CN105705150B - 用于癌症治疗的包含短链脂肪酸和折布拉林或1′-氰基-阿糖胞苷的互联体前药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种互联体前药，包括抗癌核苷和短链脂肪酸；以及该互联体前药的制备方法。本发明还提供一种治疗方法，包括施用互联体前药；以及一种药物组合物，包括互联体前药。进一步地，本发明提供的互联体前药可用作治疗剂，应用于癌症疾病治疗中。

Description

用于癌症治疗的包含短链脂肪酸和折布拉林或1′-氰基-阿糖 胞苷的互联体前药
技术领域
本发明涉及一种包括抗癌核苷和短链脂肪酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)的互联体前药及其制备方法、一种包括所述互联体前药的药物组合物、一种用于防止或治疗由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病、紊乱或状况的方法。
背景技术
抗癌核苷根据其作用机理可分为抗代谢物、低甲基化剂或其他物质。抗癌核苷是胞嘧啶核苷、腺苷、鸟苷和胸苷等天然核苷典型的类似物(B.Ewald,et al.,Oncogene,2008,27:6522-6537)。
例如，阿糖胞苷(以下简称“Ara-C”)是胞嘧啶核苷的类似物，也是DNA聚合酶抑制剂，它可以防止DNA合成，也可以并入DNA中并干扰DNA复制。目前，Ara-C主要用于治疗急性白血病。然而，Ara-C对大多数实体瘤毫无作用。这是因为实体瘤具有较高水平的胞苷脱氨酶，可将Ara-C转变为非活性的ara-尿苷(T.Ohta,et al.,Oncology Reports,2004,12:1115-1120)。Ara-C的口服吸收率低于20％，而清除率较高，因此不能口服给药(O.Schiavon,et al.,European Journal of Medicinal Chemistry,2004,39:123-133)，而是规定持续采用静脉注射的方式。许多不同类型的前药和衍生物已经研发并经过临床验证(A.Hamada,et al.,Clinical pharmacokinetics,2002,41:705-716)。脂修饰的Ara-C被称为艾西拉滨，用于临床前，在递送与效力方面具有更好的疗效(A.C.Burke,et al.,Expert Opinion on Investigational Drugs,2011,20:1707-1715)。然而，并未表现出临床疗效。耐胞嘧啶核苷脱氨酶类似物BCH-4556(H.Gourdeau,et al.,Cancer Chemotherapyand Pharmacology,2001,47:236-240)表现出比Ara-C更高的效力，但在临床研究中也未表现出预期疗效。
为了提高Ara-C的效力，病人通常需要使用Ara-C与其他药物来联合治疗，例如道诺霉素、全反式维甲酸、三氧化二砷、吡柔比星、依托泊苷、环磷酰胺和氟达拉滨。Ara-C具有骨髓抑制、胃肠道副反应等副作用，少数病人可能出现肝功能异常、发烧、皮疹或其他副作用(J.M.Bennett,Leukemia Research,2003,27:761；和H.M.Kantarjian,Cancer,2007,109:1007-1010)。
折布拉林是一种DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂、低甲基化剂或脱甲基剂。DNA甲基转移酶将甲基由甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移至DNA分子中CpG岛的胞嘧啶。现已报道了一些DNA中甲基化碱基的生物功能，包括基因活性调节、细胞分化、肿瘤形成、X染色体失活、基因组印记和其他主要的生物过程(Razin and Riggs,eds.in DNA MethylationBiochemistry and Biological Significance,Springer-Verlag,New York,1984)。
短链脂肪酸，包括丁酸、异丁酸、戊酸、丙酸、苯基丁酸及其衍生物丙戊酸是组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)，可影响细胞增殖、基因表达和分化。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类负责组蛋白和非组蛋白脱乙酰的酶。乙酰化，即乙酰基由乙酰辅酶A转移至特定的赖氨酸残基的ε-氨基基团上，是组蛋白翻译后修饰的主要形式之一，与转录、染色质组装和DNA修复有关(Marks et al.,Nat Rev Cancer,1:194-202,2001.)。
现已知无论是由HAT(组蛋白乙酰基转移酶)突变或由HDAC的异常募集显现出来的组蛋白尾部异常乙酰化，均与癌变有关(P.P.Pandolfi,Oncogene,20:3116-3127,2001)。在各种情况下，在多种的癌症中识别出了HAT或HDAC的活性变化。HDAC抑制剂(HDACIs)可有效地诱导组蛋白乙酰化、细胞生长停滞、分化和一些细胞系的凋亡。它们构成一类新的化学治疗剂，能逆转转化细胞的恶性表型。它们激活分化程序，抑制细胞周期，并诱导广泛的肿瘤来源的细胞系细胞凋亡，从而阻断血管生成并刺激体内免疫系统(P.A.Marks et al.,NatRev Cancer 2001,1:194-202；和R.W.Johnstone,Nat Rev Drug Discovery 2002,1:287-299)。
联合疗法在不同的抗癌治疗试验中起辅助或协同作用。特别是DNA去甲基化剂与组蛋白去乙酰酶抑制剂联合对多种癌症有疗效。例如，DAC是一种广泛使用的抗白血病剂，在MOLT-4和HL-60白血病细胞系测试中，DAC与丙戊酸联合使用时，其作用效果有大幅度的提高(H.Yang,et al.,Leukemia Research,29,739-748,2005)。协同作用与DNA去甲基化和组蛋白乙酰化有关，并且也与肿瘤抑制基因(p21CIP和p57KIP2)的再活化有关。
互联体前药(混合药物，MP)由两种相互联接/成对的药物活性剂组成，相互作为彼此的前体部分。药物成分可通过共价结合或通过合适的联结剂结合(A.K.Jain,et al.,Bioorganic Chemistry,2013,49:40-48)。互联体前药对于两种或多种成分的潜在协同或附加作用特别有用，但是却难以配入复方药丸中。如果两种协同试剂分开同时使用，它们会以不同的效率输送至作用位点。然而，最好的是能使两种试剂同时到达作用位点。互联体前药策略可用于解决上述问题。
因此，研发出一种具有良好的生长抑制活性并表现出药物递送的药代动力学性质的新型互联体前药化合物成为了人们一直以来的需求。
发明内容
因此，本发明的一个目的在于提供一种互联体前药化合物，该化合物可对癌细胞施加更强的抗增殖活性。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物包括上述互联体前药作为活性成分。
