JP2010513484A - Rna依存性rnaウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート - Google Patents
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Abstract
のヌクレオシド環状ホスホロアミデートを提供する。これらの化合物はRNA依存性RNAウイルス複製阻害剤の前駆体であり、RNA依存性RNAウイルス感染の治療用として有用である。これらはC型肝炎ウイルス(HCV)NS5Bポリメラーゼ阻害剤の前駆体として、HCV複製阻害剤の前駆体として、及び/又はC型肝炎感染の治療用として特に有用である。本発明はこのようなヌクレオシド環状ホスホロアミデートを単独で含有する医薬組成物又はRNA依存性RNAウイルス感染、特にHCV感染に対して活性な他の物質と共に含有する医薬組成物についても記載する。本発明のヌクレオシド環状ホスホロアミデート(I)によるRNA依存性RNAポリメラーゼの阻害方法、RNA依存性RNAウイルス複製の阻害方法、及び/又はRNA依存性RNAウイルス感染の治療方法も開示する。
Description
nは0、1又は2であり;
R1は水素、メチル又はフルオロメチルであり;
R2はフルオロ又はOR3であり;
R3は水素、メチル、C1−16アルキルカルボニル、C2−18アルケニルカルボニル、C1−10アルキルオキシカルボニル、C3−6シクロアルキルカルボニル、C3−6シクロアルキルオキシカルボニル、及び構造式:
R4は水素、C1−5アルキル、フェニル又はベンジルであり;ここでアルキルはフッ素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、1H−イミダゾリル及び1H−インドール−3−イルから構成される群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく;並びにフェニル及びベンジルはハロゲン、ヒドロキシ及びメトキシから構成される群から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく;
R5は水素又はメチルであり;
あるいはR4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3から6員脂肪族スピロ環式環系を形成し;
R6は水素、C1−16アルキル、C2−20アルケニル、(CH2)nC3−6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はアダマンチルであり;ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアダマンチルはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−8アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;並びにフェニル及びベンジルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、C1−5アルキル又はフェニルC0−2アルキルであり;
R8は水素、C1−4アルキル、C1−4アシル、ベンゾイル、C1−4アルキルオキシカルボニル、フェニルC0−2アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、フェニルC0−2アルキルアミノカルボニル、C1−4アルキルスルホニル、又はフェニルC0−2アルキルスルホニルであり;
R9は水素、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルキルオキシカルボニル、又は[(ジ−C1−8アルキルアミノ)−C1−8アルコキシ]カルボニルであり;
R10は水素、C1−8アルキル又はC1−8アルキルカルボニルである。]の化合物と該化合物の医薬的に許容可能な塩に関する。
R6が水素、C1−16アルキル、C2−20アルケニル、(CH2)nC3−6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はアダマンチルであり、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアダマンチルはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、並びにフェニル及びベンジルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R9が水素、C1−8アルキルカルボニル又はC1−8アルキルオキシカルボニルであり;
他の全可変項が当初に定義した通りである式Iもしくは式I−Aもしくは式I−B1もしくは式I−B2の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩である。
R4はC1−4アルキルであり;
R6はC1−8アルキル、C1−6アルコキシで置換されたC1−8アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキシルエチル又は3−シクロヘキシル−n−プロピルであり;
R9はH、C1−8アルキルカルボニル又は[(ジ−C1−4アルキルアミノ)−C1−4アルコキシ]カルボニルである。]の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩である。
上記アルキル基は直鎖又は分岐構造の指定長のアルキル基を意味する。このようなアルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。
