JP5731976B2 - 置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用 - Google Patents
置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、参照により援用される、2008年8月20日に出願された米国仮特許出願第61/090,442号に対する優先権を主張する。
本発明は、特定のアゾ置換ピリジンおよびピリミジン誘導体、それらを含む組成物、ならびにウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防におけるHCVインヒビターとしてのそれらの使用方法に関する。
また、本発明は以下を提供する:
(項目1)
式(I)に示した一般構造を有する化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アリール縮合シクロアルキル、該ヘテロアリール縮合シクロアルキル、該シクロアルケニル、該アリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−OC(O)NH 2 、−CO(O)NHR 10 、−CO(O)NR 10 R 11 、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NH 2 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O) 2 R 10 、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XおよびYは、それぞれ独立に、NおよびCHから選択され、但し、XまたはYの少なくとも一方はNであり、
Z=H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH 2 、−NHR 12 および−NR 12 R 13 であり、
R 1 は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−OH、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアルキル、−O−ヘテロアリール、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアルキル、−S−ヘテロアリール、−NH 2 、−NHR 14 、−NR 14 R 15 、−NO 2 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
R 2 (R 2 がR 9 と結合していない場合)は、Hおよびアルキルから選択され、
n=0、1または2であり、
R 3 は、H、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R 4 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R 5 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R 4 およびR 5 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R 6 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R 5 およびR 6 は、一緒になって二重結合を形成し、
R 7 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R 6 およびR 7 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R 8 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−O(C)O−NHR 11 、−O(C)O−NH 2 、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−CN、−NH 2 、−NHR 16 および−NR 16 R 17 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、−NHS(O) 2 R 10 、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R 9 は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−O(C)O−NHR 11 、−O(C)O−NH 2 、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−CN、−NH 2 、−NHR 16 および−NR 16 R 17 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、−NHS(O) 2 R 10 、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R 8 およびR 9 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各R 18 (存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R 19 (存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O)NHR 10 、−S(O)NR 10 R 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 および−S(O) 2 R 10 から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、nは1であり、R 18 およびR 19 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、R 4 およびR 7 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1C)を形成し、
あるいは、R 4 およびR 7 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1D)を形成し、
あるいは、R 4 およびR 7 は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1E)を形成し、
各R 10 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R 11 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R 10 およびR 11 は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R 12 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R 13 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R 12 およびR 13 は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R 14 は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O) 2 −アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O) 2 アルキル、−S(O) 2 アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各R 15 は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O) 2 −アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−C(O)OH、−C(O)OR 10 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−S(O) 2 アルキル、−S(O) 2 アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、R 14 およびR 15 は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R 16 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R 17 は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O) 2 −アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R 16 およびR 17 は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成する]。
(項目2)
XおよびYが、それぞれNであり、
Rが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−O−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Zが、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−NH 2 から選択され、
R 1 が、−NH 2 、−NHR 14 および−NR 14 R 15 から選択され、
R 2 が、Hから選択される、
項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目3)
XがNであり、
YがNであり、
Rが、以下の(a)〜(b)からなる群より選択され:
(a)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、R a 、R b 、R c 、R d およびR e のそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−C(O)ONH 2 、−C(O)ONHR 10 、−C(O)ONR 10 R 11 、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−NO 2 、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)、ならびに
(b)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、R a 、R b 、R c 、R d およびR e のそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−C(O)ONH 2 、−C(O)ONHR 10 、−C(O)ONR 10 R 11 、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−NO 2 、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)、そして、
R 1 が、以下の(a)〜(h)からなる群より選択され:
(a)−NH 2 、
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
Zが、H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH 2 、−NHR 12 および−NR 12 R 13 からなる群から選択される、
項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目4)
式(I.a)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
(項目5)
nが1であり、
R 2 がHであり、
R 4 およびR 7 が、それぞれ独立に、HおよびOHから選択され、
R 5 が、H、ハロおよびアルキルから選択され、
R 9 がアルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−O(C)O−NHR 10 、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−CN、−NH 2 、−NHR 16 および−NR 16 R 17 、−NHS(O) 2 R 10 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択される、
項目4に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目6)
nが1であり、
R 2 がHであり、
R 4 およびR 7 が、それぞれOHであり、R 5 がHであり、
R 9 がアルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または−OH、ハロ、−CN、−NH 2 、−NHR 16 、−NR 16 R 17 、−NHS(O) 2 R 10 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、−Oアルキル、−Oシクロアルキル、−O−アルキル−シクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−O(C)O−NHR 10 、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−C(O)O−アルキル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 および−S(O) 2 NR 10 R 11 から独立に選択される1〜5個の基で置換されている、
項目4に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目7)
nが1であり、
R 2 がHであり、
R 4 およびR 7 が、それぞれOHであり、
R 5 が−CH 3 であり、
R 9 がメチルであり、該メチルは非置換であるか、または−OH、ハロ、アルキル、−CN、−NH 2 、−NHR 16 、−NR 16 R 17 、−NHS(O) 2 R 10 、−N(R 10 )S(O) 2 R 10 、−Oアルキル、−Oシクロアルキル、−O−アルキル−シクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−O(C)O−NHR 10 、−O(C)O−N(R 10 )R 11 、−C(O)O−アルキル、−S(O) 2 R 10 、−SR 10 、−S(O) 2 NHR 10 および−S(O) 2 NR 10 R 11 から独立に選択される1〜3個の基で置換されている、
項目4に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目8)
XおよびYが、それぞれNであり、
Rが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−O−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Zが、H、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−NH 2 から選択され、
R 1 が、−NH 2 、−NHR 14 および−NR 14 R 15 から選択され、
R 2 が、Hから選択される、
項目4に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目9)
