SK287270B6 - Derivát pyrimidínu - Google Patents

Abstract

Derivát pyrimidínu všeobecného vzorca (IV), ktorý je medziproduktom na výrobu derivátov, vhodný na liečbu subjektov, ktorí trpia infekciou HIV (vírusom ľudskej imunodeficiencie).

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátu pyrimidínu, ktorý je medziproduktom na výrobu derivátov schopných inhibovať replikáciu HIV (vírusu ľudskej imunodeficiencie).

Doterajší stav techniky

V EP 0 834 507 sú opísané substituované diamino-l,3,5-triazínové deriváty, ktoré vykazujú inhibičné vlastnosti na replikáciu HIV. Zlúčeniny podľa vynálezu sa líšia od známych 1,3,5-triazínov svojou štruktúrou a zlepšenými inhibičnými vlastnosťami na replikáciu HIV.

V EP 0 945 442 a EP 0 945 443 sú opísané substituované pyrimidínové deriváty, ktoré vykazujú inhibičné vlastnosti na replikáciu HIV. Zlúčeniny podľa vynálezu sa líšia od týchto zlúčenín štruktúrnou modifikáciou substituentov pyrimidinového kruhu.

V WO 98/41512 sú opísané substituované 2-anilínopyrimidŕny a ich selektívne inhibičné vlastnosti na proteín kinázy.

V EP 0 135 472 sú opísané N-(2-nitrofenyl)-2-amino-pyrimidínové deriváty a ich použitie ako mikrobiocídov.

V WO 95/10506 sú opísané 1-N-alkyl-N-arylpyrimidínaminy a ich deriváty, ako aj ich použitie ako inhibítorov faktora uvoľňujúceho kortikotropín.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je derivát pyrimidínu všeobecného vzorca (IV)

(IV) , kde

-b¹⁼b²-C(R^2a)=b³-b⁴= znamená dvojmocnú skupinu všeobecného vzorca

CH=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-1);

N=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-2);

CH=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-3);

N=CH-C(R^2a)=N-CH= (b-4);

N=CH-C(R^2a)=CH-N= (b-5);

CH=N-C(R^2ä)=N-CH= (b-6);

N=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-7);

q je 0, 1, 2; alebo kde to je možné, je q 3 alebo 4;

R¹ je vodík; aryl; formyl; Ci.₆alkylkarbonyl; C^alkyl; Ci.₆alkyloxykarbonyl; Ci_₆alkyl substituovaný formylom, C].₆alkylkarbonylom, Ci.₆alkyloxykarbonylom, C]_6alkylkarbonyloxylom; Ci.₆alkyloxyC|.₆alkylkarbonyl substituovaný C|.₆alkyloxykarbonylom;

R^2aje kyano, aminokarbonyl, mono- alebo di(metyl)aminokarbonyl, C, alkyl substituovaný kyanoskupinou, aminokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)aminokarbonylom, C₂.₆alkenyl substituovaný kyanoskupinou alebo C₂_6alkinyl substituovaný kyanoskupinou;

každý R² je nezávisle hydroxy, halogén, C17,alkyl prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo skupinou -C(=O)R⁶, C3.₇cykloalkyl, C₂_6alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyanoskupinami, C₂.₆alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyanoskupinami, Ci.₆alkyloxy, C|.₆alkyloxykarbonyl, karboxy, kyano, nitro, amino, mono- alebo di (C].₆alkyljamino, polyhalogénmetyl, polyhalogénmetyloxy, polyhalogénmetyltio, -S(=O)_PR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NH(C=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ alebo skupina všeobecného vzorca

SK 284270 B6

kde

A je vždy nezávisle N, CH alebo CR⁶;

BjeNH, O, S alebo NR⁶;

p je 1 alebo 2; a

R⁶ metyl, amino, mono alebo dimetylamino alebo polyhalogénmetyl;

Q je vodík, Ci^alkyl, halogén, polyhalogénC^alkyl alebo -NR⁴R⁵;

a každý z

R⁴ a R’ je nezávisle vodík, hydroxy, Cj.^alkyl, C].12alkyloxy, Ci_i2alkylkarbonyl, Ci_|2alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di(Ci_i2alkyl)amino, mono- alebo di(Ci.]2alkyl)-aminokarbonyl, kde každá z uvedených Ci.i2alkylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vždy nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Cb6alkyloxyskupiny, hydroxyCi_6alkyloxyskupiny, karboxyskupiny, Ci.6alkyloxykarbonylskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, iminoskupiny, mono- alebo di(Ci_6alkyl)aminoskupiny, polyhalogénmetylskupiny, polyhalogénmetyloxyskupiny, polyhalogénmetyltioskupiny, -S(=O)PR⁶, -NH-S(O)pR^s, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, aryl a Het; alebo

R⁴ a R⁵ spolu môžu tvoriť pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido alebo mono- alebo di (Ci.i₂alkyl)aminoC_Malkylidén;

Y znamená hydroxy, halogén, C₃.₇cykloalkyl, C₂.6alkenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, C₂.₆alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, C alkyl, substituovaný kyanoskupinou alebo -C(=O)R⁶, Ci_6alkyloxy, C|.6alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(C|.(,alkyl)amino, polyhalogénmetyl, polyhalogénmetyloxy, polyhalogénmetyltio, -S(=O)PR⁶, -NH-S-(=O)PR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ alebo aryl; aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, Ci.6alkylu, C₃.₇cykloalkylu, Ci_₆alkyloxylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, polyhaloC^^alkylu a polyhalogénCi.₆alkyloxyskupiny;

Het je alifatický alebo aromatický heterocyklický zvyšok, kde uvedený alifatický heterocyklický zvyšok je vybraný z pyrolidinylu, piperidinylu, homopiperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tetrahydrofurylu a tetrahydrotienylu, kde každý z uvedených alifatických heterocyklických zvyškov môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zvyšok je vybraný z pyrolylu, furylu, tienylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zvyškov môže byť substituovaný hydroxyskupinou; a

W² je vhodná odstupujúca skupina.

Prednostným derivátom pyrimidínu podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (IV-1)

(IV-I), kde Q, R¹, R², R^2a, q a -b¹⁼b²-C(R^2a)=b³-b⁴= a W² majú význam definovaný v nároku 1.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca (IV-1) sa dáva najväčšia prednosť 4-[[(5-bróm-4,6-dichlór)-2-pyrimidinyl] aminojbenzonitrilu.

Derivát pyrimidínu podľa vynálezu slúži na výrobu derivátu pyrimidínu všeobecného vzorca (I)

Q jeho N-oxidu, farmaceutický prijateľnej adičnej soli, kvartémizovanej amóniovej formy alebo stereoizomérnej formy, kde

L je Ci.ioalkyl, C₂._I0alkenyl, C₂.ioalkinyl, C₃.₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými z

SK 284270 B6 * C₃.₇cykloalkylu, * indolylu alebo izoindolylu, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, Ci.₆alkylu, hydroxyskupiny, C_t.₆alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, polyhalogénmetylskupiny, polyhalogénmetyloxyskupiny a Ci_6alkylkarbonylskupiny;

* fenylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu alebo pyridazinylu, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybranými zo substituentov definovaných v R²; alebo L je -X-R³ kde

R³ je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybranými zo substituentov definovaných v R²; a

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- alebo -S(=O)₂-;

a zvyšné symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (IV). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na výrobu liečiva na liečbu subjektov, ktorí trpia infekciou HIV (vírusom ľudskej imunodeficiencie).

Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) má osobitný význam derivát pyrimidínu všeobecného vzorca (I-a)

jeho N-oxid, farmaceutický prijateľná adičná soľ, kvártémizovaná amóniová forma alebo stereoizoméma forma, kde -b’=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= znamená dvojmocnú skupinu všeobecného vzorca

-CH=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-1);

-N=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-2);

-CII=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-3);

-N=CH-C(R^2a)=N-CH= (b-4);

-N=CH-C(R^2a)=CH-N= (b-5);

-CH=N-C(R^2a)=N-CH= (b-6);

-N=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-7);

q je 0, 1,2; alebo kde to je možné, je q 3 alebo 4;

R¹ je vodík; aryl; formyl; Ci.₆alkylkarbonyl; Cnealkyl; Ci_₆alkyloxykarbonyl; Ci^alkyl substituovaný formylom, Ci.₆alkylkarbonylom, Ci_₆alkyloxykarbonylom, C].₆ alkylkarbonyloxylom; C₁.₆alkyloxyC₁.₆alkylkarbonyl substituovaný C|_₍₁alkyloxykarbonylom;

R^2a je kyano, aminokarbonyl, mono- alebo di(metyl)aminokarbonyl, Ci_₆alkyl substituovaný kyanoskupinou, aminokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)aminokarbonylom, C₂.₆alkenyl substituovaný kyanoskupinou alebo C₂.₆alkinyl substituovaný kyanoskupinou;

každý R² je nezávisle hydroxy, halogén, Ci.6alkyl prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo skupinou -C(=O)R⁶, C3.₇cykloalkyl, C₂_6alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyanoskupinami, C₂₇,alkinyl. prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyanoskupinami, Ci.₆alkyloxy, C’i.₆alkyloxykarbonyl, karboxy, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(C| ₆alkyljamino, polyhalogénmetyl, polyhalogénmetyloxy, polyhalogénmetyltio, -S(=O)_pR⁶, -NH-S(=O)PR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NH(C=O)R^Ó, -C(=NH)R⁶ alebo skupina všeobecného vzorca

kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR⁶;

B je NH, O, S alebo NR⁶;

p je 1 alebo 2; a

R⁶ metyl, amino, mono alebo dimetylamino alebo polyhalogénmetyl;

L je Ci.ioalkyl, C₂.i₀alkenyl, C₂-ioalkinyl, C₃.₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými z * C₃.₇cykloalkylu, * indolylu alebo izoindolylu, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, C|.₆alkylu, hydroxyskupiny, Ci_₆alkyloxyskupiny, kyanosku

SK 284270 B6 piny, aminokarbonylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, polyhalogénmetylskupiny, polyhalogénmetyloxyskupiny a C; _<,alkylkarbonyl skupiny;

* fenylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu alebo pyridazinylu, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybranými zo substituentov definovaných v R²; alebo

Lje-X-R³kde

R³ je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybranými zo substituentov definovaných v R*; a

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- alebo -S(=O)₂-;

Q je vodík, C^alkyl, halogén, polyhalogénC| .₆alkyl alebo -NR⁴R⁵; a každý z

R⁴ a R⁵ je nezávisle vodík, hydroxy, Ci_i2alkyl, Ci_i2alkyloxy, Ci_]2alkylkarbonyl, Ci_|2alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di(Ci_12alkyl) amino, mono- alebo di (C|.i2alkyl)-ammokarbonyl, kde každá z uvedených C|_i2alkylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vždy nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Ci.6alkyloxyskupiny, hydroxyC1_6alkyloxyskupiny, karboxyskupiny, C].6alkyloxykarbonylskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, iminoskupiny, mono- alebo di(Ci_6alkyl)aminoskupiny, polyhalogénmetylskupiny, polyhalogénmetyloxyskupiny, polyhalogénmetyltioskupiny, -S(=O)PR⁶, -NH-S(O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R⁶, -C(=NII)R⁶, aryl a Het; alebo R⁴ a R⁵ spolu môžu tvoriť pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido alebo mono- alebo di (Ci_i2alkyl) aminoC|_4alkylidén;

Y znamená hydroxy, halogén, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, C₂.₆alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, Ci_₆alkyl, substituovaný kyanoskupinou alebo -C(=O)R⁶, Ci_6alkyloxy, Ci.6alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(Ci_6alkyl)amino, polyhalogénmetyl, polyhalogénmetyloxy, polyhalogénmetyltio, -S(=O)PR⁶, -NH-S-(=O)PR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ alebo aryl; aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, C|.6alkylu, C₃.₇cykloalkylu, Ci_₆alkyloxylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, polyhaloC|.₆alkylu a polyhalogén-C_]4Salkyloxyskupiny;

Het je alifatický alebo aromatický heterocyklický zvyšok, kde uvedený alifatický heterocyklický zvyšok je vybraný z pyrolidinylu, piperidinylu, homopiperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tetrahydrofurylu a tetrahydrotienylu, kde každý z uvedených alifatických heterocyklických zvyškov môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zvyšok je vybraný z pyrolylu, furylu, tienylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zvyškov môže byť substituovaný hydroxyskupinou.