C.Pierraら,Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids,24:767(2005)又はJ.A.Piccirilliら,J.Org.Chem.,64:747(1999)により文献に記載されているように2’−C−メチルシチジンを製造した。2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチルシチジンはJ.Med.Chem.,48:5504−5508(2005)に記載されているように製造する。リン酸化反応用のアリールホスホロクロリデートはその開示内容全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第6,455,513号明細書に記載の方法に従って製造した。本発明のアリールホスホロアミデートを生成するためのリン酸化反応は米国特許第6,455,513号明細書とC.McGuiganら.J.Med.Chem.,36:1048(1993)に記載の方法に従って実施した。例えば、p−クロロフェノールをオキシ塩化リンと反応させた後、各種アミノ酸塩とカップリングして4−クロロフェノキシホスホロクロリデートを得た後、t−ブチルマグネシウムクロリド等の適切な塩基の存在下でヌクレオシドとカップリングした(M.Uchiyamaら,J.Org.Chem.,58:373(1993)及びスキーム1参照)。得られた中間体をDMSO等の適切な溶媒に溶解し、カリウムtert−ブトキシドで処理し、p−クロロフェノールの置換により環化を行った。
全溶媒は市販品とし、それ以上精製せずに使用した。反応はオーブン乾燥(110℃)したガラス容器で窒素雰囲気下に実施した。有機抽出層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、(乾燥剤の濾過後に)ロータリーエバポレーターを減圧下に運転して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは公開手順(W.C.Stillら,J.Org.Chem.,43:2923(1978))に従ってシリカゲル又はプレパックカラムを利用する市販フラッシュクロマトグラフィーシステム(Biotage corporation and Jones Flashmaster II)で実施した。
aq.:水溶液;Ar:アリール;atm:気圧;CCl4:四塩化炭素;DCM:ジクロロメタン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;eq.:当量;ES:エレクトロスプレー(MS);Et3N:トリエチルアミン;EtOAc:酢酸エチル;Et2O:ジエチルエーテル;h:時間;Me:メチル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;min:分;MS:質量スペクトル;NMR:核磁気共鳴;N,N−DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;PE:石油エーテル;Py:ピリジン;quant.:定量的;RP−HPLC:逆相高性能液体クロマトグラフィー;RT:室温;sec:秒;TFA:トリフルオロ酢酸;及びTHF:テトラヒドロフラン。
ステップ1:n−ブチルN−[クロロ(4−クロロフェノキシ)ホスホリル]−L−アラニネート
ステップ1:エチルN−[クロロ(4−クロロフェノキシ)ホスホリル]−L−アラニネート
ステップ1:n−ヘプチルN−[クロロ(4−クロロフェノキシ)ホスホリル]−L−アラニネート
実施例1から3に詳述した方法に従い、表1に示す実施例4から19を製造した。
エチル(2S)−2−({(4aR,6R,7R,7aR)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシド−6−[2−オキソ−4−[(2−プロピルペンタノイル)アミノ]ピリミジン−1(2H)−イル]テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル}アミノ)ブタノエート
実施例20に記載した方法に従い、表2に示す実施例21から23を製造した。
HCV複製の阻害を測定するために使用したアッセイについて以下に記載する。
本発明の化合物がサブゲノムHCVレプリコンを含む培養肝癌(HuH−7)細胞中でC型肝炎ウイルスRNAの複製に作用する能力を評価する。アッセイの詳細を以下に記載する。このレプリコンアッセイはV.Lohmann,F.Korner,J−O.Koch,U.Herian,L.Theilmann,and R.Bartenschlager,“Replication of a Sub−genomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line,”Science 285:110(1999)に記載されているアッセイの変法である。
アッセイはin situリボヌクレアーゼ保護シンチレーション近接型プレートアッセイ(SPA)とする。96ウェルCytostarプレート(Amersham)で0.8mg/mL G418を添加した培地100から200μLに細胞10,000から40,000個を撒く。0から18時間の時点で1%DMSO中100μMまでの各種濃度の化合物を細胞に添加した後、24から96時間培養する。細胞を固定し(20分,10%ホルマリン)、透過性を高め(20分,0.25%Triton X−100/PBS)、RNAウイルスゲノムに含まれる(プラス)鎖NS5B(又は他の遺伝子)に相補的な1本鎖33P RNAプローブとハイブリダイズさせる(一晩,50℃)。細胞を洗浄し、RNAseで処理し、洗浄し、65℃まで加熱し、Top−Countでカウントする。複製の阻害を毎分カウント(cpm)の減少として読取る。
その1
本発明の化合物がヒト肝癌細胞株に侵入して対応するヌクレオシド5’−一リン酸、二リン酸及び三リン酸に細胞内で変換する能力についても評価することができる。
本発明の化合物が細胞(ヒト肝癌細胞株,肝細胞)に侵入して三リン酸に細胞内で変換する能力について評価した。本方法では各種の細胞株と化合物を利用した。化合物を細胞と共にインキュベーション後に、サンプルを抽出し、HPLCにより定量する。
懸濁細胞:低温保存細胞については、In Vitro Technologies(Edison,NJ,USA)による低温保存細胞操作プロトコールに従った。
本発明のヌクレオシド環状ホスホロアミデートがヒトDNAポリメラーゼを阻害する能力を以下のアッセイで測定する。
反応条件:
反応容量50μl。
20mM Tris−HCl,pH7.5
ウシ血清アルブミン200μg/mL
100mM KCl
2mM β−メルカプトエタノール
10mM MgCl2
1.6μM dA,dG,dC,dTTP
α−33P−dATP。
ギャップを含む魚精子DNA鋳型0.05mg/mL
DNAポリメラーゼα又はβ0.01U/μL。
1M MgCl25μLを活性化魚精子DNA(USB 70076)500μLに加える;
