ES2644990T3 - Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo - Google Patents

Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo Download PDF

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Abstract

Un proceso para preparar un principio activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I-1:**Fórmula** que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un principio activo protegido o desprotegido con una base para formar una sal de dicho activo y después hacer reaccionar dicha sal con un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II-1**Fórmula** en donde el principio activo es un nucleósido, un análogo de nucleósido o un no nucleósido; en donde el nucleósido se selecciona de**Fórmula** en donde el análogo de nucleósido se selecciona de**Fórmula** en donde el no nucleósido se selecciona de**Fórmula** en las que W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)n,(CH2OH)3-m; en las que n es 2 o 3 y 5 m es 0, 1, 2 o 3; en las que LG se selecciona del grupo que consiste en 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido y 2,4-diclorofenóxido; en las que R es un alquilo C1-6; y en las que R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; y (b) opcionalmente desproteger el compuesto obtenido en la etapa (a) para obtener el activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula I-1, en donde el compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II-1 se obtiene por cristalización a partir de una composición que comprende: i. una primera composición; ii. un precursor del grupo saliente; iii. una base no nucleófila; y iv. una composición líquida que comprende al menos uno de un disolvente y un anti-disolvente; en donde la primera composición comprende Rp-II-1 y Sp-II-1:**Fórmula** y en donde el precursor del grupo saliente es 2,4-dinitrofenol, 4-nitrofenol, 2-nitrofenol, 2-cloro-4-nitrofenol, 2,4- diclorofenol o pentafluorofenol.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo
5 Prioridad
Esta solicitud reclama prioridad para el documento US 61/319.513, registrado el 31 de marzo de 2010, y para el documento US 61/319.548, registrado el 31 de mazo de 2010.
Campo de la invención
En el presente documento se divulgan principios activos que contienen fósforo, su uso como principios activos para tratar enfermedades, y un proceso esetereoselectivo para preparar los mismos. También se divulgan en el presente documento intermedios sintéticos útiles y procesos para preparar los mismos.
15
Antecedentes de la invención
El hígado es un órgano vital cuyas funciones incluyen, entre otras cosas, detoxificación, síntesis de proteínas, mantener un suministro de glucosa y lípidos adecuado a los tejidos circundantes. Capítulo 13 de R. Kahl titulado "The Liver", págs. 273-296 en H. Marquardt's Toxicology (1999): Academic Press, San Diego, Ca. Las enfermedades crónicas de hígado tales como virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C, cáncer de hígado y determinadas enfermedades metabólicas pueden dañar gravemente al hígado. Las lesiones hepáticas graves pueden dar lugar a una pérdida de cualquiera de las funciones hepáticas, que a su vez pueden dar lugar a fallo hepático y muerte del organismo. Determinados fármacos que pueden ser efectivos para tratar enfermedades hepáticas identificadas
25 pueden causar efectos secundarios no deseados e incluso serios que limitan la utilidad del fármaco. Por lo tanto, el direccionamiento específico hacia el hígado es una consideración importante en el desarrollo de una sustancia farmacéutica diseñada para combatir determinadas enfermedades hepáticas.
M. D. Erion en "Prodrugs for Liver-targeted Drug Delivery", Biotechnology Pharmaceutical Aspects, 1, Volumen V, Prodrugs, Parte II, Parte 4, Páginas 541-572, explica que la utilización por parte del hígado de determinados nucleósidos y/o análogos de nucleósidos puede impedirse si la sustancia farmacéutica es un sustrato pobre para determinadas enzimas fosforilantes conocidas generalmente como cinasas. La actividad biológica de algunos agentes farmacéuticamente activos puede impedirse mediante características de sustrato pobre para una o más de las cinasas necesarias para convertirlo en la forma activa de trifosfato o como alternativa para la introducción en una 35 célula que necesita tratamiento. La formación del monofosfato mediante una nucleósido cinasa se ve generalmente como el paso limitante de la velocidad de los tres eventos de fosforilación. Para evitar la necesidad de la etapa de fosforilación inicial en el metabolismo de un principio activo al análogo de trifosfato, se ha divulgado la preparación de profármacos estables de fosfato. Se ha mostrado que profármacos de nucleósido fosforamidato son precursores del nucleósido trifosfato activo y que inhiben la replicación viral cuando se administran a células completas infectadas virales (McGuigan, C., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; Valette, G., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1981-1990; Balzarini, J., et al., Proc. National Acad. Sci. EE.UU., 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui A. Q., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleoisides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 1091-1098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemoterapy, 2005, 49, 1898; Mehellou, Y., et al., ChemMedChem., 2009, 4, 1779-1791); documento US 2006/0241064 y documento WO 2007/095269. Erion propone
45 además estrategias para evitar los problemas asociados a las cinasas. Por ejemplo, Erion identifica una variante de profármaco para adefovir, que se nombra químicamente como 2-óxido de (2R,4S)-2-(2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi)4-(3-clorofenil)-1,3,2-dioxafosfineno, diseñada para dispensar un adefovir que contiene un resto de fósforo al hígado. Erion divulga otras estrategias para dispensar nucleósidos y análogos de nucleósidos al hígado, pero no divulga o sugiere los principios activos que contiene fósforo.
Limitando también la utilidad de los principios activos como agentes terapéuticos viables están a veces sus pobres propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas. Estas propiedades pobres pueden limitar la absorción intestinal de un agente y limitar la captación en el tejido o célula diana. Para mejorar sus propiedades, se han empleado profármacos de los principios activos. Se ha demostrado en ciertos casos que la preparación de fosforamidatos 55 nucleósidos mejora la absorción sistémica de un nucleósido y además, el resto de fosforamidato de estos "pronucleótidos" está enmascarado con grupos lipófilos neutros para obtener un coeficiente de partición adecuado para optimizar la captación y transporte a la célula, potenciando dramáticamente la concentración intracelular del análogo de nucleósido monofosfato en relación a la administración del nucleósido parental solo. La hidrólisis mediada por enzimas del resto de éster de fosfato produce un nucleósido monofosfato en donde la fosforilación limitante de velocidad no es necesaria. Este concepto se ha demostrado para ciertos compuestos divulgados en el documento US 2010/0016251. En este, determinados fosforamidatos de 2'-desoxi-2-α-F-2'-β-C-metiluridina son capaces de ser absorbidos a través del tracto intestinal, y a continuación dispensarse hacia el hígado donde el resto de fosforamidato se escinde para producir un monofosfato de 2'-desoxi-2-α-F-2'-β-C-metiluridina. Es concebible que el enfoque de fosforamidato dirigido al hígado pueda aplicarse a principios activos distintos de los fosforamidatos de 65 2'-desoxi-2-α-F-2'-β-C-metiluridina anteriormente mencionados. Dicho enfoque podrá aumentar la capacidad del hígado para metabolizar el resto de fosforamidato a monofosfato y en el caso de un no-nucleósido, perder el grupo
imagen2
fosfato liberando en último lugar al principio activo.
Sin embargo, un factor de complicación potencial es que los fosforamidatos asimétricamente sustituidos pueden existir como mezclas enantioméricas o diastereoméricas. Estas mezclas pueden purificarse para proporcionar 5 composiciones enriquecidas con enantiómeros o diastereómeros, pero la purificación adicional puede aumentar el coste total de la producción del producto activo derivado de fosforamidato. En un esfuerzo para reducir y/o eliminar el factor de complicación potencial, se ha desarrollado una metodología para preparar reactivos de fosforamidato enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidos, que después pueden usarse como materiales de partida útiles para la preparación de productos activos que contienen fosforamidato enantiomérica o diastereoméricamente
10 enriquecidos.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I
1:
15
imagen3
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un principio activo protegido o desprotegido con una base para formar una sal de dicho activo y después hacer reaccionar dicha sal con un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II-1
imagen4
en la que el principio activo es un nucleósido, un análogo de nucleósido, o un no nucleósido; en la que el nucleósido se selecciona de
imagen5
imagen6
imagen7
en la que el análogo de nucleósido se selecciona de
imagen8
en la que el no nucleósido se selecciona de
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
en la que W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m;
5 enlaquenes2o3ymes0,1,2,o3; en la que LG se selecciona del grupo que consiste en 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido y 2,4-diclorofenóxido; en la que R es un alquilo C1-6; y en la que R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; y
10
(b) opcionalmente desproteger el compuesto obtenido en la etapa (a) para obtener el activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula I-1,
15 en la que el compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II-1 se obtiene por cristalización a partir de una composición que comprende:
i. una primera composición;
ii. un precursor del grupo saliente; 20 iii. una base no nucleófila; y
iv. una composición líquida que comprende al menos uno de un disolvente y un anti-disolvente;
en la que la primera composición comprende Rp-II-1 y Sp-II-1;
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y en la que el precursor del grupo saliente es 2,4-dinitrofenol, 4-nitrofenol, 2-nitrofenol, 2-cloro-4-nitrofenol, 2,4diclorofenol o pentafluorofenol.
30 Las realizaciones preferidas de la invención se exponen en las reivindicaciones dependientes del conjunto de reivindicaciones adjunto.
Descripción detallada de la invención
35 Se desvela en el presente documento un proceso para preparar una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I: que comprende hacer reaccionar un producto activo protegido o desprotegido con una composición que comprende un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II:
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en presencia de una base; en la que principio activo comprende un grupo funcional capaz de formar un enlace a P; Grupo, W y LG son como se definen en el presente documento.
10 También se desvela en el presente documento una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
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15 en la que principio activo comprende un grupo funcional capaz de formar un enlace a P; Grupo y W son como se definen en el presente documento.
También se desvela en el presente documento un proceso para preparar un producto activo que contiene fósforo 20 enriquecido enantiomérica o diastereoméricamente, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula
III:
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25 que comprende hacer reaccionar un producto activo protegido o desprotegido con un compuesto de fórmula IV:
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en presencia de una base 30 en la que principio activo comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P; Grupo es como se define en el presente documento; y cada uno de LG y LG', independientes entre sí, es un grupo saliente.
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Se desvela en el presente documento un activo que contiene fósforo, sal o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula III:
principio activo
en la que principio activo comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P; y Grupo es como se define en el presente documento.
También se desvela en el presente documento una composición que comprende un compuesto, hidrato, solvato, sal,
o combinaciones de los mismos, enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidos representados por la fórmula
II:
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15
en la que LG, Grupo y W son como se definen en el presente documento.
Definiciones
20 La expresión "un" o "una" entidad, como se usa en el presente documento, se refiere a una o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tal, las expresiones "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden usarse de forma intercambiable en el presente documento.
25 Las expresiones "opcional" u "opcionalmente", como se usan en el presente documento, significan que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede pero no ha de ocurrir necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia se produce, y casos en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede o no estar presente, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples.
30 El término "aproximadamente" (también representado por ~) significa que el valor número indicado es parte de un intervalo que varía dentro de un error experimental estándar.
El término "P*" significa que el átomo de fósforo es quiral y que tiene una designación Cahn-Ingold-Prelog correspondiente de "R" o "S" que tienen sus significados simples aceptados.
35 Las expresiones "enriquecido enantioméricamente" y "enriquecido diastereoméricamente", como se usan en el presente documento, se refieren a un caso en el que, debido a la quiralidad en el fósforo, la cantidad en moles de un enantiómero o diastereómero (RP o SP) excede la cantidad en moles del otro enantiómero o diastereómero (SP o RP). Al reconocer que el átomo de fósforo en un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula II, un compuesto de
40 fórmula III es quiral, un experto en la técnica entenderá que una composición, que consiste en un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula II o un compuesto de fórmula III, comprende una mezcla de enantiómeros (cuando lo sustituyentes principio activo/Grupo, ArO, y LG carecen de quiralidad) o una mezcla de diastereómeros (cuando al menos un sustituyente principio activo/Grupo, ArO y LG posee quiralidad).
45 Por lo tanto, "enriquecido enantioméricamente" o "enriquecido diastereoméricamente", como se usan en el presente documento, incluyen una composición que tiene al menos aproximadamente el 51 % en mol de un enantiómero o un diastereómero (RPo SP) y como mucho aproximadamente el 49 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero (SP o RP). Con este significado, "enriquecido enantioméricamente" o "enriquecido diastereoméricamente" incluye una composición que comprende de aproximadamente el 51 % en mol a
50 aproximadamente el 100 % en mol, y todos los números enteros en el intervalo, de un enantiómero o un diastereómero (RP o SP) y aproximadamente del 49 % en mol a aproximadamente el 0 % en mol, y todos los números enteros en el intervalo, del otro enantiómero o el otro diastereómero (SP o RP). Además, con este
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significado, "enriquecido enantioméricamente" o "enriquecido diastereoméricamente" incluye una composición que comprende de aproximadamente al menos aproximadamente el 60 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 40 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 70 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 30 % en mol del otro enantiómero o el otro 5 diastereómero, aproximadamente del 80 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 20 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 90 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 10 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 95 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 5 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 96 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 4 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 97 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 3 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 98 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 2 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 99 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 1 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 99,5 % en mol de un enantiómero
15 o un diastereómero a aproximadamente el 0,5 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 99,8 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 0,2 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 99,9 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 0,1 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, y del aproximadamente el 99,99 % en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 0,01 % en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero.
El término "purificado", como se describe en el presente documento, se refiere a la pureza de un compuesto determinado. Por ejemplo, un compuesto está "purificado" cuando el compuesto determinado es un componente principal de la composición, es decir, al menos el 50 % p/p puro. Por lo tanto, "purificado" incluye al menos el 50 %
25 p/p de pureza, al menos el 60 % p/p de pureza, al menos el 70 % de pureza, al menos el 80 % de pureza, al menos el 85 % de pureza, al menos el 90 % de pureza, al menos el 92 % de pureza, al menos el 94 % de pureza, al menos el 96 % de pureza, al menos el 97 % de pureza, al menos el 98 % de pureza, al menos el 99 % de pureza, al menos el 99,5 % de pureza, y al menos el 99,9 % de pureza, en el que "sustancialmente puro" incluye al menos el 97 % de pureza, al menos el 98 % de pureza, al menos el 99 % de pureza, al menos el 99,5 % de pureza, y al menos el 99,9 % de pureza.
La expresión "sustancialmente anhidro" significa que una sustancia contiene como mucho el 10 % en peso de agua, como mucho el 1 % en peso de agua, como mucho el 0,5 % en peso de agua, o como mucho el 0,1 % en peso de agua.
35 Los términos "halo" o "halógeno", como se usan en el presente documento, incluyen cloro, bromo, yodo y flúor.
La expresión "grupo de bloqueo" o "grupo protector" que se obtiene a partir de un "compuesto protector", se refiere a un grupo protector químico que tiene un significado simple y habitual, es decir, al menos un grupo protector o de bloqueo se une a al menos un grupo funcional (por ejemplo, -OH, -NH2, etc.) que permite la modificación química de una parte desprotegida de un compuesto. El grupo debe reaccionar de forma selectiva con un buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a la reacciones proyectadas (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed. T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999). Los ejemplos de grupos incluyen, pero sin limitación: benzoílo, acetilo, benzoílo fenil-sustituido, tetrahidropiranilo, tritilo, DMT (4,4'-dimetoxitritilo), MMT 45 (4-monometoxitritilo), trimetoxitritilo, un grupo pixilo (9-fenilxanten-9-ilo), tiopixilo (9-feniltioxanten-9-ilo) o 9-(pmetoxifenil)xantin-9-ilo (MOX), etc.; C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, C(O)O(alquilo C1-6), C(O)O(alquenil C1-6)arilo (por ejemplo, -C(O)OCH2Ph), C(O)Oarilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, un grupo protector que comprende al menos un átomo de silicio, tal como terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, Si(alquil C1-6)2OSi(alquil C1-6)2OH (tal como, -Si(iPr)2OSi(iPr)2OH). Los acetales, tales como MOM o THP y similares, se consideran posibles grupos. También se contemplan compuestos fluorados en la medida en que pueden unirse al compuesto y pueden eliminarse de forma selectiva pasando a través de un medio de extracción de fase sólida fluorosa (por ejemplo, FluoroFlash®). Un ejemplo específico incluye un análogo de tritilo fluorado, análogo de tritilo 1-[4-(1H,1H,2H,2Hperfluorodecil)fenil)-1,1-difenilmetanol. También se contemplan otros análogos fluorados de tritilo, BOC, FMOC, CBz, etc. Los cloruros de sulfonilo como cloruro de p-toluenosulfonilo pueden reaccionar selectivamente en la posición 5'.
55 Pueden formarse selectivamente ésteres, tales como acetatos y benzoatos. Pueden usarse anhídridos dicarboxílicos, tales como anhídrido succínico y sus derivados para generar un enlace de éster con un ácido carboxílico libre, dichos ejemplos incluyen, pero sin limitación, oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, adipilo, pimelilo, superilo, azelailo, sebacilo, ftalilo, isoftalilo, tereftalilo, etc. El ácido carboxílico libre aumenta la polaridad dramáticamente y también pueden usarse como un asidero para extraer el producto de reacción en fases acuosas levemente básicas, tales como soluciones bicarbonato sódico. El grupo de fosforamidato es relativamente estable en medios ácidos, por lo que también podrían usarse grupos que requieren condiciones de reacción acidas, tal como tetrahidropiranilo.
La expresión "compuesto protector", como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, se
65 refiere a un compuesto que contiene un "grupo protector" y que es capaz de reaccionar con un compuesto que contiene grupos funcionales que son capaces de protegerse.
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La expresión "grupo saliente", como se usa en el presente documento, tiene el mismo significado para el experto en la técnica (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure-Cuarta Edición de Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1992, páginas 351-357) y representa un grupo que es parte de y está unido a una molécula de sustrato; en una reacción en la que la molécula de sustrato experimenta una reacción de desplazamiento (por
5 ejemplo con un nucleófilo), entonces el grupo saliente se desplaza. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación: halógeno (F, Cl, Br y I), Cl, Br o I; tosilato, mesilato, triflato, acetato, trifluorometilacetato, canforsulfonato, 2-tioxobenzo[d]tiazol-3(2H)-ilo, arilóxido y arilóxido sustituido con al menos un grupo aceptor de electrones. La expresión "grupo aceptor de electrones" es de acuerdo con su significado simple. Los ejemplos de un arilóxido sustituido con al menos un grupo aceptor de electrones incluyen, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido; 2,4-diclorofenóxido; y 2,4,6triclorofenóxido, etc. Los ejemplos de grupos aceptores de electrones incluyen, pero sin limitación, un halógeno (F, Cl, Br o I), -NO2, -CN, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(arilo), -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)O(arilo), etc.
El término "base" incluye la expresión "reactivo básico" y pretende referirse a un compuesto que es capaz de
15 desprotonar un compuesto que contiene protones, por ejemplo, una base de Br∅nsted. Además de los ejemplos que se han citado anteriormente, los ejemplos adicionales de una base incluyen, pero sin limitación piridina, colidina, 2,6(alquil C1-6)-piridina, dimetil-anilina, imidazol, N-metil-imidazol, pirazol, N-metil-pirazol, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.
La expresión "reactivo básico", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que es capaz de desprotonar un grupo hidroxilo o un grupo amino. Los ejemplos de reactivos básicos incluyen, pero sin limitación, un (alquil C1-6)óxido ((alquil C1-6)OM) junto con un disolvente alcohólico, donde los (alquil C1-6)óxidos incluyen, pero sin limitación, MeO-, EtO-, nPrO-, nPrO-, tBuO-, iAmO-(iso-amilóxido), etc., y donde M es un catión de metal alcalino, tal como Li+, Na+, K+, etc. Los disolventes alcohólicos incluyen (alquil C1-6)OH, tales como, por ejemplo, MeOH, EtOH,
25 nPrOH, iPrOH, tBuOH, iAmOH, etc. También pueden usarse bases no alcoxi tales como hidruro sódico, hexametildisilazano sódico, hexametildisilazano de litio, diisopropilamida de litio, hidruro cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, DBU, DBN, reactivos de Grignard, tales como (alquil C1-6)Mg(halógeno), que incluyen pero sin limitación MeMgCl, MeMgBr, tBuMgCl, tBuMgBr, etc.
La expresión "base no nucleófila" significa un compuesto que es capaz de actuar como una base de Br∅nsted, pero tiene baja nucleofilicidad. Los ejemplos de bases no nucleófilas incluyen, pero sin limitación, carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftaleno-1,8-diamina, 2,2,6,6tetrametilpiperidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, una 2,6-di-alquil C1-6-piridina, una 2,4,6-tri-alquil C1-6-piridina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano.
35 El término "alquilo" se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena no ramificada o ramificada, saturado, monovalente que contiene de 1 a 30 átomos de carbono. El término "alquilo C1-M" se refiere a un alquilo que comprende de 1 a M átomos de carbono, donde M es un número entero que los siguientes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30. El término "alquilo C1-20", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo que comprende de 1 a 20 átomos de carbono. El término "alquilo C1-10", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo que comprende de 1 a 10 carbonos. El término "alquilo C1-6" representa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. El término "alquilo C1-4" se refiere a un alquilo que
45 contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. El término (ar)alquilo
o (heteroaril)alquilo indican que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo arilo o un grupo heteroarilo respectivamente.
Las expresiones "alcarilo" o "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo, tal como bencilo. Los términos "alcarilo C1-6" o " alquilarilo C1-6" se refieren a un grupo alquilo C1-6 con un sustituyente arilo, tal como bencilo. Las expresiones "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, tal como tolilo, xililo, mesitilo, etc.
55 El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo sin sustituir o sustituido, en el que el carbociclo contiene de 3 a 10 átomos de carbono; de 3 a 8 átomos de carbono (cicloalquilo C3-8); de 3 a 7 átomos de carbono (cicloalquilo C3-7); de 3 a 6 átomos de carbono (cicloalquilo C3-6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, 2-metil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Los ejemplos de un cicloalquilo C3-7 y un cicloalquilo C3-6 incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo (cPr), 2-metil-ciclopropilo, etc., ciclobutilo (cBu), 2-metilciclobutilo, 3-metil-ciclobutilo, etc., ciclopentilo (cPn), 2-metil-ciclopentilo, 3-metil-ciclopentilo, 4-metil-ciclopentilo, etc., ciclohexilo (cHx), cicloheptilo (cHp), etc.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo sin sustituir que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que tienen uno o dos dobles enlaces olefínicos, preferiblemente un doble enlace olefínico. El término 65 "alquenilo C2-N" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a N átomos de carbono, donde N es un número entero que tiene los siguientes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. El término "alquenilo C2-10" se refiere a un alquenilo que
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comprende de 2 a 10 átomos de carbono. El término "alquenilo C2-4" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo).
5 El término "arilo", como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, se refiere a fenilo (Ph), bifenilo o naftilo sustituidos o sin sustituir, preferiblemente el término arilo se refiere a fenilo sustituido o sin sustituir. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más restos seleccionados entre hidroxilo, F, Cl, Br, I, amino, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, arilamino, alcoxi, alquenilo, arilo, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato, desprotegidos, o protegidos según sea necesario, como se conoce por los expertos en
10 la técnica, por ejemplo, como se muestra en T.W. Greene y P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons, 1999.
