JP5674661B2 - エチニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用 - Google Patents
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Description
本願は、参照により援用される2008年8月20日に出願された米国仮特許出願第61/090,478号に対する優先権を主張する。
(発明の分野)
本発明は、特定のアゾ置換ピリジンおよびピリミジン誘導体、それらを含む組成物、ならびにウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防におけるHCVインヒビターとしてのそれらの使用方法に関する。
(項目1)
式(I)に示した一般構造を有する化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アリール縮合シクロアルキル、該ヘテロアリール縮合シクロアルキル、該シクロアルケニル、該アリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じであるか、もしくは異なっている1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−OC(O)NH 2 、−CO(O)NHR 10 、−CO(O)NR 10 R 11 、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NH 2 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O) 2 R 10 、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XおよびYは、それぞれ独立に、NおよびCHから選択され、但し、XまたはYの少なくとも一方はNであり、
Z=H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH 2 、−NHR 12 および−NR 12 R 13 であり、
R 1 は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−OH、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアルキル、−O−ヘテロアリール、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアルキル、−S−ヘテロアリール、−NH 2 、−NHR 14 、−NR 14 R 15 、−NO 2 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
R 2 (R 2 がR 9 と結合していない場合)は、Hおよびアルキルから選択され、
n=0、1または2であり、
R 3 は、H、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R 4 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R 5 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R 6 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R 5 およびR 6 は、一緒になって二重結合を形成し、
R 7 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R 6 およびR 7 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R 8 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−O(C)O−NHR 11 、−O(C)O−NH 2 、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−CN、−NH 2 、−NHR 16 および−NR 16 R 17 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、−NHS(O) 2 R 10 、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R 9 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−O(C)O−NHR 11 、−O(C)O−NH 2 、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−CN、−NH 2 、−NHR 16 および−NR 16 R 17 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、−NHS(O) 2 R 10 、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R 8 およびR 9 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各R 18 (存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R 19 (存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、nは1であり、R 18 およびR 19 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、R 4 およびR 7 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1C)を形成し、
あるいは、R 4 およびR 7 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1D)を形成し、
あるいは、R 4 およびR 7 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1E)を形成し、
各R 10 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R 11 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R 10 およびR 11 は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R 12 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R 13 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R 12 およびR 13 は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R 14 は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O) 2 −アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O) 2 アルキル、−S(O) 2 アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各R 15 は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O) 2 −アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O) 2 アルキル、−S(O) 2 アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、R 14 およびR 15 は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R 16 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R 17 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R 16 およびR 17 は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成する、化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目2)
Rが、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該ベンゾ縮合ヘテロアリール、該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロシクロアルケニルおよび該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じであるか、またはもしくは異なっている1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−C(O)ONH 2 、−C(O)ONHR 10 、−C(O)ONR 10 R 11 、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−NO 2 、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XがNであり、
