CN103958510A - 用于治疗癌症的吡咯并嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

Mer受体酪氨酸激酶(Mer)的异位表达已经被确定为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞中的肿瘤细胞存活基因产物和ALL化疗抗性的一个潜在的原因。因此，我们研究了开发小分子Mer抑制剂是否是可能的。本发明的第一个方面是式I、IA或IB的化合物(本文有时称为“活性化合物”)。

Description

用于治疗癌症的吡咯并嘧啶化合物
相关申请
本申请要求2011年10月3日提交的美国临时申请系列号61/542，392和2011年10月14日提交的美国临时申请系列号61/547，183的权益，将其全部内容通过引用并入本文。
本申请涉及2011年5月12日提交的PCT申请号PCT/US2011/036215(代理人案卷号：5470-549-WO)。
发明领域
本发明涉及用于治疗癌症的化合物、组合物和方法。
发明背景
急性成淋巴细胞性白血病(ALL)是儿童中最常见的恶性肿瘤，常见类型在75％-85％的病例中可通过化疗治愈。总起来说，更不常见的T细胞和罕见的B细胞亚型每年出现少于2000个病例，因此可以归类为罕见病；这些亚类具有较差的预后。不幸地是，无论哪种亚型，对治疗的抗性和复发都是儿科癌症死亡的主要原因。另外，ALL化疗可引起晚期并发症，其在儿科幸存人群中日益被认识到。实际上，在儿科癌症幸存者中，直接与治疗相关的严重迟发效应(神经认知后遗症、听觉并发症、心血管功能障碍、胃肠/肝功能失常、成长延迟、继发恶性肿瘤、和不育)的发病率为约25％。更好地了解治疗抗性及其逆转不仅有助于复发的患者，而且有助于降低ALL患者所需化疗的剂量，从而降低对于未来幸存者的长期毒性。
发明简述
Mer受体酪氨酸激酶(Mer)的异位表达已经被确定为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞中的肿瘤细胞存活基因产物和ALL化疗抗性的一个潜在的原因。因此，我们研究了开发小分子Mer抑制剂是否是可能的。
本发明的第一个方面是式I、IA或IB的化合物(本文有时称为“活性化合物”)或其药学可接受盐或前药。
其中：
X和X′中一个为N，X和X′中另一个为C；
式I中的一条虚线为单键，另一条虚线为双键(例如，如式IA和IB中所示)；
R1为芳基；
R2为-R5R6，其中R5为共价键或C1至C3烷基，R6为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，并且R6任选地被独立选择的极性基团取代一至两次；
R3为-NR7R8，其中R7和R8各自独立地选自H、烷基、芳基烷基；环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和烷氧基烷基，各自任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；
或者R2和R3一起形成连接基；
R4为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R5为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基。
本发明的进一步的方面是在药学可接受载体中的如本文所述的活性化合物。
本发明的进一步的方面是一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者给药有效治疗癌症量的如本文所述的活性化合物。
本发明的进一步的方面是如本文所述的活性化合物在治疗癌症中和/或在制备治疗癌症的药物中的用途。
优选的实施方式的详细说明
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“氘”指安全、非放射性的氢同位素(relative of hydrogent)。任何氢都可以被氘替代，以修饰/改善代谢稳定性，得到更好的安全性、耐受性和/或功效。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“烷基”指包含1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括，但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。如本文使用的“低级烷基”为烷基的子组，在一些实施方式中是优选的，并且指包含1至4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的代表性的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，等。除非另有说明，术语“烷基”或“低级烷基”旨在包括取代的和未取代的烷基或低级烷基，并且这些基团可以被选自下述的基团取代：卤素(例如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、羟基、烷氧基(从而产生聚烷氧基比如聚乙二醇)、链烯基氧基、炔基氧基、卤烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环氧基、杂环基烷氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰氧基、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰氧基、硝基或氰基，其中m＝0、1、2或3。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的″链烯基″指包含1至10个碳原子(或在“低级链烯基”中，1至4个碳原子)的直链或支链烃，其在正链中包括1至4个双键。链烯基的代表性实例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2，4-庚二烯等。除非另有说明，术语“链烯基”或“低级链烯基”旨在包括取代的和未取代的链烯基或低级链烯基，这些基团可以被如对于上述烷基或低级烷基所描述的基团取代。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的″炔基″指包含1至10个碳原子(或在“低级炔基”中，1至4个碳原子)的直链或支链烃，其在正链中包括1个三键。炔基的代表性实例包括，但不限于2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基等。除非另有说明，术语“炔基”或“低级炔基”旨在包括取代的和未取代的炔基或低级炔基，这些基团可以被与对于上述烷基或低级烷基所述相同的基团取代。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“环烷基”指包含3、4或5至6、7或8个碳的饱和的或部分不饱和的环烃基(其中在杂环基中碳可以如下讨论的被取代)。环烷基的代表性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。这些环可以任选地被如本文描述的另外的取代基(比如卤素或低级烷基)取代。除非另有说明，术语“环烷基”是通用的，旨在包括如下讨论的杂环基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“杂环基”或“杂环”指脂肪族(例如，完全或部分饱和的杂环)或芳香族(例如杂芳基)单环或双环环系。单环环系的示例为包含1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任何5元或6元环。5元环具有0-2个双键，6元环具有0-3个双键。单环环系的实例包括，但不限于氮杂环丁烷、氮杂、氮丙啶、二氮杂、1，3-二氧戊环、二噁烷、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异咪唑啉、异噻唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁二唑、噁二唑啉、噁二唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉砜、噻喃、三嗪、三唑、三噻烷等。二环环系的示例为与如本文定义的芳基基团、如本文定义的环烷基基团、或者如本文定义的另一个单环环系稠合的任何上述单环环系。二环环系的代表性实例包括，但不限于例如苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二噁烯(benzodioxine)、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、噌啉、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、1，5-二氮杂萘、异苯并呋喃、异苯并噻吩、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、2,3-二氮杂萘、嘌呤、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉、噻喃并吡啶(thiopyranopyridine)等。