式(I.a.10.j)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
CBは、
各R 10 は、独立に、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される]。
(項目10)
XがNであり、
YがNであり、
R 2 がHであり、
Zが、H、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
Rが、
式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、R a 、R b 、R c およびR d のそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHR 10 、−C(O)NR 10 R 11 、−C(O)ONH 2 、−C(O)ONHR 10 、−C(O)ONR 10 R 11 、−NH 2 、−NHR 10 、−NR 10 R 11 、−NO 2 、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される、
項目9に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目11)
R 1 が、−NH 2 、−NHR 14 および−NR 14 R 15 からなる群から選択される、
項目10に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
(項目12)
式(I.C)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
(項目13)
式(I.D)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
(項目14)
式(I.E)に示した一般構造を有する、項目1に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
(項目15)
式(II)に示した一般構造を有する化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
(項目16)
(項目17)
項目1から16のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目18)
HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、CYP−450インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目17に記載の医薬組成物。
(項目19)
ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療する方法であって、治療有効量の項目1から16のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を、かかる治療を必要としている患者に投与するステップを含む、方法。
(項目20)
前記ウイルス感染症またはウイルス関連障害がHCV感染症である、項目19に記載の方法。
(項目21)
ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療に有用な治療有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目20に記載の方法であって、該少なくとも1つのさらなる治療剤が、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、CYP−450インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される、方法。
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記アルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記アリール縮合シクロアルキル、前記ヘテロアリール縮合シクロアルキル、前記シクロアルケニル、前記アリール縮合シクロアルケニル、前記ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−OC(O)NH2、−CO(O)NHR10、−CO(O)NR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−S(O)2R10、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XおよびYは、それぞれ独立に、NおよびCHから選択され、但し、XまたはYの少なくとも一方はNであり、
Z=H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12および−NR12R13であり、
R1は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−OH、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアルキル、−O−ヘテロアリール、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアルキル、−S−ヘテロアリール、−NH2、−NHR14、−NR14R15、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
R2(R2がR9と結合していない場合)は、Hおよびアルキルから選択され、
n=0、1または2であり、
R3は、H、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R4は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R5は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R6は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R5およびR6は、一緒になって二重結合を形成し、
R7は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R6およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R8は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R9は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各R18(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R19(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、nは1であり、R18およびR19は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、R4およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1C)を形成し、
あるいは、R4およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1D)を形成し、
各R10は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R11は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R12は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R13は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R14は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各前記アルキル、各前記アルコキシ、各前記アルケニル、各前記ハロアルキル、各前記ヘテロアルキル、各前記ヘテロハロアルキル、各前記アルキルアミノ、各前記アルキルチオ、各前記ヘテロアルケニル、各前記ハロアルケニル、各前記−S(O)2−アルキル、各前記アルキル−OH、各前記アルキル−O−アシル、各前記−C(O)Oアルキル、各前記−C(O)アルキル、各前記シクロアルキル、各前記シクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルキル、各前記ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルケニル、各前記ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各前記アリール、各前記アリール−アルキル−、各前記ヘテロアリールおよび各前記ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各R15は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各前記アルキル、各前記アルコキシ、各前記アルケニル、各前記ハロアルキル、各前記ヘテロアルキル、各前記ヘテロハロアルキル、各前記アルキルアミノ、各前記アルキルチオ、各前記ヘテロアルケニル、各前記ハロアルケニル、各前記−S(O)2−アルキル、各前記アルキル−OH、各前記アルキル−O−アシル、各前記−C(O)Oアルキル、各前記−C(O)アルキル、各前記シクロアルキル、各前記シクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルキル、各前記ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルケニル、各前記ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各前記アリール、各前記アリール−アルキル−、各前記ヘテロアリールおよび各前記ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R16は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R17は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成する。
R、R1、R2、X、Y、Zおよびnは、式(I)に定義の通りであり、
R3は、H、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R4は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R5は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R6は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R7は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R6およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
R8は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−NH2、−NHR16、−NR16R17、−NHS(O)2R10、−N(R10)S(O)2R10、アルキル、−O−アルキル、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2NHアルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−O(C)O−NHR10、−O(C)O−N(R10)R11、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R9は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−NH2、−NHR16、−NR16R17、−NHS(O)2R10、−N(R10)S(O)2R10、アルキル、−O−アルキル、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2NHアルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−O(C)O−NHR10、−O(C)O−N(R10)R11、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R18(存在する場合)は、独立に、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R19(存在する場合)は、独立に、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NHアルキルおよび−N(アルキル)2から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R10は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R11は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R12は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R13は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R14は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各前記アルキル、各前記アルコキシ、各前記アルケニル、各前記ハロアルキル、各前記ヘテロアルキル、各前記ヘテロハロアルキル、各前記アルキルアミノ、各前記ヘテロアルケニル、各前記ハロアルケニル、各前記−S(O)2−アルキル、各前記アルキル−OH、各前記アルキル−O−アシル、各前記−C(O)Oアルキル、各前記−C(O)アルキル、各前記シクロアルキル、各前記シクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルキル、各前記ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルケニル、各前記ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各前記アリール、各前記アリール−アルキル−、各前記ヘテロアリールおよび各前記ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−NH2、−NHアルキル、−N(アルキル)2、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロハロアルキルから選択され、
