TWI238161B

TWI238161B - HIV replication inhibiting pyrimidines

Info

Publication number: TWI238161B
Application number: TW088119614A
Authority: TW
Inventors: Bart De Corte; Marc Rene De Jonge; Jan Heeres; Chih Yung Ho; Paul Adriaan Jan Janssen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Inc
Priority date: 1998-11-10
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2005-08-21
Also published as: US8530655B2; AU762523C; AR024227A1; EA200100536A1; AP1683A; US7037917B2; HRP20080359A2; FR09C0004I2; SI1002795T1; LU91528I2; UA70966C2; PL204427B1; ATE233740T1; BG65103B1; NZ511116A; ATE455107T1; HK1048817B; IL169949A; KR20010075235A; US20040039005A1

Description

1238161 A7 -- _ —— B7 五、發明説明（) —----- 本發明係關於具有抑制人類免疫缺乏病毒(hiv)複製特徵之做衍生物的用途。其亦關於♦定衍生物之新顆種類，其作為醫藥品之用途，其製備方法及含其之製藥組成物。 EP-0,834,507中揭示具有抑制勝複製特徵之經取代的二胺基1，3,5-三畊衍生物。本發明化合物與已知之丨，3,5_ 一σ井類不同處在於結構及在於其改良之抑制hi V複製特本發明係關於下式(I)化合物，其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽類，季胺類及立體化學異構型式於製備用來治療惟患HIV (人類免疫缺乏病毒）感染之病患之醫藥品的用途，其中 -ai=a2-a3=a4-代表下式之二價基鬌請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁、可經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _CH=CH-CH=CH_ 养 CH-CH=CH--N=CH-N=CH--N=CH-CH=N--N=N-CH=CH-n 為 0, 1，2, 3 或 4 ;且當-a1 (a-1); (a-2); (a-3)； (a-4); (a-5); a2-a3=a4-為(a-1)時，貝ij n 亦可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88404a(9JANUSA) 1238161 A7 B7 五、發明説明（2 ) 為5 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1為氫；芳基；曱醯基；CV6烷基羰基；Cw烷基；Cm烷氧基羰基；被曱醯基，CV6烷基羰基，CV6烷氧基羰基，Cw烷基羰基氧基取代之CV6烷基；被CV6烷氧基羰基取代之CV6烷氧基Cw烷基羰基；每一個R2獨立地為羥基，鹵素，選擇地被氰基或-C(=0)R6 取代之cv6烷基，c3.7環烷基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代之c2.6烯基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代之c2.6炔基，Cw烷氧基，CV6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，胺基，單-或二(CV6烷基)胺基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(=0)pR6， -NH-S(=0)pR6，-C(=0)R6，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2， -NHC(=0)R6，-C(=NH) R6 或下式之基其中每一個A獨立地為N，CH或CR6 ; B 為 NH，Ο，S 或 NR6 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •p為1或2 ;且 R6為曱基，胺基，單-或二曱基胺基或多鹵素曱基； L為Cm烷基，C2_6烯基，C2.1()炔基，C3.7環烷基，其中每一個該脂族基可被一或二個獨立選自下列之取代基所取代： * C3.7環烷基， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） l238l6l 五、發明説明（3') "" ~〜~----------------- *吲呼、基或異+朵基，每一個可選擇地被一、二、三 f四個各自獨立選自齒素，k烧基，絲，Clj 氧基，氰基，胺基幾基，確基，胺基，多鹵素甲基，夕_素曱氧基及cK0烷基羰基之取代基所取代， *苯基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基或嗒畊基，其中每一個該芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義於R2中之取代基所取代;或 L為-X_R3，其中 R3為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡啡基或嗒畊基，其中每一個該芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義於R2中之取代基所取代；且 X 為-NR1·，.NH-NH·，-N=N-，-〇、_c(=〇)-，-CHOH-，-S-， -S(=0)_*_S(=0)2-; Q代表氫，Cw烷基，鹵素，多鹵素Ci6烷基或-NR4r5 ; 且經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R及R為各自獨立地選自氫，經基，Ci丨2烧基，cM2烧氧基’ C^2烷基羰基，cM2烷氧基羰基，芳基，胺基，單-或二（cv!2烷基）胺基，單-或二（Ci i2烷基）胺基羰基，其中每一個前述ci i2烷基可選擇地且各獨立地被一或二各自獨立選自羥基，Ci 6烷氧基，羥基Cl_6烷氧基’羧基，CV6烧氧基羰基，氰基，胺基，亞胺基，單·•或二(c1-6烷基)胺基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素曱硫基，-S(=0)PR6，-NH-S(=0)pR6，-C(=〇)R6，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1238161 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) •NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R6，-C(=NH)R6 芳基及Het之取代基所取代；或 R4及R5可一起形成咐σ各ϋ定基，六氫吼唆基，嗎福咐基，疊氮基或單-或二(C卜丨2烧基)胺基Ci.4亞烧基； Y代表羥基，鹵素，CM環烧基，選擇地被一或多個函素原子取代之Cw烯基，選擇地被一或多個函素原子取代之C2_6炔基，被氰基或-C(=0)R6取代之C1-6垸基，cl>>6 烷氧基，Cm烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，胺基，單-或二(Ck烧基)胺基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(=0)PR6，-NH-S(=0)PR6，<(==C))r6，_ NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2 ’ -NHC(=0)R6，_c(=]SiH)R6 或芳基；芳基為笨基或被一、二、三、四或五個各自獨立選自齒素，c!.6烷基，CD環烷基，cv6烷氧基，氰基，硝基，多鹵素C!_6烷基及多iS素Ck烷氧基之取代基所取代的苯基；一

Het為脂族或芳族雜環基；該脂族雜環基係選自吼洛咬基’六氫σ比咬基’高六氫吼σ定基，六氫咐(U井基，嗎福咐基，四氫呋喃基及四氫噻吩基，其中每一個該等脂族雜環基可選擇地被一個酮基所取代；且該芳族雜環基係選自吼略基，吱喃基’ σ塞吩基，吼σ定基，。密α定基，咐σ井基及嗒啡基，其中每一個該等芳族雜環基可選擇地被經基所取代。本發明亦有關於治療罹患HIV (人類免疫缺乏病毒） -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） VI s_al n,^n imMmams a E 0—H Ι··ίρ»» nn I, 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 A7 B7 五、發明説明（5 感染之溫血動物的方法。該方法包括將治療有效劑量之式 (I)化合物或其N-氧化物型式，製藥上可接受的加成鹽或立體化學異構型式與製藥載體摻和而給藥。本發明亦有關於具下式之新穎化合物，其N-氧化物，加成鹽類，季胺及立體化學異構型式，

(R^q R2a

(I-a) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %衣. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中代表下式之二價基： -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1); -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2); -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3)； -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4); -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5)； -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6)； -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)； a為0, 1，2 ;或a可能為3或4 ; R1為氫；芳基；甲醯基；CV6烷基羰基；Ci.6烷基；心^烷氧基羰基；被曱醯基，CV6烷基羰基；CV6烷氧基羰基；CV6烷基羰基氧基取代之CV6烷基；被CV6烷氧基羰基取代之CN6烷氧基Cw烷基羰基； R2a為氰基，胺基羰基，單-或二（曱基）胺基羰基，被氰訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1238161 A7 B7 五、發明説明（6 ) 基，胺基羰基或單-或二（甲基）胺基羰基取代之cN6 烷基；被氰基取代之c2_6烯基，或被氰基取代之c2_6 炔基；每一個R2獨立地為羥基，鹵素，選擇地被氰基或-C(=0)R6 取代之C1-6烷基，C3-7環烷基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代之C2_6烯基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代之C2.6炔基；q.6烷氧基；Cle6烷氧基羰基’魏基’氰基，硕基，胺基，單-或二（C!.6炼基）胺基，多鹵素曱基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(=0)PR6， -NH-S(=0)pR6，-C(=0)R6，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2，_ NHC(=0)R6，-C(=NH)R6 或下式之基 ^ (c) 其中每一個A獨立地為N，CH或CR6 ; B 為 NH#，S 或 NR6 ; p為1或2 ;且 R6為甲基，胺基，單•或二曱基胺基或多鹵素甲基； L為* CM0烷基，C2_10烯基，C2_10炔基，C3.7環烷基，其中每一個該脂族基可被一或二個獨立選自下列之取代基所取代： * C3.7環烷基， *吲哚基或異吲哚基，每一個可選擇地被一、二、三或四個各自獨立選自_素，Cw烷基，羥基，CN6烷氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 A7 ~ _ B7 五、發明説明（7 ) ---- 基氰基，胺基羰基，硝基，胺基，多_素曱基，多鹵素甲氧基及CM烷基羰基之取代基所取代， *笨基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基或嗒畊基，其中每一個忒芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義於R2中之取代基所取代；或 L為，其中 R3為苯基，吡啶基，嘧啶基，吼啡基或嗒畊基，其中每一個該芳族環可選擇地被一，二，三，四或五個各自獨立選自定義於R2中之取代基所取代；且 X 為-NR1、-NH-NH、-N=N、-〇-，-C(=0)·，-CHOH，-S-，- Q代表氫，Cm烷基，鹵素，多鹵素c16烷基或_NR4r5 ; 且 R4及R5為各自獨立地選自氫，羥基，Ci-12烷基，Ci_i2烷氧基’ CM2烧基羰基，Ci i2烷氧基羰基，芳基，胺基，單-或一（C〗]2烧基）胺基，單-或二（Ci_i2烷基）胺基 m基’其中每一個前述C112烷基可選擇地且各自獨立地被一或二個各自獨立選自羥基，c16烷氧基，羥基 C!_6烷氧基，羧基，.Cw烷氧基羰基，氰基，胺基，亞 fee基’早-或一(C1-6烧基)胺基，多鹵素曱基，多鹵素甲氧基，多 i 素甲硫基，-S(=0)PR6，-NH-S(=0)PR6，-C(二0)R6，-NHC(=〇)H，-C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R6， -C(=NH)R6 ’芳基及Het之取代基所取代；或 R4及R5可一起形成吼略咬基，六氫σ比ti定基，嗎福咐基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） i i ---- -------- ^--裝-^ 丨請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂一* i —Λ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 疊氮基或單-或二（CM2烷基）胺基c!_4亞烷基； Y代表羥基，i素，c3_7環烷基，選擇地被一或多個鹵素原子取代之C2·6烯基，選擇地被一或多個_素原子取代之C2_6炔基，被氰基或-C(=0)R6取代之CK6烷基，Cw 烧氧基’Ck烧氧基幾基，敌基，氰基’硝基，胺基，單或二(C!_6烧基)胺基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(=0)PR6，-NH-S.(=0)PR6，-c(=〇)R6， -NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R6，-q=NH)R6 或芳基；芳基為苯基或被一、二、三、四或五個各自獨立選自齒素’ Cu烧基’ Cpi哀烧基’ Ck烧氧基’氰基，石肖基，多鹵素Cw烷基及多i素CV6烷氧基之取代基所取代的苯基；

