CN104302627A - 用于治疗癌症的嘧啶化合物 - Google Patents

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张德晖
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Abstract

本发明公开了式I或II的化合物：或

Description

用于治疗癌症的嘧啶化合物
相关申请
本申请与2011年5月12日提交的PCT申请PCT/US2011/036215和2012年10月01日提交的PCT/US2012/058298有关。
发明领域
本发明涉及化合物、组合物和治疗癌症的方法。
发明背景
急性成淋巴细胞性白血病(ALL)是儿童中最常见的恶性肿瘤，常见类型在75％-85％的病例中通过化疗可治愈。总的来说，每年，更不常见的T细胞和罕见的B细胞亚型出现小于2000个病例，因此可以归类为罕见的疾病；这些亚型预后较差。不幸地是，无论哪种亚型，对治疗的抗性和复发都是儿科癌症死亡的主要原因。另外，ALL化疗可以引起较晚的并发症，其在儿科幸存人群中日益被认识到。实际上，在儿科癌症生存者中，直接与治疗有关的严重迟发效应(神经认知后遗症、听觉并发症、心血管功能障碍、胃肠/肝功能失常、生长迟缓、继发性恶性肿瘤和不育症)的发病率为约25％。更好地了解治疗抗性及其逆转不仅有助于复发的患者，而且有助于降低ALL患者所需化疗的剂量，从而降低对于未来生存者的长期毒性。
发明简述
本发明的第一个方面为式I或II的活性化合物：
其中∶
环A为5-或6-元杂芳基基团(例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基等)。虚线为任选的双键。X为N或O。Y为环A中任何合适位置的碳原子或S或N杂原子。
R1为–R5R6，其中R5为共价键、C1至C3烷基或连接基基团(例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)，和R6为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，且其中R6任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；
R2为–R7R8，其中R7为共价键或C1至C3烷基，且R8为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，且其中R8任选地用独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；
R3选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和烷氧基烷基，其中每个任选地用独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；
R4为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
或其药学上可接受盐。
本发明的另一个方面是在药学上可接受载体中如本文所述的活性化合物。
本发明的另一个方面是在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者给药治疗癌症的有效量的如本文所述的活性化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗癌症和/或用于制备治疗癌症的药物的如本文所述的活性化合物。
优选的实施方案的详细说明
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“烷基”指含有1到10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。如本文使用的“低级烷基”是烷基的子集，在一些实施方案中是优选的，并且指包含1至4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的代表性的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。除非另有说明，否则术语“烷基”或“低级烷基”包括取代的和未取代的烷基或低级烷基，并且这些基团可以被选自下述的基团取代：卤素(例如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、羟基、烷氧基(从而产生聚烷氧基比如聚乙二醇)、链烯基氧基、炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环氧基、杂环基烷氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环基烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰氧基、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰氧基、硝基或氰基，其中m＝0、1、2或3。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“链烯基”指包含1至10个碳原子(或在“低级链烯基”中，1至4个碳原子)的直链或支链烃基，其在正链中包括1至4个双键。链烯基的代表性实例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,4-庚二烯等。除非另有说明，否则术语“链烯基”或“低级链烯基”旨在包括取代的和未取代的链烯基或低级链烯基，这些基团可以被如对于上述烷基或低级烷基所描述的基团取代。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“炔基”指包含1至10个碳原子(或在“低级炔基”中，1至4个碳原子)的直链或支链烃基，其在正链中包括1个三键。炔基的代表性实例包括，但不限于2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基等。除非另有说明，否则术语“炔基”或“低级炔基”旨在包括取代的和未取代的炔基或低级炔基，这些基团可以被与对于上述烷基或低级烷基所述相同的基团取代。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“环烷基”指包含3、4或5至6、7或8个碳的饱和的或部分不饱和的环烃基(其中杂环基中碳可以如下讨论的被取代)。环烷基的代表性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。这些环可以任选地被如本文所述的另外的取代基(比如卤素或低级烷基)取代。除非另有说明，否则术语“环烷基”是上位的，旨在包括如下讨论的杂环基。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“杂环基”或“杂环”指脂肪族(例如，完全或部分饱和的杂环)或芳香族(例如杂芳基)单环或双环环系。单环环系的示例为包含1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任何5元或6元环。5元环具有0-2个双键，6元环具有0-3个双键。单环环系的代表性实例包括，但不限于氮杂环丁烷、氮杂氮丙啶、二氮杂1,3-二氧戊环、二噁烷、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁二唑、噁二唑啉、噁二唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉砜、噻喃、三嗪、三唑、三噻烷等。双环环系的示例为与如本文定义的芳基基团、如本文定义的环烷基基团、或如本文定义的另一个单环环系稠合的任何上述单环环系。双环环系的代表性实例包括，但不限于例如苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二噁烯(benzodioxine)、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、噌啉、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、二氮杂萘、异苯并呋喃、异苯并噻吩、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、酞嗪、嘌呤、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉、噻喃并吡啶(thiopyranopyridine)等。这些环包括其季铵化衍生物，并且可以任选地被选自下述的基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、羟基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环烷氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰氧基、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰氧基、硝基或氰基，其中m＝0、1、2或3。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“芳基”指单环碳环环体系或具有一个或多个芳香环的双环碳环稠环体系。芳基的代表性的实例包括薁基、茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。除非另有说明，否则术语“芳基”旨在包括取代的和未取代的芳基，这些基团可以被与如对于上述烷基或低级烷基所述相同的基团取代。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“芳基烷基”指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括，但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基等。