37℃まで昇温し、65U/μLエキソヌクレアーゼIII(GibcoBRL18013−011)30μLを加える;
5分間37℃でインキュベートする;
65℃まで10分間加熱することにより反応を終了する;
20mM Tris−HCl,pH7.5で平衡化したBio−spin 6クロマトグラフィーカラム(Bio−Rad 732−6002)に50から100μLアリコートをロードする;
1,000×gで4分間遠心により溶出させる;
溶出液をプールし、260nmの吸光度を測定して濃度を決定する。
20mM Tris(pH8),2mM β−メルカプトエタノール,50mM KCl,10mM MgCl2,及び0.1μg/μL BSAを含有する緩衝液中に0.5ng/μL酵素;10μM dATP,dGTP,dCTP,及びTTP;2μCi/反応液[α−33P]−dATP,並びに0.4μg/μL活性化魚精子DNA(US Biochemicalから購入)を添加した反応液中でヒトDNAポリメラーゼγの阻害能を測定することができる。1時間37℃で反応を進行させ、0.5M EDTAを終濃度142mMまで添加することによりクエンチする。アニオン交換フィルター結合とシンチレーションカウントにより生成物形成を定量する。50μMまでの化合物を試験する。
低バックグラウンドβ−ガラクトシダーゼ(β−gal)発現について選択したCXCR4とCCR5の両者を発現するHeLa Magi細胞の変異体でアッセイを実施することができる。細胞に48時間感染させ、組込まれたHIV−1 LTRプロモーターからのβ−gal産生を化学発光基質(Galactolight Plus,Tropix,Bedford,MA)で定量する。100μMから出発して2倍系列希釈で阻害剤の力価を(2回ずつ)測定し、各濃度の阻害百分率を対照感染と比較計算する。
その開示内容全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第5,413,999号(1995年5月9日)明細書と、J.P.Vaccaら,Proc.Natl.Acad.Sci.,91:4096−4100(1994)に記載の方法により本発明の化合物がヒト免疫不全ウイルス(HIV)の蔓延を阻害する能力を測定することができる。
懸濁培養には細胞約1.5×105個/mLの濃度で3日間インキュベートし、接着培養には5.0×104個/mLで3日間インキュベートすることにより適当な培地で細胞培養液を調製することができる。細胞培養液99μLを96ウェル組織培養処理プレートのウェルに移し、試験化合物を100倍終濃度でDMSOに溶かした溶液1μLを加える。プレートを37℃で5%CO2下に指定時間インキュベートする。インキュベーション時間後、CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay試薬(MTS)(Promega)20μLを各ウェルに加え、プレートを37℃で5%CO2下に更に3時間までインキュベートする。プレートを振盪して十分に混合し、プレートリーダーを使用して490nmの吸光度を読取る。MTS試薬添加の直前に既知細胞数から懸濁培養細胞の標準曲線を作成する。代謝活性細胞はMTSをホルマザンに還元する。ホルマザンは490nmで吸収する。化合物の存在下の490nmの吸光度と化合物を加えない細胞中の吸光度を比較する。
アッセイ条件はSidwellとHuffmanの論文“Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies,”Appl.Microbiol.22:797−801(1971)に記載されている。
SidwellとHuffmanの文献に記載されているようなKB細胞及び培地(0.1%NaHCO3,抗生物質不含)と共に2型ライノウイルス(RV−2)HGP株を使用する。ウイルスはATCCから入手し、軽度急性発熱性上気道疾患の成人男子の咽頭スワブに由来する。9型ライノウイルス(RV−9)211株と14型ライノウイルス(RV−14)Tow株もRockville,MDに所在のAmerican Type Culture Collection(ATCC)から入手する。RV−9はヒト咽頭うがい液に由来し、RV−14は上気道疾患の若年成人の咽頭スワブに由来する。これらの両者ウイルスはヒト子宮頸部上皮癌細胞であるHeLa Ohio−1細胞(Dr.Fred Hayden,Univ.of VA)と併用する。5%胎仔ウシ血清(FBS)と0.1%NaHCO3を添加したMEM(イーグル最少必須培地)を増殖培地として使用する。全3種のウイルス型の抗ウイルス試験培地は5%FBS,0.1%NaHCO3,ゲンタマイシン50μg/mL,及び10mM MgCl2を添加したMEMとした。
アッセイの詳細は上記SidwellとHuffmanの文献に記載されている。
2型デングウイルスニューギニア株を疾病対策センターから入手する。2種類のアフリカミドリザル腎細胞株を使用してウイルス(ベロ)を培養し、抗ウイルス試験(MA−104)を実施する。感染マウス脳から作製された黄熱病ウイルス17D株と南アフリカの熱病少年の血清から単離されたバンジウイルスH336株の両株をATCCから入手する。ベロ細胞をこれらのウイルスの両者と共にアッセイに使用する。
MA−104細胞(BioWhittaker,Inc.,Walkersville,MD)とベロ細胞(ATCC)は5%FBSと0.1%NaHCO3を添加した抗生物質不含培地199で使用する。
アッセイの詳細は上記SidwellとHuffmanの文献に記載されている。カラス脳に由来する西ナイルウイルスニューヨーク株を疾病対策センターから入手する。ベロ細胞を上記のように増殖させ、使用する。試験培地は1%FBS,0.1%NaHCO3及びゲンタマイシン50μg/mLを添加したMEMとする。
上記CPE阻害アッセイの実施後に、“Microtiter Assay for Interferon:Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect,”Appl.Environ.Microbiol.31:35−38(1976)に記載されている別の細胞変性検出法を使用することができる。モデルEL309マイクロプレートリーダー(Bio−Tek Instruments Inc.)を使用してアッセイプレートを読取る。上記のようにED50とCD50を計算する。