各R15は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各前記アルキル、各前記アルコキシ、各前記アルケニル、各前記ハロアルキル、各前記ヘテロアルキル、各前記ヘテロハロアルキル、各前記アルキルアミノ、各前記ヘテロアルケニル、各前記ハロアルケニル、各前記−S(O)2−アルキル、各前記アルキル−OH、各前記アルキル−O−アシル、各前記−C(O)Oアルキル、各前記−C(O)アルキル、各前記シクロアルキル、各前記シクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルキル、各前記ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルケニル、各前記ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各前記アリール、各前記アリール−アルキル−、各前記ヘテロアリールおよび各前記ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−NH2、−NHアルキル、−N(アルキル)2、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロハロアルキルから選択され、
あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R16は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R17は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成する。
一実施形態では、式(I.a)において、nは1であり、R2はHであり、R4およびR7は、それぞれ独立に、HおよびOHから選択され、R5は、H、ハロおよびアルキルから選択され、R9は、H、−COOH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)O−アリール、−OC(O)−アリール、−C(O)O−アルキル−アリール、−OC(O)−アルキル−アリール、−C(O)O−アルキル−ヘテロアリール、−OC(O)−アルキル−ヘテロアリール、アルキル、−O−アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−ヘテロアルキル、−O−ハロアルキル、−O−ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−アルキル−OC(O)−アルキル、−アルキル−OC(O)−ハロアルキル、−アルキル−NH2、−アルキル−NHR16および−アルキル−NR16R17から選択される。
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−O−アルキル、前記−O−アルケニル、前記−OC(O)−アルキルおよび前記−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に選択されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択される。
XはNであり、
YはNであり、
R2はHであり、
Zは、H、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
Rは、
式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
R1は、式(I)に、あるいは本明細書に記載の様々な他の実施形態に、あるいは実施例に定義の通りである。かかる一実施形態では、R1は、−NH2、−NHR14および−NR14R15からなる群から選択される。
前記アルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記ベンゾ縮合ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルケニルおよび前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される。
式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびReのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される。
式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびReのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される。
式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびReのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される。
式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、
Raは、H、メチル、エチル、n−プロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、
Rbは、メチル、エチル、n−プロピル、−O−メチルおよび−O−エチルからなる群から選択され、
Rcは、H、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
Rdは、H、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびReのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)、ならびに
(b)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびReのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)、そして、
R1は、以下の(a)〜(h)からなる群より選択され:
(a)−NH2、
(b)
(c)
(e)
(f)
(h)
Zは、H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12および−NR12R13からなる群から選択される。
本明細書で使用する用語は、それらの通常の意味を有し、かかる用語の意味は、それらのそれぞれの発生について独立である。これにもかかわらず別段の指定がない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲のすべてに適用される。化学名、一般名および化学構造は、互換的に使用して同じ構造を説明することができる。これらの定義は、別段指定されない限り、用語自体が使用されようと他の用語と併用されようと、それにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルアリール」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
薄層クロマトグラフィー:TLC
高速液体クロマトグラフィー:HPLC
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノール:MeOH
エーテル:Et2O
テトラヒドロフラン:THF
アセトニトリル:MeCN
1,2−ジメトキシエタン:DME
トリフルオロ酢酸:TFA
ジメチルアセトアミド:DMA
ジメチルホルムアミド:DMF
ジメチルスルホキシド:DMSO
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
tert−ブトキシカルボニル:t−BocまたはBoc
2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル:Teoc
核磁気共鳴分光法:NMR
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
高分解能質量分析:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
センチメートル:cm
室温(周囲、約25℃):rt
保持時間:tR
N−ブロモスクシンイミド:NBS
N−クロロスクシンイミド:NCS
臭化メチルマグネシウム:MeMgBr
鉄(III)アセチルアセトネート:Fe(acac)3
ジフェニルホスホリルアジド:DPPA
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDCI
ジイソプロピルエチルアミン:DIEAまたはi−Pr2NEtまたはDIPEA
ジイソプロピルアミン:i−Pr2NH
2−(トリメチルシリル)エタノール:TMSエタノール
3−クロロぺルオキシ安息香酸:mCPBA
n−ブチルリチウム:nBuLi
リチウムジイソプロピルアミド:LDA
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II):PdCl2dppf
酢酸パラジウム(II):Pd(OAc)2
塩化メタンスルホニル:MeSO2Cl
トリフェニルホスフィン:TPPまたはPh3P
一般法I
2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(1、X,Y=N、Z=Cl、5.0g、30.5mmol)の、氷酢酸(120mL)中撹拌混合物に、氷酢酸(120mL)中ICl溶液(5.01mL、100mmol)を滴下添加した。5時間後、混合物を濾過し、収集した固体を氷酢酸で洗浄し、次いでトルエンと共沸させ(2×)、2.78gの2を白色固体として得た。7日後、濾液にさらなる固体が見られ、したがって再び濾過し、収集した固体を氷酢酸で洗浄し、トルエンと共沸させ(2×)、4.22gの2をさらに得たが、このTLCおよびMSデータは最初のバッチと一致した。
MS m/z(M+H)+ 289.93(2Clパターン)
2(58.0g、0.20mol)、シクロペンチルアミン糖(1R,2S,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1−アミノシクロペンタン塩酸塩2a(40.4g、0.22mol)のエタノール(800ml)およびトリエチルアミン(92ml、0.66mol)中混合物を18時間還流すると、その最中に完全に溶解した。濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させた後、粗生成物を、クロマトグラフィーによって、EtOAc/MeOH勾配(97.5/2.5→95/5)で溶出して精製した。所望の生成物3(X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2、R3、R4、R7、R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH)を白色固体として得た(67g)。
化合物3(X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2、R3、R4、R7、R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH、0.1g;0.25mmol)(Ar下で室温において)およびフェニルボロン酸(0.04g;0.3mmol)の無水DMF(5.0mL)中撹拌溶液に、無水K2CO3(0.17g;1.25mmol)を添加した。5.0分後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g;0.012mmol)を添加した。次いで、反応容器(RBフラスコ)をアルミニウム箔で被覆し、90℃で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温(22℃)に冷却し、溶媒を真空中で除去し、次いでMeOHと共に蒸発させた。得られた褐色残渣を、カラムクロマトグラフィーによって94:6のCHCl3/MeOH(V/V)(フィッシャー)で溶出して精製し、純粋な生成物5(構造4、一般法I、R=フェニル、X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2、R3、R4、R7、R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH)をオフホワイト色固体として得た(0.045g)。
3(先に記載の合成、X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2、R3、R4、R7、R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH、5.0g、12.5mmol)のDMF(50ml)中脱気溶液に、トリエチルアミン(7.0mL、50mmol)を10分かけて滴下添加し(光から保護しながら)、その後CuI(952mg、5.0mmol)および次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.9g、2.5mmol)を添加した。Arで10分間脱気した後、TMSアセチレン(5.3mL、37.5mmol)を添加し、その後反応容器をゴムセプタムで封止した。次いで、なお封止フラスコを光から保護しながら、反応混合物を55℃の油浴で18時間加熱した。濃縮後、メタノール抽出物を濾過し、濾液をシリカ上に濃縮した。シリカ(溶離勾配CHCl3/MeOH(95/5→90/10)クロマトグラフィーによって、褐色発泡体2.62gを得たが、これはトリエチルアミン塩を含有していた。第2のクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH、95/5で溶出)によって、3a(X,Y=N、Z=Cl、R1=NH2、R2、R3、R4、R7、R8=H、R5,R6=OH、R9=CH2OH)2.55gを、赤色がかった褐色固体として得た(TLCによると、得られた3aは2回のクロマトグラフィーによる単離後もまだ不純物を含有していたが、これを次の反応でそのまま使用した)。
分析 C17H18ClN5O4 0.1MeOH 1.1SiO2についての:C、44.70;H、4.04;N、15.24。実測値:C、44.72;H、4.20;N、15.24。
注記:触媒としてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の代わりにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用して、類似の結果を得ることができる。
(注記:ジクロロ(ビス−トリフェニルホスフィン)パラジウムIIの代わりにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用して、類似の結果を得ることができる)。
出発ヨウ化物(329b、500mg、1.1mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、77% m−CPBA(543mg、2.43mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸カリウム水溶液でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(540mg)を得た。[M+H]=484.13
ステップ2:
化合物524a(540mg、1.1mmol)、TMS−アセチレン(437mg、4.46mmol)、Pd(PPh3)4(254mg、0.22mmol)、CuI(80mg)、トリエチルアミン(0.61ml、4.4mmol)をジオキサンに溶解し、60℃で2時間、さらに室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって所望の生成物(410mg)を得た。[M+H]=454.34
ステップ3:
化合物524b(400mg、0.88mmol)をTHF(15ml)に溶解し、氷浴で冷却した。フッ化テトラメチルアンモニウム(50mg)を反応物に添加し、2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した(290mg)。[M+H]=382.29