如本文使用的“杂芳基”为如对于上述杂环所述的。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“烷氧基”指通过氧基-O-连接到母体分子部分的如本文定义的烷基或低级烷基(因此，包括取代的形式比如聚烷氧基)。烷氧基的代表性实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文使用的“卤素”指任何合适的卤素，包括-F、-Cl、-Br和-I。
如本文使用的“巯基”指-SH基团。
如本文使用的“叠氮基”指-N3基团。
如本文使用的“氰基”指-CN基团。
如本文使用的“甲酰基”指-C(O)H基团。
如本文使用的“羧酸”指-C(O)OH基团。
如本文使用的“羟基”指-OH基团。
如本文使用的“硝基”指-NO2基团。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“酰基”指-C(O)R基团，其中R为任何合适的取代基比如芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基或如本文描述的其它合适的取代基。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“烷硫基”指通过如本文定义的硫代部分连接到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括，但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基、己硫基等。
如本文使用的“氨基”指基团-NH2。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“烷基氨基”指基团-NHR，其中R为烷基。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“芳基烷基氨基”指基团-NHR，其中R为芳基烷基。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“二取代的-氨基”指基团-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“酰基氨基”指基团-NRaRb，其中Ra为如本文定义的酰基，Rb选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“酰氧基”指基团-OR，其中R为如本文定义的酰基。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“酯”指-C(O)OR基团，其中R为任何合适的取代基比如烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“酰胺”指-C(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb为任何合适的取代基，比如烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文使用的“亚磺酰基(sulfoxyl)”指式-S(O)R的化合物，其中R为任何合适的取代基，比如烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文使用的“磺酰基”指式-S(O)(O)R的化合物，其中R为任何合适的取代基，比如氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文使用的“磺酸酯”指式-S(O)(O)OR的化合物，其中R为任何合适的取代基，比如烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文使用的“磺酸”指式-S(O)(O)OH的化合物。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“磺酰胺”指-S(O)2NRaRb基团，其中Ra和Rb为任何合适的取代基，比如H、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“脲”指-N(Rc)C(O)NRaRb基团，其中Ra、Rb和Rc为任何合适的取代基，比如H、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“烷氧基酰基氨基”指–N(Ra)C(O)ORb基团，其中Ra、Rb为任何合适的取代基，比如H、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“氨基酰氧基”指–OC(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb为任何合适的取代基，比如H、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文使用的“极性基团”指其中彼此共价键合形成基团的原子的核没有同等地共享结合它们的共价键的电子的基团；即在一个原子周围的电子云比另一个原子的更密集。这导致共价键的一端为相对负性，另一端为相对正性；即，存在一个负极和正极。极性基团的实例包括，不限于卤素、羟基、烷氧基、羧基、硝基、氰基、氨基(伯、仲和叔)、酰氨基、脲基、亚磺酰氨基(sulfonamido)、亚磺酰基、巯基、甲硅烷基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰基、N-叔-丁氧基羰基(或“t-BOC”)基、膦酰基(phosphono)、吗啉代、哌嗪基、四唑基等。参见例如美国专利No.6,878,733，以及醇、硫醇、聚乙二醇、多元醇(包括糖、氨基糖、糖醛酸)、磺酰胺、甲酰胺、酰肼、N-羟基甲酰胺、脲、金属螯合物(包括大环配体或冠醚金属螯合物)。极性基团可以是离子基团。
如本文使用的“离子基”包括阴离子基团和阳离子基团，包括以一种形式不带电荷但是可以容易地转化为离子基(例如，通过在水溶液中质子化或去质子化)的基团(有时，称为“可离子化(ionogenic)”基团)。实例包括，但不限于羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、胺、N-氧化物和铵(包括季铵化的杂环胺，比如咪唑鎓和吡啶鎓)基团。参见，例如美国专利No.6,478,863、6,800,276和6,896,246。另外的实例包括糖醛酸、羧酸、磺酸、胺，和诸如胍鎓、磷酸、膦酸、磷脂酰胆碱、磷鎓、硼酸酯、硫酸酯等的部分。
如本文中单独使用或作为另一个基团的部分使用的“氘”指安全、非放射性的氢同位素。上述基团或取代基中的任何氢都可以被氘替代，以提供“氘代”化合物，在一些实施方案中以修饰/改善代谢稳定性，得到更好的安全性、耐受性和/或功效。
如本文中使用的“连接基基团”或“连接基团”通常是二价芳香族、脂肪族或混合芳香族或脂肪族的基团。因此，连接基团包括直链或支链的、取代或未取代的芳基、烷基、烷基芳基、或烷基芳基烷基连接基团，其中所述烷基基团是饱和的或不饱和的，并且其中所述烷基和芳基基团任选地含有独立选择的杂原子，比如1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，优选含有2-5个、10个或20个碳原子的较短的连接基团，其带有任意如上文所述的杂原子。合适的连接基团的大量实例是已知的，包括但不限于在美国专利No.8,247,572、8,097,609、6,624,317、6,613,345、6,596,935和6,420377中所描述的那些，这些专利的公开内容通过引证的方式整体纳入本文。
如本文使用的“治疗”指赋予罹患疾病的患者益处的任何类型的治疗，所述益处包括改善患者的病症(例如，一个或多个症状)、延迟疾病发展、延迟疾病发病等。
如本文使用的“药学上可接受”指所述化合物或组合物适于给药至受试者，以获得本文所述的治疗，而不会在疾病的严重性和治疗的必要性方面具有过度有害副作用。
