ES2647583T3 - Dispersiones sólidas extrudidas en estado fundido que contienen un agente inductor de apoptosis - Google Patents

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Abstract

Una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina de manera que no se observa más de aproximadamente 5% de cristalinidad mediante análisis de difracción de rayos X, un compuesto de Fórmula I**Fórmula** donde: R0 es cloro; R1 y R2 son H; R3 y R4 son metilo; A1 es N y A2 es CH; R5 es nitro; X es -NH-; Y es -(CH2)n- donde n es 1; y R6 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo y 4-hidroxi-4-metilciclohexilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde el compuesto de Fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo son dispersados en una matriz sólida que comprende (a) al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; en donde el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables están presentes en una cantidad equivalente del compuesto parental de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso, el al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 70% a aproximadamente 85% en peso, y el al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Dispersiones sólidas extrudidas en estadofundido que contienen un agente inductor de apoptosis
5 Se realiza una referencia cruzada, sin reivindicar beneficio de prioridad o admisión en relación con el estado de la técnica anterior, a la siguiente solicitud de los EE.UU pendiente que contiene el objeto de estudio relacionado con la presente solicitud: Núm de serie 12/787.682 (documento U.S. 2010/0305122) titulado "Apoptosis-inducing agents por the treatment of cancer andimmune and autoimmune diseases".
10 Campo de la invención
La presente invención se refiere a dispersiones sólidas que comprenden un agente inductor de apoptosis, a formas farmacéuticas que comprenden tales dispersiones, a procedimientos para preparar tales dispersiones y formas de dosificación y a tal dispersión para uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por expresión en exceso
15 deproteínasdelafamiliaBcl-2antiapoptóticas.
Antecedentes
La expresión en exceso de las proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado
20 clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico general o una combinación de los mismos en varios tipos de cáncer y trastornos del sistema inmunológico.
La evasión de la apoptosis es un sello distintivo del cáncer (Hanahan yWeinberg (2000) Cell 100:57-70). Las células cancerosas deben superar un bombardeo continuo por tensiones celulares tales como daño en el ADN, la activación
25 de oncogenes, la progresión aberrante del ciclo celular y microentornos severos que causarían que las células normales sufrieran apoptosis. Uno de los principales medios por los cuales las células cancerosas evaden la apoptosis es mediante la regulación al alza de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2.
Un tipo particular de enfermedad neoplásica para la cual se necesitan terapias mejoradas es el linfoma no
30 Hodgkiniano (LNH). El LNH es el sexto tipo de cáncer más prevalente en los EE. UU. y se presenta principalmente en pacientes de 60 a 70 años de edad. El LNH no es una enfermedad única, sino una familia de enfermedades relacionadas, que se clasifican sobre la base de varias características, incluidos los atributos clínicos y la histología.
Un método de clasificación coloca diferentes subtipos histológicos en dos categorías principales basadas en la
35 historia natural de la enfermedad, es decir., si la enfermedad es indolente o agresiva En general, los subtipos indolentes crecen lentamente y generalmente son incurables, mientras que los subtipos agresivos crecen rápidamente y son potencialmente curables. Los linfomas foliculares son el subtipo indolente más común, y los linfomas difusos de células grandes constituyen el subtipo agresivo más común. La oncoproteína Bcl-2 se describió originalmente en el linfoma de células B no Hodgkiniano.
40 El tratamiento del linfoma folicular generalmente consiste en quimioterapia de base biológica o combinada. La terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) se utiliza de forma rutinaria, al igual que la terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (RCVP). También se usa la terapia de agente único con rituximab (dirigido a CD20, una fosfoproteína expresada
45 uniformemente en la superficie de las células B) o fludarabina. La adición de rituximab a los regímenes de quimioterapia puede proporcionar unamejor tasa de respuesta y una mayor supervivencialibre de progresión.
Los agentes de radioinmunoterapia, las altas dosis de quimioterapia y los trasplantes de células madre pueden usarse para tratar el LNH refractario o recurrente. Actualmente, no existe un régimen de tratamiento aprobado que
50 produzca una cura, y las pautas actuales recomiendan que los pacientes sean tratados en el contexto de un ensayo clínico, incluso en un entorno de primera línea.
El tratamiento de primera línea de pacientes con linfoma de células B grande agresivo generalmente consiste en rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), o etopósido, prednisona, vincristina,
55 ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab (DA-EPOCH-R) con ajuste de dosis.
La mayoría de los linfomas responden inicialmente a cualquiera de estas terapias, pero los tumores generalmente recurren y finalmente se vuelven refractarios. A medida que aumenta el número de regímenes que reciben los pacientes, la enfermedad se vuelve más resistente a la quimioterapia. La respuesta promedio al tratamiento de
Otras enfermedades neoplásicas para las que se necesitan terapias mejoradas incluyen las leucemias, tales como la
60 primera línea es de aproximadamente 75%, 60% a la segunda línea, 50% a la tercera línea y aproximadamente 3540% a la terapia decuarta línea. Las tasas derespuesta que seaproximan a 20% con un solo agente en un contexto imagen2de recaídasmúltiples se consideran positivas y requieren un estudiomás a fondo.
imagen3
leucemia linfocítica crónica (como el LNH, un linfoma de células B) yla leucemialinfocítica aguda.
La leucemia linfoide crónica (LLC) es el tipo más común de leucemia. La LLC es principalmente una enfermedad de adultos, más de 75% de las personas diagnosticadas recientemente tienen más de 50 años, pero en casos raros 5 también se encuentra en niños. Las quimioterapias combinadas son el tratamiento prevalente, por ejemplo, fludarabina con ciclofosfamida y/o rituximab, o combinaciones más complejas tales como CHOP o R-CHOP.
La leucemia linfocítica aguda, también conocida como leucemia linfoblástica aguda (LLA), es principalmente una enfermedad infantil, una vez con supervivencia prácticamente nula pero ahora con hasta 75% de supervivencia
10 debidoalacombinacióndequimioterapiassimilaresalasmencionadasanteriormente.Senecesitannuevasterapias para proporcionar unamejoría adicional en las tasas de supervivencia.
Los agentes quimioterapéuticos actuales provocan su respuesta antitumoral al inducir apoptosis a través de una variedad de mecanismos. Sin embargo, muchos tumores finalmente se vuelven resistentes a estos agentes. Se ha
15 demostrado que Bcl-2 y Bcl-XL confieren resistencia a la quimioterapia en ensayos de supervivencia a corto plazo in vitro y, más recientemente, in vivo. Esto sugiere que si pueden desarrollarse terapias mejoradas con el objeto de suprimir la función de Bcl-2 y Bcl-XL, tal resistencia ala quimioterapia podría ser superada con éxito.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula
20 ósea, cáncer de cuello uterino, LLC, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de bazo y similares se describe en las Publicaciones de Patentes Internacionales Núm. WO 2005/024636 yWO 2005/049593.
25 La participación de proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias es descrita, por ejemplo, por Puck y Zhu (2003) en Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki et al. (2000) British Journal of Haematology 110(3):584-590; Rengan et al. (2000) Blood 95(4):1283-1292; y Holzelova et al. (2004) New England Journal of Medicine 351(14):1409-1418. La participación de proteínas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de médula
30 óseasedescribeenlaPublicacióndelaSolicituddePatentedeEstadosUnidosNúm. US2008/0182845.
Se conocen compuestos que ocupan un sitio de unión en las proteínas Bcl-2. Para que sean terapéuticamente útiles mediante administración oral, tales compuestos deben tener una alta afinidad de unión, exhibiendo por ejemplo Ki <1 nM, preferiblemente <0.1 nM, más preferiblemente <0,01 nM, a proteínas de la familia Bcl-2, específicamente Bcl-2,
35 Bcl-XL y Bcl-w. También deben formularse de una manera que proporcione una alta exposición sistémica después de la administración oral. Una medida típica de la exposición sistémica después de la administración oral de un compuesto es el área bajo la curva (AUC) que resulta de representar gráficamente la concentración en plasma del compuesto frente al tiempo de administración oral.
40 Cuando la solubilidad acuosa de los compuestos que se unen a Bcl-2 es muy baja, el formulador se enfrenta a un desafío significativo para asegurar una biodisponibilidad oral aceptable, que es fuertemente dependiente de la solubilidad en el medio acuoso del tracto gastrointestinal. Esto se verifica incluso cuando la afinidad de unión es muy alta. El reto se vuelve incluso mayor cuando se considera la necesidad de proporcionar una carga de fármaco adecuada en la formulación, de modo que se pueda administrar una dosis terapéuticamente eficaz en un volumen
45 aceptablementepequeñodeproductoformulado.
Las formas de dosificación líquidas (incluyendo líquidos encapsulados) pueden ser útiles para algunos fármacos de baja solubilidad acuosa, siempre que pueda encontrarse un sistema disolvente farmacéuticamente aceptable adecuado (generalmente basado en lípidos) que proporcione una carga de fármaco adecuada sin presentar
50 problemas de solubilidad o estabilidad de almacenamiento. Otros enfoques que se han propuesto para tales fármacos incluyen dispersiones sólidas, que aportan sus propios retos.
Por una variedad de razones, tales como la conformidad del paciente y el enmascaramiento del sabor, habitualmente se prefiere una forma de dosificación sólida en lugar de una forma de dosificación líquida. En la
55 mayoría de los casos, sin embargo, las formas de dosificación sólidas orales de un fármaco proporcionan una menor biodisponibilidad que las soluciones orales del fármaco.
Ha habido intentos de mejorar la biodisponibilidad proporcionada por formas de dosificación sólidas formando dispersiones sólidas, o más particularmente soluciones sólidas, de fármacos. Las dispersiones, o soluciones sólidas, 60 son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes allí contenidos forman fácilmente soluciones líquidas cuando entran en contacto con un medio líquido, tal como el jugo gástrico. La facilidad de disolución puede imagen4
imagen5
solución sólida, permanezca solubilizado en agua en los fluidos acuosos del tracto gastrointestinal; de lo contrario, el fármaco puede precipitar en el tracto gastrointestinal, lo que da como resultado una baja biodisponibilidad.
La Publicación de Patente Internacional WO 01/00175 se refiere a formas de dosificación farmacéuticamente 5 estables que son soluciones sólidas de ingredientes activos en una matriz de agente auxiliar. La matriz contiene un homopolímero o un copolímero de N-vinilpirrolidona y un tensioactivo líquido o semisólido.
La Publicación de Patente Internacional WO 00/57854 se refiere a formas farmacéuticas mecánicamente estables para la administración oral, que contienen al menos un compuesto activo, al menos un auxiliar formador de matriz 10 moldeable termoplásticamente y más de 10% y hasta 40% en peso de una sustancia tensoactiva que tiene un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de entre 2 y 18 y es líquido a 20°C, o tiene un punto de goteo entre 20°C y 50°C.
La Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Núm. 2005/0208082 se refiere a una composición solubilizante que comprende una mezcla de TPGS (succinato de α-tocoferil polietilenglicol o succinato de vitamina E 15 polietilenglicol) y ácido linoleico. La composición solubilizante se usa para dispersar un lipófilo en una fase acuosa.
La extrusión de fusión en caliente, una tecnología habilitadora en uso creciente para mejorar la biodisponibilidad de compuestos farmacéuticos poco solubles en agua, es un procedimiento libre de solvente, no ambiental que se ha dicho que proporciona muchas ventajas sobre formas de dosificación sólidas convencionales en términos de
20 robustez y versatilidad (Crowley et al. (2007) Drug Development and Industrial Pharmacy 33:908-926).
Se ha demostrado que la tecnología patentada de extrusión en fusión (Meltrex® de Abbott GmbH, Wiesbaden, Alemania) mejora significativamente las propiedades farmacocinéticas de ciertos fármacos frente a las formulaciones alternativas. Véase, por ejemplo, Klein et al. (2007) J. Acquir. Inmune Defic. Syndr. 44:401-410.
25 Los medicamentos inductores de apoptosis que se dirigen a las proteínas de la familia Bcl-2 tales como Bcl-2 y Bcl-XL se administran mejor de acuerdo con un régimen que proporciona una reposición continua, por ejemplo diaria, de la concentración en plasma, para mantener la concentración en un rango terapéuticamente efectivo. Esto se puede lograr mediante administración parenteral diaria, por ejemplointravenosa (i.v.) o intraperitoneal (i.p.). Sin embargo, la
30 administración parenteral diaria a menudo no es práctica en un entorno clínico, particularmente para pacientes ambulatorios. Para potenciar la utilidad clínica de un agente inductor de apoptosis, por ejemplo como un agente quimioterapéutico en pacientes con cáncer, sería muy deseable una forma de dosificación sólida con biodisponibilidad oral aceptable. Dicha forma de dosificación, y un régimen para la administración oral de la misma, representaría un avance importante en el tratamiento de muchos tipos de cáncer, incluyendo LNH, LLC y ALL, y
35 permitiríamásfácilmenteterapiascombinadasconotrosagentesquimioterapéuticos. Los documentos U.S. 2010/0160322 y U.S. 2010/184750 describen la síntesis de compuestos que inhiben la actividad de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas. El documento U.S. 2010/152183 describe la síntesis de compuestos que inhiben la actividad de proteínas Bcl-2 o Bcl-XL antiapoptóticas.
40 Compendio
La presente invención proporciona:
1. Una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina de manera que no se observa
45 más de aproximadamente 5% de cristalinidad mediante análisis de difracción de rayos X, un compuesto of FormulaI
imagen6
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R0 es cloro; R1 y R2 son H: R3 y R4 son metilo: A1 es N y A2 es CH:
5 R5 es nitro; X es -NH-; Y es -(CH2)n-_ donde n es 1; y R6 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo y 4-hidroxi-4-metilciclohexilo:
10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde el compuesto de Fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dispersan en una matriz sólida que comprende (a) al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) al menos un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable; en donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una cantidad equivalente de compuesto parental de aproximadamente 5% a aproximadamente
15 15% en peso, el al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 70% a aproximadamente 85% en peso, y el al menos un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso.
20 2. La dispersión sólida del punto 1, en donde el compuesto de Fórmula I es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. La dispersión sólida del punto 1, en donde el compuesto de Fórmula I es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
25 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. La dispersión sólida del punto 1, en donde el compuesto de Fórmula I es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
30 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. La dispersión sólida del punto 1, en donde el al menos un portador polimérico soluble en agua 35 farmacéuticamente aceptable es una copovidona.
6. La dispersión sólida del punto 5, en donde el al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable es un polisorbato.
40 7. La dispersión sólida del punto 6, que comprende adicionalmente al menos un deslizante.
8. La dispersión sólida del punto 7, en donde el al menos undeslizante comprende dióxido de silicio coloidal.
9. Un procedimiento para preparar una dispersión sólida, que comprende: 45
(a) someter a elevada temperatura (i) un ingrediente farmacéutico activo (IFA) que es un compuesto de FórmulaI
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imagen9
donde:
10 X es -NH-; Y es -(CH2)n-donde n es 1; y R6 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo y 4-hidroxi-4-metilciclohexilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (ii) un portador polimérico soluble en agua
15 farmacéuticamente aceptable y (iii) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una mezcla semisólida extrudible;
(b)
extrudir lamezcla semisólida; y
(c)
enfriar el producto extrudido resultante para proporcionar una matriz sólida que comprende el portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y el tensioactivo farmacéuticamente aceptable y
20 que tiene el compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dispersos en la misma en una forma esencialmente no cristalina, de manera que no se observa más de aproximadamente 5% de cristalinidadmediante análisis de difracción de rayosX.
10. El procedimiento del punto 9, que comprende adicionalmente la etapa de mezclar entre sí el IFA, el
25 portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y el tensioactivo farmacéuticamente aceptable antes de dicha etapa de someter a elevada temperatura; o que comprende adicionalmente la etapa de mezclar entre sí el IFA, el portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y el tensioactivo farmacéuticamente aceptable durante dicha etapa de someter a elevada temperatura.
30 11. El procedimiento del punto 9, en donde dicha elevada temperatura es aproximadamente 70°C a aproximadamente 250°C o aproximadamente 90°C a aproximadamente 160°C.
12. El procedimiento del punto 9, que comprende adicionalmente la etapa de someter a calandrado el producto
extrudido antes o durante dicha etapa de enfriamiento. 35
13.
El procedimiento del punto 12, en donde la etapa de someter a calandrado el producto extrudido se realiza antes de dicha etapa de enfriamiento.
14.
El procedimiento del punto 13, en donde el IFA es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
40 il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. El procedimiento del punto 9, en donde el IFA es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex(-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,345 b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
imagen10
imagen11
16. El procedimiento del punto 9, en donde el IFA es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5 17. El procedimiento del punto 14, en donde el portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable es una copovidona.
18. El procedimiento del punto 14, en donde el tensioactivo farmacéuticamente aceptable es un polisorbato.
10 19. Una forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente, comprendiendo la forma de dosificación una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina demanera que no se observa más de aproximadamente 5% de cristalinidadmediante análisis de difracción de rayos X, un compuesto de Fórmula I
imagen12
15 donde :
R0 es cloro; R1 y R2 son H; R3 y R4 son metilo;
20 A1esNyA2esCH; R5 es nitro; X es NH-; Y es -(CH2)n-donde n es 1; y R6 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo y 4-hidroxi-4-metilciclohexilo;
25
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; dispersado en unamatriz sólida que comprende
(a)
al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y(b) al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; en donde el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables están presentes en una cantidad
30 equivalente de compuesto parental de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso, el al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 70% a aproximadamente 85% en peso, y el al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso.
35 20. La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente del punto 19, en donde la dispersión sólida comprende 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
40 21. La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente del punto 19, en donde la dispersión sólida comprende 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
45 22. La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente del punto 19, en donde la dispersión sólida comprende 4-(4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino} -3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
imagen13
imagen14
23. La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente del punto 19, en donde the al menos un
portador polimérico farmacéuticamente aceptable es copovidona y el al menos un tensioactivo es polisorbato. 5
24. La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente del punto 19, en donde la forma de dosificación es una cápsula.
25. La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente del punto 19, en donde la forma de 10 dosificación es un comprimido.
26. La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente del punto 19, en donde la dosificación unitaria del compuesto de Fórmula I está entre 10 mg y 1000mg.
15 27. La dispersión sólida del punto 1 para su uso como un medicamento.
28. La dispersión sólida del punto 27 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, inmunitaria
o autoinmunitaria.
20 29. La dispersión sólida del punto 28, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica seleccionada del grupo que consiste en cáncer, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de hueso, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de
25 la región anal, cáncer de estómago, cáncer de gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o del conducto biliar), tumor primario o secundario del sistema nervioso central,
30 tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumor maligno linfoide con origen en células T o células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de riñón y/o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central, linfomas primarios del sistema nervioso
35 central, linfoma no Hodgkiniano, tumor del eje espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma pituitario, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma y combinaciones delasmismas.
30.
La dispersión sólida del punto 29, en donde la enfermedad neoplásica es linfoma no Hodgkiniano. 40
31. La dispersión sólida del punto 29, en donde la enfermedad neoplásica es leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
32.
La dispersión sólida del punto 28, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inmunitaria o 45 autoinmunitaria.
33. La dispersión sólida del punto 28, en donde la dispersión sólida es para la administración en una dosis equivalente de compuesto parental de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día del compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un intervalomedio de tratamiento
50 de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días; o en donde la dispersión sólida es para su administración una vez al día en una dosis equivalente de compuesto parental de aproximadamente 50 a aproximadamente 500mg por día del compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
55 34. La dispersión sólida del punto 2 que comprende adicionalmente: entre 0,1% en peso y 2% en peso de dióxido de silicio coloidal.
35. La dispersión sólida del punto 34 que comprende: entre 5% en peso y 12% en peso de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N
60 ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidadequivalente de compuesto parental.
36.
La dispersión sólida del punto 35 en donde el portador polimérico es una copovidona, el tensioactivo es un polisorbato, y el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
37.
La dispersión sólida del punto 35 que comprende: 12% en peso de un ingrediente farmacéutico activo (IFA) que comprende 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad
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5 equivalente de compuesto parental; 80% en peso de copovidona 60/40; 7% en peso de polisorbato 80; y, 1% en peso de un dióxido de silicio coloidal.
10 En la presente memoria se describe una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina, por ejemplo amorfa, un compuesto de Fórmula I:
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15 donde:
R0 es halo; R1 y R2 son H o son independientementemetilo ometoxi; R3 y R4 son independientemente metilo o metoxi si R1 y R2 son H, o son H si R1 y R2 son independientemente
20 metilo o metoxi; A y B son cada uno independientemente CH o N; R5 es alquilo C1-C4 o haloalquilo, alquil(C1-C4)sulfonilo o haloalquilsulfonilo, halo, nitro o ciano; X es -O-o NH-; Y es -(CH2)n-donde n es 0, 1, 2 o 3; y
25 R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros insustituido o sustituido como se ha definido en la presentememoria, o es NR7R8; en donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m-, no siendo más de uno de R7 y R8 H, donde cada uno de R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 definidos a continuación, y cada m es
30 independientemente 0 o 1; y en donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido, sus sustituyentes son nomás de dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2, seleccionándose los grupos Z1 independientemente entre (a) alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C2-C4, alquil(C1-C4)tio, alquil(C1-C4)amino, alquil(C1-C4)sulfonilo, alquisulfonil(C1C4)amino, alquil(C1-C4)carbonilo, alquil(C1-C4)carbonilamino y alquil(C1-C4)carboxi, cada uno opcionalmente
35 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi C2-C4, amino, alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino y ciano, (b) halo, (e) hidroxi, (f) amino y (g) grupos oxo, y siendo Z2 (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros opcional, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 definidos anteriormente, o (ii) NR7R8 donde R7 y R8 se han definido anteriormente;
40 o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. El compuesto o una sal del mismo se dispersan en una matriz sólida que comprende (a) a el portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable .
Se describe adicionalmente una forma de dosificación sólida suministrable por vía oral que comprende tal dispersión 45 sólida,opcionalmentejuntoconunoomásexcipientesadicionales.
En la presente memoria se describe también un procedimiento para preparar una dispersión sólida como se ha descrito anteriormente. Este procedimiento comprende:
50 (a) someter a elevada temperatura (i) un ingrediente farmacéutico activo (IFA) que comprende un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (ii) a el portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (iii) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una mezcla semisólida extrudible;
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imagen19
(b)
extrudir lamezcla semisólida, por ejemplo através de un troquel; y
(c)
enfriar el producto extrudido resultante para proporcionar una matriz sólida que comprende el portador
polimérico y el tensioactivo y que tiene el compuesto o una sal del mismo dispersos en la misma en una forma 5 esencialmente no cristalina.
Una "masa fundida" en la presente memoria es un estado líquido o semisólido (por ejemplo, gomoso) inducido por temperatura elevada en el que es posible que un primer componente se distribuya homogéneamente en una matriz que comprende un segundo componente. Típicamente, el segundo componente (matriz), por ejemplo un portador
10 polimérico, está en tal estado y otros componentes, por ejemplo que incluyen un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, se disuelven en lamasa fundida, formando así una solución.
Por "temperatura elevada" en el presente documento se entiende una temperatura superior a un punto de reblandecimiento del soporte polimérico, según se ve afectado por otros componentes, si están presentes, tales
15 como plastificantes o tensioactivos.
La preparación de la masa fundida puede tener lugar de varias formas. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o después de la formación de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarseprimero y a continuación sometersea temperaturaelevada para formar lamasa fundida; alternativamente,
20 la mezcla y la fusión pueden tener lugar simultáneamente. En una realización, el soporte polimérico se funde primero, opcionalmente con el componente tensioactivo, y el IFA se añade a continuación a la masa fundida resultante. Habitualmente, la masa fundida se mezcla a fondo a una temperatura elevada para garantizar una dispersión homogénea del IFA.
25 Aquí también se describe una dispersión sólida preparada por medio del procedimiento descrito anteriormente.
Aquí se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad neoplásica, inmunitaria o autoinmunitaria, que comprende administrar oralmente a un sujeto que tiene la enfermedad una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o una o más formas de dosificación sólidas que comprenden
30 dicha dispersión. Los ejemplos de enfermedades neoplásicas incluyen cánceres. Un tipo específico de cáncer ilustrativo que puede tratarse de acuerdo con el método descrito es el linfoma no Hodgkiniano (LNH). Otro tipo específico de cáncer ilustrativo que puede tratarse según el método descrito es la leucemia linfocítica crónica (LLC). Otro tipo específico ilustrativo adicional de cáncer que puede tratarse de acuerdo con el método descrito es la leucemia linfocítica aguda (LLA), por ejemplo en un pacientepediátrico.
35 Se encontrarán realizaciones adicionales de la descripción, que incluyen aspectos más concretos de las proporcionadas anteriormente, en, o serán evidentes a partir de, la siguiente descripción detallada.
Dibujos
40 Los dibujos de la presente memoria tienen únicamente fines ilustrativos de realizaciones seleccionadas y no de todaslas implementaciones posibles, y no limitan el alcancede la presente descripción.
La figura 1 es un diagrama de flujo para un procedimiento que incluye la extrusión en estado fundido útil para formar 45 un producto de dispersión sólida de acuerdo con una realización de la presente tecnología.
Descripción detallada
Los intentos de formular un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo como una forma de dosificación
50 administrable por vía oral se han visto frustrados por el número muy limitado de sistemas de disolventes líquidos farmacéuticamente aceptables que proporcionan una solubilidad aceptable del compuesto o sal y por una tendencia con todos estos sistemas disolventes sometidos a ensayo para determinar la precipitación de sólidos insolubles durante el almacenamiento. Ahora se ha descubierto que un enfoque más satisfactorio es formular el compuesto o sal como una dispersión sólida. Los detalles de ese enfoque, mediante los cuales se logra una combinación de
55 carga de fármaco satisfactoria, estabilidad aceptable y biodisponibilidad adecuada con una clase de ingrediente activomuy poco prometedora, se describen en la presentememoria.
Una dispersión sólida de acuerdo con la presente descripción comprende un ingrediente activo en una forma esencialmente no cristalina o amorfa, que habitualmente es más soluble que la forma cristalina. El término 60 "dispersión sólida" en la presente memoria abarca sistemas que tienen pequeñas partículas de estado sólido (p.ej., partículas esencialmente no cristalinas o amorfas) de una fase dispersa en otra fase en estado sólido. Más concretamente, las presentes dispersiones sólidas comprenden partículas de uno o más ingredientes activos imagen20
imagen21
imagen22
invención, se favorece particularmente un método de extrusión en estado fundido como se describe en la presente memoria.
Una "forma amorfa" se refiere a una partícula sin estructura definida, es decir, carente de estructura cristalina.
5 El término "esencialmente no cristalino" en la presente memoria significa que no se observa más de aproximadamente 5%, por ejemplo no más de aproximadamente 2% o no más de aproximadamente 1% de cristalinidad, mediante análisis de difracción de rayos X. En una realización concreta, no se observa cristalinidad detectable mediante uno o ambos análisis de difracción de rayos X o microscopía de polarización. A este respecto,
10 debe observarse que, cuando no se observa una cristalinidad detectable, la dispersión sólida a la que se hace referencia en la presente memoria descriptiva puede describirse adicional o alternativamente como una solución sólida.
A. Compuesto activo
15 Los compuestos de Fórmula I, que incluyen sales de los mismos, útiles en la presente invención tienen típicamente una solubilidad en agua muy baja, que se clasifican como esencialmente insolubles, es decir, que tienen una solubilidad de menos de aproximadamente 10 μg/ml. Los ejemplos de tales ingredientes activos son, por ejemplo, las sustancias fármaco de Clase IV del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) que se caracterizan por una
20 baja solubilidad y baja permeabilidad (véase "Waiver de in vivo bioavailability y bioequivalence studies por immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system", U.S. Department de Health y Human Services, Food y Drug Administration, Center por Drug Evaluation y Research (CDER), August 2000). Se reconocerá que la solubilidad acuosa de muchos compuestos depende del pH; en el caso de tales compuestos, la solubilidad de interés en la presente memoria es a un pH fisiológicamente relevante, por ejemplo un
25 pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 8. Por tanto, en diversas realizaciones, el fármaco tiene una solubilidad en agua, al menos en un punto en un intervalo de pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, de menos de aproximadamente 10 μg/ml, en algunos casos inferior a aproximadamente 1 μg/ml o incluso menos de aproximadamente 0,1 μg/ml. De forma ilustrativa, un compuesto particular útil en la presente invención tiene una solubilidad en agua a pH 4 de <0,004 μg/ml.
30 Las dispersiones sólidas de la presente descripción comprenden como ingrediente activo un compuesto de Fórmula I como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Opcionalmente, pueden comprender adicionalmente un segundo ingrediente activo, por ejemplo, un agente terapéutico útil en terapia combinada con el compuesto de Fórmula I como seindica más adelante.
35 En una realización dela descripción, el compuesto tiene la FórmulaI donde R0 es cloro
En una realización adicional de la descripción, el compuesto tiene la Fórmula I donde R1 es metilo o metoxi, R2 es metilo y R3 y R4 son cada uno H.
40 En otra realización adicional de la descripción, el compuesto tiene la Fórmula I donde R5 es trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, cloro, bromo o nitro. En una realización más concreta, si A2 es -CH-R5 es nitro; y si A2 es -N-R5 es bromo
45 En una realización más concreta de la descripción, el compuesto tiene la Fórmula I donde (a) R0 es cloro, (b) R1 es metilo o metoxi, R2 es metilo y R3 y R4 son cada H, y (c) R5 es trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, cloro, bromo o nitro.
Los compuestos útiles en la descripción en la presente memoria varían considerablemente en el sustituyente -X-Y
50 R6, más concretamente el grupo R6 , de Fórmula 1. En la mayoría de las realizaciones, R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
El término "carbocíclico" en la presente memoria abarca estructuras anulares saturadas y parcial y totalmente insaturadas que tienen de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, que incluyen estructuras bicíclicas. En una
55 realización, R6 es un anillo carbocíclico saturado (es decir., cicloalquilo), por ejemplo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en cada caso opcionalmente sustituido como se describemás completamente a continuación.
El término "heterocíclico" en la presente memoria abarca estructuras anulares saturadas y parcial y totalmente
60 insaturadas que tienen 4 a 7 átomos en el anillo, uno o más de los cuales son heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. Típicamente, el anillo heterocíclico no tiene más de dos de tales heteroátomos. En una realización, R6 es un anillo heterocíclico saturado, por ejemplo, pero sin limitación, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo o tetrahidrotiopiranilo, en cada
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caso opcionalmente sustituido como se describemás completamente a continuación.
Donde R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico, por ejemplo un anillo saturado como se ha descrito inmediatamente más arriba, puede estar insustituido o sustituido en hasta tres posiciones en el anillo. Los 5 sustituyentes,siestánpresentes,nocomprendenmásdedosgruposZ1y/onomásdeungrupoZ2.
Los grupos Z1 se seleccionan independientemente entre grupos (a) alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C2-C4, alquil(C1-C4)tio, alquil(C1-C4)amino, alquil(C1-C4)sulfonilo, alquisulfonil(C1-C4)amino, alquil(C1-C4)carbonilo, alquil(C1C4)carbonilamino y alquil(C1-C4)carboxi, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
10 seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi C2-C4, amino, alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino y ciano, (b) halo, (e) hidroxi, (f) amino y (g) oxo. Los ejemplos ilustrativos de tales grupos Z1 incluyen, sin limitación, metilo, cianometilo, metoxi, fluoro, hidroxi, amino ymetilsulfonilo.
El grupo Z2 , si está presente, es un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 3 a 7 miembros, opcionalmente
15 sustituido con no más de dos grupos Z1 como se ha descrito anteriormente. El anillo Z2, si está presente, está típicamente, pero no necesariamente, saturado, y en la mayoría de los casos no está sustituido adicionalmente. En una realización Z2 es un anillo carbocíclico saturado, por ejemplo, pero no limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización Z2 es un anillo heterocíclico saturado, por ejemplo, pero sin limitación, azetidinilo, oxetanilo, trietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo,
20 tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo o tetrahidrotiopiranilo.
En algunas realizaciones de la descripción, R6 es un grupo NR7R8, donde R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m-, no siendo más de uno de R7 y R8 H, donde cada R9 es independientemente un anillo 25 carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se definió anteriormente, y cada m es independientemente 0 o 1. Cada uno de los anillos R9 está típicamente, pero no necesariamente, saturado, y en la mayoría delos casos no está sustituido. Los anillos carbocíclicos ilustrativos en R7 y/o R8 incluyen sin limitación ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los anillos heterocíclicos ilustrativos en R7 y/o R8 incluyen sin limitación azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo,
30 tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo o tetrahidrotiopiranilo.
En realizaciones particulares de la descripción, R6 se selecciona del grupo que consiste en 4-metoxiciclohexilo, cis4-hidroxi-4-metilciclohexilo, trans-4-hidroxi-4-metilciclohexilo, 4-morfolin-4-ilciclohexilo, (3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin
35 3-ilo, (3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo, 4metoxitetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1(cianometil)piperidin-4-ilo, 4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-ilo, 1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 4-metilmorfolin-2-ilo y ciclopropil(oxetan-3-il)amino.
40 Los compuestos de Fórmula I pueden contener átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S; tales compuestos pueden estar presentes en forma de racematos o en un exceso de una configuración sobre la otra, por ejemplo a una razón enantiomérica de al menos aproximadamente 85:15. El compuesto puede ser sustancialmente enantioméricamente puro, por ejemplo, teniendo una razón enantiomérica de al menos aproximadamente 95:5, o en algunos casos al menos aproximadamente 98:2 o al menos aproximadamente 99:1.
45 Los compuestos de Fórmula I pueden contener alternativamente o adicionalmente enlaces dobles carbono-carbono
o enlaces dobles carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, el término "Z" indica una configuración en la que los sustituyentes más grandes están en el mismo lado de dicho doble enlace y el término "E" que denota una configuración en la que los sustituyentes más grandes están en lados opuestos del doble enlace. El compuesto
50 puedeestarpresentealternativamentecomounamezcladeisómerosZyE.
Los compuestos de Fórmula I pueden existir alternativamente o adicionalmente como tautómeros o mezclas en equilibrio de los mismos en los que un protón se desplaza de un átomo a otro. Los ejemplos de tautómeros incluyen, de forma ilustrativa, ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina y similares.
55 En una realización, el presente IFA en la dispersión sólida se selecciona entre compuestos identificados específicamente en la Solicitud de los de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 12/787.682 (U.S. 2010/0305122) anteriormente referenciado en los Ejemplos 1-378 de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, independientemente de si estos compuestos son abarcados individualmente por la presente Fórmula 1.
60 Los compuestos 1-378 de estos Ejemplos, y los procedimientos ilustrativos para su síntesis, se reproducen a continuación. En una realización adicional, el presente IFA en la dispersión sólida se selecciona entre los Compuestos 1-378 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pero solo en la medida en que tales Ejemplos sean abarcados individualmente por la presente Fórmula I. La descripción completa de la Solicitud de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 12/787.682 (U.S. 2010/0305122) se incorpora expresamente a la presente
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memoria como referencia.
La descripción de la síntesis de compuestos representativos se proporciona a continuación. Otros compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediantemétodos sustancialmente análogos, como quedará claro para un experto en 5 la técnica. Los compuestos ilustrados han sido nombrados utilizando ACD/ChemSketch Version 5.06 (5 de junio de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 de mayo de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermedios se nombraron utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la definición proporcionada en las reivindicaciones se
10 proporcionan solo como referencia. Los compuestos 5, 337 y 338 están cubiertos por las reivindicaciones.
Compuesto 1
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-415 ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 1A
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
20 El 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído (4,1 g), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,23 g), y triacetoxiborohidruro de sodio (5,61 g) in CH2Cl2 (60 ml) se agitaron durante 24 horas. La reacción se sofocó con metanol y se vertió en éter. La solución se lavó con agua y salmuera, se concentró, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-25%/hexanos.
25
Compuesto 1B
1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina
30 El compuesto 1A (3,0 g) y trietilsilano (1 ml) se agitaron en CH2Cl2 (30 ml) y ácido trifluoroacético (30 ml) durante 2 horas, y la reacción se concentró, y a continuación se recogió en éter y se concentró en éter. El material se recogió en diclorometano (200 ml) y en una solución de NaHCO3 (100 ml), y se repartió. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se condensó para proporcionar el compuesto del título.
35 Compuesto 1C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoato de terc-butilo
El 4-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butilo (14,0 g), el Compuesto 1B (16,05 g), Pd2(dba)3
40 (tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)) (1,40 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (1,82 g), y K3PO4 (16,2 g) se agitaron en 1,2-dimetoxietano (300 ml) a 80°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-20%/hexanos.
Compuesto 1D
45
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de terc-butilo
El 1H-pirrolo[2,3-B]piridin-5-ol (167 mg), el Compuesto 1C (500 mg), y Cs2CO3 (508 mg) se agitaron en dimetilsulfóxido (5 ml) a 130°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres
50 veces con agua, y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos.
Compuesto 1E
55 ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto 1D (200 mg) y trietilsilano (1 ml) se agitaron en diclorometano (15 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, selavó dos veces con NaH2PO4, y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtro y se concentró.
60
Compuesto 1F
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
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La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en tetrahidrofurano (30 ml) durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de NaH2PO4 y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtro y se concentró. El producto se trituró en acetato de etilo.
5 Compuesto 1G
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
10 El compuesto 1E (115 mg), el Compuesto 1F (67 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (82 mg), y 4-dimetilaminopiridina (26 mg) se agitaron en CH2Cl2 (3 ml) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 0-5%/acetato de etilo. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,48 (s ancho, 1H), 8,34 (s ancho, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (m, 2H),
15 7,46 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,76 (m, 4H), 6,28 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,87 (m, 2H).
Compuesto 2
20 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 2A
25 4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo 3-(N-morfolinil)-propilamina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
30 Compuesto 2B
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H
pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
35 Este Compuesto se preparó sustituyendo Compuesto 2A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s ancho, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,05 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
40 Compuesto 3
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
45 Compuesto 3A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato demetilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 ml) se le añadió 5,5-dimetil-2
50 metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 ml). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
55 Compuesto 3B
metilo 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de
El compuesto 3A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g)
60 en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 ml) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4 × 200ml) y lamezcla se filtró. La solución en éter combinada se concentró para proporcionar el producto.
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Compuesto 3C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
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A una mezcla deLiBH4 (13 g), el Compuesto 3B (53,8 g) y éter (400 ml), seleañadiómetanol (25ml) lentamentepor medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl 1
5 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 × 100 ml). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Compuesto 3D
10 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 ml) a través de una jeringa al Compuesto 3C (29,3 g) y trietilamina (30 ml) en CH2Cl2 (500 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la
15 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
Compuesto 3E
20 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El compuesto 3D (1 g) se agitó in diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (10 ml), y trietilsilano (1 ml) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 ml) y una solución acuosa saturada
25 de Na2CO3 (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 3F
30 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M in tetrahidrofurano (86 ml), y después de 10 minutos, se añadió TIPS-Cl (triisopropilclorosilano) (18,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó
35 con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto 3G
40 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Compuesto 3F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 ml). Después de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 ml), y lamezcla se dejó templar a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos
45 combinados se lavó con salmuera y se concentró. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, y se añadió NaOH 1 M (69 ml), seguido de 30% H2O2 (8,43 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCl concentradoy NaH2PO4 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5
50 25%/hexanos.
Compuesto 3H
metilo 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de
55 Una mezcla del Compuesto 3G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 ml) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 ml), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 250%/hexanos.
60 Compuesto 3I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 3H (1,55 g), el Compuesto 3E (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 ml), y se lavó con 3 × NaOH 1 M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1050%/hexanos.
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5 Compuesto 3J
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoico
10 El compuesto 31 (200 mg) en dioxano (10 ml) y NaOH 1 M (6 ml) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
15 Compuesto 3K
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (45,00 g, 225 mmoles) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (24,74 g, 247 mmoles)
20 se añadieron a diclorometano (1000 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (61,90 g, 292 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se extrajo con hidróxido de sodio 1 M y se secó sobre sulfato de sodio anhidro . La solución se filtró y se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 10% (en diclorometano) aumentando a metanol al 20% (en diclorometano).
25 Compuesto 3L
dihidrocloruro de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
30 Una solución del Compuesto 3K (52,57 g, 185 mmoles) en diclorometano (900 ml) se trató con HCl acuoso 4 M (462 ml), y la solución se mezcló vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un producto bruto en forma de la sal dihidrocloruro, que se utilizó sin purificación adicional.
Compuesto 3M
35 3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto 3L (22,12 g, 86 mmoles) se añadió a 1,4-dioxano (300 ml) y agua (43 ml). Se añadió trietilamina (43,6 ml, 31,6 g, 313 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el Compuesto 3L se hubo disuelto
40 completamente. Se añadió 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, y los disolventes se eliminaron a vacío. Se añadió metanol al 10% (en diclorometano) y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una suspensión fina. El sólido se aisló mediante filtración a vacío y se lavó con diclorometano para proporcionar un producto puro.
45 Compuesto 3N
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
50 Este Compuesto se preparó sustituyendo Compuesto 3J por el Compuesto 1E y Compuesto 3M por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s ancho, 1H), 8,53 (s ancho, 1H), 8,18(m, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,05 (m, 10H), 2,73 (m, 4H), 2,17 (m, 10H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
55 Compuesto 4
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
60 Compuesto 4A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida Este Compuesto se preparó sustituyendo 4-amino-N-metilpiperidina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
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Compuesto 4B
5 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo Compuesto 3J por el Compuesto 1E y Compuesto 4A por el Compuesto
10 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s ancho, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,09 (m, 8H), 2,77 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 10H), 1,95 (s, 3H), 1,39 (t, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
15 Compuesto 5
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
20 Compuesto 5A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), y trietilamina
25 (1 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se agitó durante la noche, se neutralizó con HCl concentrado y se concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo y los precipitados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 5B 30 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato demetilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 ml) se le añadió 5,5-dimetil-2metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a
35 -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 ml). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 5C 40 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato demetilo
El compuesto 5B (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 ml) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió 45 éter(4×200ml)ylamezclasefiltró.Lasoluciónenétercombinadaseconcentróparaproporcionarelproducto.
