JP2016522172A - Ｈｃｖを治療するのに有用な重水素化されたヌクレオシドプロドラッグ - Google Patents

Ｈｃｖを治療するのに有用な重水素化されたヌクレオシドプロドラッグ Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の重水素化されたヌクレオシドアナログおよびその薬学的に許容可能な塩が、本開示によって提供される。変数、例えば、Ｂ１、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本開示に示される定義を有する。式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の位置で重水素化されており、それぞれの重水素化された位置で、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する。式（Ｉ）の化合物および塩は、ＨＣＶ感染を含むウイルス感染を治療するのに有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年４月１２日に出願された米国仮出願第６１／８１１，４６４号の利益を主張するものであり、この出願の全開示内容は引用することにより本願明細書の開示の一部とされる。
発明の背景
概算で世界の人口の３％がＣ型肝炎ウイルスに感染している。ＨＣＶに曝露しているものの中で、８０％〜８５％は、慢性的に感染するようになり、少なくとも３０％に肝硬変が進行し、１〜４％に肝細胞癌が進行する。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国における慢性肝疾患の最も多い原因の１つであり、報告によると、急性ウイルス性肝炎の約１５％、慢性肝炎の６０〜７０％、肝硬変、末期の肝疾患および肝癌の５０％までを占めている。慢性ＨＣＶ感染は、米国、オーストラリアおよび欧州の大部分における肝臓移植の最も一般的な原因である。Ｃ型肝炎は、米国において１年に１０，０００〜１２，０００人が死亡すると概算される。ＨＣＶ感染の急性段階は、通常は、穏やかな症状に関係があるが、いくつかの証拠は、感染した人々の約１５〜２０％しか、自然にＨＣＶを排泄しないことを示唆している。
ＨＣＶは、エンベロープを有する一本鎖ＲＮＡウイルスであり、約９．６ｋｂのポジティブ鎖ゲノムを含む。ＨＣＶは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のＨｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ属として分類される。ＨＣＶの少なくとも４種類の株ＧＴ−１〜ＧＴ−４が特性決定されている。
ＨＣＶの生活環は、宿主細胞への侵入、ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリタンパク質の処理およびレプリカーゼ複合体の集合、ＲＮＡの複製、ビリオンの集合および放出を含む。ＲＮＡ複製プロセスにおいて、ゲノムＲＮＡの相補性のネガティブ鎖コピーが作られる。ネガティブ鎖コピーは、さらなるポジティブ鎖ゲノムＲＮＡを合成するためのテンプレートとして使用され、ポジティブ鎖ゲノムＲＮＡは、翻訳、複製、パッケージング、またはこれらの組み合わせに関与し、前駆体ウイルスを生成する可能性がある。
Ｃ型肝炎には、薬物治療の標的とされてきたいくつかのタンパク質が存在する。ＮＳ５Ａは、亜鉛結合性のプロリンが豊富な親水性ホスホタンパク質であり、固有の酵素活性を有さず、特定の非ヌクレオチド化合物を用いて阻害することができる。ＮＳ５Ｂは、テンプレートとしてウイルス性ポジティブＲＮＡ鎖を用いてＨＣＶウイルス性ＲＮＡを複製するときに主要な役割を果たす鍵となる酵素であり、合成ヌクレオシド誘導体を用いて阻害されてきた。ＮＳ２−３プロテアーゼは、非構造的なタンパク質であるＮＳ２とＮＳ３のタンパク質分解性開裂を担う酵素である。ＮＳ３プロテアーゼは、下流にある非構造的なタンパク質の開裂を担う。ＲＮＡヘリカーゼは、ＡＴＰ加水分解によってＲＮＡをほどく。
ソホスブビル（ソバルディ、以下の構造を参照）は、ヌクレオシドホスホルアミデートＮＳ５Ｂ阻害剤であり、ＨＣＶ治療について２０１３年１２月に承認されている。承認されたラベリングは、以下の用法を推奨している。（ｉ）遺伝子型２および３に対して、リバビリンと組み合わせて、１日に１回、４００ｍｇの経口錠剤、（ｉｉ）遺伝子型１および４に対して、リバビリンおよびペグ化インターフェロンと共に、１日に１回、４００ｍｇの経口錠剤（三重の組み合わせ治療）。ソホスブビルによる治療は、遺伝子型１、２および４では１２週間続き、遺伝子型３では２４週間続く。肝臓移植を待つ肝細胞癌を有する慢性Ｃ型肝炎患者の治療に対し、ソホスブビルをリバビリンと共に４８週まで、または移植後ＨＣＶ感染を防ぐための肝臓移植まで使用することもできる。ＦＤＡは、試験参加者の５０〜９０％において、１２週間のウイルス持続陰性化（ＳＶＲ）を示すいくつかの大きな臨床試験からのデータに基づき、ソバルディ優先審査および画期的な治療の指定が付与された。「ＳＶＲ１２」を達成する患者は、多くが、治癒したとみなされる。
Figure 2016522172
Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．は、２０１１年６月に、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．に対し、Ｃ型肝炎治療の開発のためのＡＬＳ−２２００のライセンスを付与した。ＡＬＳ−２２００は、キラルリン立体中心でのジアステレオマー混合物である。Ｖｅｒｔｅｘは、その名称をＶＸ−１３５に変え、現在、第ＩＩ相の臨床試験中である。この企業は、ＶＸ−１３５の化学構造を開示していないが、ヌクレオチドアナログプロドラッグおよびＮＳ５Ｂ阻害剤であると言われている。２０１３年に、ＦＤＡは、高用量の医薬を摂取した３人の患者が肝毒性を示した後、ＶＸ−１３５を部分臨床差し止めとした。毒性を避けるためにヌクレオチド阻害剤の用量を下げると、効能を損なうか、または効能が下がることもある。Ｖｅｒｔｅｘは、２０１４年１月に、ダクラスタビル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ ＮＳ５Ａ阻害剤）と組み合わせたＶＸ−１３５が第２ａ相の治験を終了したことを発表した。ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ分析において、ダクラタスビルと組み合わせて２００ｍｇのＶＸ−１３５を摂取した、治療ナイーブの遺伝子型１に感染した個人において、治療終了から４週間のウイルス持続陰性化（ＳＶＲ４）は、８３％であった（１２人のうち１０人）。１人の患者は、嘔吐／吐き気の重篤な有害事象を示した。残りの１１人の患者は、１２週間の治療を終了し、治療終了時の治療完了率（ＳＶＲ４）は、９１％であった。
Ｉｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．は、ウリジンヌクレオチドプロドラッグＮＳ５Ｂ阻害剤であるＣ型肝炎治療のためのＩＤＸ２１４３７を開発中である。化学構造の詳細は、今日まで発表されていない。２０１４年４月には、Ｉｄｅｎｉｘは、１日に１回、３００ｍｇのＩＤＸ２１４３７を７日間投与することによって、１８人の遺伝子型１、２または３の治療ナイーブの患者において、４．２〜４．３ ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬのウイルス負荷の平均最大減少をもたらすことを発表した。
Ｃ型肝炎治療の領域の進行にかかわらず、多くの困難な後退も起こっている。ＢＭＳ−９８６０９４（Ｃ型肝炎のためのグアノシン系ホスホルアミデート）は、心不全に起因する患者の死後、臨床試験から除外された。その後、ＢＭＳは、２０１３年に、Ｃ型肝炎の研究分野から撤退することを発表した。ＢＭＳの断薬後、Ｉｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの同様のホスホルアミデートＮＳ５Ｂ阻害剤ＩＤＸ １９３６８は、臨床中断され、最終的に中止された。この結果は、同じ適応症のためのホスホルアミデートＩＤＸ１８４の開発の以前の臨床中断および中止と同じであった。
Ｃ型肝炎に対する有効な治療は、単薬治療中のウイルス耐性の発生に起因して、組み合わせ治療を含むことが知られている。開発中の最適なＣ型肝炎薬剤の示されている課題と、複数の最適な薬剤が効果的な治療に必要であるという事実から、さらなるＣ型肝炎薬剤のための強い必要性が存在する。
ヌクレオシドアナログは、既知の抗−ウイルス活性（ある場合には、抗−ＨＣＶ活性を含む）を有する化合物群である。ヌクレオシドアナログは、特に、他の直接的に作用する抗−ＨＣＶ化合物と組み合わせたときに有用である。
本開示は、新規の式（Ｉ）の重水素化されたヌクレオシドアナログ群およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2016522172
式（Ｉ）中、変数、例えば、Ｂ１、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、以下の定義を有する。
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、Ｚは、ＣＨ２またはＯである。
Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロまたは−ＯＣＤ３であり、Ｒ２は、水素または重水素であるか、または、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよい。
または、Ｒ１とＲ２とがつながって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよい。
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲンまたは−Ｎ３であるか、または、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（４〜６員環のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルまたは（ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、Ｒ３’はヒドロキシルである。
または、Ｒ３とＲ３’とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、またはＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、Ｒ５は、水素、重水素またはハロゲンであるか、または、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよい。
または、Ｒ４とＲ５とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環の単環ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環ヘテロアリールであり、それぞれのＲ６は、置換されていてもよい。
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それずれが置換されていてもよく、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが置換されていてもよい。
または、Ｒ７とＲ８とが一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよい。
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルまたは（ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれが置換されていてもよい。
Ｂ１は、
Figure 2016522172
 から選択される塩基である。
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素および重水素である。
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、重水素、メチルおよび−ＣＤ３である。
Ｒ１４は、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、重水素化されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルまたはモノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートまたはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートである。
ここで、Ｄによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも５０％の重水素濃縮(deuterium enrichment)を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４の1つ以上は、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素、または置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である。本開示は、式（Ｉ）の化合物または塩を、薬学的に許容可能な担体と合わせて含む、医薬組成物も含む。医薬組成物は、唯一の活性薬剤として式（Ｉ）の化合物または塩を含有していてもよく、または、１つ以上のさらなる活性薬剤、例えば、ＨＣＶ ＨＳ３プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ ＮＳ５ａ阻害剤を含有していてもよい。
本開示は、Ｃ型肝炎感染を治療する方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に与えることを含む方法も提供する。
発明の具体的説明
（化学的記載および用語）
化合物は、標準的な命名法を用いて記載される。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての科学用語および技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本文と明確に矛盾しない限り、それぞれの化合物の名称は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態および化合物のすべての薬学的に許容可能な塩を含む。
用語「式（Ｉ）」は、任意のエナンチオマー、ラセミ体および立体異性体を含む式（Ｉ）を満足するすべての化合物、およびこのような化合物のすべての薬学的に許容可能な塩を包含する。「式（Ｉ）」は、式（Ｉ）のすべての亜属の群（例えば、式（ＩＩ））を含む。この句が使用される本文と明確に矛盾しない限り、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ））は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む。
用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、量の限定を意味するものではなく、少なくとも１つの参照物の存在を示す。用語「または」は、「および／または」を意味する。オープンデンドの遷移句である「〜を含む(comprising)」は、その中間的な遷移句「〜から本質的になる(consisting essentially of)」およびクローズドエンドの句である「〜からなる(consisting of)」を包含する。これら３つの遷移句の１つを引用するか、または、代替的な遷移句、例えば、「〜を含有する(containing)」または「〜を含む(including)」を用いる特許請求の範囲は、本文または当該技術分野によって明確に排除されない限り、任意の他の遷移句を用いて記述することができる。値の範囲の引用は、本明細書で特に示されない限り、単に、その範囲内に含まれるそれぞれの別個の値を個々に言及する短い方法として用いることを意図しており、それぞれの別個の値は、まるで本明細書に個々に引用されているように、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。すべての範囲の終点は、その範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。特に本明細書に示されない限り、または、本文と明確に矛盾しない限り、本明細書に記載されるすべての方法は、適切な順序で行うことができる。任意の例およびすべての例、または例示的な言語（例えば、「例えば」）の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、特に請求されていない限り、本発明の範囲に限定を与えない。明細書中のいかなる言語も、請求されていない要素が本発明の実施に不可欠な要素であることを示唆するものとして解釈されるべきではない。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての科学用語および技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
式（Ｉ）の化合物としては、任意の位置に同位体置換を有する、上式の化合物が挙げられる。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、同定された位置での中程度または高度の重水素の濃縮も必要とする（水素原子を重水素と置換）。式（Ｉ）は、他の位置が同位体的に濃縮された実施形態を含む。
「活性薬剤」は、患者に単独で、または別の化合物、元素または混合物と組み合わせて投与される場合、直接的または間接的に、患者に対する生理学的効果を与える化合物（本明細書に開示される化合物を含む）、元素または混合物を意味する。間接的な生理学的効果は、代謝物または他の間接的な機構によって行われてもよい。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の接続点を示すために用いられる。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素によって接続する。
「アルキル」は、所定の数の炭素原子、一般的には、１〜約１２個の炭素原子を含む、分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。Ｃ１−Ｃ６アルキルという用語が本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含むアルキル基を示す。他の実施形態は、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１個または２個の炭素原子を含むアルキル基を含み、例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルキルである。Ｃ０−Ｃｎアルキルを、別の基と組み合わせて本明細書で使用する場合（例えば、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル）、示されている基（この場合にはシクロアルキル）は、共有単結合によって直接結合しているか（Ｃ０アルキル）、または所定の数の炭素原子（この場合には、１個、２個、３個または４個の炭素原子）を含むアルキル鎖によって接続している。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓｅｃ−ペンチルが挙げられる。
「アルケニル」は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を含み、この結合が、鎖に沿った任意の安定な点で生じてもよく、所定の数の炭素原子を含む、分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルケニルの例としては、限定されないが、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
「アルキニル」は、１つ以上の三重炭素−炭素結合を含み、この結合が、鎖に沿った任意の安定な点で生じてもよく、所定の数の炭素原子を含む、分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルキニルの例としては、限定されないが、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
「アレニル」は、２つの連続した二重結合を有するアルケニル基、すなわち、式−Ｃ＝Ｃ＝ＣＨ２の基である。
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換される基によって共有結合した所定の数の炭素原子を含む、上に定義されるようなアルキル基である。アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキサオキシ、２−ヘキサオキシ、３−ヘキサオキシおよび３−メチルペントキシが挙げられる。
「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）架橋によって置換される基によって共有結合した所定の数の炭素原子を含む、上に定義されるようなアルキル基である。この炭素の数の中にカルボニル炭素が含まれ、Ｃ２アルカノイルはＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−基である。
「アルキルエステル」は、エステル結合によって置換される基によって共有結合した上に定義されるようなアルキル基である。エステル結合は、例えば、式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基または式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基のいずれかの向きであってもよい。
「シクロアルキル」は、所定の数の炭素原子を含む飽和炭化水素環基である。単環シクロアルキル基は、典型的には、３〜約８個の炭素環原子または３〜７個の（３個、４個、５個、６個または７個の）炭素環原子を含む。シクロアルキル置換基は、置換された窒素原子または炭素原子からぶら下がっていてもよく、または２個の置換基を有していてもよい置換された炭素原子は、スピロ基として接続するシクロアルキル基を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、所定の数の炭素原子を含み、１個以上から最大限許容可能な数までのハロゲン原子で置換された分枝鎖および直鎖のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチルおよびペンタ−フルオロエチルが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコール基の酸素）によって結合した本明細書に定義されるようなハロアルキル基を示す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのいずれかを示す。
「アリール」は、１個以上の芳香族環に炭素のみを含む芳香族基を示す。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の環、縮合した環またはぶら下がった環を含み、６〜１８個の炭素原子を含み、環原子としてヘテロ原子を含まない。示される場合、このようなアリール基は、さらに、炭素原子または非炭素原子または基で置換されていてもよい。このような置換は、５〜７員環の飽和環状基に対する縮合を含んでいてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、例えば、３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成する。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む）およびビフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、所定の数の環原子を有し、１〜３個、またはある実施形態において、１〜２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子が、炭素である安定な単環芳香族環、または１〜３個、またはある実施形態において、１〜２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子が、炭素である少なくとも１つの５員環〜７員環の芳香族環を含む安定な二環系または三環系を示す。単環ヘテロアリール基は、典型的には、５〜７個の環原子を有する。ある実施形態において、二環ヘテロアリール基は、９員環〜１０員環のヘテロアリール基であり、すなわち、１個の５〜７員環の芳香族環が第２の芳香族環または非芳香族環に縮合した９個または１０個の環原子を含む基である。ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の合計数は、２以下であることが好ましい。芳香族ヘテロ環中のＳ原子およびＯ原子の合計数は、１以下であることが特に好ましい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピローリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素架橋を介して置換された基に結合した上述のようなヘテロアリール基である。