这些环包括其季铵化衍生物，可以任选地被选自下述的基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、羟基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、卤烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环烷氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰氧基、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰氧基、硝基或氰基，其中m＝0、1、2或3。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“芳基”指单环碳环环体系或具有一个或多个芳香环的双环碳环稠环体系。芳基的代表性的实例包括奠基、茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。除非另有说明，术语“芳基”旨在包括取代的和未取代的芳基，这些基团可以被与对于上述烷基或低级烷基所述相同的基团取代。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“芳基烷基”指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括，但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基等。
如本文使用的“杂芳基”为如对于上述杂环所描述的。如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“烷氧基”指通过氧基-O-连接到母体分子部分的如本文定义的烷基或低级烷基(因此，包括取代的形式比如聚烷氧基)。烷氧基的代表性实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文使用的“卤或卤素(halo)”指任何合适的卤素，包括-F、-Cl、-Br和-I。
如本文使用的“巯基”指-SH基团。
如本文使用的“叠氮基”指-N3基团。
如本文使用的“氰基”指-CN基团。
如本文使用的“甲酰基”指-C(O)H基团。
如本文使用的“羧酸”指-C(O)OH基团。
如本文使用的“羟基”指-OH基团。
如本文使用的“硝基”指-NO2基团。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“酰基”指-C(O)R基团，其中R为任何合适的取代基比如芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基或如本文描述的其它合适的取代基。如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“烷硫基”指通过如本文定义的硫基部分连接到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括，但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基、己硫基等。
如本文使用的“氨基”指基团-NH2。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“烷基氨基”指基团-NHR，其中R为烷基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“芳基烷基氨基”指基团-NHR，其中R为芳基烷基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“二取代的-氨基”指基团-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“酰基氨基”指基团-NRaRb，其中Ra为如本文定义的酰基，Rb选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“酰氧基”指基团-OR，其中R为如本文定义的酰基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“酯”指-C(O)OR基团，其中R为任何合适的取代基比如烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“酰胺”指-C(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb为任何合适的取代基，比如烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文使用的“亚磺酰基(sulfoxyl)”指式-S(O)R的化合物，其中R为任何合适的取代基，比如烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。如本文使用的“磺酰基”指式-S(O)(O)R的化合物，其中R为任何合适的取代基，比如氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。如本文使用的“磺酸酯”指式-S(O)(O)OR的化合物，其中R为任何合适的取代基，比如烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。如本文使用的“磺酸”指式-S(O)(O)OH的化合物。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“磺酰胺”指-S(O)2NRaRb基团，其中Ra和Rb为任何合适的取代基，比如H、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“脲”指-N(Rc)C(O)NRaRb基团，其中Ra、Rb和Rc为任何合适的取代基，比如H、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“烷氧基酰基氨基”指-N(Ra)C(O)ORb基团，其中Ra、Rb为任何合适的取代基，比如H、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“氨基酰氧基”指-OC(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb为任何合适的取代基，比如H、烷基、环烷基、链烯基、炔基或芳基。
如本文使用的“极性基团”指其中彼此共价键合形成基团的原子的核没有同等地共享结合它们的共价键电子的基团；即在一个原子周围的电子云比另一个原子的更密集。这导致共价键的一端为相对负性，另一端为相对正性；即，存在一个负极和正极。极性基团的实例包括，不限于卤素、羟基、烷氧基、羧基、硝基、氰基、氨基(伯、仲和叔)、酰氨基、脲基、氨磺酰基(sulfonamido)、亚硫酰基、巯基、甲硅烷基、S-氨磺酰基、N-氨磺酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰基、N-叔-丁氧基羰基(或“t-BOC”)基、膦酰基(phosphono)、吗琳基、哌嗪基、四唑基等。参见例如美国专利号6,878,733，以及醇、硫醇、聚乙二醇、多元醇(包括糖、氨基糖、糖醛酸)、氨磺酰(sulfonamide)、甲酰胺、酰肼、N-羟基甲酰胺、脲、金属螯合物(包括大环配体或冠醚金属螯合物)。极性基团可以是离子基团。如本文使用的“离子基”包括阴离子基团和阳离子基团，包括在一种形式中不带电荷但是可以容易地转化为离子基(例如，通过在水溶液中质子化或去质子化)的基团(有时称为“可离子化(ionogenic)”基团)。实例包括，但不限于羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、胺、N-氧化物和铵(包括季铵化的杂环胺，比如咪唑鎓和吡啶鎓)基团。参见，例如美国专利号6,478，863；6,800,276；和6,896,246。另外的实例包括糖醛酸、羧酸、磺酸、胺和基团比如胍鎓、磷酸、膦酸、磷脂酰胆碱、磷鎓、硼酸酯、硫酸酯等。
如本文使用的“连接基”通常为二价芳香族、脂肪族或混合芳香族和脂肪族基团。因此，连接基包括直链或支链的、取代的或未取代的芳基、烷基、烷基芳基或烷基芳基烷基连接基，其中所述烷基为饱和的或不饱和的，并且其中所述烷基和芳基基团任选地包含独立选择的杂原子，比如1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子。在一些实施方式中，包含2至20个碳原子的连接基是优选的。合适的连接基的大量实例是已知的，包括但不限于在美国专利号8,247,572；8,097,609；6,624,317；6,613,345；6,596,935；和6,420,377中描述的，将其公开内容以其全部通过引用并入本文。