C,j.₆alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, pentyl, hexyl, 2-metylpropyl, 2-metylbutyl a podobne. C|._lňalkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, majúci 1 až 10 atómov uhlíka, ako je definované pre C!.₆alkyl a taktiež heptyl, oktyl, decyl a podobne. Ci.i₂alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, majúci 1 až 12 atómov uhlíka, ako je definované pre Ci_₁₀alkyl a taktiež undecyl, dodecyl a podobne. Cj^alkyliden ako skupina alebo časť skupiny znamená dvojmocné uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúci 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etandiyl alebo 1,2-etylidén, 1-3-propandiyl alebo 1-3-propylidén, 1,4-butandiyl alebo 1,4-butylidén a podobne, C₃.₇cykloalkyl je všeobecný výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. C₂_6alkenyl je uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúca 2 až 6 atómov uhlíka, obsahujúca dvojitú väzbu, ako je etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobne. C₂.|_Oalkenyl znamená uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka a obsahujúce dvojitú väzbu, ako sú skupiny definované pre C₂.6alkenyl a heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl a pod., C₂.₆alkinyl znamená uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka a obsahujúce trojitú väzbu, ako je etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl a podobne. C₂.walkinyl predstavuje priame alebo rozvetvené uhľovodíkové skupiny obsahujúce trojitú väzbu a majúce 2 až 10 atómov uhlíka, ako sú skupiny definované pre C₂-C₆ alkinyl a heptinyl, oktinyl, nonynyl, decenyl a podobne.

Ako sa používa, výraz (=0) tvorí karbonylovú časť, keď je kyslík pripojený k atómu uhlíka, sulfoxidovú skupinu, keď je kyslík pripojený k atómu síry a sulfonovú skupinu, ak sú pripojené dva atómy kyslíka k atómu síry.

Výraz „halogén“ alebo „halo“ je všeobecný výraz pre fluór, chlór, bróm a jód. Ako sa používa skôr alebo ďalej, polyhalometyl ako skupina alebo časť skupiny je definovaný ako mono- alebo polyhalosubstituovaný metyl, hlavne metyl s jedným alebo viacerými atómami fluóru, napríklad difluórmetyl alebo trifluórmetyl,

SK 284270 B6 polyhaloCi_₆alkyl, ako skupina alebo časť skupiny je definovaný ako mono- alebo polyhalosubstituovaný C,. ₆alkyl, napríklad skupiny definovanej v halmetyl, 1,1-difluóretyl a podobne. V prípade, že je viazaný jeden alebo viac atómov halogénu k alkylovej skupine, polyhalometylovej alebo polyhaloC₁.₆alkylovej skupine, môžu byť tieto atómy halogénu rovnaké alebo rôzne.

Het znamená všetky možné izomérne formy heterocyklov uvedených v definícii pre Het, napríklad pyrolyl, no tiež zahŕňa 2H-pyrolyl.

Skupina Het môže byť tiež viazaná ku zvyšku molekuly vzorca (I) alebo (I-a) cez atóm uhlíka kruhu alebo heteroatóm, ako je to vhodné. Tak napríklad, ak heterocyklus je pyridinyl, môže byt 2-pyridinyl, 3-pyridinyl alebo 4-pyridinyl.

Ak sa ktorákoľvek premenná (napríklad aryl R², R⁶ atď.) vyskytuje viackrát v ktorejkoľvek zložke, každá definícia je nezávislá.

Väzby vychádzajúce zo substituentu do kruhového systému indikujú, že väzba môže byť pripojená v ktoromkoľvek vhodnom mieste kruhu.

Je potrebné zobrať do úvahy, že niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (I-a) a ich N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy môžu obsahovať jedno alebo viac centier chirality a existujú ako stereochemicky izomérne formy.

Výraz „stereochemicky izomérne formy“ zlúčenín podľa vynálezu, ako sa tu používa, definuje všetky možné stereoizoméme formy, ktoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a) a ich N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny alebo fyziologicky funkčné deriváty môžu tvoriť. Ak nie je uvedené inak, zahŕňa chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina vykazovať, pričom uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry a taktiež každú z individuálnych izomémych foriem všeobecného vzorca (I) alebo (I-a) a ich N-oxidy, soli, solváty alebo kvartérne amíny, ktoré sú v podstate voľné, t. j. sú spojené s menej ako 10 %, výhodnejšie menej ako s 5 %, hlavne menej ako 2 %, najvýhodnejšie 1 % iných izomérov. Výhodne môžu mať stereogénne centrá konfigurácie R- alebo S-. Substituenty na dvojmocných cyklických (čiastočne) nasýtených skupinách môžu mat buď cis- alebo trans-konfiguráciu. Zlúčeniny obsahujúce dvojité väzby môžu mať na uvedenej dvojitej väzbe stereochémiu E alebo Z. Stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (I-a) patria taktiež do rozsahu predkladaného vynálezu.

Na terapeutické použitie sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a), ktoré sú farmaceutický prijateľné. No soli kyselín a báz, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, sa môžu používať napríklad pri príprave alebo čistení solí, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Všetky soli, či farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.

Výraz farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou a bázou, ako sa používa, zahŕňa terapeuticky účinné netoxické formy adičných solí, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a) tvoriť. Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa môžu konvenčné získať tak, že sa na bázu pôsobí vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, akými sú kyseliny halogénovodíkové, napríklad kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová (t. j. etandiová), kyselina malónová, kyselina jantárová (t. j. kyselina butandiová), kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfonová, kyselina etánsulfonová, kyselina benzénsulfonová, kyselina p-toluénsulfonová, kyselina cyklamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Naopak, uvedené soľné formy sa môžu pripraviť spracovaním vhodnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a), obsahujúce kyslý protiión, môžu byť prevedené spracovaním s vhodnými organickými alebo anorganickými bázami taktiež na svoje netoxické kovové alebo amínové adičné soli. Vhodné bázové formy obsahujú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad lítnej, draselnej, horečnatej, vápenatej soli a podobne, soli s organickými bázami, napríklad benzatiénovej, N-metyl-D-glukamínovej, hydrabamínovej soli, soli s aminokyselinami, ako sú napríklad arginín, lyzín a podobne.

Výraz adičné soli, ako sa používa, taktiež zahŕňa solváty, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca (I) alebo (I-a) schopné tvoriť. Príkladom takých foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (I-a) môžu existovať v svojej tautomémej forme. Také formy, hoci nie sú explicitne indikované, v uvedenom vzorci sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.

Ak sa používa výraz „zlúčeniny všeobecného vzorca (I)“ alebo „zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a)“, tak to znamená, že sú taktiež zahrnuté N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, kvartérne aminy a všetky stereoizoméme formy.

SK 284270 B6

Špeciálna skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je vodík, aryl, formyl, Ci.₆alkylkarbonyl, Ci_₆alkyl, C!.₆alkyloxykarbonyl, Cj.₆alkyl substituovaný formylom, C|.₆alkvlkarbonylom, C_t.₆alkyloxykarbonylom.

Ďalšia zvláštna skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde platí jedno alebo viacero nasledujúcich obmedzení:

i) -a'=a²-a³=a⁴-je skupina vzorca (a-1), ii) R¹ je vodík, iii) n je 1, iv) R² je kyano, výhodne v para polohe vzhľadom na skupinu -NR¹-,

v) Y je kyano, -C(=O)NII₂ alebo halogén, výhodne halogén, vi) Q je vodík alebo NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ sú výhodne vodík, vii) L je -X-R³, kde X je výhodne NR¹, O alebo S, najvýhodnejšie X je NH a R³ je substituovaný fenyl s C_l.,,alkylom, halogénom a kyano, ako výhodnými substituentmi.

Ešte ďalšia zvláštna skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde R¹ je vodík, aryl, formyl, C|_6galkylkarbonyl, Ci_₆alkyl, C|.₆alkyloxykarbonyl, Calkyl substituovaný formylom, Cj.₆alkylkarbonylom, C,.₆ alkyloxykarbonylom.

Ďalšia zvláštna skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde platí jedno alebo viacero nasledujúcich obmedzení:

i) -b'=b²-(R^2a)=b³-b⁴= je skupina všeobecného vzorca b-1 ii)q je 0, iii) R^2a je kyano alebo -C(=O)NH₂, výhodne R^2a je kyano, iv) Y je kyano, -C(=O)NH₂ alebo halogén, výhodne halogén,

v) Q je vodík alebo NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ sú výhodne vodík, vi) L je -X-R³, kde X je výhodne NR¹, O alebo S, najvýhodnejšie X je NH a R^J je substituovaný fenyl s C,_₆ alkylom, halogénom a kyano, ako výhodnými substituentmi.

Zaujímavá skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a), kde L je -X-R³, kde R³ je 2,4,6-substituovaný fenyl, kde každý substituent sa nezávisle zvolí z chlóru, brómu, fluóru, kyano alebo C,.₄alkylu.

Zaujímavá je taktiež skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (I-a), kde Y je chlór alebo bróm a Q je vodík alebo amino.

Zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a), kde časť v 2. polohe pyrimidmového kruhu je 4-kyanailínová skupina.

Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (T-a), kde časť v 2. polohe pyrimidínového kruhu je 4-kyanailínová skupina, L je -X-R³, kde R³ je 2,4,6-substituovaný enyl, Y je halogén a Q je vodík alebo NH₂.

Najvýhodnejšie zlúčeniny sú: 4-[[4-amino-5-chlór-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[5-chlór-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[5-bróm-4-(4-kyán-2,6-dimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[4-amino-5-chlór-6-[(4-kyan-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[5-bróm-6-[(4-kyán-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[4-amino-5-chlór-(6-kyán-2,6-dimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]aminobenzonitril, a 4-[[4-amino-5-bróm-6-(4-kyano-2,6-dimetylfenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné soli s kyselinou, kvartémc amíny a všetky stereoizoméme formy.

Všeobecne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (II), kde W¹ je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, hydroxy, triflát, tosylát, tiometyl, metylsulfonyl, trifluórmetylsulfonyl a podobne, s amínovým derivátom všeobecného vzorca (III), prípadne bez rozpúšťadiel alebo v rozpúšťadlách, ktoré sú inertné k reakcii, ako je napríklad etanol, 1-metyl-2-pyrolidinon, Ν,Ν-dimetylformamid, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, tetralín, sulfolán, acetónitril a podobne v atmosfére, ktorá je inertná k reakcii, ako je napríklad kyslíku zbavený argón alebo dusík a prípadne v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad IN kyselina chlorvodíková v dietyléteri a podobne. Táto reakcia sa môže realizovať v rozsahu medzi 50 °C a 250 °C.

SK 284270 B6

V tejto a nasledujúcich prípravách sa môžu reakčné produkty izolovať z reakčného prostredia a ak je to nevyhnutné, ďalej sa môžu čistiť podľa metodológií všeobecne známych v stave techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, destilácia, titurácia a chromatografia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde L je skupina všeobecného vzorca -NR'-R³, kde uvedená zlúčenina je predstavovaná všeobecným vzorcom (I-a-1) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (IV), kde W² je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén alebo triílát, s medziproduktom všeobecného vzorca (V) bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, 1-metyl-2-pyrolidinon, Ν,Ν-dimetylformamid, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, tetralín, sulfolán, acetónitril a podobne v atmosfére, ktorá je inertná k reakcii, ako je napríklad kyslíka zbavený argón alebo dusík a prípadne v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad IN kyselina chlorovodíková v dietyléteri a podobne.