本发明的又一个目的在于提供一种用于防止或治疗由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病、紊乱或状况的方法。
根据本发明第一方面，提供一种互联体前药化合物，包括由化学式(I)表示的折布拉林核苷或由化学式(II)表示的1'-氰基-阿糖胞苷，与一种或多种短链脂肪酸(SCFAs)或其衍生物连接：
Figure BDA0000981846310000041
根据本发明另一方面，提供一种药物组合物，该药物组合物用于防止或治疗由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病、紊乱或状况，包括上述互联体前药化合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明又一方面，提供一种用于抑制癌细胞在一对象内生长的方法，包括向所述有需要的对象施用有效治疗剂量的互联体前药化合物。
根据本发明再一方面，提供一种用于防止或治疗一对象的由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病、紊乱或状况的方法，包括向所述有需要的对象施用有效治疗剂量的互联体前药化合物。
本发明的互联体前药化合物意外地比在体内或体外单独的抗癌核苷或SCFAs(或其衍生物)更有效。本发明的互联体前药化合物从药理学、药代动力学和毒理学角度来看，比单独的抗癌核苷或SCFAs(或其衍生物)更有益。此外，本发明的互联体前药化合物具有优异的药物递送的药代动力学性质和效力，并克服了各自化合物较低的生物利用度的缺点。
附图说明
以下结合附图对本发明的对象、特点进行详述。
图1：胞苷、Ara-C和化合物11对胞苷脱氨酶的相对敏感性。
图2：实施例1的化合物12通过静脉给药和经口给药途径的小鼠药代动力学。
图3：实施例1的化合物12通过静脉给药和经口给药途径的大鼠药代动力学。
图4A和图4B：在HL-60人白血病异种移植中，经口给药的化合物12的肿瘤体积和体重。
图5A和图5B：在HL-60人白血病异种移植中，腹腔给药的不同剂量的化合物12的肿瘤体积和体重变化。
图6：实施例3和实施例4分别制备的化合物22和化合物23的肿瘤生长抑制(TGI)活性。
具体实施方式
本发明提供一种互联体前药化合物，包括由化学式(I)表示的折布拉林核苷或由化学式(II)表示的1'-氰基-阿糖胞苷，与一种或多种短链脂肪酸(SCFAs)或其衍生物连接：
Figure BDA0000981846310000051
在上述互联体前药中，作为腺苷类似物，由化学式(I)表示的布拉林和由化学式(II)表示的1'-氰基-阿糖胞苷属抗癌核苷。由式(I)或式(II)所示的化合物与一种或多种短链脂肪酸(SCFAs)或其衍生物连接。
与式(I)或式(II)所示的核苷连接的SCFAs可以为单，二，三-短链脂肪酸(mono-,di-,tri-short chain fatty acids)或它们的衍生物。
SCFAs可以为现有技术中已知的SCFAs及其衍生物。本发明中与化合物的羟基连接的SCFAs及其衍生物的非限制性例子包括丙酸，丁酸，异丁酸，丙戊酸，戊酸和苯基丁酸：
Figure BDA0000981846310000061
SCFAs等量于式(I)或式(II)所示的核苷的一倍或三倍。
SCFAs与式(I)或式(II)所示的核苷在2’-、3’-、5’-、2’-和3’-、2’-和5’-、3’-和5’-、或2’-，3’-和5’-位连接。
本发明更优选的互联体前药化合物包括：
1)((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基丁酸；
2)((2R，3S，4R，5R)-3,4-二羟基-5-(2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基丁酸；
3)(2R，3R，4R，5R)-2-((丁酰氧基)甲基)-5-(2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基二丁；以及
4)(2R，3R，4R，5R)-2-((异丁酰氧基)甲基)-5-(2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸甲酯)。
互联体前药化合物包括式(I)所示的核苷，所述核苷与一种或多种SCFAs连接，可通过将式(I)所示的核苷与SCFA酸酐(例如，丁酸酐)在碱(例如，吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等)中进行反应来制备。
互联体前药化合物包括式(II)所示的核苷，所述核苷与一种或多种SCFAs连接，可通过用酸将式(II)所示的核苷盐化，然后与丁酰氯在碱(例如，二甲基乙酰胺)中进行反应来制备。
互联体前药化合物包括与天然SCFAs或其衍生物共价连接的抗癌核苷，可与SCFAs(或其衍生物)的组蛋白去乙酰酶抑制剂有相互协同/附加作用，用于抑制细胞增殖、细胞周期停滞、细胞凋亡和/或细胞分化。
本发明的互联体前药化合物可用于体内或体外抑制细胞生长，从而抑制癌细胞的生长，或用于治疗有需要的对象。
进一步地，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物用于防止或治疗由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病、紊乱或状况的方法，包括上述互联体前药化合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
上述由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病、紊乱或状况选自自身免疫病、上皮肿瘤、黑色素瘤、白血病、急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、成骨肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和它们的组合。
本发明一实施方式中，互联体前药化合物可配入药物组合物中，所述药物组合物包括一种或多种互联体前药化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
互联体前药化合物可与药学上可接受的载体或赋形剂混合，并由赋形剂稀释或包裹于载体中，所述载体的形式可以为胶囊、香囊、纸或其它容器。作为稀释剂的赋形剂可以为固体、半固体或液体材料，并作为互联体前药的溶媒，载体，或介质。因此，所述药物组合物的形式可以为片剂、丸剂、粉末、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、软或硬的明胶胶囊，以及其他口服摄取的制剂。
合适的辅料包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、碳酸镁、水、乙醇、丙二醇、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可以进一步包括润滑剂(如滑石、硬脂酸镁和矿物油)、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂(如甲基-和丙基-羟基苯甲酸)、甜味剂和/或调味剂。本发明的组合物也可以配制以便通过采用本领域中已知的程序向患者施用后，提供快速、缓释或延迟新化合物的效果。
