KR20210132099A - 약제학적 제형 - Google Patents

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KR20210132099A
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trifluoromethyl
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methyl
pyrazole
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크리스토프 레오나드 킴페
산케트 마노즈 샤
오드리 앙투아네트 르네 라투일
르네 홀름
토마스 에디 알 니프스
하나 프로코프코바
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 활성 제약 성분, 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 상기 약제학적 제형을 포함하는 고체 투약 형태, 이의 제조 공정, 및 치료 방법에 있어서 이의 용도가 또한 기술된다.

Description

약제학적 제형
본 발명은 활성 제약 성분, 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 약제학적 제형; 및 상기 약제학적 제형을 포함하는 고체 투약 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 약제학적 제형을 제조하는 공정, 및 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 위한 이러한 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
많은 활성 제약 성분(API)은 소수성 및 불안정성과 같은 특성을 갖고 있어 적합한 약제학적 제형을 제공하는 데 어려움이 있다.
MALT1(점막 관련 림프 조직 림프종 전위 1)은 전형적인 NFKB 신호전달 경로의 핵심 매개체이다. WO 2018/119036은 암 및/또는 면역질환을 앓고 있는 환자에게 치료적 이점을 제공할 수 있는 MALT1 억제제인 활성 약제의 부류를 개시한다.
WO 2018/119036에 기재된 MALT1 억제제와 같은 활성 제약 성분의 개선된 약제학적 제형이 필요하다. 특히, 허용되는 생체이용률을 갖는 약제학적 제형, 특히 고체 투약 형태가 필요하다.
본 발명은
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분; 및
c) 결정화 속도 억제제
를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 구현예는 활성 제약 성분이 MALT1 억제제인, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 약제학적 제형을 포함하는 고체 투약 형태를 제공한다.
활성 제약 성분이 MALT1 억제제인 구현예에서, 본 발명은 암 및/또는 면역질환을 포함하나 이에 한정되지 않는, 질환, 증후군, 병태, 또는 장애가 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 포유동물 및/또는 인간을 포함한 대상체의 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 본원에 기재된 약제학적 제형 및 고체 투약 형태를 사용하여 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 장애, 또는 병태, 예컨대 암 및/또는 면역질환을 치료하기 위해 제조되는 의약의 제조에 있어서 이러한 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 예시는 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B세포 NHL, 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종 (FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 발데스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구 T세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 모상세포 백혈병, 급성 림프모구 T세포 백혈병, 형질세포종, 면역모구 거대 세포 백혈병, 거핵모구 백혈병, 급성 거핵모구 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 대장/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함한 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협측암, 구강암, 및 GIST(위장관 기질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1에 의해 매개되는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 약제학적 제형 또는 고체 투약 형태의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이러한 단계로 이루어진 방법이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애, 예컨대 암 및/또는 면역질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 약제학적 제형 및 고체 투약 형태에 관한 것이다. 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B세포 NHL, 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종 (FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 발데스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구 T세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 모상세포 백혈병, 급성 림프모구 T세포 백혈병, 형질세포종, 면역모구 거대 세포 백혈병, 거핵모구 백혈병, 급성 거핵모구 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 대장/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함한 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협측암, 구강암, 및 GIST(위장관 기질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 약제학적 제형을 제조하는 공정으로서,
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 용융물을 형성하는 단계로서, 폴리에틸렌 글리콜을 빙점보다 높은 온도까지 가열하는 것을 포함하는 용융물 형성 단계; 및
b) 용융물을 폴리에틸렌 글리콜의 빙점 아래로 냉각하는 단계를 포함하여,
본원에 기재된 약제학적 제형을 제공하는 공정을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 고체 투약 형태를 제조하는 공정으로서,
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 용융물을 형성하는 단계로서, 폴리에틸렌 글리콜을 빙점보다 높은 온도까지 가열하는 것을 포함하는 용융물 형성 단계;
b) 경질 캡슐을 용융물로 충전하는 단계; 및
c) 충전된 캡슐을 폴리에틸렌 글리콜의 빙점 아래로 냉각하는 단계를 포함하여,
본원에 기재된 고체 투약 형태를 제공하는 공정을 제공한다.
발명의 내용 및 다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해된다. 본 발명을 예시할 목적으로, 본 발명의 예시적인 구현예가 도면에 도시되어 있지만, 본 발명은 도면의 특정 개시내용에 한정되지 않는다.
도 1은 실시예 1에서 얻은 화합물 A 일수화물의 결정질 형태의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2는 1% PVPVA64를 함유하는 금식 상태 모의 장액(FaSSIF)에 NMP 중의 화합물 A의 과포화 용액을 첨가할 때 형성된 침전물의 XRPD이다.
본 발명은 하기 용어 설명 및 결론적인 실시예를 포함하는 하기 설명을 참조하여 더욱 충분히 이해될 수 있다. 명확성을 위해 개별 양태의 맥락에서 본원에 기재된 본 발명의 개시된 약제학적 제형 및 방법의 특정 특징이 단일 양태로 조합되어 제공될 수도 있음을 이해해야 한다. 반대로, 간결함을 위해 단일 양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 개시된 약제학적 제형 및 방법의 다양한 특징이 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수도 있다.
본원에 제공된 양적 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 나타내려는 것이고, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 수 있는 이러한 주어진 값에 대한 근사치를 나타내려는 것으로 이해된다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하는" 및 "함유하는"이라는 단어 및 이 단어의 변형어, 예를 들어 "포함함"은, "포함하지만 이에 한정되지 않음"을 의미하며, 다른 성분을 배제하려는 것이 아니다(또한 배제하지 않는다).
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 2개 이상의 치환기가 가능한 경우, 치환기가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든 치환기의 일부로 사용되든, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 지정된 탄소 원자 수(예: C1-8)는 독립적으로 알킬 모이어티의 탄소 원자 수를 지칭하거나, 더 큰 알킬-함유 치환기의 알킬 부분을 지칭한다. (C1-6알킬)2아미노-와 같은 다중 알킬기를 갖는 치환기에서, 디알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 탄소 사슬을 지칭하며, 알케닐 사슬은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 알키닐 사슬은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 14개 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화, 단환 또는 다환 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 고리의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 아다만틸을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 적어도 1개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 단환 또는 이환 고리 시스템을 지칭한다. 용어 헤테로시클릴에는, 1 내지 2개의 구성원이 N인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리, 또는 0, 1, 또는 2개의 구성원이 N이고 최대 2개의 구성원이 O 또는 S이고 적어도 하나의 구성원이 N, O, 또는 S이어야 하는 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리가 포함되며, 선택적으로, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 포함하고, 선택적으로, 고리가 6 또는 7원인 경우, 최대 2개의 불포화 결합을 포함한다. 헤테로환 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전 포화되거나 부분 포화될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한, 가교되어 이환 고리를 형성하는 2개의 5원 단환 헤테로시클로알킬기를 포함한다. 이러한 기는 완전 방향족으로 간주되지 않으며 헤테로아릴기로 지칭되지 않는다. 헤테로환이 이환인 경우, 헤테로환의 두 고리는 모두 비방향족이고, 고리 중 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 함유한다. 헤테로환기의 예는 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐, 또는 3-피롤리닐 포함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로환은 안정한 구조를 발생시키는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기에 부착된다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개 탄소원의 불포화 방향족 단환 또는 이환 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예는 페닐 및 나프탈레닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 단환 또는 이환 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 용어 헤테로아릴에는, 고리가 탄소 원자로 이루어지고 적어도 하나의 헤테로원자 구성원을 갖는, 5 또는 6원의 방향족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 질소, 산소, 또는 황 중 하나의 구성원 및 추가로 최대 3개의 추가 질소를 함유하는 것이 바람직하다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게 1 내지 3개의 질소 원자를 함유한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 최대 2개의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴은 안정한 구조를 발생시키는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기에 부착된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
용어 "카복시"는 -C(=O)OH 기를 지칭한다.
용어 "포르밀"은 -C(=O)H 기를 지칭한다.
용어 "옥소" 또는 "옥시도"는 (=O) 기를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두 어근 중 하나가 치환기(예: 아릴알킬, 알킬아미노)의 명칭에 나타날 때, 해당 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대한 상기 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 지정된 탄소 원자 수(예: C1-C6)는 독립적으로 알킬 모이어티, 아릴 모이어티의 탄소 원자 수를 지칭하거나, 알킬이 접두 어근으로 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자 수를 지칭한다. 알킬 및 알콕시 치환기의 경우, 지정된 탄소 원자 수는 명시된 소정 범위 내에 포함되는 모든 독립 구성원을 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 개별적으로 포함할 뿐만 아니라 이들의 하위조합(예: C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 등)도 포함한다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 표준 명명 규칙에 따라, 지정된 측쇄의 말단 부분이 먼저 표시되고 이어서 부착점을 향한 인접 작용기가 표시된다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6 알킬카보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
Figure pct00001
입체중심의 라벨 "R"은 입체중심이 당해 분야에 정의된 바와 같은 순전히 R-배열임을 지정하고; 마찬가지로, 라벨 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 입체중심에서의 라벨 "*R" 또는 "*S"는 입체중심의 절대 배열이 순수하지만 알려지지 않은 것임을 나타내기 위해 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 라벨 "RS"는 R- 및 S-배열의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 하나의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상이성체의 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체이성체의 혼합물이다. "RS"로 표시되고 입체 결합 표기와 함께 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 바와 같은 상대 입체화학을 가진 2개의 거울상이성체의 혼합물이다. "*RS"로 표시되고 입체 결합 표기와 함께 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 단일의 알려지지 않은 상대 입체화학을 가진 2개의 거울상이성체의 혼합물이다.
입체 결합 표기 없이 그려진 라벨 없는 입체중심은 R- 및 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기와 함께 그려진 라벨 없는 입체중심의 경우, 상대 및 절대 입체화학은 표시된 바와 같다.
달리 언급되지 않는 한, 분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 해당 분자 내 다른 곳에서의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 당업계에 알려진 기술 및 본원에 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
당업자는 본원에 기재된 화합물이 호변이성체로 존재할 수 있다는 것과 본원에 표시된 구조의 다른 호변이성체 배열이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 구체적으로 표시되지 않더라도, 화합물의 기의 하나의 가능한 호변이성체 배열이 기재된 구조에 의해 모든 호변이성체 형태가 포함되는 것으로 이해된다.
예를 들어,
Figure pct00002
는 하기 구조도 포함하는 것으로 이해된다.
Figure pct00003
화합물을 기술함에 있어 임의의 편리한 호변이성체 배열이 사용될 수 있다.
의약의 사용에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 지칭한다. "약제학적으로 허용되는"은 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 기관에서 승인되거나 승인받을 수 있다는 것, 또는 동물, 보다 구체적으로는 인간에 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되어 있다는 것을 의미할 수 있다.
그러나, 다른 염이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은, 예를 들어 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타타르산, 탄산, 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 산성 모이어티를 가질 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리금속염; 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리토금속염; 및 4차 암모늄염과 같이 적합한 유기 리간드에 의해 형성되는 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중타타르산염, 붕산염, 브롬화물, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 클라불란산염, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 락트산염, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 냅실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 아아세트산염, 숙신산염, 탄닌산염, 타타르산염, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.
본 발명의 구현예는 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 필요한 화합물로 쉽게 생체내 변환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 구현예의 치료 또는 예방 방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있지만 환자에게 투여된 후 특정 화합물로 생체내 변환되는 화합물을 이용한 기재된 다양한 질환, 병태, 증후군, 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 이에 따라 거울상이성체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 일부 화합물은 다형체로서 존재할 수 있으며, 이러한 형태로서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물과 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에서 사용되는 화합물이란 용어가 화학식 I의 용매화된 화합물을 포함하려는 것임을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 제조 공정이 입체이성체의 혼합물을 생성하는 경우, 이러한 이성체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 거울상특이적 합성 또는 분해에 의해 개별 거울상이성체가 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 (-)-디-p-톨루오일-d-타타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타타르산과 같은 광학 활성 산과의 염 형성에 이은 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체이성체 쌍의 형성과 같은 표준 기술에 의해 거울상이성체 성분으로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성에 이은 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조기의 제거에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용해 분해될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 (+)-거울상이성체를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이로 이루어진 화합물로서, (-)-이성체가 실질적으로 없는 화합물이다. 본 문맥에서, 실질적으로 없다는 것은 다음과 같이 계산된 (-)-이성체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더 바람직하게는 약 5% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 2 % 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1% 미만임을 의미한다.
Figure pct00004
본 발명의 약제학적 제형의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 (-)-거울상이성체를 포함하고, 이로 이루어지고, 본질적으로 이로 이루어진 화합물로서, (+)-이성체가 실질적으로 없는 화합물이다. 본 문맥에서, 실질적으로 없다는 것은 다음과 같이 계산된 (+)-이성체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더 바람직하게는 약 5% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 2% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1% 미만임을 의미한다.
Figure pct00005
본 발명의 범위 내에서, 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급될 때 임의의 하나 이상의 원소는 자연적으로 발생하거나 합성에 의해 생성되는 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 자연존재비로 또는 동위원소가 풍부한 형태로 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그 범위 내에서 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 그 범위 내에서 12C, 13C, 및 14C, 그리고 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 및 82Br의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H, 3H, 11C, 및 18F의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 구현예의 화합물을 제조하기 위한 임의의 공정 중에, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
용어 "실온"(RT)은 약 15℃ 내지 약 30℃, 특히 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다. 바람직하게, 실온은 약 25℃의 온도이다.
평균 분자량은 예를 들어 수 평균 분자량 또는 중량 평균 분자량을 지칭할 수 있다. 평균 분자량은 예를 들어 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 측정될 수 있다.
