UA127407C2 - Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання - Google Patents
Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання Download PDFInfo
- Publication number
- UA127407C2 UA127407C2 UAA201907086A UAA201907086A UA127407C2 UA 127407 C2 UA127407 C2 UA 127407C2 UA A201907086 A UAA201907086 A UA A201907086A UA A201907086 A UAA201907086 A UA A201907086A UA 127407 C2 UA127407 C2 UA 127407C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- sample
- metabolite
- administered
- dose
- Prior art date
Links
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 title claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 42
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 title description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 title description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 332
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 173
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 29
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims 2
- 241000572565 Alpinia oxyphylla Species 0.000 claims 1
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 claims 1
- 241000093804 Berzelia galpinii Species 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 101000911753 Homo sapiens Protein FAM107B Proteins 0.000 claims 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 claims 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 claims 1
- 241001178837 Myaka Species 0.000 claims 1
- 101150054854 POU1F1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 claims 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 claims 1
- 102100026983 Protein FAM107B Human genes 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims 1
- RIGXBXPAOGDDIG-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-2-hydroxy-5-nitrophenyl)carbamothioyl]benzamide Chemical compound OC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 RIGXBXPAOGDDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 101150034999 otsA gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008434 yi-zhi Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 48
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 86
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 73
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 43
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 40
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 34
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 34
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 22
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 17
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 14
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 13
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- -1 nucleotide compound Chemical class 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 9
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 9
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 8
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- ZKKBWNOSVZIFNJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;diphosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2.OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O ZKKBWNOSVZIFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 7
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 4
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 4
- 229960001418 dasabuvir Drugs 0.000 description 4
- NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N dasabuvir Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C=2C=C3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC3=CC=2)C=C1N1C=CC(=O)NC1=O NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N grazoprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H]2CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1C[C@H]1CCCCCC1=NC3=CC=C(C=C3N=C1O2)OC)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N 0.000 description 4
- 229960002914 grazoprevir Drugs 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- 229940101254 ombitasvir / paritaprevir / ritonavir Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N paritaprevir Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C[C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C4=CC=CC=C4N=3)C[C@H]2C(=O)N[C@]2(C(=O)NS(=O)(=O)C3CC3)C[C@@H]2\C=C/CCCCC1 UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N 0.000 description 4
- 229960002754 paritaprevir Drugs 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 102220565519 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL2_M55A_mutation Human genes 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 108091064355 mitochondrial RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 229960000518 ombitasvir Drugs 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 229960002091 simeprevir Drugs 0.000 description 3
- JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N simeprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)NS(=O)(=O)C1CC1 JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical class NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pentanone Chemical compound CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065051 Acute hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006242 Breast enlargement Diseases 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 2
- HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N Ethyl isopropyl ketone Chemical compound CCC(=O)C(C)C HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000134307 Hepatitis C virus genotype 1 Species 0.000 description 2
- 206010019759 Hepatitis chronic persistent Diseases 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000088844 Nothocestrum Species 0.000 description 2
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 2
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100021427 Pre-mRNA-splicing factor CWC22 homolog Human genes 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000037621 acute hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 2
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- BVAZQCUMNICBAQ-PZHYSIFUSA-N elbasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=C3O[C@H](N4C5=CC=C(C=C5C=C4C3=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C=2C=CC=CC=2)=CN1 BVAZQCUMNICBAQ-PZHYSIFUSA-N 0.000 description 2
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 2
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- MLSQGNCUYAMAHD-ITNVBOSISA-N glecaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2OC3=NC4=CC=CC=C4N=C3C(F)(F)/C=C/CO[C@@H]3CCC[C@H]3OC(=O)N[C@H](C(N1C2)=O)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2(C)CC2)C[C@H]1C(F)F MLSQGNCUYAMAHD-ITNVBOSISA-N 0.000 description 2
- 229950008970 glecaprevir Drugs 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- SFPFZQKYPOWCSI-KHFYHRBSSA-N propan-2-yl (2r)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-4-chloro-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(Cl)C)O)CO[P@](=O)(N[C@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O SFPFZQKYPOWCSI-KHFYHRBSSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 2
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 2
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEQSQDCBSKCHJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-yl]methyl]-2-(2-fluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC2=CN(CC=3N=NC(=CC=3)C=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=CC2=N1 XBEQSQDCBSKCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDBXHPORMXSXKO-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-7-[2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical class Cl.N=1C=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N(CCN(CCO)CC)C=1CC1=CC=CC=C1 PDBXHPORMXSXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 101100421907 Arabidopsis thaliana SOT14 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121759 Helicase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 238000013381 RNA quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N Sovaprevir Chemical compound C([C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)N[C@]1([C@@H](C1)C=C)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1)C(C)(C)C)C(=O)N1CCCCC1 MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N 0.000 description 1
- 241000657469 Spermacoce capitata Species 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000949477 Toona ciliata Species 0.000 description 1
- 240000003834 Triticum spelta Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- MLESJYFEMSJZLZ-MAAOGQSESA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-4-methyl-3-(2-methylpropanoyloxy)oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound C[C@@]1(F)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 MLESJYFEMSJZLZ-MAAOGQSESA-N 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 229960005449 daclatasvir Drugs 0.000 description 1
- FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N daclatasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CN1 FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N 0.000 description 1
- ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N 0.000 description 1
- 229950002891 danoprevir Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940125371 direct-acting antiviral drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 229960002007 elbasvir Drugs 0.000 description 1
- SVPWXLXHFSKQRN-QZUDGTEMSA-N elbasvir and grazoprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H]2CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1C[C@H]1CCCCCC1=NC3=CC=C(C=C3N=C1O2)OC)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C.COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C1N=C(C=2C=C3O[C@H](N4C5=CC=C(C=C5C=C4C3=CC=2)C=2NC(=NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C=2C=CC=CC=2)C=N1 SVPWXLXHFSKQRN-QZUDGTEMSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- SLVAPEZTBDBAPI-GDLZYMKVSA-N filibuvir Chemical compound CCC1=NC(CC)=CC(CC[C@]2(OC(=O)C(CC3=NN4C(C)=CC(C)=NC4=N3)=C(O)C2)C2CCCC2)=C1 SLVAPEZTBDBAPI-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- 229950011045 filibuvir Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940029174 ledipasvir / sofosbuvir Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002216 linifanib Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229950010383 mericitabine Drugs 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOHRTLNJFJQCBS-SMCANUKXSA-N n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-hydroxyhexyl]amino]-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C(=O)C1CC1 BOHRTLNJFJQCBS-SMCANUKXSA-N 0.000 description 1
- UUROSJLZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N n-[5-tert-butyl-3-(methanesulfonamido)-2-methoxyphenyl]-2-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C(NS(C)(=O)=O)C(OC)=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CCOCC1 UUROSJLZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VPHXUNBMNWOYNQ-XLBCSPGISA-N setrobuvir Chemical compound N1([C@H]2[C@@H]3CC[C@@H](C3)[C@H]2C(=O)/C(C1=O)=C1/NC2=CC=C(C=C2S(=O)(=O)N1)NS(=O)(=O)C)CC1=CC=C(F)C=C1 VPHXUNBMNWOYNQ-XLBCSPGISA-N 0.000 description 1
- 229950004113 setrobuvir Drugs 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940039281 sofosbuvir / velpatasvir Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 229950010695 sovaprevir Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229950004886 tegobuvir Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N velpatasvir Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)OC)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H](C2)COC)C=2NC(=CN=2)C=2C=C3C(C4=CC5=CC=C6NC(=NC6=C5C=C4OC3)[C@H]3N([C@@H](C)CC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)=CC=CC=C1 FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N 0.000 description 1
- 229960000863 velpatasvir Drugs 0.000 description 1
- 230000007444 viral RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000009265 virologic response Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Гемісульфатна сіль структури для лікування пацієнта, інфікованого гепатитом C, а також її фармацевтичні композиції та лікарські форми, у тому числі тверді лікарські форми.
Description
лікарські форми, у тому числі тверді лікарські форми.
Посилання на споріднені заявки
Згідно з даною заявкою заявляється пріоритет відповідно до попередніх заявок на видачу патентів США з серійними МоМо 62/453437, поданої 1 лютого 2017 року; 62/469912, поданої 10 березня 2017 року; 62/488366, поданої 21 квітня 2017 року, та 62/575248, поданої 20 жовтня 2017 року. Повний зміст даних заявок включено у даний документ за допомогою посилання.
Галузь техніки, до якої належить даний винахід
Даний винахід відноситься до гемісульфатної солі обраної нуклеотидної сполуки, яка має несподівані терапевтичні властивості для лікування хазяїна, інфікованого гепатитом С, а також до фармацевтичних композицій та їх лікарських форм.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Вірус гепатиту С (НСМУ) являє собою вірус, що містить однониткову РНК, та є представником роду Нерасіміги5. По оцінкам, 75 95 усіх випадків захворювань печінки викликані НСУ. Інфекція
НСМ може призвести до цирозу та раку печінки, а при прогресуванні - до печінкової недостатності, при якій може знадобитися пересадка печінки. Приблизно 71 мільйон чоловік в усьому світі живуть з хронічними інфекціями НСМ, та приблизно 399000 чоловік щорічно вмирають від НСУ, переважно від цирозу та печінковоклітинної карциноми.
РНК-полімераза є основною ціллю при розробці лікарського засобу проти вірусів, що містять однониткову РНК. РНК-залежна РНК-полімераза - неструктурний білок М55В НСМ - є ключовим ферментом, що відповідає за ініціацію та каталіз синтезу вірусної РНК. Існує два основних підкласи інгібіторів М55В: нуклеозидні аналоги та ненуклеозидні інгібітори (ММІ). Нуклеозидні аналоги анаболізуються до активних трифосфатів, які діють як альтернативні субстрати для полімеразних та ненуклеозидних інгібіторів (ММІ), що зв'язуються з алостеричними областями у білку. Нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори імітують природні субстрати полімерази та діють як термінатори ланцюга. Вони інгібують ініціацію транскрипції РНК та подовження ланцюга РНК, що виникає.
Крім націлювання на РНК-полімеразу комбіновані терапевтичні засоби також можуть бути націлені на інші білки РНК-вірусів. Наприклад, більеьами НСМ, які є додатковими цілями для терапевтичних підходів, є М53/4А (серинпротеаза) та МЗ5А (неструктурний білок, який є важливим компонентом реплікази НСМ та виявляє ряд ефектів на клітинні шляхи).
Зо У грудні 2013 року був схвалений перший нуклеозидний інгібітор М5З5В полімерази софосбувір (Зомаїдіт, (зйеай Зсіепсе5). Бомаіїд(Фф є уридинфосфорамідатними проліками, які поглинаються гепатоцитами та піддається внутрішньоклітинній активації з утворенням активного метаболіту 2'-дезокси-2'--фтор-В8-С-метилуридин-5'--трифосфату. о
МН
86. ЦА о І И т зротмио о М о
Н о о є НО зомаїдів о
МН оо о ОА но-Р-О-Р-0-Р-0о-- о М То он он он ОС,
НО
2'-дезокси-2'-с-фтор-Д-С-метилуридин-5'--трифосфат зомаїді? є першим лікарським засобом, що продемонстрував безпеку та ефективність при лікуванні деяких типів інфекції НСМУ без необхідності сумісного введення інтерферону. Зомаїаі? є третім лікарським засобом зі статусом принципово нового лікарського засобу, що отримав схвалення ЕВА.
У 2014 року ЕСА США схвалило використання Нагмопіф (ледиспасвіру, інгібітору М55А, та софосбувіру) для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту С генотипу 1. НагмопіФф - перша комбінована таблетка, схвалена для лікування хронічної інфекції НСМ генотипу 1. Це також перший схвалений режим, який не потребує введення з інтерфероном або рибавірином. Крім того, ЕЮОА схвалило симепревір (ОіІузіо"М) у комбінації з софосбувіром (Зомаїдіт) у якості перорального лікування один раз на добу без інтерферону та рибавірину для дорослих з інфекцією НСМ генотипу 1.
Також у 2014 році ЕСА США схвалило МІЕКІВА Рак"М компанії АБЬМіє, упаковку з декількох таблеток, що містять дасабувір (ненуклеозидний інгібітор М55В полімерази), омбітасвір (інгібітор, М55А), паритапревір (інгібітор М53/4А) та ритонавір. МІЕКІВА Рак"М можна застосовувати з рибавірином або без нього для лікування інфікованих НСУ генотипу 1 хворих, у тому числі хворих з компенсованим цирозом печінки. МІЕЕКІБА Рак"М не потребує сумісної терапії з інтерфероном.
У липні 2015 року ЕСА США схвалило Тесппіміє М та Оакіїп7а"М для лікування захворювань, спричинених НСМ генотипу 4 та НСМ генотипу 3, відповідно. ТесПппіміе"М (омбітасвір/паритапревір/ритонавір) був схвалений для застосування у комбінації з рибавірином для лікування інфікованих НСМ-4 хворих без рубців та цирозу та є першим варіантом для інфікованих НСУ-4 хворих, яким не потребується сумісне введення з інтерфероном. Вакіїпла"м був схвалений для застосування з бЗомаїді? для лікування інфекцій НСУ генотипу 3. бакіїпла"М є першим лікарським засобом, який продемонстрував безпеку та ефективність при лікуванні захворювань, спричинених НСМ генотипу 3, без необхідності сумісного введення інтерферону або рибавірину.
У жовтні 2015 року ЕСА США попередило про те, що лікування захворювань, спричинених
НСМ, за допомогою Міекіга Рак та Тесппіміе може викликати серйозне пошкодження печінки, в першу чергу у хворих з основним прогресуючим захворюванням печінки, та вимагало додати додаткову інформацію про безпеку на етикетці.
Інші схвалені на даний час терапевтичні засоби проти НСМ включають в себе інтерферон
Зо альфа-25 або пегильований інтерферон альфа-25 (РедіпігопФ), який можна вводити з рибавірином (Кебеїот), телапревіром М53/4А (ІпсімекФ, Мепех та дойпбоп 8 Чоппзоп), боцепревіром (місігеїї5"М, МегсК), симепревіром (Оїузіо"М, доппзоп 8. доппзоп), паритапревіром (АББМіє), омбітасвіром (АББМіє), ММІ дасабувіром (АВТ-333) та 7ерайегМ компанії Мегск (однотаблеткова комбінація з двох лікарських засобів гразопревіру та елбасвіру).
Додаткові інгібітори М55В полімерази на даний час знаходяться в стадії розробки. Метгск розробляє проліки уридинового нуклеотиду МК-3682 (раніше Ідепіх ІОХ21437), та на даний час цей лікарський засіб знаходиться на стадії комбінованих випробувань фази ЇЇ.
Патенти Сполучених Штатів Америки та міжнародні заявки УМО, в яких описуються нуклеозидні інгібітори полімерази для лікування захворювань, спричинених Ріамімігідає, у тому числі НСМ, включають в себе подані Ідепіх Рпагтасешісаіє (патенти США МоМо 6812219; 6914054; 7105493; 7138376; 7148206; 7157441; 7163929; 7169766; 7192936; 7365057; 7384924; 7456155; 7547704; 7582618; 7608597; 7608600; 7625875; 7635689; 7662798; 7824851; 7902202; 7932240; 7951789; 8193372; 8299038; 8343937; 8362068; 8507460; 8637475; 8674085; 8680071; 8691788, 8742101, 8951985; 9109001; 9243025; заявки на видачу патентів США МоМо 052016/0002281; 0052013/0064794; міжнародні заявки МоМо УМО2015/095305;. ММО2015/081133;
МО2015/061683; МО2013/177219; М/О2013/039920; М/О2014/137930; М О2014/052638;
МО2012/154321); МегсК (патенти США МоМо 6777395; 7105499; 7125855; 7202224; 7323449; 7339054; 7534767; 7632821; 7879815; 8071568; 8148349; 8470834; 8481712; 8541434; 8697694; 8715638, 9061041; 9156872 та міжнародна заявка Ме М/О2013/009737); Етогу Опімегейу (патенти
США МоМо 6348587; 6911424; 7307065; 7495006; 7662938; 7772208; 8114994; 8168583; 8609627; заявка на видачу патентів США Мо 052014/0212382 та міжнародна заявка Мо УЛО2014/1244430);
Сіїєай Зсіепсе5з/Рпаптавззеї Іпс. (патенти США МоМо 7842672; 7973013; 8008264; 8012941; 8012942; 8318682; 8324179; 8415308; 8455451; 8563530; 8841275; 8853171; 8871785; 8877733; 8889159; 8906880; 8912321; 8957045; 8957046; 9045520; 9085573; 9090642 та 9139604) та (патенти США МоМо 6908924; 6949522; 7094770; 7211570; 7429572; 7601820; 7638502; 7718790; 7772208; ВЕ42015; 7919247; 7964580; 8093380; 8114997; 8173621; 8334270; 8415322; 8481713; 8492539; 8551973; 8580765; 8618076; 8629263; 8633309; 8642756; 8716262; 8716263; 8735345; 8735372; 8735569; 8759510 та 8765710); Нойтап І а-Коспе (патент США Мо 6660721), Коспе (патенти США МоМо 6784166; 7608599, 7608601 та 8071567); Аїо5 ВіоРпагта Іпс. (патенти США 60 МоМо 8895723; 8877731; 8871737, 8846896, 8772474; 8980865; 9012427; заявки на видачу патентів США МоМо (052015/0105341; 052015/0011497; 052010/0249068;. 0О52012/0070411; міжнародні заявки МоМо УУО2015/054465;. ММО2014/209979;. ММО2014/100505;. ММО2014/100498;
МО2013/142159; М/О2013/142157; МО2013/096680; УМО2013/088155; М/О2010/108135), Епапіа
РПпагтасешісаіє (патенти США МоМо 8575119; 8846638; 9085599; міжнародні заявки МоМо
УММО2013/044030; УМО2012/125900), Віоїа (патенти США МоМо 7268119; 7285658; 7713941; 8119607; 8415309; 8501699 та 8802840), Віосгузі Рпаптасешіса!5 (патенти США МоМо 7388002; 7429571; 7514410; 7560434; 7994139; 8133870; 8163703; 8242085 та 8440813), АПа Спет, І 1 С (патент США Мо 8889701 та міжнародна заявка Мо МУМО2015/053662), Іппірбйех (патент США Мо 8759318 та міжнародна заявка Мо У/О2012/092484), Удапозеп Ргодисі5 (патенти США МоМо 8399429; 8431588, 8481510, 8552021, 8933052; 900629 та 9012428), Опімегейу ої Сеогдіа
Еошипдайоп (патенти США МоМо 6348587; 7307065; 7662938; 8168583; 8673926, 8816074; 8921384 та 8946244), КЕ5 РІіагта, ГЇС (патенти США МоМо 8895531; 8859595; 8815829; 8609627; 7560550; заявки на видачу патентів США МоМе И052014/0066395; И52014/0235566;
О52010/0279969; міжнародні заявки МоМо УМО2010/091386 та ММО2012/158811) Опімегейу СоПеде
Сагай Сопзийапіє Гітйей (міжнародні заявки МоМе УУО2014/076490, УМО2010/081082;
УМО2008/062206), АспШоп РІаптасепшіса!5, Іпс. (міжнародні заявки МоМо УУМО2014/169278 та
МО2014/169280), Сосгузіа! Ріагта, Іпс. (патент США Мо 9173893), КаїпоїїеКе Опімегейей І еймеп (міжнародна заявка Ме ММО2015/158913), Сагараві5 (міжнародна заявка Мо УМО2013/090420) та
Кедепів ої Ше Опімегейу ої Міппезоїа (міжнародна заявка Мо М/О2006/004637).
Аїєа Рпаптпасеціїса!5, Іпс. розкрила Д-ЮО-2'-дезокси-2'-о-фтор-2-8-С-заміщені-2-модифіковані-
Мб-(моно- та диметил)пуринові нуклеотиди для лікування захворювання, спричиненого НОМУ, в патенті США Ме 9828410 та у поданій за процедурою РСТ заявці Ме УМО2016/144918. Аїеа також розкрила р-ЮО-2'-дезокси-2'-заміщені-4"-заміщені-2-Ме-заміщені-б-амінопуринові нуклеотиди для лікування параміксовірусних та ортоміксовірусних інфекцій в заявці на видачу патенту США Мо 052018/0009836 та в міжнародній заявці Мо УМО2018/009623.
У медицині досі зберігається гостра потреба в розробці терапевтичних засобів проти НСМ, які були б безпечними, ефективними та добре стерпними. Необхідність загострюється очікуванням стійкості до лікарського засобу. Більш потужні противірусні препарати прямої дії можуть значно скоротити тривалість лікування та поліпшити податливість та частоту ЗМК
Зо (стійкої вірусної відповіді) для хворих, інфікованих усіма генотипами НСМ.
Отже, мета даного винаходу полягає у забезпеченні сполук, фармацевтичних композицій, способів та лікарських форм для лікування та/або попередження інфекцій НСУМ.
Коротке розкриття даного винаходу
Несподівано з'ясували, що гемісульфатна сіль сполуки 1, яка представлена нижче як сполука 2, демонструє несподівано сприятливі терапевтичні властивості, у тому числі підвищену біодоступність та селективність у відношенні цільових органів, порівняно з його вільною основою (сполукою 1). Ці несподівані переваги не могли бути передбачені заздалегідь.
Сполука 2, таким чином, являє собою терапевтично переважаючу композицію речовини для введення в ефективній кількості хазяїну при необхідності цього, як правило, людині, для лікування гепатиту С. Сполуку 2 називають гемісульфатною сіллю ізопропіл-((5)-((28, ЗА, 48, 58)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- ілуметоксиух/фенокси)фосфорил)-І -аланінату. Сполука 1 розкривається в патенті США Мо 9828410. нм" з
М М сне о є т
Об
Сполука 1 нм" уз
М їх
ТЗ снз о Ж нс. 00.0, о, ик МО мн, ри дос
СНз о 7 , не св . 05 Н»ЗО,
Сполука 2
Сполука 2, як і сполука 1, перетворюється в клітині на відповідний їй трифосфат нуклеотиду (сполуку 1-6), який є активним метаболітом та інгібітором РНК-полімерази (див. приведену нижче схему 1). Оскільки сполука 1-6 продукується в клітині та не залишає клітину, вона не вимірюється у плазмі. Однак 5'-ОН метаболіт сполуки 1-7 (див. схему 1) експортується з клітини і, отже, вимірюється у плазмі та діє як замінювач концентрації внутрішньоклітинного активного метаболіту сполуки 1-6.
З'ясували, що концентрація іп мімо сполуки 1-7, що замінює, у плазмі та таким чином внутрішньоклітинної сполуки 1-6 значно вище при введенні сполуки 2 іп мімо, ніж при введенні сполуки 1 іп мімо. При прямому порівнянні собак, що отримали дозу сполуки 1 та сполуки 2 (приклад 19, таблиця 28), введення дози сполуки 2 досягало АШсС(о-4 години) КІіНЦевого метаболіту гуанінового 5'-ОН нуклеозиду (1-7), що в два рази перевищувало АОС після введення дози сполуки 1. Не очікували, що нековалентна сіль дає такий ефект на концентрацію у плазмі вихідного лікарського засобу (сполуки 1).
Крім того, сполука 2 селективно розподіляється іп мімо у печінці, а не у серці (приклад 19, таблиця 29), що корисно, оскільки печінка є хворим органом у хазяїнів, інфікованих НСМ.
Собакам вводили дозу сполуки 1 або сполуки 2 та вимірювали концентрацію активного трифосфату (1-6) у печінці та серці. Відношення концентрацій активного трифосфату печінка/серце було вище після введення дози сполуки 2 порівняно зі сполукою 1, як показано у таблиці 29. Зокрема, відношення розподілення печінка/серце для сполуки 2 становить 20 порівняно з відношенням розподілення печінка/серце 3,1 для сполуки 1. Несподівано ці дані вказують на те, що введення сполуки 2 дає в результаті переважне розподілення активного трифосфату гуаніну (сполуки 1-6) у печінці, що перевищує таке в серці, у порівнянні зі сполукою 1, що знижує потенційні нецільові ефекти. Несподіваним було те, що введення сполуки 2 могло суттєво знижувати небажане нецільове розподілення. Це дозволяє вводити сполуку 2 при більш високій дозі, ніж сполуку 1, якщо це схвалює лікар, що лікує.
Крім того, вміст в тканині печінки та серця активної трифосфатгуанінової похідної сполуки 2 (метаболіту 1-6) вимірювали після пероральних доз сполуки 2 у щурів та мавп (приклад 20).
Зо Високий вміст активного трифосфату гуаніну (1-6) вимірювали у печінці усіх тестованих видів.
Важливо відзначити, що вміст трифосфату гуаніну (1-6), який не піддається кількісному визначенню, вимірювали в серцях мавп, та це вказує на специфічне для печінки утворення активного трифосфату. Таким чином, виявили, що порівняно з введенням дози сполуки 1 введення дози сполуки 2 поліпшує розподілення трифосфату гуаніну (1-6).
При введенні здоровим пацієнтам та хворим, інфікованим гепатитом С, сполука 2 добре переносилася після одноразової пероральної дози, та фармакокінетичні параметри С тах, Гтах та
АШСіюї були порівнюваними в обох групах (таблиці 34 та 35). Як описано в прикладі 24, одноразова доза сполуки 2 у інфікованих НСМ хворих приводила в результаті до значної противірусної активності. Вміст у плазмі метаболіту 1-7 був переважно пропорційним дозі в досліджуваному діапазоні.
Індивідуальні фармакокінетичніи/фармакодинамічні аналізи хворих, що отримували дозу сполуки 2, показали, що вірусологічна відповідь корелювала із вмістом у плазмі метаболіту 1-7 сполуки 2 (приклад 24, фіг. 23А-23Е), що вказує на те, що виражені вірусологічні відповіді досяжні при підвищених дозах сполуки 2.
Приклад 24 підтверджує, що у якості необмежувальних варіантів здійснення одноразові пероральні дози 300 мг, 400 мг та 600 мг приводять в результаті до значної противірусної активності у людей. Залишкова концентрація у плазмі Сгі метаболіту 1-7 після дози 600 мг сполуки 2 подвоювалася порівняно із залишковою концентрацією у плазмі Сг« метаболіту 1-7 після дози 300 мг сполуки 2.
На фіг. 24 та у прикладі 25 показаний несподіваний винахід, що полягає у сполуці 2 для лікування гепатиту С. Як показано на фіг. 24, прогнозували рівноважний залишковий вміст у плазмі (Сгавє) метаболіту 1-7 після введення дози сполуки 2 у людей (600 мг 00 (550 мг еквівалента вільної основи) та 450 мг 00 (400 мг еквівалента вільної основи)) та порівнювали з
ЕСе5 сполуки 1 іп мйго для ряду клінічних ізолятів НСМ, щоб визначити, чи є рівноважна концентрація у плазмі стабільно вищою, ніж ЕСе5, що може привести в результаті до високої ефективності проти множини клінічних ізолятів іп мімо. ЕСе5 для сполуки 1 є такою ж, як ЕСо5 сполуки 2. Для того щоб сполука 2 була ефективною, рівноважний залишковий вміст у плазмі метаболіту 1-7 повинен перевищувати ЕС.
Як показано на фіг. 24, ЕСе5 сполуки 2 проти усіх тестованих клінічних ізолятів, варіювала від приблизно 18 нМ до 24 НМ.
Як показано на фіг. 24, сполука 2 при дозі 450 мг 20 (400 мг еквівалента вільної основи) у людей забезпечує прогнозовану рівноважну залишкову концентрацію у плазмі (Сгаев) Приблизно 40 нг/мл. Сполука 2 при дозі 600 мг ОО (550 мг еквівалента вільної основи) у людей забезпечує прогнозовану рівноважну залишкову концентрацію у плазмі (Сгавв) приблизно 50 нг/мл.
Отже, прогнозована рівноважна концентрація у плазмі замінника метаболіту 1-7 майже вдвічі перевищує ЕСое5 проти усіх тестованих клінічних ізолятів (навіть проти тих, що важко піддаються лікуванню сТЗа), що вказує на переважаючу ефективність.
На відміну від цього, ЕСе5 стандартного медичного нуклеотиду софосбувіру (Зомаїді) варіює від 50 нМ до 265 нМ у відношенні усіх тестованих клінічних ізолятів НСМУ, при цьому ЕСе5 менше прогнозованої рівноважної концентрації при комерційному дозуванні 400 мг тільки у відношенні двох ізолятів - бТ2а та СТ2Б. ЕСе5 при комерційному дозуванні 400 мг софосбувіру більше, ніж прогнозована рівноважна концентрація у відношенні інших клінічних ізолятів - (Та, (116, стЗа, ста4а та Сст4а.
Порівняння даних ефективності та фармакокінетичних рівноважних параметрів на фіг. 24 виразно демонструє несподіване терапевтичне значення сполуки 2 для лікування гепатиту С.
Дійсно, прогнозований рівноважний вміст у плазмі (Сглєх) після введення сполуки 2, як прогнозують, щонайменше у 2 рази вище ЕСе5 для усіх тестованих генотипів та у 3-5 разів ефективніше проти 12. Ці дані вказують на те, що сполука 2 має потужну активність проти вірусів усіх генотипів у людей. Як показано на фіг. 24, ЕСе5 софосбувіру проти СТІ, ТЗ та СТ4 перевищує 100 нг/мл. Таким чином, дивовижно, що сполука 2 є активною проти НСМ в
Зо лікарській формі, яка доставляє більш низьку рівноважну залишкову концентрацію (40-50 нг/мл), ніж рівноважна залишкова концентрація (приблизно 100 нг/мл), що досягається еквівалентною лікарською формою софосбувіру.
Тому, згідно з одним варіантом здійснення даний винахід включає в себе лікарську форму сполуки 2, яка забезпечує рівноважну залишкову концентрацію у плазмі (Сгаев) метаболіту 1-7 від приблизно 15 до 75 нг/мл, наприклад, 20-60 нг/мл, 25-50 нг/мл, 40-60 нг/мл або навіть 40-50 нг/мл. Це несподівано у світлі того факту, що рівноважна концентрація еквівалентного метаболіту софосбувіру становить приблизно 100 нг/мл.