YがNであり、
R 2 が、Hであり、
R 1 が、−NH 2 、−NHR 14 および−NR 14 R 15 から選択され、
Zが、H、ハロ、アルキル、−OH、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される、
項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目3)
XがNであり、
YがNであり、
Rが、
(a)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、R a 、R b 、R c 、R d およびR e のそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−C(O)ONH 2 、−C(O)ONHR 10 、−C(O)ONR 10 R 11 、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−NO 2 、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)、ならびに
(b)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、R a 、R b 、R c 、R d およびR e のそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−C(O)ONH 2 、−C(O)ONHR 10 、−C(O)ONR 10 R 11 、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−NO 2 、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)からなる群から選択され、
R 1 が、
(a)−NH 2 、
(b)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
Zが、H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH 2 、−NHR 12 および−NR 12 R 13 からなる群から選択される、
項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目4)
式(I.a)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
(項目5)
nが1であり、
R 2 がHであり、
R 4 およびR 7 が、それぞれ独立に、HおよびOHから選択され、
R 5 が、H、ハロおよびアルキルから選択され、
R 9 がアルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−O(C)O−NHR 10 、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−CN、−NH 2 、−NHR 16 および−NR 16 R 17 、−NHS(O) 2 R 10 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択される、
項目4に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目6)
nが1であり、
R 2 がHであり、
R 4 がOHであり、
R 7 がOHであり、
R 5 がHであり、
R 9 がアルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または−OH、ハロ、−CN、−NH 2 、−NHR 16 、−NR 16 R 17 、−NHS(O) 2 R 10 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、−Oアルキル、−Oシクロアルキル、−O−アルキル−シクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−O(C)O−NHR 10 、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−C(O)O−アルキル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 および−S(O) 2 NR 10 R 11 から独立に選択される1〜5個の基で置換されている、
項目4に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目7)
nが1であり、
R 2 がHであり、
R 4 がOHであり、
R 7 がOHであり、
R 5 が−CH 3 であり、
R 9 がメチルであり、該メチルは非置換であるか、または−OH、ハロ、アルキル、−CN、−NH 2 、−NHR 16 、−NR 16 R 17 、−NHS(O) 2 R 10 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、−Oアルキル、−Oシクロアルキル、−O−アルキル−シクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−O(C)O−NHR 10 、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−C(O)O−アルキル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 および−S(O) 2 NR 10 R 11 から独立に選択される1〜3個の基で置換されている、
項目4に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目8)
XおよびYが、それぞれNであり、
Rが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−O−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Zが、H、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−NH 2 から選択され、
R 1 が、−NH 2 、−NHR 14 および−NR 14 R 15 から選択され、
R 2 が、Hから選択される、
項目4に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目9)
式(I.a.10.j)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
各R 10 は、独立に、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される]。
(項目10)
XがNであり、YがNであり、R 2 がHであり、Zが、H、メチルおよびクロロからなる群から選択される、
項目9に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目11)
式(I.C)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
(項目12)
式(I.D)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
(項目13)
式(I.E)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
(項目14)
式(II)に示した一般構造を有する、化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
(項目15)
(項目16)
項目1から15のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、または該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目17)
HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、CYP−450インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目16に記載の医薬組成物。
(項目18)
治療有効量の項目1から15のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を、かかる治療を必要としている患者に投与するステップを含む、ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療する方法。
(項目19)
前記ウイルス感染症またはウイルス関連障害がHCV感染症である、項目18に記載の方法。
(項目20)
ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療に有用な治療有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目19に記載の方法であって、該少なくとも1つのさらなる治療剤が、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、CYP−450インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される方法。
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アリール縮合シクロアルキル、該ヘテロアリール縮合シクロアルキル、該シクロアルケニル、該アリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じであるか、もしくは異なっている1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−OC(O)NH2、−CO(O)NHR10、−CO(O)NR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−S(O)2R10、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XおよびYは、それぞれ独立に、NおよびCHから選択され、但し、XまたはYの少なくとも一方はNであり、
Z=H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12および−NR12R13であり、
R1は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−OH、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアルキル、−O−ヘテロアリール、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアルキル、−S−ヘテロアリール、−NH2、−NHR14、−NR14R15、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
R2(R2がR9と結合していない場合)は、Hおよびアルキルから選択され、
n=0、1または2であり、
R3は、H、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R4は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R5は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R6は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R5およびR6は、一緒になって二重結合を形成し、
R7は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R6およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R8は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R9は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各R18(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R19(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、nは1であり、R18およびR19は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、R4およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1C)を形成し、
あるいは、R4およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1D)を形成し、
各R10は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R11は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R12は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R13は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R14は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各R15は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R16は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R17は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成する。
R、R1、R2、X、Y、Zおよびnは、式(I)に定義の通りであり、
R3は、H、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)Oハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R4は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R5は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R6は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R7は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R6およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R8は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R9は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R18(存在する場合)は、独立に、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R19(存在する場合)は、独立に、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R10は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R11は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R12は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R13は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R14は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)(アルキル)2、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−NH2、−NHアルキル、−N(アルキル)2、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロハロアルキルから選択され、
各R15は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−NH2、−NHアルキル、−N(アルキル)2、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロハロアルキルから選択され、
あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R16は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R17は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成する。
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に選択されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2アルキル、−S−アルキル、−CN、−NH2、−NHR16および−N(アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択される。
XはNであり、YはNであり、R2はHであり、Zは、H、メチルおよびクロロからなる群から選択され、RおよびR1は、それぞれ式(I)に定義の通りである。別のかかる実施形態では、RおよびR1は、それぞれ独立に、本明細書に記載の様々な実施形態のいずれかまたは実施例に定義の通りである。
