KR101869940B1 - 암 치료를 위한 제불라린 또는 1'-시아노-시타라빈 및 단쇄 지방산을 포함하는 상호 전구약물 - Google Patents

암 치료를 위한 제불라린 또는 1'-시아노-시타라빈 및 단쇄 지방산을 포함하는 상호 전구약물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 항암 뉴클레오시드 및 단쇄 지방산을 포함하는 상호 전구약물; 상기 상호 전구약물의 제조 방법; 상기 상호 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법; 및 상기 상호 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 상호 전구약물은 암 질환 및 증상의 치료에 대한 치료제로서 사용될 수 있다.

Description

암 치료를 위한 제불라린 또는 1'-시아노-시타라빈 및 단쇄 지방산을 포함하는 상호 전구약물{MUTUAL PRODRUG COMPRISING SHORT CHAIN FATTY ACIDS AND ZEBULARINE OR 1'-CYANO-CYTARABINE FOR CANCER TREATMENT}
본 발명은, 항암 뉴클레오시드, 및 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACI)로서의 단쇄 지방산(SCFA)을 포함하는 상호 전구약물 화합물; 상기 화합물의 제조 방법; 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및 항암 뉴클레오시드 및 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 증상의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
항암 뉴클레오시드는 이의 작용 기작에 따라 항대사성 물질, 저메틸화제(hypomethylating agent) 등으로 분류된다. 이는 일반적으로 시티딘, 아데노신, 구아노신 및 티미딘의 천연 뉴클레오시드 유사체이다(문헌 [B.　Ewald, et al., Oncogene, 2008, 27:6522-6537] 참조).
예를 들어, 시타라빈(이후, "Ara-C"로 지칭)은 시토신 뉴클레오시드 유사체이며, DNA 폴리머라제 억제제이다. 이는 DNA 합성을 억제할 수 있으며, 또한 DNA 내로 혼입되어 DNA 복제를 방해할 수 있다. 현재, Ara-C는 주로 급성 백혈병의 치료에 사용된다. 그러나, Ara-C는 대부분의 고형 종양에 효과가 없다. 그 이유는 고형 종양이, Ara-C를 불활성 Ara-우리딘으로 전환시키는 시티딘 데아미나제를 고함량으로 갖기 때문이다(문헌 [T. Ohta, et al., Oncology Reports, 2004, 12:1115-1120] 참조). Ara-C의 경구 흡수율은 20% 미만으로 낮고 제거율(clearance rate)이 높아서, 경구 투여에 불리하다(문헌 [O. Schiavon, et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 39:123-133] 참조). 그에 따라 Ara-C는 경구 투여 대신 정맥내 연속 주입으로서 처방되고 있다. 다양한 유형의 전구약물 및 유도체가 개발되었으며, 임상 시험되었다(문헌 [A. Hamada, et al., Clinical pharmacokinetics, 2002, 41:705-716] 참조). 지질-개질된 Ara-C(엘라시타라빈으로 지칭됨)는 전달 및 효력 면에서 훨씬 개선된 전임상 효능을 나타냈다(문헌 [A. C. Burke, et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, 2011, 20:1707-1715] 참조). 그러나, 이는 임상 효능을 나타내지는 못했다. 또한 시티딘 데아미나제-저항성 유사체 BCH-4556(문헌 [H. Gourdeau, et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2001, 47:236-240] 참조)은 Ara-C보다 더 우수한 효능을 나타내었지만, 임상 연구에서는 목적하는 효능을 나타내지 못했다.
Ara-C의 효능을 개선하기 위해, 일반적으로 환자들에게 Ara-C와 다른 약물(예컨대, 다우노루비신, 올-트랜스 레티노산, 삼산화비소, 피라루비신, 에토포시드, 사이클로포스프아마이드 및 플루다라빈)을 조합하여 처방된다. Ara-C는 골수 억제, 위장 부반응과 같은 부작용을 가진다. 일부 환자는 비정상적 간 기능, 열, 발진 및 기타 부작용을 가질 수 있다(문헌 [J. M. Bennett, Leukemia Research, 2003, 27:761]; 및 문헌 [H. M. Kantarjian, Cancer, 2007, 109:1007-1010] 참조).
제불라린은 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT) 억제제, 저메틸화제 또는 탈메틸화제로서 알려져 있다. DNA 메틸트랜스퍼라제는 메틸 공여체인 S-아데노실 메티오닌(SAM)으로부터 메틸기를 DNA 분자 상의 CpG 섬(CpG island)의 시토신으로 전달한다. DNA에서 메틸화된 염기의 몇몇 생물학적 기능, 예컨대 유전자 활성, 세포 분화, 종양 발생, X-염색체 불활성화, 유전체 각인 및 다른 주요 생물학적 과정의 제어가 보고되었다(문헌 [Razin and Riggs, eds. in DNA Methylation Biochemistry and Biological Significance, Springer-Verlag, New York, 1984] 참조).
단쇄 지방산, 예컨대 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 프로피온산, 페닐부티르산 및 이의 유도체인 밸프로산은 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACI)로 알려져 있으며, 세포 증식, 유전자 발현 및 분화에 영향을 미친다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 히스톤 및 비-히스톤 단백질의 탈아세틸화를 담당하는 효소의 일종이다. 리신 아세틸화(즉, 아세틸-조효소 A로부터의 아세틸 잔기를 특정 리신 잔기의 ε-아미노기로 전달)는, 히스톤의 번역-후 개질(post-translational modification)의 주요 형태 중 하나이며, 전사, 염색질 조립 및 DNA 복구와 관련되어 있다(문헌 [Marks et al., Nat Rev Cancer, 1: 194-202, 2001.] 참조).