Крім того, з'ясували, що сполука 2 є незвичайно стабільною, високо розчинною негігроскопічною сіллю з активністю проти НСМ. Це дивно, оскільки ряд солей сполуки 1, відмінних від гемісульфатної солі (сполуки 2), у тому числі моносульфатної солі (сполуки 3), не є фізично стабільними, але замість цього переходять у рідкий стан або стають смолистими твердими речовинами (приклад 4) і, таким чином, не підходять для стабільних твердих фармацевтичних лікарських форм. Дивно, що, хоча сполука 2 не стає смолистою, вона в 43 рази більш розчинна у воді порівняно зі сполукою 1 та більш ніж у 6 разів більш розчинна, ніж сполука 1, в умовах імітації шлункового соку (ЗОБЕ) (приклад 15).
Як обговорюється у прикладі 16, сполука 2 залишається білою твердою речовиною при ІК, що відповідає еталонному стандарту, протягом 6 місяців в умовах "прискореного старіння" (40 "С/75 95 ЕН). Сполука 2 є стабільною протягом 9 місяців при оточуючих умовах (25 "С/60 95
ЕН) та в умовах зберігання у холодильнику (5 С).
Тверді лікарські форми (таблетки по 50 мг та 100 мг) сполуки 2 також є хімічно стабільними в умовах "прискореного старіння" (40 "С/75 95 КН) та в умовах зберігання у холодильнику (5 "С) протягом 6 місяців (приклад 26). Сполука 2 є стабільною при оточуючих умовах (25 "С/60 95 ВН) в твердій лікарській формі щонайменше протягом 9 місяців.
Схема 1 забезпечує метаболічний шлях сполуки 1 та сполуки 2, який включає в себе початкову деестерифікацію фосфорамідату (метаболіту 1-1) з утворенням метаболіту 1-2. Потім метаболіт 1-2 перетворюється на Ме-метил-2,6-діамінопурин-5'-монофосфатну похідну (метаболіт 1-3), яка, в свою чергу, метаболізується до вільного 5'-гідроксил-Ме-метил-2,6- діамінопуринового нуклеозиду (метаболіту 1-8) та (28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-оксо-1,6- дигідро-9УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметил-дигідрофосфату у 60 вигляді 5'-монофосфату (метаболіту 1-4). Метаболіт 1-4 анаболізується до відповідного дифосфату (метаболіту 1-5), а потім активної трифосфатної похідної (метаболіту 1-6). 5-
Трифосфат може бути далі метаболізований з утворенням 2-аміно-9-(2А, ЗА, 48, 58)-3-фтор-4- гідрокси-5-(гідроксиметил)-З-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1,9-дигідро-ЄН-пурин-б-ону (1-7).
Метаболіт 1-7 вимірюється у плазмі і, отже, є замінником активного трифосфату (1-6), який не вимірюється у плазмі.
Схема с Я а ТМ Кедр 3 ре х мо «Вр, СХ Я. і ож ОН МН. ї М Ї в. ММ дт її
Овни ня НЕ
НО СК
Сполука Ї їз да "МН о В ме
НВ - М З КОР р-р шоу в що щих я лей
НО ох ММИМн, - НО-Ж 0. Ж мен ан х 7 й
НЕ на ЕЕ 3-3 3-8 о с
З с ХЕ оо др
Наче стві ві -к днд-р-днрапя вів ой вн ому М'смн, вот Ом нь чи Он Он ім на нав 1-4 1-5 о о жжх я шій як . сек у ж тя х че с сх о Ї. ж ві се і дк й вн. Б. вн. бита Мото тн
НЕ НО ЕЕ
18 її
Згідно з одним варіантом здійснення даний винахід відноситься до сполуки 2 та до її застосування для лікування гепатиту С (НСУ) у хазяїна при необхідності цього, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії. Згідно з одним аспектом сполуку 2 застосовують у вигляді аморфної твердої речовини. Згідно з іншим аспектом сполуку 2 застосовують у вигляді кристалічної твердої речовини.
Даний винахід, крім того, включає в себе типовий необмежувальний спосіб отримання сполуки 2, який передбачає () першу стадію розчинення сполуки 1 в органічному розчиннику, наприклад, в ацетоні, етилацетаті, метанолі, ацетонітрилі, або ефірі, або подібному, у колбі або контейнері; (ії) завантаження другої колби або контейнера другим органічним розчинником, який може бути таким самим або відрізнятися від органічного розчинника зі стадії (ії), необов'язково охолодження другого розчинника до 0-10 градусів Цельсія та додавання краплинами Н25Ох у другий органічний розчинник для створення суміші Нг5О/органічний розчинник; та при цьому розчинником може бути, наприклад, метанол; б
(ії) додавання краплинами суміші На5Оз/розчинник при молярному відношенні 0,5/1,0 зі стадії (її) у розчин сполуки 1 зі стадії (ї) при навколишній або трохи підвищеній, або зниженій температурі (наприклад, 23-35 градусів Цельсія); (м) перемішування реакційної суміші зі стадії (ії) до утворення осаду сполуки 2, наприклад, при навколишній або трохи підвищеній, або зниженій температурі; (у) необов'язково фільтрування отриманого в результаті осаду зі стадії (м) та промивання органічним розчинником; та (м) необов'язково сушку отриманої в результаті сполуки 2 у вакуумі, необов'язково при підвищеній температурі, наприклад, 55, 56, 57, 58, 59 або 60 "С.
Згідно з одним варіантом здійснення органічним розчинником стадії (ї) є З-метил-2-пентанон.
Згідно з одним варіантом здійснення органічним розчинником стадії () є етилізопропіловий кетон. Згідно з одним варіантом здійснення органічним розчинником стадії (ії) є метилпропіонат.
Згідно з одним варіантом здійснення органічним розчинником стадії (ї) є етилбутират.
Незважаючи на обсяг літератури та заявок на видачу патентів, що стосуються противірусних нуклеозидів, сполука 2 конкретно не була розкрита. Отже, даний винахід включає в себе сполуку 2, або фармацевтично прийнятну композицію, або її лікарську форму, що описуються у даному документі.
Представлені сполуки, способи, лікарські форми та композиції для лікування хазяїна, інфікованого вірусом НСУ, шляхом введення ефективної кількості сполуки 2. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять при дозі щонайменше приблизно 100, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700,750, 800, 850, 900, 950 або 1000 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять терміном до 12 тижнів, терміном до 10 тижнів, терміном до 8 тижнів, терміном до 6 тижнів або терміном до 4 тижнів. Згідно з альтернативними варіантами здійснення сполуку 2 вводять протягом щонайменше 4 тижнів, протягом щонайменше 6 тижнів, протягом щонайменше 8 тижнів, протягом щонайменше 10 тижнів або протягом щонайменше 12 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу або через добу. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять в лікарській формі, яка досягає рівноважного залишкового вмісту у плазмі (Сг єв) метаболіту 1-7 від приблизно 15 до 75 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2
Зо вводять в лікарській формі, яка досягає рівноважного залишкового вмісту у плазмі (Сг4вв) метаболіту 1-7 від приблизно 20 до 60 нг/мл. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять в лікарській формі, яка досягає АОС метаболіту 1-7 від приблизно 1200 нг-година/мл до 3000 нг-година/мл. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять в лікарській формі, яка досягає АОС метаболіту 1-7 від приблизно 1500 до 2100 нг-година/мл.
Сполуки, композиції та лікарські форми також можуть бути застосовані для лікування пов'язаних станів, таких як стан з наявністю антитіл проти НСМ або наявністю антигенів, вірусне хронічне запалення печінки, рак печінки в результаті запущеного гепатиту С (печінковоклітинна карцинома (НСС)), цироз, хронічний або гострий гепатит С, блискавичний гепатит С, хронічний персистувальний гепатит С та втома, спричинена утворенням антитіл проти НСУ. Сполука або склади, які включають в себе сполуки, також можуть бути застосовані профілактично для попередження або обмеження прогресування клінічного захворювання у індивідуумів з наявністю антитіл проти НСМ або наявністю антигенів, або які зазнали впливу вірусу гепатиту С.
Даний винахід, таким чином, включає в себе наступні ознаки: (а) сполука 2, що описується у даному документі; (Б) проліки сполуки 2; (с) застосування сполуки 2 у виготовленні медикаменту для лікування інфекції вірусу гепатиту С; (4) сполука 2 для застосування при лікуванні гепатиту С, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії; (є) спосіб виготовлення медикаменту, призначеного для терапевтичного застосування для лікування інфекції вірусу гепатиту С, який характеризується тим, що сполуку 2 або фармацевтично прийнятну сіль, що описуються у даному документі, застосовують у виготовленні; (є) фармацевтичний склад, що містить ефективну для лікування хазяїна кількість сполуки 2 з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; (Ї) способи отримання терапевтичних продуктів, які містять ефективну кількість сполуки 2; (94) тверді лікарські форми, у тому числі ті, що забезпечують сприятливий фармакокінетичний профіль; та (п) способи виготовлення сполуки 2, що описується у даному документі. бо Короткий опис графічних матеріалів
На фіг. 1А представлено суміщення дифрактограм ХКРО зразків 1-1 (аморфної сполуки 1), 1-2 (кристалічної сполуки 1) та 1-3 (аморфної сполуки 2) до досліджень стабільності з метою характеристики, як описано у прикладі 2 та прикладі 5. По осі х показано 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг 18 представлена хроматограма НРІГС аморфної сполуки 1 (зразка 1-1) для визначення чистоти, як описано у прикладі 2. Чистота зразка становила 98,7 95. По осі х показаний час, виміряний в хвилинах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 2А представлена хроматограма НРІС кристалічної сполуки 1 (зразка 1-2) для визначення чистоти, як описано у прикладі 2. Чистота зразка становила 99,11 95. По осі х показаний час, виміряний в хвилинах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 28 представлена графік О5С та ТОА кристалічної сполуки 1 (зразка 1-2) перед будь- яким з досліджень стабільності з метою характеристики, як описано у прикладі 2. По осі х показана температура, що вимірюється в "С, по лівій осі у показаний тепловий потік, що вимірюється в Вт/г, а по правій осі у показана маса, що вимірюється у відсотках.
На фіг. З показано зображення рентгенівської кристалографії сполуки 1, що демонструє абсолютну стереохімію, що описується у прикладі 2.
На фіг. 4А представлено суміщення дифрактограм ХКРО зразків 1-1 (аморфної сполуки 1), 1-2 (кристалічної сполуки 1) та 1-3 (аморфної сполуки 2) після зберігання при 25 "С та 60 95 відносній вологості протягом 14 діб, як описано у прикладі 2. По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 48 представлено суміщення дифрактограм ХКРО зразків 1-4, 1-5, 1-6, 1-7 та 1-9 після зберігання при 25 "С та 60 95 відносній вологості протягом 7 діб, як описано у прикладі 4.
По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. БА представлено суміщення дифрактограм ХКРО зразків 1-4, 1-6, 1-7 та 1-9 після зберігання при 25 "С та 60 95 відносній вологості протягом 14 діб, як описано у прикладі 4. По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 58 показаний патерн ХКРО аморфної сполуки 2 (зразок 1-3), як описано у прикладі
Зо 5. По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. бА представлена хроматограма НРІС аморфної сполуки 2 (зразка 1-3) для визначення чистоти, як описано у прикладі 5. Чистота зразка становила 99,6 95. По осі х показаний час, виміряний в хвилинах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 68 представлений графік О5С та ТОА для аморфної сполуки 2 (зразка 1-3) перед будь-яким з досліджень стабільності з метою характеристики, як описано у прикладі 5. По осі х показана температура, що вимірюється в "С, по лівій осі у показаний тепловий потік, що вимірюється в Вт/г, а по правій осі у показана маса, що вимірюється у відсотках.
На фіг. 7А представлено суміщення дифрактограм ХКРО кристалічних зразків (зразків 2-2, 2-6 та 2-7) та слабкокристалічних зразків (зразків 2-3, 2-4, 2-5 та 2-8), ідентифікованих при кристалізаціях сполуки 2 (приклад 6). По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 7В представлено суміщення дифрактограм ХКРО аморфних зразків (зразків 2-9, 2-10 та 2-11), ідентифікованих при кристалізаціях сполуки 2 (приклад 6). По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. ЗА представлено суміщення дифрактограм ХКРО зразків (зразків 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2- б, 2-7 та 2-8) після 6 діб зберігання при 25 "С та 60 95 відносній вологості (приклад 6). По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 88 представлений графік О5С та ТОА для зразка 2-2 (приклад 6). По осі х показана температура, що вимірюється в "С, по лівій осі у показаний тепловий потік, що вимірюється в
Вт/г, а по правій осі у показана маса, що вимірюється у відсотках. Експериментальні процедури для колекції О5С та ТОА приведені у прикладі 2.
На фіг. 9А представлений графік О5С та ТОА для зразка 2-3 (приклад 6). По осі х показана температура, що вимірюється в "С, по лівій осі у показаний тепловий потік, що вимірюється в
Вт/г, а по правій осі у показана маса, що вимірюється у відсотках. Експериментальні процедури для колекції О5С та ТОА приведені у прикладі 2.
На фіг. 9В представлений графік О5С та ТОА для зразка 2-4 (приклад 6). По осі х показана температура, що вимірюється в "С, по лівій осі у показаний тепловий потік, що вимірюється в
Вт/г, а по правій осі у показана маса, що вимірюється у відсотках. Експериментальні процедури бо для колекції О5С та ТОА приведені у прикладі 2.
На фіг. 10А представлений графік О5С та ТОА для зразка 2-5 (приклад 6). По осі х показана температура, що вимірюється в "С, по лівій осі у показаний тепловий потік, що вимірюється в
Вт/г, а по правій осі у показана маса, що вимірюється у відсотках. Експериментальні процедури для колекції О5С та ТОА приведені у прикладі 2.
На фіг. 108 представлений графік О5С та ТОА для зразка 2-6 (приклад 6). По осі х показана температура, що вимірюється в "С, по лівій осі у показаний тепловий потік, що вимірюється в
Вт/г, а по правій осі у показана маса, що вимірюється у відсотках. Експериментальні процедури для колекції О5С та ТОА приведені у прикладі 2.
На фіг. 11А представлений графік О5С та ТОА для зразка 2-7 (приклад 6). По осі х показана температура, що вимірюється в "С, по лівій осі у показаний тепловий потік, що вимірюється в
Вт/г, а по правій осі у показана маса, що вимірюється у відсотках. Експериментальні процедури для колекції О5С та ТОА приведені у прикладі 2.
На фіг. 118 представлений графік О5С та ТОА для зразка 2-8 (приклад 6). По осі х показана температура, що вимірюється в "С, по лівій осі у показаний тепловий потік, що вимірюється в
Вт/г, а по правій осі у показана маса, що вимірюється у відсотках. Експериментальні процедури для колекції О5С та ТОА приведені у прикладі 2.
На фіг. 12А показаний патерн ХКРО аморфної сполуки 4 (зразка 3-12), що обговорюється у прикладі 7. По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах. Кристалізацію малонатної солі не спостерігали незалежно від застосовного розчинника.
На фіг. 128 представлено суміщення дифрактограм ХКРО аморфних зразків (зразків 3-6, 3- 10, 3-11 та 3-12), ідентифікованих при спробі кристалізації сполуки 1 з малонатною сіллю (приклад 7). По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 13А представлена хроматограма НРІ С зразка 3-12 при спробі кристалізацій сполуки 1 з малонатной сіллю, як описано у прикладі 7. Зразок характеризувався чистотою 99,2 95. По осі х показаний час, виміряний в хвилинах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в мАи.
На фіг. 138 представлено суміщення дифрактограм ХКРО твердих зразків, отриманих при кристалізації із застосуванням ГАС (зразків 4-13, 4-12, 4-9, 4-3 та 4-1), порівняно зі сполукою 1
Зо (зразком 1-2), як описано у прикладі 8. Усі ХКОР відповідають патернам протиіїона кристалічної кислоти без додаткових піків. По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 14А представлено суміщення дифрактограм ХКРО зразків, отриманих при використовуванні етилацетату у якості кристалізаційного розчинника (зразків 6-13, 6-12, 6-11, 6- 10, 6-6, 6-7, 6-6, 6-5, 6-4 та 6-2), порівняно з кристалічною сполукою 1 (зразком 1-2), як описано у прикладі 10. З'ясували, що патерни ХКРО зазвичай відповідають патерну сполуки 1 за винятком зразків 6-2, 6-4 та 6-5, які демонструють невеликі відмінності. По осі х показаний 2
Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 148 представлено суміщення дифрактограми ХКРО зразка 5-1 після другого розчинення в МЕК та додавання антирозчинника циклогексану та памоєвої кислоти, як описано у прикладі 9. Зразок 5-1, що кристалізується у памоєвій кислоті, був твердим після відстоювання, але патерн ХКРО відповідав патерну памоєвої кислоти.
На фіг. 15А представлено суміщення дифрактограм ХКРО зразків, отриманих при використовуванні етилацетату у якості кристалізаційного розчинника (зразків 6-5, 6-4 та 6-2), порівняно з кристалічною сполукою 1 (зразком 1-2), як описано у прикладі 10. З'ясували, що патерни ХКРО зазвичай відповідають патерну сполуки 1 за винятком зразків 6-2, 6-4 та 6-5, які демонструють невеликі відмінності. По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах та помічена кислотою, застосовною при кристалізації.
На фіг. 158 показаний патерн ХКРО для сполуки 2, як описано у прикладі 14. По осі х показаний 2 Тета, виміряний у градусах, а по осі у показана інтенсивність, виміряна в імпульсах.
На фіг. 16А показаний графік рівнів концентрації активного ТР (метаболіту 1-6) у печінці та серці щурів, собак та мавп (приклад 18). По осі х відмічене дозування, що вимірюється в мг/кг, для кожного виду, а по осі у відмічена концентрація активного ТР, що вимірюється в нг/г.
На фіг. 168 показаний графік рівнів концентрації активного ТР (метаболіту 1-6) у печінці та серці собак (п-2), вимірюваних через 4 години після одноразової пероральної дози сполуки 1 або сполуки 2 (приклад 19). По осі х відмічене дозування кожної сполуки, що вимірюється в мг/кг, а по осі у відмічена концентрація активного ТР, що вимірюється в нг/г.
На фіг. 17 показаний профіль у плазмі сполуки 1 та метаболіту 1-7 у щурів, що отримували бо одноразову пероральну дозу 500 мг/кг сполуки 2 (приклад 20), що вимірюється через 72 години після отримання дози. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах, по осі у відмічена концентрація у плазмі, що вимірюється в нг/мл.
На фіг. 18 показаний профіль у плазмі сполуки 1 та метаболіту 1-7 у мавп, що отримували одноразові пероральні дози 30 мг, 100 мг або 300 мг сполуки 2 (приклад 20), виміряний через 72 години після отримання дози. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах, а по осі у відмічена концентрація у плазмі, що вимірюється в нг/мл.
На фіг. 19 показаний графік ЕсСе5, що вимірюється в нМ, для софосбувіру та сполуки 1 проти клінічних ізолятів НСМ. Значення ЕСое5 для сполуки 1 в 7-33 рази нижче, ніж у софосбувіру (приклад 22). По осі х відмічений генотип, а по осі у показана ЕСе5, що вимірюється в нМ.
На фіг. 20 показаний графік ЕСво, що вимірюється в нМ, для софосбувіру та сполуки 1 проти лабораторних штамів генотипів 1а, 16, 2а, За, 4а та 5а НСУ. Сполука 1 в приблизно 6-11 разів ефективніше софосбувіру у відношенні генотипів 1-5 (приклад 22). По осі х відмічений генотип, а по осі у показана ЕСзо, що вимірюється в нМ.
На фіг. 21 показаний графік профілю середньої концентрації у плазмі в залежності від часу сполуки 1 після введення одноразової дози сполуки 2 в усіх когортах частини В дослідження, як описано у прикладі 24. Сполука 1 швидко абсорбувалася та швидко метаболізувалася у межах приблизно 8 годин в усіх когортах частини В. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах, а по осі у відмічене геометричне середнє концентрації у плазмі, що вимірюється в нг/мл.
На фіг. 22 показаний графік профілю середньої концентрації у плазмі в залежності від часу метаболіту 1-7 після введення одноразової дози сполуки 2 в усіх когортах частини В дослідження, як описано у прикладі 24. Метаболіт 1-7 демонстрував стійку концентрацію у плазмі в усіх когортах частини В. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах, а по осі у відмічене геометричне середнє концентрації у плазмі, що вимірюється в нг/мл.
На фіг. 23А показаний індивідуальний фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз суб'єкта, включеного до когорти 16, як описано у прикладі 24. На графіку показана дія метаболіту 1-7 у плазмі та зниження рівнів РНК НСУ. Пунктирна лінія представляє мінімальну концентрацію метаболіту 1-7, необхідну для підтримування вірусологічної відповіді, що перевищує значення ЕСве5, проти СТ16Б. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах. По лівій осі у показана концентрація метаболіту 1-7 у плазмі, що вимірюється в нг/мл, а по правій
Зо осі у показано зниження РНК НСУ, що вимірюється в І0д1іо МЕ/мл.
На фіг. 23В показаний індивідуальний фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз суб'єкта, включеного до когорти 16, як описано у прикладі 24. На графіку показана дія метаболіту 1-7 у плазмі та зниження рівнів РНК НСУ. Пунктирна лінія представляє мінімальну концентрацію метаболіту 1-7, необхідну для підтримування вірусологічної відповіді, що перевищує значення ЕСве5, проти СТ16Б. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах. По лівій осі у показана концентрація метаболіту 1-7 у плазмі, що вимірюється в нг/мл, а по правій осі у показано зниження РНК НСУ, що вимірюється в Іодіо МЕ/мл.
На фіг. 23С показаний індивідуальний фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз суб'єкта, включеного до когорти 16, як описано у прикладі 24. На графіку показана дія метаболіту 1-7 у плазмі та зниження рівнів РНК НСУ. Пунктирна лінія представляє мінімальну концентрацію метаболіту 1-7, необхідну для підтримування вірусологічної відповіді, що перевищує значення ЕСве5, проти СТ16Б. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах. По лівій осі у показана концентрація метаболіту 1-7 у плазмі, що вимірюється в нг/мл, а по правій осі у показано зниження РНК НСУ, що вимірюється в І0д1іо МЕ/мл.
На фіг. 230 показаний індивідуальний фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз суб'єкта, включеного до когорти Зр, як описано у прикладі 24. На кожному графіку показана дія метаболіту 1-7 у плазмі та зниження рівнів РНК НСУ. Пунктирна лінія представляє мінімальну концентрацію метаболіту 1-7, необхідну для підтримування вірусологічної відповіді, що перевищує значення ЕСве5, проти СТ16Б. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах. По лівій осі у показана концентрація метаболіту 1-7 у плазмі, що вимірюється в нг/мл, а по правій осі у показано зниження РНК НСУ, що вимірюється в І0д1іо МЕ/мл.
На фіг. 23Е показаний індивідуальний фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз суб'єкта, включеного до когорти Зр, як описано у прикладі 24. На кожному графіку показана дія метаболіту 1-7 у плазмі та зниження рівнів РНК НСУ. Пунктирна лінія представляє мінімальну концентрацію метаболіту 1-7, необхідну для підтримування вірусологічної відповіді, що перевищує значення ЕСве5, проти СТ16Б. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах. По лівій осі у показана концентрація метаболіту 1-7 у плазмі, що вимірюється в нг/мл, а по правій осі у показано зниження РНК НСУ, що вимірюється в Іодіо МЕ/мл.
На фіг. 23Е показаний індивідуальний фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз бо суб'єкта, включеного до когорти ЗБ, як описано у прикладі 24. На кожному графіку показана дія метаболіту 1-7 у плазмі та зниження рівнів РНК НСУ. Пунктирна лінія представляє мінімальну концентрацію метаболіту 1-7, необхідну для підтримування вірусологічної відповіді, що перевищує значення ЕСве5, проти СТ16Б. По осі х відмічений час, що вимірюється в годинах. По лівій осі у показана концентрація метаболіту 1-7 у плазмі, що вимірюється в нг/мл, а по правій осі у показано зниження РНК НСУ, що вимірюється в І0д1іо МЕ/мл.
На фіг. 24 показаний графік значень ЕСо5 сполуки 1 та софосбувіру у відношенні хворих, інфікованих клінічними ізолятами СТ1, 512, ТЗ та 5Т4 НСУ. Горизонтальна пунктирна лінія (- - - - -у представляє рівноважну залишкову концентрацію (Сглеєхє) нуклеозиду софосбувіру після дози 400 мг ОО софосбувіру. Суцільна горизонтальна лінія (--) представляє рівноважну залишкову концентрацію (Сг4,:є) метаболіту 1-7 після 600 мг сполуки 2 (що еквівалентно 550 мг сполуки 1). Горизонтальна точкова лінія (------) представляє рівноважну залишкову концентрацію (Сг4,:є) метаболіту 1-7 після 450 мг сполуки 2 (що еквівалентно 400 мг сполуки 1).
Як обговорюється у прикладі 25, прогнозований рівноважний залишковий вміст у плазмі (С 24 5) метаболіту 1-7 після 600 мг та 450 мг сполуки 2 перевищує іп міго ЕСо5 сполуки 1 проти усіх тестованих клінічних ізолятів. Рівноважний залишковий вміст у плазмі (Сглєвє) софосбувіру перевищує тільки ЕСех при клінічних ізолятах СТ2. По осі х відмічені клінічні ізоляти, а у таблиці під віссю х приводяться значення ЕСо5 для сполуки 1 та софосбувіру. По осі у показана ЕСо5 проти клінічних ізолятів, що вимірюється в нг/мл. ЕСоео5 виражається в нуклеозидному еквіваленті. Софосбувір та сполуку 2 вводили щодобово (00).
На фіг. 25 показана блок-схема, що демонструє спосіб виготовлення 50-мг та 100-мг таблеток сполуки 2, як описано у прикладі 26. На стадії 1 мікрокристалічну целюлозу, сполуку 2, моногідрат лактози та кроскармеллозу натрію фільтрують крізь екран 600 мкМ. На стадії 2 вміст зі стадії 1 завантажують у М-подібний змішувач та змішують протягом 5 хвилин при 25 оборотах на хвилину. На стадії З стеарат магнію фільтрують крізь екран 600 мкМ. На стадії 4 стеарат магнію завантажують у М-подібний змішувач, що містить вміст зі стадії 2 (мікрокристалічну целюлозу, сполуку 2, моногідрат лактози та кроскармеллозу натрію) та змішують протягом 2 хвилин при 25 оборотах на хвилину. Потім усю суміш ділять для отримання 50-мг таблеток та 100-мг таблеток. Для отримання 50-мг таблеток суміш зі стадії 4 пресують за допомогою 6б-мм круглого стандартного двоввігнутого інструменту. Для отримання 100-мг таблеток суміш зі стадії
Зо 4 пресують за допомогою 8-мм круглого стандартного двоввігнутого інструменту. Потім таблетки пакують в НОРЕ пляшки, індукційно запечатані РР ковпачком з вологопоглиначем.
На фіг. 26 показана гемісульфатна сіль, яка демонструє сприятливі фармакологічні властивості порівняно з відповідною їй вільною основою для лікування захворювання, спричиненого вірусом НСМ.
Докладне розкриття даного винаходу
Даний винахід, що розкривається в даному документі, відноситься до сполуки, способу, композиції та твердої лікарській формі для лікування інфекцій або дії на людей та інших тварин- хазяїнів вірусу НСМ, які передбачають введення ефективної кількості гемісульфатної солі ізопропіл-((5)-(((28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)ух/фенокси)фосфорил)-І -аланінату (сполуки 2), що описується у даному документі, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії. Згідно з одним варіантом здійснення сполука 2 являє собою аморфну тверду речовину. Згідно зі ще одним варіантом здійснення сполука 2 являє собою кристалічну тверду речовину. наз
Ми сто мене дет М сво
М дит ра утен Що
СВО дерев 5 ьо (5,
Кі Сполука З 7
Сполука, композиції та лікарські форми також можуть бути застосовані для лікування станів, що пов'язані з дією вірусу НСМ або виникають в результаті такої. Наприклад, активна сполука може бути застосована для лікування станів, які супроводжуються наявністю антитіл проти НСМ та антигенів, спричинених вірусом хронічного запалення печінки, раку печінки, спричиненого запущеним гепатитом С (наприклад, печінковоклітинної карциноми), цирозу, хронічного або гострого гепатиту С, блискавичного гепатиту С, хронічного персистувального гепатиту С та втоми, спричиненої утворенням антитіл проти НСУ.
Активні сполуки та композиції також можуть бути застосовані для лікування захворювань, спричинених рядом генотипів НСУ. У світі ідентифіковано щонайменше шість різних генотипів
НСМУ, кожен з яких має декілька підтипів. Генотипи 1-3 є переважними у світі, а генотипи 4, 5 та б географічно більш обмежені. Генотип 4 є звичайним для Середнього Сходу та Африки.
Генотип 5 найчастіше зустрічається в Південній Африці. Генотип 6 переважно існує в Південно-
Східній Азії. Хоча найбільш поширеним генотипом в Сполучених Штатах Америки є генотип 1, визначення генотипу та підтипу може допомогти у визначенні типу та тривалості лікування.
Наприклад, різні генотипи по-різному реагують на різні ліки, та оптимальний час лікування варіює в залежності від генотипу інфекції. Підтипи у генотипах, такі як генотип Та та генотип 16, також по-різному реагують на лікування. Зараження одним типом генотипу не виключає подальше зараження іншим генотипом.
Як описано у прикладі 22, сполука 2 є активною проти ряду генотипів НСУ, у тому числі проти генотипів 1-5. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСМ генотипу 1, НСМ генотипу 2, НСМ генотипу 3, НСМ генотипу 4,
НОМ генотипу 5 або НСМ генотипу б. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСМ генотипу Та. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСМ генотипу 15. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСУ генотипу 2а. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСМ генотипу 20. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСМУ генотипу За. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСМ генотипу 4а. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСУ генотипу 44.
Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 1 або сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСМ генотипу 5а. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 1 або сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСМ генотипу ба.
Зо Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 17 або сполуку 2 застосовують для лікування захворювання, спричиненого НСУ генотипів 66, бс, ба, бе, 6, бо, б, бі, 6), 6К, 61, бт, бп, бо, бр, ба, бг, 65, бі або би.
