分野において、特定の活性化合物を含有する剤形を製剤化するために典型的に用いられている、成分を指す。これは、限定されないが、特定の医薬製品を製剤化するために使用される、固体、液体および気体を含んでいてもよい。担体の例は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤、被包材料、浸透エンハンサー、溶媒、皮膚軟化剤、増粘剤、および分散剤、持続放出形態、たとえばマトリックス、経皮送達成分、緩衝剤、安定剤などを含む。
本発明の医薬組成物は、持続放出効果を提供する担体または賦形剤の非存在下または存在下で製剤化されていてもよい。
本発明の医薬組成物は、当技術分野において公知の方法に従って調製されていてもよい。そのような組成物の投与は、対象の必要性に応じて、経口、注射および／または非経口経路を介するものであってもよいことが企図されている。本発明の医薬組成物は、経鼻もしくは経口吸入、経口摂取、注射（筋肉内、静脈内および腹腔内）、経皮的に、または他の形態の投与によって投与することもできる。
本発明において使用するためのエアゾール製剤は、典型的には、噴射剤、たとえばフッ素化アルカン、界面活性剤および共溶媒を含み、アルミニウムまたは他の従来のエアゾール容器に充填されていてもよく、次いでこれが、好適な絞り弁によって閉じられ、噴射剤で加圧され、定量吸入器を生成する。エアゾール調製物は、典型的には、経鼻または経口吸入に好適であり、圧縮ガス、典型的には圧縮空気と組み合わせた粉末または溶液形態であってもよい。加えて、エアゾールは局所的に有用であってもよい。
ここで有用な局所調製物は、クリーム剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤などを含む。これらは、適切な投薬量を、１日に１回、適切ならば１日に最大３〜４回、患部に局所的に適用できるように製剤化されていてもよい。ここで局所スプレー剤も含まれていてもよい。
選択された特定の相互プロドラッグに応じて、経皮送達が選択肢であってもよく、これは、薬剤の比較的定常状態での送達を提供することができる。経皮送達は、典型的には、アルコールビヒクル、任意に浸透エンハンサー、たとえば界面活性剤および他の任意選択の成分を加えた、溶液中の化合物の使用を伴う。マトリックスおよび貯蔵型の経皮送達系は、好適な経皮系の例である。経皮送達は、剤形が全身用量の薬剤を患者に送達するという点で、従来の局所治療とは異なる。
本発明は、本発明の相互プロドラッグ化合物の１つ以上を使用して、細胞の成長を阻害するための方法を含む。特に、本発明は、対象におけるがん細胞の成長を阻害するための方法であって、治療有効量の相互プロドラッグ化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
また、本発明は、対象における、抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための方法であって、治療有効量の相互プロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態は、自己免疫疾患、上皮腫瘍、黒色腫、白血病、急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、骨原性肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がんおよびその組合せからなる群から選択されていてもよい。
また、本発明は、本発明の相互プロドラッグ化合物の１つ以上を使用して、がんを予防するまたは治療するための方法を提供する。特に、本発明は、治療を必要とする対象におけるがんを予防するまたは治療するための方法であって、本発明の相互プロドラッグ化合物の１つ以上を対象に投与することを含む、方法を含む。
がんを治療する方法の態様において、がんは、上皮腫瘍、黒色腫および白血病、たとえば急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、骨原性肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がんおよび肺がんを含む。
併用療法は、本発明において記述されている通りのがんを治療する方法および１つ以上のがん治療法を組み合わせることを含む。がん治療法は、外科的療法、放射線療法、抗がん剤（たとえば、抗新生物薬、ノバントロン、ビカルタミド、エステル化エストロゲン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド、ニランドロン、パモ酸トリプトレリン、ドセタキセル、タキソテール、カルボプラチンおよびシスプラチン血管新生阻害剤を含む）を投与すること、免疫療法、アンチネオプラストン、治験中の薬物、ワクチンおよび従来のものではない療法（時に、新規または革新的療法と称され、これは、たとえば、化学塞栓術、ホルモン療法、局所温熱療法、光線力学的療法、高周波アブレーション、幹細胞移植および遺伝子療法を含む）を含む。
がんを治療する方法の態様において、１つ以上の相互プロドラッグが、他の活性物質と組み合わせて投与されていてもよい。
概して、治療方法において使用される相互プロドラッグ化合物は、対象において所望の治療結果を有効に実現する量で投与される。相互プロドラッグ化合物は、医薬組成物として、または担体もしくは希釈剤の非存在下で投与されていてもよい。当然ながら、種々の相互プロドラッグの投薬量は、プロドラッグの成分、インビボ加水分解の速度などに応じて幾分変動することになる。当業者ならば、臨床経験および治療適応に基づいて、相互プロドラッグ化合物の最適投薬量を決定することができる。
好ましくは、対象に投与される相互プロドラッグ化合物の量は、約０．１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは、約５〜約４０ｍｇ／ｋｇである。他の好ましい投薬量は、約０．１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、約１〜約６０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１０〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、約１０〜約６０ｍｇ／体重１ｋｇ、約２０〜約６０ｍｇ／体重１ｋｇおよび約３０〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇを含む。