El término "arilóxido" ("-OAr"), como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, se refiere a fenóxido (PhO-), p-fenil-fenóxido (p-Ph-PhO-), o naftóxido sustituidos o sin sustituir, preferiblemente el 15 término arilóxido se refiere a fenóxido sustituido o sin sustituir. El grupo arilóxido puede estar sustituido con uno o más restos seleccionados entre hidroxilo, F, Cl, Br, I, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), amino, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, arilamino, alcoxi, alquenilo, arilo, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, y fosfonato, desprotegidos, o protegidos según sea necesario, como se conoce por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en T.W. Greene y P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic
20 Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons, 1999.
El término "principio activo", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto capaz de provocar una respuesta biológica, que comprende al menos un grupo funcional capaz de formar un enlace a P. Los ejemplos de principios activos incluyen, pero sin limitación, compuestos nucleósidos, análogos de nucleósidos y no
25 nucleósidos.
Los activos nucleósidos, análogos de nucleósido, y no nucleósidos para su uso en la presente invención son como se definen en la reivindicación 1.
30 La expresión "activo protegido" como se usa en el presente documento, se refiere a un activo que comprende un grupo de bloqueo (o protector). Un "activo protegido" es útil para preparar el compuesto I o el compuesto II. Los activos protegidos desvelados en el presente documento incluyen:
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El término "Grupo", como se define en el presente documento, es un grupo hidrolizable que significa que cuando el compuesto I o el compuesto II se ingiere, el grupo se hidroliza, enzimática o no enzimáticamente. La expresión
40 "precursor de grupo", como se usa en el presente documento, es un compuesto precursor, existente como su sal, hidrato, o sal/hidrato del mismo, del Grupo. Los ejemplos de un Grupo incluyen, pero sin limitación, un radical que comprende una amina (por ejemplo, bencilamina) o una amina que comprende adicionalmente un centro quiral, que incluye, pero sin limitación, un aminoácido o una R-o S-α-metilbencilamina.
45 El término "aminoácido" incluye α, β, γ o δ aminoácidos de origen natural y sintéticos, e incluye pero sin limitación,
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aminoácidos que se encuentran en proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una determinada realización, el aminoácido está en la configuración L. Como alternativa, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, 5 metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoílo, glutaroílo, lisinilo, argininilo, histidinilo, β-alanilo, β-valinilo, β-leucinilo, β-isoleucinilo, β-prolinilo, β-fenilalaninilo, β-triptofanilo, βmetioninilo, β-glicinilo, β-serinilo, β-treoninilo, β-cisteinilo, β-tirosinilo, β-asparaginilo, β-glutaminilo, β-aspartoílo, βglutaroílo, β-lisinilo, β-argininilo o β-histidinilo. Cuando se usa el término aminoácido, se considera que es una descripción específica e independiente de cada uno de los ésteres de alquilo, cicloalquilo o alcarilo de α, β, γ o δ 10 glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina en las configuraciones D y L, así como sales de adición de ácidos. Por ejemplo, la referencia a L-alanina es una divulgación específica e independiente no solo del ácido libre, sino de ésteres de alquilo, cicloalquilo o alcarilo de L-alanina o sus sales de adición de ácidos, así como ésteres de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y alcarilo C1-6 de L-alanina o sus sales de adición
15 de ácidos.
Un disolvente o anti-disolvente (como se usa en las reacciones, cristalización, etc., o disolventes de red cristalina y/o adsorbidos) incluye al menos uno de un alcohol C1 a C8, un éter C2 a C8, una cetona C3 a C7, un éster C3 a C7, un clorocarbono C1 a C2, un nitrilo C2 a C7, un disolvente misceláneo, un hidrocarburo saturado C5 a C12, y un
20 hidrocarburo aromático C6 a C12.
El alcohol C1 a C8 se refiere a un alcohol lineal/ramificado y/o cíclico/acíclico que tiene dicho número de carbonos. El alcohol C1 a C8 incluye, pero sin limitación, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, hexanol y ciclohexanol.
25 El éter C2 a C8 se refiere a un éter lineal/ramificado y/o cíclico/acíclico que tiene dicho número de carbonos. El éter C2 a C8 incluye, pero sin limitación, éter dimetílico, éter dietílico, éter diisopropílico, di-n-butil éter, metil-t-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano y dioxano.
30 La cetona C3 a C7 se refiere a una cetona lineal/ramificada y/o cíclica/acíclica que tiene dicho número de carbonos. La cetona C3 a C7 incluye, pero sin limitación, acetona, metil etil cetona, propanona, butanona, metil isobutil cetona, metil butil cetona y ciclohexanona.
El éster C3 a C7 se refiere a un éster lineal/ramificado y/o cíclico/acíclico que tiene dicho número de carbonos. El 35 éster C3 a C7 éster incluye, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de n-butilo, etc.
El clorocarbono C1 a C2 se refiere a un clorocarbono que tiene dicho número de carbonos. El clorocarbono C1 a C2 incluye, pero sin limitación, cloroformo, cloruro de metileno (DCM), tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y tetracloroetano.
40 Un nitrilo C2 a C7 se refiere a un nitrilo que tiene dicho número de carbonos. El nitrolo C2 a C7 incluye, pero sin limitación, acetonitrilo, propionitrilo, etc.
Un disolvente misceláneo se refiere a un disolvente empleado comúnmente en química orgánica, que incluye, pero
45 sin limitación, dietilenglicol, diglima (dietilenglicol dimetil éter), 1,2-dimetoxi-etano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicol, glicerina, hexametilfosforamida, hexametilfosforo triama, N-metil-2-pirrolidinona, nitrometano, piridina, trietil amina y ácido acético.
La expresión hidrocarburo saturado C5 a C12 se refiere a un hidrocarburo lineal/ramificado y/o cíclico/acíclico. El
50 hidrocarburo saturado C5 a C12 incluye, pero sin limitación, n-pentano, éter de petróleo (ligroína), n-hexano, nheptano, ciclohexano y cicloheptano.
La expresión aromático C6 a C12 se refiere a hidrocarburos sustituidos y sin sustituir que tienen un grupo fenilo como su estructura principal. La expresión aromático C6 a C12 incluye, pero sin limitación, benceno, xileno, tolueno,
55 clorobenceno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, xilenos, mesitileno, etc.
El término "sales", como se describe en el presente documento, se refiere a un compuesto que comprende un catión y un anión, que puede producirse por la protonación de un resto aceptor de protones y/o la desprotonación de un resto donador de protones. Debe apreciarse que la protonación del resto aceptor de protones da como resultado la
60 formación de una especia catiónica en la que la carba se equilibra por la presencia de un anión fisiológico, mientras que la desprotonación del resto donador de protones da como resultado la formación de una especie aniónica en la que la carga se equilibra por la presencia de un anión fisiológico.
El término "HX", como se usa en el presente documento, se refiere a un ácido de Br∅nsted en forma de una sal de 65 adición de ácidos para un reactivo sintético. Los ejemplos de HX incluyen, pero sin limitación, HCl, HBr, ácido p
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toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido tríflico, ácido trifluoroacético, etc. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
5 fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 3-(4hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2naftalenesulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido
10 glutámico, ácido salicílico, ácido mucónico, y similares, o (2) sales de adición de bases formadas con las bases conjugadas de cualquiera de los ácidos inorgánicos que se han enumerado anteriormente, en las que las bases conjugadas comprenden un componente catiónico seleccionado entre Na+, K+, Mg2+, Ca2+, NHgR'''4-g +, en la que R''' es un alquilo C1-3 y g es un número seleccionado entre 0, 1, 2, 3 o 4-Debe apreciarse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolventes (solvatos) o formas cristalinas
15 (polimorfos) como se define en el presente documento, de la misma sal de adición de ácidos.
El término "preparación" o "forma de dosificación" pretende incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y un experto en la técnica apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo de la dosis y parámetros farmacocinéticos deseados.
20 El término "excipiente", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que se usa para preparar una composición farmacéutica, y es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente o de otro modo no deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.
25 Se divulga en el presente documento una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica
o diastereoméricamente enriquecido, una sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
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30 en la que principio activo comprende un nucleósido, análogo de nucleósido o no nucleósido, y Grupo es un N-amino
acilo que tiene la siguiente estructura
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y W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 o 3 y m es 0, 1, 2 o 3.
También se describe en el presente documento un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula RP-I-1 o SP-I-1:
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40 La presente invención es un proceso para preparar un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I-1:
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que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un principio activo protegido o desprotegido con una base para formar una sal de dicho activo y después hacer reaccionar dicha sal con un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II-1
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10 enlaque el principio activo es un nucleósido, un análogo de nucleósido, o un no nucleósido; en la que el nucleósido se selecciona de
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en la que el análogo de nucleósido se selecciona de
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en la que el no nucleósido se selecciona de
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W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, donde n es 2 o 3 y m es 0, 1, 2, o 3; LG es un grupo saliente
5 seleccionado del grupo que consiste en 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido y 2,4-diclorofenóxido; R es un alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; b) opcionalmente desproteger el compuesto obtenido en la etapa (a) para obtener el activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula I-1;
10 en la que el compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II-1 se obtiene por cristalización a partir de una composición que comprende:
i. una primera composición;
15 ii. un precursor del grupo saliente;
iii. una base no nucleófila; y
iv. una composición líquida que comprende al menos uno de un disolvente y un anti-disolvente;
20 en la que la primera composición comprende Rp-II-1 y Sp-II-1;
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y
25 en la que el precursor del grupo saliente es 2,4-dinitrofenol, 4-nitrofenol, 2-nitrofenol, 2-cloro-4-nitrofenol, 2,4diclorofenol o pentafluorofenol.
De acuerdo con una realización, la estereoquímica de C-R es la misma que la un aminoácido de origen natural. De acuerdo con una realización, R se selecciona de entre metilo, etilo e isopropilo; y R' se selecciona de entre metilo,
30 etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en el que la estereoquímica de C-R es la misma que la un aminoácido de origen natural. En una realización, W es un fenil naftalen-1-ilo, o (CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH); R se selecciona de entre metilo, etilo e isopropilo; y R' se selecciona de entre metilo, etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en el que la estereoquímica de C-R es la misma que la un aminoácido de origen natural.
35 Al reconocer que el átomo de fósforo en (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R') es quiral, un experto en la técnica entenderá que la mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'), que se representa por las siguientes estructuras, comprende una mezcla de enantiómeros (cuando los sustituyentes NHCHRCO2R', WO, y LG carecen de asimetría, impartiendo así quiralidad a dicho sustituyente) o una mezcla de diastereómeros (cuando al menos un sustituyente
40 NHCHRCO2R', WO, y LG posee asimetría, impartiendo así quiralidad a dicho sustituyente) Aquí, con fines de ilustración, se supone que el orden de prioridad de mayor a menor es LG > WO > P=O > NHCHRCO2 
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5
que comprende:
a) hacer reaccionar un primer compuesto que tiene la estructura imagen43
10 con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, b) hacer reaccionar la sal de dicho compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura
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15 El reactivo básico puede ser un reactivo de Grignard. El reactivo básico puede ser un haluro de t-butilmagnesio. El reactivo básico puede ser un haluro de t-butilmagnesio presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. El reactivo básico puede ser un haluro de t-butilmagnesio presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente
20 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0 aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4, or aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. El reactivo básico puede ser un bromuro de t-butilmagnesio presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3,
25 aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0 aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4, or aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto.
La presente invención puede utilizarse en un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura que comprende:
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5
con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto,
b) hacer reaccionar la sal de dicho compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura 10
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El reactivo básico puede ser un reactivo de Grignard. El reactivo básico puede ser un haluro de t-butilmagnesio. El reactivo básico puede ser un haluro de t-butilmagnesio presente en una cantidad equivalente en moles de 15 aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. El reactivo básico puede ser un haluro de t-butilmagnesio presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0 aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4, o aproximadamente 2,5 con respecto al
20 primer compuesto. El reactivo básico puede ser un bromuro de t-butilmagnesio presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0 aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4, o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto.
25 Se desvela en el presente documento un activo que contiene fósforo, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula III:
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Se desvela en el presente documento una composición que comprende un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, hidrato, solvato, sal, o combinaciones de los mismos representada por la fórmula
II:
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También se desvela en el presente documento un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o combinaciones de los mismos, representado por la fórmula  P-II o SP-II
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Aquí, con fines de asignar la designación Cahn-Ingold-Prelog ("CIP") de RPo SP, se asume que el orden de prioridad
10 de mayor a menor es LG > WO > P=O > Grupo. Se espera que un experto en la técnica pueda deducir la quiralidad y, por lo tanto, la designación CIP de RPo SP, del átomo de fósforo de acuerdo con las normas CIP basándose en la identidad particular de los grupos funcionales unidos al átomo de fósforo. Una utilidad del compuesto representado por la fórmula RP-II o SP-II es que es lo suficientemente estable, aunque reactivo de forma adecuada, para permitir obtener el compuesto I o III enantiomérico o diastereomérico de forma sustancialmente pura por reacción de RP-II o
15 SP-II con un activo protegido o desprotegido, como se analiza en el presente documento.
También se desvela en el presente documento un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los
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Se desvela en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de fórmula II-1
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25 por un proceso que comprende:
mediante un proceso que comprende:
a) hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')2, en la que LG', independiente de LG, es un grupo saliente, con
30 1) R'O2CCHRNH2·HX y una primera base para obtener (LG)P(O)LG'(NHCHRCO2R') seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(NHCHRCO2R') con HOW y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'), donde la primera base y la segunda base son iguales o diferentes 2) HOW y una primera base para obtener (LG)P(O)(LG')(OW) seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(OW) con R'O2CCHRNH2·HX y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'), donde la primera base y la segunda base son iguales o diferentes, o 3) combinar R'O2CCHRNH2·HX, HOW, y al menos una base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'); o
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5 b) hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')2, en la que LG', independiente de LG, es un grupo saliente, con
1) R'O2CCHRNH2·HX y una primera base para obtener (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R') seguido de hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R') con un grupo saliente precursor y una segunda base para obtener
10 una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'),
e) someter la mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R') a cromatografía o cristalización de la mezcla para obtener el compuesto II-1.
15 Un experto en la técnica apreciará que los compuestos desvelados en el presente documento, tales como I, II o III, pueden separarse mediante técnicas de extracción tradicional, cristalización tradicional o cromatografía tradicional. Las técnicas de cromatografía tradicional incluyen, pero sin limitación, cromatografía sobre gel de sílice (usando, por ejemplo, metanol al 3-5 % en DCM o isopropanol al 4-6 % en DCM) para producir mejores niveles de un isómero (50-100 %) y después cristalizarlo, si es posible. Como alternativa, se puede usarse cromatografía de fase inversa
20 (usando, por ejemplo, acetonitrilo al 1-30 %-fase móvil acuosa). Además, los compuestos pueden aislarse por cromatografía de fluidos supercríticos SFC con dióxido de carbono como el disolvente principal y alcoholes, tales como metanol como modificador, preferiblemente usando los medios quirales apropiados, tal como Daicel Chiralpack IA. Como alternativa, puede emplearse cromatografía SMB usando los medios quirales apropiados, tales como Daicel ChiralPack IA, usando una mezcla de disolventes, tal como hexanos/isopropanol o disolventes
25 individuales, tal como acetato de etilo. Además, el compuesto representado por la fórmula II puede purificarse por resolución dinámica inducida por cristalización, que se contempla por la siguiente divulgación.
Un proceso para su uso en la presente invención para preparar un compuesto de fórmula RP-II-1 o SP-II-1
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comprende:
cristalizar el compuesto de fórmula RP-II-1 o SP-II-1 en una composición, que comprende
35 a) una primera composición; b) un precursor del grupo saliente; c) una base no nucleófila; y d) una composición líquida;
40 en la que la primera composición comprende tanto RP-II-1 como SP-II-1;y en la que LG es un grupo saliente, W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 o 3 y m es 0, 1, 2 o 3; R es un alquilo C1-6, y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7.
45 La cantidad en moles de RP-II-1 puede ser mayor que la cantidad en moles de SP-II-1 o viceversa.
El precursor del grupo saliente es 2,4-dinitrofenol, 4-nitrofenol, 2-nitrofenol, 2-cloro-4-nitrofenol, 2,4-diclorofenol o pentafluorofenol.
50 LG es 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4diclorofenóxido.
LG puede ser pentafluorofenóxido. El segundo precursor del grupo saliente puede ser pentafluorofenol. La cantidad de pentafluorofenol puede variar de 0,01 equivalentes en mol a 10 equivalentes en mol con respecto a la cantidad en 55 moles de RP-II-1 y SP-II-1 y todos los equivalentes molares en el intervalo. La cantidad de pentafluorofenol puede
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variar de aproximadamente 0,1 equivalentes en mol a aproximadamente 1 equivalentes en mol con respecto a la cantidad en moles de RP-II-1 y SP-II-1 y todos los equivalentes en moles en el intervalo.
La cristalización puede producirse a una temperatura que varía de -10 ºC a +40 ºC y todos los valores de 5 temperatura en el intervalo. La cristalización puede producirse a aproximadamente la temperatura ambiente.
La base no nucleófila puede seleccionarse entre carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftalen-1,8-diamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, una 2,6-di-alquil C1-6-piridina, una 2,4,6-tri-alquil C1-6piridina, y mezclas de los mismos. La base no nucleófila puede ser trietilamina o 1,8-diazabicicloundec-7-eno. La base no nucleófila puede ser trietilamina.
La base no nucleófila puede estar presente en una cantidad que varía de 0,01 equivalentes en mol a 10 equivalentes en mol, y todos los equivalentes en moles en el intervalo, con respecto a la cantidad en moles total de RP-II-1 y SP-II
15 1. La base no nucleófila puede estar presente en una cantidad que varía de 0,1 equivalentes en mol a 1 equivalentes en mol, y todos los equivalentes en moles en el intervalo, con respecto a la cantidad en moles total de RP-II-1 y SP-II
1.
La solubilidad de RP-II-1 puede ser menor que la solubilidad de SP-II-1 en la composición líquida o viceversa.
La composición líquida comprende al menos uno de un disolvente y un anti-disolvente. La composición líquida puede comprender al menos uno de un alcohol C1 a C8, un éter C2 a C8, una cetona C3 a C7, un éster C3 a C7, un clorocarbono C1 a C2, un nitrilo C2 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12 y un hidrocarburo aromático C6 a C12. La composición líquida puede comprender al menos uno de un éter C2 a C8, un éster C3 a C7, un hidrocarburo saturado
25 C5 a C12 y un hidrocarburo aromático C6 a C12. La composición líquida puede comprender al menos uno de un éter C2 a C8, un éster C3 a C7 y un hidrocarburo saturado C5 a C12. La composición líquida puede comprender al menos uno de acetato de etilo, t-butil-metil éter y hexano. La composición líquida puede comprender acetato de etilo y hexano. La composición líquida puede comprender t-butil-metil éter y hexano.
La cantidad de composición líquida puede variar de 1 ml a 10 ml por cada gramo de la primera composición y todos los valores de ml/g en el intervalo.
Puede añadirse RP-II-1 o SP-II-1 cristalino a la composición. Puede añadirse del 0,1 al 1 % en peso, y todos los valores de % en peso en el intervalo, de RP-II-1 o SP-II-1 cristalino a la primera composición.
35 Dosificación, Administración y Uso
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden usarse para el tratamiento y/o profilaxis de un estado de enfermedad administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto I o compuesto III en una célula hospedadora en necesidad del mismo.
Los estados de enfermedad seleccionados incluyen, pero sin limitación, cáncer o un estado de enfermedad que pueda surgir a partir de la introducción de un agente viral en un hospedador. Por ejemplo, un experto en la técnica reconocerá que el nucleósido, análogo de nucleósido y principios activos no nucleósidos ilustrados anteriormente se
45 han aprobado por la FDA para el tratamiento de al menos un estado de enfermedad. Se contempla que el compuesto I o el compuesto III puede de igual modo ser útil para el tratamiento de al menos un estado de enfermedad, cuyo tratamiento se ha aprobado por la FDA. Se contempla que el proceso divulgado en el presente documento permitirá enantiómeros o diastereómeros del compuesto I o compuesto III que tendrán parámetros farmacocinéticos mejorados en relación al principio activo por sí mismo.
Se contempla que un estado de enfermedad puede surgir a partir de la introducción de un agente viral en una célula hospedadora. Por lo tanto, se contempla que el compuesto I o el compuesto III puedan usarse para el tratamiento y/o profilaxis de un agente viral. Los agentes virales posibles incluyen, pero sin limitación: VIH-1, VIH-2, herpes tipo 1, herpes tipo 2, VHS, gripe, VPH, ébola, XMRV, CMV, VSR, rinovirus, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis C,
55 virus del Nilo occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, virus de la polio, virus de la diarrea viral bovina, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis del valle Murray, virus de la encefalitis de San Luis, o aquellos virus que pertenecen a los grupos Pestivirus, hepacivirus o flavavirus.
Una composición para el tratamiento de cualquiera de los agentes virales divulgados en el presente documento, puede comprender un medio farmacéuticamente aceptable seleccionado entre un excipiente, vehículo, diluyente, y medio equivalente y compuesto I o compuesto III.
El compuesto I o compuesto III puede formularse en varias formas de dosificación de administración oral y vehículos. La administración oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de 65 gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. El compuesto I o compuesto III es eficaz cuando se administra mediante administración por supositorio, entre otras rutas de administración. La forma de
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administración más conveniente es generalmente oral, usando una pauta de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con la severidad de la enfermedad y de la respuesta del paciente a la medicación antiviral.
5 El compuesto I o compuesto III, así como sus sales, junto con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes convencionales pueden colocarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva del ingrediente activo conmensurada con el intervalo de dosificación pretendido a emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada, o líquidos tales como suspensiones, emulsiones, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal. Una preparación típica contendrá de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 99 % del compuesto o compuestos activos (p/p).
15 El compuesto I o compuesto III puede administrarse solo, pero se podrá administrar generalmente en mezcla con uno o más excipiente, diluyentes o vehículos farmacéuticos adecuados seleccionados en referencia a la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica convencional.
Una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un ingrediente activo también puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable al ingrediente activo que estuviese ausente en la forma no de sal, y puede incluso afectar positivamente a la farmacodinámica del ingrediente activo respecto de su actividad terapéutica en el cuerpo.
25 Las preparaciones en forma sólida incluyen, por ejemplo, polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla generalmente con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseado. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de fusión a baja temperatura, manteca de cacao, y similares. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes,
35 aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Los ejemplos de formulaciones sólidas se ejemplifican en los documentos EP 0254579, US 2002/0142050, US 2004/0224917, 2005/0048116, US 2005/0058710, US 2006/0034937, US 2006/0057196, US 2006/0188570, US 2007/0026073, US 2007/0059360, US 2007/0077295, US 2007/0099902, US 2008/0014228, US 6.267.985, US 6.294.192, US 6.383.471, US 6.395.300, US 6.569.463, US 6.635.278, US 6.645.528, US 6.923.988, US 6.932.983, US 7.060.294 y US 7.462.608.