Як обговорюється у прикладі 25 та показано на фіг. 24, прогнозована рівноважна залишкова концентрація (Сг 5) метаболіту 1-7 після дози 450 мг (400 мг вільної основи) та дози 600 мг (550 мг вільної основи) сполуки 2 становить від приблизно 40 нг/мл до 50 нг/мл. Такий рівень Сгавв перевищував ЕСе5 сполуки 1 при НСМ генотипів Та, 160, 2а, 26, За, 4а та 4а. Ці дані підтверджують, що сполука 2 має потужну активність у відношенні усіх генотипів. Це дивовижно, оскільки сполука 2 досягає більш низької рівноважної залишкової концентрації (Сгавв), НІЖ рівноважна залишкова концентрація (Сглєє) нуклеозидного метаболіту софосбувіру після введення еквівалентної дози софосбувіру. Рівноважна залишкова концентрація (Сг єв) відповідного нуклеозидного метаболіту софосбувіру становить приблизно 100 нг/мл, але цей рівень перевищує тільки ЕСе5 софосбувіру проти клінічних ізолятів СТ2 (фіг. 24). Сполука 2 є більш ефективною, ніж софосбувір, проти СТ1, СТ2, СТ3 та СТ4 і, отже, допускає лікарську форму, що доставляє більш низьку рівноважну залишкову концентрацію цього метаболіту, яка, тем не менше, ефективна проти усіх тестованих генотипів НСМ. Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сглеє) метаболіту 1-7 від приблизно 15 до 75 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сга4єв) метаболіту 1-7 від приблизно 20 до 60 нг/мл, від 20 до 50 нг/мл або від 20 до 40 нг/мл.
Згідно з одним варіантом здійснення сполука, склади або тверді лікарські форми, які включають в себе сполуку, також можуть бути застосовані профілактично для попередження або обмеження прогресування клінічного захворювання у індивідуумів з наявністю антитіл проти
НСМ або наявністю антигенів, або тих, що піддавалися дії вірусу гепатиту С.
Зокрема, з'ясували, що сполука 2 є активною проти НСМ та демонструє чудові лікарські та фармакологічні властивості порівняно з її вільною основою (сполукою 1). Дивовижно те, що сполука 2 є більш біодоступною та досягає більш високої АОС, ніж сполука 1 (приклад 19), та сполука 2 є більш селективною по відношенню до цільового органу - печінки, ніж сполука 1 (приклад 19). бо Сполука 2 також перевищує сполуку 1 у відношенні розчинності та хімічної стабільності. Це дивовижно, оскільки моносульфатна сіль ізопропіл-((5)-((28, ЗА, 48, 5Н)-5-(2-аміно-6- (метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)(фенокси)фосфорил)-І -аланінату (сполука 3) є нестабільною та має зовнішній вигляд липкої смоли, тоді як сполука 2, гемісульфатна сіль, є стабільною білою твердою речовиною. Гемісульфатна сіль, як у вигляді твердої речовини, так і у твердій лікарській формі, є дуже стабільною протягом 9 місяців та є негігроскопічною. нав тр сь о Хе
Я. Вони МОМ
М жи штшіче; у ля СН сво и я "НВО м каш МО Е ши сх, Ж - слюющука Х
Незважаючи на обсяг літератури по противірусним нуклеозидам та поданих патентних документів сполука 2 не була конкретно розкритою.
Сполука 2 має 5-стереохімію по атому фосфору, що було підтверджено рентгенівською кристалографією (фіг. 3, приклад 2). Згідно з альтернативними варіантами здійснення сполука 2 може бути застосована у формі фосфорних К- та 5-енантіомерів у будь-якому бажаному відношенні, аж до чистих енантіомерів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 застосовують у формі, яка щонайменше на 90 95 вільна від протилежного енантіомера та може бути щонайменше на 98 95, 99 95 або навіть 100 95 вільна від протилежного енантіомера. Якщо не описується інше, енантіомерно збагачена сполука 2 щонайменше на 90 95 вільна від протилежного енантіомера. Крім того, згідно з альтернативним варіантом здійснення амінокислота фосфорамідату може мати ЮО- або І-конфігурацію або їх суміш, у тому числі рацемічну суміш.
Якщо не вказано інше, сполуки, що описуються у даному документі, представлені в р-О- конфігурації. Згідно з альтернативним варіантом здійснення сполуки можуть бути представлені в р-І-конфігурації. Подібним чином, будь-яка група замісників, що має хіральність, може бути представлена в рацемічній, енантіомерній, діастереомерній формі або будь-якій їх суміші. Якщо фосфорамідат має хіральність, то він може бути забезпечений у вигляді КЕ або 5 хіральної фосфорної похідної або їх суміші, у тому числі рацемічної суміші. Усі комбінації таких стереоконфігурацій являють собою альтернативні варіанти здійснення даного винаходу, що описується у даному документі. Згідно з іншим варіантом здійснення щонайменше один з воднів
Зо сполуки 2 (нуклеотиду або гемісульфатної солі) може бути заміщений дейтерієм.
Такі альтернативні конфігурації включають в себе без обмеження нм Сн дере -во м
ШЕ о хлсЬ ін в ни
С ик на ОБ «бл ВО ій нена сто гр тв о ММ МН й, г - -Е, 7 сокий ; З
Не ж з Ко рн по га НЯ Б 05 нд, и ню ема дере сн а я - як з В КАМ ТОМ.
Я я ке я Ен ча ще г ер в а існу спо (онов ох но, хе й м
Ст о Аж
З В оо АТМ Но
Мах, Ка А ЛЕ стих ї
Гі з дн М х с х і ем
Дно ни
Вт С НО ОБ «05 ьо, у З 14 нюоне дерв сто в шк
З с ' В й «сх «М бе в з ноги Ж рою поя а В о А-Ш
СНО и на ж «ВА НВО і ну ле
Аж М сть о кий, з Хв З им М нн, некруто ріс, й
З Е о . - я
Сто га НЕ «05 не їх
І. Гемісульфатна сіль ізопропіл-((5)-((2В, ЗА, 48, 58)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметоксиух/фенокси)фосфорил)-І -аланінату (сполука 2)
Активною сполукою згідно з даним винаходом є сполука 2, яка може бути забезпечена у фармацевтично прийнятній композиції або в її твердій лікарській формі. Згідно з одним варіантом здійснення сполука 2 являє собою аморфну тверду речовину. Згідно з наступним варіантом здійснення сполука 2 являє собою кристалічну тверду речовину.
Синтез сполуки 2
Даний винахід, крім того, включає в себе типовий необмежувальний ілюстративний спосіб отримання сполуки 2, який передбачає () першу стадію розчинення сполуки 1 в органічному розчиннику, наприклад, в ацетоні, етилацетаті, метанолі, ацетонітрилі, або ефірі, або подібному, у колбі або контейнері; (ії) завантаження другої колби або контейнера другим органічним розчинником, який може бути таким самим або відрізнятися від органічного розчинника зі стадії (ії), необов'язково охолодження другого розчинника до 0-10 градусів Цельсія та додавання краплинами Н25Ох у другий органічний розчинник для створення суміші Нг5О/органічний розчинник; та при цьому розчинником може бути, наприклад, метанол; (ії) додавання краплинами суміші На5Оз/розчинник при молярному відношенні 0,5/1,0 зі стадії (ії) у розчин сполуки 1 зі стадії () при навколишній або трохи підвищеній, або зниженій температурі (наприклад, 23-35 градусів Цельсія); (м) перемішування реакційної суміші зі стадії (ії) до утворення осаду сполуки 2, наприклад, при навколишній або трохи підвищеній, або зниженій температурі; (м) необов'язково фільтрування отриманого в результаті осаду зі стадії (м) та промивання органічним розчинником; та (м) необов'язково сушку отриманої в результаті сполуки 2 у вакуумі, необов'язково при підвищеній температурі, наприклад, 55, 56, 57, 58, 59 або 60 "С.
Згідно з деякими варіантами здійснення вищезгадану стадію (ії) виконують в ацетоні. Крім того, другим органічним розчинником на стадії (ї) може бути, наприклад, метанол, сумішшю
Зо органічних розчинників на стадії (м) є метанол/ацетон.
Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 1 розчиняють в етилацетаті на стадії (і). Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 1 розчиняють в тетрагідрофурані на стадії (і). Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 1 розчиняють в ацетонітрилі на стадії (і). Згідно з додатковим варіантом здійснення сполуку 1 розчиняють в диметилформаміді на стадії (1).
Згідно з одним варіантом здійснення другим органічним розчинником на стадії (ії) є етанол.
Згідно з одним варіантом здійснення другим органічним розчинником на стадії (ії) є ізопропанол.
Згідно з одним варіантом здійснення другим органічним розчинником на стадії (ії) є н-бутанол.
Згідно з одним варіантом здійснення суміш розчинників застосовують для промивання на стадії (м), наприклад, етанол/ацетон. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є ізопропанол/ацетон. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є н-бутанол/ацетон. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є етанол/етилацетат.
Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є ізопропанол/етилацетат. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є н-бутанол/етилацетат. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є етанол/гетрагідрофуран. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є ізопропанол/тетрагідрофуран.
Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є н- бутанол/тетрагідрофуран. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є етанол/ацетонітрил. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є ізопропанол/ацетонітрил. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є н-бутанол/ацетонітрил. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є етанол/диметилформамід. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є ізопропанол/диметилформамід. Згідно з одним варіантом здійснення сумішшю розчинників для промивання на стадії (м) є н-бутанол/диметилформамід.
І. Метаболізм ізопропіл-((5)-((28, ЗВ, 48, 58)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметоксиууфенокси)фосфорил)-І -аланінату (сполуки 2) бо Метаболізм сполуки 1 та сполуки 2 передбачає продукування 5'-монофосфату та подальший анаболізм Ме-метил-2,6-діамінопуринової основи (1-3) з утворенням (2, ЗА, 48, 58)-5-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)метилу дигідрофосфату (1-4) у вигляді 5'-монофосфату. Потім монофосфат далі анаболізується до активної трифосфатної сполуки - 5'-трифосфату (1-6). 5'-Трифосфат може бути далі метаболізований з утворенням 2-аміно-9-(28, ЗА, 48, 5Н8)-3-фтор-4-гідрокси-5- (гідроксиметил)-З3-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1,9-дигідро-6Н-пурин-б-ону (1-7). Як альтернатива, 5'-«монофосфат 1-2 може бути метаболізований з утворенням пуринової основи 1-8. Метаболічний шлях для ізопропіл-((5)-((28, ЗА, 48, 5Н)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметоксиууфенокси)фосфорил) -І - аланінату показаний на схемі 1 (показаній вище). нм в наз
Ме Лем ст о СЯ ств о дз М
НС. ий оди и ТМОМНЬ НІС. Ом тоди и М мЬ
СОС р лю
СНО лави о СНО дей веб в - НОЇ
НК на ДО є МНЕ -- Сралука 4 ва ; Сполука й
І. Додаткові солі сполуки 1
Згідно з альтернативними варіантами здійснення даний винахід забезпечує сполуку 1 у вигляді оксалатної солі (сполуки 4) або солі НСІ (сполуки 5).
Як 1:11 оксалатна сіль, так і 1:11 сіль НСІ утворюють тверді речовини з прийнятними властивостями для твердих лікарських форм для лікування хазяїна, такого як людина, з гепатитом С. Однак оксалатна сіль може бути менше бажаною та, можливо, може не підходити, якщо хворий сприйнятливий до утворення каменів у нирках. Сіль НСІ є більш гігроскопічною, ніж гемісульфатна сіль. Таким чином, гемісульфатна сіль залишається найбільш бажаною сольовою формою сполуки 1 з несподіваними властивостями.
ЇМ. Визначення
Застосовний в контексті даного винаходу термін "О-конфігурація" відноситься до основної конфігурації, яка імітує природну конфігурацію цукрових фрагментів порівняно з нуклеозидами, що не зустрічаються в природі, або з "І "-конфігурацією. Термін "р" або "РД-аномер" застосовують для позначення нуклеозидних аналогів, в яких нуклеозидна основа сконфігурована (розташована) над площиною фуранозного фрагмента у нуклеозидному аналогу.
Терміни "сумісно вводити" та "сумісне введення" або комбінована терапія застосовують для опису введення сполуки 2 згідно з даним винаходом у комбінації щонайменше з одним іншим активним засобом, наприклад, у випадку необхідності щонайменше з одним додатковим засобом проти НСМ. Час здійснення сумісного введення найкраще визначати медичному фахівцю, що лікує хворого. Іноді краще вводити засоби в один і той же час. Як альтернатива, лікарські засоби, вибрані для комбінованої терапії, можуть бути введені хворому в різні моменти часу. Звичайно, при наявності більш ніж однієї вірусної або іншої інфекції або іншого стану сполуки згідно з даним винаходом при необхідності можуть бути поєднані з іншими засобами для лікування цих інших інфекції або стану.
Застосовний в даному документі термін "хазяїн" відноситься до одноклітинного або багато клітинного організму, в якому вірус НСМ може реплікуватися, у тому числі до клітинних ліній, тварин та, як правило, до людини. Термін "хазяїн", зокрема, відноситься до інфікованих клітин, клітин, трансфікованих повним геномом НСМ або його частиною, та тварин, зокрема, приматів (у тому числі шимпанзе) та людей. При більшості застосувань для тварин згідно з даним винаходом хазяїном є хвора людина. Тем не менше, застосування у ветеринарії, при певних показаннях, явно передбачаються даним винаходом (наприклад, для шимпанзе). Хазяїном можуть бути, наприклад, бичачі, кінські, птиці, собачі, котячі та т. д.
Ізотопне заміщення
Даний винахід відноситься до сполук та до застосування сполуки 2 з потрібними ізотопними заміщеннями атомів у кількостях, які перевищують розповсюдженість ізотопу в природі, тобто до збагачених. Ізотопи являють собою атоми з однаковим атомним числом, але з різними масовими числами, тобто з однаковим числом протонів, але з різним числом нейтронів. Як загальний приклад та без обмеження, ізотопи водню, наприклад, дейтерій (2Н) та тритій (ЗН), можуть бути застосовані у будь-якому місці в описаних структурах. Як альтернатива або доповнення, можуть бути застосовані ізотопи вуглецю, наприклад, "С та "Сб. Переважним ізотопним заміщенням є дейтерій для водню в одному або декількох місцях молекули для поліпшення характеристики лікарського засобу. Дейтерій може бути зв'язаний у місці розриву зв'язку під час метаболізму (кінетичний ізотопний ефект о-дейтерію) або поряд з або біля місця розриву зв'язку (кінетичний ізотопний ефект р-дейтерію). Компанія АспіЦоп Рпапгтасеціїса!5, Іпс. (у міжнародних заявках МоМо УУО2014/169278 та УУО2014/169280) описує дейтерування нуклеотидів для поліпшення їх фармакокінетичних або фармакодинамічних показників, у тому числі 5-положення у молекулі.
Заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може давати певні терапевтичні переваги, що виникають внаслідок більшої метаболічної стабільності, такі як, наприклад, збільшений іп мімо період напіввиведення або знижені розміри дозування. Заміщення дейтерієм водню по ділянці метаболічного розщеплення може зменшувати швидкість або елімінувати метаболізм по такому зв'язку. У будь-якому положенні сполуки, при якому може бути присутнім атом водню, атом водню може бути будь-яким ізотопом водню, у тому числі протієм (СН), дейтерієм (2Н) та тритієм (ЗН). Таким чином, згадування у даному винаході сполуки охоплює усі можливі ізотопні форми, якщо у контексті виразно не вказано інше.
Термін "ізотопно мічений" аналог відноситься до аналогу, який являє собою "дейтерований аналог", "Зб-мічений аналог" або "дейтерований/ЗС-мічений аналог". Термін "дейтерований аналог" означає описувану у даному винаході сполуку, відповідно до якої Н-ізотоп, тобто водень/протій (СН), заміщений Н-ізотопом, тобто дейтерієм (2Н). Заміщення дейтерієм може бути частковим або повним. Часткове заміщення дейтерієм означає, що щонайменше один атом водню заміщений щонайменше одним дейтерієм. Згідно з певними варіантами здійснення ізотоп на 90, 95 або 99 95, або більш збагачений ізотопом у будь-якому місці, що представляє інтерес. Згідно з деякими варіантами здійснення він являє собою дейтерій, який на 90, 95 або 99 95 збагачений у бажаному положенні. Якщо не відмічене інше, дейтерування становить щонайменше 8095 у вибраному положенні. Дейтерування нуклеозиду може відбуватися по будь-якому замінному водню, який забезпечує бажані результати.
М. Способи лікування або профілактики
Застосовний в даному документі термін "лікування" відноситься до введення сполуки 2
Зо хазяїну, наприклад, людині, який інфікований вірусом НСУ або може інфікуватися вірусом НСУ.
Застосовний в даному документі термін "профілактичне" або "попереджувальне" відноситься до введення сполуки 2 для попередження або зниження вірогідності виникнення вірусного порушення. Даний винахід відноситься як до лікарських, так і до профілактичних або попереджувальних терапевтичних засобів. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять хазяїну, який піддавався інфекції вірусу гепатиту С і, таким чином, ризикує інфікуватися ним.
Даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювань, спричинених вірусом гепатиту С, у тому числі стійкими до лікарського засобу та стійкими до декількох лікарських засобів формами НСУ, а також до споріднених станів хвороби, станів або ускладнень інфекції НСУ, у тому числі до цирозу та споріднених гепатотоксичностей, а такождо інших станів, що є вторинними по відношенню до інфекції НСУ, таких як серед інших слабкість, втрата апетиту, втрата маси, збільшення молочної залози (особливо у чоловіків), висип (особливо на долонях), утруднення згортання крові, зірчасті судини на шкірі, сплутаність свідомості, кома (енцефалопатія), накопичення рідини в черевній порожнині (асцити), розширення вен стравоходу, портальна гіпертензія, ниркова недостатність, збільшення селезінки, зменшення кров'яних клітин, анемія, тромбоцитопенія, жовтяниця (та печінковоклітинний рак. Спосіб передбачає введення хазяїну при необхідності цього, як правило, людині, ефективної кількості сполуки 2, що описується у даному документі, необов'язково у комбінації щонайменше з одним додатковим біоактивним засобом, наприклад, додатковим засобом проти НСУ, додатково у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою та/або допоміжним засобом.
Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до способу попередження або профілактики інфекції НСМ, або стану хвороби, або спорідненого, або подальшого стану хвороби, стану або ускладнення інфекції НСМ, у тому числі цирозу та споріднених гепатотоксичностей, а також інших станів, що є вторинними по відношенню до інфекції НСМ, таких як серед інших слабкість, втрата апетиту, втрата маси, збільшення молочної залози (особливо у чоловіків), висип (особливо на долонях), утруднення згортання крові, зірчасті судини на шкірі, сплутаність свідомості, кома (енцефалопатія), накопичення рідини в черевній порожнині (асцити), розширення вен стравоходу, портальна гіпертензія, ниркова недостатність, 60 збільшення селезінки, зменшення кров'яних клітин, анемія, тромбоцитопенія, жовтяниця та печінковоклітинний рак (печінки), при цьому зазначений спосіб передбачає введення хворому з ризиком ефективної кількості сполуки 2, що описується вище, у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою або допоміжним засобом, необов'язково у комбінації з іншим засобом проти НСМ. Згідно з іншим варіантом здійснення активні сполуки згідно з даним винаходом можуть бути введені хворому після пов'язаної з гепатитом трансплантації печінки для захисту нового органу.
Згідно з альтернативним варіантом здійснення сполука 2 представлена у вигляді гемісульфатної солі фосфорамідату сполуки 1, відмінного від специфічного фосфорамідату, описаного в ілюстрації сполуки. Фахівцям в даній галузі відомий широкий ряд фосфорамідатів, який включає в себе різні складні ефіри та складні фосфоефіри, будь-яка комбінація яких може бути застосована для забезпечення активної сполуки, що описується у даному документі, у формі гемісульфатної соли.
МІ. Фармацевтичні композиції та лікарські форми
Згідно з аспектом даного винаходу фармацевтичні композиції згідно 3 даним винаходом містять ефективну проти вірусу НСМ кількість сполуки 2, що описується у даному документі, необов'язково у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою або допоміжним засобом, крім того, необов'язково у комбінації або при чергуванні щонайменше з однією іншою активною сполукою. Згідно з одним варіантом здійснення даний винахід включає в себе тверду лікарську форму сполуки 2 у фармацевтично прийнятному носії.
Згідно з аспектом даного винаходу фармацевтичні композиції згідно 3 даним винаходом містять ефективну проти вірусу НСМ кількість сполуки 2, що описується у даному документі, необов'язково у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою або допоміжним засобом, крім того, необов'язково у комбінації щонайменше з одним іншим противірусним засобом, таким як засіб проти НСУ.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які включають в себе ефективну для лікування інфекції вірусу гепатиту С кількість сполуки 2 згідно з даним винаходом або проліків у фармацевтично прийнятному носії або допоміжному засобі. Згідно з альтернативним варіантом здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які включають в себе ефективну для лікування інфекції вірусу гепатиту С кількість сполуки 2 згідно з даним
Зо винаходом або проліків у фармацевтично прийнятному носії або допоміжному засобі.
Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що терапевтично ефективна кількість буде варіювати в залежності від інфекції або стану, що належать лікуванню, їх тяжкості, застосовного режиму лікування, фармакокінетичних показників застосовних засобу, а також хворого або суб'єкта (тварини або людини), що належить лікуванню, та така терапевтична кількість може бути визначена лікарем або фахівцем, що лікує.
Сполука 2 згідно з даним винаходом може бути складена у суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Як правило, краще вводити фармацевтичну композицію у формі, що вводиться перорально, зокрема, у твердій лікарській формі, такій як пігулка або таблетка. Деякі склади можна вводити парентеральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, місцевим, черезшкірним, букальним, підшкірним, за допомогою супозиторію або іншим шляхом, у тому числі інтраназальним розпиленням. Внутрішньовенні та внутрішньом'язові склади часто вводять у стерильному сольовому розчині. Фахівець в даній галузі може модифікувати склади, щоб зробити їх більш розчинними у воді або іншому середовищі-носії, наприклад, це можна легко здійснити за допомогою невеликих модифікацій (солеутворення, естерифікації та т. д.), які добре відомі фахівцю в даній галузі Також фахівцю в даній галузі добре відомо, як модифікувати шлях введення та режим введення дози сполуки 2 для регулювання фармакокінетичних показників сполук згідно з даним винаходом для максимально корисного ефекту для хворих, як докладно описується в даному документі.
В деяких фармацевтичних лікарських формах для досягнення бажаного ефекту може бути застосована пролікарська форма сполук, у тому числі ацильовані (ацетильовані або інші) та ефірні (алкілові та споріднені) похідні, фосфатні складні ефіри, тіофосфорамідати, фосфорамідати та різні сольові форми сполук згідно з даним винаходом. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, як легко модифікувати сполуки згідно з даним винаходом в пролікарські форми з метою полегшення доставляння активних сполук у цільову ділянку організму хазяїна або хворого. Фахівець також зможе застосовувати сприятливі фармакокінетичні параметри пролікарських форм при застосуванні у доставлянні сполук згідно з даним винаходом у цільову ділянку організму хазяїна або хворого для максимізації передбачуваного ефекту сполуки.
Кількість сполуки 2, включеної у терапевтично активні склади згідно з даним винаходом, являє собою кількість ефективну для досягнення бажаного результату згідно з даним 60 винаходом, наприклад, для лікування інфекції НСУ, зниження вірогідності виникнення інфекції
НСМ або інгібування, зниження та/або усунення НСМУ або його вторинних ефектів, у тому числі станів хвороби, станів та/або ускладнень, які є вторинними по відношенню до інфекції НСМ. Як правило, терапевтично ефективна кількість сполуки згідно з даним винаходом у фармацевтичній лікарській формі зазвичай варіює від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 100 мг/кг на добу або більше, частіше, від трохи менше приблизно 0,1 мг/кг до більш ніж приблизно 25 мг/кг маси тіла хворого на добу або суттєво більше, в залежності від застосовної сполуки, стану або інфекції, що належать лікуванню, та шляху введення. Сполуку 2 часто вводять у кількостях, що варіюють від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 15 мг/кг маси тіла хворого на добу, в залежності від фармакокінетичних показників засобу у хворого. Даний діапазон дозування, як правило, забезпечує ефективні рівні концентрацій активної сполуки у крові, які можуть варіювати від приблизно 0,001 до приблизно 100, від приблизно 0,05 до приблизно 100 мікрограмів/см3 крові у хворого.
Як правило, для лікування, попередження або уповільнення початку цих інфекцій та/або для зниження вірогідності інфекції вірусу НСМ або вторинного стану захворювання, стану або ускладнення інфекції НСМУ сполуку 2 будуть вводити у твердій лікарській формі у кількості, що варіює від приблизно 250 мікрограмів до приблизно 800 міліграмів або більше, щонайменше один раз на добу, наприклад, щонайменше приблизно 5, 10, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750 або 800 міліграмів або більше один раз, два рази, три рази або до чотирьох разів на добу, згідно з вказівкою медичного працівника. Сполука 2 часто вводиться перорально, але може бути введена парентерально, місцевим шляхом або у формі супозиторію, а також інтраназально, у вигляді назального розпилення, або іншим способом, що описується в даному документі. Частіше сполука 2 може бути введена таблеткою, капсулою, ін'єкцією, внутрішньовенним складом, суспензією, рідиною, емульсією, імплантом, частинкою, сферою, кремом, маззю, супозиторієм, інгаляційною формою, черезшкірною формою, букально, під'язично, місцевим шляхом, гелем, через слизову оболонку та т. п.
Якщо лікарська форма в даному документі відноситься до міліграмової масової дози, то вона відноситься до кількості сполуки 2 (тобто до маси гемісульфатної соли), якщо не вказано інше.
Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція находиться в лікарській
Зо формі, яка містить від приблизно 1 мг до приблизно 2000 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 100 мг до приблизно 800 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 600 мг, від приблизно 300 мг до приблизно 500 мг або від приблизно 400 мг до приблизно 450 мг сполуки 2 в оодиничній лікарській формі. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція знаходиться в лікарській формі, наприклад, в твердій лікарській формі, яка містить до приблизно 10, приблизно 50, приблизно 100, приблизно 125, приблизно 150, приблизно 175, приблизно 200, приблизно 225, приблизно 250, приблизно 275, приблизно 300, приблизно 325, приблизно 350, приблизно 375, приблизно 400, приблизно 425, приблизно 450, приблизно 475, приблизно 500, приблизно 525, приблизно 550, приблизно 575, приблизно 600, приблизно 625, приблизно 650, приблизно 675, приблизно 700, приблизно 725, приблизно 750, приблизно 775, приблизно 800, приблизно 825, приблизно 850, приблизно 875, приблизно 900, приблизно 925, приблизно 950, приблизно 975 або приблизно 1000 мг або більше сполуки 2 в одиничній лікарській формі. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять в лікарській формі, яка доставляє щонайменше приблизно 300 мг. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять в лікарській формі, яка доставляє щонайменше приблизно 400 мг.
Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять в лікарській формі, яка доставляє щонайменше приблизно 500 мг. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять в лікарській формі, яка доставляє щонайменше приблизно 600 мг. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять в лікарській формі, яка доставляє щонайменше приблизно 700 мг.
Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять в лікарській формі, яка доставляє щонайменше приблизно 800 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до 12 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до 10 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до 8 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до 6 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу протягом щонайменше 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу протягом щонайменше 6 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на бо добу протягом щонайменше 8 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу протягом щонайменше 10 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше один раз на добу протягом щонайменше 12 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше через добу терміном до 12 тижнів, до 10 тижнів, до 8 тижнів, до 6 тижнів або до 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 2 вводять щонайменше через добу протягом щонайменше 4 тижнів, щонайменше 6 тижнів, щонайменше 8 тижнів, щонайменше 10 тижнів або щонайменше 12 тижнів. Згідно з одним варіантом здійснення щонайменше приблизно 600 мг сполуки 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до б тижнів. Згідно з одним варіантом здійснення щонайменше приблизно 500 мг сполуки 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до б тижнів. Згідно з одним варіантом здійснення щонайменше приблизно 400 мг сполуки 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до б тижнів. Згідно 3 одним варіантом здійснення щонайменше 300 мг сполуки 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до б тижнів. Згідно з одним варіантом здійснення щонайменше 200 мг сполуки 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до б тижнів. Згідно з одним варіантом здійснення щонайменше 100 мг сполуки 2 вводять щонайменше один раз на добу терміном до 6 тижнів.
Метаболіт 1-6 являє собою активний трифосфат сполуки 2, але метаболіт 1-6 не вимірюється у плазмі. Замінником метаболіту 1-6 є метаболіт 1-7. Метаболіт 1-7 є нуклеозидним метаболітом, що вимірюється у плазмі, і, отже, є показником внутрішньоклітинних концентрацій метаболіту 1-6. Для максимальної активності проти вірусу НСМ лікарська форма сполуки 2 має досягати рівноважної залишкової концентрації (Сглеє) метаболіту 1-7, що перевищує значення ЕСо5 сполуки 2. Як показано на фіг. 24, ЕСо5 сполуки 1 проти клінічних ізолятів СТ1, 12, СТЗ3 та СТ4 становить менше 25 нг/мл (значення ЕСе5 сполуки 1 та ЕСое5 сполуки 2 є однаковими). Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сглевє) метаболіту 1-7, що становить від приблизно 15 до 75 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сг4єв) метаболіту 1-7, що становить від приблизно 20 до 60 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації
Зо (Сг) метаболіту 1-7, що становить від приблизно 30 до 60 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сгавє) метаболіту 1-7, що становить від приблизно 20 до 50 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сглеє) метаболіту 1-7, що становить від приблизно 30 до 50 нг/мл.
Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сг4єв) метаболіту 1-7, що становить від приблизно 20 до 45 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сглєє) метаболіту 1-7, що становить від приблизно 20 до 30 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сглевє) метаболіту 1-7, що становить від приблизно 20 до 35 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення доставляється лікарська форма сполуки 2, яка досягає рівноважної залишкової концентрації (Сгаев) метаболіту 1-7, що становить від приблизно 20 до 25 нг/мл. Апроксимативні лікарські форми забезпечують - 10 95 від рівноважної залишкової концентрації.
Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять дозою у кількості, що досягає АОС (площі під кривою) метаболіту 1-7 від приблизно 1200 до 3000 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять дозою у кількості, що досягає АОС метаболіту 1-7 від приблизно 1500 до 3000 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять дозою у кількості, що досягає АОС метаболіту 1-7 від приблизно 1800 до 3000 нг/мл. Згідно з одним варіантом здійснення сполуку 2 вводять дозою у кількості, що досягає АОС метаболіту 1-7 від приблизно 2100 до 3000 нг/мл. Згідно з переважним варіантом здійснення сполуку 2 вводять дозою у кількості, що досягає АОС метаболіту 1-7 приблизно 2200 нг-година/мл. Апроксимативні лікарські форми забезпечують х 10 95 від АОС.