当技術分野において公知の方法を介して、相互プロドラッグ化合物を、薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物または他の物理的形態（たとえば、多形体）に変換することもできる。
本発明の化合物を使用して治療されていてもよい対象は、哺乳動物、たとえばヒトを含む。
本発明は、疾患、たとえば自己免疫疾患またはがんの医学的治療としての、本発明の相互プロドラッグ化合物の１つ以上の使用も含む。
本発明は、本発明の相互プロドラッグ化合物の１つ以上およびその使用のための説明書を含むキットも含む。
下記の例は、本発明を、その範囲を限定することなくさらに例示することを意図している。
例１
５−モノ−ｎ−ブチル−１’−ＣＮ−Ａｒａ−Ｃの合成
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−５−シアノテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（２）の調製
ジクロロメタン（ＤＣＭ、６２ｍＬ）中のβ−Ｄ−リボフラノース１−アセテート２，３，５−トリベンゾエート（２５．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノトリメチルシラン（２７．９ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢＦ3・ＯＥｔ2（６．７ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で４．５時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物２（１６．０ｇ、４４％）を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.12 (m, 2 H), 7.98-7.91 (m, 4 H), 7.61-7.54 (m, 3 H), 7.48-7.36 (m, 6 H), 6.01 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.75-4.70 (m, 2 H), 4.63-4.58 (m, 1 H).
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−ブロモ−２−シアノテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（３）の調製
α，α，α−トリフルオロトルエン（３４０ｍＬ）中の化合物２（１６．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（１４．５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を水銀ランプによって照射し、１１０℃で２時間撹拌し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液によってクエンチした。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、化合物３（２０．０ｇ、７５％）を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.98 (m, 5 H), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.63-7.32 (m, 9 H), 6.34 (d, J = 4.8 Hz, 0.5 H), 6.22-6.15 (m, 0.5 H), 5.86 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 0.5 H), 5.80 (d, J = 6.8 Hz, 0.5 H), 5.02-4.97 (m, 0.5 H), 4.92 (q, J = 2.8 Hz, 0.5 H), 4.84-4.73 (m, 1.5 H), 4.61 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 0.5 H).
工程３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−シアノ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（４）の調製
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／１，２−ジクロロエテン（ＤＣＥ）（１６３ｍＬ／１６３ｍＬ）中の、工程２において取得された化合物３（１８．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、２，４−ビス（（トリメチルシリル）オキシ）ピリミジン（１５．２ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）（１３．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１００℃で５時間撹拌し、２５℃まで冷却し、ブラインでクエンチした。沈殿物を濾別し、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、化合物４（１４．５ｇ、６４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br s, 1 H), 8.07-7.92 (m, 6 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62-7.53 (m, 3 H), 7.48-7.34 (m, 6 H), 6.33 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.88 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.07-5.04 (m, 1 H), 4.93 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1 H).