Het為脂族或芳族雜環基；該脂族雜環基係選自吼略咬基，六氫吡啶基，高六氫吡啶基，六氫吡畊基，嗎福唯基，四氫4喃基及四氫噻吩基，其中每一個該等脂族雜環基可選擇地一個酮基所取代·’且該芳族雜環基係選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基及嗒畊基，其中每一個該等芳族雜環基可選擇地被羥基所取代。本文中，作為一基或一基之部份的Cw烷基係定義為直鏈或分支具有由1至6個碳原子之飽和烴基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，戊基，己基，2•甲基丙基，2-甲基丁基專，作為一基或一基之部份的Cl 燒 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 Ox 297公釐） ^ 丨 * · I I. ----- if HI €—1 n ϋ— ϋ ·"""I 85.35?. 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1238161 A7 _____B7 五、發明説明（9 ) 一基係定義為直鏈或分支具有由1至1〇個碳原子之飽和烴基，例如定義於c1-6烷基中之基及庚基，辛基，壬基，癸基等；作為一基或一基之部份的C112烷基係定義為直鏈或分支具有由1至12個碳原子之飽和烴基，例如定義於cM〇烷基中之基及十一烷基，十二烷基等；Ci4亞烷基係定義為直鏈或分支具有由丨至4個碳原子之飽和二價烴基，例如，亞甲基，1，2-乙二基或ι，2-亞乙基，丨，3_丙二基或亞丙基，1，4-丁二基或14—亞丁基等；Cp環烷基通常係指 %丙基，裱丁基，環戊基，環己基及環庚基；Gw烯基係才曰直鏈或分支具有由2至6個碳原子並含有丨個雙鍵之烴基，例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等；Α·1()烯基定義為直鏈或分支具有由2至1〇個碳原子並含有1個雙鍵之烴基，例如定義於烯基中之基及庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸稀基等；k絲係定義為直鏈或刀支具有由2至6個碳原子並含有丨個參鍵之烴基，例如4絲，丙絲，丁絲，戊絲，己絲等；C2_10 快基係定義為直鏈或分支具有由2至1〇個碳原子並含有i 個茶鍵之烴基，例如定義於c26块基中之基及庚块基，辛炔基，壬炔基，癸炔基等；、，山如同前文中者，㈣-詞當連接至一碳原子時形成一減，當連接-次至-硫原子時形成一亞礙基，且當連接二次至一硫原子時形成一磺醯基。函素Θ通系疋才曰氟，氯，溴及峨。如前文及後文中者，作為一基或一基之部份的多齒素甲基係定義為單-或 -11- t CNS ) A4im ( —------ rl· Li n LI I si ! I! i ii , 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 A7 B7 五、發明説明（10 夕鹵素取代之甲基，特別是具有―或多個氟原子的甲基， ’二氟甲基或三氟甲基；作為一基或—基之部份的多 i-Γ n· -1— I—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基係絲終❹„取代之U基，例 1個：音素曱基中之之基，U_二氟乙基等。當多於個鹵素原子連接到多鹵素甲基或多齒素之烧基時，其可為相同或不同。 ^基疋義中

Het係指包括所有於此定義中提及之雜環的可能異構型式’例如，吡咯基亦包括2H-吼咯基。、Het基可經由任何適當的環破或雜原子而連接到式⑴ 或(I-a)分子殘基上。因此，例如，當雜料^基時，其可為2-吡啶基，3_吡啶基或4_吡啶基。訂當任何變數(例如，芳基，^^等他任何結構中出現大於一次時，每一個定義係獨立的。當線由取代基拉到環系中時，係指該鍵可連接到任何適當的環原子上。有些式(IMl(Ia)化合物及其N-氧化物，加成鹽類，季胺及立體化學異構型式中可含有一或多個對掌中心且以立體化學異構型式存在。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •前文中所使用之“立體化學異構型式，，一詞係定義為式⑴或(I-a)化合物’及其N-氧化物，加成鹽類，季胺或生理性官能衍生物可具有之所可能的立體異構型式。除非另有提及或指示，化合物之化學標準型係為所有可能之立體化學異構型式之混合物，該含有式(I)或(I-a)化合物及其 N-氧化物，鹽類，溶劑合物或季胺之基本分子結構式以及 -12- 1238161 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有非對映立體異構物及對映結構體的混 5%从杜、U異構物，亦即含量少於1〇%，以少於〇的Λ，以少於2%為最佳且以少於1%為特別佳。特、，立體結構體中心可具有尺_或s_構型、份)飽和基上之取代基可具有順式_或反式·構之化合物在該雙鍵上可具有E<z_立體化學^有= 化合物之讀化學異構型式誠意欲包括在本發明了/°療之用途，該式(1)或㈣化合物之鹽類為那些 :平衡離子巧藥上可接受的。然而，Μ製藥上可接又之S夂及驗的細亦發現可，例如，用於製藥上可接受之化合物的製備或純化。所有的_無論屬於或不屬於製藥上可接叉者，均包含在本發明之範圍内。上述製藥上可接受之酸及鹼加成鹽類係包括式⑴或(工_ a)化合物可以形成之治療活性無毒之酸及鹼加成鹽型式。製藥上可接受的酸加成鹽類可容易地藉著用適當的酸處理驗型式而得到。適當的酸包括，例如，無機酸，如氫卤酸，如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸，例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸 (亦即，乙一酸），丙二酸，琥珀酸（亦即，丁二酸），順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環己氨磺酸，水楊酸，對胺基水揚酸，棕櫚酸等。相反的，該鹽型式可藉著用適當的驗處理而轉化為游 -13- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

1238161 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 離鹼型式。含有一酸性質子之式(I)或(Ι-a)化合物亦可藉著用適當有機及無機鹼處理而轉化為其無毒之金屬或胺加成鹽型式。適當的驗鹽型式包括，例如，錄鹽，驗金屬及鹼土金屬鹽類，如，鋰，鈉，鉀，鎂，鈣等之鹽類，與有機鹼之鹽類，如，優卡因，N-甲基-D-還原葡糖胺，羥基胺鹽類，以及與胺基酸之鹽類，例如，精胺酸，離胺酸等。前文中所使用之加成鹽一詞亦包括式(I)或(I-a)化合物以及其鹽類可以形成的溶劑合物。此等溶劑合物例如為水合物、醇化物等。一些式(I)或(I-a)化合物亦可以其互變異構型式存在。雖然沒有很明確的在上述化學式中指明，此等型式意欲涵蓋於本發明之範圍内。於下文中，“式(I)化合物”或“式(I-a)化合物”一詞亦包括N-氧化物，加成鹽類，季胺及所有立體異構型式。和特別的化合物包括那些式(I)化合物，其中，R1為氫，芳基，甲醯基，CV6烷基羰基，CV6烷基，cv6烷氧基羰基被曱醯基，cv6烷基羰基，cN6烷氧羰基取代之（^.6烷基。其他特別的化合物包括那些式(I)化合物，其中係採用一或多項下列限定： i) -a^akaka4-為式(a-1)之基； R1為氫； -14- ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 五、發明说明（13 ) iii) η 為 1 ; iv) R2為氰基，宜位於相許於_NR1_S之對位位置； V) Y為氰基，-C(=〇)呵或-齒素，宜為函素； vi) Q為氫或_NR4R5,其中R4及R5宜為氫； vii) L為柳’其中X宜為NRl，〇或s，x最好為 NH’且R3為以Cl 6燒基，_素及氰基屬較佳取代基之經取代的苯基。另外其他特別的化合物包括那些式㈣化合物，其中 R1為氫，芳基，甲醢基，C〗&烷其裝f A ρ ^ “6反I妓基，cv6烷基，cv6烷氧基獄基，被曱醯基，Cl6炫其雜装 ^ ;;丨·6况暴叛基，Cw烷氧羰基取代之Cp6烧基。其他特別的化合物亦包括那些式㈣化合物，其中係採用一或多項下列限定： μ i) 七1=1)2-(3(1^)斗3七4=為式(b_i)之基； ii) a 為 0 ; iii) R2aS 氰基或-C(=0)NH2，R2a 宜為氰基· iv) Y為氰基’ -C(=0)NH2或鹵素，宜為齒素· v) Q為氫或-NR4R5,其中R4&R5宜為氣； vi) L為-X-R3，其中X宜為NRi，〇或s，χ最好為nh，且R3為以CV6&基，鹵素及氰基屬較佳取代基之經取代的苯基。令人感興趣之化合物為那些式（1)或（1_3)化合物，其中，L為-X-R3，其中，R3為2,4,6-三取代之苯基，每一個取代基係獨立地選自氣、溴、氟、氰基或Cl烧美。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） hL—L---^——0^-------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238161 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（14 ) 亦令人感興趣者為那些式⑴或(Ι-a)化合物，其中，Y 為氣或溴且Q為氫或胺基。特別的化合物為那些式(I)或(I-a)化合物，其中位於嘧。定壤上2-位置之部份為4-氣基-苯胺基。較佳之化合物為那些式(I)或(I-a)化合物，其中，位於嘧啶環上2-位置之部份為4-氰基-苯胺基，L為-X-R3，其中，R3為2,4,6-三取代之苯基，Y為鹵素且Q為氳或 NH2〇最佳之化合物為： 4-[[4-胺基-5-氯-6-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基] 苄腈； 4-[[5-氯-4-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[5- >臭-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基）-2- ^密ϋ定基]胺基]卞月f ; 4-[[4-胺基-5-氣-6-[(4-鼠基-2,6-二曱基苯基)胺基]定基] 胺基]苄腈；# 4-[[5 - >臭-6-[(4-氣基-2，6-二甲基苯基）胺基]-2-ΰ密σ定基]胺基] 苄腈； 4-[[4-胺基-5-氣-6-(4-鼠基-2,6-二曱基苯乳基)-2-^σ定基]胺基]苄腈；及 4-[[4-胺基-5->臭-6-(4-氣基-2,6-二甲基苯乳基定基]胺基]苄腈；其Ν-氧化物，加成鹽類，季胺及立體化學異構型式。通常，式(I-a)化合物可藉著將式(II)中間體，其中W1 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） l·—丨^I丨丨^-IΨ丨丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1238161 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

L. /N, Y

Q (Π) A7 B7 發明説明（15 ) 為一適當的釋離基，例如，齒素，羥基，三氟甲烷磺酸鹽，曱苯磺酸鹽，硫代甲基，甲基磺醯基，三氟甲基磺醯基等，與式(III)胺基衍生物選擇地在不含溶劑條件下或於一反應惰性溶劑中，例如，乙醇，丨_甲基_2_吡咯烷酮， N，N-二甲基甲醯胺，1，4-二啐烧，四氫呋喃，二甲亞石風，萘滿，硫烷，乙腈等中，在一反應惰性氛圍中，例如不含氧氣之氬氣或鼠氣中，且選擇地在一酸，例如，於二乙醚中之1N氫氣酸等存在之下進行反應而製得。此反應可在 50°C及250°C之溫度範圍間進行。

於此反應及下列之製備法中，反應產物可由反應介質中單離出來且，如果需要，進一步根據技藝已知之一般方法純化，例如，萃取法，結晶法，蒸餾法，碾製法及色層分離法。式(I-a)化合物，其中L為式-NRl_R3之基，此化合物以式(Ι-a-l)代表，可藉著將式(IV)中間體，其中，W2為一適當的釋離基，例如，鹵素或三氟曱烷磺酸鹽，與式(V) 中間體，在不含溶劑之條件下或於一適當溶劑中，例如，乙醇，1-曱基-2-吡咯烷酮，n，N-二曱基甲醯胺，1 4_ 一 # ，卩亏烷，四氫呋喃，二曱亞砜，萘滿，硫烷，乙腈等中，在一 -17· 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4规格f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明説明（I6

Q (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VI)

反應-惰性氛圍中，例如不含氧氣之氫氣或氮氣中，且選擇地在一酸，例如，於二乙醚中之1N氫氯酸等存在之下進行反應而製得。此反應可在50°C及250°C之溫度範圍間進行。