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該ベンゾ縮合ヘテロアリール、該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロシクロアルケニルおよび該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される。
(f)
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該ベンゾ縮合ヘテロアリール、該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロシクロアルケニルおよび該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じであるか、もしくは異なっている1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
R1は、−NH2、−NHR14および−NR14R15から選択され、
Zは、H、ハロ、アルキル、−OH、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される。
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびReのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)、ならびに
(b)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびReのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)からなる群から選択され、
R1は、
(a)−NH2、
(b)
(c)
(e)
(f)
(h)
Zは、H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12および−NR12R13からなる群から選択される。
本明細書で使用する用語は、それらの通常の意味を有し、かかる用語の意味は、それらのそれぞれの発生について独立である。これにもかかわらず別段の指定がない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲のすべてに適用される。化学名、一般名および化学構造は、互換的に使用して同じ構造を説明することができる。これらの定義は、別段指定されない限り、用語自体が使用されようと他の用語と併用されようと、それにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルアリール」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
薄層クロマトグラフィー:TLC
高速液体クロマトグラフィー:HPLC
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノール:MeOH
エーテル:Et2O
テトラヒドロフラン:THF
アセトニトリル:MeCN
1,2−ジメトキシエタン:DME
トリフルオロ酢酸:TFA
ジメチルアセトアミド:DMA
ジメチルホルムアミド:DMF
ジメチルスルホキシド:DMSO
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
tert−ブトキシカルボニル:t−BocまたはBoc
2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル:Teoc
核磁気共鳴分光法:NMR
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
高分解能質量分析:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
センチメートル:cm
室温(周囲、約25℃):rt
保持時間:tR
N−ブロモスクシンイミド:NBS
N−クロロスクシンイミド:NCS
臭化メチルマグネシウム:MeMgBr
鉄(III)アセチルアセトネート:Fe(acac)3
ジフェニルホスホリルアジド:DPPA
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDCI
ジイソプロピルエチルアミン:DIEAまたはi−Pr2NEtまたはDIPEA
ジイソプロピルアミン:i−Pr2NH
2−(トリメチルシリル)エタノール:TMSエタノール
3−クロロぺルオキシ安息香酸:mCPBA
n−ブチルリチウム:nBuLi
リチウムジイソプロピルアミド:LDA
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II):PdCl2dppf
酢酸パラジウム(II):Pd(OAc)2
塩化メタンスルホニル:MeSO2Cl
トリフェニルホスフィン:TPPまたはPh3P
一般法I
MS m/z(M+H)+ 289.93(2Clパターン);
2(58.0g、0.20mol)、シクロペンチルアミン糖(1R,2S,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1−アミノシクロペンタン塩酸塩、40.4g、0.22mol)のエタノール(800ml)およびトリエチルアミン(92ml、0.66mol)中混合物を18時間還流すると、その最中に完全に溶解した。濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させた後、粗生成物をクロマトグラフィーによって、EtOAc/MeOH勾配(97.5/2.5→95/5)で溶出して精製した。所望の生成物3(X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2,R3,R4,R7,R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH)を白色固体として得た(67g、収率83%)。
小型マイクロ波反応管中、5(X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2,R3,R4,R7,R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH、100mg、0.335mmol)のDMF(4mL)溶液に、5−ブロモ−2−メトキシピリジン(65uL、0.487mmol)およびトリエチルアミン(200uL、1.43mmol)を添加した。ヨウ化第1銅(6.4mg、0.033mmol)に次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017mmol)を添加する前およびその最中に、溶液をアルゴンで脱気した。しっかりキャップをした管を、90℃のマイクロ波反応器内に10分間置くと、その時点で反応が完了した。溶媒を真空中で蒸発させると褐色残渣が得られ、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0〜10%MeOH)によって精製した。得られたオフホワイト色の固体(112mg)をアセトンから結晶化させて、純粋な6を得た(R=2−メトキシピリジン−5−イル、X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2,R3,R4,R7,R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH、76mg、56%)。
5から6への変換も、1当量の5、3当量のアリールハロゲン化物、4当量のEt3N、0.4当量のCuIおよび0.2当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用して、非マイクロ波条件下で実施した。成分の添加は、先と同じであった。反応を50℃で終夜実施し、所望の生成物を先と同じ手順によって単離した。生成物の収率は、一貫して25〜30%の範囲であった。
6(R=2−エトキシピリジン(ethyoxypyridin)−5−イル、X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2,R3,R4,R7,R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH、56mg、0.133mmol)、メチルボロン酸(25mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(93mg、0.667mmol)およびジクロロ(ビス−トリフェニルホスフィン)パラジウムII(19mg、0.027mmol)のジオキサン(3ml)および水(3ml)中混合物を、100〜110℃に1時間加熱した。暗褐色の反応混合物のTLCによって、わずか10%の変換が生じたことが示されたので、さらなる一定分量のメチルボロン酸、炭酸カリウムおよびパラジウム触媒を添加し、さらに24時間加熱し続け、進行をTLCによってモニタした。24時間後、約60%の変換が生じ、したがって反応溶液を1:1のジオキサン/水(2mL)でさらに希釈し、アルゴンで脱気し、全体を別の一定分量のメチルボロン酸、炭酸カリウムおよびパラジウム触媒で処理した。さらに18時間加熱した後、TLCは<10%出発材料を示し、したがって混合物をセライトパッドで濾過し、そのパッドをジオキサンで洗浄し、濾液および洗浄物を蒸発させて暗色固体を得た。この材料をクロロホルムで摩砕し、不溶性物質を収集し、さらなるクロロホルムで洗浄した。クロロホルムに溶解する材料が見られたが、いかなる所望の生成物も含有していなかったので、不溶性固体(生成物と褐色のタール状固体)をメタノールに溶解し、次いでシリカで濾過した。メタノールに溶解する材料を蒸発乾固させ(93.7mg)、次いで2枚のAnaltech GF、10×20cm、1,000uプレート上に塗布した。5:1のクロロホルム/MeOHで展開することによって、不純物生成物23.2mgを得、これを先の通り分取TLCプレートでさらに精製して、15mg(収率28%)の表Iに示した所望の生成物である化合物1(一般法Iに示した化合物6、式中、R=2−エトキシピリジン−5−イル、X,Y=N、Z=Me、R1=NH2、R2,R3,R4,R7,R8=H、R5,R6=OHおよびR9=CH2OH)をオレンジ色固体として得た。