如本文所用，“药学上可接受的载体”是指以特定剂型存在的成分，并且被认为是惰性的，在药学领域中通常都用于配制含有特定活性化合物的剂型，包括但不限于用于调配特定药物的固体、液体和气体。载体可包括稀释剂、调味剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂、包封材料、渗透增强剂、溶剂、润肤剂、增稠剂和分散剂，持续释放形式，如基质、透皮递送成分、缓冲剂、稳定剂等。
本发明药物组合物可在存在或不存在载体或赋形剂的情况下配制，以提供缓释效果。
本发明的药物组合物可根据本领域已知方法制备。可以预期，该组合物可根据一对象的需求通过口服、注射和/或非肠道途径给药。本发明的药物组合物还可通过鼻腔或口腔吸入、口服摄取、注射(肌内、静脉内和腹膜内)、透皮或其他方式给药。
本发明采用的气雾剂一般包括推进剂，例如氟化烷烃、表面活性剂和助溶剂，并且填入铝制的或传统的气雾剂容器中，由合适的计量阀密封，推进剂加压，构成计量剂量吸入器。气雾剂适于鼻腔或口腔吸入，采用粉末或溶剂的形式，并与压缩气体，尤其是压缩空气联合。此外，气雾剂可局部使用。
外用剂包括乳膏剂、软膏剂、溶液和悬浮液等，可用于每日一次地局部涂敷适量于患处，最多每日3-4次为宜。本发明也包括局部喷雾剂。
根据具体选择的互联体前药，可选择采用透皮给药——相对稳定的给药方式。透皮给药通常用到溶于溶液中的化合物，以及醇的溶媒，可选渗透增强剂，例如表面活性剂和其它任选成分。基质和贮库型是一种合适的经皮给药系统。经皮给药与传统的局部治疗区别在于剂型可递送患者全身用药剂量。
本发明包括一种采用一种或多种互联体前药化合物抑制细胞生长的方法。具体地，本发明提供了一种用于抑制癌细胞在一对象内生长的方法，包括向所述有需要的对象施用有效治疗剂量的互联体前药化合物。
此外，本发明提供一种用于防止或治疗由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病、紊乱或状况的方法，包括向所述有需要的对象施用有效治疗剂量的互联体前药。
上述由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病、紊乱或状况选自自身免疫性疾病、上皮肿瘤、黑色素瘤、白血病、急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、成骨肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和它们的组合。
此外，本发明提供一种采用一种或多种互联体前药化合物防止或治疗癌症的方法。具体地，本发明提供了一种用于防止或治疗有治疗需要的对象的癌症的方法，包括向所述对象施用一种或多种本发明的互联体前药化合物。
在治疗癌症方法的一实施方式中，癌症包括上皮肿瘤、黑素瘤和白血病，诸如急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、成骨肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌。
联合疗法包括联合本发明所述的治疗癌症的方法和一种或多种癌症治疗方法。所述癌症治疗方法包括手术治疗、放射治疗、施用抗癌剂(例如，所述抗癌剂包括抗肿瘤药、诺肖林、比卡鲁胺、酯化雌激素、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、Nilandron、曲普瑞林双羟萘酸盐、多西紫杉醇、泰索帝、卡铂和顺铂血管生成抑制剂)、免疫治疗、抗瘤酮、研究药物、疫苗和非传统疗法(有时也被称为创新性疗法，例如包括栓塞、激素疗法、局部热疗、光动力疗法、射频消融、干细胞移植和基因治疗)。
在治疗癌症方法的一实施方式中，所述一种或多种互联体前药与其他活性剂联合施用。
通常，在治疗方法中，向一对象施用一定量的互联体前药化合物可有效地实现预期的治疗结果。所述互联体前药可作为药物组合物施用，或在存在或不存在载体或稀释剂的情况下施用。当然，不同的相互前药的剂量会有所不同，这取决于前药的成分、在体内水解的速率等等。本领域技术人员可根据临床经验和治疗适应症确定互联体前药化合物的最佳剂量。
优选地，互联体前药化合物的施用量约为0.1-100mg/kg(体重)。更优选地，互联体前药化合物的施用量约为5-40mg/kg(体重)。其他优选的剂量范围包括0.1-10mg/kg(体重)、1-100mg/kg(体重)、1-60mg/kg(体重)、1-10mg/kg(体重)、10-100mg/kg(体重)、10-60mg/kg(体重)、20-60mg/kg(体重)以及30-50mg/kg(体重)。
上述互联体前药化合物还可经本领域已知方法转换为药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物或其他物质形式(例如，多晶型)。
本发明所述化合物可用于治疗的对象包括哺乳动物，例如人。
本发明还包括一种或多种互联体前药化合物在疾病的药物治疗中的应用，所述疾病包括自身免疫性疾病或癌症。
本发明还包括一种试剂盒，所述试剂盒包括一种或多种互联体前药化合物及其使用说明。
以下结合具体实施例对本发明进行进一步详述。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：5-单正丁基-1'-CN-阿糖胞苷的合成
Figure BDA0000981846310000101
步骤1：(2R，3R，4S，5S)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-氰基四氢呋喃-3,4-二基二苯甲酸酯(2)的制备
将氰基三甲基硅烷(TMSCN)(27.9mL,223mmol)加入β-D-呋喃核糖-1-乙酸-2,3,5-三苯甲酸(25.0g,49.6mmol)的二氯甲烷(DCM,62mL)溶液中，再用BF3·OEt2(6.7mL,54.5mmol)对反应混合物进行处理，在25℃下搅拌4.5小时，再缓慢倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙醚进行提取。将合并的乙醚层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，之后过滤、蒸发。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:EtOAc＝3:1)，得到黄色油状化合物2(16.0g,44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.12(m,2H),7.98-7.91(m,4H),7.61-7.54(m,3H),7.48-7.36(m,6H),6.01(t,J＝5.2Hz,1H),5.86(t,J＝5.6Hz,1H),4.98(d,J＝4.0Hz,1H),4.75-4.70(m,2H),4.63-4.58(m,1H).
