WO2007032445A1 - タンパク質キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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WO2007032445A1
WO2007032445A1 PCT/JP2006/318290 JP2006318290W WO2007032445A1 WO 2007032445 A1 WO2007032445 A1 WO 2007032445A1 JP 2006318290 W JP2006318290 W JP 2006318290W WO 2007032445 A1 WO2007032445 A1 WO 2007032445A1
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Yukimasa Shiotsu
Hiroshi Ishida
Hiroshi Umehara
Hitoshi Arai
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Definitions

  • the present invention relates to a protein kinase inhibitor or the like containing a pyrimidine derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • Protein kinases phosphorylate target proteins, thereby proliferating cells, growing cells, differentiating cells, cell metabolism, cell cycle, apoptosis, cell motility, transcription, translation, and It regulates many different cellular processes, including other signal transduction processes.
  • the target protein phosphate is a molecular switch that can respond to various extracellular signals, cell cycle, environmental or nutritional stress, etc., and can modify or regulate the biological function of the target protein. [The protein kinase factsbook I and the protein kinase factsbook II, Academic Press, London (1995)].
  • protein kinases include Abl, AKT, Bcr-Abl, Blk, Brk, Btk, cKit, cMet, CDK1, CDK2 / Cyclin A, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CD K10 , CK2, cRafl, CSFir, CSK, EGFR, ErbB2, EtbB3, ErbB4, Erk, Fak, Fes, FGF Rl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, Fltl, Flt3, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF- 1 R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, MET, p38, PKA, PKC, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ron, Src, Tie, Tie2, TRK, Yes, Zap70 etc. ing.
  • c-Kit a protein tyrosine kinase
  • cell membranes such as progenitor cells, mature mast cells, germ cells, and melanocytes of various blood cells, and is involved in their differentiation and proliferation. It has been known. It is also known that a deficiency in the kit signal causes hair depigmentation in human mice [The Journal of Pharmacology] and The Journal of Pharmacology. and Expemental Therapeutics), 307 ⁇ , 476 (2003)]. In addition, Kit inhibition has been reported to be effective in the treatment of various cancers [Journal of Clinical Oncology, 20 ⁇ , 1692 (2002)] .
  • staurosporine has been widely known as a protein kinase inhibitor [Biochemical & Biophysical Research Communications, 135 ⁇ , 397 (1986) )].
  • staurosporine inhibits a large number of protein kinases in a non-selective manner, and is known to cause death when administered to animals such as mice.
  • Imatibe researched and developed as a selective protein kinase inhibitor, has been reported to exhibit high clinical effects with low toxicity for chronic leukemia patients by selectively inhibiting Abl kinase. [New England Journal of Medicine, 345 ⁇ , 645 (2002)]. In this way, the usefulness of drugs that selectively inhibit specific protein kinases has been clinically demonstrated, and there are plenty of examples of search for selective protein kinase inhibitors and development research.
  • Pyrimidine derivatives having a heterocyclic group at the 5-position include compounds having LTB4 inhibitory activity
  • Patent Document 1 compounds having NO production inhibitory activity (see patent documents 2 and 3), compounds having neurodegeneration inhibitory activity, etc. (see patent document 4), compounds having acetylcholine receptor function-regulating activity ( Compounds with anti-inflammatory activity (see Patent Document 6), compounds with antiviral activity (see Patent Document 7), compounds with inhibitory activity such as cyclin-dependent serine Z threonine kinase (Patent Document 5) Reference 8), compounds having tyrosine kinase inhibitory activity (see Patent Document 9), compounds having glycogen synthase kinase 3 inhibitory activity (see Patent Document 10), compounds having protein kinase inhibitory activity (Patent Documents 11 to 15) Compound with CCR4 function-regulating activity (see Patent Document 16) and compounds having Src kinase inhibitory activity (see Patent Documents 17 and 18) are respectively known!
  • Patent Document 1 International Publication No. 92Z01675 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 94Z14780
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 10-87492
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No.99Z19305
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No.99Z32117
  • Patent Document 6 US Pat. No. 5,935,966
  • Patent Document 7 International Publication No.99Z41253 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No.OOZ39101 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 01Z17995 Pamphlet
  • Patent Document 10 Pamphlet of International Publication No. 02Z20495
  • Patent Document 11 International Publication No. 02Z22601 Pamphlet
  • Patent Document 12 Pamphlet of International Publication No. 02Z22602
  • Patent Document 13 Pamphlet of International Publication No. 02Z22608
  • Patent Document 14 International Publication No. 03Z30909 Pamphlet
  • Patent Document 15 International Publication No. 02Z62789 Pamphlet
  • Patent Document 16 International Publication No. 02Z30358 Pamphlet
  • Patent Document 17 International Publication No. 01Z00213 Pamphlet
  • Patent Document 18 Special Table 2003-523942
  • An object of the present invention is to provide a protein kinase inhibitor or the like containing a pyrimidine derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (35).
  • R 1 is -NR 1Q R U (wherein R 1Q and R 11 are the same or different and are each a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower Alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted monocyclic A substituted aryl group, a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, or R 1Q and R 11 together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group.
  • R 1Q or R 11 when one of R 1Q or R 11 is a hydrogen atom, the other of R 1Q or R 11 is substituted or unsubstituted pyrazol-3-yl and substituted or unsubstituted 1,2,4-triazole.
  • R 12 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or Unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic Represents a heterocyclic group or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group),
  • R 2 is —NR 13 R 14 (wherein R 13 and R 14 are the same or different and are each a hydrogen atom, lower alkyl, the same or different one to four substituents selected from the following substituent group B)
  • Substituted lower alkyl [Substituent group B: Halogen, amino-containing aminosulfol, nitro, hydroxy, mercapto, sia-containing formyl, carboxy, strength rubamoyl, lower alkanoyloxy, lower alkanoylami mono- or di (lower alkyl) Aminocarbonyl, lower alkoxycarbonyl, mono- or di-lower alkylamino-containing N-aryl-N-lower alkylamino, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, mono- or di (lower alkylsulfoyl) amino-containing mono or di ( Arylsulfyl) ami-containing tri-lower alkylsily
  • R 13 and R 14 cannot simultaneously be hydrogen atoms ⁇ , —NR 15 CR 16A R 16B —Ar ⁇ wherein R 15 represents a hydrogen atom, lower alkyl or lower cycloalkyl, R 16A and R 16B Are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkyl substituted with the same or different one to three substituents selected from the following substituent group b (substituent group b: halogen, hydroxy and hydroxymethyl) ), Lower cycloalkyl or lower cycloalkyl substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent group b, Ar represents aryl, the same selected from the following substituent group C Or aryl substituted with 1 to 3 different substituents [Substituent group C: halogen, amino-containing nitro, hydroxy, mercapto, carboxy-containing, aminosulfol, lower alkyl Lower alkyl substituted with the
  • 1 is -NR 1Q R U (wherein R 1Q and R 11 are as defined above), and R 2 is -NR 1 5 CR 16A R 16B -Ar (wherein R 15 , R 16A , R 16B and Ar are as defined above) or -NR 15 CR 16A R 16B CR 17A R 17B -Ar (wherein R 15 , R 16A , R 16B , R 17A , R TM and Ar are the same as defined above), and a protein kinase inhibitor comprising the pyrimidine derivative or a salt thereof according to (2) or (3) as an active ingredient.
  • R 1QA represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted monocyclic aryl
  • R 1QA represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted monocyclic aryl
  • R 1QA represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted monocyclic aryl
  • a protein kinase inhibitor comprising the pyrimidine derivative or salt thereof as described above as an active ingredient.
  • R 2 is -NH (CH 2 ) 2 -Ar 1 (wherein Ar 1 is the same as selected from the group consisting of a phenyl group and the substituent group C).
  • One or different 1 to 3 represents a phenyl substituted with 3 substituents) (2) to
  • a protein kinase inhibitor comprising the pyrimidine derivative or salt thereof according to any one of (5) as an active ingredient.
  • R 2 is -NH (CH 2 ) 2 -Ar 2 (wherein Ar 2 is pyridyl or the same group selected from the above substituent group C)
  • R 1 is -NR 1Q R U (wherein R 1Q and R 11 are as defined above), and R 2 is -NR 15 CR 16A R 16B -Ar (where R 15 R 16A , R 16B and Ar are as defined above) or -NR 15 CR 16A R 16B CR 17A R 17B -Ar (wherein R 15 , R 16A , R 16B , R 17A , R TM and A protein kinase inhibitor comprising, as an active ingredient, the pyrimidine derivative according to (9) or a salt thereof, wherein Ar is as defined above.
  • R 1 is -NHR 1 () B (wherein R 1 ⁇ ) B represents substituted or unsubstituted lower alkyl), and R 2 is -NH (CH) -Ar (formula Wherein Ar is as defined above) and the pyrimidine derivative described in (9) above
  • a protein kinase inhibitor comprising a conductor or a salt thereof as an active ingredient.
  • ⁇ is -NR 1Q R U (wherein R 1Q and R 11 are as defined above), and R 2 is -NR 1 5 (CH) -Ar (wherein R 15 and Ar is as defined above, and n represents 1 or 2.)
  • a protein kinase inhibitor comprising the pyrimidine derivative or a salt thereof according to (12) as an active ingredient.
  • R 1 is -NHR 1 () B (wherein R 1 ⁇ ) B is as defined above, and R 2 is -NH (CH) -Ar (wherein
  • a protein kinase inhibitor comprising, as an active ingredient, the pyrimidine derivative or a salt thereof according to (12), wherein Ar is as defined above.
  • R 1 is -NHR 1Q (: (wherein R 1Q (: represents a substituted or unsubstituted monocyclic aryl)) and R 2 is -NH (CH) -Ar (wherein Ar Is as defined above) according to (2) or (3) above
  • Protein kinase inhibitor containing pyrimidine derivative or salt thereof as active ingredient Protein kinase inhibitor containing pyrimidine derivative or salt thereof as active ingredient
  • a screening method for a protein kinase inhibitor comprising using the pyrimidine derivative or a salt thereof according to (1) to (16) as a positive control.
  • a method for promoting skin whitening comprising a step of administering an effective amount of the pyrimidine derivative or a salt thereof according to (1) to (16).
  • the present invention provides a protein kinase inhibitor and the like containing a pyrimidine derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the lower alkyl moiety of N, aryl-N-lower alkylamino, lower alkanoyl, lower alkanoylamino, lower alkanoyloxy, mono- or di (lower alkylsulfo) amino and tri-lower alkylsilyl include Straight chain or branched chain alkyl having 1 to 10 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butinole, isobutinole, sec-butinole, tert-butinole, n-pentinole, Neopentinole, n-hex
  • the two lower alkyl moieties of di (lower alkyl) aminocarbonyl and di (lower alkylsulfo) amino and the three lower alkyl moieties of tri-lower alkylsilyl may be the same. It ’s different.
  • Examples of (ii-b) lower cycloalkyl include cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, Bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nor and the like.
  • the lower alkali for example, a linear or branched alcohol having 2 to 8 carbon atoms, specifically, bur, aryl, 1-probe, Butyl, Pentail, Hex -L, heptul, otatur, cyclohexyl, 2,6-octagel and the like.
  • alkynyl for example, straight-chain or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically, ethur, 1-propiel, propargyl, butur, pentyl, hexul, heptul And octyl.
  • (V) aryl, N-aryl-N-lower alkylamido aryloxy and mono or di (arylsulfol) amino amino moieties include, for example, monocyclic, bicyclic or tricyclic having 6 to 14 carbon atoms Of aryl, specifically phenyl, naphthyl, indenyl, anthranyl and the like.
  • the monocyclic aryl refers to only monocyclic ones.
  • the two aryl moieties of di (arylsulfol) amino may be the same or different.
  • the alkylene part of aralkyl, aralkyloxy, alicyclic heterocyclic alkyl, alicyclic heterocyclic alkyloxy, aromatic heterocyclic alkyl and aromatic heterocyclic alkylthio has the above lower alkyl (ii-a) force and a hydrogen atom. It is synonymous with one removed.
  • the aralkyl part of aralkyl and aralkyloxy is a group obtained by removing one hydrogen atom from a condensed ring obtained by condensing an araryl and a lower cycloalkyl, for example, in addition to the group described in the definition of the above-mentioned aryl (V).
  • Specific examples include indanyl, 1,2,3,4-tetrahydric naphthyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptyl and the like.
  • the aromatic heterocyclic group part of the aromatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic alkyl and aromatic heterocyclic alkylthio is, for example, at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which is a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring
  • condensed aromatic heterocyclic groups containing atoms such as pyridyl, pyrajyl, pyrimidyl, pyridazyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuryl, benzochel.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group refers to only a monocyclic group. Further, when the aromatic heterocyclic group is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, the nitrogen atom in the ring may be oxidized.
  • the aromatic heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and is a bicyclic or tricyclic fused at least one ring having 3 to 8 members.
  • a condensed aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom (the condensed aromatic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and the like. Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, carbazolyl, carboyl and the like.
  • the alicyclic heterocyclic group moiety of (X) alicyclic heterocyclic group, alicyclic heterocyclic alkyl and alicyclic heterocyclic alkyloxy is at least selected from, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing 1 atom, bicyclic or tricyclic condensed or bridged 3- to 8-membered ring, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom A condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one selected atom or a bridged alicyclic heterocyclic group, and the like.
  • the alicyclic heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom Group (the monocyclic The alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom)
  • a condensed bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring and containing at least one nitrogen atom (the condensed alicyclic heterocyclic group includes other Nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom may be included).
  • alkylenedioxy examples include methylenedioxy and ethylenedioxy.
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower cycloalkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkoxycarbo, substituted lower alkylthio and substituted lower alkanol are the same or different, for example, a halogen having 1 to 4 substituents, Ami-containing, hydroxy, mercapto, sialylated formyl, carboxy, strong rubamoyl, aminosulfonyl, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl ami-substituted mono- or di (lower alkyl) aminocarbol, lower alkoxycarbole, lower alkoxy Low alkylthio, N-aryl-N-lower alkylamino, lower alkylsulfur, lower alkylsulfinyl, mono or di (lower alkylsulfol) ami mono or di (arylsulfonyl) ami Tri-lower alkyls
  • Halogen lower alkanoyloxy, lower alkanoylamino-containing mono- or di (lower alkyl) aminocarbole, lower alkoxycarbole, lower alkoxy force, rupoalkylamino, lower alkylthio, N-aryl- N-lower alkylamino-containing lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfier, mono- or di (lower alkylsulfol) ami-containing tri-lower alkylsilyl, lower alkanol, lower alkoxy and lower alkyl portion of mono- or di-lower alkylamino.
  • Alkylene moiety The aralkyl portion of aralkyloxy and the aromatic heterocyclic group portion of the aromatic heterocyclic alkylthio are the halogen (i), lower alkyl (i (a), lower cycloalkyl (ii-b), aryl (v), It is synonymous with the alkylene part (vi) of aralkyl, the aryl part (vii) of aralkyl and the aromatic heterocyclic group (vii i), and is di (lower alkyl) aminocarbol and di (lower alkylsulfo) amino.
  • the parts may be the same or different.
  • the substituent in the substituted alicyclic heterocyclic group and the substituted alicyclic heterocyclic alkyl may be oxo in addition to the above-described substituents.
  • the substituted aryl, substituted monocyclic aryl, substituted aromatic heterocyclic group and substituted monocyclic aromatic heterocyclic group in addition to the above-mentioned substituents, the alicyclic heterocyclic alkenoreoxy or anoalkylene Oxygen may be used.
  • Examples of the salt of compound (I) include various acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Acid addition salts include hydrochloride, sulfate and phosphate
  • examples include inorganic acid salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, aspartate, and glutamate
  • metal salts include sodium salts.
  • Alkali metal salts such as potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • Examples of ammonium salts include ammonia and tetramethyl ammonium.
  • Organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • salt of compound (I) is used as an active pharmaceutical ingredient, among the acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, pharmacologically acceptable. Salt is used.
  • the protein kinase inhibitor of the present invention is, for example, autoimmune disease, inflammatory disease, neurological disease, neurodegenerative disease, cancer [eg, cancer caused by hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer , Bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer, oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, mastocytoma, brain cancer, etc.
  • cancer eg, cancer caused by hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer , Bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer, oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, mastocytoma, brain cancer, etc.
  • a hematopoietic tumor refers to a tumor in, for example, blood cells, and specific pathological conditions based on these include leukemia such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia, myeloma such as multiple myeloma, and lymphoma. It is done.
  • c-Kit inhibition is expected to have a skin whitening effect by suppressing melanin formation.
  • the protein kinase inhibitor of the present invention can also be used as a pharmaceutical for animals other than humans.
  • Compound (I) can be obtained, for example, by the production method shown below.
  • R 2 and R 3B are as defined above, M represents a chlorine atom or hydroxy, V is carboxy, -COC or -CO COR 3B (wherein R 3B is as defined above).
  • Compound (B) is a commercially available product or a known method [for example, Comprehensive urganic Transformations, s econd edition, Raloc (RC Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a similar method.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • tetrahydrofuran hereinafter THF
  • dioxane 1,2-dimethoxyethane
  • Tyl ether diisopropyl ether
  • benzene toluene
  • xylene ethyl acetate
  • acetonitrile dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (hereinafter DMF), dimethylacetamide (hereinafter DMA), N- Methyl pyrrolidone (hereinafter referred to as NMP), dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO), pyridine and the like
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane 1,2-dimethoxyethane
  • Tyl ether diisopropyl ether
  • benzene toluene
  • xylene e
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (hereinafter referred to as DBU), ⁇ , ⁇ -dimethylarine, pyridine, quinoline.
  • Organic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, etc.
  • Inorganic bases such as Amberlyst A-21 (manufactured by Romundandose), AG 1-X8 (manufactured by Biorad), etc., poly (4-butylpyridine), morpholinomethylpolystyrene, etc.
  • the base supported on the solid phase can be used, especially triethylamine or DBU is preferred! /.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably at a temperature between 20 and 50 ° C, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chlorophenol, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF Dioxane, Jetyl ether, Diisopropyl ether, Benzene, Toluene, Xylene, Ethyl acetate, Acetonitrile and the like can be used alone or in combination, and THF is preferred.
  • the condensing agent used in the Mitsunobu reaction those generally used in carrying out the reaction can be used, for example, 1 to 10 equivalents of dialkylazodicarboxylate and 1 to 10
  • a combination of equivalents of triphenylphosphine or trialkylphosphine, 1-10 equivalents of (cyanomethylene) triphenylphosphorane, etc. can be used, among which 1-3 equivalents of jetylazodicarboxylate (hereinafter referred to as DEAD)
  • DEAD jetylazodicarboxylate
  • a combination of 1 to 3 equivalents of triphenylphosphine is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 60 ° C, usually between 1 and
  • Compound (D) can be obtained by treating compound (C) obtained in step 1 with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of a base in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited! However, for example, the ability to use a protic solvent such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol alone or in combination, or THF and dioxane, etc.
  • a protic solvent such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol alone or in combination, or THF and dioxane, etc.
  • An aprotic solvent can be used as a mixture, and a mixed solvent of ethanol and water is preferred.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, and Amberlyst A-21 (Rohm and Nono).
  • Basic key-on exchange resins such as AG 1-X8 (manufactured by Bio-Rad) and the like can be used.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the solvent, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • examples thereof include THF, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, acetic acid.
  • Ethyl, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, etc. can be used alone or in combination, among which THF, dichloromethane, chloroform, or those Preferred is a mixed solvent of
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably at a temperature between 20 and 50 ° C, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • Compound Compound (G) can be obtained by reacting with (F)].
  • Step 4-1 In compound (F), V is -COC or -CO COR 3B (wherein R 3B and
  • the compound (E) obtained in step 4 is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a compound (F ) To give compound (G).
  • Compound (F) is a commercially available product or a known method [for example, Comprehensive urganic Transformations, s econd edition, Laroc (RC By Larock), John 'Wylie' and 'Sands' Incorpo The method described in [Rated (John Wiley & Sons Inc.) (1999), etc.]] or a method similar thereto.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylamine, pyridine, quinoline, lithium diisopropylamide (hereinafter, LDA), potassium carbonate, sodium carbonate, Inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, Amberlyst A-21 (Rohm and Northose), AG 1-X8
  • a base supported on a solid phase such as a basic cation exchange resin such as (Bio-Rad), piperidinomethyl polystyrene, morpholinomethyl polystyrene, etc. can be used, among which morpholinomethyl polystyrene or triethylamine is used. I like it!
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorohonolem, THF, dioxane, 1,2- Dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrile, water, etc. can be used alone or in combination, THF or dichloromethane being preferred among others! /, .
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between room temperature and 50 ° C, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • Step 4-2 In Compound (F), V is Carboxy
  • Compound (G) can be obtained by reacting compound (E) with 1 to 5 equivalents of compound (F) in the presence of 1 to 10 equivalents of a condensing agent in a solvent inert to the reaction.
  • EDC dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • hydrochloride or polystyrene
  • EDC polystyrene-supported N-benzyl-N'-cyclohexylcarbodiimide, benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phospho-hexafluorophosphate, diphenylphosphoryl azide, etc.
  • EDC or its hydrochloride, or EDC supported on polystyrene is preferred.
  • This reaction may be performed in the presence of 1 to 5 equivalents of an additive, for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine, etc. can be used, among which 1-hydroxybenzotriazole Is preferred.
  • an additive for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine, etc.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, 2- Methyltetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used singly or as a mixture thereof, among which chloroform, THF or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C., and is usually completed in 1 to 120 hours.
  • Compound is a commercially available product or a publicly known method [for example, Comprehensive urganic Transformations, s econd edition, RC Larock, John It can be obtained by the method described in “Wiley & Sons, Inc. (1999)” or a similar method.
  • the compound (G) obtained in Step 4 is present in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a base, and 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10
  • Compound (H) can be obtained by treatment with an equivalent amount of a chlorinating agent.
  • the chlorinating agent for example, the ability to use phosphorus oxychloride alone, or a combination of carbon tetrachloride and triphenylphosphine or triphenylphosphine polystyrene can be used.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, Benzene, toluene, xylene, acetonitrile, etc. can be used singly or as a mixture thereof.
  • chloroform, dichloromethane or acetonitrile are preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between room temperature and 50 ° C. Usually, it takes 1 to 120 hours.
  • Compound (J) is obtained by treating compound (H) obtained in step 5 with an oxidizing agent in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 5 equivalents, in a solvent inert to the reaction. Can do.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • Tenole, diisopropinoleethenole, methanol, ethanol, 2-propanol, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, water, etc. can be used alone or in combination, with dichloromethane being preferred.
  • oxidizing agent for example, metachlorinated perbenzoic acid (hereinafter referred to as mCPBA), benzoyl peroxide, peracetic acid, hydrogen peroxide solution, sodium periodate and the like can be used, and among them, mCPBA is preferable.
  • mCPBA metachlorinated perbenzoic acid
  • benzoyl peroxide peracetic acid
  • hydrogen peroxide solution sodium periodate and the like
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C., preferably at a temperature between 0 and 50 ° C., and is usually completed in 10 minutes to 24 hours.
  • one of the compound in which m is 1 and the compound in which m is 2 are selectively selected by adjusting the reaction conditions such as the number of equivalents of the oxidizing agent and the temperature. In some cases, they can be used as they are in the next step. Moreover, the ratio is not specifically limited when obtained by mixing.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NM P DMSO, THF, dioxane, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or in admixture thereof, and THF is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 60 ° C, usually between 1 and It ends in 72 hours.
  • Compound (K) is a commercially available product or a known method [for example, Comprehensive urganic Transformations, s econd edition, by RC Larock. , John Wiley & Sons Inc. (1999)) or a similar method.
  • R 3 is —CH NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are the same as defined above, respectively)
  • the compound (IC) which is a definition can be obtained, for example, by the production method shown below.
  • the compound (IB-ii) obtained in Step 8 is added in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a base in a solvent inert to the reaction, preferably 1 equivalent to a large excess, preferably 1 Compound (IB 1 iii) can be obtained by reacting with ⁇ 3 equivalents of sulfonic acid salt, logene salt or sulfonic acid anhydride.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, dioxane, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, Ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, etc. can be used alone or in combination, with dichloromethane being preferred!
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , U-dimethylamine, pyridine, quinoline and other organic bases, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, water Inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, bases such as Amberlyst A-21 (Rohm and Knows), AG 1-X8 (BioRad) Bases supported on a solid phase such as sex-ion exchange resin, poly (4-butylpyridine), morpholinomethylpolystyrene, etc. can be used, among which triethylamine is preferred.
  • sulfonic acid halide or sulfonic acid anhydride for example, methanesulfuric chloride, benzenesulfuric chloride, p-toluenesulfuric chloride, methanesulfonic anhydride, benzenesulfonic anhydride, anhydrous toluenesulfonic acid, or the like is used. Among them, methanesulfuryl chloride or methanesulfonic anhydride is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • Process 10 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, preferably in the presence or absence of 1 to 10 equivalents of a base, in a solvent inert to the reaction, preferably 1 to 10 equivalents of the compound (IB-iii) obtained in Step 9 Is 1 to 5 equivalents of R 4 R 5 NH [wherein R 4 and R 5 have the same meanings as above: Compound (L)] to give compound (IC). .
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF dioxane
  • jetyl ether diisopropyl ether
  • benzene toluene
  • xylene xylene
  • Ethyl acetate acetonitrile
  • dichloromethane chloroform
  • dichloroethane DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, etc.
  • acetonitrile dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, etc.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylamine, pyridine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, water Inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, bases such as Amberlyst A-21 (Rohm and Knows), AG 1-X8 (BioRad) Bases supported on a solid phase such as a cation exchange resin, poly (4-butylpyridine), morpholinomethylpolystyrene, etc. can be used, and poly (4-vinylpyridine) is preferred among them.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylamine, pyridine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, water Inorganic bases such
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 50 ° C, usually between 1 and
  • compound (ID) is obtained by treating compound (IB-iv) obtained in production method 1 with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of a base in a solvent.
  • the reaction conditions, solvent, base and the like are the same as those described in Step 2 of Production Method 1.
  • Compound (IB-iv) obtained in Production Method 1 is added in an inert solvent for reaction in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of R 6 R 7 NH [wherein R 6 and R 7 Are as defined above: Compound (IE) can be obtained by reacting with Compound (M)].
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NM P DMSO, THF, dioxane, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or in admixture thereof, among which THF is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between 50 and 100 ° C, and is usually completed in 1 hour to 1 week.
  • Compound (M) can be obtained as a commercially available product or by a known method [for example, complete 'Organic' Tofunsfo ⁇ Me ' ⁇ Syons; ⁇ ii fe (and omprehensive Organic Transformations, s econd edition), La Rock (RC Larock ), By John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method analogous thereto.
  • R 8A has the same definition as R 8 except for the hydrogen atom
  • T is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, hydroxy, lower alkylsulfo- Luoxy [the lower alkyl portion of the lower alkylsulfo-ruoxy is synonymous with the lower alkyl (ii-a)] or a substituted or unsubstituted arylosulfo-loxy [the aryl moiety of the aryloyl sulfo-oxy is the same as the aryl (V).
  • substituents of the substituted arylsulfoloxy are the same or different and include, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents (the lower alkyl is synonymous with the lower alkyl (ii-a)). Represents ⁇
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylamine, pyridine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, water Inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, bases such as Amberlyst A-21 (Rohm and Knows), AG 1-X8 (BioRad) Bases supported on a solid phase such as sex-ion exchange resin, poly (4-butylpyridine), morpholinomethylpolystyrene, etc. can be used, among which triethylamine is preferred.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylamine, pyridine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, water Inorganic bases such as potassium carbon
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably at a temperature between 20 and 60 ° C, and is usually completed in 1 to 100 hours.
  • Step 14-1 In the case where T is hydroxy in the compound (0)
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF , Dioxane, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or in admixture thereof, among which THF is preferable.
  • the condensing agent used in the Mitsunobu reaction those generally used in carrying out the reaction can be used.
  • 1 to 10 equivalents of a dialkylazodicarboxylate and 1 ⁇ 10 equivalents of triphenylphosphine or a combination of trialkylphosphine, 1-10 equivalents of (cyanomethylene) triphenylphosphorane, etc. can be used, especially 1-3 equivalents of DEAD and 1-3 equivalents of triphenylphosphine The combination of is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 60 ° C, usually between 1 and
  • Step 14-2 In Compound (0), when T is a group other than hydroxy
  • step 13 (N) in a solvent inert to the reaction, a large excess of 1 equivalent in the presence of a good Mashiku 1-10 equivalents of base, 1-5 equivalents of R 8A -T A (wherein, R 8A is Ri as defined above der, T a is within the definition of the T, minus the hydroxy and synonymous) more reacted with, it is possible to obtain compound (P) .
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 20 ° C. and 100 ° C., and is usually completed in 1 hour to 1 week.
  • Compound (Q) can be obtained by treating compound (N) and compound (P) obtained in Step 13 and Step 14 in the same manner as in Step 6 of Production Method 1.
  • compound (IF) can be obtained by reacting compound (Q) obtained in Step 15 with compound (K).
  • R 8 is — (CH 2) NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above, respectively)
  • the compound (IF-ii), which has the same meaning and nl represents an integer of 1 to 3, can be obtained by, for example, the following production method in addition to the above production method 5.
  • R 4 , R 5 and nl are the same as defined above, and Hal represents halogen.
  • the nitrogen is synonymous with the halogen (i).
  • the reaction is carried out at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between 50 and 100 ° C, and is usually completed in 1 hour to 1 week.
  • the solvent is not particularly limited! However, for example, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, 1,4-dioxane and the like can be used alone or in combination, and ethanol is preferred among them. .
  • alkali or metal alkoxide solution examples include an aqueous lithium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous solution of magnesium hydroxide, an aqueous solution of hydroxide hydroxide, an aqueous solution of potassium tert-butoxide, THF A solution or a 2-methyl-2-propanol solution, an aqueous solution of sodium methoxide, or a methanol solution can be used. Of these, an aqueous sodium hydroxide solution is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 50 ° C, preferably 0 to 15 ° C, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • Compound (V) can be obtained by reacting compound (U) obtained in step 18 with 1 equivalent to a large excess of chlorinating agent in a solvent inert to the reaction or without solvent.