ステップ4:
化合物524c(250mg、0.65mmol)、化合物516b(163mg、0.65mmol)、Pd(PPh3)4(150mg)、CuI(70mg)およびトリエチルアミン(0.36mL)をジオキサンに溶解し、80℃で2時間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc→5%MeOH/EtOAc)によって精製して、所望の生成物(200mg)を得た。[M+H]=503.3
ステップ5:
化合物524d(50mg、0.099mol)およびネオペンチルアミン(0.2mL)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、加圧瓶中、80℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過して、所望の生成物(50mg)を得た。[M+H]=510.4
ステップ6:
化合物524e(50mg、0.093mmol)を、4MのHClジオキサン(1mL)、MeOH(3mL)および水(0.2mL)の混合物に溶解した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いですべての溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンで摩砕して、所望の生成物(35mg)を得た。[M+H]=470.4
523bから523cを形成するための反応は、1991年12月31日、米国特許第5077287号と同様にして実施した。
化合物523c(1.42g、8.8mmol)をギ酸(15mL)に溶解し、終夜還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび1NのNaOH溶液に溶解した。水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物(1.0g)を得、それをさらなる精製なしに使用した。[M+H]=137.25
ステップ4:
523eの合成の実験条件については手順F(ステップ2)参照。
化合物523e(75mg、0.163mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷浴で冷却した。77% m−CPBA(55mg、0.244mmol)を添加し、反応物を同じ温度で1時間撹拌し、次いで炭酸カリウム水溶液でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(75mg)を得た。[M+H]=476.2
ステップ6:
化合物523f(75mg、0.15mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、シクロプロピルアミン(0.1mL)を添加した。反応物を、80℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。固体を濾過して、所望の生成物(55mg)を得た。[M+H]=483.2
ステップ7:
化合物523g(53mg、0.109mmol)を、4MのHClジオキサン(1mL)、MeOH(3mL)および水(0.1mL)の混合物に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物(46mg)を得た。[M+H]=443.2
(実施例535)(手順Z1)
化合物523d(670mg、4.9mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、m−CPBA(1.65g、7.38mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次いで1M炭酸カリウム溶液でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物535a(450mg)を得た。[M+H]=153.2
ステップ2:
化合物535a(400mg、2.61mmol)をオキシ塩化リン(5mL)に溶解し、2時間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物(180mg)を得た。[M+H]=171.1
ステップ3:
化合物535b(180mg、1.05mmol)、メチルボロン酸(200mg)、Pd(PPh3)4(100mg)および炭酸カリウム(500mg)を、ジオキサン(10mL)および水(3mL)に溶解し、還流下で4時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(2:1の酢酸エチル/ヘキサン)によって、所望の生成物(70mg)を得た。[M+H]=151.1
ステップ4:
反応は、手順F(ステップ2)と同様にして実施した。[M+H]=474.4
ステップ5:
反応は、手順U(ステップ5)と同様にして実施した。[M+H]=490.3
ステップ6:
反応は、手順U(ステップ6)と同様にして実施した。[M+H]=515.5
ステップ7:
反応は、手順U(ステップ7)と同様にして実施した。[M+H]=475.2
(実施例542)(手順Z2)
化合物523f(100mg、0.21mmol)、m−CPBA(100mg)および炭酸カリウム(100mg)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(100mg)を得た。
化合物542a(100mg、0.2mmol)およびネオペンチルアミン(0.2mL)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、100℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物(30mg)を得た。
反応は、手順U(ステップ7)と同様にして実施した。[M+H]=475.4
(実施例248および252)(手順Z3)
(注記:反応物を、完全な分解のために45℃に加熱しなければならなかった)
(実施例1058)(手順Z14)
tert−ブチルマグネシウム塩化物(Aldrich;ジエチルエーテル中2.0M溶液27.5ml)を、シアン化第1銅(1.232g;13.8mmol)の無水THF(60ml)中撹拌懸濁液に、−78℃において窒素雰囲気下で添加した。0.5時間後、THF(2ml)中臭化物(1104b;0.75g;3.4mmol)を添加し、−78℃で2時間置いた後、得られた反応混合物を室温にして終夜置き、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をEtOAcと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、EtOAc:ヘキサン(1:20)を溶離液として使用して精製して、所望のアルキルピリジン(1104c;0.303g)を無色油として得た。MH+、196.25
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液1.2ml;Aldrich)を、ピリジン(1104c;0.282g;1.46mmol)の無水THF(5ml)中撹拌溶液に、−78℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。1時間撹拌した後、THF(1ml)中ヨウ素(0.441g;1.7mmol)を添加し、温度を−78℃でさらに2時間維持した後、飽和NH4Cl水溶液を添加した。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、EtOAc−ヘキサン(1:10)を使用して、所望のヨウ化アリール(1104d;0.332g)を無色油として得た。MH+、322.17
TFA(1ml)を、エーテル(1104d;0.320g)のジクロロメタン(4ml)中撹拌溶液に添加すると同時に、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却した。添加が完了したら、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水相を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、所望のピリドール(1104e;0.252g)を白色固体として得た。MH+、278.17
手順Yに記載の手順を使用して、1104eを1103(MH+、538.3)および1104(498.3)に変換した。
クロロピリミジン(1120e;)および一般法Uまたは(手順U)に記載の化学を使用して、1120および1121を調製した。
(実施例1302)(手順Z30)
(実施例1315)(手順Z31)
対応するベンゾニトリルからの類似の誘導体の合成については、Journal of Organic Chemistry、2003年、68巻、7133頁を参照。[M+H]=148.2
ステップ2:
類似の実験については手順Zを参照。
類似の実験については手順Zを参照。
2MのLDA(17mL、35mmol)溶液を−78℃に冷却し、イソブチロニトリル(1318a、2.0g、30mmol)をTHF(20mL)に滴下添加した。反応物を−78℃で1時間、さらに0℃で1時間撹拌した後、THF(15mL)中の臭化シクロプロピルメチル(4.69g、35mmol)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン→20%Et2O/ヘキサン)によって精製して、2.1gの生成物1318bを得た。
化合物1318b(900mg、7.31mmol)をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム(300mg)で処理した。混合物を終夜還流し、次いで1NのNaOHでゆっくりクエンチした。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物1318c(700mg)を得た。
類似の実験については手順Zを参照。
類似の実験については手順Zを参照。
化合物536(60mg、0.120mmol)をアセトン(3mL)およびヨードメタン(0.3mL)に溶解した。溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を精製なしに使用した(約65mg)。[M+H]=513.5。残渣をTHF(5mL)および水(5mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.2g)で処理した。反応物を終夜撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して1321a(60mg)を得た。[M+H]=517.6
ステップ2:
類似の実験については手順Zを参照。
化合物328(370mg、0.707mmol)を、塩化メチレン(10mL)およびトリエチルアミン(0.1mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化メチレン(1mL)中の塩化メタンスルホニル(89mg、0.78mmol)を滴下添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物1327a(380mg)を得た。[M+H]=602.5
ステップ2:
化合物1327a(380mg、0.62mmol)をDMF(5mL)に溶解し、ナトリウムアジド(500mg)で処理した。反応物を90℃で3時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物1327b(350mg)を得た。[M+H]=549.48
ステップ3:
類似の実験については手順Zを参照。
化合物1327b(100mg、0.182mmol)をTHF(3mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(95mg、0.36mmol)で処理した。反応物を15分間撹拌し、次いで水酸化アンモニウム(0.5mL)で処理し、2時間還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を4MのHClジオキサン(0.5ml)で処理した。固体を濾過して、所望の生成物1328a(75mg)を得た。[M+H]=523.5
ステップ2:
類似の実験については手順Zを参照。
化合物1328a(65mg、0.124mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(13mg、0.124mmol)および塩化メタンスルホニル(15mg、0.124mmol)で処理した。反応物を、室温で2時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル→酢酸エチル)によって精製した。45mgの生成物1330aを単離した。[M+H]=601.5
ステップ2:
類似の実験については手順Zを参照。
化合物1328a(65mg、0.124mmol)をTHF(5mL)および1MのNaOH(3mL)に溶解し、無水酢酸(0.1ml)で処理した。2時間後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、45mgの化合物1331aを得た。[M+H]=565.5
ステップ2:
類似の実験については手順Zを参照。
化合物523d(1.5g、10.94mmol)を塩化メチレン(50mL)に懸濁し、77%mCPBA(3.77g、16.4mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。固体を塩化メチレン(2×)で洗浄した。固体を酢酸エチルで摩砕して、700mgの不純物の無い生成物1343aおよびわずかなmCPBA不純物を含む700mgを得た。[M+H]=153.16
ステップ2:
化合物1343a(400mg、2.61mmol)をクロロホルム(15mL)に溶解し、還流下でEtI(2mL)および炭酸銀(1.0g、3.63mmol)で処理した。3時間後、反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、140mgの化合物1343bを得た。
手順Zで見出したのと同じ化学を使用して、生成物1343を1343bから合成した。
化合物120a(3.0g、16.39mmol)を、無水フタル酸(2.41g、16.39mmol)およびDIEA(3.81ml、21.3mmol)と混合し、140℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと1NのHClに分配した。水層をブラインで飽和させ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2.5gの化合物1350aを得た。[M+Na]=300.3
ステップ2:
化合物1350a(2.0g、7.2mmol)をイミダゾール(1.53g、21.6mmol)と混合し、DMF(15mL)に溶解した。1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(2.27g、7.2mmol)のDMF(5mL)溶液を滴下添加し、反応物を12時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(4:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、3.0gの生成物1350bを得た。[M+H]=520.4
ステップ3:
化合物1350b(2.2g、4.2mmol)をDMF(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。60%NaH(169mg、4.2mmol)を添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。この時点でヨードメタン(1mL)を添加し、反応物を3時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(5:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、1.5gの生成物1350cを得た。
化合物1350c(1.5g、2.8mmol)をエタノール(10mL)およびジエチルエーテル(10mL)に溶解し、ヒドラジン(0.5mL)で処理した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、1:1のエーテル/エタノールで摩砕して、1350d(1.1g)を得た。[M+H]=404.4
ステップ5:
反応は、手順U、ステップ1と同様にして実施した。[M+H]=668.32
ステップ6:
反応は、手順Z、ステップ4と同様にして実施した。[M+H]=676.47
ステップ7:
反応は、手順Z、ステップ5と同様にして実施した。[M+H]=692.4
ステップ8:
反応は、手順Z、ステップ6と同様にして実施した。[M+H]=763.62
ステップ9:
化合物1350h(75mg、0.098mmol)をTHF(5mL)に溶解し、TBAF(26mg、0.098mmol)で処理した。2時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(10:1の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、所望の生成物1350(28mg)を得た。[M+H]=521.37
(実施例1367)(手順Z40)
化合物1350a(1.3g、4.6mmol)をアセトン(30mL)に溶解し、2,2−ジメトキシプロパン(2mL)およびメタンスルホン酸(1mL)で処理した。5時間後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、1.2gの化合物1367aを得た。[M+Na]=340.2
ステップ3:
化合物1367a(1.2g、3.77mmol)を塩化メチレン(40mL)およびトリエチルアミン(0.7ml、5mmol)に溶解した。反応物を、0℃に冷却し、次いで塩化メチレン(5mL)の塩化メタンスルホニル(517mg、4.5mmol)を滴下添加した。終夜撹拌した後、反応物を水でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、1.25gの化合物1367bを得た。[M+Na]=418.21
ステップ4:
化合物1367b(1.1g、2.7mmol)をDMA(10mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(290mg、4.15mmol)で処理した。反応物を5時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1.0gの化合物1367cを得、それを精製なしに使用した。
化合物1367c(1.0g、2.8mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、77% mCPBA(3.2g、14.4mmol)で処理した。終夜撹拌した後、反応物を1M炭酸カリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物1367dを得、それを精製なしに使用した(550mg)。
化合物1367d(550mg、1.45mmol)をエタノール(10mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(0.5mL)で処理した。70℃で30分間撹拌した後(反応物を可溶化するために)、温度を室温に下げ、反応物を終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物1367e(330mg)を得た。[M+H]=250.18
ステップ7:
反応は、手順U、ステップ1と同様にして実施した。[M+H]=514.14
ステップ8:
反応は、手順F、ステップ2と同様にして実施した。[M+H]=522.20
ステップ9:
反応は、手順Z、ステップ5と同様にして実施した。[M+H]=538.23
ステップ10:
反応は、手順Z、ステップ6と同様にして実施した。[M+H]=573
ステップ11;
手順Zで見出したのと同じ化学を使用して、生成物1367を1367iから合成した。
化合物1366a(429mg、3mmol)、カリウムフタルイミド(613mg、3.3mmol)およびPd(PPh3)4(300mg)をDMF(20mL)に溶解し、90℃で5時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(2:1のヘキサン/酢酸エチル→1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、化合物1366b(400mg)を得た。[M+H]=212.11
ステップ2:
化合物1366b(400mg、1.88mmol)をTHF(20mL)および水(2mL)に溶解し、NMO(448mg、3.76mmol)および四酸化オスミウム(50mg)で処理した。12時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレンで摩砕して、300mgの化合物1366cを得た。
化合物1366c(300mg、1.13mmol)をアセトン(15mL)および2,2−ジメトキシプロパン(1mL)に溶解し、メタンスルホン酸(0.4mL)で処理した。3時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物1366d(300mg)を得た。[M+H]=304.22
ステップ4:
化合物1366d(300mg、0.98mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.5mL)で処理した。反応物を、70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾過し、濾液を濃縮して、170mgの化合物1366eを得た。[M+H]=174.17
ステップ5:
反応は、手順U、ステップ1と同様にして実施した。[M+H]=438.09
ステップ6:
反応は、手順Z、ステップ4と同様にして実施した。[M+H]=445.20
ステップ7:
反応は、手順Z、ステップ5と同様にして実施した。[M+H]=461.20
ステップ8:
反応は、手順Z、ステップ6と同様にして実施した。[M+H]=496.11
ステップ9:
反応は、手順Z、ステップ7と同様にして実施した。[M+H]=456
(実施例1374)(手順Z42)
化合物535c(1.4g、9.27mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、77%mCPBA(2.48g、11.1mmol)で処理した。2時間後、反応物を1M炭酸カリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1.2gの化合物1374aを得た。
化合物1374a(1.2g、7.18mmol)を無水酢酸(10ml)に溶解し、120℃で3時間撹拌した。無水酢酸を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物1374b(300mg)を得た。6員の転位生成物600mgも回収した。
化合物1374b(300mg、1.44mmol)をメタノール中7MのNH3(5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物1374c(150mg)を得た。[M+H]=167.13
ステップ4:
化合物1374c(150mg、0.89mmol)をクロロホルム(15mL)に溶解し、炭酸銀(0.5g)およびヨードエタン(2mL)で処理した。混合物を、封止バイアル中90℃で撹拌した。2時間後、反応物をセライトで濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、化合物1374d(125mg)を得た。[M+H]=195.11
ステップ5:
手順Zの化学を使用して、化合物1374を1374dから合成した。
化合物329a(4.12g、10mmol)をイミダゾール(2.6g、40mmol)と混合し、DMF(40mL)に溶解した。DMF(5mL)中の1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(3.3mL、10mmol)を滴下添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、これを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(10:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、化合物1383b(6.0g)を得た。[M+H]=654.6
ステップ2:
手順Z、ステップ4を使用して、化合物1383cを1383bから合成した。[M+H]=662.46
ステップ3:
塩化オキサリル(103mg、0.82mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、−78℃に冷却した。塩化メチレン(5mL)中のDMSO(127mg、1.36mmol)を滴下添加し、反応物を10分間撹拌した。化合物1383c(454mg、0.68mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、反応混合物に滴下添加した。15分後、トリエチルアミン(0.5mL)を添加し、反応物を室温にゆっくり温めた。2時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/酢酸エチル→1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、化合物1383d(350mg)を得た。[M+H]=660
ステップ4:
化合物1383d(200mg、0.303mmol)をTHF(5mL)に溶解し、−78℃に冷却した。MeMgBr(0.3mL、9mmol)の3M溶液を滴下添加し、反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで−30℃にゆっくり温めた。3〜4時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/酢酸エチル→1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して化合物1383e(120mg)を得、出発材料(60mg)を回収した。[M+H]=676.44
ステップ5:
反応は、手順Z、ステップ5と同様にして実施した。[M+H]=692.46
ステップ6:
反応は、手順Z、ステップ6と同様にして実施した。[M+H]=699.49
ステップ7:
化合物1383g(75mg、0.098mmol)をTHF(5mL)に溶解し、TBAF(26mg、0.098mmol)で処理した。2時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(10:1の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、所望の生成物1383(28mg)を得た。[M+H]=457.30
(実施例1396)(手順Z44)
化合物1396a(60mg、0.118mmol)を塩化メチレン(8mL)およびトリエチルアミン(0.041mL、0.295mmol)に懸濁し、超音波処理して溶液を生成した。0℃に冷却した後、塩化メチレン(2mL)中の3−クロロプロパン−1−スルホニル塩化物(25mg、0.14mmol)を滴下添加した。1時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル→酢酸エチル)によって精製して、生成物1396b(65mg)を得た。[M+H]=649
ステップ2:
化合物1396b(65mg、0.1mmol)をDMF(5mL)に溶解し、NaI(0.2g)および炭酸セシウム(0.5g)で処理した。混合物を110℃で1時間加熱し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル→酢酸エチル)によって精製して、生成物1396c(60mg)を得た。[M+H]=613.37
ステップ3:
反応は、手順Z、ステップ7と同様にして実施した。[M+H]=573.29
(実施例1400)(手順Z45)
化合物1015a(350mg、0.687mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。デスマーチンペルヨージナン(437mg、1.03mmol)および1滴の水を添加し、反応物を3時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、1015b(320mg)を得た。
化合物1015b(150mg、0.295mmol)をTHF(5mL)に溶解し、エタノールアミン(72mg、1.18mmol)で処理した。溶液を10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.6g)を添加し、反応物を4時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物1400c(160mg)を得た。[M+H]=553
ステップ3:
化合物1400c(45mg、0.081mmol)を炭酸ジエチル(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.1mL)およびBOC2O(18mg、0.081mmol)で処理した。すべてを室温で10分間撹拌し、次いで100℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、化合物1400d(55mg)を得た。[M+H]=653
ステップ4
化合物1400d(55mg、0.08mmol)をDMF(2mL)に溶解し、60%NaH(15mg)で処理した。混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(2:1の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、1400e(25mg)を得た。
反応は、手順Z、ステップ7と同様にして実施した。[M+H]=539.33
(実施例1402)(手順Z46)
化合物535b(200mg、1.17mmol)およびPd(PPh3)4(50mg)を0.5Mシクロプロピル臭化亜鉛(4.6mL、2.33mmol)に溶解し、70℃で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(2:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、1402a(125mg)を得た。[M+H]=177.11
ステップ2:
類似の実験手順については手順Z1を参照。