히스톤 테일(tail)의 비정상적(aberrant) 아세틸화는, HAT(히스톤 아세틸 트랜스퍼라제) 돌연변이 또는 HDAC의 비정상적 점증(recruitment)으로부터 유발되며, 발암과 관련된 것으로 알려져 있다(문헌 [P. P. Pandolfi, Oncogene, 20: 3116-3127, 2001] 참조). 여러 사례를 통해, 변형된 HAT 또는 HDAC 활성이 다양한 암에서 확인되었다. HDAC 억제제(HDACI)는 히스톤 아세틸화, 세포 성장 억제 및 몇몇 세포주의 분화 및 세포자멸사의 강력한 유발체이다. HDACI는, 형질전환된 세포의 악성 표현형을 역전시키는 능력이 처음으로 확인되어 새로운 부류의 화학치료제로 분류되고 있다. HDACI는 분화 프로그램을 활성화시키고, 세포 주기를 억제하고, 다양한 범주의 종양-유도된 세포주에서 세포자멸사를 유도함으로써, 혈관 형성을 차단하고 생체 내 면역 체계를 자극한다(문헌 [P. A. Marks et al., Nat Rev Cancer 2001, 1:194-202]; 및 문헌 [R. W. Johnstone, Nat Rev Drug Discovery 2002, 1:287-299] 참조).
병용 요법은 다양한 방식으로 시도되어 항암 치료에 부가 또는 상승 효과를 제공하고 있다. 특히, DNA 저메틸화제와 히스톤 데아세틸라제 억제제의 병용은 다양한 암에 효과적이다. 예를 들어, 널리 사용되는 항-백혈병제인 DAC는 밸프로산과 조합될 경우 MOLT-4 및 HL-60 백혈병 세포주에 대해 상당히 개선된 효과를 갖는 것으로 시험되었다(문헌 [H. Yang, et al., Leukemia Research, 29, 739-748, 2005] 참조). 이러한 상승 효과는 DNA 탈메틸화, 히스톤 아세틸화, 및 종양 억제 유전자인 p21CIP 및 p57KIP2의 재활성화와 관련이 있다.
상호 전구약물(하이브리드 약물, MP)은, 두 개의 약리학적 활성 작용제가 서로 커플링되어 이루어지며, 이때 각 작용제가 다른 작용제에 대해 전구-잔기(promoiety)로서 서로 작용한다. 구성 약물들 간의 커플링은 직접 또는 적합한 연결체를 통한 공유 결합에 의해 이루어질 수 있다(문헌 [A. K. Jain, et al., Bioorganic Chemistry, 2013, 49:40-48] 참조). 상호 전구약물은 상승 또는 부가 효과를 갖는 2개 이상의 요소로 구성되는 점에서 매우 유용하나 복합 알약으로 제형화되기 어려웠다. 만약 2개의 상승적 작용제가 개별적으로 사용될 경우, 동시에 투여되더라도 서로 다른 속도로 작용 부위에 도달할 것이나, 이러한 2개의 상승적 작용제는 작용 부위에 동시에 도달하는 것이 바람직하다. 상술한 문제를 해결하기 위해서 상호 전구약물 전략이 사용될 수 있다.
따라서, 개선된 성장 억제 활성을 갖고 약물 전달의 약물동태학 특성을 나타내는 새로운 상호 전구약물 화합물을 개발해야 할 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 암세포에서 더 강력한 항-증식성 활성을 나타낼 수 있는 상호 전구약물 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 활성 성분으로서 상기 상호 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 항암 뉴클레오시드 및 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 증상의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 하나 이상의 단쇄 지방산(SCFA) 또는 이의 유도체와 결합된 뉴클레오시드를 포함하고, 상기 뉴클레오시드가 하기 화학식 I로 표시되는 제불라린 또는 하기 화학식 II로 표시되는 1'-시아노-시타라빈인, 상호 전구약물 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112016056562667-pct00001
[화학식 II]
Figure 112016056562667-pct00002
.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 활성 성분으로서 상기 상호 전구약물 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 항암 뉴클레오시드 및 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 증상을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 치료 유효량의 상기 상호 전구약물 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암세포의 성장을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 치료 유효량의 상기 상호 전구약물 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 항암 뉴클레오시드 및 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 증상을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 상호 전구약물 화합물은 생체 내외에서 항암 뉴클레오시드 또는 SCFA(또는 이의 유도체)를 단독으로 사용하는 경우보다 훨씬 우수한 효능을 갖는다. 본 발명의 상호 전구약물 화합물은 약물학, 약물동태학 및 독성학 면에서 항암 뉴클레오시드 단독 및 SCFA(또는 이의 유도체) 단독보다 유리할 수 있다. 또한, 본 발명의 상호 전구약물 화합물은 개선된 효능과 함께 약물 전달 면에서 현저한 약물동태학 특성을 나타낼 수 있으며, 각각의 화합물의 낮은 생체이용률을 극복할 수 있다.
이하 첨부된 도면을 참조한 상세한 설명을 통해, 전술한 본 발명의 목적과 특징 및 그 외 다른 본 발명의 목적과 특징이 보다 명확히 설명될 수 있다.
도 1: 시티딘 데아미나제에 대한 시티딘, Ara-C 및 화합물 11의 상대적 감수성(susceptibility);
도 2: IV 및 PO 투여 경로를 통한, 실시예 1의 화합물 12의 마우스 약물동태학;
도 3: IV 및 PO 투여 경로를 통한, 실시예 1의 화합물 12의 래트 약물동태학;
도 4a 및 4b: HL-60 인간 백혈병 이종 이식에서, 실시예 1의 PO-투여된 화합물 12에 대한 종양 부피 및 체중;
도 5a 및 5b: HL-60 인간 백혈병 이종 이식에서, 다양한 투여량의 실시예 1의 IP-투여된 화합물 12에 대한 종양 부피 및 체중 변화; 및
도 6: 실시예 3 및 4의 화합물 22 및 23의 종양 성장 억제(TGI) 활성.
본 발명은, 하나 이상의 단쇄 지방산(SCFA) 또는 이의 유도체와 결합된 뉴클레오시드를 포함하고, 상기 뉴클레오시드가 하기 화학식 I로 표시되는 제불라린 또는 하기 화학식 II로 표시되는 1'-시아노-시타라빈인, 상호 전구약물 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016056562667-pct00003
[화학식 II]
Figure 112016056562667-pct00004
.
상기 상호 전구약물에서, 화학식 I로 표시되는 제불라린 또는 화학식 II로 표시되는 1'-시아노-시타라빈은 아데노신 유사체로서 항암 뉴클레오시드이다. 상기 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 단쇄 지방산(SCFA) 또는 이의 유도체와 결합된다.