용어 "대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 병태의 경감, 질환 진행의 늦춤 또는 지연, 또는 질환의 예방을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의에 의해 조사되는 조직계, 동물, 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
활성 제약 성분이 MALT1 억제제인 구현예에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되었을 때, (1) (i) MALT1에 의해 매개되거나; (ii) MALT1 활성과 관련되거나; (iii) MALT1의 (정상적 또는 비정상적) 활성을 특징으로 하는 병태 또는 장애 또는 질환의 적어도 부분적 경감, 억제, 예방, 및/또는 완화; 또는 (2) MALT1 활성의 감소 또는 억제; 또는 (3) MALT1 발현의 감소 또는 억제; 또는 (4) MALT1의 단백질 수준의 조정에 효과적인 본 발명의 제형의 양을 지칭할 수 있다.
용어 "MALT1-매개"는 MALT1의 부재시 발생할 수도 있지만 MALT1의 존재시 발생할 수 있는 임의의 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 지칭한다. MALT1에 의해 매개되는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 적합한 예는 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B세포 NHL, 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종 (FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 발데스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구 T세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 모상세포 백혈병, 급성 림프모구 T세포 백혈병, 형질세포종, 면역모구 거대 세포 백혈병, 거핵모구 백혈병, 급성 거핵모구 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 대장/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함한 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협측암, 구강암, 및 GIST(위장관 기질 종양)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "MALT1 억제제"는 MALT1의 적어도 하나의 병태, 증상, 증후군, 장애, 및/또는 질환을 억제하거나 감소시키는 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, (MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 언급할 때) "영향을 미치는" 또는 "영향을 받는"이란 용어는 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소; 및/또는 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발생 또는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 발생의 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 "치료"라는 용어는 일 구현예에서, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 완화하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 다른 구현예에서, "치료"는 환자에 의해 식별되지 않을 수 있는 것을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 경감하거나 완화하는 것을 지칭한다. 추가 구현예에서, "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 물리적으로(예: 식별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예: 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
약제학적 제형
본 발명은
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분(API); 및
c) 결정화 속도 억제제
를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
특히, 본 발명은
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) 하기 화학식의 활성 제약 성분(API)
Figure pct00006
; 및
c) 결정화 속도 억제제
를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
특히, 본 발명은
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) 하기 화학식의 활성 제약 성분(API)
Figure pct00007
; 및
c) PVPVA64인 결정화 속도 억제제
를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
일 구현예에서, API는 상기 폴리에틸렌 글리콜의 빙점보다 5℃ 높은 온도에서 용융된 폴리에틸렌 글리콜에 가용성이다.
본 발명의 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 50 w/w% 이하, 약 45 w/w% 이하, 약 40 w/w% 이하, 약 35 w/w% 이하, 또는 약 30 w/w% 이하의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 0.1 w/w% 이상, 약 1 w/w% 이상, 약 5 w/w% 이상, 약 10 w/w% 이상, 또는 약 15 w/w% 이상의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 0.1 w/w% 내지 약 40 w/w%, 약 1 w/w% 내지 약 30 w/w%, 또는 약 5 w/w% 내지 약 25 w/w%의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다. 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 20 w/w% 내지 약 25 w/w%의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 평균적인(70 kg) 인간에 대해 1일 약 1 내지 약 (4x)의 요법에서 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg의 API, 또는 그 사이의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 API, 또는 그 사이의 임의의 특정 양 또는 범위, 또는 더 구체적으로는, 약 10 mg 내지 약 500 mg의 API, 또는 그 사이의 임의의 특정 양 또는 범위의 API를 함유할 수 있지만, 치료되는 질환, 증후군, 병태, 및 장애에 따라 상기 API에 대한 치료 유효량이 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다.
본 발명의 약제학적 제형은 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 35℃ 내지 약 70℃, 약 35℃ 내지 약 65℃, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃의 빙점을 가질 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 약 35℃ 내지 약 65℃의 빙점을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 약 30℃ 이상의 빙점 상한을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 35℃ 내지 약 70℃, 약 35℃ 내지 약 65℃, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃의 빙점 상한을 가질 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 약 35℃ 내지 약 65℃의 빙점 상한을 가질 수 있다. 빙점은 본원에 참조로 포함된 유럽 약전 6판 2.2.18에 제공된 절차를 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어 PEG1500의 빙점은 42~48℃이며, 이는 빙점 상한이 48℃임을 의미한다.
폴리에틸렌 글리콜의 상기 빙점은 대안적으로 "융점"으로 지칭될 수 있다. 따라서, 상기 빙점 값 및 범위는 동등한 융점 값 및 범위를 제공한다. 폴리에틸렌 글리콜은 또한 융점에 의해 특성화될 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 약 900 g/mol 이상 또는 약 1000 g/mol 이상의 평균 분자량을 가질 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 약 1000 내지 약 20000 g/mol, 약 1000 내지 약 10000 g/mol, 또는 약 1000 내지 5000 g/mol의 평균 분자량을 가질 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 약 1400 g/mol 이상의 평균 분자량을 가질 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 PEG1000, PEG1450, PEG1500, PEG1540, PEG2000, PEG3000, PEG3350, PEG3400, PEG4000, PEG4600, PEG5500, PEG6000, PEG8000, PEG9000, PEG10000, PEG12000, 및 PEG20000 중에서 선택된 PEG 등급일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 PEG1500, PEG2000, 및 PEG3000 중에서 선택될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 PEG1500, PEG2000, PEG3350, 및 PEG 4000 중에서 선택될 수 있다. 본 발명의 폴리에틸렌 글리콜은 둘 이상의 PEG 등급의 혼합물을 포함할 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 증가함에 따라 흡습성은 감소하는 반면 빙점은 증가한다. 폴리에틸렌 글리콜 중의 API 용해도 또한 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 증가함에 따라 감소할 수 있다. 따라서, 당업자는 임의의 특정 API에 대해 이러한 특성의 최적 균형을 제공하는 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 선택할 수 있다.
다양한 PEG 등급이 상업적으로 이용 가능하다. 다양한 PEG 등급의 특성화는 예를 들어 유럽 약전 6판에서 제공된다.
본원에 개시된 PEG 등급은 유럽 약전 6판에 명시된 특정 등급에 해당하는 범위 내의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 지칭할 수 있다. 평균 분자량의 범위는 특정 등급의 최대 약 +/- 10%일 수 있다. 예를 들어, PEG1000은 950~1050 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. PEG1500은 1400~1600 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. PEG2000은 1800~2200 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. PEG3000은 2700~3300 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. PEG4000은 3700~4400 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다.
평균 분자량은 본원에 참조로 포함된 미국 약전 Official Monographs, 페이지 정보 USP42-NF37-5882("Polyethylene Glycol, Assay, Average Molecular Weight")에 제공된 절차를 사용하여 측정될 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜의 명칭 및 약어는 PEG 및 마크로골(macrogol)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 마크로골은 의약에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜의 국제 비독점적 명칭이다.
본 발명의 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 20 w/w% 이상, 약 30 w/w% 이상, 약 40 w/w% 이상, 약 50 w/w% 이상, 약 60 w/w% 이상, 또는 약 65 w/w% 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 70 w/w% 내지 약 95 w/w%, 약 70 w/w% 내지 약 90 w/w%, 약 70 w/w% 내지 약 85 w/w%, 또는 약 70 w/w% 내지 약 80 w/w%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 고체 분산체일 수 있다. 특히, 약제학적 제형은 고용체일 수 있다. 고용체는 본원에 참조로 포함된 문헌[Leuner & Dressman, Eur. J Pharm. Biopharm., 50, 2000, 47-60]에 논의되어 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 또한 결정화 속도 억제제를 포함한다. 결정화 속도 억제제는 제형이 대상체에게 투여될 때 API의 결정화를 억제할 목적으로 첨가되는 부형제, 예를 들어 고분자 부형제를 지칭한다. 결정화 속도 억제제는 결정질 형태가 비정질/용해 상태와 비교하여 일반적으로 훨씬 더 낮은 API의 생체이용률을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 결정화 속도 억제제는 결정화 억제제 또는 안정화제로 지칭될 수 있다.
일 구현예에서, 결정화 속도 억제제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA), 폴리(메트)아크릴레이트 중합체(예를 들어, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체(예: (2-하이드록시프로필)-β-시클로덱스트린(HPBCD)), 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 아세테이트-폴리비닐 카프로락탐 그래프트 공중합체, 폴록사머(예: 폴록사머 188, 338, 또는 407), 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 결정화 속도 억제제는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, 결정화 속도 억제제는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA)로부터 선택된다. PVPVA는 6:4 질량비의 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체(PVPVA64)일 수 있다.
폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 명칭 및 약어는 PVPVA, PVP-VAc-공중합체, 및 폴리(1-비닐피롤리돈-코-비닐-아세테이트)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
6:4 질량비의 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체(PVPVA64)의 명칭 및 약어는 코폴리비돈, 코포비듐, 및 코포비돈을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상업적으로 이용 가능한 PVPVA64의 예는 Kollidon® VA64, Kollidon® VA64 Fine, Luviskol VA64®, 및 Plasdone S-630®이다.
폴리비닐피롤리돈의 명칭 및 약어는 PVP, 포비돈, 및 크로스포비돈을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 크로스포비돈은 비닐 피롤리돈의 가교된 단독중합체이다.
상업적으로 이용 가능한 폴리(메트)아크릴레이트 중합체의 예는 Eudragit® 중합체이다. Eudragit® 중합체는 아미노 알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 및 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 예를 들어, Eudragit® L 100-55는 에틸 아크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체이다.
상업적으로 이용 가능한 HPBCD의 예는 Cavasol®이다.
상업적으로 이용 가능한 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 아세테이트-폴리비틸카프로락탐계 그래프트 공중합체의 예는 Soluplus®이다.
하이드록시프로필셀룰로스의 명칭 및 약어는 하이프로멜로스를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상업적으로 이용 가능한 HPMC의 예는 Methocel®이다. 상업적으로 이용 가능한 HPMCAS의 예는 AffinisolTM이다.
폴록사머는 폴리(에틸렌 옥사이드)와 폴리(프로필렌 옥사이드) 기반의 삼중블록 공중합체이다. 상업적으로 이용 가능한 폴록사머의 예는 Pluronic® 중합체이다.
결정화 속도 억제제는 폴리에틸렌 글리콜에 가용성일 수 있거나, 폴리에틸렌 글리콜에서 현탁액을 형성할 수 있다.
고체 투약 형태의 캡슐은 결정화 속도 억제제의 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 HPMC 캡슐일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 20 w/w% 이하의 결정화 속도 억제제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 0.1 w/w% 이상의 결정화 속도 억제제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 1 w/w% 내지 약 15 w/w% 또는 약 1 w/w% 내지 약 10 w/w%의 결정화 속도 억제제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 약 1 w/w%, 약 5 w/w%, 또는 약 10 w/w%의 결정화 속도 억제제를 포함할 수 있다.
결정화 억제는 고체 투약 형태, 특히 BCS 클래스 II 또는 IV에 속하는 API와 같이 흡수(용해도 및/또는 용해 속도)가 제한된 API의 제형을 함유하는 형태에 중요할 수 있다. 어떠한 이론에도 구애됨이 없이, 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 고체 투약 형태가 투여될 때, 폴리에틸렌 글리콜 성분은 위장관의 수성 환경에 용해되어, API 용매가 폴리에틸렌 글리콜에서 물로 변할 것이다. API가 물에 잘 녹지 않으면, 수성 환경에서 API의 과포화가 많아져 침전이 발생한다. 결정화 속도 억제제는 API가 결정질 형태가 아닌 비정질 형태로 용액으로부터 침전되도록 할 수 있다. 비정질 형태는 일반적으로 결정질 형태보다 훨씬 빠르게 재용해되므로, API를 더 빠르게 혈액에 흡수되도록 한다. 따라서, 결정화 속도 억제제는 API의 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 선택적으로 항산화제를 포함한다. 항산화제는 토코페롤(비타민 E), 티오디프로피온산, 리포산, 하이드로퀴논, 피트산, 모노티오글리세롤, 티오글리콜산나트륨, 티오글리콜, 비타민 E 아세테이트, 베타 카로틴, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 시스테인, 시스테인 염산염, 프로필 갈레이트(PG), 메타중아황산나트륨, 아스코빌 팔미테이트, 아스코빌 스테아레이트, 메타중아황산칼륨, 이나트륨 EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산; 이나트륨 에데테이트라고도 함), EDTA, 에리소르빈산, 에톡시퀸, 글루타티온, 과이액 검, 레시틴, TBHQ(tert 부틸 하이드록시퀴논), 타타르산, 시트르산, 시트르산 일수화물, 메탄 설폰산, 메티오닌, 티오황산나트륨, 아황산나트륨, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
항산화제는 토코페롤(비타민 E), 리포산, 하이드로퀴논, 모노티오글리세롤, 티오글리콜, 베타 카로틴, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트(PG), 아스코빌 팔미테이트, 아스코빌 스테아레이트, 에톡시퀸, TBHQ(tert 부틸 하이드록시퀴논), 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 항산화제는 토코페롤(비타민 E) 또는 프로필 갈레이트일 수 있다. 항산화제는 토코페롤(비타민 E)일 수 있다. 항산화제는 프로필 갈레이트일 수 있다. 특정 구현예에서, 토코페롤(비타민 E)은 all-rac-알파 토코페롤이다.