工程４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−シアノ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（５）の調製
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５７９ｍＬ）中の化合物４（１４．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の冷却（−６０℃）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１０．１ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−６０℃で０．５時間撹拌し、同じ温度のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でクエンチした。２５℃まで加温した後、沈殿物を濾別し、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、化合物５（９．２ｇ、７７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (br s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.48-7.41 (m, 4 H), 5.73-5.69 (m, 2 H), 5.12 (br s, 1 H), 5.02 (q, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.92-4.88 (m, 1 H), 4.52-4.48 (m, 1 H).
工程５：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−シアノ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（６）の調製
ピリジン（２６０ｍＬ）中の化合物５（８．７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、塩化メシル（ＭｓＣｌ）（２．２ｍＬ、２８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、化合物６（７．５ｇ、７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.88 (s, 1 H), 8.04-7.98 (m, 4 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.54-7.47 (m, 4 H), 5.91-5.85 (m, 2 H), 5.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 5.02-4.98 (m, 1 H), 4.72-4.59 (m, 2 H), 3.49 (s. 3 H).
工程６：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，９ａＲ）−３−（ベンゾイルオキシ）−９ａ−シアノ−６−オキソ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルベンゾエート（７）の調製
ＭｅＣＮ（１３５ｍＬ）中の化合物６（７．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（９．４ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１．５時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物７（５．９ｇ、９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.70-7.44 (m, 7 H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.84 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1 H), 4.61-4.51 (m, 2 H).
工程７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−シアノ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（８）の調製
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１７６ｍＬ）中の化合物７（６．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１４１ｍＬ）の溶液を、４０℃で５時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、化合物８（６．４ｇ、９４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1 H), 8.09-8.03 (m, 4 H), 7.73-7.65 (m, 3 H), 7.59-7.51 (m, 4 H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−５−シアノ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（９）の調製
ピリジン（１７６ｍＬ）中の、化合物８（６．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）（６．４ｍＬ）の反応混合物を、２５℃で５時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、化合物９（６．７ｇ、９４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H).
工程９：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−５−シアノ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（１０）の調製
ＭｅＣＮ（１２８ｍＬ）中の、化合物９（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物をＮＨ4ＯＨ水溶液（３５ｍＬ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１３：１）によって精製して、化合物１０（１．５ｇ、５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17-8.10 (m, 4 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 4H), 5.9 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H).
工程１０：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１１、式（ＩＩ））の調製
ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ3（１０．４ｍＬ）中の化合物１０（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応混合物を、２５℃で４時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）によって直接精製して、化合物１１（２４０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.7 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 2H).
工程１１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート（１２）の調製
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、９．６ｍＬ）中の化合物１１（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（３．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、ジメチルアセトアミド（５．１ｍＬ）中のブチリルクロリド（３３０Ｌ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、化合物１２（５００ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.1 (s, 1H), 2.35 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 0.951 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (EI): C14H18N4O6, 実測値:339.1 (MH+).
例２
５−モノ−ｎ−ブチル−ゼブラリン（２１）の合成
工程１：２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリミジン（１４）の調製
ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中のＮａＨ（７．９ｇ、３３１．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２−（トリメチルシリル）エタノール（９．８ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、化合物１３（９．５ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃にて追加で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物１４（１７．０ｇ、９９％）を黄色油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 2H), 0.08 (s, 9H).
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（１５）の調製
無水ＭｅＣＮ（３７０ｍＬ）中の化合物１４（５．９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびβ−Ｄ−リボフラノース１−アセテート２，３，５−トリベンゾエート（１５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ−トリフレート（５．９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ2ガス雰囲気下、２５℃で添加した。２５℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を直ちにＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４）によって精製して、化合物１５（７．３ｇ、４５％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 3H), 7.98-7.91 (m, 4H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.40-7.36 (m, 4H), 6.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.2, 4,0 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H).
工程３：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１６）の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１５（９．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ3（２４５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、化合物１６（３．８ｇ、９４％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4, 2.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.98 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H).
工程４：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（（３−メトキシフェニル）（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１７）の調製
ピリジン（３３ｍＬ）中の化合物１６（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（ＤＭＴＣｌ）（５．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で５０分間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、化合物１７（４．４ｇ、６３％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J = 4.4, 3.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.16 (m, 9H), 6.84-6.81 (m, 4H), 6.14 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.51-3.41 (m, 2H).
