JP5078986B2 - Hivを阻害する5−アミド置換されたピリミジン - Google Patents
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Description
各R1は独立して水素;アリール;ホルミル;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニルであり;
R2、R3、R7およびR8は独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)R10;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC2〜6アルケニル;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC2〜6アルキニルであり;
R4およびR9は独立してヒドロキシ;ハロ;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)R10;−S(=O)rR10;−NH−S(=O)rR10;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;−NHC(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC1〜12アルキル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC2〜12アルケニル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC2〜12アルキニルであり;
R5はC3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;アリール;Het;ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アリール、Het、場合により1もしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アリールC1〜6アルキルオキシカルボニルおよびC3〜7シクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜6アルキルであるか;またはR5は2個のC1〜6アルキルオキシ基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R6は水素もしくはC1〜6アルキルであり;あるいは
R5とR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピペラジニル;場合によりC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニルを形成し;
各R10は独立してC1〜6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、またはポリハロ−C1〜6アルキルであり;
Xは−NR1−、−O−、−C(=O)−、−CH2−、−CHOH−、−S−、−S(=O)r−であり;
各Yは独立して−NR1−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)r−であり;
各rは独立して1もしくは2であり;
各Hetは独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルであり;これらは各々場合によりC1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシでもしくはシアノで置換されたC2〜12アルケニルから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各アリールは独立してフェニルもしくはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)−アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、フェニルC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Hetおよび−Y−Hetから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである]
の化合物、立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩、その製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、そのN−オキシドに関する。
6アルケニル基および1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−メチル−1−ヘキセニル、1,2−ジメチル1−ペンテニル、2−メチル−1−ヘキセニル、2−エチル−2−ペンテニル、3−プロピル−2−ヘキセニル、1−オクテニル、2−オクテニル、1−ノネニル、1−デセニル、1−ウンデセニル、1−ドデセニルなどのような高級同族体が包含される。C2〜12アルケニルの中で好ましいのは、C2〜6アルケニル基である。
ー中心を含有し、そして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。特に興味深いのは、立体化学的に純粋である式(I)の化合物である。
(a)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)
R10である;
(b)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;−C(=O)R10である;
(c)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキルである;
(d)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;シアノである;
(e)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ハロ;C1〜6アルキル;シアノである;
(f)R2およびR3が水素であり、そしてR7およびR8が独立して水素;ハロ;シアノである
態様Aのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
(a)R4およびR9が独立してヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;−C(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜12アルキル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルケニル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルキニルである;
(b)R4およびR9が独立してヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;−C(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜12アルキル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルケニル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルキニルであり;そしてここで、各Hetが特に、場合によりハロ、C1〜6アルキル、シアノ、カルボキシル、−C(=O)−R10で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される;
(c)R4およびR9が独立してヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;−C(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜6アルケニル;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜6アルキニルであり;そしてここで、各Hetが特に、場合によりハロ、C1〜6アルキル、シアノ、カルボキシル、−C(=O)−R10で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される;
(d)R4およびR9が独立してハロ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;C(=O)−R10;Het;−Y−Het;場合によりシアノ、−C(
=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルケニルであり;そしてここで、各Hetが特に、場合によりハロ、C1〜6アルキル、シアノ、カルボキシル、−C(=O)−R10で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される;
(e)R4およびR9が独立してシアノ;−C(=O)R10;Het;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜6アルケニルであり;そしてここで、各Hetが特に独立して、各々場合によりシアノ、−C(=O)−R10で置換されていてもよい、チエニルもしくはフラニルである;
(f)R4およびR9が独立してシアノ;シアノで置換されたC1〜6アルキル;シアノで置換されたC2〜6アルケニルである
態様AもしくはBのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
(a)R5がC3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;アリール;Het;ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アリール、Het、場合により1もしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アリールC1〜6アルキルオキシカルボニルおよびC3〜7シクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R6が水素もしくはC1〜6アルキルであるか;または
R5とR6がそれらが置換される窒素原子と一緒になってピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを形成する;
(b)R5がC3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;アリール;Het;ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アリール、Het、2個のC1〜6アルキル基で置換されたジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、C1〜6アルキルオキシカルボニルおよびC3〜7シクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R6が水素もしくはC1〜6アルキルであるか;または