如本文使用的“治疗”指赋予受疾病痛苦的患者益处的任何类型的治疗，所述益处包括改善患者的病症(例如，一个或多个症状)、延迟疾病发展、延迟疾病发病等。
如本文使用的“药学可接受的”指所述化合物或组合物适于给药至受试者，以获得本文描述的治疗，而不会在疾病的严重性和治疗的必要性方面具有过度有害副作用。
本发明的活性化合物可以任选地连同用于治疗癌症的其它化合物一起给药。其它化合物可以任选地共同地给药。如本文使用的术语“共同地”指时间足够接近以产生组合效应(即，共同地可以是同时地，或者其可以是在短时间之内彼此前后进行两个或多个事件)。
本发明主要涉及治疗人类受试者，但是本发明也可以在动物受试者，特别是哺乳动物受试者中进行，比如小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马，以用于兽医目的和用于药物筛选和药物研发目的。受试者任何年龄，包括婴儿、少儿、青少年、成年人和老年人受试者。
1.活性化合物
如上所述，本发明提供式I、IA或IB的活性化合物或其药学可接受盐或前药：
其中：
X和X′中一个为N，X和X′中另一个为C；
一条虚线为单键(环碳原子和环氮原子之间)，另一条虚线为双键(两个环碳原子之间)；
R1为芳基；
R2为-R5R6，其中R5为共价键或C1至C3烷基，R6为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，并且R6任选地被独立选择的极性基团取代一至两次；
R3为-NR7R8，其中R7和R8各自独立地选自H、烷基、芳基烷基；环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和烷氧基烷基，各自任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；和
R4为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基。
在前述的一些实施方式中，R1为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基为未取代的或被卤素、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代1至3次。
在前述的一些实施方式中，R5为-CH2-。
在前述的一些实施方式中，R8为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或C1-C8烷基芳基。
在前述的一些实施方式中，R6为环己基。
在前述的一些实施方式中，R6被氨基取代一次。
在前述的一些实施方式中，R7为H。
在前述的一些实施方式中，R8为低级烷基。
在前述的一些实施方式中，R4为H。
本发明的化合物的具体实例包括，但不限于在下表1和实施例2中列举的那些。
活性化合物可以以药学可接受前药形式提供，其为本发明的活性化合物的那些前药以及本发明的化合物的两性离子形式(可能时)，前者是在安全的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触，而不会有异常毒性、刺激、过敏反应等，与合理风险/益处比相称，且对于它们的预期用途有效。术语“前药”指在体内快速转化(例如通过血液中水解)得到上式母体化合物的化合物。详细讨论提供在T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs as Novel delivery Systems，Vol.14ofthe A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中，这两篇都通过引用并入本文。也参见美国专利号6,680,299。实例包括在受试者体内代谢成具有如本文描述的活性化合物的活性的活性药物的前药，其中所述前药为醇或羧酸基(如果这样的基团存在于化合物中)的酯；醇基(如果这样的基团存在于化合物中)的缩醛或缩酮；胺基(如果这样的基团存在于化合物中)的N-曼尼希碱或亚胺；或羰基(如果这样的基团存在于化合物中)的席夫碱、肟、缩醛、烯醇酯、噁唑烷、或噻唑烷，比如在美国专利号6，680，324和美国专利号6，680，322中描述的。
如上所述，本文公开的活性化合物以其药学可接受盐形式提供。药学可接受盐是保留了母体化合物所期望的生物活性，而不产生不期望的毒性作用的盐。这类盐的实例是(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸；和与有机酸形成的盐，所述有机酸为比如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；(b)与元素的阴离子比如氯、溴和碘形成的盐，和(c)衍生自碱的盐，比如铵盐；碱金属盐比如钠和钾盐；碱土金属盐比如钙和镁盐，和与有机碱比如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐。
如本文描述的活性化合物可以根据已知的方法或其对本领域技术人员显而易见的变化来制备。
2.药物制剂
根据已知技术，可以用药学载体，将上述活性化合物配制用于给药。参见例如Remington，The Science And Practice ofPharmacy(9thEd.1995)。在制备根据本发明的药学制剂中，通常将活性化合物(包括其生理上可接受的盐)与特别的可接受的载体混合。从与制剂中的任何其它成分可配伍的意义上讲，载体当然必须是可接受的，且必须对患者无害。载体可以为固体或液体，或二者，优选与所述化合物配制为单位剂量制剂，例如片剂，其可以包含0.01或0.5重量％至95重量％或99重量％的活性化合物。可以将一种或多种活性化合物掺入本发明制剂中，可以通过任何熟知的药学技术制备该制剂，包括将各组分混合，任选包括一种或多种辅助成分。
尽管在任何给定情况下，最合适的途径主要取决于所治疗病症的性质和严重性，以及所使用的具体活性化合物的性质，但是本发明的制剂包括适用于口服、直肠、局部、口颊(例如舌下)、阴道、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、局部(即皮肤和粘膜表面，包括气道表面)经皮给药、和室内注射(注射到脑室，例如通过植入导管或omman储库，比如在病态肥胖的情况下)的制剂。
适于口服给药的制剂可以以下离散的单位形式存在，比如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，各自包含预定量的活性化合物；粉末或颗粒剂；水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油或油包水乳剂。可以通过任何合适的药学方法制备这类制剂，所述方法包括使活性化合物和合适的载体(其可以包含一种或多种如上所述辅助成分)混合的步骤。通常，可以通过将活性化合物与液体或细粉碎的固体载体或二者均匀和紧密混合，然后(如必要的话)将得到的混合物进行成形，来制备本发明制剂。例如，可以通过将包含活性化合物的粉末或颗粒，任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制，制备片剂。可以通过在合适的机器中，将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式比如粉末或颗粒的化合物压制，制备压制片。可以通过在合适的机器中，将用惰性液体粘合剂润湿的粉末化的化合物塑模，制备模制片。
适于口颊(舌下)给药的制剂包括锭剂(lozenge)，其包括在矫味基质中的活性化合物，矫味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；和锭剂(pastille)，其包含在惰性基质中的所述化合物，惰性基质为比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶。
适于肠胃外给药的本发明的制剂包括活性化合物的无菌水和非水注射液，这类制剂优选与预定接受者的血液等渗。这些制剂可以包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质。水和非水无菌混悬剂可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位\剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，临用前只需要加入无菌液体载体，例如盐水或注射用水。临时注射液和混悬液可由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。例如，在本发明的一个方面，提供在密封容器中的单位剂型的可注射的、稳定的无菌组合物，该组合物包括式(I)化合物或其盐。以冻干形式提供化合物或盐，它们能够用合适的药学可接受载体重构，形成适于将其注射到受试者的液体组合物。单位剂型通常包括约10mg至约10g化合物或盐。当化合物或盐基本上不溶于水时，可以以足以使化合物或盐在水性载体中乳化的量使用生理上可接受的足量的乳化剂。一种这样有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。