本发明的活性化合物可以任选地连同用于治疗癌症的其它化合物一起给药。其它化合物可以任选地共同地给药。如本文使用的术语“共同地”指时间足够接近以产生组合效应(即，共同地可以是同时地，或者其可以是在短时间之内彼此前后进行两个或多个事件)。
本发明主要涉及治疗人类受试者，但是本发明也可以在动物受试者，特别是哺乳动物受试者中进行，比如小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马，以用于兽医目的和用于药物筛选和药物研发目的。受试者可以是任何年龄，包括婴儿、少年(juvenile)、青年(adolescent)、成年人和老年人受试者。
1.活性化合物
如上所述，本发明提供式I或II的活性化合物或其药学上可接受盐：
其中：
环A为5-或6-元杂芳基基团(例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基等)。虚线为任选的双键。X为N或O。Y为环A中任何合适位置的碳原子或S或N杂原子。
R1为-R5R6，其中R5为共价键、C1至C3烷基或连接基基团(例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)，和R6为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，和其中R6任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；
R2为-R7R8，其中R7为共价键或C1至C3烷基，且R8为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，其中R8为任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；
R3选自H、烷基、芳基、芳基烷基；环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、和烷氧基烷基，其中每个任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；
R4为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基。
在前述的一些实施方案中，R5为共价键；在其它实施方案中，R5为C1至C3亚烷基，比如–CH2-，或R5为连接基基团(例如，磺酰胺、酰胺等)。
在前述的一些实施方案中，R7为共价键；在其它实施方案中，R7为C1至C3亚烷基，比如–CH2-。
在一些实施方案中，R6为苯基、哌啶基或C1-C8烷基、或C3至C8环烷基，其中苯基、哌啶基、烷基或环烷基烷基为未取代的或被磺酰基、卤素、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代1至3次。
在其中R8为C1-C8烷基或环己基的一些实施方案中，所述烷基或环己基为未取代的或被羟基或氨基取代1至3次。
在一些实施方案中，R3为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C12杂环烷基烷基、C4-C12芳基烷基、C4-C12杂芳基烷基，其中每个为未取代的或被羟基、卤素或烷氧基取代1至3次。
在一些实施方案中，R4为H。
前述的具体实例包括，但不限于∶
包括其药学上可接受盐。
本发明的化合物的更具体的实例包括，但不限于下表1-8中列出的那些。
如上所述，本文公开的活性化合物可以以其药学上可接受盐的形式提供。药学上可接受盐是保留了母体化合物所期望的生物活性，而不赋予不期望的毒性作用的盐。这样的盐的实例是(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；和与有机酸形成的盐，所述有机酸为比如例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；(b)与元素的阴离子比如氯、溴和碘形成的盐，和(c)衍生自碱的盐，比如铵盐，碱金属盐比如钠和钾盐；碱土金属盐比如钙和镁盐，和与有机碱比如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐。
如本文所述的活性化合物可以根据已知的方法或对本领域技术人员明显的变化方案来制备。
2.药物制剂
根据已知技术，可以将上述活性化合物配制在药物载体中用于给药。参见例如Remington,The Science And Practice of Pharmacy(9th Ed.1995)。在根据本发明的药物制剂的制备中，通常将活性化合物(包括其生理学上可接受的盐)与例如可接受的载体混合。当然，载体必须在与制剂中的任何其它成分相容的意义上讲是可接受的，且必须对患者无害。载体可以为固体或液体，或二者，优选与所述化合物配制为单位剂量制剂，例如片剂，其可以包含0.01或0.5重量％至95重量％或99重量％的活性化合物。可以将一种或多种活性化合物掺入本发明的制剂中，可以通过任何熟知的药学技术制备该制剂，包括混合各组分，任选包括一种或多种辅助成分。
本发明的制剂包括适用于口服、直肠、局部、口颊(例如舌下)、阴道、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、局部(即皮肤和粘膜表面，包括气道表面)、经皮给药、和室内注射(注射到脑室，例如通过植入导管或omman储库，比如在病态肥胖的情况下)的制剂，但是在任何给定情况下，最合适的途径主要取决于所治疗病症的性质和严重性，以及所使用的具体活性化合物的性质。
适用于口服给药的制剂可以以下述单位形式存在，比如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，各自包含预定量的活性化合物；粉末或颗粒剂；水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油型或油包水型乳剂。这样的制剂可以通过任何合适的药物方法制备，所述方法包括使活性化合物和合适的载体(其可以包含一种或多种如上所述辅助成分)混合的步骤。通常，本发明的制剂可以通过将活性化合物与液体或细粉碎的固体载体或二者均匀和紧密混合，然后(如有必要)使得到的混合物进行成形来制备。例如，可以通过将包含活性化合物的粉末或颗粒，任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中，将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式比如粉末或颗粒的化合物压制，制备压制片剂。可以通过在合适的机器中，将用惰性液体粘合剂润湿的粉末化的化合物塑模来制备模制片剂。
适用于口颊(舌下)给药的制剂包括锭剂(lozenge)，其包括在矫味基质中的活性化合物，矫味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；和锭剂(pastille)，其包含在惰性基质中的所述化合物，惰性基质为比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶。
适于肠胃外给药的本发明的制剂包括活性化合物的无菌水和非水注射液，这类制剂优选地与预定接受者的血液等渗。这些制剂可以包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质。水和非水无菌混悬剂可以包括助悬剂和增稠剂。制剂可以存在于单位/剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，临用前只需要加入无菌液体载体，例如盐水或注射用水。临时注射液和混悬液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。例如，在本发明的一个方面，提供在密封容器中的单位剂量形式的可注射的、稳定的无菌组合物，其包括式(I)化合物或其盐。所述化合物或盐以冻干形式提供，其能够用合适的药学上可接受载体重构，形成适于将其注射到受试者的液体组合物。单位剂量形式通常包括约10mg至约10g化合物或盐。当化合物或盐基本上是水不溶性时，可以使用足量的生理上可接受的乳化剂，其量足以使化合物或盐在水性载体中乳化。一种这样有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。
适于直肠给药的制剂优选地以单位剂量栓剂存在。这些可以通过使活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后使得到的混合物成形来制备。
适于局部施用至皮肤上的制剂优选地采用软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、经皮促进剂及其两种或多种的组合。
适用于经皮给药的制剂可以呈适合保持与接受者的表皮长时间紧密接触的贴剂存在。适用于经皮给药的制剂也可以通过离子电渗疗法(参见例如Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))递送，通常采取活性化合物的任选缓冲的水性溶液形式。合适的制剂包括柠檬酸盐或bis/tris缓冲液(pH6)或乙醇/水，并且包含0.1至0.2M的活性成分。