化合物3(X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2,R3,R4,R7,R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH、先に示した通り合成した、0.2g、0.5mmol)および2−エチニルピリジン(0.13mL、1.25mmol)の無水DMF(5.0mL)中撹拌溶液に、N2下で室温においてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g、0.05mmol)、Et3N(0.14mL)およびCuI(0.04g、0.1mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中、45℃で40分間照射した。次いでMeOH(0.5mL)を添加し、全体を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、96:4のCHCl3/MeOH(v/V)で溶出して精製して、6(R=2−ピリジニル、X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2,R3,R4,R7,R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH)を白色固体(0.11g、収率63%)として得た。
ステップ3:mCPBA溶液(1.1g、約0.006mol)をCH2Cl2(10.0mL)に溶解し、ブライン(1×5.0mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、丸底フラスコに移した。アルゴン下で撹拌しながら、このmCPBA溶液を−5℃に冷却し、11(1.0g、0.00262mol)のCH2Cl2−DMF(1:1、6.0mL)溶液で処理した。浴を除去し、終夜撹拌し続けた。得られた混合物を真空中で濃縮乾固させ、メタノール−アセトン(約1:1)で再構成し、シリカゲルに予め吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、EtOAc中0〜10%MeOHの段階的勾配で溶出することによって化合物12を得たが、それは少量のスルホキシド13(0.6g)で汚染されていた。
細胞系HCVレプリコンアッセイ
本発明の化合物の細胞系抗HCV活性を測定するために、レプリコン細胞を、本発明の化合物の存在下、細胞5000個/ウェルで96ウェルのI型コラーゲンをコーティングしたNuncプレートに播種した。様々な濃度の本発明の化合物を、一般に10連続の2倍希釈でアッセイ混合物に添加し、化合物の出発濃度は25μM〜1μMの範囲とした。最終濃度は、アッセイ培地中DMSOが0.5%であり、ウシ胎児血清が10%であった。細胞を、1×細胞溶解バッファー(Ambionカタログ番号8721)を添加することによって3日目に回収した。レプリコンRNAレベルは、リアルタイムPCR(Taqmanアッセイ)を使用して測定した。増幅産物は5Bに位置していた。PCRプライマーは、5B.2F、ATGGACAGGCGCCCTGA;5B.2R、TTGATGGGCAGCTTGGTTTCであり、プローブ配列は、FAM標識CACGCCATGCGCTGCGGであった。GAPDH RNAを内在性コントロールとして使用し、製造者(PE Applied Biosystem)により推奨のプライマーおよびVIC標識プローブを使用して、NS5B(マルチプレックスPCR)と同じ反応で増幅させた。リアルタイムRT−PCR反応は、ABI PRISM 7900HT配列検出システムで、以下のプログラム:48℃で30分間、95℃で10分間、95℃で15秒間を40サイクル、60℃で1分間を使用して実施した。ΔCT値(CT5B−CTGAPDH)を、試験化合物の濃度に対してプロットし、GraphPad PRISMソフトウェアを使用してS字形用量反応モデルに適合させた。EC50は、投影したベースラインを超えるΔCT=1を達するのに必要な阻害濃度として定義し、EC90は、ベースラインを超えるΔCT=3.2を達するのに必要な濃度として定義した。あるいは、レプリコンRNAの絶対量を定量化するために、レプリコンRNAの連続希釈T7転写物をTaqmanアッセイに含むことによって標準曲線を確立した。すべてのTaqman試薬は、PE Applied Biosystemsから入手した。かかるアッセイ手順は、例えばMalcolmら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50巻:1013〜1020頁(2006年)に詳説された。
「A」−約0.5μM以下
「B」−約0.5μM超から5.0μM以下
「C」−約5.0μM超。
本発明の化合物は、ヒト用および獣医学用医薬品として、患者のウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防に有用である。本発明によれば、本発明の化合物は、ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。
本発明の化合物は、ウイルス感染症を治療または予防するために使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス複製を阻害するために使用することができる。特定の一実施形態では、本発明の化合物は、HCV複製のインヒビターであってよい。したがって本発明の化合物は、ウイルス性疾患およびHCVポリメラーゼなどのウイルスの活性に関連する障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、ウイルス関連障害を治療または予防するために使用することができる。したがって本発明の化合物は、肝臓炎症または肝硬変などのウイルスの活性に関連する障害の治療に有用である。ウイルス関連障害には、それに限定されるものではないが、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害およびHCV感染症に関連する障害が含まれる。
本発明の化合物は、患者のRNA依存性ポリメラーゼ(RdRp)関連障害の治療または予防に有用である。かかる障害には、感染性ウイルスがRdRp酵素を含有するウイルス感染症が含まれる。
本発明の化合物はまた、HCV感染症に関連する障害の治療または予防に有用となり得る。かかる障害の例には、それに限定されるものではないが、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨の疼痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病が含まれる。
別の実施形態では、ウイルス感染症を治療または予防するための本発明の方法は、1つまたは複数のさらなる治療剤の投与をさらに含むことができる。一実施形態では、かかる1つまたは複数のさらなる治療剤は、本発明の1つまたは複数のさらなる化合物であってよい。別の実施形態では、かかる1つまたは複数のさらなる治療剤は、本発明の化合物以外の薬剤である。
本発明の化合物は、純粋な化学物質として、または医薬組成物などの組成物の一部として使用することができる。例えば、本発明の化合物は、患者に投与されるとき、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与することができる。本発明は、有効量の本発明の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は一般に、投与の所期の形態、即ち経口錠剤、カプセル剤(固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか)、構成用の散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤等に関して適切に選択され、かつ慣習的な薬務と調和する適切な担体材料との混合物として投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)などの任意の経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。固体形態調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約5〜約95パーセントの本発明の組成物から構成され得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