Las formulaciones líquidas que también son adecuadas para administración oral incluyen formulaciones líquidas incluyendo emulsiones, jarabes, elixires y suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan a preparaciones en forma líquida justo antes de su uso. Los ejemplos de formulación
45 líquida se ejemplifican en las Patentes de los Estados Unidos Nº 3.994.974, 5.695.784 y 6.977.257. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
El compuesto I o compuesto III pueden formularse independientemente para administración como supositorios. Se funde primeramente una cera de fusión a baja temperatura, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y se dispersa el componente activo homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La
55 mezcla homogénea derretida se vierte a continuación en moldes de tamaño adecuado, se deja que enfríen y que solidifiquen.
El compuesto I o compuesto III pueden formularse independientemente para administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pomadas, espumas o espráis contienen además del ingrediente activo tales excipientes conocidos en la técnica como apropiados. Determinadas de estas formulaciones también pueden usarse junto con un condón con o sin un agente espermicida.
Las formulaciones adecuadas junto con vehículos farmacéuticos, diluyentes y excipientes se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª 65 edición, Easton, Pennsylvania. Un científico experto en formulación puede modificar las formulaciones con las enseñanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta de administración
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particular sin hacer que las composiciones desveladas en el presente documento sean inestables o comprometan su actividad terapéutica.
Adicionalmente, el compuesto I puede formularse independientemente en conjunción con liposomas o micelas. En
5 referencia a los liposomas, se contempla que los compuestos purificados puedan formularse de un modo como se divulga en las Patentes de los Estados Unidos Nº 4.797.285, 5.013.556, 5.077.056, 5.077.057, 5.154.930, 5.192.549, 5.213.804, 5.225.212, 5.277.914, 5.316.771, 5.376.380, 5.549.910, 5.567.434, 5.736.155, 5.827.533, 5.882.679, 5.891.468, 6.060.080, 6.132.763, 6.143.321, 6.180.134, 6.200.598, 6.214.375, 6.224.903, 6.296.870, 6.653.455, 6.680.068, 6.726.925, 7.060.689, y 7.070.801. En referencia las micelas, se contempla que los compuestos purificados puedan formularse de un modo como se divulga en las Patentes de los Estados Unidos Nº 5.091.188 y
5.145.684.
También se desvela el uso de compuesto I o compuesto III en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los estados de enfermedad divulgados en el presente documento.
15 El término "medicamento" significa una sustancia usada en un método de tratamiento y/o profilaxis de un sujeto que lo necesite, en donde la sustancia incluye, pero sin limitación, una composición, una formulación, una forma de dosificación y similares, que comprenden compuesto I o compuesto III. Se contempla el uso de compuesto I o compuesto III en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de cualquiera de los estados de enfermedad contemplados en el presente documento.
También se desvela en el presente documento un método de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto que lo necesite, cuyo métoco comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto I o compuesto III al sujeto para el tratamiento de uno cualquiera de los estados de enfermedad contemplados en el presente documento.
25 Se pretende que un sujeto en necesidad del mismo es uno que tiene cualquiera de los estados de enfermedad divulgados en el presente documento, que pueden ser el resultado de una infección por cualquiera de los agentes virales divulgados en el presente documento que incluyen, sin limitación, VIH-1, VIH-2, herpes tipo 1, herpes tipo 2, VHS, gripe, VPH, ébola, XMRV, CMV, VSR, rinovirus, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, virus del Nilo occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, virus de la polio, virus de la diarrea viral bovina, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis del valle Murray, virus de la encefalitis de San Luis, o aquellos virus que pertenecen a los grupos de pestivirus, hepacivirus o flavavirus o un agente viral que cause síntomas equivalentes o comparables a cualquiera de los virus anteriormente listados.
35 El término "sujeto" significa un mamífero que incluye, pero sin limitación, ganado, cerdos, ovejas, pollos, pavos, búfalos, llamas, avestruces, perros, gatos y humanos, el sujeto es preferentemente humano. Se contempla que puede usarse en el método desvelado en el presente documento el compuesto I o compuesto III, ya sea solo o en combinación con otro compuesto que se encuentre dentro del alcance del compuesto I o compuesto III.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en el presente documento significa una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a las necesidades individuales en cada caso concreto. Esa dosificación puede variar dentro de límites amplios dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y estado de salud general del paciente, otros medicamentos con los que se esté tratando el paciente, la ruta y forma de administración y las
45 preferencias y experiencia del médico practicante involucrado. Para administración oral, una dosis diaria de entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 10 g, incluyendo todos los valores entre medias, tales como 0,001, 0,0025, 0,005, 0,0075, 0,01, 0,025, 0,050, 0,075, 0,1, 0,125, 0,150, 0,175, 0,2, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 5, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 y 9,5 por día deben ser adecuadas en monoterapia y/o terapia de combinación. Una dosis diaria particular está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1 g por día, incluyendo todos los valores incrementales de 0,01 g (es decir, 10 mg) entre medias, una dosis diaria es preferentemente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,8 g por día, más preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,6 g por día, y lo más preferentemente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,25 g por día, cada una de las cuales incluyendo todos los valores incrementales de 0,01 g entre medias. Generalmente, el tratamiento se inicia con una dosis grande inicial "de carga" para reducir o eliminar al virus
55 rápidamente, seguido de una disminución de la dosis a un nivel suficiente para prevenir la resurgencia de la infección. Un experto en el tratamiento de enfermedades descritas en el presente documento será capaz, sin experimentación innecesaria, y basándose en su conocimiento personal, experiencia y las divulgaciones de esta solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos desvelados en el presente documento para una enfermedad y paciente determinado.
 γglutamiltranspeptidasa, etc), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol y síntesis de ácidos biliares; una función
65 metabólica del hígado, incluyendo, pero sin limitación metabolismo de hidratos de carbono, metabolismo de aminoácidos y amoniaco. Como alternativa, la efectividad terapéutica puede monitorizarse midiendo el ARN de VHC.
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Los resultados de estos ensayos permitirán optimizar la dosis.
También se desvela un método para el tratamiento de cualquiera de los estados de enfermedad contemplados en el presente documento administrando a un sujeto (u hospedador) que necesite dicho método una cantidad
5 terapéuticamente efectiva de compuesto I o compuesto III y una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente antiviral; en donde la administración es concurrente o alternante. Se entiende que el tiempo entre administración alternante puede variar entre 1-24 horas, lo que incluye cualquier subintervalo entre medias incluyendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 y 23 horas.
10 Los ejemplos de "otro agente antiviral" incluyen, pero sin limitación: inhibidores de la proteasa NS3 de VHC (véanse los documentos EP 1881001, US 2003187018, US 2005267018, WO 2003006490, WO 200364456, WO 2004094452, WO 2005028502, WO 2005037214, WO 2005095403, WO 2007014920, WO 2007014921, WO 2007014922, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007015824, WO 2008010921, y WO 2008010921); inhibidores de NS5B de VHC (véanse los documentos US 2004229840, US 2005/0098125, US 2005154056, US
15 20060194749, US 20060241064, US 20060293306, US 2006040890, US 2006040927, US 2006166964, US 2007275947, US 6784166, US 20072759300, WO 2002057287, WO 2002057425, WO 2003010141, WO 2003037895, WO 2003105770, WO 2004000858, WO 2004002940, WO 2004002944, WO 2004002977, WO 2004003138, WO 2004041201, WO 2004065367, WO 2004096210, WO 2005021568, WO 2005103045, WO 2005123087, WO 2006012078, WO 2006020082, WO 2006065335, WO 2006065590, WO 2006093801, WO
20 200702602, WO 2007039142, WO 2007039145, WO 2007076034, WO 2007088148, WO 2007092000, y WO 2007095269); inhibidores de NS4 de VHC (véanse los documentos WO 2005067900 y WO 2007070556); inhibidores de NS5a de VHC (véanse los documentos US 2006276511, WO 2006035061, WO 2006100310, WO 2006120251, WO 2006120252); Agonistas del receptor Toll-like (véase el documento WO 2007093901); y otros inhibidores (véanse los documentos WO 2000006529, WO 2003101993, WO 2004009020, WO 2004014313, WO
25 2004014852 y WO 2004035571); y compuestos divulgados la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº 12/053.015, registrada el 21 de marzo de 2008 (Documento US 2010-0016251 ), interferón-α, interferón-β, interferón-α pegilado, ribavirina, levovirina, viramidina, otro nucleósido inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de la proteasa de VHC no nucleósido, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la helicasa de VHC o un inhibidor de fusión de VHC.
30 En aplicaciones contempladas donde VIH es el agente viral a tratar, los ejemplos no limitativos de agentes antivirales que pueden usarse en combinación con compuesto I o compuesto III incluyen, pero sin limitación a los siguientes: Invirase® (Saquinavir), Fortovase® (Saquinavir), Norvir® (Ritonavir), Crixivan® (Indinavir), Viracept® (Nelfinavir), Agenerase® (Amprenavir), Kaletra® (Lopinavir), Retrovir® (Zidovudina), Epivir® (Lamivudina),
35 Combivir® (lamivudina y zidovudina), Triazivir® (sulfato de abacavir, lamivudina, y zidovudina), Ziagen® (Abacavir), Hivid® (Zalcitabina), Videx® (Didanosina), Videx® EC, Zerit® (estavudina), Viread® (Tenofovir), Covinciltm, Viramune® (Nevirapina), Rescriptor® (Delavirdina), Sustiva® (Efavirenz), Droxia® (hidroxiurea), Fuzeon® (Enfuvirtida), Atazanavir® (Atazanavir), Proleukin® (interleucina 2), Remune® (inmunógeno de VIH-1), Procrit® (eritropoyetina), Darunavir® (Darunavir), y Serostim® (hormona de crecimiento sintética).
40 Cuando se administra compuesto I o compuesto III en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede aumentarse por encima del compuesto parental. Cuando el tratamiento es terapia de combinación, dicha administración puede ser concurrente o secuencial respecto de aquella de derivados de nucleósidos. "Administración concurrente" como se usa en el presente documento incluye por lo tanto la administración de
45 agentes al mismo tiempo o a tiempos distintos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede lograrse mediante una única formulación que contiene dos o más ingredientes activos o mediante administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un principio activo simple.
Se entenderá que las referencias en el presente documento a tratamiento se extienden también a profilaxis así como
50 al tratamiento de afecciones existentes. Además, el término "tratamiento" de una infección por VHC, como se usa en el presente documento, también incluye el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección asociada con o mediada por una infección por VHC, o los síntomas clínicos de la misma.
Ejemplos
55 Los principios activos específicamente identificados pueden estar disponibles comercialmente. Como alternativa, los principios activos específicamente identificados pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, como se ilustra en la siguiente información.
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Agente activo (CAS RN)
Actividad biológica y/o métodos sintéticos
El compuesto 1, abacavir, es un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (NRTI). La preparación de abacivir se describe en los documentos EP 349242 y US 5.034.394 La síntesis asimétrica se describe en Crimmins et al. J. Org. Chem. (1996) 61, 4192,
Se ha descubierto que el compuesto 2, 2'-C-metiladenosina, y el compuesto 7, 2'-Cmetilguanosina, son potentes inhibidores nucleósidos de la replicación de ARN de VHC in vitro, véase, por ejemplo, Eldrup et al., J. Med. Chem. (2004) 47, 5284-5297, Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nº. 3.480.613, desvela la síntesis de 2'-C-metilpurinas y pirimidinas. Por ejemplo, el compuesto 2, 2'-C-metiladenosina, se prepara en el Ejemplo 34 mediante reflujo de una suspensión de cloromercuri-6benzamidopurina en xileno con cloruro de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-Cmetil-D-ribofuranosil. El resultante 9-(2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil-βD-ribofuranosil)-6-benzoamidopurina se trata con metóxido sódico en metanol para retornar un 59 % de 2-C-metiladenosina. El compuesto 7, 2'-C-metilguanosina, puede prepararse mediante una ruta sintética similar. La preparación del intermedio de inicio cloruro de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil-D-ribofuranosil también se describe en Jenkens et al., J. Org. Chem. (1968), 33(6), 2490-2494, 2-Cmetil-D-ribono-1,4-lactona está completamente benzoilado y el derivado benzoilo se reduce con bis-(3-metil-2-butil)borano que produce una mezcla de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil-α(y  )-Dribofuranosa y 3,5-di-O-benzoil-2-C-metil-α(y β)-D-ribofuranosa. Esta mezcla se benzoila para dar una mezcla de α y β tetrabenzoatos que se convierte en cloruro de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil-β-Dribofuranosil. Véanse también el documento US 3.480.613 y Walton et al. J. Am. Chem. Soc. (1966), 88(19), 4524-4525. El compuesto 3, clofarabina, es un antimetabolito que inhibe la síntesis de ADN y resiste la desaminación por adenosina desaminasa. La preparación de compuesto 3 se describe en: Watanabe et al., en los documentos EP 219829 y US 4.918.179; Montgomery et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 397; y una síntesis mejorada se describe en Bauta et al. Org. Process Res. Dev. (2004) 8, 889.
El compuesto 4, cladribina, es un nucleósido de purina sustituido con actividad antileucémica. El compuesto 4 se prepara como un intermedio en la síntesis de 2-desoxinucleósidos, véase, por ejemplo, Venner, Ber. (1960) 93, 140; Ikehara et al. J. Am. Chem. Soc. (1963) 85, 2344; Ikehara et al. J. Am. Chem. Soc. (1965) 87, 606, Christensen et al., J. Med. Chem. (1972) 15, 735 desvelan la síntesis y actividad biológica, mientras que los siguientes divulgan una síntesis estereoespecífica: Kazimierczuk et al., J. Am. Chem. Soc. (1984) 106, 6379; R. K. Robins, G. R. Revankar, el documento EP 173059; y el documento US 4.760.137.
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El compuesto 5, fludarabina, es un antimetabolito de nucleósido de purina resistente a adenosina desaminasa. La preparación de compuesto 5 se describe en Montgomery et al. J Med. Chem. (1969) 12, 498, mientras que las síntesis mejoradas se describen en Montgomery et al., J. Heterocicl. Chem. (1979) 16, 157 y el documento US 4.210.745.
El compuesto 6, didanosina, es un nucleótido de hipoxantina con actividad antiviral y es un producto metabólico de didesoxiadenosina. La síntesis de compuesto 6 se desvela en el documento EP 206497 y en Webb et al., Nucleosides Nucleotides (1988) 7, 147.
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El compuesto 7 (también conocido como, INX-08032), 2'-Cmetilguanosina, un inhibidor nucleósido de la replicación de ARN de VHC in vitro, también puede obtenerse mediante la ruta de Eldrup et al., J. Med. Chem. (2004) 47, 2283-2295, Por ejemplo, como se muestra en el esquema 1, p. 2284, el tratamiento de 2-C-metil1,2,3,5-tetra-O-benzoil-D-ribosa con 2-amino-6-cloropurina, DBU y trimetilsilil triflato en acetonitrilo retorna al derivado de 2-amino-6cloropurine protegido con benzoilo. El estereocontrol se logra mediante la formación transitoria de ión 1,2aciloxonio. La desprotección de este derivado con amoniaco metanólico proporciona 2-amino-6-cloro-9-(2-C-metil-b-Dribofuranosil)purina(15). La 6-cloropurina puede convertirse a 2'-Cmetilguanosina por tratamiento con 2-mercaptoetanol y metóxido sódico en metanol que da como resultado la sustitución del sustituyente 6-cloro con hidróxido. Véanse también los documentos WO 2001/090121, WO 2004/058792 y Eldrup et al. J. Med. Chem. (2004), 47(9), 2283-2295.
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 S-(1α,3α,4β)]-2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi-3(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-6H-purin-6-ona, Entecavir, es un análogo de nucleósido de desoxiguanosina que inhibe la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB). Entecavir puede prepararse como se divulga en la Patente de los Estados Unidos Nº
5.206.244 de Zahler et al. Por ejemplo, de acuerdo con Zahler, Ejemplo 1, (1S-trans)-2-(Fenilmetoxi)metil-3-ciclopenten-1-ol se trata con t-butil hidroperóxido y acetato de vanadilo en diclorometano seco para dar el epóxido [1S-(1α,2α,3β,5α)]-2-[(Fenilmetoxi)-metil]6-oxa biciclo[3,1,0]hexan-3-ol. El grupo hidroxilo libre del intermedio de epóxido se protege mediante la introducción de un grupo bencilo con hidruro sódico en THF seguido de bromuro de bencilo y yoduro de tetrabutilamonio para dar el epóxido totalmente protegido, [1S(1α,2α,3β,5α)-3-(Fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)metil]-6-oxabiciclo[3,1,0]hexano. Se puede hacer reaccionar al epóxido protegido con O-bencilguanina para dar el ciclopentanol sustituido con guanina 1S(1α,2β,3α,5β)-5-[2-Amino-6-(fenil-metoxi)-9H-purin-9-il]-3(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)metil]ciclopentanol. El grupo amino de la guanina puede protegerse entonces con tritilo o tritil sustituido para dar la guanina protegida. El intermedio de ciclopentanol de la guanina protegida se oxida a continuación al intermedio de ciclopentanona de guanina protegida. Las mejoras a la ruta sintética de Zahler et al. se describen en el documento WO 98/09964 de Bisacchi y Sundeen. El intermedio de ciclopentanol sustituido de guanina protegida, por ejemplo, 1S-(1α,2α,3β,5α)-5-[2-Amino-6(fenil-metoxi)-9H-purin-9-il]-3-(fenilmetoxi)-2[(fenilmetoxi)metil]ciclopentanol, puede convertirse a la ciclopentanona mediante oxidación de peryodinano de Dess-Martin. La siguiente metilenación de la ciclopentanona mediante el uso de reactivo de Nysted (por ejemplo, Ejemplo 2), reactivo de Tebbe (por ejemplo, Ejemplo 3), o a reactivo preparado a partir de polvo de cinc, diyodometano, polvo de plomo cloruro de plomo, y cloruro de titanio, da como resultado el compuesto 8, [1S-(1α,3α,4β)]-2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-6H-Purin6-ona, en una producción mejorada.
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Los compuestos 9a, 9b y 9c pueden prepararse, por ejemplo, mediante la ruta sintética de Du et al., documento WO 2009/152095. Los compuestos tienen utilidad, por ejemplo, en la preparación de de fosfatos cíclicos de nucleósidos y pueden ser útiles en la inhibición de la replicación de ARN viral dependiente de ARN y son útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B de VHC, como inhibidores de la replicación de VHC para el tratamiento de infección por VHC en mamíferos. Por ejemplo, el compuesto 9a, (2R,3R,4R,5R)-5-(2amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4fluoro-2(hidroximetil)-4metiltetrahidrofurano-3-ol, puede prepararse del siguiente modo. La lactona, benzoato de ((2R,3R,4R)-3-(benzoíloxi)-4-fluoro-4-metil-5oxotetrahidrofurano-2-il)metil, puede obtenerse mediante la ruta desvelada en la página 5 de la Solicitud Publicada de los Estados Unidos Nº 2008/0139802, La lactona puede reducirse al lactol correspondiente, ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoíloxi)-4-fluoro-5-hidroxi-4metiltetrahidrofurano-2-il)metil benzoato, por tratamiento con tri-tercbutoxialuminohidruro de litio en THF. El lactol puede convertirse al alfa-bromoazúcar, ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoíloxi)-5-bromo-4-fluoro4metiltetrahidrofurano-2-il)metil benzoato, por tratamiento con trifenilfosfina en diclorometano, después tetrabromuro de carbono. Siguiendo el método general de acoplamiento de purinas de Bauta et al., documento WO 2003/011877, el alfa-bromoazúcar puede acoplarse con la sal de potasio de 6-cloro-2-amino-purina en tbutanol en acetonitrilo para retornar (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6cloro-9H-purin-9-il)2-(benzoíloximetil)-4-fluoro-4metiltetrahidrofurano-3-il benzoato. La conversión a 2-amino-6purina sustituida no protegida, compuesto 9a, (2R,3R,4R,5R)-5-(2amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2(hidroxi metil)-4metiltetrahidrofurano-3-ol, puede realizarse mediante suspensión en metanol seco y tratamiento con metóxido sódico.
El compuesto 10, lamivudina, es un inhibidor de la transcriptasa inversa. La síntesis del compuesto 10 se desvela en el documento WO 9117159 C.A. 117, 111989 (1991), mientras que la síntesis del enantiómero se desvela en Beach et al., J. Org. Chem. (1992) 57, 2217 y Humber et al., Tetrahedron Lett. (1992) 33, 4625 (enantiómero -(-)).
El compuesto 11, emtricitabina, es un inhibidor de la transcriptasa inversa. La preparación del compuesto 11 se desvela en los documentos WO 92/14743; US 5.538.975 y en Jeong et al., J. Med. Chem. (1993) 36, 181.
El compuesto 12, zalcitabina, es un análogo de nucleósido de pirimidina con actividad antiviral. La síntesis del compuesto 12 se desvela en Horwitz et al., J. Org. Chem. (1967) 32, 817 (1967); Marumoto et al. Chem. Pharm. Bull.(1974) 22, 128 (1974); y Lin et al., J Med. Chem. (1987) 30, 440.
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El compuesto 13, 2'-C-metilcitidina, es conocido por poseer actividad antiviral. Por ejemplo, tiene actividad antiviral contra el virus de la fiebre aftosa (VFA), un miembro de los Picomaviridae. Goris et al., Antiviral Res. 2007, 73(3): 161-168. El compuesto 13 puede prepararse, por ejemplo, mediante el método de Walton, documento GB 1209654, Walton, Ejemplo 2, página 4, desvela que el cloruro de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil-β-D-ribofuranosil en tolueno seco puede tratarse con 2,4 -dimetoxi-5-fluoropirimidina para dar la pirimidinona protegida, 1-(2',3',5'-tri-O-benzoil-2'-C-metil-β-Dribofuranosil)-4 metoxi-2(1H)-pirimidinona. La pirimidinona protegida puede tratarse en metanol saturado con amoníaco en un tubo cerrado herméticamente para retornar 2'-C-Metilcitidina, compuesto 13.
El compuesto 14, PSI-6130, puede convertirse a su nucleótido de
fosfato donde es capaz de inhibir a la polimerasa NS5B de VHC. La
(No es un activo para su uso en la invención)
síntesis del compuesto 14 se divulga en el documento US 7.429.572.
El compuesto 15, 2'-desoxi-2'-fluorocitidina, inhibe el crecimiento en varias líneas celulares linfoblásticas en cultivo. Brox et al. Cancer Res. (1974) 34, 1838-1842. El compuesto 15 puede prepararse, por ejemplo, mediante la técnica de Kanai et al., documento JP 47016483, o Shannahoff y Sanchez, J. Org. Chem., 1973, 38(3), 593-8. Por ejemplo, Shannahoff y Sanchez.en la página 595, 6b, tratan 2,2'-anhidrocitidina con DMF anhidra para retornar 2'-desoxi2'-fluorocitidina.