상기 화학식 I 또는 II의 뉴클레오시드에 결합된 SCFA는 모노-, 다이-, 트라이-단쇄 지방산, 또는 이들의 유도체일 수 있다.
상기 SCFA는 당분야의 임의의 공지된 SCFA 및 이의 유도체일 수 있다. 본 발명의 화합물에서 하이드록실기에 결합되는 상기 SCFA 및 이의 유도체의 예는 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 밸프로산, 발레르산, 및 페닐부티르산을 포함하나, 특별히 한정되지 않는다:
Figure 112016056562667-pct00005
상기 SCFA는 상기 화학식 I 또는 II의 뉴클레오시드에 대해 1 내지 3 당량일 수 있다.
상기 SCFA는 상기 화학식 I 또는 II의 뉴클레오시드의 2' 위치, 3' 위치, 5' 위치, 2' 및 3' 위치, 2' 및 5' 위치, 3' 및 5' 위치, 또는 2', 3' 및 5' 위치에서 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 상호 전구약물 화합물의 예는 하기와 같다:
1) ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부티레이트;
2) ((2R,3S,4R,5R)-3,4-다이하이드록시-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부티레이트;
3) (2R,3R,4R,5R)-2-((부티릴옥시)메틸)-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이부티레이트; 및
4) (2R,3R,4R,5R)-2-((이소부티릴옥시)메틸)-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 비스(2-메틸프로파노에이트).
하나 이상의 SCFA와 결합된 상기 화학식 I의 뉴클레오시드를 포함하는 상호 전구약물 화합물은, 염기(예컨대, 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP) 등) 중에서 상기 화학식 I의 뉴클레오시드를 SCFA 무수물(예컨대, 부티르산 무수물)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
하나 이상의 SCFA와 결합된 상기 화학식 II의 뉴클레오시드를 포함하는 상호 전구약물 화합물은, 상기 화학식 II의 뉴클레오시드를 산으로 염화(salting)시킨 뒤, 이후 염기(예컨대, 다이메틸아세트아마이드) 중에서 부티릴 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이와 같이 천연 SCFA 또는 이의 유도체와 공유 결합된 항암 뉴클레오시드를 포함하는 상호 전구약물 화합물은, 세포 증식, 세포 주기, 세포자멸사 및/또는 세포 분화를 억제하는 SCFA(또는 이의 유도체)의 히스톤 데아세틸라제 억제 효과와 함께, 항암 효과의 상승/부가 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 상호 전구약물 화합물은 세포의 성장을 억제하거나, 암세포의 성장을 억제하거나, 치료가 필요한 개체를 치료하기 위해 생체 내외에서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은, 활성 성분으로서 상기 상호 전구약물 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 항암 뉴클레오시드 및 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 증상을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
상기 항암 뉴클레오시드 및 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 증상은 자가면역 질환, 상피성 종양, 흑색종, 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 림프종, 골육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 폐암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 상호 전구약물 화합물은, 하나 이상의 상기 상호 전구약물 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로 제형화될 수 있다.
상기 상호 전구약물 화합물은, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합되거나 부형제로 희석되거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기 형태의 담체 내에 담겨질수 있다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 상기 상호 전구약물 화합물을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 약학 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 카세제, 엘릭시르, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 및 기타 경구 섭취가능한 제형의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일례로서 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 들 수 있다. 상기 제형은 추가적으로 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 당분야에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여된 후 신규 화합물의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 비활성이고, 특정 활성 화합물을 함유하는 투여 형태를 제형화하기 위해 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 특정 투여 형태의 성분을 지칭한다. 이는 특정 약학 제품으로 제형화하는데 사용되는 고체, 액체 및 기체를 포함할 수 있으며 특별히 제한되지 않는다. 담체의 예로는 희석제, 향미제, 가용화제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제, 캡슐화 물질, 침투성 개선제, 용매, 진정제, 증점제, 분산제, 지속 방출 형태, 예컨대 매트릭스, 경피 전달 성분, 완충제, 안정화제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 지속 방출 효과를 제공하는 담체 또는 부형제의 부재 또는 존재 하에 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물의 투여는 개체의 필요에 따라 경구, 주사 및/또는 비경구 경로를 통할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 비강 또는 경구 흡입, 경구 섭취, 주사(근육내, 정맥내 및 복강내), 경피 또는 다른 형태의 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 에어로졸 제형은 일반적으로 추진제, 예컨대 불화된 알칸, 계면활성제 및 공용매를 포함하며, 알루미늄 또는 다른 통상적인 에어로졸 용기 내로 충전되고, 이어서 적합한 계량 밸브로 밀폐되고, 추진제로 가압되어, 계량된 투여 흡입기로 제작될 수 있다. 에어로졸 제제는 일반적으로 비강 또는 경구 흡입에 적합하며, 압축 기체(일반적으로, 압축 공기)와 조합된 분말 또는 용액 형태일 수 있다. 추가적으로, 에어로졸은 국소적으로 유용할 수 있다.
본 발명에서 유용한 국소 제제는 크림, 연고, 용액, 현탁액 등을 포함한다. 이는, 1일 1회, 필요한 경우 1일 3~4회까지 적절한 투여량을 환부에 국소적으로 적용할 수 있도록 제형화될 수 있다. 국소 스프레이 역시 본 발명에 포함될 수 있다.
상호 전구약물에 따라 경피 전달 방식이 선택될 수 있으며, 이를 통해 약물을 비교적 지속적으로 전달할 수 있다. 경피 전달 방식에 따르면 화합물을 용액 중에서 알코올성 비히클 및 선택적으로 투과 개선제(예컨대, 계면활성제) 또는 임의의 다른 성분과 함께 사용한다. 경피 시스템에 적절한 예로서 매트릭스 및 저장 형태의 경피 전달 시스템을 들 수 있다. 경피 전달은, 환자에게 약물을 전신 투여하는 통상적인 국부 치료의 투여 형태와는 다르다.