R5とR6がそれらが置換される窒素原子と一緒になってモルホリニル;C1〜6アルキルで置換されたピペラジニルを形成する;
(c)R5がC3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アリール、Het、C1〜6アルキルオキシカルボニルから選択される基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R6が水素である;
(d)R5がシアノ、Hetから選択される基で置換されたC1〜6アルキルである
ここで、(a)、(b)、(c)もしくは(d)においてアリールおよびHetが式(I)もしくは(I’)の化合物またはこれらの化合物の亜群の定義におけるとおりであり;あるいはここで、(a)、(b)、(c)もしくは(d)においてアリールが場合によりC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、アミノスルホニル、ジC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよいフェニルであり;そして/もしくはHetが各々場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいピリジル、チエニル、フラニルであり;あるいはここで、(a)、(b)、(c)もしくは(d)においてHetが好ましくは
ピリジルであり;あるいはここで、(a)、(b)、(c)もしくは(d)においてC3〜7シクロアルキルがシクロプロピルである
態様A、BもしくはCのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
Xが−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)r−である;
Xが−NR1−、−O−である;
Xが−NR1−である;
Xが−NH−である
態様A、B、C、D、E、FおよびGのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
(a)ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、フェニルC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Hetおよび−Y−Hetから;もしくは
(b)ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)−アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、フェニルC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、ポリハロC1〜6アルキル、アミノカルボニルから
各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである、態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、JおよびKのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
(i)各R1は独立して水素、アリール、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシカルボニルである;
(ii)R4はヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、カルボキシル、シアノ、−C(=O)R10、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、ポリハロメチルである;
(iii)Xは−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)r−である;
(iv)R7はH、C1〜6アルキル、ハロである;
(v)R8はH、C1〜6アルキル、ハロである;
(vi)R5はC3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;アリール;Het
;ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アリール、Het、2個のC1〜6アルキル基で置換されたジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、C1〜6アルキルオキシカルボニルおよびC3〜7シクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R6は水素もしくはC1〜6アルキルであるか;または
R5とR6はそれらが置換される窒素原子と一緒になってモルホリニル;C1〜6アルキルで置換されたピペラジニルを形成する;
(vii)R6は水素もしくはC1〜6アルキルであるか;または特にR6は水素である;
(viii)各アリールはフェニルもしくはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)もしくは(I’)の化合物またはその任意の亜群に関する。
(i)R9は−CH2−CH2−CNもしくは−CH=CH−CNであるか;または特にここで、R9は−C=CH−CNである;
(ii)R1は水素、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシカルボニルである;
(ii−a)R1は水素、C1〜6アルキルである;
(ii−b)R1は水素、メチルである;
(ii−c)R1は水素である;
(iii)R4はシアノ、アミノカルボニルであるか;もしくはここで(iii−a)R2はシアノである;
(iv)Xは−NR1−、−O−である;
(iv−a)Xは−NR1−である;
(iv−b)Xは−NH−、−N(C1〜4アルキル)−、−O−である;
(iv−c)Xは−NH−である;
(v)R7はH、C1〜6アルキル、ハロである;
(v−a)R7はH、C1〜4アルキル、ハロである;
(v−b)R7はC1〜4アルキルである;
(vi)R8はH、C1〜6アルキル、ハロである;
(vi−a)R8はH、C1〜4アルキル、ハロである;
(vi−b)R8はC1〜4アルキルである;
(vii)R5はC3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;アリール;Het;ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、ジC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アリール、Het、2個のC1〜6アルキル基で置換されたジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、C1〜6アルキルオキシカルボニルおよびC3〜7シクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R6は水素もしくはC1〜6アルキルであるか;または
R5とR6はそれらが置換される窒素原子と一緒になってモルホリニル;C1〜6アルキルで置換されたピペラジニルを形成する;
(viii)R6は水素もしくはC1〜6アルキルであるか;または特にR6は水素で
ある
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)もしくは(I’)の化合物またはその任意の亜群に関する。
(a)R10が水素、C1〜4アルキルであるか;または(b)R10が水素もしくはC1〜2アルキルである
式(I)もしくは(I’)の化合物またはその任意の亜群である。
(a)アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである
(b)アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである
(c)アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである
(d)アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである
式(I)もしくは(I’)の化合物またはこれらの化合物の任意の亜群である。
ルオキシド、例えばtert.ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば2−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
らの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗HIV特性、特にそれらの抗HIV−1活性のために、HIVに感染した個体の処置においてそしてこれらの感染の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、その存在が酵素逆転写酵素により媒介されるかもしくは依存するウイルスに感染した温血動物の処置において有用であることができる。本発明の化合物で防ぐかもしくは処置することができる症状、特にHIVおよび他の病原性レトロウイルスと関連する症状には、エイズ、エイズ関連複合体(ARC)、進行性全身性リンパ節腫(PGL)ならびに例えばHIV媒介認知症および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患が包含される。
のより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
a)場合により高温で、式(I)の化合物および水溶性ポリマーを適切な溶媒に溶解する段階;
b)溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、a)時点下で得られる溶液を加熱する段階。該溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる段階。
a)式(I)の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する段階、
b)場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる段階、
c)均質な融解物が得られるまでこのようにして得られる混合物を加熱しそして混ぜ合わせる段階、
d)このようにして得られる融解物を1つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める段階;そして
e)融解物が凝固するまでそれを冷却する段階。
用いることができる。