Táto reakcia sa môže urobiť pri teplote v rozsahu medzi 50 °C a 250 °C.

(IV) (V) (I-a-1)

Zlúčenina všeobecného vzorca (I-a), kde L je skupina všeobecného vzorca -O-R³, kde uvedená zlúčenina je predstavovaná všeobecným vzorcom (I-a-2), sa môže pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (IV), kde W² je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako napríklad halogén alebo triílát, s medziproduktom všeobecného vzorca (VI) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,4-dioxán, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, tetralín, sulfolán a podobne v atmosfére, ktoré je inertná k reakcii, ako je napríklad kyslíka zbavený argón alebo dusík a v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid sodný a podobne. Táto reakcia sa môže zrealizovať pri teplote medzi 50 °C a 250 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) sa môžu pripraviť ďalej konverziou zlúčenín všeobecného vzorca (I-a) na iné podľa transformačných reakcií známych v stave techniky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) sa môžu previesť na zodpovedajúce N-oxidové formy podľa postupov známych v stave techniky na premenu trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidácia sa môže všeobecne previesť reakciou východiskového materiálu všeobecného vzorca (I-a) s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodný, peroxid draselný, vhodné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, ako je napríklad benzénkarboperoxokyselina alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxokyselina, napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxokyselina, peroxoalkánové kyseliny, napríklad peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad terc.butylhydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, nižšie alkoholy, napríklad etanol a podobne, uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanol, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takých rozpúšťadiel.

Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde Q je halogén, sa môžu previesť na zodpovedajúce zlúčeniny, kde Q je -NR⁴H s použitím NH2R⁴ ako reakčnej zložky v inertnom rozpúšťadle na reakciu, ako je napríklad 1,4-dioxán a podobne, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad trietylamín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín alebo podobne. V prípade, že R⁴ obsahuje hydroxylovú časť, môže byť vhodné previesť uvedenú reakciu s chránenou formou NH2R⁴, pričom hydroxylová časť nesie vhodnú chrániacu skupinu P, ktorou je napríklad trialkylsilylová skupina a následne sa zrealizuje odstránenie chrániacej skupiny podľa metodológií známych v stave techniky.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) a niektoré medziprodukty podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíka. Čisté stereochemicky izoméme formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov sa môžu získať s použitím postupov známych v stave techniky. Napríklad diastereoizoméry sa môžu oddeliť fyzikálnymi spôsobmi, ako je selektívna kryštalizácia alebo chromatografické techniky, napríklad protiprúdová separácia, kvapalinová chromatografia a podobne. Enantioméry sa môžu získať z racemických zmesí najskôr prevedením uvedených racemických zmesí vhodným štiepiacim činidlom, napríklad chirálny

SK 284270 B6 mi kyselinami na zmesi diastereoizomémych solí alebo zlúčenín. Potom fyzikálnym oddelením uvedených zmesí diastereoizomémych solí alebo zlúčenín, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickými technikami, napríklad kvapalinovou chromatografiou a podobnými metódami, a nakoniec premenou oddelených diastereoizomémych solí alebo zlúčenín na zodpovedajúce enantioméry. Čisté stereochemicky izoméme formy sa môžu taktiež získať z čistých stereochemicky izomémych foriem výhodných medziproduktov a východiskových materiálov s tým, že reakcie prebiehajú stereošpecificky.

Alternatívny spôsob oddeľovania enantiomémych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I-a) a medziproduktov zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, hlavne kvapalinovú chromatografiu s použitím chirálnej stacionárnej fázy.

Niektoré medziprodukty uvedené skôr sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa postupov známych v stave techniky.

Medziprodukty všeobecného vzorca (II), kde I je -X-R³, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (II-1), sa môžu pripraviť reakciou pyrimidínového derivátu všeobecného vzorca (VII), kde každé W¹ je definované skôr, s HXR³ (VIII) v inertnom rozpúšťadle na reakciu, ako je napríklad 1,4-dioxán, 2-propanol alebo podobne v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín alebo N,N-diizopropyletylamín alebo podobne. Môžu byť pripravené rôzne regio-špecifické formy, ktoré môžu byť vzájomne oddelené s použitím vhodných techník, ako je napríklad chromatografia.

(VIII)

H—X—R³

Medziprodukty všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (VlI-a), kde W² je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s medziproduktom všeobecného vzorca (IX) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad l-metyl-2-pyrolidinon, 1,4-dioxán alebo podobne, v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad IN kyselina chlorovodíková v dietyléteri. Táto reakcia sa môže urobiť pri teplote medzi 50 °C a 250 °C.

(IV)

Alternatívne sa môže pripraviť medziprodukt všeobecného vzorca (IV) reakciou všeobecnéhq vzorca (X) s oxychloridom fosforečným, triflátanhydridom alebo ich funkčnými derivátmi, v inertnej atmosfére, ako je napríklad kyslíka zbavený argón alebo dusík, reakcia sa môže zrealizovať pri teplote v rozsahu 20 °C a

150 °C.

Medziprodukty všeobecného vzorca (X) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XI) alebo jeho funkčného derivátu, s medziproduktom všeobecného vzorca (IX). Táto reakcia sa môže zrealizovať bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad diglym, tetralín alebo podobne v atmosfére, ktorá je inertná k reakcii, ako je napríklad kyslíka zbavený argón alebo dusík a prípadne v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo podobne. Táto reakcia sa obyčajne realizuje pri teplote medzi 100 °C a 250 °C.

SK 284270 B6

Medziprodukty všeobecného vzorca (X) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XII), kde W² je vhodná odštiepujúca sa skupina a Y a Q majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I-a), s medziproduktom všeobecného vzorca (XIII) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etoxid sodný alebo podobne, v atmosfére, ktorá je inertná k reakcii, ako je napríklad kyslíka zbavený argón alebo dusík. Reakcia sa realizuje pri teplote v rozsahu medzi 20 °C a 125 °C.

O O

Y +

(ΧΙΠ) (ΧΠ)

Konvenčný spôsob prípravy medziproduktu všeobecného vzorca (IV), kde Y je atóm brómu alebo chlóru, kde uvedený medziprodukt je predstavovaný všeobecným vzorcom (IV-1), zahŕňa zavedenie atómu brómu alebo chlóru do medziproduktu všeobecného vzorca (XIV), kde W² má význam definovaný skôr, s použitím N-brómsukcinimidu alebo N-chlórsukcinimidu v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je napríklad chloroform, chlorid uhličitý alebo podobne. Reakcia sa realizuje pri teplote medzi 20 °C a 125 °C.

(ClorP-\cV

Medziprodukty všeobecného vzorca (II), (IV) a (VII) sa môžu taktiež konvertovať spôsobom, ktorý je analogický konverzii zlúčenín všeobecného vzorca (I-a), kde Q je halogén, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde Q je -NHR⁴.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), pripravené opísanými postupmi, možno syntetizovať ako zmes stereoizomémych foriem, hlavne vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktoré od seba možno separovať ďalšími, v danom odbore známymi, rezolučnými postupmi. Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) môžu byť reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou prevedené na zodpovedajúce diastereomerické soľné formy. Uvedené diastereomerické soľné formy sa potom separujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa vzápätí uvoľnia pomocou zásady. Alternatívny spôsob separácie enantiomerických foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I-a) zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereochemicky izomérne formy môžu byť taktiež odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemických izomémych foriem príslušných východiskových materiálov, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecirieky. V prípade, že je potrebný stereoizomér, je výhodné uvedenú zlúčeninu syntetizovať stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.

Je potrebné zobrať do úvahy, že v postupoch opísaných skôr, môžu byť v prípade potreby funkčné skupiny zlúčenín podľa vynálezu chránené chrániacimi skupinami.

Funkčné skupiny, ktoré je potrebné chrániť, zahŕňajú hydroxyskupmu, amino a karboxylovú skupinu. Vhodné skupiny na chránenie hydroxyskupiny zahŕňajú trialkylsilylovú skupinu (napríklad terc.butyldimetylsilylovú skupinu, terc.butyldifenylsilylovú skupinu alebo trimetylsilylovú skupinu), benzylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu. Vhodné chrániace skupiny pre amínovú skupinu zahŕňajú terc.butoxykar

SK 284270 B6 bonylovú skupinu alebo benzyloxykarbnylovú skupinu. Vhodné chrániace skupiny pre karboxylovú skupinu zahŕňajú Cj.j,alkylovú skupinu alebo benzylestery.

Chránenie funkčných skupín a odstránenie chrániacich skupín sa môže zrealizovať pred reakčným stupňom alebo po reakčnom stupni.

Použitie chrániacich skupín je kompletne opísané v „Protective Groups in Organic Chemistry“, vyd. J W F McOmie, Plénum Press (1973) a „Procetive Groups in Organic Synthesis“ 2. vydanie, T W Greene PGM Wutz, Wiley fnterscience (1991).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (f) a (I-a) vykazujú antiretrovirusové vlastnosti, hlavne proti vírusu HIV (Human Immunodeficiency Vírus), ktorý je etiologickým činidlom AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndróme) u ľudí. HIV vírus v prvom rade infikuje ľudské T-4 bunky a ničí ich alebo mení ich normálnu funkciu, hlavne koordináciu imunitného systému. To vždy vedie ku zníženiu počtu T-4 buniek u infikovaného pacienta, pričom tieto bunky sa navyše správajú abnormálne. Takže imunologický obranný systém je neschopný bojovať s infekciami a novotvarmi a subjekt, infikovaný HIV, spravidla umiera na bežné choroby, ktoré využijú stratu imunity pacienta, napríklad na zápal pľúc alebo na rakovmu. Ďalšie príznaky súvisiace s HIV infekciou, zahŕňajú trombocytopéniu, Kaposiho sarkóm a infekciu centrálnej nervovej sústavy, ktorá je charakteristická progresívnou demyelinizáciou, ktorá spôsobuje demenciu a príznaky progresívnej dysartrie, ataxie a dezorientácie. HIV infekcia ďalej súvisí s periférnou neuropatiou, progresívnou celkovou lymfadenopatiou (PGL) a komplexom odvodeným z AIDS (ARC).

Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež vykazujú aktivitu proti reťazcom HIV-1, ktoré majú rezistenciu proti v danom odbore známym nenukleozidovým reverzným transkripčným inhibítorom. Taktiež majú len malú alebo nemajú vôbec žiadnu afinitu k ľudskému -1 kyselinovému glykoproteínu.

Vďaka ich antiretrovírusovým vlastnostiam, hlavne ich anti-HIV vlastnostiam, práve vďaka ich anti-HIV-1 aktivite, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (I-a), ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné soli, kvartérne aminy a stereochemicky izoméme formy použiteľné pri liečení jedincov infikovaných HIV a taktiež môžu byť u týchto jedincov použité ako prevencia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne použité pri liečení teplokrvných zvierat infikovaných vírusmi, ktorých existencia je medializovaná, alebo závisí od enzýmovej reverznej transkriptázy. Stavy, ktorým možno predchádzať alebo ktoré možno liečiť pomocou zlúčenín podľa vynálezu, hlavne stavy súvisiace s IIIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahŕňajú AIDS, komplex odvodený z AIDS (ARC), progresívnu celkovú lymfadenopatiu (PGL) a taktiež chronické poruchy CNS spôsobené retrovírusmi, napríklad demenciu, médiovanú HIV a multiplexnú sklerózu.