步骤2：(2S，3R，4R，5R)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-2-溴-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二苯甲酸酯(3)的制备
在25℃下将N-溴丁二酰亚胺(NBS)(14.5g,81.5mmol)加入化合物2(16.0g,33.9mmol)的α,α,α-三氟甲苯溶液(340mL)中。反应混合物用汞灯照射，在110℃下搅拌2小时，用硫代硫酸钠水溶液猝灭。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:EtOAc＝4:1)，得到无色油状化合物3(20.0g,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.98(m,5H),7.89-7.87(m,1H),7.63-7.32(m,9H),6.34(d,J＝4.8Hz,0.5H),6.22-6.15(m,0.5H),5.86(dd,J＝6.8,2.8Hz,0.5H),5.80(d,J＝6.8Hz,0.5H),5.02-4.97(m,0.5H),4.92(q,J＝2.8Hz,0.5H),4.84-4.73(m,1.5H),4.61(dd,J＝12.4,4.4Hz,0.5H).
步骤3：((2R，3S，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氰基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(4)的制备
将步骤2所得的化合物3(18.0g,33.8mmol)、2,4-双((三甲基甲硅烷)氧基)嘧啶(15.2g,59.2mmol)与三氟甲磺酸银(AgOTf)(13.0g,50.9mmol)在乙腈(MeCN)/1,2-二氯乙烷(DCE)(163mL/163mL)中的反应混合物在100℃下搅拌5小时，再冷却至25℃，并用盐水猝灭。过滤沉淀物，并用DCM抽提滤液。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(DCM:EtOAc＝5:1)，得到黄色固体状化合物4(14.5g,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(br s,1H),8.07-7.92(m,6H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.53(m,3H),7.48-7.34(m,6H),6.33(d,J＝5.6Hz,1H),5.88(t,J＝5.6Hz,1H),5.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.07-5.04(m,1H),4.93(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),4.58(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H).
步骤4：((2R，3S，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氰基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(5)的制备
将叔丁醇钾(t-BuOK)(10.1g,89.6mmol)加入冷却(-60℃)的化合物4(14.5g,24.9mmol)的四氢呋喃(THF,579mL)溶液中。反应混合物在-60℃下搅拌0.5小时，再在相同的温度下用三氟乙酸(TFA)猝灭。待升温至25℃后，过滤沉淀物，并用DCM抽提滤液。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(DCM:EtOAc＝5:1)，得到白色固体状化合物5(9.2g,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(br s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,2H),7.88(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(q,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.41(m,4H),5.73-5.69(m,2H),5.12(br s,1H),5.02(q,J＝3.2Hz,1H),4.96(d,J＝5.2Hz,1H),4.92-4.88(m,1H),4.52-4.48(m,1H).
步骤5：((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氰基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-((甲磺酰)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(6)的制备
将甲基磺酰氯(MsCl)(2.2mL,28.37mmol)加入冷却(0℃)的化合物5(8.7g,18.2mmol)的吡啶(pyridine)(260mL)溶液中。反应混合物在25℃下搅拌6小时。经蒸发后，粗滤物用EtOAc稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:EtOAc＝1:1)，得到白色固体状化合物6(7.5g,78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.04-7.98(m,4H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,2H),7.54-7.47(m,4H),5.91-5.85(m,2H),5.50(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.02-4.98(m,1H),4.72-4.59(m,2H),3.49(s.3H).
步骤6：((2R,3R,3aS,9aR)-3-(苯甲酰氧基)-9a-氰基-6-氧-2,3,3a,9a-四氢-6H-呋喃[2',3':4,5]恶唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)甲基苯甲酸酯(7)的制备
将化合物6(7.5g,13.5mmol)与三乙胺(Et3N)(9.4mL,67.5mmol)在MeCN(135mL)中的溶液在70℃下搅拌1.5小时。经蒸发后，粗滤物用DCM稀释，并用1N HCl和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色固体状化合物7(5.9g,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.70-7.44(m,7H),6.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.84(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),5.83(s,1H),5.03-5.00(m,1H),4.61-4.51(m,2H).
步骤7：((2R，3S，4S，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氰基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(8)的制备
将化合物7(6.5g,14.2mmol)与1N HCl(141mL)在二甲基甲酰胺(DMF)(176mL)中的溶液在40℃下搅拌5小时。经蒸发后，粗滤物用DCM稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(DCM:EtOAc＝5:1)，得到白色固体状化合物8(6.4g,94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.09-8.03(m,4H),7.73-7.65(m,3H),7.59-7.51(m,4H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),5.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.44(s,1H),5.01(t,J＝5.2Hz,1H),4.87(d,J＝5.2Hz,1H),4.56(d,J＝8.0Hz,2H).