항산화제는 all-rac-알파 토코페롤일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 0.001 w/w% 내지 약 2 w/w%의 항산화제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 0.001 w/w% 내지 약 1 w/w%의 항산화제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 0.01 w/w% 내지 약 2 w/w%의 항산화제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 0.01 w/w% 내지 약 1 w/w%의 항산화제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 약 0.01 w/w% 내지 약 0.5 w/w%의 항산화제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 약 0.01 w/w% 또는 약 0.1 w/w%의 항산화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 본원에 더 상세히 기재된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 삼투제, 착색제, 가소제, 코팅제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
보다 구체적으로, 적합한 약제학적 부형제는 다음 중 하나 이상을 포함한다: (i) 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 말토덱스트린, 전분 등과 같은 희석제; (ii) 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 포비돈), 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예컨대, METHOCEL® E-5) 등과 같은 결합제; (iii) 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, L-HPC(저치환 하이드록시프로필셀룰로스), 전호화 전분, 메이즈 전분 등과 같은 붕해제; (iv) 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 스테아레이트, 도쿠세이트 나트륨, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 등과 같은 계면활성제; (v) 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 활석 등과 같은 윤활제; (vi) 콜로이드성 이산화규소, 활석 등과 같은 유동 촉진제 또는 활택제; 및 약제학적 제형의 제조에 유용한 것으로 알려진 기타 부형제; (vii) 안정화제, 예컨대 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴알코올, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 경질 지방 또는 이들의 임의의 조합. 추가의 적합한 약제학적 부형제 및 그 특성은 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, R.C. Rowe, P.J. Sheskey & P.J. Weller 편집, 6판](Pharmaceutical Press 발행, 영국 왕립 약사회 분과)과 같은 문헌에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형에 사용하기 위한 충전제 또는 희석제는 의약품의 제형에 일반적으로 사용되는 충전제 또는 희석제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 충전제 또는 희석제의 예는 당류, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 글루코스, 수크로스, 셀룰로스, 전분 및 탄수화물 유도체, 다당류(덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올(만니톨, 자일리톨, 및 소르비톨 포함), 시클로덱스트린, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 미정질 셀룰로스, 이들의 조합 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 특정 구현예에서, 충전제 또는 희석제는 락토스, 미정질 셀룰로스, 또는 이들의 조합이다. 여러 유형의 미정질 셀룰로스, 예를 들어 Avicel® 유형: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301, 및 규화 미정질 셀룰로스와 같은 다른 유형의 미정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 미정질 셀룰로스가 본원에 기재된 제형에 사용하기에 적합하다. 여러 유형의 락토스, 예를 들어 무수 락토스, 락토스 일수화물, 락토스 패스트 플로, 직접 압축 가능한 무수 락토스, 및 변성 락토스 일수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 락토스가 본원에 기재된 제형에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 약제학적 제형에 사용하기 위한 결합제는 의약품의 제형에 통상적으로 사용되는 결합제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 결합제의 예는 셀룰로스 유도체(하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 포함), 글리콜, 수크로스, 덱스트로스, 옥수수 시럽, 다당류(아카시아, 트래거캔스, 구아, 알기네이트, 및 전분 포함), 옥수수 전분, 전호화 전분, 변성 옥수수 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 이들의 조합 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 제형에 사용하기 위한 붕해제는 의약품의 제형에 통상적으로 사용되는 붕해제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 붕해제의 예는 전분, 가교 전분, 셀룰로스 및 폴리머, 이들의 조합 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.　대표적 붕해제는 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 알긴산, 알긴산나트륨, 크로스프로비돈, 셀룰로스, 한천 및 관련 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 나트륨전분 글리콜레이트, 비검 HV, 메틸 셀룰로스, L-HPC(저치환 하이드록시프로필 셀룰로스), 한천, 벤토나이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 알긴산, 구아검, 메이즈 전분, 전호화 전분, 이들의 조합 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형에 사용하기 위한 윤활제, 활택제, 또는 점착방지제는 의약품의 제형에 통상적으로 사용되는 윤활제, 활택제, 및 점착 방지제를 포함한다.　본 발명에 따른 사용을 위한 예는 탄산마그네슘, 라우릴황산마그네슘, 규산칼슘, 활석, 흄드 이산화규소, 이들의 조합 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 기타 유용한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 벤조산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 알루미노메타실리케이트(예컨대, Neusilin®), 산화마그네슘, 규산마그네슘, 광유, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 베헤네이트, 및 이들의 조합 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 제형에 사용하기 위한 계면활성제는 의약품의 제형에 통상적으로 사용되는 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 계면활성제의 예는 의약품의 제형에 통상적으로 사용되는 양쪽이온성, 이온성, 및 비이온성 계면활성제 또는 습윤제, 예컨대 에톡실화 피마자유, 폴리글리콜화 글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머(예: Pluronic®), 폴리에틸렌 글리콜(15)-하이드록시스테아레이트(예: Solutol®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 유도체, 모노글리세리드 또는 이의 에톡실화 유도체, 디글리세리드 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체, 디옥틸 설포숙시네이트 나트륨 염(나트륨 도쿠세이트), 라우릴황산나트륨 (SLS), 콜산 또는 이의 유도체, 레시틴, 인지질, 이들의 조합 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다. 비이온성 계면활성제는 10 초과의 HLB(친수성-친유성 균형) 값을 가질 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 제형은 하나 이상의 유동 조절제(또는 활택제)를 추가로 포함할 수 있다. 유동 조절제는 분말 또는 과립으로 존재할 수 있으며, 제조 중에, 특히 분말 또는 과립을 압축하여 생산되는 정제의 제조 중에 제형의 유동성을 증가시키기 위해 혼합된다. 사용될 수 있는 유동 조절제는 고분산 이산화규소(Aerosil®) 또는 건조 전분을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
정제 투약 형태는 코팅제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 코팅제는 예를 들어 필름 코팅과 같은 다양한 약제학적 통상적인 방법에 의해 용액 또는 현탁액으로서 정제에 적용될 수 있는, 예를 들어 셀룰로스 유도체(예컨대, HPC(하이드록시프로필셀룰로스), HPMC (하이드록시프로필메틸셀룰로스), MC (메틸셀룰로스), HPMCAS (하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트)), 덱스트린, 전분, 예를 들어 아라비아검과 같은 천연검, 잔탄, 알기네이트, 폴리비닐 알코올, 예를 들어 Eudragit®와 같은 폴리메타크릴레이트 및 이의 유도체의 군에서 유래된 것과 같은 필름-형성 중합체이다. 일반적으로 코팅제는 존재하는 임의의 필름-형성 중합체 이외에, 친수화제, 가소제, 계면활성제, 염료 및 예를 들어 이산화티타늄과 같은 백색 안료와 같은 하나 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있는 용액/현탁액으로서 적용된다.
당업자는 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제가 다른 부형제와 함께 사용될 수 있도록 그리고 활성 제약 성분과 결합하거나 분해를 일으키지 않도록 선택된다는 것을 쉽게 인식할 것이다.
본 발명의 약제학적 제형은 바람직하게는 고체 제형으로 제공된다. 일반적으로, 상온에서 고체인 폴리에틸렌 글리콜(예: 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하는 제형이 액체 폴리에틸렌 글리콜(예: 약 25℃ 이하의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하는 제형에 비해 개선된 안정성을 가질 것으로 예상된다. 고상에서 분자 이동성이 감소하면 반응 속도가 감소하므로, 액상의 분자에 비해 분해가 느리다.
약제학적 제형은 하기 단계에 의해 수득될 수 있다.
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 용융물을 형성하는 단계로서, 폴리에틸렌 글리콜을 빙점보다 높은 온도까지 가열하는 것을 포함하는 용융물 형성 단계; 및
b) 용융물을 폴리에틸렌 글리콜의 빙점 아래로 냉각하는 단계.
약제학적 제형의 성분에 관한 상기 임의의 논의가 본 발명의 임의의 다른 양태 및 구현예에 적용될 수 있음은 이해될 것이다. 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 제형의 폴리에틸렌 글리콜, 결정화 속도 억제제, API, 및/또는 임의의 다른 성분의 임의의 구현예는 본 발명의 약제학적 제형에서 조합되어 존재할 수 있다.
활성 제약 성분
활성 제약 성분은 생리적 기능의 회복, 교정, 또는 조정을 위해 또는 의학적 진단을 위해 약리학적, 면역학적, 또는 대사적 작용을 발휘하는 성분이다. 이들의 예는 다음과 같다:
- 진통제 및 항염증제;
- 항부정맥제;
- 항균제 및 항원충제;
- 항응고제;
- 항우울제;
- 항당뇨제;
- 항간질제;
- 항진균제;
- 항히스타민제;
- 항고혈압제;
- 항무스카린제;
- 항신생물제 및 항대사물질;
- 항편두통제;
- 항파킨슨제;
- 항정신병제, 최면제 및 진정제;
- 항뇌졸중제;
- 진해제;
- 항바이러스제;
- 베타-아드레날린수용체 차단제;
- 심근수축제;
- 코르티코스테로이드;
- 소독제;
- 이뇨제;
- 효소;
- 에센셜 오일;
- 위장 작용제;
- 지질 조절제;
- 국소 마취제;
- 오피오이드 진통제;
- 부교감신경작용제 및 항치매제;
- 성호르몬;
- 자극제;
- 혈관확장제.
본 발명은
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분; 및
c) 결정화 속도 억제제
를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
일 구현예에서, API는 상기 폴리에틸렌 글리콜의 빙점보다 5℃ 높은 온도에서 용융된 폴리에틸렌 글리콜에 가용성이다.
용해도는 폴리에틸렌 글리콜의 빙점보다 높은 온도에서 측정되거나 핫 스테이지 현미경을 사용하여 측정될 수 있다.
특히, API는 본 발명의 제형에 치료 유효 용량의 API가 투여될 수 있기에 충분히 용융 폴리에틸렌 글리콜에 가용성이다. 특히, 제형 중의 API 용해도는 제형 중의 원하는 농도로 용해 상태에서 장기간의 물리적 안정성을 보장하기에 충분하다. API의 농도는 치료 유효 용량에 도달하기 위해 환자가 복용해야 하는 특정 투약 형태의 크기(예: 캡슐 크기 및 수)를 제한하는 데 필요한 것으로 간주되는 것만큼 높을 수 있다. 예를 들어, 삼키기 쉽게 하기 위해 최대 크기 00의 캡슐 크기(투약 형태 부피 = 1 mL)가 권장되는 경우 및 예상 목표 치료 용량이 최대 1 g인 경우, 환자가 치료 효과적인 목표 용량에 도달하기 위해서는 1일 200 mg/투약 형태 제형의 5개 캡슐이 바람직할 것이다. 따라서, 이 예에서, API는 제형에서 200 mg/mL 이상의 용해도를 가질 것이다. 더 낮은 용해도는 예상 치료 유효 용량에 도달하기 위한 캡슐 수의 증가를 나타낼 것이다.
API는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 약 1, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 또는 350 mg/mL 이상의 용해도를 가질 수 있다. API는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 약 1, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg/mL 이상의 용해도를 가질 수 있다. API는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 1~400 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 1~350 mg/mL 범위, 구체적으로는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 1~300 mg/mL 범위, 더 구체적으로는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 1~250 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 20~400 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 20~350 mg/mL 범위, 구체적으로는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 20~300 mg/mL 범위, 더 구체적으로는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 20~250 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 100~400 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 100~350 mg/mL 범위, 구체적으로는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 100~300 mg/mL 범위, 더 구체적으로는 50℃의 온도에서 PEG1500 중 100~250 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 약 1, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 또는 350 mg/mL 이상의 용해도를 가질 수 있다. API는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 약 1, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg/mL 이상의 용해도를 가질 수 있다. API는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 1~400 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 1~350 mg/mL 범위, 구체적으로는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 1~300 mg/mL 범위, 더 구체적으로는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 1~250 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 20~400 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 20~350 mg/mL 범위, 구체적으로는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 20~300 mg/mL 범위, 더 구체적으로는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 20~250 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 100~400 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 100~350 mg/mL 범위, 구체적으로는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 100~300 mg/mL 범위, 더 구체적으로는 53℃의 온도에서 PEG1500 중 100~250 mg/mL 범위의 용해도를 가질 수 있다. API는 50℃의 온도에서 5% PVPVA 함유 PEG1500 혼합물 중 375~400 mg/mL의 용해도를 가질 수 있다. API는 53℃의 온도에서 5% PVPVA 함유 PEG1500 혼합물 중 375~400 mg/mL의 용해도를 가질 수 있다.
용해도는 (육안 평가를 이용하는 범위 내에서) 고전적인 진탕 플라스크 측정을 이용해 측정될 수 있다. 이 방법은 일반적으로 50℃에서의 측정에 사용된다.
용해도는 핫 스테이지 현미경 또는 시차 주사 현미경(DSC)을 사용하여 측정될 수 있다. 이 방법은 일반적으로 실온에서의 용해도 측정에 사용된다.
일 구현예에서, API는 물에 대한 용해도가 낮다. 일 구현예에서, API는 물에서 최대 약 50, 20, 10, 1, 0.1, 0.01, 또는 0.001 mg/mL의 용해도를 갖는다. 용해도는 진탕 플라스크 방법을 사용하여 예를 들어 25℃ 또는 50℃에서 측정될 수 있다. 미국 약전("General notices and Requirements"장(페이지 정보 USP42-NF37 2S - 9081; 섹션 5.30 Description and Solubility))에 정의된 바와 같이, API는 난용성(API 1부당 물 30 내지 100부), 약간 가용성(API 1부당 물 100 내지 1000부), 매우 약간 가용성(API 1부당 1000 내지 10,000부), 또는 실질적으로 불용성(API 1부당 물 10,000부 초과)으로 정의될 수 있다.
특히, API는 약제학적 제형에서 비정질 형태 또는 용해 상태(즉, 분자 분산체)이다.