Zlúčeniny podľa vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina, môžu byť teda použité ako liečivo proti uvedeným stavom. Uvedené použitie ako liečivo alebo spôsob liečenia zahŕňa systematické podávanie zlúčeniny podľa vynálezu v množstve účinnom na boj so stavmi, ktoré súvisia s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, hlavne HIV-1, subjektom na HIV.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno pre účely podania formulovať do rôznych farmaceutických foriem. Ako vhodné kompozície možno citovať všetky kompozície, ktoré sa spravidla používajú na systematické podávanie účinných látok. Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, prípadne vo forme adičnej soli, predstavujúcej účinnú zložku zmiesi v dokonale premiesenej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať celý rad foriem, pričom konkrétna forma sa zvolí v závislosti od uvažovanej formy prípravku. Tieto farmaceutické kompozície sa podávajú v jednotkových dávkových formách, vhodných hlavne na orálne, rektálne, perkutánne podanie alebo na podanie pomocou parenterálnej injekcie. Napríklad pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme možno použiť akékoľvek obyčajne používané farmaceutické médium. V prípade orálnych kvapalných prípravkov, napríklad suspenzií, sirupov, elixírov, emulzií a roztokov možno použiť napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy a pod., alebo v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet možno použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mazivá, spojivá, dezintegračné činidlá. Vzhľadom na ich ľahké podanie predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšie orálne dávkové jednotkové formy, v ktorých sú evidentne použité pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude predstavovať minimálne väčšinu objemu nosiča, a prípadne ďalšie zložky, napríklad prostriedky uľahčujúce rozpustnosť. Môžu byť napríklad pripravené injektovateľné formy, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukózový roztok alebo zmes soľného roztoku a glukózového roztoku. Taktiež možno pripraviť injektovateľné suspenzie, v ktorých sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspenzačné činidlá a ďalšie zložky. Ďalšími použiteľnými formami sú pevné formy prípravkov, ktoré majú byť krátko pred použitím prevedené na kvapalnú formu prípravku. V kompozíciách, vhodných na perkutánne podanie, môže nosič prípadne obsahovať činidlo na zlepšenie prenikania a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne v kombinácii s malým množstvom ďalších vhodných aditiv akejkoľvek povahy za predpokladu, že tieto aditíva nebudú spôsobovať podstatnejšie podráždenie pokožky. Uvedené aditíva môžu uľahčovať aplikáciu na kožu a/alebo môžu byť užitočné pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podávané rôznymi cestami, napríklad transdermálnou náplasťou, nanášaním alebo ako masti.

SK 284270 B6

Na uľahčenie rozpustnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I-a) sa do prostriedkov môžu pridávať vhodné zložky, napríklad cyklodextríny. Vhodné cyklodextríny sú napríklad a-, 3-, y-, cyklodextríny alebo ich étery a zmesi éterov, kde jedna alebo viac hydroxyskupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu je substituovaná C^alkylom. hlavne metylom, etylom alebo izopropylom, napríklad náhodne metylovanej (3-CD, hydroxyCi.₆ alkylom, hlavne hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom, karboxyCi.₆alkylom, hlavne karboxymetylom alebo karboxyetylom, C₁.₆alkylkarbonylom, hlavne acetylom. Zvlášť pozoruhodné ako komplexanty a/alebo solubilizéry sú 0-CD, náhodne metylované β-CD, 2,6-dimctyl-S-CD, 2-hydroxyetyl-0-CD, 2-hydroxyetyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymetoxy)propyl-/3-CD a hlavne 2-hydroxypropyl-/3-CD(2-HP-ie-CD).

Výraz „zmesové étery“ znamená cyklodextrínové deriváty, kde sú aspoň dve cyklodextrínové hydroxylové skupiny éterifikované s rôznymi skupinami, ako je napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.

Priemerná moláma substitúcia (M. S.) sa používa ako miera priemerného počtu molov alkoxylových jednotiek na molekulu anhydroglukózy. Priemerný stupeň substitúcie (D. S.) sa týka priemerného počtu substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M. S. a D. S. môžu byť určené rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), spektrometria hmotnosti (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky môžu byť získané hodnoty, ktoré sa pre jeden cyklodextrínový derivát vzájomne líšia. Výhodne, ako bolo namerané spektroskopiou hmotnosti, sú M. S. v rozsahu 0,125 až 10 a D. S. v rozsahu 0,125 až 3.

Ostatné vhodné prostriedky na orálne alebo rektálne podanie zahŕňajú častice, ktoré sa získajú pretláčaním roztavenej zmesi obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I-a) a vhodný, vo vode rozpustný polymér a následným mletím uvedenej roztavenej zmesi. Uvedené častice sa môžu formulovať konvenčnými technikami do farmaceutických dávkových foriem, ako sú tablety alebo kapsuly.

Uvedené častice obsahujú pevnú disperziu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I-a) a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov. Výhodné techniky na prípravu pevných disperzií je postup pretláčania taveniny, ktorý obsahuje nasledujúce kroky:

a) zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) vhodného vo vode rozpustného polyméru,

b) prípadne primiesenie aditív s takto získanou zmesou,

c) zahrievanie takto získanej zmesi, kým sa nezíska homogénna tavenina,

d) pretlačenie takto získanej zmesi cez jednu alebo viacero dýz, a

e) ochladenie taveniny pokým nestuhne.

Produkt vo forme pevnej disperzie sa melie alebo rozdrobuje na veľkosť častíc menších ako 1500 μΜ, výhodne menších ako 400 pm, výhodnejšie menších ako 250 pm a najvýhodnejšie menších ako 125 pm.

Vo vode rozpustné polyméry v časticiach sú polyméry, ktoré majú jasnú viskozitu, keď sa rozpustia pri 20 °C vo vodnom roztoku v 2 % koncentrácii (hmotnosť/objem) 1 až 5000 mPa.s., výhodnejšie 1 až 700 mPa.s., a najvýhodnejšie 1 až 100 mPa.s. Napríklad vhodné, vo vode rozpustné polyméry zahŕňajú alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, karboxyalkylcelulózy, alkalické soli, karboxyalkylcelulózy, karboxyalkylalkylcelulózy, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, pektíny, deriváty chitínu, polysacharidy, polyakrylové kyseliny a ich soli, polymetakrylové kyseliny a ich soli a estery, metakrylátové kopolyméry polyvinylalkohol, polyalkylénoxidy a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu. Výhodné vo vode rozpustné polyméry sú Eudragit E ® (Rôhm GmbH, Nemecko) a hydroxypropylmetylcelulózy.

Pri príprave uvedených častíc sa môže použiť tak vo vode rozpustný polymér, ako aj jeden alebo viac cyklodextrínov, ako je opísané vo WO 97/8839. Uvedené cyklodextríny zahŕňajú farmaceutický prijateľné nesubstituované alebo substituované cyklodextríny, známe v stave techniky, hlavne a, β alebo γ cyklodextríny alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.

Substituované cyklodextríny, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú polyétery opísané v U. S. patente 3 459 731. Ďalšie substituované cyklodextríny sú étery, kde je vodík jednej alebo viacerých hydroxylových skupín nahradený Ci_₆alkylom, hydroxyC₁.₆alkylom, karboxyC|._ť)alkylom alebo C|.₆alkyloxykarbonylCi_₆alkylom alebo ich zmesové étery. Hlavne také substituované cyklodextríny sú étery, kde atóm vodíka jednej alebo viacerých cyklodextrínových hydroxylových skupín je nahradené C|.₃alkylom, hydroxyC₂.₄alkylom alebo karboxy C|.₂alkylom alebo výhodnejšie metylom, etylom, hydroxyetylom, hydroxypropylom, hydroxybutylom, karboxymetylom alebo karboxyetylom.

Zvláštne využitie majú /3-cyklodextrínové étery, napríklad dimetyl-/3-cyklodextrín, ako je opísané v Drugs of the Future, Vol. 9, č. 8, str. 577 - 578, M. Nogradi (1984) a polyétery, napríklad hydroxypropyl β-cyklodextrín a hydroxyetyl 0-cyklodextrín. Taký alkyléter môže byť metyléter so stupňom substitúcie okolo 0,125 až 3, napríklad okolo 0,3 do 2. Taký liydroxypropylcyklodextrín môže vzniknúť napríklad reakciou medzi 6-cyklodextrínom a propylénoxidom a môže mať MS hodnotu okolo 0,125 do 10, napríklad okolo 0,3 do 3.

Novším typom substituovaných cyklodextrínov sú sulfobutylcyklodextríny.

SK 284270 B6

Pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) k cyklodextrínu sa môže líšiť. Napríklad sa môžu použiť pomery 1/100 až 100/1. Zaujímavé pomery aktívnej zložky k cyklodextrínu sú v rozsahu okolo 1/10 do 10/1. Zaujímavejšie pomery aktívnej zložky k cyklodextrínu sú v rozsahu od okolo 1/5 do 5/1.

Môže byť výhodné formulovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) do formy nonočastíc, ktoré majú na svojom povrchu adsorbovaný modifikátor povrchu v množstve, ktoré je dostatočné na udržanie účinnej veľkosti častice, menej ako i 000 nm. Užitočné modifikátory povrchu zahŕňajú tie, ktoré fyzikálne priľnú k povrchu zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), neviažu sa však chemicky k uvedenej zlúčenine.

Vhodné modifikátory povrchu sa výhodne vyberú zo známych organických a anorganických farmaceutických excipientov. Také excipienty zahŕňajú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulárnou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne látky. Výhodné modifikátory povrchu zahŕňajú neiónové a aniónové povrchovo aktívne látky.

Ešte ďalší zaujímavý spôsob formulácie zlúčenín všeobecného vzorca (I-a) zahŕňa farmaceutický prostriedok, kde sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) začlenené do hydrofilného polyméru a aplikáciu tejto zmesi ako povlakový film na malé guľôčky, sa získa prostriedok, ktorý sa môže výhodne vyrábať a ktorý je vhodný na prípravu dávkových foriem na orálne podávanie.

Uvedené guľôčky obsahujú centrálne alebo guľaté jadro, poťahovací film hydrofilného polyméru a zlúčeninu všeobecného vzorca (I-a) tesniacu polymérmi poťahovaciu vrstvu.

Materiály, ktoré sa používajú ako jadro v guľôčkach sú rozmanité, s podmienkou, že tieto materiály sú farmaceutický prijateľné a majú vhodné rozmery a pevnosť. Príklady takých materiálov zahŕňajú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

Je zvlášť výhodné, formulovať uvedené prostriedky do jednotkovej dávkovej formy, aby sa uľahčilo podávanie a jednotnosť dávky. Jednotková dávková forma ako sa tu používa, označuje fyzikálne diskrétne jednotky, vhodné na jednotkové dávkovanie, keď každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítanej na poskytnutie požadovaného terapeutického účinku v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takých foriem dávkových jednotiek sú tablety (včítane delených poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, práškové balíčky, oblátky, čapíky, injekčné roztoky alebo suspenzie a podobne a ich oddelené násobky.

Odborníci, zaoberajúci sa liečením infekcie IIIV, sú na základe výsledkov testov, ktoré obsahuje táto prihláška vynálezu, schopní určiť účinné denné dávky zlúčeniny podľa vynálezu. Všeobecne sa za účinné množstvo považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je vhodné dennú dávku rozdeliť na dve, tri, štyri alebo viac čiastkových dávok, ktoré budú podané vo vhodných časových intervaloch počas celého dňa. Uvedené čiastkové dávky môžu byť formulované napríklad tak, aby obsahovali 1 až 1000 mg a výhodne 5 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.

Konkrétna dávka a počet podaní závisí od voľby príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a), od konkrétneho ochorenia, ktoré má byť liečené, vážnosti ochorenia, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta a rovnako tak od ďalšej aplikovanej medikácie, ktorá je odborníkovi v danom odbore známa. Navyše je evidentné, že uvedené účinné denné množstvo možno zvýšiť alebo znížiť v závislosti od reakcie ošetrovaného subjektu a/alebo v závislosti od zhodnotenia ošetrujúceho lekára, predpisujúceho zlúčeniny podľa vynálezu. Účinné denné množstvo, ktoré sa pohybuje v uvedených hraniciach, je teda len všeobecným návodom a nijako neobmedzuje rozsah použitia vynálezu.