步骤8：(2R，3R，4S，5R)-4-乙酰氧基-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-氰基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(9)的制备
将化合物8(6.4g,13.4mmol)、4-二甲基氨基(DMAP)(164mg,0.8mmol)与醋酸酐(Ac2O)(6.4mL)在吡啶(176mL)中的反应混合物在25℃下搅拌5小时。经蒸发后，粗滤物用EtOAc稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:EtOAc＝1:1)，得到白色固体状化合物9(6.7g,94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(br s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,2H),8.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.51-7.45(m,4H),6.16(s,1H),5.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(d,J＝2.8Hz,1H),4.99(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),4.87-4.84(m,1H),4.76(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H).
步骤9：(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-氰基-4-羟基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(10)的制备
将化合物9(2.8g,5.5mmol)、DMAP(1.4g,12.0mmol)、Et3N(1.7mL,12.0mmol)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(3.6g,12.0mmol)在MeCN(128mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。冷却至0℃，用NH4OH的水溶液处理反应混合物，并在25℃下搅拌2小时。经蒸发后，粗滤物用EtOAc稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝13:1)，得到白色固体状化合物10(1.5g,57％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ8.17-8.10(m,4H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.60(m,2H),7.54-7.47(m,4H),5.9(d,J＝7.6Hz,1H),5.48(s,1H),5.12(s,1H),4.94-4.91(m,1H),4.83-4.70(m,2H).
步骤10：(2R,3S,4S,5R)-2-(4-氨基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-5-羟甲基)四氢呋喃-2-腈(11，式(II))的制备
将化合物10(500mg,1.1mmol)、7N NH3和MeOH(10.4mL)的反应混合物在25℃下搅拌4小时，并直接采用硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝4:1)，得到白色固体状化合物11(240mg,82％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.7(d,J＝7.6Hz,1H),5.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.32-4.29(m,1H),4.06-4.04(m,1H),3.75-3.61(m,2H).
步骤11：((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)丁酸甲酯(12)的制备
将1M HCl的乙醚液(HCl in ether)(3.1mL)加入化合物11(700mg,2.6mmol)与二甲基乙酰胺(DMA,9.6mL)的溶液中，在25℃下搅拌1小时，再用丁酰氯(butyryl chloride)(330L,3.1mmol)的二甲基乙酰胺(5.1mL)溶液处理。反应混合物在25℃下搅拌1小时，并减压蒸发。粗滤物用EtOAc稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝9:1)，得到白色固体状化合物12(500mg,70％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ7.72(d,J＝7.6Hz,1H),5.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.48-4.44(m,1H),4.40-4.27(m,2H),4.1(s,1H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.68-1.62(m,2H),0.951(t,J＝7.6Hz,3H).
MS(EI):C14H18N4O6,339.1(MH+).
实施例2：5-单正丁基-折布拉林(21)的合成
Figure BDA0000981846310000151
步骤1：2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶(14)的制备
将2-(三甲硅烷基)乙醇(9.8g,82.9mmol)加入冷却的(0℃)NaH(7.9g,331.8mmol)的THF(190mL)溶液中，并在0℃下搅拌反应混合物1小时，再用化合物13(9.5g,82.9mmol)对反应混合物进行处理，在25℃下再搅拌24小时。用水将反应混合物猝灭，并用EtOAc抽提，将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤、减压浓缩。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:EtOAc＝2:1)，得到黄色油状化合物14(17.0g,99％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(t,J＝4.6Hz,1H),4.46-4.42(m,2H),1.21-1.17(m,2H),0.08(s,9H).
步骤2：(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基二苯甲酸酯(15)的制备
在25℃及氮气气氛下，将TMS-三氟甲磺酸酯(TMS-triflate)(5.9g,26.8mmol)加入化合物14(5.9g,29.8mmol)和β-D-呋喃核糖-1-乙酸-2,3,5-三苯甲酸(15g,29.9mmol)的无水MeCN溶液中(370mL)。在25℃下搅拌1.5小时后，减压蒸发反应混合物，立即将粗滤物溶于DCM中，并用碳酸氢钠水溶液、盐水和水进行洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤、减压浓缩。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:EtOAc＝1:4)，得到白色固体状化合物15(7.3g,45％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.09-8.07(m,3H),7.98-7.91(m,4H),7.59-7.46(m,5H),7.40-7.36(m,4H),6.41(d,J＝3.6Hz,1H),6.26(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),5.90(d,J＝5.6Hz,1H),5.76(dd,J＝5.2,4,0Hz,1H),4.90-4.82(m,2H),4.71(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H).
步骤3：1-((2R，3R，4S，5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡啶-2(1H)-酮(16)的制备
将7N NH3的MeOH(245mL)溶液加入冷却的(0℃)化合物15(9.5g,17.6mmol)的MeOH(100mL)溶液中。反应混合物再25℃下搅拌24小时，并减压蒸发。粗滤物用水稀释，并用氯仿抽提。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤、减压浓缩。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到白色固体状化合物16(3.8g,94％)。
1HNMR(400MHz,methanol-d4)δ8.79(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),8.57(dd,J＝4,2.8Hz,1H),6.58(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),5.86(s,1H),4.15-4.10(m,3H),3.98(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),3.79(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H).
步骤4：1-((2R，3R，4S，5R)-3,4-二羟基-5-(((3-甲氧基苯基)(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(17)的制备
将4,4'-二甲基三苯基甲基氯(DMTCl)(5.6g,16.5mmol)加入冷却的(0℃)化合物16(3.0g,13.2mmol)的吡啶(pyridine)(33mL)溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌50分钟。经减压蒸发后，粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到白色固体状化合物17(4.4g,63％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J＝4.4,3.2Hz,1H),8.40(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),7.63-7.16(m,9H),6.84-6.81(m,4H),6.14(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),5.87(d,J＝3.2Hz,1H),4.43-4.39(m,3H),3.80(s,6H),3.51-3.41(m,2H).