従って、本発明の化合物は、ワクチンにおいて通常用いられる製薬学的に許容しうる添加剤と組み合わせ、そしてHIV感染に対して長期間にわたって個体を守るために予防的に有効な量で投与することができる。
レキソン)と、抗生物質(例えばイセチオン酸(isothiorate)ペンタミジン)、サイトカイン(例えばTh2)、サイトカインのモジュレーター、ケモカインもしくはケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体(例えばCCR5、CXCR4)、ケモカイン受容体のモジュレーター、またはホルモン(例えば成長ホルモン)と組み合わせて投与することもできる。異なる製剤におけるそのような併用療法は、同時に、逐次もしくは相互から独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせは単一の製剤として投与することができ、それにより有効成分は同時にもしくは別個に製剤から放出される。
濾液を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2 100;35〜70μm)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、そして残留物をCH3CNから結晶化させた。収量:2.4gの中間体2。2つの画分を集めた。総収量:12.48gの中間体2(86%、融点:>250℃)。
方法A:
方法B
実施例5もしくは6の方法に従って以下の化合物を製造した:
カプセル剤
式(I)の化合物をエタノール、メタノールもしくは塩化メチレンのような有機溶媒、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー(PVP−VA)もしくはヒドロキシル−プロピルメチルセルロース(HPMC)のようなポリマー、典型的に5mPa.sをエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒に溶解する。好適には、ポリマーをエタノールに溶解する。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして次に噴霧乾燥させる。化合物/ポリマーの比率は、1/1〜1/6から選択する。中間の範囲は、1/1.5および1/3であることができる。適当な比率は、1/6であることができる。次に、噴霧乾燥した粉末、固体分散体を投与用のカプセルに詰める。1個のカプセルにおける薬剤装填量は、使用するカプセルサイズにより50〜100mgの間である。
錠剤コアの製造
100gの式(I)の化合物、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約200mlの水中5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、100gの微晶質セルロースおよび15gの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々10mgの有効成分を含んでなる10.000個の錠剤を生成せしめる。
75mlの変性エタノール中10gのメチルセルロースの溶液に150mlのジクロロメタン中5gのエチルセルロースの溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
薬剤耐性HIV株の増加する出現のために、本発明の化合物をいくつかの突然変異を保有する臨床的に単離されたHIV株に対するそれらの効能に関して試験した。これらの突然変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性と関連し、そして例えばAZTおよびデラビルジンのような現在市販されている薬剤に対して様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
Claims (10)
- 式
各R1は独立して水素;アリール;ホルミル;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニルであり;
R2、R3、R7およびR8は独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)R10;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC2〜6アルケニル;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC2〜6アルキニルであり;
R4およびR9は独立してヒドロキシ;ハロ;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)R10;−S(=O)rR10;−NH−S(=O)rR10;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;−NHC(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC1〜12アルキル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC2〜12アルケニル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC2〜12アルキニルであり;
R5はC3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;アリール;Het;ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アリール、Het、場合により1もしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アリールC1〜6アルキルオキシカルボニルおよびC3〜7シクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜6アルキルであるか;またはR5は2個のC1〜6アルキルオキシ基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R6は水素もしくはC1〜6アルキルであり;あるいは
R5とR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピペラジニル;場合によりC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニルを形成し;
各R10は独立してC1〜6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、またはポリハロ−C1〜6アルキルであり;
Xは−NR1−、−O−、−C(=O)−、−CH2−、−CHOH−、−S−、−S(=O)r−であり;
各Yは独立して−NR1−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)r−であり;
各rは独立して1もしくは2であり;
各Hetは独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルであり;これらは各々場合によりC1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシでもしくはシアノで置換されたC2〜12アルケニルから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各アリールは独立してフェニルもしくはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)−アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、フェニルC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Hetおよび−Y−Hetから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである]
の化合物、またはその立体化学的異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩、またはその製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、またはそのN−オキシド。 - R1が水素である請求項1もしくは2に記載の化合物。
- R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミ
ノ;ポリハロC1〜6アルキルである請求項1もしくは3に記載の化合物。 - R4およびR9が独立してシアノ;シアノで置換されたC1〜6アルキル;シアノで置換されたC2〜6アルケニルである請求項1〜4に記載の化合物。
- R5がC3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;アリール;Het;ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アリール、Het、2個のC1〜6アルキル基で置換されたジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、C1〜6アルキルオキシカルボニルおよびC3〜7シクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R6が水素もしくはC1〜6アルキルであるか;または
R5とR6がそれらが置換される窒素原子と一緒になってモルホリニル;C1〜6アルキルで置換されたピペラジニルを形成する請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R5がC3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アリール、Het、C1〜6アルキルオキシカルボニルから選択される基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R6が水素である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 各Hetが独立してピリジル、チエニル、チアゾリル、フラニルであり、これらの各々が場合によりC1〜6アルキルから選択される基で置換されていてもよい請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 各アリールが独立して場合によりC1〜6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1〜6アルキル−アミノ、C1〜6アルキルオキシ、アミノスルホニル、Het(後者はさらに特にチアジアゾリルである)で置換されていてもよいフェニルであることができる請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
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