「ヘテロシクロアルキル」は、１、２、３または４個のＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である飽和環基である。単環ヘテロシクロアルキル基は、典型的には、３〜約８個の環原子または４〜６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリニルが挙げられる。
「カルボヒドリル」は、所定の数の炭素原子を含む飽和または不飽和の脂肪族基である。「（アリール）カルボヒドリル」のように、「カルボヒドリル」を他の基（例えば、アリール）と組み合わせて使用してもよい。
「モノ−アルキルアミノおよび／またはジ−アルキルアミノ」という用語は、二級または三級のアルキルアミノ基を示し、アルキル基は、独立して、本明細書に定義されるように、所定の数の炭素原子を含む選択されたアルキル基である。アルキルアミノ基の接続点は、窒素上にある。モノ−アルキルアミノ基およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびメチル−プロピル−アミノが挙げられる。
「モノ−アルキルカルバメートおよび／またはジ−アルキルカルバメート」は、式（アルキル１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−のモノアルキルカルバメート基または式（アルキル１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル２）−のジアルキルカルボキサミド基を含み、置換する分子に対するモノ−アルキルカルバメートまたはジアルキルカルボキサミド置換基の接続点は、カルバメートアミノの窒素上にある。「モノ−アルキルカルバメートおよび／またはジ−アルキルカルバメート」という用語は、式（アルキル１）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−および（アルキル１）Ｎ（アルキル２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−の基も含み、カルバメートは、非ケト酸素原子によって置換される基に共有結合している。アルキル１およびアルキル２の基は、独立して選択されるアルキル基であり、本開示に示されるアルキルの定義を有し、所定の数の炭素原子を含む。
用語「置換された」は、本明細書で使用される場合、示されている原子の通常の価数を超えない限り、示されている原子または基の任意の１つ以上の水素を、所定の群からの選択肢と置き換えることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、この原子の２個の水素が置き換わる。オキソ基が芳香族部分を置換する場合、対応する部分的に不飽和の環が、芳香族環と置き換わる。例えば、オキソによって置換されるピリジル基は、ピリドンである。このような組み合わせによって安定な化合物または有用な合成中間体が得られる場合ののみ、置換基および／または変数の組み合わせが可能である。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離およびその後の有効な治療薬剤への配合のときに生き残るのに十分なほど丈夫な化合物を暗示することを意味する。特に明記されない限り、置換基は、コア構造の中で命名される。例えば、アミノアルキルが可能な置換基として列挙される場合、コア構造に対するこの置換基の接合点はアルキル部分にあると理解すべきである。
「置換された」または「置換されていてもよい」位置に存在し得る適切な基としては、限定されないが、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基）；カルボキサミド；１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を含むアルキル基（シクロアルキル基を含む）；１つ以上の不飽和結合と２〜約８個または２〜約６個の炭素原子を含むアルケニル基およびアルキニル基；１つ以上の酸素結合と１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を含むアルコキシ基；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合と１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を含むものを含む、アルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合と１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を含むものを含む、アルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合と１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を含むものを含む、アルキルスルホニル基；１個以上のＮ原子と１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を含むものを含む、アミノアルキル基；６個以上の炭素と１つ以上の環を含むアリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど、それぞれの環は、置換されているか、または置換されていない芳香族である）；１〜３個の別個の環または縮合した環と６〜約１８個の環炭素原子を含むアリールアルキル、ベンジルは、例示的なアリールアルキル基である；１〜３個の別個環または縮合した環と６〜約１８個の環炭素原子を含むアリールアルコキシ、ベンジルオキシは、例示的なアリールアルコキシ基である；または１〜３個の別個の環または縮合した環を含み、環あたり３〜約８個の環原子と、１個以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含む飽和、不飽和または芳香族のヘテロ環基、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピローリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルが挙げられる。このようなヘテロ環基は、さらに置換されていてもよく、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノで置換されていてもよい。特定の実施形態において、「置換されていてもよい」は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基を含む。
「重水素化」および「重水素化された」は、特定の位置での水素が重水素と置き換わっていることを意味する。ある位置が重水素化された式Ｉの化合物のサンプルにおいて、式Ｉの化合物のある別個の分子は、所定の位置に重水素ではなく水素を有するようである。しかし、サンプル中、所定の位置に重水素を有する式Ｉの化合物の分子の割合は、天然に存在するよりもかなり多いだろう。重水素化された位置で、重水素が濃縮される。「濃縮された(enriched)」という用語は、本明細書で使用される場合、その位置での重水素種と他の水素種との割合を指す。一例として、式Ｉの化合物のある位置が、５０％の重水素濃縮(deuterium enrichment)を含むと言われる場合、所定の位置で水素以外の重水素含有量が５０％であることを意味する。明確さのために、「濃縮された」という用語は、本明細書で使用される場合、割合が、天然存在量よりも濃縮されていることを意味しないことを確認する。一実施形態において、式Ｉの重水素化された化合物は、任意の重水素化された位置で少なくとも１０％の重水素濃縮を有するだろう。他の実施形態において、特定の重水素化された１つ以上の位置で、少なくとも５０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の重水素濃縮を有するだろう。「重水素化された置換基」は、特定の割合の濃縮度で少なくとも１つの水素が重水素と置き換わった置換基である。「重水素化されていてもよい(optionally deuterated)」は、その位置が、水素であってもよく、その位置の重水素のレベルが、天然に存在する重水素の量しかないか、または、その位置が、天然に存在する重水素のレベルよりも多くなるように重水素が濃縮されていることを意味する。
「投薬形態」は、活性薬剤の投与単位を意味する。投薬形態の非限定的な例としては、錠剤、カプセル、注射、懸濁物、液体、エマルション、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能な形態、経皮形態などが挙げられる。
「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性薬剤、例えば、式（Ｉ）の化合物または塩と、少なくとも１つの他の物質、例えば、担体とを含む組成物である。医薬組成物は、１つ以上のさらなる活性薬剤を含んでいてもよい。明記される場合、医薬組成物は、ヒト用または非ヒト用薬物の米国ＦＤＡのＧＭＰ（適正製造規範）基準を満たす。「医薬の組み合わせ」は、活性薬剤を、障害、例えば、Ｃ型肝炎を治療するために一緒に用いられる指示と共に、１つの投薬形態で合わせてもよく、または別個の投薬形態で一緒に与えられてもよい、少なくとも２つの活性薬剤の組み合わせである。
「薬学的に許容可能な塩」は、元々の化合物が、その無機および有機の非毒性の酸付加塩または塩基付加塩を製造することによって改質される、開示された化合物の誘導体を含む。従来の化学方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む元々の化合物から、元々の化合物の塩を合成することができる。一般的に、これらの化合物の遊離酸形態と、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と、化学量論量の適切な酸とを反応させることによって、このような塩を製造することができる。このような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、または２種類の混合物中で行われる。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。本発明の化合物の塩は、化合物および化合物の塩の溶媒和物もさらに含む。
薬学的に許容可能な塩の例としては、限定されないが、塩基残基（例えば、アミン）の鉱物酸または有機酸の塩、酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、生成した元々の化合物の従来の非毒性の塩および四級アンモニウム塩、例えば、非毒性の無機酸または有機酸からの塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性の酸塩としては、無機酸から誘導されるもの、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩など、および有機酸から製造された塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎが０〜４である）などが挙げられる。さらなる適切な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、ｐ．１４１８（１９８５）中に見つかるだろう。
本発明の医薬組成物／組み合わせに適用される用語「担体」は、活性化合物が提供される希釈剤、賦形剤または補形薬（ビークル）を指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、一般的に安全であり、非毒性であり、生理学的に、または他の様式で望ましくないわけではない医薬組成物／組み合わせを製造するときに有用な賦形剤を意味し、獣医学用途およびヒト医薬用途に許容される賦形剤を含む。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本出願で使用される場合、このような１種類の賦形剤および１種類より多い賦形剤の両方を含む。
「患者」は、医学的処置が必要なヒトまたは非ヒト動物である。医学的処置としては、既存の状態、例えば、疾患または障害の処置、予防的または抑止的な処置、または診断的処置が挙げられるだろう。ある実施形態において、患者は、ヒト患者である。
「与える」は、接種すること、投与すること、販売すること、配布すること、輸送すること（利益のため、または利益のためではなく）、製造すること、配合すること、または分配することを意味する。
「式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つのさらなる活性薬剤とともに与える」は、式（Ｉ）の化合物と、さらなる活性薬剤とを単一投薬形態で同時に与えること、別個の投薬形態で一緒に与えること、または式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つのさらなる活性薬剤の両方が患者の血流中にあるような時間内に、所定の時間あけて投与するための別個の形態で与えられることを意味する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびさらなる活性薬剤は、同じ医療従事者によって患者に処方される必要はない。特定の実施形態において、１つ以上のさらなる活性薬剤は、処方箋を必要としない。式（Ｉ）の化合物または少なくとも１つのさらなる活性薬剤の投与は、任意の適切な経路、例えば、経口錠剤、経口カプセル、経口液剤、吸入、注射、坐剤または局所的な接触によって行うことができる。
「治療」は、本明細書で使用される場合、（ａ）疾患の素因があるが、まだその疾患を有するとは診断されていない（例えば、主な疾患と関係があるか、または主な疾患によって引き起こされ得る疾患を含む（例えば慢性ＨＣＶ感染の観点で生じ得る肝線維症）患者において、疾患または疾患の症状が進行するのを防ぎ、（ｂ）この疾患を抑制する、すなわち、疾患の進行を止め、（ｃ）疾患が改善する、すなわち、疾患を回復させるのに十分な式（Ｉ）の化合物を、唯一の活性薬剤として、または少なくとも１つのさらなる活性薬剤とともに与えることを含む。「治療する」および「治療」は、Ｃ型肝炎を有するか、またはＣ型肝炎にかかりやすい患者に対し、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を唯一の活性薬剤として、または少なくとも１つのさらなる活性薬剤を与えることも意味する。
本発明の医薬組成物／組み合わせの「治療に有効な量」は、患者に投与される場合、医療の利益（例えば、症状の改善）を与えるのに有効な量、例えば、Ｃ型肝炎感染の症状を減らすのに有効な量を意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者は、ＡＳＴおよびＡＬＴを含め、特定の高レベルの肝臓酵素が存在する場合がある。従って、治療に有効な量は、増加したＡＳＴおよびＡＬＴのレベルの顕著な低下を与えるのに十分な量、またはＡＳＴおよびＡＬＴのレベルを正常な範囲内に戻すのに十分な量である。また、治療に有効な量は、患者の血液、血清または組織のウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルを顕著に増やすか、または顕著に減らすことを防ぐのに十分な量でもある。治療の効能を決定する１つの方法は、ウイルスＲＮＡレベルを決定するための従来の方法（例えば、Ｒｏｃｈｅ ＴａｑＭａｎアッセイ）によってＨＣＶ ＲＮＡレベルを測定することを含む。特定の好ましい実施形態において、治療は、ＨＣＶ ＲＮＡレベルを、定量限界未満まで下げる（Ｒｏｃｈｅ ＴａｑＭａｎ（Ｒ）アッセイで測定される場合、３０ＩＵ／ｍＬ）か、またはさらに好ましくは、検出限界まで下げる（１０ＩＵ／ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ ＴａｑＭａｎ）。
ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルの有意な増加または減少は、統計学的有意性の標準的なパラメーター試験において統計学的に有意な任意の検出可能な変化である（例えば、ＳｔｕｄｅｎｔのＴ検定でｐ＜０．０５）。
（化学的記載）
式（Ｉ）は、そのすべての副次的な式を含む。特定の状況において、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉元素（例えば、立体中心、立体軸など、例えば、不斉炭素原子）を含んでいてもよく、その結果、化合物は、異なる立体異性体形態で存在してもよい。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態であってもよい。２個以上の不斉元素を含む化合物の場合、これらの化合物は、さらに、ジアステレオマー混合物であってもよい。不斉中心を有する化合物の場合、立体化学が明示的に述べられていない限り、光学異性体およびこれらの混合物のすべてが包含されることを理解すべきである。それに加え、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ形態またはＥ形態で生じてもよく、化合物のすべての異性体形態が本開示に含まれる。これらの状況において、単一のエナンチオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、従来の方法によって、例えば、分割剤存在下での結晶化またはクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いる）によって達成することもできる。
化合物が種々の互変異性体で存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のいずれか１つに限定されず、すべての互変異性体形態を含む。
特定の化合物は、変数（例えば、Ｂ１、Ｒ１〜Ｒ９）を含む一般式を用いて本明細書で記載される。特に明記されない限り、式（Ｉ）内のそれぞれの変数は、他の変数と独立して定義される。従って、ある基が、例えば、０〜２個のＲ＊で置換されていると言われる場合、この基は、２個までのＲ＊基で置換されていてもよく、それぞれの場合のＲ＊は、独立して、Ｒ＊の定義から選択される。また、このような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合のみ、置換基および／または変数の組み合わせが可能である。
発明の概要の章に記載した式（Ｉ）の化合物および塩に加え、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物および塩を含む。
Figure 2016522172
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のヌクレオシド誘導体は、リンのＲ立体異性体またはＳ立体異性体として投与され、少なくとも９０％が純粋な形態であり、典型的には、９５、９８または９９％が純粋な形態である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物または塩は、リンキラル中心での立体異性体の５０／５０混合物として供給される。
（重水素化）
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）においてＤによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４のうち１つ以上は、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素、または重水素化された置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）においてＤによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４のうち１つ以上は、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素、または重水素化された置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）においてＤによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４のうち少なくとも２つが、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素、または重水素化された置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）においてＤによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９５％の重水素濃縮を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４のうち２つまたは３つが、少なくとも９５％の重水素濃縮を有する重水素、または重水素化された置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９５％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）においてＤによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４のうち３つが、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素、または重水素化された置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）においてＤによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する。少なくともＲ４、Ｒ５と、Ｒ１２およびＲ１３のうち１つが、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素、または重水素化された置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である。
驚くべきことに、Ｒ４およびＲ５が、両方とも少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素である式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、特に効果的なＮＳ５Ｂ阻害剤であり、従って、Ｃ型肝炎の治療に有用であることが見出された。特定の実施形態において、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１がヒドロキシルであることも好ましい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を患者に投与すると、まず、ヌクレオシドモノホスフェートに変換され、次いで、さらにホスホリル化されてヌクレオシドトリホスフェートになり、これが活性種である。または、ヌクレオシドモノホスフェートが脱ホスホリル化され、ヌクレオシドが遊離してもよい。遊離ヌクレオシドは、ＮＳ５Ｂ阻害剤として不活性である。ヌクレオシドトリホスフェート（ＮＴＰ）は、肝細胞においてウイルス複製を阻害する活性種であり、そのレベルおよび固有の有効性によって治療の有効性がもたらされる。