步骤5：1-((2R，3R，4R，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3,4-二((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(18)的制备
将咪唑(imidazole)(5.1g,74.2mmol)和叔丁基氯(TBSCl)(8g,52.8mmol)加入化合物17(5.6g,10.6mmol)的无水DMF(45mL)溶液中，并在25℃下搅拌反应混合物15小时，用水将反应混合物猝灭，并用EtOAc抽提，将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤、减压浓缩。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)，得到淡黄色固体状化合物18(6.3g,85％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),8.48(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),7.35-7.16(m,9H),6.85-6.82(m,4H),5.79(dd,J＝6.4,4.0Hz,1H),5.75(s,1H),4.28-4.24(m,1H),4.19-4.13(m,2H),3.84(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),3.80(s,6H),3.34(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),0.90(s,9H),0.88(s,9H),0.31(s,3H),0,14(s,3H),0.05(s,3H),0.01(s,3H).
步骤6：1-((2R，3R，4R，5R)-3,4-二((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(19)的制备
在25℃下，将化合物18(6.3g,8.5mmol)加入3％的TFA(8.5mL)的DCM(284mL)溶液中。反应混合物在相同的温度下搅拌5分钟，再用MeOH猝灭并减压浓缩。随即将粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:EtOAc＝1:1至纯EtOAc)，得到白色固体状化合物19(3.9g,98％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝4.4,2.8Hz,1H),8.41(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.41(dd,J＝6.4,4.0Hz,1H),5.52(d,J＝3.2Hz,1H),4.54(t,J＝3.4Hz,1H),4.20-4.07(m,3H),3.78(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),0.88(s,18H),0.11(s,3H),0,09(s,3H),0.06(s,6H).
步骤7：((2R，3R，4R，5R)-3,4-二((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)-5-(2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基丁酸(20)的制备
在搅拌下，将DMAP(203mg,1.6mmol)加入化合物19(3.8g,8.3mmol)、吡啶(pyridine)(14mL)和丁酸酐(butyric anhydride)(2.7mL,16.6mmol)的溶液中。反应混合物在25℃下搅拌15小时，并减压浓缩。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:EtOAc＝4:1至1:1)，得到无色油状化合物20(2.7g,62％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(dd,J＝4.0,2.8Hz,1H),8.33(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.33(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),5.64(s,1H),4.46-4.33(m,3H),4.28(d,J＝4.0Hz,1H),3.85(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),2.35-2.31(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.01-0.97(m,3H),0.94(s,9H),0.86(s,9H),0.32(s,3H),0.17(s,3H),0.01(s,3H),0.01(s,3H).
步骤8：((2R，3S，4R，5R)-3,4-二羟基-5-(2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基丁酸(21)的制备
将1M四丁基氟化铵(TBAF)(10mL)逐滴加入冷却的(0℃)化合物20(2.7g,5.1mmol)的THF(51mL)溶液中。反应混合物在-20℃下搅拌10分钟，随即上样至硅胶色谱柱(纯DCM至DCM:MeOH＝20:1)，得到白色固体状化合物21(1.0g,67％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J＝4.0,2.8Hz,1H),8.19(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.48(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),5.84(d,J＝4.0Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.41(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),4.33(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),4.26-4,17(m,2H),2.25-2,19(m,2H),1.63-1.57(m,2H),0.97-0.90(m,3H).
MS(EI):C13H18N2O6,299.1(MH+).
实施例3：2'，3'，5'-三-正丁基-折布拉林(22)的合成
Figure BDA0000981846310000181
(2R，3R，4R，5R)-2-((丁酰氧基)甲基)-5-(2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基二丁(22)的制备
在25℃下，将丁酸酐(butyric anhydride)(12.5mL)和DMAP(37.5mg,0.31mmol)加入化合物16(1.0g,4.4mmol)的吡啶(pyridine)(12.5mL)溶液中。反应混合物在相同的温度下搅拌4小时并减压蒸发。粗滤物溶解于DCM中并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤、减压浓缩。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:MeOH＝1:1)，得到淡黄色油状化合物22(900mg,47％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(dd,J＝4.0,2.8Hz,1H),8.06(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.39(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),6.10(d,J＝4.0Hz,1H),5.42(dd,J＝5.6,4.0Hz,1H),5.24(t,J＝5.6Hz,1H),4.43-4,37(m,3H),2.37-2.30(m,6H),1.69-1.59(m,6H),0.95-0.91(m,9H).
MS(EI):C21H30N2O8,439.2(MH+).
实施例4：2'，3'，5'-三异丁基-折布拉林(23)的合成
Figure BDA0000981846310000191
(2R，3R，4R，5R)-2-((异丁酰氧基)甲基)-5-(2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)(23)的制备
在25℃下，将异丁酸酐(iso-butyric anhydride)(12.5mL)和DMAP(37.5mg,0.31mmol)加入化合物16(1.0g,4.4mmol)的吡啶(pyridine)(12.5mL)溶液中。反应混合物在相同的温度下搅拌15小时并减压蒸发。粗滤物溶解于DCM中并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤、减压浓缩。粗滤物用硅胶柱色谱法纯化(己烷:EtOAc＝1:1)，得到白色固体状化合物23(1.0g,52％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J＝3.4Hz,1H),8.17(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),6.52(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),5.88(d,J＝3.2Hz,1H),5.48(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),5.36(t,J＝6.2Hz,1H),4.38-4.24(m,3H),2.58-2.51(m,3H),1.06(dd,J＝6.8,3.2Hz,18H).