본 발명의 범주에는 또한, 본 발명의 상호 전구약물 화합물을 하나 이상 사용하여 세포의 성장을 억제하기 위한 방법이 포함된다. 특히, 본 발명은, 치료 유효량의 상기 상호 전구약물 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 상기 상호 전구약물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 항암 뉴클레오시드 및 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 항암 뉴클레오시드 및 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 증상은 자가면역 질환, 상피성 종양, 흑색종, 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 림프종, 골육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 폐암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 본 발명의 상호 전구약물 화합물을 사용하여 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 특히, 하나 이상의 본 발명의 상호 전구약물 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 개체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
암 치료 방법의 실시양태에서, 상기 암은 상피성 종양, 흑색종, 급성 전골수성 백혈병과 같은 백혈병, 림프종, 골육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 및 폐암을 포함한다.
병용 요법은, 본 발명에 기술된 바와 같은 암 치료 방법을 하나 이상의 암 치료 방법과 조합하는 것을 포함한다. 이러한 암 치료 방법은 수술 요법, 방사선 요법, 함암제(예를 들어, 항종양제, 노반트론, 비칼루타미드, 에스터화된 에스트로겐, 고세렐린, 히스트렐린, 류프롤라이드, 닐란드론, 트립토렐린 파모에이트, 도세탁셀, 탁소테르, 카보플라틴 및 시스플라틴 혈관 형성 억제제 포함) 투여, 면역 요법, 항-신생물 약, 시험용 약물, 백신, 및 비교적 통상적이지 않은 요법(종종 새롭고 혁신적인 요법으로 언급되며, 예를 들어, 화학색전술, 호르몬 요법, 국부 온열치료(hyperthermia), 광역학적 요법, 무선주파수 제거, 줄기 세포 이식, 유전자 요법 등)을 포함한다.
암 치료 방법의 실시양태에서, 하나 이상의 상기 상호 전구약물은 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다.
일반적으로, 상기 치료 방법에 사용되는 상호 전구약물 화합물은, 각 개체에서 목적하는 치료 결과를 효과적으로 달성할 수 있는 양으로 투여된다. 상기 상호 전구약물 화합물은 약학 조성물로서 또는 담체 또는 희석제 없이 투여될 수 있다. 다양한 상호 전구약물의 투여량은 상기 전구약물의 성분, 생체 내 가수분해 속도 등에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 임상 경험 및 치료 징후에 기초하여 상기 상호 전구약물 화합물의 최적 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
바람직하게는, 개체에 투여되는 상기 상호 전구약물 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는, 약 5 내지 약 40 mg/kg 체중이다. 다른 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 1 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 1 내지 약 60 mg/kg 체중, 약 1 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 10 내지 약 60 mg/kg 체중, 약 20 내지 약 60 mg/kg 체중 및 약 30 내지 약 50 mg/kg 체중을 포함한다.
상기 상호 전구약물 화합물은 또한 당분야에 공지된 방법을 통해, 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다른 물리적 형태(예컨대, 다형체)로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 개체는 포유동물, 예컨대 인간을 포함한다.
본 발명의 범주에는 또한, 자가면역 질환이나 암과 같은 질환의 의학적 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 본 발명의 상호 전구약물 화합물의 용도가 포함된다.
본 발명의 범주에는 또한, 하나 이상의 본 발명의 상호 전구약물 화합물 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트가 포함된다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하나, 이로 인해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 5-모노-n-부틸-1'-CN-Ara-C의 합성
Figure 112016056562667-pct00006
단계 1: (2 R ,3 R ,4 S ,5 S )-2-((벤조일옥시)메틸)-5-시아노테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트(2)의 합성
다이클로로메탄(DCM, 62 mL) 중의 β-D-리보푸라노스 1-아세테이트 2,3,5-트라이벤조에이트(25.0 g, 49.6 mmol)의 용액에 시아노트라이메틸실란(27.9 mL, 223 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 BF3·OEt2(6.7 mL, 54.5 mmol)로 처리하고, 25℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 이어서 수성 중탄산 나트륨에 천천히 붓고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 합친 에터 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 3 : 1)로 정제하여, 화합물 2(16.0 g, 44%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.12 (m, 2 H), 7.98-7.91 (m, 4 H), 7.61-7.54 (m, 3 H), 7.48-7.36 (m, 6 H), 6.01 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.75-4.70 (m, 2 H), 4.63-4.58 (m, 1 H).
단계 2: (2 S ,3 R ,4 R ,5 R )-5-((벤조일옥시)메틸)-2-브로모-2-시아노테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트(3)의 제조
α,α,α-트라이플루오로톨루엔(340 mL) 중의 화합물 2(16.0 g, 33.9 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(NBS)(14.5 g, 81.5 mmol)를 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 수은 램프로 조사하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 수성 Na2S2O3로 반응을 종결하였다. 유기 층을 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 4 : 1)로 정제하여, 화합물 3(20.0 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.98 (m, 5 H), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.63-7.32 (m, 9 H), 6.34 (d, J = 4.8 Hz, 0.5 H), 6.22-6.15 (m, 0.5 H), 5.86 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 0.5 H), 5.80 (d, J = 6.8 Hz, 0.5 H), 5.02-4.97 (m, 0.5 H), 4.92 (q, J = 2.8 Hz, 0.5 H), 4.84-4.73 (m, 1.5 H), 4.61 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 0.5 H).
단계 3: ((2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-3-(벤조일옥시)-5-시아노-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(4)의 제조
아세토나이트릴(MeCN)/1,2-다이클로로에탄(DCE)(163 mL/163 mL) 중의, 상기 단계 2에서 수득된 화합물 3(18.0 g, 33.8 mmol), 2,4-비스((트라이메틸실릴)옥시)피리미딘(15.2 g, 59.2 mmol) 및 은 트라이플루오로메탄설포네이트(AgOTf)(13.0 g, 50.9 mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각하고, 염수로 반응을 종결하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM : EtOAc = 5 : 1)로 정제하여, 화합물 4(14.5 g, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br s, 1 H), 8.07-7.92 (m, 6 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62-7.53 (m, 3 H), 7.48-7.34 (m, 6 H), 6.33 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.88 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.07-5.04 (m, 1 H), 4.93 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1 H).