Ako liečivo možno taktiež použiť kombináciu antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a). Vynález sa teda taktiež týka produktu obsahujúceho (a) zlúčeninu všeobecného vzorca (1) alebo (I-a), a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ktorý predstavuje kombinovaný prípravok pre súčasné, samostatné alebo postupné použitie pri liečení, smerovanom proti HIV. Tieto odlišné účinné látky môžu byť zlúčené v jedinom prípravku spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Uvedenými ďalšími antiretrovírusovými zlúčeninami môžu byť známe antiretrovírusové zlúčeniny, napríklad inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy, napr. zidovudín (3'-azido-3'-deoxytymidín, AZT), didanozín (dideoxyinozín, ddl) zalcitabin (dideoxycytidín, ddC) alebo lamivudín (3'-tia-2'-3'-dideoxycytidín, 3TC) a podobne, inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy, napríklad suramín, pentamidín, tymopentín, castanospermín, dextrán (dextránsulfát) foscarnet-nátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6on), tacrine (tetrahydroaminoakridín) a podobne. Zlúčeniny typu TIBO (tetrahydrimidazo [4,5,l-jk][l,4]benzodiazepín-2-(lH)-on a tion), napríklad (S)-8-chlór-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,l-jk][l,4]-benzodiazepín-2-(lH)-tion, zlúčeniny typu a-APA (-anilínfenylacetamid) napríklad a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzacetamid a podobne. TAT inhibítory, napríklad RO-5-3335 a podobne, proteázové inhibítory, napríklad indinavir, ritanovir, saquinovir a podobne, alebo imunomodulačné činidlá, napríklad levamisol, tymopentín a podobne. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (I-a) môžu byť taktiež kombinované s inými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) alebo (I-

a)·

SK 284270 B6

Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustráciu predkladaného vynálezu. Je potrebné upozorniť, že nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Príprava medziproduktových zlúčenín

Príklad Al

Reakcia sa realizuje pod atmosférou argónu. Roztok 2,4,6-trimetylbenzenamínu (0,00461 mol) v 1,4-dioxáne (5 ml) sa pridá k roztoku 5-bróm-2,4-dichlórpyrimidínu (0,00439 mol) v 1,4-dioxáne (5 ml). Potom sa pridá N,N-bis(l-metyletyl) etanamín (0,00548 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva sa pri spätnom toku 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylcetáte, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou, suší sa síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 1 : 5, 1 : 2 a 1 : 1 CH₂C1₂: hexánu). Dve čisté frakčné skupiny sa zoberú a ich rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,35 g (24 %) 5-bróm-4-chlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-pyrimidinamínu (medziprodukt 1) a 0,93 g (65 %) 5-bróm-2-chlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)4-pyrimidinamínu (medziprodukt 2).

Príklad A2

a) 4-Hydroxy-5-chlór-2-metyltiopyrimidín (0,0156 mol) a 4-aminobenzonitril (0,078 mol) sa spojí ako tavenina a miešajú sa pri 180 až 200 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a trituruje sa postupne s vriacim CH₂C1₂ a CH₃CN a získa sa zlúčenina 95 % čistoty, ktorá sa suší a získa sa 1,27 g (33 %) 4-[(5-chlór-4-hydroxy-2-pyrimidinyl]benzonitrilu (medziprodukt 3, teplota topenia >300 °C).

b) POC1₃ (10 ml) sa pridá k medziproduktu 3 (0,0028 mol). Nádoba sa vybaví chladičom a zahrieva sa na 80 °C počas 35 minút. Materiál sa ochladí na ľade a vzniknutá zrazenina sa zoberie a premyje sa vodou (50 ml). Vzorka sa suší. Frakcia sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou. Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 4-((4,5-dichlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (medziprodukt 4).

c) Zmes medziproduktu 4 (0,013 2 mol) v tetrahydrofúráne (75 ml) a CH₂C1₂ (10 ml) sa mieša 15 minút. Pomaly sa pridá HC1 v dietyléteri (0,0145 mol) a zmes sa mieša 5 minút.

Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa 3,98 g monohydrochloridu 4-((4,5-dichlór-2-pyrimidmyl)amino]benzonitrilu (medziprodukt 5).

Príklad A3

a) 2,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (0,0134 mol), 1,4-dioxán (30 ml), 2,4,6-trimetylanilín (0,0134 mol) a N,N-bis(l-metyletyl) etanamín (0,0136 mol) sa vloží do nádoby pod argónom a miešajú sa pri teplote 55 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂, potom sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂Cl₂/hexán 1 : 4 a 1 : 2). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,15 g 4,5,6-trichlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-pyrimidinamínu (medziprodukt 6) a 3,15 g 2,5,6-trichlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-4-pyrimidinamínu (medziprodukt 7).

b) Zmes medziproduktu 7 (0,00474 mol) v NH₃(2,0 M v 2-propanole, 20 ml) sa zahrieva v tlakovej nádobe na 75 až 80 °C počas 40 hodín. Teplota sa zvýši na 110 až 115 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,85 g zvyšku. Vzorka sa zahrieva s NH₃ (0,5 M v 1,4-dioxáne, 20 ml) pri 125 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,7 g zmesi dvoch izomérov, t. j. 2,5-dichlór-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-4,6-pyrimidindiamínu (medziprodukt 8) a 5,6-dichlór-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamínu (medziprodukt 9).

Príklad A4

Zmes 4-((1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,12 mol) v POC1₃ (90 ml) sa mieša pri spätnom toku pod argónom počas 20 minút. Reakčná zmes a vleje pomaly do 750 ml zmesi ľadu a vody a pevná látka sa oddelí filtráciou. Pevná látka sa suspenduje v 500 ml vody a pH sa upraví pridaním 20 % NaOH na neutrálnu hodnom. Pevná látka sa opäť oddelí filtráciou, suspenduje sa v 200 ml 2-propanolu a pridá sa 1000 ml CH₂C1₂. Zmes sa zahrieva, pokým sa všetka pevná látka nerozpustí. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vodná vrstva oddelí a organická vrstva sa suší. Počas odstraňovania sušiaceho činidla filtráciou sa tvorí vo filtráte biela zrazenina. Ďalším ochladením v mrazničke a nasledujúcou filtráciou sa získa 21,38 g (77,2 %) 4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (medziprodukt 10).

b) Medziprodukt 10 (0,005 mol), l-bróm-2,5-pyrolidíndion (0, 006 mol) a trichlórmetán (10 ml) sa spojí v utesnenej skúmavke a zahrieva sa cez noc na 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa silikagél (2 g) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂Cl₂/hexány 9/1). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,31 g(84,5 %) 4-[(5-bróm-4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (medziprodukt 11).

SK 284270 B6

Príklad A5

Do nádoby sa pod argónom pridá 4-amino-2,5,6-trichlórpyrimidinm (0,0854 mol), 4-aminobenzonitril (0,1071 mol), l-metyl-2-pyrolidinon (17 ml) a HC1 v dietyléteri (IM, 85,6 ml). Zmes sa vloží do olejového kúpeľa s teplotou 130 °C pod prúdom dusíka, kým odchádza éter. Potom sa pridá ďalších 10 ml l-metyl-2-pyrolidinonu. Zmes sa zahrieva na 145 °C pod argónom počas 16 hodín. Pridá sa 1,4-dioxán. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku, ochladí sa a filtruje. Filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v CH₂C1₂, premyje sa IN NaOH a potom sa filtruje. Pevná látka sa rozpusti v 2-propanone, odparí sa na silikagéli a chromatografuje sa s použitím 1 až 3 % 2-propanonu v hexáne ako eluente. Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,63 g (6,8 %) 4-[(4-amino-5,6-dichlór-2-pyrimidinyl)amino]-benzonitrilu (medziprodukt 12).

B. Príprava finálnych zlúčenín

Príklad B1

a) Do nádoby obsahujúcej medziprodukt 1 (0,00107 mol) pod argónom sa pridá éter. K tomuto homogénnemu roztoku sa pridá HC1 v dietyléteri (IM, 0,00109 mol). Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa 1,4-dioxán (35 ml) a 4-aminobenzonitril (0,00322 mol). Reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 4 dni. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,79 g jantárového oleja. Olej sa čistí HPLC s reverznými fázami. Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa zvyšok 1 a 2.

Zvyšok 1 sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 0 a 2 % CH₃OH: CH₂C1₂). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,0079 g (2 %) 4-[[5-chlór-2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinylinojbenzonitrilu (zlúčenina 1).

Zvyšok 2 sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 0 a 2 % CH₃OH: CH₂C1₂). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,0044 g (1,0 %) 4-[[5-bróm-2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyljaminojbenzonitrilu (zlúčenina 2).

b) Do nádoby obsahujúcej medziprodukt 2 (0,00285 mol) sa pridá éter. K tomuto homogénnemu roztoku sa pridá HC1 v dietyléteri (IM, 0,00855 mol). Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa 1,4-dioxán (20 ml). Nakoniec sa pridá 4-aminobenzonitril (0,00291 mol) a 1,4-dioxán (15 ml) a reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku počas 7 dní. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂, premyje sa IM NaOH a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂ (10 ml) a zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,15 g (13 %) 4-[[5-bróm-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrilu (zlúčenina 3).

Príklad B2

a) Zmes 3 : 1 medziproduktu 8 a medziproduktu 9 (pripravený v príklade A3b) a 4-aminobenzonitrilu (0,01422 mol) sa zahrieva v tlakovej nádobe na 180 °C počas 5 hodín. Vzorka sa rozdelí medzi CH₂C1₂ a zriedený NaHCO₃, suší sa nad K₂CO₃, filtruje sa a odparí. Potom sa primieša CH₃CN a vzniknutá zrazenina sa odstráni filtráciou. Filtrát sa čistí HPLC s reverznými fázami. Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,17 g 4-[[4-amino-5-chlór-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)-amino]-2-pyrimidinyl]-amino benzonitrilu trifluóracetátu (1 : 1) (zlúčenina 4).

Príklad B 3

HC1 v dietyléteri (IM, 0,004 5 mol) sa pridá k suspenzii medziproduktu 4 (0,003 mol) v 1,4-dioxáne (5 ml) a zmes sa mieša pod argónom v utesnenej skúmavke. Zmes sa zahreje na odparenie dietyléteru a pridá sa 2,4,6-trimetylbenzénamín (0,009 mol). Skúmavka sa utesní a reakčná zmes sa zahrieva na 150 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Postupne sa pridá silikagél (2,2 g) a CH₃OH (50 ml). Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí okamihovou chromatografiou (elučný gradient : CH₂C1₂ : CH₃OH : N₄OH 99,5 : 0,45 : 0,05 do 99 : 0,9 : 0,1). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší a získa sa 0,80 g (73,4 %) 4-[[5-chlór-4-[2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzomtrilu (zlúčenina 5).

Príklad B4

Zmes medziproduktu 5 (0,0025 mol) a 2,6-dibróm-4-metylbezénamínu (0,0075 mol) v 1,3-dioxáne (5,0 ml) sa zahrieva v zatavenej skúmavke a mieša sa pri teplote 160 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje rotačným odparovaním na silikagél (2,0 g). Tento materiál sa čistí okamihovou chromatografiou (eluent 1 : 1 hexany : CH₂C1₂, čistý CH₂C1₂, 0,5 %, 1 % (10 % NH₄OH v CH₃OH) v CH₂C1₂) na 90 % čistotu. Rekryštalizáciou sa získa 0,15 g (12,2 %) 4-[[5-chlór-4-[(2,6-dibróm-4-metylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]aminojbenzonitrilu (zlúčenina 10, 95 % čistota).