式(I-a)化合物，其中L為式-0-R3，此化合物以式(I-a一 2)代表，可藉著將式(IV)中間體，其中，W2為一適當的釋離基’例如，鹵素或三氟甲炫績酸鹽，與式(VI)中間體，在一適當溶劑中，例如，1，4-二啐烷，二甲亞砜，萘滿，硫烷等中，在一反應-惰性氛圍中，例如，不含氧氣之氬氣或氮氣中，且在一驗，例如，氫化鈉，氫化卸，氫氧化鈉4存在之下，進行反應而製得。此反應可在5〇它及25〇。〇之溫度範圍間進行。 V R2a

Q (IV) 式(I-a)化合物可進一步根據技藝已知之轉化反應藉著將式(I-a)化合物互相轉化而製得。 .18· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1238161 發明説明（η 式(I-a)化合物可根據技藝已 N-氧化物型式之步驟而轉化^目同之n將三價氮轉化為 N-氧化反應通常可藉著將式㈣起始^化物型式。該機過氧化物進行反應而進行。適當的無機Γ適當有機或無例如過氧化氫，鹼金屬< 過氧化物包括，化納·鉀，，過氧過氧酸㈣取代之笨幾過氧酸:過::笨: ，酸，過烧酸，如過醋酸，燒基氫過氧化物，如乳= 2=乳化物。適當的溶劑為’例如，7卜低級醇類， ’二’經類，如f笨’酮類，如2-丁_，_化烴類，如，二氣甲烷，及此等溶劑之混合物。、=如式(I-a)化合物，其中，Q為函素，可用簡2R4 作為試劑，在—反應惰性溶射，例& 1，4_二$燒等，選擇地在-適，例如三乙胺或N，N二異丙基乙基胺等存在之下，轉化為相關之化合物，其中Q為-NR4H。當R4含有經基部份時，亦可輕易地進行採保護型式之NH2R4的反應，其中之羥基部份攜有一適當的保護基p，其例如可為一二烷基矽烷基，且隨即根據技藝已知之方法移除該保護基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇本發明中之一些式(I_a)化合物及一些中間體可含有對稱碳原子。該化合物及該中間體之純的立體化學異構型式可藉著使用技藝己知之步驟得到。例如，非對映立體異構物可藉物理方法分離，例如，選擇性結晶法或色層分離技術’例如，逆流分佈法，液體色層分離法等。對映結構 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公董） 1238161

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製㈣合物中藉著先將該外消麵合物用適當的解析餐例如，對掌酸，轉化為非對合物；然後將該非對映立體異構鹽或化合物之混合;2 例如，選擇性結晶法或色層分離技術，例如，液體色層八行物理性分離;且最後將該分離出之非對映:：異構孤或化合物轉化為相關之對映結構體而獲得。純的立體化學異構型式亦可由純的立體化學異構型式之適當中間體及起始物f製得，倘若職人反麟立體有擇性發生。分離式(I-a)化合物及中間體之對映結構體型式的替代方式包括液體色層分離法，特別是使用對掌性固定相之液體色層分離法。些中間體及起始物質為已知之化合物且為市售可得者或可依據技藝已知之步驟製得。式(II)中間體，其中L為-X-R3，該中間體以式(11-1)代表，可藉著將式(VII)之嘧啶衍生物，其中每一個w!定義如前，與HXR3(VIII)在一反應惰性溶劑中，例如，丨，冬二 σ号烧，2-丙醇等，且在一驗，例如，三乙胺或n，n_二異丙基乙基胺等存在之下進行反應而製得。可形成不同的專一區域異構體且可用適當的分離技術，例如，色層分離法，而由另一個分離出來。

(ΥΙΠ) -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡） II------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R3-

N、 Y

Q (Π-1) 1238161

五、發明説明（19 式(IV)中間體可藉著將式(VII_a)中間體，其中，W2為一適當釋離基，例如，鹵素，與式(IX)中間體在一適當溶劑中，例如，1-曱基-2-吡咯烷酮，1，4-二噚烷等，在一酸，例如於二乙醚中之1N氫氣酸存在之下進行反應而製得。此反應可在50°C及250°C之溫度範圍間進行。

(Vn-a) (IX) 替代的，式(IV)中間體可藉著將式(x)中間體與磷醯氣，三氟甲烧石黃酸酐或其官能性衍生物在一反應惰性氛圍中，例如不含氧氣之氬氣或氮氣中進行反應而製得。此反應可在20°c及150°c之溫度範圍間進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 警衣.

⑻ (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(X)中間體可藉著將式(XI)中間體或其官能性衍生物與式(IX)中間體進行反應而製得。此反應可在無溶劑條件下或在一適當溶劑中，例如，二甘咪(digiyme)，萘滿等，於一反應-惰性氛圍中，例如不含氧氣之氬氣或氮氣中，且選擇地在一驗，例如氫化鈉，氫化鉀等存在之下進行。 -21- ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1238161 A7 B7 五、發明説明（20 ) 此反應可在100°C及250°C之溫度範圍間進行。

式(X)中間體亦可藉著將式(XII)中間體，其中W2為一適當釋離基且Y及Q定義如式(I-a)中者，與式(XIII)中間體在一適當溶劑中，例如乙醇等，及在一鹼，例如乙醇鈉等存在之下，在一反應-惰性氛圍中，例如不含氧氣之氬氣或氮氣中進行反應而製得。此反應可在20°C及125°C之溫度範圍間進行。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 警衣. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一種製備式(IV)中間體，其中Y為溴或氣原子，該中間體π式(IV-1)代表，之簡易方法包括將溴或氣原子導引入式(XIV)中間體，其中W2定義如前，其係用Ν-溴琥珀醯亞胺或Ν-氣琥珀醯亞胺於一反應-惰性溶劑中，例如氣仿，四氯化碳等中進行。此反應可在20°C及125°C之溫度範圍間進行。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）* 1238161 A7 B7 五、發明説明（u)

(XIV)

(R2)q

b3 R23 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於式(I-a)化合物，其中Q為鹵素，轉化為式(I-a) 化合物，其中Q為-NHR4之反應，式(II)，（IV)及(VII) 中間體亦可轉化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依前文所述製法製得之式(I-a)化合物可以立體異構型式之混合物合成，特別是以可由另一個根據技藝已知之解析步驟分離之對映結構體的外消旋混合物型式。式(I-a)化合物之外消旋化合物可藉著與通當的對掌酸進行反應而轉化為相關的非對映立體異構物鹽型式。該非對映立體異構物鹽型式則隨即藉者，例如，選擇性或分級結晶法而分離且對映結構體則藉者鹼而由其間釋出。式(I-a)化合物對映結構體之分離的代替方式包括用對掌固定相之液體色層分離法。該純的立體化學異構型式亦可由相關之適當起始物質之純立體化學異構型式衍生出來，倘若反應係以立體有擇性發生。如果想要特定之立體異構物，該化合物宜藉立體有擇之製備方法合成。這些方法以使用對映結構之純起始物質為有利的。那些精於此方面技藝之人士將會樂見於上述製法中，中間體化合物之官能基需要被保護基保護。需要被保護之官能基包括羥基，胺基及羧酸。羥基之 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 A7 _____B7 五、發明説明（22 ) 適當的保護基包括三烷基矽烷基（例如，第三丁基二甲基矽烷基，第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基），苄基及四氫哌喃基。胺基之適當的保護基包括第三丁氧羰基或苄氧羰基。羧酸之適當的保護基包括（^_6烷基或苄基酯。官能基之保護及去保護可在反應步驟之前或之後進行。保護基之使用係完整的敘述於“有機化學之保護基 ’ JW，F McOmie 編輯，Plenum Press(1973)，及“於有機合成中之保護基”第二版，TW Greene及PGM Wutz Wiley Interscience( 1991) 〇 ι ；式(I)及(I-a)化合物顯示出抗逆轉錄病毒特性，特別是抗人類免疫缺乏病毒(HIV)，其為人類後天免疫缺乏徵候群(AIDS)之病原。該HIV病毒首先感染人類T-4細胞且破壞它們或改變其正常功能，特別是免疫系統的協調作用。結果’被感染的病患具有非常少的T-4細胞數目，其亦表現不正常。，免疫性防衛系統不能對抗感染及腫瘤且被HIV感染之個體通常會因趁機之感染，例如，肺炎，或因癌症而死亡。其餘伴隨著HIv感染之情況包括血小板減少症· ’克氏(Kaposi’s)肉瘤及以進行性脫髓鞘作為特徵之中樞神經系統感染，造成了癡呆及例如，進行性發音不良，共濟失調及定向力障礙等徵候。HIV感染亦伴隨著末稍神經病變，進行性全身性淋巴腺病（PGL)及AIDS-相關徵候群(ARC) 〇 ' 本發明化合物亦顯示出對抗HIV-1株之活性，該株對 -24· 本紙張尺度適用中-__- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，>