MS(EI):C21H30N2O8,439.1(MH+).
测试实施例1：胞苷脱氨酶(CDA)法
比较胞苷、阿糖胞苷和化合物11的人胞苷脱氨酶的活性
将His6标记的、大肠杆菌纯化的重组人胞苷脱氨酶分别在0.01mM的胞苷、阿糖胞苷和化合物11中培养，25℃下每1mL的反应中包括20mM Tris-HCl(pH 8.0)、1mM DTT，2mMEDTA、100mM NaCl和40％甘油。采用连续分光光度法，记录OD282下3分钟内每10秒钟的观察值变化(A.Amici,et al.,Br.J.Haematol.,1989；73(3):392-395)。
表1
化合物 相对反应速度
胞苷 1
Ara-C 0.4
化合物11 <0.01
如表1和图1所示，化合物11可抵抗CDA的脱氨作用。
测试实施例2：抗增殖活性测试
比较IC50(uM)的Ara-C(阿糖胞苷)、化合物11(对比实施例)和化合物12(实施例1)对血液癌(MOLT-4,MV-4-11和HL-60)、肝癌(Hep G2)和结肠癌(HCT 116)细胞系(Corning#3603)的抗增殖活性。
采用
Figure BDA0000981846310000201
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega#G7572)检测50％抑制浓度的Ara-C(阿糖胞苷)、化合物11和化合物12对MOLT-4(人急性淋巴细胞白血病),MV-4-11(人双表型(B、单核)髓细胞白血病),HL-60(人急性早幼粒细胞白血病),Hep G2(人肝细胞癌)和HCT 116(人结肠直肠癌)细胞系的抗增殖活性。在96孔板中，每孔90μL培养基，600个细胞，重复铺板。在37℃培养箱中培养细胞，并在试验过程中通入5％CO2。将DMSO加入测试化合物中，最终培养基中DMSO浓度为0.1％(V/V)。将100μL的
Figure BDA0000981846310000212
加入等体积的培养细胞中，在EnVision Multi Label Reader中读取发光分析结果。结果如表2所示。
表2
Figure BDA0000981846310000211
如表2所示，实施例1制备的化合物12对血液癌、肝癌和结肠癌细胞具有增殖活性。
测试实施例3：化合物12的动物药代动力学
通过分别对ICR小鼠和SD大鼠静脉给药(IV)10mg/kg和经口给药(PO)10mg/kg，对实施例1制备的化合物12的药代动力学进行评估。
血液样本通过心脏穿刺在24小时内收集用于血清复合分析。20μL加标血浆加入96孔板中，加入10体积的内标(IS)乙腈以沉淀蛋白质，充分混合，并以4000rpm转速离心10分钟。将150μL上层清液转移至另一预标记的96孔板，与150μL水混合，注射5μl或10μl至液相色谱-质谱(LC-MS)系统中，并设置条件如下：
色谱柱:API-4000+Waters UPLC(TCLM08)；
流动相:水:甲醇＝100:0,30:70,5:95和100:0(v/v％)；
流速:0.45mL/min.
最低定量限为1ng/mL。半衰期(T1/2)、清除率(CL)、血浆峰度浓度(Cmax)、血浆药物浓度达峰时间(Tmax)、生物利用度(F％)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和分布容积(Vss)等药代动力学参数采用Phoenix WinNonlin 6.3(非房室模型)进行计算，结果如表3、图2和图3所示。
表3
Figure BDA0000981846310000221
如表3、图2和图3所示，化合物12通过静脉给药或经口给药均表现出较好的小鼠和大鼠药代动力学特性。
测试实施例4：对HL-60人白血病异种移植经口给药施用化合物12的效力
在HL-60人白血病异种移植中，比较腹腔给药(IP)施用Ara-C和经口给药(PO)施用化合物12的肿瘤生长抑制(TGI)活性。
在体内皮下小鼠异种移植模型中观察肿瘤生长抑制(HL-60细胞系，康宁#3603)。6-8周龄的NOD/SCID雌性小鼠，体重约18至22克，用于肿瘤接种。在每只小鼠右侧接种在100μl的PBS与100μl的matrigelTM混合物中的HL-60肿瘤细胞(1x107细胞)。每组有8只小鼠(n＝8/组)。化合物的用量由mpk(mg/kg)表示，即毫克(化合物)/千克(动物体重)。测试化合物的给药途径为腹腔注射(IP)或口腔注射(PO)。设置三个小鼠组，即溶媒组(对照组)、Ara-C组(经腹腔注射40mpk阿糖胞苷处理，对比组)和化合物12组(经口腔注射60mpk化合物12处理)。总的给药方案包括2个周期，经过为期五天的处理(5d ON)，再经过2天的不处理(2dOFF)。每4天使用卡尺测量一次肿瘤尺寸，在公式1中采用mm3描述肿瘤体积。
[公式1]
V＝0.5a x b2
其中，a和b分别为肿瘤的长径和短径。
图4A和4B分别示出三组的肿瘤体积(mm3)和体重(g)结果。同时，表4示出与Ara-C相比，肿瘤生长抑制(％TGI)和体重变化(％BW变化)的对比结果。
表4
样本 给药途径 给药方案 ％TGI ％BW变化
溶媒组 IP 5d ON/2d Off×2 0 +11.5
Ara-C 40mpk,IP 5d ON/2d Off×2 46 -6.2
化合物12 60mpk,PO 5d ON/2d Off×2 50 -0.9
如表4、图4A和4B所示，经口给药的化合物12表现出可堪比腹腔给药的Ara-C的效力，以及相近的体重变化。
测试实施例5：化合物12的肿瘤生长抑制效力
在HL-60人白血病异种移植中，比较腹腔施用(IP)Ara-C和化合物12的肿瘤生长抑制(TGI)活性。
在体内皮下小鼠异种移植模型中观察肿瘤生长抑制(HL-60细胞系，康宁#3603)。6-8周龄的NOD/SCID雌性小鼠，体重约18至22克，用于肿瘤接种。在每只小鼠右侧接种在100μl的PBS与100μl的matrigelTM混合物中的HL-60肿瘤细胞(1x107细胞)。每组有8只小鼠(n＝8/组)。化合物的用量由mpk(mg/kg)表示，即毫克(化合物)/千克(动物体重)。测试化合物的给药途径均为腹腔注射(IP)。设置五个小鼠组，即溶媒组(对照组)、Ara-C组(经60mpk阿糖胞苷处理，对比组)和化合物12组(经20,40和60mpk化合物12处理)。总的给药方案包括2个周期，经过为期五天的处理(5d ON)，再经过2天的不处理(2d OFF)。每4天使用卡尺测量一次肿瘤尺寸，在公式1中采用mm3描述肿瘤体积。