SK 284270 B6

Príklad B5

NaH (0,0075 mol, 60 % suspenzie v oleji) sa pridá k suspenzii 2,4,6-trimetylfenolu (0,0075 mol) v 1,4-dioxáne (5 ml) pod argónom v skúmavke, ktorá sa môže utesniť. Zmes sa mieša 15 minút a pridá sa medziprodukt 4 (0,0025 mol). Skúmavka sa utesní a reakčná zmes sa zahrieva na 150 °C počas 15 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá silikagél (2,0 g) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH₂C1₂: hexany 9 : 1 do 100 : 0, potom CH₂C1₂: CH₃OH : NH₄OH 100 : 0 : 0 do 97 : 2,7 : 0,3). čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší a získa sa 0,73 g (80,2 %) 4-[[5-chlór-4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]aminoj benzonitrilu (zlúčenina 6).

Príklad B6

a) NaH, 60 % suspenzie v oleji (0,003 mol) a l-metyl-2-pyrolidinon (3 ml) sa pridajú k suspenzii 4-hydroxy-3,5-dimetylbenzonitrilu (0,003 mol) v 1,4-dioxáne pod argónom v rúrke, ktorá sa môže utesniť. Len čo sa začne vyvíjať, vodík, pridá sa medziprodukt 11 (0,001 mol). Skúmavka sa utesní a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 160 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prenesie do kadičky a zriedi sa metanolom (20 ml). Po kvapkách sa pridá voda (200 ml). Vodná zmes sa extrahuje zmesou CH₂C1₂/CH₃OH/90/10 (3 x 300 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a adsorbuje sa na silikagéli (1 g). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent : : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH od 100/0/0 do 98/1,8/0,2). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo a odparí. Zvyšok sa trituruje s horúcim CH₃CN, filtruje sa a potom sa suší a získa sa 0,20 g (47,6 %) 4-5-bróm-4-(4kyan-2,6-dimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl amino benzonitrilu (zlúčenina 17).

b) n-Butyllítium (0,010 mol) sa pridá k roztoku N-(l-metyletyl)-2-propanamínu (0,010 mol) v tetrahydrofuráne (250 ml) a zmes sa mieša pri 0 °C. Po miešaní za studená počas 30 minút sa pridá zlúčenina 17 (0,005 mol). Vzniknutá zmes sa mieša za studená 15 minút a potom sa pridá etyl 2-brómetanoát (0,015 mol) a teplota sa nechá zvýšiť na teplom miestnosti a reakčná zmes sa mieša 16 hodín, keď prebehne reakcia z 50 %. Zmes sa ochladí s 0,5 ml vody, vzorka sa koncentruje rotačným odparovaním na silikagél a čistením okamihovou chromatografiou (Biotage Flash 40M, eluovaním s 0,05, 1 % (10 % NH₄OH v CH₃OH) v CH₂C1₂) sa získa biela pevná látka, ktorá obsahuje východiskový materiál A a produkt v pomere 1:1. Preparatívny HPLC, eluovaním do skúmaviek obsahujúci 1 mmol NaHCO₃ sa dosiahne finálne čistenie. Lyofilizovaný materiál sa prenesie do zmesi voda/CH₂Cl₂ (1 : 1 (celkom 50 ml) a oddelí sa. Voda sa extrahuje ešte dvakrát 25 ml CH₂C1₂. Organické vrstvy sa spoja a sušia sa nad síranom sodným, filtrujú a rotačným odparením sa získa biela pevná látka, ktorá sa suší vo vákuu pri 65 °C počas 18 hodín. Výťažok 0,33 g (13 % biela pevná látka), 1.1. 185 až 190 °C (zlúčenina 59)

c) Reakcia sa realizuje pod prúdom argónu. 60 % NaH (0,00600 mol) sa mieša v tetrahydrofuráne (20 ml). Pridá sa zlúčenina 17 (0,00476 mol) a zmes sa mieša 15 minút. Pridá sa chlórmetyl-2,2-dimetylpropanoát (0,00600 mol) a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa mieša pri spätnom toku 4,5 hodiny a ochladí sa. Pridá sa tetrahydrofurán (20 ml). Pridá sa 60 % NaH (0,00600 mol) a chlórmetyl-2,2-dimetylpropanoát (0,00600 mol) a vzniknutá reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂, premyje sa vodou a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0 a 99,5/0,5). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí podľa Gilsona. Táto frakcia sa kryštalizuje z 2-propanolu, filtruje sa a suší. Výťažok 0,60 (23,6 % biela pevná látka)(zlúčenina 60).

SK 284270 B6

d) Na suspenziu zlúčeniny 17 (0,0020 mol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa pôsobí 0,24 g NaH v jednej dávke. Šumivá zmes sa mieša 2 hodiny a získa sa svetložltá suspenzia. Pripraví sa roztok 2,2'-oxobisacetylchloridu (0,020 mol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Kanylou sa prenesie po kvapkách počas 10 minút vzniknutá suspenzia A/B do studeného roztoku 2,2'-oxybisacetylchloridu. Zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 3 dni. Pridá sa ďalších 0,24 g NaH a po dvoch dňoch sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá počas 30 minút zmes metanolu (0,150 mol) a N,N-dimetyletanamínu (0,150 mol) Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a po 16 hodinách sa vleje do éteru a extrahuje sa nasýteným NaHCO₃. Vodná frakcia sa extrahuje 2 x éterom a spojené organické extrakty sa spätne prepláchnu 3 x vodou a sušia sa nad MgSO₄. Koncentráciou sa získa 2,91 g olejovitého zvyšku, ktorý sa spracuje HPLC s reverznými fázami. Lyofilizácia vhodných frakcií poskytuje 0,16 g vo forme béžového prášku (výťažok 14,5 %) (zlúčenina 61).

Príklad B7

Do tlakovej nádoby sa pod argónom vloží medziprodukt 12 (0,00286 mol), 4-kyan-2,6-dimetylanilín (0,00571 mol), IM HC1 v dietyléteri (0,00140 mol) a 1,4-dioxán (8 ml). Reakčná zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli pod prúdom dusíka, kým sa rozpúšťadlo neodparí. Pridá sa l-metyl-2-pyrolidinon (3 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na 220 až 240 °C počas 3 hodín. Zahrievanie pokračuje pri 210 až 220 °C počas 6 hodín. Zvyšok sa rozpustí v 1,4-dioxáne, odparí sa, rozdelí sa medzi CH₂C1₂ a IN NaOH, filtruje sa a organická vrstva sa suší uhličitanom draselným a odparí sa. Požadovaná zlúčenina sa izoluje a čistí sa preparatívnou chromatografiou s reverznými fázami. Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,0165 g (1,1 % po lyofilizácii) 4-[[4-amino-5-chlór-6-[(4-kyan-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril trifluóracetátu (1 : l)(zlúčenina 19).

Príklad B8

Zmes medziproduktu 11 (0,0011 mol), 2,6-dimetyl-4-(2-propyl)benzénamínu (0,0011 mol), Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyl-l,8-naftaléndiamínu (0,0022 mol) a IM HC1 v éteri (2,3 ml) (0,0023 mol) v 1,4-dioxáne (25 ml) sa mieša a zahrieva na 95 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparovaním a zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC s reverznými fázami. Spojené frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa lyofilizujú a získa sa 0,23 g (48 %), teploty topenia 198 až 201 °C (zlúčenina 40)

Príklad B9

N,N-di(metyletyl)etanamín 0,0024 mol) sa pridá k 4-amino-2,5-dimetyl-3,4-benzonitrilu (0,00219 mol) a 4-[[(5-bróm-4,6-dichlór)-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitrilu (0,00218 mol). Reakčná nádobka sa utesní a zahrieva sa za miešania na 155 až 160 °C počas 1,5 dňa. Vzorka sa ochladí na teplotu miestnosti. Vzorka sa spracuje okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂). Čistenie sa dokončí preparatívnou HPLC a získa sa 0,05 g 4-[[5-bróm-4-chlór-6-[(4-kyan-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (5,0 %), teplota topenia 259 až 260 °C (zlúčenina 42).

Príklad B10

Postupne sa pridá 2,4,6-trimetylbenzénamín (0,0022 mol) a N,N-di(metyletyl)-etanamín (0,00 24 mol) k roztoku 4-[[5-bróm-4,6-dichlór)-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitrilu (0,00218 mol) v 1,4-dioxáne (10 ml). Skúmavka sa utesní a suspenzia sa zahrieva na 120 až 130 °C v olejovom kúpeli za miešania počas 90 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa ďalší N,N-di(metyletyl)etanamín (15 ml) a vzorka sa zahrieva opäť na 120 až 130 °C počas nasledujúcich 64 hodín. Reakčná zmes sa zahrieva na 150 °C počas 6 dní. Vzorka sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa etylacetátom a extrahuje sa studeným IM NaOH. Vodná

SK 284270 B6 fáza sa opäť prepláchne etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia a koncentrujú. Potom nasleduje okamihová chromatografia na silikagéli (eluent: CH₂C1₂). Vzorka sa ďalej čistí preparatívnou HPLC a získa sa 0,53 g 4-[[5-bróm-4-chlór-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)-amino]-2-pyrimidinyl] aminojbenzonitrilu (54,9 %), teplota topenia 220 až 221 °C (zlúčenina 41)

Príklad Bil

Zmes 4-aminobenzonitrilu (0,0043 mol) a

a (0,0021 mol) v 1,4-dioxáne (30 ml) sa mieša pri 100 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparením. Pevný zvyšok sa trituruje a zvyšok sa suší vo vákuu pri 40 °C a získa sa 0,452 g

(55 %) 1.1. > 300 °C (zlúčenina 43)

Príklad B12

Do tlakovej nádoby sa vloží

(0,00567 mol), 4-aminobenzonitril (0,01163 mol) a l-metyl-2-pyrolidinon (20 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na 140 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa acetonitril a voda. Vzniknutá zrazenina sa filtruje a pevná látka sa rekryštalizuje s acetonitrilom a získa sa 1,27 g 4-[[[5-bróm-4-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (52), t. t. 260 až 262 °C (zlúčenina 44)

Príklad B13

Medziprodukt 11 (0,001 mol) a 2,6-dimetyl-4-aminobenzonitril (0,00473 mol) sa spoja a zahrievajú sa za miešania na 150 °C počas 16 hodín. Vzorka sa rozpustí v CH₃OH a odparí sa na silikagéli (1 g) a eluuje sa zmesou 1 : 1 hexány : CH₂C1₂ 4 : 1 CH₂C1₂: hexány a čistým CH₂C1₂ (2 1). Požadované frakcie sa odparia a zvyšok sa suší vo vákuu 16 hodín pri teplote 45 °C. Zvyšok sa prenesie do 4 m nádobky v CH₂C1₂ a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,120 g 4-[[5-bróm-6-[(4-kyan-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (28,6 %), 1.1. 277 až 280 °C (zlúčenina 45).

Príklad B14

4-[[5-Bróm-4-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-6-chlór-2-pyrimidinyl] aminojbenzonitril (0,00250 mol) a NII₃/ 1,4-dioxán 0,5 M (0,015 mol) sa zahrieva v tlakovej nádobe na 150 °C počas 4 dní. Vzorka sa nechá stáť pri vonkajších podmienkach 2 dni. K zmesi sa pomaly pridáva voda, kým sa tvorí zrazenina. Zmes sa mieša 2 hodiny a filtruje sa. Pevná fáza sa rekryštalizuje z CH₃CN a získa sa 0,58 g (frakcie 1). Filtrát sa odparí (frakcia 2). Obe frakcie sa spoja a čistia stĺpcovou chromatografiou eluovaním CH₂C1₂. Vzniknutý zvyšok požadovanej frakcie sa rekryštalizuje z CH₃CN a získa sa 0,44 g 4-[[4-amino-5-bróm-6-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (40,5 %). Vzorka sa suší pri 80 °C počas 16 hodín pri 0,2 mm Hg (zlúčenina 46).