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El compuesto 16, 4'-C-azido-2'-desoxi-2'-fluorocitidina, y el compuesto 17, 4-amino-1-(4-C-azido-2-desoxi-2-fluoro- -Darabinofuranosil)-2(1H)-pirimidinona, pueden prepararse mediante la ruta del documento WO 2009/067409, Sofia y Du. Estos compuestos poseen actividad antiviral, por ejemplo, con actividad contra la polimerasa NS5B de VHC. Por ejemplo, el compuesto 16 puede prepararse as el compuesto 30, página 65, de una manera análoga a la mostrada en el Esquema 4, página 57, y para los compuestos 26-28, páginas 62-64, El intermedio de 2'-C-desoxi-2'-Cfluoro-4'-C-azido-5'-C-desoxi-5'-C-yodouridina puede prepararse a partir del nucleósido de inicio, 2'-C-fluoro-2'-desoxiuridina, por tratamiento con I2/Ph3P y eliminación catalizada por NaOMe seguida de azido-iodinación con NCl/NaN3, El 3'-C-hidroxi libre de 2'-Cdesoxi-2'-C-fluoro-4'-C-azido-5'-C-desoxi-5'-Cyodouridina se protege por tratamiento con cloruro de benzoílo para formar el yoduro completamente protegido. El yoduro completamente protegido se trata con ácido m-cloroperbenzoico/m-clorobenzoico para reemplazar el grupo yodo con un resto de clorobenzoato. La uridina de clorobenzoato se trata con una mezcla de POCl3 y triazol con trietilamina; a continuación con metóxido sódico/metanol, seguido de amoniaco en dioxano para retornar compuesto 16, 4'-Cazido-2'-desoxi-2'-fluorocitidina.
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El compuesto 17 muestra propiedades anti VHC. La preparación del compuesto 17 se desvela en los documentos WO 2009/067409, WO 2009/009951; y en Smith et al. J. Med. Chem. (2009) 52(9), 29712978.
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El compuesto 18, 4-amino-1-(4-C-azido-β-D-arabinofuranosil -2(1H)pirimidinona, puede prepararse mediante las técnicas desveladas en el documento US 7.378.402, Martin et al. Este compuesto posee actividad antiviral, por ejemplo, actividad contra la polimerasa NS5B de VHC. Por ejemplo, el compuesto 18 puede prepararse como en Martin, Ejemplo 2. En resumen, 4'-azidouridina, difenilcarbonato con bicarbonato sódico se calienta para retornar 2'-anhidrouridina que se trata con etanol e hidróxido sódico acuoso para retornar 4'azidoarabinouridina que se convierte en compuesto 18 mediante métodos convencionales. Por ejemplo, la conversión de uridinas a citidinas mediante la adición de triazoles se cita en Martin, col. 18. Específicamente, como en el Ejemplo 2, la 4'-azidoarabinouridina puede tratarse con anhídrido acético, piridina, DMAP; después triazol, TEA y POCl3 para retornar 4-Amino-1-((2R S,4S,5R)-5azido-3,4-dihidroxi-5hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin2-ona, compuesto 18. Véase también Smith et al., Med. Chem. (2009), 52(1), 219-223.
El compuesto 19, 4'-azidocitidina, es un inhibidor de la replicación de ARN del virus de la hepatitis C (VHC), y puede prepararse mediante la ruta desvelada en el documento WO 2005/000864, Connolly et al. Connolly, Ejemplos 1-7, proporciona varias rutas a 4'-azidocitidina partiendo de uridina. Por ejemplo, se trata uridina con trifenilfosfina, imidazol, y yodo para retornar 5'-desoxi-5'-yodouridina, como en el Ejemplo 1. El tratamiento con metóxido sódico/metanol, seguido de anhídrido acético para producir el nucleósido de 5-metileno, 1((2R,3R,4S)-3,4-dihidroxi-5-metilenotetrahidrofurano-2-il)-1Hpirimidina-2, 4-diona, que se trata con bencilo trietilamonio azida y yodo; a continuación N-metilmorfolina, DMAP y cloruro de benzoílo para retornar 4'-azido-5'-desoxi-4'-yodouridina 2', protegida con 3'-dibenzoilo que se trata con un perácido, un ácido y un catalizador de transferencia de fase para interconvertir la uruidina a una citosina y retornar compuesto 19. Véanse también, Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17(9), 2570-2576; el documento WO 2005/000864; y el documento WO 2002/100415.
El compuesto 20, decitabina, es un análogo de pirimidina que inhibe la metilación de ADN e induce la diferenciación de células leucémicas. La preparación del compuesto 20 se desvela en: Pliml et al. Collect. Czech. Chem. Commun. (1964) 29, 2576; Piskala et al. Nucleic Acid Chemistry Parte 1 (Wiley, New York, 1978) páginas 443-449; y Ben-Hattar et al. Nucleosides Nucleotides (1987) 6, 393.
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El compuesto 21, 2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina, Gemcitabina, es un antineoplásico y puede prepararse mediante la ruta desvelada en el documento US 4.808.614, Hertel et al. Hertel prepara 2-desoxi 2,2difluorocarbohidratos protegidos para la preparación de nucleósidos antivirales. El Ejemplo 8 proporciona 1-(2-oxo-4-amino-1H-pirimidin1-il)-2-desoxi-2,2-difluororibosa por reacción de bis(trimetilsilil)-Nacetilcitosina con 3,5-bis(t-butildimetilsililoxi)-1-metanosulfoniloxi-2desoxi-2,2-difluororibosa, del Ejemplo 2. Véanse también los documentos GB 2136425; US 4.808.614; Hertel et al., J. Org. Chem. (1988) 53(11), 2406-9; y Chou et al., Synthesis (1992), (6), 565-570.
(No es un activo para su uso en la invención)
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El compuesto 22, 1-(β-D-Arabinofuranosil)citosina, aracitidina, es un antineoplásico y puede prepararse mediante la ruta desvelada en el documento US 3.116.282, Hunter. Por ejemplo, Hunter, en el Ejemplo 25 utiliza 1-(2,3,5-tri-O-acetil-p-arabinofuranosil)uracilo con pentasulfuro de fósforo y piridina para preparar 1-(2,3,5-tri-O-acetil -D-arabinofuranosil)-4-tiouracilo, que se trata con metanol y amoniaco anhidro en una bomba para preparar 1-β-Darabinofuranosilcitosina.
(No es un activo para su uso en la invención)
El compuesto 23, PSI-6206, divulgado y reivindicado en el documento US 7.429.572, donde la forma de nucleótido de fosfato se sabe que tiene actividad antiviral. Un proceso mejorado para la preparación del compuesto 23 se desvela en el documento US 2010/016252, Sofia et al. Sofia prepara el derivado de uridina a partir del correspondiente derivado de citidina. El Ejemplo 4 protege 2'desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina con piridina y cloruro de benzoílo. La citidina tribenzoílo resultante se calienta a reflujo en ácido acético para retornar 3',5'-dibenzoil-2'-Desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina que se trata en amoniaco metanólico para dar compuesto 22, 2'-desoxi2'-fluoro-2'-C-metiluridina. Véase también Clark et al. J. Med. Chem. (2005), 48(17), 5504-5508.
El compuesto 24, stavudina, posee actividad antirretroviral y puede producirse mediante la ruta divulgada en el documento US 5.130.421, Starrett et al. Por ejemplo como se muestra en el Esquema 1, Ruta A, y col. 15-17, se trata timidina con piridina y cloruro de metanosulfonilo para producir 3', 5'-di-O(metanosulfonil)timidina que se trata con hidróxido sódico para retornar 1-(3,5-Anhidro-2-desoxi-beta-D-treo-pentofuranosil)timina. Véase también Horwitz et al. J. Org. Chem. (1966), 31, 205.
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El compuesto 25, zidovudina, es un análogo de nucleósido de pirimidina; inhibidor de la transcriptasa inversa. La preparación del compuesto 25 se desvela en: Horwitz et al., J. Org. Chem. (1964) 29, 2076 (1964); Glinski et al., J. Org. Chem. (1973) 38, 4299; documento US 4.724.232; y Chu et al., Tetrahedron Lett. (1988) 29, 5349.
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El compuesto 26, 2'-C-Metiluridina, es un potente inhibidor de la replicación de ARN del virus de la hepatitis C (VHC). Murakami et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2008) 52(2): 458-64. 2'-C-Metiluridina puede prepararse mediante el método del documento GB 1209654, Walton, particularmente Ejemplo 1, página 4.
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El compuesto 27, 1-[(2R,4R)-2-(hidroximetil)-1,3-dioxolan-4-il]-5metil-2,4(1H,3H)-Pirimidindiona, posee actividad antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y puede prepararse mediante el método desvelado en el documento US 5.925.643, Chu et al. Una ruta sintética para el compuesto 27 se muestra en Chu, Figura 2, Ejemplos 1 y 2, col. 7-10. Véase también, Evans et al. Tetrahedron: Asymmetry (1993), 4(11), 2319-2322 y el documento WO 92/10497.
(No es un activo para su uso en la invención)
El compuesto 28, enocitabina, es un derivado de citarabina que tiene actividad antitumoral. La preparación del compuesto 28 se desvela en los documentos DE 2426304 y US 3.991.045.
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El compuesto 29, 7-Deaza-2'-C-metiladenosina, se conoce por ser un inhibidor de la replicación de ARN de VHC in vitro, y puede prepararse como se describe en, por ejemplo, Eldrup et al. J. Med. Chem. (2004) 47, 5284-5297. Eldrup, Esquema 1, muestra una ruta sintética para el compuesto 9 en las páginas 5293-5294. Comenzando con 3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-1-O-metil-β-Dribofuranosa, el grupo 2-hidroxilo puede oxidarse a 2oxoribofuranosa usando peryodinano de Dess-Martin en diclorometano. La adición estereoespecífica posterior de un grupo metilo la cara β de la ribofuranosa para dar 3,5-bis-O-(2,4diclorofenilmetil)-2-C-metil-1-O-metil- -D-ribofuranosa puede realizarse por reacción con bromuro de metilmagnesio en éter dietílico. La ribofuranosa puede a continuación convertirse en el compuesto 1-bromo correspondiente (con bromuro de hidrógeno/ácido acético en diclorometano) y después hacerse reaccionar con la sal de sodio de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para producir el anómero β. La retirada de los grupos de protección diclorofenilmetil puede efectuarse usando tricloruro de boro en diclorometano para dar el 4-cloro ribonucleósido. Este compuesto puede convertirse en el derivado 4-amino deseado, compuesto 29, mediante amoniolísis a temperatura elevada. Véanse también los documentos WO 2003/068244, WO 2002/057425 y WO 2002/057287.
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El compuesto 30, 9-Deazainosina, 1,5-dihidro-7-β-D-ribofuranosil4H-Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, encuentra utilidad en, por ejemplo, tratamiento potencial de la leishmaniasis visceral. Berman et al. Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31(1), 111-113, El compuesto 31 puede prepararse mediante la ruta divulgada en el documento WO 2007/002191, Chand et al. Chand El compuesto 3-4 se divulga en la página 7, y Esquema 3, página 21.
El compuesto 31, 7-Tia-8-oxoguanosina, 5-amino-3-β-Dribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina-2,7(3H,4H)-diona, posee propiedades antitumorales, antivirales y potenciadoras del sistema inmune. El compuesto 32 puede producirse mediante el método divulgado en el documento US 5.041.426, Robins y Cottam. La síntesis de Robins del compuesto 7 se divulga en los Ejemplos 1 y 2, col. 8-9. Véase también el documento US 4.880.784.
El compuesto 32, 2'-Desoxicoformicina, (8R)-3-(2-desoxi-β eritropentofuranosil)-3,4,7,8-tetrahidro-, Imidazo[4,5-d][1,3]diazepin8-ol, pentostatina, es un inhibidor de adenosina desaminasa con utilidad antineoplásica aislado originalmente a partir de Steptomyces antibioticus. Woo et al., J Heterociclic Chem., (1974) 11, 641; Showalter et al. J. Med. Chem. (1982) 47, 3457-3464 divulgan una ruta sintética multigramo para pentostatina. Véase también Baker et al. J. Heterociclic Chem. (1983) 20(3), 629-634; Showalter, et al. J. Med. Chem. (1983), 26(10), 1478-1482; y Chan et al. J. Org. Chem. (1982), 47(18), 3457-3464.
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El compuesto 33a, (R)-9-(2-hidroxipropil)adenina, es un precursor para tenofovir, que es un inhibidor de la transcriptasa inversa. Los procedimientos generales para preparar el compuesto 33 se divulgan en Rosenberg et al. Collect. Czech. Chem. Commun. (1988) 53,2753; Holy et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1995) 60, 1390; y Schultze et al., Tetrahedron Lett. (1998) 39, 1853.
El compuesto 33b, 9-(2-hidroxietil)adenina, es un precursor for adefovir, que es útil para el tratamiento de hepatitis B crónica en pacientes de > 12 años de edad. Los procedimientos para preparar el compuesto 34 se divulgan en los documentos EP 206459, US 4.808.716, y en Holy et al. Collect. Czech. Chem. Commun. (1987) 52, 2801.
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Los compuestos 34a-d pueden ser útiles para el tratamiento de VHC. Los procedimientos para preparar los compuestos 34a-d se divulgan en el documento US 2011/0070194.
El compuesto 35, que es el precursor de "famciclovir," se llama químicamente 2-(2-Amino-9H-purin-9-il)etil]-1,3-propanodiol. Los procedimientos sintéticos para preparar el compuesto 35 pueden encontrarse en el documento US 5.246.937.
El compuesto 36, aciclovir, es un nucleósido acíclico oralmente activo con actividad inhibidora hacia varios herpes virus. La preparación del compuesto 36 puede encontrarse en los documentos: DE 2539963, US 4.199.574 y en Matsumoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1988) 36, 1153.
El compuesto 37, es el análogo carba de ganciclovir, que muestra actividad contra varios herpes virus. La preparación del compuesto 37 se divulga en Pandit et al., Synth. Commun. (1972) 2, 345; documento US 5.075.445; Harnden et al., J. Med. Chem. (1987) 30, 1636; y Hannah et al., J. Heterocicl. Chem. (1989) 26, 1261.
El compuesto 38, ganciclovir, es un análogo de nucleósido relacionado estructuralmente con aciclovir. La preparación del compuesto 38 se describe en: documento US 4.355.032; Ogilvie et al., Can. J. Chem. (1982) 60, 3005; Ashton et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1982) 108, 1716; y Martin et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 759.
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El compuesto 39, pentostatina, es un inhibidor de adenosina desaminasa. El compuesto 39 puede aislarse a partir de Streptomyces antibioticus (véanse también los documentos DE 2517596 y US 3.923.785) o puede sintetizarse como se divulga en Chan et al. J. Org. Chem. (1982) 47, 3457.
El compuesto 40, 2-amino-7-[(1R)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-3,5dihidro-4H-Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, PNP45, un inhibidor de fosforilasa, puede prepararse por la ruta de Prashad et al. J. Org. Chem. (2002) 67, 6612-6617. Por ejemplo, Prashad Esquema 1, página 6613, y ejemplos 1-10, páginas 6614-6617, divulga una ruta de ocho pasos hacia el compuesto 41. Véase también el documento WO 98/54185.
(S,S)-41, 2-amino-3,5-dihidro-7-[[(3S,4S)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)1-pirrolidinil]metil]-4H-Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4ona, posee utilidad como inhibidor de fosforilasa (PNP), metiltioadenosina fosforilasa (MTAP), 5'-metiltioadenosina nucleosidasa (MTAN) y/o nucleósido hidrolasa. El compuesto (S,S)-41 también puede prepararse mediante la ruta divulgada en el documento WO 2007/069923, Furneaux et al. Furneaux Esquema 1 y Ejemplos 1-8, páginas 18-22 divulga la síntesis del (3 ,4S)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol; Esquema 2 y Ejemplo 10 divulga la condensación con una base deazapurina. (R,R)-41, 2-amino-3,5-dihidro-7-[[(3R,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)1-pirrolidinil]metil]-Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, posee utilidad como un inhibidor de fosforilasa (PNP) y puede prepararse mediante la ruta divulgada en el documento WO 2004/0698856, Evans et al. Evans compuesto 23, y la ruta sintética de este se divulga en las páginas 11-13, y en la página 19.
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El compuesto 42, (9S,10S,12R)2,3,9,10,11, 12-hexahidro-10-hidroxi10-(hidroximetil)-9-metil-12-Epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, se conoce por inhibir la proteína cinasa C y mostrar actividad antitumoral, y puede producirse mediante los métodos divulgados en el documento US 4.923.986, Murakata et al. Murakata desvela la síntesis del compuesto I-18 en las columnas 7-24, La etapa 32 y las etapas precedentes divulgan la síntesis del compuesto 43, en las columnas 45-49. Véase también el documento WO 88/07045.
Cinasa
El compuesto 43, mizoribina, es un antibiótico nucleósido producido por Eupenicillium brefedianum con actividad citotóxica e inmunosupresora. El compuesto 43 puede aislarse (documentos BE 799805, US 3.888.843, Mizuno et al. J. Antibiot. (1974) 27, 775) o sintetizarse (Hayashi et al. Chem. Pharm. Bull. (1975) 23, 245; y Fukukuwa et al. Chem. Pharm. Bull. (1984) 32, 1644.
El compuesto 44, VHC 796/Nesbuvir (5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)6-[(2-hidroxietil)(metilsulfonil)amino]-N 
El compuesto 45, Depotox/ Rezulina (5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi2,5,7,8tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-Tiazolidinediona), es un lahipoglucémico oral que mejora la sensibilidad a insulina y disminuye la producción hepática de glucosa. Yoshioka et al., J. Med. Chem. (1989) 32(2), 421-428, desvela la síntesis del compuesto 45, como compuesto 27, diagrama VI, página 422, Tabla II, y Esquema II, página 423, y protocolos en las páginas 426-427. Véanse también los documentos US 5.104.888 y US 4.572.912.
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El compuesto 46, ácido micofenólico ácido ((4E)-6-(1,3-dihidro-4hidroxi-6metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)4-metil-4-Hexenoico), es un antibiótico producido por Penicillium brevicompactum, P. stoloniferum y especies relacionadas. Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos bloqueando la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima involucrada en la novosíntesis de nucleótidos de purina. Una síntesis total del ácido micofenólico se divulga en Birch y Wright, Aust. J. Chem. (1969) 22, 2635-2644. Véase también, Oxford et al. Biochemical Journal (1933), 27, 1473-1478; Clutterbuck et al. Biochemical Journal (1933), 27, 654-667; y Clutterbuck et al. Biochemical Journal (1932), 26, 14411458.
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El compuesto 47, ácido micofenolato mofetil ((4E)-6-(1,3-dihidro-4hidroxi6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4hexenoico 2-(4-morfolinil)etil éster), que posee propiedades inmunosupresoras, puede obtenerse por los métodos del documento US 4.753.935 de Nelson. Nelson describe dos rutas sintéticas preferidas para la conversión de éster de ácido micofenólico, compuesto 47, como se proporciona en los Ejemplos 1-3, Col 9-11. La ruta incluye conversión en haluro ácido, seguido de condensación con morfolinoetanol al producto final. Una segunda ruta incluye conversión directamente en el producto final usando una reacción de carbodiimida.
El compuesto 48, podofilotoxina. Se sintetiza como se describe en: Gensler et al. J. Am. Chem. Soc. (1962) 84, 1748; Kaneko et al. Tetrahedron Lett. (1987) 28, 517; Andrews et al., J. Am. Chem. Soc. (1988) 110, 7854; Bush et al. Chem. Commun. (1993) 1200.
El compuesto 49, (-)-Etopósido ((5R,5aR,8aR,9S-9-[(4,6-O-(1R)Etilideno-β-D-glucopiranosil)oxi]-5,8,8a,9-tetrahidro-5-(4-hidroxi-3,5dimetoxifenil)furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d]-1,3-dioxol6(5aH β-Dglucopiranósido]), es un inhibidor de ADN topoisomerasa II útil como antineoplásico. Se proporciona una ruta sintética en el documento CA 956939, Kuhn et al. La síntesis se describe de manera general en las páginas 1-6, y específicamente en los ejemplos 1 y 2, páginas 8-16. Véanse también, JP 58-219196; Arnold et al. Lancet (1981), 2(8252), 912914; y US 3.524.844,
El compuesto 50, tenipósido, es un derivado semi-sintético de podofilotoxina. La síntesis del compuesto 50 se divulga en los documentos ZA 6607585 y US 3.524.844.
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El compuesto 51, alvocidib, puede prepararse, por ejemplo, mediante la ruta de Kim, documento WO 98/13344. Por ejemplo, mediante la ruta de Kim, por ejemplo Ejemplos 1-2, la resolución de una mezcla de (+)-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-3piperidinona puede efectuarse con ácido dibenzoil-D-tartárico en MeOH proporciona la sal de tartarato que can puede disolverse en una mezcla de diclorometano y 0,5 N de NaOH acuoso. La fase orgánica puede separarse y trabajarse para dar (R)-piperidona. La Rpiperidona puede someterse a reducción con hidruro de diisobutilaluminio, el intermedio de 3-piperidinol resultante que puede acetilarse en C y desmetilarse parcialmente con anhídrido acético y eterato de BF3 en diclorometano para dar (3S-cis)-4-(3-acetil-2hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-1-metil-3-piperidinol. El piperidinol puede ciclocondensarse con metil 2-clorobenzoato en presencia de NaH en DMF para retornar (3S-cis)-2-(2-clorofenil)-8-(3-hidroxi-1-metil-4piperidinil)-5,7-dimethyoxi-4H-1-benzopiran-4-ona. La benzopiran-4ona puede someterse a escisión por metoxi éter con BBr3 en 1,2dicloroetano para dar compuesto 51, 2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8 S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]4H-1-benzopiran-4-ona. Véase también el documento WO 97/42949.
El compuesto 52, lenalidomidaes una sustancia farmacológica inmunomoduladora, cuya preparación se divulga en el documento US 5.635.517.
El compuesto 53, talidomida, es un inhibidor selectivo del factor de necrosis del tumor α (TNF-α), que anteriormente se usaba como sedante/hipnótico. El documento GB 768821 divulga un procedimiento para preparar talidomida.
El compuesto 54, irinotecano, es un inhibidor de ADN topoisomerasa I y un derivado semisintético de camptotecina. El compuesto 54 se prepara de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes procedimientos: documento JP 85 19790, documento US 4.604.463 y Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. (1991) 39, 1446.
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El compuesto 55, topotecano, es un inhibidor de ADN topoisomerasa I y un análogo semisintético de camptotecina. Los procedimientos para preparar topotecano se describen en uno cualquiera de: documento EP 321122, documento US 5.004.758 y Kingsbury et al. J. Med. Chem. (1991) 34, 98.