Compuesto 5D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
50 A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Compuesto 5C (53,8 g) y éter (400 ml), se le añadió metanol (25 ml) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 × 100 ml). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
55 con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Compuesto 5E
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
60 Se añadió cloruro de mesilo (7,5 ml) a través de una jeringa al Compuesto 5D (29,3 g) y trietilamina (30 ml) en CH2Cl2 (500 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
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Compuesto 5F
5 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El compuesto 5E (200 mg) y trietilsilano (1 ml) se agitaron en diclorometano (15 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, selavó dos veces con NaH2PO4, y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtro y se concentró.
10 Compuesto 5G
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
15 A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 ml), y después de 10 minutos, se añadió TIPS-Cl (triisopropilclorosilano) (18,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
20 Compuesto 5H
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
25 A una mezcla del Compuesto 5G (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 ml). Después de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 ml), y lamezcla se dejó templar a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, y se añadió NaOH 1 M (69ml), seguido de 30% H2O2 (8,43 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió
30 Na2S2O3(10g),yelpHseajustóa4-5conHClconcentradoyNaH2PO4sólido.Lasoluciónseextrajodosvecescon acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 525%/hexanos.
35 Compuesto 5I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato demetilo
Una mezcla del Compuesto 5H (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 ml) a
40 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 ml), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 250%/hexanos.
Compuesto 5J
45 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 51 (1,55 g), el Compuesto 5F (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) a
50 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 ml), y se lavó con 3 × NaOH 1 M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1050%/hexanos.
Compuesto 5K
55 ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto 5J (200 mg) en dioxano (10 ml) y NaOH 1 M (6 ml) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se
60 enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Compuesto 5L 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
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ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto 5K (3,39 g), el Compuesto 5A (1,87 g), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida
5 (2,39 g), y 4-dimetilaminopiridina (1,09 g) se agitaron en CH2Cl2 (40 ml) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25-100%/hexanos, a continuación metanol al 10%/acetato de etilo con ácido acético al 1% para proporcionar el producto (1,62 g, 32%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s ancho, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33(d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04(d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (m, 1H),
10 3,30 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,73(m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 6
15 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 6A
20 4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (1 g, 4,23 mmoles), dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina (1 g, 5,32mmoles), y N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (3ml, 20,01 mmoles) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de este tiempo,
25 la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la sal se separó mediante filtración a través de un embudo Buchner, y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se añadió a una columna de gel de sílice (Analogix, SF65-200 g) y se purificó eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano.
Compuesto 6B
30 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo Compuesto 3J por el Compuesto 1E y Compuesto 6A por el Compuesto
35 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s ancho, 1H), 9,09 (s ancho, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,05 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
40 Compuesto 7
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin
4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
45 Compuesto 7A
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Este Compuesto se preparó sustituyendo 2,4-difluorobenzoato de etilo por 2,4-difluorobenzoato de metilo y 450 hidroxicarbazol por el Compuesto 3G en el procedimiento para preparar el Compuesto 3H.
Compuesto 7B
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
55 Este Compuesto se preparó sustituyendo Compuesto 7A por el Compuesto 3H en el procedimiento para preparar el Compuesto 31.
Compuesto 7C
60 ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Este Compuesto se preparó sustituyendo Compuesto 7B por el Compuesto 31 en el procedimiento para preparar el Compuesto 3J, excepto que aquí, después de la finalización de la reacción, se añadieron agua y HCl 2 N para ajustar el pH a 2, yla sal HCl del producto se extrajo utilizando CHCl3/CH3OH.
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Compuesto 7D
5 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo Compuesto 7C por el Compuesto 1E y el Compuesto 4A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G, excepto que aquí la purificación se realizó mediante HPLC 10 preparativa utilizando una columna C18, 250 × 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal bistrifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,82 (s ancho, 1H), 11,40 (s, 1H), 9,70, 9,40 (ambos s muy ancho, total 2H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (d ancho, 1H), 7,90 (d ancho, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 4H), 6,78 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (todos m
15 ancho,total11H),2,20,2,10,2,00(todosmancho,total8H),1,78(m,2H),1,42(m,2H),1,25(m,2H),0,92(s,6H).
Compuesto 8
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(320 pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Compuesto 8A
3-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)bencenosulfonamida
25 Este Compuesto se preparó sustituyendo 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 8B
30 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 7C por el Compuesto 1E y el Compuesto 8A por el
35 Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G, excepto que aquí la purificación se realizó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 × 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal bistrifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,80 (s ancho, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,50, 9,25 (ambos s muy ancho, total 2H), 8,58 (br t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (m,
40 3H), 7,23 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,70, 3,60, 3,20. 3,00 (todos m ancho, total 18H), 2,18 (m ancho, 2H), 2,00-180 (envoltura, 8H), 1,42 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 9
45 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 9A
50 trans-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (20,32 g, 95 mmoles), bis(2-bromoetil)éter (14,30 ml, 114 mmoles) y trietilamina (33,0 ml, 237 mmoles) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó durante 16 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el producto se extrajo con acetato de etilo. La
55 capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio (15% ac.), se secó y se concentró. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Compuesto 9B
60 dihidrocloruro de trans-4-morfolinociclohexanamina
A una solución de trans-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo (19,2 g, 67,5 mmoles) en diclorometano (100 ml) se le añadió HCl (100 ml, 400 mmoles) (4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y la sal sólida se separó mediante filtración, y se secó en un horno.
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Compuesto 9C
5 trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de dihidrocloruro de trans-4-morfolinociclohexanamina (5 g, 19,44 mmoles), 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (4,32 g, 19,63 mmoles) y trietilamina (20 ml, 143 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se separó mediante filtración, se lavó con
10 tetrahidrofurano, éter, diclorometano (3 ×) y se secó a vacío.
Compuesto 9D
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-315 nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 9C por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s ancho, 1H), 8,49 (s ancho, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,99 (s ancho, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d,
20 2H), 7,01 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,95(m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 6H), 1,15 (m, 3H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 10
25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 10A
30 4-(2-metoxietilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este compuesto se preparó sustituyendo 2-metoxietilamina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
35 Compuesto 10B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
40 Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 10A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s ancho, 1H), 8,58-8,49 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,61-3,51 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
45 Compuesto 11
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
50 Compuesto 11A
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida y (R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3il)metilamino)bencenosulfonamida
55 Esta mezcla racémica se preparó sustituyendo (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina por 1-(tetrahidropiran-4il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 11B
60 (S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
La mezcla racémica del Compuesto 11A se resolvió mediante SFC quiral en una columna AD (21 mm d.i.x 250 mm de longitud) utilizando un gradiente de dietilamina al 0,1% metanol 10-30% en CO2 a lo largo de 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; velocidad deflujo: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 11C
5 (R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
La mezcla racémica del Compuesto 11A se resolvió mediante SFC quiral en una columna AD (21 mm d.i.x 250 mm de longitud) utilizando un gradiente de dietilamina al 0,1% metanol 10-30% en CO2 a lo largo de 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; velocidad deflujo: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
10 Compuesto 11D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3
ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
15 A una mezcla del Compuesto 3J (59,8 mg, 0,105 mmoles), el Compuesto 11B (33mg, 0,105 mmoles) y N,Ndimetilpiridin-4-amina (38,4 mg, 0,314 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añadió hidrocloruro de 1-etil-3-[3(dimetilamino)propil]-carbodiimida (24,07 mg, 0,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18
20 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 40-60%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,40 (s, br, 1 H), 8,53 -8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47 -7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H),
25 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69 -3,73 (m, 1 H), 3,22 -3,37 (m, 3 H), 3,16 -3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09 -2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86 -1,93 (m, 1 H), 1,79 -1,85 (m, 1 H), 1,58 -1,64 (m, 1 H), 1,42 -1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,25 -1,34 (m, 1 H), 0,92(s, 6 H).
Compuesto 12
30 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 12A
35 4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El (1,4-dioxan-2-il)metanol (380 mg, 3,22 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6,13 mmoles) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de
40 hielo y se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (675 mg, 3,06 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió otra porción de hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se sofocó con agua con hielo (3 ml). La mezcla bruta se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo setrituró conmetanol para proporcionar el compuesto del título.
45 Compuesto 12B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3
nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
50 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando Compuesto 12A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,42 (s, ancho, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,48 -7,55 (m, 3 H), 7,41 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,20 -4,28 (m, 2 H), 3,85 -3,91(m, 1 H), 3,82 (dd, 1 H), 3,74 -3,78 (m, 1 H), 3,59 -3,69 (m, 2 H), 3,41 -3,51 (m, 2 H), 3,05 -3,17 (m, 4 H), 2,83 (s, ancho, 2 H), 2,27 (s, ancho, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2
55 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 13
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-360 ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 11C en lugar del Compuesto 11B. Los espectros de RMN de protón del Compuesto 13 y el Compuesto 11D son idénticos. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,40 (s, ancho, 1 H), 8,53 8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47 -7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69 -3,73 (m, 1 H), 3,22 -3,37 (m, 3 H), 3,16 -3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09 -2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86 -1,93 (m, 1 H), 1,79 -1,85 (m, 1 H), 1,58 -1,64 (m, 1 H), 1,42 -1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,25 -1,34 (m, 1 H), 0,92(s, 6 H).
imagen45
5 Compuesto 14
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida
10 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando naftaleno-2-sulfonamida (47 mg, 0,227 mmoles) en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxidod6) δ 11,82 (s, 1 H), 11,69 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,97 (dd, 2 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,66 7,71 (m, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 -7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1
15 H), 6,18 (s, 1 H), 3,04 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,10 -2,20 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 15
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-420 ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 15A
6,6-dimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato demetilo
25 A una suspensión de NaH lavado con hexano (0,72 g, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió una solución de 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,0 g) en tetrahidrofurano (20ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El carbonato de dimetilo (6,31 ml) se añadió gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se calentó a reflujo durante 4h. La LC/MS mostró el producto esperado como producto
30 principal. La mezcla se aciduló con HCl al 5% y se extrajo con diclorometano (100 ml × 3) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación, el producto bruto se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto.
Compuesto 15B 35 6,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato demetilo
A una suspensión en agitación, enfriada (0°C) de NaH (0,983 g, 60% en aceite mineral) en éter (50 ml) se le añadió el Compuesto 15A (3,2 g). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos antes la adición de Tf2O (4,2 ml). La mezcla
40 se agitó a continuación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con HCl al 5%, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la evaporación del disolvente proporcionó el producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 15C 45 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato demetilo
A una solución del Compuesto 15B (2,88 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,88 g) y Pd(Ph3P)4 (0,578 g) en tolueno (40 ml) y etanol (10 ml) se le añadió Na2CO3 2N (10 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se
50 diluyó éter (300 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo al 3% en hexano para proporcionar el producto.
Compuesto 15D 55 (4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol
A una solución del Compuesto 15C (1,6 g) en éter (20 ml) se le añadió LiAlH4 (1,2 g). La mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se aciduló cuidadosamente con HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo (100 ml × 3) y se lavó 60 con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de concentración, el producto bruto se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto.
Compuesto 15E 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carbaldehído
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A una solución de cloruro de oxalilo (1,1 g) en diclorometano (30 ml) a -78°C se le añadió dimetilsulfóxido (6,12 ml). La mezcla se agitó a la temperatura durante 30 minutos, y a continuación se añadió una solución del Compuesto
5 15D (1,2 g) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas antes la adición de trietilamina (10 ml). Lamezcla se agitó durante la noche y se dejó que la temperatura se elevara a temperatura ambiente. Lamezcla se diluyó con éter (300 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración del disolvente y la purificación en columna(5% acetato de etilo en hexano) proporcionó el producto.
10 Compuesto 15F
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 3H (20,5 g) y piperazina (37,0 g) en dimetilsulfóxido (200 ml) se calentó a 110°C durante
15 24 horas, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (1 L), se extrajo tres veces con diclorometano, y los extractos combinados se lavaron con 2 × agua, y salmuera y se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Compuesto 15G
20 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1il)benzoato demetilo
A una solución del Compuesto 15E (100 mg) y el Compuesto 15F (177 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadió
25 triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaOH al 2%, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el producto puro.
30 Compuesto 15H
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3
il)metil)piperazin-1-il)benzoico
35 A una solución del Compuesto 15G (254 mg) en tetrahidrofurano (4 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml) se le añadió LiOH H2O (126 mg). La mezcla se agitó durante la noche. Lamezcla se neutralizó a continuación con HCl al 5% y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Después de lavar con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionó el producto.
40 Compuesto 151
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
45 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G, sustituyendo el Compuesto 1E por el Compuesto 15H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s ancho, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,11(s, 2H), 3,85(m, 2H), 3,27(m, 6H), 3,07 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,14 (m, 5H), 1,92(m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,24(m, 2H), 1,10 (s, 6H).
50 Compuesto 16
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
55 Compuesto 16A
4-(2-metoxietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
60 La 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (1,536 g, 5 mmoles), 2-metoxietanamina (0,376 g, 5mmoles), y trietilamina (1,939 g, 15 mmoles) en una solución de tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se calentó a 55°C durante 3 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y el producto filtrado se concentró. La sustancia bruta se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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imagen49
Compuesto 16B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
5 Este Compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 16A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s ancho, 1H), 8,14 (m 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H),
10 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 17
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({415 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Compuesto 17A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
20 Este Compuesto se preparó sustituyendo 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina por 2-metoxietanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 16A.
Compuesto 17B
25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 17A por el
30 Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s ancho, 1H), 8,15 (m 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m, 1 H), 1,54(m, 2H), 1,39(t, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
35 Compuesto 18
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
40 Compuesto 18A
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato demetilo
Una mezcla de 5-hidroxindol (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 ml) a
45 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 ml), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 250%/hexanos.
Compuesto 18B 50 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato demetilo
Una mezcla del Compuesto 18A (1,7 g), el Compuesto 3E (1,8 g), y HK2PO4 (1,21 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 ml), y se lavó con 3 × NaOH 1 M, y 55 salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1050%/hexanos.
Compuesto 18C
60 ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto 18B (200 mg) en dioxano (10 ml) y NaOH 1 M (6 ml) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se imagen50enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
imagen51
Compuesto 18D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 3J por el Compuesto 18C, y el Compuesto 1F por el Compuesto 11B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,18 (s, 2H), 8,59-8,64 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,8 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,40)s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,24
10 3,32 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,12-2,17 (m, 5H), 1,68-1,94 (m, 3H), 1,61 (d, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,24-1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 19
15 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 11B por el Compuesto 9B y el Compuesto 3J por el Compuesto 18C. RMN H1 (500 MHz,
20 piridina-d5) δ 12,29 (s, 1H), 9,29 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 -7,57 (m, 2H), 7,39 -7,47 (m, 3H), 7,10 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,05 -7,08 (m, 2H), 6,90 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,59 -6,63 (m, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,72 -3,78 (m, 4H), 3,33 3,43 (m, 1H), 2,99 -3,09 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,46 -2,54 (m, 4H), 2,16 -2,29 (m, 3H), 2,09 -2,14 (m, 4H), 2,05 (d, J=11,9 Hz, 2H), 1,97(d, J=1,8Hz,2H), 1,87 (d, J=11,6 Hz, 2H), 1,19 -1,42 (m, 6H), 0,93 (s, 6H).
25 Compuesto 20
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
30 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 11B por el Compuesto 10A y el Compuesto 3J por el Compuesto 18C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,20 (s ancho, 1H) 11,15 (s, 1H) 8,59 (m, 2H) 7,81 (dd, 1H) 7,50 (d, 1H) 7,36 (m, 4H) 7,08 (m, 4H) 6,85 (dd, 1H) 6,65 (dd, 1H) 6,38 (m, 1H) 6,14 (m, 1H) 3,58 (m, 4H) 3,30 (s, 3H) 3,03 (m, 4H) 2,73 (s,
35 2H)2,15(m,6H)1,96(s,2H)1,38(t,2H)0,92(s,6H).
Compuesto 21
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)40 tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 3J por el Compuesto 18C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,17 (s, 2 H), 8,53 -8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38 -7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,82
45 -6,92 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,68 -3,82 (m, 2 H), 3,22 -3,32 (m, 2 H), 3,13 -3,22 (m, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09 -2,23 (m, 6 H), 1,78 -1,98 (m, 4 H), 1,56 -1,66 (m, 1 H), 1,43 -1,51 (m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22 -1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 22
50 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando
55 el Compuesto 11C en lugar del Compuesto 11B, y el Compuesto 18C en lugar del Compuesto 3J. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,17 (s, 2 H), 8,53 -8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38 -7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,82 -6,92 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,68 -3,82 (m, 2 H), 3,22 -3,32 (m, 2 H), 3,13 -3,22 (m, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09 -2,23 (m, 6 H), 1,78 -1,98 (m, 4 H), 1,56 -1,66 (m, 1 H), 1,43 -1,51(m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22 -1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
60 Compuesto 23 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Compuesto 23A
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2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato demetilo
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 15F remplazando el Compuesto 3H por el Compuesto 18A.
Compuesto 23B
10 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoatodemetilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 15G remplazando el Compuesto 15F por el Compuesto 23A.
15 Compuesto 23C
ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 15H 20 remplazando el Compuesto 15G por el Compuesto 23B.
Compuesto 23D
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-425 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 11B por el Compuesto 1F, y el Compuesto 3J por el Compuesto 23C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,20 (s ancho, 1H), 11,17(s, 1H), 8,63 (t, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,51 (d, 1
30 H), 7,36 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,85 (m, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,24 (m, 4 H), 3,02 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 1,61 (m, 3 H), 1,25 (m, 4 H), 1,17 (s, 6 H).
Compuesto 24
35 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 24A
40 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con NaH al 60% (1,377 g). La solución se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente. A esta solución se le añadió 4-fluoro-3
45 nitrobencenosulfonamida (2,84 g) en porciones. La reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se vertió en agua, se neutralizó con HCl al 10%, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columnainstantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-60% en hexanos.
50 Compuesto 24B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
55 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 24A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,34-7,36 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,52-1,55 (m, 1 H), 1,331,40 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
60 Compuesto 25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 25A
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4-((1,4-dioxan-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F utilizando (1,4-dioxan-2-il)metanamina en lugar de (tetrahidropiran-4-il)metanamina.
Compuesto 25B
10 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 25A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,38 (s,
15 1H), 8,53 -8,59 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,46 -7,54 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,75 -3,86 (m, 3H), 3,58 -3,68 (m, 2H), 3,45 -3,52 (m, 2H), 3,35 -3,43 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 26
20 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 26A 25 3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,2,2-trifluoroetanamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F. 30 Compuesto 26B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
35 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 26A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,48 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H), 6,26 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
40 Compuesto 27
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida 45 Compuesto 27A
3-nitro-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)bencenosulfonamida
50 El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,3,3-trifluoropropan-1-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 27B
55 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 27A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,47 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,89
60 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,27 (m, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (m, 6H). Compuesto 28
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 28A
5 (S)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
La mezcla racémica del Compuesto 12A se resolvió en una columna SFC quiral AD para proporcionar el compuesto del título.
10 Compuesto 28B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
15 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 28A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48 -7,57 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,19 -4,30 (m, 2H), 3,85 -3,92 (m, 1H), 3,73 -3,85 (m, 2H), 3,58 -3,70 (m, 2H), 3,40 -3,52 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,18 -2,39 (m, 3H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
20 Compuesto 29
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
25 Compuesto 29A
Cis-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
30 La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,098 g) y el Compuesto 34A (1 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trataron con N,N-diisopropiletilamina (0,871ml) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo al 40-55% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a lo largo de 25 min para proporcionar el isómero cis del Compuesto 29A y el isómero trans del Compuesto 34B.
35 Compuesto 29B
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3
nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
40 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 29A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 8,53 -8,63 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 -7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,00 -7,12 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95
45 (s, 2H), 1,81 (dd, 2H), 1,64 -1,74 (m, 1H), 1,48 (dd, 2H), 1,23 -1,42 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 30
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-350 nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 30A
(R)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
55 La mezcla racémica del Compuesto 12A se resolvió en una columna SFC quiral AD para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 30B
60 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 30A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48 -7,57 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,19 -4,30 (m, 2H), 3,85 -3,92 (m, 1H), 3,73 -3,85 (m, 2H), 3,58 -3,70 (m, 2H), 3,40 -3,52 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,18 -2,39 (m, 3H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
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5 Compuesto 31
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
10 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 25A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,46 (m, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,79 (m,
15 4H), 3,51 (m, 6H), 3,05 (m, 4H), 2,17 (m, 3H), 1,17 (s, 6H).
Compuesto 32
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-320 nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 12A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,13
25 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,20 (m, 6H).
Compuesto 33
30 trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 9C, respectivamente.
35 RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,63 (m, 5H), 3,05 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,17 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,43 (m, 6H), 1,17 (m, 6H).
Compuesto 34
40 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 34A 45 (4-metoxiciclohexil)metanamina
La (4-metoxifenil)metanamina (1 g, 1,29 mmoles) en etanol (10 ml) se trató con Rh-Al2O3 al 5% (99,8 mg, 0,048 mmoles) en atmósfera de H2 (34,02 atm) a 50°C durante 16 horas. Se añadió Rh-Al2O3 al 5% adicional (0,4 g). La
50 mezcla resultante se agitó en atmósfera de H2 (34,02 atm) a 60°C durante 2 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de producto cis y trans en forma de un aceite, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 34B 55 trans-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,098 g) y el Compuesto 34A (1 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trataron con N,N-diisopropiletilamina (0,871ml) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó 60 mediante cromatografía de fase inversa, y se eluyó con acetonitrilo al 40-55% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua alo largo de 25 minutos.
Compuesto 34C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando
5 el Compuesto 34B en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,52 -8,62 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 -7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,21 -3,27 (m, 5 H), 3,02 -3,12 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,20 (s, 4 H), 2,14 (s, 2 H), 1,93 -2,04 (m, 4 H), 1,79 (d, 2 H), 1,55 -1,65 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,97 -1,12 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
10 Compuesto 35
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
15 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 36C, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,16 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,19(s, 6H).
20 Compuesto 36
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
25 Compuesto 36A
5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida
30 El cloruro de (5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo 8,2 g) en metanol (20 ml) se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió NH3 7N en metanol (80 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El disolvente se separó a baja temperatura, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando
35 acetato de etilo al 20-100% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 36B
5-bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
40 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 36C
45 5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Compuesto 36B (0,702 g), dicianocinc (0,129 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,231 g) en N,Ndimetilformamida (2 ml) se desgasificó a través de ciclo de vacío nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se
50 calentó a 120°C durante 3 horas. Después de enfriar, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%-60% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
55 Compuesto 36D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
60 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 36C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34-7,35 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,631,66 (m, 2H), 1,33-1,40 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
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Compuesto 37
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida 5 Compuesto 37A
1,6-dioxaespiro[2,5]octano-2-carbonitrilo
10 Una mezcla de tetrahidropiran-4-ona (10 ml) y cloroacetonitrilo (6,4 ml) en terc-butanol (10 ml) se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió una solución de terc-butóxido de potasio (12,11 g) en 200 ml de terc-butanol a temperatura ambiente a lo largo de 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se diluyó con agua y se sofocó lentamente con HCl 1 N. El disolvente se retiró parcialmente mediante evaporación rotativa. A continuación se extrajo con éter (5x 200 ml). Los extractos combinados lavaron con salmuera, se secaron sobre
15 MgSO4, se filtraron, y el producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo:hexanos 3:7 a 1:1 para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 37B
20 2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
El compuesto 37A (11,5 g) en diclorometano (40 ml) en una botella de polipropileno se trató con fluoruro de hidrógeno al 70%-piridina (10,4 ml) gota a gota a 0°C. La solución se dejó templar a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas, y se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y
25 se vertió en NaHCO3 acuoso saturado. se utilizó cuidadosamente NaHCO3 sólido adicional hasta que cesó el burbujeo. La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces (150 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 5% (50 ml cada vez, dos veces), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
30 Compuesto 37C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
35 Elcompuesto37B(11,7g,74mmoles)en2-propanol(150ml)yagua(37,5ml)seenfrióa0°C.Aestasoluciónsele añadió NaBH4 (4,20 g, 111 mmoles). La solución se agitó y se dejó templar a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas. Se sofocó con acetona, y se agitó durante otras 1 hora. El líquido transparente se separó del sólido mediante decantación. Se utilizó acetato de etilo adicional (2 × 100 ml) para lavar el sólido, y la mezcla se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea,
40 eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:1 para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 37D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
45 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 37E
50 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando
55 el Compuesto 37D en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 9, 1,98 Hz, 1H), 6,376,38 (m, 1H), 6,19 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 20,75 Hz, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,07 (br, 4H), 2,80 (br, 2H), 2,25(br, 4H), 2,13 (br, 2H), 1,81-1,94(m, 6H), 1,38 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 0,91 (s, 6H).
60 Compuesto 38
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 38A
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3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-ciano-4-fluorobencenosulfonamida por 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 38B
10 5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzamida
A una solución del Compuesto 38A (0,455 g) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno (30% en agua, 2 ml) seguido de NaOH acuoso 1 N (1,024 ml) y se calentó a 35°C durante 3 horas. La reacción se vertió en diclorometano (50 ml) y HCl acuoso 1 N (25 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano
15 (3 × 50 ml). El precipitado contenido en las capas orgánicas combinadas se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 38C
20 N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 38B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,79
25 -11,70 (m, 1H), 11,66 -11,54 (m, 1H), 9,29 -9,08 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 -7,90 (m, 1H), 7,76 -7,72 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,74 -6,67 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,03 (d, 6H), 3,74 -3,52 (m, 4H), 3,33 (s, 4H), 3,11 -2,90 (m, 2H), 2,01 (s, 4H), 1,79 -1,58 (m, 2H), 1,24 (s, 5H), 0,94 (s, 6H).
30 Compuesto 39
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
35 Compuesto 39A
cis-4-morfolinociclohexilcarbamato deterc-butilo
A una solución de morfolina (4,08 g) y 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo (10 g) agitada durante 24 horas a
40 temperatura ambiente en isopropóxido de titanio(IV) (27,5 ml), se le añadió metanol (10 ml) seguido de adición cuidadosa de borohidruro de sodio (3,55 g). La mezcla de reacción se sofocó con una solución de agua/NaOH, se extrajo con éter, sesecó sobresulfato demagnesio, sefiltró, y seconcentró. El producto seseparó del isómerotrans y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetona al 50% -100% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
45 Compuesto 39B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de cis-4-morfolinociclohexanamina
50 A una solución del Compuesto 39A (2,43 g) en diclorometano (15 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se utilizó sin purificación.
Compuesto 39C
55 4-(cis-4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Compuesto 39B (0,40 g), 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,478 g) y trietilamina (2 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se
60 purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0-30%/diclorometano) proporcionando el producto.
Compuesto 39D cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3
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nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 39C por el Compuesto 11B en el procedimiento para
5 preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,48 -6,55 (m, 2H), 3,65 -3,73 (m, 5H), 3,02 -3,09 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,41 -2,48 (m, 4H), 2,25 (t, 2H), 2,09 -2,16 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,77 -1,86(m, 2H), 1,55 -1,63 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
10 Compuesto 40
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
15 Compuesto 40A
5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo por cloruro de 5-bromo-620 cloropiridin-3-sulfonilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 36A.
Compuesto 40B
5-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
25 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 40C
30 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40B por el Compuesto 11B en el procedimiento para
35 preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (s muy ancho, 4H), 2,90 (s muy ancho, 2H), 2,35 (s muy ancho, 4H), 2,17 (br m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,40(t, 2H), 1,35 (ddd, 2H), 0,93 (s, 6H).
40 Compuesto 41
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
45 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 15H por el Compuesto 3J y el Compuesto 40B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,55(d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,14(d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (s muy ancho, 4H), 2,90 (s muy ancho, 2H), 2,27 (s muy ancho, 4H), 2,17 (m ancho, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,35 (ddd,
50 2H), 0,97 (s, 6H).
Compuesto 42
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[455 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida
Compuesto 42A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
60 Una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida (1,056 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,5 g) y imagen68lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
imagen69
Compuesto 42B
5 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 42A, respectivamente.
10 RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,73 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,82 (dd, 2H), 3,19 (m, 5H), 3,05 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,20 (m, 7H), 1,85 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,18 (s, 6H).
15 Compuesto 43
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
20 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 17A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,48 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,23 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,25(m, 3H), 1,18 (s, 6H).
25 Compuesto 44
trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida 30 Compuesto 44A
trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
35 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 16A remplazando 2-metoxietanamina por el Compuesto 9B.
Compuesto 44B
40 trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 44A, respectivamente.
45 RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,54 (m, 6H), 3,04 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,24 (m, 6H), 1,91 (m, 5H), 1,34 (m, 4H), 1,20 (s, 6H).
Compuesto 45
50 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 45A 55 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 16A remplazando 2-metoxietanamina por 1-metil-4-aminopiperidina. 60 Compuesto 45B
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
imagen70
imagen71
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 45A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,65 (dd, 2H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,16 (m, 4H),
5 2,98 (m, 5H), 2,88 (m, 5H), 2,67 (s, 2H), 2,22 (m, 6H), 1,68 (m, 1H), 1,18 (s, 6H).
Compuesto 46
5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-510 iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinamida
Compuesto 46A
5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)nicotinamida
15 Al Compuesto 36C (0,025 g) en etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno (30% en agua, 0,5 ml) seguido de hidróxido de sodio acuoso 1 M (0,056 ml) a continuación otro milílitro de tetrahidrofurano. La reacción se calentó a 45°C durante 2 horas, se enfrió, se sofocó con HCl acuoso 1 N (5 ml), y el producto se extrajo en diclorometano (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para
20 proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 46B
5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-525 iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 46A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 10,31 -10,09 (m, 1H), 9,09 (s, 2H), 8,93 -8,81 (m, 1H), 8,28 -8,18 (m, 1H), 8,03 -7,87 (m, 1H), 7,77 -7,68 (m, 1H), 7,59 -7,51 (m,
30 1H),7,48 -7,41(m,1H),6,91(d,2H),6,59 -6,48(m,2H),5,97(s,2H),4,50(d,2H),4,08 -3,98(m,2H),3,45(s,4H), 3,13 -2,99 (m, 4H), 2,82 -2,68 (m, 2H), 2,19 (s, 4H), 1,86 (s, 5H), 1,61 -1,35(m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 47
35 N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 47A
40 5-bromo-6-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A (1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,109 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,136 g). Después de 30 minutos, se añadió el Compuesto 36A (0,230 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (1 ml) y la reacción se calentó a 50°C. Después de 4 horas, la reacción se enfrió, se vertió en agua (10 ml) y diclorometano (50
45 ml), y el pH se ajustó a pH~8. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 × 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 47B
50 N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 47A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el
55 Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 -7,40 (m, 1H), 7,33 (dd, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,01 (s, 4H), 2,73 (d, J= 8,2, 5H), 2,20 (s, 6H), 1,93 (d, 4H), 1,54 (s, 1H), 1,39 (s, 2H), 1,24 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
60 Compuesto 48
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-l-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 48A
imagen72
imagen73
4-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo (1-metilpiperidin-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 48B
10 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 48A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54
15 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 -7,77 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 -7,00 (m, 7H), 6,70 -6,56 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,46 -3,33 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,72 (d, 5H), 2,21 (s, 6H), 1,96 (s, 5H), 1,70 -1,48 (m, 2H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 49
20 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 49A 25 6-((1, 4-dioxan-2-il)metoxi)-5-bromopiridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (1, 4-dioxan-2-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. 30 Compuesto 49B
6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-5-cianopiridin-3-sulfonamida
35 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 49A por el Compuesto 36B en el procedimiento para preparar el Compuesto 36C.
Compuesto 49C
40 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 49B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91
45 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 50
50 N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 49A por el Compuesto 11B en el procedimiento para
55 preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
60 Compuesto 51
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-l-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
imagen74
imagen75
Compuesto 51A
4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol con (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol.
Compuesto 51B
10 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 51A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 2H), 8,35 (s, 2H),
15 8,03 (d, 4H), 7,47 -7,58 (m, 6H), 7,31 -7,42 (m, 6H), 7,04 (d, 4H), 6,68 (dd, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,20 (d, 2H), 3,96 4,09 (m, 2H), 3,54 -3,68 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,09 -2,37 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,55 -1,69 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 (m, 8H), 0,92(s, 6H).
Compuesto 52
20 N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 52A
25 3-ciano-4-fluorobencenosulfonamida
El cloruro de 3-ciano-4-fluorobenceno-1-sulfonilo (1,1 g) en 1,4-dioxano (10 ml) a 0°C se trató gota a gota con una solución de amoníaco 7 M en metanol (3,57 ml) y se agitó durante 30 minutos. Una pequeña cantidad de sólido se
30 separó mediante filtración y se descartó. El producto filtrado se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto.
Compuesto 52B
35 3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 52A por 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
40 Compuesto 52C
3-cloro-5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
45 El compuesto 52B (0,148 g) en acetonitrilo (5 ml) se trató con N-clorosuccinimida (0,080 g), se calentó a 60°C durante 3 horas y se filtró para retirar una pequeña cantidadde sólido. El producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 3-15% en diclorometano como eluyente. El sólido obtenido se suspendió en agua, se filtró, se enjuagó con agua adicional y se secó a vacío para proporcionar el producto.
50 Compuesto 52D
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
55 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 52C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 11,41 (s ancho, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,69 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,23 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
60 Compuesto 53
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 53A
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y 4-cloro-3nitrobencenosulfonamida por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G.
Compuesto 53B
10 N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Un matraz de fondo redondo de 5 ml se cargó con el Compuesto 53A (120 mg), 1-acetilpiperidin-4-amina (28 mg), y
15 trietilamina (0,064 ml) en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió a una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s ancho, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,97-3,75 (m, 2H), 3,07 (s ancho, 4H), 2,87-2,70 (m, 4H), 2,29-2,10 (m, 6H), 2,02 (s,
20 3H), 2,00-1,89 (m, 4H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,39(t, 2H), 0,92(s, 6H).
Compuesto 54
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-125 en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 54A
2-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
30 El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-cloro-4,5-difluorobencenosulfonamida por 4-cloro-3nitrobencenosulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
35 Compuesto 54
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
40 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 54A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,82 (dd, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,05 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
45 Compuesto 55
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
50 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 2A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s ancho, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,61 (t, 4H), 3,43 (q, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,06 (s ancho, 4H), 2,73 (s
55 ancho, 2H), 2,47 (s ancho, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 56
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-460 il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 56A
5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 37C por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
imagen78
imagen79
Compuesto 56B 5 5-ciano-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 56A por el Compuesto 36B en el procedimiento para preparar el Compuesto 36C. 10 Compuesto 56C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
15 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 56B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35-7,37 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,76-3,80 (s, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,01-3,10 (m, 4H), 2,14-2,18 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,41
20 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 57
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-325 il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 57A
5-bromo-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida
30 El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-morfolinoetanol por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 57B 35 5-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 57A por el Compuesto 36A en el procedimiento para preparar el Compuesto 36B. 40 Compuesto 57C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
45 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 57B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,08 (s, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,16-2,18 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,93 (s,
50 6H).
Compuesto 58
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-155 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 58A
3-cloro-4-(2-(2-metoxietoxi)etiltio)bencenosulfonamida
60 En un tubo de microondas de 25 ml se añadió hidruro de sodio (0,6 g) en terahidrofurano (10 ml) para proporcionar una suspensión. Se añadió lentamente 2-(2-metoxietoxi)etanotiol (1 g). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (1,54 g) disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 110°C durante 30 minutos en un reactor de microondas Biotage Initiator. Se añadió agua, el producto se extrajo con éter (20ml × 3), sesecó sobreNa2SO4, sefiltró, y el disolventeseseparó a presión reducida. El producto bruto se purificómediante cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexano.
imagen80
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Compuesto 58B 5 3-cloro-4-(2-(2-metoxietoxi)etilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto 58A (0,15 g) se suspendió en ácido acético (3 ml). Se añadió lentamente ácido peracético (0,4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durantela noche, a continuación se vertió en una solución de Na2S2O3 , y el 10 productoprecipitó.Despuésdelafiltraciónyellavadoconagua,elproductosesecóavacío.
Compuesto 58C
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-115 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 58B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,26 (d, 1H),
20 3,74 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 3,01 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 59
25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 59A
30 4-(2-(2-metoxietoxi)etiltio)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida por 3-cloro-4fluorobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 58A.
35 Compuesto 59B
4-(2-(2-metoxietoxi)etilsulfonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 59A por el Compuesto 58A en el procedimiento para 40 preparar el Compuesto 58B.
Compuesto 59C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}-345 nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 59B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,28 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,16 (m, 2H),
50 3,08(s,3H),3,01(m,4H),2,73(s,2H),2,18(m,6H),1,96(m,4H),1,39(t,2H),0,93(s,6H) Compuesto 60
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida 55 Compuesto 60A
trans-4-(4-aminociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
60 A una solución de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,250 g) en tetrahidrofurano (5ml) se le añadió hidruro de sodio (0,186 g). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,256 g) imagen82concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice (GraceResolv 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos. Este sólido se trató con HCl (4,0M en dioxano, 5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
imagen83
5 Compuesto 60B
4-(trans-4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Al Compuesto 60A (0,220 g) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,177 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se les
10 añadió trietilamina (0,338 ml) y la reacción se calentó a 70°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se separó mediante filtración. La reacción se concentró y se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente demetanol de 0,5% a 7,5%/diclorometano paraproporcionar el compuesto del título.
Compuesto 60C
15 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 60B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el
20 Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 -7,88 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,34 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,72 6,58 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,69 -4,47 (m, 1H), 3,66 (s, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,22 (s, 9H), 1,96 (s, 4H), 1,39 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).
25 Compuesto 61
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
30 Compuesto 61A
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Compuesto 36A (1,0 g), el Compuesto 3L (0,95 g) y trietilamina (3,08 ml) en dioxano anhidro (20 ml)
35 se calentó a 110°C durante la noche. El disolvente orgánico se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2%-8%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 61B
40 N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 61A por el Compuesto 11B en el procedimiento para
45 preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,28 (m, 6H), 3,01 (s, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,17 (t, 2H), 0,90 (s, 6H).
50 Compuesto 62
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
55 Compuesto 62A
4-(2-cianoetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-aminopropanonitrilo por el Compuesto 39B en el procedimiento 60 para preparar el Compuesto 39C.
Compuesto 62B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2imagen84(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
imagen85
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 62A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (501 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,04 (t, 1H), 8,43 (d, 1H),
5 8,38 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (ddd, 2H), 7,07 (ddd, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 3,83 (q, 2H), 3,07 (d, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,11 -2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 63
10 cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 15H por el Compuesto 3J y el Compuesto 39C por el
15 Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (501 MHz, piridina-d5) δ 13,09 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (dt, 2H), 7,46 (ddd, 2H), 7,12 (ddd, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,69 -3,73 (m, 4H), 3,68 (s, 1H), 2,95 -3,02 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,40 -2,46 (m, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,08 -2,15 (m, 5H), 1,76 -1,84 (m, 2H), 1,55 1,63 (m, 6H), 1,29 (s, 6H).
20 Compuesto 64
trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
25 Compuesto 64A
(trans)-4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilcarbamato deterc-butilo
30 El compuesto del título se preparó sustituyendo ciclopropanocarbaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 64B
35 (trans)-N1,N1-bis(ciclopropilmetil)ciclohexano-1,4-diamina dihidrocloruro de
A una solución del Compuesto 64A (1,4 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (10 ml, 4M en dioxano) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y
40 elproductopuroseseparómediantefiltración.
Compuesto 64C
trans-4-(4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
45 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 64B por el Compuesto 39B en el procedimiento para preparar el Compuesto 39C.
Compuesto 64D
50 trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 64C por el Compuesto 11B en el procedimiento para
55 preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,36 -3,43 (m, 1H), 3,02 -3,09 (m, 4H), 2,87 -2,94 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,47 (d, 4H), 2,25 (t, 2H), 2,11 -2,16 (m, 4H), 2,08 (d, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,26 -1,35 (m, 4H), 0,90 -0,98 (m, 8H), 0,50 -0,56 (m, 4H), 0,18 -0,23(m, 4H).
60 Compuesto 65
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 65A
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4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-aminometil-1-metilpiperidina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto IF.
Compuesto 65B
10 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 65A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500MHz, diclorometano-d2) δ 9,57 (s ancho, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,41 (d, 1H),
15 8,14 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,23 (d,2H), 6,95 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,21-2,17 (m, 6H), 2,16-2,02 (m, 3H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 66
20 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 66A 25 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilatode terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto IF. 30 Compuesto 66B
3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
35 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 66A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F, con la excepción de que el producto se purificó en una columna de gel de sílice se eluyó con metanol al 4% en diclorometano.
40 Compuesto 66C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
45 Una solución del Compuesto 66B en una mezcla de ácido trifluoroacético al 50% y diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó en una HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo al 20-80% en agua que contenía acetato de amonio 10 mM. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,52 (s ancho, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,76
50 (d, 1H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 4H), 3,04 (m, 4H),2,91 (t, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,20-2,12 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 67
55 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pilrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 6A, respectivamente.
60 RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,85 (m, 5H), 2,29 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,20 (s, 6H).
Compuesto 68
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-ynil)oxi]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 68A 5 4-morfolinobut-2-in-1-ol
A una solución de morfolina (4,36 g) en tolueno (15 ml) se le añadió 4-clorobut-2-in-1-ol (2,09 g) en tolueno (5 ml). La solución se agitó a 85°C durante 3 horas. Después de enfriar, el sólido se separó mediante filtración. El producto
10 filtrado se sometió a destilación a vacío para proporcionar el compuesto del título puro.
Compuesto 68B
4-(4-morfolinobut-2-iniloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
15 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 68A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 68C
20 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 68B por el Compuesto 11B en el procedimiento para
25 preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,47-7,53 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,523,55 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,84 (s ancho, 2H), 2,23-2,40 (m, 6H), 2,12-2,18 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
30 Compuesto 69
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
35 Compuesto 69A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-((triisopropilsilil)etinil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 36B (0,176 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,176 g), yoduro de cobre(I) (0,010 g), N,N
40 dimetilacetamida (2,5 ml) y trietilamina (0,105 ml) se combinaron, se lavaron con un chorro de nitrógeno y se agitaron durante 2 minutos. Se le añadió (triisopropilsilil)acetileno (0,135 ml) y la mezcla de reacción se lavó con un chorro de nitrógeno de nuevo, se calentó a 60°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-30% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
45 Compuesto 69B
5-etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
50 El compuesto 69A (0,205 g) en tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0,906 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio adicional (1 M en tetrahidrofurano, 1,8 ml) y la mezcla se calentó a 40°C durante 45 minutos. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio sólido (0,253 g) y se continuó calentando durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y a continuación se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol
55 al 0-2% en diclorometano como eluyente para proporcionar el producto.
