TW202045159A - 藥物配製物 - Google Patents

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桑凱帝 夏亞
奧黛莉 萊希爾
芮尼 霍爾姆
湯瑪士 尼夫斯
哈娜 波科帕寇瓦
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Abstract

本發明係關於藥物配製物，該等藥物配製物包含活性藥物成分、具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇和結晶速率抑制劑。亦描述了包含該等藥物配製物之固體劑型、該等藥物配製物的製備方法及該等藥物配製物在治療方法中之用途。

Description

藥物配製物
本發明係關於藥物配製物以及包含該等藥物配製物的固體劑型，該等藥物配製物包含活性藥物成分、具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇和結晶速率抑制劑。本發明亦係關於製備此類藥物配製物之方法，且是關於此類藥物配製物在治療疾病、症候群、病症或障礙中之用途。
背景技術
諸多活性藥物成分(API)具有諸如疏水性和不穩定性的特性，這給提供合適的藥物配製物帶來了挑戰。
MALT1(黏膜相關淋巴組織淋巴瘤易位1)係經典NFKB傳訊途徑之關鍵介體。WO 2018/119036揭露了為MALT1抑制劑的一類活性藥劑，其可以為患有癌症和/或免疫性疾病的患者提供治療益處。
對活性藥物成分(例如WO 2018/119036中描述之MALT1抑制劑)的改進的藥物配製物存在需求。特別地，對具有可接受之生體可用率、特別是固體劑型的藥物配製物存在需求。
本發明係關於藥物配製物，其包含：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；和
c)結晶速率抑制劑。
本發明之實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中活性藥物成分係MALT1抑制劑。
本發明亦提供了包含本文所述之藥物配製物之固體劑型。
在其中活性藥物成分係MALT1抑制劑的實施方式中，本發明提供了使用本文所述之藥物配製物和固體劑型治療或緩解受試者的疾病、症候群、病症或障礙之方法，該受試者包括其中該疾病、症候群、病症或障礙受MALT1的抑制的影響之哺乳動物和/或人，該疾病、症候群、病症或障礙包括但不限於癌症和/或免疫性疾病。
本發明亦係關於此類藥物配製物在藥物製備中之用途，其中該藥物被製備用於治療受MALT1的抑制的影響的疾病、症候群、障礙或病症，例如癌症和/或免疫性疾病。
本發明例示了治療由MALT1介導的疾病、症候群、病症或障礙之方法，該疾病、症候群、病症或障礙選自由以下項組成之群組：淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非何傑金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、勃兒基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅白血病、腦癌(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、乳癌、結腸直腸癌/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜 癌、黑素瘤、胰臟癌、肝癌、腎臟癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、
橫紋肌肉瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、宮頸癌、腎癌(renal cancer)、尿路上皮癌、外陰癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、以及GIST(胃腸道間質瘤)，該等方法包括向有需要的受試者施用治療有效量之藥物配製物或固體劑型，由其組成和/或基本上由其組成。
在另一個實施方式中，本發明係關於本文所述之藥物配製物和固體劑型，用於在治療受MALT1的抑制的影響的疾病、症候群、病症或障礙(例如癌症和/或免疫性疾病)中使用。該疾病、症候群、病症或障礙可以選自由以下項組成之群組：淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非何傑金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、勃兒基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅白血病、腦癌(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、乳癌、結腸直腸癌/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、胰臟癌、肝癌、腎臟癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、以及GIST(胃腸道間質瘤)。
本發明亦提供了用於製備本文所述之藥物配製物之方法，該方法包括以下步驟：
a)形成熔融物，該熔融物包含具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑，其中該形成熔融物的步驟包括將聚乙二醇加熱至高於其凝固點的溫度；和
b)將該熔融物冷卻至低於該聚乙二醇的凝固點；
以提供本文所述之藥物配製物。
本發明亦提供了用於製備本文所述之固體劑型之方法，該方法包括以下步驟：
a)形成熔融物，該熔融物包含具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑，其中該形成熔融物的步驟包括將聚乙二醇加熱至高於其凝固點的溫度；
b)用該熔融物填充硬膠囊；和
c)將所填充的膠囊冷卻至低於該聚乙二醇的凝固點；
以提供本文所述之固體劑型。
當結合附圖閱讀時，將進一步理解本發明內容以及以下的具體實施方式。出於說明本發明之目的，在附圖中顯示出了本發明的示例性實施方式；然而，本發明並不限於該等附圖之特定揭露內容。在該等附圖中：
圖1係實例1中獲得的化合物A一水合物的結晶形式之X射線粉末繞射圖(XRPD)圖。
圖2係將化合物A在NMP中的過飽和溶液添加至含有1% PVPVA64的禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中時形成的沈澱物之XRPD。
本揭露可以藉由參考以下描述更充分地理解，包括以下術語詞彙表和總結性實例。應當理解，為清楚起見，本文在單獨態樣的上下文中描述的所揭露的藥物配製物和方法的某些特徵也可以在單個態樣中組合提供。相反，為簡潔起見，在單個態樣的上下文中描述的所揭露的藥物配製物和方法的各種特徵也可以分開或以任何亞組合形式提供。
本文給出的某些定量表現沒有用術語「約」限定。應理解，無論是否明確地使用術語「約」，本文給出的每個量意指實際給出的值，並且亦意指基於熟習此項技術者合理推斷的此類給定值的近似值，包括由於針對此類給定值的實驗和/或測量條件導致的近似值。
在本申請的整個說明書和申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」和「含有(contain)」，以及該等詞的變形例如「包含(comprising和comprises)」意指「包括但不限於」且不意欲(並且不)排除其他組分。
關於取代基，術語「獨立地」係指當可能有多個取代基時，該等取代基可以彼此相同或不同的情況。
術語「烷基」無論是單獨使用亦或作為取代基的一部分使用，係指具有1至8個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。因此，指定的碳原子數(例如，C1-8)獨立地指烷基部分或較大的含烷基取代基的烷基部分中的碳原子數。在具有多個烷基的取代基中，例如(C1-6烷基)2胺基-，二烷基胺基的C1-6烷基可以相同或不同。
術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中術語「烷基」如上所定義。
術語「烯基」和「炔基」係指具有2至8個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈，其中烯基鏈包含至少一個雙鍵，且炔基鏈包含至少一個三鍵。
術語「環烷基」係指3至14個碳原子的飽和或部分飽和的單環或多環烴環。這種環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及金剛烷基。
術語「雜環基」係指具有3至10個環成員的非芳香族單環或雙環環系統，該環成員包括至少1個碳原子和從1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子。術語雜環基中包括5至7個成員的非芳香族環(其中1至2個成員為N)，或5至7個成員的非芳香族環(其中0、1或2個成員為N，且最多2個成員為O或S，並且至少一個成員必須為N、O或S)；其中，視需要該環包含0至1個不飽和鍵，並且視需要當該環為6或7員時，其包含至多2個不飽和鍵。形成雜環的碳原子環成員可以完全飽和或部分飽和。術語「雜環基」亦包括兩個橋接形成雙環的5員單環雜環烷基。這樣的基團不被認為係完全芳香族的，並且不被稱為雜芳基。當雜環係雙環時，雜環的兩個環皆係非芳香族的，並且至少一個環包含雜原子環成員。雜環基的實例包括但不限於吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、六氫吡啶基、
Figure 109105622-A0202-12-0006-36
啉基、硫代
Figure 109105622-A0202-12-0006-37
啉基和六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0006-38
基。除非另有說明，否則雜環在其穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基。
術語「芳基」係指6至10個碳原子的不飽和芳香族單環或雙環。芳基環的實例包括苯基和萘基。
術語「雜芳基」係指具有5至10個環成員並含有碳原子和從1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子的芳香族單環或雙環芳香族環系統。術語雜芳基中包括具有5或6個成員的芳香族環，其中該環由碳原子組成並且具有至少一個雜原子成員。合適的雜原子包括氮、氧和硫。在5員環的情況下，雜芳基環較佳的是包含氮、氧或硫中的一個，以及另外最多3個氮。在6員環的情況下，雜芳基環較佳的是包含從1至3個氮原子。對於6員環具有3個氮的情況，至多2個氮原子係相鄰的。雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure 109105622-A0202-12-0006-39
唑 基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0007-40
唑基、噻唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0007-41
二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒
Figure 109105622-A0202-12-0007-42
基、嘧啶基、吡
Figure 109105622-A0202-12-0007-43
基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure 109105622-A0202-12-0007-44
唑基、苯并異
Figure 109105622-A0202-12-0007-45
唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基。除非另有說明，否則雜芳基在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴和碘原子。
術語「羧基」係指基團-C(=O)OH。
術語「甲醯基」係指基團-C(=O)H。
術語「側氧基」或「氧化」係指基團(=O)。
每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴根中的任何一個出現在取代基的名稱(例如，芳基烷基、烷基胺基)中時，該名稱應解釋為包括以上對「烷基」和「芳基」給出的彼等限制。指定的碳原子數(例如，C1-C6)獨立地指烷基部分、芳基部分或其中烷基以其前綴根出現的較大取代基的烷基部分中的碳原子數。對於烷基和烷氧基取代基，指定的碳原子數包括在指定的給定範圍內包括的所有獨立成員。例如，C1-6烷基將單獨包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其子組合(例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
通常，在貫穿本揭露使用的標準命名規則下，首先描述指定側鏈的末端部分，然後是朝向附接點的相鄰官能度。因此，例如，「C1-C6烷基羰基」取代基係指具有下式之基團：
Figure 109105622-A0202-12-0007-1
烷基。
立構中心處的標籤「R」表示立構中心係純的此項技術中定義的R組態；同樣，標籤「S」表示立構中心係純S組態。如本文中所使用的，立構中 心處的標記「*R」或「*S」用於指示立構中心具有純但未知的絕對組態。如本文所用，標籤「RS」係指以R-組態和S-組態的混合物存在的立構中心。
含有一個未用立體鍵標號畫出的立構中心的化合物係兩種鏡像異構物的混合物。含有均未用立體鍵標號畫出兩個繪製的立構中心的化合物係四種非鏡像異構物的混合物。具有均標記有「RS」且用立體鍵標號畫出的兩個立構中心的化合物係具有所畫出的相對立體化學的兩種鏡像異構物的混合物。具有均標記有「*RS」且用立體鍵標號畫出的兩個立構中心的化合物係具有單一但未知的相對立體化學的兩種鏡像異構物的混合物。
未用立體鍵標號畫出的未標記立構中心係R和S組態的混合物。就用立體鍵標號畫出的未標記立構中心而言，相對和絕對立體化學係如所繪出的。
除非另外指明，否則在分子內特定位置上任何取代基或變數的定義意在與其在該分子內其他位置的定義無關。應當理解，本發明化合物上的取代基和取代模式可由熟習此項技術者選擇，以提供化學上穩定且可藉由此項技術中熟知的技術及本文所示的彼等方法容易合成的化合物。
熟習此項技術者將認識到，本文所述之化合物可以互變異構物的形式存在，並且本文所述結構的其他互變異構排列係可能的。應當理解，所有互變異構形式皆被一種結構所涵蓋，即使沒有具體說明，該結構也描述了化合物基團的一種可能的互變異構排列。
例如，應當理解
Figure 109105622-A0202-12-0008-2
 也涵蓋以下結構
Figure 109105622-A0202-12-0009-3
任何便利的互變異構排列可用於描述化合物。
對於在醫學中的使用，具有式(I)之化合物的鹽指非毒性的「藥學上可接受之鹽」。「藥學上可接受之」可意指由聯邦或州政府的監管機構或美國以外的國家的相應機構批准的或可批准的，或者美國藥典中或其他公認藥典中列出的用於在動物(更特別地，在人類中)中使用。
然而，其他鹽可用於製備具有式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽形式。合適的具有式(I)之化合物的藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，其可以例如藉由將該化合物的溶液與藥學上可接受之酸例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合而形成。此外，當具有式(I)之化合物帶有酸性部分時，其合適的藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；與適當的有機配位基形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的藥學上可接受之鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸 鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
可用於製備藥學上可接受之鹽的代表性酸和鹼包括酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸以及十一碳烯酸；和鹼，包括氨、L-精胺酸、苯乙苄胺、苯乍生(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-离胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-
Figure 109105622-A0202-12-0010-46
啉、六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0010-47
、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺、三木甲胺及氫氧化鋅。
本發明的實施方式包括具有式(I)之化合物的前驅藥。通常，此類前驅藥將是化合物的官能化衍生物，其在體內可容易地轉化成所需的化合物。因此，在本發明的治療或預防實施方式的方法中，術語「施用」涵蓋了用具體描述的化合物或未具體描述的化合物治療或預防該等各種多種疾病、病症、症候群和障礙，該未具體描述之化合物在施用至患者後會於體內轉化成所指定的化合物。選擇和製備合適的前驅藥衍生物的習用方法描述於例如「Design of Prodrugs[前驅藥的設計]」H.Bundgaard編，愛思唯爾(Elesevier),1985中。
當具有式(I)之化合物具有至少一個手性中心時，它們可以相應地以鏡像異構物存在。當化合物具有兩個或更多個手性中心時，它們可以另外以非鏡像異構物存在。應當理解，所有該等異構物及其混合物皆涵蓋在本發明的範圍內。此外，某些化合物可能以多晶型物存在，並因此旨在包括在本發明內。另外，某些化合物可以與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，並且該等溶劑化物也意欲涵蓋在本發明的範圍內。熟習此項技術者將理解，本文所用的術語化合物係指包括溶劑化的具有式(I)之化合物。
當製備具有式(I)之化合物之方法產生立體異構物的混合物時，該等異構物可以藉由習用技術例如製備型層析法分離。化合物可以外消旋形式製備，或者單個鏡像異構物可以藉由鏡像異構物特異性合成(enantiospecific synthesis)或藉由拆分來製備。例如，可藉由標準的技術，如藉由與光學活性酸(如(-)-二對甲基苯甲醯基-d-酒石酸和/或(+)-二對甲基苯甲醯基-1-酒石酸)形成鹽來形成非鏡像異構物對，然後分步結晶並再生游離鹼而將化合物拆分成它們的組分鏡像異構物。亦可以藉由形成非鏡像異構物酯或醯胺，然後進行層析分離並除去手性助劑來拆分化合物。或者，可以使用手性HPLC柱拆分化合物。在本發明藥物配製物的一個實施方式中，具有式(I)之化合物係包含(+)-鏡像異構物、由其組成和/或基本上由其組成的化合物，其中該化合物基本上不含(-)-異構物。在本文中，基本上不含意指少於約25%，較佳少於約10%，更佳少於約5%，其至更佳少於約2%，並且甚至更佳少於約1%的(-)-異構物，其可如下計算：
Figure 109105622-A0202-12-0011-4
在本發明藥物配製物的另一個實施方式中，具有式(I)之化合物係包含(-)-鏡像異構物、由其組成和基本上由其組成的化合物，其中該化合物基本上不含(+)-異構物。在本文中，基本上不含意指少於約25%，較佳少於約10%， 更佳少於約5%，甚至更佳少於約2%，並且甚至更佳少於約1%的(+)-異構物，其可如下計算：
Figure 109105622-A0202-12-0012-5
意圖係在本發明的範圍內，特別是當提及具有式(I)之化合物時，任何一種或多種元素應包括該(等)元素的所有同位素和同位素混合物，其係天然存在或係合成產生的、具有自然豐度或處於同位素富集的形式。例如，對氫的提及包括在其範圍內的1H、2H(D)、和3H(T)。類似地，對碳和氧的提及分別包括在其範圍內的12C、13C和14C以及16O和18O。該等同位素可以是放射性的或非放射性的。具有化學式(I)之放射性標記化合物可以包括一種或多種選自以下各項的組的放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br及82Br。較佳地，放射性同位素選自由以下項組成之群組：2H、3H、11C和18F。
在用於製備本發明多個實施方式的化合物的任何方法中，可能有必要和/或期望保護所關注的任何分子上的敏感性或反應性基團。這可藉由習用的保護基團實現，例如在以下文獻中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition[有機化學中的保護基團第二版],J.F.W.McOmie，納姆出版社(Plenum Press),1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]，約翰.威利父子出版公司(John Wiley & Sons),1991；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition[有機合成中的保護基團第三版]，約翰．威利父子出版公司，1999。可使用此項技術中熟知的方法在方便的後續階段除去保護基團。
術語「室溫」(RT)係指從約15℃至約30℃，特別是從約20℃至約30℃的溫度。較佳地，室溫係約25℃的溫度。
平均分子量可以例如是指數均或重均分子量。平均分子量可以例如是使用凝膠滲透層析法測量。
術語「受試者」係指已係治療、觀察或實驗對象的動物，較佳哺乳動物，最佳人類。
術語「治療有效量」係指活性化合物或藥劑的量，該量引起研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫生所尋求的在組織系統、動物或人類中的生物學或醫學反應，包括減少或抑制酶或蛋白質活性、或緩解症狀、減輕病症、減慢或延緩疾病進展、或預防疾病。
在其中活性藥物成分係MALT1抑制劑的實施方式中，術語「治療有效量」可以指當施用於受試者時能夠在下列方面起效的本發明的配製物的量：(1)至少部分減輕、抑制、預防和/或緩解(i)由MALT1介導的；或(ii)與MALT1活性相關的；或(iii)以MALT1的(正常或異常)活性為特徵的病症或障礙或疾病；或(2)降低或抑制MALT1的活性；或(3)降低或抑制MALT1的表現；或(4)修飾MALT1的蛋白質水平。