化合物535d(200mg、0.42mmol)を塩化メチレン(20mL)および2滴の水に溶解した。デスマーチンペルヨージナン(356mg、0.84mmol)を0℃で添加し、溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで冷蔵庫内で終夜撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、1398b(130mg)を得た。[M+H]=472.25
ステップ2:
化合物1398b(130mg、0.275mmol)をTHF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジエチルエーテル中3MのMeMgBr溶液(0.91mmol、2.75mmol)を滴下添加し、溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
ステップ3:
手順Z1の化学を使用して、化合物1398を1398cから合成した。
化合物1015a(350mg、0.687mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。デスマーチンペルヨージナン(437mg、1.03mmol)および1滴の水を添加し、反応物を室温で3時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、1392bをエピマー混合物として得た(320mg)。
化合物1392b(70mg、0.13mmol)をTHF(5mL)に溶解し、2Mエチルアミン(0.138mmol、0.27mmol)で処理した。溶液を10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.4g)を添加し、反応物を4時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物1392c(60mg)を得た。
化合物1392c(60mg、0.11mmol)を塩化メチレン(5mL)およびトリエチルアミン(0.1mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化メチレン(1mL)中の塩化メタンスルホニル(13mg、0.11mmol)を滴下添加した。1時間後、反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、2種類の生成物、化合物1392d(30mg)および化合物1393a(30mg)を得た。
ステップ4:
手順Z、ステップ7を使用して、2種類の化合物1392および1393を合成した。
化合物1528a(2.54g、21.0393mmol)および1528b(4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド、4.0g、21.0393mmol)を、THF40.0ml中で撹拌し、チタンイソプロポキシド(14.95g、15.7ml、52.598mmoL)で処理した。すべてを70℃で6時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、次いで酢酸エチルを添加し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルですすぎ、各層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物1528c(4.85g)を得た。[M+H]=294.16
ステップ2:
化合物1528c(4.85g、16.535mmol)を無水THF(104ml)に溶解し、−30℃〜−40℃に冷却した。3MのMeMgBr(16.54mL)を、添加漏斗で添加した(滴下)。−30℃〜−40℃で1〜2時間撹拌した。反応物をTLCおよびMS[M+H]=310.21によってモニタした。反応物を、−45℃〜−50℃で水150mLを非常にゆっくり添加して処理し、次いで酢酸エチル150mLを添加し、撹拌し、2〜3回抽出し、有機物を混合し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1528d(3.51g)を得た。[M+H]=310.28
ステップ3:
化合物1528d(3.51g、11.34463mmol)を、無水メタノール(30ml)中、室温においてN2下で撹拌し、次いで1−4ジオキサン中4MのHCl(9.75mL)を添加した。反応物を、室温においてN2下で2〜3時間撹拌した。反応物をTLCおよびMS[M+H]=206.14によってモニタした。反応物を濃縮乾固させた。油性シロップ残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで処理し、撹拌すると、白色固体が形成した。混合物を濾過し、白色固体をエーテルですすいだ。白色固体を単離し、真空下で乾燥した。化合物1528e(2.52g)をHCl塩として得た。[M+H]=206.16
ステップ4:
化合物535e(620mg、1.2663mmol)を、室温においてN2下で1,4−ジオキサン(3.5mL)に溶解し、次いで化合物1528e(612mg、2.533mmol)およびトリエチルアミン(0.961g、1.324ml、9.497mmol)を添加した。反応混合物を120℃に加熱した。反応物をTLCおよびMS[M+H]=631.40によってモニタした。反応物を濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル→20%メタノール)による精製によって、生成物1528f(0.575g)を得た。[M+H]=631.48
ステップ5:
化合物1528f(0.575g、0.9117mmol)をメタノール(6.5ml)中で撹拌し、その後1−4ジオキサン(3.5ml)および水(0.3mL)中4MのHClを添加した。反応物を室温で2〜4時間撹拌した。反応物をMS[M+H]=591.41によってモニタした。rxnを濃縮乾固させ、シロップを得た。生成物を真空下で乾燥して、象牙色の固体を得た。化合物1528(0.62g)をHCl塩として得た。LCMS[M+H]=591.2
(実施例1538)(手順Z50)
化合物1538a(50mg、0.0935mmol)および酢酸ビニル(1mL)を、加圧瓶中、120℃で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物1538b(33mg)を得た。[M+H]=560.59
ステップ2:
手順Z、ステップ7を使用して、1538を1538bから合成した。
火力乾燥した丸底フラスコ中で、化合物1539c(0.6g、2.687mmol)およびテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート(2.176g、4.0305mmol)を混合し、無水THF(13.3ml)に溶解し、撹拌し、−78℃に冷却し、次いで添加漏斗により10分かけて無水THF13.3ml中TMS−CF3(0.573g、0.595ml、4.0305mmol)を添加した(滴下)。次いで、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムを用いて0℃でクエンチした。酢酸エチルで2〜3回抽出し、有機物を混合し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。[M+H]=294.25。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、1539d(0.46g)を得た。[M+H]=294.19
ステップ3:
化合物1539d(0.46g、1.568mmol)を、無水メタノール(3ml)中、室温においてN2下で撹拌し、次いで1−4ジオキサン中4MのHCl(1.0mL)を添加した。反応物を、室温においてN2下で2〜3時間撹拌した。反応物をTLCおよびMS[M+H]=190.14によってモニタした。反応物を濃縮乾固させた。油性残渣を得た。残渣を酢酸エチル(1ml)およびジエチルエーテル(5ml)で処理し、撹拌すると、白色固体が形成した。混合物を濾過し、白色固体をエーテルですすいだ。白色固体を単離し、真空下で乾燥した。化合物1539e(0.3g)をHCl塩として得た。[M+H]=206.16
ステップ4:
化合物535e(50mg、0.102mmol)を、室温においてN2下で1,4−ジオキサン(1.0mL)に溶解し、次いで化合物1539e(159mg、0.71mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(diipropylethylamine)(0.132ml、1.02mmol)を添加した。反応混合物を130℃に加熱した。反応物をTLCおよびMS[M+H]=615.42によってモニタした。反応物を濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル→45%メタノール)による精製によって、生成物1539f(26.9mg)を得た。[M+H]=631.48
ステップ5:
化合物1539f 23mg、0.0374mmol)をメタノール(3.0ml)中で撹拌し、その後1−4ジオキサン(1ml)および水中4MのHCl(0.2mL)を添加した。反応物を室温で2〜4時間撹拌した。反応物をMS[M+H]=575.39によってモニタした。rxnを濃縮乾固した。生成物を真空下で乾燥して、象牙色の固体を得た。化合物1539(0.24mg)をHCl塩として得た。LCMS[M+H]=575.39
(実施例1610)(手順Z56)
2−メチル−シクロヘキサ−2−エン−1−オン(1701a)(4.0g、41.61mmol、4.08mL、d0.979)の乾燥ジクロロメタン(80mL)溶液を、(R)−1−メチル−3,3−ジフェニヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(Corey’s Me−CBS、10mol%、トルエン中1M溶液4.2mL)およびボラン−ジメチルスルフィド錯体(1.0当量、4.16mL)のジクロロメタン(20mL)中氷冷溶液にゆっくり添加した(30分かけて)。添加が完了した後、混合物をさらに15分間撹拌した。反応物を注意深くクエンチし、メタノール(20mL)をゆっくり添加した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(4×100mL)に抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をRedisep(120g)シリカゲルカラム(勾配:ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)で精製して、生成物1701b(2.7g、67%)を無色油として得た。
(R)−2−メチルシクロペンタ−2−エノール(1701b)(300mg、3.056mmol)のベンゼン30mL溶液を、氷水浴で冷却し、VO(acac)2(5mol%、219mg)およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(1.0当量、水中70wt%2.13mL)で処理した。反応混合物を10分間撹拌し、第2の当量のt−ブチルヒドロペルオキシドを添加した。反応物を、室温でさらに20分間撹拌した。混合物を再度冷却し、第3の当量のt−ブチルヒドロペルオキシドを添加した。反応物を室温でさらに20分間撹拌すると、TLC(ヘキサン中30%酢酸エチル)によって完全な変換が示された。混合物を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で処理し、10分間激しく撹拌した。生成物を酢酸エチル(1×100mL、2×50mL)に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をRedisep(120g)シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜70%酢酸エチル)によって精製して、生成物1701c(1.0g、54%)を無色油として得た。
マイクロ波反応管に、(1R,2R,5S)−1−メチル−6オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オール(1701c)(90mg、0.788mmol)のジオキサン1mL溶液を入れた。濃縮した水酸化アンモニウムを添加し(2mL)、管を封止した。反応を、135℃で30分間、マイクロ波中で実施した。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)によって完全な変換が示された。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残りの水をベンゼンと共に蒸発させて、粗生成物1701d(約99%、102mg)をわずかに黄色の油として得た。
(1S,2R,5R)−5−アミノ−1−メチルシクロペンタン−1,2−ジオール(1701d)(1.1当量、117mg)のエタノール(8mL)溶液を、2−(4−クロロ−6−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール(250mg、0.812mmol)およびトリエチルアミン(4.0当量、0.456mL、d0.720)で処理した。混合物を、80℃の油浴で20時間加熱した。LCMSによって部分的な変換が示された(約20%SMが残存)。すべての揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を真空下で乾燥した。粗生成物をRedisep(24g)シリカゲルカラム(勾配:ジクロロメタン中0〜40%酢酸エチル)によって精製して、生成物1701e(214mg、60%)を白色固体として得た。
(1S,2R,5R)−5−(5−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−6−メチル−2−(メチルチオ)−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルシクロペンタン−1,2−ジオール(1701e)(200mg、0.496mmol)のジクロロメタン10mL溶液を、氷水浴中に置き、m−CPBA(1.3当量、75% m−CPBA148mg)で処理した。反応混合物を5分間撹拌し、TLC(ジクロロメタン中30%酢酸エチル)によって、出発材料の完全な消費が示された。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、生成物を酢酸エチル(50mL)に溶解した。各層を分離し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物1701f(207mg、100%)を白色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。LCMSによって、スルホキシド/スルホン生成物間で80:20の分布が示された。
(1S,2R,5R)−5−(5−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−6−メチル−2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルシクロペンタン−1,2−ジオール(1701f)(0.248mmol、104mg)をシクロプロピルメタンアミン(2mL、bp83〜85℃)に溶解し、封止管(油浴100℃)中で17時間加熱した。LCMSによって、生成物への完全な変換が示された。揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をDCM(5mL)に溶解し、Redisep(24g)シリカゲルカラム(勾配:ヘキサン中0〜60%酢酸エチル)で精製して、生成物1701(90mg、88%)を白色固体として得た。