  • chlorinating agent for example, phosphorus oxychloride is used.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1,2-dichloroethane, THF, dioxane, chlorophenol, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate , Triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaline and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • the compound (V) obtained in this step is a journal of Heterocyclic Chemistry, 8 (3) ⁇ , 445 (1971), It can also be obtained by the method described in W099 / 61444 etc. or a method analogous thereto. it can.
  • Compound (W) is obtained by reacting Compound (V) obtained in Step 19 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 3 equivalents of Compound (B) in a solvent inert to the reaction. be able to.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, dioxane, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, Ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. can be used alone or as a mixture thereof, among which THF, chloroform, or a mixed solvent thereof Is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C, and is usually completed in 10 minutes to 48 hours.
  • this reaction may be carried out by adding 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a base, if necessary.
  • a base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylamine, pyridine, quinoline, carbonated lithium, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • Inorganic bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide and potassium tert-butoxide; Bases supported on a solid phase such as exchange resin, poly (4-butyrpyridine), morpholinomethylpolystyrene, etc. can be used, and morpholinomethyl is particularly useful when reactions are performed in parallel synthesis (combinatorial chemistry). Polystyrene is preferred.
  • Compound (B) is a commercially available product or a known method [for example, Comprehensive urganic Transformations, s econd edition, Laroc (RC Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a similar method.
  • Compound (Y) can be obtained by reacting compound (X) obtained in step 21 with 1 to 5 equivalents of compound (K) in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, dioxane, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used singly or as a mixture thereof, among which THF is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably at a temperature between 20 and 60 ° C, and is usually completed in 1 to 72 hours.
  • Compound (K) is a commercially available product or a known method [for example, Comprehensive urganic Transformations, s econd edition, by RC Larock. , John Wiley & Sons Inc. (1999)) or a similar method.
  • Compound (Z) can be obtained by reacting Compound (Y) obtained in Step 22 with 1 to 10 equivalents of azina sodium or azima ammonium in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include black mouth form, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, dioxane, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, etc. can be used alone or in combination, and DMF is preferred.
  • one or more equivalents of salt ammonium, chloromethane ammonium, etc. can be added to the reaction system.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 180 ° C, preferably between 50 and 120 ° C, usually 1 Finish in ⁇ 72 hours.
  • R 9 -OH wherein R 9 is as defined above
  • R 9a -OH wherein, Compound (IG-i) and Z or Compound (IG-ii) can be obtained by subjecting R 9a to the Mitsunobu reaction conditions together with the same meaning as described above.
  • the compound (IG-i) or the compound (IG-ii) can be obtained alone or as a mixture thereof.
  • Production method 8 Compound (I) can be obtained according to the method described in the above production method 1 to production method 7, but the order of introduction of substituents is changed as in the method shown below to give compound (IH). It is also possible to obtain a force compound (I). Similarly, it is also possible to obtain compound (AD) which is a synthetic intermediate with compound (AA) power.
  • -XYZ- has the same meaning as described above
  • R 2B has the same meaning as defined above for R 2 with methylthio added
  • Q represents a chlorine atom
  • a lower alkylsulfonyloxy [the lower alkylsulfoxy The lower alkyl part of sulfonyloxy has the same meaning as the lower alkyl (ii- a )] or a substituted or unsubstituted aryloxy-sulfoxy [the aryl moiety of the aryloxy-sulfoxy has the same meaning as the aryl (V).
  • the substituents of the substituted arylsulfonyloxy are the same or different and include, for example, a lower alkyl having 1 to 3 substituents (the lower alkyl has the same meaning as the lower alkyl (ii-a)) and the like. Represents ⁇
  • Compound (IH) obtained according to each production method shown in production method 1 to production method 7, and compound (AA) obtained in each step of production method 1 and production method 5 are mixed in a solvent inert to the reaction.
  • Compound (AB) can be obtained by reacting with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a quaternary ammonium salt.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF is preferable.
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • tetraethylammonium fluoride and the like can be used as the quaternary ammonium fluoride salt. It is also possible to produce a quaternary ammonium fluoride salt in the reaction system by using both ammonium and potassium fluoride.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C., preferably at a temperature between 20 and 60 ° C. and is usually completed in 10 minutes at 24 hours.
  • the compound (AB) obtained in step 25 is reacted with an excess amount of a chlorinating agent in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent, or a sulfonic acid halide or sulfonic acid in a solvent inert to the reaction.
  • Compound (AC) can be obtained by reacting anhydride.
  • Step 26—1 When Q is a chlorine atom in compound (AC) Compound (AC) can be obtained by reacting compound (AB) obtained in step 25 with an excess amount of chlorinating agent in a solvent inert to the reaction or without solvent.
  • chlorinating agent for example, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like are used.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1,2-dichloroethane, THF, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, chloroform form Benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaline and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 50 and 110 ° C, and is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Step 26-2 When Q is a group other than chlorine atom in compound (AC)
  • Compound (AC) can be obtained by reacting compound (AB) obtained in step 25 with a sulfonic acid halide or sulfonic acid anhydride in a solvent inert to the reaction.
  • reaction conditions, solvent, reagents and the like are the same as those described in Step 9 of Production Method 2.
  • Compound (I) or Compound (AD) can be obtained by reacting Compound (AC) obtained in Step 26 with Compound (B) in the same manner as in Production Method 1, Step 1.
  • each functional group in the compound (1), intermediate, and raw material compound can be carried out by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations, second edition. ), Frock (R. Shi. Larock), Nyung 'Wiri ⁇ ⁇ ⁇ ' Sands' Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) It can be carried out.
  • Isolation and purification of the products and intermediates in the above production method may be performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, and various chromatography. it can. Furthermore, purification methods commonly used in general parallel synthesis methods (combinatorial chemistry etc.), such as benzoyl chloride polymer bound, poly (4-butylpyridine), benzaldehyde polymer bound, trityl chloride polymer It can also be purified using a resin such as a scavenger resin such as Wund, for example, an ion exchange resin such as AG1-X8 (Bio-Rad). In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • a resin such as a scavenger resin such as Wund, for example, an ion exchange resin such as AG1-X8 (Bio-Rad).
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • compound (I) there may exist isomers such as positional isomers, geometric isomers or optical isomers, but all possible isomers including these isomers, A mixture at a considerable ratio can also be used for the antitumor agent of the present invention.
  • the salt of compound (I) can be purified as it is when the salt of compound (I) is obtained, and if compound (I) is obtained in the free form, compound (I) Is dissolved or suspended in a suitable solvent, and acid or base is added to form a salt.
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents. These adducts are also protein kinase inhibitors of the present invention. Can be used for etc.
  • Flt3 inhibitory activity was measured by the following method.
  • Flt3 was prepared by infecting insect cells with baculovirus expressing a protein in which GST (glutathione S-transferase) was fused to the N-terminus of the human Flt3 intracellular domain (583-953 amino acids).
  • GST glutthione S-transferase
  • C-Kit inhibitory activity was measured by the following method.
  • Human c-kit with a final concentration of 5-10 mU in a volume of 25 ⁇ L, 8 mmol / L 3-morpholinopropansulfonic acid (pH 7.0), 0.2 mmol / L EDTA, 10 mmol / L MnCl, 0.1 mg / mL poly (Glu
  • Sulphoxide (DMSO) and test compounds (0.0003, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 ⁇ mol / L) were prepared, and the enzyme reaction was performed at room temperature for 40 minutes. After stopping the reaction with 5 ⁇ L of 3% aqueous phosphoric acid solution, it was added to 30 filter mats. Then, it was washed 3 times with 75 mmol / L phosphoric acid aqueous solution, washed once with 100% methanol, and dried to dry the filter. Sex was measured.
  • Compound (I) or a salt thereof can be used as it is or in various preparation forms depending on the purpose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmacologically acceptable carrier as an active ingredient.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration.
  • These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for oral or parenteral administration such as injection.
  • excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as polybutyl alcohol and hydroxypropyl cellulose, sucrose fatty acid Surfactants such as esters and sorbite fatty acid esters can be used in a conventional manner. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • water physiological saline
  • olive oil vegetable oils such as peanut oil
  • solvents such as ethyl oleate and propylene glycol
  • solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, salt
  • an isotonic agent such as glucose, a preservative such as phenol, talesol, p-hydroxybenzoic acid ester and chlorobutanol
  • an antioxidant such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite can be used in a conventional manner.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally such as by injection, and the effective dose and frequency of administration are the dosage form, patient age, body weight, Different power depending on symptoms etc. Usually, it is preferable to administer 0.01 to 100 mgZkg per day.
  • the food or drink of the present invention is a general food or drink except that it contains compound (I) or a salt thereof. By using the manufacturing method, it can be processed and manufactured.
  • the food and drink of the present invention include fluidized bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, rolling granulation, compression molding granulation, pulverization granulation, spray granulation, spray granulation, and the like.
  • Granulation method, coating method such asnadoing, fluidized bed coating, dry coating, puff dry, excess It can also be produced using an expansion method such as a steam method, a foam mat method, a microwave heating method, an extrusion method using an extrusion granulator or an extruder, and the like.
  • the food and drink of the present invention include, for example, powdered foods, sheet-like foods, bottled foods, canned foods, retort foods, capsule foods, tablet foods, liquid foods, drinks, etc. It can be a thing!
  • the food and drink of the present invention can be used as a health food or a functional food having a whitening effect.
  • the food and drink of the present invention include food additives generally used in food and drink, such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, coloring agents, bleaching agents, fungicides. Agents, gum bases, bitters, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, fortifiers, manufacturing agents, fragrances, spice extracts, etc. may be added!
  • food additives generally used in food and drink such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, coloring agents, bleaching agents, fungicides.
  • Agents gum bases, bitters, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, fortifiers, manufacturing agents, fragrances, spice extracts, etc. may be added!
  • the amount of compound (I) or a salt thereof added to the food or drink of the present invention is appropriately selected according to the type of food or drink, the effect expected by ingesting the food or drink, etc., but compound (I) Alternatively, the salt is added so as to contain usually 1 to 100%, preferably 10 to 100%, more preferably 20 to 100%.
  • the intake of the food and drink of the present invention varies depending on the intake form, the age, weight, etc. of the intake person, but usually 0.1 to 100 mgZkg as compound (I) or a salt thereof per day for an adult It is preferable to take it from 1 to several times.
  • the skin whitening agent of the present invention may contain components that are usually blended in cosmetics as necessary.
  • ingredients include solid oil, semi-solid oil, liquid oil, other humectants, emollients, water-soluble polymers, oil-soluble polymers, various surfactants, inorganic and organic pigments, silicone or Inorganic and organic pigments treated with fluorine compounds, organic powders, coloring agents such as organic dyes, ethanol, ultraviolet absorbers, preservatives, antioxidants, dyes, thickeners, pH adjusters, fragrances, blood circulation promoters , Cooling agents, antiperspirants, bactericides, skin softeners, water and the like, and can be contained within a qualitative and quantitative range that does not impair the objects and effects of the present invention.
  • Solid. Semi-solid oils include petrolatum, lanolin, ceresin, microcrystalline wax, carnapa wax, candelilla wax; coconut oil fatty acid, lauric acid, hardened beef tallow fatty acid, etc. Class fatty acids; higher alcohols such as lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, and beryl alcohol.
  • liquid oils examples include vegetable oils such as apogad oil, olive oil and jojoba oil; fatty acids such as oleic acid and isostearic acid; alcohols such as hexadecyl alcohol and oleyl alcohol; cetyl 2-ethylhexanoate and myristine Acid-2-octyldodecyl, neopentyl glycol di-2-ethylhexanoate, glycerol tri-2-ethylhexanoate, -2-oletidedecyl oleate, isopropyl myristate, glycerol triisostearate, 2 -Ethylhexanoic acid diglycerides, ester oils such as long-chain acyl acyl decyl decyl ester; silicone oils such as dimethyl polysiloxane, methyl hydrogen polysiloxane, methyl phenyl polysiloxane, ota
  • humectant examples include a fat-soluble humectant, a low-molecular humectant, and a polymer humectant.
  • fat-soluble humectant examples include lysolecithin, lecithin, cholesterol, cholesterol ester, sphingolipid, ceramide and the like.
  • low molecular moisturizing agent examples include serine, glutamine, sorbitol, mannitol, dariserine, pyrrolidone-strong sodium rubonic acid, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, lactic acid and lactate.
  • polymeric humectant examples include hyaluronic acid, sodium hyaluronate, elastin, alginic acid, mucopolysaccharide, polyethylene glycol, polyaspartate, and water-soluble chitin.
  • emollients include long-chain acyl acyl cholesteryl ester, cholesteryl hydroxy stearate, 12-hydroxystearic acid, stearic acid, rosin acid, lanolin fatty acid cholesteryl ester, and the like.
  • surfactant examples include non-oxygenated polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene stearate ether, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, glyceryl fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like.
  • Ionic surfactants Cationic surfactants such as salt benzalcoum, stearyltrimethylammonium chloride, dicetyldimethylammonium chloride, and beryltrimethylammonium chloride; 2- Amphoteric surfactants such as cocoyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethylimidazolium betaine and amidoacetic acid betaine; higher alcohol sulfates, higher alcohol ether sulfates, long-chain fatty acid alkali metal salts, Examples of such surfactants include long-chain fatty acid alkaline earth metal salts, long-chain fatty acid basic amino acid salts, N-long-chain acyl amino acids, and N-long-chain acyl amino acid salts.
  • water-soluble polymer examples include carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, trangantogam, carrageenan, dextrin, dextrin fatty acid ester, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, gelatin, sodium alginate. And water-soluble polymers widely used in cosmetics such as gum arabic.
  • oil-soluble polymer examples include oil-soluble polymers commonly used in cosmetics such as polypyrrole pyrrolidone 'eicosene copolymer, polypyrrole pyrrolidone' hexadecene copolymer, nitrocellulose, and polymer silicone. Can be mentioned.
  • Inorganic and organic pigments include, for example, key acids, key anhydrides, magnesium keys, talc, sericite, my strength, kaolin, bentara, clay, bentonite, titanium-coated mica, bismuth oxide chloride, zirconium oxide, magnesium oxide.
  • Inorganic pigments such as composites; polyamide, polyester, polypropylene, polystyrene, polyurethane, bur resin, urea resin, phenol resin, fluorine resin, key resin, acrylic resin, melamine resin, epoxy resin, Poly
  • Examples of the organic powder include metal sarcophagus such as calcium stearate; alkyl phosphate polyvalent gold such as sodium cetyl phosphate, zinc lauryl phosphate and calcium lauryl phosphate.
  • Genus salts N-lauroyl-j8-alanine calcium, N-lauroyl- ⁇ -alanine zinc, ⁇ -lauroylglycine calcium and other acyl amino acid polyvalent metal salts, ⁇ ⁇ -lauroyl-taurinecalcum, ⁇ -palmitoyl- Amidosulfonic acid polyvalent metal salts such as calcium taurine; ⁇ Lauroyl-L-lysine, ⁇ ⁇ -palmitoyl lysine, ⁇ ⁇ -palmitoyl orthine, ⁇ ⁇ -lauroyl arginine, ⁇ ⁇ -cured tallow fatty acid acilarginine ⁇ -acyl basic amino acids; ⁇ -lacyl poly
  • Examples of the ultraviolet absorber include paraaminobenzoic acid derivatives such as paraaminobenzoic acid and octyl dimethylaminobenzoate; benzophenone derivatives such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone and dihydroxydimethoxybenzophenone; paramethoxy Methoxycinnamic acid derivatives such as ethyl cinnamate and octyl noramethoxycinnamate; salicylic acid derivatives such as octyl salicylate and homomenthyl salicylate; ⁇ -dehydro such as ⁇ -benzoyl-0-methyl- ⁇ -dehydrotyrosin 2-ethyl hexyl ester Amino acid derivatives; 4- (3,4-dimethoxyphenyl) methylene-2,5-dioxo-1-imidazolidinepropionic acid 2-ethylhexyl ester and other benzalhydantoin derivatives
  • Examples of the preservative include methylparaben.
  • Examples of the skin softener include liquid paraffin, petrolatum, olive oil, squalane, lanolin, and synthetic ester oil.
  • Power is preferably 0.01 to 5% by weight, particularly preferably 0.01 to 3% by weight.
  • the skin lightening agent of the present invention can be in the form of, for example, a solution, an emulsion, or a sprinkled mixture.
  • the skin lightening agent of the present invention includes facial cleansing cream, facial cleansing foam, cleansing cream, cleansing milk, cleansing lotion, massage cream, cold cream, and moisture.
  • Steer cream, emulsion, lotion, knock, after shaving cream, sunscreen cream, suntan oil, body shampoo, hair shampoo, hair rinse, hair treatment, hair restorer, hair restorer, tics, hair cream, hair liquid Includes set lotion, hair spray, hair dye, hair bleach, color rinse, color spray, permanent powder, press powder, loose powder, eye shadow and hand cream.
  • the form of the skin whitening agent is not particularly limited, and for example, it may be an emulsion, cream, lotion, knock, foundation, hair cosmetic or the like.
  • the method of using the skin lightening agent of the present invention varies depending on age, individual, and site to be used, but the concentration of the cosmetic having Compound (I) or a salt thereof is 0.01 to 5% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight. It is desirable to apply 0.1 to 5 liters, preferably 1 to 5 L, once a day several times to the skin several times, but not limited to this! /.
  • ⁇ ′-cyclopropanecarbol-2-methylthio-4- (2-trimethylsilylethoxy) pyrimidine-5-carbohydrazide 9.27 g obtained in step 4 was dissolved in acetonitrile (250 mL), and tri- Ruphosphine (7.90 g) and triethylamine (7.0 mL) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 1 hour. Thereafter, tetrasalt carbon (4.7 g) was added, followed by stirring at 40 ° C. for 3 hours. After the completion of the reaction was confirmed by thin layer chromatography, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography.
  • Methylisothiourea sulfate [compound (T)] (90.5 g, 0.325 mmol) is dissolved in sodium hydroxide aqueous solution (2 mol / L, 325 mL) and 2-ethoxymethylene-2-cyanoacetic acid under ice-cooling.
  • Ethyl solution (350 mL) of ethyl [compound (S)] (100 g, 0.591 mmol) was added dropwise little by little while taking care that the internal temperature did not exceed 15 ° C.
  • step 1 4- [2- (N-tert-butoxycarbol) aminoethyl] pyridine (0.222 g, 1.00 mmol) obtained in step 1 was dissolved in dichloromethane (2.00 mL), and methyltrioxorhenium (VII) ( 0.001 g, 0.005 mmol) and 30% hydrogen peroxide solution (1.00 mL) were added and stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the reaction was confirmed by thin layer chromatography, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • VI methyltrioxorhenium
  • N-tert-Butoxycarbol-2- (4-aminophenol) ethylamine (0.024 g, 0.102 mmol) obtained in Reference Example 8 was dissolved in THF (0.400 mL), and ⁇ , ⁇ -diisopropylaminomethyl was dissolved.
  • a black mouth form solution (1.0 mol / L, 0.070 mL) and morpholinomethylpolystyrene (42 mg) of a compound represented by the same formula as above were added and sealed, and stirred at room temperature for 5 hours. After the completion of the reaction was confirmed by thin layer chromatography, tris (2-aminomethyl) amine polystyrene (44 mg) was added to the reaction mixture, followed by stirring at room temperature for 12 hours.
  • step 3 The total amount of the mixture obtained in step 3 was dissolved in THF (0.30 mL), and a chloroform solution of compound (K) (1.0 mol / L, 0.090 mL) was added and sealed, and the mixture was stirred at 60 ° C for 24 hours. .
  • the reaction mixture was mixed with black mouth form (0.40 mL), benzoyl chloride polymer bound [about 2.5 mmol / g, 23 mg, Canadian 'Journal' of 'Chemistry ( Canadian Journal of Chemistry), 55 ⁇ , p. 3351 (1977)] and poly (4-butylpyridine) (23 mg) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 12 hours. After the resin in the reaction mixture was filtered off, the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound (average total yield from 4-n-propylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carbohydrazide). Rate: about 70%).
  • amino represents —NR 1Q R U (wherein R 1Q and R 11 are as defined above).
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Step 1 by the same method as in Step 3 and Step 4 of Reference Example 17, respectively.
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Step 1 by the same method as in Step 3 and Step 4 of Reference Example 17, respectively.

Description

明 細 書
タンパク質キナーゼ阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、ピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナ ーゼ阻害剤等に関する。 背景技術
[0002] タンパク質キナーゼは、標的タンパク質をリン酸ィ匕することによって、細胞の増殖、 細胞の成長、細胞の分化、細胞の代謝、細胞周期、アポトーシス、細胞の運動性、転 写、翻訳、及び他のシグナル伝達プロセスを含む多くの異なる細胞プロセスを調節 する。標的タンパク質のリン酸ィ匕は、様々な細胞外シグナル、細胞周期、環境的また は栄養性ストレス等に反応して起こり、標的タンパク質の生物学的機能を修飾または 調節することができる分子スィッチとしての役割を果たす [プロテイン 'キナーゼ 'ファ タトブック I (The protein kinase factsbook I)及びプロテイン 'キナーゼ 'ファクトブック Π (The protein kinase factsbook II)、アカデミックプレス、ロンドン（1995年）]。このよう なタンパク質キナーゼには、例えば Abl、 AKT、 Bcr-Abl、 Blk、 Brk、 Btk、 cKit、 cMet、 CDK1、 CDK2/Cyclin A、 CDK3、 CDK4、 CDK5、 CDK6、 CDK7、 CDK8、 CDK9、 CD K10、 CK2、 cRafl、 CSFir、 CSK、 EGFR、 ErbB2、 EtbB3、 ErbB4、 Erk、 Fak、 Fes、 FGF Rl、 FGFR2、 FGFR3、 FGFR4、 FGFR5、 Fgr、 Fltl、 Flt3、 Fps、 Frk、 Fyn、 Hck、 IGF - 1 R、 INS- R、 Jak、 KDR、 Lck、 Lyn, MEK、 MET, p38、 PKA、 PKC、 PDGFR、 PIK、 PKC、 PYK2、 Ron, Src、 Tie, Tie2、 TRK、 Yes、 Zap70等が含まれている。