工程５：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１８）の調製
無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の化合物１７（５．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５．１ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ）（８ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製して、化合物１８（６．３ｇ、８５％）を淡黄色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 9H), 6.85-6.82 (m, 4H), 5.79 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.34 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.31 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
工程６：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１９）の調製
化合物１８（６．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２８４ｍＬ）中の３％ＴＦＡ（８．５ｍＬ）の溶液を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。直ちに、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜未希釈ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１９（３．９ｇ、９８％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H) ,6.41 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 0.88 (s, 18H), 0.11 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0.06 (s, 6H).
工程７：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート（２０）の調製
化合物１９（３．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４ｍＬ）および無水酪酸（２．７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、化合物２０（２．７ｇ、６２％）を無色油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.46-4.33 (m, 3H), 4.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.32 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
工程８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート（２１）の調製
ＴＨＦ（５１ｍＬ）中の化合物２０（２．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を−２０℃で１０分間撹拌し、次いで、濃縮なしに直ちにシリカゲルカラムにロード（未希釈ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）して、化合物２１（１．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.26-4,17 (m, 2H), 2.25-2,19 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 3H).
MS (EI): C13H18N2O6, 実測値299.1 (MH+).
例３
２’，３’，５’−トリ−ｎ−ブチル−ゼブラリン（２２）の合成
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジブチレート（２２）の調製
ピリジン（１２．５ｍＬ）中の化合物１６（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酪酸（１２．５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３７．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で４時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、化合物２２（９００ｍｇ、４７％）を淡黄色油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43-4,37 (m, 3H), 2.37-2.30 (m, 6H), 1.69-1.59 (m, 6H), 0.95-0.91 (m, 9H).
MS (EI): C21H30N2O8, 実測値439.2 (MH+).
例４
２’，３’，５’−トリ−イソブチル−ゼブラリン（２３）の合成
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（２−メチルプロパノエート）（２３）の調製
ピリジン（１２．５ｍＬ）中の化合物１６（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水イソ酪酸（１２．５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３７．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で１５時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、化合物２３（１．０ｇ、５２％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 3H), 2.58-2.51 (m, 3H), 1.06 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 18H).