術語「MALT1介導的」係指在沒有MALT1的情況下可能發生但在存在MALT1的情況下可發生的任何疾病、症候群、病症或障礙。由MALT1介導的疾病、症候群、病症或障礙的合適實例包括但不限於淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非何傑金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、勃兒基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅白血病、腦癌(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、乳癌、結腸直腸癌/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、胰臟癌、肝癌、腎臟癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉 瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、以及GIST(胃腸道間質瘤)。
如本文所用，術語「MALT1抑制劑」係指抑制或減少MALT1的至少一種病症、症狀、障礙和/或疾病的藥劑。
如本文所用，除非另有說明，否則術語「影響(affect)」或「受影響(affected)」(當提及受MALT1的抑制的影響的疾病、症候群、病症或障礙時)包括該疾病、症候群、病症或障礙的一種或多種症狀或表現的頻率和/或嚴重性的降低；和/或包括預防該疾病、症候群、病症或障礙的一種或多種症狀或表現的發展或者該疾病、病症、症候群或障礙的發展。
如本文所用，在一個實施方式中，術語任何疾病、病症、症候群或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」係指緩解該疾病、病症、症候群或障礙(即，減慢或阻止或減少該疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或緩解至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在另外的實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體方面(例如可辨別的症狀的穩定)、生理學方面(例如身體參數的穩定)或者在這兩個方面調節疾病、病症、症候群或障礙。在又另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指預防或延遲該疾病、病症、症候群或障礙的發作或發展或進展。
藥物配製物
本發明提供了一種藥物配製物，其包含：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分(API)，其中該聚乙二醇如a)中所定義；和
c)結晶速率抑制劑。
特別地，本發明提供了一種藥物配製物，其包含：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)活性藥物成分(API)，其係
Figure 109105622-A0202-12-0015-6
；和
c)結晶速率抑制劑。
特別地，本發明提供了一種藥物配製物，其包含：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)活性藥物成分(API)，其係
Figure 109105622-A0202-12-0015-7
；和
c)結晶速率抑制劑，其係PVPVA64。
在實施方式中，API可溶於在高於該聚乙二醇的凝固點5℃下熔融的聚乙二醇。
本發明的藥物配製物可包含相對於配製物的總重量至多約50 w/w%、至多約45 w/w%、至多約40 w/w%、至多約35 w/w%或至多約30 w/w%的活性藥物成分。藥物配製物可包含相對於配製物的總重量至少約0.1 w/w%、至少約1 w/w%、至少約5 w/w%、至少約10 w/w%或至少約15 w/w%的活性藥物成分。藥物配製物可包含相對於配製物的總重量從約0.1 w/w%至約40 w/w%、從約1 w/w%至約30 w/w%、或從約5 w/w%至約25 w/w%的活性藥物成分。配製物可包含相對於配製物的總重量從約20 w/w%至約25 w/w%的活性藥物成分。
對於平均(70kg)的人類，在每天約1至約(4x)的方案中，本發明的藥物配製物可以包含如下的API：約0.1mg至約3000mg的API或其中的任何具體量或範圍，特別是自約1mg至約1000mg的API或其中的任何具體量或範圍，或更具體地，自約10mg至約500mg的API或其中的任何具體量或範圍；然而，熟習此項技術者很清楚，該API的治療有效量將隨著所治療的疾病、症候群、病症和障礙而變化。
本發明的藥物配製物包含具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇。聚乙二醇可具有自約30℃至約70℃、自約35℃至約70℃、自約35℃至約65℃或自約40℃至約60℃的凝固點。聚乙二醇可具有自約35℃至約65℃的凝固點。在具體的實施方式中，本發明的藥物配製物包含具有至少約30℃的凝固點上限的聚乙二醇。聚乙二醇的凝固點上限可以是自約30℃至約70℃、自約35℃至約70℃、自約35℃至約65℃或自約40℃至約60℃。聚乙二醇的凝固點上限可以是自約35℃至約65℃。可以使用European Pharmacopoeia 6 th Edition[歐洲藥典第6版]的2.2.18中提供的方法來確定凝固點，將該文獻藉由引用併入本文。例如，PEG1500的凝固點為42℃-48℃，這意味著凝固點的上限為48℃。
聚乙二醇的上述凝固點可以替代地稱為「熔點」。因此，以上凝固點值和範圍也提供了等同的熔點值和範圍。聚乙二醇也能以熔點進行表徵。
聚乙二醇(PEG)可以具有至少約900g/mol或至少約1000g/mol的平均分子量。聚乙二醇可具有自約1000至約20000g/mol、自約1000至約10000g/mol或自約1000至5000g/mo1的平均分子量。聚乙二醇可具有至少約1400g/mol的平均分子量。聚乙二醇可以是選自以下的PEG等級：PEG1000、PEG1450、PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG3350、PEG3400、PEG4000、PEG4600、PEG5500、PEG6000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG12000和PEG20000。聚乙二醇可以選自PEG1500、PEG2000和PEG3000。聚乙二醇可 以選自PEG1500、PEG2000、PEG3350和PEG 4000。本發明的聚乙二醇可以包含兩種或更多種PEG等級的混合物。
隨著聚乙二醇的平均分子量增加，吸濕性降低而凝固點增加。隨著聚乙二醇的平均分子量增加，API在聚乙二醇中的溶解度也可能降低。因此，熟習此項技術者可以選擇具有如下平均分子量的聚乙二醇，其對於任何特定的API提供此等性質之最佳平衡。
各種PEG等級係可商購的。例如，European Pharmacopoeia 6 th Edition[歐洲藥典第6版]中提供了各種PEG等級的表徵。
本文揭露的PEG等級可指平均分子量在對應於European Pharmacopoeia 6 th Edition[歐洲藥典第6版]中規定的指定等級的範圍內的聚乙二醇。平均分子量的範圍可以是指定等級的至多約+/-10%。例如，PEG1000可以是平均分子量為950-1050g/mol的聚乙二醇。PEG1500可以是平均分子量為1400-1600g/mol的聚乙二醇。PEG2000可以是平均分子量為1800-2200g/mol的聚乙二醇。PEG3000可以是平均分子量為2700-3300g/mol的聚乙二醇。PEG4000可以是平均分子量為3700-4400g/mol的聚乙二醇。
平均分子量可以使用US Pharmacopoeia Official Monographs,page inforrmation USP42-NF37-5882(「Polyethylene Glycol,Assay,Average Molecular Weight」)[美國藥典官方專著，頁面資訊USP42-NF37-5882(「聚乙二醇、測定、平均分子量」)]中提供的方法來確定，將該文獻藉由引用併入本文。
聚乙二醇的名稱和縮寫包括但不限於PEG和macrogol。Macrogol係醫學上使用的聚乙二醇的國際非專利名稱。
本發明的藥物配製物可包含相對於配製物的總重量至少約20 w/w%、至少約30 w/w%、至少約40 w/w%、至少約50 w/w%、至少約60 w/w%或至少約65 w/w%的聚乙二醇。藥物配製物可包含相對於配製物的總重量自約70 w/w%至約95 w/w%、自約70 w/w%至約90 w/w%、自約70 w/w%至約85 w/w%、或自約70 w/w%至約80 w/w%的聚乙二醇。
本發明的藥物配製物可以是固體分散體。特別地，藥物配製物可以是固溶體。固溶體在Leuner和Dressman,Eur.J Pharm.Biopharm.[歐洲藥物和生物製藥雜誌],50,2000,47-60中進行了討論，將該文獻藉由引用併入本文。
本發明的藥物配製物亦包含結晶速率抑制劑。結晶速率抑制劑係指賦形劑，例如聚合物賦形劑，其被添加到配製物中，目的是當向受試者施用配製物時抑制API的結晶。結晶速率抑制劑可用於改善API的生體可用率，其中與無定形/溶解狀態相比，結晶形式通常明顯更低。結晶速率抑制劑可以稱為結晶抑制劑或穩定劑。
在實施方式中，結晶速率抑制劑選自聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物(例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、環糊精或環糊精衍生物(例如(2-羥丙基)-β-環糊精(HPBCD))、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯己內醯胺接枝共聚物、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、338或407)及其組合。
在實施方式中，結晶速率抑制劑選自聚乙烯吡咯啶酮(PVP)和聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)及其組合。在另一個實施方式中，結晶速率抑制劑選自聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)。PVPVA係1-乙烯基-2-吡咯啶酮和乙酸乙烯酯的質量比為6：4的共聚物(PVPVA64)。
聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物的名稱和縮寫包括但不限於PVPVA、PVP-VAc-共聚物和聚(1-乙烯基吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯)。
1-乙烯基-2-吡咯啶酮和乙酸乙烯酯的質量比為6：4的共聚物(PVPVA64)的名稱和縮寫包括但不限於共聚維酮(copolyvidone、copovidum 和copovidone)。市售的PVPVA64的實例係Kollidon® VA64、Kollidon® VA64 Fine、Luviskol VA64®、和Plasdone S-630®。
聚乙烯吡咯啶酮的名稱和縮寫包括但不限於PVP、聚維酮和交聚維酮。交聚維酮係乙烯基吡咯啶酮的交聯均聚物。
市售的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物的實例係Eudragit®聚合物。Eudragit®聚合物包括甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物。例如，Eudragit® L 100-55係丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物。
市售HPBCD的一個實例係Cavasol®。
市售的基於聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯己內醯胺的接枝共聚物的實例係Soluplus®。
羥丙基纖維素的名稱和縮寫包括但不限於羥丙甲纖維素。
市售HPMC的一個實例係Methocel®。市售的HPMCAS的一個實例係AffinisolTM。
泊洛沙姆係基於聚(環氧乙烷)和聚(環氧丙烷)的三嵌段共聚物。可商購的泊洛沙姆的實例係Pluronic®聚合物。
結晶速率抑制劑可溶於聚乙二醇或可在聚乙二醇中形成懸浮液。
固體劑型的膠囊可以具有結晶速率抑制劑的作用。例如，膠囊可以是HPMC膠囊。
本發明的藥物配製物可包含相對於配製物的總重量至多約20 w/w%的結晶速率抑制劑。藥物配製物可包含相對於配製物的總重量至少約0.1 w/w%的結晶速率抑制劑。藥物配製物可包含相對於配製物的總重量自約1 w/w%至約15 w/w%或自約1 w/w%至約10 w/w%的結晶速率抑制劑。藥物配製物可包含約1 w/w%、約5 w/w%或約10 w/w%的結晶速率抑制劑。
結晶抑制對於固體劑型可能是重要的，特別是那些包含API的配製物的固體劑型，該等API的吸收受到溶解度和/或溶解速率的限制，例如屬於BCSII或IV類的API。不受任何理論的束縛，當施用含有聚乙二醇的固體劑型時，聚乙二醇組分將溶解在胃腸道的水性環境中，導致API溶劑從聚乙二醇轉變為水。如果API難溶於水，則會導致API在水性環境中過飽和度高，從而導致沈澱。結晶速率抑制劑的存在可以導致API以無定形形式而不是結晶形式從溶液中沈澱出來。無定形形式通常比結晶形式快得多地溶解，因此導致API更快地吸收到血液中。因此，結晶速率抑制劑可以改善API的口服生體可用率。
本發明的藥物配製物視需要包含抗氧化劑。抗氧化劑選自生育酚(維生素E)、硫代二丙酸、硫辛酸、對苯二酚、植酸、單硫代甘油、硫代乙醇酸鈉、硫代乙二醇、維生素E醋酸酯、β-胡蘿蔔素、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、半胱胺酸、半胱胺酸鹽酸鹽、沒食子酸丙酯(PG)、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、焦亞硫酸鉀、EDTA(乙二胺四乙酸)二鈉(也稱為依地酸二鈉)、EDTA、異抗壞血酸、乙氧基喹、麩胱甘肽、愈創木脂、卵磷脂、TBHQ(第三丁基羥基醌)、酒石酸、檸檬酸、檸檬酸一水合物、甲磺酸、甲硫胺酸、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、及其組合。
抗氧化劑可以選自生育酚(維生素E)、硫辛酸、對苯二酚、單硫代甘油、硫代乙二醇、β-胡蘿蔔素、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、乙氧基喹、沒食子酸丙酯、TBHQ(第三丁基羥基醌)及其組合。抗氧化劑可以是生育酚(維生素E)或沒食子酸丙酯。抗氧化劑可以是生育酚(維生素E)。抗氧化劑可以是沒食子酸丙酯。在具體實施方式中，生育酚(維生素E)係全外消旋α-生育酚。
抗氧化劑可以是全外消旋α-生育酚。
本發明的藥物配製物可包含相對於配製物的總重量自約0.001 w/w%至約2 w/w%的抗氧化劑。藥物配製物可包含相對於配製物的總重量自約0.001 w/w%至約1 w/w%的抗氧化劑。藥物配製物可包含相對於配製物的總重量自約0.01 w/w%至約2 w/w%的抗氧化劑。藥物配製物可包含相對於配製物的總重量自約0.01 w/w%至約1 w/w%的抗氧化劑。藥物配製物可包含相對於配製物的總重量自約0.01 w/w%至約0.5 w/w%的抗氧化劑。藥物配製物可包含約0.01 w/w%或約0.1 w/w%的抗氧化劑。
如本文更詳細描述的，本發明的藥物配製物可以進一步包含一種或多種藥學上可接受之賦形劑。藥學上可接受之賦形劑包括但不限於崩散劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、滲透劑、著色劑、塑化劑、包衣等。
更特別地，合適的藥物賦形劑包括以下一種或多種：(i)稀釋劑，例如乳糖、甘露醇、微晶纖維素、磷酸二鈣、麥芽糊精、澱粉等；(ii)黏合劑，例如聚乙烯吡咯啶酮(例如聚維酮)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如METHOCEL® E-5)等；(iii)崩散劑，例如羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、L-HPC(低取代羥丙基纖維素)、預糊化澱粉、玉米澱粉等；(iv)潤濕劑，例如表面活性劑，例如月桂基硬脂酸鈉、多庫酯鈉、聚山梨酯20、聚山梨酯80等；(v)潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂醯醇富馬酸鈉、硬脂酸、滑石等；(vi)流動促進劑或助流劑，例如膠體二氧化矽、滑石等；以及其他已知可用於製備藥物配製物之賦形劑；(vii)穩定劑，例如肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、二硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、硬脂或其任何組合。另外的合適的藥物賦形劑及其性質可以在諸如Handbook of Pharmaceutical Excipients[藥物賦形劑手冊],R.C.Rowe,P.J.Sheskey和P.J.Weller編著，第六版(由英國皇家藥學會分會藥業出版社(Pharmaceutical Press,a Division of Royal Pharmaceutical Society of Great Britain)出版)文本中找到。
用於在本發明藥物配製物中使用的填充劑或稀釋劑包括通常用於藥物的配製的填充劑或稀釋劑。根據本發明使用的填充劑或稀釋劑的實例包括但不限於糖，例如乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、澱粉和碳水化合物衍生物、多醣(包括右旋糖和麥芽糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、環糊精、碳酸鈣、碳酸鎂、微晶纖維素、其組合等。在某些較佳實施方式中，填充劑或稀釋劑係乳糖、微晶纖維素或其組合。幾種類型的微晶纖維素適用於本文所述的配製物，例如，選自由以下項組成之群組的微晶纖維素：Avicel®類型PH101、PH102、PH103、PH105、PH 112、PH1 13、PH200、PH301，和其他類型的微晶纖維素，例如矽化微晶纖維素。幾種類型的乳糖適用於本文所述的配製物，例如，選自由以下項組成之群組的乳糖：無水乳糖、乳糖一水合物、速食乳糖、直接可壓縮的無水乳糖和改性乳糖一水合物。
用於在本發明藥物配製物中使用的黏合劑包括通常用於藥物的配製的黏合劑。根據本發明使用的黏合劑的實例包括但不限於纖維素衍生物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉)、乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、多醣(包括阿拉伯膠、黃茋膠、瓜爾膠、藻酸鹽和澱粉)、玉米澱粉、預糊化澱粉、改性玉米澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、其組合等。
用於在本發明藥物配製物中使用的崩散劑包括通常用於藥物的配製的崩散劑。根據本發明使用的崩散劑的實例包括但不限於澱粉以及交聯的澱粉、纖維素和聚合物、其組合等。代表性的崩散劑包括微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉、交聚維酮、纖維素、瓊脂和相關膠質、澱粉羥乙酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉乙醇酸鈉、Veegum HV、甲基纖維素、L-HPC(低取代羥丙基纖維素)、瓊脂、膨潤土、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、藻酸、瓜爾膠、玉蜀黍澱粉、預糊化澱粉、其組合等。
用於在本發明藥物配製物中使用的潤滑劑、助流劑或抗黏劑包括通常用於藥物的配製的潤滑劑、助流劑和抗黏劑。根據本發明使用的實例包括但不限於碳酸鎂、月桂基硫酸鎂、矽酸鈣、滑石、氣相二氧化矽、其組合等。其他有用的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯醇富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、苯甲酸鈉、膠體二氧化矽、鋁偏矽酸鎂(例如Neusilin®)、氧化鎂、矽酸鎂、礦物油、氫化植物油、蠟、山崳酸甘油酯及其組合等。
用於在本發明藥物配製物中使用的表面活性劑包括通常用於藥物的配製的表面活性劑。根據本發明使用的表面活性劑的實例包括但不限於藥物的配製中常用的兩性離子、離子和非離子表面活性劑或濕潤劑，例如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙醯化甘油單酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如Pluronic®)、聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯(例如Solutol®)、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、甘油單酯或其乙氧基化衍生物、甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物、二辛基磺基琥珀酸鈉鹽(多庫酯鈉)、月桂基硫酸鈉(SLS)、膽酸或其衍生物、卵磷脂、磷脂、其組合等。非離子表面活性劑的HLB(親水-親油平衡)值可以高於10。
本文揭露的藥物配製物可進一步包含一種或多種流量調節劑(或助流劑)。流量調節劑可以存在於粉劑或顆粒劑中，並混合以增加其在配製物製造過程中的流動性，特別是在藉由壓製粉劑或顆粒劑生產錠劑的製備中。可以使用的流量調節劑包括但不限於高度分散的二氧化矽(Aerosil®)或乾澱粉。
錠劑劑型可進一步包含包衣。合適的包衣係成膜聚合物，例如像來自下組的那些：纖維素衍生物(例如HPC(羥丙基纖維素)、HPMC(羥丙氧基甲基纖維素)、MC(甲基纖維素)、HPMCAS(羥丙氧基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯)、糊精、澱粉、天然膠質(例如阿拉伯樹膠、黃原膠)、藻酸鹽、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物，例如像Eudragit®(其可以藉由各種藥學 習用方法，例如像薄膜包衣以溶液或懸浮液的形式施用於錠劑)。包衣通常以溶液/懸浮液形式施用，除了存在的任何成膜聚合物外，其亦可以進一步包含一種或多種助劑，例如親水劑、塑化劑、表面活性劑、染料和白色顏料，例如像二氧化鈦。
熟習此項技術者將容易認識到，選擇適當的藥學上可接受之賦形劑，使得它們與其他賦形劑相容並且不與活性藥物成分結合或引起降解。
本發明的藥物配製物較佳以固體配製物形式提供。相對於含有液態聚乙二醇的配製物(例如，凝固點為至高約25℃的聚乙二醇)，通常預期包含為固體的聚乙二醇(例如，凝固點係至少約30℃的聚乙二醇)的配製物在環境溫度具有改善的穩定性。與液相中的分子相比，固相中分子的降低的遷移率降低了反應速率，因此減慢了任何降解。