Compuesto 69C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-460 ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 69B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,29 (m, 5H), 2,04 (m, 3H), 1,64 (dd, 2H), 1,34 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
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Compuesto 70
5 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 70A 10 4-amino-3-cianobencenosulfonamida
El cloruro de 3-ciano-4-fluorobenceno-1-sulfonilo (1,1 g) se disolvió en dioxano (4 ml). La solución se enfrió a 0°C y se añadieron 7 ml de una solución de amoníaco (7N en metanol). Una vez completada la adición, el baño de hielo se
15 separó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de concentración de la mezcla de reacción, la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30-100%/hexanos.
Compuesto 70B
20 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-amino-3-cianofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 70A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el 25 Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G.
Compuesto 70C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-amino-3-carbamoilfenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-130 enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
A una solución del Compuesto 70B (90 mg) en etanol (2 ml) se le añadieron tetrahidrofurano (2 ml), peróxido de hidrógeno (30%, 1 ml) y una solución 1 M de hidróxido de sodio (0,48 ml), seguido de 2 ml adicionales de tetrahidrofurano. La reacción se calentó a 45°C durante 30 minutos, se enfrió, y a continuación se sofocó con una
35 solución al 5% de HCl y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos se combinaron y se concentraron para obtener el producto.
Compuesto 70D
40 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto 70C (80 mg) se combinó con ortoformiato de trimetilo (2,3 ml) y ácido trifluoroacético (0,03 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía
45 instantánea, eluyendo con un gradiente de metanol al 3-10%/diclorometano. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,61 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,24 (s ancho, 1H), 3,61 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
50 Compuesto 71
trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
55 Compuesto 71A
8-cloroespiro[4,5]dec-7-eno-7-carbaldehído
A una solución de N,N-dimetilformamida (2,81 ml) en diclorometano (40 ml) se le añadió gota a gota POCl3 (2,78 ml)
60 a 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se añadió gota a gota espiro[4,5]decan-8-ona (3,95 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se sofocó con acetato de sodio acuoso frío y la mezcla resultante se extrajo con éter y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 71B
8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-eno-7-carbaldehído
5 A una suspensión del Compuesto 71A (3 g) en agua (50 ml) se le añadió ácido 4-clorofenilborónico (2,83 g), tetrabutilamonio (4,87 g), carbonato de potasio (6,26 g) y acetato de paladio(II) (0,169 g). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 5 horas y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró y el residuo se cargó en una columna de gel de sílice, y se eluyó con acetato de etiloal 5-20% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
10 Compuesto 71C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoato demetilo
15 A una solución del Compuesto 71B (274 mg) en dicloroetano (3,5 ml) se le añadió el Compuesto 15F (387 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (317 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió cianoborohidruro de sodio (37,6 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se sofocó con agua y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con agua exhaustivamente y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
20 Compuesto 71D
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
25 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 3J utilizando el Compuesto 71C en lugar del Compuesto 31.
Compuesto 71E
30 trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 71D y el Compuesto 9C en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. RMN H1
35 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,44 -7,53 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,37(dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,50 -3,70 (m, 5H), 3,04 (s, 4H), 2,55 -2,76 (m, 5H), 2,34 -2,39 (m, 1H), 2,20 (d, 6H), 2,03 (s, 4H), 1,91 (s, 2H), 1,61 (q, 4H), 1,51 (t, 2H), 1,36 -1,46 (m, 8H).
Compuesto 72
40 cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando
45 el Compuesto 15H y 29A en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 -7,52 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 -6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,81 (dd, 2H), 1,64 -1,73 (m, 1H), 1,48 (dd, 2H), 1,23 -1,41 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
50 Compuesto 73
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
55 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 71D y el Compuesto 37D en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 -8,11 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 3,74 -3,82 (m, 2H), 3,54 -3,64 (m, 2H), 3,44 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,58 -2,89 (m, 2H), 2,13 -2,35 (m, 4H), 2,04 (s, 2H), 1,78 -1,93 (m,
60 4H),1,57 -1,65(m,4H),1,52(t,2H),1,36 -1,47(m,4H).
Compuesto 74
trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3
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nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 71D y el Compuesto 34B en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. RMN H1
5 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 -7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (s, 5H), 2,71 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,94 -2,06 (m, 4H), 1,79 (d, 2H), 1,57 -1,65 (m, 5H), 1,51 (t, 2H), 1,39 (t, 4H), 0,95 -1,11 (m, 4H).
10 Compuesto 75
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
15 Compuesto 75A
5,5-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato demetilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4,4-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona por 5,5-dimetil-220 metoxicarbonilciclohexanona en el procedimiento para preparar el Compuesto 3A.
Compuesto 75B
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarboxilato demetilo
25 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 75A por el Compuesto 3A en el procedimiento para preparar el Compuesto 3B.
Compuesto 75C 30 (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metanol
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 75B por el Compuesto 3B en el procedimiento para preparar el Compuesto 3C. 35 Compuesto 75D
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
40 A una solución del Compuesto 75C (2,8 g) en diclorometano (50 ml) se le añadió Peryodinano de Dess-Martin (5,68 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con éter y se lavó con NaOH al 5% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
45 Compuesto 75E
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
50 El compuesto del título se preparó remplazando 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído por el Compuesto 75D y piperazin1-carboxilato de terc-butilo por el Compuesto 15F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 75F
55 ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 15H 60 remplazando el Compuesto 15G por el Compuesto 75E.
Compuesto 75G
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
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ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 75F y el Compuesto 1F en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. RMN H1
5 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,47 -7,55 (m, 3H), 7,31 -7,36 (m, 2H), 7,05 -7,13 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,22 -3,31 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,67 -2,78 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,82 -1,98 (m, 3H), 1,56 -1,66 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,17 -1,33(m, 3H), 0,93 (s, 6H).
10 Compuesto 76
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
15 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 75F y el Compuesto 36C en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 -7,51 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,12 (d, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,00 -2,11 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (dd, 2H), 1,27 -1,46 (m, 4H), 0,95 (s, 6 H)
20 Compuesto 77
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato deterc-butilo
25 Compuesto 77A
3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
30 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por 3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato deterc-butilo.
Compuesto 77B
35 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 77A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),
40 8,01 -8,11 (m, 2H), 7,47 -7,61 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,41 4,52 (m, 2H), 4,15 -4,28 (m, 1H), 3,59 -3,95 (m, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,34 -3,43 (m, 1H), 3,10 (s, 5H), 2,84 (s, 2H), 2,28 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,20 -1,45 (m, 12H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 78
45 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto 77B (100 mg) en diclorometano (10 ml) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) durante 20
50 minutos. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 35-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (d,
55 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,42 -7,46 (m, 1H), 7,31 -7,37 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,01 -7,09 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,29 -6,37 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,17 -4,31 (m, 2H), 3,90 -4,05 (m, 1H), 3,77 -3,85 (m, 1H), 3,45 -3,59 (m, 4H), 2,94 -3,13(m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,18 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 79
60 4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 71D y el Compuesto 1F en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,77 -7,84 (m, 1H), 7,45 -7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 -7,13 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,22 -3,31 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,03 (s, 2H), 1,81 -1,94 (m, 1H), 1,56 -1,68 (m, 6H), 1,51
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5 (t, 2H), 1,34 -1,45 (m, 4H), 1,20 -1,33 (m, 2H).
Compuesto 80
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-310 nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s ancho, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd,
15 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,08 (s ancho, 4H), 2,95 (td, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 6H), 2,07-1,93 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 81
20 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 81A
25 1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina
Se añadió N-bencil-1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina (2,00 g) a etanol (40 ml) en una botella a presión. Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (0,587 g,) y la solución se agitó a 2,04 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Lamezcla se filtró através de unamembrana de nailon y el disolvente se separó a vacío.
30 Compuesto 81B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
35 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 81A por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s ancho, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,22-3,00 (m, 8H), 2,79 (s ancho, 2H), 2,31-2,11 (m, 10H), 1,96 (s ancho, 2H),1,39 (t,
40 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 82
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-1H-pirrolo[2,345 b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y 4-cloro-3nitrobencenosulfonamida por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s ancho, 1H), 8,38 (s ancho, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d,
50 1H), 7,46 (t, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,31 (s ancho, 2H), 3,17 (s ancho, 8H), 2,18 (m, 2H), 1,98 (s ancho, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 83
55 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 83A
60 3-Nitro-4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo hidrocloruro de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
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Compuesto 83B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 82A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s ancho, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,22 (q, 2H), 3,07 (s ancho, 4H), 2,90 (m,
10 2H), 2,75 (s ancho, 2H), 2,29-2,12 (m, 8H), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 84
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-415 ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 84A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol
20 El piperidin-4-ol (7,8 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,0 g) se disolvieron en isopropóxido de titanio(IV) (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió metanol (40 ml) y la reacción se enfrió a 0°C. A continuación se añadió en porciones NaBH4 (3,8 g) a lo largo de una hora. Después de 2 horas se añadió NaOH acuoso 1 N, seguido de adición de acetato de etilo. Después de la filtración a través de celite las capas se
25 separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando diclorometano quetenía NH3 7N al 5-10% en metanol.
Compuesto 84B 30 5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 84A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. 35 Compuesto 84C
5-ciano-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3-sulfonamida
40 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 84B por el Compuesto 36B en el procedimiento para preparar el Compuesto 36C.
Compuesto 84D
45 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 84C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,90
50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,30 (s ancho, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,02 (s ancho, 4H), 2,95 (s ancho, 2H), 2,24 (s ancho, 4H), 2,17 (m ancho, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,90 (m ancho, 4H), 1,60 (m ancho, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 85
55 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 85A 60 5-isopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 36B (0,176 g), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,041 g), y acetato de paladio(II) (0,011 g) se imagen102
imagen103
chorro de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una solución de bromuro de 2propilcinc (0,5 M en tetrahidrofurano) (1,5 ml) y se continuó agitando en nitrógeno durante la noche. Se añadieron 22-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,041 g) y acetato de paladio(II) (0,011 g) adicionales. La mezcla se lavó con un chorro de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una solución de
5 bromuro de 2-propilcinc (0,5 M en tetrahidrofurano) (1,5 ml) y se continuó agitando en nitrógeno durante 2,5 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 3% en CH2Cl2 como eluyente. El material obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice una segunda vez con acetato de etilo al 10-40% en CH2Cl2 como eluyente, se trituró con éter dietílico y se secó a vacío a 45°C para proporcionar el producto.
10 Compuesto 85B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
15 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 85A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,95 (s,
20 2H), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 1,12 (d, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 86
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-125 en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 86A
3-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
30 El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-difluorobencenosulfonamida por 4-cloro-3nitrobencenosulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
35 Compuesto 86B
3-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 86A por el Compuesto 52B en el procedimiento para 40 preparar el Compuesto 52C.
Compuesto 86C
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-145 en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 86B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,81 (dd,
50 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 87
55 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Compuesto 87A
60 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoatodemetilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 5-hidroxindol por el Compuesto 3G en el procedimiento para preparar el Compuesto 3H.
imagen104
imagen105
Compuesto 87B
metilo 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 87A por el Compuesto 3H en el procedimiento para preparar el Compuesto 31.
Compuesto 87C
10 ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 87B por el Compuesto 31 en el procedimiento para preparar el Compuesto 3J.
15 Compuesto 87D
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
20 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G, excepto que aquí el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 × 50 mm y eluyendo con CH3CN 20-100% frente a ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,40 (s ancho, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,50 (s muy ancho, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,50
25 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,30 (s ancho, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,70 (s ancho, 1H), 3,30 (m, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (todos s ancho, total 6H), 1,86 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Compuesto 88
30 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 1E y el Compuesto 2A por el
35 Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G, excepto que aquí el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 × 50mm y eluyendo con CH3CN al 20-100% frente a ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,40 (s ancho, 1H), 11,19 (s, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,39 (m,
40 1H), 6,20 (d, 1H), 4,38 (s ancho, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (s ancho, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,30-2,80 (envoltura, 10H), 3,20 (m, 4H), 1,96 (m, 2H).
Compuesto 89
45 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 1E y el Compuesto 3M por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,15
50 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39 -7,31 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,38 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,02 (m, 8H), 2,79 (m, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,20-2,02 (m, 8H), 1,85 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 90
55 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 1E y el Compuesto 4A por el
60 Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 -7,31 (m, 4H), 7,06 -7,00 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,05 -2,95 (m, 6H), 2,71 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,16 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
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Compuesto 91
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 6A por el Compuesto 11B y el Compuesto 87C por el Compuesto 3J en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,14 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,33 (s,
10 3H),2,15(m,6H),1,94(s,2H),1,37(t,2H),0,92(s,6H).
Compuesto 92
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-315 nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 87C y el Compuesto 12A en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,16 (s, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 -7,43 (m, 3H), 7,34 (d,
20 2H),7,15(d,1H),7,04(d,2H),6,85(dd,1H),6,64(dd,1H),6,39(s,1H),6,15(d,1H),4,20 -4,28(m,2H),3,85 -3,91 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,74 -3,78 (m, 1H), 3,59 -3,69 (m, 2H), 3,40 -3,51 (m, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,23 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 93
25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 3J y el Compuesto 16A por el
30 Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,18(d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,03 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
35 Compuesto 94
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran
4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
40 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 3J y el Compuesto 17A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,19(d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07(m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,83(m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
45 Compuesto 95
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
50 Compuesto 95A
1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-amina
55 El piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,212 g), 1,3-difluoropropan-2-ona (0,149 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,337 g) se agitaron en dicloroetano a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la reacción se sofocó con agua (10 ml) y se extrajo en diclorometano (2 × 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con cloruro de hidrógeno (4,0M en dioxano, 1,323 ml) durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título en forma dela sal HCl después dela concentración.
60 Compuesto 95B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto 95A (0,057 g) y el Compuesto 53A (0,162 g) se suspendieron en dioxano (3 ml) y se calentaron a 105°C durante la noche. La reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) y se eluyó con un gradiente de metanol de 0,5% a 4%/diclorometano. El producto que contenía las fracciones se concentró y se cargó en una columna C18 (Analogix SF25-75 g) y se eluyó utilizando un gradiente de acetonitrilo de 30% a
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5 60%/agua. El producto se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,88 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 -8,09 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,23 -7,19 (m, 1H), 6,91 (d, 3H), 6,53 (d, 2H), 5,98 (d, 1H), 4,64 (dd, 4H), 3,68 -3,50 (m, 1H), 3,01 (d, 6H), 2,72(d, 4H), 2,19 (s, 11H), 1,69 (s, 2H), 1,41 (s, 2H), 0,94(s, 6H).
10 Compuesto 96
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
15 Compuesto 96A
5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
20 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 96B
25 N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 96A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03
30 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,12 (smuy ancho, 4H), 2,93 (s muy ancho, 2H), 2,38 (smuy ancho, 4H), 2,17 (m ancho, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,93(s, 6H).
Compuesto 97
35 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 97A
40 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 4-dihidrocloruro de metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
45 Compuesto 97B
3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
50 El 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo se disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató con HCl 1 N en éter (4 ml). La reacción se agitó durante la noche a continuación se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 97C
55 4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El hidrocloruro de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida (0,100 g), 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,063 ml) y diisopropilamina (0,156 ml) se agitaron en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se calentaron a 85°C. La reacción se diluyó
60 condiclorometano(50ml)yselavóconagua(50ml),salmuera(50ml),sesecósobresulfatodemagnesio,sefiltró, y se concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice (GraceResolve 12 g) y se eluyó utilizando un gradiente de metanol al 0,5%/diclorometano a metanol al 3%/diclorometano a lo largo de 30 minutos para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 97D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 97B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,54 -11,27 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,15 (dt, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,79 (ddd, 6H), 2,41 (t, 2H),
10 2,17 (d, 6H), 1,92 (d, 4H), 1,61 (d, 2H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 98
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-315 nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B remplazando 1-acetilpiperidin-4-amina con 4-amino-1-ciclopropilpiperidina. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d,
20 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,23 (m, 7H), 1,93 (m, 5H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,38(t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,43 (m, 4H).
Compuesto 99
25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B remplazando 1-acetilpiperidin-4-amina por 1-(4-morfolino)ciclohexanometilamina. RMN H1 (300 MHz,
30 dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 3,56 (m, 6H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (m, 5H), 2,57 (m, 5H), 2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,45 (m, 6H), 1,23 (m, 3H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 100
35 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 100A 40 trans-4-(diciclopropilamino)ciclohexilcarbamato deterc-butilo
Una suspensión de trans-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (1 g), tamices moleculares 3A (1 g), ácido acético (2,67 ml), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (3,74 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,880 g) en metanol seco
45 (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración, la solución resultante se alcalinizó con NaOH acuoso (6 M) a pH 14, y se extrajo con éter. Los extractos combinados lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 80 g, acetona al 30 -100%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
50 Compuesto 100B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (trans)-N1,N1-diciclopropilciclohexano-1,4-diamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 100A por el Compuesto 39A en el procedimiento para 55 preparar el Compuesto 39B.
Compuesto 100C
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[460 (diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una suspensión del Compuesto 53A (0,14 g), el Compuesto 100B (0,112 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,310 ml) en dioxano (10 ml) se agitó durante 3 días a 100°C. El producto se concentró y se purificó mediante RP HPLC (C8, CH3CN al 30% -100%/agua/ácido trifluoroacético al 0,1%). RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,41 -8,45 (m, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 -6,51 (m, 1H), 3,43 (ddd, 1H), 3,03 -3,09 (m, 4H), 2,72 -2,79 (m, 3H), 2,22 -2,28 (m, 2H), 2,11 -2,16 (m, 4H), 2,10 (s, 2H), 2,00 -2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,62 -1,71 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 -1,29 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,48 (d, 8H).
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5 Compuesto 101
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
10 Compuesto 101A
2-hidroxi-6,6-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo
15 A un matraz de fondo redondo secado a la llama de 500 ml se le añadió yoduro de cobre(I) (18 g) en éter (200 ml) para proporcionar una suspensión. Después de enfriar a -5°C, se añadió gota a gota metil litio (120 ml, 1,6M en éter). Después de agitar a -5°C durante 1 hora, se añadió gota a gota 3-metilciclohex-2-enona (5,15 ml) en 15 ml éter, y la mezcla se agitó a -5°C durante 1 hora. Después de enfriar a -78°C, se añadió gota a gota hexametilfosforamida (60 ml). Se añadió carbonocianidato de etilo (23,74 ml). Después de agitar a -78°C durante 20
20 minutos, la mezcla se templó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua fría, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3 × 20ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (3 × 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se secaron a vacío. El producto bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con acetato de etilo 0-10% en hexano.
25 Compuesto 101B
6,6-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
A matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió hidruro de sodio lavado con hexano (0,5 g) en diclorometano
30 (100 ml) para proporcionar una suspensión. Después de enfriar a -5°C, se añadió el Compuesto 101A (2,0 g). Después de agitar a -5°C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C. Se añadió anhídruro trifluorometanosulfónico (2,2 ml). La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua lentamente a la mezcla, la capa acuosa se extrajo a continuación con diclorometano (2 × 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se
35 concentraron.
Compuesto 101C
2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo
40 A un tubo de microondas de 25 ml se le añadieron el Compuesto 101B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2,2 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 g) en 1,2-dimetoxietano/metanol(2:1, 10 ml) para proporcionar una solución. A continuación se añadió fluoruro de cesio (4 g). La mezcla de reacción se agitó a 150°C a (100W) en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. Después de retirar los disolventes, se añadió agua, y la mezcla se
45 extrajo con acetato de etilo (2 ×). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4. Después de filtrar, el producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 50-100%/agua con ácidotrifluoroacético al 0,1%.
Compuesto 101D
50 (2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enil)metanol
En un matraz de fondo redondo de 100ml se colocó hidruro de litio y aluminio (1 g) en éter (20 ml) para proporcionar una suspensión. Se añadió lentamente el Compuesto 101C (1 g) disuelto en éter (5 ml) por medio de una jeringa. La
55 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriar a 0°C, la reacción se sofocó con agua. Se utilizó éter (2 × 10 ml) para extraer el producto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-15% en hexano.
Compuesto 10 1E
60 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solución a 0°C del Compuesto 101D (0,43 g) en diclorometano (5 ml) se le añadió trietilamina (1 ml). A
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continuación se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,134 ml). Después de 5 minutos, se añadió el Compuesto 15F (0,61 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo de 0 a 25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
5 Compuesto 101F
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
10 En un tubo de microondas de 5 ml se añadieron hidrato de hidróxido de litio (15 mg) y el Compuesto 101E (45 mg) en dioxano/agua (2:1) (2 ml) para proporcionar una suspensión. La mezcla se calentó a 130°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 20 minutos. Después de enfriar y neutralizar con HCl, el producto bruto se añadió a una columna HPLC Prep y se eluyó con acetonitriloal 20-80%/agua con ácidotrifluoroacético al 0,1%.
15 Compuesto 101G
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
20 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 101F por el Compuesto 3J y el Compuesto 1F por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14 (m, 6H),
25 1,70(m,2H),1,61(m,2H),1,44(m,2H),1,26(m,3H),1,16(m,6H)
Compuesto 102
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-130 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 102A
(4-etilmorfolin-3-il)metanol
35 El morfolin-3-ilmetanol (500 mg) y yodoetano (666 mg) en N,N-dimetilformamida se trataron con K2CO3 (1,1 g) durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
40 Compuesto 102B
5-bromo-6-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 12A 45 remplazando 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y (1,4-dioxan-2-il)metanol por 5-bromo-6-fluoropiridin-3sulfonamida y el Compuesto 102A, respectivamente.
Compuesto 102C
50 N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 102B en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,51 (s,
55 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 -7,50 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,39 -4,50 (m, 1H), 3,78 -3,90 (m, 1H), 3,67 -3,77 (m, 1H), 3,50 -3,65 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,59 -3,00 (m, 4H), 2,20 -2,39 (m, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,99 -1,11 (m, 3H), 0,93 (s, 6H)
60 Compuesto 103
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 103A
4-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por el Compuesto 102A.
Compuesto 103B
10 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 103A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,33 (s,
15 1H), 7,99 -8,06 (m, 2H), 7,47 -7,57 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,3 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,49 -3,63 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,92 (s, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,54 (s, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,92 (s, 6H)
Compuesto 104
20 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4ilmorfolin-3-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto 78 (20 mg) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10 mg) en dicloroetano (2 ml) se trataron con NaCNBH3
25 (9,74 mg) durante la noche. Se añadieron dihidro-2H-piran-4(3H)-ona adicional (20 mg) e isopropóxido de titanio (IV) (0,05 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 35-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% agua para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa
30 orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,44 -7,58 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,20 -3,29 (m, 2H), 3,08 (s, 5H), 2,54 -2,96 (m, 5H), 2,06 -2,42 (m, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,77 (d, 1H), 1,53 -1,66 (m, 1H), 1,29 1,51 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
35 Compuesto 105
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
40 Compuesto 105A
(S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato deterc-butilo
45 El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 105B
50 (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 105A por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
55 Compuesto 105C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
60 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 105B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,68 (s ancho, 1H), 8,54 (s ancho, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,16 (m, 6H),
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1,95 (m, 2H), 1,65 (m, 5H), 1,50 (m, 3H), 1,38(m, 2H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 106
5 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 106 A
10 5-bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por Compuesto 3L en el procedimiento para preparar el Compuesto 61A.
15 Compuesto 106B 5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 106A por el Compuesto 36B en el procedimiento para
20 preparar el Compuesto 36C. Compuesto 106C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4
25 ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 106B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,19 (d, 1H),
30 3,81 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,91 (s, 6H). Compuesto 107
35 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 107A
40 3-nitro-4-(4-aminotiomorfolin-1,1-dioxido)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-aminotiomorfolin-1,1-dioxido por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto IF.
45 Compuesto 107B trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida 50 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 107A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,73 (d, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). 55 Compuesto 108 N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
60 Compuesto 108A 4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina por (tetrahidro-2H-piran4-il)metanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto IF.
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Compuesto 108B
5 N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 108A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,55 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,75
10 7,77 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,59-3,71 (m, 6H), 3,01 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,15-2,19 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,59-1,61 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 109
15 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 109A 20 trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 9B por el Compuesto 3L en el procedimiento para preparar el Compuesto 61A. 25 Compuesto 109B
trans-5-ciano-6-(4-morfolinociclohexilamino)piridin-3-sulfonamida
30 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 109A por el Compuesto 36B en el procedimiento para preparar el Compuesto 36C.
Compuesto 109C
35 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 109B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 40 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,73(m, 4H), 2,16 (m, 6H), 1,90 (m, 6H), 1,40 (m, 6H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 110
45 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 52B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,91
50 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83(dd, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 111
55 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 111A 60 (1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentilcarbamato de bencilo
El ácido (1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico (1,03 g), difenilfosforilazida (DPPA, 1,00 ml), trietilamina (0,929 ml), y alcohol benzílico (0,931ml) se combinaron en tolueno (10 ml) y se agitaron a 100°C durante
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24 horas. La solución se enfrió y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10%/hexanos para proporcionar el producto puro. Compuesto 111B
(1S,3R)-3-aminociclopentilcarbamato de bencilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 111A por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 111C (1S,3R)-3-morfolinociclopentilcarbamato de bencilo Una solución del Compuesto 111B (400 mg), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,246 ml), y trietilamina (0,595 ml) en
N,N-dimetilformamida (6 ml) se agitó a 70°C durante 24 horas. La solución se enfrió y se vertió en acetato de etilo (200 ml). La solución se extrajo con 3 × agua, se lavó con salmuera, se concentró, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizandometanol al 10%/acetato de etilopara proporcionar el producto puro.
Compuesto 111D (1S,3R)-3-morfolinociclopentanamina El compuesto 111C (300 mg) y etanol (20 ml) se añadieron a Pd(OH)2-C al 20% húmedo (60,0 mg) en una botella a
presión de 50 ml y se agitó durante 8 horas a 2,04 atm. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se condensó para proporcionar el producto.
Compuesto 111E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 111D por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,60 (s ancho, 4H), 3,06 (s ancho, 4H), 2,73 (s ancho, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,07 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 112
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 112A
(1R,3S)-3-aminociclopentilcarbamato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 111A por el Compuesto 111C en el procedimiento para preparar el Compuesto 111D. Compuesto 112B terc-butilo (1R,3S)-3-morfolinociclopentilcarbamato de El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 112A por el Compuesto 111B en el procedimiento
para preparar el Compuesto 111C. Compuesto 112C (1R,3S)-3-morfolinociclopentanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 112B por el Compuesto 1A en el procedimiento para
preparar el Compuesto 1B.
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Compuesto 112D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 112C por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (dimetilsulfóxido -d6) δ 11,35 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,61 (s ancho, 4H), 3,06 (s ancho, 4H), 2,73 (s ancho, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,06 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 113
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 113A
terc-butilo 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto IF.
Compuesto 113B
2-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 113A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G, con la excepción de que el producto se purificó en una columna de gel de sílice se eluyó con metanol al 4% en diclorometano.
Compuesto 113C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 113B por el Compuesto 66B en el procedimiento para preparar el Compuesto 66C. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,55 (br, s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04(d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,98 (td, 1H), 2,86 (t, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,20-2,12 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 114
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofurano-3ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 114A
3-nitro-4-((tetrahidrofurano-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-aminometil-tetrahidrofurano por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto IF.
Compuesto 114B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofurano-3ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 114A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,42 (s ancho, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
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Compuesto 115
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 115A
cis-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como un racemato del diastereómero cis sustituyendo piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperidin-4-ol y 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (preparada mediante el método descrito en el documento US 2005/0101628, incorporado a la presente memoria como referencia) por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona) en el procedimiento para preparar el Compuesto 84A.
Compuesto 115B
cis-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
El compuesto 115A (0,29 g) se disolvió en CH2Cl2 (9 ml), a continuación se añadió HCl 4N en dioxano (4 ml) y la reacción seagitó a temperatura ambientedurante16 horas. La reacción sediluyó con CH2Cl2 (30ml), a continuación se añadió NaOH acuoso 4N (5 ml). Después de sacudir y separar las capas la capa acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo con más CH2Cl2 (10ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración la amina se utilizó sin purificación adicional.
Compuesto 115C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 115B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d ancho, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,70 (m muy ancho, 1H), 3,50, 3,40, 3,30 (todos m, total 5H), 3,05, 3,00 (ambos m muy ancho, total 5H), 2,74 (s, 2H), 2,55 (m muy ancho, 1H), 2,18 (m ancho, 6H), 1,95 (m, 4H), 1,88 (ddd, 1H), 1,63 (m muy ancho, 3H), 1,38(t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 116
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 116A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina
El azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,46 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,29 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,85 g) se agitaron en diclorometano (5 ml) durante la noche. La reacción se vertió en diclorometano (50 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,75% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 20 minutos proporcionó el intermedio protegido con Boc. El tratamiento con HCl (4,0M en dioxano, 2 ml) y metanol (1 ml) durante 1 hora proporcionó el compuesto del título después de la concentración en forma de la sal di-HCl.
Compuesto 116B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una suspensión de 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazinl-il)benzamida (0,180 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (0,078 g), y trietilamina (0,159 ml) en dioxano (2 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 30 segundos a continuación se selló. La reacción se calentó a 110°C. Después de agitar durante 16 horas, se añadieron más trietilamina (10 equivalentes total) y dimetilsulfóxido (1 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales a 110°C. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 × 150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,75% a 7,5%/diclorometano (flujo = 36 ml/minutos) proporcionó el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 -6,78 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,47 -4,23 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (s, 8H), 1,95 (s, 2H), 1,68 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 1,24(s, 4H), 0,92 (s, 6H).
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Compuesto 117
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofurano-3-ilazetidin-3il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 117A
1-(tetrahidrofurano-3-il)azetidin-3-amina
El azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,550 g), dihidrofuran-3(2H)-ona (0,412 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,015 g) se agitaron en diclorometano (5 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos proporcionó 1-(tetrahidrofurano-3-il)azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. La sustancia resultante se trató con HCl/dioxano durante 1 hora, y a continuación se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 117B
3-nitro-4-(1-(tetrahidrofurano-3-il)azetidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,084 g), 1-(tetrahidrofurano-3-il)azetidin-3-amina (0,090 g) y trietilamina (0,266 ml) en tetrahidrofurano (3 ml) se calentaron a 60°C. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se enfrió, el tetrahdrofurano se separó y el residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 117C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofurano-3-ilazetidin-3il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 117B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 10,39 -9,79 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,15 (dd, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 -7,42 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,54 (dd, 2H), 5,99 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,01 -3,73 (m, 4H), 3,66 (d, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,03 -1,83 (m, 3H), 1,64 (s, 2H), 1,42 (d, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 118
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 118A
(R)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 118B
(R)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 118A por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
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Compuesto 118C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 118B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1H), 8,59 (s ancho, 1H), 8,45 (s ancho, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (s ancho, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,02 (m, 5H), 2,73 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 119
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 75F y el Compuesto 37D en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 -7,59 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,37 -6,43 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,73 -3,82 (m, 2H), 3,54 -3,63 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,16 -2,39 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,79 -1,93 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 120
2-(1-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Compuesto 120A
trans-4-(aminometil)ciclohexanol
El ((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1 g) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético.
Compuesto 120B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Una mezcla del Compuesto 53A (211 mg), el Compuesto 120A (104 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,3 ml) en dimetilsulfóxido (2 ml) se calentó a 150°C en un sintetizador de microondas Biotage Initiator durante 1,5 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% agua para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,53 -8,58 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,76 -7,83 (m, 1H), 7,47 -7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 -7,11 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,82 -4,99 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,26 -3,31 (m, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,10 -2,28 (m, 6H), 2,05 (dd, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,84 (t, 2H), 1,52 -1,76 (m, 2H), 1,41 -1,51 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,95 -1,25 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 121
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4
metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida Compuesto 121A (4-metoxiciclohexil)metanol
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El ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico (7 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con un complejo de boranotetrahidrofurano 1 M (en tetrahidrofurano) (100 ml) durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (100 ml) y HCl concentrado (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 121B
4-((4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por el Compuesto 121A.
Compuesto 121C
4-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
La separación de la mezcla cis y trans del Compuesto 121B en una HPLC de fase inversa (gradiente: acetonitrilo al 40-55% en TFA al 0,1% en agua a lo largo de 25minutos) proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 121D
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 121C en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 -8,07 (m, 2H), 7,48 -7,56 (m, 3H), 7,31 -7,42 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,39 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,09 -2,34 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,78 -1,86 (m, 3H), 1,54 (dd, 2H), 1,28 -1,46 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 122
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenilsulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 122A
cis-4-(ciclopropilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo por 4'-clorobifenil-2carboxaldehído y ciclopropilamina por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 122B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de cis-N1-ciclopropilciclohexano-1,4-diamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 122A por el Compuesto 39A en el procedimiento para preparar el Compuesto 39B.
Compuesto 122C
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 122B por el Compuesto 100B en el procedimiento para preparar el Compuesto 100C. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,50 imagen138(dd, 1H), 3,56 -3,63 (m, 1H), 3,02 -3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,10 (s, 2H), 1,74 -1,82(m, 2H), 1,61 -1,71 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,39 -0,44 (m, 4H).
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Compuesto 123
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 123A
trans-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo trans-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 123B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclohexano-1,4-diamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 123A por el Compuesto 39A en el procedimiento para preparar el Compuesto 39B.
Compuesto 123C
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 123B por el Compuesto 100B en el procedimiento para preparar el Compuesto 100C. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,67 -7,69 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,44 -3,49 (m, 1H), 3,37 -3,43 (m, 2H), 3,01 -3,09 (m, 5H), 2,85 (t, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,13 -2,18 (m, 4H), 2,05 (t, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,52 -1,60 (m, 2H), 1,44 -1,50 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 -1,34 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 124
trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 124A
trans-4-morfolinociclohexanol
El trans-4-aminociclohexanol (0,5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,07 g) y trietilamina (2,42 ml) se disolvieron en acetonitrilo anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. El disolvente orgánico se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 7%-10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 124B
trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 124A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 124C
trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 124B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,99 (m, imagen1411,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 1,27(m, 2H), 0,92 (s, 6H).
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Compuesto 125
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 125A
4-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
La separación de la mezcla cis y trans del Compuesto 121B en una HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 125B
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 125A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 -8,09 (m, 2H), 7,51 (dd, 3H), 7,32 -7,39 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,00 -3,15 (m, 5H), 2,83 (s, 2H), 2,09 -2,36 (m, 6H), 2,03 (d, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,77 -1,86 (m, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,02 -1,17 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 126
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperidin-1-carboxilato deterc-butilo
Compuesto 126A
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
El 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 4-etilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con LiAlH4 1,0 N en THF (2,54 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (0,6 ml) a la mezcla de reacción gota a gota, seguido de NaOH acuoso 2 N (0,2 ml). La reacción se agitó durante otras 1 hora. El sólido se separó mediante filtración a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, sefiltró, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 126B
4-fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 126C
terc-butil 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperidin-1-carboxilatoil)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 126B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,02-8,06 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,83-3,85 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,33 (s, 2H), 2,27-2,32 (m, 4H), 2,13-2,16 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,38-1,41 (m, 11H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 127
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 126C por el Compuesto 1A en el procedimiento para imagen144preparar el Compuesto 1B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d66,26 (d, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,10-3,13 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 1,96-2,02 (m, 4H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
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Compuesto 128 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 128A 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazin-1-carboxilato de terc-butilo por morfolina y dihidro-2H
piran-4(3H)-ona por 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 39A. Compuesto 128B 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina dihidrocloruro de A una solución del Compuesto 128A (3,92 g) en éter se le añadió HCl (25 ml, 2M en éter) y la mezcla de reacción se
agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se separó mediante filtración, se secó y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Compuesto 128C
trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 128B por morfolina en el procedimiento para preparar el Compuesto 39A.
Compuesto 128D tris(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 128C por el Compuesto 39A en el procedimiento para
preparar el Compuesto 39B. Compuesto 128E trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4
ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 128D por el Compuesto 100B en el procedimiento para preparar el Compuesto 100C. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,28 -9,32 (m, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,34 -8,39 (m, 2H), 8,10 -8,14 (m, 1H), 7,66 -7,69 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,73 -6,77 (m, 1H), 6,52 -6,55 (m, 1H), 6,49 -6,52 (m, 1H), 3,99 -4,06 (m, 2H), 3,29 -3,36 (m, 2H), 3,03 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s,
2H), 2,62 (s, 8H), 2,24 -2,29 (m, 3H), 2,10 -2,16 (m, 5H), 2,05 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,92 (s, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,57 (td, 2H), 1,34 -1,43 (m, 4H), 1,20 -1,30(m, 2H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 129 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4
il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 129A (1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol Una suspensión de piperidin-4-ilmetanol (0,250 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0,690 g) y 1,3-difluoropropan-2
ona (0,245 g) se agitaron en diclorometano. Después de agitar durante la noche la reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se agitó durante 15 minutos. La reacción se extrajo con diclorometano (3 × 25 ml), se secó sobre sulfato demagnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,75% a 3%/diclorometano proporcionó el compuesto del título.
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Compuesto 129B
4-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de (1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol (0,068 g) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,056 g) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (0,077 g) en una porción y se continuó agitando durante 1 hora. La reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH ~8 y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 129C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 129B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,47 -10,98 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,50 (dd, 3H), 7,36 (t, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,62 (dd, 4H), 4,06 (d, 2H), 3,18 -2,71 (m, 11H), 2,20 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,73 (d, 3H), 1,35 (d, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 130
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 130A
(R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 130B
(R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
Una solución del Compuesto 130A (550 mg) en diclorometano (25ml) se enfrió en un baño de hielo en nitrógeno. Se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (8,333 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. El producto se obtuvo mediante concentración y secado a alto vacío.
Compuesto 130C
(R)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 130B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto IF.
Compuesto 130D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Compuesto 3J (90 mg), el Compuesto 130C (64,2 mg), trietilamina (0,077 ml), N,N-dimetilpiridin4-amina (38,5 mg) en una mezcla de diclorometano (5 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se le añadió N1((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido clorhídrico (60,4 mg) y la mezcla se agitó 18 horas. Esta se concentró a alto vacío y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía de fase inversa con tampón acetato de amonio/acetonitrilo. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 imagen150(dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65 -(m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,73 -2,80 (m, 4H), 2,68 -2,11 -2,30 (m, 9H), 1,97 (m, 2H), 1,62 -1,71 (m, 3H), 1,48 -1,58 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94(s, 6H).
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Compuesto 131
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 131A
(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2carboxaldehído y (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 131B (3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 131A por el Compuesto 130A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 130B. Compuesto 131C 4-((3R)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 131B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
procedimiento para preparar el Compuesto IF. Compuesto 131D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4
il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 131C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (d, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,71 -2,82 (m, 5H), 2,37 -2,44 (m,
2H), 2,19 -2,29(m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,32 -1,49 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 132 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 132A (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y
(S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 132B
(S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 132A por el Compuesto 130A en el procedimiento para preparar el Compuesto 130B.
Compuesto 132C (S)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 132B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
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procedimiento para preparar el Compuesto IF. Compuesto 132D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 132C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,04 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m,
1H), 6,49 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,68 -2,80 (m, 5H), 2,36 (m, 1H), 2,09 -2,29 (m, 9H), 1,97 (s, 2H), 1,62 -1,72 (m, 3H), 1,48 -1,60 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 133 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4
il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 133A (3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2
carboxaldehído y (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 133B (3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 133A por el Compuesto 130A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 130B. Compuesto 133C 4-(3S)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 133B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
procedimiento para preparar el Compuesto IF. Compuesto 133D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4
il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 133C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,03 (d, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,71 -2,82 (m, 5H), 2,37 -2,44 (m, 2H),
2,19 -2,29 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,33 -1,48 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 134 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3
nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 134A 4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida Una solución del Compuesto 113A (0,8 g) en diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se disolvió en una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio (20 ml). La solución se concentró
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hasta sequedad y el sólido resultante se trituró con una solución de metanol al 10% en diclorometano varias veces. La evaporación delos disolventes orgánicos proporcionó el compuesto del título. Compuesto 134B
4-((4-metilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida A una solución del Compuesto 134A (158 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) se le añadieron carbonato de sodio (64 mg) y yoduro demetilo (78 mg). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se absorbió a continuación sobre gel de sílice (6 g) y se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo conmetanol al 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 134C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 134B por el Compuesto 130C en el procedimiento
para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,92 (m, 1H),3,86 (d, 1H), 3,67 (dt, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 2,49 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (m, 4H), 2,03 (dt, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 135
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoxietil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 135A 4-((4-(2-metoxietil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo bromuro de 2-metoxietilo por yoduro de metilo en el procedimiento
para preparar el Compuesto 134B. Compuesto 135B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoxietil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 135A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H),
6,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),3,87 (d, 1H), 3,70 (dt, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,27-2,07 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 136 N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 136A 4-((4-acetilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo anhidruro acético por yoduro de metilo en el procedimiento para
preparar el Compuesto 134B. Compuesto 136B N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 136A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,73 (dd, 1H), 3,93-3,65 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27-2,07 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
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Compuesto 137
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 137A
4-fluorobut-2-enoato de etilo
El 2-fluoroacetato de etilo (21,0 g) en CH2Cl2 (200 ml) a -78°C se trató gota a gota a lo largo de 45 min con una solución 1,0 M de hidruro diisobutilaluminio en CH2Cl2 (200 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 70°C. Se continuó agitando a -78°C durante 30 minutos y a continuación se añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (70,0 g) en una porción. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. A continuación se sofocó con metanol, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en forma de una mezcla deisómeros (E/Z = 3:1).
Compuesto 137B
trans-1-bencil-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4,5 g) y el Compuesto 137A (2,5 g) en diclorometano (50 ml) se enfrió a 0°C, se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (0,15 ml), se agitó durante 4 horas a 0°C y se neutralizó con una solución acuosa saturada de Na2CO3. La mezcla se vertió en un embudo separador y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-20% en hexanos como eluyente para proporcionar los isómeros cis y trans del producto. únicamente se llevaron los diastereómeros trans a las siguientes etapas.