驚くべきことに、ヌクレオシドの５’位の重水素化が、ヌクレオシド誘導体が望ましくない５’−ＯＨ、５’−重水素化された−ヌクレオシドへの脱ホスホリル化から安定化されることを見出した。このことは、重水素原子は、脱ホスホリル化中に開裂せず、脱ホスホリル化中に開裂する原子に結合しないため、驚くべきことである。本開示は、ありそうになく予想できない重要な第２の重水素同位体効果によって、代謝および効能に対する顕著な効果を与えるための５’−重水素の使用を含む。５’位の脱モノホスホリル化に対するこのような重要な第２の重水素同位体効果は、以前に文献で報告されていない。脱ホスホリル化に対するヌクレオシドの５’−モノホスフェートの安定性を高めることによって、ヌクレオシドの活性な５’−トリホスフェート保持量の増加が達成され、所与の経口投薬量で効能を増加させることができるか、または低用量のヌクレオシドを用いて等しい効能を得ることができる。この薬物の半減期、従って、薬物動態に対する顕著な効果も有しているだろう。
従って、別の実施形態において、本開示は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドで治療可能な障害に罹患した宿主を治療するための方法を含み、改良点は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの５’位の水素の一方または両方を重水素で置換することを含み、プロチウムと比べ、濃縮が少なくとも９０％である（すなわち、１Ｈ水素が１０％未満）（および他の実施形態において、５０、９５、９８または９９％の濃縮）。活性代謝物が、ヌクレオシドの５’重水素化によるヌクレオシドのモノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートである場合、５’重水素化は、ヌクレオシドモノホスフェートの保持量を増やすため、任意のヌクレオチドまたはヌクレオシドの治療効果を向上させることができる。ヌクレオシドモノホスフェートは、対応するヌクレオシドジホスフェートキナーゼ、次いでヌクレオシドトリホスフェートキナーゼを用い、そのジホスフェート体および／またはトリホスフェート体に代謝される。この方法は、特に、簡単にモノホスホリル化されず、従って、ヌクレオチダーゼ存在下でかなりの活性を失い、ヌクレオシドモノホスフェートキナーゼの作用によって簡単に回収することができないヌクレオシドに有用である（例えば、分岐したヌクレオシドまたは高度に誘導体化されたヌクレオシド）。
以下のように、ヌクレオシド誘導体（Ａ）からヌクレオシドモノホスフェート（Ｂ）に変換し、次いで、不活性なヌクレオシド（Ｃ）または活性なトリホスフェート（Ｄ）に変換することができる。
Figure 2016522172
重水素化の効能は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の重水素化された化合物によって与えられるヌクレオシドモノホスフェートおよび脱ホスホリル化されたヌクレオシドのレベルを、重水素化されていないヌクレオシドモノホスフェートによって与えられるヌクレオシドモノホスフェートおよび脱ホスホリル化されたヌクレオシドのレベルと比較して決定することによって間接的に見出すことができる。多くの割合のヌクレオシドモノホスフェートが残り、これを活性なヌクレオシドトリホスフェートに変換することができるため、脱ホスホリル化されたヌクレオシドに対するヌクレオシドモノホスフェートの比率が大きいことが望ましい。ヒト肝細胞における遊離ヌクレオシドおよびヌクレオシドモノホスフェートのレベルは、ＬＣ／ＭＳアッセイ、例えば、実施例１６のヒト肝細胞ＬＣＭＳアッセイによって決定することができる。
重水素化の効能は、トリホスホリル化されたヌクレオシドのレベルを、重水素化されていないヌクレオシドプロドラッグによって与えられるトリホスホリル化されたヌクレオシドのレベルと比較して、直接的に決定することができる。実施例１６の肝細胞ＬＣＭＳアッセイを使用し、ヌクレオシドトリホスフェートのレベルを決定することもできる。
本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物およびその塩を含み、変数は以下の条件のいずれかを満たす。変数の任意の組み合わせは、安定な化合物が得られる限り、本開示の範囲内である。
（変数Ｙ）
Ｙは、ＮＨである。
Ｙは、Ｏである。
（変数Ｒ１およびＲ２）
Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロまたは−ＯＣＤ３であり、Ｒ２は、水素または重水素であるか、または、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよい。
Ｒ１は、ヒドロキシルまたはフルオロであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、それぞれが重水素化されていてもよい。
Ｒ１は、ヒドロキシルまたはフルオロであり、Ｒ２は、メチルまたは−ＣＤ３である。
Ｒ１とＲ２とがつながって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよい。
Ｒ１とＲ２とがつながって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１とＲ２とがつながって、シクロプロピル基を形成する。
Ｒ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、メチルである。
Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、メチルである。
（Ｒ３変数）
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲンまたは−Ｎ３であり、Ｒ３’は、ヒドロキシルである。
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）エチニルであり、Ｒ３’は、ヒドロキシルである。
Ｒ３とＲ３’とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ３およびＲ３’は、共に水素である。
Ｒ３は、−Ｎ３であり、Ｒ３’は、水素である。
（Ｒ４およびＲ５変数）
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、Ｒ５は、水素または重水素であるか、または、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよい。
Ｒ４は、水素または重水素であるか、または、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、Ｒ５は、水素または重水素であるか、または、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよい。
Ｒ４およびＲ５は、共に重水素である。
Ｒ４とＲ５とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
（Ｒ６変数）
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれが置換されていてもよい。
Ｒ６は、（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環の単環ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環ヘテロアリールであり、それぞれのＲ６が置換されていてもよい。
Ｒ６は、フェニル、ピリジル、ナフチルまたはインドリルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。
Ｒ６は、置換されていないフェニルである。
Ｒ６は、置換されていないナフチルである。
（Ｒ７およびＲ８変数）
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それぞれが置換されていてもよく、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが置換されていてもよい。
Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される。
Ｒ７とＲ８とが一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環であり、それぞれが置換されていてもよい。
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、水素である。
（Ｒ９変数）
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり、それぞれが、置換されていてもよい。
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
（Ｂ１変数）
Ｂ１は、
Figure 2016522172
 の群から選択されるピリミジン塩基である。
本開示は、Ｂ１が上の群から選択され、以下のいずれかの条件を満たす式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む。
Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１３は、重水素である。
Ｒ１２は、重水素であり、Ｒ１２は、水素である。
Ｒ１２およびＲ１３は、共に水素である。
Ｒ１２およびＲ１３は、共に重水素である。
Ｒ１２は、ＣＤ３であり、Ｒ１３は、重水素である。
Ｒ１２は、ＣＤ３であり、Ｒ１２は、水素である。
Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１３は、重水素であり、Ｒ１４は、アミノである。
Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１３は、重水素であり、Ｒ１４は、ヒドロキシルである。
Ｒ１２およびＲ１３は、共に重水素であり、Ｒ１４は、ヒドロキシルである。
Ｒ１２およびＲ１３は、共に水素であり、Ｒ１４は、ヒドロキシルである。
Ｒ１２およびＲ１３は、共に水素であり、Ｒ１４は、アミノである。
Ｒ１２およびＲ１３は、共に重水素であり、Ｒ１４は、アミノである。
Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１３は、重水素であり、Ｒ１４は、ヒドロキシルである。
（他の実施形態）
本開示は、以下の条件を満たす式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む。
Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロまたは−ＯＣＤ３であり、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
または、Ｒ１とＲ２とがつながって、シクロプロピルを形成する。
Ｒ３は、水素または−Ｎ３である。
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、重水素、メチルまたは−ＣＤ３である。
Ｒ６は、フェニル、ピリジル、ナフチルまたはインドリルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである。
または、Ｒ７とＲ８とが一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環を形成する。
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｂ１は、
Figure 2016522172
 から選択される塩基である。
Ｂ１について、以下の条件を満たす。
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素および重水素である。
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、重水素およびメチルである。
Ｒ１４は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルまたはモノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートまたはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートであり、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物においてＤによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも５０％重水素濃縮を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の1つ以上は、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素、または重水素化された置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である。
本開示は、Ｂ１がウリジンまたはシトシンである式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物および塩を含む。
Figure 2016522172
 Ｂ１がウリジンである特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、共に重水素であり、Ｒ１２は、重水素であり、Ｒ１３は、水素であるか、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１３は、重水素であるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、共に水素である。Ｂ１がシトシンである特定の実施形態において、Ｒ１２は、ＣＤ３であり、Ｒ１３は、重水素である。
Ｒ１２およびＲ１３は、共に重水素であり、Ｒ１４は、ヒドロキシルである。
Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロまたは−ＯＣＤ３であり、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３または−ＣＤ３である。
または、Ｒ１とＲ２とがつながって、シクロプロピルを形成する。
Ｒ３は、水素または−Ｎ３である。
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、重水素、メチルまたは−ＣＤ３である。
Ｒ６は、フェニル、ピリジル、ナフチルまたはインドリルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシである。
Ｒ７とＲ８とが一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環を形成する。
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
本開示は、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を含む。
Ｒ６は、フェニル、ナフチルまたはインドリルである。
Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシである。
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
本開示は、式（ＩＶ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2016522172
式（ＩＶ）の特定の化合物および塩において、Ｂ１は、
Figure 2016522172
 である。
式（ＩＶ）の特定の化合物および塩において、以下の条件を満たす。
Ｒ４およびＲ５は、共に重水素であり、Ｒ１２およびＲ１３の一方は重水素であり、他方は水素であるか、またはＲ１２は、ＣＤ３であり、Ｒ１３は、水素または重水素である。
Ｒ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、メチルである。
Ｒ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、−ＣＤ３である。
Ｒ１とＲ２とがつながって、シクロプロピル基を形成する。
Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、メチルまたは−ＣＤ３である。
本開示は以下の化合物を含む。
化合物が以下から選択される、請求項１の化合物またはその塩。
Figure 2016522172
Figure 2016522172
Figure 2016522172
Figure 2016522172
（医薬組成物）
本開示は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのさらなる活性薬剤を含む医薬組成物および組み合わせ、およびこのような組成物をＣ型肝炎に感染した患者に投与することを含む治療方法も含む。特定の実施形態において、さらなる活性薬剤は、ＨＣＶ ＨＳ３プロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５ａ阻害剤である。
例えば、ある実施形態において、さらなる活性薬剤は、ソバプレビルまたはＡＣＨ−２６８４（ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）および／または（ＮＳ５ａ阻害剤）である。
本開示は、さらなる活性薬剤が、ＮＳ３阻害剤、例えば、ソバプレビルまたはＡＣＨ−２６８４である組成物を含む。
Figure 2016522172
本開示は、さらなる活性薬剤、例えば、
Figure 2016522172
 から選択されるＮＳ５Ａ阻害剤を含む組成物も含む。
本明細書に記載される医薬組成物および組み合わせに有用なＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は、例えば、２０１１年３月１５日に登録された米国特許第７，９０６，６１９号にすでに開示されており、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドに関する教示について、その全体を引用することにより本明細書の開示の一部とされる。６１９号特許は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物との組成物／組み合わせに有用な化合物を開示する、第５０欄に始まり、第８５欄に続く実施例の章について、特にその全体を引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
２０１０年８月２６日に公開された米国特許出願第２０１０−０２１６７２５号は、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドに関する教示について、その全体を引用することにより本明細書の開示の一部とされる。７２５号出願は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物との組成物／組み合わせに有用な化合物を開示する、２２ページに始まり、１００ページに続く実施例の章について、特にその全体を引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
２０１０年６月１７日に公開された、米国特許出願第２０１０−０１５２１０３号は、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドの環状アナログに関する教示について、その全体を引用することにより本明細書の開示の一部とされる。１０３号出願は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物との組成物／組み合わせに有用な化合物を開示する、１９ページに始まり、６０ページに続く実施例の章について、特にその全体を引用することにより本明細書の開示の一部とされる。特に、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤との組み合わせで使用してもよい。
本明細書に記載される医薬組成物および組み合わせに有用なＮＳ５ａ阻害剤は、すでに開示されている。２０１２年１１月２９日に公開された米国特許公開第ＵＳ−２０１２−０３０２５２８号は、ＮＳ５Ａ阻害剤に関する教示について、その全体を引用することにより本明細書の開示の一部とされる。特に、本開示の化合物と組み合わせて使用可能なＮＳ５ａ阻害剤としては、式Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｗ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ、Ｔ−Ｒ−Ｊ１−Ａ−Ｊ１−Ｒ−Ｔ、Ｔ−Ｒ−Ｊ２−Ａ−Ｊ２−Ｒ−Ｔ、またはＴ−Ｒ−Ｊ１−Ｗ−Ａ−Ｊ１−Ｒ−Ｔの化合物が挙げられる。
上の式において、Ｔは、独立して、それぞれの場合に選択され、ｋが１〜２の整数である場合、Ｔｋである。
Ｔ１は、−Ｙ−Ｚであり、Ｙは、Ｒに共有結合し、Ｙは、単結合、またはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｚは、５員環または６員環のヘテロ環基であり、それぞれのＴ１が、（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルエステルおよびモノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドおよびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｔ２は、独立して、それぞれの場合に、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルケニルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルカルバメートまたはジ−Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルカルバメートで置換されたＣ２−Ｃ６アルカノイル、尿素またはモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル尿素またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル尿素で置換されたＣ２−Ｃ６アルカノイル、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミドまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミドで置換されたＣ２−Ｃ６アルカノイルであり、それぞれのＴ２が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４チオアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒは、独立して、それぞれの場合に、１個または２個の窒素原子を含み、残りの環原子が炭素であり、Ｒは、飽和であるか、または１つの不飽和結合を含み、メチレン架橋またはエチレン架橋で架橋するか、またはフェニルまたは５〜６員環のヘテロアリール環に縮合する、４〜６員環、１個または２個の窒素原子を含み、残りの環原子が炭素である６〜１０員環の縮合した二環系またはスピロ二環系（６〜１０員環の二環は、飽和であるか、または１つの不飽和結合を含む）から選択される。
それぞれのＲは、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキレンおよびＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｊ１は、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリール基、例えば、
Figure 2016522172
 基であり、それぞれのＪ１は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｊ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環ヘテロアリール基、例えば、ベンズイミダゾール基であり、Ｊ２は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｗは、独立して、それぞれの場合に選択され、フェニル基、ピリジル基またはアルキニル基であり、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ａは、［２．２］−シクロファンであり、［２．２］−シクロファンのそれぞれの２原子リンカーは、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、１個のオキソ基と、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基とを含んでいてもよく、または