适于直肠给药的制剂优选地以单位剂量栓剂存在。这些可以通过使活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后使得到的混合物成形制备。
适于局部施用至皮肤上的制剂优选地采用软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、经皮促进剂及其两种或多种的组合。
适于经皮给药的制剂可以呈适合保持与接受者的表皮长时间紧密接触的离散贴剂存在。适于经皮给药的制剂也可以通过离子电渗疗法(参见例如PharmaceuticalResearch3(6)：318(1986))递送，通常采取活性化合物的任选缓冲的水性溶液形式。合适的制剂包括柠檬酸盐或二＼三缓中剂(pH6)或乙醇/水，并且包含0.1至0.2M活性成分。
另外，本发明提供本文公开的化合物及其盐的脂质体制剂。形成脂质体混悬剂的技术是本领域熟知的。当化合物或其盐为水溶性盐时，使用常规脂质体技术，可以将化合物及其盐掺入脂质囊中。在这种情况下，由于化合物或盐的水溶性，化合物或盐基本上包裹在脂质体的亲水性中心或核内。使用的脂质层可以具有任何常规组成，并可以包含胆固醇或可以不合胆固醇。当感兴趣的化合物或盐为水不溶性时，还使用常规脂质体形成技术，盐可基本上包裹在形成脂质体结构的疏水性脂质双层中。在任一情况下，如通过使用标准声技术和均化技术，可以减小制备的脂质体的大小。
当然，可以将包含本文公开的化合物或其盐的脂质体制剂冻干，得到冻干物，其可以用药学可接受载体比如水重构，再生脂质体混悬液。
可以由本文公开的水不溶性化合物或其盐制备其它药物组合物，比如水性基质(aqueous base)乳剂。在这种情况下，组合物将包含足量的药学可接受乳化剂，使需要量的化合物或其盐乳化。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
除了式(I)的化合物或其盐之外，药物组合物还可以包含其它添加剂，比如pH调节添加剂。特别地，有用的pH-调节剂包括酸比如盐酸、碱或缓冲剂，比如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。另外，组合物可以包含微生物防腐剂。有用的微生物防腐剂包括羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯和苯甲醇。当制剂被置于适于多剂量使用的小瓶中时，通常使用微生物防腐剂。当然，如指出的，可以使用本领域中熟知的技术将本发明的药用组合物冻干。
3.剂量和给药途径
如上所述，本发明提供药学制剂，其包括在药学可接受载体中的活性化合物(包括其药学可接受盐)，用于口服、直肠、局部、口颊、肠胃外、肌内、皮内或静脉内和经皮给药。
任何具体化合物的治疗有效剂量——其用法在本发明范围内——在化合物与化合物之间、患者与患者之间将有些不同，并将取决于患者的病症和递药途径。一般而言，所有重量均基于活性化合物的重量计算(包括使用盐的情况)，约0.1至约50mg/kg的剂量将具有治疗功效。所有重量均均基于活性化合物的重量计算(包括使用盐的情况)，在高水平下涉及的毒性可限制静脉内剂量至较低水平比如至多约10mg/kg。对于口服给药，可以使用约10mg/kg至约50mg/kg的剂量。在一些实施方式中，对于肌肉注射，可以使用约0.5mg/kg至5mg/kg的剂量。在一些实施方式中，对于静脉内或口服给药，化合物的剂量为1μmol/kg至50μmol/kg，更优选22μmol/kg至33μmol/kg。治疗持续时间可以为每日1次，持续两至三周时间，或直至病症被基本上控制。
如上所述，本文描述的活性化合物可用于治疗癌症。本发明的化合物和方法可以治疗的癌症实例包括，但不限于髓性白血病、成淋巴细胞性白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。
在下述非限制性实例中，更详细地解释本发明。
实施例1
7-((反式-4-氨基环己基)甲基)-N-丁基-5- (4-氟苯基-)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
通用方法A：
反式-4-((5-溴-2-(丁基氨基)- 7H-吡咯并[2,3d-]嘧啶-7-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯
给10mL微波管装入5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.23g，1.0mmol)、反式-4-(碘甲基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(0.51g，1.5mmol)、K2CO3(0.28g，2.0mmol)、DMSO(1.5mL)和THF(3mL)。将该混合物在微波中于150℃下加热100分钟。在反应混合物冷却至环境温度之后，加入正-丁胺(0.18g，2.5mmol)。将该混合物在微波中于150℃下加热90分钟。在冷却至环境温度之后，将反应物倾倒入水中，并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过Isco纯化粗混合物，得到呈白色固体的反式-4-((5-溴-2-(丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，73％)。MS m/z480.2[M+H]+。
7-((反式-4-氨基环己基)甲基)-N-丁基-5-(4-氟苯基-)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
给10mL微波管装入反式-4-((5-溴-2-(丁基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.096g，0.20mmol)，4-氟苯基-硼酸(0.042g，0.30mmol)、碳酸钾(0.055g，0.40mmol)、四(三苯基膦)钯(0.024g，0.020mmol)、二噁烷(2mL)和水(0.50mL)。将反应物在微波中于120℃下加热10分钟。用EtOAc稀释反应物，并用水洗涤。用Et0Ac(3次)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过Isco纯化，得到反式-4-((2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。将该中间体溶于CH2Cl2(2mL)中。在环境温度下，加入三氟乙酸(0.6mL)。在搅拌2h之后，蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的7-((反式-4-氨基环己基)甲基)-N-丁基-5-(4-氟苯基-)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(UNC1537A)(TFA盐)(UNC1537A)(0.032g，41％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(s，1H)，7.67(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.21(t，J＝8.5Hz，2H)，4.10(d，J＝7.0Hz，2H)，3.54(t，J＝7.1Hz，2H)，3.16-3.01(m，1H)，2.07(d，J＝10.3Hz，2H)，2.04-1.92(m，1H)，1.85(d，J＝12.2Hz，2H)，1.76-1.65(m，2H)，1.54-1.44(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)，1.34-1.20(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)；MS m/z396.3[M+H]+。
表1描述了使用合适的试剂按照实施例1中描述的方法(通用方法A)制备的化合物(注意：Mer IC50：++++指<10nM；+++指介于10-100nM之间，++指介于100nM-1μM之间；+指介于1-30μM之间；-指无活性)
实施例2
反式-4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-) -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己醇
通用方法B：