Compuesto 137C
trans-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo
El compuesto 137B (0,83 g) en etanol (9 ml) se trató con Pd/C al 10% (0,208 g) y formiato de amonio (1,97 g), se sometió a reflujo durante 1,5 horas, se concentró, se disolvió en diclorometano, se filtró a través de un lecho de celite enjuagando con diclorometano, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 137D
4-(fluorometil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de trans-1-bencilo y 3-etilo
El compuesto 137C (0,44 g) en dioxano (4 ml) y agua (4 ml) a 0°C se trató sucesivamente con Na2CO3 (0,89 g) y cloroformiato de bencilo (0,48 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas y a continuación se dejó que se templara lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-25% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Compuesto 137E
ácidotrans-1-(benciloxicarbonil)-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 137D por el Compuesto 15G en el procedimiento para preparar el Compuesto 15H.
Compuesto 137F
trans-3-(fluorometil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato debencilo El compuesto 137E (0,563 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C se trató gota a gota con una solución 1 M de borano
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en tetrahidrofurano (4 ml), se agitó durante 3 horas y a continuación se sofocó lentamente con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), sefiltro y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 137G trans-bencilo 3-(fluorometil)-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 137F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el
procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 137H trans-4-((4-(fluorometil)pirrolidin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto 137G (0,232 g) en ácido acético (2,5 ml) se trató con ácido bromhídrico (33% en peso en ácido
acético) (0,875 ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se concentró. El producto se desalcalinizó utilizando una columna MEGA BE-SCX con CH2Cl2/metanol 1:1 como eluyente para el ácido bromhídrico y el ácido acético. El producto se extrajo dela columna con (amoníaco7 M en metanol) al 10% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 1371 trans-4-((4-(fluorometil)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 137H por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3
oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 137J 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3
ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 1371 por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,51
(m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,45 (m, 6H), 4,21 (d, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,72 (m, 5H), 2,31 (m, 9H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 138 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4
il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 138A metanosulfonato de(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilo Una mezcla del Compuesto 37C (1,4 g), cloruro de metanosulfonilo (1,054 ml), trietilamina (2,99 ml), y 4
dimetilaminopiridina (0,051 g) en CH2Cl2 (20 ml) se agitó a 0°C durante 2 horas, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el producto. Compuesto 138B
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)isoindolino-1,3-diona Una mezcla del Compuesto 138A (1,8 g) y ftalimiduro de potasio (2,356 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se calentó a 150°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el producto.
Compuesto 138C (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina Una mezcla del Compuesto 138B (1,4 g) y hidrazina (1,548ml) en etanol (40ml) secalentó a 70°C durantela noche, imagen165
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se enfrió a temperatura ambiente, se suspendió con CH2Cl2 (200 ml) y el sólido se separó mediante filtración. El producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:5:1 para proporcionar el producto.
Compuesto 138D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,44 g), el Compuesto 138C (0,266 g), y trietilamina (1,11 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se calentó a 70°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar el producto.
Compuesto 138E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 138D por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,70-3,77 (m, 4H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,20 (m, 6H), 1,76-1,84 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 139
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 139A
4-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B remplazando 1-acetilpiperidin-4-amina con éster terc-butilico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico.
Compuesto 139B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
A una solución enfriada (0°C) del Compuesto 139A (960mg) en diclorometano (10 ml) seleañadió gota a gota ácido trifluoroacético (5 ml). Lamezcla se agitó a la temperatura durante 3 horas. A continuación, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró, y evaporación del disolvente del producto filtrado proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 139C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Compuesto 139B (120mg) en tetrahidrofurano (3ml) y ácido acético (1 ml) se le añadió oxetan-3ona (50,8 mg) y MP-cianoborohidruro (2,15 mmoles/g, 150 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró y el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con NH3 7N al 5-10% en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,73 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,12 (m, 11H), 1,61 (m, 2H),1,38 (t, 2H), 0,93 (m, 6H).
Compuesto 140 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3
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nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 139C remplazando oxetan-3-ona por ciclobutanona. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,97 (m, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,15 (m, 15H), 1,67 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 141
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 139C remplazando oxetan-3-ona con 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ona. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,65 (m, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,56 (d, 3H), 3,89 (m, 3H), 3,67 (m, 6H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 3H), 2,75 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,71 (m, 5H), 1,16 (s, 9H).
Compuesto 142
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 142A
(S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
(S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (415 mg), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,8 ml) y tamices moleculares (500 mg) se combinaron en metanol (4,5ml). Se añadió ácido acético (1,3ml), seguido de cianoborohidruro de sodio (420 mg). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración y reacción se alcalinizó a pH 14 con adición de una solución acuosa 6M de NaOH. La solución se extrajo tres veces con éter dietílico, y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite, que se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo en primer lugar con diclorometano al 100%, seguido demetanol al 5%/diclorometano ymetanol al 10%/diclorometano.
Compuesto 142B
(S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 142A por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 142C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 142B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,97 (s ancho, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 2,74 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,78 (s ancho, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,92(s, 6H), 0,39 (m, 4H).
Compuesto 143
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofurano-3-ilpiperidin-4il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 139C remplazando oxetan-3-ona por 3-oxotetrahidrofurano. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,29 (m, 3H), 3,73 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,05 (m, 8H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
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Compuesto 144
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 144A
(R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por (S)-pirrolidin-3ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 142A.
Compuesto 144B (R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 144A por el Compuesto 1A en el procedimiento para
preparar el Compuesto 1B. Compuesto 144C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3
nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 144B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,20 (d,
1H), 4,21 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 2,74 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,74 (s ancho, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,39 (m, 4H). Compuesto 145 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 145A (S)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1
carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 145B
(S)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 145A por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 145C
(S)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 145B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el
procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,61 (s ancho, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,37 (s ancho, 2H),7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,02 (m, 5H), 2,73 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 146 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 120B utilizando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol en lugar del Compuesto 120A. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,96 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46 -7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,29 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (d, 12H).
Compuesto 147
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 147A
terc-butilo (1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de
El piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo (500 mg) se disolvió en diclorometano anhidro (10 ml), y se añadió cloruro demetanosulfonilo (0,181 ml) seguido de la adición de trietilamina (1,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-70% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 147B
(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metanamina
El compuesto 147A (400 mg) se suspendió en HCl 4N en dioxano (10 ml) seguido de la adición de metanol anhidro (1 ml). La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente orgánico se separó a vacío. El residuo sólido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 147C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto 53A (50 mg), el Compuesto 147B (26 mg) y trietilamina (0,088 ml) se disolvieron en dioxano anhidro (1ml) y N,N-dimetilformamida (0,2 ml). El vial de reacción se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 130°C durante 25 minutos. El disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 20-80%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 148
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 148A
(1-acetilpiperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro demetanosulfonilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 147A.
Compuesto 148B
1-(3-(aminometil)piperidin-1-il)etanona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 148A por el Compuesto 147A en el procedimiento para preparar el Compuesto 147B.
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Compuesto 148C
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 148B por el Compuesto 147B en el procedimiento para preparar el Compuesto 147C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 149
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 149A
(R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperidin-3ilmetilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 147A.
Compuesto 149B
(R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 149A por el Compuesto 147A en el procedimiento para preparar el Compuesto 147B.
Compuesto 149C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 149B por el Compuesto 147B en el procedimiento para preparar el Compuesto 147C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,27 (m, 8H), 1,93 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92(s, 6H).
Compuesto 150
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 150A
2-hidroxi-3,3-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo
A matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió diisopropilamina (3,5 ml) en éter (200 ml). Después de enfriar a 30°C, se añadió lentamente butil litio (16 ml) (1,6 M en hexano). Después de agitar 30 minutos, la temperatura se enfrió a -5°C. Se añadió lentamente 2,2-dimetilciclohexanona (3 g). La mezcla se templó a 0°C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a -5°C, se añadieron hexametilfosforamida (8 ml) y carbonocianidato de etilo (2,5 ml). Después de agitar a -5°C durante 20 minutos, y templar a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua fría, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3 × 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (3 × 20 ml). Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía imagen179instantánea sobre sílice con acetato de etilo 0-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 150B
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3,3-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 150A por el Compuesto 101A en el procedimiento para preparar el Compuesto 101B.
Compuesto 150C
2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 150B por el Compuesto 101B en el procedimiento para preparar el Compuesto 101C.
Compuesto 150D
(2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metanol
En un matraz de fondo redondo de 200 ml se añadieron el Compuesto 150C (0,97 g) y borohidruro de litio (0,47 g) en éter (20 ml) para proporcionar una suspensión. Se añadió lentamente metanol (2,2 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a continuación, y se añadió metanol para sofocar la reacción. A continuación se añadió HCl acuoso 1 N hasta que el pH<7, y se utilizó éter (3 × 30 ml) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo al 0-25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 150E
2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
A un matraz de fondo redondo de 100 ml sele añadió el Compuesto 150D (0,3 g) y Peryodinano de Dess-Martin (0,6 g) en diclorometano (10 ml) para proporcionar una suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, la mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 × 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo al 0-25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 150F
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 150E por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 15F por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 150G
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 150F por el Compuesto 101E en el procedimiento para preparar el Compuesto 101F.
Compuesto 150H
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 150G por el Compuesto 3J y el Compuesto 1F por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilo sulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 2,42 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,60 (m, 6H), 1,25 (m, 3H), 0,86(s, 6H).
Compuesto 151 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-l-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3imagen182
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il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 151A
1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina
A una solución de azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,256 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,154 g) en diclorometano (2 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,473 g) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo en diclorometano (25 ml). La capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 3,5%/diclorometano seguido de tratamiento con HCl (4,0M en dioxano, 3 ml) y metanol (0,5 ml) durante 2 horas proporcionó el compuesto del título después de la concentración.
Compuesto 151B
4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una suspensión de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,225 g) y 1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina (0,193 g) en dioxano (5 ml) se le añadió diisopropilamina (0,832 ml). La reacción se sometió a sonicación y a continuación se calentó a 100°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró y se cargó sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) y se eluyó con un gradiente de metanol de 0,5% a 3,5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 151C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 151B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,54 -11,28 (m, 1H), 8,54(d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,01(d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,48 (d, 3H), 7,34(d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,64 -4,23 (m, 6H), 3,81 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 152
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 152A
(1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperidin-3ilmetilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 147A.
Compuesto 152B
(1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 152A por el Compuesto 147A en el procedimiento para preparar el Compuesto 147B.
Compuesto 152C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 152B por el Compuesto 147B en el procedimiento para preparar el Compuesto 147C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,17 (m, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92(s, 6H).
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Compuesto 153
N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 153A
(1-acetilpirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperidin-3ilmetilcarbamato de terc-butilo y cloruro de acetilo por cloruro de metanosulfonilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 147A.
Compuesto 153B 1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)etanona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 153A por el Compuesto 147A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 147B. Compuesto 153C N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 153B por el Compuesto 147B en el procedimiento para preparar el Compuesto 147C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,20
(s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,93 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 154 N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 154A (R)-1-acetilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperidin-3
ilmetilcarbamato de terc-butilo y cloruro de acetilo por cloruro de metanosulfonilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 147A. Compuesto 154B
(R)-1-(3-aminopirrolidin-1-il)etanona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 154A por el Compuesto 147A en el procedimiento para preparar el Compuesto 147B.
Compuesto 154C
N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 154B por el Compuesto 147B en el procedimiento
para preparar el Compuesto 147. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 9H), 1,96 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 155 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3
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nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 120B utilizando 3-metoxi-2,2-dimetilpropan-1-amina en lugar del Compuesto 120A. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 8,92 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,46 -7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,36 -6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,25 -3,30 (m, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,96 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 156
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 156A 4-(((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4
il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F. Compuesto 156B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3
hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 156A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H),
6,49 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,19 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,34 (m, 1H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 157 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3
hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 157A 4-(((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4
il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F. Compuesto 157B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3
hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 157A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H),
6,49 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,19 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,34 (m, 1H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 158 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3
hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 158A 4-(((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo (1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 158B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 158A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 12,94 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,27 (m, 3H), 2,19-2,10 (m, 5H), 1,98 (m, 3H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 159
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 159A
4-(((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 159B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 158A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,02 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 3H), 2,19-2,10 (m, 5H), 1,97 (m, 3H), 1,851,66 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93(s, 6H).
Compuesto 160
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-3-aminopiperidin-2-ona por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s ancho, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (s ancho, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (s ancho, 4H), 2,78 (s ancho, 2H), 2,35-2,09 (m, 8H), 1,96 (s ancho, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 161
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 161A
3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 82 (305 mg), 3-(aminometil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (86 mg) y diisopropilamina (0,202 ml) en dioxano (3 ml) se calentaron a 110°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. La imagen1923%/diclorometano (flujo = 36 ml/minuto) proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 161B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(azetidin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
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A una solución del Compuesto 161A (0,257 g) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,211 ml). Después de 30 minutos se añadieron 0,2 ml adicionales de ácido trifluoroacético. Después de 3 horas, la reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 161C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una solución del Compuesto 161B (0,118 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0,035 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,012 g) se agitó en diclorometano (1 ml) durante la noche. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo en diclorometano (30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 3,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 36 ml/min) proporcionó el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,47 -11,21 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,54 -7,45 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,43 (dt, 4H), 3,56 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,12 (m, 6H), 2,74 (m, 3H), 2,17 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 162
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo oxetan-3-ona por 1,3-difluoropropan-2-ona en el procedimiento para preparar el Compuesto 161C. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,51 -11,03 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,43 -4,35 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92(s, 6H).
Compuesto 163
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 163A
4-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 1acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B.
Compuesto 163B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4(piperidin-4-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 163A por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 163C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 163B por el Compuesto 161B y oxetan-3-ona por 1,3imagen195difluoropropan-2-ona en el procedimiento para preparar el Compuesto 161C. RMN H1 0,92 (s, 6H).
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Compuesto 164
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 163B por (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 142A. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,96 (s ancho, 1H), 11,62 (s ancho, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,28 (m, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,72 (s, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,16 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,18 (m, 3H), 0,94 (s, 6H), 0,35(m, 3H).
Compuesto 165
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 165A
4-((4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo bromuro de 2-fluoro-etilo por yoduro de metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 165B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 165A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,63, 4,51(dt, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,68 (dt, 1H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,92 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 166
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 166A
4-((4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo bromuro de 2,2-difluoro-etilo por yoduro de metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 166B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 166A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,31, 6,20, 6,09 (tt, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,67 (dt, 1H), 3,49-3,30 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (d, 1H), 2,82-2,75 (m, 4H), 2,69 (d, 1H), 2,33 (dt, 1H), 2,27-2,20 (m, 3H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 167
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 167A
4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 173A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 167B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4
il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 167A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,48 (m, 2H),
4,38 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,17 (m, 6H), 1,88 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 168 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin
2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 168A (S)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato demetilo El (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo (0,472 g) en CH2Cl2 (1 ml) se trató con ácido
trifluoroacético (1,4 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se concentró. El producto se desalcalinizó utilizando una columna MEGA BE-SCX con CH2Cl2/metanol 1:1 como eluyente para el ácido trifluoroacético. El producto se extrajo de la columna con (amoníaco 7 M en metanol) al 5% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 168B (S)-4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-carboxilato demetilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 168A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3
oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 168C (S)-(4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metanol El compuesto 168B (0,180 g) en tetrahidrofurano (3 ml) se trató sucesivamente con una solución de cloruro de calcio
(0,245 g) en etanol (3 ml) y NaBH4 (0,167 g) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Compuesto 168D (S)-4-((4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 168C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el
2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 168D por el Compuesto 11B en el procedimiento para
procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 168E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidinimagen201
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preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,54 (m, 3H), 4,43 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,12 (m, 7H), 2,58(m, 1H), 2,29 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 169
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 169A
3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B remplazando 1-acetilpiperidin-4-amina por 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo.
Compuesto 169B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-3ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 139B remplazando el Compuesto 139A por el Compuesto 169A.
Compuesto 169C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 139C remplazando el Compuesto 139B y oxetan-3-ona por el Compuesto 169B y tetrahidropiran-4-ona, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,11 (m, 6H), 2,74 (m, 4H), 2,20 (m, 6H), 1,95 (m, 3H), 1,51 (m, 7H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 170
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 139C remplazando el Compuesto 139B y oxetan-3-ona por el Compuesto 169B y ciclobutanona. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,47 (m, 3H), 3,10 (m, 6H), 2,72 (m, 6H), 2,25 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,56 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 171
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidrofurano-3-ilmorfolin-3il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 139C remplazando el Compuesto 139B y oxetan-3-ona por el Compuesto 169B y 3-oxotetrahidrofurano, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,68 (m, 8H), 3,05 (m, 6H), 2,85 (m, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,25 (m, 6H), 1,91 (m, 3H), 1,37 (m, 3H), 0,95 (m, 6H).
Compuesto 172
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidinimagen2044-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 163B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 1,3difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,40 (s ancho, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m 1H), 6,19 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 3H), 0,94 (s, 6H).
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Compuesto 173
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 173A
4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 126B por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 173B
4-((1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Al Compuesto 173A (0,24 g) en metanol (3 ml) se le añadieron tamices moleculares 3Å (0,1 g), seguido sucesivamente de ácido acético (0,31 ml), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0,64 ml), y cianoborohidruro de sodio (0,148 g). La reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice. Después de secar, la columna se eluyó con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:2:0,2 para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 173C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 173B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,92 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,13-2,16 (m 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,40-0,49 (m, 4H).
Compuesto 174
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxibencil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una suspensión del Compuesto 53A (120 mg), (4-metoxifenil)metanamina (31 mg) y Base de Hunig (0,159 ml) en dimetilsulfóxido (2 ml) se calentó durante 2 horas a 150°C en un reactor de microondas Biotage Initiator. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (2 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (C8, CH3CN al 30% 100%/agua/ácido trifluoroacético al 0,1%). RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,17 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 -7,02 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 -2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 175
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3(trifluorometoxi)bencil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-trifluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 174. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,38 (t, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,65 (ddd, 2H), 7,41 -7,46 (m, 3H), 7,36 -7,40 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,02 -3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 -2,28 (m, 2H), 2,09 -2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 176 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoxibencil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-metoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 174. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,27 -9,32 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 -7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 -7,09 (m, 3H), 6,88 -6,94 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,48 -6,50 (m, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 -2,18 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 177
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-difluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 174. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,28 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,03 -3,10 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,11 -2,17 (m, 4H), 1,97(s, 2H),1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 178
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamino)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilamina por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s ancho, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,89 (s, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,07 (s ancho, 4H), 2,78 (s ancho, 2H), 2,28-2,11 (m, 6H), 2,00-1,88 (m, 4H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,54-1,35 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 179
trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 179A
trans-4-acetamidociclohexilcarbamato deterc-butilo
El (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (1,500 g) y trietilamina (2,93 ml, 2,125 g) se añadieron a diclorometano y se agitó hasta que el (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo se disolvió completamente. Se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,577 g), yla solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se separó, y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con tampón de pH 4, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío.
Compuesto 179B
N-(trans-4-aminociclohexil)acetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 179A por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 179C
trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 179B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s ancho, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 imagen2081,94 (m, 4H), 1,83 (d, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,55-1,24 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
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Compuesto 180
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 180A
(R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo A una solución de (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (500 mg) y 1,1-difluoro-2-yodoetano (618 mg) en N,Ndimetilformamida (6 ml) se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,403 ml) y la mezcla se agitó a 70°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice con metanol/diclorometano.
Compuesto 180B (R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina A una solución del Compuesto 180A(525mg) en una mezclade diclorometano (3ml) ymetanol (4,0ml) seleañadió
cloruro de hidrógeno, 4M en dioxano (5,24ml) y la reacción se agitó durante 1,5 horas. La reacción se concentró y la sustancia bruta se recogió en diclorometano y el disolvente se evaporó, a continuación se recogió en éter y el disolvente se evaporó, y a continuación se secó a alto vacío.
Compuesto 180C (R)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 180B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
procedimiento para preparar el Compuesto 1F. Compuesto 180D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 180C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,02 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54
(m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,04 -6,29 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,83 -2,95 (m, 4H), 2,74 -2,82 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,09 -2,30 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 181 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)piirolidin-3-il]amino}
3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 181A (S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-yodoetano por 1,1-difluoro-2-yodoetano y (S)-pirrolidin-3
ilcarbamato de terc-butilo por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 180A. Compuesto 181B
(S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 181A por el Compuesto 180A en el procedimiento para preparar el Compuesto 180B.
Compuesto 181C
(S)-4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 181B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 181D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 181C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,00 (m, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 -7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,66 -2,79 (m, 6H), 2,39 (q, 1H), 2,20 -2,29(m, 3H), 2,15 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 182
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 182A (S)-terc-butilo 1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por (R)-pirrolidin-3
ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 180A. Compuesto 182B (S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 182A por el Compuesto 180A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 180B. Compuesto 182C (S)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 182B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
procedimiento para preparar el Compuesto 1F. Compuesto 182D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 182C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,02 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m,
1H), 6,48 (m, 1H), 6,04 -6,29 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,83 -2,95 (m, 4H), 2,74 -2,82 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,09 -2,30(m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 183 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}
3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 183A (R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-yodoetano por 1,1-difluoro-2-yodoetano en el
procedimiento para preparar el Compuesto 180A.
Compuesto 183B (R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-amina
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 183A por el Compuesto 180A en el procedimiento para preparar el Compuesto 180B.
Compuesto 183C
(R)-4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 183B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 183D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 183C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,00 (m, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 -7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,66 -2,79 (m, 6H), 2,39 (q, 1H), 2,19 -2,28(m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 184
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 184A
(S)-3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
A una solución de (S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,238 g). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (0,295 g) y reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se repartió entre agua (25 ml) y diclorometano (50 ml) y la reacción se sofocó con HCl acuoso 1 N (5,96 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato demagnesio, sefiltró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,2% a 2%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 36 m/minuto) proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 184B
(S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida
A (S)-3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,433 g) se le añadió cloruro de hidrógeno (4,0M en dioxano, 1,0 ml). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se concentró y se repartió entre diclorometano (50 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa acuosa se separó y se concentró. El residuo se trituró conmetanol (100 ml), sefiltro y se concentró y se trató con cianoborohidruro de sodio (0,068 g) y ciclobutanona (0,078 g) y se agitó durante la noche. La reacción se repartió entre diclorometano (50ml) y agua (25 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 184C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 184B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 11,45 -11,01 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,60 -7,43 (m, 3H), 7,33 (t, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,74 -6,59 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,49 (td, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,13 (dd, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,44 (dd, 2H), 3,07 (s, imagen2174H), 2,74 (d, 6H), 2,19 (d, 6H), 1,98 (d, 2H), 1,74 -1,52 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 185 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxibencil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 174. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 11,67 (s ancho, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 -7,41 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,02 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 -2,29 (m, 2H), 2,10 -2,17 (m, 4H), 1,97 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 186
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxibencil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 174. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 11,67 (s ancho, 1H), 9,27 -9,32 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,02 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 -2,28 (m, 2H), 2,09 -2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 187
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-difluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 174. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,34 (t, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (ddd, 2H), 7,40 -7,45 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,27 -7,30 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H), 3,02 -3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,09 -2,16 (m, 4H), 1,97(s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 188
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 188A
cis-3-morfolinociclopentanocarboxilato demetilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-oxociclopentanocarboxilato de metilo por 4'-clorobifenil-2carboxaldehído y morfolina por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 188B
cis-3-morfolinociclopentil)metanol
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 188A por el Compuesto 101C en el procedimiento para preparar el Compuesto 101D.
Compuesto 188C
4-((cis-3-morfolinociclopentil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 188B por (1,4-dioxan-2-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 12A.
Compuesto 188D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 188C por el Compuesto 11B en el procedimiento para imagen220
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preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H) Compuesto 189
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 189A
éster terc-butílico de ácido trans-(4-metanosulfonilamino-ciclohexil)-carbámico
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de acetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 179A.
Compuesto 189B
trans-N-(4-aminociclohexil)-metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 189A por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 189C
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 189B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s ancho, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (s ancho, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,75 (s ancho, 2H), 2,28-2,10 (m, 6H), 2,05-1,90 (m, 6H), 1,55-1,32 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 190
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 190A
4-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 17A remplazando (tetrahidropiran-4-il)metilamina por 4-amino-1-ciclopropilpiperidina.
Compuesto 190B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 3J y el Compuesto 190A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,38(dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,73 (m, 5H), 2,22(m, 6H), 1,92 (m, 5H), 1,70 (m, 1H), 1,41 (m, 5H), 0,94(s, 6H), 0,41 (m, 4H).
Compuesto 191
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 191A 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencenosulfonamida
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A una solución de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,223 g). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (0,276 g) y reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la reacción se repartió entre agua (25 ml) y diclorometano (50 ml) y la reacción se sofocó con HCl acuoso 1 N (5,57 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El tratamiento con HCl (4,0M en dioxano, 2 ml) y metanol (2 ml) durante 1 hora, seguido de concentración, trituración con diclorometano y filtración proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 191B
3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
A una suspensión de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencenosulfonamida (0,100 g) y ciclobutanona (0,030 g) en metanol (1 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,027 g). Después de agitar durante la noche, la reacción se sofocó con NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo en diclorometano (2 × 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato demagnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 191C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 191B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 11,46 -10,46 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,61 -7,41 (m, 3H), 7,35 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,67 -4,40 (m, 4H), 4,08 (d, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,78 (s, 4H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,39 (s, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 192
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 192A
4-((4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Compuesto 173A (0,4 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,179 g), cianoborohidruro de sodio (0,112 g), y ácido acético (0,5 ml) en tetrahidrofurano (3 ml) se agitó durante la noche. El disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:5:0,5para proporcionar el producto deseado.
Compuesto 192B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 192A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,76 (s, 4H), 2,09-2,22 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,52-1,27 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 193
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofurano-3-ilpiperidin4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 193A 4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo dihidrofuran-3(2H)-ona por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en el procedimiento para preparar el Compuesto 192A.
Compuesto 193B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofurano-3-ilpiperidin4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 193A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99-8,00 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,34-7,35 (m, 3H), 7,05 (d2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,76-3,83 (m, 3H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,79 (s, 4H), 2,24 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,84-1,99 (m, 8H), 1,52-1,27 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 194
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 194A 4-((4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida Una mezcla del Compuesto 173A (0,4 g), cloruro de metanosulfonilo (0,113 g), y trietilamina (0,64 ml) en
diclorometano (5ml) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:metanol 100:1 para proporcionar el producto puro.
Compuesto 194B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 194A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,49-7,53 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38-6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,96-3,01 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,25-2,34 (m, 4H), 2,132,16 (m, 6H), 2,01-2,07 (m, 2H0, 1,99 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 195
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 195A (R)-3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por 1acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 53B. Compuesto 195B (S)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4
(pirrolidin-3-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 195A por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B. Compuesto 195C (R)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4
((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 195B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,74 (m, 3H), 2,56 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 5H), 1,95 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,36 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
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Compuesto 196
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 196A
trans-4-(4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol con trans-(4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol (preparado de acuerdo con los procedimientos del documentoWO 2008/124878, incorporado a la presentememoria como referencia).
Compuesto 196B
trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(((1r,4r)-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G utilizando el Compuesto 196A en lugar del Compuesto 1F y el Compuesto 3J en lugar del Compuesto 1E.
Compuesto 196C
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto 196B (150mg) en diclorometano (5 ml) ymetanol (2ml) setrató con HCl acuoso al 10% (3ml) durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% agua para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95 -8,08 (m, 2H), 7,47 -7,55 (m, 3H), 7,32 -7,40 (m, 3H), 7,01 -7,07 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,96 -4,06 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,05 -2,39 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,46 -1,93 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,98 -1,29 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 197
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 197A
3-(4-(aminometil)fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina
El 4-(3-(Dimetilamino)propoxi)benzonitrilo (300 mg) en metanol (20 ml) se trató con níquel Raney (húmedo, 1,5 g) en H2 (2,04 atm) durante 4 hora. La materia insoluble se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 197B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 120B utilizando el Compuesto 197A en lugar del Compuesto 120A. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,52 -7,61 (m, 2H), 7,41 -7,47 (m, 1H), 7,26 -7,36 (m, 5H), 7,03 -7,08 (m, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,99 (t, 2H), 2,90 -3,05 (m, 7H), 2,72 (s, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,09 -2,24 (m, 6H), 1,89 -2,04 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
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Compuesto 198
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 198A
(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)metanamina
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 197A utilizando 4-(2-morfolinoetoxi)benzonitrilo en lugar de 4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzonitrilo.
Compuesto 198B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 120B utilizando el Compuesto 198A en lugar del Compuesto 120A. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 9,00 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,46 -7,54 (m, 3H), 7,27 -7,36 (m, 4H), 7,01 -7,07 (m, 2H), 6,89 -6,95 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,54 -3,61 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,71 -2,78(m, 4H), 2,07 -2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 199
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 199A
4-[((E)-4-hidroxi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-bencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,5 g) y 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0,6 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trataron con trietilamina (1 ml) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar dos isómeros, que fueron designados temporalmente Compuesto 199A y el Compuesto 199B, respectivamente.
Compuesto 199B
4-[((Z)-4-hidroxi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-bencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,5 g) y 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0,6 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trataron con trietilamina (1 ml) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar dos isómeros, que fueron designados temporalmente Compuesto 199A y el Compuesto 199B, respectivamente.
Compuesto 199C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 199A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,46 -7,54 (m, 3H), 7,31 -7,38 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,01 -7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,02 -3,16 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 2,04 (d, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,76 -1,88 (m, 3H), 1,49 -1,61 (m, 6H), 1,38 (t, 2H), 1,29 (d, 2H), 0,92 (s, imagen2356H).
Compuesto 200 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 199B en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,46 -7,55 (m, 3H), 7,31 -7,37 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,01 -7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,08 (d, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,79 -1,99 (m, 7H), 1,55 -1,69 (m, 4H), 1,49 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,22 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 201
N-({4-[(1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 201A
4-((1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por (1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetanol.
Compuesto 201B
N-({4-[(1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 201A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 -8,10 (m, 2H), 7,47 -7,58 (m, 3H), 7,30 -7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,92 -6,23 (m, 3H), 3,65 -4,39 (m, 3H), 3,00 -3,22 (m, 4H), 2,76 -2,98 (m, 4H), 2,28 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,71 1,91 (m, 1H), 1,33 -1,47 (m, 3H), 1,20 -1,32 (m, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,50 -0,66 (m, 1H).
Compuesto 202
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto 82 (140 mg) se disolvió en dioxano (3,0 ml), yse añadieron hidrocloruro de 4-amino-1-metilpirrolidin-2ona (30 mg) y trietilamina (0,100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 40 horas. La reacción se concentró y la sustancia bruta se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 × 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% frente a ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,37 (d ancho, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,08 (m ancho, 4H), 2,82 (dd, 1H), 2,75 (s, 5H), 2,43 (dd, 1H), 2,21 (m ancho, 4H), 2,16 (br t, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 203
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6dihidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 203A
4-(((1R,4R,SR,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 201A (340 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se le añadió N-oxido de Nmetilmorfolina (184 mg) y OsO4 (2,5% en 2-metil-2-propanol) (1,05 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar dos isómeros, que fueron designados
temporalmente Compuesto 203A y el Compuesto 203B, respectivamente. Compuesto 203B
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4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 201A (340 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se le añadió N-oxido de Nmetilmorfolina (184 mg) y OsO4 (2,5% en 2-metil-2-propanol) (1,05 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar dos isómeros, que fueron designados temporalmente Compuesto 203A y el Compuesto 203B, respectivamente.
Compuesto 203C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6dihidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 203A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97 -8,07 (m, 2H), 7,48 -7,55 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,32 -7,37 (m, 2H), 7,02 -7,07 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,58 (dd, 2H), 4,07 -4,19 (m, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,09 -2,34 (m, 8H), 2,04 -2,09 (m, 2H), 1,93 -2,01 (m, 3H), 1,62 -1,77 (m, 2H), 1,39 (t, 2H),1,11 (d, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,67 -0,76(m, 1H).
Compuesto 204
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6dihidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 203B en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 -8,07 (m, 2H), 7,49 -7,54 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,32 -7,36 (m, 2H), 7,02 -7,07 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,58 (dd, 2H), 4,13 (dd, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,09 2,35 (m, 8H), 2,07 (s, 2H), 1,93 -2,02 (m, 3H), 1,61 -1,80 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,11 (d, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,66 -0,78 (m, 1H).
Compuesto 205
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3oxociclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 205A
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-7-carboxilato demetilo
A una solución de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,034 ml) en diclorometano seco (5 ml) se le añadió 1,2bis(trimetilsiloxi)etano (4,55 ml) seguido de 3-oxociclohexanocarboxilato de metilo (2,9 g). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -78°C. La mezcla de reacción se sofocó con piridina seca (0,5 ml), se vertió en NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre Na2CO3/Na2SO4. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo de 5 a 30% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 205B
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ilmetanol
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 205A por el Compuesto 101C en el procedimiento para preparar el Compuesto 101D.
Compuesto 205C
3-nitro-4-((3-oxociclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió hidruro de sodio (0,5 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y a continuación se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ilmetanol (0,5 g). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,65 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió lentamente agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 × 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, y imagen241
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acetonitrilo al 30-60% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%.
Compuesto 205D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3oxociclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 205C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,07 (d, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,20 (m, 8H), 1,96 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 206
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 206A
2-cloro-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienecarbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió N,N-dimetilformamida (3,5 ml) en diclorometano (30 ml), y la mezcla se enfrió a -10°C. Se añadió gota a gota tricloruro de fosforilo (4 ml), y la solución se templó a temperatura ambiente. A continuación se añadió lentamente 4,4-dimetilciclohex-2-enona (5,5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se sofocó con una solución a 0°C de acetato de sodio (25 g en 50 ml agua). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (200 ml × 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, sefiltraron, y se concentraron para proporcionar el producto.
Compuesto 206B
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienecarbaldehído
A un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadieron el Compuesto 206A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,5 g), y acetato de paladio(II) (0,2 g) en agua (100 ml) para proporcionar una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de desgasificar, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Después de enfriar y filtrar a través de gel de sílice en un embudo, se utilizó éter dietílico (4 × 200ml) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo 0-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 206C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 206B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 15F por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 206D
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 206C por el Compuesto 101E en el procedimiento para preparar el Compuesto 101F.
Compuesto 206E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 206D por el Compuesto 3J y el Compuesto 1F por el imagen244Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 11,61 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,00(s, 6H).
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Compuesto 207
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1(nuorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 207A
(R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 151A.
Compuesto 207B
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 207A por el Compuesto 151A en el procedimiento para preparar el Compuesto 151B.
Compuesto 207C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 207B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,52 -11,24 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 -7,45 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (t, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,70 (d, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,11 -2,87 (m, 7H), 2,74 (dd, 4H), 2,35 -2,13 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 208
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 208A
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-yodo-3-(trifluorometil)piridina
Una mezcla del Compuesto 37C (0,537 g), 5-yodo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (1,156 g), y trifenilfosfina (1,574 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (0,921 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El disolvente se separó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el producto deseado.
Compuesto 208B
6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 207A (1,3 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a -42°C con un baño frío de CH3CN/hielo seco. A esta solución sele añadió cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M (1,6ml) gota a gota a lo largo de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -42°C, a continuación se dejó templar a 0°C a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -42°C, y se hizo burbujear a través dela misma SO2 durante 10minutos. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos. A esta solución se le añadió dicloruro de sulfurilo (0,433 g). Al templar a temperatura ambiente, se añadió NH4OH concentrado (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre imagen246gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1 para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 208C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]
5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(11H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 208B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,32-2,37 (m, 2H), 2,16(s, 2H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 209
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 209A (S)-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1
carboxilato de terc-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 209B
(S)-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 209A por (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 168A.
Compuesto 209C (S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida por 4-cloro-3
nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 209B por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
Compuesto 209D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 209C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,02 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,82 (t, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,67 (t, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,36 (t, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,18 (m, 5H), 1,93 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 210
trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 210A (4-metoxiciclohexil)metanol El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico por 4-fluoropiperidin-1,4
dicarboxilato de 1-terc-butilo y 4-etilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 126A. Compuesto 210B
imagen249
imagen250
imagen251
trans-5-cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 210A por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 210C trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 210C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, J 1H), 6,39 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,06-3,09 (m, 4H), 2,15-2,37 (m, 4H), 1,96-2,03 (m, 4H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,04-1,13 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 211
cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 211A cis-5-cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se aisló en forma de subproducto en la síntesis del Compuesto 210B. Compuesto 211B cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 211A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,20 (s,
3H), 3,06 (s, 4H), 2,15-2,37 (m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,80-1,84 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,34-1,44 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 212 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3
il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 212A (S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 212B (S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 212A por (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de
nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 212B por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
1-terc-butilo y 2-metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 168A. Compuesto 212C (S)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida por 4-cloro-3imagen252
imagen253
imagen254
Compuesto 212D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 212C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 213
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfolin-2il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 213A
4-((4-(2-(2-metoxietoxi)etil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo bromuro de 2-(2'-metoxietoxi)etilo por yoduro de metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 213B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfolin-2il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 213A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 2H),3,72 (dd, 1H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,51 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,05 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 214
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 214A
4-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 214B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 214A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),3,87 (d, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,65 (dt, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,87 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,60 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (t, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 215
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 215A
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4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoacetilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 215B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 215A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H),3,60-3,40 (m, 3H),3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 216
ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético Compuesto 216A 2-(2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino)acetato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-bromoacetato de terc-butilo por yoduro de metilo en el
procedimiento para preparar el Compuesto 134B. Compuesto 216B 2-(2-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolino)acetato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 216A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. Compuesto 216C ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3
b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acetic El compuesto del título se preparó tratando el Compuesto 216B con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 12,97 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,05-4,00
(m, 1H),3,91 (d, 1H), 3,79 (dt, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,13 (d, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,88 (d, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,57 (dt, 1H), 2,43 (t, 1H), 2,26(m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 217 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2
il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 217A 3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 134A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3
oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 217B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2imagen258il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 217A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,64 (m, 4H), 3,93 (m, 1H),3,89 (d, 1H), 3,68 (dt, 1H), 3,53-3,35 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 218
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 218A
4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 134A por el Compuesto 173A en el procedimiento para preparar el Compuesto 173B.
Compuesto 218B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 218A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),3,59 (dt, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H).
Compuesto 219
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 219A
5-(metiltio)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Compuesto 36B (0,1 g) y metanotiolato de sodio (0,04 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 219B
5-(metilsulfonil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Compuesto 219A (0,15 g) y 75% ácido meta-cloroperoxibenzoico (0,217 g) en cloroformo (4 ml) se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 219C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 219B por el Compuesto 11B en el procedimiento para imagen261preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6(d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,49-7,50 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,36-2,38 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,38-1,402 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
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Compuesto 220
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 220A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 37C (0,500 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,596 g). Se añadió tetrahidrofurano adicional (25 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se añadió 4-fluoro3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (1,145 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se repartió entre HCl acuoso 1 N (50 ml) y diclorometano (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El sólido resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5%/diclorometano alo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 220B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 220A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 -8,22 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (d, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 2,02 -1,74 (m, 6H), 1,40 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 221
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 221A
4-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 221B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 221A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,30-1,34 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,92(s, 6H).
Compuesto 222
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de etilo
Compuesto 222A 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperazin-1-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazin-1-carboxilato de etilo por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 222B etilo 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 222A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 (br. s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,17 (d, 2H), 3,00 (m, 8H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,20 (t, 3H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 223
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 223A 4-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(piperidin-4-il)morfolina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
procedimiento para preparar el Compuesto 1F. Compuesto 223B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 223A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,53 (br. s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,91 (d, 1H),
6,62 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (m, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 224 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3
il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 224A (R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 224B (R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 224A por (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de
1-terc-butilo y 2-metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 168A. Compuesto 224C (R)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida por 4-cloro-3
nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 224B por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
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Compuesto 224D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 224C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,67 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 225
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin3-il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 225A
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Al Compuesto 207A (0,217 g) y 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (0,281 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,559 ml) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se calentó a 50°C durante 1 hora. La reacción se concentró, el residuo se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó con un gradiente de metanol al 0,75%/diclorometano a metanol al 7,5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 225B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin3-il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 225A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,52 -11,23 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,53 -7,50 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,10 -6,97 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,60 (dd, 4H), 4,20 (s, 1H), 3,11 -2,63 (m, 12H), 2,19 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,40 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 226
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 226A
4-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del Compuesto 82 (800 mg) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (203 mg) en dioxano (10 ml) se le añadió Base de Hunig (1 ml). La mezcla se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 3% metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 226B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
A una solución del Compuesto 226A (902 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a vacío y se concentró simultáneamente con diclorometano dos veces para proporcionar el producto bruto que se utilizó en la siguiente imagen270etapa sin purificación adicional.
Compuesto 226C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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A una solución del Compuesto 226B (79 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y ácido acético (1 ml) se le añadió acetona (54 mg) y MP-cianoborohidruro (150mg, 2,25 mmoles/g). Lamezcla se agitó durantela noche. La mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró y el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con NH3 7N de 5 a 10% en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,09 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,93 (m, 2 H), 7,66 (m, 4 H), 7,35 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,89 (m, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 3,11 (m, 6 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (m, 9 H), 1,97 (s, 3 H), 1,40 (t, 2 H), 1,23 (s, 8 H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 227
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 227A
1-terc-butilpiperidin-4-amina
A una solución de 1-terc-butilpiperidin-4-ona (5,0 g) en metanol (100 ml) y agua (10 ml) se le añadió formiato de amonio (20,3 g) y 0,5 g de Pd/C (10%). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 y filtración, el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 227B
4-(1-terc-butilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,2 g) y el Compuesto 227A (1,56 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió Base de Hunig (6 ml). La mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml) y se agitó hasta que el sólido desapareció en la solución. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se filtró. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 227C
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 227B por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,28 (m, 1 H), 3,04 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H), 2,25 (m, 9 H), 1,95 (s, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,32 (m, 9 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 228
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoxietil)piperidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 228A
3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 228B
3-nitro-4-(piperidin-3-ilmetilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 228A por el Compuesto 113A en el procedimiento
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para preparar el Compuesto 134A.