手順Z67、ステップ6に従って、1701f(104mg)および2,2,2−トリフルオロエタンアミンから合成することによって1702を得た。半分取HPLCで精製し、HCl塩として単離した(60mg、51%)。
中間体1703b(3.15g、81%)は、J.Org. Chem.、1999年、64巻、1278〜1284頁に記載の手順に従って、チオフェン−3−カルボキシアルデヒド(1703a、2.03g、Aldrich)から合成した。
中間体1703c(1.1g、42%)は、Angew.Chem. Int. Ed.、2001年、40巻、589〜590頁に記載の手順に従って、1703b(2.0g)から合成した。
(R)−2−メチル−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(チオフェン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド1703c(1.1g、3.85mmol)のメタノール40mL溶液を、ジオキサン中4MのHCl(8mL)で処理した。混合物を10分間撹拌すると、TLC(ヘキサン中30%酢酸エチル)によって出発材料の完全な消費が示された。すべての揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンで処理して、均一な溶液を生成した。ヘキサン(50mL)を添加し、混合物を、ロータリーエバポレーターでその体積の半分に濃縮した。得られたスラリーにさらなるヘキサン(50mL)を添加し、混合物を、再度その体積の半分に濃縮した。固体を濾過(ワットマン#1)によって回収して、生成物1703d(780mg、95%)を白色固体として得た。
1703eを、ジオキサンを溶媒として使用して、手順U、ステップ5に記載の通り1703dから収率62%(110mg)で得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
1703を、手順U、ステップ6に記載の通り、1703e(90mg)から塩酸塩(80mg、97%)として得た。
細胞系HCVレプリコンアッセイ
本発明の化合物の細胞系抗HCV活性を測定するために、レプリコン細胞を、本発明の化合物の存在下、細胞5000個/ウェルで96ウェルのI型コラーゲンをコーティングしたNuncプレートに播種した。様々な濃度の本発明の化合物を、一般に10連続の2倍希釈でアッセイ混合物に添加し、化合物の出発濃度は25μM〜1μMの範囲とした。最終濃度は、アッセイ培地中DMSOが0.5%であり、ウシ胎児血清が10%であった。細胞を、1×細胞溶解バッファー(Ambionカタログ番号8721)を添加することによって3日目に回収した。レプリコンRNAレベルは、リアルタイムPCR(Taqmanアッセイ)を使用して測定した。増幅産物は5Bに位置していた。PCRプライマーは、5B.2F、ATGGACAGGCGCCCTGA;5B.2R、TTGATGGGCAGCTTGGTTTCであり、プローブ配列は、FAM標識CACGCCATGCGCTGCGGであった。GAPDH RNAを内在性コントロールとして使用し、製造者(PE Applied Biosystem)により推奨のプライマーおよびVIC標識プローブを使用して、NS5B(マルチプレックスPCR)と同じ反応で増幅させた。リアルタイムRT−PCR反応は、ABI PRISM 7900HT配列検出システムで、以下のプログラム:48℃で30分間、95℃で10分間、95℃で15秒間を40サイクル、60℃で1分間を使用して実施した。ΔCT値(CT5B−CTGAPDH)を、試験化合物の濃度に対してプロットし、GraphPad PRISMソフトウェアを使用してS字形用量反応モデルに適合させた。EC50は、投影したベースラインを超えるΔCT=1を達するのに必要な阻害濃度として定義し、EC90は、ベースラインを超えるΔCT=3.2を達するのに必要な濃度として定義した。あるいは、レプリコンRNAの絶対量を定量化するために、レプリコンRNAの連続希釈T7転写物をTaqmanアッセイに含むことによって標準曲線を確立した。すべてのTaqman試薬は、PE Applied Biosystemsから入手した。かかるアッセイ手順は、例えばMalcolmら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50巻:1013〜1020頁(2006年)に詳説された。
「A」−約0.5μM以下
「B」−約0.5μM超〜約5.0μM以下
「C」−約5.0μM超
使用方法
本発明の化合物は、ヒト用および獣医学用医薬品として、患者のウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防に有用である。本発明によれば、本発明の化合物は、ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。
本発明の化合物は、ウイルス感染症を治療または予防するために使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス複製を阻害するために使用することができる。特定の一実施形態では、本発明の化合物は、HCV複製のインヒビターであってよい。したがって本発明の化合物は、ウイルス性疾患およびHCVポリメラーゼなどのウイルスの活性に関連する障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、ウイルス関連障害を治療または予防するために使用することができる。したがって本発明の化合物は、肝臓炎症または肝硬変などのウイルスの活性に関連する障害の治療に有用である。ウイルス関連障害には、それに限定されるものではないが、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害およびHCV感染症に関連する障害が含まれる。
本発明の化合物は、患者のRNA依存性ポリメラーゼ(RdRp)関連障害の治療または予防に有用である。かかる障害には、感染性ウイルスがRdRp酵素を含有するウイルス感染症が含まれる。
本発明の化合物はまた、HCV感染症に関連する障害の治療または予防に有用となり得る。かかる障害の例には、それに限定されるものではないが、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨の疼痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病が含まれる。
別の実施形態では、ウイルス感染症を治療または予防するための本発明の方法は、1つまたは複数のさらなる治療剤の投与をさらに含むことができる。一実施形態では、かかる1つまたは複数のさらなる治療剤は、本発明の1つまたは複数のさらなる化合物であってよい。別の実施形態では、かかる1つまたは複数のさらなる治療剤は、本発明の化合物以外の薬剤である。
本発明の化合物は、純粋な化学物質として、または医薬組成物などの組成物の一部として使用することができる。例えば、本発明の化合物は、患者に投与されるとき、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与することができる。本発明は、有効量の本発明の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は一般に、投与の所期の形態、即ち経口錠剤、カプセル剤(固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか)、構成用の散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤等に関して適切に選択され、かつ慣習的な薬務と調和する適切な担体材料との混合物として投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)などの任意の経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。固体形態調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約5〜約95パーセントの本発明の組成物から構成され得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
Claims (19)
- 式(I)に示した一般構造を有する化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩
R18、R19およびnのそれぞれは独立に選択され、
Rは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
該アリールおよび該ヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−OC(O)NH2、−CO(O)NHR10、−CO(O)NR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−S(O)2R10、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XおよびYは、それぞれ独立に、NおよびCHから選択され、但し、XまたはYの少なくとも一方はNであり、
Zは、H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12または−NR12R13であり、
R1は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−OH、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアルキル、−O−ヘテロアリール、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアルキル、−S−ヘテロアリール、−NH2、−NHR14、−NR14R15、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
R2は、Hおよびアルキルから選択され、
n=1であり、
R3は、Hであり、
R4は、−OH、および−O−アルキルから選択され、
R5は、Hおよび−アルキルから選択され、
R6は、Hであり、
R7は、−OHであり、
R8は、Hであり、
R9は、−アルキルであり、該−アルキルは、1〜5個の置換基で独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−S(O)2R10、−N(R10)S(O)2R10、および−NHS(O)2R10から選択され、
各R18(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R19(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R18およびR19は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、R4およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1D)を形成し、
あるいは、R4およびR7は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分(1E)を形成し、
各R10は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R11は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換また
は置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R12は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R13は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換また
は置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R14は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各R15は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換また
は置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成する]。 - XおよびYが、それぞれNであり、
Rが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−O−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Zが、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−NH2から選択され、
R1が、−NH2、−NHR14および−NR14R15から選択され、
R2が、Hから選択される、
請求項1に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - XがNであり、
YがNであり、
Rが、以下の(a)〜(b)からなる群より選択され:
(a)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびR
eのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)、ならびに
(b)
(式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、Rc、RdおよびR
eのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される)、そして、
R1が、以下の(a)〜(h)からなる群より選択され:
(a)−NH2、
(b)
(c)
ら選択される)、
(d)
Reのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、各Radおよび各Raeは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される)、
(e)
(f)
ら選択される)、
(g)
Reのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、各Radおよび各Raeは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される)、ならびに
(h)
Zが、H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12および−NR12R13からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - R2がHであり、
R4が、OHである、
請求項4に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - R2がHであり、
R4が、OHであり、R5がHである、
請求項4に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - R2がHであり、
R4がOHであり、
R5が−CH3であり、
R9がメチルであり、該メチルは−OH、ハロ、−NHS(O)2R10、−N(R10)S(O)2R10、−Oアルキル、−Oシクロアルキル、−O(C)O−NHR10、−O(C)O−N(R10)R11、−S(O)2R10から独立に選択される1〜3個の基で置換されている、