El compuesto 56, Idarrubicina, 1-Desmetoxidaunorrubicina, 4-Desmetoxidaunomicina, (7S,9S)-9-Acetil-7-[(3-amino-2,3,6-tridesoxiaL-lyxo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,9,11-trihidroxi-5,12naftacenediona; (1S,3S)-3-acetil-1,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,12trihidroxi-6,11-dioxo-1-naftacenil-3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lyxohexopiranósido, es una antraciclina oralmente activa y un análogo de daunorrubicina con utilidad como antineoplásico. La preparación del compuesto 56 se divulga en el documento US 4.046.878, Patelli et al., específicamente en las columnas 3 y 4. Véanse también, Arcamone et al. Experientia (1978) 34(10), 1255-1257, documento BE 842930 y documento US 4.046.878.
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El compuesto 57, carrubicina, es un antibiótico antitumoral de antraciclina, relacionado con daunorrubicina y doxorrubicina, que puede aislarse a partir de Actinomadura carminat (Gauze et al. Antibiotiki (1973) 18, 675; Brazhnikova et al., J. Antibiot. (1974) 27, 254; y SU 508076 (Véase C.A. 86, 15215 (1977)).
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El compuesto 58, pirarrubicina, es un agente antineoplásico que está relacionado estructuralmente con doxorrubicina. Véanse Umezawa et al. J. Antibiot. (1979) 32, 1082, documento EP 14853 y documento US 4.303.785 (para la preparación de los diastereómeros (2"R)-y (2 "S)-.
El compuesto 59, amrrubicina, es un antibiótico de antraciclina sintético; inhibe a ADN topoisomerasa II. Los procedimientos para preparar el compuesto 59 se divulgan en: documento EP 107486, documento US 4.673.668 y en Ishizumi et al. J. Org. Chem. (1987) 52, 4477.
El compuesto 60, daunorrubicina, (8S,10S-8-Acetil-10-[(3-amino2,3,6-tridesoxi-α-L-lyxo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, es un antibiótico de antraciclina con utilidad como un antineoplásico. La preparación se describe en el documento GB985598 de Rhone-Poulenc, particularmente en las páginas 16 a 20. Véanse también, documento GB 985598; Di Marco et al. Nature (1964) 201(4920), 706-707; Acton et al., J. Med. Chem. (1974)17,659.
El compuesto 61, epirrubicina, es un análogo del antibiótico de antraciclina doxorrubicina que difiere únicamente en la posición del grupo hidroxilo C-4 del resto del azúcar. Los procedimientos del compuesto 61 se divulgan en uno cualquiera de: documento DE 2510866, documento US 4.058.519; Arcamone et al. J. Med. Chem. (1975) 18, 703; y Penco, Process Biochem. (1980) 15(5), 12 (1980). Los procedimientos de purificación se describen en los documentos BE 898506 y GB 2133005.
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El compuesto 62, doxorrubicina, es un antibiótico de antraciclina que interfiere con la función de topoisomerasa II. El compuesto 62 puede aislarse a partir de Streptomyces peucetius varcaesius (Véanse los documentos ZA 6802378, US 3.590.028 y Arcamone et al. Biotechnol. Bioeng. (1969) 11, 1101.
El compuesto 63, exatecano, (1S,9S)-1-Amino-9-etil-5-fluoro1,2,3,9,12,15-hexahidro-9-hidroxi-4-metil10H,13Hbenzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]quinolina-10,13-diona, es un inhibidor de topoisomerasa I con utilidad como fármaco anticancerígeno y es un análogo sintético de camptotecina, la preparación del compuesto y sal de metansulfonato se proporciona en el documento US 6.552.197, Kamihara et al. Ejemplos 1 y 2, y columnas 8-10 divulga protocolos de síntesis. Véanse también los documentos EP 495432, EP 737686 y US 6.552.197.
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El compuesto 64, 9-Nitro-20(S)-camptotecina, Oratecina, Rubitecán, (4S)4-Etil-4-hidroxi-10-nitro-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2b]quinolina-3,14(4H H)-diona; 9-nitrocamptotecina; 9-nitro-(20S)camptotecina, es un inhibidor de ADN topoisomerasa que tiene utilidad como un fármaco anticáncer, y es un profármaco de 9aminocamptotecina. La preparación del compuesto 64 se divulga en Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. (1991) 39(12) 3183-3188. Un compuesto de Sawada equivalente, Compuesto 5a, se muestra en el diagrama 1, página 3184 y la síntesis del mismo en la página 3185. Véase también, Wani et al. J. Med. Chem. (1986) 29(11), 2358-2363.
El compuesto 65, entinostat, ácido N-[[4-[[(2aminofenil)amino]carbonil] fenil]metil]-carbámico 3-piridinilmetil éster, un inhibidor de histona desacetilasa con actividad anticáncer, se divulga en el documento US 6.320.078, Suzuki et al.; particularmente Ejemplos 1, 4 y 5, columnas 13-15 y el documento US 6.174.905.
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El compuesto 66, Acetildinalina, 4-(acetilamino)-N-(2aminofenil)benzamida, con utilidad como un agente anticáncer oral, se divulga en el documento US 5.137.918, Weiershausen et al.; específicamente Ejemplo 1, Col. 6. Véase también el documento EP 0242851 A1.
El compuesto 67, dacinostat, (2E)-N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2(1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2-propenamida, es un inhibidor de histona desacetilasa con utilidad como agente anticáncer, y se divulga en Remiszewski et al., J. Med. Chem. (2003) 46, 4609-4624, El compuesto 9 de Remiszewski se divulga en la Tabla 2, página 4614, y la preparación se divulga en las páginas 4617-4618. Véase también el documento WO 2003/066885.
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El compuesto 68, Vorinostat, SAHA, ácido hidroxámico de suberoilanilida, N1-hidroxi-N8-fenil-octanodiamida, un inhibidor de histona desacetilasa con utilidad como antineoplásico, se divulga en el documento WO 95/31977, Breslow et al. La síntesis de Breslow se divulga en el Procedimiento general D, páginas 56-57. Véanse también el documento US 5.369.108 y Stowell et al. J. Med. Chem. (1995) 38(8), 1411-1413.
El compuesto 69, everolimus, 42-O-(2-hidroxietil)-Rapamicina, con utilidad como inmunosupresor, se divulga en el documento WO 94/09010, Cottons y Sedrani. Cottons, en el Ejemplo 8 en las páginas 21 y 22 divulga la síntesis del compuesto 69. Véanse también el documento US 6.620.325 y Sorbera et al. Drugs of the Future (1999) 24(1), 22-29.
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El compuesto 70, sirolimus/rapamicina, es un antibiótico macrólido de trieno con propiedades inmunomoduladoras aislado a partir de Streptomyces hygroscopicus. La preparación y caracterización se describe en el documento US 3.929.992, Sehgal et al, específicamente en las columnas 5 a 11., El fungicida de trieno rapamicina se prepara cultivando Streptomyces hygroscopicus en un medio ácido. Por lo tanto, S. hygroscopicus NRRL 5491 se inocula en un medio de inicio de harina de soja 4, glucosa 2, (NH4)2SO4 0,3, y CaCO3 0,15 % y después de una segunda etapa en el mismo medio, se transfiere a 1601, que contiene harina de soja 3, glucosa 2, (NH4)2SO4 0,1, KH2PO4 0,5 %, y antiespumante. La incubación es a 25 °C con aireación y agitación. Después de 2 días, se añade glucosa al 1,5 % cada día. La fermentación se detiene a los 4-5 días, cuando el título es aproximadamente 60 mg/l. La rapamicina se purifica mediante extracción en disolvente del micelio, absorción a gel de sílice, y cristalización en éter. Véanse también, Fretz et al. J. Am. Chem. Soc. (1991) 113(4), 1409-1411 y el documento US 3.929.992.
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El compuesto 71, tacrolimus, es un potente inmunosupresor y puede aislarse a partir de Streptomyces tsukubaensis Nº 9993 (Véanse el documento EP 184162 y Kino et al., J. Antibiot. (1987) 40, 1249) o puede sintetizarse (Jones et al. J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 1157.).
El compuesto 72, pixantrona, es un análogo de aza-antracenodiona que intercala ADN e inhibe a topoisomerasa II y es similar estructuralmente a mitoxantrona. El compuesto 72 puede prepararse basándose en el procedimiento divulgado en el documento EP 503537 o en el procedimiento divulgado en Krapcho et al. J. Med. Chem. (1994) 37, 828.
El compuesto 73, mitoxantrona, es una antracenodiona inmunosupresora y citostática que tiene actividad antitumoral. El compuesto 73 se prepara por cualquiera de los procedimientos divulgados en: Zee-Cheng et al. J. Med. Chem. (1978) 21, 291; Murdock et al. J Med. Chem. (1979) 22, 1024; el documento DE 2835661 y el documento US 4.197.249.
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El compuesto 74, Vinblastina, Vincaleucoblastina, es un alcaloide antitumoral aislado de la vincapervinca, Vinca rosea Linn., Apocynaceae; inhibe el ensamblaje de microtúbulos. Su preparación se divulga en el documento US 3.097.137, Beer et al; véanse los Ejemplos 1-2, columnas 4-5, Identificación: Noble et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. (1958) 76, 882-894, Aislamiento y caracterización: Gorman et al., J. Am. Chem. Soc. (1959) 81, 4745 and 4754; documento US 3.097.137. Estructura: N. Neuss et al., J. Am. Chem. Soc. 86, 1440 (1964).
El compuesto 75, Vindesina, Vincaleucoblastina, 3-(Aminocarbonil)O4-deacetil-3de(metoxicarbonil)vincaleucoblastina; desacetilvinblastina amida, es un derivado sintético de vinblastina y tiene utilidad como antineoplásico. La preparación del compuesto 130 se divulga en el documento US 4.203.898. La preparación se muestra, por ejemplo, en Cullinan, Ejemplos, columnas 16-18. Véase también Barnett et al. J. Med. Chem. (1978) 21(1), 88-96.
El compuesto 76, para (+) vincristina, este alcaloide antitumoral se aísla a partir de Vinca rosea Linn. (Catharanthus roseus G. Don), Apocynaceae: Svoboda, Lloydia (1961) 24, 173 con la estructura divulgada en Neuss et al., J. Am. Chem. Soc. (1964) 86, 1440. Véanse también, Neuss et al., J. Am. Chem. Soc. (1964) 86, 1440 y Moncrief et al. J. Am. Chem. Soc. (1965) 87, 4963.
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El compuesto 77, Nor-5'-anhidrovinblastina, Vinorrelbina, éster metílico del ácido (2β,3β,4β,5α,12R,19α)-4-(Acetiloxi)-6,7-didehidro15-[(2 ,6R,8S)-4etil-1,3,6,7,8,9-hexahidro-8-(metoxicarbonil)2,6metano-2Hazecino[4,3-b]indol-8-il]-3-hidroxi-16-metoxi-1metilaspidospermidina-3-carboxílico; 3',4'-didehidro4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina, tiene utilidad como antineoplásico. La preparación se describe en el documento US 4.307.100.
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El compuesto 78, vinflunina, es un alcaloide de la vinca semisintético con actividad desestabilizadora de microtúbulos y antiangiogénica. El compuesto 78 puede prepararse mediante uno cualquiera de los documentos FR 2707988, US 5.620.985; y por Fahy et al. J. Am. Chem. Soc. (1997) 119, 8576.
El compuesto 79, betametasona, agente antiinflamatorio e inmunosupresor, que puede prepararse de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes procedimientos: Taub et al. J. Am. Chem. Soc. (1958) 80, 4435; Oliveto et al. J. Am. Chem. Soc. (1958) 80 6688; Taub et al. J. Am. Chem. Soc. (1960) 82, 4012; documento US 3.053.865; y documento US 3.104.246.
El compuesto 80, aprepitant, tiene actividad de antagonista selectivo del receptor de neurocinina-1 (NK-1), y es útil como anti-emético. Se prepara de acuerdo con los procedimientos encontrados en los documentos WO 95/16679, US 5.719.147. Hale et al., J. Med. Chem. (1998) 41, 4607 y Brands et al. J. Am. Chem. Soc. (2003) 125, 2129.
El compuesto 81, docetaxel, es un derivado semisintético de paclitaxel preparado un precursor natural, 10-deacetilbacatina III, extraídas de las espinas del tejo europeo, Taxus baccata L., Taxaceae. El compuesto 81 es un agente antimicótico que promueve el ensamblaje de microtúbulos e inhibe su despolimerización a tubulina libre. El compuesto 81 se prepara de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes: documento EP 253738; documento US 4814470; y Tetrahedron (1989) 45, 4177.
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El compuesto 82, paclitaxel, un agente antiproliferativo útil para tratar el cáncer de mama, que se aisló por primera vez como la forma I, a partir de la corteza del tejo del pacífico, Taxus brevifolia, Taxaceae; promueve el ensamblaje de microtúbulos e inhibe el proceso de desensamblaje de tubulina. El aislamiento y composición del compuesto 82 se divulga en Wani et al. J. Am. Chem. Soc. (1971) 93, 2325. El compuesto 82 también puede prepararse de acuerdo con Holton et al. J. Am. Chem. Soc. (1994) 116, 1597, 1599 o Nicolaou et al. Nature (1994) 367, 630.
El compuesto 83, raloxifeno, es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) no esteroideo, que se prepara por uno cualquiera de los procedimientos divulgados en: documento EP 62503; documento US 4418068; y Jones et al. J. Med. Chem. (1984) 27, 1057.
El compuesto 84, metopterina, cuya preparación se divulga en Cosulich et al. J. Am. Chem. Soc. (1948) 70, 1922 y en el documento US 2.563.707.
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El compuesto 85, metotrexato, es un antagonista del ácido fólico, que es útil en el tratamiento del cáncer. Se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en: Seeger et al. J. Am. Chem. Soc. (1949) 71, 1753; y en el documento US 2.512.572.
El compuesto 86, aminopterina, es un fármaco antineoplásico con propiedades inmunosupresoras usado en quimioterapia. Se prepara a partir de sulfato de 2,4,5,6-tetraminopirimidina, 2,3dibromopropionaldehído y ácido p-aminobenzoilglutámico: Seeger et al. J. Am. Chem. Soc. 69, 2567 (1947); a partir de 6-(bromometil)2,4-diaminopteridina HBr: Piper, Montgomery, J. Heterocicl. Chem. (1974) 11, 279. El compuesto 87, teriflumida, es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad que se prepara como se describe en los documentos WO 91/17748 y US 5.494.911.
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El compuesto 88, tipranavir, es un inhibidor de la proteasa de VIH no peptídico que se prepara de acuerdo con: documento WO 95/30670; documento US 5.852.195; Turner et al. J. Med. Chem. (1998) 41, 3467; y Fors et al. J. Org. Chem. (1998) 63, 7348.
El compuesto 89, saquinavir, es un inhibidor selectivo de la proteasa de VIH que se prepara de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes: documento EP 432695; documento US 5.196.438; y Parkes et al., J. Org. Chem. (1994) 59, 3656.
El compuesto 90, nelfinavir, es un inhibidor de la proteasa de VIH que se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO 95/09843 and US 5.484.926.
Sin limitarse a modo de ejemplo, los siguientes ejemplos sirven para facilitar un mejor entendimiento de la invención reivindicada.
5 P. D. Howes y col. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2003, Vol. 22, Nº 5-8, págs. 687-689 ("Howes") desvela 2'-y 5'-fosforamidatos obtenidos mediante una reacción con cloruro de t-butilmagnesio. Aquí, Howes desvela que cuando un nucleósido 3'-desoxicitidina se hace reaccionar con éster metílico del ácido (S)-2-[clorofenoxifosforilamino]propiónico en presencia de 1,2 equivalentes de cloruro de t-butilmagnesio se produce una fosforilación selectiva en la posición 2', pero que con un equivalente adicional de cloruro de t-butilmagnesio se produce una
10 fosforilación selectiva en la posición. Esta divulgación debe contrastarse con la que se desvela en el Esquema 1 de Howes. En general, un compuesto de fórmula I, obtenido, por ejemplo, a partir de cualquiera de los activos desvelados en el presente documento, puede obtenerse tras la reacción con un compuesto de fórmula II. Los siguientes ejemplos, no pretenden limitar el alcance de la materia objeto desvelada y reivindicada, pero sirven únicamente para ilustrar mejor
15 las realizaciones desveladas en el presente documento.
Preparación de un Nucleótido de Fosforamidato
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20 Con el fin de preparar el nucleósido de uridina que se ha mostrado anteriormente (Z = H, pero para fines ilustrativos, Z también puede ser un grupo de bloqueo (véanse los compuestos 91-94)), se podría aprovechar un intermedio de citidina tribenzoilado avanzado (107) en la síntesis de ciertos análogos 3',5'-diacilados (108) de 23 (véase a continuación) ya producidos de forma eficiente en una escala de planta piloto (véanse el documento WO 2006/031725 o el documento US 2006/0122146). Se descubrió que el siguiente procedimiento es ampliable y
25 rentable.
Se obtiene 3',5'-O-dibenocil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-N4-benzoilcitidina (107) mediante un método desvelado en los documentos WO 2006/031725 (US 2006/0122146) y WO 2008/045419 (US 2008/0139802). 107 se trata con ácido acético acuoso al 70 % para formar 3',5'-O-dibenocil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-uridina (108). Los ésteres de 30 benzoílo también pueden hidrolizarse mediante varios métodos, por ejemplo, alcóxidos en un disolvente alcohólico, tal como metóxido sódico en metanol, carbonato potásico en metanol o análogos de etanol, alquilaminas, tales como
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metilamina en metanol, butilamina, etc. Se escogió amoniaco metanólico para el trabajo a mayor escala. El producto de uridina (23) puede purificarse por cristalización para proporcionar un rendimiento del 70 % a partir de la citidina tribenzoilada (107).
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5 Ejemplo de referencia 1. Preparación de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (23)
En un matraz de 10 l se añadió 3', 5'-O-dibenocil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-N4-benzoilcitidina 107 (500 g, 0,874
mol) y ácido acético acuoso al 70 % (7,5 l). La solución se calentó a reflujo (110 ºC) durante 20 h. El análisis por TLC
indicó una reacción completa (Fr 0,6 en metanol al 5 % en diclorometano (DCM)). La mezcla se enfrió a temperatura 10 ambiente y se diluyó con agua (2 l). Después de agitar durante 2 h, el precipitado resultante se recogió por filtración
y el sólido se aclaró con agua (5 l) y se secó en la atmósfera a temperatura ambiente durante 12 h para proporcionar
360 g (88 %). Este intermedio de dibenzoiluridina,  , se usó directamente en la siguiente etapa añadiéndolo todo a
amoniaco metanólico recién preparado (5,4 l, aprox. al 25 %) a 0 ºC. Esta temperatura se mantuvo durante 3 h y
después se dejó calentar a 15 ºC durante 24 h. El análisis por TLC indicó una reacción completa (Fr 0,4 en metanol 15 al 10 % en DCM). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida
para dar el producto en bruto (216 g). El producto en bruto se agitó con acetato de etilo (325 ml) durante 3 h a
temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo (216 ml). El sólido
se secó al vacío a temperatura ambiente durante 4 h para proporcionar 160 g (78 %) del producto deseado, 23, en
una pureza de HPLC del 98,7 %. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,44 (s a, 1H, NH), 7,95 (d, 1H, C-6H), 5,97 (d, 1H, C-1'H), 20 5,64 (d, 1H, C-5H), 3,84-3,77 (m, 3H, C-5'-Ha, C-3'H. C-4'H), 3,63-3,60 (m, 1H, C5'-Hb), 1,23 (d, 3H, C-2'-CH3). ES-
MS M-1 259.
Ejemplo de referencia 2. Preparación de 110.
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25 A una solución agitada de 1-((2R,3R,4R,5R)-3-Fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il) -1Hpirimidina-2,4-diona 23 (32 mg, 0,12 mmol) en THF seco (1 ml) se le añadió una solución 1 M de cloruro de tbutilmagnesio (0,26 ml, 0,26 mmol, 2,1 equiv.)) a temperatura ambiente durante un periodo de 3 min. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(R)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]
30 propiónico (109) en THF (0,5 ml) durante un periodo de 3 min. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 42 h y después se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-4 %/diclorometano para dar 110 en forma de un sólido espumoso (29 mg, rendimiento del 44,5 %).
35 Datos de 110: 1H RMN (CDCl3) δ 8,63 (s a, 1H, NH), 7,47 (d, 1H, C6-H), 7,30 (m, 2H, o-aromático), 7,26-7,18 (m, 3H, m,p-aromático), 6,18 (d a, 1H, C1'-H), 5,70 (d, 1H, C5-H), 5,02 (sept., CH-(CH3)2), 4,53 (m, 2H, C-5'-H2), 4,11 (d, 1H, C3'-H), 3,97 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, ala-CH-CH3), 3,77 (s a, 1H, ala-NH), 1,39 (d, 3H,C2'-CH3), 1,37 (d, 3H, ala-CH3), 1,24 (d, 6H, CH-(CH3)2).
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Ejemplo de referencia 3. Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(4-nitro-fenoxi)-fenoxifosforilamino]propiónico:
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45 A una solución agitada de fosforodicloridato de 4-nitrofenilo 12,8 g, 50 mmol) en diclorometano (1000 ml) se le añadió una solución de fenol y trietilamina (7,7 ml, 55 mmol) en diclorometano (100 ml) a -78 ºC durante un periodo de 20 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se transfirió a otro matraz de fondo redondo que contenía clorhidrato de éster isopropílico de L-alanina (8,38 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 ºC. A la mezcla se le añadió un segundo lote de trietilamina (14,6 ml, 105 mmol) durante un periodo de 15 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y después el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo (150 ml) y el sólido de color blanco se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. El compuesto en bruto se sometió a cromatografía usando un gradiente al 0-20 % de acetato
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5 de etilo/hexanos para dar el producto (17 g, rendimiento del 83 %) en forma de una mezcla de diastereómeros en una relación de aproximadamente 1:1. 31P RMN (162 MHz, CDCl3): δ -2,05, -2,10; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41-7,33(m, 4H), 7,26-7,18(m, 3H), 5,05-4,96(m, 1H), 4,14-4,05(m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (dd, J = 6,2 y 3,0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M-1)+.
10 Cristalización de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico (109):
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Se disolvió éster isopropílico del ácido (S)-2-[(4-Nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]-propiónico (3,4 g) se disolvió en IPE (6 ml). A la solución anterior se le añadieron hexanos (1 ml) mientras se agitó con la mano hasta que la solución
15 quedó turbia. Después, a la mezcla se le añadieron unas pocas gotas de IPE para conseguir una solución transparente. La mezcla se agitó suavemente a temperatura ambiente durante 20 h. Un sólido cristalino de color blanco y fino obtenido se filtró, se lavó con una mezcla 1:1 de IPE/hexanos y se secó para dar un sólido mullido de color blanco (820 mg, rendimiento del 24 %) p.f. 52 (encoge) 62-66 (se funde). 31P RMN (162 MHz, CDCl3): δ -2,05; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41-7,33(m, 4H), 7,26-7,18(m, 3H), 5,05-4,96(m, 1H), 4,14
20 4,05(m, 1H), 3,93-3,88(m, 1H), 1,38(d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (dd, J = 6,2 y 3,0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M-1)+. La estereoquímica de 109 se ha configurado por cristalografía de rayos X de cristal único, como se demuestra por la representación de ORTEP presentada a continuación (donde P = O se proyecta lejos del observador).