[0003] 一方、タンパク質キナーゼが媒介する異常な細胞応答が様々な疾患に関与してい ることが知られている。このような疾患としては、例えば自己免疫疾患、炎症疾患、神 経疾患、神経変性疾患、癌、心血管疾患、喘息等のアレルギー疾患、アルッハイマ 一病、ホルモン関連疾患等が挙げられる。従って、これらの疾患の治療剤として、タ ンパク質キナーゼ阻害剤の探索が盛んに行われてきた。さらに、非選択的なタンパク 質キナーゼ阻害剤は望ましくない副作用を引き起こし得ることから、選択的なタンパク 質キナーゼ阻害剤の探索がとりわけ重要である（特表 2005-524631)。 [0004] タンパク質チロシンキナーゼである c-Kitは、各種血液系細胞の前駆細胞、成熟マ スト細胞、生殖細胞、メラニン形成細胞等の細胞膜表面に発現し、その分化、増殖に 関与していることが知られている。また、 kitシグナルの欠損がヒトゃマウスにおいて髪 の脱色素を引き起こすことが知られて 、る [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジ一' アンド.ェクスペリメンタル.セラピューテイクス（The Journal of Pharmacology and Expe rimental Therapeutics)、 307卷、 476頁（2003年）]。また、 Kit阻害が種々の癌の治療 に有効であることが報告されて 、る [ジャーナル ·ォブ ·タリ-カル ·オンコロジー (Jour nal of Clinical Oncology)、 20卷、 1692頁（2002年）]。
[0005] 従来、タンパク質キナーゼ阻害剤としてはスタウロスポリンが広く知られて 、る [バイ ォケミカル'アンド'バイオフィジカル 'リサーチ 'コミュニケーションズ（Biochemical & B iophysical Research Communications)、 135卷、 397頁（1986年）]。しかしながらスタウ ロスポリンは非常に多くのタンパク質キナーゼを非選択的に阻害するため、マウス等 の動物に投与した場合、死に至ることが知られている。一方、選択的なタンパク質キ ナーゼ阻害剤として研究開発されたイマチ-ブは Ablキナーゼを選択的に阻害する ことにより慢性白血病患者に対して毒性が低ぐ高い臨床効果を示すことが報告され ている [ニューイングランド 'ジャーナル'ォブ 'メデイシン（New England Journal of Me dicine)、 345卷、 645頁（2002年）]。このように、特定のタンパク質キナーゼを選択的 に阻害する薬剤の有用性が臨床的にも示されており、選択的なタンパク質キナーゼ 阻害剤の探索ならびに開発研究の例は枚挙に暇がない。
[0006] 5位に複素環基を有するピリミジン誘導体としては、 LTB4阻害活性を有する化合物
(特許文献 1参照）、 NO産生阻害活性を有する化合物 (特許文献 2及び 3参照）、神 経変性抑制活性等を有する化合物 (特許文献 4参照）、アセチルコリン受容体の機能 調節活性を有する化合物 (特許文献 5参照)、抗炎症活性を有する化合物 (特許文 献 6参照）、抗ウィルス活性を有する化合物 (特許文献 7参照）、サイクリン依存性セリ ン Zスレオニンキナーゼ等の阻害活性を有する化合物 (特許文献 8参照）、チロシン キナーゼ阻害活性を有する化合物 (特許文献 9参照）、グリコーゲンシンターゼキナ ーゼ 3阻害活性を有する化合物 (特許文献 10参照）、タンパク質キナーゼ阻害活性 を有する化合物 (特許文献 11〜15参照）、 CCR4の機能調節活性を有する化合物（ 特許文献 16参照)及び Srcキナーゼ阻害活性を有する化合物（特許文献 17及び 18 参照）がそれぞれ知られて!/ヽる。
[0007] 特許文献 1：国際公開第 92Z01675号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 94Z14780号パンフレット
特許文献 3：特開平 10— 87492号公報
特許文献 4 :国際公開第 99Z19305号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 99Z32117号パンフレット
[0008] 特許文献 6 :米国特許第 5,935,966号明細書
特許文献 7 :国際公開第 99Z41253号パンフレット
特許文献 8:国際公開第 OOZ39101号パンフレット
特許文献 9 :国際公開第 01Z17995号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 02Z20495号パンフレット
[0009] 特許文献 11：国際公開第 02Z22601号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 02Z22602号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 02Z22608号パンフレット
特許文献 14 :国際公開第 03Z30909号パンフレット
特許文献 15：国際公開第 02Z62789号パンフレット
特許文献 16：国際公開第 02Z30358号パンフレット
特許文献 17 :国際公開第 01Z00213号パンフレット
特許文献 18：特表 2003 - 523942号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の目的は、ピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパ ク質キナーゼ阻害剤等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明は、以下の（1)〜（35)に関する。
(1)式 (I)
[0012] [化 1]
Figure imgf000006_0001
〔式中、 - X-Y-Z-は- O- CR3=N-{式中、 R3は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、低級 アルキル、以下の置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基 で置換された低級アルキル [置換基群 A：ノヽロゲン、アミ入アミノスルホ -ル、ニトロ、 ヒドロキシ、メルカプト、シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィ ルォキシ、低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボ-ル、低 級アルコキシカルボ-ル、モノまたはジ低級アルキルアミ入 N-ァリール- N-低級アル キルァミノ、低級アルキルスルホ -ル、低級アルキルスルフィエル、モノまたはジ (低級 アルキルスルホニル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホニル)アミ入トリ低級アルキ ルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノィル、以下 の置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級 アルカノィル (置換基群 a:ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルコキシ、 ァリールォキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基 で置換されたァリールォキシ、ァラルキルォキシ及び前記置換基群 aより選ばれる同 一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァラルキルォキシ;なお該置換さ れた低級アルキルが置換メチル、置換ェチルまたは置換プロピルであるときは、その 置換基は- NR4R5 (式中、 R4及び R5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換の ァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂 環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族 複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す)であってもよ!、]、低 級シクロアルキル、前記置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置 換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換 もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非 置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換 もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非 置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置 換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もし くは非置換の低級アルカノィルまたは- C(=0)NR 7 (式中、 R6及び R7は同一または異 なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級 シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環 アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリ ール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複 素環基を表すか、または R6及び R7が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは 非置換の脂環式複素環基を形成する)を表す }、 -N=CR3a-0- (式中、 R3aは前記 R3と 同義である）、- 0- N=CR3b- (式中、 R3bは前記 R3と同義である）、- 0- C(=0)- NR8- (式 中、 R8は水素原子、低級アルキル、前記置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異な る 1つ〜 4つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、前記置換基 群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級シクロア ルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）、 - N=N-NR9- (式 中、 R9は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアル キルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す)または- NR9a-N=N- (式中、 R9aは前記 R9と同義である）を表し、
R1は- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置 換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァ ラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環 式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性ァリール、置換もしくは非置換の単 環性芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、または R1Q及び R11が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の脂環式複素環 基を形成する。ただし、 R1Qまたは R11の一方が水素原子であるとき、 R1Qまたは R11の他 方は置換もしくは非置換のピラゾール -3-ィル及び置換もしくは非置換の 1,2,4-トリア ゾール -3-ィルではない）または- OR12 (式中、 R12は水素原子、置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラル キル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式 複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素 環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す)を表し、
R2は- NR13R14{式中、 R13及び R14は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、 以下の置換基群 Bより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換され た低級アルキル [置換基群 B:ハロゲン、アミ入アミノスルホ -ル、ニトロ、ヒドロキシ、 メルカプト、シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィルォキシ、 低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボニル、低級アルコキ シカルボ-ル、モノまたはジ低級アルキルアミ入 N-ァリール- N-低級アルキルアミノ 、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ (低級アルキル スルホ -ル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホ -ル)アミ入トリ低級アルキルシリル、 低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノィル、以下の置換基 群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルカノィ ル (置換基群 a :ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群 aより選ば れる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルコキシ、ァリール ォキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換 されたァリールォキシ、ァラルキルォキシ及び前記置換基群 aより選ばれる同一のま たは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァラルキルォキシ、置換もしくは非置換 の脂環式複素環基]、低級シクロアルキル、前記置換基群 Bより選ばれる同一のもし くは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂 環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性ァリールまたは置換もしくは非置 換の脂環式複素環基を表すか、または R13及び R14が隣接する窒素原子と一緒になつ て置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環 基を形成する。ただし、 R13及び R14は同時に水素原子にはならない }、 -NR15CR16AR16B -Ar{式中、 R15は水素原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し、 R16A及 び R16Bは同一または異なって水素原子、低級アルキル、以下の置換基群 bより選ばれ る同一のもしくは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルキル (置換基群 b： ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル）、低級シクロアルキルまたは前記置換基群 bより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級シクロアル キルを表し、 Arはァリール、以下の置換基群 Cより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ 〜3つの置換基で置換されたァリール [置換基群 C :ハロゲン、アミ入ニトロ、ヒドロキ シ、メルカプト、シァ入カルボキシ、アミノスルホ -ル、低級アルキル、前記置換基群 bより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルキル、 低級シクロアルキル、前記置換基群 bより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 3つの 置換基で置換された低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ またはジ低級アルキルアミ入低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキルス ルホ -ル)アミ入低級アルコキシカルボ-ルアミ入脂環式複素環アルキルォキシ及 びアルキレンジォキシ]、芳香族複素環基または前記置換基群 Cより選ばれる同一の もしくは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された芳香族複素環基を表すほたは- NR15 CR16AR16BCR17AR17B-Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arはそれぞれ前記と同義であり、 R" A及び R™はそれぞれ前記 R16A及び R16Bと同義である）を表す〕で表されるピリミジン誘 導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(2) -X-Y-Z-カ 0-CR3=N- (式中、 R3は前記と同義である）である前記（1)記載のピリ ミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。 (3) - X- Y- Z-が- 0- CR3A=N - (式中、 R3Aは低級アルキル、前記置換基群 Aより選ばれ る同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロア ルキル、前記置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置 換された低級シクロアルキルまたは脂環式複素環アルキルを表す)である前記（1)記 載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻 害剤。
(4) !?1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2が- NR1 5CR16AR16B-Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arは、それぞれ前記と同義である）または- N R15CR16AR16BCR17AR17B- Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B、 R17A、 R™及び Arは、それぞれ前記と 同義である）である前記 (2)または (3)記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成 分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(5) !?1が- NHR1QA (式中、 R1QAは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしく は非置換の単環性ァリールを表す)である前記 (2)または (3)の 、ずれかに記載のピ リミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(6) R2が- NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である前記（2)〜（5)のいずれ
2 2
かに記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナ ーゼ阻害剤。
(7) R2が- NH(CH ) -Ar1 (式中、 Ar1はフエ-ルまたは前記置換基群 Cより選ばれる同
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一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたフエニルを表す)である前記（2)〜
(5)の ヽずれかに記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタ ンパク質キナーゼ阻害剤。
(8) R2が- NH(CH ) -Ar2 (式中、 Ar2はピリジルまたは前記置換基群 Cより選ばれる同
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一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたピリジルを表す)である前記 (2)〜 (5)の ヽずれかに記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタ ンパク質キナーゼ阻害剤。
(9) - X- Y- Z-が- 0- C(=0)- NR8- (式中、 R8は前記と同義である）である前記（1)記載 のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害 剤。
(10) R1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2が- NR 15CR16AR16B-Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arは、それぞれ前記と同義である）または- N R15CR16AR16BCR17AR17B- Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B、 R17A、 R™及び Arは、それぞれ前記と 同義である）である前記 (9)記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含 有するタンパク質キナーゼ阻害剤。 [0018] (ll) R1が- NHR1()B (式中、 R1<)Bは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)であり、 R 2が- NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である前記 (9)記載のピリミジン誘
2 2
導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(12) - X- Y- Z-が- N=N- NR9- (式中、 R9は前記と同義である）または- NR9a- N=N- (式中 、 R9aは前記と同義である）である前記（1)記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効 成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(13) ^が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2が- NR 15(CH ) -Ar (式中、 R15及び Arは、それぞれ前記と同義であり、 nは 1または 2を表す)で
2 n
ある前記（12)記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパ ク質キナーゼ阻害剤。
(M) R1が- NHR1()B (式中、 R1<)Bは前記と同義である）であり、 R2が- NH(CH ) -Ar (式中、
2 2
Arは前記と同義である）である前記（12)記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効 成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(15) R1が- NHR1Q(: (式中、 R1Q(:は置換もしくは非置換の単環性ァリールを表す)であり 、 R2が- NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である前記（2)または（3)記載の
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ピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤
[0019] (16) -X-Y-Z-が- 0- CR3C=N- (式中、 R3Cは低級シクロアルキルまたは前記置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級シクロアル キルを表す)であり、 R1が- NHR1Qe (式中、 R1Qeは前記と同義である）であり、 R2が- NH( CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である前記（1)記載のピリミジン誘導体また
2 2
はその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(17)タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である、前記（1)〜（16)記載 のタンパク質キナーゼ阻害剤。
(18)タンパク質キナーゼが血小板由来成長因子受容体 (PDGFR)である、前記（1) 〜（16)記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
(19)タンパク質キナーゼカ^ Kitである、前記（1)〜（16)記載のタンパク質キナーゼ阻 害剤。 (20)前記（1)〜（16)記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有する 皮膚の美白剤、美白化粧料または美白用飲食品。
[0020] (21)タンパク質キナーゼが Fmsである、前記（1)〜（16)記載のタンパク質キナーゼ阻 害剤。
(22)前記（1)〜（16)記載のピリミジン誘導体またはその塩を陽性対照として用いるこ とを特徴とする、タンパク質キナーゼ阻害剤のスクリーニング方法。
(23)タンパク質キナーゼ阻害剤のスクリーニングにおける陽性対照としての、前記（1 )〜（16)記載のピリミジン誘導体またはその塩の使用。
[0021] (24)前記（1)〜（16)記載のピリミジン誘導体またはその塩の有効量を投与する工程 を含む、タンパク質キナーゼ阻害方法。
(25)タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である前記 (24)記載のタンパ ク質キナーゼの阻害方法。
(26)タンパク質キナーゼが血小板由来成長因子受容体 (PDGFR)である前記 (24)記 載のタンパク質キナーゼの阻害方法。
(27)タンパク質キナーゼが c-Kitである前記 (24)記載のタンパク質キナーゼの阻害 方法。
(28)前記（1)〜（16)記載のピリミジン誘導体またはその塩の有効量を投与する工程 を含む、皮膚の美白促進方法。
(29)タンパク質キナーゼが Fmsである前記 (24)記載のタンパク質キナーゼの阻害方 法。
[0022] (30)タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、前記（1)〜（16)記載のピリミジン誘 導体またはその塩の使用。
(31)タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である前記 (30)記載の使用。
(32)タンパク質キナーゼが血小板由来成長因子受容体 (PDGFR)である前記 (30)記 載の使用。
(33)タンパク質キナーゼが c-Kitである前記 (30)記載の使用。
(34)皮膚の美白剤、美白化粧料または美白用飲食品の製造のための、前記 (1)〜（ 16)記載のピリミジン誘導体またはその塩の使用。 (35)タンパク質キナーゼが Fmsである前記 (30)記載の使用。
発明の効果
[0023] 本発明により、ピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質 キナーゼ阻害剤等が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 以下、式 (I)で表される化合物をィ匕合物（I)という。他の式番号の化合物についても 同様である。
化合物（I)の各基の定義にお!、て、
(i)ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。
(ii-a)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシ カルボニルァミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスル フィエル、モノまたはジ低級アルキルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボ -ル、 N-ァリール- N-低級アルキルァミノ、低級アルカノィル、低級アルカノィルァミノ 、低級アルカノィルォキシ、モノまたはジ (低級アルキルスルホ -ル)ァミノ及びトリ低級 アルキルシリルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素 原子数 1〜10のアルキル、具体的にはメチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n- ブチノレ、イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、ネオペンチノレ、 n-へキ シル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n-デシル等が挙げられる。
[0025] なお、ジ低級アルキルアミ入ジ (低級アルキル)ァミノカルボニル及びジ (低級アルキ ルスルホ -ル)ァミノの 2つの低級アルキル部分ならびにトリ低級アルキルシリルの 3つ の低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なって 、てもよ 、。
(ii-b)低級シクロアルキルとしては、例えば炭素原子数 3〜10のシクロアルキル、具体 的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチ ル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマンチル、ァダマンチル、ビシクロ [2.2.1] ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ [3.3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ-ル等 が挙げられる。
[0026] (iii)低級ァルケ-ルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数 2〜8のァ ルケ-ル、具体的にはビュル、ァリル、 1 -プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、ヘプテュル、オタテュル、シクロへキセ -ル、 2,6-ォクタジェ-ル等が挙げられ る。
(iv)低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数 2〜8のァ ルキニル、具体的にはェチュル、 1-プロピエル、プロパルギル、ブチュル、ペンチ- ル、へキシュル、ヘプチュル、ォクチ-ル等が挙げられる。
(V)ァリール、 N-ァリール- N-低級アルキルアミ入ァリールォキシ及びモノまたはジ（ ァリールスルホ -ル)ァミノのァリール部分としては、例えば炭素原子数 6〜14の単環 性、二環性または三環性のァリール、具体的にはフエニル、ナフチル、インデニル、 アントラニル等が挙げられる。なお、単環性ァリールとは、これらのうち単環性のもの のみを指す。
[0027] なお、ジ (ァリールスルホ -ル)ァミノの 2つのァリール部分は、それぞれ同一でも異な つていてもよい。
(vi)ァラルキル、ァラルキルォキシ、脂環式複素環アルキル、脂環式複素環アルキル ォキシ、芳香族複素環アルキル及び芳香族複素環アルキルチオのアルキレン部分 は、前記低級アルキル (ii-a)力も水素原子を一つ除いたものと同義である。
(vii)ァラルキル及びァラルキルォキシのァリール部分としては、前記ァリール (V)の 定義で挙げた基にカ卩え、例えばァリールと低級シクロアルキルとが縮合した縮合環か ら水素原子を一つ除いた基等が挙げられ、具体的にはインダニル、 1,2,3,4-テトラヒド 口ナフチル、 6,7,8,9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロへプチル等が挙げられる。
[0028] (viii)芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル及び芳香族複素環アルキルチオの 芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環性または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、具体的にはピリ ジル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、ベンゾイミダゾリル、 2-ォキソベンゾイミ ダゾリル、ベンゾトリァゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェ-ル、プリニル、ベンゾォキサ ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジォキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリ ル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチルリジニル、キノキサリニル 、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリ-ル、トリァゾリル、テトラゾリル、イミダゾ リル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チェニル、フリル等 が挙げられる。なお、単環性芳香族複素環基とは、これらのうち単環性のもののみを 指す。また、芳香族複素環基が含窒素芳香族複素環基であるときは、その環内の窒 素原子が酸化されて 、てもよ 、。
[0029] (ix)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される芳香族複素環基としては、例えば 少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基 (該単環性 芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 、3〜8員の環が縮合した二環性または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮 環性芳香族複素環基 (該縮環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子また は硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピ ラゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、カルバゾリル、カルボリ- ル等が挙げられる。
[0030] (X)脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル及び脂環式複素環アルキルォキシの 脂環式複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の 環が縮合または架橋した二環性または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子 力 選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基または架橋式の脂 環式複素環基等が挙げられ、具体的にはピロリジニル、 2,5-ジォキソピロリジニル、チ ァゾリジニル、ォキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジ入ピぺラジュル、ホモピぺラジ ニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モノレホリニノレ、モルホリノ、チオモルホリニル、 チオモルホリ入ビラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニ ル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ォクタヒドロキノリル、インドリニル、ィ ソインドリ-ル、ペルヒドロアゼピ -ル、ペルヒドロアゾシ -ル、 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォ クタニル、 1-ォキソチオモルホリニル、 1,1-ジォキソチオモルホリニル、 1-ォキソチォ モルホリ入 1, 1-ジォキソチオモルホリノ等が挙げられる。
[0031] (xi)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される脂環式複素環基としては、例えば 少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 (該単環性 脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）
、3〜8員の環が縮合した二環性または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮 環性脂環式複素環基 (該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子また は硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはピロリジニル、 2,5-ジォ キソピロリジニル、チアゾリジニル、ォキサゾリジニル、ピペリジノ、ピぺラジュル、ホモ ピぺラジュル、ホモピベリジ入モルホリノ、チオモルホリ入ビラニル、テトラヒドロピリ ジル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキ ノリル、ォクタヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、ペルヒドロアゼピニル、ぺ ルヒドロアゾシ -ル、 1-ォキソチオモルホリ入 1, 1-ジォキソチオモルホリノ等が挙げら れる。
(xii)アルキレンジォキシとしては、例えばメチレンジォキシ、エチレンジォキシ等が挙 げられる。
(xiii)置換低級アルキル、置換低級シクロアルキル、置換低級アルコキシ、置換低級 アルコキシカルボ-ル、置換低級アルキルチオ及び置換低級アルカノィルにおける 置換基としては、同一または異なって例えば置換基数 1〜4の、ハロゲン、アミ入 -ト 口、ヒドロキシ、メルカプト、シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、アミノスルホ ニル、低級アルカノィルォキシ、低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル) ァミノカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ルアミ入低 級アルキルチオ、 N-ァリール- N-低級アルキルアミ入低級アルキルスルホ -ル、低 級アルキルスルフィニル、モノまたはジ (低級アルキルスルホ -ル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホニル)アミ入トリ低級アルキルシリル、芳香族複素環アルキルチオ、低 級アルカノィル、置換低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置換基 (a) としては、同一または異なって例えば置換基数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキ シメチル、低級アルコキシ、ァリール、芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げら れる]、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換 基は、前記置換基 (a)と同義である]、ァリールォキシ、置換ァリールォキシ [該置換 ァリールォキシにおける置換基は、前記置換基 (a)と同義である]、ァラルキルォキシ 、置換ァラルキルォキシ [該置換ァラルキルォキシにおける置換基は、前記置換基 (a )と同義である]、モノまたはジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノ [該モノまた はジ (置換低級アルキル)ァミノにおける置換基は、前記置換基 (a)と同義である]、低 級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル [該置換低級シクロアルキルにおける置 換基は、前記置換基 (a)と同義である]、低級シクロアルキルカルボニル、置換低級 シクロアルキルカルボ-ル [該置換低級シクロアルキルカルボ-ルにおける置換基は
、前記置換基 (a)と同義である]等が挙げられる。
[0033] ここで示したハロゲン、低級アルカノィルォキシ、低級アルカノィルアミ入モノまた はジ (低級アルキル)ァミノカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシ力 ルポ-ルァミノ、低級アルキルチオ、 N-ァリール- N-低級アルキルアミ入低級アルキ ルスルホニル、低級アルキルスルフィエル、モノまたはジ (低級アルキルスルホ -ル)ァ ミ入トリ低級アルキルシリル、低級アルカノィル、低級アルコキシ及びモノまたはジ低 級アルキルァミノの低級アルキル部分、低級シクロアルキル及び低級シクロアルキル カルボ-ルの低級シクロアルキル部分、 N-ァリール- N-低級アルキルアミ入モノまた はジ (ァリールスルホ -ル)ァミノ及びァリールォキシのァリール部分、芳香族複素環ァ ルキルチオ及びァラルキルォキシのアルキレン部分、ァラルキルォキシのァリール部 分ならびに芳香族複素環アルキルチオの芳香族複素環基部分は、それぞれ前記ハ ロゲン（i)、低級アルキル（i卜 a)、低級シクロアルキル (ii-b)、ァリール (v)、ァラルキル のアルキレン部分 (vi)、ァラルキルのァリール部分 (vii)ならびに芳香族複素環基 (vii i)と同義であり、ジ (低級アルキル)ァミノカルボ-ル及びジ (低級アルキルスルホ -ル） ァミノの 2つの低級アルキル部分、ジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノの 2 つの置換もしくは非置換の低級アルキル部分、トリ低級アルキルシリルの 3つの低級 アルキル部分ならびにジ (ァリールスルホ -ル)ァミノの 2つのァリール部分は、それぞ れ同一でも異なって 、てもよ ヽ。
[0034] (xiv)置換ァリール、置換単環性ァリール、置換ァラルキル、置換低級アルケニル、置 換低級アルキニル、置換芳香族複素環基、置換単環性芳香族複素環基、置換脂環 式複素環基、置換芳香族複素環アルキル、置換脂環式複素環アルキル、隣接する 窒素原子と一緒になつて形成される置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一 緒になって形成される置換芳香族複素環基、置換ピラゾール -3-ィル及び置換 1,2,4 -トリアゾール -3-ィルにおける置換基としては、前記置換低級アルキルにおける置換 基 (xiii)の定義で挙げた基に加え、例えば低級アルキル、置換低級アルキル [該置 換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基 (a)と同義である]、ァリール、置換 ァリール {該置換ァリールにおける置換基 (b)としては、同一または異なって例えば置 換基数 1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、置換低級アルキル [該置換低 級アルキルにおける置換基は、前記置換基 (a)と同義である]、低級アルコキシ等が 挙げられる }、ァラルキル、置換ァラルキル [該置換ァラルキルにおける置換基は、前 記置換基 (b)と同義である]、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基 [該置換芳香 族複素環基における置換基は、前記置換基 (b)と同義である]、脂環式複素環基、置 換脂環式複素環基 [該置換脂環式複素環基における置換基は、前記置換基 (b)と 同義である]、芳香族複素環アルキル、置換芳香族複素環アルキル [該置換芳香族 複素環アルキルにおける置換基は、前記置換基 (b)と同義である]、脂環式複素環ァ ルキル、置換脂環式複素環アルキル [該置換脂環式複素環アルキルにおける置換 基は、前記置換基 (b)と同義である]等が挙げられる。なお、置換脂環式複素環基及 び置換脂環式複素環アルキルにおける置換基は、前記の置換基に加えォキソであ つてもよい。また、置換ァリール、置換単環性ァリール、置換芳香族複素環基及び置 換単環性芳香族複素環基における置換基は前記の置換基に加え脂環式複素環ァ ノレキノレオキシまたはァノレキレンジォキシであってもよい。
[0035] ここで示したハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシの低級アルキル部分、ァ リール、芳香族複素環基及び芳香族複素環アルキルの芳香族複素環部分、脂環式 複素環基、脂環式複素環アルキル及び脂環式複素環アルキルォキシの脂環式複素 環部分、ァラルキル、芳香族複素環アルキル、脂環式複素環アルキル及び脂環式 複素環アルキルォキシのアルキレン部分、ァラルキルのァリール部分ならびにアルキ レンジォキシは、それぞれ前記ハロゲン (i)、低級アルキル (ii-a)、ァリール (V)、芳香 族複素環基 (viii)、脂環式複素環基 (X)、ァラルキルのアルキレン部分 (vi)、ァラルキ ルのァリール部分 (vii)ならびにアルキレンジォキシ (xii)と同義である。
[0036] 化合物（I)の塩としては、各種の酸付加塩、金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン付 加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩 等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩 、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリ ゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ 土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモ-ゥム塩としてはアンモ- ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリ ン、ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ 二ルァラニン等の付加塩が挙げられる。なお、化合物 (I)の塩を医薬の有効成分とし て使用する場合には、前記酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩のうち、薬理学的に許容される塩が用 、られる。
[0037] 本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤は、例えば自己免疫疾患、炎症疾患、神経疾 患、神経変性疾患、癌 [例えば、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、 前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺 癌、口頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマ、肥満細胞腫、脳腫瘍による癌等が挙げられる] 、心血管疾患、喘息等のアレルギー疾患、アルツハイマー病、ホルモン関連疾患等 のタンパク質キナーゼが媒介する異常な細胞応答が関与する疾患の治療剤、タンパ ク質キナーゼ阻害剤のスクリーニングにおける陽性対照等として有用である。造血器 腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては具体的 には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄 腫、リンパ腫等が挙げられる。また c-Kit阻害によって、メラニン形成抑制による皮膚 の美白効果等が期待される。
[0038] 本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤は、ヒト以外の動物用の医薬として利用するこ とも可能である。
次に化合物 (I)の製造法につ!、て説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化する力 また は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官 能基の保護、脱保護等 [例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シン センス第二版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、ダリ' ~~ン (T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & So ns Inc.) (1999年)等]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。ま た、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
[0039] 化合物（I)は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
製造法 1 :化合物（I)のうち、 - X- Y- Z-が- 0- CR3B=N - (式中、 R3Bは前記 R3の定義から 、水素原子を除いたものと同義である）である化合物 (IB)は、例えば以下に示す製造 法によって得ることができる。
[0040] [化 2]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
[0041] [式中、
Figure imgf000020_0003
R2及び R3Bはそれぞれ前記と同義であり、 Mは塩素原子またはヒドロキシを 表し、 Vはカルボキシ、 - COCほたは- CO COR3B (式中、 R3Bは前記と同義である）を表
2
し、 mは 1または 2を表す]
工程 1
市販の化合物 (A-i)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好ましくは 1 〜10当量の塩基の存在下または非存在下、 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜3当 量の Ri-H [式中、 R1は前記と同義である:化合物 (B) ]と反応させることにより、化合物 (C)を得ることができる。
[0042] 化合物（B)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, s econd edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポ レイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じた 方法によって得られる。
[0043] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばテトラヒドロフラン（以下、 THF)、ジォキサン、 1,2-ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェ チル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、ジメチルホル ムアミド（以下、 DMF)、ジメチルァセトアミド（以下、 DMA)、 N-メチルピロリドン（以下、 NMP)、ジメチルスルホキシド（以下、 DMSO)、ピリジン等を単独でまたはそれらを混 合して用いることができ、中でも THF、ジクロロメタン、クロ口ホルムまたはそれらの混 合溶媒が好ましい。
[0044] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1,8-ジァザビシ クロ [5.4.0]ゥンデセ- 7-ェン（以下、 DBU)、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、ピリジン、キノリン 等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナト リウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームァ ンドノヽース社製）、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン、ポリ ( 4-ビュルピリジン)、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用 V、ることができ、中でもトリエチルァミンまたは DBUが好まし!/、。
[0045] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 48時間で終了する。
なお、上記の工程において、 R1が- OR12 (式中、 R12は前記と同義である）である化合 物（B)を用いる場合には、上記の方法に加え、下記の光延反応を用いた方法によつ ても化合物（C)を合成することができる。
[0046] 公知の方法 [例えば、ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック 'ケミストリー (Journal of Heterocyclic Chemistry)、 38卷、 93頁（2001年）等に記載の方法]またはそれに準じ た方法によって得られる化合物 (A-ii)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R120 H [式中、 R12は前記と同義である:化合物 (B) ]とともに光延反応の条件に付すことに より、化合物 (C)を得ることができる。
[0047] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、ジクロロエタン、 DMF、 DM A、 NMP、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを 混合して用いることができ、中でも THFが好ま 、。