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五、發明説明（23

科你'已知之非核菩逆轉錄酶抑制劑具有後天的抗性。其 ' 酸糖蛋自亦具很小或不具有結合親合性。、豆^於其抗逆轉錄病毒特性，特別是其抗_mv特性，抗-HIV七活性，式⑴或㈣化合物，其队氧化口 /藥上可接受的加成鹽類，季胺及立體化學異構型式可用來治療HIV之個別感染及用來預防這些感染。通常，本發明化合物可用來治療被病毒(其存在储酵素逆轉錄酶傳’I或依據其者)感染之溫血動物。可用本發明化合物· 來避免^治療之情況，尤其是伴隨著HIV及其他病原性逆轉錄病骨之情況，包括AIDS，AIDS·相關徵候群(ARC)， ^丁 II全身性淋巴腺病(pgl卜以及由逆轉錄病毒造成之 W生CNS疾病，例如，HIV傳介之癡呆及多發性硬化。 ^發明化合物或其任何副族因此與用作為對抗上述情況醫藥品。該醫藥品之用途或治療之方法包括將有效之劑置系統性的給藥到HIV-感染之個體以對抗與HIV及其他病原性逆躺病毒，尤其是與HIV-1有關聯之情況。 •本發明化合物或其任何副族可調配成為各種給藥目的之製藥型式。它們可以引用通常使用於全身性給藥之藥劑的所.有組成物作為適當的組成物。於製備本發明之製藥組成物時，將有效量之作為活性成份的特定化合物，選擇的以加成鹽型式，與製藥上可接受的載體一起結合到緊密摻合物中，該載體可根據所欲給藥之製劑的型式而為多種型式。此等製藥組成物宜為適用於經口，經直腸，經皮，或非經腸胃注射給藥之單一劑量型式。例如，於製備口服劑 -25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )从規格（21Qx29p^^ " ' — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0 ί — -1— m · 1238161 A7 B7 五、發明説明（24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製量型式之組成物時，f使用任何一般的製筚介晳丨貝，於口服液態製劑如懸浮液，糠漿，酏劑，乳濁液及溶液之情3 可使用，如水、乙二醇、油類、醇類等；或於粉劑、= 丸、膠囊、及錠劑之情形時，可使用固態載體，二粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。由於其易於給藥，錠劑及膠囊代表最有利的口服劑I 單位型式，於此情形時，顯然係使用固態製藥載體。於= 經腸胃用之組成物時，載體一般包含無菌水，至少為大部-份，雖然亦可含有其他組份以例如幫助溶解。例如，可製備注射用溶液，其中載體包含食鹽水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水及葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液，於此情形時係使用適當的液態載體，懸浮劑等。亦可包含的為固態型式製劑，其將於使用前轉化為液態型式製劑。於適用於經皮給藥之組成物中，載體選擇地包含一滲透促進劑及/或適當的潤濕劑，選擇地包含少量之任何性質的適當添加劑，-該添加劑不會在皮膚上造成顯著的有害效應。該添加劑可幫助給藥至皮膚及/或有助於製備所要的組成物。此等組成物可以藉多種途徑給藥，例如，皮膚貼布，•點片，軟膏。為了幫助式(I-a)化合物之溶解，組成物中可包含適當的組份，例如，環糊精。適當的環糊精為α -，/5 -，τ-環糊精或醚類及其混合之醚類，其中環糊精之無水葡萄糖單位之一或多個羥基被下列所取代：Cw烷基，特別是甲基，乙基或異丙基，如隨意甲基化之/3-CD ;羥基C!·6烷 -26- 本紙張尺度適用中國國^^^( CNS ) A4規格（21Gx297讀^ 一 "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί壯衣· -訂· .4 1238161 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明説明（：基，特別是羥基乙基，羥基丙基或羥基丁基；羧基C16烷基，特別是羧基甲基或羧基乙基，烷基羰基，特別是乙&&基。尤其值得注意作為絡合物及/或增溶劑的為冷_ CD，隨意甲基化之石-cd，2,6_二甲基，2_羥基乙基-/3-CD，2-羥基乙基，2_羥基丙基_T_CD及(2_羧基曱氧基）丙基-召-CD，且特別為2_羥基丙冷-CD)。此合之醚一詞為環糊精衍生物，其中至少兩個環糊精經基被不同的基，例如羥基丙基及羥基乙基所醚化。 ^ f均莫耳取代(M.S)係用作為每莫耳無水葡萄糖之烷 ^基單位之平均莫耳數的量度單位。平均取代程度(D.S)係才曰每，水葡萄糖單位之經取代羥基的平均數。m s•及d s. 值可籍多種分析技術例如，核磁共振(NMR)，質譜法(紙）、、、外光％學(IR)來測定。根據所使用之技術，每一給定的環糊精衍生物可得到稍許不同的值。藉質譜法測量時，以M.s.範圍(U25至10且D s·範圍〇125至3為宜。 =經口或經直腸給藥之適當組成物包括顆粒物，其 =者將包含式㈣化合物及一適當水可溶性聚合物之混 5贿融擠壓且隨即賴㈣擠壓之混合物灿。缺後該 =粒可藉習用技藝調配成製藥劑量型式，例如錠劑及膠該難包含—I態分散體，其含有式(ΐϋ及一或夕種製藥上可接受的水人口之較件枯蓺&6X 了/合陡水0物。製備固態分散體之从技藝為包含下列步驟之熔融-擠屢法·· -27- 冰張尺颜财關家規格(11^— —-L---：----：--衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 --. • 1— I I I I -