图5A和5B分别示出五组的肿瘤体积(mm3)和体重(g)结果。同时，表5示出与Ara-C相比，肿瘤生长抑制(％TGI)的对比结果。
表5
溶媒 化合物12 化合物12 化合物12 Ara-C
剂量 - 20mpk 40mpk 60mpk 60mpk
TGI(％) - 36 46 59 60
如表5、图5A和5B所示，经腹腔施用40mpk化合物12，是60mpk的Ara-C的一半剂量(0.11umole/kg)，表现出相当的TGI(％)，以及相当的体重变化。
测试实施例6：化合物16、22和23的药代动力学
实施例2中步骤3制备的化合物16(对比实施例)、实施例3和实施例4分别制备的互联体前药化合物22和化合物23根据如表4所示的途径/剂量通过对SCID/小鼠经口给药和静脉给药进行药代动力学评估。
血液样本在24小时内收集，并准备好血浆样本。测试化合物的血浆浓度通过LC/MS/MS分析。血浆峰度浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、生物利用度(F％)、半衰期(T1/2)、清除率(CL)、分布容积(Vss)、血浆药物浓度达峰时间(Tmax)和平均滞留时间(MRT)等药代动力学参数的计算同测试实施例3，结果如表6所示。
表6
Figure BDA0000981846310000241
测试实施例7：化合物22和化合物23的肿瘤生长抑制效力
在MOLT-4异种移植中，比较化合物22和化合物23的肿瘤生长抑制活性。
异种移植模型的建立基本与测试实施例3相同，除了采用MOLT-4细胞系(康宁#3603)替代HL-60细胞系。测试化合物的给药途径为1日2次注射(BID)或1日1次注射(QD)。设置三个小鼠组，即溶媒组(对照组)、化合物22组(经BID或QD注射150mpk化合物22处理)和化合物23组(经BID或QD注射150mpk化合物23处理)。总的给药方案包括2个周期，经过为期五天的处理(5d ON)，再经过2天的不处理(2d OFF)。肿瘤尺寸的测量同测试实施例4，结果如图6所示。
如图6所示，互联体前药(化合物22和化合物23)表现出显著的抗癌活性(40％TGI)，而折布拉林仅表现出边际活性(10％TGI)。

Claims (10)

1.一种互联体前药化合物，由化学式（I）表示的折布拉林核苷或由化学式（II）表示的1'-氰基-阿糖胞苷，与一种或多种短链脂肪酸连接组成，所述短链脂肪酸选自丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、苯基丁酸以及它们的组合：
Figure 631233DEST_PATH_IMAGE001
（I）
Figure 410970DEST_PATH_IMAGE002
（II）。
2.如权利要求1所述的互联体前药化合物，其特征在于所述短链脂肪酸等量于式（I）或式（II）所示的核苷的一倍或三倍。
3.如权利要求1所述的互联体前药化合物，其特征在于所述短链脂肪酸与式（I）或式（II）所示的核苷在2’-位、3’-位、5’-位、2’-位和3’-位、2’-位和5’-位、3’-位和5’-位、或2’-位，3’-位和5’-位连接。
4.如权利要求1所述的互联体前药化合物，其特征在于所述互联体前药化合物选自
1）（（2R，3S，4S，5R）-5-（4-氨基-2- 氧嘧啶-1（2H）-基）-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基丁酸；
2）（（2R，3S，4R，5R）-3,4-二羟基-5-（2- 氧嘧啶-1（2H）-基）四氢呋喃-2-基）甲基丁酸；
3）（2R，3R，4R，5R）-2-（（丁酰氧基）甲基）-5-（2-氧嘧啶-1（2H）-基）四氢呋喃-3,4-二基二丁；以及
4）（2R，3R，4R，5R）-2-（（异丁酰氧基）甲基）-5-（2-氧嘧啶-1（2H）-基）四氢呋喃-3,4-二基双（2-甲基丙酸甲酯）。
5.一种药物组合物，其特征在于包括如权利要求1所述的互联体前药化合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于防止或治疗由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病，其中所述疾病选自上皮肿瘤、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、成骨肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和它们的组合。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述白血病为急性早幼粒细胞白血病。
8.一种如权利要求1所述的互联体前药化合物在制备用于抑制癌细胞在一对象内生长的药物中的应用，其特征在于，向所述有需要的对象施用有效治疗剂量的如权利要求1所述的互联体前药化合物。
9.一种如权利要求1所述的互联体前药化合物在制备用于防止或治疗由抗癌核苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节的疾病的药物中的应用，其特征在于，向有需要的对象施用有效治疗剂量的如权利要求1所述的互联体前药化合物，所述疾病选自上皮肿瘤、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、成骨肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和它们的组合。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述白血病为急性早幼粒细胞白血病。
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