Ａは、式
Figure 2016522172
 の基であり、Ｑは、中性またはカチオン性の金属であり、それぞれのＡは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、または
Ａは、下記式
Figure 2016522172
 の基であり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
本開示は、特に、１種類の式（Ｉ）の重水素化されたヌクレオシドプロドラッグと、１種類のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と、１種類のＮＳ５ａ阻害剤とを含む医薬組成物を含む。
特定の実施形態において、重水素化されたヌクレオシドプロドラッグは、
Figure 2016522172
 である。
ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は、
Figure 2016522172
 から選択される。
ＮＳ５ａ阻害剤は、
Figure 2016522172
 から選択される。
（合成方法および中間体）
本開示は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
Figure 2016522172
 （ｉ）アミノエステル（１）とジクロロホスフェート（２）
Figure 2016522172
 とを反応させ、反応混合物を形成することと、
（ｉｉ）（ｉ）の反応混合物に、アリールヒドロキシル、アリールスルフヒドリルまたはヒドロキシルイミド、Ａｒ−ＬＨ（式中、Ｌは、ＳまたはＯであり、Ａｒ−ＬＨは、
Figure 2016522172
 である）を加え、中間体（３）
Figure 2016522172
 を形成することと、
（ｉｉｉ）中間体（３）とヌクレオシド
Figure 2016522172
 とを反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法を含む。変数Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、発明の概要に記載される定義または本明細書に記載される式（Ｉ）の任意の実施形態のための定義を有していてもよい。
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2016522172
 であり、
（ｉ）Ｌ−アラニンイソプロピルエステルであるアミノエステル（１）と、フェノキシジクロロホスフェートであるジクロロホスフェート（２）
Figure 2016522172
 とを反応させ、反応混合物を形成することと、
（ｉｉ）（ｉ）の反応混合物に、アリールヒドロキシル、アリールスルフヒドリルまたはヒドロキシルイミド、Ａｒ−ＬＨ（Ｌは、Ｌは、ＳまたはＯであり、アリールは、置換されたアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基、例えば、フェニル、ピロール、ピリジルまたはインドールであり、特定の実施形態において、Ａｒ−ＬＨは、
Figure 2016522172
 である）を加え、中間体（３）
Figure 2016522172
 を形成することと、
（ｉｉｉ）中間体（３）とヌクレオシド（１４）
Figure 2016522172
 とを反応させ、
Figure 2016522172
 を形成することとを含む、方法を提供する。
特定の実施形態において、アミノエステル（１）とジクロロホスフェート（２）を−２０℃未満の温度で、さらに好ましくは、約−４０℃〜約−６０℃の温度で混合する。
特定の実施形態において、トリエチルアミンまたは他の塩基を、アミノエステル（１）とジクロロホスフェート（２）の混合物に加える。特定の実施形態において、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたは他の有機溶媒、例えば、１−プロパノール、２−メチルテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン中で添加を行う。
アミノエステル（１）およびジクロロホスフェート（２）の組み合わせによって作られる反応混合物に、アリールヒドロキシルまたはアリールスルフヒドリルを加える。特定の実施形態において、アリールヒドロキシルまたはアリールスルフヒドリルは、トリクロロチオフェノールであるが、ニトロチオフェノール、ブロモチオフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたはニトロヒドロキシピリジンのような他の群と置きかえてもよい。特定の実施形態において、アリールヒドロキシルまたはアリールスルフヒドリルを、ジクロロメタンまたは他の有機溶媒、例えば、１−プロパノール、２−メチルテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランの溶液として加える。特定の実施形態において、アリールヒドロキシルまたはアリールスルフヒドリルを含有する溶液は、トリエチルアミンまたは他の塩基も含む。アリールヒドロキシルまたはアリールスルフヒドリルを、アミノエステル（１）およびジクロロホスフェート（２）の組み合わせによって作られる反応混合物に加えた後、得られた溶液を、０℃より高い温度、１５℃より高い温度、好ましくは、約２０℃〜約３５℃の温度まで加熱してもよく、この温度で約５時間〜約３０時間、さらに好ましくは、約１０時間〜約２０時間、または約１５時間攪拌してもよい。
アミノエステル（１）およびジクロロホスフェート（２）へのアリールヒドロキシルまたはアリールスルフヒドリルの添加によって作られる反応混合物を、場合により炭酸水素ナトリウムまたは硫酸アンモニウムのような塩で飽和した水で抽出してもよい。この有機フラクションを乾燥させることによって得られる未精製の中間体（３）を、カラムクロマトグラフィー、再結晶化または他の適切な精製方法によって精製してもよい。中間体（３）を、好ましくは精製後に、酢酸エチル／ヘプタンまたは他の非極性／極性非プロトン性溶媒の他の混合物（例えば、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン（非極性溶媒）とＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＣＭ（極性非プロトン性溶媒）の混合物）に溶解し、この溶液に、少量の中間体（３）の望ましい異性体を接種することによって、中間体（３）の望ましい異性体を得てもよい（この接種の量の（３）は、別の方法によって得られたものでもよい）。
ヌクレオシド（１４）を、溶媒、好ましくは、非極性非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＤＭＦに懸濁させてもよい。ヌクレオシド（１４）の溶媒の懸濁物を０℃未満まで、好ましくは、−１０℃未満から約−４０℃まで、好ましくは、約−２０℃まで冷却してもよい。
ヌクレオシド（１４）の溶媒の懸濁物を、アルキル化剤、例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルＭｇＣｌ、または他のハロゲン化アルキル金属に、０℃未満の温度で、好ましくは、−１０℃未満から約４０℃まで、好ましくは、約−２０℃までの温度で加えてもよい。溶媒中のヌクレオシド（１４）とアルキル化剤の反応混合物を、０℃より高い温度まで、好ましくは、約２０℃〜約３０℃まで加熱し、約１〜約５時間、または好ましくは、約２〜約３時間攪拌する。次いで、反応混合物を、０℃より低い温度まで、好ましくは、−５℃未満から約−２０℃まで、好ましくは、約−１０℃の温度まで再び冷却してもよい。中間体（３）（場合により光学的に純粋であってもよい）を、ヌクレオシド（１４）を含有する反応混合物に加える。中間体（３）とヌクレオシド（１４）の反応混合物を、約０℃より高い温度まで、好ましくは、約２０℃〜約３０℃まで加熱し、少なくとも５時間、好ましくは、約１０〜約２０時間、または好ましくは約１５時間攪拌する。反応物を０℃まで冷却し、酸（例えば、ＨＣｌまたはｐＨを約１〜３、好ましくは、約２にすることができる他の酸）でクエンチしてもよい。次いで、得られる生成物である式（Ｉ）の化合物を、有機相抽出、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化または任意の他の適切な精製方法によって精製してもよい。
式（Ｉ）の化合物を製造する方法に加え、本開示は、式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な下記式の中間体も与え、
Figure 2016522172
 式中、変数Ａｒ、Ｌ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、この章の前の方にこれらの変数について示す定義を有するか、またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９について本開示で示される任意の値を有していてもよい。特定の実施形態において、中間体は、
Figure 2016522172
 である。
他の実施形態において、中間体は、
Figure 2016522172
 である。
本開示の化合物は、反応スキームＩで示される方法によって製造することもできる。
Figure 2016522172
反応スキームＩにおいて、ピリミジン塩基ｉｉ（３個までの置換基を有し、重水素を含んでいてもよく、または含んでいなくてもよい）をテトラベンゾイル糖ｉと反応させ、ヌクレオシドｉｉｉを得る。次いで、ヌクレオシドｉｉｉを２，２−ジメトキシプロパンおよびｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）で処理し、アセトニドｉｖを得る。ｔ−ブタノール中、アセトニドｉｖを二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）で処理し、酸化およびエステル化を行い、ｔ−ブチルエステルｖにする。重水素エタノール中、化合物ｖを重水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、ジ重水素化された化合物ｖｉを得て、次いで、これを塩酸で処理し、アセトニドを除去し、トリオールｖｉｉを与える。化合物ｖｉｉを塩基（例えば、ハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウム）で処理し、その後、活性化されたホスフェート誘導体ｖｉｉｉを加え、重水素化されたヌクレオシドホスホルアミデートｉｘを最終生成物として得る。
（医薬調製物）
本明細書に開示される化合物を、未希釈の化学物質として投与してもよいが、好ましくは、医薬組成物として投与される。従って、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物／組み合わせは、式（Ｉ）の化合物または塩を唯一の活性薬剤として含んでいてもよいが、好ましくは、少なくとも１つのさらなる活性薬剤を含む。特定の実施形態において、さらなる活性薬剤がＮＳ３プロテアーゼ阻害剤またはＮＳ５ＡまたはＮＳ５Ｂ阻害剤であることが好ましい。特定の実施形態において、医薬組成物は、投薬形態に、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物と、場合により、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇのさらなる活性薬剤を単位投薬形態で含む。医薬組成物は、所定のモル比の式（Ｉ）の化合物とさらなる活性薬剤を含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、モル比が約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１または約１．５：１〜約４：１のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を含んでいてもよい。
本明細書に開示する化合物を、経口、局所、非経口、吸入またはスプレーによる、舌下、経皮、口腔投与による、直腸、眼用溶液として、他の手段によって、従来の薬学的に許容可能な担体を含む単位投薬製剤で投与してもよい。医薬組成物は、任意の医薬的に有用な形態として、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチまたは眼用溶液として、配合されてもよい。ある投薬形態（例えば、錠剤およびカプセル）は、適切な量（例えば、望ましい目的を達成するのに有効な量）の活性な要素を含む適切な大きさの単位投薬量に分けられる。
担体としては、賦形剤および希釈剤が挙げられ、治療される患者に投与するのに適するように十分に高い純度であり、十分に低い毒性でなければならない。担体は、不活性であってもよく、それ自体医薬的利点があってもよい。化合物と組み合わせて使用される担体の量は、化合物の単位投薬量あたり、投与するための現実的な量の物質を与えるのに十分な量である。
担体の種類としては、限定されないが、バインダー、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、滑剤、潤滑剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、錠剤化剤および湿潤剤が挙げられる。ある担体は、１種類より多い分類に列挙されていてもよく、例えば、植物油が、ある製剤で潤滑剤として使用されてもよく、他の製剤で希釈剤として使用されてもよい。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、粉末状トラガカント、モルト、ゼラチン、タルクおよび植物油が挙げられる。任意要素の活性薬剤は、医薬組成物に含まれていてもよく、本開示の化合物の活性を実質的に妨害しない。
医薬組成物／組み合わせを経口投与のために配合してもよい。これらの組成物は、０．１〜９９重量％（ｗｔ．％）の式（Ｉ）の化合物、通常は、少なくとも約５ｗｔ．％の式の化合物を含む。ある実施形態は、約２５ｗｔ．％〜約５０ｗｔ．％、または約５ｗｔ．％〜約７５ｗｔ．％の式の化合物を含む。
（治療方法）
本明細書に開示される医薬組成物／組み合わせは、患者のウイルス感染を治療するのに有用である。一実施形態において、ウイルス感染は、Ｃ形肝炎感染であるが、感染は、ＲＮＡウイルス感染、例えば、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、ＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅまたはＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染であってもよい。本開示は、式（Ｉ）の化合物を、トガウイルス、ピコルナウイルス、コロナウイルスまたはフラビウイルスに感染した被検体に投与することによる、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、またはＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を治療する方法を含む。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染としては、Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ、ＰｅｓｔｉｖｉｒｕｓおよびＨｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ属のウイルスによる感染が挙げられる。Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染としては、黄熱、デング熱、ウエストナイルウイルス、脳炎（セントルイス脳炎、日本Ｂ脳炎、カリフォルニア脳炎、中央ヨーロッパ脳炎、ロシア春夏脳炎およびＭｕｒｒａｙ Ｖａｌｌｅｙ脳炎を含む）、Ｗｅｓｓｅｌｓｂｒｏｎ疾患およびＰｏｗａｓｓａｎ疾患が挙げられる。Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ感染としては、主に、家畜の疾患が挙げられ、ブタのブタ熱、ウシのＢＶＤＶ（牛ウイルス性下痢ウイルス）およびＢｏｒｄｅｒ疾患ウイルス感染を含む。Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ感染としては、Ｃ型肝炎およびイヌＨｅｐａｃｉｖｉｒｕｓが挙げられる。トガウイルス感染としては、Ｓｉｎｄｂｉｓウイルス、Ｅａｓｔｅｒｎ ｅｑｕｉｎｅ脳炎ウイルス、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｅｑｕｉｎｅ脳炎ウイルス、Ｖｅｎｅｚｕｅｌａｎ ｅｑｕｉｎｅ脳炎ウイルス、Ｒｏｓｓ Ｒｉｖｅｒウイルス、Ｏ’ｎｙｏｎｇ’ｎｙｏｎｇウイルス、Ｃｈｉｋｕｎｇｕｎｙａウイルス、Ｓｅｍｌｉｋｉ ＦｏｒｅｓｔウイルスおよびＲｕｂｅｌｌａウイルスが挙げられる。ピコルナウイルス感染としては、Ａｐｈｔｈｏｖｉｒｕｓ、Ａｑｕａｍａｖｉｒｕｓ、Ａｖｉｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ、Ｃａｒｄｉｏｖｉｒｕｓ、Ｃｏｓａｖｉｒｕｓ、Ｄｉｃｉｐｉｖｉｒｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ、Ｅｒｂｏｖｉｒｕｓ、Ｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ、Ｋｏｂｕｖｉｒｕｓ、Ｍｅｇｒｉｖｉｒｕｓ、Ｐａｒｅｃｈｏｖｉｒｕｓ、Ｓａｌｉｖｉｒｕｓ、Ｓａｐｅｌｏｖｉｒｕｓ、Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ、ＴｅｓｃｈｏｖｉｒｕｓおよびＴｒｅｍｏｖｉｒｕｓ属のウイルスでの感染が挙げられる。コロナウイルス感染としては、Ａｌｐｈａコロナウイルス、Ｂｅｔａコロナウイルス（重篤な急性呼吸器コロナウイルス（ＳＡＲＳ）を含む）、ＧａｍｍａコロナウイルスおよびＤｅｌｔａコロナウイルス属のウイルスによる感染が挙げられる。本開示は、特に、デング熱、ウェストナイル熱、黄熱またはＢＶＤＶ（牛ウイルス性下痢ウイルス）を治療するのに有用な式（Ｉ）の化合物を含む組成物、およびウイルスに感染した患者に式（Ｉ）の化合物を投与することによる、これらの感染を治療する方法を含む。
本開示は、有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者に与えることによる、Ｃ形肝炎感染を含むウイルス感染を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物または塩は、唯一の活性薬剤として、または１つ以上のさらなる活性薬剤とともに与えられてもよい。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩は、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤および／またはＮＳ５ａ阻害剤と共に投与される。
有効な量の本発明の医薬組成物／組み合わせは、（ａ）Ｃ型肝炎の進行を阻害し、（ｂ）Ｃ型肝炎感染を回復させ、または（ｃ）ＨＣＶウイルスまたはＨＣＶ抗体が、以前に感染した患者の血液または血漿において検出することができないように、Ｃ型肝炎感染を治癒させるのに十分な量であってもよい。Ｃ型肝炎の進行を阻害するか、または回復させるのに有効な医薬組成物／組み合わせの量は、Ｃ型肝炎の症状の悪化を止め、またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者が経験する症状を減らすのに有効な量を含む。または、Ｃ型肝炎の進行を止めるか、または回復することは、この疾患のいくつかのマーカーのいずれかによって示されるだろう。例えば、Ｃ型肝炎のウイルス負荷の増加または減少がないこと、または患者の血液中に循環するＨＣＶ抗体の数の増加または減少がないことは、Ｃ型肝炎感染の進行の停止、または回復のマーカーである。他のＣ型肝炎疾患マーカーとしては、アミノトランスフェラーゼレベル、特に、肝臓酵素のＡＳＴおよびＡＬＴのレベルが挙げられる。これらのレベルは、典型的には、ＨＣＶ感染患者では高いだろう。疾患の回復は、通常は、ＡＳＴおよびＡＬＴのレベルが正常な範囲に戻ることによって示される。
有効な量の本開示の医薬組成物／組み合わせによって影響を受け得るＣ型肝炎の症状としては、肝機能の低下、疲労、流感様の症状、熱、寒気、筋肉の痛み、関節痛および頭痛、吐き気、特定の食物に対する嫌悪感、説明できない体重減少、鬱病を含む精神障害、腹部の圧痛および黄疸が挙げられる。
「肝機能」としては、限定されないが、例えば、血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパルテートトランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、グルタミニルトランスペプチダーゼなど）のタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成および胆汁酸の合成を含む合成機能、炭水化物の代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝および脂質代謝を含む、肝臓の代謝機能、外因性薬物の解毒、および内臓および門脈の血行を含む血行機能を含め、肝臓の正常な機能を指す。
有効な量の本明細書に記載される医薬組成物／組み合わせは、患者に投与されるときの濃度で、活性薬剤の十分な濃度も与えるだろう。活性薬剤の十分な濃度は、感染を予防するか、または感染と闘うのに必要な患者の体内での薬剤の濃度である。このような量は、実験的に（例えば、薬剤の血中濃度をアッセイすることによって）または理論的に（バイオアベイラビリティを計算することによって）確認されてもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏでウイルス感染を阻害するのに十分な活性薬剤の量は、ウイルス感染性の従来のアッセイ、例えば、文献に記載されているレプリコン系アッセイを用いて決定されてもよい。
式（Ｉ）の化合物または塩を１つ以上のさらなる活性薬剤と共に与える医薬組成物／組み合わせおよび治療方法も本発明に含まれる。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物を、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤および／またはＮＳ５ａプロテアーゼ阻害剤と共に、単一の医薬組成物で、または別個の投薬形態で、式（Ｉ）の化合物およびさらなる活性薬剤を一緒に使用するための患者に対する指示と共に与えてもよい。米国特許第７，９０６，６１９号、米国特許公開第２０１０−０２１６７２５号および米国特許公開第２０１０−０１５２１０３号に開示される化合物は、式（Ｉ）の化合物および塩と組み合わせて使用するための適切なＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。米国特許出願第２０１２−０３０２５３８号に開示される化合物は、式（Ｉ）の化合物および塩と組み合わせて使用するための適切なＮＳ５ａ阻害剤である。特定の実施形態において、活性薬剤（または複数の薬剤）は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、プロテアーゼ阻害剤は、テラプレビル（ＶＸ−９５０）であってもよく、ポリメラーゼ阻害剤は、バロピシタビン、またはバロピシタビンがｉｎ ｖｉｖｏで変換される活性薬剤ＮＭ １０７であってもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性薬剤は、リバビリン、インターフェロンまたはＰｅｇ−インターフェロンα接合体である。特定の実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性薬剤は、ソバプレビル、ＡＣＨ−２６８４またはＡＣＨ−３１０２である。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つのさらなる活性薬剤は、（１）一緒に配合され、投与されるか、または組み合わされた製剤で同時に送達されてもよく、（２）別個の製剤として交互に、または並行して送達されてもよく、または（３）当該技術分野で既知の任意の他の組み合わせ治療用法によってもよい。交互治療で送達される場合、本発明の方法は、例えば、別個の溶液、エマルション、懸濁物、錠剤、丸薬またはカプセルによって、または別個のシリンジでの異なる注射によって、式（Ｉ）の化合物または塩と、さらなる活性薬剤とを逐次的に投与または送達してもよい。一般的に、交互治療中に、有効な量のそれぞれの活性成分を、逐次的に、すなわち、順次投与し、一方、同時治療において、２つ以上の活性成分の有効な投薬量を一緒に投与する。間欠的な組み合わせ治療の種々のシーケンスを使用してもよい。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を、さらなる活性薬剤としての以下の化合物および物質のいずれかまたは組み合わせと共に含む治療方法および医薬の組み合わせが、本開示によって提供される。