进一步，本发明提供本文公开的化合物及其盐的脂质体制剂。用于形成脂质体混悬剂的技术是本领域熟知的。当化合物或其盐为水溶性盐时，使用常规脂质体技术，可以将化合物及其盐掺入脂质囊中。在这种情况下，由于化合物或盐的水溶性，化合物或盐基本上包裹在脂质体的亲水性中心或核内。使用的脂质层可以具有任何常规组成，并且可以包含胆固醇或可以不含胆固醇。当感兴趣的化合物或盐为水不溶性时，还使用常规脂质体形成技术，盐可基本上包裹在形成脂质体结构的疏水性脂质双层中。在任一种情况下，如通过使用标准声处理技术和均质化技术，可以减小制备的脂质体的大小。
当然，可以将包含本文公开的化合物或其盐的脂质体制剂冻干，得到冻干物，其可以用药学上可接受载体比如水重构，再生脂质体混悬液。
可以由本文公开的水不溶性化合物或其盐制备其它药物组合物，比如水性基质(aqueous base)乳剂。在这种情况下，组合物将包含足量的药学上可接受乳化剂，使需要量的化合物或其盐乳化。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
除了式(I)的化合物或其盐之外，药物组合物还可以包含其它添加剂，比如pH调节添加剂。特别地，有用的pH-调节剂包括酸比如盐酸、碱或缓冲剂，比如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。另外，组合物可以包含微生物防腐剂。有用的微生物防腐剂包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯甲醇。当制剂被置于设计用于多次剂量使用的小瓶中时，通常使用微生物防腐剂。当然，如所指出的，可以使用本领域中熟知的技术将本发明的药用组合物冻干。
3.剂量和给药途径
如上所述，本发明提供药物制剂，其包括在药学上可接受载体中的活性化合物(包括其药学上可接受盐)，用于口服、直肠、局部、口颊、肠胃外、肌内、皮内或静脉内和经皮给药。
任何具体化合物的治疗有效剂量(其用法在本发明范围内)将在化合物与化合物之间、患者与患者之间有些变化，并会取决于患者的病症和递送途径。一般而言，约0.1至约50mg/kg的剂量具有治疗功效，所有重量均基于活性化合物的重量计算(包括使用盐的情况)。在高水平下有关的毒性可限制静脉内剂量至较低水平，比如至多约10mg/kg，所有重量均均基于活性基础的重量计算(包括使用盐的情况)。对于口服给药，可以使用约10mg/kg至约50mg/kg的剂量。在一些实施方案中，对于肌肉注射，可以使用约0.5mg/kg至5mg/kg的剂量。在一些实施方案中，对于静脉内或口服给药，化合物的剂量为1μmol/kg至50μmol/kg，更优选22μmol/kg至33μmol/kg。治疗持续时间可以为每日1次，持续两至三周时间，或直至病症被基本上控制。
活性化合物可以以药学上可接受前药提供，其为本发明的活性化合物的前药以及本发明的化合物的两性离子形式(可能时)，所述前药是在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触，而不会有过度毒性、刺激、过敏反应等，与合理风险/益处比相称，且对于它们的预期用途有效。术语“前药”指在体内快速转化(例如通过血液中水解)得到上式母体化合物的化合物。详细讨论提供在T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as Novel delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.SymposiumSeries and in Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，这两篇都通过引用并入本文。也参见美国专利No.6,680,299。实例包括在受试者体内代谢成具有如本文所述活性化合物的活性的活性药物的前药，其中所述前药为醇或羧酸基(如果这样的基团存在于化合物中)的酯；醇基(如果这样的基团存在于化合物中)的缩醛或缩酮；胺基(如果这样的基团存在于化合物中)的N-曼尼希碱或亚胺；或羰基(如果这样的基团存在于化合物中)的席夫碱、肟、缩醛、烯醇酯、噁唑烷、或噻唑烷，比如在美国专利No.6,680,324和美国专利No.6,680,322中描述的。
如上所述，本文描述的活性化合物可用于治疗癌症。本发明的化合物和方法可治疗癌症的实例包括，但不限于髓性白血病、成淋巴细胞性白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。
在下述非限制性实例中，更详细地解释本发明。
实施例1-7
通式结构I：
实施例1
2-(丁基氨基)-4-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-N-(4-(吗啉代-磺酰基) 苯基)嘧啶-5-甲酰胺
通用方法A：
2,4-二氯-N-(4-(吗啉代-磺酰基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
在0℃下，向2,4-二氯嘧啶-5-甲酰氯(422mg,2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-(吗啉代-磺酰基)苯胺(508mg,2.1mmol)和DIEA(387mg,3.0mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时。然后，加入水。用EtOAc(3x)萃取得到的混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在ISCO上纯化剩余物，得到呈白色固体的标题化合物(701.2mg，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98–11.90(m,1H),8.29(d,J＝6.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),3.65–3.56(m,4H),2.87–2.78(m,4H)；MS m/z 418.30[M+H]+。
2-氯-4-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-N-(4-(吗啉代-磺酰基)苯基)嘧 啶-5-甲酰胺
在0℃下，向2,4-二氯-N-(4-(吗啉代-磺酰基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(700mg,1.68mmol)的IPA(15mL)溶液中加入反式-4-氨基环己醇(231.4mg,2.2mmol)和DIEA(387mg,3.0mmol)。在0℃下，搅拌得到的混合物50分钟，温热至室温，并再搅拌50分钟。然后，除去溶剂，将剩余物溶于DCM和甲醇(20mL,3:2,v/v)的混合物中，使悬浮液过滤通过滤纸，得到呈白色固体的标题化合物(683.4mg，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.69(s,1H),7.96–7.89(m,2H),7.76–7.70(m,2H),4.57(s,1H),3.93–3.81(m,1H),3.64–3.57(m,4H),3.49–3.40(m,1H),2.88–2.78(m,4H),1.95–1.86(m,2H),1.85–1.76(m,2H),1.38–1.20(m,4H)；MS m/z 496.20[M+H]+。
2-(丁基氨基)-4-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-N-(4-(吗啉代-磺酰基) 苯基)嘧啶-5-甲酰胺
在室温下，向2-氯-4-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-N-(4-(吗啉代-磺酰基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(86mg,0.17mmol)的IPA(10mL)溶液中加入丁胺(59.6mg,0.81mmol)和DIEA(124.7mg,0.96mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物3小时。然后，加入水。得到的混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在ISCO上纯化剩余物，得到呈白色固体的标题化合物(59.3mg，64％)。1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.21(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.59–7.53(m,2H),3.93–3.77(m,1H),3.74–3.64(m,4H),3.63–3.58(m,4H),3.56–3.46(m,1H),3.26(t,J＝7.1Hz,2H),2.91–2.81(m,4H),2.05–1.95(m,2H),1.93–1.82(m,2H),1.50–1.41(m,2H),1.33–1.17(m,6H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD+CDCl3)δ166.8,156.4,143.5,128.8,128.6,120.3,120.2,69.2,66.0,45.9,41.0,33.4,31.6,30.2,20.0,13.7；MS m/z 533.30[M+H]+。