1- I 1238161

、發明説明（26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 將式㈣化合物及-適當切溶性聚合物混合， b) 選擇地將添加物與如此得到的混合物換合， c) 將如此得到的摻合物加熱直到得到—均勻祕融物，句將如此得到的炼融物強壓通過一或多個喷嘴；及 e)將炼融物冷却直到其固化。將固恶分散產物碾磨或磨碎成具有小於1500μιη粒子尺寸之顆粒，宜為小於4〇〇μιη，尤其是小於25〇^m且最好是小於125μηι。顆粒中之水可溶性聚合物當其於20°C以2%(w/v)溶解於水性溶液時具有1至5〇〇mPa s·，尤其是1至 7〇〇mPa.s· ’且特別是1至100mPas·之表現黏度。例如，適當的水可溶性聚合物包括烷基纖維素，羥基烷基纖維素，备基烧基烧基纖維素，叛基烧基纖維素，幾基烧基纖維素之鹼金屬鹽類，羧基烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素酯，澱粉，果膠，甲殼質衍生物，多糖類，聚丙烯酸及其鹽類’聚甲雀丙烯酸及其鹽類及酯類，甲基丙浠酸酯共聚物，聚乙烯基醇，聚伸烷基氧化物及乙烯化氧及丙稀化氧之共聚物。較佳之水可溶性聚合物為Eudragit E®(；ll0hm GmbH，Germany)及羥基丙基甲基纖維素。亦有一或多種如揭示於WO 97/18839中之環糊精可於製備上述顆粒中用作為水可溶性聚合物。該環糊精包括技藝已知之製藥上可接受的未經取代及經取代之環糊精，特別是α，沒或τ環糊精或其製藥上可接受的衍生物。可使用之經取代的環糊精包括揭示於美國專利 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· -訂 d 五、發明説明（27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 二二醚類。另外經取代之環糊精為醚類，其中， =夕個__基之氫被Cl.6燒基，經基Q烧基，叛 ^“6烧基或氧基縣Clj基所取代或其混合之負特別疋此等經取代之環糊精為鍵類，|中一或多個 =糊精經基之氫被Cl.3烧基，織c24烧基餘基c】_2烧基所取代’特別是被曱基’乙基，«乙基，祕丙基，經基丁基，羧基甲基或羧基乙基所取代。特別有用者為/3-環糊精_，例如，ά M· N〇gradi (198=於 Drugs of the F咖e，v〇1 9, ％ 8，第 aw 頁中所沉明之二曱基-沒-環糊精及聚醚類，例如，羥基丙基万環糊精及私基乙基石-環糊精。此等烧基醚可為一取代程度為約0.125至3,例如，約〇·3至2之甲基_。此等經基丙基環糊精可例如由/5 _環糊精及氧化丙烯間之反應形成且具有約0.125至10 ’例如約〇·3至3之MS值。另一新穎型式之經取代的環糊精為磺酸基環糊精。式(I-a)化合物與環糊精之比值可有很大變化。例如，比值可為1/100至100/1。較令人感興趣之式(I_a)化合物與環糊精之比值範圍為約1/10至1〇/1。更令人感興趣之比值範·圍為約1/5至5/1。亦可方便地將式(I-a)化合物配製成小顆粒型式，其具有表面改良劑以足以維持小於lOOOnm之有效平均顆粒的量吸附在其表面上。一般相信有用的表面改良劑係包括那些物理性吸附在式(I-a)化合物表面而非化學性鍵結至該化合物。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2i0><297公董 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1238161 A7 -—_______B7 五、發明説明（28 ) 適當的表面改良劑宜選自已知之有機及無機製藥賦形劑。此等賦形劑包括括各種聚合物，低分子量之齊聚物，天然產物及表面活性劑。較佳之表面改良劑包括非離子性及陰離子性表面活性劑。仍有其他包含製藥組成物之調配式化合物的有趣方式’其中式(I-a)化合物係加到親水性聚合物中並將此混合物當作外套膜而塗敷在許多小球上，因此獲得一可容易製得且適用來製備供經口給藥之製藥劑量型式。該小球包括一中央，圖形或球形的核心，一親水性聚合物々外套膜及式(I_a)化合物及一密封_外套之聚合物層。適用作為小球中之核心的物質為多支管，倘若該物質為製藥上可接受的且具有適當的直徑及堅固性。此等物質之例為聚奋物，無機物質，有機物質，及糖類及其衍生物。尤其有利的是將前述製藥組成物調配成單一劑量型式以便於給藥或•劑量之均質化。此處所用之單一劑量型式係指適用作為單一劑量之物理性的個別單位，每一單位中含有經計算可產生所要治療效果之預定質量的活性組份以及所需1之製藥載體。此等單位劑量型式之例為錠劑（包括劃線或包埋錠劑），膠囊，藥丸，粉末包，乾膠片，栓劑，可注射之溶液或懸浮液等，以及其分離之複數包。那些精於治療HIV-感染者可以由此處所提供之結果來決定每曰之有效量。通常，預計的每曰有效劑量係由 0.01毫克/公斤體重至50毫克/公斤體重，更佳者為由〇1 -30- 本紙張尺度適用中國國CNS ) A4規格（210X 297公釐1 --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΦ 項再填、裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 A7 ------- B7 五、發明説明（29^"~ ~ — 一' --- 毫克/a斤體重至10毫克/公斤體重。將所需劑量於適當期門於天中刀一、二、四或多個次劑量給藥亦適合。該次劑量可以單位劑量型式配製，例如，每單位劑量型式中含有1至=00毫克，且特別是5至2⑻毫克活性組份。、給藥之破實劑量及頻率係根據所用式⑴或㈣之特定化合物7要治療之特定情形，所要治療之情形的嚴重程度’特定病患之年齡，體重及一般體能狀況以及個體所服用之其他醫藥而定，如同精於此方面技藝者所熟知。再者，很顯然的該每日有效劑量可根據所治療的對象之反應及/或根據醫生處方本發明化合物之評估而降低或增加。因此，前文所提及之每日有效劑量範圍僅係導引且並非用來限制本發明之範圍或用途至任何程度。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製而且’一抗逆轉錄病毒化合物及式⑴或(I-a)化合物之組合可用作為醫藥品。因此，本發明亦關於含有（a)式(I)或 (I-a)化合物’（b)另一個抗逆轉錄病毒化合物之合併的製劑產物以同時，^s開或連續的用於抗_HIV治療。不同的藥物可與製藥上可接受之載體一起合併於一單一製劑中。該其他抗逆轉錄病毒化合物可為已知之抗逆轉錄病毒化合物例如’核苷逆轉錄酶抑制劑，如疊氮胸腺嘧咬核苷 (3’-疊氮基-3’·去氧胸腺嘧啶核苷，AZT)，二旦辛 (didanosine)(二去氧次黃嗓吟核苷；ddl)，若塞提賓 (zalcitabine)(二去氧胞苷，djc)或拉密威定（1&111^出1^)(3丨- 嗔-2’-3’-二去氧胞苷，3TC)等；非-核苷逆轉錄酶抑制劑，例如’蘇拉明（suramine)，戊聚月米（pentamidine)，胸腺五 _ -31- T紙張尺度適用中國國家縣Y^NS) M規格（21〇><297么；^~' " 1238161 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 肽，卡坦諾普明（castanospermine)，伊發威諾（efavirenz)，葡Ικ糖(石’il isc葡聚糖）’福斯卡尼-納（騰酸曱酸三鈉），尼威 ---^-----*·^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拉派(nevirapine)(l 1-環丙基_5，1卜二氫斗曱基_6Η·二吡淀並 [3,2-b : 2’，3’<][1，4]二氮雜箪_6_酮），9-氨基四氫吖咬（四氫胺基吖啶）等；TIBO(四氫咪唑並[4,5，1咖][1，4]-苯並二氮雜箪-2(1H)-酮及硫酮）_型式之化合物，例如，⑻_8_氯_ 4,5,6,7-四氫-5-曱基，6-(3-甲基-2- 丁烯基）咪σ坐並[4,5，ι_ jk][l，4]本並一氮雜箪-2-(1Η)-硫酮；α-ΑΡΑ( α ·苯胺基苯基乙醯胺）型式之化合物，例如，α_[(2_硝基_苯基)胺基]_ 2,6-一氯本-乙隨胺等；ΤΑΤ-抑制劑，例如，rq_5_3335 等；朊酶抑制劑，例如，因頂那微（indinavir)，瑞坦微 (Htanovir)，史癸那微㈣咖仙士），aBT-378等；或免疫調節劑，例如，左旋咪唑等。式(1)或(I_a)化合物亦可與其他式(I)或(I-a)化合物合併。下列實例係用來闡明本發明。 d 實驗部份声 A·中間體化合物之製備實例A1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •在氬氣氛圍中進行反應。將一含2,4,6_三甲基苯胺 (0.00461莫耳)於1，4_二啐烷(5毫升)之溶液加到一^5_溴_ 2,4-二氯嘧啶(0·00439莫耳)於丨，‘二畤烷(5毫升）之溶液中。將反應混合物攪拌並迴流2〇小時。將溶劑蒸發。將殘質溶解於醋酸乙S旨中，賴和水性碳酸氫鈉溶液，水及食鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘 •32- 1238161 、發明説明（31 ^藉管柱色層分離法於_上予以純化(洗提液：1:5, 1:2 CH2Cl2 ·己燒^收集兩個純館份並將其溶劑蒸發， L p〇=克(24%)514·氯，N^4,6_三甲基苯基>2』密咬胺（中間體1)及0.93克(65。/、<: 使、，兄165/〇)5_>臭-2-氯_N-(2,4,6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺（中間體2)。 ί^Α2 4 4f基I氣1甲基硫代，_56莫耳)及4-胺鮮月月(0.078料)以熔融物合併且於⑽-綱。〇授拌6小時。將反應混合物冷却，且隨即用沸騰的⑶必及 CH3CN礙製以得到95%純化合物，將其乾燥，得到 I·27克(33%)4_[(5-氯_4_輕基_2_續咬基)胺基抒腈（中間體3 ;熔點>300。〇。 b) 蔣POCl/lO *升)加到中間體⑽〇〇〇28莫耳）中。將燒幵瓦裝置以一冷凝器並加熱至⑽^達35分鐘。將物質於冰中驟冷並收集產生的沈澱物且用水(50毫升）清洗。將樣品乾燥。將其餾份收集起來並將溶劑蒸發，得到 H(4,5-二氯-2-嘧啶基)胺基]午腈（中間體句。 c) 將含中間體(4)(0.0132莫耳）之四氫呋喃（75毫升）及 ei^ci/io毫升)之混合物攪拌15分鐘。將含於二乙醚 (0.0145莫耳)之HC1緩緩加入，且將混合物攪拌5分鐘。將溶劑於減壓下移除，得到3·98克4_[(4,5_二氣_ 2-¾咬基)胺基]+腈-氫氯化物（中間體5)。 tin A3 a)將2,4,5,6-四氫嘧啶(〇·〇ΐ34莫耳），1，4-二啐烷(3〇毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕、11 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 1238161 A7 ------—___B7 ____ 五、發明説明（32 ) ^-- 升），2,4,6-三甲基苯胺(0.0134莫耳），及n，n二雙（卜甲基乙基）乙胺_36莫耳)於氬氣中加到一燒瓶内且於抑授拌16小時。蒸發出溶劑，並將殘質溶解於 CH2C12巾ϋ後藉官柱色層分離法於㊉膠上(洗提液： CH2a2/己烧i/4 ’及1/2)予以純化。收集所要的德份並將其溶劑蒸發，得到0」5克4,5,6_三氣_义(2,4,6_三甲基苯基)-2-較胺（中間體6)及3.1S克2,5,6_三氣_N_ (2,4,6-三曱基苯基)-4-嘴咬胺（中間體7) b)將含中間體7(0.00474莫耳)kNH3(2 〇Mk2_丙醇；2〇毫升）之混合物於一壓力皿中在75-8〇〇c時加熱4〇分 4里。將溫度提咼至110-115X：。將溶劑蒸發以產生185 克殘貝。於125C將樣品與ΝΗ3(0·5Μ於1，4-二口夸烧； 2〇毫升)一起加熱18小時。將溶劑蒸發，得到17克兩個異構物之混合物，亦即，2,5_二氣以4_(2,4，卜三甲基苯基Μ，6-嘧啶二胺（中間體8)及5,6-二氯-Ν4-(2,4,6-二曱基苯基)-2,4-σ密咬二胺（中間體9)。實例Μ a)將一含‘[(丨，‘二氫_4_酮基j嘧啶基）胺基]午腈(〇12 莫耳)於POC13(90毫升）之混合物於氬氣中攪拌並迴流 20分鐘，將反應混合物緩緩的倒到750毫升冰/水中’並將固體藉過濾法分離。將固體懸浮於500毫升水中，並將懸浮液之pH藉添加20%NaOH溶液而調整至中性。再次將固體藉過濾法分離，懸浮於2〇〇毫升 2_丙酮中，並加入1000毫升CH2C12。將混合物加熱直 -34- 今紙诋尺度通州〒國國家榡準（CNS) A4規格（ -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、T 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 A7 __________ B7 五、發明説明（33 ) ~" 〜〜- 到所有固體溶解。冷却至室溫後，分離出水性層，並將有機層乾燥。於藉著過濾法移除乾燥試劑期間，於濾液中形成一白色固體。再將濾液於冷凍器中冷却，接著過濾，得到21.38克(77·2%)4-[(4-氣-2-嘧啶基)胺基]苄腈（中間體10)。 5)將中間體（1〇)(〇.〇〇5莫耳），1-溴-2,5-吼哈11定二_(〇.〇〇6 莫耳)及二氣甲烧(10毫升）合併於一密封管中並於1〇〇 c加熱過夜。將反應混合物冷却至室溫。加入秒膠(2 克），並將溶劑蒸發。將殘質藉閃蒸管柱色層分離法於矽膠上（洗提液·· ChCl2/己烷9/1)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發，得到1·31克(84·5%)4-[(5-溴-4-氯-2-嘧啶基)胺基]苄腈（中間體π)。實例Α5 於氬氣下將4-胺基-2,5,6-三氯嘧啶(0.08%4莫耳），4一胺基-苄腈(0.1071莫耳），1-曱基-2-吡咯啶酮（17毫升）及 HC1於二乙; 85.6毫升)加到一燒瓶中。將混合物於氮氣流中置於130°C之油浴中直到醚用完。另外加入1〇毫升1-曱基-2-吡咯啶酮。將混合物於145°C氬氣中加熱16 小時。加入1，4-二呤烧。將混合物迴流，冷却，然後過濾。將濾液蒸發。將固體溶解於2-丙酮中，於矽膠上蒸發，並收集且將溶劑蒸發，得到1.63克(6.8%)4-[(4-胺基一 5,6-二氣：嘧啶基)胺基]苄腈（中間體12)。 B最終化合物之製備實例B1 -35- 本紙張尺度適用中國國^$ ( CNS ) A4^(3i〇X297公釐) " '~~" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 五、發明説明（34 a)於氬氣中將越加到裝有令間體⑴(㈣嶋7莫耳中广α/二乙〇〇麵莫耳)加： = 發並加…娜毫升)及4_胺酸氫鈉^解於CH2Cl2 #，用飽和碳克-色將油錯埂相HPLC純化。收隼所 ;夕膠上（洗/疋液：〇及2% CH3〇H : CH C1 )予以=化。收集純館份並將溶劑蒸發，得到0.(^792克 (2_0%)4-[[5_氯_2_[(2,4,6_三甲基苯基]竿腈(化合物υ。』*疋基]胺藉雜色層分縣於鄉洗提液：〇及 =^】斯輯化。收_份並將溶劑㈣’仔到0.0044克（1%)4俗漠_2_[(2 4 6_三甲基苯基)胺基]-扣密啶基]胺基]苄腈(化合物2)。土 b)將鍵加到裝有中間體2(〇·〇〇285莫耳）之燒瓶中。將經濟部智慧財產局員工消費合作社印製廳二乙謎（1Μ; 0·00855莫耳)加到此均勻溶液中。將溶劑蒸發並加入Μ-二号院(20毫升）。最後，加入4_ 胺鮮_.0_莫耳)及号燒⑴毫升)並將反應混合物攪拌並迴流數天。將溶劑蒸發，於CHA中，fflmNa0H清洗，並將溶劑基發。將殘質溶解於Οί2α2(1()毫升)並將沈崎乾燥，得到0.15克(i3%m[5^ 4_[(2,4,6_三甲美笨々 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1238161 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（35 ) 胺基]-2-σφσ疋基]胺基]午腊(化合物3)。tMM a)將中間體(8)及中間體(9)[如同於實例A3b中製得者]3:1 之混合物及4-胺基苄腈(0·01422莫耳)於i8〇t壓力槽中加熱5小時。將樣品於ch2C12及稀NaHC03之間分佈，於KfO3上乾燥，過濾，並蒸發。將ch3CN攪拌加入’將產生的沈澱藉過濾法移除。再將濾液藉逆相 HPLC予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發，得到〇17 克4-[[4-胺基_5_氯_6_[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]_2_口密啶基]胺基抒腈三氟醋酸鹽（1:1)(化合物4)。實例B3 將合於二乙醚之HC1 (1M ; 0.0045莫耳)加到一含中間體(4)(0·003莫耳)於1，4-二。号烷(5毫升)之懸浮液中，於氬氣中可岔封管中攪拌。將混合物加熱以蒸發二乙_，並加入2,4,6-三甲基苯胺(0.009莫耳）。將管子密封，且將反應混合物加熱到H50°C達12小時。將反應混合物予以冷却至室溫。連續的加入矽膠(2.2克)及CH3OH(50毫升）。將溶劑洛發後’將殘質藉閃蒸色層分離法(洗提級度：ch2ci2 : CH3OH : ΝΗ4ΟΗ 99·5 : 0.45 : 0.05 上至 99 : 0.9 : 0.1)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質乾燥，得到〇 8〇克(73.4%)4-[[5-氣-4-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈(化合物5)。於氬氣下將一含中間體(5)(〇·〇〇25莫耳)及2,6-二溴一4- -37-

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝.