У випадку сумісного введення сполуки 2 у комбінації з іншою сполукою проти НСУ, що іншим чином описується в даному документі, кількість сполуки 2 згідно з даним винаходом, що належить введенню, варіює від приблизно 0,01 мг/кг маси тіла хворого до приблизно 800 мг/кг маси тіла хворого, або більше, або значно більше, в залежності від другого засобу, що належить сумісному введенню, та його ефективності проти вірусу, стану хворого та тяжкості захворювання або інфекції, що належать лікуванню, а також від шляху введення. Інший засіб 60 проти НСМ може бути введений, наприклад, у кількостях, що варіюють від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 800 мг/кг. Прикладами розмірів дозування другого активного засобу є кількості, що варіюють від приблизно 250 мікрограмів до приблизно 750 мг або білоше щонайменше один раз на добу, наприклад, щонайменше приблизно 5, 10, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700 або 800 міліграмів або більше, до чотирьох разів на добу. Згідно з деякими переважними варіантами здійснення сполуку 2 можна часто вводити у кількості, що варіює від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг або більше (зазвичай до приблизно 100 мг/кг), як правило, в залежності від фармакокінетичних показників двох засобів у хворого. Такі діапазони дозування, як правило, забезпечують ефективні рівні концентрацій активної сполуки в крові у хворого.
Для цілей даного винаходу профілактична або превентивна ефективна кількість композицій згідно з даним винаходом попадає у той самий діапазон концентрацій, що викладений вище для терапевтично ефективної кількості, та зазвичай є таким самим, що і терапевтично ефективна кількість.
Введення сполуки 2 може варіювати від безперервного (внутрішньовенного крапельного введення) до декількох пероральних або інтраназальних введень на добу (наприклад, О.1І.О.) або черезшкірного введення та може передбачати пероральне, місцеве, парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, черезшкірне (що може передбачати засіб, що підсилює проникність), букальне введення та введення за допомогою супозиторію, серед інших шляхів введення. Покриті ентеросолюбільною оболонкою пероральні таблетки також можуть бути застосовані для посилення біодоступності сполук для перорального шляху введення.
Найбільш ефективна лікарська форма буде залежати від біодоступності/фармакокінетичних показників конкретного обраного засобу, а також від тяжкості захворювання у хворого.
Пероральні лікарські форми є особливо переважними через простоту введення та передбачуваного сприятливого для дотримання хворим режиму лікування.
Для отримання фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом терапевтично ефективну кількість сполуки 2 згідно з даним винаходом часто ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм згідно з традиційними методиками фармацевтичного складання для отримання дози. Носії можуть приймати різноманітні форми в залежності від форми препарату, бажаної для введення, наприклад, пероральної або парентеральної. При
Зо отриманні фармацевтичних композицій в пероральній лікарській формі може бути застосоване будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ. Таким чином, для рідких пероральних препаратів, таких як суспензії, еліксири та розчини, можуть бути застосовані прийнятні носії та добавки, у тому числі вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники та т. п. Для твердих пероральних препаратів, таких як порошки, таблетки, капсули, та для твердих препаратів, таких як супозиторії, можуть бути застосовані прийнятні носії та добавки, у тому числі крохмалі, цукрові носії, такі як декстроза, тапітід, лактоза, а також споріднені носії, розріджувачі, засоби, що гранулюють, засоби, що змащують, засоби, що зв'язують, розпушувачі та т. п. При необхідності таблетки або капсули можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям або забезпечені з уповільненим вивільненням за допомогою стандартних методик.
Застосування таких лікарських форм може суттєво поліпшити біодоступність сполук у хворого.
У парентеральних складах носії, як правило, будуть містити стерильну воду або водний розчин натрію хлориду, хоча також можуть бути включені інші інгредієнти, у тому числі ті, що забезпечують дисперсію. Звичайно, якщо повинна бути застосована стерильна вода при збереженні її стерильності, композиції та носії також мають бути стерилізовані. Також можуть бути отримані ін'єкційні суспензії, та у цьому випадку можуть бути застосовані відповідні рідкі носії, засоби, що суспендують, та т. п.
Ліпосомні суспензії (у тому числі ліпосоми, націлені на вірусні антигени) також можуть бути отримані традиційними способами отримання фармацевтично прийнятних носіїв. Вони можуть підходити для доставляння вільних нуклеозидів, ацил/алкілнуклеозидів або пролікарських форм фосфатів складних ефірів нуклеозидних сполук згідно з даним винаходом.
Згідно з типовими варіантами здійснення даного винаходу сполука 2 та композиції, що описуються, застосовують для лікування, попередження або затримки розвитку інфекції НСМ або вторинного пов'язаного з НСМ стану захворювання, стану або ускладнення.
МІ. Комбінована терапія та терапія, що чергується
Добре відомо, що стійкі до лікарського засобу варіанти вірусів можуть з'являтися після тривалого лікування противірусним засобом. Іноді стійкість до лікарського засобу виникає через мутації гену, який кодує фермент, застосовний у вірусній реплікації. Ефективність лікарського засобу проти інфекції НОМ може бути пролонгована, посилена або відновлена шляхом введення сполуки у комбінації або при чергуванні з іншим, а можливо навіть з двома або трьома бо іншими противірусними сполуками, які індукують іншу мутацію або діють через інший шлях,
порівняно з основним лікарським засобом. Як альтернатива, фармакокінетичні показники, біорозподілення, період напіввиведення або інший параметр лікарського засобу можуть бути змінені такою комбінованою терапією (яка може включити в себе терапію, що чергується, якщо вважається сумісною). Оскільки сполука 2, що розкривається, є інгібітором М55В полімерази, може бути корисним введення сполуки хазяїну у комбінації, наприклад, з (1) інгібітором протеази, таким як інгібітор М53/4А протеази; (2) інгібітором М55А; (3) іншим інгібітором МЗ5В полімерази; (4) несубстратним інгібітором М55В; (5) інтерфероном альфа-2а, який може бути пегільованим або іншим чином модифікованим, та/або рибавірином; (6) несубстратним інгібітором; (7) інгібітором гелікази; (8) антисмисловим олігодезоксинуклеотидом (5-0О0ОМ); (9) аптамером; (10) стійким до нуклеази рибозимом; (11) ІКМА, у тому числі тісгоКМА та 5ІКМА; (12) антитілом, частковим антитілом або доменним антитілом проти вірусу, або (13) вірусним антигеном або частковим антигеном, який індукує утворення антитіл у хазяїна.
Необмежувальними прикладами засобів проти НСМ, які можна вводити у комбінації зі сполукам 2 згідно з даним винаходом окремо або з кількома лікарськими засобами з даного переліку, є (ї) інгібітори протеази, такі як телапревір (ІпсімекФ), боцепревір (місігейїй5ТМ), симепревір (Оузіо ТМ), паритапревір (АВТ-450), глекапревір (АВТ-493), ритонавір (Могміг), АСН-2684, А7О- 7295, ВМ5-791325, данопревір, філібувір, 55-9256, (15-9451, МК-5172, сетробувір, совапревір, тегобувір, МХ-135, УХ-222 та АІ 5-220; (і) інгібітор, М55БА, такий як АСН-2928, АСН-3102, ІОХ-719, даклатасвір, ледиспасвір, велпатасвір (Ерсіиза), елбасвір (МК-8742), гразопревір (МК-5172) та омбітасвір (АВТ-267); (ії) інгібітори М55В, такі як А2О-7295, клемізол, дасабувір (Ехміега), ІТХ-5061, РРІ-461, РРІ-
Зо 688, софосбувір (ЗомаїдіФ), МК-3682 та мерицитабін; (ім) інгібітори М55В, такі як АВТ-333 та МВХ-700; (у) антитіло, таке як 55-6624; (м) комбінація лікарських засобів, таких як Нагмопі (ледипасвір/софосбувір); МекКіга Рак (омбітасвір/паритапревір/ритонавір/дасабувір); Мекігах (омбітасвір/паритапревір/ритонавір); С/Р (паритапревір та глекапревір); Тесппіміе (омбітасвір/паритапревір/ритонавір) та Ерсіиза (софосбувір/велпатасвір) та 7ерайег (елбасвір та гразопревір).
Якщо сполуку 2 вводять для лікування запущеного вірусного гепатиту С, що призводить до раку печінки або цирозу, згідно з одним варіантом здійснення сполука може бути введена у комбінації або при чергуванні з іншим лікарським засобом, що, як правило, застосовують для лікування гепатоклітинної карциноми (НСС), наприклад, як описано Апагем/ пи в "Мем/ Адепів оп Ше Нотгігоп іп НераїосеїІшШаг Сагсіпота" ТНегарешіс Адмапсе5 іп МеадісаІ Опсоіоду, М 5(1),
Уапиагу 2013, 41-50. Приклади прийнятних сполук для комбінованої терапії, якщо хазяїн страждає на НСС або ризикує захворіти на НСС, включають в себе протиангіогенні засоби, сунітиніб, бриваніб, лініфаніб, рамуцирумаб, бевацизумаб, цедираніб, пазопаніб, Т50-68, ленватиніб, антитіла проти ЕСЕК, інгібітори ттТог, інгібітори МЕК та інгібітори гістондеацетилази.
Приклади
Загальні способи
Спектри "Н, "Е та УР ЯМР реєстрували при 400 МГц на спектрометрі з перетворенням
Фурьє виробництва ВгисКег. Спектри отримували в ОМ5О-4дв, якщо не вказано інше. Спінові мультиплетності позначали символами 5 (синглет), а (дублет), Її (триплет), т (мультиплет) та Ббг (розширений). Константи взаємодії (У) виражали у Гу. Реакції, як правило, проводили в атмосфері осушеного азоту із застосуванням безводних розчинників виробництва Зідта-АїПагісн.
Усі звичайні хімічні речовини набували з комерційних джерел.
У прикладах застосовують наступні вкорочення.
АЦМС: площа під кривою.
Сга: концентрація лікарського засобу у плазмі через 24 години.
Сга в: концентрація через 24 години після введення дози у рівноважному стані.
Стах: максимальна концентрація лікарського засобу, досягнута у плазмі. 60 ОСМ: дихлорметан.
КОАс: етилацетат.
ЕОН: етанол.
НРІ С: рідинна хроматографія високого тиску. маон: гідроксид натрію.
Ма»5О»:: сульфат натрію (безводний).
Месм: ацетонітрил.
МемМн:»: метиламін.
Меон: метанол.
Ма?5О»:: сульфат натрію.
Ммансоз: бікарбонат натрію.
МНАСІ: хлорид амонію.
МНАОН: гідроксид амонію.
РЕ: петролейний ефір.
РизР: трифенілфосфін.
КН: відносна вологість.
Силікагель (230-400 меш, сорбент).
І-ВиМмас!: трет-бутилмагнію хлорид.
Ттах: час, за який досягається Стах.
ТНЕ: тетрагідрофуран (ТНЕ), безводний.
ТР: трифосфат.
Приклад 1. Синтез сполуки 1
Схема З с
Мк КН» ; є Ще мм сту оди ме ту ем
Ї | ЗО йиСНа - - -ь а зею я щ сг ей лох рів я те Її Счаляні Банка МОМН; вві шт : т їх с 54 не Е 2-5
А ї
СН ет й г неоро в ро
ВО У я
СО и ОТИТ а щ-й «СН 2-3 ж
ВОМС НТНЕ с - Й зм - жк-- Я Я 2 сно ями
Стадія З Ва. бе, аа М'СМНе
О.Б шив пе в
І щк Слпюлука
Стадія 1. Синтез (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-З3-олу (2-2)
У 50-л колбу завантажували метанол (30 л) та збовтували при 1025 "С. МНеоСНз (3,95 кг) повільно вентилювали у реактор при 1025 "С. Сполуку 2-1 (3,77 кг) додавали партіями при 20157 та збовтували протягом 1 години з отриманням прозорого розчину. Реакційну суміш
Зо збовтували ще 6-8 годин, у той момент НРІ С показувала, що проміжна сполука становила менше 0,1 95 розчину. Реактор завантажували твердим Маон (254 г), збовтували протягом 30 хвилин та концентрували при 5025 С (ступінь вакууму -0,095). В отриманий в результаті залишок завантажували ЕЮН (40 л) та повторно суспендували протягом 1 години при 60 "С.
Суміш потім фільтрували крізь целіт та осад на фільтрі повторно суспендували з ЕН (15 л) протягом 1 години при 60 "С. Фільтрат ще раз фільтрували, об'єднували з фільтратом з попередньої фільтрації а потім концентрували при 50ж25"С (ступінь вакууму -0,095).
Осаджувалася велика кількість твердої речовини. ЕІОАсС (6 л) додавали до твердого залишку та суміш концентрували при 50:25 "С (ступінь вакууму -0,095). ОСМ потім додавали до залишку та суміш повторно суспендували зі зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та сушили при 50:25 "С у вакуумній печі з отриманням сполуки 2-2 у вигляді брудно-білої твердої речовини (1,89 кг, 95,3 95, чистота 99,2 б).
Аналітичний спосіб для сполуки 2-2. Чистоту сполуки 2-2 (15 мг) досягали із застосуванням
НРІ С системи Адіїепі 1100 з колонкою Адіїепі РогозпеїІ 120 ЕС-С18 4,67150 мм 4 мікрони при наступних умовах: швидкість потоку 1 мл/хвилина, зчитування при 254 нм, температура колонки 30 "С, об'єм введення 15 мкл та час виконання 31 хвилина. Зразок розчиняли в ацетонітрилі - воді (20:80) (об'єм/об'єм). Градієнтний метод показаний нижче. 01Г96111111111Ї111111111111151С1 81118111
Стадія 2: Синтез ізопропіл-((5)-((28, ЗВ, 48, 58)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметоксиууфенокси)фосфорил)-І -аланінату (сполуки 1)
Сполуку 2-2 та сполуку 2-3 (ізопропіл--(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)-І -аланінат) розчиняли в ТНЕ (1 л) та збовтували під азотом. Потім суспензію охолоджували до температури нижче -5"С та повільно додавали 1,7 М розчин 1-ВиМосІ (384 мл) за 1,5 години, при цьому підтримували температуру 5-10 "С. У суспензію додавали розчин МНАСІ (2 л) та воду (8 л) при кімнатній температурі, а потім ОСМ. Суміш збовтували протягом 5 хвилин перед додаванням 5 95 водного розчину КгСОз (10 л) та суміш збовтували ще 5 хвилин перед фільтруванням через діатоміт (500 г). Діатоміт промивали за допомогою ОСМ та фільтрат відокремлювали. Органічну фазу промивали за допомогою 5 95 водного розчину КгСОз (10 л х 2), сольового розчину (10 л х 3) та сушили над Ма»5О5 (500 г) протягом приблизно 1 години. При цьому даний повний процес повторювали 7 разів паралельно та 8 партій об'єднували. Органічні фази фільтрували та концентрували при 45:25 "С (ступінь вакууму 0,09 МПа). Додавали ЕІЮАсС та суміш збовтували протягом 1 години при 60 "С, а потім при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш потім фільтрували та промивали за допомогою ЕОАс (2 л) з отриманням неочищеної сполуки 1.
Зо Неочищений матеріал розчиняли в ЮОСМ (12 л), додавали гептан (18 л) при 10-20 та забезпечували перемішування суміші протягом 30 хвилин при цій температурі. Суміш фільтрували, промивали за допомогою гептану (5 л) та сушили при 5025 "7С з отриманням чистої сполуки 1 (1650 г, 60 Об).
Аналітичний спосіб для сполуки 1. Чистоту сполуки 1 (25 мг) досягали із застосуванням
НРГІС системи Адіїепі 1100 з колонкою Умаїег5 ХТегта Рпепуї! 5 мкм 4,6.250 мм при наступних умовах: швидкість потоку 1 мл/хвилина, зчитування при 254 нм, температура колонки 30 "С, об'єм введення 15 мкл та час виконання 25 хвилин. Зразок розчиняли в ацетонітрилі - воді (50:50) (об'єм/об'єм). Градієнтний метод показаний нижче. 01911111 нн иннинининнини ши вм 11119011 25111190
Приклад 2. Характеристика аморфної та кристалічної сполуки 1
Аморфну сполуку 1 та кристалічну сполуку 1 спочатку аналізували за допомогою ХЕРО, "НН
ЯМР та НРІ С. Патерни ХКРО для обох сполук показані на фіг. 1А, а виявлені за допомогою
НРІ С слідові кількості для визначення чистоти показані на фіг. 18 та 2А, відповідно. У таблиці 1 наводиться перелік пікових значень від ХКРО кристалічної сполуки 1, а у таблиці 2 наводиться перелік відносного часу утримування (КТТ) з виявлених за допомогою НРІС слідових кількостей. Чистота аморфної сполуки 1 становила 98,61 95, а чистота кристалічної сполуки 1 становила 99,11 95. Обидві сполуки представляли собою білу тверду речовину. На фіг. 28 представлені графіки ТЗА та ОС для кристалічної сполуки 1. Для кристалічної сполуки 1 ендотерму спостерігали при 88,6 "С, а також спостерігали втрату 7,8 95 маси від 80 до 110 "с.
Зразок сполуки 1 перекристалізовували з Е(ОАс/гексану та малювали за допомогою ОКТЕР.
Абсолютну структуру сполуки 1 підтверджували шляхом перекристалізації одного кристала. На фіг. З представлений отриманий за допомогою ОКТЕР рисунок сполуки 1. Кристалографічні дані та дані вимірювань показані у таблиці 3. Нижче показана абсолютна стереохімія сполуки 1 на підставі рентгенівської кристалографії: нм" з
М М снз о є т ніс ор -в. - МО Мне м ко сн їн он б 10 .
Дані О5С збирали за допомогою ТА Іпбзігитепіє 02000, оснащеного 50-позиційним автоматичним пробовідбірником. Калібрування за теплоємністю виконували із застосуванням сапфіра, а калібрування за енергією та температурою виконували із застосуванням сертифікованого індію. Як правило, приблизно З мг кожного зразка в алюмінієвій чаші з голчастим отвором нагрівали при 10 "С/хвилина від 25 "С до 200 "С. Над зразком підтримували продування сухим азотом при 50 мл/хвилина. Програмним забезпеченням для контроля за приладом служили Аймапіаде для С) Бегіе5 м2.8.0.394 та Тпегта! Адмапіаде м5.5.3, і дані аналізували із застосуванням Опімегзаї Апаїувів м4.5А.
Дані ТОА збирали на ТА Іпзігитепі5 2500 ТА, оснащеному 16-позиційним автоматичним пробовідбірником. Прилад калібрували за температурою із застосуванням сертифікованого
АЇштеї! та нікелю. Як правило, 5-10 мг кожного зразка завантажували в попередньо тарований алюмінієву чашу О5С та нагрівали при 10 "С/хвилина від навколишньої температури до 350 "С.
Над зразком підтримували продування азотом при 60 мл/хвилина. Програмним забезпеченням для контролю за приладом служили Адмапіаде для С) 5егіез м2.5.0.256 та Тпепта! Адмапіаде
Мм5.5.3, і дані аналізували із застосуванням Опімегзаї Апаїувзів м4.5.
Аморфна сполука 1 (1-1)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,01-1,15 (т, 9 Н), 1,21 (9, 9-7,20 Гц, 3 Н), 2,75 3,08 (т, З
Н), 3,71-3,87 (т, 1 Н), 4,02-4,13 (т, 1 Н), 4,22-4,53 (т, З Н), 4,81 (5, 1 Н), 5,69-5,86 (т, 1 Н), 6,04
Зо (бга, 9у-19,33 Гу, 4 Н), 7,12-7,27 (т, З Н), 7,27-7,44 (т, З Н), 7,81 (в, 1 Н).
Кристалічна сполука 1 (1-2)
І"Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-ав) 6 ррт 0,97-1,16 (т, 16 Н), 1,21 (а, 9-7,07 Гц, З Н), 2,87 (Бг 5, З
Н), 3,08 (5, 2 Н), 3,79 (Бк а, 9У-7,07 Гу, 1 Н), 4,08 (рг а, у-7,58 Гц, 1 Н), 4,17-4,55 (т, З Н), 4,81 (дип, У-6,25 Гу, 1 Н), 5,78 (Брг 5, 1 Н), 5,91-6,15 (т, 4 Н), 7,10-7,26 (т, З Н), 7,26-7,44 (т, З Н), 7,81 (5,1 Н).
Таблиця 1
Перелік пікових значень для кристалічної сполуки 1 о . Інтенсивність/число шою 11177941 |Ї711111111724 | 669821 111112а02717711111111796. |Ї111711111711 11111166
Таблиця 1
Перелік пікових значень для кристалічної сполуки 1 о . Інтенсивність/число шою 77112583. | .ЮюЮюЮюЮюКрулм3а1177171717171717176961111111 11112701 11173477 | 77771171 258. |. 11111166 11117858 | 77777711255..Ю.ЮЄ.||.Ю770175...ЮЙЮЙЮЙДЙ. | .ЄЮЙЮМБМЬКщвБВ щж«
Таблиця 2
Відносний час утримування при НР'/ С хроматографіях аморфної сполуки 1 та кристалічної сполуки 1 00070071 9в6111111111111Ї11 11071047717111111110291711111111111111111ЇЄ11 71871 1111106911 1111111
Таблиця З
Кристалографічні дані та дані вимірювання сполуки 1 а-10,1884(3), 5-28,6482(9), с-12,9497(5) альфа - 90, бета - 113,184(4), гама - 90 11111110 Розраховані | Зареєстровані./:/З вою 11111113 Її тя 11111611 нЕТииииииииининниннннннншш
Повнота значень параметрів у
Після цієї початкової характеристики йшло зберігання при 25 "С/60 95 відносній вологості (КН) протягом 14 діб з аналізом за допомогою НРІ С та ХКРО через 7 та 14 діб. На фіг. 4А показана ХЕРО після 14 діб при 25 "С/60 95 (КН). Аморфна сполука 1 (зразок 1-1) залишалася слабкокристалічною, тоді як кристалічна сполука 1 (зразок 1-2) зберігала свою кристалічність, але обидві сполуки були стабільними після 14 діб при 25 "С/60 95 (ВН).
Приклад 3. Склад оксалатної солі сполуки 4
Спочатку отримували оксалатну сіль сполуки 1 - сполуку 4 - шляхом змішування оксалатної солі з розчинником (5 об'ємів, 100 мкл) та забезпечували випарювання усього розчину при кімнатній температурі. Усю суспензію витримували (кімнатна температура - 50 "С) протягом З годин та оцінювали кристалічність.
Ден нео в г Ди мон
ЖК М на Т»сна га НО Е на АЖ.
Кчщ си ТОоН й Єполука Є а
У таблиці 4 показані різні розчинники, застосовні при отриманні сполуки 4. Усі розчинники, за винятком двох (циклогексану та н-гептану), давали кристалічні продукти. Незважаючи на високу кристалічність та розчинність сполуки 4 оксалатні солі не є прийнятними для клінічної розробки через потенційне формування каменів в нирках, та вивчали інші солі сполуки 1.
Таблиця 4
Отримання оксалатної сполуки 4 кислоти при кімнатній температурі відстоювання/випарювання
Приклад 4. Сольові сполуки аморфної сполуки 1
Оскільки оксалатна сполука 4 (приклад 3) не могла бути передана на клінічні випробовування через її здатність утворювати камені в нирках, отримували аморфні солі сполуки 1 з протиіонами, приведеними у таблиці 5. Сполуку 1 розчиняли в трет-бутанолі (20 об'ємів, 6 мл) та розчин обробляли кислотними протиіїонами (1 еквівалент для кожного зразка, за винятком зразка 1-9, який мав 0,5 еквівалента сульфату). Потім зразки заморожували при видалянні розчинника ліофілізацією. Залишкову тверду речовину у зразках 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8 та 1-9 спочатку аналізували за допомогою ХКРО та НРІ С.
Таблиця 5
Докладний опис отримання аморфної солі тане тен ВЕ. стен! як зразка стокового розчину , Біла тверда менше З протонів . , Біла тверда менше З протонів 1-6 Фумарова (1:1) Меон:ТнНЕ (171) |Склоподібна тверда 1,05 кв. фумарової 05 М речовина 0,84 екв. ЕВООН . 1,0 екв. бензойної речовина 0,34 екв. І--ВИОН
Липка біла тверда «1,1 екв. бурштинової 1-8 Бурштинова (1:1) месонті М кислоти речовина 0,37 екв. І-ВИОН
Сірчана (0,5:1 Біла тверда менше З протонів
ІН ЯМР спектри отримували для усіх зразків.
Зразок 1-4, сіль НОСІ (171)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 0,93-1,39 (т, 16 Н), 2,97 (ріг 5, 2 Н), 3,70-3,88 (т, 1 Н), 4,10 (ре 5, 1 Н), 4,18-4,49 (т, З Н), 4,70-4,88 (т, 1 Н), 5,71-5,94 (т, 1 Н), 6,07 (рг а, 9У-19,07 Гц, 2
Н), 7,14-7,27 (т, З Н), 7,29-7,44 (т, 2 Н), 7,83-8,19 (т, 1 Н).
Зразок 1-5, сіль сірчаної кислоти (1:1)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ррт 0,97-1,38 (т, 15 Н), 2,96 (рег в, 2 Н), 4,06-4,18 (т, 1 Н), 4,19-4,49 (т, З Н), 4,66-4,91 (т, 1 Н), 5,70-5,95 (т, 1 Н), 5,96-6,16 (т, 2 Н), 7,10-7,27 (т, З Н), 7,30-7,43 (т, 2 Н), 7,88-8,19 (т, 1 Н).
Зразок 1-6, сіль фумарової кислоти (1:1)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 0,95-1,91 (т, 21 Н), 2,87 (Біг 5, З Н), 3,79 (Бг а, 9-7,20 Гц, 1
Н), 4,01-4,13 (т, 1 Н), 4,16-4,23 (т, 1 Н), 4,16-4,24 (т, 1 Н), 4,20 (в, 1 Н), 4,18-4,23 (т, 1 Н), 4,24- 15. 4,52 (т, 1 Н), 4,24-4,52 (т, 1 Н), 4,24-4,49 (т, 1 Н), 4,72-4,88 (т, 1 Н), 5,68-5,86 (т, 1 Н), 6,04 (Брі 9, 9-19,33 Гу, 4 Н), 6,63 (5, 1 Н), 6,61-6,66 (т, 1 Н), 7,12-7,27 (т, З Н), 7,27-7,45 (т, З Н), 7,81 (в, 1 Н), 13,16 (ре5, 2 Н).
Зразок 1-7, сіль бензойної кислоти (1:1)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 0,96-1,30 (т, 15 Н), 2,87 (рі 5, З Н), 3,79 (рг а, 9-7,07 Гц, 1
Н), 4,07 (рг 5, 1 Н), 4,20 (в, 1 Н), 4,25-4,52 (т, З Н), 4,81 (5, 1 Н), 5,71-5,85 (т, 1 Н), 6,04 (Бг а, у19,33 Гу, 4 Н), 7,08-7,27 (т, З Н), 7,27-7,43 (т, З Н), 7,45-7,57 (т, 2 Н), 7,63 (5, 1 Н), 7,81 (5,1
Н), 7,95 (да, 9-8,27, 1,33 Гц, 2 Н), 12,98 (Бг 5, 1 Н).
Зразок 1-8, сіль бурштинової кислоти (1:1)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 0,98-1,28 (т, 15 Н), 2,42 (5, 5 Н), 2,87 (рі в, З Н), 3,57-3,62 (т, 1 Н), 3,70-3,86 (т, 1 Н), 4,02-4,14 (т, 1 Н), 4,20 (5, 1 Н), 4,24-4,51 (т, З Н), 4,70-4,88 (т, 1 Н), 5,69-5,86 (т, 1 Н), 6,04 (рг й, 9У-19,33 Гу, 4 Н), 7,12-7,27 (т, З Н), 7,27-7,44 (т, З Н), 7,81 (5,1 Н), 11,95-12,58 (т, 2 Н).
Зразок 1-9, сіль сірчаної кислоти (0,5:1)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,02-1,31 (т, 15 Н), 2,94 (Біг 5, З Н), 3,79 (Бг а, 9-7,20 Гц, 2
Зо Н), 4,09 (ре 5, 1 Н), 4,22-4,48 (т, З Н), 4,72-4,90 (т, 1 Н), 5,71-5,92 (т, 1 Н), 6,07 (рг а, 9У-19,07 Гу, 2 Н), 7,12-7,28 (т, З Н), 7,31-7,44 (т, 2 Н), 7,75-8,19 (т, 1 Н).
Потім зразки піддавали зберіганню при 25 "С/60 95 відносній вологості (КН) протягом 14 діб з аналізом за допомогою НРІ С та ХКРО через 7 (фіг. 4В) та 14 діб (фіг. 5А). Усі отриманні солі залишалися аморфними, та спостереження показані у таблиці 6. З'ясували, що моносульфатна (зразок 1-5) та сукцинатна солі (зразок 1-8) були фізично нестабільними та переходили у рідкий стан або перетворювалися на смолу протягом дослідження. З'ясували, що і фумаратна (зразок 1-6), і бензоатна солі (зразок 1-7) представляли собою склоподібні тверді речовини. З'ясували, що сіль НСІ (зразок 1-4) зберігала свої фізичні властивості. Дивовижно, що гемісульфатна сіль (зразок 1-9) також зберігала свої фізичні властивості у вигляді білої твердої речовини на відміну від моносульфатної сполуки (зразок 1-5), що представляла собою липку смолу. Результати показані у таблиці 6. З'ясували, що моно-НСЇ сіль (зразок 1-4) та гемісульфатна сіль (зразок 1-9) були фізично та хімічно стабільними після 2 тижнів зберігання при 25 "С/60 95 відносній вологості (КН). Хоча обидві солі були стабільними протягом двох тижнів, гемісульфатна сіль перевершувала сіль НСІ, оскільки сіль НСІ була гігроскопічною, що порівняно з гемісульфатної сіллю робить її менш застосовною для тривалого зберігання або застосування.