Cristalografía de Rayos X de 109
25 109, C18H21N2PO7, cristaliza en el grupo de espacio monoclínico P21, (ausencias sistémicas 0k0: k = impar) con a = 5,3312(4) Å, b = 15,3388(8) Å, c = 23,7807(13) Å, β = 92,891(3)º, V = 1942,2(2) Å3, Z = 4, y dcalc = 1,397 g/cm3. Los datos de intensidad de rayos X se recogieron en un detector de área Bruker APEXII CCD que emplea radiación MoKα monocromado con grafito (λ = 0,71073 Å) a una temperatura de 100(1)K. La indexación preliminar se realizó a
30 partir de una serie de treinta y seis marcos de rotación de 0,5º con exposiciones de 30 segundos. Se recibieron un total de 3608 marcos con un cristal a una distancia de detector de 70,00 mm, anchuras de rotación de 0,5º, y exposiciones de 20 segundos:
Tipo de barrido
2θ ω ϕ χ marcos
ϕ
-35,50 279,40 27,32 48,96 725
ϕ
24,50 22,31 35,56 69,08 692
ϕ
-13,00 321,68 247,79 69,08 95
ϕ
34,50 204,08 28,21 -92,80 293
ϕ
-30,50 310,60 214,10 54,21 361
ϕ
32,00 304,67 24,47 50,72 722
ϕ
-35,50 122,14 316,59 -78,84 720
35 Los marcos de rotación se integraron usando SAINT (Bruker (2009) SAINT. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, Estados Unidos) produciendo un listado de valores no promediados F2 y σ(F2) que después se pasaron al paquete de programas SHELXTL (Bruker (2009) SHELXTL. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, Estados Unidos) para su procesamiento adicional y solución estructural en un ordenador Dell Pentium 4. Se midieron un total de 6909 reflexiones sobre los intervalos 1,58 ≤θ≤ 25,09º, -6 ≤ h ≤ 6, -18 ≤ k ≤ 18, -28 ≤ 1 ≤ 28 produciendo 6909 reflexiones
40 únicas (Rint = 0,0581). Los datos de intensidad se corrigieron para los efectos Lorentz y de polarización y para la absorción usando SADABS (Sheldrick, G.M. (2007) SADABS. University of Gottingen, Alemania) (transmisión mínima y máxima 0,6093, 0,7452).
La estructura se resolvió mediante métodos directos (SHELXS-97 (Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 11245 122)). El refinamiento fue por mínimos cuadrados de matriz completa basado en F2 usando SHELXL-97 (Sheldrick,
G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 112-122). Se usaron todas las reflexiones durante el refinamiento. El esquema de ponderación usado fue w = 1/[σ2(Fo2)+ (0,0000P)2 + 14,0738P], donde P = (Fo2+ 2Fc2)/3. Los átomos no-hidrógeno se refinaron anisotrópicamente y los átomos de hidrógeno se refinaron usando un modelo de cabalgata. El refinamiento convergió a R1 = 0,0847 y wR2 = 0,1899 para 6173 reflexiones observadas para las que F > 4σ(F)y R1 = 0,0963 y wR2 = 0,1963 y GOF = 1,119 para todas las 6909 reflexiones no cero únicas y 512 variables (R1 = ∑||Fo|| -|Fc||/∑|Fo|; wR2 = [∑w(Fo2 -Fc2)2/∑w(Fo2)2]1/2; GOF = [∑w(Fo2 -Fc2)2/(n -p)]1/2 Δ/σ máximo en el ciclo final de mínimos cuadrados fue 0,000 y los dospicos más prominentes en la Fourier de diferencia final fueron +0,402 y -0,559 e/Å3.
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La Tabla 1 enumera la información de celda, los parámetros de recolección de datos y los datos de refinamiento. Parámetros posicionales finales se dan en las Tablas 2 y 3. Las figuras 1A y 1B son representaciones de ORTEP ("ORTEP-II: A Fortran Thermal Ellipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations". C.K. Johnson (1976) ORNL5138) de las dos moléculas en la unidad asimétrica con un 30 % de probabilidad de elipsoides térmicos visualizados.
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Tabla 1. Resumen de la Determinación Estructural de 109 Ejemplo de referencia 4. Preparación de 110 con 91 en forma de un Intermedio Sintético.
Fórmula Empírica
C18H21N2PO7
Peso de la fórmula
408,34
Temperatura
100(1) K
Longitud de Onda
0,71073 Å
Sistema Cristalino
monocíclico
Grupo Espacial
P2l
Constantes celulares:
a
5,3312(4) Å
b
15,3388(8) Å
c
23,7807(13) Å
β
92,891(3)º
Volumen
1942,2(2) Å3
Z
4
Densidad (calculada)
1,397 Mg/m3
Coeficiente de absorción
0,185 mm-1
F(000)
856
Tamaño del Cristal
0,40 x 0,10 x 0,08 mm3
Intervalo theta para la recolección de datos
1,58 a 25,09º
Intervalos de índice
-6 ≤ h ≤ 6, -18 ≤ k ≤ 18, -28 ≤ 1 ≤ 28
Reflexiones recogidas
6909
Reflexiones independientes
6909 [R(int) = 0,0581]
Totalidad a theta = 25,09º
99,6 %
Corrección de absorción
Semi-empírica de equivalentes
Transmisión máx. y mín.
0,7452 y 0,6093
Método de refinamiento
Mínimos cuadrados de matriz completa en F2
Datos/restricciones/parámetros
6909/1/512
Bondad de ajuste en F2
1,119
Índices R finales [I>2sigma(I)]
R1 = 0,0847, wR2 = 0,1899
Índices R (todos los datos)
R1 = 0,0963, wR2 = 0,1963
Parámetro estructural absoluto
0,1(2)
Pico y agujero dif. mayor
0,402 y -0,559 e.Å-3
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a) Síntesis de 5'-O-terc-Butildimetilsilil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C metiluridina (111):
5 A una solución agitada de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (23, 81,1 g, 312 mmol) en piridina seca (750 ml) se le añadió gota a gota una solución de TBDMSCl (103,19 g, 685,6 mmol) en piridina seca (500 ml) durante un periodo de 45 min a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (85 ml) y se dejó en agitación durante 10 min, y después los disolventes se
10 retiraron por destilación a presión reducida. A la masa de reacción se le añadió agua caliente (45 ºC) (1 l) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), se lavó con agua (1 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se retiró por destilación acetato de etilo y el residuo obtenido se co-evaporó con tolueno (2 x 500 ml) para dar 111 en bruto en forma de una espuma de color blanco. Rendimiento = 116,9 g (cuantitativo).
imagen112
1H RMN: CDCl3 (300 MHz):  0,1 (s,6H), 0,91 (s, 9H), 1,22 (d, 3H, J = 21 Hz), 2,50 (s, 2H), 3,75-4,05 (m,4H), 5,54 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,73 (s, 1H), 6,0 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,57 (s a, 1H), 11,1 (s, 1H).
b) Síntesis de 5'-O-(terc-Butildimetilsilil)-3'-O-levulinil-2'-desoxi-2'-fluoro 2'-C-metil-uridina (112):
5 A una solución agitada del nucleósido 111 (116,9 g, 312,1 mmol) en DCM (1 l) se le añadió DMAP (30,5 g, 249,7 mmol) y se dejó en agitación a TA durante 20 min. A la mezcla se le añadió una solución de anhídrido levulínico (133,6 g, 642,3 mmol) en DCM (200 ml) y se dejó en agitación durante 24 h. El análisis por TLC de la mezcla indicó la finalización de la reacción. Se añadió agua fría (500 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se destiló a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. Rendimiento en bruto: 197,6 g (135 %). El material se usó tal cual para la siguiente etapa.
Datos de 112: 1H RMN : CDCl3 (300 MHz) δ 0,11 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,34 (d, 3H, J = 21 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,6
15 2,89 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 4,01 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,23 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 15 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 15 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 12 Hz), 8,72 (s a, 1H).
c) Síntesis de 3'-O-levulinil-2'-desoxi-2'-fluoro 2'-C-metil-uridina (91):
Se disolvió 112 en bruto (197,6 g, 312,1 mmol -asumido) en DCM (1 l) al que se le añadió TEA.3HF (50,3 g, 312,1 mmol) y se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El análisis por TLC de la mezcla indicó aproximadamente el 50 % de la finalización de la reacción. Se añadió otro equivalente de TEA.3HF (50,3 g, 312,1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 6 h. En este punto, el análisis por TLC indicó aproximadamente el 10 % de material de partida sin reaccionar. Se añadieron 0,25 equiv. más de TEA.3HF (12,5 g,
25 78,0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar un aceite de color amarillo. El producto en bruto de todos los extractos se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-2 % en DCM) para dar 124,1 g de 3'-levulinato en forma de un sólido de espuma de color blanco (rendimiento purificado al 90 % en tres etapas a partir de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'C-metiluridina).
Datos de 91: 1H RMN: CDCl3 (400 MHz) δ 1,55 (d, 3H, CH3, J = 20 Hz), 2,36 (s, 3H, CH3), 2,8-3,03 (m, 5H, CH2CH3), 3,91-3,96 (dd, 1H, CH''), 4,2-4,25 (m, 1H, CH'), 4,34 (dd, 1H, CH, J = 8 Hz), 5,25 (dd, 1H, J = 16 Hz), 5,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,18 (s, 1H).
35 d) Síntesis estereoselectiva de éster (S)-isopropílico del ácido (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2Hpirimidin-1-il)-4-(R)-fluoro-3-(4-oxopentanoil)-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}propiónico (113): (Sinónimo: 4-oxo-pentanoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4fluoro-2-((((R)-(((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)metil)-4-metiltetrahidrofuran-3ilo):
e)
A una solución del nucleósido (91, 1,00 mmol, 358 mg) en 5 ml de THF anhidro que se enfrió a 0 ºC se le añadió tBuMgCl (1,7 M en THF, 2 equiv.) y se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante media hora. A
45 esta mezcla se le añadió el reactivo (pureza quiral de aprox. el 97 %) éster isopropílico del ácido (S)-2-[(S)-(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico (109) (408 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.) en un lote y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 16 h, quedó ~30 % de material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl de 10 ml, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad para daruna espuma de color amarillo pálido (500 mg). Ésta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 2-5 % en cloruro de metileno para dar el producto en forma de una espuma de color blanco (275 mg) de una pureza quiral P de aproximadamente el 97 % y material de partida sin reaccionar (162 mg). En base al material de partida consumido, el rendimiento fue del 76 %.
55 Datos de 113: 31P RMN (162 MHz): 3,7 ppm; 1H RMN (400 MHz): δ 1,22 (dd, 6H, J = 6,4 Hz), 1,37 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,63-2,9 (m, 4H), 4,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,2-4,33 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,96-5,00 (sept., 1H), 5,2 (dd, 1H, J = 9 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,19 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,15-7,35 (m, 5H), 7,5 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,2 (s a, 1H).
e) Síntesis de éster (S)-isopropílico del ácido (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico (110)
Se preparó una solución de sulfito sódico añadiendo Na2S2O3 (1,51 g) y Na2S2O5 (0,57 g) en agua (25 ml). A una solución del levulinato (113, 250 mg, 0,40 mmol) en THF anhidro (2,5 ml) se le añadieron 1,0 ml de la solución de
65 sulfito sódico. Ésta se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) se secó y se evaporó para dar de forma cuantitativa un producto sólido de color blanco con una pureza quiral P de aproximadamente el 97 % que correspondió con las propiedades físicas y espectrales del 110 producido directamente a partir del nucleósido desprotegido.
imagen113
imagen114
a) Síntesis de (2R,3R,4R,5R)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-5-(2-((bis(4metoxifenil)(fenil)metil)amino)-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofurano-3-ol (114):
10 A una solución de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofurano3-ol (9a, 4 g, 12,8 mmol) en piridina anhidra (100 ml) enfriada a 0 ºC se le añadió en porciones DMT-Cl en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar la mayor parte del disolvente y se añadió NaHCO3 sat. (20 ml). La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y EtOAc (120 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (5 x 120 ml) y salmuera
15 y se secó sobre Na2SO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó a través de cromatografía en columna (AE al 20 % en hexanos con respecto al AE al 80 % en hexanos) para proporcionar 11,6 g del producto, 114, en forma de un sólido de espuma de color blanco (rendimiento cuantitativo).
imagen115
Datos de 114: 1H RMN (DMSO-d6): δ 7,94 (s, 1 H), 7,39-7,37 (m, 3 H), 7,26-7,14 (m, 17 H), 6,84-6,80 (m, 8 H), 5,58 (s, 1 H), 4,04 (a, 1 H), 3,71-3,70 (m, 14 H), 3,68 (m, 1 H), 3,48 (a, 2 H), 3,20 (d, 1 H), 0,88 (a, 3 H).
b) Síntesis de ((2R,3R,4R,5R)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-5-(2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metil)amino)-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofurano-3-il)carbonato de bencilo (115):
A una solución del nucleósido 114 (2,52 g, 2,75 mmol) en DCM anhidro (8 ml) se le añadió DMAP (1,01 g, 8,2 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo-agua. A la mezcla se le añadió mediante una jeringa Cbz-Cl (0,77 g, 4,2 mmol) y dio como resultado una mezcla de reacción turbia. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se añadió NaHCO3 sat. (10 ml). La mezcla se repartió en DCM y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido de espuma de color blanco. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (EtOAc al 10-60 % en hexanos) para proporcionar 2,74 g de producto, 115,  
Datos de 115: 1H RMN (CDCl3): δ 7,87 (s, 1 H), 7,41-7,16 (m, 24 H), 6,79-6,75 (m 8 H), 6,28 (s, 1 H), 5,65 (a, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,28 (d, 1 H), 3,79-3,71 (m, 15 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 3,39-3,36 (m, 1 H), 0,93 (a, 3 H).
c) Síntesis de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4metiltetrahidrofuran-3-il carbonato de bencilo (96):
Se añadió una solución al 1 % en vol. de TFA en DCM (50 ml) a un matraz cargado con 115 (2,69 g, 2,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se completó. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla se repartió en agua y DCM. La capa orgánica se concentró y el residuo sólido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 2-PrOH al 0-5 % en DCM) para proporcionar 1,01 g del producto, 96, en forma de un sólido de espuma de color blanco (rendimiento del 88 %).
Datos de 96: 1H RMN (CDCl3): δ 7,82 (s, 1 H), 7,39-7,33 (m, 5 H), 6,02 (d, 1 H, J = 19,2 Hz), 5,77 (dd, 1 H, J = 20,8, 8,8 Hz), 5,32-5,30 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,34 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,15 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,85-3,79 (m, 1 H), 1,21 (d, 3 H, J = 22,8 Hz).
d) Síntesis de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-3-(((benciloxi)carbonil)oxi)-4-fluoro-4metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de SP-(2S)-isopropilo (116):
A una solución del nucleósido 96 (150 mg, 0,34 mmol) en 1,5 ml de THF anhidro se le añadió una solución de t-BuMgCl en THF (1,0 M, 0,41 ml) a 0 ºC. La mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después a la mezcla se le añadió mediante una jeringa gota a gota una solución del reactivo de fosforamidato (pureza quiral de aprox. el 95 %) éster isopropílico del ácido (S)-2-[(S)-(4-nitrofenoxi)fenoxifosforilamino]propiónico (109) (162 mg, 0,4 mmol) en 1,5 ml de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y quedó aprox. el 29 % del material de partida. La reacción se interrumpió añadiendo NH4Cl sat. (4 ml) y se añadieron 20 ml de EtOAc. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo oleoso se comprobó por 1H RMN y 31P RMN. La relación de los dos isómeros fue de aprox. 12,5:1. El isómero principal, 1H RMN (CDCl3): δ 7,73 (s, 1 H); 31P RMN (CDCl3): δ 4,02.
e) Síntesis de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de SP-(2S)-isopropilo (117):
A una solución de fosforamidato en bruto 116 en MeOH (2,5 ml) se le añadió Pd al 5 % sobre carbón (40 mg). La atmósfera en el matraz se intercambió por hidrógeno dos veces. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró. El residuo en bruto se comprobó por 1H RMN y 31P RMN y la relación de los dos isómeros fue de aprox. 17:1 que favoreció al isómero SP deseado (117) y también correspondió con el isómero SP por cromatografía de capa fina. 31P RMN (DMSO-d6): δ 4,91.
Las siguientes realizaciones ejemplificadas se refieren a diversos reactivos de fosforamidato que tienen diferentes grupos salientes.
imagen116
Ejemplo de referencia 6. Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-metoxipurin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico monohidrato (117) a través de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo
imagen117
a) Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxifosforilamino]propiónico y aislamiento de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)
10 fenoxi-fosforilamino]propiónico (118) a través de resolución dinámica inducida por cristalización en una única extracción.
En un matraz de tres bocas seco de 1 l equipado con un termómetro de baja temperatura y un agitador mecánico se cargó fosforodicloridato de fenilo (25 g, 118,5 mmol). Se añadió diclorometano anhidro (125 ml) y la solución se 15 enfrió a 0 ºC. La sal de éster de alanina (secada en estufa) (19,86 g, 1 equiv.) se añadió rápidamente en una atmósfera de N2 mientras se agitaba. La solución se enfrió a aprox. -50 ºC (temperatura interna (en un baño de acetona/hielo seco en una atmósfera de N2). Se añadió gota a gota una solución de trietilamina (25,2 g, 2,1 equiv.) en DCM (125 ml) mediante un embudo de adición durante 0,5 h a -50 ºC y la suspensión de color blanco resultante se agitó a aproximadamente -50 ºC durante 0,5 h. La mezcla se dejó calentar hasta 0 ºC durante 1,5 h y después se
20 añadió mediante un embudo de adición una solución enfriada pre-mezclada de pentafluorofenol (21,82 g, 1 equiv.) y TEA (13,2 g, 1,1 equiv.) (precaución: se libera calor mientras se mezcla el pentafluorofenol y TEA) en 75 ml de DCM durante 0,5 h a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 4 h más.
La mezcla se filtró a través de un embudo Buchner y el clorhidrato de trietilamina sólido recogido se aclaró con DCM
25 (3 x 40 ml). El filtrado se comprobó por 31P RMN (relación de aprox. 1,14:1 que favoreció al diastereómero SP (118) pico de campo abajo) y se dividió en dos partes de igual peso. Una de ellas se concentró a presión reducida. El residuo sólido de color blanco (31 g) se trituró en una mezcla de EtOAc y hexanos (150 ml, 20:80, v/v) a TA durante 17 h dejando tiempo para la resolución dinámica del diastereómero SP menos soluble. La suspensión de color blanco se filtró y el sólido se aclaró con EtOAc al 20 % en hexanos (2 x 25 ml). El sólido (22,58 g) se comprobó por
30 1H RMN y 31P RMN y éste contenía el producto en forma de un isómero contaminado con sal clorhidrato de trietilamina. El sólido se disolvió y se repartió en 310 ml de EtOAc y 100 ml de agua. Después de la separación de la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 80 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO4 
35 blanco a partir de la mitad de la reacción. El rendimiento es del 64 %. Las aguas madre de lo anterior se concentró para dar un residuo gomoso (7,89 g) que contenía los reactivos con una proporción de 1:1,2 (118/diastereómero RP) basado en 31P RMN. (La estructura absoluta de 118 se confirmó por cristalografía de rayos X de cristal único).
b) Preparación de 117 a partir de 118 y 9a
40 En un matraz redondo de tres bocas seco de 250 ml se añadieron 5,06 g (16,15 mmol) del nucleósido de purina (9a). El sólido se suspendió en 40 ml de THF anhidro y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió gota a gota mediante una jeringa el reactivo de Grignard (solución 1 M en THF) y se formó una solución transparente. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y se añadió mediante un embudo de adición una solución de 118 (8,32 g, 18,35
45 mmol) en 40 ml de THF durante 50 minutos. Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió añadiendo 20 ml de NH4Cl sat. a 0 ºC. La mezcla se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. Se separaron dos capas y la fase acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua (60 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 60 ml), agua (60 ml) y salmuera (40 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un
50 residuo sólido amorfo.
Al residuo en bruto se le añadieron 7 ml de acetato de etilo seguido de 26 ml de anisol. La mezcla se agitó hasta que se formó una solución. Se añadió agua (320 mg) y se añadieron 20 mg de semillas de cristal del producto (117). La mezcla se enfrió a -5 ºC durante una noche. Se formó un sólido de color blanco y se recogió por filtración. El sólido 55 se aclaró con una mezcla pre-enfriada de heptano y TBME (1:1, 3 x 2 ml) y pesó 3,3 g después del secado. Las aguas madre se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna (2
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propanol al 5-7 % en DCM). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco amorfo (4,5 g).
Los sólidos a partir de lo anterior se combinaron (7,8 g) y se mezclaron con 7,7 ml de acetato de etilo. A la suspensión se le añadieron 31 ml de anisol y la mezcla se agitó hasta que se formó una solución uniforme. A la
5 solución se le añadieron 160 mg de agua seguido de 20 mg de semillas de cristal del producto (117). La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente y el sólido de color blanco precipitó. La mezcla se mantuvo a -5 ºC durante 2 horas y el sólido se recogió por filtración. El sólido se aclaró con una mezcla pre-enfriada de heptano y TBME (1:1, 4 x 5 ml) y se secó al vacío. El producto pesó 6,69 g (rendimiento del 69 %).
10 Ejemplo de referencia 7. Síntesis de 117 por reacción con 118 y 9a y aislamiento solo por cristalización.
En un matraz redondo de tres bocas seco de 250 ml se cargaron 5 g (15,96 mmol) del nucleósido (9a) y 40 ml de THF anhidro. La suspensión se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadieron mediante una jeringa 20 ml del reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 20 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción transparente se
15 agitó a 0 ºC durante media hora y después se añadió una solución del reactivo de fósforo (118) en 40 ml de THF mediante un embudo de adición en 2 horas. La reacción se dejó calentar hasta una temperatura ambiente lentamente y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadieron 50 ml de HCl 1 N diluido. La mayor parte del THF se retiró a presión reducida y la mezcla se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó
20 con agua (60 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 50 ml), carbonato sódico al 5 % (70 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un residuo sólido amorfo.
El residuo en bruto se disolvió en 41 ml de anisol a temperatura ambiente. A la solución se le añadieron 24 ml de
25 xilenos seguido de 410 mg de agua. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente y se añadieron semillas de cristal de 117 (10 mg). Precipitó un sólido de color blanco y la mezcla se mantuvo a -5 ºC durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración y se aclaró con una mezcla preenfriada de heptano y TBME (1:1, 3 x 2 ml). El sólido pesó 5,83 g después del secado. Las aguas madre se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 7,2 ml de anisol y se añadieron 10,7 ml de xilenos. A la solución se le añadieron 178 mg de agua y se
30 añadieron 5 mg de semillas de cristal de 117. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Se formó un sólido de color blando y se recogió por filtración. El sólido se aclaró con una mezcla preenfriada de heptano y HBME (1:1, 3 x 1 ml) y pesó 1,17 g.