カスパーゼ阻害剤：ＩＤＮ−６５５６（Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）。
シクロフィリン阻害剤：例えば、ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）。
チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤：リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファドゾン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシンおよびＶＸ−４９７（Ｍｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ）。好ましいＣＹＰ阻害剤としては、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが挙げられる。
エントリー阻害剤：ＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒＸ）。
グルココルチコイド：ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン。
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤：例えば、ソバプレビルおよびＡＣＨ−２６８４。ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＣＬ−１８１およびＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＩ−３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ（Ｍｅｒｃｋ）、ダノプレビル（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ａｎｄ Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＴＭＣ４３５（Ｍｅｒｃｋ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、Ｒ７２２７（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ（ＶＸ−９５０、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ（ＴＭＣ４３５、Ｔｉｂｏｔｅｃ）、Ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ（アンプレナビルのプロドラッグ、Ｇｌａｘｏ／Ｖｅｒｔｅｘ）、インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ、Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ４３５３５０（Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｉｖｉｒ）、Ｆａｌｄａｐｒｅｖｉｒ（ＢＩ ２０１３３５．Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、Ｖａｎｉｐｒｅｖｉｒ（ＭＫ−７００９、Ｍｅｒｃｋ）、ナラプレビル（ＳＣＨ９００５１８、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＭＫ−５１７２ （Ｍｅｒｃｋ）。
ヘマトポエチン：ヘマトポエチン−１およびヘマトポエチン−２。ヘマトポエチンスーパーファミリーの他のメンバー、例えば、種々のコロニー刺激因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、ＥｐｏおよびＳＣＦ（幹細胞因子）。
ホメオパシー治療：ミルクシスル、シリビニン、チョウセンニンジン、グリチルリチン、カンゾウ根、マツブサ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチンおよびセレン。
免疫調節化合物：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポエチン、ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、Ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、インターフェロン（天然インターフェロン（例えば、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ、ＶｉｒａｇｅｎおよびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、天然インターフェロンのブレンド）、天然インターフェロンα（ＡＬＦＥＲＯＮ、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）、リンパ芽球細胞のインターフェロンα−ｎｌ（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、経口αインターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、Ｒｏｃｈｅ）、組み換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、Ｒｏｃｈｅ）、吸入されるインターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ、Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｐｅｇ−インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組み換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．およびＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、インターフェロンγ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、ペグ化されていないインターフェロンα、αインターフェロンおよびそのアナログおよび合成チモシンα１（ＺＡＤＡＸＩＮ、ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）およびλインターフェロン（ＢＭＳ）。
免疫抑制剤：シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ、Ｗｙｅｔｈ）。
インターロイキン：（ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）、ＬＩＦ、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α）および他の低分子量因子（例えば、ＡｃＳＤＫＰ、ｐＥＥＤＣＫ、胸腺ホルモンおよびミニサイトカイン）。
インターフェロンエンハンサー：ＥＭＺ７０２（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）。
ＩＲＥＳ阻害剤：ＶＧＸ−４１０Ｃ（ＶＧＸ Ｐｈａｒｍａ）。
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体：ＸＴＬ−６８６５（ＨＥＰＸ−Ｃ、ＸＴＬ）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ（Ｇｅｎｍａｂ）、Ｃ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）（ＣＩＶＡＣＩＲ、Ｎａｂｉ Ｂｉｏｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＸＴＬ−００２（ＸＴＬ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＩＤＥＣ）、ＧＳ−６６２４（Ｇｉｌｅａｄ）。
ヌクレオシドアナログ：ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ ａｎｄ Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ７３４８（Ｒｏｃｈｅ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＴＭＣ−６４９（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（ＥＰＩＶＩＲ、３ＴＣ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ザルシタビン（ＨＩＶＩＤ、Ｒｏｃｈｅ ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、リバビリン（ＣＯＰＥＧＵＳ（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＥＢＥＴＯＬ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＶＩＬＯＮＡ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＶＩＲＡＺＯＬＥ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）、イサトリビン（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＮＡ９７１（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＮＡ２４５（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびビラミジン（ＩＣＮ）、リバビリンのアミジンプロドラッグ。ヌクレオシドアナログの組み合わせを使用してもよい。
非ヌクレオシド阻害剤：ＰＳＩ−６１３０（Ｒｏｃｈｅ／ Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＡＢＴ−３３３およびＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、デラビルジン（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＳＫ−８５２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＤＸ−３２５（Ｉｄｅｎｉｘ）、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８、Ａｎａｄｙｓ）、ＶＸ−２２２（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ−１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−３２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ）およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍ）。
ＮＳ４ｂ阻害剤：クレミゾール（Ｅｉｇｅｒ ＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）。
ＮＳ５ａ阻害剤：Ａ−３８２（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ（ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ）、ＡＺＤ−７２９５（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−６８８（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＩＤＸ７１９（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）。
ＮＳ５ｂ阻害剤：ＩＮＸ−１８１、ＭＢＸ−７００（Ｍｉｃｒｏｂｏｔｉｘ／Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−３２８１、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、ＲＧ−９１９０、ＶＸ−２２２（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＢＭＳ−７９１３２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）。
Ｐ７タンパク質阻害剤：アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ、Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）。
ポリメラーゼ阻害剤：ＮＭ２８３（バロピシタビン）（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＪＴＫ ００３（ＡＫＲＯＳ Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｗｙｅｔｈ）、ＲＧ７１２８（Ｍｅｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｒ１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ（ＧＳ ９１９０、Ｇｉｌｅａｄ）、ＶＸ−１３５（Ｖｅｒｔｅｘ、Ａｌｉｏｓ）。
ＲＮＡ干渉：ＳＩＲＮＡ−０３４ ＲＮＡｉ（Ｓｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＩＳＩ １４８０３（Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ Ｅｌａｎ）。
治療ワクチン：ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＩＭＮ−０１０１（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＧＩ ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、Ｃｈｒｏｎｖａｃ−Ｃ（Ｔｒｉｐｅｐ／Ｉｎｏｖｉｏ）、ＥＤ−００２（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ Ｃ（ＶｉＲｅｘ Ｍｅｄｉｃａｌ）。
ＴＮＦアゴニスト：アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ、Ａｂｂｏｔｔ）、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ、Ａｍｇｅｎ ａｎｄ Ｗｙｅｔｈ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）。
チューブリン阻害剤：コルヒチン。
スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体調節剤：ＦＴＹ７２０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）。
ＴＬＲアゴニスト：ＡＮＡ−９７５（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＬＲ７アゴニスト（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＰＧ１０１０１（Ｃｏｌｅｙ）、およびＣＰＧ ７９０９（Ｃｏｌｅｙ）を含むＴＬＲ９アゴニスト。
ワクチン：ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、Ｅ−１（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）。
Ｃ型肝炎医薬を摂取する患者は、典型的には、別の活性薬剤と共にインターフェロンを摂取する。従って、本発明の化合物を、さらなる活性薬剤としてのインターフェロン（例えば、ペグ化インターフェロンα２ａ）と共に与えられる治療方法および医薬の組み合わせが、実施形態として含まれる。リバビリンがさらなる活性薬剤である同様の方法および医薬の組み合わせが、本明細書に与えられる。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を、ＨＣＶに感染した患者に与えることを含む、ＨＣＶの複製をｉｎ ｖｉｖｏで阻害する方法、ＨＣＶの複製をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するのに十分な式（Ｉ）の化合物または塩の濃度は、本明細書に含まれる。この場合には、この濃度は、ｉｎ ｖｉｖｏ濃度、例えば、血中濃度または血漿濃度を含む。ＨＣＶレプリコンの複製をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するのに十分な化合物の濃度は、レプリコン複製のアッセイ、例えば、本明細書の実施例１１で与えられるアッセイから決定されてもよい。
治療方法は、特定の投薬量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を患者に与えることを含む。それぞれの活性薬剤について、１日あたり、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの投薬レベルは、上に示した状態の治療に有用である（１日あたり、患者あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一の単位投薬形態を製造するために担体材料と合わせてもよい活性成分の量は、治療される患者および特定の投与態様によって変わるだろう。特定の実施形態において、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約３００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物と、場合により、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約３００〜約６００ｍｇのさらなる活性薬剤の化合物、例えば、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤が、患者に毎日与えられる。それぞれの単位投薬形態が、合計で１２００ｍｇ未満の活性薬剤を含むことが好ましい。投薬頻度も、使用される化合物および治療される特定の疾患に依存して、さまざまであってもよい。しかし、最も感染性の障害の治療のために、１日に４回以下の投薬用法が好ましく、１日に１回または２回の投薬用法が特に好ましい。
しかし、任意の特定の患者のための特定の投薬レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせおよび治療を受ける患者の特定の疾患の重篤度を含め、種々の因子によって変わり得ることが理解されるだろう。
（パッケージ化された製剤）
Ｃ形肝炎感染を患う患者を治療するための化合物を用いるための指示と共に、容器中に式（Ｉ）の化合物または塩を提供することを含む方法が、本発明に含まれる。
パッケージ化された医薬組成物／組み合わせも本発明に含まれる。このようなパッケージ化された組み合わせは、患者のウイルス感染（例えば、Ｃ型肝炎感染）を治療または予防するために、組み合わせを用いるための指示と共に、容器中に式（Ｉ）の化合物を含む。
パッケージ化された医薬組成物／組み合わせは、１つ以上のさらなる活性薬剤を含んでいてもよい。特定の実施形態において、さらなる活性薬剤は、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａまたは別のＮＳ５Ｂ阻害剤である。
パッケージ化された医薬の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩と、さらなる活性薬剤が単一の投薬形態で同時に与えられてもよく、別個の投薬形態で一緒に与えられてもよく、または式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つのさらなる活性薬剤の両方が患者の血流中にあるような時間内に、所定の時間あけて投与するための別個の形態で与えられてもよい。
パッケージ化された医薬の組み合わせは、患者のＨＣＶ感染を治療するための組み合わせを用いるための指示と共に、同じ容器または別個の容器に与えられるさらなる活性薬剤と共に容器内に提供される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を含んでいてもよい。
（省略語）
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＤ 重水素化された酢酸
ＢｕＯＨ ブタノール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭＴＢＥ メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰＤＣ 重クロム酸ピリジニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔＢｕＭｇＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド
（実施例１． （Ｓ）−イソプロピル ２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−重水素−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２’−メチル−５−重水素−ウリジンのプロドラッグ）の製造）
Figure 2016522172
テトラベンゾイル糖（１、２．４４ｇ）および５−重水素−ウラシル（２、１．０ｇ）を、Ｈａｒｒｙ−Ｏｋｕｒｕら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２：１７５４）に記載される文献の手順に従って処理し、次いで、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いて脱ベンジル化し、２’−メチル−５−Ｄ−ウリジン（３、０．８ｇ）を得た。Ｒｏｓｓらによって記載される文献の手順に従って、化合物３（０．７ｇ）をそのホスホルアミデート誘導体５（０．６３ｇ）に変換した。
（実施例２． （Ｓ）−イソプロピル ２−（（（Ｒ）−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ジ重水素化メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２’−メチル−５’、５’−ジ重水素化−ウリジンのプロドラッグ）の製造）
Figure 2016522172
Ｃｏｒｅｙら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：４７３５０によって報告された手順をいくらか改変し、２’−Ｍｅ−ウリジン（Ａ）から化合物６を製造した。