藥物配製物可以藉由以下獲得：
a)形成熔融物，該熔融物包含具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑，其中該形成熔融物的步驟包括將聚乙二醇加熱至高於其凝固點的溫度；和
b)將該熔融物冷卻到低於該聚乙二醇的凝固點。
應當理解，與藥物配製物的組分有關的任何上述討論皆可以應用於本發明的任何其他態樣和實施方式。例如，本文揭露的聚乙二醇、結晶速率抑制劑、API和/或藥物配製物的任何其他組分的任何實施方式可以組合存在於本發明之藥物配製物中。
活性藥物成分
活性藥物成分係那些具有藥理、免疫或代謝作用以恢復、校正或改變生理功能或進行醫學診斷的成分。其實例係：
- 鎮痛和消炎藥；
- 抗心律失常藥；
- 抗細菌劑和抗原生動物劑；
- 抗凝劑；
- 抗抑鬱藥；
- 抗糖尿病藥；
- 抗癲癇藥；
- 抗真菌劑；
- 抗組胺藥；
- 抗高血壓藥；
- 抗毒蕈鹼劑；
- 抗腫瘤藥和抗代謝藥；
- 抗偏頭痛藥物；
- 抗帕金森氏病藥物；
- 抗精神病藥、催眠藥和鎮靜劑；
- 抗中風劑；
- 鎮咳藥；
- 抗病毒藥；
- β腎上腺素受體阻滯；
- 心臟正性肌力藥；
- 皮質類固醇；
- 消毒劑；
- 利尿劑；
- 酶；
- 精油；
- 胃腸道藥物；
- 脂質調節劑；
- 局部麻醉劑；
- 類鴉片鎮痛藥；
- 擬副交感神經藥和抗失智藥；
- 性激素；
- 刺激劑；
-血管擴張藥。
本發明提供了一種藥物配製物，其包含：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；和
c)結晶速率抑制劑。
在實施方式中，API可溶於在高於該聚乙二醇的凝固點5℃下熔融的聚乙二醇。
溶解度可以在高於聚乙二醇的凝固點的溫度下測量，或者可以使用熱台顯微鏡測量。
特別地，API充分溶於熔融的聚乙二醇中，以使得能夠在本發明的配製物中施用治療有效劑量的API。特別地，API在配製物中的溶解度足以確保在配製物中所需濃度下處於溶解狀態的長期物理穩定性。為了達到治療有效劑量，API的濃度可以高到認為需要限制患者要服用的特定劑型的大小(例如膠囊大小和數量)。例如，如果建議最大尺寸為00的膠囊大小(劑型體積=1mL)以易於吞咽，並且如果估計的目標治療劑量高達1g，患者每天需要200mg/劑型配製物的5粒膠囊以達到治療有效的目標劑量。因此，在該實例中，API在配製物中的溶解度至少係200mg/mL。較低的溶解度將代表膠囊數量的增加，以達到估計的治療有效劑量。
API在50℃的溫度下在PEG1500中的溶解度係至少約1、5、10、20、50、100、200、300或350mg/mL。API在50℃的溫度下在PEG1500中的溶解度係至少約1、5、10、20、50、100、200、300、350或400mg/mL。API在53℃的溫度下在PEG1500中的溶解度係至少約1、5、10、20、50、100、200、300或350mg/mL。API在50℃的溫度下在PEG1500中的溶解度係至少約1、5、10、20、50、100、200、300或350mg/mL。API在53℃的溫度下在PEG1500中的溶解度係至少約1、5、10、20、50、100、200、300、350或400mg/mL。API在50℃的溫度下在PEG1500中的溶解度係至少約1、5、10、20、50、100、200、300、350或400mg/mL。API在50℃的溫度下在PEG1500與5% PVPVA的混合物中的溶解度係375-400mg/mL。
溶解度可以使用經典的搖瓶測定法測量(在一定範圍內使用目測評估)。該方法通常用於在50℃下測定。
可以使用熱台顯微鏡或差示掃描顯微鏡(DSC)測量溶解度。該方法通常用於確定室溫下的溶解度。
在實施方式中，API在水中的溶解性差。在實施方式中，API在水中的溶解度係至多約50、20、10、1、0.1、0.01或0.001mg/mL。溶解度可以例如使用搖瓶法在25℃或50℃下測量。API可定義為略溶(對於1份API，30至100份水)、微溶(對於1份API，100至1000份水)、極微溶(對於1份API，1000至10,000份水)、或幾乎不溶(對於1份API，超過10,000份水)於水，如The Pharmacopeia of the United States of America[美國藥典]在「General notices and Requirements[一般注意事項和要求]」一章中所定義(頁面資訊USP42-NF37 2S-9081；第5.30節描述和溶解度)。
特別地，API在藥物配製物中呈無定形形式或溶解狀態(即分子分散體)。
活性藥物成分(API)可以是MALT1抑制劑。例如，本發明的實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中活性藥物成分係具有式(I)之化合物
Figure 109105622-A0202-12-0028-8
其中
R1選自由以下項組成之群組：
i)視需要被氟或胺基取代基取代的萘-1-基；
和
ii)九至十員雜芳基，其包含一至四個選自由O、N和S組成的組的雜原子；使得不超過一個雜原子為O或S；其中ii)之該雜芳基視需要獨立地被一個或兩個取代基取代，該一個或兩個取代基選自氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、1-乙氧基乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、氰基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、4-側氧基四氫呋喃-2-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、1,4-二氧雜環己基、胺基羰基、甲基羰基、甲基胺基羰基、側氧基、1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基、N-(甲基)甲醯胺基甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-2-基；
R2選自由以下項組成之群組：C1-4烷基、1-甲氧基-乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；
G1為N或C(R4)；
G2為N或C(R3)；因此在任何情況下，G1和G2中只有一個係N；
R3獨立地選自由以下項組成之群組：三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、 溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亞磺醯基和甲磺醯基；或，當G1為N時，R3進一步 選自C1-4烷氧羰基；
R4選自由以下項組成之群組：
i)氫，此時G2為N；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)環丙氧基；
v)選自由以下項組成之群組的雜芳基：三唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0029-48
唑基、異
Figure 109105622-A0202-12-0029-49
唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0029-50
二唑基、咪唑基、2-胺基-嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基，其中該雜芳基視需要被一個或兩個獨立地選自側氧基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、胺基羰基、羥甲基、胺基甲基、(二甲基胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C2-4烷基)胺基、或氰基的取代基取代；
vi)1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基；
vii)4-甲基-六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0029-51
-1-基羰基；
viii)(4-胺基丁基)胺基羰基；
ix)(4-胺基)丁氧基；
x)4-(4-胺基丁基)-六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0029-52
-1-基羰基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基胺基羰基；
xiii)1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基；
xiv)3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基；
xv)2-側氧基吡咯啶-1-基；
xvi)(E)-(4-胺基丁-1-烯-1-基-胺基羰基；
xvii)二氟甲氧基；
和
xviii)
Figure 109105622-A0202-12-0030-53
啉-4-基羰基；
R5獨立地選自由以下項組成之群組：氫、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺醯基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、
Figure 109105622-A0202-12-0030-54
啉-4-基、三氟甲基、羥乙基、甲基羰基、甲基亞磺醯基、3-羥基-吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基氮雜環丁基、氮雜環丁-3-基、氮雜環丁-2-基、甲硫基、和1,1-二氟乙基；
或R4和R5可以一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0030-55
-6-基、8-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0030-56
-6-基、2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0030-57
-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0030-58
-6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二氧戊環并[4,5]吡啶-5-基、1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 109105622-A0202-12-0030-59
-6-基、1-側氧基異吲哚啉-5-基、或2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；
R6係氫、C1-4烷基、氟、2-甲氧基-乙氧基、氯、氰基、或三氟甲基；並且
R7係氫或氟；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
本發明的實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中活性藥物成分係具有式(I)之化合物
Figure 109105622-A0202-12-0030-9
其中
AA)R1係
i)視需要被氟或胺基取代基取代的萘-1-基；或
ii)九至十員雜芳基，其包含一至四個選自由O、N和S組成的組的雜原子；使得不超過一個雜原子為O或S；其中ii)之該雜芳基視需要獨立地被一個或兩個取代基取代，該一個或兩個取代基選自：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、胺基、甲基胺基、4-側氧基四氫呋喃-2-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、1,4-二氧雜環己基、胺基羰基、甲基胺基羰基、側氧基、N-(甲基)甲醯胺基甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-2-基；
BB)R1係
i)視需要被氟或胺基取代基取代的萘-1-基；
或
ii)九至十員雜芳基，其包含一至四個選自由O、N和S組成的組的雜原子；使得不超過一個雜原子為O或S；其中ii)之該雜芳基視需要獨立地被一個或兩個取代基取代，該一個或兩個取代基選自：氘、甲基、二氟甲基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟、氰基、胺基、胺基羰基、甲基胺基羰基、側氧基、四氫呋喃-2-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-2-基；
CC)R1係
i)視需要被胺基或氟取代基取代的萘-1-基；
或
ii)九至十員雜芳基，其包含一至四個選自由O、N和S組成的組的雜原子；使得不超過一個雜原子為O或S；其中ii)之該雜芳基視需要獨立地被一個 或兩個取代基取代，該一個或兩個取代基選自：羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟、氰基、胺基、3-羥氮雜環丁烷基或側氧基；
DD)R1係
i)萘-1-基、4-胺基-萘-1-基、4-氟萘-1-基或5-氟萘-1-基；
或
ii)選自由以下項組成之群組的雜芳基：異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-8-基、喹啉-7-基、
Figure 109105622-A0202-12-0032-60
啉-4-基、咪唑并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0032-61
-8-基、酞
Figure 109105622-A0202-12-0032-62
-1-基、
Figure 109105622-A0202-12-0032-63
啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、喹
Figure 109105622-A0202-12-0032-64
啉-5-基、1H-吲唑基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0032-65
-4-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基、苯并[d]噻唑-7-基、1-羥基異喹啉-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基、1-胺基-8-氟代異喹啉-4-基、8-氟代異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-5-基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 109105622-A0202-12-0032-66
-4-基、7-(1-羥乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基、1,7-
Figure 109105622-A0202-12-0032-67
啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0032-68
-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺基羰基-異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-側氧基-喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0032-69
唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟代異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟代喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、6-N-環氧-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟代喹啉-5-基、異喹啉 -5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(羥乙基)喹啉-4-基、1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基、1-氟代異喹啉-4-基、1-(二氟甲基)異喹啉-4-基、8-氟代喹啉-4-基、8-氟代喹啉-5-基、1-(四氫呋喃-2(R)-基)異喹啉-4-基、2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、2-(胺基羰基)喹啉-4-基、1H-吲唑-7-基、1-(1,4-二氧雜環己-2-基)異喹啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氯代異喹啉-4-基、2-氰基喹啉-4-基、8-氟-1-(甲基胺基)異喹啉-4-基、苯并[d]異
Figure 109105622-A0202-12-0033-70
唑-3-基、2-胺基苯并[d]噻唑-7-基、2-氟代喹啉-5-基、1,7-
Figure 109105622-A0202-12-0033-71
啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0033-72
-5-基、(N-(甲基)甲醯胺基)甲基)異喹啉-4-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0033-73
唑-7-基、1,5-
Figure 109105622-A0202-12-0033-74
啶-4-基、5-側氧基吡咯啶-2-基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、8-側氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(1,1-二氟乙基)異喹啉-4-基、1-(1(* S)-羥乙基)異喹啉-4-基、1-(甲基胺基)異喹啉-4-基、4-氟代異喹啉-1-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基、5-氟代喹啉-8-基、6-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、8-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-(4-側氧基四氫呋喃-2R-基)異喹啉-4-基、1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲氧基喹啉-4-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基、2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、1-(1-乙氧基乙基)異喹啉-4-基、2-(氮雜環丁-2-基)喹啉-4-基、2-甲基苯并[d]噻唑-7-基、2-乙醯基喹啉-4-基、1-(甲硫基)異喹啉-4-基、2-胺基喹啉-5-基、1-甲氧基異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 109105622-A0202-12-0033-75
-6-基、1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基、4-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-乙醯基異喹啉-5-基、2-胺基喹啉-5-基、1-(氮雜環丁-2-基)異喹啉-4-基、1-乙氧基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、1-胺基異喹啉-5-基、1-甲基-1H-吲唑-4-基、2-胺基喹啉-4-基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基、1-(氮雜環丁-3-基)異喹啉-4-基、2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基、1-(1(S)-羥乙基)異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、2- 甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基、2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-5-基、1,6-
Figure 109105622-A0202-12-0034-76
啶-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-胺基羰基-喹啉-5-基、2-氯代喹啉-5-基、2-氯代喹啉-4-基、2-氰基喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-5-基、2-甲基苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0034-77
唑-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-5-基、2-(氮雜環丁-2-基)喹啉-5-基、1-(氮雜環丁-2-基)異喹啉-5-基、1,5-雙(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基氮雜環丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-5-基、和1-(1-三級-丁氧基羰基氮雜環丁-2-基)異喹啉-5-基；
EE)R1係
i)萘-1-基或4-氟萘-1-基、4-胺基-萘-1-基或5-氟萘-1-基；
或
ii)選自由以下項組成之群組的雜芳基：噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、異喹啉-4-基、8-氟代喹啉-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、苯并呋喃-4-基1,7-
Figure 109105622-A0202-12-0034-78
啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0034-79
-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺基羰基-異喹啉-4-基、吡咯并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0034-80