表1描述了使用合适的试剂，按照在实施例1中描述的方法(通用方法A)制备的化合物。(注：Mer IC50:++++指<10nM；+++指介于10-100nM之间，++指介于100nM-1μM之间；+指介于1-30μM之间；-指无活性)。
实施例2
2-(丁基氨基)-N-(4-氟苄基)-4-(((反式)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5- 甲酰胺
通用方法B：
2-(丁基氨基)-4-(((反式)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
在0℃下，向2,4-二氯嘧啶-5-甲酰氯(500mg,2.38mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入甲醇(87.6mg,2.73mmol)和二异丙基乙胺(369mg,2.86mmol)。在0℃下，搅拌得到的混合物1小时。然后，除去溶剂。将剩余物(461mg,94％)溶于IPA(20mL)中，接着加入反式-4-氨基环己醇(301.6mg，2.62mmol)，然后滴加DIEA(461.4mg,3.57mmol)。在0℃下，搅拌得到的混合物90分钟。在向其中加入丁胺(208.8mg,2.86mmol)，接着加入DIEA(461.4mg,3.57mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物3小时。然后，加入水。用EtOAc(3X)萃取得到的混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在ISCO上纯化剩余物，得到2-(丁基氨基)-4-(((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(682.6mg,经3步89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.77(s,1H),6.29(s,1H),4.81–4.64(m,1H),4.51(s,3H),4.46-4.38(m,1H),4.13-4.11(m,2H),2.89-2.81(m,2H),2.74(d,J＝9.7Hz,2H),2.35–2.25(m,2H),2.23–2.00(m,6H),1.67(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,162.5,161.3,160.3,95.5,69.7,51.2,48.3,41.1,33.8,31.7,30.3,20.1,13.8；MS m/z 323.20[M+H]+。
2-(丁基氨基)-N-(4-氟苄基)-4-(((反式)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5- 甲酰胺
将2-(丁基氨基)-4-(((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(682.6mg,2.12mmol)和氢氧化锂一水合物(888.4mg,21.2mmol)在甲醇和水(25mL,3:2,v/v)混合物中的混合物加热回流2小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并通过4.0N的HCl(4N)溶液酸化至PH 3。用EtOAc(4x)萃取得到的混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-(丁基氨基)-4-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(647.1mg,99％)，其直接用于下一步中而没有进一步纯化。MS m/z 309.30[M+H]+。
在室温下，向所述酸(61mg,0.20mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU,81.4mg,0.25mmol,1.3eq)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA,77.5mg,0.60mmol,3.0eq)的无水DMF(3.0mL)溶液中滴加在DMF(1.0mL)中的4-氟苄胺(37.5mg,0.30mmol,1.5eq)。将得到的混合物搅拌过夜，然后用EtOAc(15mL)稀释，并用水(3x)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。在HPLC上纯化剩余物，得到呈黄色固体的标题化合物(61.5mg，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(d,J＝7.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.13(s,1H),7.40–7.31(m,1H),7.29–7.22(m,3H),7.00(t,J＝8.6Hz,2H),4.44(d,J＝5.2Hz,2H),4.00(s,1H),3.77–3.62(m,1H),3.40(dd,J＝13.0,6.9Hz,2H),2.15–2.09(m,2H),2.04(d,J＝7.6Hz,2H),1.66–1.54(m,2H),1.49–1.33(m,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；MS m/z 416.30[M+H]+。
表2描述了使用合适的试剂，按照在实施例2中描述的方法(通用方法B)制备的化合物
实施例3
(1r,4r)-4-((2-(丁基氨基)-5-(5-(吗啉代-磺酰基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基) 氨基)环己醇
通用方法C：
4-((6-氯代吡啶-3-基)磺酰基)吗啉
在0℃下，向2-氯吡啶-5-磺酰氯(212mg,1.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入吗啉(87.1mg,1.0mmol)。在0℃下，搅拌得到的混合物10分钟，然后滴加DIEA(194mg,1.5mmol)。在0℃下，搅拌该混合物2小时。然后，用EtOAc(15mL)稀释该混合物，并用水(2x)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在ISCO上纯化剩余物，得到呈白色固体的标题化合物(246.1mg，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73–8.65(m,1H),7.94(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),3.74–3.63(m,4H),2.99(dd,J＝5.6,3.9Hz,4H)；13C NMR(101MHz,cdcl3)δ155.9,148.7,137.9,131.1,124.9,65.9,45.8；MS m/z 263.30[M+H]+。
(1r,4r)-4-((2-(丁基氨基)-5-(5-(吗啉代-磺酰基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基) 氨基)环己醇