、1T -1% 1238161

甲基苯胺(〇.〇〇75莫耳)於以^夸燒⑽毫升)之混合物於 -密封管中16G°C加熱並攪拌1M、時。將反應混合物藉旋轉条發法於石夕膠(2·0克)上濃、缩。將物質藉閃蒸色層分離法 (洗提液：1 : 1 己烷：CH2C12 ;純 CH2Cl2 ; 0·5%，1%(1〇% ΝΗ4〇Η於CH3〇H)於CHfl2)予以純化達9〇%純度。再結日日可知·到0.15克（12·20/〇)4-[[5-氯-4_[(2,6_二溴_4_甲基苯基）胺基]-2-鳴咬基]胺基]苄腈(化合物; 95%純度）。實例Β5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於氬氣下將NaH (0.0075莫耳；60%於油中之懸浮液）加到”可密封式管中之含2,4,6-三甲基苯酚(0·0075莫耳）於1，4-二哼烷(5毫升）之懸浮液中。將混合物攪拌15分鐘，且加入中間體(4)(0.0025莫耳）。將管子密封，並將混合物；^熱^ 150°C達15小時。將反應冷却至室溫。加入秒膠(2·〇克)後，將溶劑蒸發。將殘質藉閃蒸管柱色層分離法於矽膠上(洗提梯度：CH2C12 ··己烷：9:1上至1〇〇 : 〇 ;然後 CH2C12 : Nft4OH : 100 ·· 0 : 0 上至 97 : 2.7 : 0.3)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質乾燥，得到0.73克 (80·2%)4-[[5-氯冬(2,4,6-三曱基苯氧基)-2_。密啶基]胺基]苄月膏(化合物6)。實例Β6 a)於氬氣下在一可密封式管子中將NaH，60%於油（0.003 莫耳）中之懸浮液及1-甲基-2-吼洛咬_(3毫升)加到一含‘羥基-3,5-二甲基苄腈(〇·〇〇3莫耳)於1，4-二呤烷(3 毫升）之懸浮液中。於Η2放出後，加入中間體 -38- 本紙張尺度適用中國$家標準（CNS ) Α4ϋ( 210X297公嫠Ί " (ιιχο.οοι #耳）。將管子密封並將反應混合物加熱至 160C達16小日寸。將混合物冷却至室溫，移到一燒杯中並用甲醇(20宅升)稀釋。逐滴加入水(2〇〇毫升）。將水性此合物用CH2Cl2/CH3〇H9〇/l〇(3x3〇〇毫升)萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並吸附在石夕膠上G克）。將 /合』条1並將殘質藉閃蒸管柱色層分離法於#膠上(洗提液·· CH2C12/CH30H/NH40H 由 100/0/0 至 98/1·8/0·2) 予以純化。收集所要的餾份並將溶劑蒸發。將殘質用熱CHsCN礙製，過濾出來，然後乾燥，得到0.20克 (47·6%)4|溴邻-氰基.2,6__二甲基苯氧基)_2寺定基] 胺基]苄腈(化合物17)。 b)將正丁基鐘(〇·〇ι〇莫耳)加到一含(卜甲基乙基片丙胺(0.010莫耳)於四氫吱喃(25〇毫升)之溶液中，於〇。〇攪拌。攪拌冷却3〇分鐘後，加入化合物（17)(〇〇〇5莫耳）將產生的混合物攪拌冷却15分鐘，於該點加入 2-溴乙醇^酯（0·015莫耳）且將溫度上升至室溫並將反應混合物攪拌16小時，其使得反應完成 50%。用 0.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *升水驟冷，將樣品藉旋轉蒸發法於矽膠上濃縮，且藉閃蒸色層分離法(Bi〇tage Fiash 40Μ，用〇，0.5， 1%(1〇%於CHsOH之NH4〇H)於CH2C12洗提）予以純化，得到白色固體，其為丨：丨之起始物質A :產物。藉製備性HPLC純化法洗提至含1毫莫耳NaHC〇3之管子進行最後之純化。將凍乾的物質於水/ CHfUl : 1(全部50毫升))提取並分離。將水相用25 •39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公董 1238161 A7 B7 五、發明説明（38 毫升CH2C12再萃取兩次。合併有機層並於硫酸鈉上乾燥，過濾於65°c真空中旋轉蒸發18小時成為一白色固體。產量：〇·33克之

(13%，白色固體）；熔點 185-190°C(化合物 59)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c)於Ar氣流中反應。將NaH60%(0·00600 莫耳)於四氫吱喃(2〇毫升）中攪拌。加入化合物（17)(0.00476莫耳）並將混合物攪拌15分鐘。加入氯甲基-2,2-二甲基丙酸酯(0.00600莫耳)且將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後授拌並迴流4.5小時，然後冷却。加入四氫吱喃 (20毫升)加入NaH 60%(0·00600莫耳)及氯曱基_22-二曱基丙酸雙（0.00600莫耳)且將產生的反應混合物攪拌 24小時。將溶劑蒸發。將殘質溶解於ch2ci2中，用水清洗，且將溶劑蒸發。將殘質藉管桎色層分離法於矽 %上(洗提液：CH2C12/CH30H 100/0 及 99.5/0.5)予以純化。收集所要的顧份並將溶劑蒸發。將殘質於Giis〇n 上純化。將此餾份由2-丙醇中結晶出來，過濾出來並

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —--------^狀衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4 1238161 Α7 Β7 五、發明説明（39 ) (23.6%，白色固體）（化合物60)。 d)將一含化合物（17)(0.0020莫耳)於四氫呋喃(4〇毫升)之懸浮液用0.24克NaH成份處理。將起泡的混合物攪拌 2小時以得到嫩黃色懸浮液。製備一含2,2，_氧基雙乙醯氣(0.020莫耳)於四氫吱喃（1〇毫升)之溶液並於冰浴中冷却。經由套管，將產生的A/B懸浮液於1〇分鐘期間逐滴轉移到2,2'·氧基雙乙醢氯之冷溶液中。將混合… 物加溫至室溫並擾拌3天。再加入〇·24克之NaH且於兩天後將反應於冰浴中冷却且用曱醇(〇.15〇莫耳)及N N-一乙基乙胺(0.150莫耳)之混合物於3〇分鐘期間逐滴處理。將反應混合物加溫至室溫且於16 ·小時後倒至醚中且:用飽和NaHC〇3萃取。將水性餾份用醚萃取兩次且將合併之醚萃出物用水回洗三次且於MgS〇4上乾燥。濃縮得到2.91克油狀殘質，將之予以逆相製備性 HPLC。將，適當餾份凍乾，得到〇·ΐ6克灰棕色粉末樣品（14.5%純化產量)(化合物61)。

實例Β7 於氬氣下將中間體12(0.00286莫耳），4-氰基-2,6-二曱 -41· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -*W%f ---------衣—— 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 A7 ___ ____B7_· 五、發明説明（4〇 ) 基苯胺(0.00571莫耳），1MHC1於二乙醚(0.00140莫耳)及 1，4-二啐烧(8毫升)加到一壓力槽中。將反應混合物於油浴中在氮氣流下加熱直到所有的溶劑蒸發出來。加入1-甲基 -2-吼咯啶酮(3毫升），且將反應混合物於220-240°C加熱3 小時。繼續於210-220°C加熱6小時。將殘質溶解於ι，4-二哼烷，蒸發，於CH2C12& 1N及NaOH間分佈，過渡，用碳酸鉀乾燥有機層並蒸發。將所要的化合物藉製備性逆相色層分離法予以單離並純化。收集純餾份並將溶劑蒸發，得到0.0165克（1.1%於凍乾後胺基氣_6_[(‘ 氰基_2,6-二曱基苯基)胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈三氟醋酸鹽（1:1)(化合物19)。實例B8 將一含有中間體（11)(0.0011莫耳)2,6_二甲基_4_(2_丙基）苯胺（0.0011莫耳），N，N，N，，N，-四曱基]，笑二胺 (〇·〇〇22莫耳)及1M HC丨於醚(2·3毫升)(〇〇〇^莫耳)τ於1，‘ 二呤烧(25毫升)之混合物搜拌並加熱到％。。達a j時藉旋轉蒸發法移除溶劑並將殘質藉逆相製備性hplc'B予以純化。將含有所要物質之合併餾份凍乾，得到〇·23克之

(48%);熔點·· 198-201〇C(化合物）。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐）- IK—I—1^—-------IT------φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238161

、發明説明（4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f例B9將N，N-二（甲基乙基）乙胺(0 〇〇24莫耳）加到4•胺基_ 2,5·二甲基-3,4-苄腈(0·00219 莫耳)及 4-[[(5-溴-4,6-二氯) 嘧啶基]胺基]-苄腈(0.00219莫耳）中。將反應瓶密封並攪拌加熱至155-160°C達1.5天。將樣品冷却至室溫。將樣品用閃蒸管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12)處理。經由製備性HPLC完成純化，得到0β05克4_[[5_溴_4_氯_6_ [(4-氰基-2,6_ 一甲基本基）胺基]_2嘴咬基]胺基]节骑· (5.0%);熔點：259-260。。(化合物 42)。 f 例 Β10 蓮續將2,4,6-三曱基苯胺(ο·，2莫耳)及N，N•二（甲基乙基)_乙胺(0.0024莫耳)加到一含4_[[5_溴_4,卜二氯]·厶嘧啶基]胺基〕苄腈(0.00218莫耳)於丨，4_二噚烷（1〇毫升)之溶液中。將管子密封並將懸浮液於油浴中攪拌加熱至12〇_ 130°C達90小時。將混合物冷却至室溫。再加入况沁二 (甲基乙基）^乙胺（15毫升），並將樣品再加熱至12〇_13〇 C達64小時。將反應於i5(rc加熱6天。將樣品冷却至室溫。將樣品用醋酸乙酯稀釋並用冷的NaOH萃取。將水相.用醋酸乙酯回洗。將合併之有機相乾燥並濃縮。於矽膠上（洗提液：Ci^Cl2)進行閃蒸管柱色層分離。將樣品再次藉製備性HPLC予以純化，得到〇·53克_4-[[5-溴_4_氯 6-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-2_，唆基]胺基汗腈(54.9%)、；熔點·· 220-221。(：（化合物 41)。實例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 4 -43·

1238161 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 將一含4_胺基苄腈(0.0043莫耳)及

(0皿1莫耳)於1，4_二吟院(3〇毫升)之混合物於授摔 I6小時。將溶劑藉旋轉蒸發法移除。將固體殘質礙製並將殘質於40°C真空中乾燥16小時，得到〇·452克之

%♦.〇·

I JJ-----0^! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΝΗ 八

A (55/ί>) ’ 炼點· >300 C (化合物 43)。實例B12 Λτ°^Λτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將Ν^Ν (0.00567莫耳），4-胺基苄腈 (0.01163莫耳)及1-曱基-2-吡咯啶酮(20毫升)加到一壓力槽中'將反應混合物於140°C加熱達16小時。將反應混合物冷却至室溫並加入乙腈及水。將產生的沈殿過濾出來，並將固體用乙腈再結晶，得到1.27克4-[[5-溴-4-(4-氰基-2,6-二曱基苯氧基)-6-曱基-2-嘧啶基]胺基]苄腈(52);熔點：260-262°C(化合物 44)。實例B13 -44· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1238161 A7

1238161 Α7 '^^---— Β7 五、發明説明（44 ) ' "—~ - ：：-----批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 比咯啶乙胺(0.00198莫耳）加到一壓力槽中。將混合物於 75°C加熱16小時。加入，並將混合物用水清洗，乾燥，過濾並將濾液蒸發。藉閃蒸管柱色層分離法用丨：9 之甲醇：二氯甲烷洗提而予以純化，得到一固體，其再溶解於CH3CN中。加入HC1/二乙醚1·0Μ (0.48毫升），並將混合物於冰中冷却。過濾得到〇19克4-[[5_溴-4-(4-氰基 -2,6-一甲基苯氧基)-6-[(1_吡咯啶基）乙胺基]_2-嘧啶基]胺基] 午腈氫氣酸鹽（1:1)(50.6%);熔點·· 208-210 °C (化合物 47)。 ° 實例B16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4-[[5-溴-4·(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)_6_氯_2_嘧咬基]胺基]苄腈(0.00064莫耳），四氫呋喃（3毫升），〇_甲基备基胺(0.06克），四氫吱喃及NaOH 1N (0.00067莫耳）加到一壓力槽中。將反應混合物於室溫下攪拌3天，然後於 75t攪拌1天，於90°C攪拌1天且於11〇。(：攪拌2天。將四氫呋喃（4毫升）及NaOH 50% (0.00719莫耳)加到〇一曱基羥基胺(0.60克）中。將液體傾析至反應瓶中並將反應混合物於110°c加熱3天。將溶劑蒸發。將殘質溶解於 CH^Cl2，用飽和NaHC〇3溶液及水清洗，乾燥(Na2S〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於石夕膠上 (洗提液：CH^C^/Ci^OH 98/2)予以純化。收集純餘份並將溶劑蒸發。將殘質由CHSCN中結晶出來，過濾出來並乾燥，得到0.15克4-[[5_溴_4_(4-氰基_2,6_二甲基笨氧基)_6_ (甲氣基胺基）密σ定基]胺基]+腊(η%);溶 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210: -46- 1238161 A7 B7 五、發明説明（45 185-186 C。將樣品乾燥(〇·2 mmHg，帆，16小時）（化合物 48)。實例B17 a)於0°C時將正-丁基鋰(2 〇毫升，〇〇〇5莫耳)加到一含卜 (甲基乙基)-2-丙胺(0·70毫升，〇·〇〇5莫耳)及四氫呋喃 (300毫升）之經攪拌的溶液中。攪拌冷却達分鐘後’加入化合物（17)(〇·〇〇5莫耳)。將產生的混合物攪拌冷却達30分鐘，於該點加入u-二曱基乙基溴醋酸酯（1.5毫升，1〇毫莫耳)並將溫度提昇至室溫並將反應攪拌3小時。於一分開之燒瓶中將正·丁基經(2〇毫升’ 5莫耳)力口到一含ι_(甲基乙基)_2_丙胺（〇·7〇毫升’ 5耄莫耳）於四氫吱σ南(5〇毫升)之經搜拌的〇。〇溶液中，且予以反應30分鐘，於此時其轉化為室溫反應。重覆此過程。用〇·5毫升Ηθ驟冷，將樣品藉旋轉蒸發法濃縮至矽膠上，且藉閃蒸色層分離法（用〇·1〇，20%之於己烷的醋酸乙酯洗提）予以純化，得到一白色固體之 ▼裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