MS (EI): C21H30N2O8, 実測値439.1 (MH+).
試験例１：シチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ）アッセイ
シチジン、Ａｒａ−Ｃおよび化合物１１に対するヒトシチジンデアミナーゼの活性を比較した。
Ｈｉｓ6タグ付き大腸菌（E. coli）精製組換えヒトシチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ）を、０．０１ｍＭずつの、シチジン、Ａｒａ−Ｃおよび化合物１１とともに、それぞれ、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌおよび４０％グリセロールを含有する１ｍＬの反応物中、２５℃でインキュベートした。連続分光光度法（Ａ．Ａｍｉｃｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、１９８９；７３（３）：３９２〜３９５）を使用して、ＯＤ282での観察における変化を、１０秒ごとに３分間にわたって記録した。
表１および図１に示されている通り、化合物１１は、ＣＤＡによる脱アミノ化に耐性がある。
試験例２：抗増殖活性試験
血液がん（ＭＯＬＴ−４、ＭＶ−４−１１およびＨＬ−６０）、肝臓がん（Ｈｅｐ Ｇ２）および結腸がん（ＨＣＴ１１６）細胞株（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６０３番）に対する、Ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、化合物１１（比較例）および化合物１２（例１）のＩＣ50（ｕＭ）における抗増殖活性を比較した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２番）を使用して、ＭＯＬＴ−４（ヒト急性リンパ性白血病）、ＭＶ−４−１１（ヒト混合型Ｂ骨髄単球性白血病）、ＨＬ−６０（ヒト急性前骨髄球性白血病）、Ｈｅｐ Ｇ２（ヒト肝細胞癌）およびＨＣＴ１１６（ヒト結腸直腸癌）細胞株に対する、Ａｒａ−Ｃならびに化合物１１および１２の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を測定した。ウェル当たり９０μｌの培地中の６００個の細胞を、９６ウェルプレート内、２連で播種した。アッセイ中、細胞を、加湿インキュベーター内、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。ＤＭＳＯを試験化合物に添加し、最終ＤＭＳＯ濃度は培養物の０．１％［ｖ／ｖ］であった。１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を等体積の培養細胞に添加して、エンビジョンマルチラベルリーダーにおいてルミネッセンスを読み取った。結果を以下の表２に示す。
表２に示されている通り、例１において調製された化合物１２は、血液がん、肝臓がんおよび結腸がん細胞に対して増殖活性を呈する。
試験例３：化合物１２の動物薬物動態
例１において調製された化合物１２の薬物動態を、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇでの静脈内（ＩＶ）投与および１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでの経口（ＰＯ）投与後のＩＣＲマウスおよびＳＤラットにおいて評価した。
血清化合物分析のために、血液試料を、心穿刺により、２４時間にわたって経時的に収集した。２０μｌのスパイクした血漿を９６ウェルプレートに添加し、アセトニトリル（ＡＣＮ）中１０体積の内標準（ＩＳ）を添加してタンパク質を沈殿させ、完全に混合し、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１５０μｌの上清を別の予め標識した９６ウェルプレートに移し、１５０μｌの水と混合し、次いで、５μｌまたは１０μｌを、下記の条件下で、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）システムに注入した：
カラム：ＡＰＩ−４０００＋Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（ＴＣＬＭ０８）；
移動相：水：ＭｅＯＨ＝１００：０、３０：７０、５：９５および１００：０（ｖ／ｖ％）；
流量：０．４５ｍＬ／分
定量下限（ＬＬＯＱ）は１ｎｇ／ｍＬであった。半減期（Ｔ1/2）、クリアランス（ＣＬ）、最大血漿濃度（Ｃmax）、化合物の最大血清濃度が実現されたときの時間（Ｔmax）、ならびに化合物のバイオアベイラビリティ（Ｆ％）、曝露（ＡＵＣ）および分布容積（Ｖss）の薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３（ノン−コンパートメントモデル）を使用して算出した。結果を、表３ならびに図２および３に示す。
表３ならびに図２および３に示されている通り、化合物１２は、ＩＶとＰＯ経路の両方において、良好なマウスおよびラットＰＫを呈する。
試験例４：ＨＬ−６０ヒト白血病異種移植片におけるＰＯ投与された化合物１２の効能
ＩＰ投与されたＡｒａ−ＣおよびＰＯ投与された化合物１２の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）活性を、ＨＬ−６０ヒト白血病異種移植片において比較した。
腫瘍成長阻害を、インビボ皮下マウス異種移植片モデル（ＨＬ−６０細胞株、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６０３番）において観察した。６〜８週齢および重量およそ１８〜２２ｇのＮＯＤ／ＳＣＩＤ雌マウスを腫瘍接種に使用した。各マウスの右脇腹に、１００μｌのＰＢＳおよび１００μｌのｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）の混合物中のＨＬ−６０がん細胞（１×１０7細胞）を、腫瘍の発生のために皮下に接種した。各群につき８匹のマウスを使用した（ｎ＝８／群）。処置化合物の量を、動物の体重１キログラム（ｋｇ）当たりの化合物のミリグラム（ｍｇ）（ｍｇ／ｋｇ、ｍｐｋ）で表す。試験化合物の投与経路は、腹腔内（ＩＰ）注射または経口（peros）（ＰＯ、経口（oral））注射のいずれかであった。３つの群、すなわち、ビヒクル群（対照群）、Ａｒａ−Ｃ群（ＩＰ注射により４０ｍｐｋのシタラビンで処置；比較群）および化合物１２群（ＰＯ注射により６０ｍｐｋの化合物１２で処置）のマウスを使用した。全体的な投与スケジュールは、５日間の処置（５日オン）、続いて２日間の処置なし（２日オフ）の２サイクルであった。腫瘍サイズはキャリパーを使用して４日に１回測定し、腫瘍体積は方程式１を使用してｍｍ3で表した：