向10mL的微波管中装入2,4-二氯嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(55mg,0.20mmol)、K2CO3(41.5mg,0.30mmol)和THF(2.0mL)。然后，在微波照射下，将得到的混合物加热至80℃并持续15分钟。之后，顺序加入4-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)吗啉(52.5mg,0.20mmol)、Pd(PPh3)4(23.1mg,0.02mmol)、K2CO3(41.5mg,0.30mmol)、丁胺(116.8mg,1.60mmol)和水(0.5mL)。在微波照射下，将得到的混合物加热至150℃并持续30分钟。将该混合物用EtOAc(15mL)稀释，并用水(2x)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在ISCO和HPLC上纯化剩余物，得到呈白色固体的标题化合物(27.4mg，28％)和(1r,4r)-4-((2-(丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(25.7mg,49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.65(d,J＝7.1Hz,1H),9.46(t,J＝5.4Hz,1H),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.10(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.19–4.09(m,1H),3.84–3.68(m,5H),3.51–3.44(m,2H),3.15–3.06(m,4H),2.86–2.66(m,3H),2.28–2.15(m,2H),2.13–2.01(m,2H),1.72–1.61(m,2H),1.56–1.36(m,6H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.4,156.9,153.1,146.6,142.8,136.8,130.2,118.9,103.4,69.2,66.0,49.7,45.8,41.3,33.3,31.0,29.5,20.1,13.7；MS m/z 491.30[M+H]+。
表3描述了使用合适的试剂，按照在实施例3中描述的方法(通用方法C)制备的化合物。
实施例4
反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(5-氟代吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇 和
反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)嘧啶 -4-基)氨基)环己醇
通用方法D：
反式4-((5-溴-2-(丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇
向5-溴-2,4-二氯嘧啶(34.2g,150mmol)和4-氨基环己醇(17.3g,150mmol)的i-PrOH(300mL)溶液中加入DIPEA(39.2mL,225mmol)。搅拌反应混合物12小时。然后，在减压下蒸发溶剂，之后将剩余物再溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到4-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)环己醇(46g,150mmol)，使用其而无需进一步纯化。
向4-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)环己醇(46g,150mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入正丁胺(150mL,1.5mol)。在80℃下，加热该反应混合物12小时。然后，在减压下蒸发溶剂，之后将剩余物再溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到反式-4-((5-溴-2-(丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(47.5g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),5.01–4.80(m,2H),3.97–3.82(m,1H),3.65(tt,J＝10.4,4.2Hz,1H),3.31(dt,J＝7.1,6.1Hz,2H),2.21(s,1H),2.16–2.06(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.59–1.49(m,2H),1.49–1.34(m,4H),1.34–1.20(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.14(s),157.59(s),155.72(s),69.70(s),48.85(s),41.39(s),33.94(s),31.84(s),30.62(s),20.12(s),13.86(s).MS m/z 343.0[M+1]+。
反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(5-氟吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇
在对空气开放情况下，在120℃下加热(5-氟吡啶-2-基)三羟基硼酸锂(99mg,0.60mmol)、溴化铜(3.0mg,0.020mmol)、碳酸钾(83.0mg,0.60mmol)、4-((5-溴-2-(丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(68.7mg,0.20mmol)和PdCl2(dppf)(8.2mg,0.010mmol)在DMF和H2O(2.0mL/0.5mL)的混合物中的混合物30分钟，然后使其冷却至室温。通过过滤穿过薄的硅藻土垫料(用DMF洗涤)除去不溶性物质。然后，在减压下除去溶剂，并在ISCO上纯化剩余物，得到反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(5-氟吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(UNC2861A)(46mg,65％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝3.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.93(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),7.80–7.71(m,1H),4.20–4.05(m,1H),3.67(td,J＝10.0,5.1Hz,1H),3.48(s,2H),2.16(d,J＝8.5Hz,2H),2.05–1.92(m,2H),1.67(dt,J＝12.6,7.5Hz,2H),1.59–1.38(m,6H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(ESI+):tR＝4.481min,MS m/z 360.0[M+1]+。
5-(2-(丁基氨基)-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)呋喃-2-甲 醛
使在丁醇(2.5mL)中的乙酸钯(II)(2.9mg,0.013mmol)、磷酸钾(186.8mg,0.88mmol)、反式-4-((5-溴-2-(丁基氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(150mg,0.44mmol)、SPhos(9.1mg,0.022mmol)和(5-甲酰基呋喃-2-基)硼酸(92.3mg,0.66mmol)的混合物脱气，并在N2气氛下加热和在10ml微波管中于150℃下微波照射20分钟。用水稀释得到的混合物，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。在HPLC上纯化剩余物以提供5-(2-(丁基氨基)-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)呋喃-2-甲醛(50.1mg,32％)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ9.49(s,1H),8.22(s,1H),7.28(d,J＝3.8Hz,1H),6.55(d,J＝3.8Hz,1H),5.25–5.07(m,1H),4.13–3.98(m,1H),3.79–3.70(m,1H),3.41(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),2.25–2.15(m,2H),2.10–2.01(m,2H),1.79–1.68(m,1H),1.65–1.55(m,2H),1.54–1.34(m,5H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(101MHz,cdcl3)δ175.1,161.9,158.9,157.7,156.1,150.4,125.0,104.4,69.6,48.6,41.2,33.6,31.9,30.2,20.1,13.9；MS m/z 359.20[M+H]+。
反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)嘧啶 -4-基)氨基)环己醇