단계 4: ((2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-3-(벤조일옥시)-5-시아노-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(5)의 제조
테트라하이드로푸란(THF, 579 mL) 중의 화합물 4(14.5 g, 24.9 mmol)의 냉각된(-60℃) 용액에 칼륨 t-부톡사이드(10.1 g, 89.6 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 동일한 온도에서 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 반응을 종결하였다. 이를 25℃로 가온한 후, 침전물을 여과 제거하고, 여액을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM : EtOAc = 5 : 1)로 정제하여, 화합물 5(9.2 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (br s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.48-7.41 (m, 4 H), 5.73-5.69 (m, 2 H), 5.12 (br s, 1 H), 5.02 (q, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.92-4.88 (m, 1 H), 4.52-4.48 (m, 1 H).
단계 5: ((2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-3-(벤조일옥시)-5-시아노-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-((메틸설폰일)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(6)의 제조
피리딘(260 mL) 중의 화합물 5(8.7 g, 18.2 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 메실 클로라이드(MsCl)(2.2 mL, 28.37 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이를 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여, 화합물 6(7.5 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.88 (s, 1 H), 8.04-7.98 (m, 4 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.54-7.47 (m, 4 H), 5.91-5.85 (m, 2 H), 5.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 5.02-4.98 (m, 1 H), 4.72-4.59 (m, 2 H), 3.49 (s. 3 H).
단계 6: ((2 R ,3 R ,3a S ,9a R )-3-(벤조일옥시)-9a-시아노-6-옥소-2,3,3a,9a-테트라하이드로-6H-푸로[2',3':4,5]옥사졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)메틸 벤조에이트(7)의 제조
MeCN(135 mL) 중의 화합물 6(7.5 g, 13.5 mmol) 및 트라이메틸아민(Et3N)(9.4 mL, 67.5 mmol)의 용액을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 증발시킨 후, 잔사를 DCM으로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜, 화합물 7(5.9 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.70-7.44 (m, 7 H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.84 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1 H), 4.61-4.51 (m, 2 H).
단계 7: ((2 R ,3 S ,4 S ,5 R )-3-(벤조일옥시)-5-시아노-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(8)의 제조
다이메틸폼아마이드(DMF)(176 mL) 중의 화합물 7(6.5 g, 14.2 mmol) 및 1N HCl(141 mL)의 용액을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 증발시킨 후, 잔사를 DCM으로 희석하고, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM : EtOAc = 5 : 1)로 정제하여, 화합물 8(6.4 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1 H), 8.09-8.03 (m, 4 H), 7.73-7.65 (m, 3 H), 7.59-7.51 (m, 4 H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 8: (2 R ,3 R ,4 S ,5 R )-4-아세톡시-2-((벤조일옥시)메틸)-5-시아노-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3-일 벤조에이트(9)의 제조
피리딘(176 mL) 중의 화합물 8(6.4 g, 13.4 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(164 mg, 0.8 mmol) 및 아세트산 무수물(Ac2O)(6.4 mL)의 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여, 화합물 9(6.7 g, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H).
단계 9: (2 R ,3 S ,4 S ,5 R )-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-((벤조일옥시)메틸)-5-시아노-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일 벤조에이트(10)의 제조
MeCN(128 mL) 중의 화합물 9(2.8 g, 5.5 mmol), DMAP(1.4 g, 12.0 mmol), Et3N(1.7 mL, 12.0 mmol) 및 2,4,6-트라이이소프로필벤젠설폰일 클로라이드(3.6 g, 12.0 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 수성 NH4OH(35 mL)로 처리하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 13 : 1)로 정제하여, 화합물 10(1.5 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17-8.10 (m, 4 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 4H), 5.9 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H).
단계 10: (2 R ,3 S ,4 S ,5 R )-2-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카보나이트릴(11, 화학식 II)의 제조
MeOH 중의 7 N NH3(10.4 mL) 중의 화합물 10(500 mg, 1.1 mmol)의 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 4 : 1)로 직접 정제하여, 화합물 11(240 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.7 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 2H).
단계 11: ((2 R ,3 S ,4 S ,5 R )-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부티레이트(12)의 제조
다이메틸아세트아마이드(DMA, 9.6 mL) 중의 화합물 11(700 mg, 2.6 mmol)의 용액에 에터 중의 1 M HCl(3.1 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 다이메틸아세트아마이드(5.1 mL) 중의 부티릴 클로라이드(330 L, 3.1 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 9 : 1)로 정제하여, 화합물 12(500 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.1 (s, 1H), 2.35 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 0.951 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
C14H18N4O6에 대한 MS (EI) 검출치: 339.1 (MH+).
실시예 2 : 5-모노-n-부틸-제불라린(21)의 합성
Figure 112016056562667-pct00007
단계 1: 2-(2-(트라이메틸실릴)에톡시)피리미딘(14)의 제조
THF(190 mL) 중의 NaH(7.9 g, 331.8 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 2-(트라이메틸실릴)에탄올(9.8 g, 82.9 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 화합물 13(9.5 g, 82.9 mmol)으로 처리하고, 25℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하여 반응을 종결하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여, 화합물 14(17.0 g, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 2H), 0.08 (s, 9H).
단계 2: (2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-2-((벤조일옥시)메틸)-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트(15)의 제조
무수 MeCN(370 mL) 중의 화합물 14(5.9 g, 29.8 mmol) 및 β-D-리보푸라노스 1-아세테이트 2,3,5-트라이벤조에이트(15 g, 29.9 mmol)의 용액에 TMS-트리플레이트(5.9 g, 26.8 mmol)를 25℃에서 N2 가스 대기 하에 가했다. 이를 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM에 즉시 용해시키고, 수성 중탄산 나트륨, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 1 : 4)로 정제하여, 화합물 15(7.3 g, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 3H), 7.98-7.91 (m, 4H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.40-7.36 (m, 4H), 6.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.2, 4,0 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H).
단계 3: 1-((2 R ,3 R ,4 S ,5 R )-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(16)의 제조
MeOH(100 mL) 중의 화합물 15(9.5 g, 17.6 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 MeOH 중의 7N NH3(245 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 물로 희석하고, 클로로폼으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여, 화합물 16(3.8 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4, 2.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.98 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H).
단계 4: 1-((2 R ,3 R ,4 S ,5 R )-3,4-다이하이드록시-5-(((3-메톡시페닐)(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(17)의 제조
피리딘(33 mL) 중의 화합물 16(3.0 g, 13.2 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 4,4'-다이메톡시트라이페닐메틸 클로라이드(DMTCl)(5.6 g, 16.5 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 50분 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하여, 화합물 17(4.4 g, 63%) 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J = 4.4, 3.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.16 (m, 9H), 6.84-6.81 (m, 4H), 6.14 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.51-3.41 (m, 2H).