Compuesto 228C
4-((1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 228B por el Compuesto 134A y bromuro de 2metoxietilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 228D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoxietil)piperidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 228C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5, 90°C) δ 12,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (m, 2H),7,95 (s ancho, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,65-3,50 (m, 5H),3,20 (s, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,24 (m, 7H), 2,06 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,95 (s, 6H).
Compuesto 229
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 229A
4-((1-(cianometil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 228B por el Compuesto 134A y 2-bromoacetonitrilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 229B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 229A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,99 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,71-2,65 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,07-0,99 (m, 1H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 230
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 230A
4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
A una solución de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,315 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,342 g). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (0,658 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (2 ml) seguido de tetrahidrofurano adicional (5 ml). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se vertió en diclorometano (50 ml) y agua (25 ml) y el pH de la capa acuosa se ajustó a 8. La capa orgánica se secó sobre sulfato demagnesio, se filtró, y se concentró. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de NH3 7N de 1,0% a 10% en metanol/diclorometano a lo largo de 20 minutos a continuaciónmanteniendo NH3 7N al 10% en metanol/diclorometano durante 5 minutos (flujo = 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 230B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 230A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 -11,57 (m, 1H), 8,40 -8,36 (m, 1H), 8,28 -8,17 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 -7,32 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,68 -6,61 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,55 -4,40 (m, 2H), 3,06 (s, 8H), 2,79 (s, 4H), 2,06 (d, 13H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 231
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 231A
(R)-5-cloro-6-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-sulfonamida
Al Compuesto 207A (0,051 g) y al Compuesto 40A (0,049 g) en dioxano (5 ml) se les añadió diisopropiletilamina (0,131 ml) y la reacción se calentó a 75°C durante 1 hora a continuación 85°C durante 2 días. La reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 12 g) y se eluyó con un gradiente de metanol al 0,75%/diclorometano a 7,5% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 231B
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 231A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,44 -11,11 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,77 -4,39 (m, 5H), 3,19 -2,63 (m, 11H), 2,19 (s, 7H), 1,91 (d, 3H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 232
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Compuesto 232A
4-nitrosopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se añadieron HCl acuoso 6 N (30 ml) enfriado a -10°C, y piperazin-1carboxilato de terc-butilo (10 g). Se añadió lentamente nitrito de sodio (4,5 g) disuelto en 35 ml agua. Se utilizó NaOH (10 g en 20 ml agua) para neutralizar la solución. Seutilizó diclorometano (3 × 50ml) para extraer el producto. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, la solución se concentró. El producto bruto se añadió a una columna de gel de sílice(Analogix, SF65-400 g,) y se purificó eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexano.
Compuesto 232B
4-aminopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron el Compuesto 232A (0,15 g) y cinc (1 g) en agua/metanol (1:1, 10 ml) para proporcionar una suspensión. La mezcla seenfrió a 0°C. Se añadió lentamente HCl acuoso 12N (2 ml), y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se utilizó una solución acuosa 2N de NaOH para ajustar la mezcla a pH alcalino. La mezcla se filtró, y se extrajo con éter (3 × 30 ml). Después de secar sobre Na2SO4, filtrar, y concentrar, el producto bruto se añadió a una columna de gel de sílice (Analogix, SF15-12g,) y se purificó eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexano.
Compuesto 232C 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 232B por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 232D
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 232C por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,47 (br. s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,27 (m, 2H), 2,99 (m, 5H), 2,76 (m, 6H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,41 (m, 11H), 1,24 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 233
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-lambda~6~-sulfanil)-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 233A
pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-nitrofenil)azufre
A una solución de pentafluoruro de 3-bromofenilazufre (2,18 g) en H2SO4 concentrado (5 ml) se le añadió KNO3 (780 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con éter dietílico (100 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 233B
pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-aminofenil)azufre
El compuesto 233A (6,4 g) y tetrahidrofurano (300 ml) se añadieron a Ra-Ni, (12,80 g) en una botella de presión de 50 ml y la mezcla se agitó durante 2 horas a 2,04 atm. y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 233C
4-bromo-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
A una solución del Compuesto 233B (4,4 g) en metanol (50 ml) se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (1,68 g) y decaborano (1,1 g). La mezcla se agitó y se controló mediante cromatografía en capa fina. Se añadió más tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (500 mg) a la mezcla en agitación para llevar la reacción a su finalización. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se añadieron acetato de etilo (500 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente y la cromatografía instantánea (acetato de etilo al 20% en hexano) proporcionaron el compuesto del título.
Compuesto 233D
4-tioacetoxi-2-pentaftuorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
A una solución del Compuesto 233C (456 mg) y etanotioato de potasio (197 mg) en dioxano (4 ml) se le añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (27 mg) y xantfos (33 mg) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml). La mezcla se purgó con argón, se selló y se agitó bajo irradiación de microondas durante 60 minutos a 120°C. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente seguido de cromatografía instantánea (acetato de etilo al 20% en hexano) proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 233E
3-pentafluorosulfanil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenilsulfonamida
Se añadió N-clorosuccinimida (527 mg) a una mezcla de HCl acuoso 2 N (1,5 ml) y acetonitrilo (12 ml) y a continuación se enfrió a 0°C. Una solución del Compuesto 233D (386 mg) en acetonitrilo (3 ml) se añadió a la imagen282se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en alcohol isopropílico (20 ml) y se enfrió a 0°C agitando. A continuación, se añadió hidróxido de amonio (conc. 10 ml) a la mezcla. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se añadió a acetato de etilo (400 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante una columna instantánea (acetato de etilo al 20% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 233F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-lambda~6~-sulfanil)-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 233E por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,33 (m, 1 H), 8,12 (m, 2 H), 7,72 (d, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,33 (m, 2 H), 7,02 (m, 3 H), 6,67 (m, 2 H), 6,42 (m, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 3,82(m, 2 H), 3,21 (m, 4 H), 3,05 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,21 (m, 8 H), 1,97(m, 3 H), 1,29 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 234
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 234A
4-viniltetrahidro-2H-piran-4-ol
La dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (8,01 g) en éter etílico anhidro (50 ml) se trató con 1,0 M bromuro de vinilmagnesio (104 ml) a lo largo de 20 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con NH4Cl saturado, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con éter etílico adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 234B
4-metoxi-4-viniltetrahidro-2H-pirano
A una solución del Compuesto 234A (9,4 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió hidruro de sodio al 60% (5,28 g) a 0°C en porciones. Una vez completada la adición, la solución se calentó a reflujo durante tres horas. Después de enfriar, a esta suspensión se le añadió sulfato de dimetilo (8,41 ml) lentamente. La solución se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se hidrolizó con NH4Cl acuoso saturado frío. Después de extracción con éter dietílico varias veces, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 1-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 234C
4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído
El compuesto 234B (4,3 g) en tetrahidrofurano (200ml) y agua (67ml) se trató con tetróxido de osmio al 4% en agua (9,24 ml). A esta solución se le añadió peryodato de potasio (13,91 g) en porciones a lo largo de 2 horas. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla seguido de extracciones repetidas con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 234D
(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
El compuesto 234C (1,8 g) en 2-propanol (28 ml) y agua (7 ml) se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió borohidruro de sodio (0,709 g). La solución se agitó y se dejó templar a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas. La reacción se sofocó con acetona, y se agitó durante otras 1 hora. El líquido transparente se separó del sólido mediante decantación. Se utilizó acetato de etilo adicional para lavar el sólido, y la mezcla se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 234E
4-((4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 234D por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 234F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 234E por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-8,07 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,30 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,61-1,74 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 235
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 235A
(R)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidro-2Hpiran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 235B
(R)-3-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 235A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G.
Compuesto 235C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Compuesto 235B (0,230 g) en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,377 ml). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se concentró, a continuación se disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató con 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (0,078 g). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se sofocó mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y diclorometano (5 ml). La reacción se diluyó con diclorometano (250 ml) y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100ml), se secó sobre sulfato demagnesio, se filtró y se concentró. Trituración con acetonitrilo proporcionó el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,52 (d, 3H), 7,35 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,75 -6,60 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,17 -5,06 (m, 1H), 4,60 (d, 4H), 2,98 (d, 12H), 2,37 -2,02 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 236
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 236A 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4(piperazin-1-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 232D por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 236B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 236A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br. s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,09 (m, 11H), 1,38 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
Compuesto 237
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 236A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (br. s, 1H), 9,27 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (m, 5H), 2,76 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (m, 7H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 238
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofurano-3ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 238A
(R)-3-nitro-4-(tetrahidrofurano-3-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-tetrahidrofuran-3-amina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
Compuesto 238B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofurano-3ilamino]fenil}sulfonil)-2-(11H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 238A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 239
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 239A
(4,4-difluorociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
El (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (5 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (7,45 g) se agitaron en imagen289continuación se concentró para proporcionar el producto bruto y el subproducto fluoroolefínico a una razón 3:2. La sustancia bruta se recogió en tetrahidrofurano (70 ml) y agua (30 ml), y se añadieron N-oxido de N-metilmorfolina (1,75 g), y OsO4 (solución al 2,5% en peso en t-butanol), y la mezcla se agitó durante 24 horas. A continuación se añadió Na2S2O3 (10 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó a continuación con éter (300 ml), y la solución resultante se separó, y se enjuagó dos veces con agua, y una vez con salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 239B
(4,4-diftuorociclohexil)metanamina
Una solución del Compuesto 239A (3 g) en diclorometano (35 ml), ácido trifluoroacético (15 ml), y trietilsilano (1 ml) se agitó durante 2 horas. La solución se concentró, a continuación se concentró en tolueno, y se dejó a alto vacío durante 24 horas. El semisólido se recogió en éter/hexano y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de su sal de ácido trifluoroacético.
Compuesto 239C
4-((4,4-difluorociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 239B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 239D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 239C por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,61 (s ancho, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99(d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 240
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 240A
4-(1-terc-butilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
A una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (307 mg) y el Compuesto 227A (156 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió Base de Hunig (1 ml). La mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml) y se agitó hasta que el sólido desapareció en la solución. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 240B
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 240A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,53 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,44 (d, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,92 (m, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,43 (m, 1 H), 6,29 (d, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,05 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H), 2,19 (m, 8 H), 1,96 (s, 3 H), 1,27 (m, 12 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 241 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 241A
2-((4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina y 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida por 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 241B
2-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 241A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G.
Compuesto 241C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-2ilmetilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 241B por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 241D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 241C durante piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s ancho, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,56 (d, 1H), 2,21 (s ancho, 4H), 2,15 (t, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,76 (t, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 242
N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 242A
5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 138D.
Compuesto 242B
N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 242A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,69-3,71 (m, 3H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,20 (m, 6H),1,96 (s, 2H), 1,65-1,76 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,93(s, 6H).
Compuesto 243 N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 243A
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5-cloro-6-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida, 1ciclopropilpiperidin-4-amina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina y base de Hunig por N1,N1,N2,N2tetrametiletano-1,2-diamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
Compuesto 243B
N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 243A por el Compuesto 11B en el procedimiento para
preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,97 (d ancho, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,03 (m ancho, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,42 (m ancho, 2H), 2,18 (m ancho, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,91 (s, 6H), 0,47(m, 2H), 0,40 (m ancho, 2H).
Compuesto 244
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 244A (S)-2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)morfolin-4-carboxilato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por
tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 244B
(S)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 244A por el Compuesto 113A en el procedimiento para preparar el Compuesto 134A.
Compuesto 244C (S)-5-cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 244B por el Compuesto 134A y 2-bromoacetonitrilo
por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B. Compuesto 244D N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 244C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 12,99 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,55 (dd,
1H),4,43 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,58 (d, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 245
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 245A (S)-5-cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 244B por el Compuesto 134A e hidrocloruro de
cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B. Compuesto 245B N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 245A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,46 (m,
3H),4,45-3,87 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (t, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 8H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94(s, 6H). Compuesto 246 N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 246A (R)-2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)morfolin-4-carboxilato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por
tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 246B
(R)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 246A por el Compuesto 113A en el procedimiento para preparar el Compuesto 134A.
Compuesto 246C (R)-5-cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 246B por el Compuesto 134A y 2-bromoacetonitrilo
por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B. Compuesto 246D N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 246C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 12,99 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,55 (dd,
1H),4,43 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,58 (d, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 247 N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 247A (R)-5-cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 246B por el Compuesto 134A e hidrocloruro de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 247B
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 247A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,46 (m, 3H),4,45-3,87 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (t, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 8H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94(s, 6H).
Compuesto 248
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 248A
5-bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina
El compuesto del título se preparó sustituyendo 5-bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 248B
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato deterc-butilo
El compuesto 248A (0,308 g), carbamato de terc-butilo (0,141 g), acetato de paladio(II) (0,011 g), Xantfos (0,043 g) y carbonato de cesio (0,489 g) se combinaron con dioxano (5,0 ml) en un vial de 20 ml equipado con una barra agitadora magnética. El vial se lavó con un chorro de nitrógeno, se tapó y se agitó a 100°C durante la noche. Se añadieron acetato de paladio(II) (0,011 g), Xantfos (0,043 g) y carbamato de terc-butilo (0,141 g) adicionales y se continuó calentando a 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtro y se concentró. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 7-25% en hexanos como eluyente.
Compuesto 248C
cloruro de 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonilo
Enfriando con hielo, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,563 ml) a lo largo de 20 minutos a agua (9 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas para proporcionar una solución que contenía SO2. Separadamente, el Compuesto 248B (0,295 g) se añadió a una mezcla de 1,4-dioxano (3,2 ml) y HCl concentrado (8 ml) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (0,065 g) en agua (2 ml) y se continuó agitando a 0°C durante 3 horas. Se añadieron sucesivamente cloruro de cobre(I) (0,042 g) y a continuación la solución recién preparada de la sustancia diazotada a la solución que contenía SO2 preparada previamente. La solución resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 × 125 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5% en hexanos como eluyente.
Compuesto 248D
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 248C (0,08 g) en isopropanol (2 ml) a 0°C se trató con hidróxido de amonio (1,697 ml), se agitó durante la noche y a continuación se concentró hasta sequedad. El sólido obtenido se suspendió en agua, se filtró, se enjuagó con agua y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 248E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 248D por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 250
N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 250A
5-cloro-6-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-metiloxetan-3-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 250B
N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 250A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,43 -7,46 (m, 2H), 7,04 -7,09 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,45 -6,54 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,81 -3,84 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,03 -3,11 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 -2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 251
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 251A
5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4il)metanol y 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 251B
6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una suspensión de 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida (200 mg) y ciclohexeno (0,549 ml) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (57,6 mg). La suspensión se agitó durante 60 minutos a 120°C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa (C18, 150g, acetonitrilo al 10%-100%/H2O/ácido trifluoroacético 0,1 %).
Compuesto 251C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 251B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,66 -7,70 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,81 -3,89 (m, 2H), 3,70 -3,81 (m, 2H), 3,02 -3,12 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), imagen3062,10-2,18 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,77 -1,94 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 252 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 252A
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(4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y morfolin-2-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 252B (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamina Una solución del Compuesto 252A (538 mg) en dioxano (4 ml) se trató con HCl 4,0M en una solución en dioxano
(1,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se utilizó sin purificación adicional. Compuesto 252C
4-((4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 252B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 252D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-([4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 252C por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el
Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,69 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,07 (s ancho, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92(s, 6H).
Compuesto 253
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 253A 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por tetrahidro
2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 253B
5-cloro-6-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida diácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 253A por el Compuesto 39A en el procedimiento para preparar el Compuesto 39B.
Compuesto 253C 5-cloro-6-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 253B (0,061 g), 2-cloroacetonitrilo (0,017 g), carbonato de sodio (0,025 g) y N,N-dimetilformamida (1 imagen309se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtro y se concentró. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2-10% en CH2Cl2 como eluyente.
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Compuesto 253D N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 253C por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,18 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,24 (m, 4H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,41 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 254
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 254A (R)-terc-butilo 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidin-1-carboxilato de El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por 1
(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F. Compuesto 254B (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)bencenosufonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 254A por el Compuesto 113A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 134A. Compuesto 254C (R)-4-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosufonamida A una solución de (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida (440 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml)
se le añadió carbonato de sodio (132 mg) y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0,155 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 horas y después de un tratamiento acuoso, el producto bruto se purificó sobre gel de sílice con un gradiente demetanol de 2,5 -10% en cloruro demetileno para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 254D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-oxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 254C por el Compuesto 130C en el procedimiento
para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 12,96 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (t, 1H) 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,26 (s ancho, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,89 -2,81 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,75 -2,66 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,24 -2,18 (m, 1H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 255
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 255A (R)-4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosufonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico por 1-bromo-2imagen312
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(2-metoxietoxi)etano en el procedimiento para preparar el Compuesto 254C excepto que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Compuesto 255B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 255A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina -d5) δ 13,01 (d, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,46 -8,33 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 -6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,32 (s ancho, 1H), 4,27 -4,14 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,82 -3,62 (m, 3H), 3,27 -3,15 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,34 (2, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 -2,20 (m, 3H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,87 -1,81 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 256
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 256A 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-aminoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo por dihidrocloruro de 4
metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A. Compuesto 256B 4-(azetidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 256A por (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de
1-terc-butilo y 2-metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 168A. Compuesto 256C 3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 256B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3
oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 256D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3
il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 256C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,55
(d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,66 (t, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,12 (dd, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (t, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 257 N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex
1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 257A 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
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Compuesto 257B
5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida diácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 257A por el Compuesto 39A en el procedimiento para preparar el Compuesto 39B. Compuesto 257C 5-cloro-6-((1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto 257B (0,166 g) en acetonitrilo (3 ml) se trató con 2-cloroacetonitrilo (0,027 g) y carbonato de sodio
(0,064 g), se calentó a 60°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 3% en CH2Cl2 como eluyente. El sólido obtenido se suspendió en agua, se filtró, se enjuagó con agua y éter dietílico, y se secó en un horno de vacío a 80°C.
Compuesto 257D
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 257C por el
Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,49 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 258
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(11H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 258A (S)-2-(tosiloximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo A una solución de (S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (1 g) en diclorometano (50 ml) se le añadió
trietilamina (1,604 ml) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (1,097 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 72 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno de (50 ml) y salmuera (100 ml). La capa de salmuera se extrajo con cloruro demetileno de (75 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La sustancia bruta se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 15-6 % en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 258B (S)-2-(azidometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Una solución del Compuesto 258A (1,66 g) y azida de sodio (0,581 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se
agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. La solución orgánica se secó (MgSO4), sefiltro y se concentró para proporcionar un sólido.
Compuesto 258C (R)-2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Este compuesto se obtuvo mediante hidrogenación del Compuesto 258B a 4,08 atm de hidrógeno sobre paladio
sobre carbono al 10% en metanol durante 24 horas, seguidode la filtración y evaporación del disolvente. Compuesto 258D (R)-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 258C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el imagen317procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
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Compuesto 258E (S)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 258D por el Compuesto 113A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 134A. Compuesto 258F (R)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 258E por el Compuesto 134A e hidrocloruro de
cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B. Compuesto 258G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 258F por el Compuesto 130C en el procedimiento
para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (s ancho, 1H),
8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s,
1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H),3,60-3,40 (m, 3H),3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H),
3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Compuesto 259 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 259A (R)-2-(tosiloximetil)morfolin-4-carboxilato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por (S)-2
(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 258A. Compuesto 259B (R)-2-(azidometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 259A por el Compuesto 258A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 258B. Compuesto 259C (S)-2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 259B por el Compuesto 258B en el procedimiento
para preparar el Compuesto 258C. Compuesto 259D (S)-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 259C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 259E (R)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 259D por el Compuesto 113A en el procedimiento para preparar el Compuesto 134A.
Compuesto 259F
(S)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 259E por el Compuesto 134A e hidrocloruro de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 259G
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 259F por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H),3,60-3,40 (m, 3H),3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 260
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 260A
5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 253B (0,061 g), cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,061 g), y carbonato de sodio (0,032 g) se combinaron en un vial de 4 ml con N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,037 g), carbonato de sodio (0,032 g) y N,N-dimetilformamida (1 ml) adicionales y se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice conmetanol de 0 a 20% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 260B
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 260A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 12,91 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,15 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,29 (m, 6H), 2,26 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,71(m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 261
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 261A
(R)-3-(3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)pirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y (R)-3hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el imagen323Compuesto 24A.
Compuesto 261B (R)-5-cloro-6-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 261A por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2il)metilcarbamato deterc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 252B.
Compuesto 261C
(R)-5-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida
Unamezcla del Compuesto 261B(353mg), 1,1-difluoro-2-yodoetano (268mg), carbonato desodio (283mg) en N,Ndimetilformamida (10 ml) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente demetanol de 0,5 a 3% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 261D
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 261C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,55 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (m, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 6,25-5,97 (m, 1 H), 5,39 (m, 1 H), 2,98 (m, 6 H), 2,86 (m, 6 H), 2,55 (m, 2 H), 2,24 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,83 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H)
Compuesto 262
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 262A
(R)-4-(1-(cianometil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosufonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-bromoacetonitrilo por 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el procedimiento para preparar el Compuesto 254C.
Compuesto 262B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 262A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (400 MHz, piridina -d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 -7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,15 (s ancho, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 -2,86 (m, 2H), 2,80 -2,77 (m, 3H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,31 -2,21 (m, 3H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,75 -1,68 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (m, 6H).
Compuesto 263
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 263A
1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (6,63 g, 60% en aceitemineral) a yoduro de trimetilsulfoxonio (36,5 g) en dimetilsulfóxido (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml), y se agitó durante 30 minutos. Se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (25,4 g) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se vertió en agua (800 ml) y se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na, se 4SO2filtraron, y se concentraron para producir el producto bruto que se utilizó sin purificación adicional.
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Compuesto 263B
4-(2-(benciloxi)bencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió bromuro de (2-(benciloxi)fenil)magnesio (33,8 ml, 1M) a una solución del Compuesto 263A (6,0 g) y CuI (1,07 g) en tetrahidrofurano (220 ml) a 0°C a lo largo de 10 minutos. La reacción se sofocó con tampón de pH 7 (20 ml), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 2-20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 263C
4-hidroxi-4-(2-hidroxibencil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 263B (11,5 g) y metanol (120 ml) se añadieron a Níquel Raney (1,150 g) en una botella de presión SS de 250 ml y se agitó durante 1 hora a 2,04 atm. en hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y la solución se concentró para producir el compuestodel título.
Compuesto 263D
4-hidroxi-4-(2-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
Una mezcla del Compuesto 263C (4,6 g), N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (5,88 g), y base de Hunig (2,88 ml) en diclorometano (100 ml) se agitó durante 24 horas. Lamezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 263E
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del Compuesto 263D (4,3 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,84 g), K3PO4 (2,91 g), y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,36 g) en 2-metiltetrahidrofurano (50 ml) se agitó a 70°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se sofocó con agua (50 ml), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-30% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 263F
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (0,36 g, 60% en aceite mineral) al Compuesto 263E (4,3 g), en tetrahidrofurano (40 ml) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadieron hexametilfosforamida (5 ml) y CH3I (2,34 ml) y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se sofocó con agua (50 ml), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 263G
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 263F por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 263H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoato demetilo
Una solución del Compuesto 263G (1,4 g), el Compuesto 3H (1,06 g) y base de Hunig (0,75 ml) en dimetilsulfóxido (20 ml) se agitó a 120°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se sofocó con agua (200 ml), se extrajo tres veces con éter, y los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SOimagen328etilo al 5-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 2631
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 263H por el Compuesto 31 en el procedimiento para preparar el Compuesto 3J.
Compuesto 263J
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 2631 por el Compuesto 1E y el Compuesto 96A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,58 (s ancho, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,11 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
Compuesto 264
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 2631 por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,40 (s ancho, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,28 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
Compuesto 265
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 265A
4-(piperidin-1-ilmetilen)piperidin-1-carboxilato de bencilo
A una solución de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (12,5 g) en tolueno (120 ml) se le añadió piperidina (6,46 g). La mezcla se agitó a reflujo en una trampa Dean-Stark durantela noche. A continuación la mezcla se concentró a vacío y el residuo se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Compuesto 265B
9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo
A una solución del Compuesto 265A (15,88 g) en etanol (300 ml) se le añadió but-3-enona (3,89 g). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. A continuación se añadió ácido acético (30 ml) a la mezcla que se agitó a reflujo de nuevo durante la noche. La mezcla se concentró a continuación a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente, la purificación en columna proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 265C
9-hidroxi-3-azaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de bencilo
El compuesto 265B (21 g) y tetrahidrofurano (160 ml) se añadieron a Pt-C húmedo al 5% (3,15 g) en una botella de presión de 250 ml y se agitó durante 1 hora a 2,04 atm. y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 265D 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de bencilo
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A una solución del Compuesto 265C (8,0 g) en diclorometano (200 ml) se le añadió Peryodinano de Dess-Martin (11,2 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2N, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, la concentración del disolvente proporcionó el producto bruto que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 265E
9-cloro-8-formil-3-azaespiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (2,33 ml) a una solución enfriada (0°C) del Compuesto 265D (7,5 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y diclorometano (30 ml). La mezcla se agitó a continuación durante la noche antes de diluirla con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con acetato de sodio acuoso, agua (3 ×), y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, el producto bruto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 265F
9-(4-clorofenil)-8-formil-3-azaespiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
A una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (5,94 g), el Compuesto 265E (11,01 g), acetato de paladio(II) (142 mg), K2CO3 (13,2 g) y bromuro detetrabutilamonio (10,2 g) seleañadió agua (120ml). Lamezcla seagitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (3 ×) y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después dela filtración y concentración, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo de 5 a 20% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 265G
8-((4-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-il)metil)-9-(4-clorofenil)-3azaespiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
A una solución del Compuesto 15F (1,37 g) y el Compuesto 265F (1,65 g) en diclorometano (20 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,24 g). Lamezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 265H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato demetilo
El compuesto 265G (2 g) y tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron a Pd(OH)2-C al 20%, húmedo (0,400 g) en una botella de presión de 50 ml y se agitó durante 16 horas a 2,04 atm y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon yla evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 2651
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il)metil)piperazin-1-il)benzoato demetilo
A una solución del Compuesto 265H (320 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió 1,3-difluoroacetona (139 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 265J
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una solución del Compuesto 2651 (320 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (2 ml) se le añadió LiOH H2O (120 mg) y la solución se agitó durante la noche. La reacción se enfrió, se neutralizó cuidadosamente con HCl acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (3 × 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera imagen334título.
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Compuesto 265K
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 265J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1 H), 8,49 (d, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,07 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,04 (m, 5 H), 2,70 (m, 6 H), 2,23 (m, 6 H), 2,00 (m, 4 H), 1,35 (m, 12 H).
Compuesto 266
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 266A
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1il)benzoato demetilo
A una solución del Compuesto 265H (320 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió acetona (143 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 266B
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 266A por el Compuesto 2651 en el procedimiento para preparar el Compuesto 265J.
Compuesto 266C
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 266B por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,38 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,39 (m, 4 H), 7,09 (d, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,27 (dd, 2 H), 3,84 (m, 3 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (s, 3 H), 2,15 (m, 8 H), 1,71 (m, 9 H), 1,24 (m, 11 H).
Compuesto 267
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 265J por el Compuesto 1E y el Compuesto 40B por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 7,07 (m, 3 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 4,68 (d, 2 H), 4,52 (d, 2 H), 4,21 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (m, 6 H), 2,10 (m, 12 H), 1,42 (m, 7 H).
Compuesto 268
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 266B por el Compuesto 1E y el Compuesto 40B por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,49 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,94 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,35 (m, 4 H), 7,08 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 2 H), 4,18 imagen337(d, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 3,05 (m, 7 H), 2,71 (s, 3 H), 2,25 (m, 6 H), 2,02 (m, 2 H), 1,63 (m, 8 H), 1,30 (m, 9 H).
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Compuesto 269
N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 269A
5-cloro-6-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 257B (0,131 g) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) se trató con yodometano (0,043 g) y carbonato de sodio (0,079 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La N,N-dimetilformamida se separó a alto vacío y el producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice funcionalizado con amina conmetanol de 0 a 2% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 269B
N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 269A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 5H), 2,14 (t, 4H), 1,97 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 270
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 270A
5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 257B (0,131 g), cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,139 g), y carbonato de sodio (0,048 g) se combinaron en un vial de 5 ml con N,N-dimetilformamida (3,0 ml) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de sodio adicional (0,048 g) seguido de cloruro de 2(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,139 g) y se continuó agitando a lo largo de una segunda noche. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío, se suspendió en CH2Cl2, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice funcionalizado con amina conmetanol de0 a 4% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 270B
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 270A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,52 (dd, 2H), 4,07 (d, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 2,05(m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 271
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 271A
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución del Compuesto 263E (2,0 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (1,39 ml) en diclorometano (40 ml) se agitó durante 24 horas. La reacción se sofocó con agua (30 ml), se extrajo dos veces con éter, y los extractos imagen340combinados se lavaron con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4el compuesto del título.
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Compuesto 271B 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 271A por el Compuesto 1A en el procedimiento para
preparar el Compuesto 1B. Compuesto 271C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzoato demetilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 271B por el Compuesto 263G en el procedimiento
para preparar el Compuesto 263H. Compuesto 271D ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 271C por el Compuesto 31 en el procedimiento para
preparar el Compuesto 3J. Compuesto 271E 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 271D por el Compuesto 1E Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,46 (s ancho, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd,
1H), 7,52 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,31 (m, 9H), 2,95 (d, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,29 (m, 2H). Compuesto 272 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3
il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 271D por el Compuesto 1E y el Compuesto 96A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,64 (s ancho, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,43 (m, 3H), 7,28
(m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). Compuesto 273 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 266B por el Compuesto 1E y el Compuesto 42A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 3 H), 7,08 (d, 2 H), 6,62 (dd, 2 H), 6,35 (dd,
1 H), 6,21 (d, 1 H), 3,82 (m, 3 H), 3,06 (m, 9 H), 2,72 (m, 3 H), 2,25 (m, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 1,56 (m, 9 H), 1,20 (m, 10 H). Compuesto 274 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 274A (R)-5-cloro-6-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 261B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 274B
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 274A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 4,65 (t, 2 H), 4,53 (t, 2 H), 3,02 (s, 4 H), 2,94 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,23 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,82 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 275
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofurano-3iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 275A
3-(2-(benciloxi)etoxi)tetrahidrofurano
El tetrahidrofuran-3-ol (0,881 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con hidruro de sodio al 60% (0,8 g). Después de 10 minutos, se añadió ((2-bromoetoxi)metil)benceno (3,23 g). La solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó, y se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 275B
2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)etanol
El compuesto 275A (0,85 g) y paladio sobre carbono al 5% (0,1 g) en etanol (10 ml) se trató con un balón de hidrógeno. La reacción se agitó durante la noche. El sólido se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 275C
3-nitro-4-(2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)etoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 275B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 275D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofurano-3iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 275C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,33-4,35 (m, 2H), 4,18-4,21 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,851,94 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92(s, 6H).
Compuesto 276
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 276A
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarbonitrilo A una solución de (trans-4-(cianometil)ciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (500 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 276B
4-((trans-4-cianociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (347 mg) y el Compuesto 276A (300 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con trietilamina (1,4 ml) durante la noche y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 276C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 276B en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,36 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 -7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 -7,09 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,25 (t, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,57 -2,68 (m, 1 H), 2,17 (d, 6 H), 1,92 -2,06 (m, 4 H), 1,78 (d, 2 H), 1,66(s, 1 H), 1,35 -1,53 (m, 4 H), 0,96 -1,10 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 277
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 277A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato demetilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 ml) se le añadió 5,5-dimetil-2metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 ml). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 277B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato demetilo
El compuesto 277A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 ml) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4 × 200ml) y lamezcla se filtró. La solución en éter combinada se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 277C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Compuesto 277B (53,8 g) y éter (400 ml), se le añadió metanol (25 ml) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 × 100 ml). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Compuesto 277D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 ml) a través de una jeringa al Compuesto 277C (29,3 g) y trietilamina (30 ml) en CH2Cl2 (500 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
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Compuesto 277E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El compuesto 277D (1 g) se agitó en diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (10 ml), y trietilsilano (1 ml) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 ml) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, sefiltró, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 277F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 ml), y después de 10 minutos, se añadió TIPS-Cl (triisopropilclorosilano) (18,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto 277G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Compuesto 277F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 ml). Después de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 ml), y lamezcla se dejó templar a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, y se añadió NaOH 1 M (69 ml), seguido de H2O2 al 30% (8,43 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 525%/hexanos.
Compuesto 277H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato demetilo
Una mezcla del Compuesto 277G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 ml) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 ml), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Compuesto 2771
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 277H (1,55 g), el Compuesto 277E (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 ml), y se lavó tres veces con NaOH 1 M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Compuesto 277J
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto 277I (200mg) en dioxano (10ml) y NaOH 1 M (6 ml) a 50°C se agitaron durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos imagen351combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Compuesto 277K 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida
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A una solución de cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (32,16 g) en alcohol isopropílico (300 ml) a 0°C se le añadió una solución acuosa al 30% de NH4OH (50,8ml). Después de agitar durante la noche, el disolvente se redujo a 1/3 del volumen original. A continuación se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. El material a continuación se suspendió en acetato de etilo/hexanos 1:9, se filtró y se secóa vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 277L
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
El 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 4-etilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con LiAlH4 1,0 N en tetrahidrofurano (2,54 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (0,6 ml) a la mezcla de reacción gota a gota, seguido de NaOH acuoso 2 N (0,2 ml). La reacción se agitó durante otra hora. El sólido se separó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 277M
4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato deterc-butilo
A una solución del Compuesto 277L (1 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió NaH (60% dispersión en aceite mineral, 685 mg), y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió el Compuesto 227K (1 g) y la reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua, se neutralizó con HCl al 10%, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos.
Compuesto 277N
5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida diácido trifluoroacético
El compuesto 277M (13 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2,363 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 277O
5-cloro-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 277N (0,088 g) y oxetan-3-ona (0,014 g) se combinaron en diclorometano (2,0 ml) y dimetilformamida (1,0 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). Se continuó agitando durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió oxetan-3-ona adicional (0,014 g) y se continuó agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadir más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, se concentró, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 5% en diclorometano como eluyente, y se secó en un horno de vacío a 80°C para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 277P
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto 277J (0,063 g), el Compuesto 2770 (0,042 g), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (0,032 g), y 4-dimetilaminopiridina (0,027 g) se combinaron en un vial de 4 ml con diclorometano (1,0 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento acuoso sobre gel de sílice con metanol al 0-4% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron, se suspendieron en acetonitrilo, se concentraron y se secaron durante la noche en un horno de vacío a 80°C para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,63 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 imagen3540,93 (s, 6H).
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Compuesto 278
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 278A 5-bromo-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título sepreparó sustituyendo 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
en el procedimiento para preparar el Compuesto 36B. Compuesto 278B 5-ciano-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 278A por el Compuesto 36B en el procedimiento para
preparar el Compuesto 36C. Compuesto 278C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4
il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 278B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,25 (d,
1H), 4,47 (d, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,61-1,71 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 1,21-1,25 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 279 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H
pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 279A 4-(furan-3-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo furan-3-ilmetanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el
procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 279B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H
pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 279A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H),
7,83 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,51-7,53 (m, 4H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,04-7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,32 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Compuesto 280 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 280A (R)-3-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y (R)-3
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(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 280B
(R)-5-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 280A por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2il)metilcarbamato deterc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 252B.
Compuesto 280C (R)-5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el
Compuesto 280B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 280D N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 280C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H),
4,65 (d, 2 H), 4,53 (dd, 2 H), 2,92 (m, 8 H), 2,75 (m, 4 H), 2,58 (m, 2 H), 2,20 (m, 6 H), 1,96 (m, 4 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,89 (s, 6 H). Compuesto 281 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 281A (R)-5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 280B por el Compuesto 261B en el procedimiento
para preparar el Compuesto 261C. Compuesto 281B N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 281A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (dd, 1 H),
6,23 (m, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 3,06 (s, 4 H), 2,84 (m, 6 H), 2,63 (m, 4 H), 2,20 (m, 6 H), 1,94 (m, 3 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,91 (s, 6 H). Compuesto 282 N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 282A 5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto 257B (0,088 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) se combinaron en diclorometano (2 ml) y N,N
dimetilformamida (0,500 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g) y a continuación la mezcla de reacción se agitó durante la noche a imagen359adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió de nuevo 1,3-difluoropropan-2-ona adicional (0,028 g), seguido 30 minutos más tarde de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió de nuevo 1,3-difluoropropan-2-ona adicional (0,028 g), seguido 30 minutos más tarde de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío para retirar la N,N-dimetilformamida y a continuación se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 4% en CH2Cl2 como eluyente.
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Compuesto 282B
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 282A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,12 (t, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 4,52 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,93 (t, 1H), 2,80 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,28(m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 283
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 283A
3-cloro-4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
A una solución de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,265 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,288 g). Después de 15 minutos, se añadió 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (0,377 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (1ml). La reacción se agitó durante 2 horas, se sofocó con agua (5 ml), se ajustó a pH-7 con HCl acuoso 1 N, y se extrajo con diclorometano (2 × 25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,1% a 10% que contenía NH3 2N/diclorometano a lo largo de 30 minutos proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 283B
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 283A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,68 -9,84 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 -7,38 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,71 (m, 4H), 2,07 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 284
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 284A
3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
A una solución de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0,258 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,355 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió el Compuesto 52A (0,400 g) y la reacción se agitó durante una 1 hora adicional. La reacción se vertió en acetato de etilo (50 ml) y HCl acuoso 1 N (35 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (35 ml) se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de
etilo de 10% a 100%/hexanos a lo largo de 30minutos proporcionó el compuesto del título. Compuesto 284B
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 284A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,60 -11,16 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 -8,01 (m, 2H), 7,58 -7,46 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,4, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,37 (d, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,21 (d, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,39 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 285
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 285A
5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 257B (0,263 g), 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,23 g), y carbonato de sodio (0,254 g) se combinaron en un vial de 20 ml con N,N-dimetilformamida (6 ml) y se agitaron a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío y a continuación se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 5% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 285B
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 285A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,18 (tt, 2H), 4,51 (d, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,60 (td, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,03 (t, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 286
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 286A
3-cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 37C por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 283A.
Compuesto 286B
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 286A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,56 -11,16 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,64 -7,45 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,87 (dd, 6H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 287
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 287A
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(4,4-difluorociclohexil)metanol
El 4,4-difluorociclohexanocarboxilato de etilo (1,0 g, 5,20 mmoles) en éter dietílico (2 ml) se añadió gota a gota a hidruro de litio y aluminio (0,24 g) en éter dietílico (15 ml), y se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a continuación a 0°C, y se añadió agua (0,24 ml), seguido de NaOH acuoso 5N (0,24 ml) y agua (0,72 ml). A continuación se añadieron Na2SO4 y más éter dietílico (40 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se filtró a través de celite. Después de concentración, el residuo se diluyó con CH2Cl2 y se añadió Na2SO4, y la mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 287B
5-cloro-6-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 287A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 287C
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 287B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,07 (m ancho, 4H), 2,82 (s ancho, 2H), 2,30 (m ancho, 4H), 2,16 (m ancho, 2H), 2,00, 1,95, 1,85 (todos m, total 9H), 1,40 (t, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,92(s, 6H).
Compuesto 288
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 288A
5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
Se añadió 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,3 g) a ácido sulfúrico concentrado (15 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos. A esta solución se le añadió ácido nítrico humeante (6 ml) gota a gota a lo largo de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se calentó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo (200 g), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presiónreducida para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 288B
2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
Una mezcla del Compuesto 288A (1,69 g), pentacloruro de fósforo (2,03 g), y tricloruro de fosforilo (0,97 ml) se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en hielo, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 288C
6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Una mezcla de hierro (1,5 g) y cloruro de amonio (2,38 g) en agua (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspensión se le añadió el Compuesto 288B en metanol (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción más hierro (1,8 g), y se agitó durante otras 3 horas. El sólido de la mezcla de reacción se separó mediante filtración, y el producto filtrado se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4imagen368, se filtraron, gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 288D
cloruro de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo
Enfriando con hielo, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (4 ml) a lo largo de 20 minutos a agua (27 ml). La mezcla se agitó durante la noche durante 12 horas para proporcionar una solución que contenía SO2. Separadamente, el Compuesto 288C (1,14 g) en dioxano (5 ml) se añadió a HCl concentrado (20 ml) a 0°C. La solución se agitó durante 5 minutos. A esta suspensión/solución se le añadió nitrito de sodio (0,44 g) en agua (6 ml) gota a gota a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 3 horas. Durante este tiempo, cualquier sólido formado se trituró con una varilla de vidrio para asegurarse de que el Compuesto 288C reaccionaba completamente. A la solución que contenía SO2 se le añadió cloruro de cobre(I) (0,115 g). A continuación, a esta solución se le añadió el Compuesto diazotado 288C a 0°C. La solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 288E
6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 288D (2,03 g) en solución en dioxano (20 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de amonio. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas seguido de temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró parcialmente, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-3% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 288F
4-fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 288E por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 322A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 288G
6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 288F por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2il)metilcarbamato deterc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 252B.
Compuesto 288H
6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 288G por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 2881
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 288H por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,67 (d, 2 H), 4,55 (d, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 3,06 (m, 5 H), 2,73 (m, 6 H), 2,19 (d, 6 H), 1,90 (m, 7 H),1,39 (t, 2 H), 0,93(s, 6 H).
Compuesto 289
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrofurano-2il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 289A
5-cloro-6-(2-(tetrahidrofurano-2-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título sepreparó sustituyendo 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para preparar el Compuesto 36B.
Compuesto 289B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrofurano-2il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 289A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,39-4,51 (m, 4H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 1H), 3,11 (s, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,772,01 (m, 7H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 290
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 290A
2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió N,N-dimetilformamida (3,5 ml) en diclorometano (30 ml). La mezcla se enfrió a -10°C, y sele añadió gota a gota tricloruro de fosforilo (4 ml). La solución se templó a temperatura ambiente y se le añadió lentamente 3,3-dimetilciclohexanona (5,5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó mediante una solución a 0°C de acetato de sodio (25 g en 50 ml agua). La capa acuosa se extrajo con éter (3 × 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se secaron a vacío.