-1-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧基-喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0034-81
唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟代異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟代喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟 甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、6-N-環氧-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟代喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基氮雜環丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-5-基和1-(羥乙基)喹啉-4-基；
FF)R2獨立地選自由以下項組成之群組：甲基、異丙基、氰基、溴、氯和三氟甲基；
GG)R2獨立地選自由以下項組成之群組：甲基、異丙基、氰基和三氟甲基；
HH)R2係三氟甲基；
II)R3獨立地選自由以下項組成之群組：三氟甲基、氰基、甲基羰基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基和氯；或，當G1為N時，R3進一步選自C1-4烷氧羰基；
JJ)R3獨立地選自由以下項組成之群組：三氟甲基、氰基和氯；
KK)G2係N或C(R3)，其中R3係氯；
LL)G2係N；
MM)R4選自由以下項組成之群組：
i)氫，此時G2為N；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)環丙氧基；
v)羧基；
vi)選自由以下項組成之群組的雜芳基：三唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0036-82
唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0036-83
二唑基、咪唑基和嘧啶-4-基，其中該雜芳基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下項組成之群組的取代基取代：C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、羥甲基、胺基羰基、(二甲基胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C2-4烷基)胺基和氰基；
vii)1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基；
viii)4-甲基-六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0036-84
-1-基羰基；
ix)(4-胺基丁基)胺基羰基；
x)(4-胺基)丁氧基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基胺基羰基；
xiii)1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基；
和
xiv)
Figure 109105622-A0202-12-0036-85
啉-4-基羰基；
NN)R4選自由以下項組成之群組：
i)氫氣；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)環丙氧基；
v)選自由以下項組成之群組的雜芳基：三唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0036-86
唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0036-87
二唑基和咪唑基，其中該雜芳基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下項組成之群組的取代基取代：甲基、羧基、甲氧基羰基、羥甲基、胺基羰基、(二甲基胺基)甲基、和胺基、甲氧基甲基；
vi)(4-胺基)丁氧基；
vii)甲氧基羰基；
viii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基胺基羰基；
和
ix)1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基；
OO)R4選自由以下項組成之群組：
i)甲氧基；
ii)獨立地選自由以下項組成之群組的雜芳基：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、
Figure 109105622-A0202-12-0037-88
唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲基胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基,1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3,4-
Figure 109105622-A0202-12-0037-89
二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、2H-四唑-5-基、4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、和4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基；
和
iii)甲氧基羰基；
PP)R4獨立地選自由以下項組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、
Figure 109105622-A0202-12-0037-90
唑-2-基、1H-咪唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲基胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基,1-甲基-1H-吡唑-3-基、和1,3,4-
Figure 109105622-A0202-12-0037-91
二唑-2-基；
QQ)R5係氫、氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基、或三氟甲基；或者，R4和R5可以一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0038-92
-6-基或8-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0038-93
-6-基；
RR)R5係氫、氯、溴、氰基、或三氟甲基；或者，R4和R5可以一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0038-94
-6-基或8-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0038-95
-6-基；
SS)R5係氫、氯、溴或氰基；
TT)R5係氫、氯或氰基；
UU)R6係氫或甲基；
VV)R7係氫；
以及以上實施方式AA)至VV)之任何組合，前提係應理解將排除其中將相同取代基的不同實施方式結合的組合；因此在任何情況下，G1和G2中只有一個係N；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
本發明的實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中活性藥物成分係具有式(I)之化合物
Figure 109105622-A0202-12-0038-184
 其中
R1選自由以下項組成之群組：
i)萘-1-基、4-胺基-萘-1-基、或4-氟萘-1-基或5-氟萘-1-基；
和
ii)九至十員雜芳基，其包含一至四個選自由O、N和S組成的組的雜原子；使得不超過一個雜原子為O或S；其中ii)之該雜芳基視需要獨立地被一個或兩個取代基取代，該一個或兩個取代基選自：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、胺基、甲基胺基、4-側氧基四氫呋喃-2-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、1,4-二氧雜環己基、胺基羰基、甲基胺基羰基、側氧基、N-(甲基)甲醯胺基甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-2-基；
R2獨立地選自由以下項組成之群組：甲基、異丙基、氰基、溴、氯和三氟甲基；
G1為N或C(R4)；
G2為N或C(R3)；因此在任何情況下，G1和G2中只有一個係N；
R3獨立地選自由以下項組成之群組：三氟甲基、氰基、甲基羰基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基和氯；或，當G1為N時，R3進一步選自C1-4烷氧羰基；
R4獨立地選自由以下項組成之群組：
i)氫，此時G2為N；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)環丙氧基；
v)羧基；
vi)選自由以下項組成之群組的雜芳基：三唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0039-96
唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0039-97
二唑基、咪唑基和嘧啶-4-基，其中該雜芳基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下項組成之群組的取代基取代：C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、羥甲基、胺基羰基、(二甲基胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C2-4烷基)胺基、和氰基；
vii)1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基；
viii)4-甲基-六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0040-98
-1-基羰基；
ix)(4-胺基丁基)胺基羰基；
x)(4-胺基)丁氧基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基胺基羰基；
xiii)1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基；
和
xiv)
Figure 109105622-A0202-12-0040-99
啉-4-基羰基；
R5係氫、氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基、或三氟甲基；或者，R4和R5可以一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0040-100
-6-基或8-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0040-101
-6-基；
R6係氫或甲基；並且
R7係氫；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
本發明的實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中活性藥物成分係具有式(I)之化合物
Figure 109105622-A0202-12-0040-11
 其中
R1選自由以下項組成之群組：
i)視需要被氟或胺基取代基取代的萘-1-基；
或
ii)九至十員雜芳基，其包含一至四個選自由O、N和S組成的組的雜原子；使得不超過一個雜原子為O或S；其中ii)之該雜芳基視需要獨立地被一個或兩個取代基取代，該一個或兩個取代基選自：氘、甲基、二氟甲基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟、氰基、胺基、胺基羰基、甲基胺基羰基、側氧基、四氫呋喃-2-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-2-基；
R2選自由以下項組成之群組：甲基、異丙基、氰基和三氟甲基；
G1為N或C(R4)；
G2為N或C(R3)；因此在任何情況下，G1和G2中只有一個係N；
R3獨立地選自由以下項組成之群組：三氟甲基、氰基和氯；
R4獨立地選自由以下項組成之群組：
i)氫氣；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)環丙氧基；
v)選自由以下項組成之群組的雜芳基：三唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0041-102
唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure 109105622-A0202-12-0041-103
二唑基和咪唑基，其中該雜芳基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下項組成之群組的取代基取代：甲基、羧基、甲氧基羰基、羥甲基、胺基羰基、(二甲基胺基)甲基、和胺基、甲氧基甲基；
vi)(4-胺基)丁氧基；
vii)甲氧基羰基；
viii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基胺基羰基；
和
ix)1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基；
R5係氫、氯、溴或氰基；
R6係氫或甲基；
R7係氫；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
在某些實施方式中，具有式(I)之化合物不是：
化合物，其中R1係異喹啉-8-基，R2係三氟甲基，G1係C(R4)(其中R4係2H-1,2,3-三唑-2-基)，G2係N，且R5係氫；
化合物，其中R1係異喹啉-8-基，R2係三氟甲基，G1係C(R4)(其中R4係1H-咪唑-1-基)，G2係N，且R5係氯；
化合物，其中R1係異喹啉-8-基，R2係三氟甲基，G1係C(R4)(其中R4係1H-1,2,3-三唑-1-基)，G2係N，且R5係氫；和
化合物，其中R1係異喹啉-8-基，R2係三氟甲基，G1係C(R4)(其中R4係氫)，G2係N，且R5係氟。
本發明的實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中活性藥物成分係具有式(I)之化合物
Figure 109105622-A0202-12-0042-12
其中
R1選自由以下項組成之群組：
i)視需要被氟或胺基取代基取代的萘-1-基；
和
ii)九至十員雜芳基，其包含一至四個選自由O、N和S組成的組的雜原子；使得不超過一個雜原子為O或S；其中ii)之該雜芳基視需要獨立地被一個或兩個取代基取代，該一個或兩個取代基選自：羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟、氰 基、胺基、側氧基、3-羥基-吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-2-基；
R2選自由以下項組成之群組：甲基、異丙基、氰基和三氟甲基；
G1為N或C(R4)；
G2為N或C(R3)；因此在任何情況下，G1和G2中只有一個係N；
R3獨立地選自由以下項組成之群組：三氟甲基、氰基和氯；
R4選自由以下項組成之群組：
i)甲氧基；
ii)選自由以下項組成之群組的雜芳基：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、
Figure 109105622-A0202-12-0043-104
唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲基胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基,1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3,4-
Figure 109105622-A0202-12-0043-105
二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、2H-四唑-5-基、4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、和4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基；
和
iii)甲氧基羰基；
R5係氫、氯或氰基；
R6係氫或甲基；
R7係氫；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
本發明的實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中活性藥物成分係具有式(I)之化合物
Figure 109105622-A0202-12-0044-13
其中
R1獨立地選自由以下項組成之群組：
i)萘-1-基、4-胺基-萘-1-基、4-氟萘-1-基或5-氟萘-1-基；
和
ii)選自由以下項組成之群組的雜芳基：異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-8-基、喹啉-7-基、
Figure 109105622-A0202-12-0044-106
啉-4-基、咪唑并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0044-107
-8-基、酞
Figure 109105622-A0202-12-0044-108
-1-基、
Figure 109105622-A0202-12-0044-109
啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、喹
Figure 109105622-A0202-12-0044-110
啉-5-基、1H-吲唑基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0044-111
-4-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基、苯并[d]噻唑-7-基、1-羥基異喹啉-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基、1-胺基-8-氟代異喹啉-4-基、8-氟代異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-5-基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 109105622-A0202-12-0044-112
-4-基、7-(1-羥乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基、1,7-
Figure 109105622-A0202-12-0044-113
啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0044-114
-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺基羰基-異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-側氧基-喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0044-115
唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟代異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟代喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異 喹啉-4-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、6-N-環氧-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟代喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(羥乙基)喹啉-4-基、1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基、1-氟代異喹啉-4-基、1-(二氟甲基)異喹啉-4-基、8-氟代喹啉-4-基、8-氟代喹啉-5-基、1-(四氫呋喃-2(R)-基)異喹啉-4-基、2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、2-(胺基羰基)喹啉-4-基、1H-吲唑-7-基、1-(1,4-二氧雜環己-2-基)異喹啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氯代異喹啉-4-基、2-氰基喹啉-4-基、8-氟-1-(甲基胺基)異喹啉-4-基、苯并[d]異
Figure 109105622-A0202-12-0045-116
唑-3-基、2-胺基苯并[d]噻唑-7-基、2-氟代喹啉-5-基、1,7-
Figure 109105622-A0202-12-0045-117
啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0045-118
-5-基、(N-(甲基)甲醯胺基)甲基)異喹啉-4-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0045-119
唑-7-基、1,5-
Figure 109105622-A0202-12-0045-120