塩化リチウム（１．７６ｇ）を、ＥｔＯＤ中、ＮａＢＤ４（１．５８ｇ）と共に１時間攪拌した。化合物６（２．９７ｇ）をこの溶液に加え、室温で３時間攪拌し、酢酸−ｄでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５’−ジ重水素化された化合物７（２．１ｇ）を得た。水存在下、化合物７（２．１ｇ）をトリフルオロ酢酸で処理し、ジ重水素化されたヌクレオシド８（１．５２ｇ）を得た。Ｒｏｓｓら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１１）７６：８３１１）に記載される文献の手順に従って、化合物８（１．０ｇ）をそのホスホルアミデート誘導体９（０．７８ｇ）に変換した。
（実施例３． （２Ｓ）−イソプロピル ２−（（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（６−重水素−５−（トリ重水素化メチル）ピリミジン−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ジ重水素化メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物１６）の製造）
Figure 2016522172
テトラベンゾイル糖１およびテトラ重水素化チミン１０（２．１当量、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００５）６６：３６１の手順に従って製造）を、Ｈａｒｒｙ−Ｏｋｕｒｕら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２：１７５４）に記載される文献の手順に従って反応させ、その後、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いて脱ベンジル化し、化合物１１を得た。
過剰量の２，２−ジメチルプロパンをアセトン中、化合物１１に加える。得られた混合物を氷浴で３０分間冷却し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応が終了した後（ＨＰＬＣによって監視）、反応混合物を氷浴で３０分間冷却し、低温の炭酸カリウム水溶液を用いて中和した。溶媒を乾燥するまで減圧下で除去する。残渣にＴＨＦを加え、濾過によって固体を除去する。濾液をシリカゲルと共に蒸発させ、シリカクロマトグラフィーによって精製し、化合物１２を得る。
アセトニド１２に、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温でＰＤＣ（２．０当量）を加え、次いで、Ａｃ２Ｏ（１０当量）およびｔＢｕＯＨ（２０当量）を加える。試薬を加える間、反応温度を３５℃未満に維持し、次いで、室温で５時間攪拌する。
反応混合物を水層に注ぎ、有機層をＣｕＳＯ４水溶液で洗浄する。有機層に活性炭およびシリカゲルを加え、有機層をゲルに加え、３０分攪拌し、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物１３を得る。
フラスコ中、低温の（約５℃）ＥｔＯＨ（９９％Ｄ）にＮａＢＤ４（２当量）を何回かに分けて加える（３〜４回）。アセトニドエステル１３（３５ｇ、９０．１０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌し、８０℃で２日間加熱する（ＮＭＲを使用し、９５％より多くのウリジン−５Ｄが組み込まれていることを確認）。さらなるＥｔＯＤまたはＤ２Ｏを加え、重水素の組み込み量を増やすことができる。
反応が終了した後、溶媒の半分を減圧下で除去し、反応混合物を氷浴で冷却し、ＡｃＯＤ（１０当量）を加え、得られた混合物を１５〜２０分間攪拌する。ＥｔＯＡｃおよび塩水を加え、有機層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃ、次いでＴＨＦで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、残渣を１０％ ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３に溶解し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、重水素化されたアセトニド１４を与える。
重水素化されたアセトニド１４を低温の（約５℃）４Ｎ ＨＣｌに加え、室温で３時間攪拌する。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣に水を加え、攪拌する。懸濁物を５℃まで冷却し、１時間攪拌し、沈殿物を濾過によって集めた。固体を冷水で洗浄し、乾燥させ、重水素化されたヌクレオシド１５を得た。
ＴＨＦ中、ヌクレオシド１５を−５℃まで冷却した。ｔＢｕＭｇＣｌ（３当量）を加え、同じ温度で３０分攪拌する。反応混合物を室温でさらに３０分攪拌し、次いで、再び−５℃まで冷却し、４のＴＨＦ溶液（２当量）をゆっくりと加え、次いで、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を−５℃まで冷却し、低温の２Ｎ ＨＣｌを加え、１０分間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、その後、固体のＮａＣｌを加えた。混合物を１時間攪拌し、有機層を分離した。水層をＴＨＦで抽出した。すべての有機層を合わせ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１６）を得た。
（実施例４． （Ｓ）−イソプロピル ２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（反応剤４）の製造）
Figure 2016522172
４の製造は、すでに報告されている。
５Ｌの４ッ口フラスコにメカニカルスターラー、サーモメータおよび滴下漏斗を取り付け、これにＬ−アラニンイソプロピルエステルＨＣｌ塩（１６０ｇ、０．９５ｍｏｌ）を投入する。このフラスコにジクロロメタン（１Ｌ）を加え、懸濁物を−７０℃まで冷却し、その後、４５分かけてトリエチルアミン（２００ｇ、２７６ｍＬ、１．９８ｍｏｌ）を加える。この混合物に、フェニルジクロロホスフェート（２００ｇ、０．９５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液を２．５時間かけて加える。反応混合物をこの温度でさらに９０分攪拌し、次いで、２時間かけて０℃まで加温し、０℃で２時間攪拌する。この混合物に、２，３，５，６−ペンタフルオロフェノール（１７４．４ｇ、０．９５ｍｏｌ）のジクロロメタン４００ｍＬの溶液およびトリエチルアミン（１０５．４ｇ、１．０４ｍｏｌ）のジクロロメタン２００ｍＬの溶液を１．２時間かけて同時に滴下する。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌する。
固体のトリエチルアミンＨＣｌ塩を濾別し、ケーキをジクロロメタンで洗浄する（１５０ｍＬ×３回）。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（３．０リットル）で磨砕する。白色固体を濾過によって除去する。ケーキをＭＴＢＥで洗浄する（１５０ｍＬ×３回）。濾液を濃縮し、得られた未精製固体を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液（２．０Ｌ）で磨砕する。固体を濾過によって集め、水層がｐＨ＝７に達するまで１０％ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、固体を水で洗浄し、減圧乾燥器（５５℃）で２８時間乾燥させる。乾燥した固体を５００ｍＬのヘキサン−トルエン（５：１）と混合し、１時間攪拌する。固体を濾過によって集め、ヘキサン−トルエンで洗浄し（５：１、８０ｍＬ×２回）、純粋な１種類の異性体を得る。固体を乾燥させ、化合物４を得る。
（実施例５． １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−アルコキシピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造）
Figure 2016522172
Ｒ＝ＯＭｅ、化合物１７。化合物１７および１８を、化学文献１７（９）：１２３６）でよく知られた方法によって製造する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３。
Ｒ＝ＯＥｔ、化合物１８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．００（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．０８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８７。
（実施例６． （Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−フェノキシ（（２，４，５−トリクロロフェニル）チオ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物２４）の合成）
Figure 2016522172
Ｌ−アラニンイソプロピルエステル（２１、１０ｇ）の低温の（−５０℃）ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）溶液にフェノキシジクロロホスフェート（２２、１２．５８ｇ）を加え、次いで、ＤＣＭ（３６ｍＬ）中のトリエチルアミン（１８．３ｍＬ）を、温度を−４０℃未満に維持して加えた。反応物を室温までゆっくりと加温し、２時間攪拌し、再び−５０℃まで冷却した。トリエチルアミン（９．１ｍＬ）を含むトリクロロチオフェノール（２３、１２．７４ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液。反応物を室温まで加温し、１５時間攪拌した。
反応混合物を水（約３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約３００ｍＬ）で洗浄し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。未精製物質を短いＳｉＯ２カラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝０／１〜１／４）に通し、蒸発させた後に生成物を集めた。生成物を２．５％ＥｔＯＡｃのヘプタン混合物１００ｍＬに溶解し、溶液に化合物２４（約１０ｍｇ）を接種し、室温で１時間攪拌した。濾過によって沈殿物を集め、固体を少量の上述の溶媒で洗浄し、乾燥させ、１種類の異性体２４、５．２ｇ（１８％）を得た。
トリクロロチオフェノール（３）を、他の群、例えば、ニトロチオフェノール、ブロモチオフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ニトロヒドロキシピリジンと置き換えてよい。
Figure 2016522172
（実施例７． （２Ｓ）−イソプロピル ２−（（（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（６−重水素−５−（トリ重水素化メチル）ピリミジン−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ジ重水素化メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物１６）を製造する代替的な方法）
Figure 2016522172
１４のＴＨＦ懸濁物を−２０℃まで冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌ（３．２当量）を−２０℃未満でゆっくりと加える。反応混合物を室温までゆっくりと加温し（約２時間）、２時間攪拌し、次いで、−１０℃まで再び冷却する。リン試薬化合物２４（２．１当量）を加え、反応混合物を室温まで加温し、１５時間攪拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え（溶液のｐＨ約２）、０℃で３０分間攪拌する。次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え（ｐＨ約８）、その後、ＮａＣｌを加え、３０分攪拌する。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させる。未精製物質をＳｉＯ２カラムによって精製し、１６を得る。
（実施例８． 化合物１６を製造するための代替的な方法）
Figure 2016522172
化合物２４についての実施例６に記載される方法によって化合物２５を製造する。次いで、実施例６に記載される方法によって化合物２５をヌクレオシド１４と反応させ、化合物１６を得る。
（実施例９． （Ｓ）−イソプロピル ２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホチオイル）アミノ）プロパノエート３０の合成（比較例））
Figure 2016522172
フェノール（１５ｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液を、三塩化ホスホロチオイル２６（１６．１３ｍＬ）の低温の（−７８℃）ＤＣＭ溶液に加え、その後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、２２ｍＬ）を加えた。加え終わった後、溶液を室温まで加温し、一晩（約１６時間）攪拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）によって磨砕した。固体（塩酸トリエチルアミン）を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣Ｏ−フェニルホスホロジクロリドチオエート２７を精製せずに次の工程で使用した。
上の工程から得たＯ−フェニルホスホロジクロリドチオエート２７をＤＣＭに溶解し、−７８℃まで冷却し、ＴＥＡ（４０ｍＬ）を加え、その後、反応温度を−６０℃未満に維持しつつ、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル（２８ｇ）のＤＣＭ溶液を加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いで、室温まで加温し、一晩（約１６時間）攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭＴＢＥで磨砕し、固体の塩酸トリエチルアミンを濾過によって除去した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０〜１．５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させた）。純粋なフラクションを集め、蒸発させ、２０ｇのチオホスホリルクロリド２８を得た。
２’−Ｃ−メチルウリジン２９（６．３４ｇ）のアセトニトリル溶液にＮ−メチルイミダゾール（１２ｍＬ）を加え、−１０℃まで冷却した。次いで、化合物２８（７．９ｇ）のアセトニトリル溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で一晩（約１６時間）攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０〜２．５％メタノール／ＤＣＭで溶出させた）。純粋なフラクションを混合し、乾燥するまで蒸発させ、残渣をＭＴＢＥから結晶化した。得られた固体をＭＴＢＥに懸濁させ、２時間環流し、冷却し、濾過した。固体をＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させ、０．８５０ｇの化合物３０を得た（出願ＷＯ ２０１２／０４０１２７号から３ｂ（ｉｉ）−Ｓｐ）。約３．５％の他の異性体Ｒｐが存在する。
３ｂ（ｉｉ）−Ｓｐ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨｚ）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３，１．２２（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚおよび６Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）、３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１６２ＭＨｚ）：δ ６８．４２（９６．５％）および６８．２１（３．５％）、ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋１］。
（実施例１０． （Ｓ）−イソプロピル ２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−トリ重水素化メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの製造）
Figure 2016522172
フラスコに、マグネシウム削り屑（０．２５ｇ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を投入し、これを穏やかに攪拌しつつ、Ａｒ下、ＣＤ３Ｉ（０．６５ｍＬ）を室温で３０分かけて滴下する。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌する。得られた濁った混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３１（１．０ｇ）を加える。反応混合物を２時間かけて室温まで加温し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、化合物３２を黄色シロップ状物として得る。
化合物３２（０．８７８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（５３ｍｇ）存在下、ＢｚＣｌ（０．５１ｍＬ）で一晩処理する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で処理し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物を得る。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１（ｖ／ｖ））、３３を黄色シロップ状物として得る。
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のウラシル（０．３９４ｇ）、Ａｒ下、７０℃でＢＳＡ（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、１．７２ｍＬ）を用いて１時間処理する。透明な溶液を０℃まで冷却し、次いで、アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物３３（０．５３ｇ）、次いで、ＳｎＣｌ４（０．４１３ｍＬ）を加える。Ａｒ下、反応混合物を７０℃で３日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて０℃でクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、次いで、混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去する。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、３４を泡状物として得る。
化合物３４（０．５８ｇ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３０％、０．２ｍＬ）を用い、室温で一晩処理する。減圧下で揮発性物質を除去する。得られた残渣をＨＣｌ（１０％水溶液、０．４ｍＬ）で処理し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）、３５をシロップ状物として得る。
化合物３５（０．４１８ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、炭素担持型Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％濡れた状態、５０ｍｇ）存在下、Ｈ２（約１ａｔｍ、風船）で一晩処理する。濾過し、濾液を蒸発させた後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）、ヌクレオシド３６を無色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）：δ ３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ａｐｐ ｔのｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）：δ ６０．５，７３．４，７９．９，８３．９，９３．１，１０２．３，１４２．５，１５２．５，１６６．０（ＣＤ３は観察されない）、ＬＣ−ＭＳ：２６２ａｍｕ（Ｍ＋１）。
実施例１に記載されるのと類似の様式で、ヌクレオシド３６をホスホルアミデート誘導体３７に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）：δ １．２１ （２×ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＪＨ，Ｐ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｑ，ＪＨ，Ｐ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＪＨ，Ｐ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＪＨ，Ｐ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（七重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）：δ ３．８、ＬＣ−ＭＳ：５３１ａｍｕ（Ｍ＋１）。
（実施例１１． （Ｓ）−イソプロピル ２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（５−重水素−４−メトキシ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ジ重水素化メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物３９）の製造）
Figure 2016522172
Ｋａｎｇら（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００４）１７：１２３６）に記載されるのと類似の様式で化合物３８を製造する。ヌクレオシド３８を、実施例２に記載されるのと類似の様式でホスホルアミデート誘導体３９に変換する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）：δ １．１１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｓとｍが重なり合っている，４Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（七重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）、３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）：δ ３．８、ＬＣ−ＭＳ：５４５ａｍｕ（Ｍ＋１）。
（実施例１２． （Ｓ）−イソプロピル ２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−重水素−４−エトキシ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ジ重水素化メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物４１）の製造）
Figure 2016522172