5-溴-7-(反式-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)- 2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.13g，0.50mmol)和顺式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己醇(0.23g，1.0mmol)在甲苯(8mL)中的悬浮液中加入(氰基亚甲基)三甲基正膦(CMMP；根据Chem.Pharm.Bull.2003，51(4)，474-476.制备的)(6.3mL，在THF中0.16M，1.0mmol)。将得到的澄清溶液回流16h。用盐水洗涤反应混合物，并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。在ISCO上纯化残余物，得到期望的产物(0.16g，72％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，7.27(s，1H)，4.70(tt，J＝12.2，3.9Hz，1H)，3.69(tt，J＝10.5，4.2Hz，1H)，2.09-1.99(m，3H)，1.86-1.71(m，2H)，1.66-1.54(m，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H).MS m/z444.2[M+H]+。
反式-4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己醇
在微波管中，向5-溴-7-(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.082g，0.18mmol)在异丙醇(2.0mL)中的溶液中加入正-丁基胺(0.033g，0.45mmol)。将得到的混合物在微波照射下于150℃下加热1.5h。在反应冷却至室温之后，在真空下蒸发溶剂和过量的胺。将残余物溶于THF中，并在真空(3次)下浓缩。然后，将其溶于在微波管中的THF(2.0mL)中。向该溶液中加入K2CO3(0.050g，0.36mmol)、Pd(PPh3)4(0.021g，0.018mmol)、(4-氟苯基-)硼酸(0.038g，0.27mmol)和H2O(0.5mL)。将得到的混合物在微波照射下于150℃下加热10分钟。在冷却至室温之后，将其用盐水洗涤并用EtOAc(5次)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过短硅胶柱过滤残余物，得到N-丁基-7-(反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-5-(4-氟苯基-)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
向粗N-丁基-7-(反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-5-(4-氟苯基-)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的MeOH(2.0mL)溶液中加入浓HCl溶液(3滴，37％水溶液)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜，然后浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物，得到期望的产物(UNC1671A)(0.025g，经3个步骤36％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，7.80(s，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.24-7.16(m，2H)，4.64-4.52(m，1H)，3.79-3.67(m，1H)，3.55(t，J＝7.1Hz，2H)，2.18-2.11(m，2H)，2.11-2.01(m，4H)，1.77-1.66(m，2H)，1.59-1.44(m，4H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)；MS m/z383.2[M+H]+。
表2描述了使用合适的试剂按照实施例2中描述的方法(通用方法B)制备的化合物。(注意：Mer IC50：++++指<10nM；+++指介于10-100nM之间，+4-指介于100nM-1μM之间；+指介于1-30μM之间，-指无活性)
实施例3
顺式和反式-(1r，4r)-4-(2-(丁基氨基)-5-(4- 氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己醇
通用方法C：
N-丁基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺
向2-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.62g，4mmol)在5mL iPrOH中的悬浮液中加入nBuNH2(2.5mL，25.3mmol)，接着加入HCl(2.0mL，在二噁烷中4.0M，8mmol)。将得到的溶液在微波照射下于170℃下加热1h。将得到的溶液在微波照射下于170℃下加热1h。通过LC-MS监测反应。当必要时，应当延长反应时间。在蒸发溶剂之后，用最少量的MeOH洗涤粗产物。收集固体，并通过ISCO纯化MeOH滤液，得到期望的产物(0.73g96％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)68.42(d，J＝0.8Hz，1H)，7.53(d，J＝3.1Hz，1H)，6.27(dd，J＝3.0，0.8Hz，1H)，3.37(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68-1.57(m，2H)，1.52-1.36(m，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；MS m/z191.2[M+H]+。
N-丁基-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向N-丁基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(0.73g，3.85mmol)、CuI(0.074g，0.39mmol)和K3PO4(1.63g，7.7mmol)的混合物中加入DMF(10mL)、4-氟碘苯(0.54mL，4.62mmol)和N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.24mL，1.54mmol)。将该混合物在110℃下加热16h，然后在室温下通过硅藻土塞过滤，并用MeOH洗涤。浓缩滤液，并通过ISCO纯化，得到期望的产物(1.079g，99％)。MS m/z285.2[M+H]+。
7-溴-N-丁基-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺
在室温下，向N-丁基-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(1.03g，3.61mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(0.71g，3.97mmol)。搅拌得到的溶液1小时，并用EtOAc稀释。将得到的溶液用饱和的NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。将EtOAc层干燥(Na2SO4)、浓缩并通过ISCO纯化，得到期望的产物(1.05g，80％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.32-7.21(m，2H)，3.44(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68-1.54(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MSm/z363.1[M+H]+。
N-丁基-7-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己-1-烯-基)-5- (4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺
在室温下，将7-溴-N-丁基-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(0.11g，0.3mmol)、叔丁基二甲基(4-(4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)环己-3-烯-基-氧基)硅烷(0.15g，0.45mmol)、膦酸钾(0.083g，0.60mmol)、四(三苯基膦)钯(0.035g，0.03mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的混合物搅拌1分钟，然后在微波照射下于150℃下加热1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。用EtOAc(3次)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过ISCO纯化，得到期望的产物(0.12g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.32(s，1H)，7.20(t，J＝8.5Hz，2H)，7.17-7.12(m，1H)，4.97(t，J＝5.6Hz，1H)，4.09-3.95(m，1H)，3.49(dd，J＝13.3，6.5Hz，2H)，2.68-2.44(m，3H)，2.35-2.23(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.72-1.59(m，2H)，1.52-1.39(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)；MSm/z495.3[M+H]+。
4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯醇
向N-丁基-7-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己-1-烯-基)-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(0.12g，0.25mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入2滴浓HCl溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时，并浓缩，得到所述用途期望的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.23(s，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.40-7.31(m，2H)，6.88(s，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77-2.66(m，1H)，2.63-2.51(m，2H)，2.28-2.16(m，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.54-1.40(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)；MS m/z381.2[M+H]+。
顺式-和反式-4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)- 5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己醇
在H2气氛下，将4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯醇(0.095g，0.25mmol)和Pd/C(0.01g，10wt％)在5mL MeOH中的混合物搅拌3小时。在通过硅藻土塞过滤之后，浓缩滤液，并通过制备性HPLC纯化。得到呈主要产物的顺式-4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇(0.040g)。将反式-4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇与4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇(0.035g)共洗脱。
向反式-4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇和4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇(0.035g，～0.091mmol)的混合物在5mL MeOH中的溶液中加入Pd/C(0.004g，10重量％)。在空气下搅拌该混合物过夜。在通过硅藻土塞过滤之后，浓缩滤液，并通过ISCO纯化，得到顺式-4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇(0.010g，经3步13％)和反式-4-(2-(丁基氨基)-5-(4-氟苯基-)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇(0.012g+0.040g，经3步52％)。顺式-异构体(UNC1861A)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.55-7.49(m，3H)，7.32-7.25(m，2H)，4.06-3.99(m，1H)，3.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.97(tt，J＝10.6，3.7Hz，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.93-1.82(m，4H)，1.79-1.68(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；MS m/z383.3[M+H]+。反式-异构体(UNC1860A)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，7.53-7.47(m，3H)，7.28(t，J＝8.7Hz，2H)，3.69-3.57(m，1H)，3.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.83(tt，J＝12.4，3.2Hz1H)，2.20-2.13(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.73-1.58(m，4H)，1.53-1.39(m，4H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；MS m/z383.3[M+H]+。
实施例4
4-(2-(丁基氨基)-5-(4-(吗琳基甲基)苯基)- 5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇
通用方法D：
7-溴-2-氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
在室温下，向2-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.54g，10mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(2.00g，11mmol)。将得到的溶液搅拌1小时，并用EtOAc稀释。用饱和的NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤得到的溶液。将EtOAc层干燥(Na2SO4)、浓缩并通过ISCO纯化，得到期望的产物(1.75g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，7.60(s，1H)；MS m/z234.0[M+H]+。
7-溴-2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
在0℃下，向NaH(300mg，在矿物油中60％，7.5mmol)在THF(30mL)中的悬浮液中滴加7-溴-2-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.16g，5.0mmol)在THF(20mL)中的溶液。在20min之后，滴加TrCl(1.674g，6mmol)在THF(10mL)中的溶液。搅拌反应混合物6小时，用盐水淬灭，并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过ISCO纯化残余物，得到期望的产物(2.38g，>99％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37-7.32(m，9H)，7.14-7.11(m，6H)。
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己 醇