啶-4-基、5-側氧基吡咯啶-2-基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、8-側氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(1,1-二氟乙基)異喹啉-4-基、1-(1( x S)-羥乙基)異喹啉-4-基、1-(甲基胺基)異喹啉-4-基、4-氟代異喹啉-1-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基、5-氟代喹啉-8-基、6-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、8-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-(4-側氧基四氫呋喃-2R-基)異喹啉-4-基、1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲氧基喹啉-4-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基、2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、1-(1-乙氧基乙基)異喹啉-4-基、2-(氮雜環丁-2-基)喹啉-4-基、2-甲基苯并[d]噻唑-7-基、2-乙醯基喹啉-4-基、1-(甲硫基)異喹啉-4-基、2-胺基喹啉-5-基、1-甲氧基異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 109105622-A0202-12-0045-121
-6-基、1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基、4-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-乙醯基異喹啉-5-基、2-胺基喹啉-5-基、1-(氮雜環丁-2-基)異喹啉-4-基、1-乙氧基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、 1-胺基異喹啉-5-基、1-甲基-1H-吲唑-4-基、2-胺基喹啉-4-基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基、1-(氮雜環丁-3-基)異喹啉-4-基、2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基、1-(1(S)-羥乙基)異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基、2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-5-基、1,6-
Figure 109105622-A0202-12-0046-122
啶-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-胺基羰基-喹啉-5-基、2-氯代喹啉-5-基、2-氯代喹啉-4-基、2-氰基喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-5-基、2-甲基苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0046-123
唑-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-5-基、2-(氮雜環丁-2-基)喹啉-5-基、1-(氮雜環丁-2-基)異喹啉-5-基、1,5-雙(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基氮雜環丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-5-基、和1-(1-三級-丁氧基羰基氮雜環丁-2-基)異喹啉-5-基；
R2係三氟甲基；
G1為N或C(R4)；
G2為N或C(R3)；因此在任何情況下，G1和G2中只有一個係N；
R3獨立地選自由以下項組成之群組：三氟甲基、氰基和氯；
R4獨立地選自由以下項組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、
Figure 109105622-A0202-12-0046-124
唑-2-基、1H-咪唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲基胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基,1-甲基-1H-吡唑-3-基、和1,3,4-
Figure 109105622-A0202-12-0046-125
二唑-2-基；
R5係氫、氯、溴或氰基；
R6係氫或甲基；
R7係氫；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
本發明的實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中活性藥物成分係具有式(I)之化合物
Figure 109105622-A0202-12-0047-14
其中
R1獨立地選自由以下項組成之群組：
i)萘-1-基、4-胺基-萘-1-基、4-氟萘-1-基或5-氟萘-1-基；
和
ii)選自由以下項組成之群組的雜芳基：噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、異喹啉-4-基、8-氟代喹啉-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、苯并呋喃-4-基1,7-
Figure 109105622-A0202-12-0047-126
啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0047-127
-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺基羰基-異喹啉-4-基、吡咯并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0047-128
-1-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧基-喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0047-129
唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟代異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟代喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、 1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、6-N-環氧-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟代喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基氮雜環丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)異喹啉-5-基和1-(羥乙基)喹啉-4-基；
R2係三氟甲基；
G1為N或C(R4)；
G2為N或C(R3)；因此在任何情況下，G1和G2中只有一個係N；
R3獨立地選自由以下項組成之群組：三氟甲基、氰基和氯；
R4獨立地選自由以下項組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、
Figure 109105622-A0202-12-0048-130
唑-2-基、1H-咪唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲基胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基,1-甲基-1H-吡唑-3-基、和1,3,4-
Figure 109105622-A0202-12-0048-131
二唑-2-基；
R5係氫、氯或氰基；
R6係氫或甲基；
R7係氫；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
本發明的其他實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中活性藥物成分係選自下組的具有式(I)之化合物，該組由以下組成：
N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丁基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(
Figure 109105622-A0202-12-0050-132
唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟代喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并呋喃-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-氰基-5-氟代吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
甲基3-氯-5-(3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶醯胺)吡啶甲酸酯；
N-(5-氯-6-((1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0052-133
-1-羰基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(
Figure 109105622-A0202-12-0052-134
唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1-(異喹啉-1-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氰基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟代喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1,3,4-
Figure 109105622-A0202-12-0054-135
二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(4-胺基丁基)-3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶醯胺；
1-(異喹啉-4-基)-N-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
甲基6-氯-4-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶甲酸酯；
甲基4-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶甲酸酯
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-((1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-乙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(4-胺基丁氧基)-5-氰基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(8-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0055-136
-6-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(
Figure 109105622-A0202-12-0056-137
唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(
Figure 109105622-A0202-12-0056-138
啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(8-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0056-139
-6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(4-甲基六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0056-140
-1-羰基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(8-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0056-141
-6-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6-
Figure 109105622-A0202-12-0056-142
啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(4-(4-胺基丁基)六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0056-143
-1-羰基)-5-氰基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(酞
Figure 109105622-A0202-12-0057-144
-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0057-145
-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹
Figure 109105622-A0202-12-0057-146
啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
第三丁基2-(5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)異喹啉-1-基)氮雜環丁基-1-甲酸酯；
N-(3-(甲磺醯基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1,5-雙(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0057-147
-6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-(氮雜環丁-2-基)異喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-(甲磺醯基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-7-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-(氮雜環丁-2-基)喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 109105622-A0202-12-0058-148
-6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-甲基-6-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2,5-二乙基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0058-149
唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-氯代喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氯代喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6-
Figure 109105622-A0202-12-0059-150
啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(4-甲基六氫吡
Figure 109105622-A0202-12-0059-151
-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(* R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(* R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(5-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸；
N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-(氮雜環丁-3-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸；
N-(5-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(4-胺基丁基)-3-氰基-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶醯胺；
2-氰基-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯甲酸
N-(4-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-胺基喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙氧基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-(氮雜環丁-2-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-胺基喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-乙醯基異喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 109105622-A0202-12-0062-152
-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-胺基喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲硫基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-氟-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-氰基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-乙醯基喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-(氮雜環丁-2-基)喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-乙氧基乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
甲基1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸鹽
1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-乙基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
3-(3-氰基-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
甲基2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯；
N-(5-氰基-6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
甲基3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶甲酸酯；
N-(6-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二氟甲基)異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟代喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟代異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)異喹啉-1-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1,1-二氟乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
5-氯-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氟代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(5-側氧基吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
甲基3-(3-氰基-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯；
N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,5-
Figure 109105622-A0202-12-0067-153
啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(5-((二甲基胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0068-154
唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(4-(胺基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-((N-甲基甲醯胺基)甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0068-155