Príklad B15

4-[[5-Bróm-4-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-6-chlór-2-pyrimidinyl] aminojbenzonitril (0,000660), tetrahydrofurán (1 ml) a 1-pyrolidinetanamín (0,00198 mol) sa vloží do tlakovej nádoby. Zmes sa zahrieva na 75

SK 284270 B6 °C počas 16 hodín. Pridá sa CH₂C1₂ a zmes sa premyje vodou, suší sa, filtruje a filtrát sa odparí. Čistením okamihovou stĺpcovou chromatografiou eluovaním 1 : 9 metanolom : metylénchloridu sa získa pevná látka, ktorá sa opäť rozpustí v CH₃CN. Pridá sa l,0M (0,48 ml) HC/dietyléter a zmes sa ochladí v ľade. Filtráciou sa získa 0,19 g 4-5-bróm-4-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-6-(l-pyrolidinyl)etylamino-2-pyrimidinyl amino benzonitril hydrochloridu (1 : 1) (50,6 %), 1.1. 208 až 210 °C (zlúčenina 47).

Príklad BI6

Do tlakovej nádoby sa vloží 4-[[5-bróm-4-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-6-chlór-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00064 mol), tctrahydrofiirán (3 ml), O-metylhydroxyíamín (0,06 g), tetrahydrofiirán a IN NaOH (0,00067 mol). Reakčná zmes sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti a potom 1 deň pri 75 °C, 1 deň pri teplote 90 °C a 2 dni pri teplote 110 °C. K O-metylhydroxylakmínu (0,60 g) sa pridá tetrahydrofurán (4 ml) a 50 % NaOH (0,00719 mol). Kvapalná fáza sa dekantuje do reakčnej nádoby a reakčná zmes sa zahrieva na 110 °C počas 3 dni. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v CII₂C1₂, premyje sa nasýteným roztokom NaHCO₃, suší sa (Na₂SO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/ CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z CH₃CN, filtruje sa a suší a získa sa 0,15 g 4-[[5-bróm-4-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-6-(metoxyamino)-2-pyrimidinyljaminojbenzonitrilu (51 %), 1.1. 185 až 186 °C. Vzorka sa suší (0,2 mm Hg, 80 °C, 16 hodín), (zlúčenina 48).

Príklad B17

a) n-Butyllítium (2,01 ml, 0,005 mol) sa pridá k 0 °C miešanému roztoku l-(metyletyl)-2-propanamínu (0,70 ml, 0,005 mol) a tetrahydrofuránu (300 ml). Zmes sa mieša za studená 30 minút a pridá sa zlúčenina 17 (0,005 mol). Vzniknutá zmes sa mieša za studená 30 minút a pridá sa 1,1-dimetylbrómacetát (1,5 ml, 10 mmol) a zmes sa nechá zvýšiť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša. V osobitnej nádobe sa pridá n-butyllítium (2,0 ml, 5 mmol) k miešanému roztoku l-(metyletyl)-2-propanamínu (0,70 ml, 5 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) teploty 0 °C a zmes sa nechá reagovať 30 minút a potom sa teplota reakcie prevedie na teplotu miestnosti. Tento postup sa opakuje. Reakcia sa zastaví 0,5 ml vody, vzorka sa koncentruje rotačným odparením na silikagél a čistí sa okamihovou chromatografiou (eluovanie 0,10 %, 20 % etylacetátom v hexá-

1.1. 195 až 197 °C (zlúčenina 56)

b) Suspenzia zlúčeniny 17 v 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa spracuje 0,24 g NaH. Šumivá zmes sa mieša. Pripraví sa roztok l,4-dichlór-l,4-butándiónu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Zmes pripravená zo zlúčeniny 17 sa prenesie do studeného roztoku l-(metyletyl)-l-propanamínu a zahrieva sa na tepíotu miestnosti za miešania 42 hodín. Pridá sa ďalších 0,24 g NaOH, reakčná zmes sa mieša 3 dni a zriedi sa éterom a vleje sa do ľadu. Zrazenina sa odstráni filtráciou. Dvojfázový filtrát sa oddelí a kyslá vodná frakcia sa extrahuje ešte dvakrát s éterom. Spojené éterové frakcie sa premyjú malým množstvom destilovanej vody a sušia sa. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Preparatívne HPLC s obrátenými fázami za bezprostredného ochladzovania a lyofilizácii vhodných frakcií sa získa 0,07 g zlúčeniny

(7,8 %), 1.1. 232 až 233 °C (zlúčenina 57).

c) Do tlakovej nádoby sa pod argónom vloží 60 % NaH a tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút a pridá sa zlúčenina 17. Zmes sa mieša 1 hodinu a pridá sa etyl chlórformiát. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalších 16 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čiastočne rozpustí v dimetylsulfoxide a filtruje sa. Filtrát sa čistí chromatografiou s reverznými fázami a lyofilizáciou sa získa 0,47 g (18%)

SK 284270 B6

(zlúčenina 58)

d) Zmes 4-[[5-amino-4-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl] aminojbenzonitrilu (0,00147 mol) v anhydride kyseliny etanovej (10 ml) a 2-propanonu (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa potom zahrieva na 55 °C a pridá sa ďalší anhydrid kyseliny etánovej (3 ml). Po 18 hodinách sa prestane zmes zahrievať a mieša sa 6 dní pri teplote miestnosti. Vzorka sa koncentruje rotačným odparením a získa sa pevná látka. Čistením stĺpcovou chromatografiou (eluovanie s 0, 0,5, 1, 1,5, 2 % (10 % NH₄OH v CH₃OH) v metylénchloride) sa získa

(zlúčenina 49)

Príklad BI8

Zmes 4-[[4-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,0005 mol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa hydrogenuje cez noc s 10 % Pd/C (0,100 g) ako katalyzátora. Po adsorpcii vodíka (3 ekv., 0,0015 mol) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa koncentruje rotačným odparením a suší sa vo vákuu počas 16 hodín pri teplote 40 °C a získa sa 0,15 g 4-[[5-amino-4-(4-kyan-2,6-dimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrilu (84 %), 1.1. > 300 °C (zlúčenina 50).

Príklad B19

4-[[4-[(2,4,6-Trimetylfenyl)amino]-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino] benzonitril (0,001 mol), 10 % Pd/C (0,025 g), etanolu (20 ml) a hydrazínu (0,030 mol) sa zmiesi do formy kaše a mieša sa pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí rotačným odparovaním. Zvyšok sa prenesie do tetrahydrofuránu (20 ml) a metanolu (1 ml). Pridá sa druhá časť hydrazínu (0,5 g) a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa tretia časť hydrazínu (0,5 ml) a reakčná zmes sa mieša ďalších 16 hodín pri teplote miestnosti. Vzorka sa koncentruje rotačným odparovaním na silikagél (1 g) a čistí sa okamihovou chromatografiou (eluent : 0,5, 1,2 % a 10 %) (NH₄ OH v CH₃OH) v CH₂C1₂). Požadované frakcie sa čistia preparatívnou HPLC a získa sa 0,24 g 4[[5-amino-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinylino]benzonitrilu (70 %), teplota topenia 224 až 225 °C (zlúčenina 51).

Príklad B20

Zlúčenina 3 (0,001 mol), trimetylsilankarbonitril (0,0012 mol) Pd (PPh₃)₂Cl₂ (0,020 g), Cul (0,010 g) a CF₃COOH/H₂O (3 ml) sa spojí v utesnenej skúmavke a zmes sa zahrieva na 110 °C počas 10 hodín. Pridá sa druhá časť katalyzátora Pd(PPh₃)₂Cl₂(0,020 g) a Cul (0,010 g) a CF₃COOH/H₂O (3 ml) a reakčná zmes sa mieša 10 hodín pri teplote 110 °C. Materiál sa koncentruje rotačným odparovaním. Zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC s reverznými fázami. Požadované frakcie sa zoberú a koncentrujú a čistia preparatívnou HPLC s reverznými fázami a sušia sa v prúde dusíka a potom vo vákuu pri 40 °C počas 16 hodín. Výťažok: 0,011 g 4-[[5-etinyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu, t. t. 165 až 175 °C (zlúčenina 52).

Príklad B21

Zlúčenina 3 (0,000906 mol), tributylfenylstanan (0,000906 mol), Pd(PPh₃)₄ (0,002718 mol) a 1,4-dioxán (3 ml) sa spojí pod dusíkom v utesnenej skúmavke a zmes sa zahrieva na 110 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a koncentruje sa rotačným odparením. Vzorka sa čistí preparatívnou HPLC s reverznými fá

SK 284270 B6 zami a potom sa suší pod prúdom Ar. Sušením vo vákuu sa získa 0,0845 g 4-[[5-fenyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl) amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu, 1.1. 209 až 214 °C (zlúčenina 53).

Príklad B22

Zlúčenina 3 (0,001 mol), tetraetenylstanan (0,22 ml) 1,4 dioxán (2 ml) a Pd(PPh,)₄ (0,112 g) sa spojí v utesnenej skúmavke pod argónom. Zmes sa mieša a zahrieva na 100 °C počas 16 hodín. Pridá sa ďalší tetraetenylstanan a Pd(PPh₃)₄. Reakčná zmes a umiestni pod Ar, mieša sa a zahrieva. Reakčná zmes sa koncentruje rotačným odparením a čistí sa preparatívnou HPLC. Materiál sa suší prúdom dusíka a sušením vo vákuu počas 4 hodín pri teplote 60 °C sa získa 0,422 g 4-[[5-etenyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]aminojbenzonitrilu, 1.1. 237 až 242 °C. (zlúčenina 54).

Príklad B23

Zlúčenina 3 (0,001225 mol), CuCN (0,001470 mol) a N,N-dimetylformamid (2 ml) sa spojí v utesnenej skúmavke pod argónom a potom sa zmes mieša a zahrieva na teplotu 160 °C počas 16 hodín. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (eluent : CH₂Cl₂/hexán 1/1 a potom čistý CH₂C1₂). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s CH₂Cl₂pri teplote miestnosti. Pevná látka sa suší vo vákuu pri 40 °C počas 24 hodín a získa sa 0,0864 g (24 %), 1.1. 254 až 259 °C (zlúčenina 55).

Tabuľky 1, 2, 3 a 4 uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), ktoré sa pripravia analogicky k jednému z uvedených príkladov.