[0048] 光延反応に用いられる縮合剤としては、同反応を行う際に一般的に用いられている ものを用いることができ、例えば、 1〜10当量のジアルキルァゾジカルボキシレートと 1 〜10当量のトリフエ-ルホスフィンまたはトリアルキルホスフィンの組み合わせ、 1〜10 当量の (シァノメチレン)トリフエ-ルホスホラン等を用いることができ、中でも 1〜3当量 のジェチルァゾジカルボキシレート（以下、 DEAD)と 1〜3当量のトリフエ-ルホスフィ ンの組み合わせが好まし 、。
[0049] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜
50時間で終了する。
工程 2
工程 1で得られる化合物（C)を溶媒中、 1〜10当量、好ましくは 1〜5当量の塩基で 処理することにより、化合物（D)を得ることができる。
[0050] 溶媒は特に限定されな!、が、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ タノール等のプロトン性溶媒を単独でもしくはそれらを混合して用いる力、またはそれ らと THF、ジォキサン等の非プロトン性溶媒とを混合して用いることができ、中でもエタ ノールと水の混合溶媒が好ま 、。
塩基としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームアンドノヽ ース社製)、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン等を用いる ことができる。
[0051] 反応は 0〜150 °Cの間の温度、好ましくは 20 °Cから溶媒の沸点の間の温度で行わ れ、通常 1〜48時間で終了する。
工程 3
工程 2で得られる化合物（D)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量、好ましくは 1 〜2当量のカルボ-ルジイミダゾールの存在下、 1〜20当量、好ましくは 2〜5当量のヒ ドラジン水和物と反応させることにより、化合物 (E)を得ることができる。
[0052] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定 されないが、例えば THF、ジォキサン、 1,2-ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キ シレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン 、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いること ができ、中でも THF、ジクロロメタン、クロ口ホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい
[0053] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 48時間で終了する。
工程 4
工程 3で得られる化合物 (E)を反応に不活性な溶媒中、塩基もしくは縮合剤の存在 下または非存在下、 R3B-V [式中、 R3B及び Vは前記と同義である:化合物 (F) ]と反応 させることにより、化合物 (G)を得ることができる。
工程 4—1：化合物（F)において、 Vが- COCほたは- CO COR3B (式中、 R3Bは前記と
2
同義である）である場合
工程 4で得られる化合物（E)を反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量、好ましくは 1〜 4当量の塩基の存在下、 1〜5当量、好ましくは 1〜2当量の化合物（F)と反応させるこ とにより、化合物 (G)を得ることができる。
[0054] 化合物（F)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, s econd edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポ レイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じた 方法によって得られる。
[0055] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメ チルァ-リン、ピリジン、キノリン、リチウムジイソプロピルアミド（以下、 LDA)等の有機 塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナト リウム、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、アン バーリスト A- 21 (ロームアンドノヽース社製）、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性 ァ-オン交換レジン、ピペリジノメチルポリスチレン、モルホリノメチルポリスチレン等の 固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもモルホリノメチルポリスチレンま たはトリェチルァミンが好まし!/、。
[0056] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロロホノレム、 THF、ジォキサン 、 1,2-ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、 DMF、 DMA, NM P、 DMSO、ァセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でも THFまたはジクロロメタンが好まし!/、。
[0057] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは室温から 50 °Cの間の温度で行われ、通 常 1〜48時間で終了する。
工程 4 - 2：化合物（F)にお 、て、 Vがカルボキシである場合
化合物 (E)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量の縮合剤の存在下、 1〜5当量 の化合物 (F)と反応させることにより、化合物 (G)を得ることができる。
[0058] 縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジィ ミド、 N-ェチル -N' -(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド（以下、 EDC)またはそ の塩酸塩、ポリスチレンに担持された EDC、ポリスチレンに担持された N-ベンジル- N ' -シクロへキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール -1-ィルォキシトリス (ジメチルアミ ノ)ホスホ-ゥムへキサフルォロリン酸塩、ジフエ-ルホスホリルアジド等を用いることが でき、中でも EDCもしくはその塩酸塩、またはポリスチレンに担持された EDCが好まし い。
[0059] この反応は、 1〜5当量の添加剤の共存下で行ってもよぐ添加剤としては、例えば N-ヒドロキシコハク酸イミド、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -3, 4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン等を用いることができ、中でも 1-ヒドロキシベンゾトリ ァゾールが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NMP、 D MSO、 THF、 2-メチルテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン、ト ルェン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用 いることができ、中でもクロ口ホルム、 THFまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
[0060] 反応は 0〜150 °Cの間の温度、好ましくは室温から 80 °Cの間の温度で行われ、通 常 1〜120時間で終了する。
化合物 ）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, s econd edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポ レイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じた 方法によって得ることができる。
工程 5
工程 4で得られる化合物 (G)を反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好ま しくは 1〜10当量の塩基の存在下、 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜10当量の塩 素化剤で処理することにより、化合物 (H)を得ることができる。
[0061] 塩素化剤としては、例えばォキシ塩化リン等を単独で用いる力、または四塩化炭素 とトリフエ-ルホスフィンもしくはトリフエ-ルホスフィンポリスチレンの組み合わせ等を 用!/、ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、 THF、 2-メチルテトラヒ ドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ァセトニト リル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロ口ホルム、ジクロ ロメタンまたはァセトニトリルが好ま U、。
[0062] 反応は 0 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温力 50 °Cの間の温度で行 われ、通常 1〜120時間で終了する。
工程 6
工程 5で得られる化合物 (H)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好 ましくは 1〜5当量の酸化剤で処理することにより、化合物 (J)を得ることができる。
[0063] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2-ジクロロエタン、 THF、ジォキサン 、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、メタノーノレ、エタノーノレ、 2-プロパノー ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、水等を単独でまたは それらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ま 、。
[0064] 酸化剤としては、例えばメタクロ口過安息香酸（以下、 mCPBA)、過酸化ベンゾィル 、過酢酸、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いることができ、中でも mCPBA が好ましい。
反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 0〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 10分 間から 24時間で終了する。
[0065] なお、化合物 (J)において、 mが 1である化合物と mが 2である化合物は、例えば酸ィ匕 剤の当量数、温度等の反応条件等を調節することにより一方が選択的に得られること も、それらが混合して得られることもあり、いずれの場合もそのまま次工程に使用する ことができる。また、混合して得られる場合、その比率は特に限定されない。
工程 7
工程 6で得られる化合物 (J)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R2- Η [式中、 R2は前記と同義である:化合物 (Κ) ]と反応させることにより、化合物 (IB)を得ることが できる。
[0066] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NM P、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン 、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して 用いることができ、中でも THFが好ましい。
[0067] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 72時間で終了する。
化合物（K)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, s econd edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポ レイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じた 方法によって得ることができる。
製造法 2 :化合物（I)のうち、 R3が- CH NR4R5 (式中、 R4及び R5は、それぞれ前記と同
2
義である）である化合物（IC)は、上記の製造法 1に加え、例えば以下に示す製造法 によっても得ることができる。
[0068] [化 3]
Figure imgf000027_0001
[0069] {式中、 、
Figure imgf000027_0002
R4及び R5は、それぞれ前記と同義であり、 Uは低級アルキルスルホ二 ルォキシ [該低級アルキルスルホ -ルォキシの低級アルキル部分は前記低級アルキ ル (iト a)と同義である]または置換もしくは非置換のァリールスルホ-ルォキシ [該ァリ 一ルスルホ-ルォキシのァリール部分は前記ァリール (V)と同義であり、置換ァリール スルホ -ルォキシの置換基としては、同一または異なって例えば置換基数 1〜3の低 級アルキル (該低級アルキルは前記低級アルキル (ii-a)と同義である）等が挙げられ る]を表す }
工程 8 製造法 1の工程 2と同様に、製造法 1で得られる化合物 (IB-i)を溶媒中、 1〜10当量 、好ましくは 1〜5当量の塩基で処理することにより、化合物（IB-ii)を得ることができる
[0070] 至適な反応条件及び溶媒、塩基等は製造法 1の工程 2に記したものと同様である。
工程 9
工程 8で得られる化合物（IB-ii)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、 好ましくは 1〜10当量の塩基の存在下、 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜3当量の スルホン酸ノ、ロゲンィ匕物またはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（IB 一 iii)を得ることができる。
[0071] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベ ンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、ジクロロェタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混 合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好まし!/、。
[0072] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメ チルァ-リン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ チウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリ ゥム tert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームアンドノヽース社製）、 A G 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン、ポリ (4-ビュルピリジン)、 モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中で もトリエチルァミンが好まし 、。
[0073] スルホン酸ハロゲン化物またはスルホン酸無水物としては、例えばメタンスルホ-ル クロリド、ベンゼンスルホ-ルクロリド、 p-トルエンスルホ-ルクロリド、無水メタンスルホ ン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸等を用いることができ、中で もメタンスルホユルクロリドまたは無水メタンスルホン酸が好ましい。
反応は 0〜150 °Cの間の温度、好ましくは 0〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜4 8時間で終了する。
工程 10 工程 9で得られる化合物（IB-iii)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、 好ましくは 1〜10当量の塩基の存在下または非存在下、 1〜10当量、好ましくは 1〜5 当量の R4R5NH [式中、 R4及び R5は、それぞれ前記と同義である:化合物 (L) ]と反応さ せることにより、化合物（IC)を得ることができる。
[0074] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベ ンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、ジクロロェタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混 合して用いることができ、中でも THF、クロ口ホルムまたはそれらの混合溶媒が好まし い。
[0075] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメ チルァ-リン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ チウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリ ゥム tert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームアンドノヽース社製）、 A G 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン、ポリ (4-ビュルピリジン)、 モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中で もポリ (4-ビニルピリジン)が好まし 、。
[0076] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜
100時間で終了する。
製造法 3：化合物（I)のうち、 R3がカルボキシである化合物（ID)は、例えば以下に示 す製造法によって得ることができる。
[0077] [化 4]
Figure imgf000029_0001
工程 Π
(IB-iv] (ID) [0078] (式中、 R1及び R2は、それぞれ前記と同義である）
工程 11
製造法 1の工程 2と同様に、製造法 1で得られる化合物 (IB-iv)を溶媒中、 1〜10当 量、好ましくは 1〜5当量の塩基で処理することにより、化合物（ID)を得ることができる 反応条件及び溶媒、塩基等は製造法 1の工程 2に記したものと同様である。
製造法 4 :化合物（I)のうち、 R3が- C(=0)NR 7 (式中、 R6及び R7は、それぞれ前記と 同義である）である化合物（IE)は、例えば以下に示す製造法によって得ることができ る。
[0079] [化 5]
Figure imgf000030_0001
[0080] (式中、
Figure imgf000030_0002
R6及び R7は、それぞれ前記と同義である）
工程 12
製造法 1で得られる化合物 (IB-iv)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量、好まし くは 1〜5当量の R6R7NH [式中、 R6及び R7は、それぞれ前記と同義である：化合物 (M) ]と反応させることにより化合物 (IE)を得ることができる。
[0081] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NM P、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン 、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して 用いることができ、中でも THFが好ましい。
[0082] 反応は 20 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 50〜100 °Cの間の温度で行 われ、通常 1時間から 1週間で終了する。 化合物 (M)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック 'トフンスフォ ~~メ' ~~シヨンズ; ^二 fe (し omprehensive Organic Transformations, s econd edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポ レイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じた 方法によって得ることができる。
製造法 5 :化合物 (I)のうち、 -X-Y-Z-力 S-0-(C=0)-NR8- (式中、 R8は前記と同義であ る）である化合物（IF)は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
[0083] [ィ匕 6]
Figure imgf000031_0001
[0084] {式中、
Figure imgf000031_0002
R2及び mcはそれぞれ前記と同義であり、 R8Aは前記 R8の定義力も水素原 子を除いたものと同義であり、 Tは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、低級 アルキルスルホ-ルォキシ [該低級アルキルスルホ -ルォキシの低級アルキル部分 は前記低級アルキル (ii-a)と同義である]または置換もしくは非置換のァリールスルホ -ルォキシ [該ァリールスルホ-ルォキシのァリール部分は前記ァリール (V)と同義で あり、置換ァリールスルホ -ルォキシの置換基としては、同一または異なって例えば 置換基数 1〜3の低級アルキル (該低級アルキルは前記低級アルキル (ii-a)と同義で ある)等が挙げられる]を表す }
工程 13
製造法 1の工程 3で得られる化合物 (E)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量、 好ましくは 1〜5当量の塩基の存在下、 1〜5当量、好ましくは 1〜3当量のカルボ-ル ジイミダゾールと反応させることによりィ匕合物 (N)を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NM P、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン 、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して 用いることができ、中でも THFが好ましい。
[0086] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメ チルァ-リン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ チウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリ ゥム tert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームアンドノヽース社製）、 A G 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン、ポリ (4-ビュルピリジン)、 モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中で もトリエチルァミンが好まし 、。
[0087] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 100時間で終了する。
工程 14
工程 13で得られる化合物 (N)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R8A-T{式中 、 R8A及び Tはそれぞれ前記と同義である:化合物（0) }と反応させることにより、化合 物（P)を得ることができる。
工程 14— 1：化合物（0)にお 、て、 Tがヒドロキシである場合
工程 13で得られる化合物 (N)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R8A-OH (式 中、 R8Aは前記と同義である）とともに光延反応の条件に付すことにより、化合物 (P)を 得ることができる。
[0088] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NMP、 D MSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、ト ルェン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用 いることができ、中でも THFが好ましい。
[0089] 光延反応に用いられる縮合剤としては、同反応を行う際に一般的に用いられている ものを用いることができ、例えば、 1〜10当量のジアルキルァゾジカルボキシレートと 1 〜10当量のトリフエ-ルホスフィンまたはトリアルキルホスフィンの組み合わせ、 1〜10 当量の (シァノメチレン)トリフエ-ルホスホラン等を用いることができ、中でも 1〜3当量 の DEADと 1〜3当量のトリフエ-ルホスフィンの組み合わせが好ましい。
[0090] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜
50時間で終了する。
工程 14— 2 :化合物（0)において、 Tがヒドロキシ以外の基である場合
工程 13で得られる化合物 (N)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好 ましくは 1〜10当量の塩基の存在下、 1〜5当量の R8A-TA (式中、 R8Aは前記と同義であ り、 TAは前記 Tの定義のうち、ヒドロキシを除いたものと同義である）と反応させることに より、化合物 (P)を得ることができる。
[0091] 反応に不活性な溶媒及び塩基は、製造法 2の工程 10に記したものと同様である。
反応は 0 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 20〜100 °Cの間の温度で行わ れ、通常 1時間から 1週間で終了する。
工程 15
工程 13及び工程 14で得られる化合物 (N)及び化合物（P)を、製造法 1の工程 6と 同様に処理することにより、化合物（Q)を得ることができる。
[0092] 反応条件及び溶媒、試薬等は製造法 1の工程 6に記したものと同様である。
工程 16
製造法 1の工程 7と同様に、工程 15で得られる化合物 (Q)を化合物 (K)と反応させ ることにより、化合物（IF)を得ることができる。
反応条件及び溶媒、試薬等は製造法 1の工程 7に記したものと同様である。
製造法 6 :化合物（IF)のうち、 R8が- (CH ) NR4R5 (式中、 R4及び R5はそれぞれ前記と
2 nl
同義であり、 nlは 1〜3の整数を表す)である化合物（IF-ii)は、上記の製造法 5に加え 、例えば以下に示す製造法によっても得ることができる。
[0093] [化 7]
Figure imgf000034_0001
(IF-i) (IF-ii)
[0094] [式中、 R4、 R5及び nlは、それぞれ前記と同義であり、 Halはハロゲンを表す。ここでノヽ ロゲンは前記ハロゲン (i)と同義である]
工程 17
製造法 5で得られる化合物 (IF-i)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量 、好ましくは 1〜10当量の塩基の存在下、 1〜5当量の化合物（R)と反応させることによ り、化合物（IF-ii)を得ることができる。
[0095] 反応に不活性な溶媒及び塩基は、製造法 2の工程 10に記したものと同様である。
反応は 20 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 50〜100 °Cの間の温度で行 われ、通常 1時間から 1週間で終了する。
製造法 7 :化合物 (I)のうち、 -X-Y-Z-が- N=N_NR9- (式中、 R9は前記と同義である） である化合物（IG-i)及び Zまたは- X-Y-Z-が- NR9a-N=N- (式中、 R9aは前記と同義で ある）である化合物（IG-ii)は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
[0096] [化 8]
Figure imgf000034_0002
(Y) (Z) (IG-i) (IG-ii) [0097] (式中、
Figure imgf000035_0001
R9、 R9a及び mは、それぞれ前記と同義である）
工程 18
2-エトキシメチレン- 2-シァノ酢酸ェチル (S)を溶媒中、アルカリまたは金属アルコキ シド溶液存在下、 0.5当量から大過剰量、好ましくは 0.5〜2当量の硫酸メチルイソチ ォ尿素 (T)と反応させることにより、化合物 (U)を得ることができる。
[0098] 溶媒は特に限定されな!、が、例えばメタノール、エタノール、 2-プロパノール、 THF 、 1,4-ジォキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもェタノ ールが好ましい。
アルカリまたは金属アルコキシド溶液としては、例えば水酸化リチウム水溶液、水酸 化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕マグネシウム水溶液、水酸化力 ルシゥム水溶液等のアルカリ水溶液、カリウム tert-ブトキシドの水溶液、 THF溶液ま たは 2-メチル -2-プロパノール溶液、ナトリウムメトキシドの水溶液またはメタノール溶 液等を用いることができ、中でも水酸ィ匕ナトリウム水溶液が好ま 、。
[0099] 反応は 0〜50 °Cの間の温度、好ましくは 0〜15 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜48 時間で終了する。
工程 19
工程 18で得られる化合物 (U)を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、 1当量 から大過剰量の塩素化剤と反応させることにより化合物 (V)を得ることができる。
[0100] 塩素ィ匕剤としては、例えばォキシ塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば 1,2-ジクロロエタン、 THF、ジォキサン、クロロホノレム、ベンゼン、ト ルェン、キシレン、酢酸ェチル、トリエチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン等を 単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
[0101] 反応は 0 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 50 °Cから溶媒の沸点の間の温 度で行われ、通常 1〜48時間で終了する。
なお、本工程で得られる化合物 (V)は上記の方法以外に、ジャーナル'ォブ 'へテ 口サイクリック 'ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry)、 8 (3)卷、 445頁（1971 年）、 W099/61444等に記載の方法またはそれらに準じた方法によっても得ることが できる。
工程 20
工程 19で得られる化合物 (V)を反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好 ましくは 1〜3当量の化合物（B)と反応させることにより、化合物 (W)を得ることができ る。
[0102] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベ ンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、 1,2-ジクロロェタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO等を単独でまたはそれらを混合して 用いることができ、中でも THF、クロ口ホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
[0103] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 0〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 10分 間から 48時間で終了する。
また、この反応は必要に応じて、 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜10当量の塩基 を添カ卩して行ってもよい。塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリ ゥム、水酸化リチウム、カリウム tert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト A-21 (口 一ムアンドハース社製）、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジ ン、ポリ (4-ビュルピリジン)、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基 等を用いることができ、並列合成法 (コンビナトリアル ·ケミストリー）で反応を行う場合 には、中でもモルホリノメチルポリスチレンが好まし 、。
[0104] 化合物（B)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, s econd edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポ レイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じた 方法によって得ることができる。
工程 21
工程 20で得られる化合物 (W)を、製造法 1の工程 6と同様に処理することにより、化 合物 (X)を得ることができる。
[0105] 至適な反応条件及び溶媒、試薬等は製造法 1の工程 6に記したものと同様である。
工程 22
工程 21で得られる化合物 (X)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の化合物（K) と反応させることにより、化合物 (Y)を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NM P、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン 、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して 用いることができ、中でも THFが好ましい。
[0106] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 72時間で終了する。
化合物（K)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, s econd edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポ レイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じた 方法によって得ることができる。
工程 23
工程 22で得られる化合物 (Y)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量のアジィ匕ナト リウムまたはアジィ匕アンモ-ゥムと反応させることにより、化合物 (Z)を得ることができる
[0107] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばクロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF 、ジォキサン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、 ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも DMFが好 ましい。また、反応を加速する目的で、反応系中へ塩ィ匕アンモニゥム、塩化工チルァ ンモニゥム等を 1当量以上添加することもできる。
[0108] 反応は 0〜180 °Cの間の温度、好ましくは 50〜120 °Cの間の温度で行われ、通常 1 〜72時間で終了する。
工程 24
工程 23で得られる化合物 (Z)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R9-OH (式 中、 R9は前記と同義である)または R9a-OH (式中、 R9aは前記と同義である）とともに光 延反応の条件に付すことにより、化合物（IG-i)及び Zまたは化合物（IG-ii)を得ること ができる。
[0109] 反応条件及び溶媒、試薬等は、製造法 5の工程 14—1に記したものと同様である。
本反応によって、化合物（IG-i)もしくは化合物（IG-ii)が各々単独で、またはそれら の混合物として得られる力 その生成比率は、化合物 (Z)及び R9- OH (式中、 R9は前 記と同義である）または R9a-OH (式中、 R9aは前記と同義である）の種類、用いる試薬、 反応条件等によって変化する。
製造法 8 :化合物 (I)は上記の製造法 1から製造法 7に記した方法に従い得ることがで きるが、以下に示す方法のように置換基の導入順序を変更し、化合物 (IH)力 化合 物（I)を得ることも可能である。また、同様にして、化合物 (AA)力も合成中間体である 化合物 (AD)を得ることも可能である。
[0110] [化 9]
Figure imgf000038_0001
(I): R2。 = R2
(AD): R2B = SCH3
{式中、 -X-Y-Z-は前記と同義であり、 R2Bは前記 R2の定義にメチルチオをカ卩えたもの と同義であり、 Qは塩素原子、低級アルキルスルホニルォキシ [該低級アルキルスル ホニルォキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキル (ii-a)と同義である]または 置換もしくは非置換のァリールスルホ-ルォキシ [該ァリールスルホ-ルォキシのァリ ール部分は前記ァリール (V)と同義であり、置換ァリールスルホニルォキシの置換基 としては、同一または異なって例えば置換基数 1〜3の低級アルキル (該低級アルキ ルは前記低級アルキル (ii-a)と同義である）等が挙げられる]を表す }
工程 25
製造法 1から製造法 7に示した各製造法に従い得られる化合物 (IH)、ならびに製 造法 1及び製造法 5の各工程で得られる化合物 (AA)を、反応に不活性な溶媒中、 1 〜 10当量、好ましくは 1〜3当量のフッ化四級アンモニゥム塩と反応させることにより、 化合物 (AB)を得ることができる。
[0112] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定 されないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、 DMF、 DMA, N MP、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、 n-プロ パノール、 2-プロパノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でも THFが好ましい。
[0113] フッ化四級アンモ-ゥム塩としては、例えばフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（以下、 TBAF)、フッ化テトラェチルアンモ-ゥム等を用いることができる力 塩ィ匕テトラブチル アンモ-ゥムとフッ化カリウム等をともに用いて、反応系内でフッ化四級アンモ-ゥム 塩を生成させることも可能である。
反応は 0〜100 °Cの間の温度で、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1 0分力 24時間で終了する。
工程 26
工程 25で得られる化合物 (AB)を、反応に不活性な溶媒中もしくは無溶媒で、過剰 量の塩素化剤と反応させるか、または反応に不活性な溶媒中、スルホン酸ハロゲン 化物もしくはスルホン酸無水物を反応させることにより、化合物 (AC)を得ることができ る。
工程 26— 1：化合物 (AC)にお 、て、 Qが塩素原子である場合 工程 25で得られる化合物 (AB)を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、過剰 量の塩素化剤と反応させることにより、化合物 (AC)を得ることができる。
[0114] 塩素化剤としては、例えばォキシ塩化リン、五塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば 1,2-ジクロロエタン、 THF、ジォキサン、 1,2-ジメトキシェタン、クロ口 ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、トリエチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν- ジメチルァ-リン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
[0115] 反応は 0 °Cから溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは 50〜110 °Cの間の温度で行 われ、通常 1〜24時間で終了する。
工程 26— 2：化合物 (AC)にお 、て、 Qが塩素原子以外の基である場合
工程 25で得られる化合物 (AB)を、反応に不活性な溶媒中、スルホン酸ハロゲンィ匕 物またはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物 (AC)を得ることができる。
[0116] 反応条件及び溶媒、試薬等は製造法 2の工程 9に記したものと同様である。
工程 27
工程 26で得られる化合物 (AC)を、製造法 1の工程 1と同様に化合物 (B)と反応さ せることにより、化合物（I)あるいは化合物 (AD)を得ることができる。
さらに、化合物 (1)、中間体及び原料ィ匕合物における各官能基の変換は、公知の方 法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーションズ第二版（Comp rehensive Organic Transformations, second edition)、フロック (R. し. Larock)着、ンョ ン 'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の方法]またはそれに準じた方法等によって行うことができる。
[0117] 上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能 基を有する化合物 (I)を得ることができる。
上記製造法における生成物及び中間体の単離、精製は、通常の有機合成で用い られる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー 等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法 (コンビナトリア ル 'ケミストリ一等)で常用される精製法、例えばべンゾイルクロリドポリマーバウンド、 ポリ (4-ビュルピリジン)、ベンズアルデヒドポリマーバウンド、トリチルクロリドポリマーノ ゥンド等のスカベンジャーレジン、例えば AG1-X8 (バイオラッド社製)等のイオン交換 レジン等の榭脂を用いて精製することもできる。また、中間体においては、特に精製 することなく次の反応に供することもできる。
[0118] 化合物 (I)には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存 在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体の ヽかなる比 率における混合物も本発明の抗腫瘍剤等に使用することができる。
化合物（I)の塩を取得した 、場合には、化合物（I)の塩が得られるときはそのまま精 製すればよぐまた化合物 (I)が遊離の形で得られるときは化合物 (I)を適当な溶媒に 溶解または懸濁し、酸または塩基をカ卩えて塩を形成させればょ 、。
[0119] また、化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付 加物の形で存在することもある力 それら付加物も本発明のタンパク質キナーゼ阻害 剤等に使用することができる。
化合物 (I)の具体例を表 1〜表 7に示す。ただし、本発明に用いられる化合物はこれ らに限定されることはない。
[0120] [表 1-1]
表 1 - 1
Figure imgf000042_0001
化合物
番号
Figure imgf000042_0002
]
Figure imgf000043_0001
一^ ϋ徽 ey→ sy→ 呦^
Z8TC/900Zdf/X3d IP S CO/ OOZ OAV 表 1 - 3
— R2 — R3 機器データ
23 H MS m/z 373 (M+H)
Figure imgf000044_0001
24 H3 MS m/z 374 (M+H) 25 で H MS m/z 374 (M+H)
Figure imgf000044_0002
〇 MS m/z 390 (M+H) 27 で H3 MS m/z 368 (M+H)
28 H3 MS m/z 368 (M+H) 29 で H MS m/z 368 (M+H)
30 CH3 MS m/z 367 (M+H)
Figure imgf000044_0003
表 1 - 4
ィ — R2 — R3 機器データ
Figure imgf000045_0001
5] 表 1 - 5
— R2 — R3 機器データ H N
Figure imgf000046_0001
TC CcI --45 NJ、 CH MS m/z 388 (M+H)+
H:
Figure imgf000046_0002
-48 H
CH; MS m/z 382 (M+H)+
H;
Figure imgf000046_0003
表 1-6
¾^ — R2 — R3 機器データ
CH3
1-51 ◦、
〜 NCH3 v— CH MS m/z 336 (M+H)
Figure imgf000047_0001
SI
1-53 MS m/z 375 (M+H)
Figure imgf000047_0002
7]
Figure imgf000048_0001
― 徽 3y→ E¾¾ j,
Z8Tf/900Zdf/X3d 9ャ S £0請 Z ΟΛ\ 表 1-8
？ 一 R2 — R3 機器データ
Figure imgf000049_0001
表 1 -9
Figure imgf000050_0001
一 R2 — R3 機器デ一タ -81 *.' Nへ.。 CH3 CH3 MS m/z 307 (M+H)
NH
Figure imgf000050_0002
-84 -N N-CH3 CH3 MS m/z 318 (M+H) 厂、 /-OH
-85 -N N j CH MS m/z 348 (M+H)
Figure imgf000050_0003
〜OH
-91 -CH3
MS m/z 279 (M+H)'
Figure imgf000050_0004
1 表 1 - 10
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000051_0001
] 表 1 - 11
Figure imgf000052_0001
R2 R3 機器データ
1-105 CH3 H3 MS m/z 335 (M+H)4
Figure imgf000052_0002
1-110 -N N」 N-
CH3 MS m/z 443 (M+H)+
1-111 CH3 MS m/z 442 (M+H)+
1-112 CH3 MS m/z 436 (M+H)+
1-113 CH3 MS m/z 428 (M+H)+
1-114 CH3 MS m/z 367 (M+H)+
1-115
Figure imgf000052_0003
CH3 MS m/z 307 (M+H)+
*、■
1-116 "OH CH3 MS m/z 321 (M+H)+ -12]
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
εΗ〇
(Η+ΙΛΙ) t z/LU SIAI
εΗ0' -Ν Ν- ZZV εΗ〇
(Η+ΙΛΙ) 9 ε ζ/ω SIAI -Ν Ν- εΗ0' ΗΟ-
Figure imgf000053_0003
Z8TC/900Zdf/X3d 1-9
Figure imgf000054_0001
¾上 3 [si- ΐ挲] [mo]
+(H+ £Z£ z/iu SII εΗ〇. HO. ,、.
.(Η+ΙΛΙ) 60ε ζ/山 SIAI .(Η+ΙΛΙ) 69£ zLU SIAI εΗΟ.
Figure imgf000055_0001
(Η+ΙΛΙ) 0et7 zLU SIAI εΗつ.
Ο Ν- 6VI-1
(Η+ΙΙ) 2£P z/iu SII εΗ。、〜へ
(Η+ΙΛΙ) ζ/ω SIAI 3
Figure imgf000055_0002
(Η+ΙΛΙ) 9t^ zLU SIAI つ
-Ν -Ν Ν- 9tm
(Η+ΙΛΙ) 8 ε ζ/ω SIAI εΗ° , ο
Figure imgf000055_0003
(Η+ΙΙ) 8½ z/LU SIM εΗΟ. εΗΟ-Ν' Ν-
Ό" 、,
ト
Figure imgf000055_0004
—^！ &繳 - in- Z8U/900Zdf/l d StPZ 0/L00Z OAV 表 1-15
^。物 一 R2 一 R3 機器データ
1-153 CH3 — <J MS m/z 333 (M+H)'
Figure imgf000056_0001
-OH
1-157 -N N- MS m/z 374 (M+H)
1-158 -N N」 N- MS m/z 441 (M+H)
Figure imgf000056_0002
1-160 -N N- MS m/z 434 (M+H)
■■'、 _
Figure imgf000056_0003
6] 表 1-16 化合物 — D2
番号 機器データ
1-165 '〜一0 CH3 」 MS m/z 361 (M+H)
1-166 N〜CN MS m/z 356 (M+H)+
Figure imgf000057_0001
1-168
N N-CH3 MS m/z 372 (M+H)+
1-169 ~ OH MS m/z 402 (M+H)
1-170 N MS m/z 469 (M+H)
Figure imgf000057_0002
1-172
-N N- MS m/z 462 (M+H)
1-173 厂\ -N.
-N MS m/z 454 (M+H)'
Figure imgf000057_0003
1-175 MS m/z 333 (M+H)-
Figure imgf000057_0004
7] [8ΐ- ΐ挲] [ζετο] εΗ
.(Η+ΙΛΙ) ζω SIAI εΗ〇— 891-
Ή
.(Η+ΙΛΙ) 89£ ζω SIAI εΗつ一 .(Η+ΙΛΙ) 9ίεζ/ω SIAI εΗつ— 、
Figure imgf000058_0001
9 1-
(Η+ΙΛΙ) SIAI εΗ〇―
Figure imgf000058_0002
εΗΝ
Ο'Ο
(Η+ΙΛΙ) 69ε ζω SIAI εΗつ一 121-1
εΗΟΟ' (Η+ΙΛΙ) Ζ9£ ζ/山 SIAI εΗつ— (Η+ΙΛΙ) ε ε ζω SIAI εΗつ— (Η+ΙΛΙ) S17Z/UJ SIAI εΗ〇― (Η+ΙΛΙ) 93ε zLU SIAI εΗつ—
Figure imgf000058_0003
—
呦 W
Z8TC/900Zdf/I3d 99 表 1 - 18
一 R2 R3 機器データ
Figure imgf000059_0001
]
Figure imgf000060_0001
εΗ〇. Ν
+(Η+1ΛΙ) 69€ Z UJ SIAI εΗ〇.
、ヽ S - L
Ν〜Ν、
ο - 1
Figure imgf000060_0002
(Η+ΙΛΙ) S z/LU SIAI εΗΟ . 603-1
10 "^' ΊΟ
.
Figure imgf000060_0003
呦
6卜 Z8l£/900Zdf/X3d 89 s co/ oo OAV S〔sJ014121I
Figure imgf000061_0001
姍20- 表 1-21
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000062_0001
] 表 1-22
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000063_0001
表 1 - 23
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000064_0001
]
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Z8TC/900Zdf/X3d 89 化合物 番号
Figure imgf000066_0001
26] 表 1-26
— R2 — R3 機器データ-285 〜s、
Figure imgf000067_0001
MS m/z 389 (M+H)+ N ^
Figure imgf000067_0002
-296 MS m/z 376 (M+H)+ ] [sz-ι
+ 8οε-ι
Figure imgf000068_0001
(Η+ΙΛΙ) ZV Z/LU SIAI 、 『ι Ν
Ν 9οε-ι
(Η+ΙΛΙ) 91P z/LU SIAI εΗΟ. ¾0- -Ν Ν-
■、■ _ / οε-ι
(Η+ΙΛΙ) PZ z/LU SIAI ΗΟ- -Ν Ν - h(H+l/M) 60t7 z/LU SIAI Ή0 Ν -Ν Ν- εοε- l·
Figure imgf000068_0002
Li- Z8TC/900idf/XDd 99 s eo細 ι OA
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
- Z8TC/900Zdf/X3d Z9 而ム00 OAV [οε- ΐ挲] [6wo]
Figure imgf000070_0001
一-盌繳 ey→ sy→ E¾«qj.