Claims (16)
- 式(I)に示した一般構造を有する化合物、もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩であって、
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アリール縮合シクロアルキル、該ヘテロアリール縮合シクロアルキル、該シクロアルケニル、該アリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じであるか、もしくは異なっている1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−OC(O)NH2、−CO(O)NHR10、−CO(O)NR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−S(O)2R10、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XおよびYは、それぞれ独立に、NおよびCHから選択され、但し、XまたはYの少なくとも一方はNであり、
Z=H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12および−NR12R13であり、
R1は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−OH、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアルキル、−O−ヘテロアリール、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアルキル、−S−ヘテロアリール、−NH2、−NHR14、−NR14R15、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
R2(R2がR9と結合していない場合)は、Hおよびアルキルから選択され、
n=1であり、
R 3 は、Hであり、
R 4 及びR 5 の一方は、Hであり、他方は−OHであり、
R 6 及びR 7 の一方は、Hであり、他方は−OHであり、
R 8 及びR 9 の一方は、Hであり、他方は1〜5個のOHで置換されているアルキルであるか又は1〜5個の−O−アルキルで置換されているアルキルであり、
各R 18 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R 19 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R18およびR19は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、R4およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1D)を形成し、
各R10は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R11は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R12は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R13は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R14は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各R15は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成する、化合物もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - Rが、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該ベンゾ縮合ヘテロアリール、該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロシクロアルケニルおよび該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じであるか、またはもしくは異なっている1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、
独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XがNであり、
YがNであり、
R2が、Hであり、
R1が、−NH2、−NHR14および−NR14R15から選択され、
Zが、H、ハロ、アルキル、−OH、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - XがNであり、
YがNであり、
Rが、
(a)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびReのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)、ならびに
(b)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびReのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)からなる群から選択され、
R1が、
(a)−NH2、
(b)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
Zが、H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12および−NR12R13からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - nが1であり、
R2がHであり、
R 7 が、OHであり、
R 4 及びR 5 の一方が、Hであり、他方がOHであり、
R9がアルキルであり、該アルキルは、1〜5個のOHで置換されているか又は1〜5個の−O−アルキルで置換されている、請求項4に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - nが1であり、
R2がHであり、
R4がOHであり、
R7がOHであり、
R5がHであり、
R9がアルキルであり、該アルキルは、1〜5個のOHで置換されているか又は1〜5個の−O−アルキルで置換されている、請求項4に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - XおよびYが、それぞれNであり、
Rが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−O−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Zが、H、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−NH2から選択され、
R1が、−NH2、−NHR14および−NR14R15から選択され、
R2が、Hから選択される、請求項4に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - XがNであり、YがNであり、R2がHであり、Zが、H、メチルおよびクロロからなる群から選択される、
請求項8に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、CYP−450インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物もしくは、かかる化合物の異性体、または、それらの薬学的に許容される塩を含む、ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療するための組成物。
- 前記ウイルス感染症またはウイルス関連障害がHCV感染症である、請求項14に記載の組成物。
- ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療に有用な治療有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤と供に投与されることを特徴とする、請求項15に記載の組成物であって、該少なくとも1つのさらなる治療剤が、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、CYP−450インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される組成物。
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