Compuesto 290B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
A un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadió el Compuesto 290A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,5 g) y acetato de paladio(II) (0,2 g) en agua (100 ml) para proporcionar una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de desgasificar tras someter a vacío y nitrógeno, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Después de filtrar a través de gel de sílice, se utilizó éter dietílico (4 × 200 ml) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo al 0-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 290C
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,256 g) y el Compuesto 290B (0,350 g) en diclorometano (2 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,406 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con una solución de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 0,5% a 2,5% metanol/diclorometano proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 290D
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-2-metilpiperazina
Una solución del Compuesto 290C (0,298 g) y HCl (4,0M en dioxano, 2 ml) se agitaron durante 1 hora. La reacción imagen374se concentró y se repartió entre diclorometano (100 ml) y NaHCO3 (50 ml), se secó sobre sulfato demagnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 290E
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoato
demetilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 290D por el Compuesto 3E en el procedimiento para preparar el Compuesto 31.
Compuesto 290F
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3metilpiperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 290E por el Compuesto 15G en el procedimiento para
preparar el Compuesto 15H. Compuesto 290G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 290F por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,54 -11,30 (m, 1H), 8,62
8,53 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (d, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (t, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,23 (s, 4H), 2,75 (s, 4H), 1,64 (s, 8H), 1,62 (d, 2H), 1,42 -1,17 (m, 6H), 0,92 (s, 6H), 0,87 (s, 3H). Compuesto 291 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3
nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 291A 2-cianoetil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo A una solución de 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (5,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (9,91 g) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con HCl acuoso al 5%, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró, y el disolvente se evaporóa vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 291B 3-aminopropil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo El compuesto 291A (9,75 g) y NH3 7M-metanol (25 ml) se añadieron a Ra-Ni 2800, suspensión en agua (19,50 g,
332 mmoles) en una botella de presión de 250 ml y se agitó durante 2 horas a 2,04 atm y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 291C ciclopropil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propil)carbamato de terc-butilo A una solución de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (2,5 g), y el Compuesto 291B (2,26 g) en dioxano (20 ml) se le
añadió N,N-diisopropiletilamina (5ml). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 291D
3-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)propil(ciclopropil)carbamato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 291C por el imagen377
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Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G.
Compuesto 291E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 291D (2,56 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético(10 ml). La
mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó el producto bruto. El compuesto del título se obtuvo disolviendo 200 mg de la sustancia bruta en dimetilsulfóxido/metanol (1:1, 10 ml) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 micras), eluyendo con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% a lo largo de 40 minutos. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,43 (m, 2 H), 7,94 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,29 (d, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 2,96 (m, 6 H), 2,73 (m, 2 H), 2,22 (m, 7 H), 1,87 (m, 4 H), 1,38 (m, 3 H), 0,94 (m, 6 H), 0,62 (m, 4 H).
Compuesto 292
N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 292A 5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y 2
metoxietanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 292B N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 292A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,52 (m, 2H),
3,70 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (m ancho, 4H), 2,88 (s ancho, 2H), 2,34 (m ancho, 4H), 2,16 (m ancho, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Compuesto 293 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 293A 5-bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina El compuesto del título se preparó sustituyendo 5-bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida
en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 293B 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 293A por el Compuesto 248A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 248B. Compuesto 293C cloruro de 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 293B por el Compuesto 248B en el procedimiento
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para preparar el Compuesto 248C.
Compuesto 293D
5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 293C por el Compuesto 248C en el procedimiento para preparar el Compuesto 248D.
Compuesto 293E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 293D por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,96 (dd, 2H), 3,31 (td, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (m, 3H), 1,58 (dd, 2H), 1,38 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 294
N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 294A
terc-butilo 4-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por (4-fluoro-1metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 283A.
Compuesto 294B
4-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-clorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butil
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 294A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G.
Compuesto 294C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(3-cloro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Al Compuesto 294B (0,286 g) en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 294D
N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Al Compuesto 294C (0,75 g) en forma de una solución en diclorometano (1 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,055 ml) seguido de cloruro de 2-metoxiacetilo (6 µl). Después de agitar durante 10 minutos la reacción se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de metanol de 0,5% a 3,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,55 -11,24 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,42 -4,32 (m, 1H), 4,03 (dd, 4H), 3,86 -3,74 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (s, 5H), 2,77 (s, 3H), 2,30 -1,92 (m, 9H), 1,77 (s, 2H), 1,31
(d, 4H), 0,92 (s, 6H). Compuesto 295
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N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por cloruro de 2-metoxiacetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 294D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,35 9,94 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 -7,29(m, 3H), 7,05 (d, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,37 -6,32 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,01 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,55 (m, 5H), 2,19 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,38 (s, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 296
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 296A
4-((4,4-dimetil-2-oxociclohexil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió 3,3-dimetilciclohexanona (5,60 ml) a bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (45,3 ml, 1M en tetrahidrofurano), y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (11,1 g) en dimetilsulfóxido (30 ml), y la reacción se agitó a 50°C durante 24 horas. La reacción se enfrió, se vertió en agua (300 ml), se extrajo tres veces con éter, y los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 5-acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 296B
4-((2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió bromuro de (4-clorofenil)magnesio (14,1 ml, 1M en éter) al Compuesto 296A (3,25 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78°C, y la reacción se agitó durante 20 minutos, y a continuación se dejó templar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con tampón de pH 7 (20 ml), se extrajo con 2 × éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 1-acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 296C
trans-4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 296B por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 296D
trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 296C por el Compuesto 263G en el procedimiento para preparar el Compuesto 263H.
Compuesto 296E
ácidotrans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 296D por el Compuesto 31 en el procedimiento para preparar el Compuesto 3J.
Compuesto 296F
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 296E por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,36 (s ancho, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,12 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Compuesto 297
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida
Compuesto 297A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 288E por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 297B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 297A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,49 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,24 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,97 (m, 2 H), 1,61 (dd, 2 H), 1,33 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 298
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 298A
6-((trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-5-cloropiridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol por (tetrahidro-2Hpiran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para preparar el Compuesto 36B.
Compuesto 298B
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 298A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se separó, y el residuo se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 durante dos horas. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se purificó mediante un sistema de HPLC Prep Gilson de fase inversa con una columna Phenomenex prep (Luna, 5 µ, C18(2),250X21,20 mm, 5 Å) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,29 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,79-1,83 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 1,08-1,13 (m, 5H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 299
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 299A 3-ciano-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 284A.
Compuesto 299B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 299A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,24 -9,27 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,63 -7,46 (m, 3H), 7,45 -7,31 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,91 -3,73 (m, 2H), 3,68 -3,51 (m, 2H), 3,22 -2,96 (m, 10H), 2,31 -2,12 (m, 2H), 1,99(s, 6H), 1,43 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 300
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 300A
6-((trans-4-metoxiciclohexil)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 288E por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 121A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 300B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 300A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,03 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,98 (m, 5 H), 1,80 (m, 3 H), 1,39 (t, 2 H), 1,09 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 301
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 301A
6-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 288E por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 121A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 301B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 301A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,49 (m, 1 H), 8,54 (m, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,80 (m, 3 H), 1,50 (dd, 2 H), 1,37 (m, 6 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 302
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1imagen392en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 302A
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidina
El compuesto 296B (1,0 g) se agitó en diclorometano (15 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) a 35°C durante 48 horas. La mezcla se concentró, se recogió en diclorometano (100 ml), y se agitó, y se añadió lentamente una solución saturada de Na2CO3 (20 ml). La solución se separó y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 302B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 302A por el Compuesto 263G en el procedimiento para preparar el Compuesto 263H.
Compuesto 302C
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 302B por el Compuesto 31 en el procedimiento para preparar el Compuesto 3J.
Compuesto 302D
1,1-difluoro4-metileneciclohexano
Se añadió butil litio (12,32 ml, 2,5 M solución en hexanos) a una solución de cloruro de metiltrifenilfosfonio (9,63 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C, y la reacción se agitó durante 5 minutos. A continuación se añadió 4,4difluorociclohexanona (3,76 g) en dioxano (150 ml), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua (3 ml), y a continuación se añadió lentamente hexano (150ml), la reacción se filtró, y se procedió a la disolución.
Compuesto 302E
4,4-difluoro-1-(hidroximetil)ciclohexanol
A la solución del Compuesto 302D se le añadió agua (75 ml), a continuación se añadieron N-oxido de Nmetilmorfolina (6,4 ml, solución al 50% en agua) y OsO4 (14,2 g, solución en terc-butanol al 2,5% en peso), y la reacción se agitó durante 96 horas a 50°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se trató con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (100 ml) durante 30 minutos, y a continuación se aciduló con HCl acuoso concentrado. La solución se extrajo a continuación tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl 1M, y salmuera, y se concentraron. La mezcla bruta se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-100% en hexanos, y a continuación metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar el producto.
Compuesto 302F
5-cloro-6-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 302E por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 302G
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 302C por el Compuesto 1E y el Compuesto 302F por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s ancho, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (m, 2H).
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Compuesto 303
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 303A
trans-4-morfolinociclohexil)metanol
A trans-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,500 g) se le añadió cloruro de hidrógeno (4,0M en dioxano, 2,2 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora y se concentró. El sólido resultante se disolvió en acetonitrilo (4 ml) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (1,523 ml) seguido de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,556 g) y se calentó a 60°C. Después de agitar durante la noche la reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de metanol de 1% a 10%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 303B
3-cloro-4-(((1r,4r)-4-morfolinociclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 303A por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 283A.
Compuesto 303C
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 303B por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 10,96 -10,59 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,38 -7,30 (m, 2H), 7,15 -6,99 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,73 (s, 7H), 2,18 (s, 6H), 1,93 (m, 6H), 1,80 -1,65 (m, 1H), 1,32 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 304
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Compuesto 291E (95 mg) en diclorometano (2 ml) y ácido acético (0,5 ml) se le añadió tiazol-5carbaldehído (13 mg) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó un producto bruto que se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol (6 ml, 1:1) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 micras), con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% a lo largo de40 minutos. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,57 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,49 (m, 3 H), 7,35 (m, 2 H), 7,02 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,05 (d, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,18 (m, 7 H), 1,95 (s, 2 H), 1,79 (m, 3 H), 1,37 (m, 3 H), 0,92(s, 6 H), 0,45 (m, 4 H).
Compuesto 305
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 305A
3-cloro-4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
El (trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol (275 mg, preparado de acuerdo con los procedimientos del documentoWO 2008/124878) y 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (259mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se trataron con hidruro de sodio (180 mg, 60%) durante la noche. La reacción se sofocó con agua (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se trituró con agua y metanol para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 305B
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 305A en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 -7,55 (m, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,54 (d, 1 H), 3,91 (d, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,78 -1,90 (m, 4 H), 1,63 -1,75 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,00 -1,25 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 306
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 306A
3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-clorobencenosulfonamida por 4-cloro-3nitrobencenosulfonamida, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina y base de Hunig por N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 6A.
Compuesto 306B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 306A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,80 (s, 1H), 11,17 (s ancho, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,06 (m ancho, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,17 (m ancho, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,59 (m ancho, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,20 (ddd, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 307
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 307A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida por 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 307B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 307A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,78 (td, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,95 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 308
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(2,2,2trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 308A
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4-(3-(ciclopropilamino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 291C (4,14 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Compuesto 308B
4-(3-(ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 308A (314 mg) en diclorometano (6 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (255 mg) y N,N-diisopropiletilamina (258 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Compuesto 308C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(2,2,2trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 308B por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,38 (m, 1 H), 8,55 (d, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,05 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,82 (m, 4 H), 2,18 (m, 7 H), 1,38 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,44 (m, 4 H).
Compuesto 309
N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Compuesto 294B (0,150 g) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de agitar durante 1 hora la reacción se concentró y se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,050 g) y oxetan-3-ona (0,017 g) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo en diclorometano (50 ml). La capa orgánica seseparó, selavó con salmuera (25ml), sesecó sobre Na2SO4, sefiltró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice(Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/min) proporcionó el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,61 -7,42 (m, 3H), 7,42 -7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,14 -6,97 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,51 (dt, 4H), 3,99 (d, 2H), 3,56 -3,32 (m, 1H), 3,06 (s, 4H), 2,89 -2,68 (m, 4H), 2,16 (d, 6H), 2,01 -1,69 (m, 7H), 1,50 -1,07 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 310
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 310A
3,5-difluoro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto 37C (0,423 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con NaH (dispersión en aceite al 60%) (0,480 g), se agitó durante 20 minutos atemperatura ambiente, se trató con 3,4,5-trifluorobencenosulfonamida (0,633 g) y se agitó 30 minutos. Se añadió N,N-dimetilacetamida (15 ml) para incrementar la solubilidad de los reaccionantes y se continuó agitando durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron NaH (dispersión en aceite al 60%) (0,480 g) y N,N-dimetilacetamida (15 ml) adicionales y la mezcla se calentó durante la noche a 50°C. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y a continuación se repartió entre una solución acuosa saturada de NH4Cl y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtro y se concentró. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílicefuncionalizado con amina con metanol de 0 a 2% en CH2Cl2 como eluyente. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10 a 70%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 310B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 310A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94(s, 6H).
Compuesto 311
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 311A
4-(3-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 308A (314 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió oxetan-3-ona (72 mg) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título bruto.
Compuesto 311B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 311A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,48 (t, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (d, 2 H), 2,59 (m, 2 H), 2,23 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,74 (m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92(s, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
Compuesto 312
N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Al Compuesto 294B (0,065 g) se le añadió cloruro de hidrógeno (4,0M en dioxano, 0,339 ml) y unas pocas gotas de metanol. Después de 30 minutos, la reacción se concentró, y se añadieron ácido (S)-1-metilpirrolidin-2-carboxílico (0,013 g), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,026 g), suspendido en diclorometano (0,5 ml) seguido de diisopropiletilamina (0,036 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de metanol de 1% a 10% (conteniendo NH3 1N)/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1H), 10,00 -9,22 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,44 -7,38 (m, 1H), 7,38 -7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 -7,01 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,17 -2,89 (m, 8H), 2,73 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,96 (m, 6H).
Compuesto 313
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 313A
3,4-difluoro-5-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto secundario en el procedimiento para preparar el Compuesto 310A.
Compuesto 313B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 313A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 314
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 314A
(S)-5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Una solución del Compuesto 244B (250 mg), metanol anhidro (6 ml), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0,474 ml), y ácido acético (0,509 ml) se calentó a 70°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añadió cianoborohidruro de sodio (112 mg) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadió cianoborohidruro de sodio adicional (75 mg) y se continuó agitando durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto bruto se aisló de la capa de cloruro demetileno seca y se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente escalonado demetanol al 1, 2,5, 5, 10% en cloruro demetileno para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 314B
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 314A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 -7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,72 (s ancho, 1H), 4,62 -4,57 (m, 1H), 4,51 -4,47 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,08 -3,01 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,39 -2,24 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (m, 6H), 0,48 -0,3 (m, 4H).
Compuesto 315
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 302C por el Compuesto 1E y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 11,35 (s ancho, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,45-7,57 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,23 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 316
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 316A
3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 283A.
Compuesto 316B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 302C por el Compuesto 1E y el Compuesto 316A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,77 (s, 1H), 11,35 (s ancho, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 0,92 (s, 6H), 0,75 (m, 2H).
Compuesto 317
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-carboxilato demetilo
Compuesto 317A
2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilatodemetilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloroformiato metilo por yoduro de metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 317B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-carboxilato demetilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 317A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (s ancho, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,29-4,03 (m, 1H),3,89-3,70 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3..55-3,38 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,96 (dt, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14(m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Compuesto 318A
N-etil-N-metil-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de N-metil-N-etilcarbamilo por yoduro de metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 318B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 318A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,62 (dt, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,99 (dt, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 319 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 319A
4-((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por yoduro de metilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 319B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 319A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 320
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 320A
4-(3-(ciclobutil(ciclopropil)amino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 308A (314 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió ciclobutanona (70 mg) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, la evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 320B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 320A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,70 (m, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,37 (q, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,63 (m, 2 H), 2,21 (m, 8 H), 1,82 (m, 3 H), 1,53 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,94 (m, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
Compuesto 321
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 321A
5,5-difluoro-2-oxociclohexanocarboxilato de etilo
A una solución de 4,4-difluoroheptanodioato de dietilo (4,3 g) en tolueno (50 ml) se le añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (2,87 g) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con HCl acuoso 1 N (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (150 ml). La capa de éter se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 1% a 5%/hexanos proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 321B
5,5-difluoro-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo A una solución del Compuesto 321A (2,37 g) en diclorometano (40 ml) a 0°C se le añadió N,N-diisopropiletilamina (5,02 ml) seguido de anhidruro trifluorometanosulfónico (2,33 ml) y la reacción se dejó templar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la reacción se sofocó con 10 ml de agua a continuación HCl acuoso 1 N (100 ml). La reacción se extrajo con diclorometano (3 × 75 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 1% a 25%/hexanos proporcionó el compuesto del título.
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Compuesto 321C
2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enocarboxilato de etilo
Una solución del Compuesto 321B (3,47 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,925 g) y fluoruro de cesio (3,43 g) en 30 ml de 1,2-dimetoxietano y 15 ml de etanol se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,237 g) y la reacción se calentó a 70°C. La reacción se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con HCl acuoso 1 N (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 1% a 8%/hexanos a lo largo de 40 minutos proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 321D
(2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metanol
A una solución del Compuesto 321C (1,84 g) en éter dietílico (25 ml) a 0°C se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,0M, 4,28 ml). La reacción se sofocó con la adición gota a gota de agua, a continuación se añadió HCl acuoso 1 N (50 ml) y la reacción se diluyó con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml) se secó sobre sulfato demagnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 321E
2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enocarbaldehído
A una solución del Compuesto 321D (1,38 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (2,489 g) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con una solución acuosa 1N de NaOH (75 ml) y el producto se extrajo en diclorometano (2 × 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveris 80 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 1% a 10%/hexanos a lo largo de 40 minutos proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 321F
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 321E por el Compuesto 15E en el procedimiento para preparar el Compuesto 15G.
Compuesto 321G
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 321F por el Compuesto 15G en el procedimiento para preparar el Compuesto 15H.
Compuesto 321H
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 321G por el Compuesto 1E y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,74 -11,63 (m, 1H), 11,53 -11,29 (m, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,85 -7,77 (m, 1H), 7,49 (d, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,16 -7,06 (m, 3H), 6,73 -6,64 (m, 1H), 6,43 -6,36 (m, 1H), 6,21 -6,14 (m, 1H), 3,93 -3,77 (m, 2H), 3,29 (d, 4H), 3,07 (s,
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4H), 2,79 -2,57(m, 4H), 2,45 (dd, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,99 -1,80 (m, 1H), 1,70 -1,54 (m, 2H), 1,38 -1,13 (m, 2H). Compuesto 322 N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en
1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 322A 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo El 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 4-etilo (2 g) se recogió en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió
en un baño de hielo. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1,0 M en dioxano, 5,09 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se sofocó con agua y con una solución acuosa 1M de NaOH y a continuación se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. Lamezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se combinaron y se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se utilizó sin purificación adicional.
Compuesto 322B 4-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 322A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y 3-cloro-4
fluorobencenosulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 322C
3-cloro-4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 322B por el Compuesto 1A en el procedimiento para preparar el Compuesto 1B.
Compuesto 322D 3-cloro-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida A una solución del Compuesto 322C (830 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió ácido acético (5 ml) oxetan-3
ona (163 mg) y MP-cianoborohidruro (2,38 mmoles/g, 1,9 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró a continuación y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se suspendió en éter y el producto sólido se recogió mediante filtración.
Compuesto 322E
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 322D por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el
Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,44(t, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (s ancho, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,14 (m, 7H), 1,95 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 323
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofurano-3ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 323A 3-cloro-4-((tetrahidrofurano-3-il)metoxi)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-clorobencenosulfonamida por 4-fluoro-3
nitrobencenosulfonamida y (tetrahidrofurano-3-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A, excepto que aquí, se utilizó dimetilformamida en lugar de tetrahidrofurano y la reacción se calentó a 70°C durante dos días.
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Compuesto 323B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofurano-3ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 323A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,68 (m, 1H) 3,56 (m, 1H), 3,10 (m ancho, 4H), 2,85 (s ancho, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,32 (m ancho, 4H), 2,17 (m ancho, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 324
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 324A 4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 120A por el Compuesto 39B en el procedimiento para
preparar el Compuesto 39C. Compuesto 324B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}
3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 321G por el Compuesto 1E y el Compuesto 324A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,65 -8,50 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 -7,44 (m, 3H), 7,41 -7,34 (m, 2H),
7,14 -7,02 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,23 (t, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,70 (d, 4H), 2,44 (s, 2H), 2,33 -1,94 (m, 6H), 1,78 (dd, 4H), 1,51 (d, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,16 -0,92 (m, 2H). Compuesto 325 N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3
azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 325A 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin
1-il)benzoato demetilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo oxetan-3-ona por 1,3-difluoropropan-2-ona en el procedimiento para preparar el Compuesto 265G. Compuesto 325B ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8
il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 325A por el Compuesto 15G en el procedimiento para preparar el Compuesto 15H. Compuesto 325C N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3
azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 325B por el Compuesto 1E y el Compuesto 286A por
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el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 -7,70 (m, 1H), 7,59 -7,46 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,11 -7,03 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,50 (dd, 4H), 4,26 (d, 2H), 3,85 -3,69 (m, 2H), 3,61 (d, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,69 (s, 2H), 2,37 (s, 4H), 2,17 (s, 6H), 2,04 (s, 2H), 1,87 (d, 4H), 1,49 (d, 6H).
Compuesto 326
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 326A
(R)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 258E por el Compuesto 173A en el procedimiento para preparar el Compuesto 173B.
Compuesto 326B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 326A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),3,59 (dt, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H).
Compuesto 327
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 327A
(S)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 259E por el Compuesto 173A en el procedimiento para preparar el Compuesto 173B.
Compuesto 327B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 327A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),3,59 (dt, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H).
Compuesto 328
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 328A
espiro[2,5]octan-5-ona
A una solución de 3-etoxiciclohex-2-enona (48,1 ml) en éter (1000 ml) se le añadió isopropóxido de titanio(IV) (110 ml) seguido de adición de bromuro de bromuro de etilmagnesio (357 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se sofocó con agua (500 ml). La capa orgánica se separó (decantó) y la capa acuosa se extrajo con éter (3 × 300 ml). Los extractos combinados se concentraron parcialmente a aproximadamente 300 ml. Se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (3,0 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó a continuación con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó (MgSO4), se filtro y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante destilación fraccionada (p.e. de la primera fracción 27°C a 0,03 atm (sin producto),
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p.e. dela 2ª fracción (producto) 75°C a 0,1 atm).
Compuesto 328B
5-cloroespiro[2,5]oct-5-eno-6-carbaldehído
La N,N-dimetilformamida (2,1 ml) en diclorometano (3,2 ml) a -5°C se trató lentamente con POCl3 (2,33 ml) manteniendo la temperatura del baño por debajo de 0°C. El baño refrigerante se separó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se devolvió al baño refrigerante y el Compuesto 328A (2,484 g) en diclorometano (4 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se vertió en unamezcla de hielo y una solución acuosa saturada de acetato de sodio. Después de que se derritió el hielo, la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (MgSO4), se filtro y se concentró. El producto concentrado se sometió a cromatografía con CH2Cl2 de 0 a 10% en hexanos, a continuación CH2Cl2 al 25% en hexanos y a continuación CH2Cl2 al 100% como eluyentes.
Compuesto 328C
5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-eno-6-carbaldehído
El compuesto 328B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2,87 g), acetato de paladio(II) (0,103 g), K2CO3 (5,28 g) y bromuro de tetrabutilamonio (4,93 g) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml con agua (17,0 ml). El matraz se lavó con un chorro de nitrógeno y se agitó a 45°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera y éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró a través de a un tapón de celite, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo de 0 a 2% en hexanos como eluyente.
Compuesto 328D
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)benzoato demetilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 15F por carboxilato de terc-butilpiperazina y el Compuesto 328C por 4-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A.
Compuesto 328E
hidrocloruro de ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto 328D (0,85 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (4,8 ml), metanol (2,4 ml) y agua (2,4ml) setrató con LiOH•H2O (0,184 g) y se calentó durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró para retirar tetrahidrofurano y metanol y aciduló con HCl acuoso 1 N causando la precipitación del producto. El sólido se recogió mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó durante la noche en un horno de vacío a 80°C para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 328F
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 328E por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 13,07 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,97 (dd, 2H), 3,30 (td, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,11 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (dd, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,32 (qd, 2H), 0,38 (s, 4H).
Compuesto 329 N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 329A
4-(ciclopropilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo
A una solución de etilo 4-oxociclohexanocarboxilato de (3,4 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió ciclopropanamina (1,14 g) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (4,24 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaOH 2N, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 329B
4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexanocarboxilato de etilo
A una solución del Compuesto 329A (1,05 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,358 g) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (1,05 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 329C
(4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)metanol
A una solución del Compuesto 329B (1,2 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,681 g). La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución acuosa 2 N de NaOH. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Lafiltración y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 329D
5-cloro-6-((4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del Compuesto 329C (706 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió NaH (60% en aceite mineral, 300mg). Lamezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se añadió 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (706 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 × 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con NH3 7N de 5 a 10% en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 329E
N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 329D por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 4,43 (t, 3 H), 4,19 (m, 2 H), 3,12 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,77 (m, 3 H), 1,38 (m, 7 H), 0,93(s, 6 H), 0,44 (m, 4 H).
Compuesto 330
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 328E por el Compuesto 3J y el Compuesto 218A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (400 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,58 (td, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,19 (m, 5H), 2,11 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (t, 2H), 0,42 (m, 8H).
Compuesto 331 N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 331A
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2-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo A una solución de 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (0,478 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,280 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de adición de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (0,419 g). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La reacción se sofocó con agua (10 ml), y la mezcla se ajustó a ~pH 7 y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 331B 3-cloro-4-(morfolin-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 331A por el Compuesto 113A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 134A. Compuesto 331C 3-cloro-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 331B por el Compuesto 173A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 173B. Compuesto 331D N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 331C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (m, 1H),
4,20 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,58 (dt, 1H), 3,06 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,402,20 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,41 (m, 4H). Compuesto 332 N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 332A 2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Una solución de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (1,0 g), 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
(1,135 g) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,246 ml) en dimetilsulfóxido (15 ml) se agitó a 115°C durante 72 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 60% para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 332B 3-cloro-4-(morfolin-2-ilmetilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 332A por el Compuesto 113A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 134A.
Compuesto 332C 3-cloro-4-(((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil)amino)bencenosulfonamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 332B por el Compuesto 173A en el procedimiento para preparar el Compuesto 173B.
Compuesto 332D
N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 332C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,94 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,32 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,39(t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,41 (m, 4H).
Compuesto 333
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Compuesto 333A
2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 332B por el Compuesto 134A y cloruro de N-metil-Netilcarbamilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 333B
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 333A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,83 (d, 2H),3,73 (d, 1H), 3,59 (dt, 1H), 3,41-3,35 (m, 3H), 3,20 (q, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (t, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,04 (t, 3H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 334
(2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Compuesto 334A
(S)-2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 244B por el Compuesto 134A y cloruro de N-metil-Netilcarbamilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B.
Compuesto 334B
(2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 334A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H),4,47 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,22 (q, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39(t, 2H), 1,07 (t, 3H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 335
N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
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en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 335A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)morfolin-4-carboxilato deterc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y 2
(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F. Compuesto 335B
5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 335A por el Compuesto 113A en el procedimiento para preparar el Compuesto 134A.
Compuesto 335C 5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 335B por el Compuesto 173A en el procedimiento
para preparar el Compuesto 173B. Compuesto 335D N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 335C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,02 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,49
(d, 1H), 3,92 (m, 1H),3,84 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,99 (d, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,32 (dt, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,12 (m, 5H), 1,97(s, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,40 (m, 4H). Compuesto 336 2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida Compuesto 336A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 335B por el Compuesto 134A y cloruro de N-metil-N
etilcarbamilo por yoduro demetilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 134B. Compuesto 336B 2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 336A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,48
(d, 1H), 3,96 (m, 1H),3,90-3,70 (m, 4H), 3,59 (dt, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,17 (q, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (dt, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,03 (t, 3H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 337 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4
metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 337A
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4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato demetilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 ml) se le añadió 5,5-dimetil-2metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 ml). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 337B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato demetilo
El compuesto 337A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 ml) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4 × 200ml) y lamezcla se filtró. La solución en éter combinada se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 337C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Compuesto 337B (53,8 g) y éter (400 ml), se le añadió metanol (25 ml) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 × 100 ml). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Compuesto 337D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 ml) a través de una jeringa al Compuesto 337C (29,3 g) y trietilamina (30 ml) en CH2Cl2 (500 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
Compuesto 337E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El compuesto 337D (1 g) se agitó en diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (10 ml), y trietilsilano (1 ml) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 ml) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 337F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 ml), y después de 10 minutos, se añadió TIPS-C1 (triisopropilclorosilano) (18,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto 337G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Compuesto 337F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 ml). Después de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 ml), y lamezcla se dejó templar a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, y se añadió NaOH acuoso 1 M (69 ml), seguido de H2O2 acuoso al 30% (8,43 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
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Compuesto 337H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato demetilo
Una mezcla del Compuesto 337G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 ml) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 ml), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Compuesto 3371
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 337H (1,55 g), el Compuesto 337E (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 ml), y se lavó tres veces con NaOH acuoso 1M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Compuesto 337J
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto 3371 (200 mg) en dioxano (10 ml) y NaOH acuoso 1 M (6 ml) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Compuesto 337K
(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada vigorosamente de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,7 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78°C se le añadió gota a gota metil litio 1,6 M (14,02 ml) en éter. Después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1,2 horas y se vertió en una solución acuosa fría de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (100 ml, tres veces) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó en un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con acetato de etilo al 0 -50% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 337L
4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
El compuesto 337K (1,3 g) en diclorometano (5 ml) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2,1 ml) y unas pocas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Compuesto 337M
4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto 337L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,1 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con trietilamina durante la noche. La mezcla de reacción, se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo de 30% a 50% en una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1% para aislar el compuesto del título.
Compuesto 337N
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Una mezcla del Compuesto 337J (3,0 g), el Compuesto 337M (1,98 g), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,93 g) e hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (1,31 g) en diclorometano (50 ml) se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo de 40% a 70% en agua con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se concentraron para retirar el acetonitrilo, se neutralizaron con NaHCO3 y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,52 -8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,47 -7,52 (m, 2 H), 7,30 -7,37 (m, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,01 -7,06 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,25 -3,32 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,09 -2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,50 -1,73 (m, 5 H), 1,28 -1,43 (m, 4 H), 1,06 -1,18 (m, 5 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 338
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 338A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato demetilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 ml) se le añadió 5,5-dimetil-2metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 ml). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 338B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato demetilo
El compuesto 338A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 ml) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4 × 200ml) y lamezcla se filtró. La solución en éter combinada se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 338C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Compuesto 338B (53,8 g) y éter (400 ml), se le añadió metanol (25 ml) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl acuoso 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 × 100 ml). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Compuesto 338D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 ml) a través de una jeringa al Compuesto 338C (29,3 g) y trietilamina (30 ml) en CH2Cl2 (500 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
Compuesto 338E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El compuesto 338D (1 g) se agitó en diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (10 ml), y trietilsilano (1 ml) durante imagen449saturada de Na2CO3 sobre Na2SO4, sefiltró, y se concentró para proporcionar el producto.
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Compuesto 338F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 ml), y después de 10 minutos, se añadió TIPS-C1 (triisopropilclorosilano) (18,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto 338G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Compuesto 338F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 ml). Después de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 ml), y lamezcla se dejó templar a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, y se añadió NaOH acuoso 1 M (69 ml), seguido de H2O2 acuoso al 30% (8,43 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Compuesto 338H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato demetilo
Una mezcla del Compuesto 338G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 ml) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 ml), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Compuesto 338I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 338H (1,55 g), el Compuesto 338E (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 ml), y se lavó tres veces con NaOH acuoso 1M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Compuesto 338J
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto 338I (200mg) en dioxano (10ml) y NaOH 1 M (6 ml) a 50°C se agitaron durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Compuesto 338K
(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada vigorosamente de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,7 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78°C se le añadió gota a gota metil litio 1,6 M (14,02 ml) en éter. Después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1,2 horas y se vertió en una solución acuosa fría de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (100 ml, tres veces) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. imagen452etilo al 0 -50% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 338L 4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
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El compuesto 338K (1,3 g) en diclorometano (5 ml) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2,1 ml) y unas pocas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Compuesto 338M
4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto 338L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,1 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con trietilamina durante la noche. Lamezcla de reacción, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 30% -50% en una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1% para aislar el compuesto del título.
Compuesto 338N
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una mezcla del Compuesto 338J (144 mg), el Compuesto 338M (95 mg), N, N-dimetilpiridin-4-amina (123 mg) e hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (62,7 mg) en diclorometano (7 ml) se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo al 40%-70% en agua con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se concentraron, se neutralizaron con NaHCO3 y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,46 -7,52 (m, 2 H), 7,30 -7,38 (m, 2 H), 7,00 -7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,25 (t, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,10 -2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,29 -1,62 (m, 8 H), 1,16 -1,30 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 339
N-[(5-cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 339A
(1R,4S)-espiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolano]-5-carboxilato demetilo
Una mezcla de reacción de 1,4-dioxaespiro[4,4]non-6-ene (5 g), acrilato de metilo (10,24 g), e hidroquinona (0,13 g) se calentó a 100°C en acetonitrilo (12 ml) durante tres días. Después de enfriar, el disolvente se separó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de unamezclade dos isómeros.
Compuesto 339B
(1R,4S)-espiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolano]-5-ilmetanol
El compuesto 339A (1,0 g) en tetrahidrofurano se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió hidruro de litio y aluminio 1,0 N (2,8 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (0,4 ml) seguido de NaOH acuoso 2 N (0,2 ml). El sólido se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró. Se añadió tolueno, y a continuación se destiló para retirar cualquier cantidad vestigial de agua. El compuesto del título se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 339C
5-cloro-6-(((1S,2R,4R)-5-oxobiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 339B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para preparar el Compuesto 36B. Los dos estereoisómeros en la posición 5 se aislaron mediante un sistema HPLC Prep Gilson de fase inversa con una columna Phenomenex prep (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21,20 mm, 5 Å) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%. Las fracciones deseadas se recogieron, y los disolventes se eliminaron a vacío reducido a 60°C. Durante este procedimiento, se formó mucho sólido. A continuación se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 339D
5-cloro-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 339C (0,44 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con bromuro demetilmagnesio 3,0 M (5,3 ml) a 0°C. La solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre acetato de etilo y HCl acuoso 0,05 N (20 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 339E
N-[(5-cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 339D por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d,1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,40-4,48 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,33 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,87 (d, 1H), 1,65-1,69 (m, 1H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,36-1,47 (m, 6H), 1,26-1,30 (m, 1H), 1,19(s, 3H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 340
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 340A
4-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,4 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadieron 1,4dioxaespiro[4,5]decan-8-amina (1,0 g) y diisopropiletilamina (5 ml). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 340B
N-(4-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
A una solución del Compuesto 3J (617 mg) y el Compuesto 340A (386 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadió hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (288 mg) y 4-(dimetilamino)piridina (183 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 340C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(4oxociclohexilamino)fenilsulfonil)benzamida
A una solución del Compuesto 340B (386 mg) en acetona (10 ml) y agua (5 ml) se le añadió monohidrato de ácido para-toluenosulfónico (50 mg). La mezcla se agitó a 120°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Lafiltración y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 340D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 340C (240 mg) y 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (62 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió ácido acético (2 ml) y MP-cianoborohidruro (300 mg, 2,15mmol/ g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró a vacío y el residuo se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol (1:1, 10 ml) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 micras), con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% a lo largo de 40 minutos. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (t, 2 H), 2,65 (m, 6 H), 2,19 (m, 6 H), 2,00 (m, 7 H), 1,51 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H), 0,42 (m, 4 H).
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Compuesto 341
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 341A
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo
A una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (31,8 g) en tolueno (100 ml) se le añadió etilenglicol (36,5 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,426 g). la mezcla bifásica se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con agua (900 ml) y se extrajo con éter (900 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvomediante concentración a alto vacío.
Compuesto 341B
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilmetanol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (8,19 g) en tetrahidrofurano (400 ml) se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 341A (37,8 g) en tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla se calentó a continuación a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un bañode hielo y se sofocómuy lentamente con agua (8ml). A continuación se añadieron sucesivamente hidróxido de sodio 4N (8 ml), éter (200 ml), agua (24 ml), éter (500 ml) y sulfato de sodio anhidro (250 g). La mezcla resultante se agitó rápidamente durante 2 horas y se filtró. El compuesto del título se aisló mediante concentración del productofiltrado.
Compuesto 341C
8-(benciloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 8,86 g) en tetrahidrofurano (170 ml) se le añadió una solución del Compuesto 341B (30,52 g) en tetrahidrofurano (100 ml). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió bromuro de bencilo (24 ml). Después de agitar durante 72 horas, la reacción se sofocó con una solución saturada de cloruro de amonio (400 ml) y se diluyó con éter (500 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 X 150 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 0, 10, 15, 75% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 341D
4-(benciloximetil)ciclohexanona
A una solución del Compuesto 341C (43,02 g) en dioxano (500 ml) se le añadió agua (125 ml) y ácido clorhídrico 2M (90 ml). La mezcla se calentó a 85°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (1500 ml), una solución saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) y éter (1000 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 5-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 341E
trans-4-(benciloximetil)-1-metilciclohexanol
A 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83,4 g) en tolueno (1100 ml) se le añadió trimetilaluminum 2,0M (95 ml) (en hexanos) imagen460agitó a temperatura ambiente en N2 durante 75 minutos y se enfrió a continuación a una solución del Compuesto 341D (14 g) en tolueno (15 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -74°C. A continuación se añadió gota a gota metil litio (1,6M en éter dietílico, 120 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla resultante se agitó a -77°C en N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación en HCl acuoso 1 N (1600 ml), enjuagando el matraz con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre 650 g de gel de sílice esférico utilizando 2,5 L de hexanos/acetato de etilo 80/20, a continuación 3,0 L de hexanos/acetato de etilo 75/25, y finalmente 4,0 L de hexanos/acetato de etilo 70/30 como eluyentes para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 341F
trans-4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
El compuesto 341E (12,6 g) y etanol (120 ml) se añadieron a Pd(OH)2/C al 20%, húmedo (1,260 g) en una botella de presión SS de 500 ml. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a 2,04 atm de gas hidrógeno. La captación de hidrógeno cesó a los 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon enjuagando con etanol. El producto filtrado se concentró y a continuación se formó el azeotropo con tolueno (100 ml) para retirar cualquier etanol restante. El producto concentrado se secó a alto vacío durante 40 minutos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 341G
5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 341F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 341H
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 328E por el Compuesto 3J y el Compuesto 341G por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,09 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,11 (s, 2H), 1,89 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,32(m, 2H), 0,37 (m, 4H).
Compuesto 342
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 342A
5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato demetilo
En una botella de presión de 50 ml se colocaron imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (0,26 g), ácido acético (10 ml), y paladio sobre carbono húmedo al 5% (0,052 g). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 2,04 atm y 50°C. El sólido se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró. El residuo se recogió en acetato deetilo. A continuación selavó con bicarbonato desodio saturado, salmuera, sesecó sobreMgSO4, sefiltró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-100% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 342B
(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 342A por el Compuesto 339A en el procedimiento para preparar el Compuesto 339B.
Compuesto 342C
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5-cloro-6-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 342B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para preparar el Compuesto 36B.
Compuesto 342D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 342C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,2-7,36 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,37-4,40 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,03 (s, 4H), 2,90-2,95 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,512,52 (m, 1H), 2,07-2,23 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,54-1,56 (m, 2H),1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 343
N-[(5-cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 343A
5-cloro-6-(((1S,2S,4R)-5-oxobiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se aisló como otro isómero en el procedimiento para preparar el Compuesto 339C.
Compuesto 343B
5-cloro-6-(((1S,2S,4R,SR)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 343A por el Compuesto 339B en el procedimiento para preparar el Compuesto 339C.
Compuesto 343C
N-[(5-cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 343B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,114,19 (m, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 1,96-2,23 (m, 10H), 1,88 (d, 1H), 1,50 (dd, 1H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,13-1,19 (m, 4H), 0,88-0,93 (m, 8H).
Compuesto 344
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 344A
4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto 347A (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,2 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se trataron con hidruro de sodio al 60% (1,6 g) durante 3 días. La reacción se sofocó con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCl acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, eluyendo con CH3CN al 3050% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% para proporcionar el compuesto del título en forma de un enantiómero individual.
Compuesto 344B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 344A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,10 (s ancho, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,29 (m, 3H), 2,15 (t, 2H), 1,96 (s ancho, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,55(m, 4H),1,42 (m, 4H), 1,27 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 345
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 328E por el Compuesto 3J y el Compuesto 2770 por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,64 (d, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,12 (m, 10H), 1,90 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 0,38 (s, 4H).
Compuesto 346
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina por 3(ciclopropilamino)propanonitrilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 340D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,38 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,13 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,83 (m, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,96 (m, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (m, 8 H), 1,97 (m, 4 H), 1,68 (m, 4 H), 1,37 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 347
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 347A
4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
La 4-(hidroximetil)ciclohexanona (800 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con cloruro de metilmagnesio 3 M en tetrahidrofurano (6,24ml) a 0°C. La reacción setempló a temperatura ambientea lo largo de2 horas y se sofocó con metanol y agua. La mezcla resultante se concentró y el residuo se suspendió en acetato de etilo. Los precipitados se separaron mediante filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 347B
5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto 347A (970 mg) y el Compuesto 40A (1,6 g) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se trataron con hidruro de sodio (1,8 g, 60%) a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se sofocó con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCl acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 30-45% en ácido trifluoroacético al 0,1% agua para aislar el compuesto del título.