Z8TC/900Zdf/X3d 89 而ム00 OAV 表 1 -30 機器デ一タ MS 405 (M+H)+
* O CH3 MS m/z 41 2 (M+H)+ -335 MS m/z 399 (M+H)+
Figure imgf000071_0001
-336 MS m/z 400 (M+H)+ -337 0、CH3 MS m/z 438 (M+H)+ -338 MS m/z 369 (M+H)+
Figure imgf000071_0002
-339 *\/〇、CH3 MS m/z 41 1 (M+H)+ -340 -N ·、 N- -OH *^0、CH3 MS m/z 426 (M+H)+ -341 -N N- CF3 *"^0、CH3 MS m/z 478 (M+H)+ -342 。、CH3 MS m/z 425 (M+H)+ -343 。、CH3 MS m/z 350 (M+H)+ -344 0、CH3 MS m/z 392 (M+H)+
Figure imgf000071_0003
1]
Figure imgf000072_0001
〜〜
¥31- 表 1 - 32
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000073_0001
-363 一 N: Ν MS m/z 435 (M+H) -364 Ν Ν→ί· MS m/z 450 (M+H)-365 -Ν Ν- — CF3 MS m/z 502 (M+H)-366 MS m/z 449 (M+H)
Figure imgf000073_0002
-368 MS m/z 416 (M+H)' 表 1-33 化合物
Figure imgf000074_0001
機器データ 番号
Figure imgf000074_0002
34] 表 1 - 34
— R2 — R3 機器データ-381 Nへ., CH3
MS m/z 369 (M+H)+ H
H3CO
Figure imgf000075_0001
] 表 1-35 化合物
機器データ 番号
1-393 MS m/z 329 (M+H)+
N ,ο
1-394 -Ν MS m/z 341 (M+H)+ ο·
1-395 MS m/z 353 (M+H)+
1-396 MS m/z 357 (M+H)+
Figure imgf000076_0001
CH3 ο-
1-397 MS m/z 359 (M+H)+
1-398 is 'ひ
Iへ
h MS m/z 367 (M+H)+ MS m/z 369 (M+H)+
Figure imgf000076_0002
1-404 MS m/z 411 (M+H)+ 36]
Figure imgf000077_0001
μ(Η+ h(H+W) .(Η+ν
.(Η+ΙΛΙ) Z -i .(Η+ΙΛΙ) .(Η+ν
Figure imgf000077_0002
.(H+ z/LU SIAI (Η+ΙΛΙ) i W z/山 SIAI
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0004
εΗΟΟ. ノ
(Η+ΙΛΙ) 969 z/山 SIAI Ν-
(Η+ΙΛΙ) esc ζ/山 SIAI SOW
Figure imgf000077_0005
4^-^» 一 Γ^ Π
9ε - i8TC/900Zdf/X3d 91 SttZ O/LOOZ OAV 表 1 - 37
^S?5 — R2 — R3 機器データ
NH CH3 MS m/z 289 (M+H) 1-419 CH3 MS m/z 301 (M+H) 1-420
Figure imgf000078_0001
CH;
1-421 〇'
CH3 MS m/z 307 (M+H)+ 1-422 CH3 MS m/z317(M+H)+ 1-423 CH3 MS m/z 333 (M+H)+ 1-424 CH3 MS m/z 339 (M+H)+ 1-425 CH3 MS m/z 353 (M+H)+ 1-426 CH3 MS m/z 359 (M+H)+
Figure imgf000078_0002
38]
[6£-im [83 TO]
Ζ£Ρ-1
Figure imgf000079_0001
ιζρ-ι
^-^ »
Z8TC/900idf/X3d LL 表 1-39
¾^ — R2 — R3 機器データ
Figure imgf000080_0001
40]
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
^-^ » ¾¾
Z8U/900Zd£/13d 61 而ん00 OAV 表 1 - 41 化合物 — P2
— R3 機器データ 番号
Figure imgf000082_0001
42] 表 1-42
Figure imgf000083_0001
] 化合物 番号
Figure imgf000084_0001
44]
Figure imgf000085_0001
-N 「、■■
Η+ΙΛΙ) L89 z/UJ SIAI εΗつ— N- 909- L
Η+ΙΛΙ) 09ε ζ/山 SIAI εΗつ一
Figure imgf000085_0002
N HN
Η+ΙΛΙ) 9 £ ζ/ω SIAI つ一 P0 -1
O
Η+ΙΛΙ) 86ε ζ/山 SIAI εΗつ一
Figure imgf000085_0003
£09-1
Η+ΙΛΙ) ε ζ/ω SIAI つ一 Z0 -1
HO
Η+ΙΛΙ) 90ε ζ/ω SIAI εΗつ— HO 10 -1
Η+ΙΛΙ) ε6ε ζ/ω SIAI εΗつ— 009- 1
Η+ΙΛΙ) 98£ z/UJ SIAI εΗ〇一 66P-1
Η+ΙΛΙ) ε6ε ζ/ω SIAI εΗつ一 Q6P-1
Η+ΙΛΙ) 9 ε ζ/ΐϋ SIAI εΗ〇―
Figure imgf000085_0004
一 醤繳 ey→ 2y→ E¾¾ ), — Z8lf/900idf/X3d 88
-i [39 TO]
Figure imgf000086_0001
- Z8TC/900Zdf/X3d ャ8
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
一- 微 E¾¾ |,
9ト Z8TC/900Zdf/13d 98
Figure imgf000088_0001
(Η+ Ζ2Ζ z/LU SIAI 6ε9-ί (H+ 86ε z/LU SIAI εΗ〇 ε9-ί (H+ 86ε z/LU SIAI
εΗ。 ε9-ί (H+ 99ε Z/ J SIAI 9ε9-ί (H+W) LZV z/山 SIAI ε9-ι
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
ε 呦^
J8l£/900Zdf/X3d 98 表 2-1
化合物
Figure imgf000089_0001
番号 機器データ
Figure imgf000089_0002
]
Figure imgf000090_0001
+(Η+ΙΛΙ) 2£ Z/UJ SIAI 0 ζ-ζ +(Η+ΙΛΙ) 9ZZ z/LU SIAI εΗ
N- 61 -Ζ +(Η+ΙΛΙ) 9 N
Z/UJ SIAI εΗっ ヽ . HN HN N HN HK HN r HN +(Η+ΙΛΙ) 9 Z/UJ SIAI εΗっノへ、, イ
Li-Z +(H+lAl) Q £ ζ/ω SIAI つへ +(Η+ΙΛΙ) ε ζ/ω SIAI εΗ +(Η+ΙΛΙ) ZtZ z/LU SIAI εΗっノ、 Pi-Z +(Η+ΙΛΙ) ιεε z/LU SIAI εΗ
Figure imgf000090_0002
+(Η+ΙΛΙ) 90ε z/LU SIAI εΗ。 ゝ zi-z +(Η+ΙΛΙ) Z6Z z/LU SIAI εΗ。へ、 H0N Z εΗ0
一 徽 ^ z-z Z8TC/900Zdf/X3d 88 表 2-3
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
一-罌髒 ey→ — |¾¾qj.
Z8TC/900Zdf/X3d 06 表 2-5 番号
Figure imgf000093_0001
] 表 2-6
^J3 R2 R3 機器データ
N
Figure imgf000094_0001
2-55 MS m/z 348 (M+H)
CH3
Figure imgf000094_0002
7]
is-zm [^ ΪΟ]
Figure imgf000095_0001
Z8lC/900idf/X3d £6 Sft'ZCO/Z.OOi OAV [ΐ-ε¾ [3Ζΐθ]
Figure imgf000096_0001
も- ¾微 i¾¾ ),
i8li:/9003<If/I3d 6
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
^—^ ^Wf 一 呦 j>
Figure imgf000097_0003
i8Tf/900Zdf/X3d 96 s eo細 z OAV [ε- ε挲] [ζιο]
Figure imgf000098_0001
6Z8Te/900∑df/IJd 96 ooz OAV
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
一^ ¾徽 一 i¾¾ j.
ε - ε拏
6Z8TC/900Zdf/X3d Z6 而 OAV 表 3 - 4 化合物 — D 1
' — R2 機器データ 番号
NH
Figure imgf000100_0001
N
CH
3-41 MS m/z 352 (M+H)
CH
Figure imgf000100_0002
-5] 表 3-5
— R1 — R2 機器データ
H NH NH MS m/z 424 (M+H
Figure imgf000101_0001
-56 MS m/z 409 (M+H: -57 MS m/z 450 (M+H:
Figure imgf000101_0002
表 3 - 6
Figure imgf000102_0001
7] 表 3 - 一 R1 — R2 機器データ -69
Figure imgf000103_0001
-70 NH
CH3 〉 MS m/z 41 1 (M+H)
Ό -71 MS m/z 438 (M+H)
Figure imgf000103_0002
-0
-72 NH NH NH NH NH MS m/z 443 (M+H)
Ό -73 MS m/z 487 (M+H)
Figure imgf000103_0003
CH
-75 MS m/z 381 (M+H)
CH Ό
Figure imgf000103_0004
-78 -N O MS m/z 423 (M+H)
Ό
•O
-79 N MS m/z 464 (M+H)
CH3 Ό [6- ε挲] [S8io]
(Η+ΙΛΙ) 16^ ζ/ω SIAI ΗΟ- -Ν Ν- )-Ν Ν 06-ε
6' ^
(Η+ΙΛΙ) 09^ ζ/ΐϋ SIAI ΗΟ- -Ν Ν- Ο Ν-
■、■' _ / 68-ε
(Η+ ) ^ ζ/ΐϋ SIAI ΗΟ- -Ν Ν- Ν-
88-ε
〇Ν-
Figure imgf000104_0001
つ〜 ， 8— ε
(Η+ΙΛΙ) 80^ ζ/ω SIAI ΗΟ- -Ν _ / Ν-
'、. 98-ε
(Η+ΙΛΙ)
μ(Η+ΙΛΙ)
(Η+ΙΛΙ)
(Η+ΙΛΙ)
Figure imgf000104_0002
(Η+ ) 8 ζ/山 SIAI HO- _ N Η-→ ΕΗつ.〇， Ν、
Figure imgf000104_0003
i8l£/900Zdf/X3d 301- s eo/ ooz OAV [οτ-ε
Figure imgf000105_0001
^-^ » i¾¾ ).
Z8TC/900Zdf/X3d sen [π-ε峯] [s8io]
Figure imgf000106_0001
½
呦
Z8TC/900Zdf/X3d ャ01 Z\-ZW\ [98 TO]
Figure imgf000107_0001
呦^
Z8TC/900ZdT/X3d 901 ο/·ΟΟΖ OAV [ετ-ε
l£l-£ 9£i-£ s£ -ε
Z£l-£
6Zi-£
Figure imgf000108_0001
(Η+ΙΛΙ) 0 Z/LU SIAI lZi-£
Z8TC/900Zdf/I3d 901· 表 3-13
— R1 — R2 機器データ
Figure imgf000109_0001
4] 表 3- 14
— R1 — R2 機器データ
Figure imgf000110_0001
5] [9ΐ- ε挲] [0610]
Figure imgf000111_0001
も— 微 i¾¾. qj.
J8l£/900Zdf/X3d 601·
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
一- 髒 — ― E¾¾ ),
9卜 ε拏 Z8TC/900Zdf/X3d 0 [8ΐ- ε
Figure imgf000113_0001
Z8ie/900Zdf/X3d 表 3-18 化合物
Figure imgf000114_0001
機器データ 番号
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0003
Figure imgf000114_0004
- 19]
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
一- 髒 E¾¾qj.
6卜 Z8TC/900Zdf/X3d ε
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
oz-m r8Te/900∑df/I3d s eo ooz OAV 表 3-21
— R1 — R2 機器データ
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
8卞
(Η+ΙΛΙ)
ΕΗ〇
ΕΗ〇 9卞
+(Η+ΙΛΙ) 9ε z/LU SIAI s卞
(Η+ΙΛΙ) 8Z£ z/LU SiAI H〇→
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(Η+ΙΛΙ) 9ε z/LU SIAI
(Η+ΙΛΙ) Z z/u SIAI z-
Figure imgf000118_0003
(Η+ΙΛΙ) 99£ z/LU QI/M HO—
Figure imgf000118_0004
Figure imgf000118_0005
06Z8TC/900Zdf/X3d 9 (Η+ΙΛΙ) μ(Η+ΙΛΐ)
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H
(Η+ΙΛΙ) ΡΖΡ ζ/ω SIAI OHつ- Ν Ν N、 zz-p Ν
l i-p 9 l-
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一^盌斜 81. 呦 q z-
06Z8ie/900Zdf/X3d z 44I0199-
MS m/N 43 N NCHI
〕
o
ェ
+ +
ェ ェ
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+ +
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2 2 2 2
+ + + + + + + + + + + +
ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ
+ + + + + + + + + + + +
表 4-5 化合物
Figure imgf000122_0001
-R 18
番号 機器データ
Figure imgf000122_0002
-6]
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, h
,
ト
h
,
Figure imgf000123_0002
8 一 E¾¾.qj.
06r8TC/900rdf/I3d ooz OAV
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HN HN HNN HN HN H HN HN
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Η+ΙΛΙ 909 z/UJ SIAI 6 卞
ε」つ 、」 N
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N H
Η+ΙΛΙ PZP z/uj SIAI ί N- 卞
εΗつ〜
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o
Η+ΙΛΙ OSS z/UJ SIAI ト N
ε」つ つ〜 Μ、· 9 卞
Η+ΙΛΙ t^ z/LU SIAI
SHつ〜 N、 9l'P
H
Η+ΙΛΙ 9t^ z/LU SIAI εΗΟ
N εΗ〇 tl-
Figure imgf000124_0005
一^ 徽 8ly— zu-
r8TC/900Zdf/I3d I· s f o請 OAV 表 4-8 化合物 — R1 — R2 R 18
機器データ 番号 一
Figure imgf000125_0001
- 9] [Οΐ—挲] [S020]
Figure imgf000126_0001
06Z8TC/900Zdf/X3d 1731-
[ΐΐ—挲] [9020]
Figure imgf000127_0001
οト r8TC/900rdf/I3d ZI ooz OAV 表 4-11 化合物 — R1 - R2 — R 18
機器データ 番号
Figure imgf000128_0001
]
Figure imgf000129_0001
]
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5d-
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Z8l£/900idf/X3d 831- 表:
化合物
Figure imgf000131_0001
機器データ 番号
Figure imgf000131_0002
次に、代表的な化合物（I)のタンパク質キナーゼ阻害活性について試験例により具 体的に説明する。
試験例 1 Flt3阻害活性
Flt3阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
Flt3は、ヒト Flt3の細胞内ドメイン（583-953アミノ酸）の N末端に GST (グルタチオン S- トランスフェラーゼ）を融合したタンパク質を発現するバキュロウィルスを昆虫細胞に 感染させ調製した。ニュートロアビジン (ピアス社、カタログ番号 31000)をコートした 96 ゥエルプレート（FIA- PLATE BLACK 96well FLAT-BOTTOM HIGH BINDING,グラ イナ一社、カタログ番号 655077)に基質となるピオチンィ匕ポリグルタミン酸.チロシンべ プチド（日本シエーリング社、カタログ番号 61GT0BAA)を固相化した後、 0.25%のゼラ チンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。最終濃度が、 GST 融合 Flt3 (100 μ g/L)、 Tris -Cl (pH 7.5) (20 mmol/L)、 βグリセルホスフェート（5 mm ol/L)、 DTT (Dithiothreitol) (1 mmol/L)、 Na VO (0.1 mmol/L)、 MgCl (10 mmol/L)
3 4 2
、 MnCl (10 mmol/L)、 ATP (10 μ mol/L)、 BSA (Bovine Serum Albumin) (0.1%)、 DM
2
SO (0.1%)、試験化合物（10 a mol/L)となるように調製した溶液を 60 a Lの容量でキ ナーゼ反応測定用プレートのゥエルに添加し、酵素反応を室温で 60分間行った。反 応後、 25 mmol/Lのエチレンジァミン四酢酸の水溶液を 50 L添加することにより、 反応を停止させた。プレートを TBS— T[10 mmol/L Tris -Cl (pH 7.5)、 150 mmol/L Na Cl、 0.05% Tween 20 (バイオラッド社、カタログ番号 170- 6531) ]で 4回洗浄後、ユーロ ピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さらに TBS-Tで 4回洗浄し、時間分解蛍 光 (励起波長 340 nm、測定波長 615 nm)を測定した。試験化合物を未添力卩のゥエル での値を 100%、酵素及び試験化合物を未添加のゥエルでの値を 0%として、酵素及び 試験化合物を加えたゥエルでの相対活性 (％)を算出し、その値を 100から引いた値を 試験化合物の Flt3阻害活性 (%)とした。
[0211] 結果を表 8に示す。表 8から、化合物 (I)が有効な Flt3阻害活性を示すことがわかる。
[0212] [表 8-1]
表 8-1
化合物番号 Fit- 3 阻害率 «， 10 μηοΙ/L)
1 - 10 97
1 - 70 94
1 - 82 99
1-532 99
3-215 67
3-222 94
3-226 90
3-229 99
3-230 83
3-232 98
3-234 95
3-241 98
3-242 91
4- 8 85
Figure imgf000133_0001
[0213] [表 8-2]
表 8 - 2
化合物番号 Flt-3 阻害率 （X， 10 μΐηοΙ/L)
4- 28 96
4- 30 96
4- 32 94
4- 33 97
4- 36 93
4- 38 88
4- 41 96
4- 44 96
4- 45 96
4- 47 96
4- 48 96
4- 50 95
4- 55 96
4- 60 78
4- 77 97
4- 78 96
[0214] [表 8- 3] 表 8-3 化合物番号 F l t-3 阻害率 （¾, 10 μΐηο Ι/L)
1
4 - 81 97
ο α
96
4 - 85 94
4- 94 95
4 - 99 97
4-104 97
4-109 93
4-1 12 95
4-115 94
4-117 96
4-119 79 試験例 2 C- Kit阻害活性
C- Kit阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
25 μ Lの容量で最終濃度が、 5-10 mUのヒト c- Kit、 8 mmol/L 3-モルホリノプロパ ンスルホン酸（pH 7.0)、 0.2 mmol/L EDTA、 10 mmol/L MnCl、 0.1 mg/mL poly(Glu
2
, Tyr) 4:1、 10 mmol/L Mg(OCOCH )、 [ γ— 33P— ATP] (500 cpm/pmol)、 0.1%ジメチル
3 2
スルホキシド（DMSO)、試験化合物（0.0003, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 μ mol/L)となるように調製して、酵素反応を室温で 40分間行った。 5 μ Lの 3%リン酸水 溶液で反応を停止後、 Ρ30フィルターマットに添加した。その後、 75 mmol/Lリン酸水 溶液にて 3回洗浄し、 100%メタノールで一度洗浄後、乾燥させてフィルターの放射活 性を測定した。
[0216] 化合物 3-217の IC 値は 341 nmol/Lであった。この結果から、化合物（I)が有効な c-
50
Kit阻害活性を示すことがわかる。
化合物（I)またはその塩は、その目的等に応じ、そのままあるいは各種の製剤形態 で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合 物 (I)またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混 合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲 の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的 投与に対して適する単位服用形態にあることが好ましい。
[0217] 錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピル セルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面 活性剤等を常法により用いることができる。錠剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含 有する錠剤が好ましい。
[0218] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油、落花生油等の植物油、 ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸 ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フエノール、タレ ゾール、 p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、ァスコルビン 酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。
[0219] 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、経口的または注射等の非経口 的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、 症状等により異なる力 通常一日当たり、 0.01〜100 mgZkgを投与するのが好ましい 本発明の飲食品は、飲食品中に、化合物 (I)またはその塩を含有する以外は、一般 的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工製造することができる。
[0220] また、本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、撹拌造粒、押し出し造粒、転動造 粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、バンコ一ティン グ、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰 水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押し出し造粒機 やエキストルーダー等による押し出し方法等を用いて製造することもできる。
[0221] また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食 品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態の V、ずれのものであってもよ!/、。
本発明の飲食品は、美白効果を有する健康食品または機能性食品として用いるこ とがでさる。
[0222] 本発明の飲食品には、一般的に飲食品に用いられる食品添加物、例えば甘味料、 着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムべ一 ス、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香 辛料抽出物等が添加されて 、てもよ!/、。
本発明の飲食品中への、化合物 (I)またはその塩の添加量は、飲食品の種類、当該 飲食品の摂取により期待される効果等に応じて適宜選択されるが、化合物 (I)または その塩として、通常 1〜100%、好ましくは 10〜100%、さらに好ましくは 20〜100%含有す るように添カ卩される。
[0223] 本発明の飲食品の摂取量は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが 、通常成人に対し 1日あたり化合物 (I)またはその塩として、 0.1〜100 mgZkgを 1回か ら数回に分けて摂取させるのが好ましい。
また、本発明の皮膚の美白剤は、必要に応じて通常化粧料に配合される成分を含 有してちょい。
[0224] 配合成分としては、例えば固形油、半固形油、液体油、他の保湿剤、ェモリエント 剤、水溶性高分子、油溶性高分子、各種界面活性剤、無機及び有機顔料、シリコー ンまたはフッ素化合物で処理された無機及び有機顔料、有機粉体、有機染料等の 色剤、エタノール、紫外線吸収剤、防腐剤、酸化防止剤、色素、増粘剤、 pH調整剤、 香料、血行促進剤、冷感剤、制汗剤、殺菌剤、肌柔軟剤、水等を挙げることができ、 本発明の目的、効果を損なわない質的、量的範囲内で含有可能である。
[0225] 固形.半固形油としては、ワセリン、ラノリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、 カルナパロウ、キャンデリラロウ;椰子油脂肪酸、ラウリン酸、硬化牛脂脂肪酸等の高 級脂肪酸；ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベへ-ル アルコール等の高級アルコール等を挙げることができる。
液体油としては、例えばアポガド油、ォリーブ油、ホホバ油等の植物油；ォレイン酸 、イソステアリン酸等の脂肪酸；へキサデシルアルコール、ォレイルアルコール等のァ ルコール類； 2-ェチルへキサン酸セチル、ミリスチン酸- 2-オタチルドデシル、ジ -2- ェチルへキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ- 2-ェチルへキサン酸グリセロール、 ォレイン酸- 2 -オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソステアリン酸グリセ ロール、 2-ェチルへキサン酸ジグリセリド、長鎖ァシルグルタミン酸オタチルドデシル エステル等のエステル油；ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサ ン、メチルフエ二ルポリシロキサン、オタタメチルシクロテトラシロキサン等のシリコン油 等;流動パラフィン、スクワレン、スクヮラン等の液状炭化水素油等を挙げることができ る。
[0226] 保湿剤としては、脂溶性保湿剤、低分子保湿剤及び高分子保湿剤を挙げることが できる。
脂溶性保湿剤としては、例えばリゾレシチン、レシチン、コレステロール、コレステロ ールエステル、スフインゴ脂質、セラミド等を挙げることができる。
低分子保湿剤としては、例えばセリン、グルタミン、ソルビトール、マン-トール、ダリ セリン、ピロリドン-力ルボン酸ナトリウム、 1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコー ル、乳酸、乳酸塩等を挙げることができる。
[0227] 高分子保湿剤としては、例えばヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、エラスチン、 アルギン酸、ムコ多糖類、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸塩、水溶性キチ ン等を挙げることができる。
ェモリエント剤としては、例えば長鎖ァシルグルタミン酸コレステリルエステル、ヒドロ キシステアリン酸コレステリル、 12-ヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸、ロジン酸、ラ ノリン脂肪酸コレステリルエステル等を挙げることができる。
[0228] 界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシェチレ ンステアリン酸エーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、グリセリン脂肪 酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非 イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩化ステアリルトリメチルアンモ-ゥム、塩 化ジセチルジメチルアンモ-ゥム、塩化べへ-ルトリメチルアンモ -ゥム等のカチオン 界面活性剤； 2-ココイル- N-カルボキシメチル- N-ヒドロキシェチルイミダゾリ-ゥムべ タイン、アミド酢酸べタイン等の両性界面活性剤；高級アルコール硫酸塩、高級アル コールエーテル硫酸塩、長鎖脂肪酸アルカリ金属塩、長鎖脂肪酸アルカリ土類金属 塩、長鎖脂肪酸塩基性アミノ酸塩、 N-長鎖ァシルアミノ酸、 N-長鎖ァシルアミノ酸塩 等のァ-オン界面活性剤等を挙げることができる。
[0229] 水溶性高分子としては、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒ ドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、トランガントガ ム、カラギーナン、デキストリン、デキストリン脂肪酸エステル、カルボキシビ二ルポリマ 一、キサンタンガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の化粧料に汎用 される水溶性高分子を挙げることができる。
[0230] 油溶性高分子としては、例えばポリビュルピロリドン'エイコセン共重合体、ポリビ- ルピロリドン'へキサデセン共重合体、ニトロセルロース、高分子シリコーン等の化粧 料に汎用される油溶性高分子を挙げることができる。
無機及び有機顔料としては、例えばケィ酸、無水ケィ酸、ケィ酸マグネシウム、タル ク、セリサイト、マイ力、カオリン、ベンカラ、クレー、ベントナイト、チタン被膜雲母、ォ キシ塩化ビスマス、酸化ジルコニウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、酸 化アルミゥム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭 酸マグネシウム、酸化鉄、群青、酸ィ匕クロム、水酸化クロム、カラミン及びカーボンブラ ック及びこれらの複合体等の無機顔料;ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリ スチレン、ポリウレタン、ビュル榭脂、尿素樹脂、フエノール榭脂、フッ素榭脂、ケィ素 榭脂、アクリル榭脂、メラミン榭脂、エポキシ榭脂、ポリカーボネート榭脂、ジビュルべ ンゼン 'スチレン共重合体、シルクパウダー、セルロース、 CIピグメントイエロー、 CIピ グメントオレンジ等の有機顔料;及びこれらの無機顔料と有機顔料の複合顔料等を挙 げることができる。
[0231] 有機粉体としては、例えばステアリン酸カルシウム等の金属石鹼;セチルリン酸亜鉛 ナトリウム、ラウリルリン酸亜鉛、ラウリルリン酸カルシウム等のアルキルリン酸多価金 属塩; N-ラウロイル- j8 -ァラニンカルシウム、 N-ラウロイル- β -ァラニン亜鉛、 Ν-ラウ ロイルグリシンカルシウム等のァシルアミノ酸多価金属塩、 Ν-ラウロイル-タウリンカル シゥム、 Ν-パルミトイル-タウリンカルシウム等のアミドスルホン酸多価金属塩; Ν ラウ ロイル- L-リジン、 Ν Ε -パルミトイルリジン、 Να -パルミトイルオル-チン、 Να -ラウロイル アルギニン、 Να-硬化牛脂脂肪酸ァシルアルギニン等の Ν-ァシル塩基性アミノ酸; Ν -ラウロイルグリシルグリシン等の Ν-ァシルポリペプチド； α -アミノカプリル酸、 α -アミ ノラウリン酸等の α -アミノ脂肪酸;ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリメチル メタタリレート、ポリスチレン、ジビュルベンゼン 'スチレン共重合体、四フッ化工チレン 等の榭脂粉体を用いることができる。
[0232] 紫外線吸収材としては、例えばパラアミノ安息香酸、ノ ジメチルァミノ安息香酸ォ クチル等のパラアミノ安息香酸誘導体； 2-ヒドロキシ -4-メトキシベンゾフエノン、ジヒド ロキシジメトキシベンゾフエノン等のベンゾフエノン誘導体；パラメトキシ桂皮酸ェチル 、 ノラメトキシ桂皮酸ォクチル等のメトキシ桂皮酸誘導体;サリチル酸ォクチル、サリチ ル酸ホモメンチル等のサリチル酸誘導体； Ν-ベンゾィル -0-メチル- α -デヒドロチロ シン 2-ェチルへキシルエステル等の α -デヒドロアミノ酸誘導体； 4- (3,4-ジメトキシフ ェ -ル)メチレン- 2,5-ジォキソ -1-イミダゾリジンプロピオン酸 2-ェチルへキシルエス テル等のベンザールヒダントイン誘導体；ゥロカ-ン酸、ゥロカ-ン酸ェチル、 4-tert- ブチル -4' -メトキシジベンゾィルメタン、 2-(2， -ヒドロキシ -5， -メチルフエニル)ベンゾト リアゾール等を挙げることができる。
[0233] 防腐剤としては、例えばメチルパラベン等を挙げることができる。
肌柔軟剤としては、例えば流動パラフィン、ワセリン、ォリーブ油、スクヮラン、ラノリ ン、合成エステル油等を挙げることができる。
上記いずれの成分も、本発明の目的、効果を損なわない範囲内で配合可能である 力 好ましくは 0.01〜5重量％、特に好ましくは 0.01〜3重量％である。
[0234] 本発明の皮膚の美白剤は、例えば溶液、乳化物、鍊り状混合物等の形態をとること が可能である。
本発明の皮膚の美白剤には、洗顔クリーム、洗顔フォーム、クレンジングクリーム、ク レンジングミルク、クレンジングローション、マッサージクリーム、コールドクリーム、モイ スチヤークリーム、乳液、化粧水、ノ ック、アフターシェービングクリーム、 日焼け止め クリーム、 日焼け用オイル、ボディシャンプー、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアトリー トメント、養毛料、育毛料、チック、ヘアクリーム、ヘアリキッド、セットローション、ヘアス プレー、ヘアダイ、ヘアブリーチ、カラーリンス、カラースプレー、パーマネントゥエー ブ液、プレスパウダー、ルースパウダー、アイシャドー、ハンドクリーム等が含まれる。
[0235] また、また皮膚の美白剤の形態としては、特に限定されず、例えば乳液、クリーム、 化粧水、ノック、ファンデーション、毛髪ィ匕粧料等とすることができる。
本発明の皮膚の美白剤の使用方法は、年齢、個人、使用する部位により異なるが、 化合物（I)またはその塩を有する化粧料の濃度が 0.01〜5重量％、好ましくは 0.1〜5重 量％であるものを 0.1〜5 レ好ましくは 1〜5 Lを 1日 1回力 数回、皮膚に塗布する ことが望まし 、がこれに限定されるものではな!/、。
[0236] 以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこ れらの実施例及び参考例に限定されることはない。なお、以下の実施例及び参考例 における化合物の番号は表 1〜表 7に記載した化合物の番号に対応する。
下記参考例中の各化合物の物理ィ匕学データは、以下の機器類によって測定した。 JH NMR: JEOL JNM-EX270 (270 MHz)または JEOL JNM-GX270 (270 MHz) MS: Micromass LCTまたは Micromass Quatro (APCI法または ESI法で測定） 参考例 1 : 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボヒドラジド [化合物（E) にお!/、て、 R1が n-プロピルァミノである化合物]の合成
工程 1
市販の 4-クロ口- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボン酸ェチル（25.0 g)を THF (430 mL)に溶解し、 n-プロピルアミン（10.6 mL)及びトリェチルァミン（30.1 mL)を加え、室 温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合 物に水を加え分液し、さらに水層を酢酸ェチルで抽出し有機層を合わせた。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボン酸ェチルの粗生成物を得た
[0237] 引き続きこの粗生成物をエタノール（360 mL)及び THF (180 mL)に溶解し、水酸化 ナトリウム水溶液 (3 mol/L、 360 mL)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を 薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に水を加え、次いで塩酸で PH 4に 酸性ィ匕した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下で十 分に乾燥させ、 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボン酸（22.6 g、収 率 92%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボン酸（22.6 g )を THF(360 mL)に溶解し、カルボ-ルジイミダゾール（16.9 g)を加え、室温で 1.5時 間攪拌した。その後、ヒドラジン一水和物（14.5 mL)の THF (100 mL)溶液を、反応混 合物に 30分間かけて滴下し、引き続き室温で 2.5時間攪拌した。反応の終了を薄層ク 口マトグラフィ一で確認した後、反応混合物に水を加えた。析出した結晶を濾取し、 得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下で十分に乾燥させ、 2-メチルチオ- 4-n-プロ ピルアミノビリミジン- 5-カルボヒドラジド（20.1 g、収率 84%)を得た。
[0238] 参考例 2： 4-メチルァミノ- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボヒドラジド [化合物（E)にお いて、 R1がメチルァミノである化合物]の合成
市販の 4-クロ口- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボン酸ェチル（9.70 g)に対して、参 考例 1の工程 1前段と同様の方法によりメチルァミンを反応させ、シリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム /メタノール)で精製し、 4-メチルァミノ- 2-メチルチオピリミジン -5-カルボン酸ェチル (8.37 g、収率 88%)を得た。引き続きこの化合物に対して、参考 例 1の工程 1後段及び工程 2と同様の操作を順次施し、 4-メチルァミノ- 2-メチルチオ ピリミジン- 5-カルボヒドラジド（5.78 g、収率 74%)を得た。
ESI m/z: 214 [M + H]+; 1H NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.46 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.8
6
Hz, 3H), 3.32 (br s, IH), 4.46 (br s, 2H), 8.59 (br d, J = 4.8 Hz, IH), 9.75 (br s, IH ).