熔點：195-197°C (化合物56) b)將一含化合物（17)於40毫升N，N_二曱基曱醯胺之懸浮 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1238161 A7 B7 五、發明説明（46 ) 液用0.24克NaH處理。將起泡的混合物攪拌。製備— 含1，心二氯-1，4-丁二酮於10毫升N，N_二甲基甲酸胺之溶液且於冰浴中冷却。將由化合物（17)製得之混人物轉移到1-(甲基乙基)-1-丙胺之冷溶液中並擾拌42小日夺而溫熱至室溫。再加入〇·24克NaH，將反應授掉3 天，且用醚稀釋並倒至冰中。藉過濾法移除沈殿。將 2相濾液分離並將酸的水性餾份再用醚萃取兩次。將合併醚餾份用少量的蒸餾水清洗並乾燥。將溶劑蒸發並將殘質予以矽膠管柱色層分離。逆相製備性及立即性冷却以凍乾適當餾份，得到0.07克之 -—--------•壯衣-- 一、請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

-訂 (7·8%);熔點：232-233°C (化合物 57) c)於氬氣下，將NaH 60%及四氫呋喃加到一燒瓶中。將反應於室溫中授掉10分鐘並加入化合物（17)。搜掉1 小時後加入氯化碳酸乙S旨。將反應混合物於室溫再授拌16小時並將溶劑蒸發。將殘質部份地溶解於二曱亞石風中並過濾。將渡液藉逆相色層分離法予以純化並束乾，得到0.47克（18%)之 (化合物58) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1238161 A7 B7 一五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明说明（47 ) d)將一含有4-[[5-胺基-4-(4-氰基-2,6·二曱基苯氧基)_2_喷淀基]一胺基]午腈(0.00147莫耳)於醋酸針（1〇毫升)及 2-丙酮（1〇毫升)之混合物於室溫攪拌16小時。然後將混合物加熱至55°C，且再加入醋酸酐(3毫升）。將混合物於18小時後由熱源移開並於室溫攪拌6天。將樣品藉旋轉蒸發法濃縮成一固體。藉管柱色層分離法（用〇, 0.5，1，1.5, 2%(1〇% ΝΗ40Η 於 CH3OH)，於二氣甲炫，洗提)予以純化’得到〇

溶點·· 290-295 C。將該固體於60°C真空中乾燥16小時（化合物49)。實例B18 - 將一含有4-[[4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基_2_ 嘧啶基]胺基]-苄腈(〇力〇〇5莫耳)於四氫呋喃(2〇毫升)之混合物*用Pd/C ι〇^(〇·ι⑼克)作為催化劑而氮化過夜。吸收 Η2後(3倍量；0.0015莫耳），過濾出催化劑並將濾液藉旋轉蒸發法濃縮並於40°c真空中乾燥16小時，得到0·15克 4-[[5**胺基-心(4-氰基-2,6-—曱基苯氧基)-2-,。定基]胺基] 腈(84%);溶點：>3〇〇°C(化合物50)。 tiH B19 •49· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝· 4 1238161

五、發明説明（48 ) 將4-[[4-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-5_硝基-2-嘧啶基]胺基]节腈(0·001莫耳），Pd/C 10% (0.〇25克），乙醇（2〇毫升）’及肼（ 0.030莫耳）合併以形成一生料並於室溫授掉16小時。將溶劑藉旋轉蒸發法移除。將殘質於四氳吱 °南（20毫升）及曱醇（1毫升）中提取。加入第2份胼 (〇·5克），並將反應於室溫攪拌16小時。加入第3份胼 (〇.5毫升）並將反應於室溫再攪拌16小時。將樣品藉旋轉蒸發法濃縮至矽膠上（丨克），且藉閃蒸色層分離法 (洗提液：0.5，1.2%，1〇%(NH4OH)於 CH3OH)於 Ct^Cl2)予以純化。將所要的餾份藉製備性hPLc予以純化’得到0.24克4_[[5_胺基_4_[(2,4,6_三甲基苯基)胺基] 定基]胺基]苄腈（70%);熔點·· 224-225°C(化合物 51)〇 3^1^20 將化合物(3)(0.001莫耳），三甲基矽烷腈（〇〇〇12莫

耳）Pd (PPhAC^ (0·020 克），Cul (0.010 克)及 CF3COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

啦2〇(3毫升）合併於一密封管中並加熱至u〇〇c達1〇小時。加入第二份的催化劑Pd (PPh3)2Cl2 (〇〇2〇克)及CuI (〇·01·0克）及CFsCOOH /HP (3毫升）並將反應混合物於 110C攪拌1〇小時。將物質藉旋轉蒸發法濃縮。將殘質藉製備性逆相製備性HPLC予以純化。將所要的餾份濃縮並藉逆相HPLC予以純化並用％氣流乾燥，然後於4〇。〇真空中達16小時。產量：o.ou克之乙炔基-4七2,4,6_ 一甲基本基)胺基]定基]胺基]+腈；溶點：i65-175°C -50· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 χ 297公楚）~------ 1238161 A7 ____ _ B7_ 五、發明説明（49 ) ^ 〜〜〜 (化合物52)。實例B21 於A下將化合物(3)(0·000906莫耳），三丁基苯基錫酸酯（stannane)(〇.〇〇〇9〇6 莫耳），Pd (PPh3)4 (0.002718 莫耳），及1，4-二啐烷（3毫升）合併於一密封管子中並加熱至 110°C達16小時。將反應混合物冷却並藉旋轉蒸發法而濃縮。將樣品藉製備性逆相HPLC予以純化，然後於Ar氣流中乾燥，於真空中乾燥，得到〇·〇845克之4-[[5-苯基I， [(2,4,6-二甲基本基）胺基]-2-嘴σ定基]胺基]节膀；溶點： 209-214°C(化合物 53)。實例B22 於Ar下將化合物（3)(0·001莫耳），四乙烯基錫酸酯 (0.22 毫升）’ 1，4-二哼烧（2 毫升）及 pd(pph3)4(〇」i2 克合併於一密封管中）。將混合物攪拌並加熱至l〇(rC達小時。再加入四丁烯基錫酸酯及pd(pph3)4。將反應置於 Ar中，攪拌並加熱。將反應藉旋轉蒸發法濃縮且於製備性HPLC上純化。將物質用n2氣流乾燥，並於6〇〇c真空中乾燥4小時，得到0.422克4-[[5-乙烯基-4-[(2,4,6-三甲基苯•基)胺基嘴啶基]胺基]乎腈；熔點：237-242°C (化合物 54)。實例B23 於氬氣中將化合物（3)(0.0(^225莫耳）， CuCN(0.001470莫耳)及N，N-二甲基曱醯胺(2毫升)合併於一岔封管中，然後攪;拌並加熱至16(TC達16小時。將殘質 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ^7公慶）--- *·*m i - I-------壯衣 i !, 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 A7 B7五、發明説明（5〇 ) 藉管柱色層分離法（洗提液：CH2C12/己烷1/1，然後為純 CH2C12)予以純化。收集所要的餾份並將溶劑蒸發。將殘質於室溫用CH2C12碾製。將固體乾燥（真空，40°c，24 小時），得到0.0864克之

(24%);熔點：254-259°C(化合物 55)。表1、2、3及4中所列出之式(I-a)化合物係依類似於上述實例之一者製備。請先閱讀背面之注意事_ I# ，項再填· 裝-- _寫本頁) 訂 it 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1238161 A7

7 B 五、發明説明（5l ) 表1 CNa：

化合物號碼實例號碼 Y 物理數據 1 Bla Cl - 2 Bla Br mp. 227-228°C 22 Bll N02 mp. 224-226°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表2

Ra

H——N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

號碼實例號碼 Ra Rb Rc X Y Q mp. / 鹽 3 Bib ch3 ch3 ch3 NH Br H mp. 227-228°C 4 B2 ch3 ch3 ch3 NH Cl nh2 mp. 241-242°C; 三氟醋酸鹽（1:1) 5 B3 ch3 ch3 ch3 NH Cl H mp. 224-226°C 6 B5 ch3 ch3 ch3 〇 Cl H mp. 218-219°C 7 B5 ch3 ch3 ch3 S Cl H mp. 264-266°C 8 B5 ch3 Br ch3 〇 Cl H mp. 237-238°C 9 B3 ch3 Br ch3 NH Cl H mp. 217-219°C 10 B4 Br ch3 Br NH Cl H mp. 262-263°C -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1238161 五、發明説明（52 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7

編號實例號碼 Ra Rb Rc X Y Q mp·/ 鹽 11 B4 Br Br F NH Cl H mp. 200-202°C 12 B4 ch3 C(CH3)3 ch3 NH Cl H mp. 214-215°C 13 B4 ch3 CN ch3 NH Cl H mp. 281-283°C 14 B4 Cl Cl ch3 NH Cl H mp. 243-245°C 15 B5 Cl Br ch3 0 Cl H mp. 244-247〇C 16 B5 ch3 Cl ch3 0 Cl H mp. 232-235°C 17 B6 ch3 CN ch3 0 Br H mp. 288-289°C 18 B5 ch3 CN ch3 0 Cl H mp. 283-284°C 19 B7 ch3 CN ch3 NH Cl nh2 mp. 266-268°C; 三氟醋酸鹽（1:1) 20 B3 Cl Cl ch3 NH Br H mp. 253-254°C 21 B3 ch3 Br ch3 NH Br H mp. 243-245°C 23 B23 ch3 CN ch3 NH CN H mp. 275-290°C; trifluoroacetate (1:1) 24 B23 ch3 Br ch3 NH CN H mp. 291-299°C 25 B14 ch3 CN ch3 0 Br nh-ch3 mp. 248-250°C 26 B14 ch3 CN ch3 0 Br nh2 nh2 mp. 255-256°C 27 B14 ch3 ch3 ch3 〇 Br - 28 B14 ch3 ch3 ch3 〇 Br nh-ch3 mp. 213-214°C 29 B14 ch3 CN ch3 0 Br NH-C2H5 mp. 263-264°C 30 B14 ch3 CN ch3 0 Cl nh2 mp. 272-274°C 31 B14 ch3 ch3 ch3 0 Cl nh2 mp. 199-202°C 32 B11 ch3 ch3 ch3 NH N02 H mp. >300°C 33 B5 ch3 ch3 ch3 0 Br H mp. 207-215°C 34 B5 ch3 ch3 ch3 〇 Cl Cl mp. 225-226°C 35 B5 ch3 CN ch3 0 Cl Cl mp. 273-276°C 36 B6 ch3 CN ch3 0 Cl Br mp. 281-282°C 37 B5 ch3 ch3 ch3 〇 Cl Br mp. 214-215°C 40 B8 ch3 CH(CH3)2 ch3 NH Br H mp. 198°C; 三氟醋酸鹽（1:2) 41 B10 ch3 ch3 ch3 NH Br Cl mp. 220°C 42 B9 ch3 CN ch3 NH Br Cl mp. 259°C 43 B11 ch3 CN ch3 0 N02 H mp. >300°C 44 B12 ch3 CN ch3 0 Br ch3 mp. 260°C 45 B13 ch3 CN ch3 NH Br H mp. 277°C 46 B14 ch3 CN ch3 0 Br nh2 mp. 255°C (請先閲讀背面之注意事項再填· :寫本頁) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X Μ?公釐） 1238161 A7 B7 五、發明説明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