Таблиця 6
Стабільності зразків після 7 та 14 діб при 25 "С/60 95 АН
Час дії 25 "С/60 95 КН (доба ат 02029201 7 .Щ10И020Ш207--- ("«ОЯ22О- ие Гн НРІ-С НРІ-С . Біла тверда Біла тверда Біла тверда 17 98,6 речовина 98,7 речовина 98,5 речовина ян | ше | ве | бЕФМК 16 | бо речовина речовина речовина зе | ше | я | бо | ее бр речовина речовина речовина . Біла тверда Біла тверда Біла тверда 14 98,7 речовина 98,8 речовина 98,6 речовина сів | ешее | в ве со леюзюю речовина речовина . Прозора й . 1-6 98,7 Склоподіона тверда 98,6 склоподібна тверда 98,4 Ба склоподівна р речовина рда р
Біла твеода Прозора Прозора 1-7 98,8 рд 98,8 склоподібна тверда 98,7 склоподібна тверда речовина речовина речовина . Переходила у
Липка біла тверда ни Переходила у 1-8 98,7 речовина ші рідкий стан/липке ші рідкий стан масло . Біла тверда Біла тверда Біла тверда 1-9 98,7 речовина 9В, речовина 96,4 речовина
Приклад 5. Характеристика аморфної сполуки 2
Аморфну сполуку 2 спочатку аналізували за допомогою ХЕРО, "Н ЯМР, О5С, ТОА та НРІ С.
Патерн ХКРО для аморфної сполуки 2, суміщений з таким аморфної сполуки 1 та кристалічної сполуки 1, показаний на фіг. 1А, а патерн ХКРО аморфної сполуки 2 окремо показаний на фіг. 5В. У таблиці 7 наводиться перелік пікових значень з патерна ХКРО, показаного на фіг. 5В.
Виявлена за допомогою НРІ С слідова кількість для визначення чистоти показана на фіг. бА. У таблиці 8 наводиться перелік відносного часу утримування (КТТ) від виявленої за допомогою
НРГС слідової кількості, показаної на фіг. бА. Чистота аморфної сполуки 2 становила 99,68 95.
На фіг. 6В представлений графік ТОА та О5С аморфної сполуки 2. Експериментальні подробиці для експериментів ТОА та ОС приведені у прикладі 2.
Таблиця 7
Перелік пікових значення для аморфної сполуки 2
Кут/"29 а інтервал/А 21,03 18,91 17,10 100,0
Таблиця 8
Хроматограма НР'І С аморфної сполуки 2
Аморфна сполука 2 99,68 411111111111111111111111111111111006СС1
Аморфна сполука 2
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 0,93-1,29 (т, 13 Н), 2,94 (ріг 5, З Н), 3,79 (ца, 9У-10,04, 7,07
Гу, 2 Н), 4,05-4,19 (т, 1 Н), 4,19-4,50 (т, З Н), 4,81 (дип, У-6,25 Гц, 1 Н), 5,71-5,94 (т, 1 Н), 5,97- 6,16 (т, 2 Н), 7,14-7,28 (т, З Н), 7,31-7,44 (т, 2 Н), 7,82-8,09 (т, 1 Н).
Приклад 6. Кристалізація аморфної сполуки 2
Оскільки з'ясували, що гемісульфатна сіль залишається твердою після 14-добового дослідження стабільності, як показано у таблиці 6, проводили попередні випробовування, що досліджували умови кристалізації, із застосуванням 11 різних розчинників. Аморфну сполука 2 суспендували в 5 об'ємах розчинника при 25 "С (зразки 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2- 10 та 2-11). До цих зразків, які не були вільнотекучими (2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8 та 2- 10), додавали ще 5 об'ємів розчинника. Потім зразки відстоювали при 25-50 "С (1 "С/хвилина між температурами та 4 години при кожній температурі) протягом 6 діб, за винятком зразка 2-1, який, як спостерігали, являв собою прозорий розчин через 1 добу, та забезпечували випарювання при оточуючих умовах. Результати показані у таблиці 9. Кристалічні патерни отримували в результаті при кристалізації з ізобутанолом (зразок 2-1), ацетоном (зразок 2-2),
ЕОАс (зразок 2-6) та ІРГОАс (зразок 2-7). Два слабкокристалічних зразки також ідентифікували при кристалізації з МЕК (зразок 2-4) та МІВК (зразок 2-5). Патерни ХКРО показані на фіг. 7А.
Таблиця 9
Умови кристалізації сполуки 2
ІО Спостереження після 5 | Спостереження Спостереження
Розчинник р п. , р о. після 1-добового ХАРО зразка об'ємів після 10 об'ємів . відстоювання . Розчин, випарений
Тверда речовина - не Вільнотекуча ; смолу . Тверда речовина - не Вільнотекуча . Кристалічна речовина
Ізобутанол вільнотекуча суспензія Суспензія - патерн 2 вільнотекуча суспензія - патерн З вільнотекуча суспензія речовина - патерн 4 . Тверда речовина - не Вільнотекуча й Слабкокристалічна
МІВК вільнотекуча суспензія Суспензія речовина - патерн 4 вільнотекуча суспензія - патерн 1 вільнотекуча суспензія - патерн 1 . Тверда речовина - не Вільнотекуча й Слабкокристалічна 2-8 ТНЕ вільнотекуча суспензія Суспензія речовина
ТВМЕ |Вільнотекучасуспензія| - | Суспензія | Аморфна речовина вільнотекуча суспензія (2-11 | СГептан )|Вільнотекучасуспензя| - | Суспензія | Аморфна речовина
Сім зразків (зразки 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7 та 2-8) аналізували за допомогою ЮЗС, ТА, 'Н
ЯМР та ІС (таблиця 10, фіг. 8А, фіг. 8В, фіг. 9А, фіг. 9В, фіг. 10А, фіг. 108, фіг. 11А та фіг. 118), а також за допомогою ХЕРО після 6 діб зберігання при 25 "С/60 95 відносній вологості (ЕН) (усі зразки залишалися кристалічними/слабкокристалічними після стану рівноваги). Усі зразки зберігали приблизно половину еквівалента сульфату, але містили відносно велику кількість залишкового розчинника. Суміщення рентгенівських дифрактограм аморфних зразків 2-9, 2-10 та 2-11 показано на фіг. 7В.
Таблиця 10
Характеристика зразків кристалічної сполуки 2
Ю С
Розчинник рас таА ІНЯМР (|кореговано зразка за ТСА) 5 -
Ендотерма 30-95 7,6 96 навколишніх 0,5 екв.
Широка комплексна 8 Б 95 навколишніх 2-4 МЕК ендотерма 30-1157С " мов - 140 "С 0,8 екв. МЕК| 0,45 екв.
Ендотерма 115-145 С У
Широка ендотерма 30- .
Ендотерма 114,7 С умов -
Гостра ендотерма 2,0 96 навколишніх 0,9 екв. т -
Ендотерма 30-100 С . ендотерма 115,6 2С умов -
ІН ЯМР спектри були отримані для усіх зразків та приведені нижче.
Зразок 2-2
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ррт 0,83 (й, 9-6,69 Гц, 7 Н), 0,99-1,26 (т, 14 Н), 1,61 (й, уУ13,26, 6,63 Гц, 1 Н), 3,73-3,87 (т, 2 Н), 4,03-4,18 (т, 1 Н), 4,18-4,51 (т, 4 Н), 4,66-4,92 (т, 1 Н), 4,70-4,90 (т, 1 Н), 4,72-4,88 (т, 1 Н), 5,81 (рг 5, 1 Н), 5,93-6,11 (т, 2 Н), 7,10-7,26 (т, З Н), 7,14- 7,26 (т, 1 Н), 7,30-7,41 (т, 2 Н), 7,94 (рг 5, 1 Н).
Зразок 2-3
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 1,00-1,26 (т, 13 Н), 2,09 (в, З Н), 3,74-3,87 (т, 2 Н), 4,10 (бга, 9У-7,70 Гц, 1 Н), 4,22-4,50 (т, З Н), 4,81 (дціп, У-6,28 Гц, 1 Н), 5,71-5,90 (т, 1 Н), 5,96-6,15 (т, 2 Н), 7,12-7,26 (т, З Н), 7,31-7,41 (т, 2 Н), 7,79-8,07 (т, 1 Н).
Зразок 2-4
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 0,91 (Її, 9-7,33 Гц, З Н), 1,01-1,28 (т, 13 Н), 2,08 (5,2 Н),
З,72-3,89 (т, 2 Н), 4,10 (бг а, 9-8,08 Гц, 1 Н), 4,23-4,47 (т, З Н), 4,81 (дціп, 9У-6,25 Гц, 1 Н), 5,69- 5,89 (т, 1 Н), 5,94-6,13 (т, 2 Н), 7,14-7,25 (т, З Н), 7,32-7,41 (т, 2 Н), 7,79-8,11 (т, 1 Н).
Зразок 2-5
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 0,86 (а, 9У-6,69 Гц, 1 Н), 0,98-1,33 (т, 13 Н), 2,02-2,09 (т, 1 Н), 4,03-4,17 (т, 1 Н), 4,22-4,50 (т, З Н), 4,81 (дшіп, У-6,25 Гу, 1 Н), 5,81 (Бг 5, 1 Н), 5,93-6,15 (т, 2 Н), 7,11-7,27 (т, З Н), 7,31-7,41 (т, 2 Н), 7,77-8,21 (т, 1 Н).
Зразок 2-6
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв) 6 ррт 0,98-1,28 (т, 15 Н), 2,00 (в, З Н), 3,99-4,14 (т, З Н), 4,21- 4,49 (т, З Н), 4,81 (дп, У-6,22 Гц, 1 Н), 5,82 (Бг 5, 1 Н), 5,93-6,14 (т, 2 Н), 7,11-7,26 (т, З Н), 7,29-7 42 (т, 2 Н), 7,79-8,17 (т, 1 Н).
Зразок 2-7
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ррт 0,92-1,28 (т, 17 Н), 1,97 (в, 2 Н), 4,04-4,16 (т, 1 Н), 4,20- 4,51 (т, З Н), 4,71-4,93 (т, 2 Н), 5,82 (рі 5, 1 Н), 5,95-6,14 (т, 2 Н), 7,11-7,28 (т, З Н), 7,31-7,43 (т, 2 Н), 7,75-68,21 (т, 1 Н).
Зразок 2-8
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 0,81-1,11 (т, 13 Н), 1,19 (в, 1 Н), 1,53-1,66 (т, 1 Н), 3,87- 4,01 (т, 1 Н), 4,06-4,32 (т, З Н), 4,64 (дип, У-6,25 Гц, 1 Н), 5,55-5,75 (т, 1 Н), 5,77-5,97 (т, 2 Н), 6,94-7,10 (т, З Н), 7,13-7,26 (т, 2 Н), 7,66-7,96 (т, 1 Н).
Приклад 7. Неможливість кристалізації аморфної малонатної солі (сполуки 4)
Як показано у прикладі З, кристалічну оксалатну сіль ідентифікували при визначенні придатних солей для сполуки 1, але оксалатна сіль - сполука 4 - не могла бути передана на клінічні випробовування через її здатність утворювати камені в нирках. Отже, робили спробу кристалізації хімічно спорідненої малонатної солі (сполуки 5) із застосуванням тих самих 11 розчинників, що і для гемісульфатної соли. Сполуку 1 (12 х 50 мг, зразки 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3- б, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11 та 3-12) розчиняли в трет-бутанолі (20 об'ємів), а потім розчини обробляли 1 еквівалентом стокового розчину малонової кислоти (1 М в ТНЕ). Потім зразки заморожували при видалянні розчинника шляхом ліофілізації. До зразків 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10 та 3-11 додавали відповідний розчинник (5 об'ємів) при кімнатній температурі. Забезпечували випарювання будь-яких отриманих в результаті розчинів при оточуючих умовах, при цьому смоли або тверді речовини відстоювали при 25-50 (1 "С/хвилина між температурами та 4 години при кожній температурі) протягом 5 діб. Тверді речовини аналізували за допомогою ХЕРО (фіг. 128), але з'ясували, що усі зразки або утворювали смолу, або ставали аморфними (фіг. 12В). Результати показані у таблиці 11. Один твердий (аморфний) зразок (3-12) аналізували за допомогою "Н ЯМР та НРІ С та з'ясували, що він містить біля 1 еквівалента малонової кислоти (піки перекриваються), а також 0,6 екв. 1-ВиИОН.
Чистота сполуки становила 99,2 95 (фіг. 13А). На фіг. 12А представлена ХКОР зразка 3-12, а на фіг. 13А представлена хроматограма НРІ'І С зразка 3-12.
Зразок 3-12
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 0,81-1,11 (т, 13 Н), 1,19 (в, 1 Н), 1,53-1,66 (т, 1 Н), 3,87- 4,01 (т, 1 Н), 4,06-4,32 (т, З Н), 4,64 (дип, У-6,25 Гц, 1 Н), 5,55-5,75 (т, 1 Н), 5,77-5,97 (т, 2 Н), 6,94-7,10 (т, З Н), 7,13-7,26 (т, 2 Н), 7,66-7,96 (т, 1 Н).
Таблиця 11
Умови кристалізації аморфної малонатної солі - сполуки 4
ІО Спостереження після 5 Спостереження після 5- зразка Розчинник об'ємів добового ХАРО відстоювання/випарювання 857 1 ІРА | Прозорийрозчинб | Прозорасмола./:/ | - 5-2 | Ізобутанол | Прозорийрозчине | Прозорасмола/:/ | - 8-3 | Ацетон | Прозорийрозчин? | Прозорасмола/:/ | - 34 | МЕК | Прозорийрозчинх | Прозорасмола./:/ | - зе | мк ення пе |: смоли 39 | ово | пеню екттуюіттьня ЖЖ 3-6 ЕОАс Прозорий розчин" кристалоподібний зовнішній речовина вигляд 8-7 | іРЮАсС | // Смолед///// | / Прозорасмола.//7/ | - 8-8 1 ТНЕ | Прозорийрозчинб | Прозорасмола./:/ | - 8-9 | ТВМЕ | Густасуспензія | Прозорасмола./:/ | - речовина речовина (статична) речовина ше пе без розчинника) - навколишні умови) речовина "Випарювали при кімнатній температурі.
Приклад 8. Неможливість належного солеутворення із застосуванням подрібнення в присутності рідини (ГАС)
Виконували дослідження з подрібненням в присутності рідини (ГАС) для визначення відповідних солей, відмінних від гемісульфату, із застосуванням 14 кислотних протиіонів з таблиці 12.
Таблиця 12
Стокові розчини протиіонів, застосовні при кристалізації з ГО
Сполуку 1 (30 мг) поміщали у флакони для НРІС з двома 3-мм кульками. Матеріали змочували розчинником (15 мкл етанолу, зразки 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, А-8, 4-9, 4-10, 4- 11, 4-12, 4-13 та 4-14) та додавали 1 еквівалент кислотного протиіїона. Потім зразки подрібнювали протягом 2 годин при 650 оборотах на хвилину із застосуванням системи помелу
Епй5сп з адаптером Ашіотахіоп. Виявили, що більшість зразків після помелу представляла собою прозорі смоли та їх далі не аналізували (таблиця 13). Ті, які, як було виявлено, містили тверду речовину, аналізували за допомогою ХКРО, і в усіх випадках, як з'ясували, отриманні патерни відповідали патернам протиїона кристалічної кислоти без додаткових піків (фіг. 13В).
Таблиця 13
Спостереження та результати ХКРО після І АС сполук 1 подрібнення 42 | о Малонова. | Прозорасмола///7/ | -:(Х'- сс аморфний ореол 44 | Оі-Мигдальна 3 Прозордасмола///7/ | Ж -сссСсСсСсС 4-5 | О-Глюконова / Прозорасмола./:/ | - 46 | Глікюлева | Прозорасмола./:/ 4-7 | а-Молочна | Прозордасмола//7/7/ | -:( '-7ссссСсС2С 4-8 | Олеїнова | Прозорасмола://7/ | (ХК - 4972 аморфний ореол 40 | Адипінова | Прозорасмола./ | 7-4 4сСсСсСсС2С у 41 | Капронова | Прозорасмола//7/ | -/- . .- КН8С Ж не | снюнне | вюзюютнняютня | ЕЕЕНННя 4-12 Стеаринова Біла смола/тверда речовина - аморфний ореол ее | рення | Безюттннятнння | Р 4-13 Пальмітинова Біла смола/тверда речовина - аморфний ореол (| 44 | Метансульфонова | Прозорасмола./-:/ | -
Приклад 9. Неможливість отримання належного солеутворення із застосуванням метилетилкетону (МЕК)
Далі застосовували метилетилкетон (МЕК) у якості розчинника для дослідження відповідних солей, відмінних від гемісульфатної соли. Із застосуванням 14 кислотних протиіонів у таблиці 12 дослідження виконували шляхом розчинення сполуки 1 (50 мг) у МЕК (20 об'ємів) при кімнатній температурі. Розчини обробляли 1 еквівалентом вибраних протиіонів (таблиця 12). Потім зразки охолоджували до 5 "С при 0,1 "С/хвилина та збовтували при цій температурі протягом ночі.
Забезпечували випарювання усіх зразків при оточуючих умовах та будь-які спостережувані тверді речовини аналізували за допомогою ХКРО. Таке випарювання переважно давало смоли, за винятком зразків зі стеариновою кислотою (зразок 4-12) та пальмітиновою кислотою (зразок 5-13), які давали склоподібні розчинники. Ці тверді речовини були аморфними за даними ХКРО, та кристалічні форми солі не були отримані. Результати показані у таблиці 14. (фіг. 13А).
Таблиця 14
Результати розчинення сполуки 1 в МЕК (20 об'ємів)
Розчинник для |Спостереження | Спостереження |Спостереження
ІО зразка Кислота кислоти при 1 | при додаванні при при
М кислоти охолодженні випарюванні
Прозора 5-12 Стеаринова ТНЕ Розчин Мутний розчин склоподібна тверда речовина"
Прозора 5-13 Пальмітинова ТНЕ Розчин Розчин склоподібна тверда речовина"
Стоковий розчин готували перед додаванням кислоти. "Зразки аналізували за допомогою ХКРО та отримували патерни аморфного стану з піками від кислотного протиіона.
Оскільки усі зразки були аморфними, їх повторно розчиняли у МЕК (5 об'ємів) та додавали циклогексан (20 об'ємів антирозчинника) при кімнатній температурі, а потім 1 час перемішували при 2570. Потім зразки відстоювали при 50-57С (1 "С/хвилина між температурами, 4 години при кожній температурі) протягом 2 діб, а потім цикл міняли на 50-25 "С протягом наступних 4 діб. Зразки візуально оглядали після відстоювання. Результати показані у таблиці 15. Після відстоювання з'ясували, що усі зразки, за винятком 5-1 (з памоєвою кислотою), представляли собою смоли. Зразок 5-1 - жовту тверду речовину - аналізували за допомогою ХЕРО, з'ясували, що патерн відповідає відомій формі памоєвої кислоти (фіг. 14В), і, таким чином, кристалічні форми солі не спостерігали.
Таблиця 15
Результати повторного розчинення сполуки 1 у МЕК (5 об'ємів) та антирозчиннику спостереження через 10 хвилин через 60 хвилин відстоювання «Зразок аналізували за допомогою ХКРО, при цьому патерн відповідає відомій формі памоєвої кислоти (без додаткових піків).
Приклад 10. Неможливість отримання належного солеутворення із застосуванням етилацетату
Далі застосовували етилацетат для дослідження відповідних солей, відмінних від гемісульфатної соли. Із застосуванням 14 кислотних протиїонів з таблиці 12 дослідження виконували шляхом розчинення сполуки 1 (50 мг) в етилацетаті (20 об'ємів) при 50 "С. Розчини обробляли 1 еквівалентом вибраних протиїонів (таблиця 12). Потім зразки охолоджували до 5"С при 0,1 "С/хвилина та збовтували при цій температурі протягом 4 діб. Забезпечували випарювання усіх зразків при оточуючих умовах та будь-які тверді речовини, що спостерігалися, аналізували за допомогою ХКРО. Результати кристалізацій із застосуванням етилацетату наводяться у таблиці 16. На відміну від прикладу 8, при якому розчинником був МЕК, спостерігали, що більшість зразків представляли собою суспензії після охолодження суміші кислота:сполука (тим, які являли собою розчини, забезпечували випарювання при оточуючих умовах). Однак, як зазвичай виявляли, дифрактограми ХКРО відповідали кристалічній сполуці 1. Зразки 6-2, 6-4 та 6-5 мали деякі невеликі відмінності (фіг. 14А та фіг. 15А). Кристалічні форми солі не були отримані.
Таблиця 16
Результати розчинення сполуки 1 в ЕОАс (20 об'ємів)
І Розчинник Спостереження Спостереження Спостереження зразка Кислота для кислоти| при додаванні при | ХАРО при при1 М кислоти охолодженні випарюванні 1 олеюте | смво фжемерсию Ми 121 сюю розчин
Невеликі 6-2 Малонова ТНЕ Розчин Біла суспензія ВІДМІННОСТІ від вільної основи 63 | О-Глюкуронова / Вода | Розчин, | Розчин? | - | Смола
Невеликі 6-4 ПІ -Мигдальна ТНЕ Розчин Біла суспензія ВІДМІННОСТІ від вільної основи
Таблиця 16
Результати розчинення сполуки 1 в ЕОАс (20 об'ємів)
І Розчинник |ІСпостереження|Спостереження Спостереження зразка Кислота для кислоти| при додаванні при ХАРО при
Р при1 М кислоти охолодженні випарюванні
Невеликі 6-56 | О-Глюконова ТНЕ Білий осад рипустима Відмінноси іла смола |від вільної основи тен | нко| тен фвнеенн де 1 основа нене | ню | тен фвнеенн де 1 основа сен | ню | пен інже ЕК основа
Біла тверда речовина по -Аскорбінова Вода Розчин Розчин" боковій стінці/ жовта смола - аморфна речовина . ТНЕ . . Вільна 5701 лаюноня (шар не |вееснтни житт опе Блеоюени! ни основа . . Вільна 612 Ствариюва тн | Розчин З Білесуєленій ода се леннни| ко веж вже ЕЕ 2 основа тзенннвня, 0 |ржнетасюте
Приклад 11. Визначення хімічної чистоти за допомогою НРІС
Аналіз чистоти у прикладі 2 та прикладі 4 виконували на послідовній системі Адіїепі НР1100, оснащеній детектором на діодною матрицею, та із застосуванням програмного забезпечення 5 Спетбіацоп мВ.04.03 за допомогою способу, показаного у таблиці 17.
Таблиця 17
Спосіб НРІ С для визначення хімічної чистоти
Обернена фаза з градієнтним елююванням 0,5 мг/мл в ацетонітрил:вода 1:1
Зиреїсо Азсепіїз Ехрге55 С18, 100 х 4,6 мм, 2,7 мкм
Температура колонки СС)
Введення (мкл)
Довжина хвилі, ширина смуги (нм) 255, 90
Швидкість потоку (мл/хвилина) 0,1 96 ТРА у воді 0,085 95 ТРА в ацетонітрилі 70 .1771111195 | щЩщ( 5
Програма 76 Її 5 5 БЖ БК ЇЇ 85 7817 Ї17771111195 | 5
Приклад 12. Методики порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО)
Патерни ХЕРО в прикладах 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, та 9 збирали на дифрактометрі РАМа/їуїісаЇ
Етругеап із застосуванням випромінювання Си Ко; (45 кВ, 40 мА) у геометрії пропускання. Для променю, що падає, застосовували щілини 0,5", екрана 4 мм та щілин Соллера 0,4 рад з фокусувальним дзеркалом. Детектор РіХсеІз?, розміщений на дифрагованому пучку, був забезпечений приймальною щілиною та щілинами Соллера 0,04 рад. Технічні характеристики приладу щотижнево перевіряли із застосуванням кремнієвого порошку. Програмним забезпеченням, застосовним для збору даних, було Х'Регі аа Со|ПІесіог м. 5.3, дані аналізували та представляли із застосуванням Оійтгас Ріи5 ЕМА у. 15.0.0.0 або Нідпбсоге Ріив м. 4.5. Зразки готували та аналізували на металевому планшеті або на 9б-лунковому планшеті МійПіроге у режимі пропускання. Рентгенопрозору плівку застосовували між металевими листами на планшеті з металевими лунками, а порошки (приблизно 1-2 мг) застосовували у тому вигляді, в якому вони були отримані. Планшет Мійроге застосовували для виділення та аналізу твердих речовин із суспензій шляхом додавання невеликої кількості суспензії безпосередньо у планшет перед фільтрацією у легкому вакуумі.
В режиме сканування для металевого планшета застосовували вісь сканування допіо, тоді як для планшета Міїййроге застосовували сканування 29. Перевірку технічних характеристик проводили із застосуванням кремнієвого порошку (планшет з металевими лунками). Деталі збору даних представляли собою: кутовий діапазон від 2,5 до 32,0726, розмір кроку 0,0130726 та сумарний час збору 2,07 хвилини.
Зразки також збирали на дифрактометрі ВгиКег 08 із застосуванням випромінювання Си Ко. (40 кВ, 40 мА), 9 - 29 гоніометра, розбіжності М4 та приймальних щілин, бе монохроматора та детектора Іупхеує. Технічні характеристики приладу перевіряли із застосуванням сертифікованого стандарту Согипдит (МІЗТ 1976). Програмним забезпеченням для збору даних було РінгасРіиє ХКО Сотптапавег ум. 2.6.1, та дані аналізували і представляли із застосуванням рінтас Ріи5 ЕМА у. 15.0.0.0.
Зразки обробляли при оточуючих умовах як пласкі зразки із застосуванням порошку в отриманому вигляді. Зразок акуратно упаковували в порожнину, вирізану у полірованої кремнієвої пластини з нульовим фоном (510). Зразок обертали в його площині під час аналізу.
Зо Деталі збору даних представляли собою: кутовий діапазон від 2 до 42726, розмір кроку 0,05726 та час збору 0,5 секунди/крок.
Приклад 13. Синтез аморфної сполуки 2 сн нама нм м А и сно ДОМ х сне т вл ЗО НЕО НЯ б те дв ген рт дюь ОВ ау но
СНО бе А неї Я СНО ля ново Нм
ОО С
Сукируюи З Слююшека є
В 250-мл колбу завантажували МеоН (151 мл) та розчин охолоджували до 0-56.
Концентрований розчин Н2а25О: додавали краплинами за 10 хвилин. В окрему колбу завантажували сполуку 1 (151 г) та ацетон (910 мл) і додавали краплинами розчин Не520О4/мМеОнН при 25-30 "С за 2,5 години. Осаджувалася велика кількість твердої речовини. Після збовтування розчину протягом 12-15 годин при 25-30 "С суміш фільтрували, промивали за допомогою
МеОнН/ацетон (25 мл/150 мл) та сушили при 55-60 "С у вакуумі з отриманням сполуки 2 (121 г, 74 905).
Аналітичний спосіб для сполуки 2. Чистоти сполуки 2 досягали із застосуванням НРІ С системи Адіїепі 1100 з колонкою Умаїег5 ХТеїта РПепуї 5 мкм 4,6.250 мм при наступних умовах: швидкість потоку 1 мл/хвилина, зчитування при 254 нм, температура колонки 30 "С, об'єм введення 10 мкл та час виконання 30 хвилин. Зразок розчиняли в АСМ:вода (90:10, об'єм/об'єм).
Градієнтний метод для розділення представлений нижче. Кі (хвилини) сполуки 2 становив приблизно 12,0 хвилини.
01191110 нини, ши вм 17Г11901111111111111111111111ло1 801119011111111111Ї1111111111ло
ІН ЯМР: (400 МГц, ОМ5о-ав): 5 8,41 (Бг, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,36 (ї, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0
Гу, 2Н), 7,17 (Ії, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,73 (5, 2Н), 6,07 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 6,00 (ай, 9д-12,0, 8,0 Гц, 1), 5,81(рг, 1Н), 4,84-4,73 (т, 1Н), 4,44-4,28 (т, ЗН), 4,10 (ї, 9-8,0 Гу, 2Н), 3,85-3,74 (т, 1Н), 2,95 (5,
ЗН), 1,21 (5, 95-4,0 Гц, ЗН), 1,15-1,10 (т, 9Н).
Приклад 14. Характеристика сполуки 2
Сполуку 2 далі характеризували візуально за допомогою "Н ЯМР, С ЯМР, "Є ЯМР, М5,
НРІС та ХЕРО (фіг. 158). Залишковий розчинник вимірювали за допомогою С. Вміст води вимірювали шляхом титрування за методом Карла Фішера, та вміст води становив усього лише 0,70 95. Дані коротко описуються у таблиці 18.
Таблиця 18
Короткий опис даних додаткової характеристики сполуки 2
ЯМР 77771111 (Піковізначення"НЯМРнаводятьсяуприкладіїїд//-/:/ СГ отримувань) змнютнтеннинисс - Ацетон - 752 частини на мільйон
Залишковий розчинник при СС в
Дихлорметан - 50 частин на мільйон
Етилацетат - 176 частин на мільйон
Приклад 15. Розчинність сполуки 1 та сполуки 2
Сполуку 1 та сполуку 2 тестували на предмет розчинності в біосадекватних для тестування середовищах, у тому числі в імітованому шлунковому соку (ЗОРЕ), імітованому шлунковому соку натщесерце (Раззін) та у шлунковому соку після прийому їжі (БеззіР). Результати для сполуки 1 показані у таблиці 19, а результати для сполуки 2 показані у таблиці 20. Зразки збовтували при кімнатній температурі (20-25 "С). Сполука 2 було більш ніж в 40 разів більш розчинною, ніж сполука 1, у воді через 2 години та більш ніж в 25 разів більш розчинною через 24 години. При умовах 5ОЕ сполука 2 характеризувалася розчинністю 84,2 мг/мл через 24 години порівняно з розчинністю 15,6 мг/мл сполуки 1 в той самий момент часу. Сполука 2 також була більш розчинною через 2 години при умовах ЗОЕ, ніж сполука 1, та достатньо розчинною для забезпеченні тестування навіть через 48 годин, тоді як тестування сполуки 1 через 48 годин не проводилось.
Таблиця 19
Результати тестування розчинності сполуки 1 тестування
Прозорий розчин зі . "Зразок виглядав прозорим, але розчинність досягала тільки 1,5 мг/мл. При подальшому дослідженні відзначали, що на мішалці утворювалася смолиста плівка. Активний фармацевтичний інгредієнт - сполука 1 - утворював смолисту кульку в розчинника (90 95 води/10 95 ацетонітрилу) під час стандартного виготовлення, при якому був потрібний тривалий час обробки ультразвуком для повного розчинення.
Таблиця 20
Результати тестування розчинності сполуки 2 тестування основи) вигляд Описовий термін
Приклад 16. Хімічна стабільність сполуки 2
Сполуку 2 тестували на предмет хімічної стабільності при 25 та 40 "С за період часу 6 місяців шляхом моніторингу органічної чистоти, вмісту води, "Н ЯМР, ОС та раманівського ІК.