[0239] 参考例 3 :4-クロ口- 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチル チォピリミジン [ィ匕合物 (AC)において、 Qが塩素原子であり、 R2Bがメチルチオであり、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -である化合物（c- C Hはシクロプロピルを表す）]の合
3 5 3 5
成 工程 1
文献 [ジャーナル'ォブ 'ヘテロサイクリック 'ケミストリー（Journal of Heterocyclic Ch emistry)、 38卷、 93頁（2001年）]に記載の方法によって得られる 4-ヒドロキシ -2-メチ ルチオピリミジン- 5-カルボン酸ェチル [ィ匕合物（A-ii) ] (6.70 g)を THF (300 mL)に溶 解し、トリフエ-ルホスフィン（16.5 g)、 2-トリメチルシリルエタノール（9.0 mL)及び DE AD (10.9 g)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで 確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボン酸ェ チル [化合物（C)において、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシである化合物] (4.14 g、収 率 42%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボ ン酸ェチル (4.14 g)をエタノール（200 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（2.0 m ol/L、 13 mL)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィー で確認した後、反応混合物に水を加え、次いで塩酸で pH 4に酸性ィ匕した。析出した 結晶を濾取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下で十分に乾燥させ、 2-メチ ルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボン酸 [ィ匕合物（D)において 、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシである化合物] (3.52 g、収率 89%)を得た。
工程 3
工程 2で得られた 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボ ン酸（9.73 g)を THF (100 mL)に溶解し、カルボ-ルジイミダゾール（5.5 g)を加え、室 温で 1.5時間攪拌した。その後ヒドラジン一水和物 (4.70 mL)を反応混合物に滴下し 、引き続き室温で 2.5時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した 後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和重曹水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し 、さらに減圧下で乾燥させ、 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5 -カルボヒドラジド [化合物（E)において、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシである化合物 ]の粗生成物を得た。 工程 4
工程 3で得られた 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒ ドラジドの粗生成物の全量をクロ口ホルム（150 mL)に溶解し、飽和重曹水（150 mL) を加え、次いで氷冷下でシクロプロパンカルボ-ルクロリド（7.0 mL)をカ卩えた。反応 混合物を室温まで昇温し、 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで 確認した後、反応混合物を分液し、さらに水層をジクロロメタンで抽出し有機層を合 わせた。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せた。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジェチルエーテルを加え結晶を析出させた。 その結晶を濾取し、減圧下で十分に乾燥させ、 N' _シクロプロパンカルボニル _2_メチ ルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒドラジド [化合物（G)にお いて、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシであり、 R3Bがシクロプロピルである化合物] (9.27 g、収率 78%)を得た。
工程 5
工程 4で得られた Ν' -シクロプロパンカルボ-ル -2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリ ルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒドラジド（9.27 g)をァセトニトリル（250 mL)に溶解し、 トリフエ-ルホスフィン（7.90 g)及びトリェチルァミン（7.0 mL)を加え、 40 °Cで 1時間攪 拌した。その後、四塩ィ匕炭素 (4.7 g)を加え、引き続き 40 °Cで 3時間攪拌した。反応 の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 目的物の画分を集め、減 圧下で溶媒を留去し、残渣にジェチルエーテルを加えて結晶を析出させた。その結 晶を濾取し、減圧下で十分に乾燥させ、 5_(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾ一 ル -2-ィル) -4-(2-トリメチルシリルエトキシ) -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物（AA)にお いて、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -である化合物] (5.18 g、収率 59%)を得た。
3 5
工程 6
工程 5で得られた 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-(2-トリメ チルシリルエトキシ) -2-メチルチオピリミジン（10.0 g)を THF(100 mL)に溶解し、 TBA F—THF溶液（1.0 mol/L、 42.8 mL)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を 薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製した。 目的物の画分を集め、減圧下で溶媒を留去し、残 渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を析出させた。その結晶を濾取し、減圧下 で十分に乾燥させ、 5-(5-シクロプロピル [1.3.4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-ヒドロキ シ- 2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物（AB)において、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -で
3 5 あり、 R2Bカ チルチオである化合物] (6.26 g、収率 88%)を得た。
工程 7
工程 6で得られた 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-ヒドロキ シ -2-メチルチオピリミジン（6.26 g)にォキシ塩化リン（15 mL)を加え、 60 °Cで 30分間 攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を飽和重 曹水に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にジェチルエーテルをカロ え、結晶を析出させた。その結晶を濾取し、減圧下で十分に乾燥させ、 4-クロ口- 5-(5 -シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチルチオピリミジン（5.31 g、収 率 79%)を得た。
ESI m/z: 269 [M + H]+; JH NMR (CDCl ) δ (ppm):1.24 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.27 (qu
3
intet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 9.02 (s, 1H).
参考例 4 :4-クロ口- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物（V) ]の合成
工程 1
硫酸メチルイソチォ尿素 [化合物（T) ] (90.5 g、 0.325 mmol)を水酸ィ匕ナトリウム水 溶液（2 mol/L、 325 mL)に溶解し、氷冷下、 2-エトキシメチレン- 2-シァノ酢酸ェチル [化合物（S) ] (100 g、 0.591 mmol)のエタノール溶液（350 mL)を、内温が 15 °Cを超 えないように注意しながら少しずつ滴下した。全てのエタノール溶液を加えた後、水 酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、 300 mL)を少しずつ加え、さらにエタノール（150 mL )を加え、室温で一晩攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、 析出した結晶を濾取し、エタノール (500 mL)で洗浄した。得られた白色結晶を減圧 下で乾燥し、 5-シァノ -3,4-ジヒドロ- 2-メチルチオピリミジン- 4-オン [ィ匕合物（U) ] (11 3.3 g、収率 100%)を得た。
工程 2 工程 1で得られた 5-シァノ -3,4-ジヒドロ- 2-メチルチオピリミジン- 4-オン（30.0 g, 0.1 59 mmol)にォキシ塩化リン（150 mL)をカ卩え、 7時間加熱還流を行った。反応混合物 を放冷した後、減圧下でォキシ塩化リンを留去した。残渣を氷 (約 1000 mL)にあけ、 析出した淡黄色固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、 4-ク ロロ- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジン（11.9 g、収率 40%)を得た。
参考例 5： 5-(5-ァセトキシメチル [1 ,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチルチオ- 4-( 2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン [ィ匕合物（AA)において、 - X- Y- Z-が- 0- C(CH
2
OCOCH )=N -である化合物]の合成
3
工程 1
参考例 3の工程 3で得られた 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン -5-カルボヒドラジド [化合物（E)において、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシである化合 物] (1.00 g、 3.33 mmol)をクロ口ホルム（10 mL)に溶解し、飽和重曹水（10 mL)をカロ え、氷冷下で攪拌しながら、酢酸クロ口カルボ-ルメチル（0.477 g、 3.50 mmol)のクロ 口ホルム（10 mL)溶液を加え、引き続き同温度で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層 クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を分液し、さらに水層をクロ口ホルムで 抽出し有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、 N，-ァセトキシメチルカルボニル -2-メチルチ ォ -4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒドラジド [化合物（G)にお ヽて 、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシであり、 R3Bがァセトキシメチルである化合物]の粗生 成物を得た。
工程 2
工程 1で得られた Ν' -ァセトキシメチルカルボ-ル -2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシ リルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒドラジドの粗生成物の全量をァセトニトリル（30 mL) に溶解し、トリフエ-ルホスフィン（1.31 g、 5.00 mmol) ,四塩化炭素（2.05 g、 13.3 mm ol)及びトリェチルァミン (0.67 g、 6.66 mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応の 終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製し、 5-(5-ァセトキシメ チル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ） ピリミジン（1.00 g、 2工程の通算収率 79%)を得た。
[0244] 参考伊 [J6 :ィ匕合物 1— 539、 3— 205、 3— 206、 3— 210の合成に用いる 4— (2—ァミノ ェチル)ピリジン- N-ォキシドの合成
工程 1
市販の 4- (2-アミノエチル)ピリジン（5.00 g, 40.9 mmol)を THF (200 mL)に溶解し、 ジ -tert-ブチルジカーボネート（8.93 g, 40.9 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。 減圧下で反応混合物を濃縮し、 4-[2- (N-tert-ブトキシカルボニル)アミノエチル]ピリ ジン (9.07 g、定量的収率)を得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に 用いた。
工程 2
工程 1で得られた 4-[2-(N-tert-ブトキシカルボ-ル)アミノエチル]ピリジン（0.222 g, 1.00 mmol)をジクロロメタン（2.00 mL)に溶解し、メチルトリオキソレニウム（VII) (0.001 g、 0.005 mmol)及び 30%過酸ィ匕水素水（1.00 mL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反 応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメ タンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を 留去し、 4- [2- (N- tert-ブトキシカルボ-ル)アミノエチル]ピリジン- N-ォキシド（0.153 g 、収率 64%)を得た。
工程 3
4- [2- (N- tert-ブトキシカルボ-ル)アミノエチル]ピリジン- N-ォキシド（572 mg, 2.40 mmol)をジクロロメタン（10.0 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（2.00 mL)を加え、室温 で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反 応混合物を濃縮し、 4-(2-アミノエチル)ピリジン- N-ォキシドのトリフルォロ酢酸塩 (定 量的収率)を得た。
[0245] 参考例 7 :化合物 3— 202、 3— 203、 3— 209の合成に用いる 3- (2-アミノエチル)ピリ ジン- N-ォキシドの合成
3-(2-アミノエチル)ピリジンより、参考例 6記載の方法に従い、 3-(2-アミノエチル)ピリ ジン- N-ォキシドを合成した。
参考例 8 :化合物 3— 234、 3— 235、 3— 236の合成に用いる N-tert-ブトキシカルボ -ル- 2-(4-アミノフヱ-ル)ェチルァミンの合成
市販の 2- (4-ァミノフエ-ル)ェチルァミン（14.2 g, 0.104 mol)をジクロロメタン（400 m L)に溶解し、氷浴下、ジ- tert-ブチルジカーボネート（24.0 g, 0.110 mol)のジクロ口 メタン溶液（100 mL)を加え、同温度で 30分間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグ ラフィ一で確認した後、クロマトレックス（NH、 DM1020, 100 g、富士シリシァ化学製） を加え、室温で 1時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮 し、 N- tert-ブトキシカルボ-ル- 2- (4-ァミノフエ-ル)ェチルァミン（22.8 g、収率 93%) を得た。
参考例 9 :化合物 3— 207、 3— 208、 3— 211〜3— 214、 3— 216、 3— 217の合成 に用 、る N-置換- 2- (4-ァミノフエ-ル)ェチルァミンの合成
参考例 8で得られた N-tert-ブトキシカルボ-ル- 2-(4-ァミノフエ-ル)ェチルアミン（ 0.024g, 0.102 mmol)を THF (0.400 mL)に溶解し、 Ν,Ν-ジイソプロピルアミノメチルポ リスチレン（2%ジビュルベンゼン共重合体、約 3.90 mmol/g、 77 mg、ァルゴノートテク ノロジ一社製）及び酸クロリド、スルホ-ルクロリドまたはクロロギ酸エステルのクロロホ ルム溶液（1.00 mol/L、 0.130 mL、 0.130 mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反 応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、トリス (2-アミノエチル)ァミンポリスチ レン（1%ジビュルベンゼン共重合体、約 3.4 mmol/g、 44 mg、ノババイオケム社製）を 加え、室温で 12時間攪拌した。その後、レジンを濾別し、濾液を濃縮乾固して、標題 化合物をそれぞれ得た。
参考例 10 :化合物 3— 204、 3— 218の合成に用いる 4-(2-アミノエチル)ピリジン- 2- カルボ-トリル 2塩酸塩の合成
工程 1
市販の 4- (2-ヒドロキシェチル)ピリジン（10.0 g、 81.2 mmol)をジクロロメタン（400 mL )に溶解し、 2,6-ルチジン（26.1 g、 244 mmol)及びクロ口- tert-ブチルジメチルシラン（ 32.0 g、 121 mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィ 一で確認した後、反応混合物に水を加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、 4-[2-(tert -プチルジメチルシ口キシ)ェチ ル]ピリジン（19.2 g、定量的収率)を得た。 工程 2
工程 1で得られた 4-[2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ェチル]ピリジン（0.222 g、 1.0 0 mmol)をジクロロメタン（2.00 mL)に溶解し、メチルトリオキソレニウム（VII) (0.001 g、 0.005 mmol)及び 30%過酸ィ匕水素水（1.00 mL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応 の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタ ンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留 去し、 4-[2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ェチル]ピリジン- N-ォキシド（0.153 g、収 率 64%)を得た。
工程 3
工程 2で得られた 4-[2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ェチル]ピリジン- N-ォキシド（ 12.5 g、 49.3 mmol)をジクロロメタン（100 mL)に溶解し、室温にてトリメチルシリルシア -ド（5.31 g、 53.5 mmol)をカ卩えた後、ジメチルカルバモイルクロリド（5.76 g、 53.5 mm ol)を 30分間かけて加えた。そのまま 24時間攪拌し、反応の終了を薄層クロマトグラフ ィ一で確認した後、 10%炭酸カリウム水溶液（150 mL)を加え、更に 10分間攪拌した。 反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた 後、減圧下で溶媒を留去し、 4-[2-(tert -プチルジメチルシ口キシ)ェチル]ピリジン- 2- カルボ-トリル（12.5g、収率 97%)を得た。
工程 4
工程 3で得られた 4-[2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ェチル]ピリジン- 2-カルボ-ト リル（6.5g, 24.8 mmol)を THF (100 mL)に溶解し、 TBAF— THF溶液（1.00 mol/L、 49 .6 mL、 49.6 mmol)をカ卩え、室温で 10時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフ ィ一で確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、酢酸ェチルで希釈した後、水を 加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 4-(2-ヒド 口キシェチル)ピリジン- 2-カルボ-トリル（2.53 g、収率 69%)を得た。
工程 5
工程 4で得られた 4-(2-ヒドロキシェチル)ピリジン- 2-カルボ-トリル（2.53 g、 17.1 m moi;^THF (40.0 mL)に溶解し、フタルイミド（3.02 g、 20.5 mmol) ,トリフエ-ルホスフ イン（5.38 g、 20.5 mmol)及び DEAD トルエン溶液（40.0%、 8.93 g、 20.5 mmol)を加 え、室温で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧 下で反応混合物を濃縮し、残渣にジェチルエーテルを加えて生じた沈殿を濾取した 。得られた固体にエタノール（200 mL)、ヒドラジン一水和物（2.57 g、 51.3 mmol)をカロ え、 70 °Cで 2時間攪拌した。生じた沈殿を濾過後、濾液を減圧下で濃縮して再度生 じた沈殿を濾過した。濾液に塩化水素 酢酸ェチル溶液 (4.00 mol/L、 50.0 mL、 20 0 mmol)をカ卩え、析出した結晶を濾取し、 4-(2-アミノエチル)ピリジン- 2-カルボ-トリ ル 2塩酸塩（2.05 g、収率 55%)を得た。
参考 f列 11 :ィ匕合物 3— 223、 3— 227、 3— 228、 3— 232、 4 23の合成に用いる 4— (2-アミノエチル) -2-メチルピリジン 2塩酸塩の合成
工程 1
LDA— THF溶液（2.00 mol/L、 65.0 mL、 130 mmol)を- 78 °Cに冷却し、 2,4-ルチジ ン（10.7 g)の THF溶液 (50.0 mL)を加え、 2時間攪拌した。その後、 0 °Cまで昇温させ 、炭酸ジメチル（11.7 g)の THF溶液 (50.0 mL)を滴下した後、 30分間攪拌した。反応 混合物に水を加え減圧下で濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 : 1)で精製し、 2-メチルピリジン- 4-ィル酢酸メチル エステル（2.69 g、収率 16%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2-メチルピリジン- 4-ィル酢酸メチルエステル（1.78 g, 10.8 mmol) を THF(70 mL)に溶解し、 0。Cでリチウムアルミニウムヒドリド（451 mg, 11.9 mmol)を 加え同温度で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、 硫酸ナトリウム 10水和物（3.22 g, 10.0 mmol)を加え、更に室温で 1時間攪拌した。生 じた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [クロ口ホルム：アンモニア一メタノール溶液（2.00 mol/L) =40 : 1]で精製 し、 4-(2-ヒドロキシェチル) -2-メチルピリジン（900 mg、収率 61%)を得た。続いて、参 考例 10の工程 5と同様の方法により、 4-(2-アミノエチル) -2-メチルピリジン 2塩酸塩を 参考例 12 :化合物 3— 233の合成に用いる 4-(2-アミノエチル) -2-メトキシピリジン 2塩 酸塩の合成
市販の 2-クロ口- 4-メチルピリジン（25.5 g、 200 mmol)とナトリウムメトキシド一メタノー ル溶液 (28.0%、 77.0 g、 399 mmol)を混合し、 15時間加熱還流した。反応の終了を薄 層クロマトグラフィーで確認した後、生じた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、 2-メトキシ -4-メチルピリジン（18.4 g、収 率 75%)を得た。
[0248] LDA— THF溶液（2.00 mol/L, 2.00 mL, 4.00 mmol)を—78 °Cに冷却し、上記工程 で得られた化合物（369 mg、 3.00 mmol)の THF溶液（2.00 mL)をカ卩え、 30分間攪拌 した。その後、炭酸ジメチル（297 mg、 3.30 mmol)の THF溶液（2.00 mL)を加え、 2時 間かけて 0 °Cまで昇温させた。反応混合物に水を加え減圧下で濃縮した後、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 2-メトキシ ピリジン- 4-ィル酢酸メチルエステル（60.0 mg、収率 11%)を得た。続いて、参考例 11 の工程 2及び参考例 10の工程 5と同様の方法により、 4-(2-アミノエチル) -2-メトキシ ピリジン 2塩酸塩を得た。
[0249] 参考例 13 :化合物 3— 242の合成に用いる 4- (2-アミノエチル) -2-ヒドロキシピリジン 2 臭化水素酸塩の合成
参考例 12で合成した 4-(2-アミノエチル) -2-メトキシピリジン 2塩酸塩（225 mg、 1.00 mmol)を 48%臭化水素酸 (3.0 mL)及び酢酸 (3.0 mL)と混合し、 4時間加熱還流した。 減圧下で反応混合物を濃縮し、 4-(2-アミノエチル) -2-ヒドロキシピリジン 2臭化水素 酸塩（150 mg、収率 50%)を得た。
参考例 14 :化合物 3— 237の合成に用いる 2-メチル -4-(2-アミノエチル)フエノール 塩酸塩の合成
市販の 3-メチル -4-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.00 g、 7.34 mmol)、酢酸アンモ- ゥム（850 mg、 11.0 mmol)及び-トロメタン（7.00 mL)を混合し、 45 °Cで 5時間攪拌し た。その後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、 2-メチル -4-(2- ニトロビュル)フエノール（1.05 g、収率 80%)を得た。該化合物（1.05 g、 5.86 mmol)を T HF(30.0 mL)に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド（642 mg、 16.9 mmol)を加え、室 温で 30分間攪拌した。その後、反応混合物に硫酸ナトリウム 10水和物（5.45 g、 16.9 mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。生じた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し た後、塩化水素 酢酸ェチル溶液（4.00 mol/L、 10.0 mL、 40.0 mmol)をカ卩え、析出 した結晶を濾取し、 2-メチル -4-(2-アミノエチル)フエノール塩酸塩（188 mg、収率 17% )を得た。
[0250] 参考例 15：化合物 3— 240の合成に用いる 2,6-ジメチル -4-(2-アミノエチル)フエノー ル塩酸塩の合成
市販の 3,5-ジメチル- 4-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.50 g、 10.0 mmol)、酢酸アン モ -ゥム（850 mg、 11.0 mmol)及び-トロメタン（7.00 mL)を混合し、 45 °Cで 5時間攪 拌した。その後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、 2,6-ジメチル -4- (2-二トロビュル)フエノール（1.82 g、収率 94%)を得た。得られた化合物（1.82 g、 9. 42 mmol)を THF (60.0 mL)に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド（1.14 g、 30.0 mmol )を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、反応混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 (9. 67 g、 30.0 mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。生じた沈殿を濾過し、濾液を減圧 下で濃縮した後、塩化水素 酢酸ェチル溶液 (4.00 mol/L、 10.0 mL、 40 mmol)を加 え、析出した結晶を濾取し、 2,6-ジメチル -4-(2-アミノエチル)フエノール塩酸塩 (477 mg、収率 25%)を得た。
参考例 16：化合物 3— 241の合成に用 、る 1-ァミノ- 3-フルォロプロパン臭化水素酸 塩の合成
市販の 3-ブロモ -1-フルォロプロパン（4.65 g、 30.0 mmol)にアンモニア一メタノー ル溶液（7.00 mol/L、 20.0 mL、 140 mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。その後、 減圧下で反応混合物を濃縮し、トァミノ- 3-フルォロプロパン臭化水素酸塩 (2.32 g、 収率 49%)を得た。本化合物は特に精製を行わず次の反応に用いた。
[0251] 参考例 17
化合物 1 1〜化合物 1 539の合成
工程 1 参考例 1で得られた 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボヒドラジド (12 mg、 0.050 mmol) [化合物 ）において、 R1が n-プロピルァミノである化合物]を T HF(0.60 mL)に溶解し、化合物（F)のうち、 Vカ C0C1、 -CO COR3B (式中、 R3Bは前
2
記と同義である）で表される化合物のクロ口ホルム溶液（1.0 mol/L、 0.070 mL)及びモ ルホリノメチルポリスチレン (42 mg)を加え密栓し、室温で 5時間攪拌した。反応の終 了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物にトリス (2-アミノメチル)ァミン ポリスチレン (44 mg)を加え、引き続き室温で 12時間攪拌した。反応混合物中のレジ ンを濾別し、濾液を濃縮乾固させ、 2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-カル ボン酸 N，-置換ヒドラジド [化合物（G)において、 R1が n-プロピルァミノである化合物] を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボン酸 N， -置換 ヒドラジドの全量をジクロロメタン（0.40 mL)に溶解し、トリェチルアミン一ジクロロメタン 溶液（1.0 mol/L、 0.15 mL)、四塩化炭素ージクロロメタン溶液（1.0 mol/L、 0.50 mL) 及びトリフエ-ルホスフィンポリスチレン (45 mg)を加え、密栓し、室温で 12時間攪拌し た。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物中のレジンを濾 別し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノ ール）で精製し、 4-プロピルァミノ- 5-(5-置換 [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メ チルチオピリミジン [ィ匕合物（H)において、 R1が n-プロピルァミノである化合物]を得た 工程 3
工程 2で得られた 4-プロピルァミノ- 5-(5-置換 [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2- メチルチオピリミジンの全量をジクロロメタン（0.30 mL)に溶解し、 mCPBA—ジクロロメ タン溶液 (0.50 mol/L、 0.175 mL)をカ卩え、密栓し、室温で 1時間攪拌した。反応の終 了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に飽和重曹水を加え分液し、 有機層を水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮乾固し、対応 する 2位スルホキシド体と 2位スルホン体の混合物 [ィ匕合物（J)において、 R1が n-プロピ ルァミノである化合物]を得た。 工程 4
工程 3で得られた混合物の全量を、 THF (0.30 mL)に溶解し、化合物（K)のクロロホ ルム溶液（1.0 mol/L、 0.090 mL)を加え密栓し、 60 °Cで 24時間攪拌した。反応の終 了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物にクロ口ホルム（0.40 mL)、ベ ンゾイルクロリドポリマーバウンド [約 2.5 mmol/g、 23 mg、カナディアン'ジャーナル' ォブ 'ケミストリー（Canadian Journal of Chemistry)、 55卷、 3351頁（1977年）]及びポリ (4-ビュルピリジン) (23 mg)を加え、室温で更に 12時間攪拌した。反応混合物中のレ ジンを濾別した後、濾液を濃縮乾固し、標題ィ匕合物をそれぞれ得た (4-n-プロピルァ ミノ- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボヒドラジドからの平均通算収率：約 70%)。
参考例 18
化合物 2— 1〜化合物 2— 82の合成
参考例 2で得られた 4-メチルァミノ- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボヒドラジド（ 11 mg、 0.050 mmol) [化合物 ）において、 R1がメチルァミノである化合物]に対し、実施 例 1の各工程と同様の操作を施すことにより、標題ィ匕合物をそれぞれ得た (4-メチル ァミノ- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボヒドラジドからの平均通算収率：約 70%)。 参考例 19
ィ匕 物 3— 1〜ィ匕 物 3— 90、ィ匕 物 3— 202、 3— 204、 3— 205、ィ匕 物 3— 207 〜ィ匕 物 3— 214、ィ匕 物 3— 219、 3— 220、ィ匕 物 3— 222、ィ匕 物 3— 227、ィ匕 物 3— 228、ィ匕 物 3— 231、ィ匕 物 3— 232、ィ匕 物 3— 235、ィ匕 物 3— 236、 ィ匕合物 3— 238、化合物 3— 241、化合物 3— 243の合成
工程 1
参考例 3で得られた 4-クロ口- 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル） -2-メチルチオピリミジン（13 mg、 0.050 mmol) [化合物（AC)において、 Qが塩素原子 であり、 R2Bがメチルチオであり、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -である化合物]を THF (
3 5
0.50 mL)に溶解し、トリェチルァミン (0.007 mL)及び R1-!"! [式中、 R1は前記と同義で ある：ィ匕合物（B) ]のクロ口ホルム溶液（1.0 mol/L、 0.10 mL)を加え密栓し、 60 °Cで 12 時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を濃 縮乾固した。残渣をクロ口ホルム（0.60 mL)に溶解し、ベンゾイルクロリドポリマーバウ ンド [約 2.5 mmol/g、 23 mg、カナディアン 'ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（Canadian Jo urnal of Chemistry)、 55卷、 3351頁（1977年）]及びポリ (4-ビュルピリジン)（23 mg)を 加え、室温で更に 12時間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別した後、濾液を濃 縮乾固し、 4-ァミノ- 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチル チォピリミジン [ィ匕合物（AD)において、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -である化合物；
3 5
ここでァミノは- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11はそれぞれ前記と同義である)を指す]を得 た。
工程 2及び工程 3
参考例 17の工程 3及び工程 4と同一の方法により、工程 1で得られたィ匕合物より標 題化合物をそれぞれ得た。
参考例 20
ィ匕 3— 91〜ィ匕 3— 201、ィ匕 3— 203、 3— 206、ィ匕 3— 215〜ィ匕 物 3— 218、ィ匕 物 3— 221、ィ匕 物 3— 223〜ィ匕 物 3— 226、ィ匕 物 3— 229、 ィ匕合物 3— 230、ィ匕合物 3— 233、化合物 3— 234、ィ匕合物 3— 237、化合物 3— 23 9、化合物 3— 240、化合物 3— 242の合成
工程 1
参考例 3で得られた 4-クロ口- 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル） -2-メチルチオピリミジン（13 mg、 0.050 mmol) [化合物（AC)において、 Qが塩素原子 であり、 R2Bがメチルチオであり、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -である化合物]を THF (
3 5
0.50 mL)に溶解し、トリェチルァミン (0.007 mL)及び R1-!"! [式中、 R1は前記と同義で ある：ィ匕合物（B) ]のクロ口ホルム溶液（1.0 mol/L、 0.20 mL)を加え密栓し、 60 °Cで 12 時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を濃 縮乾固した。残渣をクロ口ホルム/メタノール（クロ口ホルム：メタノール =3:1、 0.50 mL )に溶解し、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド [約 2.5 mmol/g、 46 mg、カナディアン' ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（Canadian Journal of Chemistry)、 55卷、 3351頁（1977 年) ]及びポリ (4-ビニルピリジン) (46 mg)を加え、室温で更に 12時間攪拌した。反応 混合物中のレジンを濾別した後、濾液を濃縮乾固し、 4-ァミノ- 5-(5-シクロプロピル [1 ,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物（AD)において、 -X- Y-Z-カ 0-C(c-C H )=N-である化合物；ここでァミノは- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は
3 5
それぞれ前記と同義である）を指す]を得た。
工程 2及び工程 3
参考例 17の工程 3及び工程 4と同一の方法により、工程 1で得られたィ匕合物より標 題化合物をそれぞれ得た。
[0254] 参考例 21
化合物 4 1の合成
参考例 17で得られた化合物 1— 538 (315 mg)をメタノール（6.0 mL)に溶解し、水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.0 mmol/L、 0.59 mL)をカ卩え、室温で 20分間攪拌した。反応 の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に水を加え、析出した結 晶を濾取した。この結晶を減圧下で十分に乾燥させ、化合物 4 1 (264 mg、収率 94% )を得た。
参考例 22
化合物 4— 4、 4— 9、 4— 125〜4— 128の合成
参考例 17と同様にして合成した 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2- ィル) -4-メチルァミノ- 2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン、 5- (5-ァセトキシメチ ル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) - 4-(2-メトキシェチルァミノ) -2-[2-(4-ピリジル)ェ チルァミノ]ピリミジン、 5- (5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール- 2-ィル) -4-ェ チルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン、 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォ キサジァゾール -2-ィル) -4-(2-プロピルァミノ) -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミ ジン、 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-シクロブチルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン、 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾ ール -2-ィル) -4- (シクロプロピルメチルァミノ) -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジ ンから、参考例 21と同様の方法で、標題化合物をそれぞれ得た。
[0255] 参考例 23
化合物 4 2の合成
工程 1
参考例 21で得られた化合物 4—1 (50.0 mg、 0.14 mmol)をジクロロメタン（2.0 mL) に溶解し、トリェチルァミン（0.029 mL、 21 mg)及びメタンスルホユルクロリド（0.013 m L、 0.17 mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィー で確認した後、反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去 し、 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1 ,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-n-プロピ ルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。
工程 2
工程 1で得られた 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィ ル)- 4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物の全量 を THF(2.0 mL)に溶解し、モルホリン（0.024 mL、 24 mg)を加え、室温で 12時間攪拌 した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反応混合物を濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製し た。生成物をへキサン Z酢酸ェチルで結晶化し、得られた結晶を減圧下で十分に乾 燥させ、化合物 4 2 (30.0 mg、化合物 4 1からの収率 50%)を得た。
参考例 24
化合物 4 3、化合物 4 24、化合物 4 26〜化合物 4 31、化合物 4 44〜化合 物 4 55、化合物 4 58、化合物 4 59、化合物 4 62、化合物 4 69、化合物 4 70、化合物 4 75〜化合物 4 84の合成
参考例 23の工程 1で得られた 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジ ァゾール -2-ィル) -4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗 生成物に対して、参考例 23の工程 2と同様の方法により対応する各種アミンを反応さ せ、標題ィ匕合物をそれぞれ得た。
参考例 25
化合物 4 5〜化合物 4 8、化合物 4 20〜化合物 4 22、化合物 4 57の合成 参考例 22で得られた化合物 4— 4から、参考例 23の工程 1と同様の方法により、 5-( 5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-メチルァミノ- 2- [2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。この粗生成物に対して、参 考例 23の工程 2と同様の方法により対応する各種アミンを反応させ、標題ィ匕合物を それぞれ得た。
参考例 26
化合物 4 10〜化合物 4 19の合成
参考例 22で得られた化合物 4— 9から、参考例 23の工程 1と同様の方法により 5-(5 -メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-(2-メトキシェチ ルァミノ)- 2-[2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。この粗生成物 に対して参考例 23の工程 2と同様の方法により、対応する各種アミンを反応させ、標 題化合物をそれぞれ得た。
参考例 27
化合物 4 32の合成
工程 1
参考例 5で得られた 5-(5-ァセトキシメチル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチ ルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン [ィ匕合物（AA)において、 -X-Y-Z-が - 0- C(CH OCOCH )=N -である化合物] (1.00 g、 2.61 mmol)をジクロロメタン（30 mL
2 3