本発明の化合物の経口組成物の一特定実施形態として、総量580から590mgとするに十分な微粉状ラクトースと実施例1の化合物50mgを配合し、Oサイズハードゼラチンカプセルに充填することができる。
Claims (18)
- 構造式Iの化合物
Bは
nは0、1又は2であり;
R1は水素、メチル又はフルオロメチルであり;
R2はフルオロ又はOR3であり;
R3は水素、メチル、C1−16アルキルカルボニル、C2−18アルケニルカルボニル、C1−10アルキルオキシカルボニル、C3−6シクロアルキルカルボニル、C3−6シクロアルキルオキシカルボニル、及び構造式:
R4は水素、C1−5アルキル、フェニル又はベンジルであり;ここでアルキルはフッ素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、1H−イミダゾリル及び1H−インドール−3−イルから構成される群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく;並びにフェニル及びベンジルはハロゲン、ヒドロキシ及びメトキシから構成される群から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく;
R5は水素又はメチルであり;
あるいはR4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3から6員脂肪族スピロ環式環系を形成し;
R6は水素、C1−16アルキル、C2−20アルケニル、(CH2)nC3−6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はアダマンチルであり;ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアダマンチルはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−8アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;並びにフェニル及びベンジルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、C1−5アルキル又はフェニルC0−2アルキルであり;
R8は水素、C1−4アルキル、C1−4アシル、ベンゾイル、C1−4アルキルオキシカルボニル、フェニルC0−2アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、フェニルC0−2アルキルアミノカルボニル、C1−4アルキルスルホニル、又はフェニルC0−2アルキルスルホニルであり;
R9は水素、C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルキルオキシカルボニル、又は[(ジ−C1−8アルキルアミノ)−C1−8アルコキシ]カルボニルであり;並びに
R10は水素、C1−8アルキル又はC1−8アルキルカルボニルである。]
又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。 - R6が水素、C1−16アルキル、C2−20アルケニル、(CH2)nC3−6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はアダマンチルであり;ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアダマンチルはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;並びにフェニル及びベンジルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R9が水素、C1−8アルキルカルボニル又はC1−8アルキルオキシカルボニルである請求項2の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。 - R1がメチル又はフルオロメチルであり、並びにR2がヒドロキシである請求項1から4のいずれか一項の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。
- R1がメチルである請求項5の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。
- R1がメチル又はフルオロメチルであり、並びにR2がフルオロである請求項1から4のいずれか一項の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。
- R5が水素であり、並びにR4が水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、2−メチル−1−プロピル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、メルカプトメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、1−ヒドロキシエチル、2−カルボキシエチル、2−カルバモイルエチル、2−メチルチオエチル、4−アミノ−1−ブチル、3−アミノ−1−プロピル、3−グアニジノ−1−プロピル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、フェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル及び1H−インドール−3−イルメチルから構成される群から選択される請求項1から4のいずれか一項の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。
- R6が各々フッ素、ヒドロキシ及びC1−6アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキシルエチル又は3−シクロヘキシル−n−プロピルである請求項1から4のいずれか一項の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。
- R6がエチル、ブチル又はヘプチルである請求項9の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。
- R4がメチルであり、R5が水素であり、並びにR6がエチル、ブチル又はヘプチルである請求項1から4のいずれか一項の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。