Los sólidos que se han obtenido anteriormente se combinaron (7,0 g) y se añadieron 7 ml de acetato de etilo.
35 Después de la adición de 27 ml de anisol, se formó una solución transparente. A la solución se le añadieron 200 mg de agua y después se añadieron 5 mg de semillas de cristal de 117. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y precipitó un sólido de color blanco. La mezcla se mantuvo a -5 ºC durante una noche. El sólido cristalino se recogió por filtración y se aclaró con una mezcla preenfriada de heptano y TBME (1:1, 3 x 5 ml). El producto resultante (117) pesó 5,66 g con una pureza del 98,3 % por HPLC.
40 El sólido anterior se purificó de nuevo a través de cristalización en una combinación de 5,6 ml de acetato de etilo y 22,6 ml de anisol. Después de la filtración y el secado, se obtuvieron 4,48 g (47 %) de producto y la pureza fue del 99,18 % por HPLC. Las propiedades espectrales (1H y 31P RMN, MS) y físicas (retención por HPLC, punto de fusión y aspecto) correspondieron con una muestra auténtica.
45 Ejemplo de referencia 8. Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-metoxipurin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico (117) a través de 2-(((S)-(2,4-dinitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (119) a) Preparación de la mezcla diastereomérica de 2-(((2,4-dinitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo y aislamiento del isómero individual 2-(((S)-(2,4dinitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (119) por cristalización
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Se disolvió fosforodicloridato de fenilo (10,0 g, 47,4 mmol) en 60 ml de DCM seco y posteriormente se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente una solución premezclada de 2,4-dinitrofenol (8,72 g, 47,4 mmol) y trietilamina (7,27 ml, 52,1 mmol) en 20 ml de DCM a -78 ºC durante un periodo de 30 min. La reacción se llevó a 0 ºC y se agitó durante
10 2,5 h a esta temperatura antes de añadir éster isopropílico de (L)-alanina (7,95 g, 47,4 mmol) en forma de un sólido en un extracto. Después, la agitación durante 40 min a 0 ºC se siguió de la adición de más cantidad de trietilamina (13,9 ml, 99,54 mmol) y agitación adicional durante 3 h a 0 ºC o hasta que se determinó completa por TLC (acetato de etilo/hexano = 1/3). Posteriormente, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió de nuevo en MTBE (100 ml), los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para dar un
15 jarabe de color amarillo. La RMN de la muestra en bruto indicó la mezcla de 2 isómeros en la relación de 1:1. Se añadió una mezcla de EtOAc:Hexanos (1:1) (50 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 15 h. El sólido de color blanco formado de este modo se retiró por filtración, se aclaró con EtOAc:Hexanos (1:1) (20 ml) y se secó al vacío para dar 6,0 g (28 %) de 119, un isómero individual.
20 Datos de 119: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,82-8,81 (m, 1 H), 8,43-8,40 (m, 1 H), 7,89-7,86 (m, 1 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 7,23-7,19 (m, 3 H), 4,96 (hepta, 1 H), 4,19-4,08 (m, 2 H), 1,42 (d, 3 H), 1,20 (d, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ: -1,82.
b) Preparación de 117 a partir de 119 y 9a
25 En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se añadieron 80 mg (0,255 mmol) de 9a y 1 ml de THF anhidro. La suspensión se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadieron 0,33 ml de reactivo de Grignard mediante una jeringa en una atmósfera de nitrógeno. Se formó una solución transparente y se agitó a 0 ºC durante media hora. Se añadió mediante una jeringa una solución de 119 (133 mg, 0,294 mmol) en 1,5 ml de THF. La
30 mezcla de reacción transparente de color naranja se comprobó por TLC en 20 minutos a 0 ºC y la reacción estaba casi completa. Se formó un producto, así como el subproducto 3',5'-bisfosforamidato. La reacción se interrumpió añadiendo NH4Cl sat. después de una hora y media. La mezcla se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 40 ml), carbonato sódico sat. (40 ml), agua (40 ml) y salmuera (30 ml).
35 La capa orgánica de color amarillo claro se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró a presión reducida y un residuo sólido amorfo resultante se purificó a través de cromatografía en columna. El subproducto bisfosforamidato se eluyó en metanol al 1 % en DCM en forma de un sólido espumoso (32,4 mg) y 117 se eluyó en metanol al 3 % en DCM (74 mg, 0,127 mmol, 49,6 %).
40 Ejemplo de referencia 9. Síntesis de mezcla diastereomérica de éster isopropílico del ácido (S)-2{[(1R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxifosforilamino}-propiónico (120) a través de 2-(((2-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)isopropilo (121)
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a) Preparación de 121
A una solución de fosforodicloridato de fenilo (30 g, 142,2 mmol) en diclorometano (150 ml) a -70 ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una mezcla preparada previamente de o-Nitro fenol (19,76 g, 142,2 5 mmol) y trietilamina (19,8 ml, 142,2 mmol) en diclorometano (150 ml) a través de un embudo de adición durante 1 h a la temperatura anterior. La agitación se continuó durante 2 h más y se llevó lentamente a 0 ºC. Se añadió sal clorhidrato de éster isopropílico de L-alanina (26,2 g, 156,3 mmol) en forma de un sólido y después seguido de trietilamina (43,7 ml, 313,4 mmol) en diclorometano (150 ml) gota a gota a 0 ºC durante 20 min, y la masa de reacción continuó en agitación a la misma temperatura durante una hora más. La mezcla de reacción se filtró y se
10 concentró y se purificó finalmente por cromatografía en columna (EtOAc al 20 %/hexanos) sobre un gel de sílice para producir 121 en forma de una mezcla diastereomérica (14,4 g, 25 %).
Datos 121: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,94-7,90 (m, 1 H), 7,67-7,63 (m, 1 H), 7,57-7,54 (m, 1 H), 7,33-7,26 (m, 3 H), 7,23-7,14 (m, 3 H), 5,04-4,89 (m, 1 H), 4,21-4,04 (m, 2 H), 1,38 (d, 3 H, isómero I), 1,33 (d, 3 H, isómero 15 II), 1,23-1,17 (m, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ: -1,55 (isómero I), -1,76 (isómero II).
b) Preparación de 120 a partir de 121 y 9a
En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se le añadieron 80 mg (0,255 mmol) de 9a y 1 ml de tetrahidrofurano
20 anhidro. La suspensión se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió mediante una jeringa una solución de reactivo de Grignard (1 M en THF, 0,32 mmol). La solución transparente formada de este modo se agitó a 0 ºC durante media hora y después se añadió gota a gota una solución de 121 (120 mg, 0,296 mmol, mezcla de isómeros) en 1 ml de THF a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas y se inactivo mediante la adición de HCl 1 N diluido. Después del tratamiento acuoso habitual, el residuo en bruto se purificó a
25 través de cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 3 % en DCM) para proporcionar 33,9 mg (0,058 mmol, 22,8 %) de 120 en forma de una mezcla 1:1 de dos isómeros.
Ejemplo de referencia 10. Síntesis de una mezcla diastereomérica de éster isopropílico del ácido (S)-2{[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxil-fenoxi30 fosforilamino}-propiónico (120) a través de la mezcla diastereomérica de 2-(((2,4diclorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (122)
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 a) Preparación de la mezcla diastereomérica 2-(((2,4-diclorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)isopropilo (122)
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40 Se disolvió fosforodicloridato de fenilo (10,0 g, 47,4 mmol) en 60 ml de DCM seco y posteriormente se enfrió a -78 ºC. La adición lenta de una mezcla preformada de 2,4-diclorofenol (7,73 g, 47,4 mmol) y trietilamina (7,27 ml, 52,1 mmol) en 20 ml de DCM se siguió de la agitación a la temperatura anterior durante 30 min. La reacción se llevó a 0 ºC y se agitó durante 2,5 h a esta temperatura antes de añadir éster isopropílico de (L)-alanina (7,95 g, 47,4 mmol) en forma de un sólido en un extracto. Después, la agitación durante 40 min a 0 ºC se siguió de la adición de más
45 trietilamina (13,9 ml, 99,54 mmol) y agitación adicional durante 3 h a 0 ºC o hasta que se determinó completa por TLC (acetato de etilo/hexano = 1/3). Posteriormente, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y finalmente se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo en hexano) sobre gel de sílice para producir el
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Datos de 122: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,47-7,44 (m, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1, H), 7,35-7,30 (m, 2 H), 7,247,15 (m, 3 H), 5,05-4,94 (m, 1 H), 4,19-4,08 (m, 1 H), 3,96-3,89 (m, 1, H), 1,41-1,3 (m, 1 H), 1,24-1,19 (m, 6 H).5 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ: -1,52 (un isómero), -1,54 (el otro isómero).
b) Preparación de una Mezcla Diastereomérica de 120 a partir de 122 y 9a
En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se añadieron 181 mg (0,58 mmol) de 9a y 1,5 ml de THF anhidro. La
10 suspensión se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió mediante una jeringa gota a gota el reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 0,72 mmol) durante 5 minutos a 0 ºC. La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante media hora antes de añadir una solución de 122 (276 mg, 0,66 mmol) en 1,5 ml de THF durante 10 minutos. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas. La reacción no se completó y se consumió menos de la mitad del material de partida. La reacción se interrumpió después de tres
15 días más añadiendo NH4Cl sat. (5 ml). La mezcla se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. Después del tratamiento, el residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, 2-propanol al 4 % en DCM) para proporcionar 63,1 mg (0,108 mmol, 19 %) de 120 en forma de una mezcla de dos diastereómeros. De la columna se recuperaron 29,6 mg (0,094 mmol) del nucleósido de partida.
20 Ejemplo de referencia 11. Síntesis de la mezcla diastereomérica éster isopropílico del ácido (S)-2{[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxifosforilamino}-propiónico (120) a través de 2-(((2-cloro-4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (123)
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a) Preparación de 123 y aislamiento de (124, diastereómero SP) y 125 (diastereómero RP)
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30 Se disolvió fosforodicloridato de fenilo (10,0 g, 47,3 mmol) en 50 ml de DCM seco y posteriormente se enfrió a 0 ºC. Después de la adición de la sal HCl de éster isopropílico de (L)-alanina sólido (7,94 g, 47,3 mmol), la mezcla de reacción se enfrió a -70 ºC y después se trató con trietilamina (13,8 ml, 94,6 mmol) disuelta en 50 ml de DCM seco. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a esta temperatura antes de dejarse calentar a 0 ºC. Posteriormente,
35 se añadió una solución formada previamente de 2-cloro-4-nitrofenol (8,2 g, 47,3 mmol) y trietilamina (6,6 ml, 47,3 mmol) disuelta en 20 ml de DCM seco durante 5-10 min y la agitación continuó durante 2 h más. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en 50 ml de TBME y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La filtración posterior eliminó más clorhidrato de trietilamina y produjo un filtrado que se separó de nuevo de su disolvente a presión reducida. La cromatografía en columna (diclorometano) produjo el producto deseado (12,2 g, 27,6 mmol) en forma de un sólido. El producto se recristalizó usando EtOAc/hexano (2:3) dos veces para aislar 125 (5,2 g, rendimiento del 25 %) y tras la refrigeración de las aguas madre a -5 ºC se obtuvo 124 (1,5 g, rendimiento del 7 %).
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5 Datos de 124: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,33 (m, 1 H), 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,73-7,71 (m, 1 H), 7,36-7,33 (m, 2 H), 7,25-7,18 (m, 3 H), 5,00 (hepta, 1 H), 4,19-4,10 (m, 1 H), 4,02-3,97 (m, 1 H), 1,43 (d, 3 H), 1,23-1,21 (m, 6 H).
31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ: -1,97. Datos de 125: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,32-8,31 (m, 1H), 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,73-7,71 (m, 1 H), 7,38-7,34 (m,
10 2 H), 7,28-7,19 (m, 3 H), 5,02 (hepta, 1 H), 4,21-4,11 (m, 1 H), 4,01-3,95 (m, 1 H), 1,40 (d, 3 H), 1,25-1,22 (m, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz)  : -2,02.
b) Preparación de 120 a partir de 123 y 9a
15 En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se añadieron 181 mg (0,58 mmol) de 9a y 1,5 ml de THF anhidro. La suspensión se enfrió en un baño de hielo-agua en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió mediante una jeringa el reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 0,72 mmol) y se formó una solución transparente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y después se enfrió a 0 ºC de nuevo. Se añadió una solución de 123 (292 mg, 0,66 mmol) en 1,5 ml de THF mediante una jeringa durante 10 minutos a 0 ºC. La solución de reacción de color
20 naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche (19 h) y la reacción estaba casi completa como se comprobó por TLC. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl sat. (5 ml) y se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 20 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 30 ml), carbonato sódico al 5 % (30 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar un residuo
25 sólido de color amarillo. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 3 % en DCM) para proporcionar 279 mg (0,48 mmol, 83 %) de 120.
Ejemplo de referencia 12. Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-2-{(R)-[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-metoxipurin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico (126) a
30 través de 2-(((R)-(2-cloro-4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (125) y 9a
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En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se cargaron 70 mg (0,223 mmol) de 9a y 1 ml de THF anhidro. El
35 matraz se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió gota a gota el reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 0,32 ml) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante media hora, se añadió mediante una jeringa una solución del (125) (129 mg, 0,29 mmol) en 1 ml de THF. Se formó una solución de color pardo transparente y se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de durante una noche (19 h) a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió añadiendo 1 N de HCl diluido a 0 ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml).
40 Después de la separación de dos capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), bicarbonato sódico sat. (3 x 15 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre sulfato sódico. Después de la concentración, el residuo sólido se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 3 % en DCM) para proporcionar 100 mg (0,17 mmol, 77 %) de 126 en forma de un sólido de color blanco y un isómero individual.
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Ejemplo de referencia 13. Síntesis de una mezcla diastereomérica de éster isopropílico del ácido (S)-2{[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxifosforilamino}-propiónico (120) a través de una mezcla diastereomérica de 2-((fenoxi(2-tioxobenzo[d]tiazol3(2H)-il)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (127).
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a) Preparación de 127
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Se disolvió fosforodicloridato de fenilo (6,37 g, 30,19 mmol) en 40 ml de DCM seco y posteriormente se enfrió a 0 ºC. Después de la adición de éster isopropílico de (L)-alanina sólido (5,06 g, 30,19 mmol), la mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC y después se trató con trietilamina (8,84 ml, 63,3 mmol) disuelta en 20 ml de DCM seco. La mezcla 15 resultante se agitó durante 30 min a esta temperatura antes de dejarse calentar a 0 ºC. Posteriormente, se añadió una solución formada previamente de benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona (5,05 g, 30,19 mmol) y trietilamina (4,63 ml, 33,21 mmol) disuelta en 20 ml de DCM seco durante 5-10 min, después de lo cual la mezcla se dejó calentar a TA durante una noche. Después, la mezcla turbia se enfrió de nuevo a 0 ºC y se filtró para retirar todos los sólidos. El filtrado se destiló de todo el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en 50 ml de TBME y se agitó
20 durante 1 h a TA. La filtración posterior eliminó más clorhidrato de trietilamina y produjo un filtrado que se separó de nuevo de su disolvente a presión reducida. La cromatografía en columna (DCM) produjo 127 (3:1, isómero I/isómero II) con un rendimiento al 15 % (1,97 g) en forma de un aceite viscoso.
Datos de 127: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,63-8,59 (m, 1 H), 7,37-7,27 (m, 7 H), 7,18-7,14 (m, 1 H), 6,05-5,97
25 (m, 1 H), 5,04 (hepta, 1 H, isómero II), 4,91 (hepta, 1 H, isómero I), 4,37-4,24 (m, 1 H), 1,45-1,42 (d, 3 H, isómero I), 1,41-1,39 (d, 3 H, isómero II), 1,26-1,22 (m, 6 H), 1,09-1,02 (m, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 121 MHz) δ: -0,43 (isómero I), -1,29 (isómero II).
b) Preparación de 120 a partir de 127 y 9a
30 En un matraz de fondo redondo seco se añadieron 120 mg (0,38 mmol) de 9a y 1,5 ml de THF anhidro. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadieron gota a gota 0,5 ml de reactivo de Grignard (0,5 mmol). La solución transparente se agitó a 0 ºC durante media hora. Se añadió una solución de 127 (197 mg, 0,45 mmol) en 1,5 ml de THF mediante una jeringa. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche (19
35 h). El análisis por TLC mostró que la reacción no estaba completa y se encontró producto junto con el subproducto de bis-fosforamidato. La reacción se interrumpió mediante la adición de 1 N de HCl diluido a 0 ºC y la mezcla se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. Después del tratamiento, como se ha indicado anteriormente, se obtuvo un residuo oleoso y se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 3 % en DCM) para proporcionar 78,6 mg (0,13 mmol, 35 %) de 120. De la columna se aislaron 36,4 mg de subproducto de bis
40 fosforamidato.
En base a los resultados en las reacciones para la preparación de los compuestos 117, 120 y 126, se observó una correlación inesperada entre un pKa inferior del grupo saliente y un aumento de la reactividad. El aumento de la reactividad fue deseable en el sentido de que permitió completar la reacción en un periodo de tiempo menor y 45 normalmente con un mayor rendimiento, pero una reactividad muy alta también condujo a una menor discriminación de sustitución en el 5'-hidroxilo deseado frente a la reacción continuada con el 3'-hidroxilo. Para lo sustratos que no contienen un grupo hidroxilo secundario competente o un hidroxilo secundario protegido, esto no será motivo de
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preocupación.
Aunque este método de síntesis de fosforamidato quiral se desarrollo principalmente para los compuestos de nucleótido Pharmasset, 110 y 117, tiene una utilidad más amplia. La metodología puede usarse para reaccionar con 5 cualquier hidroxilo primario o secundario para formar fosforamidatos quirales. Los ejemplos que se indican a continuación lo demuestran.
Ejemplo de referencia 14. Síntesis de S-(2-(((bencilamino)(perfluorofenoxi)fosforil)oxi)etil)2,2-dimetil-3(tritiloxi)-propanotioato racémico (128):
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A una solución agitada de POCl3 (0,72 ml, 7,85 mmol) en diclorometano (24 ml) se le añadió una solución de 2,2dimetil-3-(tritiloxi)propanotioato de S-(2-hidroxietilo) ((±)-128, 3,3 g, 7,85 mmol) y trietilamina en diclorometano (16
15 ml) a -30 ºC, durante un periodo de 35 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h y después se añadió una solución de pentafluorofenol (1,44 g, 7,85 mmol) y trietilamina en diclorometano (16 ml) durante un periodo de 30 min a -30 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a -30 ºC y después se añadió una solución de bencilamina (BnNH2, 0,86 ml, 7,85 mmol) y trietilamina durante un periodo de 5
20 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y se dejó calentar lentamente a 0 ºC durante un periodo de 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en acetato de etilo (50 ml). Los sólidos de color blanco se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (10 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de EtOAc al 0-30 %/hexanos para dar el producto racémico puro (128) en forma de un jarabe incoloro (2,25 g, rendimiento 38 %).
25 Datos 128: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,42-7,39 (m, 6H), 7,31-7,28 (m, 10H), 7,23-7,19 (m, 4H), 4,26 (dd, J = 14,8, 6,8 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 2H), 3,28-3,19 (m, 3H), 3,16 (s, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz): δ 5,11 (usando H3 4 como referencia externa ajustado a 0 ppm)
30 En el Ejemplo 14, el 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanotioato de S-(2-hidroxietilo) se protege con un grupo protector de tritilo (-CPh3). Se contempla que la reacción puede realizarse sin un grupo protector, como se muestra en la siguiente ecuación.
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35 Ejemplo de referencia 15. Separación de los enantiómeros de S-(2(((bencilamino)(perfluorofenoxi)fosforil)oxi)etil)2,2-dimetil-3-(tritiloxi)-propanotioato por SFC
Se sometieron 1,9 g de (±)-128 a SFC usando una columna ChiralPak AS-H (2 x 15 cm) y se eluyó con 8:2 de
40 isopropanol:etanol al 45 % en dióxido de carbono a 100 bar con un caudal de 70 ml/min (UV: 220 nm). Se usó una carga de inyección de 1,75 ml de muestra a una concentración de 16 mg/ml en isopropanol. Los dos enantiómeros se recogieron por separado y las fracciones apropiadas de las realizaciones múltiples se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 870 mg (100 % de e.e.) del enantiómero de movimiento rápido y 430 mg (98,3 % de e.e.) del enantiómero de movimiento lento (Método analítico: ChiralPak AS-H (25 x 0,45 cm), Fase móvil:
45 80:2 de isopropanol:etanol al 40 % en dióxido de carbono, Presión: 100 bar, Caudal: 3 ml/min, UV: 220 nm). La 1H y 31P RMN de los enantiómeros individuales eran idénticas a la muestra racémica. Para el enantiómero de movimiento rápido (128a): [α]D25 (c = 1,02 en MeOH): +6,9 ± 0,1. Para el enantiómero de movimiento lento (128b): [α]D25 (c = 1,02 en MeOH): -7,0 ± 0,1. No se determinó la estereoquímica absoluta en el centro fósforo.
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Ejemplo de referencia 16. Síntesis de 131a y 132a a partir de 129 y 128a (enantiómero de movimiento rápido)
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Nota: 129 se preparó de acuerdo con procedimientos bibliográficos: Eldrup y col., J. Med Chem. 2004, 47, 2283, y 10 McGuigan y col., J. Med. Chem. 2010, 53, 4949.
a) Síntesis de 130a. A una solución agitada de 129 (172 mg, 0,55 mmol) en THF seco (5,6 ml) se le añadió una solución 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio en THF (1,0 ml, 1,71 mmol) durante un periodo de 8 min a temperatura ambiente (23 ºC). La suspensión de color blanco se agitó a esta temperatura durante 30 min y
15 después se añadió una solución de 128a (500 mg, 0,66 mmol) en THF (1,5 ml)) durante un periodo de 5 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (1 ml), el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-5 %/DCM para dar el producto puro (130a)  
20 Datos de 130a: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,77 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 6H), 7,29-7,18 (m, 14H), 5,95 (s, 1H), 5,26 (s a, 2H), 4,62 (s a, 1H), 4,50-4,45 (m, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,41 (s a, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,13-3,95 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz): δ 9,80 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 883,0 [M + H]+.
25 b) Síntesis de 131a: A una solución agitada de 130a (205 mg, 0,23 mmol) en metanol (2,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético acuoso al 95 % (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-8 %/CH2Cl2 para dar el producto puro (131a) en forma de una espuma de color blanco (108 mg, rendimiento del 73 %).
30 Datos de 131a: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8,02 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 4,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,15 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14,0, 6,8 Hz, 1H), 1,16 (s, 6H), 0,97 (s, 3H). 31P RMN (CD3OD, 162 MHz): δ 11,05 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 641,0 [M + H]+.