)に溶解し、 mCPBA (純度約 65%、 1.04 g)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応の終 了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、飽和重曹水を加え分液し、さらに水層をジ クロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を THF (30 mL)に溶 解し、 2- (4-ピリジル)ェチルァミン（351 mg、 2.87 mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌し た。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に飽和重曹水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ク ロロホルム Zメタノール）で精製し、 5-(5-ァセトキシメチル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2 -ィル )-2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]- 4- (2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン [ィ匕合 物（IB-i)において、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシであり、 R2が 2-(4-ピリジル)ェチル ァミノである化合物] (1.01 g、収率 85%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた化合物（1.00 g、 2.19 mmol)をメタノール（20 mL)に溶解し、水酸 化ナトリウム水溶液 (2.0 mol/L、 1.64 mL)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応の終 了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、 5-(5-ヒドロキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾ一 ル- 2-ィル) -2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]- 4- (2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン [ 化合物（IB-ii)において、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシであり、 R2が 2-(4-ピリジル)ェ チルァミノである化合物] (0.76 g、収率 84%)を得た。
工程 3
工程 2で得られた化合物（0.76 g、 1.83 mmol)をジクロロメタン（20 mL)に溶解し、メ タンスルホン酸無水物（0.48 g、 2.75 mmol)及びトリェチルァミン（0.37 g、 3.66 mmol) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、 反応混合物に飽和重曹水を加え分液し、さらに水層をジクロロメタンで抽出し、有機 層を合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた 後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 1-メチルピぺ ラジン (403 mg、 4.03 mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロ マトグラフィ一で確認した後、上記と同様の後処理を施した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール）で精製し、 5-[5-(4-メチルビペラジ-ル)メチル
[1,3,4]ォキサジァゾール- 2-ィル] -2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]- 4- (2-トリメチルシ リルエトキシ)ピリミジン [ィ匕合物（IH)において、 R2Bが 2- (4-ピリジル)ェチルァミノであり ゝ - X- Y- Z-力
[0258] [化 10]
Figure imgf000159_0001
[0259] である化合物] (0.738 g、収率 81%)を得た。
工程 4 工程 3で得られた化合物（3.83 g、 7.71 mmol)を THF (80 mL)に溶解し、 TBAF— T HF溶液（1.0 mol/L、 15.8 mL、 15.8 mmol)を加え、室温から 50 °Cで計 5時間攪拌し た。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮 し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製した。次い でへキサン Z酢酸ェチルで結晶化させ、 4-ヒドロキシ -5-[5-(4-メチルビペラジ-ル)メ チル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル] -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン [ィ匕 合物 (AB)において、 R2Bが [2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]であり、 -X-Y-Z-が
[0260] [化 11]
Figure imgf000160_0001
[0261] である化合物] (1.71 g、収率 56%)を得た。
工程 5
工程 4で得られた化合物（100 mg、 0.252 mmol)をジクロロメタン（3.0 mL)に溶解し 、氷冷下、トリェチルァミン（0.14 mL、 1.0 mmol)及びメタンスルホン酸無水物（110 mg 、 0.63 mmol)を加え、同温度で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィー で確認した後、反応混合物にトリェチルァミン (0.14 mL、 1.0 mmol)及びェチルァミン 塩酸塩 (81 mg、 1.0 mmol)を加え、引き続き室温で 12時間攪拌した。反応の終了を 薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に飽和重曹水を加え分液し、さら に水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーで精製し、化合物 4— 32 (47 mg、収率 44%)を得た。
参考例 28
ィ匕合物 4 25、化合物 4 33〜化合物 4 43、化合物 4 56、化合物 4 60、ィ匕 合物 4 61、化合物 4 63〜化合物 4 68、化合物 4 71〜化合物 4 74の合成 参考例 27の工程 4で得られた 4-ヒドロキシ -5-[5-(4-メチルビペラジ-ル)メチル [1,3 ,4]ォキサジァゾール -2-ィル] -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンに対し、参考 例 10の工程 5と同様の方法により、対応する各種アミンを反応させ、標題化合物をそ れぞれ得た。
[0262] 参考例 29
化合物 4— 23の合成
参考例 17に従って合成した 5-(5-ァセチルォキシメチル [1 ,3,4]ォキサジァゾール -2 -ィル )-2- {2- [4- (2-メチル)ピリジル]ェチルアミノ}- 4- n-プロピルアミノビリミジンから、 参考例 21に準じて 5-(5-ヒドロキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-{2-[4-( 2-メチル)ピリジル]ェチルアミノト 4- n-プロピルアミノビリミジンを合成し、 Iき続き参考 例 23の工程 1に従って 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾ一ル- 2-ィル) -2- {2- [4- (2-メチル)ピリジル]ェチルアミノ}- 4- n-プロピルアミノビリミジンの粗 生成物を得た。この粗生成物に対して、参考例 23の工程 2に従って 1-メチルビペラ ジンを反応させィ匕合物 4 - 23を得た。
参考例 30
化合物 5— 1の合成
参考例 17で得られた化合物 1— 537 (100 mg)をメタノール (4.0 mL)に溶解し、水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.0 mmol/L、 0.19 mL)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。析出 した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下で十分に乾燥させ、化合物 5— 1の ナトリウム塩 (82 mg、収率 84%)を得た。
参考例 31
化合物 5— 2の合成
参考例 17で得られた化合物 1— 537 (50 mg)を THF (5.0 mL)に溶解し、 2-モルホ リノェチルァミン（16 mg)を加え、 3日間加熱還流で攪拌した。反応の終了を薄層クロ マトグラフィ一で確認した後、反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精 製し、化合物 5— 2 (48 mg、収率 79%)を得た。
[0263] 参考例 32 化合物 5— 3〜化合物 5— 6の合成
参考例 17で得られた化合物 1— 537に対し、参考例 31と同様の方法により、 3-(4- メチルピペラジニル)プロピルァミン、モルホリン、 1-メチルピペラジン、 2-メタンスルホ -ルェチルァミンを反応させ、標題ィ匕合物をそれぞれ得た。
参考例 33
化合物 6— 1の合成
工程 1
参考例 1で得られた 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボヒドラジド (3.00 g) [化合物 ）において、 R1が n-プロピルァミノである化合物]を THF (60 mL) に溶解し、トリェチルァミン（1.39 g)及びカルボ-ルジイミダゾール（2.22 g)を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混 合物に水を加え、析出した結晶を濾取した。その結晶を水で洗浄した後、減圧下で 十分に乾燥させ、 5-(2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-ィル) -3H- [1,3, 4]ォ キサジァゾール -2-オン [ィ匕合物（N)において、 R1が n-プロピルァミノである化合物] ( 2.47 g、収率 75%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 5-(2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-ィル) -3H- [1,3,4] ォキサジァゾール- 2-オン（200 mg)から、参考例 17の工程 3及び工程 4と同様の方 法〖こより、化合物 6—1 (102 mg、収率 40%)を得た。
参考例 34
化合物 6— 2の合成
工程 1
参考例 33の工程 1で得られた 5-(2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-ィル） -3H- [1,3,4]ォキサジァゾール- 2-オン（200 mg)を THF (5.0 mL)に溶解し、トリフエ- ルホスフィン（588 mg)、 DEAD (40%トルエン溶液、 1.02 mL、 2.34 mmol)及び 2-ブロモ エタノール (280 mg)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフ ィ一で確認した後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製し、 3- ブロモェチル -5-(2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-ィル) -3H- [1,3,4]ォキ サジァゾール -2-オン [ィ匕合物（P)において、 R1が n-プロピルアミ入 R8Aが 2-ブロモェ チルである化合物] (210 mg、収率 75%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 3-ブロモェチル -5-(2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5- ィル) -3H- [1,3,4]ォキサジァゾール- 2-オン（200 mg)から、参考例 17の工程 3及び 4 と同様の方法により、化合物 6— 2 (173 mg、収率 73%)を得た。
参考例 35
化合物 6— 3の合成
参考例 34で得られた化合物 6— 2 (100 mg)を DMF (2.0 mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（92 mg)及びモルホリン— DMF溶液（1.0 mol/L、 0.66 mL)を加え、 60 °Cで 2日間 攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩 水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製した。 次いでへキサン Z酢酸ェチルで結晶化させ、化合物 6— 3 (44 mg、収率 44%)を得た 参考例 36
化合物 6— 4〜化合物 6— 7の合成
参考例 34で得られた化合物 6— 2に対し、参考例 35に準じてピロリジン、 1-メチル ピぺラジン、ピぺリジン、ジメチルァミンを反応させ、標題ィ匕合物をそれぞれ得た。 参考例 37
化合物 7— 1の合成
工程 1
参考例 4で得られた 4-クロ口- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物 (V) ] (1.86 g 、 10.0 mmol)を THF (40 mL)に溶解し、 n—プロピルァミン（709 mg, 12.0 mmol)及びモ ルホリノメチルポリスチレン (7.0 g)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄 層クロマトグラフィーで確認した後、クロ口ホルム（100 mL)及びべンゾイルクロリドポリ マーバウンド [約 2.5 mmol/g、 4.6 g、カナディアン'ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（Can adian Journal of Chemistry)、 55卷、 3351頁（1977年）]を加え、室温でさらに 12時間 攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別した後、減圧下で濾液を濃縮し、 4-n-プロピ ルァミノ- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物（W)において、 R1が n-プロピルアミ ノである化合物]を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4-n-プロピルァミノ- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジンをジクロロメ タン（40 mL)に溶解し、 mCPBA—ジクロロメタン溶液（0.50 mol/L、 25 mL、 12.5 mmol )を 5分間かけて加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、ジ クロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を THF (40 mL)に溶解し、 2-(4-ピリジル )ェチルァミン（1.47 g、 12.0 mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄 層クロマトグラフィーで確認した後、クロ口ホルム（80 mL)、ベンゾイルクロリドポリマー バウンド [約 2.5 mmol/g、 4.6 g、カナディアン'ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（Canadia n Journal of Chemistry)、 55卷、 3351頁（1977年）]及びポリ (4-ビュルピリジン)（4.6 g) を加え、引き続き室温で 12時間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別した後、濾 液を濃縮し、 5-シァノ -4- n-プロピルァミノ- 2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン [ 化合物（Y)において、 R1が n-プロピルァミノであり、 R2が 2-(4-ピリジル)ェチルァミノで ある化合物]を得た。
工程 3
工程 2で得られた 5-シァノ -4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミ ジンの全量を DMF(20 mL)に溶解し、塩化アンモ-ゥム（856 mg)及びアジ化ナトリウ ム（1.04 g)の DMF (16 mL)溶液を加え、 100 °Cで 24時間攪拌した。反応の終了を薄 層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物にクロ口ホルム及び 5%クェン酸水溶 液を加え分液し、水層を pH 6前後に調節して結晶を析出させた。その結晶を濾取し 、水で洗浄した後、減圧下で十分に乾燥させ、 4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル) ェチルァミノ] -5-テトラゾリルピリミジン [ィ匕合物（Z)において、 R1が n-プロピルァミノで あり、 R2が 2-(4-ピリジル)ェチルァミノである化合物] (700 mg、 4-クロ口- 5-シァノ -2-メ チルチオピリミジンからの通算収率： 22%)を得た。
工程 4
工程 3で得られた 4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ] -5-テトラゾリル ピリミジン（390 mg)を THF (7.2 mL)に溶解し、トリフエ-ルホスフィン一 THF溶液（1.0 mol/L、 2.4 mL)、メタノール THF溶液（1.0 mol/L、 2.4 mL)及び DEAD— THF溶液 (1.0 mol/L、 2.4 mL)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトダラ フィ一で確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製し、化合物 7— 1 (149 mg、収率 37%)を得 た。
[0265] 参考例 38
化合物 7— 2の合成
参考例 37の工程 2にお!/、て 2-(4-ピリジル)ェチルァミンに代え、 2-(2-チェ-ル)ェ チルァミンを用いること以外は、参考例 37に記した方法と同様にして、化合物 7— 2を 得た。
参考例 39
化合物 7— 3の合成
参考例 37の工程 3で得られた 4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]- 5-テトラゾリルピリミジン (32 mg)に対し、参考例 37の工程 4と同様の方法により、 2-モ ルホリノエタノールを反応させ、化合物 7— 3 (15 mg、収率 34%)を得た。
参考例 40
化合物 4 85〜化合物 4 98の合成
参考例 22で得られた化合物 4— 125から、参考例 23の工程 1と同様の方法により 4 -ェチルァミノ- 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) - 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。この粗生成物に対して 参考例 23の工程 2と同様の方法により、対応する各種アミンを反応させ、標題化合物 をそれぞれ得た。
[0266] 参考例 41
化合物 4 99〜化合物 4 102の合成 参考例 22で得られた化合物 4— 126から、参考例 23の工程 1と同様の方法により 5 -(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-(2-プロピル ァミノ)- 2-[2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。この粗生成物に 対して参考例 23の工程 2と同様の方法により、対応する各種アミンを反応させ、標題 化合物をそれぞれ得た。
参考例 42
化合物 4— 103、 4— 104の合成
参考例 22で得られた化合物 4— 127から、参考例 23の工程 1と同様の方法により 4 -シクロブチルァミノ- 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2- ィル) -2-[2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。この粗生成物に 対して参考例 23の工程 2と同様の方法によりモルホリンまたはピぺラジンを反応させ 、標題ィ匕合物をそれぞれ得た。
参考例 43
化合物 4— 105、 4— 106の合成
参考例 22で得られた化合物 4— 128から、参考例 23の工程 1と同様の方法により 4 - (シクロプロピルメチルァミノ) -5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァ ゾール -2-ィル) -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。この粗 生成物に対して参考例 23の工程 2と同様の方法によりピぺラジンまたは 4-アミノピぺ リジンを反応させ、標題化合物をそれぞれ得た。
参考例 44
化合物 4 107〜4 114の合成
参考例 17と同様にして合成した 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2- ィル) -4-シクロブチルァミノ- 2-[2-(2-メチルピリジン- 4-ィル)ェチルァミノ]ピリミジン、 5-(5-ァセトキシメチル [^^ォキサジァゾール^-ィル ？- -^-メチルピリジン- - ィル；！ェチルァミノト プロピルァミノピリミジン、 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジ ァゾール -2-ィル) -2-[2-(2-メチルピリジン- 4-ィル)ェチルァミノ] -4-(2-プロピルアミノ )ピリミジンまたは 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-ェチル ァミノ- 2-[2-(2-メチルピリジン- 4-ィル)ェチルァミノ]ピリミジンから、参考例 21と同様 の方法で、化合物 4—1に相当するヒドロキシ体をそれぞれ得た。これらのヒドロキシ 体力も参考例 23の工程 1と同様の方法により、 4- (シクロブチルァミノ)- 5-(5-メタンス ルホ-ルォキシメチル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-[2-(2-メチルピリジン- 4- ィル)ェチルァミノ]ピリミジン、 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3, 4]ォキサジァゾ ール -2-ィル) -2-[2-(2-メチルピリジン- 4-ィル)ェチルァミノ] -4-プロピルアミノビリミジ ン、 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1 ,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-[2-(2-メ チルピリジン- 4-ィル)ェチルァミノ] -4-(2-プロピルァミノ)ピリミジンまたは 4-ェチルアミ ノ- 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-[2-(2-メ チルピリジン- 4-ィル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物をそれぞれ得た。これらのメ タンスルホ-ル体の粗生成物に対して、参考例 23の工程 2と同様の方法により、対 応する各種アミンを反応させ、標題化合物をそれぞれ得た。
参考例 45
ィ匕合物 4— 115〜4— 122の合成
参考例 17と同様にして合成した 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2- ィル) -4- (3-フルォロプロピル)ァミノ- 2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン、 5- (5- ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-シクロプロピルァミノ- 2-[2-(4- ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン、 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2- ィル) -4-フエ-ルァミノ- 2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン、 5- (5-ァセトキシメ チル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-プロポキシ -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ] ピリミジンまたは 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-ェトキシ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンから、参考例 21と同様の方法で、化合物 4 — 1に相当するヒドロキシ体をそれぞれ得た。これらのヒドロキシ体力 参考例 23のェ 程 1と同様の方法により、 4-(3-フルォロプロピル)ァミノ- 5-(5-メタンスルホ-ルォキシ メチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン、 4 -シクロプロピルァミノ- 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2 -ィル )-2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン、 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール- 2-ィル) -4-フエ-ルァミノ- 2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ] ピリミジン、 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1 ,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4- プロポキシ -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンまたは 4-エトキシ- 5-(5-メタンス ルホ-ルォキシメチル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァ ミノ]ピリミジンの粗生成物をそれぞれ得た。これらのメタンスルホ-ル体の粗生成物に 対して、参考例 23の工程 2と同様の方法により、対応する各種アミンを反応させ、標 題化合物をそれぞれ得た。
[0269] 参考例 46
化合物 4— 123の合成
参考例 24で得られた化合物 4 26 (0.100g, 0.236 mmol)をジクロロメタン（2.0 mL) に溶解し、 Ν,Ν，-ジイソプロピルェチルァミン（46 mg, 0.36 mmol)及びメトキシァセチ ルクロリド (31 mg, 0.29 mmol)を順次カ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に飽 和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム：アンモニア メタノール溶液（2 mol/L) = 10 : 1で精製することに より、化合物 4—123 (85 mg,収率 73%)を得た。
参考例 47
化合物 4— 124の合成
参考例 24で得られた化合物 4— 26 (0.0600g, 0.142 mmol)をジクロロメタン（2.00 m L)に溶解し、 1-ヒドロキシ- 1-シクロプロパンカルボン酸（0.023g, 0.23 mmol)、 N- (3- ジメチルァミノプロピル)- Ν' -ェチルカルボジイミド塩酸塩（43 mg、 0.224 mmol)及び 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール（23 mg、 0.17 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。薄 層クロマトグラフィーにて反応の終了を確認後、反応混合物をクロ口ホルムで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：アンモニア一メタノー ル溶液 (2 mol/L) = 10 : 1)で精製することにより、化合物 4— 124 (71 mg,収率 99%) を得た。
[0270] 上記の各参考例で得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結 果は表 1〜表 7に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物の質量分析の結果及びプロトン核磁気共鳴スペクトル Z'L =f 36 ： ( d) g ( 3Q0) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 6SS： ζ/ω IS3 ^Z -\^^
•(HI 's -iq) ζε·8 '(HI 's -iq) εο·8 '(HI 'S -iq) srs '(H f 'ω) Lq-£-ZV£ '(HS 's) 9S '(HS 9 ·ΐ- 9 ·ΐ '(HS '^Η Z'L = f 66 '(Η9 'ΖΗ
9·9 = f 'Ρ) 36 ： ( d) g ( \ Q ) 顺 Ητ ·+[Η + Vi] SOS IS3 '-OZ -\( ^^
•(H
z <ZH s' = f 'pp) '(HI 's -iq) εε·8 '(HI 'S -iq) ors '(HS '^H S' '9·Ϊ = f '
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"(Ηΐ 's -iq) 02 Ϊ '(Ηΐ 's -iq) Ζ ·8 '(HS 's -iq) 8ΓΖ '(H 'ω) 8 ε·ζ-οε"ζ '(Ηε 'ω) zrz- rz '(HI 'S -iq) ss'9 '(HI 'S -iq) zs's '(HS s x wz 'ZH
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06Z8TC/900Zdf/X3d VLY •9 = f ' ) LVl ： ( d) g ( 3Q3) 醒 Ητ ·+[Η+ ] 96S： ζ/ω S IS3 :8 — ε呦^^ [Ϊ820]
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HZ <ZH V '9·ΐ = f 'PP) S '8 '(HI 's) εε·8 '(Ηΐ 's -iq) C8" '(HI 's -iq) ss- '(H
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•(HI 's -iq) ZZ'll '(Ηΐ 's -iq) 6·6 '(Ηΐ 's -iq) S '8 '{HZ
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06Z8TC/900Zdf/X3d 8 I- 0"Z = f Jq) 68 '(Hf 'ω) OS '(Η 'ω) 9S '(Η2 '^Η Z'L = f 62"2 '(HS '^Η Ζ
"Ζ = f 96 ： ( d) 9 (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 89，： ζ/ω IS3 ^^
•(Η2 'ΖΗ -f '9·ΐ = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ f
ε·8 '(Ηΐ 's -iq) S0'8 '(Ηΐ 's -iq) 99"Ζ '(Η2 '^Η S' '9·ΐ = f 'ΡΡ) 92"Ζ '(Η2 ΐ8·ε '(Η
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Z <ZH · 'Ζ'ΐ = f 'PP) 92"Z '(HI '^H S'S = f 9S' '{HZ <s) '(Η9 'ω) 8·ε— S'S
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8 'ω) 9 — ε ： ( d) g (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + H] fSf ： ζ/ω IS3：11-^^
"(HS 'ZH Z'S = f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) 90·8 '(Ηΐ 's -iq) S9"Z '(HS '^H Z'S
= f 'P) 92"Z '(HS 's) LL'Z '(Η9 'ω) '(HS 's) OS'S '(HS '^H Ζ·9 = f 68
'(Η9 <s) Z'Z： ( d) g ( OSWa) 匪 Ητ ·+[Η + H] 66S： ζ/ω IS3 :Οΐ— ^^ [S820]
"(HS 'ZH S'S = f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) ΐε·8
'(Ηΐ 's -iq) 8· '(Ηΐ 's -iq) 29" '(HS '^H S"S = f 'P) LZ'L HZ 's) ZS'£ HZ 83" ε '(Ηε 'ZH ο· = f 'p jq) SOT '(HS 'ZH 8·9 = f jq) 06 '(Η os '(Η εε
•Ζ '(HS 's) 5Γ2： (uidd) g ( OSWd) 顺 Ητ ·+[Η + H] Olf ： z/m IS3 :8— ^^
"(HS 'ZH 8· 'Γΐ = f 'PP) S '8 '(HI 's) ZZ'S '(HI 's -i ) S8"Z '(HI 's -iq) Z9'L '(HS 'ZH 8· 'Γΐ = f 'PP) IZ'L '(HS 's) 88·ε '(HS 8ST '
(H 'ω) ε ·ε '(Ηε 'ZH Ο· = f 'p eox '(HS 'ZH O" = f jq) 06 9'z-
•Z '(HS 's) Ζ6·ΐ： ( d) 9 (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + H] SZf ： ζ/ω IS3： -^^
"(HS 'ZH 8· 'VI = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) '(HI 's -iq) '(HI
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(HZ 'ZH 6'S = f S '(HS '^H = f 'P SOT '(HS '^H Ζ· L = f 16 '(H
06Z8TC/900Zdf/X3d 6 I- βτ- τ '(Ηε 'ΖΗ
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•(Η2 'ZH Vf 'S'l = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) ZZ'S '(HI '^H Vf = f 'P S8"Z '(H ΐ 's -iq) 29" HZ 'ZH · 'S'l = f 'PP) 92"Z '(H2 's) 08"S '(H2 'ω) 8ST '(HS '^H · = 1" 'P) SOT '(H2 'ZH 9·9 = f WZ '(Ηΐ 'ω) 6S"2 '(Η8 'ω) S - S '(Η9 'ΖΗ 9 •9 = f 'Ρ) 6·0： ( d) g ( OSWa) 顺 Ητ ·+[Η + H] SZf ： ζ/ω IS3 :OS— ^^
•(H2 'ZH Vf 'VI = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) S0'8 '(HI 's -iq) 99"Z '(HZ <ZH · '9·ΐ = f 'PP) 92"Z '(HZ <s) ΐ8·ε '(Η9 'ω) 8·ε— S'S
HZ 'ΖΗ 8"s = f ο ·ε '(Ηε 's) οε·ε '(HS ·ε '(HS 'ZH 6·9 = f 68 '(HO ΐ 'ω) 9 — ε ： ( d) g (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + H] 86，： ζ/ω IS3 :6ΐ— ^^
ΗΖ 'ΖΗ V '9·ΐ = [ 'ΡΡ) 9 ·8 '( Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) S0'8 '(Ηΐ 's -iq) 99"Z '{HZ 'ΖΗ V '9·ΐ = f 'ΡΡ) 9Z'L '(HZ <s)
08·ε '(Η9 'ω) 8·ε— s's '(Ηε οε·ε
Figure imgf000182_0002
68 '(Η6 9 — ε '(Η
8 'ω) 8·ΐ— Π： (radd) g ( p-OS^a) H N Ητ ·+[Η + Vi] 80S： ζ/ω IS3：81-^^
HZ 'ΖΗ -f 'Ζ·ΐ = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) 90·8 '(Ηΐ 's -iq) f9 •Z HZ 'ZH S' 'Ζ·ΐ = f 'PP) 9Z'L HZ 's 08"S '(Η9 '(HS 's) OS'S '(H
Z 'ZH 6·9 = f Jq) 68 '(Ηΐ '^Η 9·9 = f ^dss) 6S '(Η8 'ω) 9 — ε '(Η9 'ΖΗ 9 •9 = f 'Ρ) 6·0： ( d) g ( OSWa) 顺 Ητ ·+[Η + H] ZSf ： ζ/ω IS3： I-^^
HZ 'ZH S'
'9·ΐ = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) '(HI 's -iq) S0'8 '(HI 's -iq) 99"Z '(H2 '^H S' '9·ΐ =
f 'pp) 9Z'L m <s) ε8·ε '(HOT 'ω) 8·ε- s's '(Ηε τ '{ηζ 'ΖΗ 8·9 = f ^ ) 68
'(Η 'ω) OS ： ( d) 9 ( OSWa) 顺 Ητ ·+[Η + H] Iff ： ζ/ω IS3 :9ΐ— ^^ [9820]
HZ <ZH V 'S'l = f 'ΡΡ)
9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) S0'8 '(Ηΐ 's -iq) 99"Z '(H2 '^H 'S'l = f 'PP) 9Z'L ' (HZ <s) 8 T '(H9 'ω) 8·ε— S'S '(HS 's) OS'S '(H2 68 '{Hf 89 '(Η 'ω) IV
0¾^):(uidd) 9 (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + H] Off ： ζ/ω IS3：91-^^
•(H2 'ZH Vf 'S'l = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) 90·8 '(Ηΐ 's -iq) 99"Z
'(H2 'ZH 'S'l = f 'PP) 92"Z HZ 's) IS'£ '(Η9 'ω) '(HS 's) OS'S '(H2 '^H
06Z8TC/900Zdf/X3d 081· Ζ 'ω) ΐ - 6·ΐ： (uidd) g ( OSW I) 顺 Ητ ·+[Η + H] 9 f ： ζ/ω IS3 — ^^
•(H2 'ZH -f 'S'l = f 'PP) 9 8 '(HI 's) ZZ'S ' (HI 's -iq) 86· '(Ηΐ 's -iq) Z9'L HZ 'ZH S' 'S'l = f 'PP) LZ'L '(HI 's -iq) 6S' HZ
<s) ΐ8·ε '(Η9 Z-VZ '{HZ 'ΖΗ 8·9 = f ' 68 '(Η8 'ω) ^Ζ-Ζ '(HS fVZ
'{ΗΖ 'ω) ΖΖ·ΐ ： ( d) g ( OSWa) 顺 Ητ ·+[Η + H] f f ： z/m IS3： ε— ^^ [8820]
HZ 'ΖΗ S"S = f 'P Jq) LVS '(HI 's) ££S '(HI 's
) ZO'S '(HI 's -iq) 99"Z '(HZ <ZH S'S = f 'P Jq) LZ'L '(Ηΐ 'ω) 09·， '(Η2 's) Ζ8 '(H
Z 8ST '(H2 'ZH S'9 = f ' 06 '(HOT 9 — S '(HS 's) ΐ '(Η2 'ω) 00
'(Η2 'ω) "ΐ ： ( a) g (9p-os^a) 匪 HT ·+[Η + W] os ： z/m isa： εε— ^^
HZ <ZH V 'S'l = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) ΖΖ' 8 '(Ηΐ 's -iq) Z6'L '(HI 's -iq) Z9'L '{HZ <ZH · 'S'l = f 'PP) 92"Z '{HZ <s) Ϊ8Τ '(H
'ω) 9·ε- ·ε HZ 'ΖΗ 8·9 = f jq) 06 '(Η8 'ω) s — s '(Ηε ι '(Ηε 'ΖΗ Z~L
= ί ' Jq) ZZ'I ： ( d) g
Figure imgf000183_0001
\HZ 'ZH Z"S = f 'P) 9 ·8 '
(HT 's) εε·8 '(HI 's -iq) WL '(HI '^H Z'S = f ^ orz wz 'ZH Z'S = f 'ρ) ιτι '(
WZ <s) ΐ8·ε '{HZ 'ω) 09·ε '(HS '(He 'ω) 9 — S '(HS 's) fVZ '{HZ 'ω) ε8·0
'(Η2 'ω) 63 ： ( d) 9 ( OSWd) WM Ητ ·+[Η + 9£f ： ζ/ω IS3：92-^^
"(HS 'ω) ·8- 0
·8 '(HI 's -iq) π·8 '(HI 's -iq) εο-ζ '(HI 'ZH re = f 'ρ) 86·9 '(HI 'S -iq) '(HS ' s) 98·ε HZ 'ΖΗ 8·9 '8·9 = f '； Ρ) Z Z ΗΖ 's 9ST ΗΖ 'ΖΗ 8·9 = f '；) 06 Hf
<s L9'Z '(HS 's) S '(H 's -iq) 6VZ '(HS 's) 62"2 '(HS 'ω) 9ΓΗ9·ΐ '(HS '^H
9"Z = f ΐΟ·ΐ ： ( d) g ( Iつ aつ） 匪 HT · +[H+ ] ： ζ/ω S IS3
Figure imgf000183_0002
"(HS 'ZH 'S'l = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) '(HI 's) 86"Z '(HI '^H · = ΓΡ
) S'L '(HI 'ZH V = f ^ Jq) 29"Z '(HS '^H · 'S'l = f 'PP) LZ'L HZ 's) 06"S '(HS
sex '(Η s's - ε'ε '(Ηε 'ZH vf = f 'ρ) eox '(HS 'ZH O" = f jq) wz '(H f 9 — ： ( d) g ( OSWa) 顺 Ητ ·+[Η + H] fZf ： ζ/ω IS3
Figure imgf000183_0003
"(HS 'ZH Vf '8·ΐ = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) 8 '(Ηΐ '^Η Vf = f 'P WL
'(HI 's -iq) Z9'L '(HS 'ZH Vf '8·ΐ = f 'PP) 9Z'L '(HS 's) '{HZ 8ST '(HS
06Z8TC/900Zdf/X3d 1-81. VL = f Ϊ6 ： ( d) g ( OSW I) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] Zf£： ζ/ω IS3 :ΐ— 9呦^^
•(Η ΐ <s) 6S'6 '{HZ 'ΖΗ 6'S = f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ '(Ηΐ '^Η V = ί ' WL '(Ηΐ '
ΖΗ 9'S = f Jq) SL'L ΗΖ 'ΖΗ 6'S = f 'Ρ) 9ΖΊ ΗΖ 'ΖΗ 8·9 = f ΐ Τ ΗΖ 'ΖΗ
8·9 = f ' ) \vz '{ 9·ε - ·ε '(Ηε 90·ε '{ηζ 。6 '{ηζ ε9·ΐ '(Ηε 'ΖΗ
VL = f S6 ： ( d) g ( OSWa) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] Lf ： z/m IS3 :9— S呦^^
\HZ 'ZH Z'S = f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) ZS"8 '(HI 's -iq) Z
6"Z '(HI 's ZL'L HZ 'ZH Z'S = f 'Ρ) 9Z'L HZ Z6"S HZ ZVZ Hf
9·ε- ·ε HZ 'ZH 6·9 = f 06 Hf 'ω) 9S"2 '(HS 's) '(Η2 'ω) ε9·ΐ '(HS '^Η
S"Z = f 6·0： ( d) g ( OSWa) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] Z f ： ζ/ω IS3：9-9(¾?^ [6820] HZ 'ΖΗ 8'S = f 'Ρ) S '8 '(Ηΐ 's) 9S"8 '(HI 's -iq) £6'L '(HI 's -iq) U'Z HZ 'ZH 8· S = ΓΡ) fZ'L '{HZ 'ω) 96·ε '(HOT 'ω) T-ST '(Η2 'ω) 68 '(Η2 'ω) ΐ9·ΐ '(HS '^Η
·Ζ = f S6 ： ( d) g (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 6£f ： ζ/ω IS3： — S呦^^
•(HI 'ZH re = f ^ jq) z'6 '(HS s'8- ·8 '(HI '^H S'S = f ^ jq) S6" '(H ΐ 'ZH S'S = f ^ Jq) 9Z"Z '(H2 'ZH 6'S = f 'Ρ) 9Z'L Hf 'ω) Ζ·ε- ·ε '(Η2 'ω) ·ε— S'S
'(Η2 'ZH 0"Z = f 06 '(HOT S' S '(HS 's) SI Hf 'ω) 8·ΐ- S'l '(HS '^H
Z'L = f 6·0： ( d) g (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 60S： ζ/ω IS3： ε— S呦^^
•(HI 'ZH 6'S = f ^ Jq) 80·6 '(HS qS-VS '(HI '^H Z' = f ' Jq) Z6'L '(HI 'ZH 9'S = f ^ 9L'L HZ 'ZH 9'f 'S'l = f 'ΡΡ) 9Z'L '(Η8 'ω) 9·ε- ST '(H2 'ω) ΐ^ε '(Η2 'ZH 0"Z = f 06 '(Η9 'ω) 9 - '(Η2 'ω) 9·ΐ '(HS '^Η