활성 제약 성분(API)은 MALT1 억제제일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 구현예는 활성 제약 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00008
식에서,
R1은
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
ii) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 1개 이하의 헤테로원자가 O 또는 S가 되도록 함유하는 9 내지 10원의 헤테로아릴(이때, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-에톡시에틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸티오, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-디옥사닐, 아미노카보닐, 메틸카보닐, 메틸아미노카보닐, 옥소, 1-(t-부톡시카보닐)아제티딘-2-일, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-4알킬, 1-메톡시-에틸, 디플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이고(단, 어떤 경우에도 G1과 G2 중 하나만 N임);
R3은 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸카보닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 G1이 N인 경우, R3은 추가로 C1-4알콕시카보닐로부터 선택되고;
R4는
i) 수소(G2가 N인 경우);
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 시클로프로필옥시;
v) 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 2-아미노-피리미딘-4-일, 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 옥소, C1-4알킬, 카복시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (디메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
vi) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
vii) 4-메틸-피페라진-1-일카보닐;
viii) (4-아미노부틸)아미노카보닐;
ix) (4-아미노)부톡시;
x) 4-(4-아미노부틸)-피페라진-1-일카보닐;
xi) 메톡시카보닐;
xii) 5-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일아미노카보닐;
xiii) 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일;
xiv) 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일;
xv) 2-옥소피롤리딘-1-일;
xvi) (E)-(4-아미노부트-1-엔-1-일-아미노카보닐;
xvii) 디플루오로메톡시; 및
xviii) 모르폴린-4-일카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메틸설포닐, 시아노, C1-4알킬, 에티닐, 모르폴린-4-일, 트리플루오로메틸, 하이드록시에틸, 메틸카보닐, 메틸설피닐, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 메틸티오, 및 1,1-디플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 함께 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 8-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디옥솔로[4,5]피리딘-5-일, 1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일, 2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일, 1-옥소이소인돌린-5-일, 또는 2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일, 1H-인다졸-5-일을 형성할 수 있고;
R6은 수소, C1-4알킬, 플루오로, 2-메톡시-에톡시, 클로로, 시아노, 또는 트리플루오로메틸이고;
R7은 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 구현예는 활성 제약 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00009
식에서,
AA) R1은
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 또는
ii) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 1개 이하의 헤테로원자가 O 또는 S가 되도록 함유하는 9 내지 10원의 헤테로아릴(이때, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-디옥사닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 옥소, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이거나;
BB) R1은
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 또는
ii) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 1개 이하의 헤테로원자가 O 또는 S가 되도록 함유하는 9 내지 10원의 헤테로아릴(이때, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 옥소, 테트라하이드로퓨란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이거나;
CC) R1은
i) 아미노 또는 플루오로 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 또는
ii) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 1개 이하의 헤테로원자가 O 또는 S가 되도록 함유하는 9 내지 10원의 헤테로아릴(이때, ii)의 상기 헤테로아릴은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 3-하이드록시아제티디닐, 또는 옥소로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이거나;
DD) R1은
i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일, 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 또는
ii) 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-8-일, 퀴놀린-7-일, 신놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-8-일, 프탈라진-1-일, 나프티리딘-5-일, 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 퓨로[3,2-c]피리딘-4-일, 퓨로[2,3-c]피리딘-7-일, 퀴녹살린-5-일, 1H-인다졸릴퓨로[3,2-b]피리딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-아미노이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 1-하이드록시이소퀴놀린-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일, 티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일, 1-아미노-8-플루오로이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로이소퀴놀린-4-일, 1-시아노이소퀴놀린-5-일, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일, 7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-c]피리딘-7-일, 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카보닐-이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로이소퀴놀린-4-일, 2-(디플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 7-(디플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 1-시아노이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일, 1-(메톡시메틸)이소퀴놀린-4-일, 1-플루오로이소퀴놀린-4-일, 1-(디플루오로메틸)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2(R)-일)이소퀴놀린-4-일, 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 2-(아미노카보닐)퀴놀린-4-일, 1H-인다졸-7-일, 1-(1,4-디옥산-2-일)이소퀴놀린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-클로로이소퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 2-아미노벤조[d]티아졸-7-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 1,7-나프티리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-5-일, (N-(메틸)포름아미도)메틸)이소퀴놀린-4-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일, 1,5-나프티리딘-4-일, 5-옥소피롤리딘-2-일이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 1-(4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 1-(1,1-디플루오로에틸)이소퀴놀린-4-일, 1-(1( * S)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일, 4-플루오로이소퀴놀린-1-일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일, 5-플루오로퀴놀린-8-일, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 2-메틸퓨로[3,2-b]피리딘-7-일, 8-(디플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로퓨란-2R-일)이소퀴놀린-4-일, 1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일, 2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메톡시퀴놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일, 2-(디플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-(1-에톡시에틸)이소퀴놀린-4-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일, 2-메틸벤조[d]티아졸-7-일, 2-아세틸퀴놀린-4-일, 1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-메톡시이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 1-(피롤리딘-2-일)이소퀴놀린-4-일, 4-(디플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-아세틸이소퀴놀린-5-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)이소퀴놀린-4-일, 1-에톡시이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1-아미노이소퀴놀린-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-4-일, 2-아미노퀴놀린-4-일, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-3-일)이소퀴놀린-4-일, 2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-4-일, 1-(1(S)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일, 2-(테트라하이드로퓨란-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-5-일, 1,6-나프티리딘-4-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-아미노카보닐-퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-5-일, 1-아미노이소퀴놀린-5-일, 2-메톡시퀴놀린-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일, 2-(디플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)이소퀴놀린-5-일, 1,5-비스(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-5-일, 및 1-(1-t-부톡시카보닐아제티딘-2-일)이소퀴놀린-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이거나;
EE) R1은
i) 나프탈렌-1-일 또는 4-플루오로나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 또는
ii) 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 퓨로[3,2-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 퓨로[2,3-c]피리딘-7-일, 벤조퓨란-4-일 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카보닐-이소퀴놀린-4-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로이소퀴놀린-4-일, 2-(디플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 1-아미노이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 7-(디플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 1-시아노이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-5-일, 및 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
FF) R2는 메틸, 이소프로필, 시아노, 브로모, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
GG) R2는 메틸, 이소프로필, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
HH) R2는 트리플루오로메틸이고;
II) R3은 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸카보닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메탄설포닐, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 G1이 N인 경우, R3은 추가로 C1-4알콕시카보닐로부터 선택되거나;
JJ) R3은 트리플루오로메틸, 시아노, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
KK) G2는 N 또는 C(R3)이거나(이때, R3은 클로로임);
LL) G2는 N이고;
MM) R4는
i) 수소(G2가 N인 경우);
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 시클로프로필옥시;
v) 카복시;
vi) 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 및 피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1-4알킬, 카복시, 메톡시카보닐, 하이드록시메틸, 아미노카보닐, (디메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
vii) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
viii) 4-메틸-피페라진-1-일카보닐;
ix) (4-아미노부틸)아미노카보닐;
x) (4-아미노)부톡시;
xi) 메톡시카보닐;
xii) 5-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일아미노카보닐;
xiii) 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일; 및
xiv) 모르폴린-4-일카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
NN) R4는
i) 수소;
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 시클로프로필옥시;
v) 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 하이드록시메틸, 아미노카보닐, (디메틸아미노)메틸, 아미노, 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
vi) (4-아미노)부톡시;
vii) 메톡시카보닐;
viii) 5-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일아미노카보닐; 및
ix) 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
OO) R4는
i) 메톡시;
ii) 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-카복시-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-((디메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메톡시카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-아미노카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일,1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-시아노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 5-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-테트라졸-5-일, 4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 및 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴; 및
iii) 메톡시카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
PP) R4는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-카복시-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-((디메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메톡시카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-아미노카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일,1-메틸-1H-피라졸-3-일, 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
QQ) R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 또는 8-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 형성할 수 있거나;
RR) R5는 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 또는 8-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 형성할 수 있거나;
SS) R5는 수소, 클로로, 브로모, 또는 시아노이거나;
TT) R5는 수소, 클로로, 또는 시아노이고;
UU) R6은 수소 또는 메틸이고;
VV) R7은 수소이고,
전술된 구현예 AA) 내지 VV)의 임의의 조합이 가능하고, 단 동일한 치환기의 서로 다른 구현예가 조합되는 조합이 배제되는 것으로 이해되며, 어떤 경우에도 G1과 G2 중 하나만 N이다.
본 발명의 구현예는 활성 제약 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00010
식에서,
R1은
i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일, 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 및
ii) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 1개 이하의 헤테로원자가 O 또는 S가 되도록 함유하는 9 내지 10원의 헤테로아릴(이때, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-디옥사닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 옥소, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 이소프로필, 시아노, 브로모, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이고(단, 어떤 경우에도 G1과 G2 중 하나만 N임);
R3은 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸카보닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메탄설포닐, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 G1이 N인 경우, R3은 추가로 C1-4알콕시카보닐로부터 선택되고;
R4는
i) 수소(G2가 N인 경우);
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 시클로프로필옥시;
v) 카복시;
vi) 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 및 피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1-4알킬, 카복시, 메톡시카보닐, 하이드록시메틸, 아미노카보닐, (디메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
vii) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
viii) 4-메틸-피페라진-1-일카보닐;
ix) (4-아미노부틸)아미노카보닐;
x) (4-아미노)부톡시;
xi) 메톡시카보닐;
xii) 5-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일아미노카보닐;
xiii) 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일; 및
xiv) 모르폴린-4-일카보닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 또는 8-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 메틸이고;
R7은 수소이다.
본 발명의 구현예는 활성 제약 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00011
식에서,
R1은
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 또는
ii) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 1개 이하의 헤테로원자가 O 또는 S가 되도록 함유하는 9 내지 10원의 헤테로아릴(이때, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 옥소, 테트라하이드로퓨란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 이소프로필, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이고(단, 어떤 경우에도 G1과 G2 중 하나만 N임);
R3은 트리플루오로메틸, 시아노, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
i) 수소;
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 시클로프로필옥시;
v) 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 하이드록시메틸, 아미노카보닐, (디메틸아미노)메틸, 아미노, 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
vi) (4-아미노)부톡시;
vii) 메톡시카보닐;
viii) 5-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일아미노카보닐; 및
ix) 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 클로로, 브로모, 또는 시아노이고;
R6은 수소 또는 메틸이고;
R7은 수소이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
R1이 이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트리플루오로메틸이고, G1이 C(R4)이고(이때, R4는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일임), G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
R1이 이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트리플루오로메틸이고, G1이 C(R4)이고(이때, R4는 1H-이미다졸-1-일임), G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물;
R1이 이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트리플루오로메틸이고, G1이 C(R4)이고(이때, R4는 1H-1,2,3-트리아졸-1-일임), G2가 N이고, R5가 수소인 화합물; 및
R1이 이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트리플루오로메틸이고, G1이 C(R4)이고(이때, R4는 수소임), G2가 N이고, R5가 플루오로인 화합물.
본 발명의 구현예는 활성 제약 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00012
식에서,
R1은
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
ii) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 1개 이하의 헤테로원자가 O 또는 S가 되도록 함유하는 9 내지 10원의 헤테로아릴(이때, ii)의 상기 헤테로아릴은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 옥소, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 이소프로필, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이고(단, 어떤 경우에도 G1과 G2 중 하나만 N임);
R3은 트리플루오로메틸, 시아노, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
i) 메톡시;
ii) 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-카복시-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-((디메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메톡시카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-아미노카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일,1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-시아노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 5-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-테트라졸-5-일, 4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 및 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴; 및
iii) 메톡시카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 클로로, 또는 시아노이고;
R6은 수소 또는 메틸이고;
R7은 수소이다.
본 발명의 구현예는 활성 제약 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00013
식에서,
R1은
i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일, 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 및
ii) 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-8-일, 퀴놀린-7-일, 신놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-8-일, 프탈라진-1-일, 나프티리딘-5-일, 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 퓨로[3,2-c]피리딘-4-일, 퓨로[2,3-c]피리딘-7-일, 퀴녹살린-5-일, 1H-인다졸릴퓨로[3,2-b]피리딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-아미노이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 1-하이드록시이소퀴놀린-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일, 티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일, 1-아미노-8-플루오로이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로이소퀴놀린-4-일, 1-시아노이소퀴놀린-5-일, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일, 7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-c]피리딘-7-일, 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카보닐-이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로이소퀴놀린-4-일, 2-(디플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 7-(디플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 1-시아노이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일, 1-(메톡시메틸)이소퀴놀린-4-일, 1-플루오로이소퀴놀린-4-일, 1-(디플루오로메틸)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2(R)-일)이소퀴놀린-4-일, 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 2-(아미노카보닐)퀴놀린-4-일, 1H-인다졸-7-일, 1-(1,4-디옥산-2-일)이소퀴놀린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-클로로이소퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 2-아미노벤조[d]티아졸-7-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 1,7-나프티리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-5-일, (N-(메틸)포름아미도)메틸)이소퀴놀린-4-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일, 1,5-나프티리딘-4-일, 5-옥소피롤리딘-2-일이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 1-(4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 1-(1,1-디플루오로에틸)이소퀴놀린-4-일, 1-(1( x S)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일, 4-플루오로이소퀴놀린-1-일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일, 5-플루오로퀴놀린-8-일, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 2-메틸퓨로[3,2-b]피리딘-7-일, 8-(디플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로퓨란-2R-일)이소퀴놀린-4-일, 1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일, 2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메톡시퀴놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일, 2-(디플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-(1-에톡시에틸)이소퀴놀린-4-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일, 2-메틸벤조[d]티아졸-7-일, 2-아세틸퀴놀린-4-일, 1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-메톡시이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 1-(피롤리딘-2-일)이소퀴놀린-4-일, 4-(디플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-아세틸이소퀴놀린-5-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)이소퀴놀린-4-일, 1-에톡시이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1-아미노이소퀴놀린-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-4-일, 2-아미노퀴놀린-4-일, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-3-일)이소퀴놀린-4-일, 2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-4-일, 1-(1(S)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일, 2-(테트라하이드로퓨란-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-5-일, 1,6-나프티리딘-4-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-아미노카보닐-퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-5-일, 1-아미노이소퀴놀린-5-일, 2-메톡시퀴놀린-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일, 2-(디플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)이소퀴놀린-5-일, 1,5-비스(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-5-일, 및 1-(1-t-부톡시카보닐아제티딘-2-일)이소퀴놀린-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 트리플루오로메틸이고;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이고(단, 어떤 경우에도 G1과 G2 중 하나만 N임);
R3은 트리플루오로메틸, 시아노, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-카복시-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-((디메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메톡시카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-아미노카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일,1-메틸-1H-피라졸-3-일, 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 클로로, 브로모, 또는 시아노이고;
R6은 수소 또는 메틸이고;
R7은 수소이다.