35 c) Síntesis de 132a. A una solución agitada de 131a (92 mg, 0,14 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadió tricloruro de cerio heptahidrato (80 mg, 0,22 mmol) seguido de yoduro sódico (22 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-20 %/DCM para dar el producto puro (132a) en forma de un sólido de color blanco (76 mg, rendimiento del 84 %).
40 Datos de 132a: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8,01 (s a, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,01 (s a, 1H), 4,56-4,24 (m, 6H), 4,19 (s a, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,24 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,16 (s, 6H), 1,08 (s, 3H). 31P RMN (CD3OD, 162 MHz): δ 14,94 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 627,0 [M + H]+.
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Ejemplo de referencia 17. Síntesis de 131b y 132b a partir de 129 y 128b (enantiómero de movimiento lento)
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a) Síntesis de 130b. A una solución agitada de 129 (103 mg, 0,33 mmol) en THF seco (3,5 ml) se le añadió una solución 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio en THF (0,602 ml, 1,02 mmol) durante un periodo de 5 min a temperatura ambiente. La suspensión de color blanco se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se añadió una solución de 128b (300 mg, 0,397 mmol) en THF (1 ml) durante un periodo de 5 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-5 %/DCM para dar el producto puro (130b) en forma de una espuma de color blanco (105 mg, rendimiento del 36 %). Datos de 130b: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,74 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 6H), 7,29-7,18 (m, 14H), 5,94 (s, 1H), 5,35 (s a, 2H), 4,85 (s a, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,28-4,17 (m, 3H), 4,15-3,96 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,11 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,18 (s, 6H), 0,94 (s, 3H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz): δ 9,83 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 883,0 [M + H]+.
b) Síntesis de 131b. A una solución agitada de 130b (85 mg, 0,10 mmol) en metanol (1,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético acuoso al 95 % (0,3 ml) y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-8 %/CH2Cl2 para dar el producto puro (131b) en forma de un sólido de color blanco (45 mg, rendimiento del 73 %). Datos de 131b: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,40 (ddd, J = 11,6, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 4,22-4,15 (m, 2H), 4,10-3,96 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (s, 3H). 31P RMN (CD3OD, 162 MHz): δ 11,16 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 641,0 [M + H]+.
c) Síntesis de 132b. A una solución agitada de 131b (36 mg, 0,056 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadió tricloruro de cerio heptahidrato (31 mg, 0,084 mmol) seguido de yoduro sódico (8,4 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-20 %/DCM para dar el producto puro (132b) en forma de un sólido de color blanco (32 mg, rendimiento del 91 %). Datos de 132b: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8,09 (s a, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,6 hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,02 (s a, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,36-4,18 (m, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,21 (t a, J = 6,0 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). 31P RMN (CD3OD, 162 MHz): δ 14,57 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 627 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 18. Síntesis de 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi4-metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (133).
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A una solución agitada de 129 (208 mg, 0,67 mmol) en THF seco (4 ml) se le añadió una solución 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio en THF (1,22 ml, 2,07 mmol) durante un periodo de 5 min a 21 ºC. La suspensión de color blanco se agitó a esta temperatura durante 30 min y se añadió una solución de 118 (véase el Ejemplo 6) (360 mg, 0,8 mmol) en THF (5 ml) durante un periodo de 15 min usando una bomba de jeringa. La mezcla se agitó a 21 ºC
5 durante 18 h y después se inactivó con metanol. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-6 %/diclorometano para dar el producto puro 133 en forma de un sólido de color blanco (196 mg, rendimiento del 51 %).
Datos de 133: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,93 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
10 7,15(t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,97 (dd, J = 12,8, 10,0 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,38-5,37 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,78 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 11,0, 6,2 Hz, 1H), 4,26 (quintuplete, J = 5,8 Hz, 1H), 4,03 (s a, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,80-3,74 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H),0,79 (s, 3H). MS (ESI): m/z 581,0 [M + H]+.
15 Ejemplo de referencia 19. Síntesis de 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9(6H)-il)-3,4-dihidroxi4-metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (134).
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20 A una solución agitada de 133 (160 mg, 0,28 mmol) se le añadió cloruro de cerio (III) heptahidrato (154 mg, 0,414 mmol) y yoduro sódico (41 mg, 0,276 mmol) a temperatura ambiente (21 ºC). La mezcla se calentó a 85 ºC durante 6
h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-15 %/diclorometano para dar el producto puro 134 en forma de un sólido de color blanco (55 mg, rendimiento del 35 %).
25 Datos de 134: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,63 (s a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53 (s a, 2H), 5,99 (dd, J = 12,8, 10,4 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,79 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 11,0, 6,4 Hz, 1H), 4,24 (quintuplete, J = 5,8 Hz, 1H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 10,8 Hz, 6H), 0,80 (s, 3H). MS (ESI): m/z 566,9 [M + H]+.
30 El compuesto 44 es un inhibidor de NS5B no nucleósido de la Hepatitis C con un hidroxilo primario libre. Un fosforamidato quiral tiene la ventaja de hacer un enantiómero individual y propiedades físicas uniformes para facilitar el desarrollo. El propio compuesto 44 se preparó mediante métodos bibliográficos (documentos WO 2004/041201; US 7.265.152).
35 Ejemplo de referencia 20. Derivado de fosforamidato quiral HCV-796: Síntesis de 2-(((S)-(2-(N-(5-ciclopropil-2(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)etoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (135)
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En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se le añadieron 50 mg (0,11 mmol) de 44  118 (71 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de THF a 0 ºC. La mezcla se agitó a
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temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se completó y se añadió NH4Cl sat. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua (8 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 10 ml), carbonato sódico 1 M (8 ml), agua (8 ml) y salmuera (8 ml), y se secó sobre sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente, el residuo sólido se
5 purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 1 % en DCM) para proporcionar 76 mg (0,11 mmol, 95 %) del producto 135 en forma de un sólido de color blanco amorfo.
Datos de 135: 1H RMN (CDCl3) δ 7,89-7,84 (m, 2 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,33-7,26 (m, 3 H), 7,22-7,11 (m, 5 H), 5,94-5,90 (m, 1 H), 4,98 (hept., 1 H), 4,29-4,08 (m, 3 H), 4,00-3,75 (m, 2 H), 3,68-3,62 (m, 1 H), 3,05-3,01 (m, 3
10 H), 2,97 (d, 3 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 1,32 (d, 3 H), 1,23-1,19 (m, 6 H), 1,05-1,01 (m, 2 H), 0,97-0,92 (m, 1 H), 0,65-0,61 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 21. Síntesis de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(naftalen-1-iloxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-neopentilo
15
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a) Preparación de 2-(((naftalen-1-iloxi)(perfluorofenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-neopentilo (136), en forma de su mezcla diastereomérica, separación quiral en dos diastereómeros puros 136a (diastereómero de 20 movimiento rápido) y 136b (diastereómero de movimiento lento)
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Se disolvió fosforodicloridato de α-naftilo (10,0 g, 38,46 mmol) en 40 ml de diclorometano seco y posteriormente se enfrió a 0 ºC. Después de la adición de sal neopentil éster de (L)-alanina sólido del ácido p-toluenosulfónico (12,7 g,
25 38,46 mmol), la mezcla de reacción se enfrió a -70 ºC y después se trató con trietilamina (11,2 ml, 77,0 mmol) disuelta en 50 ml de DCM seco. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a esta temperatura antes de dejarse calentar a 0 ºC. Posteriormente, se añadió una solución formada previamente de pentafluorofenol (7,07 g, 38,46 mmol) y trietilamina (5,9 ml, 42,32 mmol) disuelta en 20 ml de DCM seco durante 5-10 min y la agitación continuó durante 2 h más. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió
30 en 50 ml de TBME y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La filtración posterior eliminó más clorhidrato de trietilamina y produjo un filtrado que se separó de nuevo de su disolvente a presión reducida. La cromatografía en columna (diclorometano) produjo el producto deseado (14,7 g, rendimiento del 72 %) en forma de una mezcla diastereomérica sólida.
35 Datos de 136: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,88-7,86 (m, 1 H), 7,72-7,70 (m, 1 H), 7,62-7,52 (m, 3 H), 7,44-7,40 (m, 1 H), 4,32-4,27 (m, 1 H), 4,14-4,09 (m, 1 H), 3,90-3,73 (m, 2 H), 1,47 (d, 3 H), 0,93 (s, 9 H, isómero I), 0,90 (s, 9 H, isómero II). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ -0,54, -0,59.
Se separaron 1,9 g de 136 por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) usando una columna ChiralPak AD-H (2
40 x 15 cm), y se eluyó con isopropanol al 20 %/CO2, 100 bar, 65 ml/min, 220 nm, un volumen de inyección de 0,3 ml, 33 mg/ml de metanol para producir 930 mg de 136a (diastereómero de movimiento rápido) (>99 % de e.e.) y 930 mg de  (diastereómero de movimiento lento) (>99 % de e.e.).
45 Datos de RMN de 136a: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ, ppm: 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 7,2 Hz), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35-4,20 (m, 2H), 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,47 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ, ppm: 10,87 (s).
imagen148
Datos de RMN de 136b: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ, ppm: 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ, ppm: 10,91 (s).
b) Preparación de 137a a partir de 136a (diastereómero de movimiento rápido) y 129.
En un matraz de fondo redondo de una boca seco de 10 ml equipado con un tapón de caucho, una barra de agitación magnética y una entrada/salida de nitrógeno se cargaron 0,1050 g de 129  (((naftalen-1-iloxi)(perfluorofenoxi)fosforil)amino)-propanoato de (2S)-neopentilo, 136b (diastereómero de movimiento rápido) en 1 ml de THF anhidro.
La reacción se dejó calentar hasta 20 ºC y se agitó a 20 ºC durante 2 horas momento en el que el análisis por HPLC indicó el consumo completo de 136. La reacción se interrumpió mediante la adición de 1 ml de HCl 1 N seguido de la eliminación de THF por evaporación rotatoria. La mezcla se diluyó con 9 ml de EtOAc y 2 ml de agua y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa inferior se extrajo con 2 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 2 ml), NaHCO3 saturado (2 x 1,5 ml), Na2CO3 1 M (2 x 1,5 ml) y agua (2 x 2,0 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a través de evaporación rotatoria para formar el producto en bruto en forma de una espuma de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 0,0808 gramos (rendimiento del 36 %) de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-3,4dihidroxi-4-metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(naftalen-1-iloxi)fosforil)amino) propanoato de (S)-neopentilo, 137a, en forma de una espuma de color blanco.
Datos de 137a: UPLC-MS: m + 1 = 659; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ, ppm: 8,12-8,10 (m, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,34 (s a, 2H), 4,87-4,82 (m, 2H), 4,49-4,42 (m, 2H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,30 (s a), 2,09 (s a), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ, ppm: 4,09 (s).
c) Preparación de 137b a partir de 136b (diastereómero de movimiento lento) y 129.
En un matraz de fondo redondo seco de una boca de 10 ml equipado con un tapón de caucho, una barra de agitación magnética y una entrada/salida de nitrógeno se cargaron 0,1079 g de 129 y 2,0 ml de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0 ºC. Se añadieron mediante una jeringa 1,0 ml de una solución de cloruro de t-butil magnesio (1 M en THF) durante 2-3 min. La suspensión se agitó a 0-5 ºC durante aprox. 20 min. A ésta se le añadió una solución de 0,2642 g de 136b (diastereómero de movimiento lento) en 1,5 ml de THF anhidro.
La reacción se dejó calentar hasta 20 ºC y se agitó a 20 ºC durante 2 horas momento en el que el análisis por HPLC indicó el consumo completo de 136. La reacción se interrumpió mediante la adición de 1 ml de HCl 1 N seguido de la eliminación de THF por evaporación rotatoria. La mezcla se diluyó con 9 ml de EtOAc y 2 ml de agua y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa inferior se extrajo con 2 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 2 ml), NaHCO3 saturado (2 x 1,5 ml), Na2CO3 1 M (2 x 1,5 ml) y agua (2 x 2,0 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a través de evaporación rotatoria para formar el producto en bruto en forma de una espuma de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 0,0724 gramos (rendimiento del 32 %) de 137b en forma de una espuma de color blanco.
Datos de 137b: UPLC-MS: m + 1 = 659; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ, ppm: 8,12-8,10 (m, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,61-7,46 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,32 (s a, 2H), 4,70-4,66 (m, 2H), 4,58 (s a, 1H), 4,48-4,10 (m, 6H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,43 (s a), 2,12 (s a), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3,162 MHz) δ, ppm: 4,47 (s).
imagen149
Ejemplo de referencia 22. Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico
(139)
imagen150
En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se le añadieron el nucleósido 138 δ (preparado como se desvela en el documento US 6.777.395) (100 mg, 0,36 mmol) y 1,5 ml de THF anhidro. La suspensión de color blanco se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo-agua. Se añadió mediante una jeringa gota a gota el reactivo de Grignard (solución 1 M en 10 THF, 1,2 ml). La mezcla turbia resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min antes de añadir una solución del reactivo de fósforo en 1,5 ml de THF mediante una jeringa gota a gota a 0 ºC. La solución de reacción transparente resultante se dejó calentar hasta una temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas. La reacción se interrumpió añadiendo NH4Cl sat. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml). Después de la separación de dos capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml), NaHCO3 sat. (2 x 10 ml) y
15 salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4. La retirada del disolvente proporcionó un residuo oleoso pegajoso. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5 % en DCM) para formar el producto en forma de un sólido de color blanco amorfo (129 mg, 0,23 mmol, 66 %).
Datos de 139: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,27 (s, 1 H), 7,30-7,22 (m, 4 H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 6,35 (d, 1 H), 20 6,31 (s, 1H), 5,82 (s, 2 H), 4,96 (hepta, 1 H), 4,63-4,58 (m, 1 H), 4,54-4,50 (m, 1 H), 4,45-4,40 (m, 1 H), 4,23-4,21 (m, 1 H), 4,05-3,95 (m, 2 H), 1,33 (d, 3 H), 1,18-1,13 (m, 6 H), 0,74 (s, 3 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ: 4,14.
Ejemplo de referencia 23. Síntesis de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxi-4-metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(naftalen-1-iloxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-neopentilo 25 (140)
imagen151
Un matraz de fondo redondo de un cuello seco de 100 ml equipado con un tapón de caucho, una barra de agitación
30 magnética y una entrada/salida de nitrógeno se cargó 2,0 g de 9a y 12 ml de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0 ºC. Se añadieron mediante una jeringa 8,0 ml de una solución de cloruro de tbutil magnesio (1 M en THF) durante 10 min. La suspensión se agitó a 0-5 ºC durante 30 min. A ésta se le añadió una solución de 3,90 g de 136 en 20 ml de THF anhidro.
35 La reacción se dejó calentar hasta 20 ºC y se agitó a 20 ºC durante 4 horas momento en el que el análisis por HPLC indicó el consumo completo de 136. La reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de HCl 1 N seguido de la eliminación de THF por evaporación rotatoria. La mezcla se diluyó con 100 ml de EtOAc y 12 ml de agua y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa inferior se extrajo con 12 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 24 ml), NaHCO saturado (2 x 20 ml), Na2CO3 1 M (3 x 20 ml) y agua (2 x 20
40 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a través de evaporación rotatoria para formar el producto en bruto en forma de una espuma de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2,59 gramos (rendimiento del 63 %) de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(naftalen-1-iloxi)fosforil)amino) propanoato de (2S)neopentilo (140) en forma de una espuma de color blanquecino.
45 Datos de 140: UPLC-MS: m + 1 = 661; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ, ppm: 8,13-8,09 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 1H), 6,00 (dd, J = 19, 6 Hz, 1H), 5,21 (s a, 2H), 4,86-4,78 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 4,52-4,46 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 4,02 (d, J = 3 Hz, 3 H), 3,77 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3,63 (dd, J= 6, 10 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,08 (dd, J = 19, 6 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) δ, ppm: 5,45 (s), 4,93 (s)
imagen152
5 Los ejemplos que se han citado anteriormente pueden modificarse por un experto sin demasiada experimentación con el fin de obtener composiciones que contienen composiciones enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidas que comprenden un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula II o un compuesto de fórmula
III. Los ejemplos que se han citado anteriormente pueden modificarse por un experto sin demasiada experimentación con el fin de obtener composiciones que contienen composiciones enantiomérica o
10 diastereoméricamente enriquecidas que comprenden un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmula III, donde el producto activo consiste en uno cualquiera de los compuestos 1-90 (menos uno o más átomos de hidrógeno).
Preparación de compuestos que están dentro del alcance del Compuesto III
15 Se contempla que un compuesto representado por la fórmula III puede prepararse mediante el siguiente esquema,
imagen153
20 como se desvela en el documento WO 2008/079206 (US 2010/0022468).
Actividad biológica
Ensayo de inhibición de VHC. Se sembraron células Clone A o ET-lunet a una densidad de 1500 o 3000 células
25  2 al 5 % durante 4 días. La inhibición de la replicación de ARN de VHC se determinó mediante PCR en tiempo real (RT-PCR) o midiendo los niveles de luminiscencia expresados mediante el gen indicador de luciferasa codificado con el replicón de ET. En resumen, para el ensayo RT-PCR, total
30 se extrajo el ARN total usando el kit RNeasy-96 del modo recomendado por el fabricante (Qiagen, Valencia, CA), se transcribió inversamente en ADNc, y se amplificó usando la mezcla de cebador y sonda para VHC 5’-NTR ARN y ARN humano ribosomal (ARNr) en una reacción de la RT-PCR de una etapa como se describió anteriormente (Stuyver, L. J. et al. Antiviral Chem. Chemother. (2006) 17, 79-87). Se usó un método de cuantificación relativa para determinar el alcance de la inhibición. El ciclo umbral (Ct) de ARNr se restó del Ct del ARN de VHC (∆Ct). La media
35 de ∆Ct de los controles celulares de DMSO se restó a continuación de ∆Ct de la muestra tratada con compuesto (∆∆Ct). El porcentaje de inhibición se calculó usando la siguiente ecuación: % = (1-(2-∆∆Ct)) x 100. Para el ensayo de replicón basado en luciferasa, se midió la luminiscencia usando un lector de placas Victor3 (Perkin-Elmer, Boston, MA) seguidamente a la adición de reactivo Bright-Glo como se recomienda por el fabricante (Promega, Madison, WI). El porcentaje de inhibición de la replicación de VHC se determinó comparando el cambio en luminiscencia de
40 los pocillos tratados con fármaco frente a los controles celulares de DMSO. Los valores de CE50 y CE90, las concentraciones a las cuales se logró una inhibición del 50 % y del 90 %, se determinaron usando el programa informático GraphPad Prism (San Diego, CA).
Ensayos de citotoxicidad celular. Cada compuesto (diluido en serie a partir de 100 mM) se añadió a células Huh7
45 (2 x 103 células/pocillo), HepG2 (2 x 103 células/pocillo), BxPC3 (2 x 103 células/pocillo), o CEM (5 x 103 células/pocillo) y se dejó incubar durante 8 días a 37 ºC. Se usó un control de solo medio para determinar el valor mínimo de absorbancia y una célula no tratada. Al final del periodo de crecimiento, se añadió tinte MTS del kit de proliferación celular CellTiter 96 Aqueous One Solution (Promega) a cada pocillo y la placa se incubó durante 2 horas adicionales. Se leyó la absorbancia a 490 nm con un lector de placas Victor3 (Perkin Elmer) usando los
50 pocillos de control de solo medio como blancos. El valor del 50 % de inhibición (CC50) se determinó comparando la absorbancia en los pocillos que contenían células y compuesto de ensayo con pocillos control de células no tratadas.
Compuesto
CE90 (µM)
CC50 (µM) 110 0,22 >20 117 0,13 >20 140 0,0035 >20 137 0,0017 >1
imagen154
137a 0,0037 0,93 137b 133 0,078 4,14 134 0,56 >20 132 0,30 >10 132a 0,30 >20 132b 0,35 >20 131a 0,093 >20 131b 0,186 >20
44 0,020 >10a 135 0,081 >20 138 5,56b 800a 139 0,020 >10
aEnsayo MTT; bPCR

Claims (9)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar un principio activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I-1:
    imagen2
    que comprende las etapas de:
    10 (a) hacer reaccionar un principio activo protegido o desprotegido con una base para formar una sal de dicho activo y después hacer reaccionar dicha sal con un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II-1
    imagen3
    en donde el principio activo es un nucleósido, un análogo de nucleósido o un no nucleósido; en donde el nucleósido se selecciona de
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    en donde el análogo de nucleósido se selecciona de
    imagen8
    en donde el no nucleósido se selecciona de
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    en las que W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)n,(CH2OH)3-m;
    5 enlasquenes2o3ymes0,1,2o3; en las que LG se selecciona del grupo que consiste en 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido y 2,4-diclorofenóxido; en las que R es un alquilo C1-6; y en las que R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; y
    10
    (b) opcionalmente desproteger el compuesto obtenido en la etapa (a) para obtener el activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula I-1, en donde el compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II-1 se obtiene por
    15 cristalización a partir de una composición que comprende:
    i. una primera composición;
    ii. un precursor del grupo saliente;
    iii. una base no nucleófila; y 20 iv. una composición líquida que comprende al menos uno de un disolvente y un anti-disolvente;
    en donde la primera composición comprende Rp-II-1 y Sp-II-1:
    imagen14
    25 y en donde el precursor del grupo saliente es 2,4-dinitrofenol, 4-nitrofenol, 2-nitrofenol, 2-cloro-4-nitrofenol, 2,4diclorofenol o pentafluorofenol.
    30 2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el principio activo es un nucleósido.
  2. 3. El proceso de la reivindicación 1, en el que R es metilo o isopropilo.
  3. 4. El proceso de la reivindicación 1, en el que el principio activo es un análogo de nucleósido. 35
  4. 5.
    El proceso de la reivindicación 1, en el que el principio activo es un no nucleósido.
  5. 6.
    El proceso de la reivindicación 1, en el que el activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, la sal o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula I-1 tienen al menos un 90 % en moles
    40 de un enantiómero o un diastereómero y como mucho aproximadamente el 10 % en moles del otro enantiómero o del otro diastereómero.
    imagen15
  6. 7. El proceso de la reivindicación 1, en el que el activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, la sal o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula I-1 tienen al menos el 95 % en moles de un enantiiómero o un diastereómero y como mucho aproximadamente el 5 % en moles del otro enantiómero o del otro diastereómero.
    5
  7. 8.
    El proceso de la reivindicación 1, en el que LG es 4-nitrofenóxido o pentafluorofenóxido.
  8. 9.
    El proceso de la reivindicación 8, en el que la base no nucleófiila es trietilamina.
    10 10. El proceso de la reivindicación 1, en el que la cristalización se produce a una temperatura de entre -10 °C y 40 °C.
  9. 11. El proceso de la reivindicación 1, en el que la base no nucleófila es carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftalin-1,8-diamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
    15 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, una 2,6-di-alquil C1-6-piridina, una 2,4,6-tri-alquil C1-6piridina, o una mezcla de los mismos.
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