Compuesto 347C
5-cloro-6-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó y se aisló como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 347B.
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Compuesto 347D
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 347B en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,48 -7,56 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,17 -4,34 (m, 3 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,24 -2,42 (m, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,66 -1,82 (m, 3 H), 1,55 (d, 2 H), 1,31 -1,44 (m, 4 H), 1,12 -1,27 (m, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 348
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 347C en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,47 -7,58 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,21 (d, 2 H), 3,95 (s, 1 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,33 (d, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,63 -1,77 (m, 1 H), 1,48 -1,60 (m, 4 H), 1,35 -1,48 (m, 4 H), 1,20 -1,33 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 0,93(s, 6 H).
Compuesto 349
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2difluorociclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo hidrocloruro de 2,2-difluorociclopropanamina por 3(ciclopropilamino)propanonitrilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 340D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1 H), 8,47 (m, 2 H), 8,12 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,47 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 2,25 (m, 4 H), 2,01 (m, 4 H), 1,38 (m, 4 H), 0,92(s, 6 H).
Compuesto 350
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 350A
espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-carboxilato deetilo
A una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (22,75 g) y pirocatecol (14,75 g) en tolueno (200 ml) se le añadió una cantidad catalítica de monohidrato de ácido para-toluenosulfónico y la mezcla se agitó a reflujo y en una trampa Dean-Stark durante la noche. La mezcla se diluyó con éter dietílico (600 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 350B
4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-carboxilato de etilo
Una solución del Compuesto 350A (5,25 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió gota a gota a una solución de diisopropilamiduro de litio (12 ml, 2,0M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno) a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a continuación se transfirió mediante una cánula a una solución en agitación enfriada previamente (0°C) de N-fluorobencenosulfonimida (7,89 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a continuación a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con éter dietílico (3 × 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó el producto bruto.
Compuesto 350C
(4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-il)metanol A una solución del Compuesto 350B (23 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (3,11 g). La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió gota a gota una solución acuosa 2N de NaOH a la mezcla de reacción. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó el producto bruto que se cargó en una columna Analogics de 600 g y se eluyó con acetato de etilo de 10% a 20% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 350D
5-cloro-6-((4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del Compuesto 350C (89 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió NaH (65% en aceite mineral, 36 mg) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se añadió 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (85 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 350E
5-cloro-6-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del Compuesto 350D (1,6 g) y p-toluenosulfonato de piridinio (1,2 g) en acetona (10 ml) se le añadió agua (2 ml) y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 350F
5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del Compuesto 350E (336 mg) en tetrahidrofurano(10 ml) se le añadió NaBH4 (75 mg). La mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto bruto.
Compuesto 350G
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 350F por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,99 (m, 4 H), 1,58 (m, 8 H), 0,93(s, 6 H).
Compuesto 351
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3,5]non-7ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 351A
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8,8-dicarboxilato de dietilo
Un matrazdefondo redondo de 500 ml secargó con diisopropilamina (16 ml) y tetrahidrofurano (311ml). La solución se enfrió a -78°C en N2 y se añadio n-BuLi (2,5 M en hexanos, 44,8 ml)). La reacción se agitó durante 30 minutos a 78°C y se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (20 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (aprox. 10 ml). La solución se agitó a -78°C durante 1 hora y se añadió cloroformiato de etilo puro (9 ml). Después de agitar a -78°C durante 10 minutos, la reacción se templó a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. La reacción se sofocó con NH4Cl acuoso saturado y se diluyó con éter dietílico. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase regular (Analogix, hexanos al 0-65%/acetato de etilo).
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Compuesto 351B
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8,8-diildimetanol
A un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadieron el Compuesto 351A (26,6 g) y tetrahidrofurano (310 ml) para proporcionar a una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C y se añadió hidruro de litio y aluminio (2M en tetrahidrofurano, 62 ml) a través de una jeringa. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se volvió a enfriar por debajo de 0°C y se sofocó lentamente con 4,7 ml de agua, 4,7 ml de NaOH acuoso al 10% y 14 ml de agua. La mezcla se dejó agitando hasta que se formaron las sales y a continuación se filtró a través de un embudo Buchner de gel de sílice Supelco 90 mm. El producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase regular (Analogix, hexanos al 0-80%/acetato de etilo).
Compuesto 351C
2,8,11-trioxa-diespiro[3,2,4]tridecano
A un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadió el Compuesto 351B (13 g) en tetrahidrofurano (321 ml). La solución se enfrió a -78°C en N2 y se añadió gota a gota n-BuLi (25,7 ml) a través de una jeringa. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se le añadió una solución en tetrahidrofurano de cloruro de 4-toluenosulfonilo (12,25 g) a través de un embudo de adición. La reacción se dejó agitando durante la noche, y se templó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió n-BuLi (25,7ml). La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se sofocó con NH4Cl acuoso sat. y se diluyó con éter dietílico. Las capas se separaron, la capa acuosas se extrajeron con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase regular (Analogix, acetona al 0-20%/hexanos).
Compuesto 351D
2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ona
A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió el Compuesto 351C (11 g) en ácido acético acuoso al 80% (200 ml). La reacción se calentó a 65°C y se agitó durante aproximadamente 4 horas. La mayor parte del ácido acético y el agua se eliminaron mediante evaporación rotativa y el residuo se purificó cromatografía en columna instantánea de fase regular (Analogix, hexanos al 0-65%/acetato de etilo).
Compuesto 351E
7-metileno-2-oxaespiro[3,5]nonano
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió yoduro de metiltrifenilfosfonio (4,33 g) en tetrahidrofurano (35,7 ml) para proporcionar una suspensión. La suspensión se enfrió a -15°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 4,28 ml) y la mezcla se agitó a -15°C durante 40 minutos y el Compuesto 351D (1 g) se añadió en forma de una solución en tetrahidrofurano (aprox. 5 ml). La mezcla se agitó a -15°C durante aproximadamente 15 minutos y se templó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la reacción se completó y se sofocó con NH4Cl acuoso saturado y se diluyó con éter dietílico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2 ×) con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase regular (Analogix, columna de gel de sílice Grace de 80 g, hexanos al 0-50%/acetato de etilo).
Compuesto 351F
2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetanol
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron el Compuesto 351E (568 mg) y el Compuesto 351F en tetrahidrofurano (4,11 ml) para proporcionar una solución incolora. Se añadió 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (0,5 M en tetrahidrofurano, 24,7 ml) y la reacción se dejó agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió etanol (11 ml) seguido de NaOH acuoso (5M, 4,11 ml) y a continuación se añadió peróxido de hidrógeno (2,1 ml). La reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se concentró mediante evaporación rotativa, y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 ×) ylos extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante
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cromatografía en columnainstantánea de fase regular (Analogix, 80 gGrace, hexanos al 0-70 %/acetato de etilo).
Compuesto 351G
4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto 351G se preparó sustituyendo Compuesto 351F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 351H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 351G por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,03 (d, 2 H) 7,45 -7,57 (m, 3 H) 7,30 -7,40 (m, 3 H) 7,04 (d, 2 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,17 -6,23 (m, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,20 (s, 2 H) 4,00 (d, 2 H) 3,08 (s, 4 H) 2,73 -2,90 (m, 2 H) 2,72 (s, 1 H) 2,01 -2,32 (m, 6 H) 1,96 (s, 2 H) 1,64 -1,78 (m, 4 H) 1,33 -1,50 (m, 6 H) 0,96 -1,15 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 352
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 352A
4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 341F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A.
Compuesto 352B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 352A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,31 (s ancho, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,24 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,38(m, 4H), 1,22 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,91 (s, 6H).
Compuesto 353
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 353A
bis(4-metilbencenosulfonato) de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8,8-diilbis(metilen)
A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió el Compuesto 351B (10 g) y diclorometano (165 ml) para proporcionar una solución incolora. Se añadieron trietilamina (24,1 ml) y cloruro de tolueno-2-sulfonilo (19,8 g) seguido de 4-dimetilaminopiridina (0,604 g). La reacción se sometió a reflujo durante la noche. Se añadio NH4Cl acuoso saturado seguido de dilución con agua y diclorometano adicional. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 ×) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de faseregular (Analogix, hexanos al 0-55%/acetato de etilo).
Compuesto 353B
8,8-bis(fluorometil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió Compuesto 353A (20 g). Se añadió fluoruro de tetra-nbutilamonio (1M en tetrahidrofurano, 200 ml) y la solución resultante se sometió a reflujo durante 6 días. La reacción se enfrió, se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua (3 ×). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase regular (Analogix, hexanos al 0-30%/acetato de etilo).
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Compuesto 353C
4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona
A una un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió el Compuesto 353B (1,1 g) y ácido acético acuoso al 80% (50 ml). La reacción se calentó a 65°C durante 3 horas, se enfrió y se concentró mediante evaporación rotativa para retirar la mayoría del ácido acético y del agua. El residuo sepurificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase regular (Analogix, hexanos al 0-50%/acetato de etilo).
Compuesto 353D
2-cloro-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enocarbaldehído
A un matraz de tipo pera de 100 ml se le añadió N,N-dimetilformamida (498 µl) y diclorometano (8,9 ml) para proporcionar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota POCl3 (550 µl) y a continuación la mezcla se templó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entre tanto, a un matraz de tipo pera de 100 ml se le añadió el Compuesto 353C (870 mg, 5,36 mmoles) en diclorometano (8941 µl) para proporcionar una solución incolora. A continuación se recogió el reactivo de Vilsmeier en una jeringa y se añadió gota a gota a la solución de 4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona (870 mg) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y hielo, se templó a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (3 × 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase regular (Analogix (hexanos al 0-60%/acetato de etilo).
Compuesto 353E
2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enocarbaldehído
A un vial de 20 ml se le añadieron el Compuesto 353D (460 mg), ácido 4-clorofenilborónico (414 mg), carbonato de potasio (762 mg), bromuro de tetrabutilamonio (711 mg), acetato de paladio(II) (14,85 mg) y agua (2450 µl) para proporcionar una suspensión que se desgasificó con N2 durante 2 minutos. La reacción se agitó a 45°C durante la noche, se enfrió, y se vertió sobre un embudo Buchner de gel de sílice Supelco, lavando con acetato de etilo varias veces. El producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa y el residuo se purificó mediante cromatografía en columnainstantánea de fase regular (Analogix, hexanos al 0-60%/acetato de etilo).
Compuesto 353F
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato demetilo
A un vial de 20 ml se le añadieron el Compuesto 353E (240 mg), el Compuesto 15F (297 mg) y diclorometano (4,2 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (268 mg) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase regular (Analogix, hexanos al 0-80%/acetato de etilo).
Compuesto 353G
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 353F por el Compuesto 15G en el procedimiento para preparar el Compuesto 15H.
Compuesto 353H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3imagen484nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
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El compuesto 353H se preparó remplazando el Compuesto 3J por el Compuesto 353G y el Compuesto 11B por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H) 11,44 (s, 1 H) 8,48 -8,70 (m, 1 H) 8,05 (d, 2 H) 7,81 (dd, 1 H) 7,46 -7,59 (m, 3 H) 7,35 (d, 2 H) 7,12 (d, 2 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 6,16 (d, 1 H) 4,39 -4,49 (m, 2 H) 4,23 -4,35 (m, 2 H) 3,85 (dd, J=11,87, 2,71 Hz, 2 H) 3,20 -3,30 (m, 4 H) 2,98 -3,10 (m, 4 H) 2,66 -2,77 (m, 2 H) 2,11 -2,30 (m, 6 H) 2,02 -2,12 (m, 3 H) 1,99 (s, 1 H) 1,82 -1,97 (m, 1 H) 1,54 -1,67 (m, 4 H) 1,20 -1,34 (m, 2 H).
Compuesto 354
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 354A
2-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por tetrahidro2H-piran-4-il-metanol, Compuesto 24A.
Compuesto 354B
4-(morfolin-2-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 354A por el Compuesto 113A en el procedimiento para preparar el Compuesto 134A.
Compuesto 354C
4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 354B por el Compuesto 173A en el procedimiento para preparar el Compuesto 173B.
Compuesto 354D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 354C por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H),4,22 (dd, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,56 (dt, 1H), 3,07 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,40 (m, 4H).
Compuesto 355
N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 355A
5-cloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución enfriada (0°C) del Compuesto 350E (1,2 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (5 ml, 3,0M en éter). Después de la adición, la mezcla de reacción se solidificó. Se añadió a la mezcla más tetrahidrofurano (10 ml) y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 × 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol (20 ml, 1:1) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 micras), con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% a lo largo de 40minutos para separar los dosisómeros y aislar el compuesto del título.
Compuesto 355B N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4imagen487
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dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 355A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,84 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,83 (m, 4 H), 1,44(m, 6 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 356
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 356A
5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe por el Compuesto 355A.
Compuesto 356B
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 356A por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,08 (m, 4 H), 2,89 (d, 2 H), 2,27 (m, 5 H), 1,93 (m, 4 H), 1,66 (m, 4 H), 1,43(m, 4 H), 1,11 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 357
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 357A
4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
A 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 4-etilo (1,000 g) se le añadió HCl (4,0M en dioxano, 4,54 ml). Después de 1 hora la reacción se concentró y se secó a alto vacío. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,155 g) y oxetan-3-ona (0,262 g) y se agitó durante la noche. La reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo en diclorometano (2 × 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 3,75%/diclorometano a lo largo de 40 minutos (flujo = 30ml/min) proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 357B
(4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
A una solución del Compuesto 357A (0,59 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,80 ml) a 0°C. La reacción se separó del baño de hielo y se dejó templar a temperatura ambiente. La reacción se sofocó mediante la adición gota a gota de 0,6 ml de agua seguido de 0,2 ml de NaOH acuoso 2 N. La reacción se filtró a través de celite y se enjuagó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla y el residuo se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de metanol de 0,75% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 357C
3-ciano-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 357B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para preparar el Compuesto 284A.
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Compuesto 357D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 357C por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,49 -11,14 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,51 (dd, 3H), 7,43 -7,26 (m, 3H), 7,12 -6,96 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 4,34 (d, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,09 (s, 8H), 2,39 -1,66 (m, 14H), 1,39 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 358
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 358A
(4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de bencilo
A una solución agitada vigorosamentede(4-oxociclohexil)metilcarbamato debencilo (1 g) en tetrahidrofurano (20ml) a -78°C se le añadió lentamente bromuro de etilmagnesio 1 M (11,48 ml, 11,48 mmoles) en éter. Después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y se templó a 0°C, y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se sofocó con una solución acuosa fría de NH4Cl. Los precipitados se separaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó en un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con acetato de etilo de 0 a 50% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 358B
4-(aminometil)-1-etilciclohexanol
Una mezcla del Compuesto 358A (500 mg) y Pd/C al 10% (100 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se agitó en H2 durante 3 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 358C
4-((trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto 358B (270 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (417 mg) en tetrahidrofurano se trataron con trietilamina (0,8 ml) durante la noche. La reacción se sofocó con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCl acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 40-55% en ácido trifluoroacético al 0,1% agua para aislar el compuesto del título.
Compuesto 358D
4-((cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó y se aisló como se describe para el Compuesto 358C.
Compuesto 358E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 358C en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,35 (s, 1 H), 8,56 (d, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,45 -7,57 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,00 -7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 imagen492H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,24 -2 H), 1,54 -1,73 (m, 5 H), 1,35 -1,47 (m, 4 H), 1,20 -
Compuesto 359 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 358D en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 -7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 3,26 (t, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,10 -2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,46 -1,61 (m, 5 H), 1,28 -1,46 (m, 6 H), 1,12 -1,24 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,82 (t, 3 H).
Compuesto 360
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 360A
8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo
A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió diisopropilamina (7,98 ml) en tetrahidrofurano (233 ml) para proporcionar una solución incolora. La mezcla se enfrió a -78°C en N2 y se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 22,40 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (10 g). La reacción se dejó agitando durante 1,5 horas tiempo después del cual se añadió CH3I (4,38 ml). La reacción se dejó templar a temperatura ambiente durante la noche agitando. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 050%/acetato de etilo).
Compuesto 360B
(8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metanol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadió hidruro de litio y aluminio (1,772 g) en tetrahidrofurano (234 ml) para proporcionar una suspensión. Esta suspensión se enfrió a 0°C y se añadió 8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano8-carboxilato de etilo (10,66 g) a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se volvió a enfriar por debajo de 0°C. El hidruro de litio y aluminio en exceso se sofocó lentamente con 1,8 ml agua, 1,8 ml de NaOH acuoso (5N) y 5,6 ml agua. La suspensión se agitó hasta que la sal se volvió de color blanco y a continuación se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase regular (Analogix, hexanos al 0-75%/acetato de etilo).
Compuesto 360C
8-(metoximetil)-8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron NaH (0,902 g) y tetrahidrofurano (37,6 ml) para proporcionar una suspensión. El Compuesto 360B se añadió en forma de una solución en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadió CH3I (0,611 ml). La reacción se agitó en N2 durante la noche, se sofocó cuidadosamente con salmuera y se diluyó con agua y éter. La capa acuosa se extrajo con éter (2 ×) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (Analogix, hexanos al 0-60%/acetato de etilo).
Compuesto 360D
4-(metoximetil)-4-metilciclohexanona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 360C por el Compuesto 353B en el procedimiento para preparar el Compuesto 353C.
Compuesto 360E 2-cloro-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 360D por el Compuesto 353C en el procedimiento para preparar el Compuesto 353D. Compuesto 360F
2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 360E por el Compuesto 353D en el procedimiento para preparar el Compuesto 353E.
Compuesto 360G
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoato demetilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 360F por el Compuesto 353E en el procedimiento
para preparar el Compuesto 353F. Compuesto 360H ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1
enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 360G por el Compuesto 15G en el procedimiento para preparar el Compuesto 15H. Compuesto 3601 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N
(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó remplazando el Compuesto 3J por el Compuesto 360H y el Compuesto 11B por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H) 11,43 (s, 1 H) 8,45 -8,72 (m, 2 H) 8,04 (d, 1 H) 7,80 (dd, 1 H) 7,44 -7,61 (m, 3 H) 7,34 (d, 2 H) 6,99 -7,20 (m, 3 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 3,85 (dd, 2 H) 3,25 -3,30 (m, 4 H) 3,24 (s, 3 H) 3,02 -3,17 (m, 6
H) 2,72 (dd, 2 H) 2,18 (s, 5 H) 2,03 -2,13 (m, 2 H) 1,81 -1,93 (m, 2 H) 1,57 -1,67 (m, 2 H) 1,47 -1,56 (m, 1 H) 1,17 1,41 (m, 3 H) 0,91 (s, 3 H). Compuesto 361 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2
il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 361A (S)-3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 259E por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3
oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A. Compuesto 361B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2
il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 361A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,64 (m, 4H), 3,93 (m, 1H),3,89 (d, 1H), 3,68 (dt, 1H), 3,53-3,35 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 362 N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1imagen498
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il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 362A
3-cloro-4-(((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 341F (300 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (416 mg) en porciones. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadió 3-cloro-4fluorobencenosulfonamida (425 mg) y se continuó agitando durante 72 horas. La reacción se sofocó con agua y el pH se ajustó a aprox. 7. La mezcla se diluyó con salmuera (75 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. El producto bruto se aisló de la capa de cloruro de metileno seca mediante concentración y se purificó sobre gel de sílice, se eluyó con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 10, 25, 50% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 362B
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 362A por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,69 -7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,34 (s ancho, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 -1,85 (m, 7H), 1,82 -1,73 (m, 2H), 1,44 -1,32(m, 7H), 0,94 (m, 6H).
Compuesto 363
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1fluorociclohexil}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 363A
4-((4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 350C (495 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió NaH (65% en aceite mineral, 320 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (457 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 363B
4-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 363A (860 mg) en etanol (30 ml) se le añadió HCl concentrado (10 ml) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con Na2CO3 sólido y se extrajo con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 363C
4-((4-((2-cianoetil)(ciclopropil)amino)-1-fluorociclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Compuesto 363B(200mg) en diclorometano (6ml) seleañadió 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (64 mg) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (184 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 363D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1fluorociclohexil}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 363C por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,02 (d, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,27 (d, 2 H), 3,13 (m, 4 H), 2,88 (m, 3 H), 2,67 (m, 4 H), 2,09 (m, 10 H), 1,49 (m, 9 H), 0,93 (s, 6 H), 0,45 (m, 4 H).
Compuesto 364
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 364A
ácido 6-amino-5-nitropiridin-3-sulfónico
El ácido 6-aminopiridin-3-sulfónico (20 g) en H2SO4 concentrado (80 ml) se calentó a 50°C hasta que se disolvió completamente. A esta solución seleañadió HNO3 humeante lentamentea lo largo de20 minutos, demanera quela temperatura interna no sobrepasara los 55°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de que ésta se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 150 g de hielo. La mezcla se agitó durante otra hora. El matraz se enfrió a 0°C, y semantuvo a 0°C durante otras 2 horas. El sólido se recogió mediante filtración, y se lavó con agua/etanol 1:1 (20 ml) frío, seguido de éter dietílico (10 ml). El sólido se secó en un horno de vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 364B
ácido 6-hidroxi-5-nitropiridin-3-sulfónico
El compuesto 364A (4,0 g) en HCl acuoso (37%, 12 ml) y agua (50 ml) se trató con nitrito de sodio (1,19 g) en agua (8 ml) gota a gota a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El agua se separó mediante destilación para proporcionar un residuo seco. Después de el residuo se enfriara a temperatura ambiente, se añadió a una solución de etano/agua 1:1 (20 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0°C, y se mantuvo a 0°C durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 364C
cloruro de 6-cloro-5-nitropiridin-3-sulfonilo
Una mezcla del Compuesto 364B (2,6 g), PCl5 (5,91 g), y POCl3 (10 ml) se calentó a 120°C durante 4 horas. La suspensión inicial se volvió una solución transparente. El exceso de POCl3 se separó mediante destilación. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se vertió en 50 g de hielo triturado. El sólido se extrajo en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, sesecaron sobreMgSO4, sefiltraron, y seconcentraron para proporcionar un producto bruto queseutilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 364D
6-cloro-5-nitropiridin-3-sulfonamida
El compuesto 364C en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a -10°C. A esta solución se le añadió hidróxido de amonio concentrado (0,82 ml) gota a gota. La solución se agitó a -10°C durante 10 minutos. El disolvente se separó a presión a temperatura ambiente. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 364E
5-nitro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 364D por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 138D.
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Compuesto 364F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 364E por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47-7,48 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,21-3,27 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,90-2,27 (m, 12H), 1,58 (dd, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,18-1,28 (m, 2H), 0,88-0,93 (m, 8H).
Compuesto 365
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3,5]non-7ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 365A
7-(azidometil)-2-oxaespiro[3,5]nonano
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió el Compuesto 351F (350 mg) en tetrahidrofurano (75,0 ml) para proporcionar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C, se añadieron trifenilfosfina (2,94 g), azodicarboxilato de diisopropilo (2,18 ml) y fosforazidato de difenilo (2,32 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en columnainstantánea de faseregular (Analogix, hexanos al 0-20%/acetato de etilo).
Compuesto 365B
2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetanamina
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió paladio sobre carbono al 10% (58,7 mg). El matraz se lavó con un chorro de N2 y se añadió el Compuesto 365A (400 mg) en forma de una solución en metanol (10,5 ml). El matraz se lavó a continuación varias veces con H2 (vía balón) y se calentó a 45°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa. El residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 365C
4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 365B por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 1F.
Compuesto 365D
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 365C por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H) 11,25 -11,49 (m, 1 H) 8,48 -8,66 (m, 2 H) 8,03 (d, 1 H) 7,79 (dd, 1 H) 7,41 -7,61 (m, 3 H) 7,27 -7,40 (m, 2 H) 7,05 (t, 3 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,19 (s, 2 H) 3,17 -3,27 (m, 2 H) 2,99 -3,14 (m, 4 H) 2,69 -2,79 (m, 2 H) 2,09 -2,28 (m, 6 H) 2,04 (d, 2 H) 1,95 (s, 2 H) 1,66 (d, 2 H) 1,49 -1,61 (m, 1 H) 1,29 1,45 (m, 4 H) 0,93 -1,05 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 366
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 366A
(4-ciano-4-metilciclohexil)metilcarbamato deterc-butilo A una solución enfriada (-78°C) de (4-cianociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (500 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió diisopropilamiduro de litio (2,0 ml, 2M en heptano). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos antes la adición de CH3I (1 ml). La mezcla se agitó a continuación y la temperatura se dejó templar a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente y la cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexano) de la sustancia bruta proporcionaron el compuesto del título.
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Compuesto 366B
4-(aminometil)-1-metilciclohexanocarbonitrilo
A una solución del Compuesto 366A(480mg) en diclorometano (10ml) seleañadió ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró a continuación a vacío y se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 366C
4-((4-ciano-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (362 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió el Compuesto 366B (250 mg) y N,N-diisopropiletilamina (2 ml) . La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Compuesto 366D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 366C por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,37 (m, 1 H), 8,59 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,75 (m, 2 H), 2,17 (m, 7 H), 1,76 (m, 9 H), 1,32 (m, 9 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 367
pivalato de{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metilo
Este compuesto se preparó sustituyendo pivalato de clorometilo por butirato clorometilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 368. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ11,72 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (m ancho, 4H), 2,73 (s ancho, 2H), 2,18 (m ancho, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 368
butirato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metilo
El compuesto 37E (500 mg) se disolvió en acetonitrilo (3,7 ml) y se añadieron butirato de clorometilo (77 mg) y base de Hunig (73 mg). La reacción se calentó a reflujo durante un día. Después de enfriar y diluir con dimetilsulfóxido (4 ml) la reacción se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 × 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20-100% vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (m ancho, 4H), 2,73 (s ancho, 2H), 2,18 (m, 8H), 1,96 (s, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,39 (m, 4H), 0,92 (s, 6H), 0,75 (t, 3H).
Compuesto 369 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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Compuesto 369A
4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoato demetilo
A un vial de 40 ml se le añadieron el Compuesto 3H (1,55 g) y piperazina-d8 (2,040 g) en dimetilsulfóxido (13 ml). La solución se calentó a 85°C durante 2,5 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se transfirió a un matraz de 120 ml y se enfrió a 5-10°C. Se añadio diclorometano (30 ml), a continuación se añadió agua (10 ml) a través de una jeringa a lo largo de 5 minutos manteniendo la temperatura a no más de 15°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (4 × 10-15 ml) hasta que el pH de la capa acuosa fue 8-9. La capa orgánica se filtró a través de Na2SO4 y se enjuagó con diclorometano (5 ml), y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 369B
4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoato demetilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadieron el Compuesto 369A (3,4 g), el Compuesto 290B (1,321 g) y diclorometano (3 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml a temperatura ambiente. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml separado, se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (1,330 g) y diclorometano (12 ml) para proporcionar una suspensión. Después de enfriar el matraz de fondo redondo de 50 ml a 18-20°C, se añadio la solución de aducto de piperazina/aldehído a través de una jeringa a lo largo de 5 minutos. El triacetoxiborohidruro se disolvió gradualmente para proporcionar una solución transparente al cabo de ~5 minutos. Después de 10 minutos adicionales, la solución se enturbió. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a 5-10°C. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (12 ml) a lo largo de 5 minutos manteniendo la temperatura a nomás de 10°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, y NaCl al 10% (12 ml), y a continuación se filtró a través de Na2SO4 y se enjuagó con diclorometano (4 ml). La solución se concentró en un rotavapor, y el agregado se concentró con metanol (40 ml). La solución resultante se enfrió a 5-10°C, y el producto precipitó. La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se filtró y se enjuagó con metanol (5ml), y el producto se secó con aire.
Compuesto 369C
ácido 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 369B por el Compuesto 15G en el procedimiento para preparar el Compuesto 15H.
Compuesto 369D
4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una mezcla del Compuesto 369C (2,0 g), el Compuesto 1F (1,1 g) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,7 g) en diclorometano (20 ml) se le añadió hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0,8 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con N,N-dimetiletano-1,2-diamina (0,6 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extrajo con ácido acético acuoso al 20% y se lavó con NaCl acuoso al 5%. Se añadieron metanol (2 ml) y acetato de etilo (18 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) 11,71 (s, 1H), 11,37 (s, ancho, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,47 -7,54 (m, 3H), 7,31 -7,34 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,01 -7,03 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,21 -3,30 (m, 4H), 3,00 3,10 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,05 -2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 -1,93 (m, 1H), 1,55 -1,64 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,18 -1,31 (m, 2H), 0,90 (s, 6H).
Compuesto 370
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[3
(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-b] piridin-6-il]sulfonil}benzamida Compuesto 370A
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5-amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Compuesto 364E (0,16 g) y paladio sobre carbono al 5% (0,025 g) en etanol (5 ml) se trató con un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El sólido se separó mediante filtración. El producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 370B
3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-sulfonamida
El compuesto 370A (0,085 g) en agua (10 ml) se trató con H2SO4 concentrado (0,5 ml). La solución se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió NaNO2 (0,023 g) en agua (1 ml) gota a gota. La solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 370C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-((tetrahidro2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-ilsulfonil)benzamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 370B por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,80 (dd, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,19-2,29 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,331,41 (m, 6H), 0,93 (s, 2H).
Compuesto 371
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 371A
6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 364D por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 376B por el Compuesto 138C en el procedimiento para preparar el Compuesto 138D. El compuesto del título se aisló mediante un sistema de HPLC Gilson Prep de fase inversa con una columna Phenomenex prep (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21,20mm, 5 Å) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con TFA al 0,1%.
Compuesto 371B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 371A por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 11,53 -10,99 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,71 (dd, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,61 -7,44 (m, 3H), 7,44 -7,28 (m, 2H), 7,12 -6,97 (m, 2H), 6,76 -6,61 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,24 (dd, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,37 (ddd, 11H), 1,07 (s, 3H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 372
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 372A
4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
A 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 4-etilo (1,00 g) se le añadió HCl (4,0M en dioxano, 4,54 ml). Después de 1 hora la reacción se concentró y se secó a alto vacío. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,155 g) y oxetan-3-ona (0,262 g) y se agitó durante la noche. La reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo en diclorometano (2 × 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 3,75%/diclorometano a lo largo de 40 minutos (flujo = 30ml/minuto) proporcionó el compuesto del título.
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Compuesto 372B (4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol A una solución del Compuesto 372A (0,59 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,80
ml) a 0°C. La reacción se separó del baño de hielo y se dejó templar a temperatura ambiente. La reacción se sofocó by the gota a gota adición de 0,6 ml de agua seguido de 0,2 ml de NaOH acuoso 2 N. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se enjuagó con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos se concentraron y se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de 0,75% a 7,5% metanol/diclorometano a lo largo de 30minuto(flujo = 40ml/minutos) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 372C 5-bromo-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 372B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto
36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 372D 5-ciano-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 372C por el Compuesto 36B en el procedimiento para
preparar el Compuesto 36C. Compuesto 372E 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(5-ciano-6-((4
fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 372D por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,96
(d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 -7,30 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,37 -6,22 (m, 2H), 4,65 -4,40 (m, 6H), 3,58 (s, 1H), 3,12 (s, 6H), 2,84 -2,59 (m, 4H), 2,17 (s, 6H), 1,96 (d, 6H), 1,41 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 373 N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida Compuesto 373A morfolin-4-carboxamida Una solución de cloruro de morfolin-4-carbonilo (2,0 g) en metanol (10 ml) y NH3 7 N en metanol (5 ml) se agitó a
45°C durantela noche. Lamezcla se concentró para proporcionar un sólido, que se secó a vacío. Compuesto 373B N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)morfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 373A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el
procedimiento para preparar el Compuesto 24A. Compuesto 373C N-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1imagen517
il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida
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Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 373B por el Compuesto 130C en el procedimiento para preparar el Compuesto 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,02 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,67 (m, 4H),3,58 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 374
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 374A
(4,4-dietoxiciclohexil)metanol
El 4,4-dietoxiciclohexanocarboxilato de etilo (6,67 g) sintetizado de acuerdo con un procedimiento de la bibliografía (European Journal de Organic Chemistry (2008) 5:895) en tetrahidrofurano (60 ml) se trató con hidruro de litio y aluminio 2 M en tetrahidrofurano (14,5 ml) a 0°C durante 1 hora. Se añadió agua lentamente (3 ml) para sofocar la reacción. Los precipitados se separaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. El producto filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374B
1,1-dietoxi-4-(metoximetil)ciclohexano
El compuesto 374A (665 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con NaH (394 mg) durante 30 minutos y a continuación se añadió lentamente CH3I (0,267 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche y la reacción se sofocó con unas pocas gotas de agua. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, y se eluyó con acetato de etilo al 0-15% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374C
4-(metoximetil)ciclohexanona
El compuesto 374B (2,2 g) en una mezcla de agua (3 ml) y ácido acético (12 ml) se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se mezcló con agua y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374D
4-(metoximetil)ciclohexanocarbonitrilo
A una solución fría (-10°C) del Compuesto 374C (1,18 g) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo (2,268 g) en dimetoxietano (3 ml) y etanol absoluto (0,1 ml) se le añadió (en pequeñas porciones) terc-butóxido de potasio (2,235 g). La mezcla de reacción se continuó agitando a <5°C durante 30 minutos, se templó a temperatura ambiente, se calentó a 35°C durante 30 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua-salmuera, y seextrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se purificó mediante cromatografía instantánea, y se eluyó con acetato de etilo al 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374E
(4-(metoximetil)ciclohexil)metanamina
A una solución del Compuesto 374D (460 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió lentamente hidruro de litio y aluminio 2 M en tetrahidrofurano (2,252 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se sometió a reflujo durante 1 hora y se enfrió. Se añadieron 2 ml de NaOH acuoso 2 M y agua (5 ml). El sólido se separó mediante filtración y se lavó con éter. El producto filtrado se concentró. El residuo se mezcló con diclorometano (50 ml) y la mezcla resultante se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto 374F
4-((4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto 374E (450 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (693 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una mezcla de CH3CN, metanol y agua. Los precipitados serecogieron, selavaron con aguay se secaron para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374G
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 374F en lugar del Compuesto 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,53 -8,61 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,77 -7,82 (m, 1H), 7,47 -7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,02 -7,09 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,18 -3,27 (m, 5H), 3,04 -3,14 (m, 5H), 2,75 (s, 2H), 2,11 -2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,69 -1,84(m, 3H), 1,33 -1,63 (m, 7H), 0,84 -1,05(m, 9H).
Compuesto 375
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 375A
1-(tiazol-2-il)piperidina-4-carboxilato demetilo
Una mezcla de piperidin-4-carboxilato de metilo (2,045 g), 2-bromotiazol (1,64 g), y Cs2CO3 (5,86 g) en dimetilformamida (15 ml) se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 375B
(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanol
Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 375A por el Compuesto 339A en el procedimiento para preparar el Compuesto 339B.
Compuesto 375C
5-cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 375B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para preparar el Compuesto 36B.
Compuesto 375D
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(5-cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 375C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 2,98-3,10 (m, 6H), 2,86 (s, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,03-2,15 (m, 3H), 1,96 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,33-1,44 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 376
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 376A
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(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
Una solución de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (4,40 ml). La reacción se agitó durante 2 horas a 78°C a continuación se dejó templar a 0°C y se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se sofocó con agua (10 ml), se diluyó con éter (50 ml), se lavó con cloruro de amonio (25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato demagnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo utilizando un gradiente de 5% a acetato de etilo al 50%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 60 ml/min) proporcionó el compuesto del título en forma de una mezcla ~2:1 mezcla deisómeros cis ytrans.
Compuesto 376B
4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
A una solución del Compuesto 376A (0,75 g) en diclorometano (3 ml) se le añadieron unas pocas gotas de agua seguida de ácido trifluoroacético (1,19 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2h se añadió ácido trifluoroacético adicional (0,5 ml). Después de 4 h adicionales la reacción se concentró y se secó a alto vacío. El sólido oleoso resultante se trituró con éter dietílico con sonicación. La filtración y el lavado con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético y una mezcla de isómeros cis y trans.
Compuesto 376C
6-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 364D por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Compuesto 376B por (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el procedimiento para preparar el Compuesto 138D. El compuesto del título se aisló mediante un sistema de HPLC Gilson Prep de fase inversa con una columna Phenomenex prep (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21,20 mm, 5 Å) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con TFA al 0,1%.
Compuesto 376D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el Compuesto 376C por el Compuesto 11B en el procedimiento para preparar el Compuesto 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,33 (m, 6H), 1,96 (s, 1H), 1,34-1,59 (m, 9H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,07 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 377
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 378D por el Compuesto 1E y el Compuesto 337M por el Compuesto 1F en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,20 (m, 5H), 3,06 (t, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,86 (m, 5H), 1,69(m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (m, 5H).
Compuesto 378
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 378A
2-cloro-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído
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La dimetilformamida (1,298 ml) en diclorometano (2,0 ml) a -10°C se trató gota a gota con POCl3 (1,426 ml) para proporcionar una solución incolora. La mezcla se agitó 5 minutos y a continuación se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución se enfrió a -10°C, se trató gota a gota con una solución de 4-metoxi-4metilciclohexanona (1,74 g) en diclorometano(2,5ml), y seagitó durante4 horas a temperatura ambiente. Lamezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y una solución acuosa al 25% de acetato de sodio. Después de que se derritió el hielo, la mezcla de reacción se vertió en un embudo separador y se extrajo con éter dietílico (4 × 125 ml). Los extractos en éter dietílico se lavaron con una solución de NaHCO3 y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo de 0 a 5% en hexanos como eluyente.
Compuesto 378B
2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído
El compuesto 378A (1,55 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,542 g), PdOAC2 (0,055 g), K2CO3 (2,84 g) y bromuro de tetrabutilamonio (2,65 g) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética. Se añadió agua (9,13 ml). El vial se lavó con un chorro de nitrógeno, se tapó y se agitó a 45°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre salmuera y éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró a través de un tapón de celite, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo de 5 a 20% en hexanos como eluyente.
Compuesto 378C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato demetilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 378B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 15F por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para preparar el Compuesto 1A excepto que se añadió una pequeña cantidad de DMSO a lamezcla de reacción.
Compuesto 378D
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 378C por el Compuesto 15G en el procedimiento para preparar el Compuesto 15H.
Compuesto 378E
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Compuesto 378D por el Compuesto 1E en el procedimiento para preparar el Compuesto 1G. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,97 (dd, 2H), 3,30 (td, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (t, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,16 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,63(m, 1H), 1,57 (dd, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H).
La Tabla 1 presenta a continuación la constante de inhibición (Kj) para la unión de compuestos representativos a la proteína Bcl-2, tal como se determina mediante un análisis TR-FRET (Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo). Cuanto más pequeño es el valor K, mayor es la afinidad de unión. Se observará que la inmensa mayoría de los compuestos tienen Ki <0,0001 μΜ (<0,1 nM), y muchos tienen Ki<0,00001 μΜ (<0,01 nM).