Система закупореного контейнера для дослідження являла собою комбінацію медичного пакета з клапаном із фармацевтичною ламінованою плівкою поверх пакета та силікагелем, що осушує, між двома шарами. Сполуку 2 (1 г) вимірювали у кожному контейнері. Потім пакети зберігали при 25 "С/60 95 КН (відносній вологості) та 40 "С/75595 КН (відносній вологості). Органічну чистоту, вміст води, "Н ЯМР, О5С та раманівське І вимірювали у момент часу 0, місяць 1, місяць 2, місяць З та місяць 6.
Значення чистоти сполуки 2 отримували із застосуванням системи Зпітаай?7и І С-20А0 з колонкою УМасег5 ХТеїта РПепуї 5 мкм, 4,6 х 250 мм при наступних умовах: швидкість потоку 1 мл/хвилина, зчитування при 254 нм, температура колонки 35 "С та об'єм введення 10 мкл.
Зразок розчиняли в ацетонітрилі - воді (90:10) (об'єм/об'єм). Градієнтний метод показаний нижче. 01811111 2011Г1111111111112о011111111711111111111118в077с7сИЙ72с2 вм 17 Г111111111901111111117111111111111ло 80111901
Вміст води сполуки 2 (250 мг) визначали за допомогою апарата для титрування води шляхом титрування за методом Карла Фішера.
Результати показані у таблиці 21 та таблиці 22. При зберіганні сполуки 2 протягом 6 місяців при 25 та 40 "С швидкість розкладання була мінімальною. Через З місяці сполука 2 була чистою на 99,75 95 в умовах 25 "С та чистою на 99,58 95 в умовах 40 "С. Через 6 місяців сполука 2 була чистою на усе ще 99,74 95 в умовах 25 "С та чистою на 99,30 95 в умовах 40 "С. При 25"7С відсоток розкладання продукту підвищувався від 0,03 95 на добу 0 до 0,08 95 через 6 місяців.
При 40 "С відсоток розкладання продукту підвищувався від 0,03 95 на добу 0 до 0,39 9.
Протягом 6 місяців відсоток води підвищувався приблизно на 0,6 95 при 25 "С та підвищувався на приблизно 0,7 95 при 40 "С.
Характеристика за допомогою "Н ЯМР, раманівської спектроскопії та О5С сполуки 2 через 1,
Зо 2, З та 6 місяців була такою самою, як і характеристика сполуки 2 на добу 0 в умовах обох температур (таблиця 22), що підкреслює тривалу стабільність сполуки 2.
Таблиця 21
Швидкість розкладання сполуки 2 протягом 6 місяців при 25 та 40 С ів че ве ення в, тестування води чистоти продукту відсоток домішки 25"с | Місяць2 | 18 | 9975 | 006 | 012 о оМісяць3 | 1,88 | 9975 | 006 | 02 о Місяцьї | 20 | 9971 | 009 77702 402с
Таблиця 22
Характеристика сполуки 2 в ході дослідження розкладання оф ев (вишня тестування спектроскопія 2576 407с
Додаткові дослідження хімічної стабільності сполуки 2 проводили для визначення вмісту домішки та води. Тестували три умови: стабільність в умовах "прискореного старіння" (40-42 иС/75-55595 КН) за б-місячний період часу, стабільність в оточуючих умовах (25:42 7С/60-5595 РН) за 9-місячний період часу та стабільність в умовах зберігання у холодильнику (5243 С) за 9-місячний період часу. Результати для стабільності в умовах "прискореного старіння", стабільності в оточуючих умовах та в умовах зберігання у холодильнику показані у таблиці 23, таблиці 24 та таблиці 25, відповідно. Виходячи з результатів даних досліджень сполука 2 є хімічно дуже стабільною.
У дослідженні стабільності в умовах "прискореного старіння" (таблиця 23) у кожний момент часу (ий місяць, Зії місяць та бий місяць) вимірювання сполуки 2 за зовнішнім виглядом сполука 2 завжди являла собою білу тверду речовину, та ІК відповідав еталонному стандарту. Через шість місяців сумарні домішки спорідненої речовини 1 становили усього лише 0,08 905, і не виявляли споріднену речовину 2 та ізомери.
Таблиця 23
Стабільність в умовах "прискореного старіння" (40ж2 "С/75:55 95 ЕН) сполуки 2
Показники Опис . тий й ий
Біла або Біла
Зовнішній вигляд брудно-біла | Біла тверда тверда Біла тверда | Біла тверда тверда речовина речовина речовина речовина речовина
Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає еталонному | еталонному / еталонному | еталонному стандарту стандарту стандарту стандарту 0Бо | 02195 4 0,695 0,41 96 20595 201595 50,15 95 0,01 96 201595
Споріднена Будь-яка речовина 1 інша «01095 Ооїте | 00295 00195 0,05 96 поодинока домішка домішки речовина 2 201595
Ізомер 50,15 95 201595
ВО вяя; оз авт 9955
ТАМС | 1000КОЕ/г | «1 КОЕ/г
Мікробіологічне Плісняві грибки та | х 100 КОЕ/г «1 КОЕ/г / / / тестування : й дріЖДЖІ
М.О0.: не виявляли.
В дослідженні стабільності в оточуючих умовах при вимірюванні зовнішнього вигляду, ІК, вмісту води та домішки протягом дев'яти місяців сполука 2 за зовнішнім виглядом завжди являла собою білу тверду речовину, а ІК завжди відповідав еталонному зразку. Результати (таблиця 24) підкреслюють хімічну стабільність сполуки 2. Через 9 місяців відсоткове відношення води у зразку становило усього лише 0,20 95, та сумарні домішки спорідненої речовини 1 становили усього лише 0,02 95. Подібно дослідженням стабільності в умовах "прискореного старіння" споріднену речовину 2 та будь-які ізомери сполуки 2 не виявляли.
Таблиця 24
Стабільність сполуки 2 в оточуючих умовах (25:22 "С/60ж5 95 ВН)
Показники Опис - --- пет - -Н
Білаабо |. Біла Біла Біла | Ррудно- зовнішній брудно-біла |Біла тверда біла овнішній вигляд тверда тверда тверда тверда речовина тверда речовина | речовина | речовина речовина речовина "00000 МЕТУ 0 еталон- еталон- еталон- еталонному |еталонному / ному ному ному стандарту | стандарту стандарту | стандарту | стандарту 04596 | 01995 / 0егоов | 04696 | 0,209 20595 50,15 95 0,03 96 50,15 95 00295 | 0,01 95 201595
Споріднена | Будь-яка речовина? / інша «омозь | 00196 | 001956 | 00395 | 00295 | 00295 поодинока домішка домішки речовина 2 201595
Ізомер 50,15 95 201595 0 Аналі000060 БА ввесь | 01196 8965 | 99795 | 100995
ТАМС 51000 КОЕ/г| «1 КОЕ/г
Мікро- Плісняві біологічне | грибки та | х 100 КОЕ/г | «1 КОЕ/г / / / / тестування | дріжджі
М.О0.: не виявляли.
Результати вимірювання стабільності в умовах зберігання у холодильнику показані у таблиці 25. Єдині домішки, виявлені тільки через 9 місяців, були пов'язані із спорідненими речовинам 1 та водою. Вміст води через 9 місяців становив 0,32 95, а сумарні домішки спорідненої речовини 1 становили усього лише 0,01 95 зразка. Сполука 2 є хімічно стабільною у високому ступені в умовах зберігання у холодильнику.
Таблиця 25
Стабільність в умовах зберігання у холодильнику (5:23 "С) сполуки 2
Показники Опис . тий й ий ий
Біла або Біла Брудно- зовнішній брудно- (Біла тверда Біла твердаБіла тверда|.-. руд овнішній вигляд біла тверда| речовина тверда речовина | речовина біла тверда речовина речовина речовина відповідає | відповідає відповідає | відповідає | відповідає еталонному|еталонному / еталонному|еталонному|(еталонному стандарту | стандарту стандарту | стандарту | стандарту 04596 | 01995 | 0,3295 | 04296 | 03295 501595 0,15 95 0,01 96 501595
Споріднена Б речовина 1 упак 50,10 95 0,01 95 0,01 95 0,01 95 0,01 95 0,01 95 поодинока домішка домішки
Споріднена | Домішка 0,15 9; М.О. М.О. М.О. М.О. М.О. речовина 2 с 501595 : 98,0 95 о о о о о 102,0 95 98,8 95 101,195| 100,2 95 98,6 95 101,4 95 - 1000
Мікробіологічне Плісняві грибки та |х 100 КОЕ/г| « 1 КОЕ/г / / / / тестування : - дріжджі виявляли
М.О0.: не виявляли.
Приклад 17. Вміст у плазмі метаболітів після одноразових пероральних доз сполуки 2
Одноразову пероральну дозу сполуки 2 вводили щурам, собакам та мавпам і вимірювали 5 вміст у плазмі деяких метаболітів, показаних на схемі 1.
Перетворення сполуки 2 на сполуку 1 та метаболіт 1-7 показані у таблиці 26, а результати для метаболіту 1-8 та метаболіту 1-2 показані у таблиці 27. У щурів спостерігали низькі рівні дії сполуки 1, але спостерігали високі рівні дії метаболіту 1-7 - нуклеозидного метаболіту активного трифосфату (метаболіту 1-6). У мавп вимірювали майже пропорційну дозі дію сполуки 1. У собак вимірювали надпропорційну дію сполуки 1, що вказує на метаболічний кліренс першого проходження у печінці. Протягом усього дослідження спостерігали значно більше випадків блювання у собак (5/5 у групі високої дози), ніж у мавп (1/5 у групі високої дози).
Таблиця 26
Вміст у плазмі сполуки 1 та метаболіту 1-7 після одноразових пероральних доз сполуки 2 , Метаболіт 1-7
Доза Тттах АШсСо-а АШсСо-аві
Щуре | 50 | 705 | 025 | 609 | 748 | 12000 1530 0,25-1 1300 9270
Собака? 8120 10200 2030 24200 21300 44300 4260 60800 1620
Мавпа? 1100 3030 1600 3660
З самця на дозу на вид; "склади дози: 20,5 95 СМС, 0,595 Тмееп 80 у воді; "порошок у капсулах.
Таблиця 27
Вміст у плазмі метаболітів 1-8 та 1-2 після одноразової пероральної дози сполуки 2 ж Метаболіт 1-8 Метаболіт 1-2
Доза АШсСо-аві АШсСо-а сек 1 Сте(ніл) се» (нт) 5ОбО 35100 9650 20300
Собака? 1230 4370 2830 5380 35300 2380 8710 5690 1730
Мавпа? 12300 1350 8160 16800 1420 11400
З самця на дозу на вид; "склади дози: 20,5 95 СМС, 0,595 Тмееп 80 у воді; "порошок у капсулах.
Приклад 18. Дія на тканину активного трифосфату після пероральної дози сполуки 2
Вимірювали вміст у тканині серця та печінки активного трифосфату (ТР) сполуки 2 (метаболіту 1-6) через 4 години після пероральних доз сполуки 2. Зразки печінки та серця отримували через 4 години після одноразової дози сполуки 2, миттєво заморожували, гомогенізували та аналізували за допомогою ГС-М5Б/М5 на предмет внутрішньоклітинного вмісту активного ТР. Вміст в тканинах вимірювали у щурів, собак та мавп, як показано на фіг. 16А. Високий вміст активного ТР вимірювали у печінці усіх тестованих видів. Відносно низький вміст активного ТР вимірювали у серцях собак через насичення ниркового метаболізму першого проходження та вміст ТР, що не піддавався кількісному визначенню, вимірювали в серцях щурів та мавп, що вказує на специфічний у відношенні печінки склад активного ТР. Хоча це не показано, порівняно з введенням дози сполуки 1 введення дози сполуки 2 поліпшувало розподілення ТР.
Приклад 19. Фармакологічне порівняння сполуки 1 та сполуки 2 у собак
Проводили пряме порівняння собак, що отримували дозу сполуки 1 та сполуки 2. У ході дослідження вимірювали вміст у плазмі сполуки 1 та метаболіту 1-7 (зі схеми 1) через 4 години після введення дози сполуки 1 (25 мг/кг) та сполуки 2 (30 мг/кг) (таблиця 28), та АОС (0-4 години) метаболіту 1-7 була вдвічі вище у сполуки 2 порівняно зі сполукою 1. Нормалізовані за дозою дії сполуки 1 та метаболіту 1-7 показані у таблиці 28. Значення АйИсСуо-4 годиню ДЛЯ СПОЛУКИ 1, метаболіту 1-7 та сума сполуки 1 «ж метаболіту 1-7 були вище після введення дози сполуки 2.
Таблиця 28
Порівняння вмісту у плазмі сполуки 1 та сполуки 2 після введення дози дозою аЗначення АШсС (0-4 години), НОрмалізоване за дозою 25 мг/кг.
Відношення печінка/серце для концентрацій трифосфату вказує на те, що введення дози сполуки 2 порівняно зі сполукою 1 підвищує селективне доставлення трифосфату у печінку, як показано у таблиці 29. АШсС/о-4 годин активного гуанінового метаболіту (1-6) після введення сполуки 1, що вимірюється у серці, становила 174 мкМ.-година, тоді як АОС (0-4 годин) 2КТИВНОГО гуанінового метаболіту (1-6) після введення сполуки 2, що вимірюється у серці, становила 28 мкМ'"година. Відношення печінка/серце для сполуки 2 становило 20 порівняно з відношенням печінка/серце 3,1 для сполуки 1.
Таблиця 29
Порівняння дії на печінку та серце після введення дози сполуки 1 та сполуки 2 дозою аКонцентрації активного ТР (1-6; схема 1), нормалізовані за дозою 25 мг/кг.
ЬЕкстрапольовано нижче нижньої межі кількісного визначення калібрувальної кривої.
Ефект підвищеної селективності у відношенні печінки порівняно з серцем при введенні сполуки 2 порівняно зі сполукою 1 також показаний на фіг. 168. Вміст в тканинах серця та печінки активного трифосфату після введення дози сполуки 2 (30 мг/кг) порівнювали із вмістом в тканинах активного трифосфату після введення дози сполуки 1 (25 мг/кг). Концентрація активного ТР була вище в печінці, ніж в серці для сполуки 1 та сполуки 2, але активний ТР був більш селективним у відношенні печінки, ніж у відношенні серця при введенні дози сполуки 2 порівняно зі сполукою 1.
Приклад 20. Профілі у плазмі метаболітів сполуки 2 у щурів та мавп
Самцям щурів 5ргадое-Оаулеу та яванським макакам (3 тварини на групу, що отримувала дозу) давали одноразові пероральні дози сполуки 2. Аліквоти плазми, отриманої із зразків крові, обробленої за допомогою ОБіспіогмо5, аналізували за допомогою ІС-М5/М5 на предмет концентрацій сполуки 1 та метаболіту 1-7 (нуклеозидного метаболіту активного трифосфату сполуки 2, показаного на схемі 1) та визначали фармакокінетичні параметри із застосуванням
УміпМопіїп. Результати для одноразової дози 500 мг/кг у щурів показані на фіг. 17, а результати для одноразової дози 30, 100 або 300 мг/кг у мавп показані на фіг. 18. Результати також коротко описуються у таблиці 30.
Високий вміст у плазмі метаболіту 1-7 - нуклеозидного метаболіту активного трифосфату (ТР) сполуки 2 - вказує на утворення високого вмісту ТР, навіть у щурів, у яких спостерігали
Зо дуже низький вміст у плазмі вихідних нуклеотидних проліків, через короткий період напіввиведення сполуки 1 в крові щурів («х 2 хвилин). Персистувальний вміст у плазмі метаболіту 1-7 відображає тривалий період напіввиведення ТР.
У мавп вміст у плазмі (АОС) сполуки 1 був майже пропорційним дозі, тоді як дії метаболіту 1- 7 були декілька менш пропорційними дозі, хоча значення АОС і для вихідного лікарського засобу, і для нуклеозидного метаболіту активного ТР продовжували підвищуватися до найвищої тестованої дози (300 мг/кг).
Пероральне введення сполуки 2 щурам та мавпам давало високий та залежний від дози вміст у плазмі метаболіту 1-7 (нуклеозидного метаболіту внутрішньоклітинного активного трифосфату сполуки 2); дії метаболіту 1-7 продовжували посилюватися до самої високої тестованої дози, що відображує суттєве утворення активного ТР у даних видів.
Таблиця 30
Вміст у плазмі сполук 1 та 1-7 після одноразової пероральної дози сполуки 2 р
Доза (мг/кг)
Стах (нг/мл)
Сполука 1 Ттах (гОДИНИ)
АШМсСо-ач (година"нг/мл) 1100 1600
Стах (нг/мл) 4. АШОсСо-аа (година"нг/мл) 9640 1620 030 3660
Метаболіт 17 Тлах (ГОДИНИ) 68 | 12-24
Ти» (години)
Склади дози: 20,5 95 СМС, 0,5 95 Тмееєп 80 у воді; "порошок у капсулах.
Приклад 21. Ефект активного трифосфату сполуки 1 та сполуки 2 у відношенні мітохондріальної цілісності
Відносну ефективність включення активного трифосфату (ТР) сполуки 1 та сполуки 2, метаболіту 1-6 (схема 1), людською мітохондріальною РНК-полімеразою порівнювали з відносною ефективністю активного ТР софосбувіру та активного ТР ІМХ-189. Сполука 1 та сполука 2, очевидно, не впливають на мітохондріальну цілісність, оскільки їх активний трифосфат погано включається людською мітохондріальною РНК-полімеразою з ефективністю, подібною такій трифосфату софосбувіру; при цьому відносна ефективність включення трифосфату ІМХ-189 була вищою до 55 разів. Результати показані у таблиці 31. Включення цих аналогів людською мітохондріальною РНК-залежною РНК-полімеразою (РОГ КМТ) визначали згідно з Агпоїа еї аї. (Зепзйімну ої Міоспопагіа! Тгапосгіріоп апа Кезізіапсе ої КМА Роїутегавзе ІІ
Ререпаєпі Мисієаг Тгапзвстгірійоп о Апіїміга! Вірописіеоїідев. РІ о5 Раїнод., 2012, 8, е1003030).
Таблиця 31
Кінетичні параметри для нуклеотидних аналогів, що оцінювалися з людською мітохондріальною
РНК-полімеразою - Відносна 2-дезокси-2-Е-2-С-метил-
ТР (активний ТР 0,00034-0,00005| 5905250 | 5,8 х 10-7:2,6 х 107 1,0 х 106 софосбувіру) вт (активний ТР) бовіж0002 | 24026 |2их10902х109 55х105
Активний ТР сполуки 1 та 0,001720,0002 | 204ж94 | 8,3 х 109540 х106| 2,2 х106 сполуки 2 (метаболіт 1-6 «Відносна ефективність ж (Кро/Ка, арр)аналоговий нуклеотид/(Кро// Ка, арр) натуральний нуклеотид.
Приклад 22. Активність сполуки 1 проти репліконів, що містять послідовність МО5В
Панель репліконів, що містять послідовності М55В від різних генотипів НСУ, отриманих з 6 лабораторних еталонних штамів (Ста, 16, 2а, За, 4а та 5а) (фіг. 19) та з 8 зразків плазми хворих на НСМ (Ста, 16, га, 20, За-1, За-2, 4а та 44) (фіг. 20), застосовували для визначення ефективності сполуки 1 та софосбувіру.
Сполука 1 була більш ефективною, ніж софосбувір проти клінічних та лабораторних штамів
НСМ. Сполука 1 демонструвала потужну активність проти вірусів усіх генотипів іп міго у відношенні клінічних ізолятів дикого типу з ЕСе5 «х 80 НМ, яка була у 4-14 разів вище такої у софосбувіру. Як показано на фіг. 20, значення ЕСе5 для сполуки 1 були у 7-33 рази нижче, ніж у софосбувіру, проти клінічних ізолятів усіх тестованих генотипів НСУ. Значення ЕСво для сполуки 1 були в 6-11 разів нижче, ніж у софосбувіру, у відношенні лабораторних штамів НСМ генотипів 1-5 (фіг. 19).
Зо Приклад 23. Дослідження одноразової дози, що збільшується (ЗАБ), сполуки 2 на здорових волонтерах (частина А) та інфікованих СТ1-НСМ хворих (частина В)
Сполуку 2 тестували в дослідженні одноразової дози, що збільшується (ЗАЮБ), для вимірювання її безпечності, стерпності та фармакокінетичних показників у здорових суб'єктів (частина А). Частина А являла собою рандомізоване, подвійне сліпе, з контролем по плацебо дослідження 5АЮ. Здорові суб'єкти в частини А отримували одноразову дозу сполуки 2 або плацебо натщесерце. Суб'єктів поміщали до клініки від доби -1 до доби 6.
Введення дози у кожній когорті розподіляли так, що 2 суб'єктів (1, що отримував активну сполуку:1, що отримував плацебо) оцінювали протягом 48 годин після введення дози до того, як отримувала дозу решта когорти. Кожна когорта отримувала сполуку 2 у порядку збільшення.
Введення дози наступним когортам відбувалося на підставі аналізу доступних даних по безпеці (до доби 5) та фармакокінетичних даних плазми (до 24 годин) попередньої когорти.
Підвищення дози продовжували після задовільного аналізу цих даних. Оскільки фармакокінетичні показники та дані по безпеці отримували від попередніх когорт, дози, що оцінювали в когортах За-4а, регулювали із кроком не більш 100 мг. Сумарна максимальна доза, яку оцінювали в частині А, не перевищувала 800 мг. Режим введення дози для частини А показаний у таблиці 32.
Таблиця 32
Режим введення дози для частини А дослідження введення сполуки 2 сполука:плацебо) "Клінічні дози виражали відносно сполуки 2, при цьому у дужках вказаний апроксимативний еквівалент основи сполуки 1.
Здоровими волонтерами у частині А дослідження були чоловіки та жінки віком від 18 до 65 років. Реципієнтів активної сполуки та плацебо об'єднували у кожну когорту частини А для збереження анонімності дослідження.
Сполуку 2 також тестували в дослідженні одноразової дози, що збільшується (5АБЮ), для вимірювання її безпеки, стерпності, фармакокінетичних показників та противірусної активності у інфікованих СТ1-НСМ хворих (частина В). Суб'єкти в частині В отримували одноразову дозу сполуки 2 натщесерце. Хворих поміщали до клініки від доби -1 до доби 6.
Частину В розпочинали після аналізу даних по безпеці (до доби 5) та фармакокінетичних даних плазми (до 24 годин) від когорти За в частині А. Доступні дані по безпеці (до доби 5) та фармакокінетичні дані (до 24 годин) аналізували для першої когорти в частині В (когорти 16Б) перед включенням наступних когорт частини В. Наступні когорти частини В отримували дозу тільки після аналізу доступних даних по безпеці та фармакокінетичних даних від відповідних доз в частині А, а також доступних даних по безпеці (до доби 5) від попередніх когорт частини В.
Підвищення дози до 600 мг у інфікованих НСМ хворих продовжували після задовільного аналізу цих даних. Режим введення дози для частини В показаний у таблиці 33.
Таблиця 33
Режим введення дози для частини В дослідження введення сполуки 2 сполука:плацебо) "Клінічні дози виражали відносно сполуки 2, при цьому в дужках вказаний апроксимативний еквівалент основи сполуки 1.
Хворі, інфіковані НСМ, були такими, що не отримували лікування, нециротичними інфікованими СТІ суб'єктами з вірусним навантаженням 25 І0д1іо МЕ/мл.
Ніяких серйозних небажаних явищ зареєстровано не було, і не було потрібно передчасного припинення прийому засобу ні в частині А, ні в частині В. Усі побічні ефекти були від слабких до помірних за інтенсивністю, та не було виявлено ніяких залежних від дози патернів, у тому числі лабораторних параметрів, показників життєдіяльності та ЕСО.
Приклад 24. Результати дослідження одноразової дози, що збільшується (5АБ), сполуки 2
Фармакокінетичні параметри сполуки 1 та нуклеозидного метаболіту 1-7 вимірювали після одноразової дози сполуки 2. Залишкові концентрації у плазмі Сга (Сг4 годинну метаболіту 1-7 у інфікованих НСУ хворих після дози 600 мг сполуки 2 становили 25,8 нг/мл, що більш ніж у два рази перевищувало концентрацію у плазмі після дози 300 мг сполуки 2. Метаболіт 1-7 (показаний на схемі 1) міг бути утворений тільки шляхом дефосфорилювання внутрішньоклітинного фосфату метаболіту 1-4, метаболіту 1-5 та метаболіту 1-6, які є активними сполуками. Отже, метаболіт 1-7 можна вважати замінником активної сполуки.
Фармакокінетичні дані для усіх когорт показані у таблиці 34 та таблиці 35. Значення реєстрували як середнє ж 50, за винятком Ттах, для якої реєстрували медіану (діапазон).
Фармакокінетичні параметри були порівнюваними у здорових суб'єктів та інфікованих НСМУ хворих.
Таблиця 34
Людські фармакокінетичні параметри сполуки 1 та метаболіту 1-7 після введення одноразової дози сполуки 2 у здорових волонтерів ее ененно| поддетья Тетяна ення | 464517,6 |05(0,5-0,5) | Збджіг,3 | 0325002 | - Ки сполукаї (300 | 15ехаб,.3 |0510,5,0) 1675МО | 0535024 | - юЮ1 200 / 8185443 )|05(0,5-3,0) 656255 | 01016 | - 400 / 11943401 )|0,5(0,5-1,0) 11085326 | б8б50М15 | - фИ
Метаболіт 1-7 "На підставі 24-годинного профілю.
Таблиця 35
Людські фармакокінетичні параметри сполуки 1 та метаболіту 1-7 після введення сполуки 2 у інфікованих ЗТ1-НСМ хворих
Ср ення Делення сб Петяна ення о лоо | 2122320 |05(05-1,0)| 1795544 | б54аюмо | - о з00 | 8715590 |0,5(0,5-1,0)| 81834475 | 0645020 -
Сполука! | з00 | 22775893 0,5(0,5-1,0)| 18562-1025 | 0845018 | - 400 | 26752114 | 10(1,0-2,0)| г2408.41013 | б8бкОМВ | - обо | 3543:1649 | 10(0,5-1,0)| 4132-1127 | 07003 7-1
Метаболіт 1-7 о з00 | 123:16,6 |40(3,0-6,0)| 14205221 | - | 18,058,83 і боо | 198:19,3 |40(40-6,0)| 2176:4116 | - | 2585408 "На підставі 24-годинного профілю.
Також обчислювали профілі середньої концентрації у плазмі в залежності від часу сполуки 1 та метаболіту 1-7 для усіх когорт частини А та частини В дослідження. На фіг. 21 представлена середня концентрація у плазмі сполуки 1 після одноразової дози сполуки 2, а на фіг. 22 представлена середня концентрація у плазмі метаболіту 1-7 після одноразової дози сполуки 2.
Як показано на фіг. 21, сполука 1 швидко абсорбувалася та швидко/активно метаболізувалася в усіх когортах з частини В. Як показано на фіг. 22, метаболіт 1-7 був основним метаболітом та демонстрував стійкі концентрації у плазмі. Вміст у плазмі сполуки 1 залежав від дози, при цьому дія метаболіту 1-7 була пропорційною дозі.
Для інфікованих НСМ суб'єктів частини В вимірювання кількісного визначення РНК НСМ виконували до, під час та після введення сполуки 2. Визначення РНК НСУ у плазмі виконували при застосуванні валідованих комерційних аналізів. Вихідний рівень визначали як середнє показників на добу -1 та добу 1 (перед введенням дози). Одноразова доза 300 мг сполуки 2 (яка еквівалентна 270 мг сполуки 1) приводила в результаті до значної противірусної активності у інфікованих СТ1Б6-НСМ суб'єктів. Середнє максимальне зниження РНК НСМ через 24 години після введення одноразової дози 300 мг становило 1,7 І0діо МЕ/мл, і це можна порівняти зі зниженням -2 І0діо МЕ/мл через 1 добу після 400 мг монотерапії софосбувіру у інфікованих
СсТ1а НСМ суб'єктів. Середнє максимальне зниження РНК НСМУ через 24 години після введення одноразової дози 100 мг становило 0,8 Ібдіо МЕ/мл. Середнє максимальне зниження РНК НСМ становило 2,2 Юдіо МЕ/мл після одноразової дози 400 мг. Індивідуальні фармакокінетичніифармакодинамічні аналізи для окремих суб'єктів з частини В дослідження показані на фіг. 23А-23Е. Концентрацію метаболіту 1-7 наносили на графік проти зниження концентрації РНК НСУ, і, як показано на фіг. 23А-23Е, зниження РНК НСМ у плазмі корелює з дією метаболіту 1-7 у плазмі. Вірусологічна відповідь була стійкою з концентраціями у плазмі метаболіту 1-7, які перевищували значення ЕСое5 у відношенні СТ1Б6. Кореляція між концентрацією у плазмі та рівнями зниження РНК НСМ вказує на те, що більш виражена відповідь буде досягнута з більш високими дозами сполуки 2.
Приклад 25. Прогнозований рівноважний вміст метаболіту 1-7 перевищує значення ЕСо5 сполуки 1 у відношенні клінічних ізолятів ЗТ 1-4 НСМ
Як показано на фіг. 24, рівноважний залишковий вміст у плазмі (Сгаев) метаболіту 1-7 після
Зо введення дози сполуки 2 у людей (600 мг 00 (еквівалент 550 мг вільної основи) та 450 мг 00 (еквівалент 400 мг вільної основи)) прогнозували та порівнювали з ЕСо5 сполуки 1 іп міго по усім тестованим клінічним ізолятам, щоб визначити, чи є рівноважна концентрація у плазмі стабільно більш високою, ніж ЕСе5, що приводило б в результаті до високої ефективності проти будь-яких або усіх тестованих клінічних ізолятів іп мімо. ЕСе5 для сполуки 1 є такою самою, що і ЕСев5 сполуки 2. Для того, щоб сполука 2 була ефективною, рівноважний залишковий вміст у плазмі метаболіту 1-7 має перевищувати ЕСвв.
Як показано на фіг. 24, ЕСе5 сполуки 2 проти усіх тестованих клінічних ізолятів варіювала від приблизно 18 до 24 НМ.