［方程式１］
Ｖ＝０．５ａ×ｂ2
式中、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長および短直径である。
３つの群の腫瘍体積（ｍｍ3）および体重（ｇ）結果を、それぞれ図４Ａおよび４Ｂに示す。また、Ａｒａ−Ｃのものと比較した腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）および体重変化（％ＢＷ変化）を、表４に示した。
表４ならびに図４Ａおよび４Ｂに示されている通り、化合物１２の経口投薬は、Ａｒａ−ＣのＩＰ投薬と同程度の効力を、同様の体重変化とともに示す。
試験例５：化合物１２の腫瘍成長阻害効能
ＩＰ投与されたＡｒａ−Ｃおよび化合物１２の腫瘍成長阻害活性を、ＨＬ−６０ヒト白血病異種移植片において比較した。
腫瘍成長阻害を、インビボ皮下マウス異種移植片モデル（ＨＬ−６０細胞株、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６０３番）において観察した。６〜８週齢および重量およそ１８〜２２ｇのＮＯＤ／ＳＣＩＤ雌マウスを腫瘍接種に使用した。各マウスの右脇腹に、１００μｌのＰＢＳおよび１００μｌのｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）の混合物中のＨＬ−６０腫瘍細胞（１×１０7細胞）を、腫瘍の発生のために皮下に接種した。各群につき８匹のマウスを使用した（ｎ＝８／群）。処置化合物の量を、動物の体重１キログラム（ｋｇ）当たりの化合物のミリグラム（ｍｇ）（ｍｇ／ｋｇ、ｍｐｋ）で表す。すべての試験化合物の投与経路は、ＩＰ注射によるものであった。５つの群、すなわち、ビヒクル群（対照群）、Ａｒａ−Ｃ群（６０ｍｐｋのシタラビンで処置；比較群）および化合物１２群（２０、４０および６０ｍｐｋの種々の量の化合物１２で処置）のマウスを使用した。全体的な投与スケジュールは、５日間の化合物処置、続いて２日間の処置なしの２サイクルであった。腫瘍サイズはキャリパーを使用して４日に１回測定し、腫瘍体積は方程式１を使用してｍｍ3で表した。
５つの群の腫瘍体積（ｍｍ3）および体重（ｇ）結果を、それぞれ図５Ａおよび５Ｂに示す。また、Ａｒａ−Ｃのものと比較した腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）を、表５に示した。
表５ならびに図５Ａおよび５Ｂに示されている通り、ＩＰ投薬において、６０ｍｐｋの（０．１１ｕｍｏｌｅ／ｋｇ）Ａｒａ−Ｃの半用量の、４０ｍｐｋの化合物１２は、６０ｍｐｋのＡｒａ−Ｃ（０．２５ｕｍｏｌｅ／ｋｇ）と同程度のＴＧＩ（％）を、同程度の体重変化とともに呈した。
試験例６：化合物１６、２２および２３の薬物動態
例２の工程３において調製された化合物１６（比較例）、ならびに例３および４においてそれぞれ調製された化合物２２および２３の相互プロドラッグの薬物動態を、表４に示されている通りの経路／用量に従う経口（ＰＯ）および静脈内（ＩＶ）投与後のＳＣＩＤ／マウスにおいて評価した。
血液試料を２４時間にわたって収集し、血漿試料を調製した。試験化合物の血漿濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。最大血漿濃度（Ｃmax）、曝露（ＡＵＣ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ％）、半減期（Ｔ1/2）、クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖss）、化合物の最大血清濃度が実現されたときの時間（Ｔmax）および平均滞留時間（ＭＲＴ）を、試験例３と同様に算出した。結果を表６に示す。
試験例７：化合物２２および２３の腫瘍成長阻害効能
化合物２２および２３の腫瘍成長阻害活性を、ＭＯＬＴ−４異種移植片において比較した。
ＨＬ−６０細胞株の代わりにＭＯＬＴ−４細胞株（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６０３番）を使用したことを除き、試験例３と同様に異種移植片モデルを発生させた。試験化合物の投与経路は、ＢＩＤ注射またはＱＤ注射のいずれかであった。３つの群、すなわち、ビヒクル群（対照群）、化合物２２群（ＢＩＤまたはＱＤ注射により１５０ｍｐｋの化合物２２で処置）および化合物２３群（ＢＩＤまたはＱＤ注射により１５０ｍｐｋの化合物２３で処置）のマウスを使用した。全体的な投与スケジュールは、５日間の試料処置（５日オン）、続いて２日間の処置なし（２日オフ）の２サイクルであった。腫瘍サイズは試験例４と同様に測定した。結果を図６に示す。
図６に示されている通り、相互プロドラッグ（化合物２２および２３）は有意な抗がん活性（４０％ＴＧＩ）を呈し、一方、ゼブラリンは限界活性（１０％ＴＧＩ）を呈する。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
１つ以上の短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）またはその誘導体と連結している、式（Ｉ）によって表されるゼブラリンまたは式（ＩＩ）によって表される１’−シアノ−シタラビンのヌクレオシドを含む相互プロドラッグ化合物。
［２］
前記ＳＣＦＡが、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バルプロ酸、吉草酸、フェニル酪酸およびその組合せからなる群から選択される、［１］に記載の相互プロドラッグ化合物。
［３］
前記ＳＣＦＡが、前記式（Ｉ）または（ＩＩ）のヌクレオシドの１から３つの同等物である、［１］に記載の相互プロドラッグ化合物。
［４］