Tabuľka 1

Zl. č.	Pr. č..	Y	Fyzikál. dáta
1	Bla	Cl	-
2	Bla	Br	1.1. 227 - 228 °C
22	Bil	no2	1.1. 224 - 226 °C

Tabuľka 2

Zl. č.	Pr. č.	Ra	Rb	RĽ	X	Y	Q	t. t./soľ
3	Blb	CH,	CH3	ch3	NH	Br	H	1.1.227 - 228 °C
4	B2	ch3	ch3	ch3	NH	Cl	NH2	1.1. 241 - 242 °C; trifluoracetát (1 : 1)
5	B3	CH,	ch3	ch,	NH	Cl	H	1.1. 224 - 226 °C
6	B5	CH,	ch3	CH,	O	Cl	H	1.1. 218-219 °C
7	B5	CH,	ch3	CH,	S	Cl	H	1.1. 264 - 266 °C
8	B5	CH,	Br	CH3	0	Cl	H	1.1. 237 - 238 °C
9	B3	CH,	Br	CH,	NH	Cl	H	1.1. 217-219 °C
10	B4	Br	ch3	Br	NH	Cl	H	1.1. 262 - 263 °C
11	B4	Br	Br	F	Níl	Cl	H	1.1. 200 - 202 °C
12	B4	CH,	C(CH3)3	CH3	NH	Cl	H	1.1. 214-215 °C
13	B4	CH,	CN	CH,	NH	Cl	H	1.1. 281 - 283 °C
14	B4	Cl	Cl	CH,	NH	Cl	H	1.1. 243 - 245 °C
15	B5	Cl	Br	CH,	O	Cl	H	1.1. 244 - 247 °C
16	B5	ch3	Cl	CH,	O	Cl	H	1.1 232 - 235 °C
17	B6	CH,	CN	CH,	O	Br	H	1.1. 288 - 289 °C
18	B5	CH,	CN	CH3	O	Cl	H	1.1. 283 - 284 °C
19	B7	CH,	CN	CH,	NH	Cl	nh2	1.1. 266 - 268 °C; trifluoracetát (1:1)

SK 284270 B6

Zl. č.	Pr. č.	Ra	Rb	Rc	x	Y	Q	t. t./soľ
20	B3	C1	C1	ch3	NH	Br	H	1.1. 253 - 254 °C
21	B3	CH3	Br	ch3	NH	Br	H	1.1. 243 - 245 °C
23	B23	CH,	CN	ch3	NH	CN	H	1.1. 275 - 290 °C; trifluoracetát (1 : 1)
24	B23	CH3	Br	ch3	NH	CN	H	1.1. 291 -299 °C
25	B14	ch3	CN	ch3	O	Br	NH-CH3	1.1. 248 - 250 °C
26	B14	ch3	CN	ch,	O	Br	nh2	1.1. 255 - 256 °C
27	B14	ch3	ch3	ch3	0	Br	nh2	-
28	B14	ch3	ch3	ch3	o	Br	nh-ch3	1.1. 213-214 °C
29	B14	ch3	CN	ch3	o	Br	nh-c2h5	1.1. 263 - 264 °C
30	B14	CH,	CN	CH,	0	C1	nh2	t. t. 272 - 274 °C
31	B14	ch3	ch3	ch3	0	C1	nh2	1.1. 199 - 202 °C
32	Bil	CH,	CH,	CH,	NH	no2	H	1.1. >300 °C
33	B5	ch3	ch3	ch3	O	Br	H	1.1. 207 -215 °C
34	B5	CH,	ch3	ch,	0	C1	C1	1.1. 225 - 226 °C
35	B5	CH3	CN	ch3	0	C1	C1	1.1. 273 - 276 °C
36	B6	ch3	CN	ch3	0	C1	Br	1.1. 281 -282 °C
37	B5	ch3	ch3	ch3	0	C1	Br	1.1214-215 °C
40	B8	ch3	CH(CH3)	z CH3	NH	Br	H	1.1.198 °C; trifluoracetát (1 : 2)
41	B10	ch3	ch3	ch3	NH	Br	C1	1.1. 220 °C
42	B9	ch3	CN	ch3	NH	Br	C1	1.1. 259 °C
43	Bil	ch3	CN	ch3	O	NO,	H	1.1. >300 °C
44	B12	ch3	CN	ch3	O	Br	ch3	1.1. 260 °C
45	B13	CH,	CN	CH,	NH	Br	H	1.1. 277 °C
46	B14	ch3	CN	ch3	O	Br	nh2	1.1. 255 °C
47	B15	ch3	CN	ch3	O	Br		1.1. 208 °C; HC1 (1 : 1)
48	B16	CH,	CN	CH,	O	Br	-NH-O-CH,	1.1. 185 - 186 °C
49	B17d	ch3	CN	ch3	O	-NH-COCH3	H	1.1. 290 - 295 °C
50	B18	CH,	CN	CH,	O	-nh2	H	1.1. >300 °C
51	B18	ch3	ch3	CH3	NH	-NH,	H	1.1. 224 - 225 °C; trifluoracetát (1:1)
52	B20	ch3	ch3	ch3	NH	CN	H	1.1. 165 - 175 °C
53	B21	ch3	ch3	ch3	NH	phenyl	H	1.1. 209 - 214 °C
54	B22	ch.	ch3	ch3	NH	-CH=CH2	H	1.1. 237 - 242 °C; trifluoracetát (1 : 1)
55	B23	ch3	ch3	ch3	NH	-CH=CH2	H	1.1. 254 - 259 °C

Tabuľka 3

Zl. č.	Pr. č.	Z
38	B17C	-C(=O)-CH3	1.1. 194- 196 °C
56	B17a	-CH2-COOC(CH3)3	1.1. 195 - 197 °C
57	B 17b	-CH=O	1.1. 232 - 233 °C
58	B17c	-COOC2H5	1.1 209 - 210 °C
59	B6b	-ch2-cooc2h5	1.1. 185 - 190 °C
60	B6c	-CH2-COOC(CH3)2	1.1. 168- 169 °C
61	B6d	-CO-CH2-OCH2-CO-OCH3	1.1. 184- 185 °C

SK 284270 B6

Tabuľka 4

Zl. č.	Pr. č.	Ra	Rb	x	Y	Q
39	B5	Cl	Cl	s	Br	H	1.1. 198-200 °C

C. Farmakologicky príklad

Príklad Cl

Na in vitro vyhodnotenie anti-HIV činidiel sa použil rýchly, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-bunková línia, MT-4, pri ktorej sa už skôr zistilo, (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36,445 až 451,1985), že je vysoko citlivá a permisívna, ak ide o infekciu HIV, slúži ako cieľová bunková línia. Inhibícia cytopatického účinku, indukovaného HIV, sa použila ako koncový bod. Životaschopnosť, ako HlV-infikovaných tak simulovane infikovaných buniek, sa stanovila spektrofotometrický cez in situ redukciu 4-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Päťdesiatpercentná cytotoxická koncentrácia (CC₅₀ v μΜ) bola definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá z päťdesiatich percent redukovala absorbanciu simulovane infikovanej kontrolnej vzorky. Percentuálne vyjadrená ochrana, dosiahnutá pomocou testovanej zlúčeniny u buniek, infikovaných HIV, sa vypočítala pomocou nasledujúceho vzorca:

(OD_t)_hiv (OD_c)_{hiv Jadrenév}o_/o, (GD_c)_M0Ck ^-(ODc)hiv pričom (OD_T)pn_V znamená optickú hustotu, meranú pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny v HlV-infikovaných bunkách. (Od_c)_hiv znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené HIV infikované bunky. (Od_c) _moľk znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolne neošetrené simulovane infikované bunky. Všetky hodnoty optickej hustoty sa stanovovali pri 540 nm. Dávka poskytuje 50 % ochranu, čo sa podľa uvedeného vzorca vypočíta 50 % inhibičná koncentrácia (IC₅₀ v μΜ). Pomer CC₅₀ k IC₅₀ sa definuje ako index selektivity (SI). Ukázalo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinne inhibujú HIV-1. Príslušné IC₅₀, CC₅₀ a SI hodnoty sú zhrnuté v uvedenej tabuľke 5 ďalej.

Tabuľka 5

Zl. č.	IC5o(pM)	CC50 (μΜ)	SI
2	0,030	82,6	2730
3	0,006	4,4	738
1	0,004	10,9	2787
4	0,002	10,0	5555
5	0,002	0,4	178
6	0,009	> 100	>11049
7	0,084	> 100	>1182
8	0,012	> 100	>8298
9	0,003	1,2	376
46	0,002	>200	>71428
61	0,002	> 100	> 52631

Zl. č.	IC5o(úM)	CC50(pM)	SI
10	0,005	0,4	92
11	0,002	0,4	183
12	0,020	48,5	2393
13	0,0005	0,4	860
14	0,002	0,4	191
15	0,010	> 100	>9661
16	0,010	> 100	>10416
17	0,002	> 10	>6451
18	0,001	>10	>7142
60	0,002	74,52	39223

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. Derivát pyrimidínu všeobecného vzorca (IV) (IV),

SK 284270 B6 kde b'=b²-C (R^2a)=b³-b⁴= znamená dvojmocnú skupinu všeobecného vzorca

CH=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-1);

N=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-2);

CH=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-3);

N=CH-C(R^2a)=N-CH= (b-4);

N=CH-C(R^2a)=CH-N= (b-5);

CH=N-C(R^2a)=N-CH= (b-6);

N=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-7);

q je 0, 1,2; alebo kde to je možné, je q 3 alebo 4;

R¹ je vodík; aryl; formyl; C|.₆alkylkarbonyl: Ci.₆alkyl; Cj.galkyloxykarbonyl; C^alkyl substituovaný formylom, C_b6alky]karbonylom, C|._f,alkyloxykarbonvlom, C_t.₆ alkylkarbonyloxylom; Ci_6alkyloxyCi.₆alkylkarbonyl substituovaný C^alkyloxykarbonylom;

R^2a je kyano, aminokarbonyl, mono- alebo di(metyl)aminokarbonyl, C_rf,alkyl substituovaný kyanoskupinou, aminokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)aminokarbonylom, C₂-₆alkenyl substituovaný kyanoskupinou alebo C₂.₆alkinyl substituovaný kyanoskupinou;

každý R² je nezávisle hydroxy, halogén, Ct.6alkyl prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo skupinou -C(=O)R⁶, C3.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyanoskupinami, C₂.₆alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyanoskupinami, C|._ňalkyloxv, C_bňalkyloxykarbonyl, karboxy, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(C_{l f},alkyljamino, polyhalogénmetyl, polyhalogénmetyloxy, polyhalogénmetyltio, -S(=O)_PR⁶, -NH-S(=O)PR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NH(C=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ alebo skupina všeobecného vzorca kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR⁶;

B je NH, O, S alebo NR⁶;

p je 1 alebo 2; a

R⁶ metyl, amino, mono alebo dimetylamino alebo polyhalogénmetyl;

Q je vodík, Ci^alkyl, halogén, polyhalogénC|.₆alkyl alebo -NR⁴R⁵; a každý z

R⁴ a R⁵ je nezávisle vodík, hydroxy, Cbl2alkyl, Ci.^alkyloxy, C|.i2alkylkarbonyl, C|.12alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di(Cbl2alkyl)amino, mono- alebo di (Cbl2alkyl)-aminokarbonyl, kde každá z uvedených C|.]2alkylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vždy nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, C].6alkyloxyskupiny, hydroxyCb6alkyloxyskupiny, karboxyskupiny, Cl.6alkyloxykarbonylskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, iminoskupiny, mono- alebo di (C|.ťlalkyl)aminoskupiny, polyhalogénmetylskupiny, polyhalogénmetyloxyskupmy, polyhalogénmetyltioskupiny, -S(=O)PR⁶, -NH-S(O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, aryl a Het; alebo R⁴ a R⁵ spolu môžu tvoriť pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido alebo mono- alebo di(C].l2alkyl)aminoC₁.₄alkylidén;

Y znamená hydroxy, halogén, C₃.₇cykloalkyl, C₂.6alkenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, C₂.₆alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, C^alkyl, substituovaný kyanoskupinou alebo -C(=O)R⁶, C|.6alkyloxy, Ci.6alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- alebo diíCj.ôalkyljamino, polyhalogénmetyl, polyhalogénmetyloxy, polyhalogénmetyltio, -S(=O)pR⁶, -NH-S-(=O)PR^s, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ alebo aryl;

aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, C_bf)alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C!.₆alkyloxylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, polyhaloC^alkylu a polyhalogénC_bílalkyloxy skupiny;

Het je alifatický alebo aromatický heterocyklický zvyšok, kde uvedený alifatický heterocyklický zvyšok je vybraný z pyrolidinylu, piperidinylu, homopiperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tetrahydrofurylu a tetrahydrotienylu, kde každý z uvedených alifatických heterocyklických zvyškov môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zvyšok je vybraný z pyrolylu, furylu, tienylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zvyškov môže byť substituovaný hydroxyskupinou; a

W² je odstupujúca skupina, ktorou je halogén alebo trifluórmetylová skupina.

2. Derivát pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IV), kde W² je halogén.

3. Derivát pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IV-1)

SK 284270 B6 kde Q, R¹, R², R^2a, q a -b¹⁼b²-C(R^2a)=b³-b⁴= a W² majú význam definovaný v nároku 1.

4. Derivát pyrimidínu podľa nároku 2, ktorým je 4-[[(5-bróm-4,6-dichlór)-2-pyrimidinyl]amino]benzonit5 ril.