-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,7-
Figure 109105622-A0202-12-0068-156
啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟代喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-胺基苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異噻唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-胺基苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]異
Figure 109105622-A0202-12-0069-157
唑-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
5-溴-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氯代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-(1,4-二氧雜環己-2-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吲唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(5-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-溴-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(
Figure 109105622-A0202-12-0070-158
唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二氟甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氟代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-羥乙基)喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]異噻唑-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟代喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶6-氧化物；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹唑啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(8-氟代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氰基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-甲基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(4-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羥基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(8-氟代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(羥甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]
Figure 109105622-A0202-12-0074-159
唑-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(8-胺基喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉1-氧化物；
N-(5-氰基-6-(4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
甲基2-氰基-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯甲酸酯；
N-(6-(5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氰基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-羥基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0076-160
-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)異喹啉-1-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[1,2-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0077-161
-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,7-
Figure 109105622-A0202-12-0077-162
啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1,3,4-
Figure 109105622-A0202-12-0077-163
二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0077-164
-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(1-羥乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 109105622-A0202-12-0078-165
-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
甲基2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯；
N-(5-氯-6-(4-((二甲基胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-溴-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氰基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡
Figure 109105622-A0202-12-0078-166
-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-(4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯代吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基-8-氟代異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(4-胺基萘-1-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D-喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(
Figure 109105622-A0202-12-0080-167
唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羥基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基-8-氟代異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺；
1-(7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2-
Figure 109105622-A0202-12-0082-168
啉代吡啶-4-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-乙炔基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吡咯啶-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯代噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吡咯啶-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
4-(4-((5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-環丙基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯代噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2-環丙基吡啶-4-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
3-氯-N,N-二甲基-5-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶醯胺
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
3-氯-N-甲基-5-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶醯胺；
1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯代吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
1-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
甲基3-氯-5-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶甲酸酯；
1-(8-氟代異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；和
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
特別地，API係具有式(I)之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受之鹽形式。
特別地，API係處於無定形狀態或溶解狀態(即分子分散體)的具有式(I)之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受之鹽形式。
特別地，在製備如本文所述的藥物配製物的方法中用作起始材料的API係具有式(I)之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式；而本文定義的最終藥物配製物或固體劑型中的API係處於無定形或溶解狀態的具有式(I)之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受之鹽形式。
具有式(I)之化合物可以是1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。化合物A符合以下結構：
Figure 109105622-A0202-12-0086-15
API可以是化合物A或其溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。API可以是化合物A或其藥學上可接受之鹽形式。API可以是溶劑化形式的化合物A，例如作為一水合物。特別地，API係化合物A。特別地，API係無定形形式或溶解狀態的化合物A或其藥學上可接受之鹽形式。特別地，API係無定形形式或溶解狀態的化合物A。
特別地，在如本文所述的製備藥物配製物的方法中用作起始材料的API係化合物A、其溶劑化形式或其藥學上可接受之鹽形式；而最終藥物配製物或固體劑型中的API係無定形形式或溶解狀態的化合物A或其藥學上可接受之鹽形式。
特別地，在製備如本文所述的藥物配製物的方法中用作起始材料的API係溶劑化形式的化合物A或其藥學上可接受之鹽形式；而最終藥物配製物或固體劑型中的API係無定形形式或溶解狀態的化合物A或其藥學上可接受之鹽形式(即分子分散體)。
特別地，在製備如本文所述的藥物配製物的方法中用作起始材料的API係化合物A一水合物或其藥學上可接受之鹽形式；而最終藥物配製物或固體劑型中的API係無定形形式或溶解狀態的化合物A或其藥學上可接受之鹽形式。
特別地，在製備如本文所述的藥物配製物的方法中用作起始材料的API係化合物A一水合物；而最終藥物配製物或固體劑型中的API係化合物A。
特別地，在製備如本文所述的藥物配製物的方法中用作起始材料的API係化合物A一水合物；而最終藥物配製物或固體劑型中的API係無定形形式或溶解狀態的化合物A。
可以根據WO 2018/119036中揭露的方法合成具有式(I)之化合物，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。
應當理解，與活性藥物成分有關的任何上述討論皆可以應用於本文所述的藥物配製物、固體劑型、方法和治療之任何實施方式。例如，對MALT1抑制劑的任何提及可以指具有式(I)之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
在具體的實施方式中，如本文所述的藥物配製物中的API係化合物A或其藥學上可接受之鹽形式。在具體的實施方式中，如本文所述的藥物配製物中的API係化合物A
在具體的實施方式中，如本文所述的藥物配製物中的API係無定形形式或溶解狀態的MALT1抑制劑。在具體的實施方式中，如本文所述的藥物配製物中的API係無定形形式或溶解狀態的化合物A或其藥學上可接受之鹽形式。在具體的實施方式中，如本文所述的藥物配製物中的API係無定形形式或溶解狀態的化合物A。
固體劑型
本發明亦提供了包含如本文所述的藥物配製物的固體劑型。
固體劑型可包含包封藥物配製物的膠囊。膠囊可以是硬膠囊。硬膠囊可以是明膠膠囊(例如ConiSnap®、Licaps®、或Quali-GTM)或羥丙甲纖維素膠囊(例如Vegicap®、VCaps®、VCaps® Plus、或Quali-V®)。硬膠囊包封單位劑量的配製物。
劑型可以是口服劑型(例如用於口服施用的膠囊)。或者，劑型可以是腸內劑型。
通常，硬膠囊(例如硬明膠膠囊)包括分為兩部分的膠囊殼，其中一部分首先用配製物填充，另一部分以可伸縮的方式與第一部分連接以封閉膠囊。通常藉由將溶劑(例如水或乙醇水溶液)施加至分為兩部分的膠囊殼之間的界面來將兩個膠囊殼附接在一起，以在兩個部分殼之間形成結合。
這與用於軟明膠膠囊的製造方法不同，其中在形成軟膠囊時，將配製物封閉在半膠囊殼(half-capsule shell)之間。
硬明膠(硬凝膠)膠囊通常用於固體、半固體和某些相容的液體配製物，而軟明膠(軟凝膠)膠囊通常用於液體配製物。硬凝膠膠囊對於某些配製物可能是較佳的。軟凝膠膠囊比硬凝膠膠囊含更高百分比的水。當軟凝膠包含水溶性差的API的液體配製物時，這可能會導致問題。從軟凝膠膠囊浸入配製物的水可能會降低該膠囊的最大載藥量。與軟凝膠膠囊相比，使用硬凝膠膠囊時，水溶性差的藥物可以獲得更高的最大載藥量。
另外，硬凝膠膠囊比軟凝膠膠囊更容易用於泡罩包裝，因為當迫使其穿過泡罩的箔時，使膠囊破裂的風險較低。
或者，固體劑型可以是錠劑。
對於平均(70kg)的人類，在每天約1至約(4x)的方案中，如本文所述的固體劑型(例如膠囊，例如硬明膠膠囊)可以包含如下的API：約0.1mg至約3000mg的API或其中的任何具體量或範圍，特別是自約1mg至約1000mg的API或其中的任何具體量或範圍，或更具體地，自約10mg至約500mg的API或其中的任何具體量或範圍；然而，熟習此項技術者很清楚，該API的治療有效量將隨著所治療的疾病、症候群、病症和障礙而變化。
如本文所述的固體劑型(例如膠囊，例如硬明膠膠囊)可包含約2至約1000mg的API。在API係1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)的實施方式中，固體劑型可包含約2至約1000mg或約10至約200mg的化合物A。固體劑型可包含 2、10、50、100或200mg的化合物A。固體劑型可包含2、10、50或200mg的化合物A。
如本文所述的固體劑型可包含2、10、50或200mg的化合物A。在API係1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)或其藥學上可接受之鹽形式的實施方式中，固體劑型可包含約2至約1000mg或約10至約200mg的化合物A或其藥學上可接受之鹽形式。固體劑型可以包含2、10、50或200mg的化合物A或其藥學上可接受之鹽形式。固體劑型可以包含2、10、50或200mg的化合物A或其藥學上可接受之鹽形式。
在具體的實施方式中，固體劑型係膠囊，其包含
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；和
c)結晶速率抑制劑。
在具體的實施方式中，固體劑型係膠囊，其包含
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；
c)結晶速率抑制劑；和
d)抗氧化劑。
在具體的實施方式中，固體劑型係錠劑，其包含
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；和
c)結晶速率抑制劑。
在具體的實施方式中，固體劑型係錠劑，其包含
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；
c)結晶速率抑制劑；和
d)抗氧化劑。
在具體的實施方式中，固體劑型係由以下組成的膠囊：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；和
c)結晶速率抑制劑。
在具體的實施方式中，固體劑型係由以下組成的膠囊：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；
c)結晶速率抑制劑；和
d)抗氧化劑。
在具體的實施方式中，固體劑型係由以下組成的錠劑：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；和
c)結晶速率抑制劑。
在具體的實施方式中，固體劑型係由以下組成的錠劑：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；
c)結晶速率抑制劑；和
d)抗氧化劑。
在具體的實施方式中，固體劑型係包含本發明藥物配製物的膠囊。
在具體的實施方式中，固體劑型係包含本發明藥物配製物的錠劑。
在實施方式中，固體劑型包含藥物配製物，其中該配製物包含2、10、50或200mg的1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺：
Figure 109105622-A0202-12-0091-16
在實施方式中，固體劑型包含藥物配製物，其中該配製物包含2、10、50或200mg的1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺或其藥學上可接受之鹽形式。
固體劑型的膠囊可以具有結晶速率抑制劑的作用。例如，膠囊可以是HPMC膠囊。
結晶速率抑制劑可以是錠劑形式的固體劑型的一部分。例如，HPMC錠劑。
本發明亦係關於一種固體劑型，其包含
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；和
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；
其中該固體劑型係充當結晶速率抑制劑的膠囊，例如HPMC膠囊。
本發明亦係關於由以下組成之固體劑型：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；和
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；
其中該固體劑型係充當結晶速率抑制劑的膠囊，例如HPMC膠囊。
本發明亦係關於一種固體劑型，其包含
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；和
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；
其中固體劑型係錠劑形式，並且其中結晶速率抑制劑係錠劑的一部分，例如HPMC錠劑。
本發明亦係關於由以下組成之固體劑型：
a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；和
b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；
其中固體劑型係錠劑形式，並且其中結晶速率抑制劑係錠劑的一部分，例如HPMC錠劑。
對於口服施用，固體劑型特別是以錠劑形式提供的，該錠劑含有約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250和約500毫克的API；特別是自約25mg至約500mg的API。
對於口服施用，特別是以包含約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250和約500毫克的API的膠囊形式提供固體劑型；特別是自約25mg至約500mg的API。
有利地，能以單次日劑量施用API，或者可以以每天兩次、三次和4x的分劑量施用每日總劑量。
待施用的藥物配製物的最佳劑量可以容易地確定，並且將隨所使用的特定化合物，施用方式，配製物的強度以及疾病、症候群、病症或障礙的進展而變化。此外，與所治療的具體受試者相關的因素，包括受試者性別、年齡、體重、飲食以及施用時間，將導致需要調節劑量以達到適當的治療水平和期望的治療效果。因此，上述劑量係平均情況的示例。當然，可存在其中應當使用更高或更低的劑量範圍的個別情況，並且該等在本發明的範圍內。
如本文所述，本發明亦提供了用於製備藥物配製物之方法。該方法可以包括以下步驟：
a)形成熔融物，該熔融物包含具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑，其中該形成熔融物的步驟包括將聚乙二醇加熱至高於其凝固點的溫度；和
b)將該熔融物冷卻到低於該聚乙二醇的凝固點；
以提供如本文所述之藥物配製物。