編號實例號碼 Ra Rb Rc X Y Q mp·/ 鹽 47 B15 ch3 CN ch3 0 Br mp. 208°C;HC1 (1:1) 48 B16 ch3 CN ch3 0 Br -nh-o-ch3 mp. 185-186°C 49 B17d ch3 CN ch3 0 -NH-COCH3 H mp. 290-295°C 50 B18 ch3 CN ch3 0 -nh2 H mp. >300°C 51 B18 ch3 ch3 ch3 NH -nh2 H mp. 224-225°C; 三氟醋酸鹽(1:1) 52 B20 ch3 ch3 ch3 NH CN H mp· 165-175°C 53 B21 ch3 ch3 ch3 NH phenyl H mp. 209-214°C 54 B22 ch3 ch3 ch3 NH -ch=ch2 H mp. 237-242°C; 三氟醋酸鹽U) 55 B23 ch3 ch3 ch3 NH -ch=ch2 H mp. 254-259°C 表3

化合物说碼實例號碼 Z 38 B17C -c(=o)-ch3 mp. 194-196 °C 56 B17a •CH2-£：0-0-C(CH3)3 mp. 195-197°C 57 B17b _CH=0 mp. 232-233°C 58 B17c -CO-O-C2H5 mp. 209-210°C 59 B6b -CH2-CO-OC2H5 mp. 185-190oC 60 B6c • -ch2-o-co-c(ch3)3 mp. 168-169°C 61 B6d -CO-CH2-OCH2-CO-OCH3 mp. 184-185°C 表_4

化合物. 號碼實例被碼 Ra Rb X Y Q 39 B5 Cl Cl S Br H mp. 198-200 °C -55- 广讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1238161 A7 ______ B7 五、發明説明（54 ) C·藥理實例實例C.1 使用一快速、光敏且自動化之分析過程來進行抗_HIV 试劑之生體外評估。用HIV-1變性之T4-細胞系作為目標細胞系，其如前所示(Koyanagi等，lnt· j· cancer,也445- 451，1985)為對HIV感染而度易受影響且可接受。對於 HIV-誘發之細胞病變效應的抑制作用係作為終點。mv-感染及模擬感染細胞兩者之生存能力係用在原處3_(4,5-二甲基嗔。坐-2-基)-2,5-—本基四α坐銻》臭化物(μττ)之還原作用來進行分光光度分析。以50%細胞毒性濃度(CC5i)，#Μ)定義為可減少模擬感染控制組樣品吸附50%之化合物濃度。化合物在HIV-感染細胞上所達到的保護百分比係用下列程式計算： (OPT)HIV — (OPc)HTV (ODc)mock — (ODc)hiv X /〇表示經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中’（ODT)mv係用HIV-感染細胞之測試化合物的給定濃度所測又之光岔度，（〇Dc)hiv係控制組未經處理之hiV-咸染細龅所測得的光密度；（ODc)mock係控制組未經處理之模擬-感染細胞所測得的光密度；所有光密度值係於 540nm測定。根據上述程式，可達到50%保護作用之劑量係定義為50%抑制濃度(ICw μΜ)。（^(^與圯外之比值係定義為選擇性指數(SI)。式(Ι-A)化合物顯示出抑制HIV 之功效。特定的IC%，CCw及SI值係列於下表5中。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1238161 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（55 ) 表5 化細編號 IC5〇 (μΜ) CC5〇 (μΜ) SI 2 0.030 82.6 2730 3 0.006 4.4 738 1 0.004 10.9 2787 4 0.002 10.0 5555 5 0.002 0.4 178 6 0.009 > 100 > 11049 7 0.084 > 100 > 1182 8 0.012 >100 >8298 9 0.003 1.2 376 46 0.002 >200 >71428 61 0.002 > 100 >52631 化編號 IC5〇 (μΜ) CC5〇 (μΜ) SI 10 0.005 0.4 92 11 0.002 0.4 183 12 0.020 48.5 2393 13 0.0005 0.4 860 14 0.002 0.4 191 15 0.010 >100 > 9661 16 0.010 >100 >10416 17 0.002 >10 >6451 18 0.001 >10 >7142 60 0.002 74.52 39223 l·^.--^---.--裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -1¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

A8 B8 C8 D8 1238161 六、申請專利範圍專利申請案第88119614號 ROC Patent Appln. No.88119614 修正後無劃線之申請專利範圍中文修正本一附件(一) Amended Claims in Chinese - Enel, (Ϊ) 5 (民國93年12月扣曰送呈） (Submitted on December ^>〇 5 2004) 1. 一種具下式之化合物、其N-氧化物或加成鹽， 10

15 其中 q 為0、1或2 ; R1為氫；曱醯基；C!-6烷基羰基；Cm烷氧基羰基；經Ci-6烧氧基戴基或Ci-6烧基戴基氧基取代之Ci-4 烷基；經Cw烷氧基羰基取代之Cw烷氧基Cw 20 烷基羰基； R2a為氰基或Cm烷基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製每一個R2為CV4烷基； L 為-X-R3,其中 R3為苯基，其經一、二或三個各自獨立選自氰基、 25 鹵素或Cu烷基之取代基所取代；且 X 為-ΝΗ-，-0-，或-S-; Q 代表氫，CV4烷基，鹵素或-NHR4 ; -58 - 88404B-接 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238161 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍且 R4選自氫，Cw烷基，Cm烷氧基或經吡咯啶基取代之Ci_6烧基； Y 代表鹵素，氰基，石肖基，胺基，C2-4晞基，
5 -NHC(=0)CH3 或苯基；其限制條件為當R1代表氫，Q代表氫或CN4烷基，及 Y代表鹵素、胺基、硝基、C2_4烯基或-NH-C(=0)CH3 時，則X不為S。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫，甲醯 10 基，cle6烷基羰基，Cw烷氧基羰基，經Cw烷氧基羰基取代iCw烷基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為2,4,6-三取代之苯基，其中取代基各自獨立選自氰基、鹵素或Cw烷基。 15 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Y為氰基或鹵素。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q為氳或 NHR4 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為4[[4- 20 胺基-5-氣-6_[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基] 苄腈；4-[[5_氯-4-[2,4,6-三甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基〕卞腊；4-[[5->臭-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-ϋ密啶基]胺基〕苄腈；4[[4-胺基-5-氯·6-[(4-氰基-2,6-二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Β8 C8

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238161 _2,6-二甲基苯基)胺基〕_2_。密啶基]胺基]节腈；外屮胺基-5-氣-6-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)_2_嘧啶基]胺基] 苄腈，或4-[[4-胺基-5-溴-6-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]胺基〕苄腈；其砵氧化物及加成鹽。 5 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物為 4-[[4_胺基-5_溴-6-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)_2“密啶基]胺基]卞腊’其N-氧化物及加成鹽。 8·如申請專利範圍第1、2、ό或7項中任一項之化合物，其係用於治療HIV感染。〇 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製備用來冶療HIV(人類免疫不全病毒)感染之醫藥品。 1〇·如申請專利範圍第9項之化合物，其係用於製備用來治療對多種藥具抗性之HIV感染的醫藥品。 15 如申叫專利範圍第9項之化合物，其係用於製備用來治療HIV感染之醫藥品，該ffiv對於如申請專利範圍第9項之化合物以外的非核苷逆轉錄酶抑制劑具抗性。 12·如中請專利範圍第9項之化合物，其制於製備用來治療HIV1感染之醫藥品，該Hm對於如巾請專利範圍第9項之化合物以外的非核苷逆轉錄酶抑制劑具抗性。 13_如申請專利範圍第卜2、6或7項中任一項之化合物，其係用於製備絲治療HIV❹的醫藥品。 14·如申請專利範圍第卜^或？項中任一項之化合物，其係用於製備用來治療對乡種藥具抗性之mv感染 ---—一 —___^ - 60 - 本紙張尺標準規格⑵

1238161 A8 B8

酋樂品經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t申”月專利範圍第卜2、6或7項中任_項之化合物，，、係用於製備用來治療HIV錢之醫藥品，該HIV對 5如申請專利範圍第1、2 ' 6或7項中任-項之化合物以外的非核菩逆轉錄酶抑制劑具抗性。如申明專利圍第1、2、6或7項中任-項之化合物，係用於製備用來治療HIV 1感染之醫藥品，該hivi 對如申請專利範圍第1、2、6或7項中任-項之化合物以外的非核苷逆轉錄酶抑制劑具抗性。 10 I7· 一種用於治療HIV感染之醫藥組成物，其包含製藥上可接受的載體及治療活性劑量之如申請專利範圍第工至7項中任一項之化合物。一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，其特徵在於 a)使式(II)中間體與式(111)胺基衍生物在無溶劑條件下或於反應-惰性溶劑如乙醇、1·甲基-2-吡咯啶嗣、N，N-二甲基甲醯胺、1，4-二。等烧、四氫呋喃、二甲基亞石風、四氫萘、碰醢烧(sulfolane)、乙腈等之中，在反應_ 惰性氛圍如無氧之氬或氮中進行反應 18· 15 20

(H)

m R1

-61 - 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱）

1238161 Α8 Β8 C8 D8 六申請專利乾圍其中，W1為一適當的釋離基且L，Y，Q，Rl，R2，R2^q 係如申請專利範圍第1項中所定義； b)使式(IV)中間體與式(v)中間體在無溶劑條件或在適當溶劑如乙醇、1-曱基-2-吡咯咬酮、N，N-二甲基甲醯胺、1，4-二畤烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、四氫萘、磺醯烷、乙腈等下於反應-惰性氛圍中進行反應 γ

Η (V)

α-a-l) 其中，W2為一適當釋離基且γ，Q，Rl，R2, γ' “及係如申請專利範圍第1項中所定義；，， q 15 C)，式(IV)中間體與式(VI)中間體在適當溶劑如认二巧、二甲基亞碼、四氫萘、績酿燒等中在反應-惰性氛圍如無氧之氬或氮巾於適當驗如氫化納、氫化鉀、氫氧化鈉等存在之下進行反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(IV)

其中，W2為一適當釋離基且γ，Q，Rl，r2, r2' r3及係如申請專利範圍第丨項中所定義； q 本紙張尺度 -62 1238161 = B〇 C8 _D8_ 六、申請專利範圍或，如果想要，可根據技藝已知之轉化反應將式(I-a) 化合物互相轉換；且又，如果想要，可藉著用酸處理將式(I-a)化合物轉化為酸加成鹽，或相反地，可藉著用驗處理而將酸加成鹽型式轉化為游離驗。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）