단계 5: 1-((2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3,4-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(18)의 제조
무수 DMF(45 mL) 중의 화합물 17(5.6 g, 10.6 mmol)의 용액에 이미다졸(5.1 g, 74.2 mmol) 및 tert-부틸클로로다이메틸실란(TBSCl)(8 g, 52.8 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 물로 반응을 종결하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 97 : 3)로 정제하여, 화합물 18(6.3 g, 85%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 9H), 6.85-6.82 (m, 4H), 5.79 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.34 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.31 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
단계 6: 1-((2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-3,4-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(19)의 제조
화합물 18(6.3 g, 8.5 mmol)에 DCM(284 mL) 중의 3% TFA(8.5 mL)의 용액을 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반하고, MeOH로 반응을 종결하고, 감압 하에 농축하였다. 즉시, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 1 : 1 내지 무용매 EtOAc)로 정제하여, 화합물 19(3.9 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H) ,6.41 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 0.88 (s, 18H), 0.11 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0.06 (s, 6H).
단계 7: ((2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-3,4-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부티레이트(20)의 제조
화합물 19(3.8 g, 8.3 mmol), 피리딘(14 mL) 및 부티르산 무수물(2.7 mL, 16.6 mmol)의 교반된 용액에 DMAP(203 mg, 1.6 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 4 : 1 내지 헥산 : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여, 화합물 20(2.7 g, 62%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.46-4.33 (m, 3H), 4.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.32 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
단계 8: ((2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-3,4-다이하이드록시-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부티레이트(21)의 제조
THF(51 mL) 중의 화합물 20(2.7 g, 5.1 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(10 mL)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 즉시, 농축 없이 실리카 겔 칼럼(무용매 DCM 내지 DCM : MeOH =20 : 1)에 적재하여, 화합물 21(1.0 g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.26-4,17 (m, 2H), 2.25-2,19 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 3H).
C13H18N2O6에 대한 MS (EI) 검출치: 299.1 (MH+).
실시예 3 : 2',3',5'-트라이-n-부틸-제불라린(22)의 합성
Figure 112016056562667-pct00008
(2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-2-((부티릴옥시)메틸)-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이부티레이트(22)의 제조
피리딘(12.5 mL) 중의 화합물 16(1.0 g, 4.4 mmol)의 용액에 부티르산 무수물(12.5 mL) 및 DMAP(37.5 mg, 0.31 mmol)를 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 수성 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여, 화합물 22(900 mg, 47%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43-4,37 (m, 3H), 2.37-2.30 (m, 6H), 1.69-1.59 (m, 6H), 0.95-0.91 (m, 9H).
C21H30N2O8에 대한 MS (EI) 검출치: 439.2 (MH+).
실시예 4 : 2',3',5'-트라이-이소부틸-제불라린(23)의 합성
Figure 112016056562667-pct00009
(2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-2-((이소부티릴옥시)메틸)-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 비스(2-메틸프로파노에이트)(23)의 제조
피리딘(12.5 mL) 중의 화합물 16(1.0 g, 4.4 mmol)의 용액에 이소-부티르산 무수물(12.5 mL) 및 DMAP(37.5 mg, 0.31 mmol)를 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 수성 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여, 화합물 23(1.0 g, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 3H), 2.58-2.51 (m, 3H), 1.06 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 18H).
C21H30N2O8에 대한 MS (EI) 검출치: 439.1 (MH+).
시험예 1 : 시티딘 데아미나제(CDA) 분석
시티딘, Ara-C 및 화합물 11에 대해 인간 시티딘 데아미나제의 활성을 비교하였다.
His6-표지된 대장균-정제 재조합 인간 시티딘 데아미나제(His6-tagged E. coli-purified recombinant human CDA)를, 0.01 mM의 시티딘, Ara-C 및 화합물 11과 각각 배합하고, 25℃에서 1 mL 반응액(20 mM Tris-HCl(pH 8.0), 1 mM DTT, 2mM EDTA, 100 mM NaCl 및 40% 글리세롤 함유) 중에서 배양하였다. 연속 분광광도법을 사용하여 OD282에서의 관찰 변화를 3분 동안 매 10초마다 기록하였다(문헌[A. Amici, et al., Br. J. Haematol., 1989; 73(3): 392-395] 참조).
화합물 상대적 반응 속도
시티딘 1
Ara-C 0.4
11 0.01 미만
상기 표 1 및 도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 11은 CDA에 의한 탈아미노화를 억제하였다.
시험예 2 : 항-증식성 활성 시험
혈액암(MOLT-4, MV-4-11 및 HL-60), 간암(Hep G2) 및 대장암(HCT 116) 세포주(코닝(Corning) #3603)에 대해서, Ara-C(시타라빈), 화합물 11(비교예) 및 화합물 12(실시예 1)의 항-증식성 활성을 IC50(μM)으로 비교하였다.
셀타이터-글로 발광성 세포 생존 분석기(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, Promega #G7572)를 사용하여, MOLT-4(인간 급성 림프구성 백혈병), MV-4-11(인간 이중표현형 B 골수단구성 백혈병), HL-60(인간 급성 전골수성 백혈병), Hep G2(인간 간세포 암종) 및 HCT 116(인간 결장직장 암종) 세포주에 대한 Ara-C 및 화합물 11 및 12의 50% 억제 농도(IC50)를 측정하였다. 96-웰 플레이트에 웰 당 90 ㎕의 배지 내 600개의 세포를 2차례 평판 배양하였다. 분석 중에, 가습식 배양기 내에서 37℃ 및 5% CO2 조건으로 세포를 배양하였다. DMSO를 시험 화합물에 가하여 최종 DMSO 농도가 배양액의 0.1 부피%가 되게 하였다. 100 ㎕의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo®)를 동일 부피의 배양된 세포에 가하고, 엔비젼 멀티 라벨 판독기(EnVision Multi Label Reader) 내에서 발광을 판독하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
암 유형 세포주 IC50(μM)
Ara-C 화합물 11 화합물 12
혈액암 MOLT-4 0.02 1.06 1.14
혈액암 MV-4-11 3.1 5.0 0.13
혈액암 HL-60 0.63 2.41 5.06
간암 Hep G2 1.91 6.0 0.56
대장암 HCT 116 0.29 0.96 0.22
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 화합물 12는 혈액암, 간암 및 대장암세포에 대해 증식 활성을 나타내었다.