在-78℃下，向7-溴-2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(2.00g，3.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入2.5N BuLi在己烷(2.82mL，7.04mmol)中的溶液。然后，在15分钟之后，加入4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己酮(1.2mL)。在-78℃下，搅拌反应物3小时，用盐水淬灭，并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过ISCO纯化残余物，得到期望的产物(1.52g，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，两种异构体)δ7.64-7.56(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.35-7.31(m，9H)，7.16-7.10(m，6H)，3.73-3.68(m，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.07-1.94(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.76-1.62(m，2H)，0.82(s，9H)，0.01(s，6H)。
7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)-2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[3,2-d] 嘧啶
向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己-醇(1.00g，1.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入MsCl(275mg，2.4mmol)，接着加入NEt3(808mg，8mmol)。在室温下，搅拌反应混合物6小时，用盐水淬灭，并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过ISCO纯化残余物，得到期望的产物(485mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.34(s，1H)，7.25-7.21(m，9H)，7.08-7.05(m，6H)，6.89(s，1H)，3.90-3.86(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.85-1.82(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。
N-丁基-7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[3,2- d]嘧啶-2-胺
向7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)-2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(485mg，0.8mmol)在二噁烷(3.0ml)中的溶液中加入Pd2(dba)3(73mg，0.08mmol)。搅拌反应混合物，直到溶液变澄清。然后，加入2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基(152mg，0.32mmol)，接着加入水(4.0mL)和氢氧化钾(135mg，2.4mmol)。在氩气氛下，将反应混合物在回流下加热12小时，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过ISCO纯化残余物，得到期望的产物(360mg，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.30-7.28(m，9H)，7.19-7.15(m，7H)，7.07(s，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.42-3.37(dd，J1＝12Hz，J2＝8Hz，2H)，2.55-2.47(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.28-2.21(m，1H)，1.93-1.86(m，1H)，1.75-1.70(m，2H)，1.69-1.58(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)，0.89(t，J＝4Hz，3H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。
4-2-(丁基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己醇
向N-丁基-7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(992mg，1.54mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入加入三氟乙酸(5.0mL)。搅拌反应混合物4小时，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc稀释。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物溶于MeOH(6.0mL)中，加入Pd/C(44mg)。然后，在氢气氛下搅拌反应混合物12小时，接着过滤。浓缩滤液，得到褐色残余物。向残余物在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入PCC(665mg，3.084mmol)和硅胶(668mg)的混合物。在30分钟之后，用水淬灭反应物，并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过ISCO纯化残余物，得到期望的产物4-(2-(丁基氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己酮(MS m/z287.2[M+H]+)。在-40℃下，向4-(2-(丁基氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己酮在MeOH(10mL)中的溶液中慢慢地加入NaBH4(67mg，1.71mmol)。在1h之后，用水淬灭反应，并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过ISCO纯化残余物，得到期望的产物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。MS m/z289.2[M+H]+。
N-丁基-7(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-5-(4-(吗琳基甲基)苯基)-5H-吡咯并 [3,2-d]嘧啶-2-胺
向4-(2-(丁基氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇(122mg，0.423mmol)和TBSC1(77mg，0.51mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入咪唑(44mg，0.636mmol)。搅拌反应混合物6小时，用水淬灭，并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过ISCO纯化残余物，得到期望的产物N-丁基-7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(59mg，0.14653mmol)。MS m/z403.3[M+H]+。
向N-丁基-7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(59mg，0.14653mmol)和4-碘苄基吗啉(67mg，0.22mmol)在NMP(1mL)中的溶液中加入CuI(3mg，0.022mmol)和N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(2mg，0.044mmol)。在微波照射下，于195℃下搅拌反应混合物30分钟。然后，用EtOAc稀释反应物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过ISCO纯化残余物，得到期望的产物(85mg，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.17(s，1H)，4.86(s，1H)，3.71-3.52(m，4H)，3.44-3.38(m，4H)，3.32-3.17(m，1H)，2.81-2.71(m，2H)，2.45-2.33(m，4H)，2.15-2.04(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.61-1.29(m，8H)，0.94-0.75(m，12H)，0.00(s，6H).MS m/z578.4[M+H]+。
4-(2-(丁基氨基)-5-(4-(吗琳基甲基)苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)环己醇