- n−ブチル(2S)−2−{[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−アミノピリジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,2,3]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ}プロパノエート;
エチル(2S)−2−{[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−アミノピリジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,2,3]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ}プロパノエート;
n−ヘプチル(2S)−2−{[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−アミノピリジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,2,3]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ}プロパノエート;
tert−ブチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
n−ブチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
エチル(2S)−2−{[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ}ブタノエート;
エチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−ロイシネート;
エチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−ノルバリネート;
シクロペンチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
エチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
n−ヘプチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
シクロヘキシルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
イソペンチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
3−メトキシプロピルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
2−エチルブチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
2−プロピルペンチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
2−(ヘキシルオキシ)エチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
シクロヘプチルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
3−シクロヘキシルプロピルN−[(4aR,6R,7R,7aR)−6−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]−L−アラニネート;
エチル(2S)−2−({(4aR,6R,7R,7aR)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシド−6−[2−オキソ−4−[(2−プロピルペンタノイル)アミノ]ピリミジン−1(2H)−イル]テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル}アミノ)ブタノエート;
エチルN−{(4aR,6R,7R,7aR)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシド−6−[2−オキソ−4−[(2−プロピルペンタノイル)アミノ]ピリミジン−1(2H)−イル]テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル}−L−アラニネート;
n−ヘプチルN−{(4aR,6R,7R,7aR)−7−ヒドロキシ−7−メチル−6−[4−[(1−メチレン−2−プロピルペンチル)アミノ]−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル]−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル}−L−アラニネート;
n−ヘプチルN−{(4aR,6R,7R,7aR)−6−[4−({[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]カルボニル}アミノ)−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル]−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル}−L−アラニネート;
から構成される群から選択される請求項1の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1から15のいずれか一項の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
- 哺乳動物におけるC型肝炎感染の治療用としての請求項1から15のいずれか一項の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩の使用。
- 哺乳動物におけるC型肝炎感染の治療用医薬の製造における請求項1から15のいずれか一項の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩の使用。
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