본 발명의 구현예는 활성 제약 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00014
식에서,
R1은
i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일, 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 및
ii) 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 퓨로[3,2-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 퓨로[2,3-c]피리딘-7-일, 벤조퓨란-4-일 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카보닐-이소퀴놀린-4-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로이소퀴놀린-4-일, 2-(디플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 1-아미노이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일, 7-(디플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 1-시아노이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이소퀴놀린-5-일, 및 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 트리플루오로메틸이고;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이고(단, 어떤 경우에도 G1과 G2 중 하나만 N임);
R3은 트리플루오로메틸, 시아노, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-카복시-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-((디메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메톡시카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-아미노카보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일,1-메틸-1H-피라졸-3-일, 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 클로로, 또는 시아노이고;
R6은 수소 또는 메틸이고;
R7은 수소이다.
본 발명의 추가 구현예는 활성 제약 성분이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함한다:
N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸이소퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조퓨란-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(1-메톡시에틸)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-시아노-5-플루오로피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
메틸 3-클로로-5-(3-클로로-5-(1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피콜린아미도)피콜리네이트;
N-(5-클로로-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1-(이소퀴놀린-1-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-시아노-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로퀴놀린-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-인다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-아미노부틸)-3-클로로-5-(1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피콜린아미드;
1-(이소퀴놀린-4-일)-N-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
메틸 6-클로로-4-(1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피콜리네이트;
메틸 4-(1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피콜리네이트
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-시클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-에톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(4-아미노부톡시)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(8-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-시클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(신놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퓨로[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,6-나프티리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(4-(4-아미노부틸)피페라진-1-카보닐)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(프탈라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
tert-부틸 2-(5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-일)아제티딘-1-카복실레이트;
N-(3-(메틸설포닐)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1,5-비스(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-(아제티딘-2-일)이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-(메틸설포닐)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(2,5-디메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-메틸-6-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2,5-디에틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(디플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-클로로퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-클로로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로퓨란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,6-나프티리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(* R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(* R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로퓨란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(5-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산;
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-(아제티딘-3-일)이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산;
N-(5-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-아미노부틸)-3-시아노-5-(1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피콜린아미드;
2-시아노-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)벤조산
N-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-아미노퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-메틸-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-에톡시이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-(아제티딘-2-일)이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아세틸이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(디플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(피롤리딘-2-일)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(2,5-디메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-시아노-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-아세틸퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-에톡시에틸)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
메틸 1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트
1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-에틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(디플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2,5-디메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
3-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
메틸 2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트;
N-(5-시아노-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
메틸 3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피콜리네이트;
N-(6-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-(디플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸퓨로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(디플루오로메틸)이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1,1-디플루오로에틸)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
5-클로로-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-플루오로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(5-옥소피롤리딘-2-일)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
메틸 3-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트;
N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,5-나프티리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(5-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(4-(아미노메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-((N-메틸포름아미도)메틸)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,7-나프티리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-아미노벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-아미노벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
5-브로모-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-(1,4-디옥산-2-일)이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-인다졸-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(벤조[d]티아졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-브로모-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(디플루오로메틸)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-플루오로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메톡시메틸)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(1-하이드록시에틸)퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]이소티아졸-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 6-옥사이드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴나졸린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(8-플루오로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(디플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로퓨란-2-일)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(디플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(8-플루오로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]옥사졸-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(8-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린 1-옥사이드;
N-(5-시아노-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
메틸 2-시아노-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)벤조에이트;
N-(6-(5-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(4-시아노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
메틸 2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트;
N-(5-클로로-6-(4-((디메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-브로모-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-시아노이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노-8-플루오로이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(4-아미노나프탈렌-1-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노-8-플루오로이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퓨로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-에티닐-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-시아노티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
4-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-시클로프로필티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-메틸티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-시아노티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-N-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
3-클로로-N,N-디메틸-5-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피콜린아미드
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(2-시아노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
3-클로로-N-메틸-5-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피콜린아미드;
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)-N-(6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
메틸 3-클로로-5-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미도)피콜리네이트;
1-(8-플루오로이소퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드; 및
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로퓨란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드.
특히, API는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
특히, API는 비정질 상태 또는 용해 상태(즉, 분자 분산체)의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
특히, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하는 공정에서 출발 물질로 사용되는 API는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태이고; 본원에 정의된 바와 같은 최종 약제학적 제형 또는 고체 투약 형태 중의 API는 비정질 형태 또는 용해 상태의 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
화학식 I의 화합물은 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드일 수 있다. 화합물 A는 하기 구조에 해당한다:
[화합물 A]
Figure pct00015
API는 화합물 A 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. API는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. API는 용매화된 형태의, 예를 들어 일수화물로서의 화합물 A일 수 있다. 특히, API는 화합물 A이다. 특히, API는 비정질 형태 또는 용해 상태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 특히, API는 비정질 형태 또는 용해 상태의 화합물 A이다.
특히, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하는 공정에서 출발 물질로 사용되는 API는 용매화된 형태의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이고; 최종 약제학적 제형 또는 고체 투약 형태 중의 API는 비정질 형태 또는 용해 상태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
특히, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하는 공정에서 출발 물질로 사용되는 API는 용매화된 형태의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이고; 최종 약제학적 제형 또는 고체 투약 형태 중의 API는 비정질 형태 또는 용해 상태(즉, 분자 분산체)의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
특히, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하는 공정에서 출발 물질로 사용되는 API는 화합물 A 일수화물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이고; 최종 약제학적 제형 또는 고체 투약 형태 중의 API는 비정질 형태 또는 용해 상태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
특히, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하는 공정에서 출발 물질로 사용되는 API는 화합물 A 일수화물이고; 최종 약제학적 제형 또는 고체 투약 형태 중의 API는 화합물 A이다
특히, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하는 공정에서 출발 물질로 사용되는 API는 화합물 A 일수화물이고; 최종 약제학적 제형 또는 고체 투약 형태 중의 API는 비정질 형태 또는 용해 상태의 화합물 A이다.
화학식 I의 화합물은 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2018/119036에 개시된 절차에 따라 합성될 수 있다.
활성 제약 성분에 관한 상기 임의의 논의가 본원에 기재된 약제학적 제형, 고체 투약 형태, 공정, 및 치료의 임의의 구현예에 적용될 수 있음은 이해될 것이다. 예를 들어, MALT1 억제제에 대한 모든 언급은 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태를 지칭할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 화합물 A이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 비정질 형태 또는 용해 상태의 MALT1 억제제이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 비정질 형태 또는 용해 상태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 비정질 형태 또는 용해 상태의 화합물 A이다.
고체 투약 형태
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하는 고체 투약 형태를 제공한다.
고체 투약 형태는 약제학적 제형을 캡슐화하는 캡슐을 포함할 수 있다. 캡슐은 경질 캡슐일 수 있다. 경질 캡슐은 젤라틴 캡슐(예: ConiSnap®, Licaps®, 또는 Quali-G™) 또는 하이프로멜로스 캡슐(예: Vegicap®, VCaps®, VCaps® Plus, 또는 Quali-V®)일 수 있다. 경질 캡슐은 제형의 단위 용량을 캡슐화한다.
투약 형태는 경구 투약 형태(예를 들어, 경구 투여용 캡슐)일 수 있다. 대안적으로, 투약 형태는 장관 투약 형태일 수 있다.
일반적으로, 경질 캡슐(예: 경질 젤라틴 캡슐)은 2개의 부분 캡슐 쉘을 포함하며, 그 중 하나는 먼저 제형으로 채워지고, 다른 하나는 망원경 접이 방식으로 첫 번째 부분에 연결되어 캡슐을 닫는다. 2개의 부분 캡슐 쉘은 일반적으로 두 쉘 사이의 계면에 용매(예: 물 또는 수성 에탄올)를 적용하여 함께 접착시켜 2개의 부분 쉘 사이에 결합을 생성한다.
이는 연질 캡슐이 형성될 때 절반 캡슐 쉘 사이에 제형이 밀폐되는 연질 젤라틴 캡슐에 사용되는 제조 공정과 다르다.
경질 젤라틴(경질 젤) 캡슐은 일반적으로 고체, 반고체, 및 일부 상용성 액체 제형에 사용되는 반면, 연질 젤라틴(연질 젤) 캡슐은 일반적으로 액체 제형에 사용된다. 일부 제형에는 경질 젤 캡슐이 바람직할 수 있다. 연질 젤 캡슐은 경질 젤 캡슐보다 더 높은 비율의 물을 함유한다. 이는 연질 젤이 난수용성 API의 액체 제형을 함유하는 경우 문제를 일으킬 수 있다. 연질 젤 캡슐에서 제형으로 침출되는 물은 해당 캡슐에 대한 최대 약물 로딩을 낮출 수 있다. 연질 젤 캡슐에 비해 경질 젤 캡슐을 사용할 때 난수용성 약물에 대해 더 높은 최대 약물 로딩을 달성할 수 있다.
또한, 경질 젤 캡슐은 블리스터의 포일을 강제로 통과할 때 캡슐이 파열될 위험이 더 낮기 때문에 연질 젤 캡슐보다 블리스터 팩에서 더 쉽게 사용될 수 있다.
고체 투약 형태는 대안적으로 정제일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 고체 투약 형태(예: 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐)는 평균적인(70 kg) 인간에 대해 1일 약 1 내지 약 (4x)의 요법에서 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg의 API, 또는 그 사이의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 API, 또는 그 사이의 임의의 특정 양 또는 범위, 또는 더 구체적으로는, 약 10 mg 내지 약 500 mg의 API, 또는 그 사이의 임의의 특정 양 또는 범위의 API를 함유할 수 있지만, 치료되는 질환, 증후군, 병태, 및 장애에 따라 상기 API에 대한 치료 유효량이 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다.
본원에 기재된 바와 같은 고체 투약 형태(예: 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐)는 약 2 내지 약 1000 mg의 API를 함유할 수 있다. API가 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 A)인 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 2 내지 약 1000 mg 또는 약 10 내지 약 200 mg의 화합물 A를 포함할 수 있다. 고체 투약 형태는 2, 10, 50, 100, 또는 200 mg의 화합물 A를 포함할 수 있다. 고체 투약 형태는 2, 10, 50, 또는 200 mg의 화합물 A를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 고체 투약 형태는 2, 10, 50, 또는 200 mg의 화합물 A를 포함할 수 있다. API가 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태인 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 2 내지 약 1000 mg 또는 약 10 내지 약 200 mg의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함할 수 있다. 고체 투약 형태는 2, 10, 50, 또는 200 mg의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함할 수 있다. 고체 투약 형태는 2, 10, 50, 또는 200 mg의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분; 및
c) 결정화 속도 억제제
를 포함하는 캡슐이다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분;
c) 결정화 속도 억제제; 및
d) 항산화제
를 포함하는 캡슐이다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분; 및
c) 결정화 속도 억제제
를 포함하는 정제이다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분;
c) 결정화 속도 억제제; 및
d) 항산화제
를 포함하는 정제이다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분; 및
c) 결정화 속도 억제제
로 이루어진 캡슐이다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분;
c) 결정화 속도 억제제; 및
d) 항산화제
로 이루어진 캡슐이다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분; 및
c) 결정화 속도 억제제
로 이루어진 정제이다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분;
c) 결정화 속도 억제제; 및
d) 항산화제
로 이루어진 정제이다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는 본 발명의 약제학적 제형을 포함하는 캡슐이다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는 본 발명의 약제학적 제형을 포함하는 정제이다.
일 구현예에서, 고체 투약 형태는 약제학적 제형을 포함하고, 제형은 2, 10, 50, 또는 200 mg의 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드를 포함한다:
Figure pct00016
일 구현예에서, 고체 투약 형태는 약제학적 제형을 포함하고, 제형은 2, 10, 50, 또는 200 mg의 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다.
고체 투약 형태의 캡슐은 결정화 속도 억제제의 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 HPMC 캡슐일 수 있다.
결정화 속도 억제제는 정제 형태의 고체 투약 형태의 일부일 수 있다. 예를 들어, HPMC 정제이다.
본 발명은 또한,
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 및
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분
을 포함하는 고체 투약 형태에 관한 것으로,
고체 투약 형태는 결정화 속도 억제제로 작용하는 캡슐, 예를 들어 HPMC 캡슐이다.
본 발명은 또한,
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 및
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분
으로 이루어진 고체 투약 형태에 관한 것으로,
고체 투약 형태는 결정화 속도 억제제로 작용하는 캡슐, 예를 들어 HPMC 캡슐이다.
본 발명은 또한,
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 및
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분
을 포함하는 고체 투약 형태에 관한 것으로,
고체 투약 형태는 정제 형태이고, 결정화 속도 억제제는 정제, 예를 들어 HPMC 정제의 일부이다.