向N-丁基-7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-5-(4-(吗琳基甲基)苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-氨基(84mg，0.14653mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液中加入0.15mL的浓HCl。搅拌反应混合物过夜，并除去溶剂。通过ISCO纯化残余物，得到期望的产物(UNC2221A)(68mg，99％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(s，1H)，8.13(s，1H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.48(t，J＝8Hz，2H)，3.37-3.29(m，2H)，3.18-3.11(m，1H)，2.78(tt，J1＝12Hz，J2＝4Hz，1H)，2.02(t，J＝16Hz，4H)，1.68-1.57(m，4H)，1.43-1.13(m，4H)，0.91(t，J＝8Hz，3H).MS m/z464.3[M+H]+。
表3描述了使用合适的试剂按照实施例4中描述的方法(通用方法D)制备的化合物(注意：Mer IC50：++++指<10nM；+++指介于10-100nM之间，++指介于100nM-1μM之间；+指介于1-30μM之间；-指无活性))
实施例5
5-(4-((4-甲基哌嗪- 1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的大环衍生物
通用方法E：
5-(4-((4-甲基哌嗪- 1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的大环衍生物
将5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.43mmol)、2-(3-溴丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(173mg，0.65mmol)和K2CO3(119mg，0.86mmol)在DMSO和THF(8.0mL，1∶3，体积/体积)混合物中的悬浮液在微波照射下于100℃下加热30分钟。将该混合物用乙酸乙酯(35mL)稀释，用水(3次)洗涤，并浓缩，得到粗2-(3-(5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(MS m/z420.05[M+H]+)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
向粗2-(3-(5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮在THF和水的混合物(10mL，3∶2，体积/体积)中的溶液中加入5-氨基戊酸(172.3mg，1.47mmol)。将得到的混合物在微波照射下于150℃加热1小时。在除去溶剂之后，将残余物溶于乙醇和水(20mL,3∶2，体积/体积)的混合物中，接着加入肼(1.5mL)。然后，将反应混合物在80℃下加热过夜。除去溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到呈澄清油状物的5-((7-(3-氨基丙基)-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)戊酸(MSm/z371.10[M+H]+)。
向该澄清油状物在DMF/DCM(120mL，2∶3，体积/体积)中的溶液中加入TBTU(115mg)和三乙胺(2.2mL)。在室温下，搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，并将残余物(MS m/z353.10[M+H]+)溶于二噁烷(6.0mL)中，接着加入4-(4-甲基哌嗪基)甲基苯基硼酸频哪醇酯(135mg，0.43mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)、K2CO3(128mg，0.93mmol)和水(2.0mL)。将得到的混合物在微波照射下于150℃下加热15分钟，用水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(4次)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。HPLC纯化残余物，得到呈TFA盐的期望产物。用在甲醇中的7N NH3溶液中和该盐，并在ISCO上纯化，得到呈白色固体的期望产物(UNC2434A)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(s，1H)，5.47(s，2H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.47-3.40(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.57-2.46(m，6H)，2.42-2.38(m，2H)，2.27(s，3H)，1.96-1.89(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)；MSm/z462.30[M+H]+。
前述为本发明的示例，不应当被看作限制本发明。本发明由下述权利要求书定义，其中包括与权利要求的等同物。

Claims (19)

1.式I的化合物或其药学可接受盐：
其中：
X和X′中一个为N，X和X′中另一个为C；
式I中的一条虚线为单键，式I的另一条虚线为双键；
R1为芳基或杂芳基；
R2为-R5R6，其中R5为共价键或C1至C3烷基，R6为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，并且R6任选地被独立选择的极性基团取代一至两次；
R3为-NR7R8，其中R7和R8各自独立地选自H、烷基、芳基烷基；环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和烷氧基烷基，各自任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；
或者R2和R3一起形成连接基；
R4为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基；和
R5为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基。
2.权利要求1的化合物，具有式IA的结构：
3.权利要求1的化合物，具有式IB的结构：
4.权利要求1至3的化合物，其中R5为共价键。
5.权利要求1至4的化合物，其中R5为C1至C3烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R5为-CH2-。
7.权利要求1-6的化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基为未取代的或被卤素、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代1至3次。
8.权利要求1至7的化合物，其中R8为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8芳基烷基。
9.权利要求1至8的化合物，其中R6为环己基。
10.权利要求1至9的化合物，其中R6被氨基/羟基取代一次。
11.权利要求1至10的化合物，其中R7为H。
12.权利要求1至11的化合物，其中R8为低级烷基。
13.权利要求1至12的化合物，其中R4为H。
14.权利要求1的化合物或其药学可接受盐，其中所述化合物具有结构：
15.药物组合物，包含在药学可接受载体中的权利要求1至14的化合物。
16.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括给药所述受试者有效治疗所述癌症量的权利要求1至14的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述癌症选自髓性白血病、成淋巴细胞性白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。
18.权利要求1至14的化合物在治疗癌症中或在制备治疗癌症的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述癌症选自髓性白血病、成淋巴细胞性白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。
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