시험예 3 : 화합물 12의 동물 약물동태학
실시예 1에서 제조된 화합물 12을 ICR 마우스 및 SD 래트에 각각 10 mg/kg으로 정맥내(IV) 투여 및 10 mg/kg 수준으로 경구(PO) 투여하여 약물동태학을 평가하였다.
혈청 화합물을 분석하기 위해, 혈액 시료를 심장 천자에 의해 24시간에 걸쳐 수집하였다. 20 ㎕의 스파이킹(spiking)된 혈장을 96 웰 플레이트에 가하고, 여기에 내부 표준물질의 아세토나이트릴(ACN) 용액을 10 부피로 가하여 단백질을 침전시키고, 이를 완전히 혼합한 뒤, 10분 동안 4,000 rpm으로 원심분리하였다. 150 ㎕의 상청액을 또다른 사전-표지된 96 웰 플레이트로 옮기고, 150 ㎕의 물과 혼합한 뒤, 이의 5 ㎕ 또는 10 ㎕를 하기 조건 하에 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS) 시스템에 주입하였다:
칼럼: API-4000 + Waters UPLC (TCLM08);
이동 상: 물 : MeOH = 100:0, 30: 70, 5:95 및 100:0 (v/v %);
유속: 0.45 mL/min.
최저정량한계(LLOQ)는 1 ng/mL였다. 반감기(T1/2), 제거율(CL), 최대 혈장 농도(Cmax), 화합물의 최대 혈청 농도가 달성될 때의 시간(Tmax), 생체이용률(F%), 노출(AUC) 및 화합물의 부피 분포(Vss)의 약물동태학 매개변수를 피닉스 윈논린 6.3(Phoenix WinNonlin 6.3, non-compartmental model)을 사용하여 계산하였다. 결과를 하기 표 3 및 도 2 및 3에 나타내었다.
동물 경로 mpk(mg) T1/2(hr) CL(mL/min/kg) F%
마우스 IV 10 3.1 21.6 -
PO 10 4.6 - 62
래트 IV 10 3.1 11.4 -
PO 10 2.5 - 48.8
상기 표 3 및 도 2 및 3에 나타난 바와 같이, 화합물 12는 IV 및 PO 경로 둘 다에서 우수한 마우스 및 래트 PK를 나타내었다.
시험예 4 : HL-60 인간 백혈병 이종 이식에서 PO-투여된 화합물 12의 효능
IP-투여된 Ara-C 및 PO-투여된 화합물 12에 대해, HL-60 인간 백혈병 이종 이식에서의 종양 성장 억제(TGI) 활성을 비교하였다.
생체 내 피하 마우스 이종 이식 모델(HL-60 세포주, 코닝 #3603)에서, 종양 성장 억제를 관찰하였다. 종양 접종에는 6~8주령의 체중이 대략 18~22 g인 NOD/SCID 암컷 마우스를 사용하였다. 각각의 마우스의 우측 옆구리에 100 ㎕의 PBS 및 100 ㎕의 마트리겔(matrigel™)의 혼합물에 용해된 HL-60 암세포(1 x 107 세포)를 피하 접종하여 종양을 발달시켰다. 각각의 그룹에 8마리 마우스를 사용하였다(n=8/그룹). 처리된 화합물 양은 동물 체중 kg 당 화합물 mg (mg/kg, mpk)으로 나타내었다. 시험 화합물은 복강내(IP) 주입 또는 경구(PO, 구강) 주입 경로를 통해 투입되었다. 마우스는 3개 그룹, 즉, 비히클 그룹(대조군), Ara-C 그룹(IP 주입을 통한 40 mpk에서의 시타라빈 처리; 비교 그룹) 및 화합물 12 그룹(PO 주입을 통한 60 mpk에서의 화합물 12 처리)으로 나누어 시험되었다. 전체 투여 일정은 5일 처리(5d ON) 후 2일 비처리(2d OFF)를 2 사이클 반복하여 수행되었다. 매 4일마다 캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 측정하고, 하기 수학식 1을 사용하여 종양 부피를 mm3로 나타내었다:
[수학식 1]
V = 0.5 a x b2
상기 식에서, a 및 b는 각각 종양의 장경 및 단경이다.
상기 3개의 그룹의 종양 부피(mm3) 및 체중(g) 결과를 각각 도 4a 및 4b에 나타내었다. 또한, Ara-C 대비 종양 성장 억제(% TGI) 및 체중 변화(% BW 변화)를 하기 표 4에 나타내었다.
시료 경로 투여 일정 % TGI %BW 변화
비히클 IP 5d ON/2d Off ×2 0 +11.5
Ara-C 40 mpk, IP 5d ON/2d Off ×2 46 -6.2
화합물 12 60 mpk, PO 5d ON/2d Off ×2 50 -0.9
상기 표 4 및 도 4a 및 4b에 나타난 바와 같이, 화합물 12의 경구 투여는, Ara-C의 IP 투여와 체중 변화가 유사하면서 Ara-C의 IP 투여에 필적할만한 효력을 나타내었다.
시험예 5 : 화합물 12의 종양 성장 억제 효능
IP-투여된 Ara-C 및 화합물 12에 대해, HL-60 인간 백혈병 이종 이식에서의 종양 성장 억제 활성을 비교하였다.