본 발명은 또한,
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 및
b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분
으로 이루어진 고체 투약 형태에 관한 것으로,
고체 투약 형태는 정제 형태이고, 결정화 속도 억제제는 정제, 예를 들어 HPMC 정제의 일부이다.
경구 투여의 경우, 고체 투약 형태는 특히 약 1.0, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 mg의 API, 특히 약 25 mg 내지 약 500 mg의 API를 함유하는 정제 형태로 제공된다.
경구 투여의 경우, 고체 투약 형태는 특히 약 1.0, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 mg의 API, 특히 약 25 mg 내지 약 500 mg의 API를 함유하는 캡슐 형태로 제공된다.
유리하게는, API는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량이 1일 2회, 3회, 및 4회 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여될 약제학적 제형의 최적 투여량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 진행도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상체 성별, 연령, 체중, 식이, 및 투여 시간을 포함하여, 치료되는 특정 대상체와 관련된 요인으로 인해, 적절한 치료 수준 및 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 용량을 조정할 필요가 있을 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예시이다. 물론 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 타당한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이러한 경우도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하는 공정을 제공한다. 공정은
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 용융물을 형성하는 단계로서, 폴리에틸렌 글리콜을 빙점보다 높은 온도까지 가열하는 것을 포함하는 용융물 형성 단계; 및
b) 용융물을 폴리에틸렌 글리콜의 빙점 아래로 냉각하는 단계를 포함하여,
본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 고체 투약 형태를 제조하는 공정을 제공한다. 공정은
a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 용융물을 형성하는 단계로서, 폴리에틸렌 글리콜을 빙점보다 높은 온도까지 가열하는 것을 포함하는 용융물 형성 단계;
b) 경질 캡슐(예: 젤라틴 또는 하이프로멜로스 캡슐)을 용융물로 충전하는 단계; 및
c) 충전된 캡슐을 폴리에틸렌 글리콜의 빙점 아래로 냉각하는 단계를 포함하여,
본원에 기재된 바와 같은 고체 투약 형태를 제공할 수 있다.
일 구현예에서, 용융물은 불활성 분위기에서 형성된다. 다른 구현예에서, 용융물은 질소 분위기에서 형성된다.
일 구현예에서, 용융물은 항산화제, 예를 들어 all-rac-알파-토코페롤을 추가로 포함한다. 용융물은 본원에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
용융물 형성 단계는 폴리에틸렌 글리콜을 빙점보다 높은 온도까지 가열하는 것을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은 빙점보다 최소 약 5, 10, 또는 15℃ 높은 온도까지 가열될 수 있다. 구체적으로, 폴리에틸렌 글리콜은 빙점 상한보다 최소 5, 10, 또는 15℃ 높은 온도까지 가열될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 빙점보다 최소 약 10℃ 높은 온도까지 가열될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 빙점보다 최대 약 20℃ 높은 온도까지 가열될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 빙점 상한보다 최소 약 10℃ 높은 온도까지 가열될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 빙점 상한보다 최대 약 20℃ 높은 온도까지 가열될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 최대 약 70℃, 예를 들어 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도까지 가열될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 약 60℃의 온도까지 가열될 수 있다.
용융물 형성 단계는 용융 폴리에틸렌 글리콜에 API 및 결정화 속도 억제제를 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 용융물 형성 단계는 폴리에틸렌 글리콜, API, 및 결정화 속도 억제제를 혼합한 후 생성 혼합물을 용융시키는 것을 포함할 수 있다. 두 경우 모두, 용융물 형성 단계는 폴리에틸렌 글리콜을 빙점보다 높은 온도까지 가열하는 것을 포함한다.
특히, 용융물은 반액체 용융물 또는 액체 용융물이다.
특히, 용융물은 액체 용융물이다.
본 발명에 따른 약제학적 제형을 제조하는 공정의 b) 단계에서 출발 물질로 사용되는 API는 구체적으로는 화합물 A 일수화물의 결정질 형태, 더 구체적으로는 16.4, 23.7, 및 25.7° 2θ ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A 일수화물의 결정질 형태이다. X선 분말 회절 패턴은 13.6, 17.9, 22.6, 24.5, 25.2, 및 27.1° 2θ ± 0.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함할 수 있다. X선 분말 회절 패턴은 8.3, 8.6, 11.5, 14.0, 15.4, 17.5, 19.7, 22.0, 22.2, 24.0, 및 29.9° 2θ ± 0.2° 2θ로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 추가로 포함할 수 있다. X선 분말 회절 패턴은 8.3, 8.6, 11.5, 13.6, 14.0, 15.4, 16.4, 17.5, 17.9, 19.7, 22.6, 23.7, 24.5, 25.2, 25.7, 및 27.1° 2θ ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함할 수 있다. X선 분말 회절 패턴은 11.5, 16.4, 19.7, 23.7, 및 25.7° 2θ ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함할 수 있다.
경질 캡슐은 캡슐 충전기 호퍼를 이용하여 충전될 수 있다. 충전기 호퍼는 폴리에틸렌 글리콜의 빙점보다 높은 온도까지 예열될 수 있으며, 그 온도는 전술한 바와 같다.
충전된 캡슐은 약제학적 제형이 응고되도록 폴리에틸렌 글리콜의 빙점 미만의 온도까지 냉각된다. 캡슐은 제형이 확실히 응고되도록 충전 단계 이후 실온(예: 25℃)에 보관될 수 있다.
공정은 캡슐을 병(예: HDPE 병)에 포장한 후 유도 밀봉하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 공정은 캡슐을 블리스터 팩에 밀봉하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이 공정은 고체 투약 형태를 제조하기 위한 통상적인 공정과 비교하여 유리할 수 있다. 용융된 제형은 캡슐에 쉽게 분배된 다음 응고될 수 있다. 이는 일반적으로 고체 제형의 제조와 관련된 단계의 수를 줄인다.
본 발명의 고체 투약 형태는 a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 용융물을 형성하는 단계; 및 b) 용융물을 냉각 질소에 분무하는 단계를 포함하는, 스프레이 응고 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 분무된 용융물은 정제로 압축될 수 있다.
본 발명의 고체 투약 형태는 예를 들어 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제(및 선택적으로 말토덱스트린)를 연속적으로 혼합하고 과립화하는 이축 압출기를 사용하는 스크류 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 생성된 과립은 정제로 압축될 수 있다.
본 발명의 고체 투약 형태는 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제의 용융물을 마그네슘 알루미노메타실리케이트(예: Neusilin®) 또는 실리카와 같은 다공성 점토형 입자 상에 로딩하여, 정제로 압축될 수 있는 분말을 수득함으로써 제조될 수 있다.
고체 투약 형태 및 이의 제조 공정에 관한 상기 임의의 논의가 본원에 기재된 고체 투약 형태, 공정, 및 치료의 임의의 구현예에 적용될 수 있음은 이해될 것이다.
치료 방법
본원에 기재된 약제학적 제형은 약제학적 제형의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에게 요구될 때마다 상기 임의의 투약 형태 및 요법으로 또는 당업계에 확립된 투약 형태 및 요법에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형 및 투약 형태는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료, 완화, 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료, 완화, 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 이러한 치료, 완화, 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물, 및 인간을 포함한 대상체에게 본원에 기재된 제형 또는 투약 형태의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이러한 단계로 이루어진다. 활성 제약 성분이 MALT1 억제제인 구현예에서, 본 발명의 약제학적 제형 및 투약 형태는 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태를 치료, 완화, 및/또는 예방하는 방법에 유용하다.
본 발명의 일 구현예는 MALT1-의존성 또는 MALT1-매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체(이러한 치료를 필요로 하는 동물, 포유동물, 및 인간을 포함함)에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 기재된 약제학적 제형 또는 투약 형태의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, MALT1-의존성 또는 MALT1-매개 질환 또는 병태는 조혈 기원의 암 또는 고형 종양, 예컨대 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 및 기타 B세포 림프종으로부터 선택된다.
특히, 본 발명의 약제학적 제형 및 투약 형태는 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 및 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종과 같은 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료 또는 완화하는 데 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 약제학적 제형 및 투약 형태는 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 약제학적 제형 또는 투약 형태의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 및 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종을 치료 또는 완화하는 데 유용하다.
또한, 본원에 기재된 약제학적 제형 및 투약 형태는 류마티스 관절염(RA), 건선 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신 홍반 루푸스(SLE), 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역질환, 증후군, 장애, 또는 병태를 치료 또는 완화하는 데 유용하다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 제형 및 투약 형태로 치료하여 이익을 얻을 수 있는 암은 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B세포 NHL, 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종 (FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 발데스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구 T세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 모상세포 백혈병, 급성 림프모구 T세포 백혈병, 형질세포종, 면역모구 거대 세포 백혈병, 거핵모구 백혈병, 급성 거핵모구 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 대장/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함한 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협측암, 구강암, 및 GIST(위장관 기질 종양)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 제형 및 투약 형태는 자가면역 및 염증성 장애, 예를 들어 관절염, 염증성 장질환, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 췌장염, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류마티스열, 통풍, 장기 또는 이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편대숙주병, 아토피를 포함한 피부염, 피부근염, 건선, 베체트병, 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 수포성 장애, 항체-매개 혈관염 증후군, 면역복합 혈관염, 알러지 장애, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 부종, 색전증, 섬유증, 유육종증, 고혈압 및 폐기종을 포함한 폐질환, 규폐증, 호흡부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA병, 베릴륨중독증, 및 다발성근염을 포함하나 이에 한정되지 않는, 면역질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 약제학적 제형 또는 투약 형태의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 류마티스 관절염(RA), 건선 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변위부 림프종, 만성 림프구 림프종(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 및 발데스트룀 거대글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 류마티스 관절염(RA), 건선 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 약제학적 제형 또는 투약 형태의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변위부 림프종, 만성 림프구 림프종(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 및 발데스트룀 거대글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 약제학적 제형 또는 투약 형태의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 추가 구현예에서, 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 비호지킨 림프종(NHL)이다. 추가 구현예에서, 비호지킨 림프종(NHL)은 B세포 NHL이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 류마티스 관절염(RA), 건선 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 장애, 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조용으로 본원에 기재된 약제학적 제형에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변위부 림프종, 만성 림프구 림프종(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 및 발데스트룀 거대글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조용으로 본원에 기재된 약제학적 제형에 관한 것이다. 추가 구현예에서, 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 비호지킨 림프종(NHL)이다. 추가 구현예에서, 비호지킨 림프종(NHL)은 B세포 NHL이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 제형 또는 투약 형태는 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 류마티스 관절염(RA), 건선 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 제형 또는 투약 형태는 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변위부 림프종, 만성 림프구 림프종(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 및 발데스트룀 거대글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 추가 구현예에서, 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 비호지킨 림프종(NHL)이다. 추가 구현예에서, 비호지킨 림프종(NHL)은 B세포 NHL이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 제형은 하나 이상의 다른 의약제, 보다 구체적으로는 다른 항암제, 예를 들어 화학요법제, 항증식제, 또는 면역조절제와 조합하여, 또는 암 요법의 보조제, 예를 들어 면역억제제 또는 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 구현예에 대한 변형이 여전히 본 발명의 범위에 속하면서 이루어질 수 있음은 이해될 것이다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 달리 명시되지 않는 한, 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반 시리즈의 일례일 뿐이다.
상기 구현예의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
비제한적인 방식으로 본 발명을 예시하는 다음의 실시예를 이하 언급한다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 예시된 하기 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응식은 예시이므로, 본 발명이 반응식 및 실시예에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예의 목표 화합물과 유사한 화합물은 유사한 경로에 따라 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 약제로서 유용하다. 반응식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나, 당업자의 기술 범위 내의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
API 활성 제약 성분
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BPO 과산화벤조일
Bu 부틸
cat. 촉매
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DMA 디메틸아세트아미드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DSC 시차주사 열량계
Et 에틸
EtOH 에틸 알코올
FaSSIF 금식 상태 모의 장액
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HDPE 고밀도 폴리에틸렌
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LDPE 저밀도 폴리에틸렌
LED 발광 다이오드
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeOH 메틸 알코올
mg 밀리그램
min 분
NH4Cl 염화암모늄
NMP N-메틸-2-피롤리돈
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
PK 약동학
PPh3 트리페닐 포스핀
Pt/C 목탄 상 백금
PVPVA 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체
TMPMgCl·LiCl 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체
TsOH 톨루엔설폰산
rpm 분당 회전수
rt 또는 RT 실온
TBAF 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TMSI 요오도트리메틸실란
t-Bu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로퓨란
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
XRPD X선 분말 회절
R7이 수소인 화학식 Ia의 화합물은 반응식 1에 요약된 공정에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00017
화학식 1A의 카복실산은 카보닐디이미다졸로 처리된 후 화학식 1B의 말론산의 모노에스테르(식에서, R'은 C1-4알킬, 및 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 염기임)로 처리되어 화학식 1C의 케토에스테르를 생성할 수 있다. 아세트산 무수물 중의 트리에틸 오르토포르메이트 또는 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과의 축합은 화학식 1D의 2-에톡시메틸리덴-3-옥소 에스테르(또는 2-(디메틸아미노)메틸리덴-3-옥소 에스테르)를 생성할 수 있다. 화학식 1D의 화합물은 화학식 1E의 히드라진과 반응하여 화학식 1F의 피라졸을 제공할 수 있다. 알코올 공용매의 존재하에 수성 수산화나트륨으로 처리하여 에스테르기의 가수분해를 수행하여 상응하는 카복실산 중간체를 제공할 수 있고, 이는 후속적으로 화학식 1G의 화합물과 아미드 커플링시 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있다. 아미드 커플링은 예를 들어 피리딘 중의 옥시염화인의 존재하에 수행되어 상응하는 산 클로라이드를 제공한 다음, 염기의 존재하에 화학식 1G의 화합물로 처리될 수 있다. 일 구현예에서, 아미드 커플링 반응은 디이소프로필에틸 아민과 같은, 단 이에 한정되지 않는, 염기의 존재하에서, HATU와 같은 적합한 아미드 커플링 시약의 존재하에 수행된다.