請求項4に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - XおよびYが、それぞれNであり、
Rが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−O−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Zが、H、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−NH2から選択され、
R1が、−NH2、−NHR14および−NR14R15から選択され、
R2が、Hから選択される、
請求項4に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - XがNであり、
YがNであり、
R2がHであり、
Zが、H、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
Rが、
式中、波線は、Rと分子の残りとの結合点を表し、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立に、H、ハロ、−OH、−CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−OH、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−OC(O)−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−C(O)ONH2、−C(O)ONHR10、−C(O)ONR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択される、
請求項9に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - R1が、−NH2、−NHR14および−NR14R15からなる群から選択される、
請求項10に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。 - 式(I.D)に示した一般構造を有する化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アリール縮合シクロアルキル、該ヘテロアリール縮合シクロアルキル、該シクロアルケニル、該アリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−OC(O)NH2、−CO(O)NHR10、−CO(O)NR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−S(O)2R10、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XおよびYは、それぞれ独立に、NおよびCHから選択され、但し、XまたはYの少なくとも一方はNであり、
Zは、H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12又は−NR12R13であり、
R1は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−OH、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアルキル、−O−ヘテロアリール、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアルキル、−S−ヘテロアリール、−NH2、−NHR14、−NR14R15、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
R2(R2がR9と結合していない場合)は、Hおよびアルキルから選択され、
n=0、1または2であり、
R3は、H、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R5は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R6は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R5およびR6は、一緒になって二重結合を形成し、
R8は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R9は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各R18(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R19(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、nは1であり、R18およびR19は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各R10は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R11は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R12は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R13は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R14は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各R15は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R16は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R17は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成する]。 - 式(I.E)に示した一般構造を有する化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アリール縮合シクロアルキル、該ヘテロアリール縮合シクロアルキル、該シクロアルケニル、該アリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、−CN、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキル−OH、アリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−アルキル−アリール、−S−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−O−ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、−O−アルキル−ヘテロアリール、−S−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−C(O)−アルキル、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)H、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−OC(O)NH2、−CO(O)NHR10、−CO(O)NR10R11、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−S(O)2R10、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−O−アルキルおよび−C(O)Oアルキルから選択され、
XおよびYは、それぞれ独立に、NおよびCHから選択され、但し、XまたはYの少なくとも一方はNであり、
Zは、H、ハロ、−OH、−SH、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHR12または−NR12R13であり、
R1は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−OH、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアルキル、−O−ヘテロアリール、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアルキル、−S−ヘテロアリール、−NH2、−NHR14、−NR14R15、−NO2、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
R2(R2がR9と結合していない場合)は、Hおよびアルキルから選択され、
n=0、1または2であり、
R3は、H、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R5は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R6は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R5およびR6は、一緒になって二重結合を形成し、
R8は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
R9は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−O(C)O−N(R10)R11、−O(C)O−NHR11、−O(C)O−NH2、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、−S(O)2R10、−SR10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11、−CN、−NH2、−NHR16および−NR16R17、−N(R10)S(O)2R10、−NHS(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各R18(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各R19(存在する場合)は、H、−OH、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−O−アルキル、−O−アルケニル、−OC(O)−アルキル、−SH、−S−アルキル、−NH2、−NO2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)NHR10、−S(O)NR10R11、−S(O)R10、−S(O)2NHR10、−S(O)2NR10R11および−S(O)2R10から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−O−アルキル、該−O−アルケニル、該−OC(O)−アルキルおよび該−S−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい1〜3個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−OH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−ハロアルキル、−O−ハロアルケニル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アルケニル、−OC(O)−ハロアルキル、−OC(O)−ハロアルケニル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−ハロアルキル、−C(O)O−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、nは1であり、R18およびR19は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜3個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、3〜7員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各R10は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R11は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R12は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R13は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R14は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各R15は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−アルキル−O−アシル、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−S(O)2−アルキル、各該アルキル−OH、各該アルキル−O−アシル、各該−C(O)Oアルキル、各該−C(O)アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい1〜5個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−OH、ハロ、−NH2、−NHR10、−NR10R11、−C(O)OH、−C(O)OR10、−C(O)NH2、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R11、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各R16は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各R17は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−S(O)2−アルキル、−アルキル−OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4員または6員のヘテロシクロアルキルを形成する]。 - 請求項1〜14のいずれかの請求項に記載の少なくとも1つの化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、CYP−450インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜14のいずれかの請求項に記載の少なくとも1つの化合物を含む、組成物。
- 前記ウイルス感染症またはウイルス関連障害がHCV感染症である、請求項17に記載の組成物。
- ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療に有用な治療有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤と供に投与されることを特徴とする、請求項18に記載の組成物であって、該少なくとも1つのさらなる治療剤が、HCVポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、CYP−450インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される、組成物。
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