実施例１１に記載されるのと類似の方法を用い、化合物４０および４１を製造する。４１の分光データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）：δ １．１１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｄおよびｔが重なり合っている，６Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（七重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）、３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）：δ ３．８、ＬＣ−ＭＳ：５５９ａｍｕ（Ｍ＋１）。
（実施例１３．追加の化合物）
実施例１〜９に与えられる方法によって以下の化合物を製造する。それぞれの例において、Ｒ＝メトキシまたはエトキシである。
Figure 2016522172
（実施例１４． 抗−ＨＣＶ活性および細胞毒性の決定）
ＨＣＶレプリコン構築物が組み込まれた培養細胞中のＣ型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力について、本明細書で特許請求される化合物を試験する。このレプリコン系は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗−ＨＣＶ活性の予測物質であり、このレプリコンアッセイにおいて、ヒトでの均一な活性の存在が活性な化合物である。このアッセイにおいて、ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を、異なる濃度の試験化合物で処理し、試験化合物がＨＣＶレプリコンの複製を抑制する能力を確認する。
（細胞株）
Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞株をＲｅＢＬｉｋｏｎ ＧｍｂＨ（Ｍａｉｎｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。この細胞株は、バイシストロニックな遺伝子型−１ｂ／株Ｃｏｎ−１ ＨＣＶサブゲノムレプリコンを有し、第１のシストロンは、ルシフェラーゼおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼＩＩ（ＮＰＴＩＩ）の両方をコードし、第２のシストロンは、ＨＣＶの非構造的なタンパク質ＮＳ３からＮＳ５Ｂをコードする。従って、培養した細胞中のルシフェラーゼ活性を、ＨＣＶレプリコンＲＮＡのレベルのための代替マーカーとして使用した。レプリコン細胞を、０．２５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を加えた完全培地［ＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）、１×非必須アミノ酸（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）およびペニシリン（１００ ＩＵ／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）］中で維持し、週に２回継代した。
Ｈｕｈ−Ｌｕｎｅｔ細胞は、選択的なＨＣＶ阻害剤を用いてＨＣＶレプリコンを除去することによって、Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞から誘導された（Ｖｒｏｌｉｊｉｋ、Ｊ．Ｍら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００３）１１０（２）：２０１−２０９）。Ｈｕｈ−Ｌｕｎｅｔ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下、ＤＭＥＭ、１０％ ＦＢＳ、非必須アミノ酸、ペニシリンおよびストレプトマイシンからなる完全培地中で維持した。
（抗−ＨＣＶ活性および細胞毒性の決定）
９６ウェルプレート中、１０％ＦＢＳを追加した２００μＬのＤＭＥＭ中８×１０３細胞／ウェルの密度でＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞を接種した。接種して１日後、１００％ＤＭＳＯ中、６種類の一連のｈａｌｆ−ｌｏｇ希釈物として化合物を製造し、１：２００の比率で細胞に加え、合計体積２００μＬ中、ＤＭＳＯ最終濃度０．５％を達成した。細胞プレートを３７℃で３日間インキュベートした。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて各ウェルのルシフェラーゼ活性を定量することによって、ＡＣＨ−０１４３４２２の抗−ＨＣＶ活性を決定した。ルシフェラーゼ活性によって得られる広いダイナミックレンジに起因して、抗−ＨＣＶ活性は、未処理コントロールと比較して、ルシフェラーゼ活性（相対的な発光単位、ＲＬＵ）を５０％減少させた濃度（ＥＣ５０）として表すことができる。ＥＣ５０値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌに基づくプログラムを用いて決定された。化合物の細胞毒性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いてそれぞれのウェルの細胞生存率を測定することによって決定された。未処理細胞と比較して細胞生存率を５０％減少させた化合物濃度（ＣＣ５０）は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌに基づくプログラムを用いて得られた。
（実施例１５． 一時的なＨＣＶレプリコンを用いた抗ＨＣＶ活性の決定）
（一時的に複製するキメラレプリコンをコードするプラスミド）
このアッセイは、ＨＣＶ遺伝子型３ａまたは４ａ由来のＮＳ５Ｂのコード領域を有する一時的に複製するキメラレプリコンをコードするプラスミドを利用する。プラスミドｐＦＫ−Ｉ３４１ＰＩ−ｌｕｃ／ＮＳ３−３’／ＥＴ（ＲｅＢＬｉｋｏｎ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（Ｌｏｈｍａｎｎ、Ｖ．ら、（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００３）７７（５）：３００７−３０１９）をキメラレプリコン構築のための骨格として使用した。このプラスミドは、ポリイオウイルスＩＲＥＳによって起動するルシフェラーゼレポーター遺伝子と、ＥＭＣＶ ＩＲＥＳによって起動する遺伝子型−１ｂ／株−Ｃｏｎ１ ＨＣＶに由来するＨＣＶ ＮＳ３からＮＳ５Ｂの非構造的な遺伝子とを含むレプリコンをコードする。３種類の適応突然変異であるＮＳ３のＥ１２０２ＧおよびＴ１２８０Ｉ、ＮＳ４ＢのＫ１８４６Ｔを、効果的なレプリコン複製のためにこの構築物に導入した。Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ、ＩＡ）によってＨＣＶ遺伝子型３ａおよび４ａのＮＳ５Ｂ配列を合成した。ＮＳ５Ｂ ＤＮＡフラグメントをｐＦＫ−Ｉ３４１ＰＩ−ｌｕｃ／ＮＳ３−３’／ＥＴのフレーム内に挿入した。
（ＨＣＶレプリコンＲＮＡの合成）
ＨＣＶレプリコンのランオフ転写を作成するために、ＳｃａＩで消化することによって、ＨＣＶレプリコンをコードするプラスミドを線形にした。フェノール−クロロホルムを用いた抽出、エタノール沈殿の後、このプラスミドを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴ７転写反応のためのテンプレートとして使用した（Ｍｅｇａｓｃｒｉｐｔ Ｔ７キット、Ａｍｂｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）。酸性フェノールおよびクロロホルムで転写物を１回抽出した。イソプロパノール沈殿の後、ＲＮＡを、ＲＮａｓｅを含まない水に溶解し、２６０ｎｍでの光学密度の測定によって濃度を決定した。
（一時的なＨＣＶレプリコンアッセイ）
レプリコンＲＮＡをエレクトロポレーションによってＨｕｈ−Ｌｕｎｅｔ細胞にトランスフェクトした。簡単に言うと、Ｈｕｈ−Ｌｕｎｅｔ細胞の単細胞懸濁物を、２ｍＭのＡＴＰおよび５ｍＭのグルタチオンを追加したＣｙｔｏｍｉｘ溶液中、１０７細胞／ｍＬの密度で製造した。Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒキュベット（ギャップ０．４ｃｍ）中、５μｇのＲＮＡと４００μＬの細胞懸濁物を混合した後、Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用い、２７０Ｖ、９５０μＦでエレクトロポレーションをすぐに行った。エレクトロポレーションした細胞を、１０％ＦＢＳを追加した１０ｍＬのＤＭＥＭですぐに希釈し、１０％ＦＢＳを追加した最終体積２００μＬのＤＭＥＭ中、８×１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種した。接種して１日後、１００％ＤＭＳＯ中、６種類の一連のｈａｌｆ−ｌｏｇ希釈物として化合物を製造し、１：２００の比率で細胞に加え、合計体積２００μＬ中、ＤＭＳＯ最終濃度０．５％を達成した。細胞プレートを３７℃で３日間インキュベートした。市販のキット（Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ＡｓｓａｙまたはＲｅｎｉｌｌａ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用い、ホタルルシフェラーゼ活性またはＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ活性の測定によって、ＨＣＶレプリコン複製の阻害を定量した。抗−ＨＣＶ活性は、未処理コントロールと比較して、ルシフェラーゼ活性（相対的な発光単位、ＲＬＵ）を５０％減少させた濃度（ＥＣ５０）として表すことができた。ＥＣ５０値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌに基づくプログラムを用いて決定された。
式（Ｉ）の特定の化合物は、遺伝子型−１ｂ／株Ｃｏｎ−１ ＨＣＶサブゲノムレプリコンを用いたレプリコンアッセイで評価される場合、０．１マイクロモル濃度未満のＥＣ５０を示す。さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、ある選択性指数（１００より大きく、ある場合には、５００より大きいＣＣ５０／ＥＣ５０）を示す。さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、遺伝子型−１ｂ／株Ｃｏｎ−１ ＨＣＶサブゲノムレプリコンを用いたレプリコンアッセイで評価される場合、比較化合物３０（３ｂ（ｉｉ）−Ｓｐ）によって示されるＥＣ５０より有意に小さいＥＣ５０を示す。ある場合には、式（Ｉ）の化合物は、比較化合物３０のＥＣ５０の少なくとも５分の１であるＥＣ５０を示す。さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、比較化合物３０と比較して改良されたＣＣ５０／ＥＣ５０選択性指数を示す。ある場合には、式（Ｉ）の化合物の選択性指数は、比較化合物３０の選択性指数よりも５倍を超えて大きい。さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、遺伝子型３ａおよび４ａのレプリコンに対するレプリコンアッセイで評価する場合、比較化合物３０よりも改良された有効性（低いＥＣ５０）を示す。
（実施例１６ ヒト肝細胞におけるヌクレオシド濃度の決定）
このアッセイを使用し、新鮮な肝細胞と共にインキュベートしたヌクレオシドプロドラッグのために、培地中および肝細胞抽出物中の遊離ヌクレオシドの濃度を決定する。ＬＣ ＭＳを使用し、ヌクレオシドモノホスフェートのレベルを検出することもできる。より高い濃度の遊離ヌクレオシドは、ヌクレオシドプロドラッグの減少および薬物活性の消失と直接関係がある。
（細胞）
１２ウェルフォーマットまたは６ウェルフォーマットに接種した新鮮なヒト肝細胞を受領した。受領したとき、運搬時の培地をすぐに除去し、１ｍＬまたは２ｍＬのあらかじめ加温した培地に置き換えた。１２ウェルフォーマットにおいて、０．６７百万個の細胞／ウェルの密度で、６ウェルフォーマットにおいて、１．７百万個の細胞／ウェルの濃度で細胞を接種した。追加した改質Ｃｈｅｅ培地（Ｘｅｎｏｔｅｃ、ＬＬＣ、カタログ番号Ｋ２３００）を培地として使用した。３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下、細胞を一晩慣れさせた。
（アッセイ）
１２ウェルフォーマットおよび６ウェルフォーマットから培地を吸引し、それぞれ、２０μＭの重水素化したプロドラッグまたは溶媒コントロール（０．０５％ ＤＭＳＯ）または２０μＭのＡＣＨ−重水素化していないプロドラッグまたは溶媒コントロール（０．０５％ ＤＭＳＯ）のいずれかを含む新鮮な培地１ｍＬまたは２ｍＬと交換した。サンプルを、それぞれのウェルフォーマットにおいて、重水素化したプロドラッグについて２個ずつ、重水素化していないプロドラッグについて１個ずつ、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気でインキュベートした。細胞が存在しない状態での化合物の安定性もアッセイした。
２４時間で、培地を除去し、凍結させた。細胞を低温のＰＢＳで２回洗浄した。内部標準として７０％の低温のメタノール（それぞれ１２ウェルフォーマットおよび６ウェルフォーマットについて、０．７５ｍＬまたは１．５ｍＬ）、既知の抗−ＨＣＶ効能を有する重水素化されていないプロドラッグをそれぞれのウェルに加え、プレートから掻き取ることによって穏やかに除去した。回収された細胞を有機溶液に懸濁させ、これをバイアルに吸引し、−８０℃で凍結させた。
（肝細胞の抽出およびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析）
７０％メタノール中、細胞溶液を−８０℃で一晩抽出し、冷凍庫から取り出し、解凍し、ボルテックスで攪拌した。４℃、３０００ｒｐｍで１５分間、管を遠心分離処理した。上澄みを除去し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
６種類の濃度の重水素化したプロドラッグ、重水素化していないプロドラッグ、重水素化したプロドラッグの遊離ヌクレオシド、または重水素化していないプロドラッグの遊離ヌクレオシドを、ＤＭＳＯで３倍連続希釈することによって製造した。特定の濃度の化合物の小分け分を、内部標準が入った７０％メタノールに入れた。化合物が存在しない状態でインキュベートした実験からの細胞溶液にも２種類の濃度を添加した。サンプルを−８０℃で一晩凍結させ、次いで、解凍し、ボルテックスで攪拌した。３０００ｒｐｍで１５分間、サンプルを遠心分離処理した。上澄みを除去し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。較正濃度は、５、１．６７、０．５５６、０．１８５、０．０６１７および０．０２０６μＭであった。
装置応答を用いた較正標準値の線形回帰を用い、検体を定量した。使用した許容基準および較正標準濃度は、見かけ濃度の±３０％であった。特定の基準を満たさなかった較正標準は、較正曲線に使用しなかった。操作中の標準濃度の少なくとも６６％が見かけ値の３０％以内である場合、サンプル値を許容した。操作の許容に必要な「ｒ」値は、０．９８より大きかった。細胞からの内部標準の抽出効率がわずか８１％であることに起因して、内部標準を用いずに、細胞サンプルを分析し、一方、細胞を用いずに較正を行い、もっと正確な濃度の決定を得た。
（肝細胞培地の抽出およびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析）
肝細胞培地をインキュベートし、これを冷凍庫から取り出し、解凍し、ボルテックスで攪拌した。２部の肝細胞培地を、１部のアセトニトリルを含有する内部標準に対してインキュベートし、これを混合し、次いで、３０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離処理した。上澄みを除去し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
６種類の濃度の重水素化したプロドラッグ、重水素化していないプロドラッグ、重水素化したプロドラッグの遊離ヌクレオシド、または重水素化していないプロドラッグの遊離ヌクレオシドを、ＤＭＳＯで３倍連続希釈することによって製造した。化合物の小分け分を新鮮な肝細胞培地に入れ、５、１．６７、０．５５６、０．１８５、０．０６１７および０．０２０６μＭの較正培地の濃度を得た。２部の較正培地を１部のアセトニトリルを含有する内部標準と混合し、４℃、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離処理した。上澄みを除去し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
装置応答を用いた較正標準値の線形回帰を用い、サンプル中の検体濃度を定量した。使用した許容基準および較正標準濃度は、見かけ濃度の±３０％であった。特定の基準を満たさなかった較正標準は、較正曲線に使用しなかった。操作中の標準濃度の少なくとも６６％が見かけ値の３０％以内である場合、サンプル値を許容した。操作の許容に必要な「ｒ」値は、０．９８より大きかった。
本開示の特定の化合物は、重水素化されていないプロドラッグの遊離ヌクレオシドの培地中および肝細胞抽出物中の濃度が、同一の重水素化されたヌクレオシドプロドラッグの遊離ヌクレオシドの濃度と比較して高かった（１．５倍より高い）。

Claims (86)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2016522172
     〔式中、
    Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
    Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロまたは−ＯＣＤ３であり、
    Ｒ２は、水素または重水素であるか、または
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、または
    Ｒ１とＲ２とがつながって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよく、および
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲンまたは−Ｎ３であるか、または
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（４〜６員環のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルまたは（ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、
    Ｒ３’は、ヒドロキシルであるか、または
    Ｒ３とＲ３’とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、またはＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、重水素またはハロゲンであるか、または、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、または
    Ｒ４とＲ５とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環の単環ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環ヘテロアリールであり、それぞれのＲ６は、置換されていてもよく、
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが置換されていてもよく、または
    Ｒ７とＲ８とが一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルまたは（ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｂ１は、
    Figure 2016522172
     から選択される塩基であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素および重水素であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、重水素、メチルおよび−ＣＤ３であり、
    Ｒ１４は、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、重水素化されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルまたはモノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートまたはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートであり、
    Ｄによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも５０％の重水素濃縮を有し、
    Ｒ４およびＲ５の一方または両方は、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４の1つ以上は、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素、または置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である〕。
  2. Ｄによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９０％の重水素濃縮を有し、かつ
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４のうち１つ以上が、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素、または置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｄによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９０％の重水素濃縮を有し、かつ
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４のうち少なくとも２つが、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素、または置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. Ｄによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９５％の重水素濃縮を有し、かつ
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４のうち２つまたは３つが、少なくとも９５％の重水素濃縮を有する重水素、または置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９５％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である、請求項１に記載の化合物または塩。
  5. Ｄによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９０％の重水素濃縮を有し、かつ
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４のうち３つが、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素、または置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である、請求項１に記載の化合物または塩。
  6. Ｄによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも９０％の重水素濃縮を有し、かつ
    少なくともＲ４、Ｒ５と、Ｒ１２およびＲ１３のうち１つが、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素、または置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも９０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である、請求項１に記載の化合物または塩。