Як показано на фіг. 24, сполука 2 при дозі 450 мг 00 (еквівалент 400 мг вільної основи) у людей забезпечує прогнозовану рівноважну залишкову концентрацію у плазмі (Сгаев) Приблизно 40 нг/мл. Сполука 2 при дозі 600 мг ОО (еквівалент 550 мг вільної основи) у людей забезпечує прогнозовану рівноважну залишкову концентрацію у плазмі (Сгавв) приблизно 50 нг/мл.
Отже, прогнозована рівноважна концентрація у плазмі замінника метаболіту 1-7 майже вдвічі перевищує ЕСоез у відношенні усіх тестованих клінічних ізолятів (навіть сТЗа, який важко піддається лікуванню), що вказує на переважаючу ефективність.
На відміну від цього, ЕСе5 стандарту лікування - нуклеотиду софосбувіру - варіює від 50 до 265 нМ у відношенні усіх тестованих клінічних ізолятів НСМ, при цьому ЕСе5 менше прогнозованої рівноважної концентрації при комерційному дозуванні 400 мг тільки для двох ізолятів (з3Т2а та 125. ЕСе5 для комерційного дозування 400 мг софосбувіру перевищує прогнозовану рівноважну концентрацію для інших клінічних ізолятів Та, СТ16, стТЗа, ста4а та сстаа.
Рівноважну залишкову концентрацію у плазмі (Сг4»ев) 450 мг сполуки 2 прогнозували із застосуванням рівноважної залишкової концентрації у плазмі (Сголев) 300 мг. Середня рівноважна залишкова концентрація у плазмі (Сглзв) при 300 мг становила 26,4 нг/мл, і, отже, розрахунок був наступним 26,4-.450/300-39,6 нг/мл.
Рівноважну залишкову концентрацію у плазмі (Сгал»зв) 600 мг прогнозували із застосуванням трьох підходів: 1) середня Сг при 600 мг на добу 1 становила 25,8 нг/мл, та припускали 60 95 підвищення для досягнення рівноваги. Отже, розрахунок був наступним 25,8-1,6-41,3 нг/мл; 2) середня Сг« при 400 мг на добу 1 становила 22,5 нг/мл, та припускали 60 95 підвищення для бо досягнення рівноваги; з урахуванням пропорційної дозі РК розрахунок був наступним
22,5.1,6-600/400-54 нг/мл; та 3) рівноважна залишкова концентрація у плазмі (Сгаєх) при 300 мг становила 26,4 нг/мл, та припускалася пропорційна РК. Отже, розрахунок був наступним 26,4.2-52,8 нг/мл. Рівноважна залишкова концентрація у плазмі (Сгаеє) при 600 мг являє собою середнє значення З точок даних ((41,3-54--52,8)/3-49,3 нг/мл). Як правило, у рівноважному стані
Сга збільшується на приблизно 60 95 порівняно з Сга після одноразової дози.
Порівняння даних ефективності та фармакокінетичних рівноважних параметрів на фіг. 24 виразно демонструє несподівану терапевтичну важливість сполуки 2 для лікування гепатиту С.
Дійсно, прогнозований рівноважний вміст у плазмі після введення сполуки 2, як припускали, щонайменше у 2 рази перевищує ЕСе5 у відношенні усіх тестованих генотипів та у 3-5 разів ефективніше проти СТ2. Ці дані вказують на те, що сполука 2 має потужну активність проти вірусів усіх генотипів у людей. Як показано на фіг. 24, ЕСе5 софосбувіру у відношенні СТ1, ТЗ та стТ4 перевищує 100 нг/мл. Таким чином, дивовижно, що сполука 2 є активною проти НСМ в лікарській формі, яка забезпечує більш низьку рівноважну залишкову концентрацію (40-50 нг/мл), ніж рівноважна залишкова концентрація (приблизно 100 нг/мл), що забезпечується подібною лікарською формою софосбувіру.
Приклад 26. Опис складу та виготовлення сполуки 2
Типовий необмежувальний склад партії для таблеток сполуки 2 (50 мг та 100 мг) представлений у таблиці 36. Таблетки отримували із загальної суміші із застосуванням процесу прямого пресування, як показано на фіг. 25. Активний фармацевтичний інгредієнт (АРІ) регулювали на підставі аналізу без перерахунку на суху речовину з регулюванням відсоткового вмісту мікрокристалічної целюлози. АРІ та допоміжні засоби (мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози та кроскармеллозу натрію) просіювали, поміщали у М-подібний змішувач (РК
Вієпатавіег, ємність 0,5 л) та змішували протягом 5 хвилин при 25 оборотах на хвилину. Потім стеарат магнію просіювали, додавали та суміш перемішували ще 2 хвилини. Загальну суміш ділили для застосування в отриманні таблеток 50 мг та 100 мг. Потім змащену суміш пресували при швидкості 10 таблеток/хвилина із застосуванням однопуансонного дослідного таблеткового преса (Ког5сп ХР) та порошкового живильника гравітаційного типу. 50-мг таблетки отримували із застосуванням круглого стандартного увігнутого б6-мм інструменту та зусиль 3,5 кН. 100-мг таблетки отримували із застосуванням круглого стандартного увігнутого 8-мм інструменту та зусиль 3,9-4,2 кН.
Таблиця 36
Склад 50-мг та 100-мг таблеток сполуки 2
Мікрокристалічна целюлоза,
Моногідрат лактози, ОБР/МЕ,
Кроскармелоза натрію,
Стеарат магнію, ОБР/МЕ, ВР,
Сполуку 2 регулювали на підставі аналізу без перерахунку на суху речовину з регулюванням відсоткового вмісту мікрокристалічної целюлози. Сполуку 2 та допоміжні засоби (мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози та кроскармеллозу натрію) просіювали, поміщали у М-подібний змішувач (РК Вієпатавієг, ємність 0,5 л) та змішували протягом 5 хвилин при 25 оборотах на хвилину. Потім стеарат магнію просіювали, додавали та суміш перемішували ще 2 хвилини. Загальну суміш ділили для застосування в отриманні таблеток 50 мг ота 100 мг. Потім змащену суміш пресували при швидкості 10 таблеток/хвилина із застосуванням однопуансонного дослідного таблеткового преса (Ког5сп ХРІ) та порошкового живильника гравітаційного типу. 50-мг таблетки отримували із застосуванням круглого стандартного увігнутого б6-мм інструменту та зусиль 3,5 кН. 100-мг таблетки отримували із застосуванням круглого стандартного увігнутого 8-мм інструменту та зусиль 3,9-4,2 кН. Опис 50- мг та 100-мг таблеток представлений у таблиці 37.
Таблиця 37
Опис 50-мг та 100-мг таблеток сполуки 2 11111110 Бб-мгтаблетки,їд/// | // ЛОб-мгтаблети./:---ГЗ 50-мг та 100-мг таблетки, отриманні, як описано вище, піддавали б-месячним дослідженням стабільності при трьох умовах: 5 "С (умови у холодильнику), 25 "С/60 95 ЕН (навколишні умови) та 40 "С/75 95 ЕН (умови "прискореного старіння"). Як 50-мг, так і 100-мг таблетки були хімічно стабільними при усіх трьох тестованих умовах.
В умовах зберігання у холодильнику (5 С) і 50-мг, і 100-мг таблетки залишалися білими твердими, та їх зовнішній вигляд не мінявся від Т-0 до Т-6 місяців. Протягом б-месячного дослідження не реєстрували ніяких домішок, що перевищували 0,05 95, ні для 50-мг таблеток, ні для 100-мг таблеток. Вміст води через б місяців також становив менше 3,0 95 маса/маса для обох таблеток. Подібні результати реєстрували, коли таблетки піддавали оточуючим умовам (25 7С/60 95 КН); ніяких домішок, що перевищували 0,05 95, не реєстрували протягом 6 місяців для обох таблеток, та вміст води не перевищував 3,0 95 маса/маса на б-месячній відмітці. Коли таблетки піддавали умовам "прискореного старіння" (40 "С/75 95 КН), зовнішній вигляд 50-мг та 100-мг таблеток не відрізнявся від білої, круглої таблетки. Одну домішку зареєстрували через З місяці, але домішка становила усього лише 0,09 95. Другу домішку зареєстрували через 6 місяців, але сумарній відсотковий вміст домішки становив усього лише 0,21 95 як для 50-мг, так і для 100-мг таблеток. Вміст води становив 3,4 95 маса/маса через 6 місяців для 50-мг таблеток та 3,2 95 маса/маса для 100-мг таблеток.
В окремому дослідженні вимірювали стабільність 50-мг та 100-мг таблеток сполуки 2 при оточуючих умовах (25 "С/60 95 КН) через 9 місяців. Зовнішній вигляд 50-мг та 100-мг таблеток не відрізнявся від білої, круглої таблетки протягом 9 місяців. Домішки у 50-мг таблетці становили менше 0,10 95 через 9 місяців, а домішки у 100-мг таблетці становили менше 0,05 95.
Вміст води в 50-мг таблетці та 100-мг таблетці через 9 місяців становив усього лише 2,7 95 маса/маса та 2,6 95 маса/маса, відповідно.
Даний опис описується з посиланням на варіанти здійснення даного винаходу. Однак фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що різні модифікації та зміни можуть бути виконані без відступу від об'єму даного винаходу, викладеного у приведеній нижче формулі винаходу. Отже, даний опис слід розглядати як ілюстративний, а не обмежувальний, та усі такі модифікації
Зо призначені для включення в об'єм даного винаходу.
Claims (39)
1. Сполука формули: нм" з М М сн о є т нас. и0. У иНх -х МОН; й М 6 0 см» з с НО Ж є 0БН»ВО,
2. Сполука за п. 17, яка щонайменше на 90 95 вільна від протилежного фосфорного К- енантіомера.
З. Сполука за п. 1, яка щонайменше на 98 95 вільна від протилежного фосфорного К- енантіомера.
4. Сполука за п. 17, яка щонайменше на 99 95 вільна від протилежного фосфорного К- енантіомера.
5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 у фармацевтично прийнятному носії.
6. Фармацевтична композиція за п. 5 в пероральній лікарській формі.
7. Фармацевтична композиція за п. б, при якій пероральна лікарська форма є твердою лікарською формою.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, при якій тверда лікарська форма являє собою таблетку.
9. Фармацевтична композиція за п. 7, при якій тверда лікарська форма являє собою капсулу.
10. Фармацевтична композиція за п. б, при якій пероральна лікарська форма є рідкою лікарською формою.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, при якій рідка лікарська форма являє собою суспензію або розчин.
12. Фармацевтична композиція за п. 5 у внутрішньовенному складі.
13. Фармацевтична композиція за п. 5 у парентеральному складі.
14. Фармацевтична композиція за п. 5, яка доставляє щонайменше 400 мг сполуки.
15. Фармацевтична композиція за п. 5, яка доставляє щонайменше 500 мг сполуки.
16. Фармацевтична композиція за п. 5, яка доставляє щонайменше 600 мг сполуки.
17. Фармацевтична композиція за п. 5, яка доставляє щонайменше 700 мг сполуки.
18. Спосіб лікування вірусу гепатиту С (НСУМ) у людини, що включає забезпечення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії.
19. Спосіб за п. 18, при якому сполуку вводять перорально.
20. Спосіб за п. 18, при якому сполуку вводять внутрішньовенно.
21. Спосіб за п. 18, при якому сполуку вводять парентерально.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-21, при якому вводять щонайменше 400 мг сполуки.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-21, при якому вводять щонайменше 500 мг сполуки.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-21, при якому вводять щонайменше 600 мг сполуки.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-21, при якому вводять щонайменше 700 мг сполуки.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-25, при якому сполуку вводять терміном до 12 тижнів.
27. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-26, при якому сполуку вводять один раз на добу.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-26, при якому сполуку вводять двічі на добу.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-28, при якому вірус гепатиту С характеризується генотипом Та або 16.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-28, при якому вірус гепатиту С характеризується генотипом 2а або 26.
31. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-28, при якому вірус гепатиту С характеризується генотипом За.
32. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-28, при якому вірус гепатиту С характеризується генотипом 4а або 44.
33. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-28, при якому вірус гепатиту С характеризується генотипом 5а.
34. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, при цьому сполука являє собою аморфну тверду речовину.
35. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, при цьому сполука являє собою кристалічну тверду речовину.
36. Сполука формули: нм з М че М сну о « т
НІС. -в. - МОН» Тв ЦЕ 6 Ж з з с НО СЕ є 05НВО, при цьому сполука являє собою аморфну тверду речовину.
37. Сполука формули:
сн нм" З М ах снзо «ТА З Ж т І О.М
Нас. о В. МО Мне М Мо СНз но - 7 сно є я но Е є 0.5Н550, при цьому сполука являє собою кристалічну тверду речовину.
38. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-25, при якому сполуку вводять терміном до 8 тижнів.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 18 або 19-25, при якому сполуку вводять терміном до 6 тижнів. АК ичнни и Аморфна ВО КИМ, ж сут ВИК и ЗО ик - лка 2 (1-3 Ов пор судинною свв Сполука 2 (1-8) нив НЕК, : Кристалічна км В ОР ОпО ЕУКЕНЯА ВІ НА М ЯКА У хх А СА СИМ ТУТ ПОЛОН АЛ А т ее Донині СПОЛУКА 1 (1-2) у У дк КАК зако А й стеля Уві па ОН й Аморфна . ; : : ше - с 7, » ЛІ сполука і а-) 2 16 4 2 Тета (градуси)
Фіг. 1А г я : Е й : ха і Ї Е шк : В до і : її де і Ж а ї Н . ї М ду ї 4 З є а нн Н мк фонах ї щ ОВ ря не ї Ех ї у то і ме ШИ і 0 1 2 2 4 5 б 7 Час (хвилини)
Фіг. 18 ї г
28. ; Й ш 1 ї ої т ! : В ях ; щ | і и ой ! З 5 1 | й як Е ВО дих ! м й пнях ; - -5 | ' і і 1 і їй й і 2 5 4 5 Б 7 Час (хвилини)
Фіг. 2А
1.0 чвчТчтннининииннннн 120 ше с ЖЕ ! фев 100 - ТЯ Ва т7дх 7 . ВО 77.6 Джт ж т рол . м | ПК ж дре нн ! Е ! мі То Зразок 1-2 щО 5 І х тод - яв пк Я З. І як, - І : КО г х щ ! і ; 8 Е І ' | - в 16 і Дразок 1-2 о ; о т | | в5с М 6 | !
ї. ЗЄС ' ЯК 4 орда ь а 50 108 150 200 56 За в Температура СС)
Фіг. 28
Що, ЗУ Ох . с Ж Я Я о в
Я. о З В іа : з З В ще ке жи й ре зей що «Ві а хе КО ща Як Би ї че на Ше ле ї «5 ге Ж ду ау хЙ Кк ех ЖК Х І С о 5 я АЖ М я З Ок. Бо ч.І - МУ. «В її ж БУ й Зак п о Ж СОВА, ЧУ ВЕ, у во : «я і у З Зх й за В Б 5 я че ех вий З с я що ща с Шо в ша Се, Я у М. ; ко. с
К. щ: а те їх ;
Я. З Ж З Ге в а що З З - й З хх в х. Ж 7 в в з ей Зх
Фіг. З Аморфна ї сполука 2 (1-3) з . ця іден іі заінкіаніе ій Мед внінні ніК іня Кристалічна ів її і А ., ; ; ; Й і і Еш а Во ОАЄ ом ов вані сполука І (1-2) Че ан: сабьей і Янка зай Ач ть зе де тва 4 жк. й І, ці Ду й заз Ж; З Мав Ва Аморфна коні ав и ВА ювн я сполука ПА) р ТТ ПЛАН За 2 Тета (градуси) ФЧиНг. А
. 1-6 . давен яву поляк вок ВВ ВА УК я еф навів 1-5 . й р. Знай ін зві ІД вм с ді 8, . пен Ніні іі віників РН ін інді інулін, ній Ні ін невдніни лі НВ ДНЯ Не Нарівні нййнеінквннінеі мені ВН іл ой ЧО нан рн фрийноженьня й щ й панна нн нні ни нин за зо 2 Тета (градуси)
Фіг. 48 1-6 звів . . они (Ва р НВ нах во: и и ""фчіднвовідннакнкия ре ши о , ко в, м Ме зе щі а. о ї іні Чорні ііі нн ВН нд рані ніантюини МАЙ нн в нний у ЧАК я ЕН й В рінчн МКУ МА й Да ха Р вв, й МАН Нр и фан нір 5 10 15 2-0 5 30 2 Тета (градуси)
Фіг. БА
Її ї ТЕ ї й З и ї її ї г ї її ї її ї її ї її ї її ї їх ї їх ї т: ї 13 ї КІ ї їЕ ї ГКУ ї т ї її ї їх ї її ї її ї її ї їх: ї і . її: ї її ї І ї хі ї її: ї х: ї БЕ : ї ЕЕ: ї Я Гай й ай : КО Я Ії ЗВ кн ї і - Б У. У дк З і КЕ че ша самої : ! щі я Ей ува корів : ї нн и и нн КК КК З ів 20 за 40
2. Тета (градуси)
Фіг. 58 і і за: : Р 25 ЕК КЕ І се ; й-е- и й і ов й Кз з | я -х І : ие і шт, І 1 х ї таж ї КЕ я ї НУ я : в 10: 1: й ї В - ; в НЕ я і " НЯ ее х - ЗІ ст ї В я І шк ГУ : р дк щі рджисе І Др : дов В Ї і й - ї ї Її "нн : її с їі
У. Я г і хи
-18. етеру . ; « й і 2 З З З й 7 Час (хвилини)
Фіг. бА
04: тт 120 «а : ! 1 ; Н : ' 1 : і ї : і ї : ! 1 : ' 1 : ' 1 : ' 1 : ' 1 : ' х п І й ! зі : Р. Ше: КІ ! і 4 оса ІК : ї 188 1 КЕ т і Її : Ех пи й ; 1 : ї шо Е 4 КЕ : ! те 7 ї З т, Е - : ї і з 1-3 ! з і ї : ч є «1. В і ; і ч Зразок ! Є : З ! в. ї щ- й й ве НІ : 1 В : 1 ; - 1 Ривн : ! М ТСА ! і ї і Бе х жк 1 , - зх і М ри 1 к ше пояс і; с : і х: в г і ; В» о : 1 35 ж у ж ме ; 1 онй : і М» Дж/к і Е о й і і кмез тов. Дж/г 7 Я і до І Кт т ї с Кг і Не ! У хв ї і 0,7 » пен й ! - - гл : - пет ен - я ї У їх : х жк рт х ; З 1 не ше х пери 1 - о : о 7 х с ї 5 к : ве р х : ь ит 1 пере з Ї 1 їх : " і ! г 5 : т ї 1 2.9 і Зразок 1-3 - ва -- : з» я ! разок то і ро: : те Н з че у ко . ев, ї -, Її Рв --н : ше ! і ? 1 ! і 1 : : і : : Її 4 І : Н 7 1; 1 : ї зх же і раз : 2 лек» - і 1 ж Н у
0.6 40 5 Й ій юю 250 306 ЗО о за 19 150 : ж 35 Си Я тТТЕх плуг й Температура (С) Є УКХ ще 2 : КІ КАК КК КК КК КК КАК КАК ККК КК КК АКА КК КАК КК КК КАК КК АК КК КК КАК КК КК КАК КК КАК КК КАК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК ХЕ Я т ххх я ХЕ Є 3 к З кикеекк ЖК Кен. 5-4 У п Як сх. от я рих - ок жк Ух зай ех му а дом ки жк ЗК КК уКМ Ж ук ку с КДКА КК КК КК КК КК Кук муку хкуююкхннх Б х Й що до дек ВВ кімн ок КК КК ви ЕК а ПО иринии Ки Ин ки и и КИ ЕМ От 7 ПУТ ДО кююю дм Ку Ян ях д хо хо с де деко ко ком з ня ко со джкк у ще с хо ко их ав й УМ из кв КК км у КК ек "о Мах зо РО тя о х х її Е її хх я - ЖЕ х х й . що Кк ЖЖ ск КОЖ си хх жк Кк «ах В Ки и нн жнив М М ММ І М УНК КК КК КК КК КК МКК КК ККУ ККУ КК ХК МКК Ки и нин МИ З я с ннчннннннннюччмч КК Х з З З з є х з т з й 1е 15 жо З Гата ета : 2 Тета (градуси)
Хе : и с и х Й І з о х У х а - - ї | Й 2 10 х ; ї з їх ун КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК КК Кк
Х. Я ВО: Ши опт НН НЕ нини Що ло попів В х ВЕУ с пд подо и НК ШИТИ ЛОТ Енн нн ТЕ х т ЕК . . 2-11 х 4 - ї ї ШІ т. Ста з - ста (градусн х: х 6 Ж у Ж Тк «КЕ Ле хх Хо де с ск хх Ж зов й Ж юю М дики МК мкм кю МКК ККУ Мк М дк М МКК ой КАК лили Ки ЛА А Ки АТАКИ у Мо от. Ж в. 3 х Ти А АК У у : Ж ой В ооо н а НВ офаіе по Ве Р новой двох КЕ я 3 БУ Зх Е г З НН ЕС КК КК ИН КК Ще ку Ко уро Ку я УКВ КК КВ екю ому коки ОК ке ДК ХХ КК КК А АКА Ї хх. й . у ден НН в НИ ННЯ пит Ж 2-й З ув ЕТ ЕЕ т НН НН тт нн нн тт Ве ВННЯ Х З 4 ї Е 7 КОС . : Я х Х х х Кк КЗ од Е 2-7 Я уд жк Мк ко о ек ки Кк у мк ЗМК МК дн ех АМКУ ши ьо КВ веж ШЕ дики МК ЗК й 1 о 1 й й з гати зр ге 2 Тета (градуси)
Фіг. ЗА дідо Тс 120
02. ХЕ Х ї В АОС вдові ях 0 зва ут 0 Зразок 2-2 . фах дм, : 2000 Бвяди отсА од
8-4. о ОО я УК О 1 Зразок 2-2 я . З
06. вс т Ше т ях ї х в К ї : ї х 60 г хх: У 3
-0.8. ; он ШЕ іа с в хо МНК 150 2000025 ню 550 Температура (С)
Фіг. 88 ' 120 ї- . 4 Її ек ТО дк ї і І Е 06. Пе вай о Зразок2-3. і 5 11 Зразок 2-3 і - ТА . Ф Го 1 ш що Ї х І о ще я С і У ! по ВЕЛИ ШЕ і К З в : ї зітае є З а їх «З 00 ан Ше о 4 Джек - ше б ї - ї х м Ша зі а З . ї Я Є З: Е : Яка пос М 134 Є щ о 5 зва 150 500 5350 З Зо Температура ("СІ
Фіг. ЗА
В х 6 Ту фі і па гі -о "8.95 ї : ок : : лу а -4 . : : Ше І ? З й в НЕ х Хразаж 2-4 ! їсай п. х Зразок 2-4 ок ЖжОеА : х о ве пн . жк 4 : ВС : Х ; 8 с | і х 885 во пес х ОК з 01 Одже 234 Дже о х -іх й в : Кути пд х ЗО з о ях дет х ; Х і а ї : х і : е Е Є і : х : бо -4- х : х . : : іме хи ак -6 (о децнччоцуотевтччухоотютечюткощучоучюеххукоцкотевітчоухтуотхютчоукоучюетххечкотхечкоцутучюттухютикетчютхкихоечкох 2 в ЗІ 10 156 З ЩЕ З 350 Температура (Є)
Фіг. 98 - 10 : ие 6.29 "180 т - Ши НН Зразок 25 5 в : ї о І ї го г У ТА : « ї ї є ; с ї ян я п Зразок 2-5 х - а не о 5 ще ь і - в п пьлс о т В а З ЯаВадже а Джтоя х : я зав. днк х . ва Е- : Ме ї ? ол ї Е ; о ще . ї вдо 0 Є м1999С з В 5 00 150 266 258 3 350 Температура (С)
Фіг. 10Дд
18 ДИМ 120
1. зав , ; Ж а - ; я нд Я ; т1а0 ща олізвос явяДжт, ВУ Як : І з Зразок 2-6 щем ка і ї х ; з ш : І с і й і Ї Зразок 2-6 т : рез БО ; Б х 6 - Е Е х, і ! б ; З Мо «а зо 150 ОО 250 МЮУ Температура (СІ
Фіг. 108 1 З УТ т 172 а - З Ко. охоти "і с . ї Ку і Е 0 3б4Дж ше Зразок 27 : я 00000 М тА Ка Ух : й он їх Я - х я 5 Б з - х о о Зразок2-7 хх 50 : Вс ші Я одну тут Я о з 0 150 20 250 З Ко Температура (С)
Фіг. 11А а ! ом а жд ко: пише | Я.2ю Зразок 2-8; 100 з : їЕ Ох що м 15 і - ІСА ; т -4 ту а ї 32.6 Дж/кг з «кряж ї М Ще й Ден ЗАЛАжи Її Б ? - Е : К ше З р. К ; ка х щ : : т, я іа кт, шк лю : - Зоря ня м, 5 зе 7 пот в а х з З. Кз ! 5 в -е- ро Зразок 2-8 К ' в Ве М. 6о г І опа З й З В Бо -
0.8.
п. ; : : хх з з : ср в -ко а 5 1804 150 200 250 360 550 Температура (0 Фіг, 118 ї . 5 : : Звшя дов й Шо : Е едкрйн и пф екв я : : и і дн водневі ання Донченко ун руно нику уран еротичне рн 3 10 20 КІ, 40 2 Тета (градуси)
Фіг. 12А я о КК НК М КМИН И МОО О О ю Я КЕ повен КК кв есе ме вою ее й 7 вк й ЗТ М кою ї с З х вк пиш з 172 з ОО т, т т У У т їх ж ; 2 й 30 5 10 15 2 а 2 Тета (градуси)
фіг. 128 - хо г і т й чх їх ВН 75 х й / В п т- й 1 ш ї і - ї КУ її шу -ї М Ка х к : И хх ' з-д і ВН у і ! й Щі е і й мк ї а : її М : , ті 7 з "Ями . я 5 й я і 5 | ще : що НЕ оду ; Ба З НА коемЙтйУ І З ї ду, ко аа щ міці ення ВВЙВ ! к- В печення : ше х і не 4 х ї КУ ї і Е т ї / - 1 ї і а ; її,
: М. ї хх: -16 М 6 1 2 4 й 5 5 7 Час (хвилини) ФІГ, 13А г. о ежрІч3 їз - ї Кристалічна сполука 1 (1-2) х х их шо х 4 ВІ їх ї А ЛА я АХА АД г я й х ооо ооо оон оо ооо ооо а пос онсі о м Ко вості СХ рн З болю ооо восесіьо Мексдоксоог Досооосоос їх ї 4-13 Ї дит уми паакня жна тт уклала дтдлАЛАЛЖАААУ НА т п т КАН нн ж чАААКК ля Кк анткжя вих Катя іт соком вю : И: І 442 , Б й пнях оптичну ечняцктон Додон чн сяк тнтетт нет ето отаосстаттносни М М Тонко, усну Кт тенет пики, 43 т т у : ЯН й 2 ау ДЕК ККУ МКМ» «Крххх дика Км куму км ККУ ХХ доки М сюди куди к " Мини Тех Пт нт 41 Ї й КЕ К ї ї Х ; НІ у чеку МК Уч саке аоолемаддістннкчика енодовток Меодеваокввюєтнководезктеноі ехо чеоеуккисьннімдех У ухланніЯцроеюродєтня ЖК длккй ХМ, ке лнако л " нах кла тт колдтттьяних МХлттів кт т т т т ; т т и т ; ; т у | : 20 30 хі вч з ей Ге ж 19 15 ; Зк 3 т пред іт 2 Тета (градуси)
Фіг. 138 І Кристалічна сполука 1111-23 їх, сх і А с Аопнпппнн і берет Упппноппреінететепннжнян нні нннк нні Кодкктетат КМ жен Мн някнкдннтоі чт пк с ткхтптнннтиК - 85-13 и ЛЕ ух : КК осопосеоеов ок осоовокоес: ооков о УК вовк осот ооо ес о с КА КК КАЛ АЖ ЛК КАК КТ Ко Коко тс о окоспесвососе і т і 6-12 я ДА 2 х 5. Ес ХХХК Кал Дала АТ МТА ТАЛА ААААА ЧАТ КМ М МО КОКО НК КОКО АК вини НОЯ пн ння ; 5-40 х ДА ї х й Кент як дн жк КА ох ПОН А А а ьо АН 6-8 Ах фу пан отддлахаладдя Воалння В плани ЯН делла Міддлтон Мод кдд ма лико ват ННЯ я мули М У КААНААЛН В Ач о нти нс аотя птклс а адат, 8-7 : й ї - : Й й 2-6 ; лі 5 х д фенечки даддклюнко ладан ХМ ди? Мото потен ких дні з теку кт Я З и ууянт я тіж кет тт кум хх тут кава т цк пат М втннАААА я Му т кАААтлА ЗИПИМИМИЛІ ХХ ХІТИ ЦІ знанні ат НІ ІІІ ПІТ 1 : х. : КАШІ А КА тн Кін і ї 64 Ей, с ; жан ан й, «й щ анна НН 5-2 ! т КА дачний понти М сон, потоне детжи Коник мк ткані панни ечнтя ан іі 7 і. у; з є і. т т з т і. 7 ї т - ! 7 5 10 15 20 й 30 2 Тета (градуси) ли г
Фіг. 14А
: х ії З МУ: «НЯ і г і ї А ТВ А ї Ка з ! му в ї р щу, їх від що ж Те З ще нев Я т, вся нон я ери ТКУ В и Памоєва кислота. : х 10 15 20 ик ЗО - 2 Тета (градуси)
Фіг. 148 : В! Кристалічна сполука 1 й й А Яд й А Д Я А 7 і В Нео с Сток ев С тет еконо ононекстнк енксн 6-5 й а р Х Хей А й ДУ мак М дннвастутняя кй учусли ку тчкюнсчий шк М дднк детелня М ду покктеткотдля в р довретачти Море чн 6-4 з 6-2 х К ; х Я л А оповите днини дження ниття МОХ ддчилинужттннний Худ втекти ов с етуужтткочечечеют Мод ї 7 ч 4 : І 2 Тета (градуси)
Фіг. 15А кв: : і аю В і : з Б : щі М, : : ТЕ 180 1 : я Пе - НЕ що НН і: «ЖЕ ме В : СК пром ко, : ' ' ОО ВК ці и НЕ ши їх НО ЕІ ХО ВЕ За 3 ЗВ 2 Тета (градусн)
Фіг. 158 к- 9НюЮ Ф як х 7 х Шечінка щ Ж Серце як З ше ож жив ж в 6000 ї 5 4500 х З х 3000. їх 8 1500 х ще од 000000 Ка МА Хе ЗШ ких ще БУ ех» 5 щур собака собака собака собака мавпа мавна мавна мавпа ме ру я - ох - ко стих . (50) я що по зов о ав от нн (8 годин) Види (доза сполуки 2 в мг/кг) "введення дози сполуки 1
Фіг. 16А
ВО я ту ШО Печінка
В. шо Серце т - 6500 де і щ ;
А. ! хх і о і З ! ТЕ 400 2 речі Я З ! ш х ся -ак й щ НН і в ; о Сполука 1 (25 мг/кг) Сполука 2 (30 мг/кг)
Фіг. 168 ай ОО ! Е -- 3 х р : х я : ч зі е у с. '
8. і У МетаболітІ-7 - х з
А. Ко ш ! й ш | х оон І - в Я руту хви Ма о ке ка і мед енкюлкаюювнномвюссоон о 12 24 36 48 во 7 Час після дози (години) Фіг, 17 та т- Сполука 1 (100 мг/кг) З вю.