在室温下，搅拌1-甲基哌嗪(29.3mg,0.29mmol)、5-(2-(丁基氨基)-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)呋喃-2-甲醛(35mg,0.098mmol)、乙酸(28mg,0.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(62.1mg,0.29mmol)在DCM(10mL)中的混合物2小时，然后用NaHCO3(饱和的)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。在HPLC上纯化剩余物，得到反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(UNC2897A)(35.2mg,82％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),6.68(d,J＝3.4Hz,1H),6.59(d,J＝3.4Hz,1H),4.18–4.09(m,1H),3.99(s,2H),3.64–3.54(m,1H),3.54–3.42(m,2H),3.45–3.32(m,4H),3.18–2.94(m,4H),2.90(s,3H),2.19–1.97(m,4H),1.71–1.62(m,2H),1.59–1.31(m,6H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ160.6,160.2,149.5,146.2,139.4,117.5,114.6,112.7,109.6,68.7,52.5,48.8,42.0,40.8,33.3,30.9,29.0,19.7,12.7；MS m/z 443.35[M+H]+。
表4描述了使用合适的试剂，按照在实施例4中描述的方法(通用方法D)制备的化合物。
实施例5
反式-3-((2-(丁基氨基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环丁醇
通用方法E：
反式-3-((2-(丁基氨基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环丁醇
在微波照射下，于80℃下搅拌2,4-二氯-5-碘嘧啶(456mg,2mmol)和3-氨基环丁醇(183mg,2.1mmol)的iPrOH(6.0mL)溶液20分钟，然后加入BuNH2(1.0mL)。在微波照射下，于100℃下搅拌得到的反应混合物30分钟，然后用盐水淬灭并用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余物溶于DMF/H2O(8.0mL/2.0mL)中。向该溶液中加入2-吡啶基三羟基硼酸锂(882mmol,6.0mmol)、溴化铜(57.4mg,0.40mmol)、碳酸钾(828mg,6.0mmol)和PdCl2(dppf)(164mg,0.20mmol)。在120℃下，加热反应混合物30分钟。然后，在将其冷却至室温之后，用EtOAc(15mL)稀释。使悬浮液过滤穿过薄的硅藻土垫料，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水(2x30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在ISCO上纯化剩余物，得到反式-3-((2-(丁基氨基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环丁醇(UNC2963A)(326mg,52％(经三步))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.57–7.37(m,1H),4.77–4.64(m,1H),4.53–4.41(m,1H),3.75–3.55(m,1H),3.49(s,2H),2.43(t,J＝6.2Hz,4H),1.64(dd,J＝14.8,7.5Hz,2H),1.44(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).MS m/z 314.0[M+1]+。
表5描述了使用合适的试剂，按照在实施例5中描述的方法(通用方法E)制备的化合物。
实施例6
反式-4-((2-(甲基氨基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇
通用方法F:
反式-4-((5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇
在室温下，搅拌2,4-二氯-5-碘嘧啶(2.6g,10mmol)和4-氨基环己醇(1.27g,11mmol)的iPrOH(60mL)溶液并过夜，然后用CH2Cl2稀释，并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。在ISCO上纯化剩余物，得到呈白色固体的反式-4-((5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(3.19g,>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),5.10(d,J＝7.2Hz,1H),3.97(dtd,J＝11.1,7.3,3.8Hz,1H),3.74–3.59(m,1H),2.13(d,J＝12.4Hz,2H),2.02(d,J＝12.4Hz,2H),1.58(d,J＝25.3Hz,1H),1.44(ddd,J＝23.2,12.9,3.2Hz,2H),1.30(ddd,J＝24.2,12.8,3.1Hz,2H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ170.33(s),156.85(s),155.07(s),99.73(s),69.70(s),49.15(s),33.78(s),30.41(s),14.34(d,J＝3.7Hz).LC-MS(ESI+):tR＝5.104min,MS m/z 318.0[M+1]+；
反式-4-((2-(甲硫基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇
在室温下，向反式-4-((5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(2.18g,6.36mmol)在DMF/H2O(16.0mL/4.0mL)混合物的溶液中加入2-吡啶基三羟基硼酸锂(2.80g,19.1mmol)、溴化铜(183mg,1.27mmol)、碳酸钾(2.63g,19.1mmol)和PdCl2(dppf)(519mg,0.64mmol)。在120℃下，加热反应混合物30分钟，然后冷却至室温，之后用EtOAc(15mL)稀释。将得到的悬浮液过滤穿过薄的硅藻土垫料，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水(2x30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱纯化剩余物，得到呈白色固体的反式-4-((2-(甲硫基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(1.06g,53％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58–8.49(m,1H),8.43(s,1H),7.85(ddd,J＝10.0,9.6,5.0Hz,2H),7.34–7.22(m,1H),4.09(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),3.69–3.58(m,1H),2.52(s,3H),2.19–2.11(m,2H),1.98(dd,J＝10.7,7.7Hz,2H),1.50–1.32(m,3H).13C NMR(101MHz,cd3od)δ170.96(s),158.47(s),154.56(s),152.22(s),147.21(s),137.25(s),121.55(s),119.78(s),108.55(s),68.89(s),33.02(s),29.75(s),12.66(d,J＝3.6Hz)。
反式-4-((2-(甲基氨基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇
向反式-4-((2-(甲硫基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(95mg,0.5mmol)的THF(5mL)溶液中加入mCPBA(130mg,0.75mmol)。在室温下，搅拌反应混合物2小时。然后，加入甲胺(2mmol)。在微波照射下，于150℃下加热反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂。在ISCO上纯化剩余物，得到呈浅褐色固体的反式-4-((2-(甲基氨基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(UNC3122A)(120mg,80％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝4.5Hz,1H),8.27–8.15(m,2H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.71–7.58(m,1H),4.18(s,1H),3.68–3.56(m,1H),3.05(s,3H),2.12(s,2H),2.01(d,J＝10.6Hz,2H),1.46(dd,J＝23.8,12.8Hz,4H).LC-MS(ESI+):tR＝3.914min,MS m/z 300.0[M+1]+；