대안적으로, 화학식 1F의 피라졸 에스테르는 화학식 1G의 화합물 및 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드로 처리하여 화학식 I의 화합물로 직접 변환될 수 있다.
R7이 수소인 화학식 Ia의 화합물에 대한 대체 경로는 반응식 2에 예시되어 있다.
반응식 2
Figure pct00018
아닐린(1G)은 BOP와 같은 커플링 시약, DIPEA와 같은 염기, 및 NMP와 같은 용매의 존재하에 화학식 2A의 리튬 아세토아세테이트와 커플링되어 화학식 2B의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 2B의 화합물은 TsOH와 같은 산의 존재하에 DMF-DMA(2C)와 반응하거나, AcOH 중의 트리에톡시메탄(2D)과 반응하여 화학식 2E 또는 2F의 화합물을 각각 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 2E 또는 2F의 화합물은 화학식 1E의 히드라진으로 처리되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한, 화학식 1E의 특정 히드라진 중간체의 제조를 예시한다.
반응식 3
Figure pct00019
화학식 3B의 헤테로아릴 아민은 산성 조건에서 아질산나트륨으로 처리하여 헤테로아릴 디아조늄 염으로 변환될 수 있다. 이 중간체는 염화주석(II) 또는 아스코르브산과 같은 환원제를 사용하여 환원되어 화학식 1E의 히드라진을 형성할 수 있다. 시판되지 않는 화학식 3B의 헤테로아릴 아민의 경우, 이들은 수소 및 Pt/C 또는 기타 통상적인 니트로-환원 조건을 이용한 헤테로니트로아렌(3A)의 환원에 의해 액세스될 수 있다(경로 1).
R1-치환 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물은 Xantphos와 같은 리간드, 및 나트륨 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 벤조페논 히드라진과의 팔라듐-촉매 Buchwald Hartwig 커플링을 거쳐 화학식 3D의 히드라진을 형성할 수 있다. 산성 가수분해는 화학식 1E의 히드라진을 제공할 수 있다(경로 2).
R1-치환 보론산은 경로 3에 나타낸 경로에 의해 화학식 1E의 화합물에 대한 전구체로서 작용할 수도 있다. 화학식 3E의 보론산은 디-tert-부틸아조디카복실레이트에 대한 Cu2+-촉매(예: Cu(OAc)2, CH2Cl2 중의 TEA) 첨가를 거쳐 화학식 3F의 중간체를 제공할 수 있고, 이는 산성 조건에서 탈보호되어 화학식 1E의 화합물을 생성할 수 있다. 히드라진 작용기에 대해 오르토- 또는 파라- 위치에 질소 원자를 갖는 화학식 1E-1의 헤테로아릴 히드라진은 할로겐을 히드라진 또는 히드라진 수화물로 직접 치환하여 제조될 수 있다. 시판되지 않는 화학식 3G의 (헤테로) 할로아렌은 mCPBA와 같은 산화제를 사용하여 상응하는 (헤테로)아렌(3I)으로부터 제조되어 N-산화물(3J)(또는 3K)를 형성할 수 있고, 이는 이어서 POCl3 및 DMF, POBr3/DMF, TFAA/TBAF, 또는 TMSI로 처리하여 (헤테로) 할로아렌(3G)으로 변환될 수 있다(경로 4). 대안적으로, 화학식 3H의 할로겐화 (헤테로)아렌이 히드라진과의 팔라듐-촉매 교차 커플링을 거쳐 중간체 1E-2를 직접 제공할 수 있다(경로 5).
반응식 4는 G1이 C(R4)인 중간체 1G-1의 합성에 이용 가능한 여러 경로를 예시한다.
반응식 4
Figure pct00020
화합물 B-1은 DMF와 같은 용매에서 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에 화학식 R4H의 화합물과 반응하여 화학식 4B의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, DMF, 디옥산/물 등과 같은 적합한 용매 또는 용매 시스템에서; Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4를 포함하는(이에 한정되지 않음) 팔라듐 촉매의 존재하에; 화학식 4C의 화합물을 화학식 4D의 붕소 시약 또는 화학식 R4Sn(Bu)3의 주석 시약과 같은 교차 커플링 시약으로 처리하여 화학식 4B의 화합물을 생성할 수 있다. 다른 적합한 경로는 Cs2CO3과 같은 염기와 함께 DMF와 같은 용매에서 CuI와 같은 커플링 시약의 존재하에 화학식 4C의 화합물을 화학식 R4H의 화합물과 반응시켜 화학식 4B의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 화학식 4B의 화합물은 MeOH와 같은 용매에서 NH4Cl의 존재하에 Zn 또는 Fe와 같은 환원제를 사용하여 화학식 1G-1의 화합물로 환원될 수 있다.
반응식 5는 R6이 수소가 아닌 화학식 I의 특정 화합물의 제조를 예시한다.
반응식 5
Figure pct00021
반응식 6은 본 발명의 화학식 I의 특정 화합물의 제조를 예시한다.
반응식 6
Figure pct00022
L이 H인 경우, 화학식 6A, 6C, 및 6E의 화합물의 알킬화는 청색 LED 조사하에 물 및 CH3CN 또는 DMSO 및 TFA의 혼합물에서 과황산암모늄 및 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼 형성을 통해 발생할 수 있다.
대안적으로, L이 H인 경우, 화학식 6A, 6C, 및 6E의 화합물의 알킬화는 청색 LED 조사하에 MEOH 및 TFA에서 BPO 및 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼 형성을 통해 발생할 수 있다.
L이 H인 경우, 화학식 6A, 6C, 및 6E의 화합물의 알킬화는 물 및 CH3CN 또는 DMSO 및 H2SO4의 혼합물에서 철(II)황산염 칠수화물 및 과산화수소로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼 형성을 통해 발생할 수 있다.
L이 아연 설포네이트인 경우, 화학식 6A, 6C, 및 6E의 화합물의 알킬화는 물 및 DCM 및 TFA의 혼합물에서 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼 형성을 통해 발생할 수 있다.
마찬가지로, L이 -COOH 또는 BF3-염인 경우, 화학식 6A, 6C, 및 6E의 화합물의 알킬화는 물 및 DCM 또는 CH3CN 또는 DMSO 또는 디옥산 및 TFA의 혼합물에서 과황산암모늄 및 질산은으로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼 형성을 통해 발생할 수 있다.
화학식 6A, 6C, 및 6E의 화합물은 또한 DCM 또는 THF에서 m-CPBA와 같은 산화제로 처리되어 상응하는 N-산화물로 변환될 수 있다. 상기 N-산화물은 선택적으로 THF와 같은 용매에서 트리메틸실릴 시안화물 및 DBU를 사용하여 상응하는 오르토-CN 유도체로 변환될 수 있다. 상기 N-산화물은 또한 토실무수물, Na2CO3, 및 적절하게 치환된 알킬-OH 또는 시클로알킬-OH 시약의 작용에 의해 알콕시 또는 시클로알콕시 유도체로 변환될 수 있다.
대안적으로, 화학식 6A, 6C, 및 6E의 화합물의 N-산화물은 선택적으로 CHCl3와 같은 용매에서 POCl3의 작용에 의해 상응하는 오르토-클로로 유도체로 변환될 수 있고, 이는 본 발명의 C1-6알킬티오, C1-6시클로알킬티오, 및 황-결합 헤테로환 고리의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다. 유사하게, 오르토-클로로 유도체는 적절하게 치환된 아민과 반응하여 본 발명의 C1-6알킬아미노, C1-6시클로알킬아미노, 또는 N-결합 헤테로환 고리를 제공할 수 있다. 또는, 오르토-클로로 유도체는 후속 단계에서, 적절하게 치환된 상응하는 알킬- 또는 시클로알킬-보론산과 스즈키형 반응을 거쳐 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2018/119036에 개시된 절차에 따라 합성될 수 있다.
실시예
실시예 1: 결정질 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)- N -[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1 H -피라졸-4-카복사미드(화합물 A) 일수화물의 제조
WO 2018/119036의 실시예 158에 기재된 합성 방법과 유사한 절차에 의해 얻은 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카복사미드(100 g)를 에탄올(150~170 mL) 및 에틸 아세테이트(80~100 mL)와 함께 플라스크(R1)에 채웠다. 수득된 혼합물을 40~50℃까지 가열하고 0.5~2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(4~7 mL)을 첨가하고 Karl Fischer 적정으로 물 함량을 측정하였다. R1의 내용물을 40~55℃까지 가온시키고, 40~55℃로 예열된 제2 플라스크(R2)에 여과하였다. R1을 40~50℃에서 에틸 아세테이트(80~100 mL)로 헹구고, 내용물을 R2에 여과하였다. 40~55℃를 유지하면서 n-헵탄(340~410 mL)을 약 20~40분 내에 R2에 채웠다. 수득된 용액에 화합물 A의 결정질 일수화물 1.9~2.1 g을 시딩하고, 수득된 혼합물을 40~55℃에서 4~8시간 동안 교반하였다. 40~55℃를 유지하면서 n-헵탄(680~750 mL)을 10~15시간 내에 첨가하고, 수득된 혼합물을 40~55℃에서 추가로 2~5시간 동안 교반한 후, 7~13시간 동안 20~25℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 20~25℃에서 12~18시간 동안 교반한 후, 여과하고, n-헵탄(180~250 mL)으로 세척하였다. 45~55℃에서 15~22시간 동안 진공 건조시킨 후, 결정질 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카복사미드 일수화물을 80% 수율로 수득하였다.
실시예 1b: 결정질 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)- N -[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1 H -피라졸-4-카복사미드(화합물 A) 일수화물의 제조
WO 2018/119036의 실시예 158에 기재된 합성 방법과 유사한 절차에 의해 얻은 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카복사미드 일수화물(25 g)을 물(2.5~4.5 mL) 및 이소프로필 알코올(IPA)(100 mL)과 함께 플라스크(R1)에 채웠다. 수득된 혼합물을 50℃까지 가열하고 0.5~2시간 동안 교반하였다. n-헵탄(125 mL)을 R1에 채웠다. 수득된 용액에 화합물 A의 결정질 일수화물 500 mg을 시딩하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. 50℃를 유지하면서 n-헵탄(275 mL)을 12시간 내에 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 추가로 58시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 20~25℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 20~25℃에서 94시간 동안 교반한 후, 여과하고, n-헵탄(100 mL)으로 세척하였다. 50℃에서 24시간 동안 진공 건조시킨 후, 결정질 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카복사미드 일수화물을 90% 수율로 수득하였다.
결정질 일수화물을 XRPD로 특성 분석하였다(도 1). 표 1은 XPRD에 대한 피크 목록 및 상대 강도를 제공한다.
Pos. [°2Th.] Rel. Int. [%]
8.2904 25.26
8.6250 23.96
9.3485 2.24
11.4511 14.20
12.5682 4.31
13.6202 45.95
13.9754 21.49
15.4397 41.22
15.8867 3.10
16.4426 100.00
16.6283 17.71
17.5110 14.58
17.9121 41.41
18.6250 4.18
19.6673 14.48
21.5675 11.28
21.9258 14.96
22.1775 15.69
22.5940 41.75
23.6809 85.80
24.0437 15.69
24.5412 27.75
25.1642 29.90
25.7310 49.96
27.1482 38.49
27.6772 10.70
27.9857 5.32
29.0996 7.66
29.3985 10.88
29.9267 20.17
30.9874 5.22
31.8056 12.06
32.8799 7.23
33.1991 5.73
34.4861 6.97
36.3854 7.95
36.6246 4.89
37.3258 7.90
37.8748 7.87
38.3143 5.55
40.8261 2.60
42.4567 3.57
43.2056 2.48
43.7464 4.48
45.0366 1.28
46.0177 2.48
48.3545 1.47
상기 절차에 사용된 화합물 A의 결정질 일수화물의 시드 물질은 다음과 같이 얻었다. WO 2018/119036의 실시예 158에 기재된 합성 방법과 유사한 절차에 의해 얻은 약 200 mg의 화합물 A를 400~800 μl의 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트에 첨가하고, 생성된 현탁액을 60℃에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 50℃에서 24시간 동안 진공 건조시켜 화합물 A의 결정질 일수화물을 수득하였다.
실시예 2: 폴리에틸렌 글리콜 중의 용해도
폴리에틸렌 글리콜 중의 API 용해도는 핫 스테이지 현미경 또는 시차 주사 현미경(DSC)을 사용하여 얻을 수 있다. 우선, API는 용융 매트릭스 중의 API 용해도 한계 미만 및 초과 범위를 포함하는 다양한 농도로 용융 폴리에틸렌 글리콜에 첨가될 수 있다.
핫 스테이지 현미경 방법: 특정 온도 조건에서 일정 기간 동안 보관된, 폴리에틸렌 글리콜 중의 다양한 농도로 응고된 API 샘플은 다양한 가열 속도(예: 3℃/분, 10℃/분, 및 30℃/분)로 실온에서 폴리에틸렌 글리콜 빙점보다 높은 온도까지 가열될 수 있다. 결정이 보이지 않는 최고 농도가 특정 보관 온도에서 열역학적 용해도에 가장 근접한 것으로 간주된다.