Е . во г Сполука 1 (300 мгла) я зай і в Метаболіт 1-7 (300 мг/кг) 7 | | Метаболіт 1-7 1100 мг/кг) м 150 ХА І. у Ж ОО с п нен Кут нн ння а ее пу ууу бо кокон в 12 К а зв 48 че -х х Час після дози (години) х х х Маетаболіт 1-7 (30 мг/кг) х Сліолука 1 (30 мг/кг)
Фіг. 18 бою І. й. а опофостув -щ щ- Б ще че що В Сполука 1 0 їй їв да Б За Зал ча й Генотип
Фіг. 19
. СУ
ЩО . В я Ж є Во МК, КЕ ОЗ, ОН, ОК . в к- Ме ЖЕ ЖЕ КН Є Сполука 1 а 5 а За за ща
Фіг. 20 д- РК у плазмі сполуки 1 8 шООЗОЩЮ з Е сяжех 16100 мг) м ! тку рик я зе сення 20 (300 мг) А й т зюо- скйсян ЗБ (400 мг) п ЧЕ т пах В а ц саден 46 (600 мг) вх 145 " ' Гу ліх Е 18 б її 1586ьЬ щ ше же Я - є Х. й З х 1 ь щ- її 184 щ В У - 3 її 5 хх в хх о У о Н Ек ЗХ ща ц хх А ше во ! не: х : У Мк ї- а 4 В 33 18 зо 24 Чає (години)
Фіг. 21 тон РК у нлазмі метаболіту 1-7 я т я я МО з В і зеех 16 (100 мг) ой і й і ефек 28300 мг) в і с і де о екоуекоє 3Ь (400 МГ) б зо. : КО Зх зд бо собою Я (600 мг) З АТ г дру 00000 ни ху : р і: ща ж дм г і ТУ ок Де ж її де ж у в ак щ 6 ох од, ох оо ххх, сн КО о бо ух пес ех : і ГО - сем я о хх Ф ІЗ З й Мох со За г : КЕ ї ч око Й 5 та і: ї ї йо М Ше с ш Б. Ж охкккх Я 5 й екю о 130 РЕ ух мех єн ве со ш : Кос кох о 1 55 аа й і 5: ее В КО око ї її жи ю ІЗ - хх Ко : 0 4 В їй їв за й Час (години)
Фіг. 22 т з-д ТБ, З ЩА те «У Фа --ї в В их В ща і: я 5 ге Кч й 2 В ж Кз що 2 х ж РНК НСУ жо, ; се й я 5 - - Б мч я т й ! х М Я - шт панк ях Жуки . - Ф оч її З - п ї х ще в її д г 50 5 х й ї Ж к я Її 3 жов ш с Ї х . зх -3.5 с г 7 У РК у плазмі ш кА ї к 7 ря й | х 5 шо 5 ті х зей ТЕ х хх ОХ
З . зе ЕС,» СТВ
2. оф зов ооє пес зве зве аоє з б'жср ом сов ож ме вес ме вв оо а ме ває ее ме зв воєн сво евє зве зве ває вве зве. зав зве ов 3 У з ш ї Мо З з «ВХ х г 5 33 за З Зз5 4204 с сов ща Час (години)
Фіг. 23А
- Щщ 5 - зо-02 в с й ххх ож за я зб цях Ше й У пк хх я - В х я е не х ой я оттез іо в ХМ я" ВНКНСУ з -- М хдуудкххк ово ювао " х -е8В т : с: о яву , е щ - з Е х З - Фо м де ж 15 -к ж: п 5 х ї Ах РК у плазмі й щ З ж: У - -- : Ж «ва с в і 5 п ЕС. ТІВ Ту кн фен нку нет те тенет тю те тк тю те сит жк се я ню нюх лю со зохію ях жен) Ян ох же Го ; ххх, Е ї хек оо ЕК -зж Ж й й 17 ІВ Ру За ЗК 32 Б
- . й . Час (години)
Фіг. 2385 щої даю 5 8 - БУ - 5 Ж "во 7 - цк Ж У МКМ | х В х зе Х Ф ск хх я ; сі т х й . я . ДА Бех од о у РНК НСУ | У Ме г; : вес ; З - - От не 5 З і 2 БЕ 5 ж - Її Кк РК у плазмі ї ших лий ЕСЬОТЬ Я 4 у і оком ще , Її ех З З 8 її їх 24 З за 3 че Я Час (години)
Фіг. 236 пт т, І 3 пи жа Х | 002-ю5 ШЕ Е Кк В - ях шо: ее в бай я: - ЛІ х о а во - Ж Ж 2 : в шк свя то Кк ши зр кв ши Мо Ії ща Кай - : 5 ЗХ Ах з - : ї ї ц жа ж І: їх й що: - хх хх - І 2 ТЕ Б я о мо ж Ух ме в: В : : їх я ЗЕ що : ж Ж ЕЕ Ж кох РНК нем : 7 шк її у Мен І Во: о СЕ яр СК ШИ реа - ОРКуплазмі Код ОО о че я ЕСЬ.ОТЬ І Бе «як мих жи» сла шик ЕМ З о як МЕМ Ж Я ЖЖ ЖК ЖЖ» ЖК ЗИМ ЖЖ ПНО ЖЖ КИ ЖЖ СН ЖК ЖИК ЖЖ со «нн зн сш ші жим ме с жо сте ай ек око. сте жиє й ЕК : до : ; ! ох х : щ- з 5 ї3 їі В За ЗЕ 42 - : Час (годнни) :
Фіг. 230 - Же 4 25 в : обо В - з -2їяО я фФехжю к. о З Б а 5 ще З ; В і / ко Бо я к . х я 85 а які З т шо і т ФО » Е вч я ка о ж 75 х Б нї хо екз ге : вч й ще го : Третя РНК НСУ ши ча Бон щі Вих в з З х ха що щ ЕОМ ШЕ З РЕ вч РК у плазмі У З й х 5 в в в - Р: бок т ЕС. тів З 3 "я ги ав с ми ппо соя Зою мим мм» апа спе ким мих лю поє ссос ких мих зас спе яей мим мим зае йсє сєє мих мих ма пає ко зах заєх зав ем мих МИ Ми» пе єї Маю вок мих зх зве пас ває в Е 5 з ; нок. щ а й 15 і8 Кя З 35 ЗХ че те Час (години)
Фіг. 23Е я у о Ол ш 5 доз зв в КЗ С ї- є і я Я жі 8 "ш ХК я З - ЗМК хх ро й г х 2 В ше у не: ї 5 с пд г. - х ХЕ ТЯ ши я : В Є во В р» з ши ж « їх хх нак рі Ї щ З с -Е ї Ех ва В : її що щ ШЕ. ВХ я д. «- що ї хх КЗ Я 3 х її я яд Ф 5 ; їх ж ТЕ ї х . й о Ко ш е Ж : у внкЕнсУ є 5 жк ж Кк й в ї Тр о Кй 20 Е я ІРКуплазмі 5 ши т ЕСЬОТІВ Е пенні В о ВЕ т нт «оо ее ее же м ме оте Фо Фе; ме. зве. зве о ! 7 я» З - З аж ах зам 35 зво 420 яв Час (години)
Фіг. 23Е де р - 2 800: те ї - я | щя 2250. В ! В " : Зх ш І а ККЗ ло жо 150 ше зе : У Сх КЗ Я ОЗ ння - с . с с І р ем . якеюсюсика чехажкуках м . хохехехах з х хехякехтух: Укуєуєучах. нн хе їа Її 2838 25 За 4а 40 2 М ї - орех - Ех з я жу я о й Сполука | 18.3 21.5 13,5 96 172 221 23.9 еСофосбувір 132 157 50.7 76.7 195 177 265
Фіг. 24
Загальне просіювання і Стадія 1 Загальне змішування Стадія 2 У Загальне кінцеве зминування 1000 Стадія З 0000 Стадія 4 Таблетування дози 50 мг її г Пресування -» 50-мг таблетки Таблетування дози 100 мг В г Пресування -» 100-мг таблетки Пакування
Фіг. 25 ;СНа ни
М. Ар сно 1 І ' хв В. ам сн
НУЄ. Оу и ов и у 2 ТОК ХМО х урисна сно МИ я - 0,5 ПоЗО: 7 Я но Е ла хи
Фіг. 26
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762453437P | 2017-02-01 | 2017-02-01 | |
| US201762469912P | 2017-03-10 | 2017-03-10 | |
| US201762488366P | 2017-04-21 | 2017-04-21 | |
| US201762575248P | 2017-10-20 | 2017-10-20 | |
| PCT/US2018/016301 WO2018144640A1 (en) | 2017-02-01 | 2018-01-31 | Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127407C2 true UA127407C2 (uk) | 2023-08-16 |
Family
ID=62977563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201907086A UA127407C2 (uk) | 2017-02-01 | 2018-01-31 | Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US10519186B2 (uk) |
| EP (1) | EP3577124A4 (uk) |
| JP (2) | JP7066728B2 (uk) |
| KR (3) | KR102335193B1 (uk) |
| CN (2) | CN115477679A (uk) |
| AU (2) | AU2018215203B2 (uk) |
| CA (2) | CA3048033C (uk) |
| CO (1) | CO2019009215A2 (uk) |
| GE (1) | GEP20237457B (uk) |
| IL (3) | IL295609B2 (uk) |
| MX (2) | MX2019009114A (uk) |
| PH (1) | PH12019550113A1 (uk) |
| SG (2) | SG11201906163TA (uk) |
| TW (2) | TWI808072B (uk) |
| UA (1) | UA127407C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018144640A1 (uk) |
| ZA (3) | ZA201904336B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA124966C2 (uk) * | 2015-03-06 | 2021-12-22 | Атеа Фармасеутікалс, Інк. | <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ |
| IL295609B2 (en) * | 2017-02-01 | 2023-11-01 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus |
| WO2019200005A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hcv infected patients with cirrhosis |
| EP3890751A1 (en) * | 2018-12-05 | 2021-10-13 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | Highly active drug combination for treatment of hepatitis c virus |
| WO2021173713A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against covid-19 |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
| WO2021216722A1 (en) * | 2020-04-23 | 2021-10-28 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Stereoselective process of manufacture of purine phosphoramidates |
| CN112782311B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-12-27 | 南京百泽医药科技有限公司 | 一种富马酸丙酚替诺福韦中l-丙氨酸异丙酯的hplc测定方法 |
| EP4284389A1 (en) * | 2021-01-26 | 2023-12-06 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | Advantageous morphic form of at-527 hemi-sulfate salt |
| CN112940053B (zh) * | 2021-02-26 | 2022-08-12 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种抗hcv药物的制备方法 |
| TW202317145A (zh) * | 2021-06-17 | 2023-05-01 | 美商亞堤製藥公司 | 有利之抗hcv組合療法 |
Family Cites Families (196)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2479846C (en) | 1989-05-15 | 2007-07-24 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic | Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives |
| IT1249732B (it) | 1991-11-26 | 1995-03-09 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Oligonucleotidi antisenso. |
| US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| CA2266889A1 (en) | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Guangyi Wang | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof |
| ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
| IL138037A0 (en) | 1998-02-25 | 2001-10-31 | Univ Emory | 2'-fluoronucleosides |
| IN191496B (uk) | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7094770B2 (en) | 2000-04-13 | 2006-08-22 | Pharmasset, Ltd. | 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CN1315862C (zh) | 2000-05-26 | 2007-05-16 | 艾登尼科斯（开曼）有限公司 | 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物 |
| CN1646141B (zh) | 2000-10-18 | 2014-06-25 | 吉利德制药有限责任公司 | 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 |
| EP1707571B1 (en) | 2001-01-22 | 2011-09-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
| GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
| JP2005503358A (ja) | 2001-06-22 | 2005-02-03 | フアーマセツト・リミテツド | β−２’−または３’−ハロヌクレオシド |
| US7138376B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-11-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides |
| GB2383042A (en) | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
| AU2002351077A1 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-19 | Exiqon A/S | Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues |
| US7388002B2 (en) | 2001-11-14 | 2008-06-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| US7105527B2 (en) | 2001-12-14 | 2006-09-12 | Otto Michael J | N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections |
| JP4651942B2 (ja) | 2001-12-20 | 2011-03-16 | フアーマセツト・インコーポレイテッド | Ｅｂｖ及びｋｈｓｖ感染並びにそれに伴う異常細胞増殖の治療 |
| WO2003062256A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
| WO2003072757A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Biota, Inc. | Nucleotide mimics and their prodrugs |
| AU2003232071A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| US7456155B2 (en) | 2002-06-28 | 2008-11-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7323449B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| US8093380B2 (en) | 2002-08-01 | 2012-01-10 | Pharmasset, Inc. | Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of Flaviviridae infections |
| US20040067877A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
| AU2003259735A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | Small-mer compositions and methods of use |
| EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
| TWI294882B (en) | 2002-12-09 | 2008-03-21 | Hoffmann La Roche | Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative |
| AR043006A1 (es) | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
| AU2003209667A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-09 | Hetero Drugs Limited | Bicalutamide polymorphs |
| US7691603B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-04-06 | Novo Nordisk A/S | Intracellular formation of peptide conjugates |
| WO2004096286A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| US20040259934A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
| US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
| ES2726998T3 (es) * | 2003-05-30 | 2019-10-11 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósidos fluorados modificados |
| CN1809582A (zh) | 2003-06-19 | 2006-07-26 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 制备4＇－叠氮基核苷衍生物的方法 |
| RU2006105640A (ru) | 2003-07-25 | 2007-09-10 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с |
| DE10335061B4 (de) | 2003-07-31 | 2005-11-17 | Wacker-Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten |
| WO2005090370A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
| CA2568379A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| US7560434B2 (en) | 2004-06-22 | 2009-07-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| US20070265222A1 (en) | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
| CN101001593A (zh) | 2004-06-29 | 2007-07-18 | 艾利丹尼森公司 | 在弹性体和非织造织物之间具有改进的粘合的非织造织物－弹性体层压制件 |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| NZ554442A (en) | 2004-09-14 | 2011-05-27 | Pharmasset Inc | Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| CA2585079A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines |
| US8399428B2 (en) | 2004-12-09 | 2013-03-19 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
| CN101115725A (zh) | 2004-12-10 | 2008-01-30 | 埃莫里大学 | 治疗病毒感染和异常细胞增殖的2’和3’-取代的环丁基核苷类似物 |
| AU2006222563A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| WO2006102533A2 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid-based formulation of nucleoside-lipid conjugates |
| CA2602533A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Use of c-nucleoside analogs for treatment of hepatitis c related viral infections |
| US20090156545A1 (en) | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
| WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
| CA2618560A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Merck & Co., Inc. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| EP1928475B1 (en) | 2005-08-15 | 2018-05-23 | Riboscience LLC | Antiviral phosphoramidates of 4'-c-azido-substituted pronucleotides |
| AU2007215114A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
| US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| ES2600792T3 (es) | 2006-05-03 | 2017-02-10 | Chimerix, Inc. | Alcoxialquilésteres metabólicamente estables de fosfonatos, fosfonatos nucleosídicos y fosfatos nucleosídicos antivirales o antiproliferativos |
| US7842672B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate inhibitors of HCV |
| CA2666098C (en) | 2006-10-10 | 2012-09-25 | Steven D. Axt | Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines |
| PL216525B1 (pl) | 2006-10-17 | 2014-04-30 | Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk | 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów |
| GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| EP2120565B1 (en) | 2006-12-20 | 2012-11-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
| EP2124555B1 (en) | 2007-01-05 | 2015-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| PT2114980E (pt) | 2007-01-12 | 2012-09-25 | Biocryst Pharm Inc | Análogos de nucleósidos anti-virais |
| CA2676822A1 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Alios Biopharma, Inc. | 2-5a analogs and their methods of use |
| WO2008100447A2 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside analogs for antiviral treatment |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| AU2008251555B2 (en) | 2007-05-10 | 2012-08-30 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrofuro [3 4-D] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer |
| WO2008143846A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Rfs Pharma, Llc | Azido purine nucleosides for treatment of viral infections |
| SI2014771T1 (sl) | 2007-06-25 | 2015-04-30 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Kontinuiran postopek encimske hidrolize |
| US20090060866A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphadiazine hcv polymerase inhibitors i and ii |
| US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
| US20090176732A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma Inc. | Protected nucleotide analogs |
| US20090181921A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-16 | Alios Biopharma Inc. | 2-5a analogs and their methods of use |
| TW200942243A (en) | 2008-03-05 | 2009-10-16 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral therapeutic agents |
| EP3042660A3 (en) | 2008-04-15 | 2016-10-26 | RFS Pharma, LLC. | Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections |
| US8008264B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| AR072428A1 (es) | 2008-07-01 | 2010-08-25 | Medivir Ab | Derivados de pirimidin nucleotidos inhibidores de polimerasas del virus de la hepatitis c (vhc), composiciones farmaceuticas que los contienen y metodo para prepararlos. |
| WO2010002877A2 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| US8697694B2 (en) | 2008-08-20 | 2014-04-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| US8715638B2 (en) | 2008-08-20 | 2014-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| AR072938A1 (es) | 2008-08-20 | 2010-09-29 | Southern Res Inst | Derivados de piridina y pirimidina azosustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones virales |
| CA2734487A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Southern Research Institute | Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| PA8852101A1 (es) | 2008-12-08 | 2010-07-27 | Medivir Ab | Nucleótidos uracil ciclopropílicos |
| WO2010068708A2 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Rfs Pharma, Llc | 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections |
| PA8855601A1 (es) * | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
| CN102325783A (zh) | 2008-12-23 | 2012-01-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 嘌呤核苷的合成 |
| CA2748034A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections |
| EA201170915A1 (ru) | 2009-01-09 | 2012-02-28 | Юниверсити Колледж Оф Кардифф Консалтентс Лимитед | Фосфорамидатные производные гуанозиновых нуклеозидов для лечения вирусных инфекций |
| WO2010091386A2 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Rfs Pharma, Llc | Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections |
| ES2628842T3 (es) | 2009-02-10 | 2017-08-04 | Gilead Sciences, Inc. | Método para la preparación de tieno[3,4-d]pirimidin-7-il ribósidos |
| AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
| WO2010101967A2 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors |
| AP2011005929A0 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-31 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleoside and nucleotide analogs. |
| WO2010108135A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Alios Biopharma, Inc. | Protected nucleotide analogs |
| JO3027B1 (ar) | 2009-05-14 | 2016-09-05 | Janssen Products Lp | نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US20100331397A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-30 | Alios Biopharma, Inc. | 2-5a analogs and their methods of use |
| WO2011005860A2 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5' phosphate mimics |
| US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| US8552021B2 (en) | 2009-09-29 | 2013-10-08 | Janssen Products, L.P. | Phosphoramidate derivatives of nucleosides |
| US8816074B2 (en) | 2009-11-16 | 2014-08-26 | University of Georgia Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
| MX2012005601A (es) | 2009-11-16 | 2012-08-01 | Univ Georgia | Nucleosidos carboxiclicos de 2'-fluoro-6'-metileno y metodos para tratar infecciones virales. |
| AR079528A1 (es) | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c |
| SG184323A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Gilead Pharmasett Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| MX2012011222A (es) | 2010-04-01 | 2013-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales. |
| TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
| JP5937073B2 (ja) | 2010-07-19 | 2016-06-22 | ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド | ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法 |
| CA2809261A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Rfs Pharma, Llc | Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus |
| CA2812962C (en) | 2010-09-22 | 2020-03-31 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
| US20120070411A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-22 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
| KR20130110170A (ko) | 2010-09-22 | 2013-10-08 | 앨리오스 바이오파마 인크. | 치환된 뉴클레오타이드 유사체 |
| WO2012041965A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Universidad Nacional De Quilmes | Process for producing dialkylphosphotriesters of nucleosides by enzymatic transesterification and deprotection thereof for producing nucleoside monophosphates |
| WO2012048013A2 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Inhibitex, Inc. | Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections |
| PL2638054T3 (pl) | 2010-11-10 | 2015-05-29 | Janssen Products Lp | Fosforoamidany nukleozydów uracylo-spirooksetanowych |
| CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
| JP5891241B2 (ja) * | 2010-12-20 | 2016-03-22 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｈｃｖを処置するための組合せ |
| AU2011349278C1 (en) | 2010-12-22 | 2017-01-19 | Alios Biopharma, Inc. | Cyclic nucleotide analogs |
| WO2012092484A2 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Inhibitex, Inc. | Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections |
| US9095599B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-08-04 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
| US9085599B2 (en) | 2011-03-16 | 2015-07-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2′allene-substituted nucleoside derivatives |
| CA2843324A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2012142085A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| EA201391264A1 (ru) | 2011-04-13 | 2014-03-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | 1'-замещенные пиримидиновые n-нуклеозидные аналоги для противовирусного лечения |
| RU2013125713A (ru) | 2011-05-19 | 2015-06-27 | Рфс Фарма, Ллк | Пуринмонофосфатные пролекарства для лечения вирусных инфекций |
| EP2731433A4 (en) | 2011-07-13 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme | 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES |
| AR088441A1 (es) | 2011-09-12 | 2014-06-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales |
| EP2755985B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-11-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2013044030A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives |
| AR089650A1 (es) | 2011-10-14 | 2014-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales |
| AU2012325801B2 (en) * | 2011-10-19 | 2016-05-12 | Mercator Medsystems, Inc. | Localized modulation of tissues and cells to enhance therapeutic effects including renal denervation |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US20130244966A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-09-19 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid antiviral conjugates and their uses |
| WO2013096680A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| MX2014009850A (es) | 2012-02-14 | 2015-03-10 | Univ Georgia | Spiro [2.4] heptanos para aplicaciones relacionadas con el tratamiento de infecciones de flaviviridae. |
| DK2820016T3 (da) * | 2012-02-27 | 2017-11-13 | Bristol Myers Squibb Co | N-(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h- cyclohepta[b]pyridin-9-yl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-1- yl)piperidin-1-carboxylat, hemisulfatsalt |
| EP2828278A4 (en) | 2012-03-21 | 2015-12-09 | Alios Biopharma Inc | PROCESSES FOR PREPARING SUBSTITUTED NUCLEOTIDE ANALOGS |
| WO2013142159A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| EP2827876A4 (en) | 2012-03-22 | 2015-10-28 | Alios Biopharma Inc | PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG |
| US20150057243A1 (en) | 2012-04-02 | 2015-02-26 | Northern University | Compositions and Methods for the Inhibition of Methyltransferases |
| US9809616B2 (en) | 2012-10-29 | 2017-11-07 | Emory University | Pyrimidine nucleosides and their monophosphate prodrugs for the treatment of viral infections and cancer |
| WO2013173759A2 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives |
| WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
| PE20150132A1 (es) | 2012-05-22 | 2015-02-14 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica |
| CN104640444B (zh) | 2012-06-16 | 2016-12-14 | 河南美泰宝生物制药有限公司 | 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药 |
| EP2870169A1 (en) | 2012-07-03 | 2015-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| WO2014047117A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| WO2014052638A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
| US20140112886A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
| HUE044605T2 (hu) | 2012-11-16 | 2019-11-28 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | RP/SP gemcitabin-[fenil-(benziloxi-L-alaninil)]-foszfát keveréke |
| US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
| US9211300B2 (en) | 2012-12-19 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
| AU2013361193B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-05-24 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| KR102168621B1 (ko) | 2012-12-21 | 2020-10-22 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 |
| PL2950786T3 (pl) | 2013-01-31 | 2020-05-18 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych |
| WO2014124430A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Emory University | Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| AU2014250764A1 (en) | 2013-04-12 | 2015-10-29 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating HCV |
| CN103435672A (zh) | 2013-04-25 | 2013-12-11 | 刘沛 | 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成 |
| ES2952714T3 (es) | 2013-06-26 | 2023-11-03 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos |
| EP3016651A1 (en) | 2013-07-02 | 2016-05-11 | AbbVie Inc. | Methods for treating hcv |
| ES2927955T3 (es) | 2013-09-11 | 2022-11-14 | Univ Emory | Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos |
| US8889701B1 (en) | 2013-10-11 | 2014-11-18 | Alla Chem, Llc | Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate |
| WO2015054465A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US20160271162A1 (en) * | 2013-11-01 | 2016-09-22 | Idenix Pharmacueticals, Llc | D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
| WO2015081133A2 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotides for the treatment of liver cancer |
| US20150150897A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-04 | Gilead Pharmasset Llc | Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis |
| WO2015095305A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Production of cyclic phosphate, phosphoramidate, thiophosphate, and phosphonate nucleoside compounds |
| WO2015158913A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Katholieke Universiteit Leuven | Novel antiviral and antitumoral compounds |
| EA201692535A1 (ru) | 2014-06-24 | 2017-05-31 | Элиос Биофарма, Инк. | Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги |
| AP2016009653A0 (en) | 2014-06-24 | 2016-12-31 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| CN107108676A (zh) | 2014-09-15 | 2017-08-29 | 美迪维尔公司 | 用于制备非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法 |
| MA41213A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
| MA41441A (fr) | 2014-12-19 | 2017-12-12 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
| UA124966C2 (uk) | 2015-03-06 | 2021-12-22 | Атеа Фармасеутікалс, Інк. | <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ |
| WO2016145142A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Emory University | Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto |
| CN106188192B (zh) | 2015-04-29 | 2019-09-10 | 刘沛 | 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途 |
| WO2018009623A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2'-DEOXY-2'-SUBSTITUTED-4'-SUBSTITUTED-2-SUBSTITUTED-N6-SUBSTITUTED-6-AMINOPURINE NUCLEOTIDES FOR THE TREATMENT OF PARAMYXOVIRUS AND ORTHOMYXOVIRUS INFECTIONS |
| US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
| WO2018013937A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
| AU2017324939B2 (en) | 2016-09-07 | 2021-10-14 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment |
| IL295609B2 (en) * | 2017-02-01 | 2023-11-01 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus |
| WO2019200005A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hcv infected patients with cirrhosis |
-
2018
- 2018-01-31 IL IL295609A patent/IL295609B2/en unknown
- 2018-01-31 WO PCT/US2018/016301 patent/WO2018144640A1/en active Application Filing
- 2018-01-31 AU AU2018215203A patent/AU2018215203B2/en active Active
- 2018-01-31 KR KR1020197025222A patent/KR102335193B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-31 MX MX2019009114A patent/MX2019009114A/es unknown
- 2018-01-31 CN CN202211236974.0A patent/CN115477679A/zh active Pending
- 2018-01-31 JP JP2019541346A patent/JP7066728B2/ja active Active
- 2018-01-31 UA UAA201907086A patent/UA127407C2/uk unknown
- 2018-01-31 CA CA3048033A patent/CA3048033C/en active Active
- 2018-01-31 CA CA3197567A patent/CA3197567A1/en active Pending
- 2018-01-31 US US15/885,630 patent/US10519186B2/en active Active
- 2018-01-31 KR KR1020237035770A patent/KR20230151050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-01-31 EP EP18747587.6A patent/EP3577124A4/en active Pending
- 2018-01-31 KR KR1020217039328A patent/KR102592899B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-31 CN CN201880009871.6A patent/CN110248951B/zh active Active
- 2018-01-31 SG SG11201906163TA patent/SG11201906163TA/en unknown
- 2018-01-31 GE GEAP201815124A patent/GEP20237457B/en unknown
- 2018-01-31 SG SG10202012214WA patent/SG10202012214WA/en unknown
- 2018-01-31 IL IL288737A patent/IL288737B/en unknown
- 2018-02-01 TW TW107103671A patent/TWI808072B/zh active
- 2018-02-01 TW TW112121849A patent/TW202337472A/zh unknown
-
2019
- 2019-07-01 ZA ZA2019/04336A patent/ZA201904336B/en unknown
- 2019-07-03 PH PH12019550113A patent/PH12019550113A1/en unknown
- 2019-07-15 IL IL268077A patent/IL268077B/en unknown
- 2019-07-31 MX MX2022009352A patent/MX2022009352A/es unknown
- 2019-08-27 CO CONC2019/0009215A patent/CO2019009215A2/es unknown
- 2019-11-18 US US16/687,136 patent/US10906928B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-01 US US16/918,918 patent/US10894804B2/en active Active
- 2020-12-10 US US17/118,314 patent/US20210087217A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-03 US US17/306,659 patent/US20210277045A1/en not_active Abandoned
- 2021-06-29 ZA ZA2021/04494A patent/ZA202104494B/en unknown
-
2022
- 2022-03-07 JP JP2022034074A patent/JP2022078216A/ja active Pending
- 2022-06-30 ZA ZA2022/07262A patent/ZA202207262B/en unknown
- 2022-11-16 AU AU2022271421A patent/AU2022271421A1/en active Pending
-
2023
- 2023-01-23 US US18/100,448 patent/US20240018179A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127407C2 (uk) | Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання | |
| WO2015196137A1 (en) | Crystalline forms of (2r,5s,13ar)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido [1',2':4,5] pyrazino [2,1-b] [1,3] oxazepine-10-carboxamide | |
| EP3532478B1 (en) | Crystalline form of darunavir free base | |
| RU2787616C2 (ru) | Гемисульфатная соль нуклеотида для лечения вируса гепатита с | |
| EP3960740B1 (en) | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections | |
| BR112019014738B1 (pt) | Compostos, seus usos e composição os compreendendo | |
| EA043542B1 (ru) | Гемисульфатная соль нуклеотида для лечения вируса гепатита с |