前記ＳＣＦＡが、前記式（Ｉ）または（ＩＩ）のヌクレオシドの、２’位、３’位、５’位、２’および３’位、２’および５’位、３’および５’位、または２’、３’および５’位において連結している、［１］に記載の相互プロドラッグ化合物。
［５］
１） （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート；
２） （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート；３） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジブチレート；および
４） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（２−メチルプロパノエート）
からなる群から選択される、［１］に記載の相互プロドラッグ化合物。
［６］
抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための医薬組成物であって、活性成分としての［１］に記載の相互プロドラッグ化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［７］
前記疾患、障害または状態が、自己免疫疾患、上皮腫瘍、黒色腫、白血病、急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、骨原性肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がんおよびその組合せからなる群から選択される、［６］に記載の医薬組成物。
［８］
対象における、がん細胞の成長を阻害するための方法であって、治療有効量の［１］に記載の相互プロドラッグ化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［９］
対象における、抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための方法であって、治療有効量の［１］に記載の相互プロドラッグ化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［１０］
前記疾患、障害または状態が、自己免疫疾患、上皮腫瘍、黒色腫、白血病、急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、骨原性肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がんおよびその組合せからなる群から選択される、［９］に記載の方法。

Claims (8)

  1. １つ以上の短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）と連結している、式（Ｉ）によって表されるゼブラリンまたは式（ＩＩ）によって表される１’−シアノ−シタラビンのヌクレオシドを含む相互プロドラッグ化合物であって、前記ＳＣＦＡが、酪酸およびイソ酪酸からなる群から選択され、前記ＳＣＦＡが、前記式（Ｉ）または（ＩＩ）のヌクレオシドの、５’位、または２’、３’および５’位において連結している、相互プロドラッグ化合物。
  2. 前記ＳＣＦＡが、前記式（Ｉ）または（ＩＩ）のヌクレオシドの１から３つの同等物である、請求項１に記載の相互プロドラッグ化合物。
  3. １） （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート；
    ２） （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート；３） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジブチレート；および
    ４） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）−５−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（２−メチルプロパノエート）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の相互プロドラッグ化合物。
  4. 抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための医薬組成物であって、活性成分としての請求項１に記載の相互プロドラッグ化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  5. 前記疾患、障害または状態が、自己免疫疾患、上皮腫瘍、黒色腫、白血病、急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、骨原性肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がんおよびその組合せからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ヒトを除く対象における、がん細胞の成長を阻害するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の相互プロドラッグ化合物を、それを必要とするヒトを除く前記対象に投与することを含む、方法。
  7. ヒトを除く対象における、抗がんヌクレオシドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤によってモジュレートされる、疾患、障害または状態を予防するまたは治療するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の相互プロドラッグ化合物を、それを必要とするヒトを除く前記対象に投与することを含む、方法。
  8. 前記疾患、障害または状態が、自己免疫疾患、上皮腫瘍、黒色腫、白血病、急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、骨原性肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がんおよびその組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
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