생체 내 피하 마우스 이종 이식 모델(HL-60 세포주, 코닝 #3603)에서, 종양 성장 억제를 관찰하였다. 종양 접종에 6~8주령의 체중이 대략 18 내지 22 g인 NOD/SCID 암컷 마우스를 사용하였다. 각각의 마우스의 우측 옆구리에 100 ㎕의 PBS 및 100 ㎕의 마트리겔(matrigel™)의 혼합물에 용해된 HL-60 종양 세포(1 x 107 세포)를 피하 접종하여 종양을 발달시켰다. 각각의 그룹에 8마리 마우스를 사용하였다(n=8/그룹). 처리된 화합물 양은 동물 체중 kg 당 화합물 mg (mg/kg, mpk)으로 나타내었다. 모든 시험 화합물은 IP 주입 경로를 통해 투입되었다. 마우스는 5개 그룹, 즉, 비히클 그룹(대조군), Ara-C 그룹(60 mpk에서의 시타라빈 처리; 비교 그룹) 및 화합물 12 그룹(20, 40 및 60 mpk의 다양한 양으로 화합물 12 처리)으로 나누어 시험되었다. 전체 투여 일정은 5일 처리(5d ON) 후 2일 비처리(2d OFF)를 2 사이클 반복하여 수행되었다. 매 4일마다 캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 측정하고, 수학식 1을 사용하여 종양 부피를 mm3로 나타내었다.
상기 5개의 그룹의 종양 부피(mm3) 및 체중(g) 결과를 각각 도 5a 및 5b에 나타내었다. 또한, Ara-C 대비 종양 성장 억제(% TGI) 및 체중 변화(% BW 변화)를 하기 표 5에 나타내었다.
비히클 화합물 12 화합물 12 화합물 12 Ara-C
투여량 - 20 mpk 40 mpk 60 mpk 60 mpk
TGI(%) - 36 46 59 60
상기 표 5 및 도 5a 및 5b에 나타난 바와 같이, 화합물 12를 40mpk(0.11 umole/kg; 60mpk에서의 Ara-C의 절반 투여량)의 양으로 IP 투여할 경우에, 60mpk(0.25 umole/kg)의 양으로 Ara-C를 IP 투여할 경우와 필적할만한 TGI(%) 및 체중변화를 나타내었다.
시험예 6 : 화합물 16, 22 및 23의 약물동태학
실시예 2의 단계 3에서 제조된 화합물 16(비교예), 및 실시예 3 및 4에서 제조된 상호 전구약물인 화합물 22 및 23을, 상기 표 4에 나타난 바와 같은 경로/투여량에 따라, 경구(PO) 및 정맥내(IV) 투여 경로로 SCID/마우스에 투여하여 약물동태학을 평가하였다.
혈액 시료를 24시간에 걸쳐 수집하여, 혈장 시료를 제조하였다. 시험 화합물의 혈장 농도를 LC/MS/MS로 분석하였다. 최대 혈장 농도(Cmax), 노출(AUC), 생체이용률(F%), 반감기(T1/2), 제거율(CL), 부피 분포(Vss), 화합물의 최대 혈청 농도가 달성될 때의 시간(Tmax) 및 평균 체류 시간(MRT)을 시험예 3에서와 같이 계산하였다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
화합물 경로/투여량
(mpk)		 Cmax
(μM)		 AUC
(㎍*hr.ml)		 %F T1/2
(hr)		 CL
(ml/min/kg)		 Vss
(L/kg)		 Tmax MRT
16 IV/100 - 54.6 - 2.03 30.22 0.91 - -
PO/500 22.3 20.9 8.4 2.44 - - - -
22 PO/75 0.88 0.5 2.4 1.3 - - 0.3 1.8
PO/150 4.4 1.1 2.7 1.6 - - 0.5 1.2
23 PO/75 5.3 1.8 8.8 8.8 - - 0.3 2.8
PO/150 30.7 6.5 16 4.9 - - 0.5 1.3
시험예 7 : 화합물 22 및 23의 종양 성장 억제 효능
화합물 22 및 23의 종양 성장 억제 활성을 MOLT-4 이종 이식에서 비교하였다.
이종 이식 모델을 시험예 3과 같이 진행하되, HL-60 세포주 대신 MOLT-4 세포주(코닝 #3603)를 사용하였다. 시험 화합물은 BID 주입 또는 QD 주입 경로로 투입되었다. 마우스를 3개 그룹, 즉, 비히클 그룹(대조군), 화합물 22 그룹(BID 또는 QD 주입을 통한 150 mpk에서의 화합물 22 처리) 및 화합물 23 그룹(BID 또는 QD 주입을 통한 150 mpk에서의 화합물 23 처리)으로 나누어 시험하였다. 전체 투여 일정은 5일 처리(5d ON) 후 2일 비처리(2d OFF)를 2 사이클 반복하여 수행되었다. 종양 크기를 시험예 4에서와 같이 측정하였다. 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 상호 전구약물(화합물 22 및 23)은 현저한 항암 활성(40% TGI)을 나타낸 반면, 제불라린은 미미한 활성(10% TGI)을 나타내었다.

Claims (10)

  1. 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 밸프로산, 발레르산 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 단쇄 지방산(SCFA)과 결합된 뉴클레오시드로 이루어지고, 상기 뉴클레오시드가 하기 화학식 I로 표시되는 제불라린(Zebularine) 또는 하기 화학식 II로 표시되는 1'-시아노-시타라빈인, 상호 전구약물(mutual prodrug) 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112018008008357-pct00010

    [화학식 II]
    Figure 112018008008357-pct00011
    .
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 SCFA가 상기 화학식 I 또는 II의 뉴클레오시드에 대해 1 내지 3 당량인, 상호 전구약물 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 SCFA가 상기 화학식 I 또는 II의 뉴클레오시드의 2' 위치, 3' 위치, 5' 위치, 2' 및 3' 위치, 2' 및 5' 위치, 3' 및 5' 위치, 또는 2', 3' 및 5' 위치에서 결합되는, 상호 전구약물 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상호 전구약물 화합물:
    1) ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부티레이트;
    2) ((2R,3S,4R,5R)-3,4-다이하이드록시-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부티레이트;
    3) (2R,3R,4R,5R)-2-((부티릴옥시)메틸)-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이부티레이트; 및
    4) (2R,3R,4R,5R)-2-((이소부티릴옥시)메틸)-5-(2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 비스(2-메틸프로파노에이트).
  6. 활성 성분으로서 제 1 항의 상호 전구약물 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 항암 뉴클레오시드 및 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 질환, 장애 또는 증상이 자가면역 질환, 고형 종양, 혈액암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 질환, 장애 또는 증상이 자가면역 질환, 상피성 종양, 흑색종, 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 림프종, 골육종, 간암, 대장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 폐암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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