·Ζ = f 6·0： ( d) g (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] ZSf ： ζ/ω IS3：2-9(¾?^
\HZ 'ω) S '8 '(Ηΐ 's) 8S'8 '(Ηΐ 's -iq) 90·8 '(Ηΐ 's -iq) SS'Z HZ
'ZH Z'S = f 'Ρ) Z'L 'ω) 9·ε- ·ε WZ 'ω) 88 HZ 'ω) Ζ9Ί '(HS 'ZH = f ' ¾ Ζ6Ό G S ^N)： ( d) g ( OSWa) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] OZS： z/m IS3：1-9(¾?^
"(HS 'ZH 'Ζ·ΐ = f ' pp) s '8 '(HI 's) εε·8 '(HI 'ZH S"S = f jq) ιο·8 '(HI 'ZH S"S = f ^ jq) S9" '(HS '
ZH 'Ζ'ΐ = f 'ΡΡ) Z'L '(HI '^H 8'S = f S9' '(HI '^H 8'S = f Wf HZ 's) ΐ8·ε '{ 'ω) 8·ε— s's '{nz <ZH O-Z = f 68 '(HS
Figure imgf000184_0001
'(HS z '(H
06Z8TC/900Zdf/X3d 381- ΐ 'Jq) Z'L-0'L '(Ηΐ 's -iq) SS'S '(HZ 'ZH S"S = f ' ) S8"S '(H2 'ω) ΐ Τ '(Η2 'ω) TSX
HZ 'ΖΗ 6·9 = f 26"2 '(Η2 '^Η S'S = f Z9 '(Η9 's) 6Z'Z HZ 'ω) 89·ΐ '(HS
'ZH 9·9 = f ' ) ΐΟ·ΐ ： ( d) g ( 3Q3) 顺 Ητ ·+[Η + H] Zlf ： z/m IS3： Z— 9呦^^
\HZ 'ω) '(HI 's) 62"8 HZ 'ω) sr '(HI q) z'L-o'L '(HI 's -iq) wg wz 'ΖΗ Ο·9 = f Ζ8·ε '(HS u's wz oex '(H
Z <ZH 8·9 = f ' ) S6 '{HZ <ZH 0·9 = f 89 '(H 'ω) ^ '(Η8 'ω) 8·ΐ - ε·ΐ '(HS
'ΖΗ 8·9 = f ' ) ΐΟ·ΐ ： ( d) g ( 3Q3) 匪 Ητ ·+[Η + H] Z f ： z/m IS3 :9— 9呦^^ [0620]
HZ <ZH 8·， = f 'P) '(HI 's -iq) ZVS '{HZ <ZH 8· = f 'Ρ) 9ΓΖ '(Ηΐ Z'l-^l '(HI 's -iq) f •S HZ 'ZH S'9 = f Z8"S '(H2 ZVZ HZ TSX '(H2 '^H 6·9 = f £6'Z '(H
Z 'ZH S'9 = f L' SS '(Η 'ω) ε '(HS LZ'Z ΗΖ 'ω) 89·ΐ '(HS
'ZH Z'L = f ΐΟ·ΐ ： ( d) 9 Ποαθ) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 89，： ζ/ω IS3： S— 9呦^^
·(
HZ 'ΖΗ 9'f = f 'Ρ) 2S"8 '(Ηΐ 's) 6Z'S HZ 'ZH 9'f = f 'Ρ) 3ΓΖ '(Ηΐ Z'L-O'L '(H ΐ 's -iq) wg HZ 'ZH 9·9 = f 68·ε '(Η2 'ω) ΐ Τ '(Η2 'ω) SS'S '(Η2 '^Η 6·9 = f
Ζ6'Ζ '{ΗΖ 'ΖΗ 9·9 = [ ' ) WZ '{ 'ω) 8S '(Η 'ω) 6·ΐ— Γΐ '(Η2 'ω) Ζ9·ΐ '(HS
'ΖΗ ·Ζ = f ΐΟ·ΐ ： ( d) g ( 3Q3) 匪 ΗΤ ·+[Η + Vi] 6£f ： ζ/ω IS3 :，—9呦^^
"(HS 'ZH 6"S = f 'P) 2S"8 '(HI 's -iq) l£S HZ 'ZH 6"S = f 'Ρ) 9ΓΖ '(H ΐ 'jq) s" -r '(HI 's -iq) os's '(HS '^H ε·9 = f 88·ε '(ΗΘ 'ω) 89·ε wz 'ω) ζ^ζ
ΗΖ 'ΖΗ 0"Ζ = f S6"2 '(Η2 '^Η ε·9 = f ΐΖ '(Η 'ω) '(Η2 'ω) 89·ΐ '(HS
'ΖΗ ·Ζ = f ΐΟ·ΐ： ( d) 9 Ποαθ) Η匪 Ητ ·+[Η + Vi] ： ζ/ω IS3： ε— 9呦^^
"(HS 'ZH 'S'l = f 'PP) SS"8 '(HI 's) '(HS '^H S' 'S'l = f 'ΡΡ) 9ΓΖ '(H ΐ 's -iq) 80· '(Ηΐ 's -iq) S'S '(HS 'ZH ·9 = f ΖΓ '(HS '^H 0"Z '9·9 = f '^Ρ) ZL'£
HZ 'ZH ·9 = f 9·ε '(Η2 '(HS '^H 0"Z = f S6"2 '(HS 'ω) 69·ΐ '(HS
'ZH ·Ζ = f ΐΟ·ΐ ： ( d) g ( 3Q3) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] Sff ： ζ/ω IS3： S— 9呦^^
"(Ηΐ 's
) VZI '{HZ <ZH V 'S'l = f 'PP) S '8 '(HI 's) ZVS '(HS '^H Vf 'S'l = f 'PP) WL
HZ 9'L-VL 9·ε— ε·ε wz 'ΖΗ O" = f zs '(HS ss'i '(HS 'ZH
06Z8TC/900Zdf/X3d 881- Sra 002
Sui 9
Figure imgf000186_0001
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r^¾:TP}f« [Ϊ620]
•(Ηΐ 's)
ZL'S '(HZ 'ZH 'f 'S'l = f 'PP) Z 'S '(HI 's -iq) 6Z"Z '(HZ 'ZH 'f 'S'l = f 'PP) LVL
'(HI 's aq) 8Γ3 HZ 'ZH S'9 = f L' HZ 'ω) εΖ·ε Hf 99"S HZ SS'S
HZ 'ZH S'9 = f '；) Ϊ0·ε HZ 'ΖΗ VL = f '；) 6'Z Hf 'ω) £q'Z HZ 'ω) 2 "ΐ '(HS
'ZH VL = f ' ) εθ·ΐ： C∞W) g ( ϋαθ) H N Ητ ·+[Η + 6Zf ： ζ/ω IS3： S- i¾J^
•(HI 's) 2 "8 '(Ηΐ 's -iq) ε " '(Ηΐ 'ω) ζ' -Γ '(Η2 'ω) 0· - 8·9 '(Ηΐ 's -iq) SS'S '
(Ηε 's) ζε· '{ΗΖ 'ω) 8·ε- '(HS 9·ε— s's '{ηζ '^) 9ΐ·ε '{ηζ 8·ΐ- 9·ΐ '(Ηε
'ZH VL = f ΖΟΊ ： ( d) g ( 3Q0) 顺 Ητ ·+[Η + Vi] f£： z/m IS3： S— Z呦^^
Ζ"ΐ = f 'ΡΡ) Z 'S '(Ηΐ 's -iq) 9Z"Z '(HZ 'ZH 'f 'Ζ·ΐ = f 'PP) LVL '(HI 's -iq) fZ' '(H ε 's) 8ε· HZ 'ω) εζ·ε '(HS 'ω) ·ε wz 'ΖΗ VL = f S6 '(HS z \ '(HS
'ZH ·Ζ = f 20"ΐ： ( d) g ( 3Q0) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 0f£： ζ/ω IS3 :ΐ— Z呦^^
•(H2 'ZH 0· = f 'P) IS'8 '(HI 's) 82"8 '(H2 '^H = f 'Ρ) 3ΓΖ '(H
06Z8TC/900Zdf/X3d [0292] 製剤例 2 :注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。 0.1 gの化合物 2-1及び D-マン- トール 5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液及び水酸化ナトリウ ム水溶液を添加して pHを 6に調整した後、注射用蒸留水で全量を 1000 mLとする。得 られた混合液をガラスノ ィアルに 10 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1ノ ィアル あたり活性成分 1 mgを含有する）を得る。
処方 化合物 2-1 1 mg
D-マン-トール 50 mg
塩酸水溶液 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
10 mL
実施例 3
実施例 3 :清涼飲料水
常法により、次の組成カゝらなる清涼飲料水（10本分)を調製する。
処方 化合物 1-1 200 mg
ビタミン C 1 g
ビタミン B1 5 mg
ビタミン B2 10 mg
ビタミン B6 25 mg
液糖 150 g
クェン酸 3 g 水にて 1000 mLとする。
実施例 4
[0294] 実施例 4:化粧料
精製水に、化合物 2-1 (0.5重量％)、メチルパラベン（0.1重量％)及びグリセロール（0. 17重量 %)を添加し、混合融解することにより化粧料を調製する。 産業上の利用可能性
本発明により、ピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質 キナーゼ阻害剤等が提供される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 12]
R2
〔式中、 - X-Y-Z-は- 0- CR3=N-{式中、 R3は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、低級 アルキル、以下の置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基 で置換された低級アルキル [置換基群 A：ノヽロゲン、アミ入アミノスルホ -ル、ニトロ、 ヒドロキシ、メルカプト、シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィ ルォキシ、低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボ-ル、低 級アルコキシカルボ-ル、モノまたはジ低級アルキルアミ入 N-ァリール- N-低級アル キルァミノ、低級アルキルスルホ -ル、低級アルキルスルフィエル、モノまたはジ (低級 アルキルスルホニル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホニル)アミ入トリ低級アルキ ルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノィル、以下 の置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級 アルカノィル (置換基群 a:ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルコキシ、 ァリールォキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基 で置換されたァリールォキシ、ァラルキルォキシ及び前記置換基群 aより選ばれる同 一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァラルキルォキシ;なお該置換さ れた低級アルキルが置換メチル、置換ェチルまたは置換プロピルであるときは、その 置換基は- NR4R5 (式中、 R4及び R5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換の ァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂 環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族 複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す)であってもよ!、]、低 級シクロアルキル、前記置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置 換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換 もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非 置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換 もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非 置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置 換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もし くは非置換の低級アルカノィルまたは- C(=0)NR 7 (式中、 R6及び R7は同一または異 なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級 シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環 アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリ ール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複 素環基を表すか、または R6及び R7が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは 非置換の脂環式複素環基を形成する)を表す }、 -N=CR3a-0- (式中、 R3aは前記 R3と 同義である）、- 0- N=CR3b- (式中、 R3bは前記 R3と同義である）、- 0- C(=0)- NR8- (式 中、 R8は水素原子、低級アルキル、前記置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異な る 1つ〜 4つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、前記置換基 群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級シクロア ルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）、 - N=N-NR9- (式 中、 R9は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアル キルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す)または- NR9a-N=N- (式中、 R9aは前記 R9と同義である）を表し、
R1は- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置 換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァ ラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環 式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性ァリール、置換もしくは非置換の単 環性芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、または
R1Q及び R11が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の脂環式複素環 基を形成する。ただし、 R1Qまたは R11の一方が水素原子であるとき、 R1Qまたは R11の他 方は置換もしくは非置換のピラゾール -3-ィル及び置換もしくは非置換の 1,2,4-トリア ゾール -3-ィルではない）または- OR12 (式中、 R12は水素原子、置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラル キル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式 複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素 環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す)を表し、
R2は- NR13R"{式中、 R13及び R14は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、 以下の置換基群 Bより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換され た低級アルキル [置換基群 B:ハロゲン、アミ入アミノスルホ -ル、ニトロ、ヒドロキシ、 メルカプト、シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィルォキシ、 低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボニル、低級アルコキ シカルボ-ル、モノまたはジ低級アルキルアミ入 N-ァリール- N-低級アルキルアミノ 、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ (低級アルキル スルホ -ル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホ -ル)アミ入トリ低級アルキルシリル、 低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノィル、以下の置換基 群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルカノィ ル (置換基群 a :ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群 aより選ば れる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルコキシ、ァリール ォキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換 されたァリールォキシ、ァラルキルォキシ及び前記置換基群 aより選ばれる同一のま たは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァラルキルォキシ、置換もしくは非置換 の脂環式複素環基]、低級シクロアルキル、前記置換基群 Bより選ばれる同一のもし くは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂 環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性ァリールまたは置換もしくは非置 換の脂環式複素環基を表すか、または R13及び R14が隣接する窒素原子と一緒になつ て置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環 基を形成する。ただし、 R13及び R14は同時に水素原子にはならない }、 -NR15CR16AR16B -Ar{式中、 R15は水素原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し、 R16A及 び R16Bは同一または異なって水素原子、低級アルキル、以下の置換基群 bより選ばれ る同一のもしくは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルキル (置換基群 b： ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル）、低級シクロアルキルまたは前記置換基群 bより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級シクロアル キルを表し、 Arはァリール、以下の置換基群 Cより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ 〜3つの置換基で置換されたァリール [置換基群 C :ハロゲン、アミ入ニトロ、ヒドロキ シ、メルカプト、シァ入カルボキシ、アミノスルホ -ル、低級アルキル、前記置換基群 bより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルキル、 低級シクロアルキル、前記置換基群 bより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 3つの 置換基で置換された低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ またはジ低級アルキルアミ入低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキルス ルホ -ル)アミ入低級アルコキシカルボ-ルアミ入脂環式複素環アルキルォキシ及 びアルキレンジォキシ]、芳香族複素環基または前記置換基群 Cより選ばれる同一の もしくは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された芳香族複素環基を表すほたは- NR15 CR16AR16BCR17AR17B-Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arはそれぞれ前記と同義であり、 R17 A及び R™はそれぞれ前記 R16A及び R16Bと同義である）を表す〕で表されるピリミジン誘 導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[2] -X-Y-Z-カ 0-CR3=N- (式中、 R3は前記と同義である）である請求項 1記載のピリミジ ン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[3] - X- Y- Z -カ 0- CR3A=N - (式中、 R3Aは低級アルキル、前記置換基群 Aより選ばれる 同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロア ルキル、前記置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置 換された低級シクロアルキルまたは脂環式複素環アルキルを表す)である請求項 1記 載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻 害剤。
[4] R1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2が- NR15CR 16AR16B-Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arは、それぞれ前記と同義である)または- NR15C π16Απ16Β _^π17Απ17Β Λ —μ. ^ „15 π16Α π16Β π17Α ^,Π . > , , ^ , ^.^-, , ι=ι
R R CR R — Ar (式中、 R 、R 、R 、R 、R 及ひ Arは、それそれ刖 己と同義 である）である請求項 2または 3記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分とし て含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[5] R1が- NHR1QA (式中、 R1QAは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非 置換の単環性ァリールを表す)である請求項 2または 3の 、ずれかに記載のピリミジン 誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[6] R2が- NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である請求項 2〜5のいずれかに
2 2
記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ 阻害剤。
[7] R2が- NH(CH ) -Ar1 (式中、 Ar1はフエ-ルまたは前記置換基群 Cより選ばれる同一の
2 2
または異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたフエ-ルを表す）である請求項 2〜5の いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク 質キナーゼ阻害剤。
[8] R2が- NH(CH ) -Ar2 (式中、 Ar2はピリジルまたは前記置換基群 Cより選ばれる同一の
2 2
または異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたピリジルを表す)である請求項 2〜5の いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク 質キナーゼ阻害剤。
[9] -X-Y-Z-カ 0-C(=0)-NR8- (式中、 R8は前記と同義である）である請求項 1記載のピ リミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[10] R1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2が- NR15CR 16AR16B-Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arは、それぞれ前記と同義である)または- NR15C R16AR16BCR17AR17B- Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B、 R17A、 R™及び Arは、それぞれ前記と同義 である）である請求項 9記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有す るタンパク質キナーゼ阻害剤。
[11] R1が- NHR1()B (式中、 R應は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)であり、 R2が- NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である請求項 9記載のピリミジン誘導体
2 2
またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[12] - X- Y- Z-が- N=N- NR9- (式中、 R9は前記と同義である）または- NR9a- N=N- (式中、 R9a は前記と同義である）である請求項 1記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成 分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[13] R1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2が- NR15(C
H ) -Ar (式中、 R15及び Arは、それぞれ前記と同義であり、 nは 1または 2を表す)であ
2 n
る請求項 12記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク 質キナーゼ阻害剤。
[14] R1が- NHR1()B (式中、 R1()Bは前記と同義である）であり、 R2が- NH(CH ) -Ar (式中、 Arは
2 2
前記と同義である）である請求項 12記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分 として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[15] R1が- NHR1Qe (式中、 R1Qeは置換もしくは非置換の単環性ァリールを表す)であり、 R2が - NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である請求項 2または 3記載のピリミジ
2 2
ン誘導体またはその塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[16] -X-Y-Z-カ 0_CR3e=N- (式中、 R3eは低級シクロアルキルまたは前記置換基群 Aより 選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級シクロアルキル を表す)であり、 R1が- NHR1Qe (式中、 R1Qeは前記と同義である）であり、 R2が- NH(CH )
2 2
-Ar (式中、 Arは前記と同義である）である請求項 1記載のピリミジン誘導体またはそ の塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[17] タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である、請求項 1〜16記載のタンパ ク質キナーゼ阻害剤。
[18] タンパク質キナーゼが血小板由来成長因子受容体 (PDGFR)である、請求項 1〜16 記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
[19] タンパク質キナーゼカ^ Kitである、請求項 1〜16記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
[20] 請求項 1〜16記載のピリミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有する皮膚の 美白剤、美白化粧料または美白用飲食品。
[21] タンパク質キナーゼが Fmsである、請求項 1〜16記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
[22] 請求項 1〜16記載のピリミジン誘導体またはその塩を陽性対照として用いることを特 徴とする、タンパク質キナーゼ阻害剤のスクリーニング方法。
[23] タンパク質キナーゼ阻害剤のスクリーニングにおける陽性対照としての、請求項 1〜1
6記載のピリミジン誘導体またはその塩の使用。
[24] 請求項 1〜16記載のピリミジン誘導体またはその塩の有効量を投与する工程を含む、 タンパク質キナーゼ阻害方法。
[25] タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である請求項 24記載のタンパク質 キナーゼの阻害方法。
[26] タンパク質キナーゼが血小板由来成長因子受容体 (PDGFR)である請求項 24記載の タンパク質キナーゼの阻害方法。
[27] タンパク質キナーゼが C- Kitである請求項 24記載のタンパク質キナーゼの阻害方法。
[28] 請求項 1〜16記載のピリミジン誘導体またはその塩の有効量を投与する工程を含む、 皮膚の美白促進方法。
[29] タンパク質キナーゼが Fmsである請求項 24記載のタンパク質キナーゼの阻害方法。
[30] タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、請求項 1〜16記載のピリミジン誘導体ま たはその塩の使用。
[31] タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である請求項 30記載の使用。
[32] タンパク質キナーゼが血小板由来成長因子受容体 (PDGFR)である請求項 30記載の 使用。
[33] タンパク質キナーゼが c-Kitである請求項 30記載の使用。
[34] 皮膚の美白剤、美白化粧料または美白用飲食品の製造のための、請求項 1〜16記 載のピリミジン誘導体またはその塩の使用。
[35] タンパク質キナーゼが Fmsである請求項 30記載の使用。
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Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012500278A (ja) * 2008-08-20 2012-01-05 シェーリング コーポレイション 置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
CN104302627A (zh) * 2012-05-22 2015-01-21 北卡罗来纳大学教堂山分校 用于治疗癌症的嘧啶化合物
US9555030B2 (en) 2014-04-11 2017-01-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapeutic uses of selected pyrazolopyrimidine compounds with anti-Mer tyrosine kinase activity
US9562047B2 (en) 2012-10-17 2017-02-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2017065473A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US9744172B2 (en) 2010-05-19 2017-08-29 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US9771330B2 (en) 2012-11-27 2017-09-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
US10040770B2 (en) 2011-04-22 2018-08-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN109206375A (zh) * 2017-07-07 2019-01-15 中国科学院上海药物研究所 一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其制备及用途
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10464911B2 (en) 2015-07-27 2019-11-05 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US10538498B2 (en) 2015-07-27 2020-01-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US10584117B2 (en) 2015-07-27 2020-03-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
JP2020518628A (ja) * 2017-05-02 2020-06-25 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジーＫｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ピリミジン誘導体化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、及びそれを有効成分として含むｔｙｒｏ３関連疾患の予防または治療用組成物
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
US10717716B2 (en) 2015-08-04 2020-07-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CN115477686A (zh) * 2022-09-22 2022-12-16 北海黑珍珠海洋生物科技有限公司 一种具有美白功效的珍珠贝活性肽及其应用
US11958844B2 (en) 2018-07-26 2024-04-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6191184A (ja) * 1984-10-08 1986-05-09 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−５−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体
JP2002533446A (ja) * 1998-12-24 2002-10-08 アストラゼネカ アクチボラグ ピリミジン化合物
JP2003523942A (ja) * 1999-06-30 2003-08-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
WO2004043936A1 (ja) * 2002-11-14 2004-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｐｌｋ阻害剤
WO2005039485A2 (en) * 2003-08-13 2005-05-06 Chiron Corporation Gsk-3 inhibitors and uses thereof
WO2005095382A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6191184A (ja) * 1984-10-08 1986-05-09 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−５−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体
JP2002533446A (ja) * 1998-12-24 2002-10-08 アストラゼネカ アクチボラグ ピリミジン化合物
JP2003523942A (ja) * 1999-06-30 2003-08-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
WO2004043936A1 (ja) * 2002-11-14 2004-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｐｌｋ阻害剤
WO2005039485A2 (en) * 2003-08-13 2005-05-06 Chiron Corporation Gsk-3 inhibitors and uses thereof
WO2005095382A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012500278A (ja) * 2008-08-20 2012-01-05 シェーリング コーポレイション 置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
US9744172B2 (en) 2010-05-19 2017-08-29 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US10266500B2 (en) 2011-04-22 2019-04-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US10040770B2 (en) 2011-04-22 2018-08-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US10919865B2 (en) 2011-04-22 2021-02-16 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US11325890B2 (en) 2011-04-22 2022-05-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN104302627A (zh) * 2012-05-22 2015-01-21 北卡罗来纳大学教堂山分校 用于治疗癌症的嘧啶化合物
US9567326B2 (en) 2012-05-22 2017-02-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
AU2013266438B2 (en) * 2012-05-22 2017-09-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
US9562047B2 (en) 2012-10-17 2017-02-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US9771330B2 (en) 2012-11-27 2017-09-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
US9649309B2 (en) 2014-04-11 2017-05-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapeutic uses of selected pyrimidine compounds with anti-Mer tyrosine kinase activity
US9603850B2 (en) 2014-04-11 2017-03-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill MerTK-specific pyrazolopyrimidine compounds
US10004755B2 (en) 2014-04-11 2018-06-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapeutic uses of selected pyrrolopyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity
US9555031B2 (en) 2014-04-11 2017-01-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapeutic uses of selected pyrrolopyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity
US9555030B2 (en) 2014-04-11 2017-01-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapeutic uses of selected pyrazolopyrimidine compounds with anti-Mer tyrosine kinase activity
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US11780801B2 (en) 2015-07-24 2023-10-10 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methyl-cyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US11192847B2 (en) 2015-07-24 2021-12-07 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10774033B2 (en) 2015-07-24 2020-09-15 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R, 2R, 5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10584117B2 (en) 2015-07-27 2020-03-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
US10464911B2 (en) 2015-07-27 2019-11-05 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US10538498B2 (en) 2015-07-27 2020-01-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US10717716B2 (en) 2015-08-04 2020-07-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US10494355B2 (en) 2015-10-12 2019-12-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
JP2018530571A (ja) * 2015-10-12 2018-10-18 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としてのオキサジアゾールアミン誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
CN108699048A (zh) * 2015-10-12 2018-10-23 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的噁二唑胺衍生物化合物及包含所述化合物的药物组合物
WO2017065473A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
RU2695133C1 (ru) * 2015-10-12 2019-07-22 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
KR101839137B1 (ko) 2015-10-12 2018-03-26 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN108699048B (zh) * 2015-10-12 2021-12-28 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的噁二唑胺衍生物化合物及包含所述化合物的药物组合物
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
JP2020518628A (ja) * 2017-05-02 2020-06-25 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジーＫｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ピリミジン誘導体化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、及びそれを有効成分として含むｔｙｒｏ３関連疾患の予防または治療用組成物
US11053225B2 (en) 2017-05-02 2021-07-06 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine derivative compound, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and composition for preventing or treating Tyro 3 related disease comprising same as active ingredient
CN109206375A (zh) * 2017-07-07 2019-01-15 中国科学院上海药物研究所 一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其制备及用途
CN109206375B (zh) * 2017-07-07 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其制备及用途
US11958844B2 (en) 2018-07-26 2024-04-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
CN115477686A (zh) * 2022-09-22 2022-12-16 北海黑珍珠海洋生物科技有限公司 一种具有美白功效的珍珠贝活性肽及其应用
CN115477686B (zh) * 2022-09-22 2024-01-30 北海黑珍珠海洋生物科技有限公司 一种具有美白功效的珍珠贝活性肽及其应用

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