如本文所述，本發明亦提供了用於製備固體劑型之方法。該方法可以包括以下步驟：
a)形成熔融物，該熔融物包含具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑，其中該形成熔融物的步驟包括將聚乙二醇加熱至高於其凝固點的溫度；
b)用熔融物填充硬膠囊(例如，明膠或羥丙甲纖維素膠囊)；和
c)將所填充的膠囊冷卻到低於該聚乙二醇的凝固點；
以提供如本文所述之固體劑型。
在實施方式中，在惰性氣氛下形成熔融物。在另一個實施方式中，熔融物在氮氣下形成。
在實施方式中，熔融物亦包含抗氧化劑，例如全外消旋α-生育酚。如本文所述，熔融物可進一步包含一種或多種藥學上可接受之賦形劑。
形成熔融物的步驟包括將聚乙二醇加熱到高於其凝固點的溫度。可以將聚乙二醇加熱到高於其凝固點至少約5℃、10℃或15℃的溫度。特別地，聚乙二醇可以被加熱到比其凝固點的上限高至少5℃、10℃或15℃的溫度。可以將聚乙二醇加熱到高於其凝固點至少約10℃的溫度。可以將聚乙二醇加熱到其凝固點以上至多約20℃的溫度。可以將聚乙二醇加熱到高於其凝固點上限至少約10℃的溫度。可以將聚乙二醇加熱到比其凝固點的上限高至多約20℃的 溫度。可以將聚乙二醇加熱至高達約70℃的溫度，例如約50℃至約70℃。可以將聚乙二醇加熱到約60℃的溫度。
形成熔融物的步驟可以包括將API和結晶速率抑制劑添加到熔融的聚乙二醇中。形成熔融物的步驟可以包括混合聚乙二醇、API和結晶速率抑制劑，然後將所得混合物熔融。在兩種情況下，形成熔融物的步驟皆包括將聚乙二醇加熱至高於其凝固點的溫度。
特別地，熔融物係半液體熔融物或液體熔融物。
特別地，熔融物係液體熔融物。
在製備根據本發明的藥物配製物的方法的步驟b)中用作起始材料的API特別是化合物A一水合物的結晶形式，更特別是產生如下X射線粉末繞射圖的化合物A一水合物的結晶形式，該X射線粉末繞射圖包括在16.4、23.7和25.7°2θ±0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖可進一步包含在13.6、17.9、22.6、24.5、25.2和27.1°2θ±0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖可進一步包含選自8.3、8.6、11.5、14.0、15.4、17.5、19.7、22.0、22.2、24.0和29.9°2θ±0.2°2θ的至少一個峰。該X射線粉末繞射圖可包含在8.3、8.6、11.5、13.6、14.0、15.4、16.4、17.5、17.9、19.7、22.6、23.7、24.5、25.2、25.7和27.1°2θ±0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖可包含在11.5、16.4、19.7、23.7和25.7°2θ±0.2°2θ處的峰。
可以使用膠囊填充機料斗填充硬膠囊。可以將機器料斗預熱至高於聚乙二醇的凝固點的溫度，其中該溫度如上文所述。
將所填充的膠囊冷卻至低於聚乙二醇的凝固點的溫度，以使藥物配製物固化。在填充步驟之後，可以將膠囊儲存在室溫(例如25℃)下，以確保配製物固化。
該方法可以進一步包括將膠囊包裝在瓶(例如HDPE瓶)中的步驟，隨後進行感應密封。或者，該方法可以進一步包括將膠囊密封於泡罩包裝中的步驟。
與用於製造固體劑型的傳統方法相比，該方法可能是有利的。可以將熔融的配製物容易地分配到膠囊中，然後使其固化。這減少了通常與固體配製物生產有關的步驟數。
本發明的固體劑型可以使用噴霧凝結法製備，包括以下步驟：a)形成熔融物，該熔融物包含具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑；和b)將熔融物霧化到冷氮中。可以將霧化的熔融物壓製成錠劑。
本發明的固體劑型可以藉由螺桿製粒法製備，例如使用雙螺桿擠出機，其連續混合並製粒具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑(和視需要麥芽糊精)。可以將所得顆粒壓製成錠劑。
本發明的固體劑型可以藉由將具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑的熔融物裝載到多孔黏土型顆粒(例如鋁矽酸鎂(例如Neusilin®)或二氧化矽)，以獲得可以壓製成錠劑的粉末。
應當理解，與固體劑型及其製備方法有關的任何上述討論皆可以應用於本文所述的固體劑型、方法和治療之任何實施方式。
治療方法
每當有需要的受試者需要使用藥物配製物時，本文所述的藥物配製物可以以任何前述劑型和方案或藉由此項技術中建立之彼等劑型和方案來施用。
本發明的藥物配製物和劑型可在用於在有需要的受試者中治療、緩解和/或預防疾病、綜合症、病症或障礙之方法中使用。此類方法包括向需要此類治療、緩解和/或預防的受試者(包括動物、哺乳動物和人)施用治療有效量的本文所述的配製物或劑型、由其組成和/或基本上由其組成。在其中活性藥物成分係MALT1抑制劑的實施方式中，本發明的藥物配製物和劑型可在用 於治療、緩解和/或預防受MALT1的抑制的影響的疾病、症候群、病症之方法中使用。
本發明的一個實施方式係關於在有需要的受試者(包括對此類治療有需要的動物、哺乳動物和人類)中治療MALT1依賴性或MALT1介導的疾病或病症之方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的本文所述的藥物配製物或劑型。
在另一個實施方式中，該MALT1依賴性或MALT1介導的疾病或病症選自造血起源的癌症或實體瘤，例如慢性髓細胞性白血病、髓樣白血病、非何傑金氏淋巴瘤、以及其他B細胞淋巴瘤。
特別地，本發明的藥物配製物和劑型可用於治療或緩解疾病、症候群、病症或障礙，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤。
更特別地，本發明的藥物配製物和劑型可用於治療或緩解彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤，包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的藥物配製物或劑型。
此外，本文所述的藥物配製物和劑型可用於治療或緩解選自由類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘和慢性阻塞性肺病(COPD)組成的組的免疫性疾病、症候群、障礙或病症。
在實施方式中，可從本文所述的藥物配製物和劑型的治療中受益的癌症包括但不限於淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非何傑金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、勃兒基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、 慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅白血病、腦癌(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、乳癌、結腸直腸癌/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、胰臟癌、肝癌、腎臟癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、以及GIST(胃腸道間質瘤)。
在另一個實施方式中，本發明的藥物配製物和劑型可以用於治療免疫性疾病，包括但不限於自體免疫障礙和炎性障礙，例如關節炎、炎性腸病、胃炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、克羅恩氏病、乳糜瀉、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特應性皮炎、皮肌炎、牛皮癬)、貝赫切特氏病、眼色素層炎、重症肌無力、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、乾燥症候群、起泡障礙(blistering disorder)、抗體介導的血管炎症候群、免疫複合物血管炎、過敏障礙、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、肺炎、肺部疾病(包括水腫、栓塞)、纖維化、類肉瘤病、高血壓和肺氣腫、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA疾病、鈹中毒、以及多肌炎。
本發明的一個實施方式係關於治療疾病、症候群、病症或障礙之方法，其中該疾病、症候群、病症或障礙受MALT1的抑制的影響，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的藥物配製物或劑型。
在另外的實施方式中，該疾病、症候群、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另外的實施方式中，該疾病、症候群、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
在一個實施方式中，本發明係關於治療疾病、症候群、病症或障礙之方法，該疾病、症候群、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的藥物配製物或劑型。
在另一個實施方式中，本發明係關於治療疾病、症候群、病症或障礙之方法，該疾病、症候群、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的藥物配製物或劑型。在另外的實施方式中，該疾病、症候群、病症或障礙係非何傑金氏淋巴瘤(NHL)。在另外的實施方式中，該非何傑金氏淋巴瘤(NHL)係B細胞NHL。
在另一個實施方式中，本發明係關於本文所述之藥物配製物，用於製備在有需要的受試者中治療疾病、症候群、障礙或病症的藥物，該疾病、症候群、障礙或病症選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一個實施方式中，本發明係關於本文所述的藥物配製物用於製備在有需要的受試者中治療疾病、症候群、病症或障礙的藥物，該疾病、症候群、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。在另外的實施方式中，該疾病、症候群、病症或障礙係非何傑金氏淋巴瘤(NHL)。在另外的實施方式中，該非何傑金氏淋巴瘤(NHL)係B細胞NHL。
在另一個實施方式中，本文所述的藥物配製物或劑型用於在治療有需要的受試者中的障礙之方法中使用，該障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一個實施方式中，本文所述的藥物配製物或劑型用於在治療有需要的受試者中的疾病、症候群、病症或障礙之方法中使用，該疾病、症候群、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT) 淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。在另外的實施方式中，在有需要的受試者中，該疾病、症候群、病症或障礙係非何傑金氏淋巴瘤(NHL)。在另外的實施方式中，該非何傑金氏淋巴瘤(NHL)係B細胞NHL。
在本發明的另一個實施方式中，本文所述的藥物配製物可以與一種或多種其他醫藥劑，更特別地與其他抗癌劑(例如化學治療劑、抗增殖劑或免疫調節劑)，或者與癌症療法中的助劑(例如免疫抑制劑或抗炎劑)組合使用。
將理解的是，可以對本發明的前述實施方式進行變型，同時仍然落入本發明的範圍內。除非另有說明，否則本說明書中揭露的每個特徵皆可以由服務於相同、等同或類似目的的替代特徵代替。因此，除非另有說明，否則所揭露的每個特徵僅是一個通用系列的等同或類似特徵的一個實例。
以上指示的實施方式的所有可能組合皆視為包涵在本發明的範圍內。
現在參考以下實例，以非限制性方式說明本發明。
通用合成方法
本發明的代表性化合物可根據下文所述的和在之後的方案和實例中說明的通用合成方法合成。由於方案係舉例說明性的，所以本發明不應理解為受到方案和實例中所述的化學反應和條件的限制。可以按照類似路線，製備與此等實例的目標化合物類似的化合物。所揭露的化合物可用作如本文所述的藥劑。方案和實例中使用的各種起始材料係可商購的，或者可以藉由熟習此項技術者熟知的方法製備。
本說明書，尤其是方案和實例中使用之縮寫如下：
Ac2O 乙酸酐
AcOH 乙酸
API 活性藥物成分
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻
BPO 過氧化苯甲醯
Bu 丁基
cat. 催化劑
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DMA 二甲基乙醯胺
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DSC 差示掃描量熱法
Et 乙基
EtOH 乙醇
FaSSIF 禁食狀態刺激的腸液
h 小時
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六 氟 磷酸鹽
HDPE 高密度聚乙烯
HPLC 高效液相層析法
LDPE 低密度聚乙烯
LED 發光二極體
m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分鐘
NH4Cl 氯化銨
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)鈀
PK 藥物動力學
PPh3 三苯基膦
Pt/C 鉑炭
PVPVA 聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物
TMPMgCl．LiCl 2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂氯化鋰錯合物
TsOH 甲苯磺酸
rpm 每分鐘轉數
rt或RT 室溫
TBAF 四丁基氟化銨
TEA 三乙胺
TMSI 碘代三甲基矽烷
t-Bu 第三丁基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 109105622-A0202-12-0102-169
XRPD X射線粉末繞射
可以根據方案1中概述的方法製備其中R7為氫的具有式(Ia)之化合物。
Figure 109105622-A0202-12-0103-17
可以用羰基二咪唑處理具有式(1A)之羧酸，然後添加具有式(1B)之丙二酸的單酯(其中R'係C1-4烷基)和鹼(例如異丙基氯化鎂)，以得到具有式(1C)之酮酯。與原甲酸三乙酯(在乙酸酐中)或與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺縮合可得到具有式(1D)之2-乙氧基亞甲基-3-側氧基酸酯(或2-((二甲基胺基)亞甲基-3-側氧基酸酯)。具有式(1D)之化合物可以與具有式(1E)之肼反應以提供具有式(1F)之吡唑。酯基團的水解可藉由在醇共溶劑存在下用氫氧化鈉水溶液處理而實現，以提供相應的羧酸中間體，其隨後在與具有式(1G)之化合物醯胺偶合後可轉化為具有式(I)之化合物。醯胺偶合可以例如在吡啶中磷醯氯存在下進行，得到相應的醯氯，然後在鹼存在下用具有式(1G)之化合物進行處理。在一個實施方式中，醯胺偶合反應在合適的醯胺偶合劑例如HATU的存在下，在鹼例如但不限於二異丙基乙胺的存在下進行。
或者，可藉由用具有式(1G)之化合物和鹼(例如三級丁醇鉀)處理，將具有式(1F)之吡唑酯直接轉化為具有式(I)之化合物。
方案2中示出了其中R7為氫的具有式(Ia)之化合物的替代途徑。
Figure 109105622-A0202-12-0104-18
苯胺(1G)可以在偶合劑(例如BOP)、鹼(例如DIPEA)和溶劑(例如NMP)的存在下與具有式(2A)之乙醯乙酸鋰偶合，以提供具有式(2B)之化合物。然後可將具有式(2B)之化合物與DMF-DMA(2C)在酸(如TsOH)存在下反應，或與三乙氧基甲烷(2D)在AcOH中反應，以分別提供具有式(2E)或(2F)之化合物。然後可以用具有式(1E)之肼處理具有式(2E)或(2F)之化合物，得到具有式(I)之化合物。
方案3示例了具有式(1E)之某些肼中間體的製備，其可用於製備本發明的具有式(I)之化合物。
Figure 109105622-A0202-12-0105-19
藉由在酸性條件下用亞硝酸鈉處理，可以將具有式(3B)之雜芳基胺轉化為雜芳基重氮鹽。可以使用還原劑如氯化錫(II)或抗壞血酸還原該中間體，以形成具有式(1E)之肼。對於不可商購的具有式(3B)之雜芳基胺，可藉由 使用氫和Pt/C或其他習用的硝基還原條件還原雜硝基芳烴(3A)來獲得(路徑一)。
在配位基(例如Xantphos)和鹼(例如三級丁醇鈉)存在下，R1取代的氯化物、溴化物和碘化物可與二苯甲酮肼進行鈀催化的布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald Hartwig)偶合，以形成具有式(3D)的肼。酸性水解可得到具有式(1E)之肼(路徑二)。
R1取代的硼酸亦可以經由路徑三所示之路徑用作具有式(1E)之化合物的前驅體。具有式(3E)之硼酸可以與偶氮二第三丁基二羧酸酯經Cu2+催化(例如Cu(OAc)2，在CH2Cl2中的TEA)的加成得到具有式(3F)之中間體，其可在酸性條件下去保護得到具有式(1E)之化合物。相對於肼官能度在鄰位或對位具有氮原子的具有式(1E-1)之雜芳基肼可藉由將鹵素直接與肼或肼水合物置換來製備。不可商購的具有式(3G)之(雜)鹵代芳烴可以由其相應的(雜)芳烴(3I)與氧化劑如mCPBA製備，以形成N-氧化物(3J)(或(3K))，然後可以藉由用POCl3和DMF、POBr3/DMF、TFAA/TBAF或TMSI處理而轉化為(雜)鹵代芳烴3G(路徑四)。或者，具有式(3H)之鹵代(雜)芳烴可與肼進行鈀催化的交叉偶合，以直接供應中間體(1E-2)(路徑五)。
方案4示例了可用於合成中間體(1G-1)之多種路徑，其中G1係C(R4)。
Figure 109105622-A0202-12-0107-20
化合物(B-1)可在鹼(例如Cs2CO3)的存在下，在溶劑(例如DMF)中與具有式R4H的化合物反應，以產生具有式(4B)之化合物。或者，可以用交叉偶合劑(例如具有式(4D)之硼試劑或具有式R4Sn(Bu)3的錫試劑)，在鈀催化劑(Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4)存在下，在合適的溶劑或溶劑系統(例如DMF、二
Figure 109105622-A0202-12-0107-170
/水等)中處理具有式(4C)之化合物，以產生具有式(4B)之化合物。另一個合適的途徑包括在偶合劑(如CuI)的存在下，使具有式(4C)之化合物與具有式R4H的化合物，與鹼(例如Cs2CO3)，以及在溶劑(例如DMF)中反應，得到具有式(4B)之化合物。在NH4Cl的存在下，在溶劑(例如MeOH)中，可以使用還原劑(例如Zn或Fe)將具有式(4B)之化合物還原為具有式(1G-1)之化合物。
方案5示例了某些具有式(I)之化合物(其中R6不是氫)的製備。
Figure 109105622-A0202-12-0108-21
方案6示例了本發明的某些具有式(I)之化合物的製備。
Figure 109105622-A0202-12-0108-22
在L係H的情況下，具有式6A、6C和6E的化合物的烷基化可藉由由R1A-L形成自由基而發生，該自由基係藉由用過硫酸銨和(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6在水和CH3CN或DMSO和TFA的混合物中用藍色LED照射進行處理而生成的。
或者，在L係H的情況下，具有式6A、6C和6E的化合物的烷基化可通過由R1A-L形成自由基而發生，該自由基係藉由用BPO和(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6在MEOH和TFA中在藍色LED照射下進行處理而生成的。
當L係H時，具有式6A、6C和6E的化合物的烷基化可藉由由R1A-L形成自由基而發生，該自由基係藉由用硫酸鐵(II)七水合物和過氧化氫在水和CH3CN或DMSO和H2SO4的混合物中進行處理而生成的。
當L係磺酸鋅時，具有式6A、6C和6E的化合物的烷基化可藉由由R1A-L形成自由基而發生，該自由基係藉由用第三丁基過氧化氫在水和DCM與TFA的混合物中進行處理而生成的。
同樣，當L係-COOH或BF3-鹽時，具有式6A、6C和6E的化合物的烷基化可藉由由R1A-L形成自由基而發生，該自由基係藉由用過硫酸銨和硝酸銀在水和DCM或CH3CN或DMSO或二
Figure 109105622-A0202-12-0109-171
和TFA的混合物中進行處理而生成的。
具有式6A、6C和6E的化合物也可以藉由在DCM或THF中用氧化劑(例如m-CPBA)進行處理而轉化為相應的N-氧化物。藉由在溶劑(例如THF)中使用三甲基矽基氰化物和DBU視需要將該等N-氧化物轉化為其相應的鄰-CN衍生物。該等N-氧化物也可以藉由甲苯磺酸酐、Na2CO3和適當取代的烷基-OH或環烷基-OH試劑的作用轉化為其烷氧基或環烷氧基衍生物。
或者，可藉由POCl3的作用，視需要在諸如CHCl3的溶劑中將具有式6A、6C和6E的化合物的N-氧化物轉化為其相應的鄰氯衍生物，該等衍生物可 用作製備本發明的C1-6烷硫基、C1-6環烷硫基和硫連接的雜環的中間體。類似地，可以使鄰氯衍生物與適當取代的胺反應以提供本發明的C1-6烷基胺基、C1-6環烷基胺基或N-連接的雜環。或者，鄰氯衍生物可在隨後的步驟中與適當取代的相應烷基-或環烷基-硼酸進行鈴木型反應以形成具有式(I)之化合物。
可以根據WO 2018/119036中揭露的方法合成具有式(I)之化合物，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。
實例
實例1：1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)一水合物結晶之製備
將藉由類似於WO 2018/119036的實例158中所述的合成方法的程序獲得的1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100g)連同乙醇(150mL-170mL)和乙酸乙酯(80mL-100mL)一起裝入燒瓶(R1)中。將獲得的混合物加熱至40°-50℃並攪拌0.5-2小時。然後添加水(4-7mL)，並藉由卡爾費歇爾(Karl Fischer)滴定測量含水量。將R1的內容物溫熱至40°-55℃，並過濾至在40°-55℃預熱的第二燒瓶(R2)中。將R1在40°-50℃下用乙酸乙酯(80-100mL)沖洗，並將內容物過濾至R2中。在約20-40min內將正庚烷(340-410mL)裝入R2中，維持40°-55℃。將獲得的溶液用1.9-2.1g化合物A的結晶一水合物接種，並將獲得的混合物在40°-55℃攪拌4-8小時。在10-15小時內添加正庚烷(680-750mL)，保持40°-55℃；將獲得的混合物在40°-55℃下再攪拌2-5小時，然後將其冷卻至20°-25℃持續7-13小時。將懸浮液在20°-25℃下攪拌12-18小時，然後將其過濾並用正庚烷(180-250mL)洗滌。在真空下於45°-55℃乾燥15-22小時後，以80%的產率獲得了1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺一水合物結晶。