表6描述了使用合适的试剂，按照在实施例6中描述的方法(通用方法F)制备的化合物。
实施例7
反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 环己醇
通用方法G:
(2-氯-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)硼酸
在0℃下，将5-溴-2,4-二氯嘧啶(51g,223.8mmol)溶于无水二噁烷(150mL)中。然后，分几批加入反式-4-氨基环己醇(26.3g,228.3mmol)，接着加入DIEA(37.6g,290.9mmol)。在0℃下，搅拌得到的混合物5小时，并在室温下搅拌3小时，用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。从EtOAc/己烷的混合物重结晶剩余物，得到呈白色固体的反式-4-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)环己醇(55g)，其用于下一步中而无需进一步纯化。
使反式-4-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)环己醇(5.50g,17.94mmol)、双(频哪醇合(pinacolato))二硼(6.83g,26.90mmol)、Pd(dppf)2Cl2(732mg,0.90mmol)和KOAc(5.28g,53.80mmol)在无水二噁烷(125mL)中的混合物充分脱气，并在N2气氛下于90℃下加热75分钟。然后，使该热混合物过滤穿过硅藻土垫料且浓缩，在ISCO上纯化剩余物(以除去大部分未反应的反式-4-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)环己醇)，接着在反相ISCO(洗脱溶剂含有0.1％TFA)上进一步纯化，得到2-氯-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)硼酸(1.84g,经3步36％)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ7.98(s,1H),3.99–3.90(m,1H),3.64–3.56(m,1H),2.07–2.00(m,2H),2.00–1.91(m,2H),1.48–1.34(m,4H)；MS m/z 272.30[M+H]+。
反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 环己醇
使在10mL微波管中的(2-氯-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)硼酸(45mg,0.166mmol)、4-((2-溴吡啶-4-基)甲基)吗啉(85.2mg,0.33mmol)、Pd2(dba)3(7.6mg,0.008mmol)、PCy3(6.9mg,0.025mmol)、K3PO4(0.33mL,在去离子水中1M溶液)和丁胺(50mg,0.66mmol)的混合物脱气，并充满N2(3X)。在微波照射下，于120℃下加热得到的混合物20分钟，然后用水淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。在HPLC上纯化剩余物，得到呈白色固体的反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(UNC3015A)(54.5mg,75％)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.72–8.66(m,1H),8.42–8.34(m,1H),8.04(s,1H),7.52–7.48(m,1H),4.43(s,2H),4.19–4.09(m,1H),3.93–3.83(m,3H),3.70–3.60(m,1H),3.56–3.42(m,2H),3.37–3.30(m,3H),2.20–2.11(m,2H),2.07–1.95(m,2H),1.70–1.62(m,2H),1.55–1.36(m,5H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；MS m/z 441.30[M+H]+。
表8描述了可以使用合适的试剂，同样可按照在实施例7中描述的方法(通用方法G)制备的化合物。
前述为本发明的示例，不应当被看作限制本发明。本发明由下述权利要求书定义，权利要求的等同物也包括于其中。

Claims (20)

1.式I或式II的化合物或其药学上可接受盐：
其中∶
环A为5-或6-元杂芳基；
虚线为任选的双键；
X为N或O；
Y为环A中任何合适位置的碳原子或S或N杂原子；
R1为-R5R6，其中R5为共价键、C1至C3烷基或连接基基团，且R6为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，并且其中R6任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；
R2为–R7R8，其中R7为共价键或C1至C3烷基，且R8为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，其中R8任选地被独立选择的极性基团取代一至三次；
R3选自H、烷基、芳基、芳基烷基；环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、和烷氧基烷基，其中每个任选地被独立选择的极性基团取代一至三次；
R4为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R5为共价键。
3.权利要求1的化合物，其中R5为C1至C3亚烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R5为–CH2-。
5.权利要求1至4的化合物，其中R7为共价键。
6.权利要求1至4的化合物，其中R7为C1至C3亚烷基。
7.权利要求1至4的化合物，其中R7为–CH2-。
8.权利要求1至7的化合物，其中R6为苯基、哌啶基、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，所述苯基、哌啶基、烷基或环烷基烷基为未取代的或被磺酰基、卤素、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代1-3次。
9.权利要求1至8的化合物，其中R8为C1-C8烷基或环己基，所述烷基或环己基为未取代的或被羟基或氨基取代1至3次。
10.权利要求1至9的化合物，其中R3为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C12杂环烷基烷基、C4-C12芳基烷基、C4-C12杂芳基烷基，其中每个为未取代的或被羟基、卤素或烷氧基取代1至3次。
11.权利要求1至10的化合物，其中R2为：
其中X为OH或NH2，且n为0或1。
12.权利要求1至11的化合物，其中R4为H。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有如下结构：
或其药学上可接受盐。
14.权利要求1至12的化合物，其中所述化合物具有结构：
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有结构：
或其药学上可接受盐。
16.组合物，其包括在药学上可接受载体中的权利要求1至15的化合物。
17.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者给药有效地治疗所述癌症量的权利要求1至15的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述癌症选自髓性白血病、成淋巴细胞白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、和脑癌。
19.权利要求1至15的化合物，用于治疗癌症或用于制备治疗癌症的药物。
20.权利要求19的化合物，其中所述癌症选自髓性白血病、成淋巴细胞白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。
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