DSC 방법: 용융 폴리에틸렌 중 다양한 농도(매트릭스 내 용해도 초과 및 미만)의 API 샘플을 빈 기준 팬과 함께 샘플 홀더에 있는 DSC 팬에 붓고 응고되도록 할 수 있다. 샘플은 다양한 가열속도(예: 3℃/분, 10℃/분, 및 30℃/분)로 25℃에서 폴리에틸렌 글리콜의 빙점보다 높은 온도까지 가열하면서 측정될 수 있다. 이어서, 소프트웨어를 사용하여 DSC 곡선을 적분하여 각 샘플 농도에 대한 엔탈피 변화를 얻을 수 있다. 포화 용해도는 샘플 농도 대 엔탈피 변화의 그래프로부터 얻을 수 있으며, 엔탈피가 가장 낮은 지점이다.
실시예 3: 결정화 억제
메스플라스크에서 2.5 g의 PVPVA64를 칭량하고 이를 37℃에서 250 mL의 FaSSIF에 용해시켜 FaSSIF 중 PVPVA64의 1% 용액을 제조하였다. 메스플라스크의 전체량을 적합한 듀란 병으로 옮겼다. 이후, NMP 중 (실시예 1에 따라 수득된) 화합물 A 일수화물의 고농축 용액을 제조하였다(175 mg/mL). 시간 0에서, 250 mL FaSSIF + 1% PVPVA64(w/v)를 포함하는 듀란 병에 679 μL의 고농축 화합물 A 용액(175 mg/mL)을 첨가하였다. 화합물 A 용액의 첨가된 부피는 475.5 μg/mL의 이론적인 최종 농도를 얻기 위해 선택되었다. 이 농도는 화합물 A의 적절한 과포화도를 초래한다.
Figure pct00023
고농축 용액의 첨가 직후 침전물이 형성되었다. 혼합물을 300 rpm으로 교반하면서 37℃에서 2시간 동안 평형화시켰다. 2시간 후, 침전물을 진공 여과로 액상으로부터 분리하였다. 이어서, 형성된 침전물에 존재하는 API가 비정질 또는 결정질 형태로 존재하는지 확인하기 위해 침전물을 분말 X선 회절로 분석하였다.
FaSSIF + 1% PVPVA 64 배지는 비정질 침전물을 생성하였다. 침전물의 XRPD 패턴은 도 2에 도시되어 있다. XRPD 패턴은 FaSSIF 배지에 존재하는 NaCl로 인해 두 개의 피크가 중첩된 헤일로(halo)를 나타낸다.
따라서, PVPVA64가 결정화 속도 억제제로서 기능하는 것으로 결론지었다. PVPVA64는 또한 PEG1500과 잘 혼화될 수 있는 것으로 확인되었다.
XRPD 방법
PANalytical(Philips) X'PertPRO MPD 회절계로 X선 분말 회절(XRPD) 분석을 수행하였다. 기기에는 Cu LFF X선 튜브가 장착되어 있다. 화합물을 제로-백그라운드 샘플 홀더에 펼쳤다.
기기 파라미터
발생장치 전압: 45 kV
발생장치 암페어 수: 40 mA
형상: Bragg-Brentano
스테이지: 스피너 스테이지
측정 조건
스캔 방식: 연속
스캔 범위: 3 내지 50° 2θ
스텝 크기: 0.02°/스텝
계수 시간: 60초/스텝
스피너 회전 시간: 1초
방사선 유형: CuKα
입사빔 경로
프로그램 발산 슬릿: 15 mm
솔러 슬릿: 0.04 rad
빔 마스크: 15 mm
산란방지 슬릿: 1°
빔 나이프: +
회절빔 경로
긴 산란방지 차단: +
솔러 슬릿: 0.04 rad
Ni 필터: +
검출기: X'Celerator
실시예 4: 화합물 A 제형의 경질 젤라틴 캡슐의 제조 공정
마크로골 1500, all-rac-알파 토코페롤(vitE), 코포비돈(PVPVA64), 및 화합물 A 일수화물(실시예 1에서 수득)을 투명한 용액이 얻어질 때까지 질소 블랭킷하에 60℃ ± 5℃에서 적합한 용기에 연속적으로 분배, 용융, 및 혼합하였다. 수득된 벌크 용액을 60℃ ± 5℃로 예열된 캡슐 충전기 호퍼로 옮긴 다음, 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다. 채워진 캡슐을 회수하여, HDPE 병에 포장하기 전까지 적합한 용기에서 LDPE 백에 실온 보관하였다. 30개의 캡슐을 HDPE 병에 포장한 후 유도 밀봉하였다. 충전 후, 캡슐의 외관 및 중량을 제어하였다. 병에 넣는 동안 캡슐의 수를 세고, 병에 넣은 후에 밀봉 무결성을 확인하였다. 화합물 A를 경구 투여용 최종 경질 젤라틴 캡슐 내 2 mg, 10 mg, 50 mg, 및 200 mg의 무수 화합물 A와 동등한 양의 출발 물질로서 일수화물 형태로 공급하였다.
표 3은 일반적인 임상 배치(batch) 크기에 대한 배치 조성을 제공한다. 그러나, 의약품 품질에 부정적인 영향을 미치지 않는 한, 배치 크기는 임상 요구 사항을 충족하도록 변할 수 있다.
Figure pct00024
표 4는 상이한 캡슐 크기 각각을 제조하는 데 사용된 성분을 제공한다.
Figure pct00025
실시예 5: 비임상 연구
PEG1500/PVPVA64 중의 화합물 A의 제형을 사용하여 약동학(PK) 연구를 수행하였다.
금식 개 PK 연구에서의 평가를 위해 화합물 A를 10 mg(표 4 참조) 캡슐로 제형화하였다. 투여 사이에 적어도 12일의 휴약 기간을 갖는 교차 방식으로 금식 수컷 비글견(N=4/그룹)에게 단일 용량을 투여하였다.
Figure pct00026
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 구현예가 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 당업자에게 다수의 변형, 변경, 및 치환이 이제 발생할 것이다. 본원에 설명된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안예가 본 발명의 실시에 사용될 수 있다는 것과 이들 청구범위 및 그 균등물의 범위 내의 구현예가 이에 의해 포함된다는 것을 이해해야 한다.

Claims (37)

  1. a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
    b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분; 및
    c) 결정화 속도 억제제
    를 포함하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 고체 제형인 약제학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 35℃ 내지 약 70℃의 빙점을 갖는, 약제학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 900 mg/mol 이상 또는 약 1000 g/mol 이상의 평균 분자량을 갖는, 약제학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 1000 내지 약 20000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG1500, PEG2000, PEG3000, PEG3350, 또는 PEG4000인, 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 속도 억제제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA), 폴리(메트)아크릴레이트 중합체, 시클로덱스트린 및 이의 유도체, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴록사머, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  8. 제7항에 있어서, 결정화 속도 억제제는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA), 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  9. 제8항에 있어서, 결정화 속도 억제제는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA)인, 약제학적 제형.
  10. 제9항에 있어서, PVPVA는 6:4 질량비의 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체(PVPVA64)인, 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 총 중량에 대해 약 1 w/w% 내지 약 15 w/w%의 결정화 속도 억제제를 포함하는 약제학적 제형.
  12. 제11항에 있어서, 약 1 w/w%, 약 5 w/w%, 또는 약 10 w/w%의 결정화 속도 억제제를 포함하는 약제학적 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  14. 제13항에 있어서, 항산화제는 토코페롤(비타민 E), 티오디프로피온산, 리포산, 하이드로퀴논, 피트산, 모노티오글리세롤, 티오글리콜산나트륨, 티오글리콜, 베타 카로틴, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 시스테인, 시스테인 염산염, 프로필 갈레이트(PG), 메타중아황산나트륨, 아스코빌 팔미테이트, 아스코빌 스테아레이트, 메타중아황산칼륨, 이나트륨 EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산; 이나트륨 에데테이트라고도 함), EDTA, 에리소르빈산, 에톡시퀸, 글루타티온, 과이액 검, 레시틴, 프로필 갈레이트, TBHQ(tert 부틸 하이드록시퀴논), 타타르산, 시트르산, 시트르산 일수화물, 메탄 설폰산, 메티오닌, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아황산나트륨, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  15. 제14항에 있어서, 항산화제는 토코페롤(비타민 E), 리포산, 하이드로퀴논, 모노티오글리세롤, 티오글리콜, 베타 카로틴, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트(PG), 아스코빌 팔미테이트, 아스코빌 스테아레이트, 에톡시퀸, 프로필 갈레이트, TBHQ(tert 부틸 하이드록시퀴논), 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  16. 제15항에 있어서, 항산화제는 all-rac-알파 토코페롤인, 약제학적 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 총 중량에 대해 약 0.1 w/w% 내지 약 40 w/w%, 약 1 w/w% 내지 약 30 w/w%, 또는 약 5 w/w% 내지 약 25 w/w%의 활성 제약 성분을 포함하는 약제학적 제형.
  18. 제17항에 있어서, 제형의 총 중량에 대해 약 20 w/w% 내지 약 25 w/w%의 활성 제약 성분을 포함하는 약제학적 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분은 MALT1 억제제인, 약제학적 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분은 하기 화학식 I의 화합물
    [화학식 I]
    Figure pct00027

    (식에서,
    R1은
    i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
    ii) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 1개 이하의 헤테로원자가 O 또는 S가 되도록 함유하는 9 내지 10원의 헤테로아릴(이때, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-에톡시에틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸티오, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로퓨란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-디옥사닐, 아미노카보닐, 메틸카보닐, 메틸아미노카보닐, 옥소, 1-(t-부톡시카보닐)아제티딘-2-일, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-4알킬, 1-메톡시-에틸, 디플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1은 N 또는 C(R4)이고;
    G2는 N 또는 C(R3)이고(단, 어떤 경우에도 G1과 G2 중 하나만 N임);
    R3은 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸카보닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 G1이 N인 경우, R3은 추가로 C1-4알콕시카보닐로부터 선택되고;
    R4는
    i) 수소(G2가 N인 경우);
    ii) C1-4알콕시;
    iii) 시아노;
    iv) 시클로프로필옥시;
    v) 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 2-아미노-피리미딘-4-일, 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 옥소, C1-4알킬, 카복시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (디메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
    vi) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
    vii) 4-메틸-피페라진-1-일카보닐;
    viii) (4-아미노부틸)아미노카보닐;
    ix) (4-아미노)부톡시;
    x) 4-(4-아미노부틸)-피페라진-1-일카보닐;
    xi) 메톡시카보닐;
    xii) 5-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일아미노카보닐;
    xiii) 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일;
    xiv) 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일;
    xv) 2-옥소피롤리딘-1-일;
    xvi) (E)-(4-아미노부트-1-엔-1-일-아미노카보닐;
    xvii) 디플루오로메톡시; 및
    xviii) 모르폴린-4-일카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메틸설포닐, 시아노, C1-4알킬, 에티닐, 모르폴린-4-일, 트리플루오로메틸, 하이드록시에틸, 메틸카보닐, 메틸설피닐, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 메틸티오, 및 1,1-디플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R4 및 R5는 함께 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 8-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디옥솔로[4,5]피리딘-5-일, 1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일, 2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일, 1-옥소이소인돌린-5-일, 또는 2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일, 1H-인다졸-5-일을 형성할 수 있고;
    R6은 수소, C1-4알킬, 플루오로, 2-메톡시-에톡시, 클로로, 시아노, 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7은 수소 또는 플루오로임),
    또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 약제학적 제형.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드:
    Figure pct00028

    또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 제형.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 약제학적 제형을 포함하는 고체 투약 형태.
  23. 제22항에 있어서, 경구 투약 형태인 고체 투약 형태.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 약제학적 제형을 캡슐화하는 캡슐을 포함하는 고체 투약 형태.
  25. 제24항에 있어서, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐인, 고체 투약 형태.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 약 2 내지 약 1000 mg의 활성 제약 성분을 포함하는, 고체 투약 형태.
  27. 제26항에 있어서, 제형은 2, 10, 50, 또는 200 mg의 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드:
    Figure pct00029

    를 포함하는, 고체 투약 형태.
  28. MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 약제학적 제형의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 암 및 면역질환으로부터 선택되는, 방법.
  30. MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체의 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 약제학적 제형의 용도.
  31. MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체의 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 약제학적 제형.
  32. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 제조하는 공정으로서,
    a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 용융물을 형성하는 단계로서, 폴리에틸렌 글리콜을 빙점보다 높은 온도까지 가열하는 것을 포함하는 용융물 형성 단계; 및
    b) 용융물을 폴리에틸렌 글리콜의 빙점 아래로 냉각하는 단계를 포함하여,
    제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 제공하는 공정.
  33. 제24항에 따른 고체 투약 형태를 제조하는 공정으로서,
    a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 활성 제약 성분, 및 결정화 속도 억제제를 포함하는 용융물을 형성하는 단계로서, 폴리에틸렌 글리콜을 빙점보다 높은 온도까지 가열하는 것을 포함하는 용융물 형성 단계;
    b) 경질 캡슐을 용융물로 충전하는 단계; 및
    c) 충전된 캡슐을 폴리에틸렌 글리콜의 빙점 아래로 냉각하는 단계를 포함하여,
    제24항에 따른 고체 투약 형태를 제공하는 공정.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 빙점보다 최소 약 5℃ 높은 온도까지 가열되는, 공정.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 빙점보다 최소 약 10℃ 높은 온도까지 가열되는, 공정.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 공정의 b) 단계에서 출발 물질로 사용되는 API는 16.4, 23.7, 및 25.7° 2θ ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A 일수화물의 결정질 형태인, 공정.
  37. a) 약 30℃ 이상의 빙점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 및
    b) a)에서 정의된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물에 가용성인 활성 제약 성분
    을 포함하는 고체 투약 형태로서,
    결정화 속도 억제제로 작용하는 캡슐, 예를 들어 HPMC 캡슐인 고체 투약 형태.
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