  7. ＹがＮＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  8. Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロまたは−ＯＣＤ３であり、
    Ｒ２は、水素または重水素であるか、または
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ１は、ヒドロキシルまたはフルオロであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、それぞれが重水素化されていてもよい、請求項８に記載の化合物または塩。
  10. Ｒ１はヒドロキシルまたはフルオロであり、かつＲ２はメチルまたは−ＣＤ３である、請求項８に記載の化合物または塩。
  11. Ｒ１とＲ２とがつながって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  12. Ｒ１とＲ２とがつながって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物または塩。
  13. Ｒ１とＲ２とがつながって、シクロプロピル基を形成する、請求項１１に記載の化合物または塩。
  14. Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲンまたは−Ｎ３であり、かつＲ３’がヒドロキシルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  15. Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）エチニルであり、かつＲ３’がヒドロキシルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ３とＲ３’とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  17. Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素または重水素であるか、または、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  18. Ｒ４は水素または重水素であるか、またはＲ４はＣ１−Ｃ４アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ、それぞれが重水素化されていてもよく、
    Ｒ５は、水素または重水素であるか、または、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよい、請求項１７に記載の化合物または塩。
  19. Ｒ４およびＲ５が共に重水素である、請求項１８に記載の化合物または塩。
  20. Ｒ４とＲ５とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  21. Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれが置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  22. Ｒ６は、（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環の単環ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環ヘテロアリールであり、それぞれのＲ６が置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  23. Ｒ６は、フェニル、ピリジル、ナフチルまたはインドリルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物または塩。
  24. Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  25. Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、請求項２４に記載の化合物または塩。
  26. Ｒ７とＲ８とが一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  27. Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり、それぞれが置換されていてもよい、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  28. Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２７に記載の化合物または塩。
  29. Ｂ１が、
    Figure 2016522172
     から選択されるピリミジン塩基である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  30. 式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物または塩：
    Figure 2016522172
  31. 式（ＩＩ）の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩、またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2016522172
     〔式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロまたは−ＯＣＤ３であり、
    Ｒ２は、水素、−ＣＨ３または−ＣＤ３であるか、または
    Ｒ１とＲ２とがつながって、シクロプロピルを形成し、
    Ｒ３は、水素または−Ｎ３であり、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、重水素、メチルまたは−ＣＤ３であり、
    Ｒ６は、フェニル、ピリジル、ナフチルまたはインドリルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または
    Ｒ７とＲ８とが一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｂ１は、下記から選択される塩基であり、
    Figure 2016522172
     Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素および重水素であり、
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、重水素およびメチルであり、
    Ｒ１４は、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、重水素化されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、またはモノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートもしくはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートである〕。
  32. Ｂ１が下記である、請求項３１に記載の化合物または塩：
    Figure 2016522172
  33. Ｒ１２が重水素であり、かつＲ１３が水素である、請求項３２に記載の化合物または塩。
  34. Ｒ１２が水素であり、かつＲ１３が重水素である、請求項３２に記載の化合物または塩。
  35. Ｒ１２およびＲ１３が共に水素である、請求項３２に記載の化合物または塩。
  36. Ｂ１が下記である、請求項３１に記載の化合物または塩：
    Figure 2016522172
  37. Ｂ１が下記である、請求項３１に記載の化合物または塩：
    Figure 2016522172
  38. Ｒ１２およびＲ１３が共に重水素であり、かつＲ１４がヒドロキシルである、請求項３７に記載の化合物または塩。
  39. Ｒ１２およびＲ１３が共に水素であり、かつＲ１４がヒドロキシルである、請求項３７に記載の化合物または塩。
  40. Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が重水素であり、かつＲ１４がヒドロキシルである、請求項３７に記載の化合物または塩。
  41. Ｒ１２およびＲ１３が共に重水素であり、かつＲ１４がアミノである、請求項３７に記載の化合物または塩。
  42. Ｒ１２およびＲ１３が共に水素であり、かつＲ１４がアミノである、請求項３７に記載の化合物または塩。
  43. Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が重水素であり、かつＲ１４がアミノである、請求項３７に記載の化合物または塩。
  44. 請求項３１に記載の化合物または塩：
    Figure 2016522172
  45. Ｒ１２およびＲ１３が共に重水素であり、かつＲ１４がヒドロキシルである、請求項４４に記載の化合物または塩。
  46. Ｒ１２およびＲ１３が共に水素であり、かつＲ１４がヒドロキシルである、請求項４４に記載の化合物または塩。
  47. Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が重水素であり、かつＲ１４がヒドロキシルである、請求項４４に記載の化合物または塩。
  48. Ｒ１２およびＲ１３が共に重水素であり、かつＲ１４がアミノである、請求項４４に記載の化合物または塩。
  49. Ｒ１２およびＲ１３が共に水素であり、かつＲ１４がアミノである、請求項４４に記載の化合物または塩。
  50. Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が重水素であり、かつＲ１４がアミノである、請求項４４に記載の化合物または塩。
  51. 請求項３１に記載の化合物または塩：
    Figure 2016522172
  52. Ｒ１２が水素であり、かつＲ１３が重水素である、請求項５１に記載の化合物または塩。
  53. Ｒ１２が重水素であり、かつＲ１３が水素である、請求項５１に記載の化合物または塩。
  54. Ｒ３が水素である、請求項３１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  55. Ｒ３が−Ｎ３である、請求項３１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  56. Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項３１〜５５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  57. Ｒ６は、置換されていないフェニルである、請求項３１〜５５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  58. Ｒ６は、置換されていないナフチルである、請求項３１〜５５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  59. Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８が、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３１〜５８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  60. Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素である、請求項３１〜５８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  61. Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３１〜６０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  62. Ｒ９が、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項３１〜６０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  63. Ｒ１が、ヒドロキシル、フルオロまたは−ＯＣＤ３であり、
    Ｒ２が、水素、−ＣＨ３または−ＣＤ３であるか、または
    Ｒ１とＲ２とがつながって、シクロプロピルを形成し、
    Ｒ３が、水素または−Ｎ３であり、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、重水素、メチルまたは−ＣＤ３であり、
    Ｒ６が、フェニル、ピリジル、ナフチルまたはインドリルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ８が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシであるか、または
    Ｒ７とＲ８とがつながって、３〜６員環のシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項３１に記載の化合物または塩。
  64. Ｒ６が、フェニル、ナフチルまたはインドリルであり、
    Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ８が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシであり、かつ
    Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６３に記載の化合物または塩。
  65. 式（ＩＶ）の請求項１に記載の化合物または塩：
    Figure 2016522172
  66. Ｂ１が下記であり、
    Figure 2016522172
     Ｒ４およびＲ５が共に重水素であり、Ｒ１２およびＲ１３の一方が重水素であり、かつ他方が水素である、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  67. Ｒ１がヒドロキシルであり、かつＲ２がメチルである、請求項６６に記載の化合物または塩。
  68. Ｒ１がヒドロキシルであり、かつＲ２が−ＣＤ３である、請求項６６に記載の化合物または塩。
  69. Ｒ１とＲ２とがつながって、シクロプロピル基を形成する、請求項６６に記載の化合物または塩。
  70. Ｒ１がフルオロであり、かつＲ２がメチルまたは−ＣＤ３である、請求項６６に記載の化合物または塩。
  71. 化合物が下記から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩：
    Figure 2016522172
    Figure 2016522172
    Figure 2016522172
    Figure 2016522172
  72. 請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物または塩を、薬学的に許容可能な担体と合わせて含む、医薬組成物。
  73. １つ以上の追加の化合物を含み、該追加の化合物が治療活性薬剤である、請求項７２に記載の医薬組成物。
  74. ＨＣＶ ＨＳ３ プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ ＮＳ５ａ阻害剤のうち少なくとも１つを追加で含む、請求項７２に記載の医薬組成物。
  75. ＮＳ５ａ阻害剤と、ソバプレビルおよびＡＣＨ−２６８４のうち少なくとも１つとをさらに含む、請求項７２に記載の医薬組成物。
  76. 患者のＣ型肝炎感染を治療する方法であって、有効な量の請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物または請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
  77. 患者のＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を治療する方法であって、有効な量の請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物または請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
  78. Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染が、デング熱、ウエストナイルウイルス感染、黄熱、または牛ウイルス性下痢ウイルス感染である、請求項７７に記載の方法。
  79. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    Figure 2016522172
     （ｉ）アミノエステル（１）と、ジクロロホスフェート（２）
    Figure 2016522172
     とを反応させ、反応混合物を形成することと、
    （ｉｉ）（ｉ）の反応混合物に、Ａｒ−ＬＨ（式中、Ｌは、ＳまたはＯであり、Ａｒ−ＬＨは、
    Figure 2016522172
     である）を加え、中間体（３）：
    Figure 2016522172
     を形成することと、
    （ｉｉｉ）中間体（３）と、ヌクレオシド（１３）：
    Figure 2016522172
     とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成することを含み、
    ここで、
    Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
    Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロまたは−ＯＣＤ３であり、
    Ｒ２は、水素または重水素であるか、または
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、または
    Ｒ１とＲ２とがつながって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲンまたは−Ｎ３であるか、または
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（４〜６員環のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルまたは（ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、
    Ｒ３’は、ヒドロキシルであるか、または
    Ｒ３とＲ３’とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、またはＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、重水素またはハロゲンであるか、または、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが重水素化されていてもよく、かつ置換されていてもよく、または
    Ｒ４とＲ５とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環の単環ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環ヘテロアリールであり、それぞれのＲ６は、置換されていてもよく、
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが置換されていてもよく、または
    Ｒ７とＲ８とが一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルまたは（ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｂ１は、下記から選択される塩基であり、
    Figure 2016522172
     Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素および重水素であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、重水素、メチルおよび−ＣＤ３であり、
    Ｒ１４は、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、重水素化されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルまたはモノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートもしくはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバメートであり、
    Ｄによって表されるそれぞれの位置は、少なくとも５０％の重水素濃縮を有し、かつ
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４の1つ以上は、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素、または置換基の少なくとも１つの位置で少なくとも５０％の重水素濃縮を有する重水素化された置換基である、方法。
  80. アミノエステル（１）と、ジクロロホスフェート（２）とを−２０℃未満の温度で混合する、請求項７９に記載の方法。
  81. アミノエステル（１）と、ジクロロホスフェート（２）とを−４０℃〜約−６０℃の温度で混合する、請求項８０に記載の方法。
  82. アミノエステル（１）とジクロロホスフェート（２）との混合物に、塩基を加える、請求項７９に記載の方法。
  83. 塩基がトリエチルアミンであり、混合物への塩基の添加は、ジクロロメタン、１−プロパノール、２−メチルテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランから選択される有機溶媒中で行う、請求項８２に記載の方法。
  84. 下記式の中間体：
    Figure 2016522172
     〔式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｌは、ＯまたはＳであり、
    Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環の単環ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環ヘテロアリールであり、それぞれのＲ６が、置換されていてもよく、
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであるか、または、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、それぞれが置換されていてもよく、または
    Ｒ７とＲ８とが一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが置換されていてもよく、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アレニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル、（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルまたは（ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれが、置換されていてもよい〕。
  85. 下記式である、請求項８４の中間体：
    Figure 2016522172
  86. 下記式である、請求項８４の中間体：
    Figure 2016522172
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