實例1b：1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)一水合物結晶之製備
將藉由類似於WO 2018/119036的實例158中所述的合成方法的程序獲得的1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺一水合物(25g)連同水(2.5-4.5mL)和異丙醇(IPA)(100mL)一起裝入燒瓶(R1)中。將獲得的混合物加熱至50℃並攪拌0.5-2小時。將正庚烷(125mL)裝入R1中。將獲得的溶液用500mg化合物A的結晶一水合物接種，並將獲得的混合物在50℃攪拌72小時。在12小時內添加正庚烷(275mL)，保持50℃；將獲得的混合物在50℃下再攪拌58小時，然後將其冷卻至20°-25℃，持續2小時。將懸浮液在20°-25℃下攪拌94h，然後將其過濾並用正庚烷(100mL)洗滌。在真空下於50℃乾燥24小時後，以90%的產率獲得了1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺一水合物結晶。
用XRPD表徵結晶一水合物(參見圖1)。表1提供了XPRD之峰列表和相對強度。
Figure 109105622-A0202-12-0111-23
Figure 109105622-A0202-12-0112-24
如下獲得在上述程序中使用的化合物A的結晶一水合物的晶種材料。將大約200mg藉由類似於WO 2018/119036的實例158中所述的合成方法的程序獲得的化合物A添加至400-800μl的乙酸乙酯或乙酸異丙酯中，並將所得懸浮液在60℃下攪拌5天。然後將沈澱物過濾並在真空中於50℃乾燥24小時，得到化合物A的結晶一水合物。
實例2：在聚乙二醇中之溶解度
API在聚乙二醇中的溶解度可以使用熱台顯微鏡或差示掃描顯微鏡(DSC)獲得。首先，可以將API以各種濃度添加到熔融聚乙二醇中，該等濃度覆蓋範圍低於和高於API在熔融基質中的溶解度極限的範圍
熱台顯微鏡法：可以將在一定溫度條件下已儲存一段時間的、聚乙二醇中各種濃度的API的固化樣品以不同的加熱速率(例如3℃/min、10℃/min和30℃/min)從室溫加熱到高於聚乙二醇凝固點的溫度。在特定儲存溫度下，沒有可見晶體的最高濃度被認為係熱力學溶解度的最近似值。
DSC方法：可以將在熔融的聚乙烯中的各種濃度的API的樣品(低於和高於在基質中的溶解度)倒入DSC盤中，與空的參考盤一起放入樣品架中，然後固化。可以將樣品以不同的加熱速率(例如3℃/min、5℃/min和10℃/min)從25℃加熱至高於聚乙二醇的凝固點的溫度進行測量。然後可以使用軟體對DSC曲線進行積分以獲得每種樣品濃度的焓變。飽和溶解度可以從樣品濃度與焓變的圖獲得，並且是焓最低的點。
實例3：結晶抑制
藉由稱取2.5g的PVPVA64到容量瓶中並將其在37℃溶解到250mL FaSSIF中來製備PVPVA64在FaSSIF中的1%溶液。將容量瓶中的全部體積轉移到合適的Duran瓶中。之後，製備化合物A一水合物(根據實例1獲得的)在NMP中的高濃度溶液(175mg/mL)。在時間零，將679μL的高濃度化合物A溶液(175mg/mL)添加到裝有250mL FaSSIF+1% PVPVA64(w/v)的Duran瓶中。選擇添加量的化合物A溶液，以使理論最終濃度達到475.5μg/mL。該濃度導致化合物A達到合適的過飽和度。
表2：在250mL FaSSIF(+1% PVPVA64)中的NMP中獲得化合物A儲備溶液的合適的過飽和度所需的數量。
Figure 109105622-A0202-12-0114-25
添加高濃度溶液後立即形成沈澱。將混合物在37℃下平衡2小時，同時以300rpm攪拌。2小時後，藉由真空過濾將沈澱物與液相分離。然後用粉末X射線繞射分析沈澱物，以檢查形成的沈澱物中存在的API是否以無定形或結晶形式存在。
The FaSSIF+1% PVPVA 64培養基產生無定形沈澱。沈澱物的XRPD圖如圖2中所示。XRPD圖顯示由於FaSSIF介質中存在NaCl而疊加了兩個峰的光暈。
因此得出結論，PVPVA64充當結晶速率抑制劑。亦發現PVPVA64與PEG1500可以很好地混溶。
XRPD方法
X射線粉末繞射(XRPD)分析係在PANalytical(飛利浦(Philips))X’PertPRO MPD繞射儀上進行的。該儀器配備有Cu LFF X射線管。將該化合物鋪在零背景樣品架上
儀器參數
發生器電壓：45kV
發生器電流強度：40mA
幾何學：Bragg-Brentano
載物台旋轉載物台
測量條件
掃描模式：連續
掃描範圍：3至50° 2θ
步長：0.02°/步
計數時間：60秒/步
旋轉器旋轉時間：1秒
輻射型：CuKα
入射光束路徑
程序發散狹縫：15mm
索勒(Soller)狹縫：0.04拉德(rad)
光束遮罩：15mm
抗散射狹縫：1°
光束刀：+
繞射光束路徑
長防散射屏：+
索勒(Soller)狹縫：0.04拉德
鎳過濾器：+
檢測器：X’Celerator
實例4：用於製備化合物A配製物的硬明膠膠囊之方法
將Macrogol 1500、全外消旋α-生育酚(vitE)、共聚維酮(PVPVA64)和化合物A一水合物(從實例1獲得)分配、熔融並在氮氣覆蓋下依次混合到60℃±5℃的合適容器中直至獲得澄清溶液。將獲得的本體溶液轉移到預熱至60℃±5℃的膠囊填充機料斗中，然後填充到硬明膠膠囊中。收集填充的膠囊，並在室溫下儲存於LDPE袋保存在合適的容器中，直到包裝在HDPE瓶中。將30個膠囊包裝在HDPE瓶中，然後進行感應密封。填充後，控制膠囊的外觀和重量。在裝瓶過程中，對膠囊的數量進行計數，裝瓶後檢查瓶子的密封完整性。以一水合物形式的化合物A作為起始材料，以相當於口服施用的最終硬明膠膠囊中的2mg、10mg、50mg和200mg無水化合物A的量提供。
表3提供了典型臨床批次大小的批次配方。但是，只要不對藥品質量產生負面影響，可以更改批次大小以滿足臨床需求。
Figure 109105622-A0202-12-0116-26
*化合物A以一水合物形式用作起始材料。基於最終配製物中的活性無水當量計算化合物A一水合物的量，其中從無水形式到一水合物的轉化因子為1.04。 † 惰性加工助劑。q.s.=適量。 † 空的硬明膠膠囊由明膠和二氧化鈦製成。
表4提供了用於製備每種不同膠囊規格之組分。
Figure 109105622-A0202-12-0116-27
*化合物A以一水合物形式用作起始材料。基於最終配製物中的活性無水當量(2mg、10mg、50mg、200mg)計算化合物A一水合物的量，其中從無水形式到一水合物的轉化因子為1.04。 ‡ 維生素E。 † 空的硬明膠膠囊由明膠和二氧化鈦製成。n/a表示不可得。
實例5：非臨床研究
使用化合物A在PEG1500/PVPVA64中的配製物進行了藥物動力學(PK)研究。
將化合物A配製成10mg(參見表4)膠囊，用於在禁食的狗的PK研究中進行評估。以交叉的方式對禁食的雄性比格犬(N=4隻/組)施用單劑量，兩次劑量之間至少有12天的清除期。
Figure 109105622-A0202-12-0117-28
儘管本文已經顯示和描述了本發明的較佳實施方式，但是熟習此項技術者清楚，此等實施方式僅是作為實例提供的。在不偏離本發明的情況下，多種變型、改變和替換係熟習此項技術者容易想到的。應理解，在實踐本發明時可以使用本文所述的本發明實施方式的各種替代方案，並且申請專利範圍範圍內的實施方式及其等同物由此被覆蓋。

Claims (37)

  1. 一種藥物配製物，其包含：
    a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；
    b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；和
    c)結晶速率抑制劑。
  2. 如申請專利範圍1之藥物配製物，其中該藥物配製物係固體配製物。
  3. 如申請專利範圍1或2之藥物配製物，其中該聚乙二醇的凝固點係自約35℃至約70℃。
  4. 如申請專利範圍1至3中之任一項之藥物配製物，其中該聚乙二醇的平均分子量係至少約900g/mol或至少約1000g/mol。
  5. 如申請專利範圍4之藥物配製物，其中該聚乙二醇的平均分子量係自約1000至約20000g/mol。
  6. 如申請專利範圍1至5中之任一項之藥物配製物，其中該聚乙二醇係PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG3350或PEG4000。
  7. 如申請專利範圍1至6中之任一項之藥物配製物，其中該結晶速率抑制劑選自聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物、環糊精及其衍生物、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)、泊洛沙姆、及其組合。
  8. 如申請專利範圍7之藥物配製物，其中該結晶速率抑制劑選自聚乙烯吡咯啶酮(PVP)和聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)及其組合。
  9. 如申請專利範圍8之藥物配製物，其中該結晶速率抑制劑係聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)。
  10. 如申請專利範圍9之藥物配製物，其中該PVPVA係1-乙烯基-2-吡咯啶酮和乙酸乙烯酯的質量比為6：4的共聚物(PVPVA64)。
  11. 如申請專利範圍1至10中之任一項之藥物配製物，其中該配製物包含相對於該配製物的總重量自約1 w/w%至約15 w/w%的該結晶速率抑制劑。
  12. 如申請專利範圍11之藥物配製物，其中該配製物包含約1 w/w%、約5 w/w%或約10 w/w%的該結晶速率抑制劑。
  13. 如申請專利範圍1至12中之任一項之藥物配製物，其中該配製物亦包含抗氧化劑。
  14. 如申請專利範圍13之藥物配製物，其中該抗氧化劑選自生育酚(維生素E)、硫代二丙酸、硫辛酸、對苯二酚、植酸、單硫代甘油、硫代乙醇酸鈉、硫代乙二醇、β-胡蘿蔔素、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、半胱胺酸、半胱胺酸鹽酸鹽、沒食子酸丙酯(PG)、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、焦亞硫酸鉀、EDTA(乙二胺四乙酸)二鈉(也稱為依地酸二鈉)、EDTA、異抗壞血酸、乙氧基喹、麩胱甘肽、愈創木脂、卵磷脂、沒食子酸丙酯、TBHQ(第三丁基羥基醌)、酒石酸、檸檬酸、檸檬酸一水合物、甲磺酸、甲硫胺酸、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、及其組合。
  15. 如申請專利範圍14之藥物配製物，其中該抗氧化劑選自生育酚(維生素E)、硫辛酸、對苯二酚、單硫代甘油、硫代乙二醇、β-胡蘿蔔素、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、乙氧基喹、沒食子酸丙酯、TBHQ(第三丁基羥基醌)、及其組合。
  16. 如申請專利範圍15之藥物配製物，其中該抗氧化劑係全外消旋α-生育酚。
  17. 如申請專利範圍1至16中之任一項之藥物配製物，其中該配製物包含相對於該配製物的總重量自約0.1 w/w%至約40 w/w%、自約1 w/w%至約30 w/w%、或自約5 w/w%至約25 w/w%的該活性藥物成分。
  18. 如申請專利範圍17之藥物配製物，其中該配製物包含相對於該配製物的總重量自約20 w/w%至約25 w/w%的該活性藥物成分。
  19. 如申請專利範圍1至18中之任一項之藥物配製物，其中該活性藥物成分係MALT1抑制劑。
  20. 如申請專利範圍1至19中之任一項之藥物配製物，其中該活性藥物成分係具有式(I)之化合物
    Figure 109105622-A0202-13-0003-188
    其中
    R1選自由以下項組成之群組：
    i)視需要被氟或胺基取代基取代的萘-1-基；
    和
    ii)九至十員雜芳基，其包含一至四個選自由O、N和S組成的組的雜原子；使得不超過一個雜原子為O或S；其中ii)之該雜芳基視需要獨立地被一個或兩個取代基取代，該一個或兩個取代基選自氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、1-乙氧基乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、氰基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、4-側氧基四氫呋喃-2-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、1,4-二氧 雜環己基、胺基羰基、甲基羰基、甲基胺基羰基、側氧基、1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基、N-(甲基)甲醯胺基甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-2-基；
    R2選自由以下項組成之群組：C1-4烷基、1-甲氧基-乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；
    G1為N或C(R4)；
    G2為N或C(R3)；因此在任何情況下，G1和G2中只有一個係N；
    R3獨立地選自由以下項組成之群組：三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亞磺醯基和甲磺醯基；或，當G1為N時，R3進一步選自C1-4烷氧羰基；
    R4選自由以下項組成之群組：
    i)氫，此時G2為N；
    ii)C1-4烷氧基；
    iii)氰基；
    iv)環丙氧基；
    v)選自由以下項組成之群組的雜芳基：三唑基、
    Figure 109105622-A0202-13-0004-172
    唑基、異
    Figure 109105622-A0202-13-0004-173
    唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、
    Figure 109105622-A0202-13-0004-174
    二唑基、咪唑基、2-胺基-嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基，其中該雜芳基視需要被一個或兩個獨立地選自側氧基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、胺基羰基、羥甲基、胺基甲基、(二甲基胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C2-4烷基)胺基、或氰基的取代基取代；
    vi)1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基；
    vii)4-甲基-六氫吡
    Figure 109105622-A0202-13-0004-175
    -1-基羰基；
    viii)(4-胺基丁基)胺基羰基；
    ix)(4-胺基)丁氧基；
    x)4-(4-胺基丁基)-六氫吡
    Figure 109105622-A0202-13-0005-176
    -1-基羰基；
    xi)甲氧基羰基；
    xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基胺基羰基；
    xiii)1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基；
    xiv)3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基；
    xv)2-側氧基吡咯啶-1-基；
    xvi)(E)-(4-胺基丁-1-烯-1-基-胺基羰基；
    xvii)二氟甲氧基；
    和
    xviii)
    Figure 109105622-A0202-13-0005-177
    啉-4-基羰基；
    R5獨立地選自由以下項組成之群組：氫、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺醯基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、
    Figure 109105622-A0202-13-0005-178
    啉-4-基、三氟甲基、羥乙基、甲基羰基、甲基亞磺醯基、3-羥基-吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基氮雜環丁基、氮雜環丁-3-基、氮雜環丁-2-基、甲硫基、和1,1-二氟乙基；
    或R4和R5可以一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
    Figure 109105622-A0202-13-0005-179
    -6-基、8-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
    Figure 109105622-A0202-13-0005-180
    -6-基、2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
    Figure 109105622-A0202-13-0005-181
    -6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
    Figure 109105622-A0202-13-0005-182
    -6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二氧戊環并[4,5]吡啶-5-基、1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二
    Figure 109105622-A0202-13-0005-183
    -6-基、1-側氧基異吲哚啉-5-基、或2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；
    R6係氫、C1-4烷基、氟、2-甲氧基-乙氧基、氯、氰基、或三氟甲基；並且
    R7係氫或氟；
    或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受之鹽形式。
  21. 如申請專利範圍20之藥物配製物，其中該具有式(I)之化合物係1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺：
    Figure 109105622-A0202-13-0006-189
    或其溶劑化物或藥學上可接受之鹽。
  22. 一種固體劑型，其包含如申請專利範圍1至21中之任一項之藥物配製物。
  23. 如申請專利範圍22之固體劑型，其中該劑型係口服劑型。
  24. 如申請專利範圍22或23之固體劑型，其中該劑型包含包封該藥物配製物的膠囊。
  25. 如申請專利範圍24之固體劑型，其中該膠囊係硬明膠膠囊。
  26. 如申請專利範圍22至25中之任一項之固體劑型，其中該配製物包含約2至約1000mg的該活性藥物成分。
  27. 如申請專利範圍26之固體劑型，其中該配製物包含2、10、50或200mg的1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺：
    Figure 109105622-A0202-13-0006-190
  28. 一種治療疾病、症候群、病症或障礙之方法，其中該疾病、症候群、病症或障礙受MALT1的抑制的影響，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的如申請專利範圍19至21中之任一項之藥物配製物。
  29. 如申請專利範圍28之方法，其中該疾病、症候群、病症或障礙選自癌症和免疫性疾病。
  30. 如申請專利範圍19至21中之任一項之藥物配製物用於製備治療有需要的受試者中的疾病、症候群、症候群、障礙或病症的藥物之用途，其中該疾病、症候群、病症或障礙受MALT1的抑制的影響。
  31. 如申請專利範圍19至21中之任一項之藥物配製物，用於在用於治療有需要的受試者中的疾病、症候群、症候群、障礙或病症之方法中使用，其中該疾病、症候群、病症或障礙受MALT1的抑制的影響。
  32. 一種用於製備如申請專利範圍1至21中之任一項之藥物配製物之方法，該方法包括如下步驟：
    a)形成熔融物，該熔融物包含具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑，其中該形成熔融物的步驟包括將聚乙二醇加熱至高於其凝固點的溫度；和
    b)將該熔融物冷卻到低於該聚乙二醇的凝固點；
    以提供如申請專利範圍1至21中之任一項之中之任一項之藥物配製物。
  33. 一種用於製備如申請專利範圍24之固體劑型之方法，該方法包括：如下步驟：
    a)形成熔融物，該熔融物包含具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇、活性藥物成分和結晶速率抑制劑，其中該形成熔融物的步驟包括將聚乙二醇加熱至高於其凝固點的溫度；
    b)用該熔融物填充硬膠囊；和
    c)將所填充的膠囊冷卻到低於該聚乙二醇的凝固點；
    以提供如申請專利範圍24之固體劑型。
  34. 如申請專利範圍32或33之方法，其中將該聚乙二醇加熱到高於其凝固點至少約5℃的溫度。
  35. 如申請專利範圍32或33之方法，其中將該聚乙二醇加熱到高於其凝固點至少約10℃的溫度。
  36. 如申請專利範圍32-35中之任一項之中之任一項之方法，其中在該方法的步驟b)中用作起始材料的API係化合物A一水合物的結晶形式，其產生的X射線粉末繞射圖包括在16.4、23.7、和25.7°2θ±0.2°2θ處的峰。
  37. 一種固體劑型，其包含
    a)具有至少約30℃的凝固點的聚乙二醇；和
    b)可溶於熔融聚乙二醇的活性藥物成分，其中該聚乙二醇如a)中所定義；
    其中該固體劑型係充當結晶速率抑制劑的膠囊，例如HPMC膠囊。
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