Tabla 1. Ki (µM) de unión a Bcl-2
Compuesto
imagen529 Ki Compuesto Ki
1
imagen530 0,000225 190 0,000026
2
imagen531 < 0,000010 191 < 0,000010
3
imagen532 0,000013 192 < 0,000010
imagen533
imagen534
imagen535
Compuesto
Ki Compuesto Ki
4
< 0,000010 193 < 0,000010
imagen536
< 0,000010 194 < 0,000010
6
0,000018 195 < 0,000010
7
0,00492 196 < 0,000010
8
0,000153 197 < 0,000010
9
< 0,000010 198 < 0,000010
imagen537
< 0,000010 199 < 0,000010
11
0,000016 200 < 0,000010
12
< 0,000010 201 0,000014
13
< 0,000010 202 < 0,000010
14
0,002798 203 < 0,000010
imagen538
< 0,000010 204 < 0,000010
16
0,000219 205 < 0,000010
17
0,00009 206 0,000036
18
0,000017 207 0,00003
19
0,000226 208 0,000104
imagen539
0,000181 209 < 0,000010
21
0,000912 210 0,000011
22
0,000291 211 0,000058
23
0,000083 212 0,0001330
24
< 0,000010 213 < 0,000010
imagen540
< 0,000010 214 < 0,000010
26
0,000011 215 < 0,000010
27
0,000134 216 < 0,000010
28
< 0,000010 217 < 0,000010
29
< 0,000010 218 0,000013
imagen541
< 0,000010 219 0,001192
31
< 0,000010 220 0,000988
32
< 0,000010 221 0,000049
33
< 0,000010 222 0,000938
34
0,00001 223 0,000053
imagen542
< 0,000010 224 < 0,000010
36
0,000017 225 0,000196
37
< 0,000010 226 0,000139
38
0,0003 227 < 0,000010
39
0,000012 228 0,026761
imagen543
< 0,000010 229 0,002109
41
< 0,000010 230 0,000031
42
0,000439 231 0,000770
imagen544
imagen545
imagen546
Compuesto
Ki Compuesto Ki
43
0,000012 232 0,001631
44
< 0,000010 233 0,001654
45
< 0,000010 234 0,000115
46
0,000935 235 0,000023
47
< 0,000010 236 0,000033
48
< 0,000010 237 0,000024
49
0,000074 238 < 0,000010
50
0,000021 239 0,000026
51
< 0,000010 240 < 0,000010
52
0,000114 241 < 0,000010
53
< 0,000010 242 0,000057
54
0,002071 243 0,000546
55
< 0,000010 244 0,000281
56
0,000037 245 0,000015
57
0,000063 246 0,000144
58
< 0,000010 247 0,000019
59
0,000203 248 0,000029
60
< 0,000010 250 0,000412
61
0,000091 251 0,000571
62
< 0,000010 252 < 0,000010
63
< 0,000010 253 0,000052
64
< 0,000010 254 < 0,000010
65
< 0,000010 255 < 0,000010
66
< 0,000010 256 < 0,000010
67
< 0,000010 257 0,000052
68
0,000012 258 < 0,000010
69
0,001157 259 < 0,000010
70
0,003964 260 0,000016
71
0,00001 261 0,000134
72
< 0,000010 262 < 0,000010
73
< 0,000010 263 0,000156
74
0,000029 264 0,000036
75
< 0,000010 265 < 0,000010
76
0,000196 266 < 0,000010
77
0,000213 267 0,000035
78
< 0,000010 268 < 0,000010
79
< 0,000010 269 0,000016
80
< 0,000010 270 < 0,000010
81
< 0,000010 271 0,000039
imagen547
imagen548
imagen549
Compuesto
Ki Compuesto Ki
82
0,000328 272 0,000031
83
0,000071 273 0,000035
84
0,000123 274 0,000040
85
0,000391 275 < 0,000010
86
0,000498 276 < 0,000010
87
0,000618 277 < 0,000010
88
0,000672 278 0,000252
89
0,000073 279 0,000035
90
0,000013 280 0,000071
91
0,000487 281 0,000145
92
0,000128 282 < 0,000010
93
0,003461 283 < 0,000010
94
0,000678 284 0,000024
95
0,000014 285 < 0,000010
96
0,000014 286 < 0,000010
97
0,000017 287 0,000081
98
< 0,000010 288 0,000251
99
0,000233 289 0,000090
100
< 0,000010 290 < 0,000010
101
0,000021 291 < 0,000010
102
0,000094 292 0,000190
103
< 0,000010 293 0,000093
104
0,000016 294 0,000046
105
< 0,000010 295 < 0,000010
106
0,000895 296 0,000512
107
0,000035 297 0,000174
108
< 0,000010 298 < 0,000010
109
0,000127 299 0,000039
110
0,000557 300 0,001627
111
< 0,000010 301 0,002065
112
< 0,000010 302 0,000332
113
< 0,000010 303 0,000044
114
< 0,000010 304 nd
115
< 0,000010 305 0,000033
116
< 0,000010 306 0,002067
117
< 0,000010 307 0,000130
118
< 0,000010 308 0,000141
119
< 0,000010 309 0,000023
120
< 0,000010 310 0,000165
imagen550
imagen551
imagen552
Compuesto
Ki Compuesto Ki
121
< 0,000010 311 < 0,000010
122
< 0,000010 312 < 0,000010
123
< 0,000010 313 0,001102
124
< 0,000010 314 0,000042
125
< 0,000010 315 0,000052
126
< 0,000010 316 0,000601
127
< 0,000010 317 < 0,000010
128
< 0,000010 318 < 0,000010
129
0,000002 319 < 0,000010
130
< 0,000010 320 < 0,000010
131
< 0,000010 321 < 0,000010
132
< 0,000010 322 < 0,000010
133
< 0,000010 323 0,000104
134
< 0,000010 324 < 0,000010
135
< 0,000010 325 < 0,000010
136
< 0,000010 326 < 0,000010
137
< 0,000010 327 < 0,000010
138
< 0,000010 328 < 0,000010
139
< 0,000010 329 0,000030
140
< 0,000010 330 < 0,000010
141
< 0,000010 331 0,001086
142
0,00013 332 0,000621
143
< 0,000010 333 0,000511
144
< 0,000010 334 0,000572
145
< 0,000010 335 0,000150
146
< 0,000010 336 0,000198
147
< 0,000010 337 < 0,000010
148
< 0,000010 338 0,000013
149
< 0,000010 339 0,000036
150
< 0,000010 340 < 0,000010
151
0,000017 341 < 0,000010
152
< 0,000010 342 < 0,000010
153
< 0,000010 343 < 0,000010
154
< 0,000010 344 < 0,000010
155
0,000059 345 < 0,000010
156
< 0,000010 346 0,000042
157
< 0,000010 347 0,000013
158
< 0,000010 348 0,000034
159
< 0,000010 349 0,000023
imagen553
imagen554
imagen555
La Tabla 2 presenta a continuación los datos para el log D (un parámetro relacionado con el carácter lipófilo) a pH 7,4, según se determina mediante un método HPLC, para compuestos representativos. Se observará que todos los compuestos tienen altos valores de log D (la mayoría en exceso de 5,3), indicando un alto grado de carácter lipófilo y muy escasa solubilidad en agua a pH 7,4.
Tabla 2. log D a pH 7,4
Compuesto
log D
5
5,37
6
5,74
9
5,71
imagen556
imagen557
imagen558
B. Compuestos ilustrativos
Los compuestos que se cree que son particularmente útiles en la preparación de dispersiones de la descripción 5 incluyen sin limitación:
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}-sulfonil)benzamida -Compuesto 89; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4
10 metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamida -Compuesto 91; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenilo }sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 5; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 9;
15 cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 29; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 34; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4
20 il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 37; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 277; N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 61;
25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 378; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 149; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 337; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 338; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 311; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 118; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto134; N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 253; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 108; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 234;
imagen559
imagen560
imagen561
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
C. Formas de Compuestos
[01177] En algunas realizaciones de la descripción, un compuesto de Fórmula I está presente en la dispersión sólida en su forma de compuesto parental, solo ojunto con una forma de sal del compuesto.
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales de adición de ácidos, sales de adición de bases o zwitteriones. Las sales de los compuestos de Fórmula I se pueden preparar durante el aislamiento o después dela purificación de los compuestos.
Las sales de adición de ácido son aquellas derivadas de la reacción de un compuesto de Fórmula I con un ácido. Por ejemplo, se pueden utilizar en una composición de la invención sales que incluyen las sales acetato, adipato, alginato, ascorbato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, etanodisulfonato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, 1-hidroxi-2-naftoato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tricloroacetato, trifluoroacetato, para-toluenosulfonato y undecanoato de un compuesto de Fórmula I
Se pueden usar también sales de adición de bases, que incluyen las derivadas de la reacción de un compuesto con el bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio ymagnesio.
[01181] Un compuesto de Fórmula I típicamente tiene más de un átomo de nitrógeno protonable y, en consecuencia, es capaz de formar sales de adición de ácido con más de uno, por ejemplo, aproximadamente 1,2 a aproximadamente 2, aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2 o aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2, equivalentes de ácido por equivalente del compuesto.
[01182] Sin estar limitados por la teoría, se cree que la eficacia terapéutica de los compuestos de Fórmula I se debe, al menos en parte, a su capacidad para unirse a una proteína de la familia Bcl-2, tal como Bcl-2, Bcl-ΧL o Bcl-w de una manera que inhibe la acción antiapoptótica de la proteína, por ejemplo, ocupando la ranura de unión de BH3 de la proteína. En general, se considerará deseable seleccionar un compuesto que tenga una alta afinidad de unión por una proteína dela familia Bcl-2, por ejemplo, una Ki <1 nM, preferiblemente <0,1 nM, más preferiblemente <0,01 nM.
[01183] Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo está presente en una dispersión sólida de la invención en una cantidad que puede ser terapéuticamente eficaz cuando la composición se administra a un sujeto que lo necesita de acuerdo con un régimen apropiado. Las cantidades de dosificación se expresan en la presente memoria como cantidades equivalentes de compuesto principal a menos que el contexto requiera lo contrario. Típicamente, una dosis unitaria (la cantidad administrada en una sola vez), que puede administrarse a una frecuencia apropiada, por ejemplo, de dos veces al día a una vez a la semana, es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 mg, dependiendo del compuesto en cuestión. Cuando la frecuencia de administración es una vez al día (q.d.), la dosis unitaria y la dosis diaria son las mismas. De forma ilustrativa, la dosis unitaria es típicamente de aproximadamente 25 a aproximadamente 1.000 mg, más típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, por ejemplo aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg. Cuando la forma de dosificación comprende una cubierta de cápsula que encierra la dispersión sólida, o un comprimido en el que la dispersión sólida se formula con otros ingredientes, una dosis unitaria puede suministrarse en una sola forma de dosificación o una pluralidad de formas de dosificación, lo más típicamente de 1 a aproximadamente 10 formas de dosificación.
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D. Formulaciones
[01184] Cuanto mayor es la dosis unitaria, más deseable es preparar una dispersión sólida que tenga una concentración relativamente alta del fármaco en su interior. Típicamente, la concentración de fármaco en la dispersión sólida es al menos aproximadamente 1%, p.ej., de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, por peso equivalente de compuesto principal, pero concentraciones más bajas y más altas pueden ser aceptables o alcanzables en casos específicos. Ilustrativamente, la concentración del fármaco en varias realizaciones es al menos aproximadamente 2%, p.ej., de aproximadamente 2% a aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 5%, p.ej., de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, p.ej. aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%), aproximadamente 30%), aproximadamente 35% o aproximadamente 40%, por peso equivalente de compuesto parental. En algunas realizaciones, la concentración de fármaco puede estar entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15%, tal como entre aproximadamente 5% y aproximadamente 12%, tal como aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, aproximadamente 12%.
El componente principal de la matriz de un producto de dispersión sólida es un polímero que es hidrófilo o soluble en agua al menos en una parte de la escala de pH, más concretamente a un pH que se produce en el tracto gastrointestinal (GI), o una combinación de tales polímeros. Un polímero o mezcla polimérica útiles en la presente invención son sólidos a temperatura ambiente y, en interés de una buena estabilidad de almacenamiento a un intervalo de temperaturas, deben permanecer sólidos incluso a las temperaturas más elevadas experimentadas típicamente durante el almacenamiento, transporte y manipulación del producto. Una propiedad útil de un polímero que determina su utilidad en la presente memoria es, por lo tanto, su temperatura de transición vítrea (Tg). Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que tienen una Tg de al menos aproximadamente 40°C, al menos aproximadamente 50°C, al menos aproximadamente 60°C, o más, y más concretamente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 180°C. Los métodos para determinar los valores de Tg de los polímeros orgánicos son descritos, por ejemplo, por Sperling, ed. (1992) Introduction to Physical Polymer Science, 2ª edición, John Wiley & Sons, Inc.
[01186] Los polímeros se consideran solubles en agua si forman una solución homogénea transparente en agua (p. ej., una solución que es esencialmente completamente uniforme, y que parece transparente bajo inspección visual o alternativamente utilizando un aparato tal como un turbidímetro, la solución por ejemplo exhibe poca o ninguna dispersión de un haz de luz que la atraviesa). Cuando se disuelve a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), un polímero soluble en agua adecuado tiene una viscosidad aparente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5000 mPa.s, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 700 mPa.s., o de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mPa.s. También se pueden usar polímeros dispersables en agua o hinchables en agua.
[01187] Los ejemplos nolimitantes de vehículos poliméricos útiles en este documento incluyen:
 homopolímeros y copolímeros de N-vinil lactamas, especialmente homopolímeros y copolímeros de N
vinilpirrolidona, p.ej., el homopolímero polivinilpirrolidona (PVP o povidona) y copolímeros tales como los
que comprenden monómeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo (copovidona) o N-vinilpirrolidona y
propionato de vinilo;
 ésteres de celulosa y éteres de celulosa, en particular metilcelulosa, etilcelulosa, (hidroxialquil)celulosas
tales como hidroxipropilcelulosa, (hidroxialquil)alquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC
o hipromelosa), ftalatos de celulosa y succinatos tales como acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-P), succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-S) y succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS);
 óxidos de polialquileno de alto peso molecular tales como poli(óxidos de etileno) (PEG o PEO) y
copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (poloxámeros);
 poliacrilatos y polimetacrilatos tales como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de
ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2
dimetilaminoetilo, poli(acrilatos de hidroxialquilo) y poli(metacrilatos de hidroxialquilo);
 poliacrilamidas;
 polímeros de acetato de vinilo tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli(acetato de
vinilo), poli(alcohol vinílico) y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado (también denominado
poli(alcohol vinílico) parcialmente saponificado);
 copolímeros de injerto de polietilenglicol, polivinilcaprolactama y poli(acetato de vinilo) (p.ej., Soluplus™ de BASF o producto equivalente);
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 oligo y polisacáridostales como carragenanos, galactomananos y goma de xantano;
y mezclas de dos omás de losmismos.
Las povidonas adecuadas incluyen, sin limitación, las que tienen un valor K (una medida de la viscosidad de una solución acuosa de la povidona) de aproximadamente 12, aproximadamente 15, aproximadamente 17, aproximadamente 25, aproximadamente 30 o aproximadamente 90, y sus mezclas. Un ejemplo concreto de una povidona útil es la povidona (o PVP) K30.
[01189] Otro polímero adecuado es una mezcla de PVP y poli(acetato de vinilo) tal como la comercializada con el nombre Kollidon™ SR por BASF AG. En algunas realizaciones, un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo disponible comercialmente como Kollidon VA 64, que es soluble tanto en agua como en alcohol, es adecuado en las formulaciones dela presente invención.
[01190] Un ejemplo concreto de una copovidona útil es una que consiste en aproximadamente 60% de Nvinilpirrolidona y aproximadamente 40% de monómeros de acetato de vinilo, referida en la presente memoria como "copovidona 60/40".
Las HPMC adecuadas y sus derivados incluyen, sin limitación, HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC-AS LF, HPMC-AS MF, HPMC-AS HF, HPMC -AS LG, HPMC-AS MG, HPMC-AS HG, HPMC-P 50, HPMC-P 55 y mezclas de las mismas. Las etilcelulosas adecuadas incluyen, sin limitación, las comercializadas con la marca registrada Ethocel™ de Dow Chemical Company como Ethocel™ 4, Ethocel™ 7, Ethocel™ 10, Ethocel™ 14 y Ethocel™ 20, productos de otros fabricantes equivalentes alasmismas, y mezclas de lasmismas
Los copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo adecuados incluyen, sin limitación, los comercializados bajo la marca registrada Eudragit™ de Rohm GmbH como Eudragit™ LI 00, Eudragit™ L100-55 y Eudragit™ S100, productos de otrosfabricantes equivalentes alosmismos, y mezclas delosmismos.
[01194] Los PEG adecuados incluyen, sin limitación, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 y mezclas de los mismos. Los PEG de peso molecular inferior tales como PEG 400 y PEG 600 pueden ser inadecuados como el único soporte polimérico pero pueden ser útiles combinados con otros polímeros.
Los poloxámeros adecuados incluyen, sin limitación, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407 y mezclas de los mismos. Se observará que los poloxámeros tienen propiedades tensioactivas y pueden incluirse principalmente para estas propiedades así como para su naturaleza polimérica.
[01196] En una realización, la matriz de dispersión sólida comprende uno o más portadores poliméricos seleccionados del grupo que consiste en povidonas, copovidonas, HPMC, copolímeros de injerto de polietilenglicol/polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo) y mezclas de los mismos. En una realización más concreta, la matriz de dispersión sólida comprende uno o más portadores poliméricos seleccionados del grupo que consiste en povidona K30, copovidona 60/40, HPMC E5, copolímero de injerto de polietilénglicol/polivinil caprolactama/poli(acetato de vinilo) Soluplus™ y productos equivalentes a Soluplus™.
[01197] Típicamente, uno o más vehículos poliméricos constituyen en total de aproximadamente 20% a aproximadamente 95% en peso, tal como de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, por ejemplo de aproximadamente 40% a aproximadamente 85%, o de aproximadamente 60% a aproximadamente 85%, o incluso de aproximadamente 70% a aproximadamente 85%, o incluso de aproximadamente 75% a aproximadamente 85%, en peso de la dispersión sólida.
[01198] Tras la administración oral y la exposición al fluido GI, se cree sin estar limitados por la teoría que, a través de la interacción entre el portador polimérico y un componente tensioactivo de la dispersión sólida, se proporcionan una velocidad de liberación adecuada e inhibición de la cristalización o recristalización del ingrediente activo, lo que permite la bioabsorción.
[01199] El componente tensioactivo puede ser aniónico, no iónico o puede comprender una combinación de tensioactivos aniónicos y no iónicos. Los tensioactivos aniónicos farmacéuticamente aceptables útiles incluyen alquilsulfatos (p.ej., laurilsulfato de sodio), alquilcarboxilatos, alquilbenzolsulfatos y alcanosulfonatos secundarios.
[01200] Particularmente útiles como tensioactivos en la presente invención son tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables, especialmente aquellos que tienen un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 18, por ejemplo aproximadamente 13 a aproximadamente 17, o de aproximadamente 14 a aproximadamente 16. El sistema HLB (ver Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients, 5ª edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag) asigna valores numéricos a los tensioactivos, recibiendo las sustancias lipófilas valores de HLB más bajos y recibiendo las sustancias hidrofílas valores de HLB más altos.
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[01201] Los ejemplos nolimitantes detensioactivos noiónicos útiles en la presente invenciónincluyen: 5
 derivados de aceite de ricino polioxietilenados tales como aceite de ricino PEG-35 (p.ej., Cremophor EL™ de BASF o producto equivalente), aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (p.ej., Cremophor RH ™ 40 o producto equivalente) y aceite de ricino hidrogenado PEG-60 ( p.ej., Cremophor RH ™ 60 o producto equivalente);
10  otros glicéridos de polioxietileno tales como laurato de glicerilo PEG-32 (p.ej., Gelucire™ 44/14 de Gattefosse o producto equivalente) y palmitoestearato de glicerilo PEG-32 (p.ej., Gelucire™ 50/13 o producto equivalente), y Labrafil M1944 CS (glicéridos de oleoil macrogol 6 preparados por transesterificación de aceite de semilla de albaricoque con PEG 300);
 monoésteres de ácido graso de sorbitán, por ejemplo monooleato de sorbitán (p. ej., Span™ 80 o producto
15 equivalente), monoestearato de sorbitán (p.ej., Span™ 60 o producto equivalente), monopalmitato de sorbitán (p.ej., Span™ 40 o producto equivalente) y monolaurato de sorbitán (p.ej., Span™ 20 o producto equivalente);
 otros ésteres de ácido graso de sorbitán, p.ej., triestearato de sorbitán y trioleato de sorbitán;  monoésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (polisorbatos) tales como monooleato de sorbitán
20 PEG-20 (polisorbato 80, p.ej., TweenTM 80 o producto equivalente) monoestearato de sorbitán PEG-20 (polisorbato 60, p.ej., TweenTM 60 o producto equivalente), monopalmitato de sorbitán PEG-20 (polisorbato 40, p.ej., TweenTM 40 o producto equivalente), o monolaurato de sorbitán PEG-20 (polisorbato 20, p.ej., TweenTM 20 o producto equivalente);
 otros ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, p.ej., triestearato de polioxietilen (20) sorbitán 25 (Tween 65), trioleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 85);  éster de ácido graso de polialquilenglicoles tales como, p.ej., ácido PEG 660 hidroxiesteárico poli(éster de glicol) de ácido 12-hidroxiesteárico (70% en moles) con 30% en moles de etilenglicol);  éteres polialcoxilados de alcoholes grasos tales como, p.ej., éter estearílico de PEG (2) (Brij 72), éter cetilestearílico demacrogol 6 o éter cetilestearílico demacrogol 25; 30 Un compuesto de tocoferilo que corresponde a la estructura siguiente:
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35 en donde Z es un grupo conector, R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C4 y n es un número entero de 5 a 100, preferiblemente de 10 a 50. Típicamente, Z es el residuo de un ácido dibásico alifático tal como ácido glutárico, succínico o adípico. Preferiblemente, tanto R1 y R2 son hidrógeno. El compuesto de tocoferilo preferido es el succinato de α-tocoferil-polietilenglicol, que se abrevia comúnmente como vitamina E-TPGS. La vitamina E-TPGS es una forma soluble en agua de vitamina E de
40 origen natural preparada esterificando succinato de ácido d-alfa-tocoferilo con polietilenglicol 1000;
y mezclas de dos omás de losmismos.
[01202] En una realización, la dispersión sólida comprende uno o más tensioactivos seleccionados del grupo que
45 consiste en glicéridos polioxietilenados (que incluyen derivados de aceite de ricino polioxietilenados), polisorbatos, TPGS y mezclas de los mismos. En una realización más concreta, la matriz de dispersión sólida comprende uno o más portadores poliméricos seleccionados del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado PEG-40, polisorbato 80, polisorbato 20 y TPGS.
50 [01203] Típicamente, uno o más tensioactivos constituyen en total de aproximadamente 2% a aproximadamente 25%, por ejemplo de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, tal como entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15%, o entre aproximadamente 5% y aproximadamente 10% de peso dela dispersión sólida.
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[01204] Otros componentes opcionales de la dispersión sólida incluyen, sin limitación, uno o más lubricantes, deslizantes o reguladores de flujo. Tal material, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal o sílice pirógena (p.ej., Aerosil), puede reducir la adherencia de la mezcla extrudible al tornillo y a la pared del extrusor y puede facilitar el paso uniforme del producto extrudido a través del troquel. De forma ilustrativa, el dióxido de silicio coloidal puede constituir de cero a aproximadamente 5%, por ejemplo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, en peso de la dispersión sólida. La dispersión sólida también puede contener opcionalmente uno o más agentes para conferir volumen (cargas), disgregantes, co-disolventes tales como ésteres de propilenglicol de ácidos grasos (p.ej., laurato de propilenglicol), plastificantes y/o estabilizadores tales como antioxidantes, estabilizadores de luz, eliminadores de radicales libres o agentes antimicrobianos.
[01205] Una forma de dosificación de la invención puede consistir en, o consistir esencialmente en, una dispersión sólida como se describió anteriormente. Sin embargo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación contiene excipientes adicionales y requiere un procesamiento adicional de la dispersión sólida. Por ejemplo, la dispersión sólida puede molerse hasta convertirse en un polvo y cargarse en una cubierta de cápsula o moldearse o comprimirsepara formar un comprimido, con excipientes adicionales quepueden usarseconvencionalmenteen tales formas de dosificación.
[01206] Por lo tanto, las formas de dosificación sólida administrables por vía oral de la invención incluyen, pero sin limitación, cápsulas, grageas, gránulos, píldoras, polvos y comprimidos. Los excipientes comúnmente utilizados para formular tales formas de dosificación incluyen materiales encapsulantes o aditivos de formulación tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, expansores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, conservantes, propelentes, agentes desmoldantes, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes y mezclas de los mismos. Muchos excipientes tienen dos o más funciones en una composición farmacéutica. La caracterización en la presente memoria de un excipiente concreto que tiene una función determinada, p.ej., diluyente, disgregante, agente aglutinante, etc., no debe interpretarse como una limitación de esa función. Se puede encontrar más información sobre los excipientes en trabajos de referencia convencionales tales como Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ª ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association).
Los diluyentes adecuados incluyen ilustrativamente, ya sea individualmente o combinados, lactosa, que incluye lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; lactitol; maltitol; manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa y monohidrato de dextrosa; fructosa; sacarosa y diluyentes a base de sacarosa tales como azúcar comprimible, azúcar glas y esferas de azúcar; maltosa; inositol; sólidos de cereales hidrolizados; almidones (p.ej., almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, almidón de tapioca, etc.), componentes de almidón tales como amilosa y dextratos, y almidones modificados o procesados tales como almidón pregelatinizado; dextrinas; celulosas que incluyen celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, fuentes de calidad alimentaria de α-celulosa y celulosa amorfa, y celulosa en polvo, y acetato de celulosa; sales de calcio que incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio tribásico, fosfato de dicalcio (p.ej., dihidrato de fosfato de calcio dibásico), monohidrato de sulfato de calcio monobásico, sulfato de calcio y trihidrato de lactato de calcio granular; carbonato de magnesio; óxido de magnesio; bentonita; caolín; cloruro de sodio; y similares. Tales diluyentes, si están presentes, constituyen típicamente en total de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, por ejemplo de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados exhiben preferiblemente propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean comprimidos, compresibilidad.
La celulosa microcristalina y la celulosa microcristalina silicificada son diluyentes particularmente útiles, y se usan opcionalmente combinados con un diluyente soluble en agua tal como manitol. De forma ilustrativa, una razón en peso adecuada de celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada a manitol es de aproximadamente
10:1 a aproximadamente 1:1, pero razones fuera de este intervalo pueden ser útiles en circunstancias concretas.
Los disgregantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o combinados, almidones que incluyen almidón pregelatinizado y glicolato sódico de almidón; arcillas; silicato de magnesio y aluminio; disgregantes basados en celulosa tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica y croscarmelosa sódica; alginatos; povidona; crospovidona; polacrilina de potasio; gomas tales como agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y gomas de tragacanto; dióxido de silicio coloidal; y similares. Uno o más disgregantes, si están presentes, constituyen típicamente en total de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 30%, por ejemplo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20%,
o de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, en peso de la composición.
El glicolato de almidón sódico es un disgregante particularmente útil, y típicamente constituye en total de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, por ejemplo de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, en peso de la composición .
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[01211] Los agentes aglutinantes o adhesivos son excipientes útiles, particularmente cuando la composición está en forma de un comprimido. Dichos agentes aglutinantes y adhesivos deberían impartir suficiente cohesión a la mezcla comprimida para permitir operaciones normales de procesamiento tales como encolado, lubricación, compresión y envasado, pero aún permitir que el comprimido se disgregue y la composición se absorba después de la ingestión. Los agentes aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, individualmente o combinados, goma arábiga; tragacanto; glucosa; polidextrosa; almidón que incluye almidón pregelatinizado; gelatina; celulosas modificadas que incluyen metilcelulosa, carmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y etilcelulosa; dextrinas que incluyen maltodextrina; zeína; ácido algínico y sales de ácido algínico, por ejemplo, alginato de sodio; silicato de magnesio y aluminio; bentonita; polietilenglicol (PEG); óxido de polietileno; goma de guar; ácidos polisacáridos; polivinilpirrolidona (povidona o PVP), por ejemplo, povidona K-15, K-30 y K-29/32; ácidos poliacrílicos (carbómeros); polimetacrilatos; y similares. Uno o más agentes aglutinantes y/o adhesivos, si están presentes, constituyen típicamente en total aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25%, por ejemplo de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 10% en peso de la composición.
La povidona y la hidroxipropilcelulosa, individualmente o combinadas, son agentes de unión particularmente útiles para formulaciones de comprimidos, y, si están presentes, típicamente constituyen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15%, por ejemplo de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 2% a aproximadamente 8%, en peso dela composición.
Los agentes humectantes se pueden agregar a la formulación si se desea, además del componente tensioactivo de la dispersión sólida. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos que se pueden usar como agentes humectantes incluyen, individualmente o combinados, compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio; dioctilsulfosuccinato sódico; polioxietilen alquilfenil éteres, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9; poloxámeros (copolímeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno); glicéridos y aceites de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo mono y diglicéridos caprílico/cáprico polioxietilenados (8), aceite de ricino polioxietilenado (35) y aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (40); polioxietilen alquil éteres, por ejemplo ceteth-10, laureth-4, laureth-23, oleth-2, oleth-10, oleth20, steareth-2, steareth-10, steareth-20, esteareth-100 y cetoestearil éter polioxietilenado (20); ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (20), estearato de polioxietileno (40) y estearato de polioxietileno (100); ésteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán; ésteres de polioxietilensorbitán, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo, laurato de propilenglicol; lauril Sulfato de sodio; ácidos grasos y sus sales, por ejemplo, ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina; ésteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo y palmitostearato de glicerilo; α-tocoferol polietilén glicol (1000) succinato (TPGS); tiloxapol; y similares. Uno o más agentes, si están presentes, constituyen típicamente en total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15%, por ejemplo de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 7%, en peso de la composición, excluyendo el tensioactivo presente en la dispersión sólida.
Los tensioactivos no iónicos, más concretamente los poloxámeros, son ejemplos de agentes humectantes que pueden ser útiles en la presente memoria. Ilustrativamente, un poloxámero tal como Pluronic ™ F127, si está presente, puede constituir de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%, en peso de la composición, excluyendo el tensioactivo presente en la dispersión sólida.
Los lubricantes reducen la fricción entre una mezcla de formación de comprimidos y un equipo de formación de comprimidos durante la compresión de las formulaciones de comprimidos. Los lubricantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o combinados, behenato de glicerilo; ácido esteárico y sus sales, incluidos estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados; palmitoestearato de glicerilo; talco; ceras; benzonato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; estearilfumarato de sodio; PEG (por ejemplo, PEG 4000 y PEG 6000); poloxámeros; poli(alcohol vinílico); oleato de sodio; lauril sulfato de sodio; lauril sulfato demagnesio; y similares. Uno
o más lubricantes, si están presentes, constituyen típicamente en total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 2% en peso de la composición. El estearilfumarato de sodio es un lubricante particularmente útil.
Los antiadherentes reducen la adherencia de una formulación de comprimido a las superficies del equipo. Los antiadherentes adecuados incluyen, ya sea individualmente o combinados, talco, dióxido de silicio coloidal, almidón, DL-leucina, laurilsulfato de sodio y estearatos metálicos. Uno o más antiadherentes, si están presentes, constituyen típicamente en total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5%, en peso de la composición. El dióxido de silicio coloidal es un antiadherente particularmente útil.
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[01217] Los deslizantes mejoran las propiedades de flujo y reducen las propiedades estática en una mezcla de formación de comprimidos. Los deslizantes adecuados incluyen, individualmente o combinados, dióxido de silicio coloidal, almidón, celulosa en polvo, lauril sulfato de sodio, trisilicato demagnesio y estearatos metálicos. Uno o más deslizantes, si están presentes, constituyen típicamente en total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5%, en peso de la composición, excluyendo el deslizante presente en el dispersión sólida. El dióxido de silicio coloidal es un deslizante particularmente útil.
Otros excipientes tales como agentes tamponadores, estabilizantes, antioxidantes, antimicrobianos, colorantes, aromatizantes y edulcorantes son conocidos en la técnica farmacéutica y pueden usarse en las composiciones de la presente invención. Las comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden comprender un núcleo que está recubierto, por ejemplo, con una película no funcional o un recubrimiento de modificación de la liberación o entérico. Las cápsulas pueden tener cubiertas duras o blandas que comprenden, por ejemplo, gelatina (en forma de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina elástica blanda), almidón, carragenano y/o HPMC, opcionalmente junto con uno
o más plastificantes.
E.
Método de preparación
[01219] Como se indicó anteriormente, la dispersión sólida de la presente invención se puede preparar mediante un proceso que comprende extrusión por fusión. Por consiguiente, el producto de dispersión sólida es una mezcla solidificada procesada en estado fundido. El proceso extrusión en estado fundido comprende las etapas de preparar una masa fundida homogénea del ingrediente activo o la combinación de ingredientes activos, el polímero farmacéuticamente aceptable y los solubilizantes, y enfriar la masa fundida hasta que se solidifique. "Fusión" se refiere a una transición de un sólido a un líquido (o alternativamente de un estado sólido a uno reblandecido o cauchutoso), de manera que sea posible que un componente se mezcle homogéneamente o se integre en el otro. Típicamente, un componente se fundirá y los otros componentes se disolverán en la masa fundida, formando así una solución. De acuerdo con la presente descripción, la fusión generalmente implica calentamiento por encima del punto de reblandecimiento del polímero farmacéuticamente aceptable. La preparación de la masa fundida puede tener lugar de varias formas. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o después de la formación de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarse primero y a continuación fundirse o simultáneamente mezclarse y fundirse. Usualmente, la masa fundida se homogeniza para dispersar los ingredientes activos de manera eficiente. Además, puede ser conveniente primero fundir el polímero farmacéuticamente aceptable y a continuación mezclar y homogeneizar los ingredientes activos. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarse primero y a continuación fundirse o mezclarse y fundirse simultáneamente. Usualmente, la masa fundida se homogeniza para dispersar los ingredientes activos demanera eficiente. Además, puede ser conveniente primero fundir el polímero farmacéuticamente aceptable y a continuaciónmezclar y homogeneizar los ingredientes activos.
En una primera etapa de este proceso, al menos tres componentes se someten a temperatura elevada para proporcionar una mezcla extrudible: un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable; y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Otros componentes pueden incluirse opcionalmente en esta etapa, por ejemplo, uno o más ingredientes activos adicionales y/o uno o más excipientes adicionales, por ejemplo, un deslizante.
[01221] Los componentes se pueden mezclar juntos antes, durante o después de la fusión o reblandecimiento del portador polimérico. En una realización, los componentes se mezclan primero y a continuación se someten a temperatura elevada para formar la mezcla extrudible. En otra realización, los componentes se mezclan a temperatura elevada para formar la mezcla extrudible. En otra realización más, el portador polimérico se funde o reblandece primero, opcionalmente con el componente tensioactivo, y el compuesto de Fórmula I o la sal del mismo se añade a continuación a la masa fundida resultante. En otra realización más, el tensioactivo se agrega al polímero/masa fundida IFA. De acuerdo con todas estas realizaciones, se encontrará que es preferible mezclar completamente la masa fundida mientras se encuentra a temperatura elevada para asegurar una dispersión o disolución homogénea del ingrediente activo en la matriz parcial o completamente fundida. En una realización, el vehículo polimérico, el tensioactivo y, opcionalmente, el deslizante se mezclan primero en una pre-combinación. A continuación, se agrega el IFA yla mezcla se combina, para lograr una combinación suficientemente homogénea.
[01222] La fusión y el mezclado tienen lugar en un aparato habitual para este fin. Son particularmente adecuadas extrusoras o amasadoras. Las extrusoras adecuadas incluyen extrusoras de tornillo único, extrusoras de tornillo de engrane y extrusoras de tornillo múltiple, por ejemplo extrusoras de doble tornillo, que pueden ser co-rotativas o contrarrotativas y, opcionalmente, equipadas con discos de amasado u otros elementos de tornillo para mezclar o dispersar los componentes de la masa fundida. En algunas realizaciones preferidas, se puede usar una extrusora de un solo tornillo para la producción a pequeña (p.ej., demesa) y a gran escala (comercial) de productos extrudidos.
La temperatura elevada alcanzada durante esta parte del procedimiento puede ser adecuadamente de imagen579por ejemplo, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 180°C, de aproximadamente 100°C a aproximadamente 180°C, o de aproximadamente 90°C a aproximadamente 160°C, o de 120°C a aproximadamente 160°C. De forma ilustrativa, la temperatura en el extremo de alimentación de la extrusora se mantiene a una temperatura relativamente moderada, por ejemplo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C, o de aproximadamente 90°C a aproximadamente 100°C; en la porción media de la extrusora a una temperatura más alta, por ejemplo de aproximadamente 130°C a aproximadamente 180°C, o de aproximadamente 140°C a aproximadamente 160°C; y cerca de la matriz de extrusión a una temperatura algo más baja, por ejemplo de aproximadamente 110°C a aproximadamente 160°C, o de aproximadamente 120°C a aproximadamente 150°C. Se apreciará que las temperaturas de trabajo apropiadas están determinadas en parte por el tipo de extrusor y la configuración de los elementos dentro del extrusor utilizado. Parte de la energía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en la extrusora puede ser proporcionada por elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción y el cizallamiento del material en la extrusora también pueden conferir una cantidad sustancial de energía térmica a la mezcla y ayudar a la formación de una masa fundida homogénea de los componentes.
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Otros parámetros del procedimiento tales como la velocidad del tornillo y la velocidad de alimentación dependerán de la composición concreta y del equipo utilizado y pueden ser fácilmente optimizados por un experto en la técnica sin una excesiva experimentación.
Se puede añadir un IFA tal como un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo en forma de un polvo sólido o en solución o dispersión en un disolvente líquido adecuado tal como un alcohol o un hidrocarburo o éster alifático, o dióxido de carbono líquido. Tal disolvente se elimina, p.ej., se evapora, en la preparación dela masa fundida.
[01226] El producto extrudido que emerge de lamatriz de la extrusora es semisólido, por ejemplo, de textura pastosa
o viscosa. Antes de enfriar a temperatura ambiente, el producto extrudido puede, si se desea, conformarse en cualquier forma deseada, por ejemplo, mediante el uso de una calandria con dos rodillos contrarrotativos que tienen depresiones mutuamente coincidentes en su superficie. Típicamente, tal procedimiento da como resultado "lentejas" (comprimidos lenticulares pequeños). Si los rodillos no tienen depresiones en sus superficies, se pueden obtener películas. En una realización, el producto extrudido se alimenta directamente desde el equipo de extrusión a la calandria. Alternativamente, el producto extrudido puede moldearse en una forma deseada mediante moldeo por inyección, o simplemente cortarse en piezas, ya sea antes de la solidificación (corte en caliente) o después de la solidificación(corte en frío).
[01227] En una variante del procedimiento anterior, se puede formar una espuma si el material extrudido contiene un propelente tal como un gas, por ejemplo, dióxido de carbono o compuesto volátil, por ejemplo, un hidrocarburo de bajo peso molecular, o un compuesto que es térmicamente descomponible a un gas. El propelente se disuelve en el extrudido bajo las condiciones de presión relativamente alta dentro de la extrusora y, cuando el extrudido emerge de la matriz, la liberación repentina de presión hace que el propelente salga de la solución y se vaporice, dando como resultado la formación de una espuma.
De acuerdo con los resultados empíricos hasta la fecha, se ha observado que la fabricación y la calidad de los productos extrudidos pueden verse afectadas y mejoradas mediante la selección del polímero de la matriz y del tensioactivo, así como del porcentaje de IFA (es decir, carga de fármaco) en la mezcla de extrusión. En general, la carga máxima de fármaco en un producto extrudido homogéneo deseablemente transparente puede mejorarse mediante la selección de polímero y el tensioactivo en la mezcla de extrusión y la selección de las concentraciones del IFA, el polímero y el tensioactivo en la mezcla de extrusión. En algunas realizaciones de la invención, se usa copovidona (Kollidon VA64) o Soluplus como portador polimérico, a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 84%, o de aproximadamente 78% a 82%. En estas u otras realizaciones de la invención, el tensioactivo (p.ej., vitamina E TPGS, Tween20, Tween80, poloxámero F68NF, Span 20, Sucroester WP15, Lauroglycol FCC, SDS o PEG 400) se puede emplear a un nivel de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 12%, lo más preferiblemente de aproximadamente 6% a aproximadamente 9%. En estas o incluso otras realizaciones preferidas, el contenido de IFA en la mezcla de extrusión puede variar de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, preferiblemente de aproximadamente 5% a 20%, lo más preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%. Opcionalmente, el deslizante (por ejemplo, Aerosil) también se puede incluir en la mezcla de extrusión a un nivel de aproximadamente 0% a aproximadamente 3%, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,5% de nivel.
[01229] A este respecto, debe observarse que, en una o más realizaciones, puede ser deseable controlar la razón en % en peso de dos o más de los componentes (por ejemplo, el IFA y el tensioactivo) de la mezcla de extrusión, para, por ejemplo, optimizar la procesabilidad de la mezcla (p.ej, para optimizar las propiedades físicas de la mezcla imagen582en % en peso de, por ejemplo, el IFA respecto al tensioactivo puede variar de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 1:15, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2 (p.ej., aproximadamente 2:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente: 1,5 o aproximadamente 1:2). A este respecto, debe observarse adicionalmente que, en estas o incluso realizaciones adicionales, dos o más IFA (p.ej., dos o más compuestos que caen dentro del alcance de la Fórmula I, o alternativamente un compuesto que cae dentro del alcance de la Fórmula I y otro compuesto o ingrediente activo, tal como otro compuesto quimioterapéutico descrito en otra parte de la presente memoria) puede utilizarse en la mezcla de extrusión (siempre que, por ejemplo, los compuestos sean adecuadamente estables en las condiciones de procesamiento y exista poca o ninguna interacción entre los compuestos que conduzca a inestabilidad delos compuestos).
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[01230] A este respecto, se observará adicionalmente que la selección o elección del portador polimérico puede afectar a diversas propiedades de rendimiento del producto extrudido (o composición) resultante. Por ejemplo, en algunos casos, se ha observado que a medida que aumenta la carga de fármaco en relación con la cantidad de portador de polímero, la velocidad de liberación es más lenta. Sin embargo, también se ha observado que la velocidad de liberación puede variar, en al menos algunos casos, de un portador polimérico a otro; por ejemplo, se ha observado que la velocidad de liberación usando Soluplus fue más lenta que cuando se usaron portadores poliméricos de copovidona comparables. Los resultados empíricos hasta la fecha también sugieren que la velocidad de liberación, así como las variaciones en la misma, son al menos en algunos casos independientes del tensioactivo (p.ej., poloxámero, Tween80, Solutol, Cremophor, etc.) que se utiliza; por ejemplo, se ha observado que la cantidad de tensioactivo (p.ej., poloxámero) tiene poco o ningún impacto sobre la velocidad de liberación cuando se usa con Soluplus (solo o combinado con portador polimérico de copovidona). Sin estar sujetos a ninguna teoría concreta, generalmente se cree que esto puede deberse, al menos en parte, a que Soluplus también actúa como un agente tensioactivo. Los resultados empíricos hasta la fecha sugieren adicionalmente que las diferencias en la velocidad de liberación se producen cuando se usan mezclas de portadores poliméricos; por ejemplo, se ha observado que una mezcla de partes iguales de Soluplus y un portador polimérico de copovidona da como resultado una velocidad de liberación que es más lenta que la velocidad de liberación observada cuando se usa solo Soluplus. Además, se ha observado que a medida que la cantidad de portador de polímero de copovidona aumenta en esta mezcla, más disminuye la velocidad de liberación.
[01231] La biodisponibilidad de la dispersión sólida producida por extrusión en estado fundido puede evaluarse mediante estudios de dispersabilidad. La velocidad de liberación de IFA de los productos extrudidos puede medirse en las muestras después de dispensar los productos extrudidos en un entorno ácido (por ejemplo, HCl 0,1N) a aproximadamente la temperatura fisiológica (por ejemplo, 37°C) para simular la liberación de fármaco en el tracto gastrointestinal en seres humanos. En general, los resultados empíricos actuales hasta la fecha han demostrado que las formulaciones con mayor carga de fármaco tienen una tasa de liberación de IFA más lenta. También se observa que aunque un nivel de tensioactivo más alto conduce a una velocidad de liberación de IFA más rápida, un tensioactivo excesivo puede afectar la capacidad de fabricación de los productos extrudidos.
[01232] Una vez enfriada a temperatura ambiente, la dispersión sólida extrudida en estado fundido se puede almacenar hasta que esté lista para su uso o para su posterior procesamiento. Se ha determinado, p.ej., mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC), que los productos extrudidos fabricados mediante el procedimiento de la presente invención generalmente son sistemas monofásicos en los que el riesgo de separación de fases es despreciable incluso para duraciones de almacenamiento prolongadas. Si se desea, la dispersión sólida se puede moler o triturar para formar gránulos adecuados para rellenar cápsulas o para moldear o comprimir para formar un comprimido, con excipientes adicionales como se puede utilizar convencionalmente en tales formas de dosificación, por ejemplo, las enumeradas anteriormente.
[01233] En una realización, se puede usar un aparato de molienda (p.ej., un Quadra U5 Comil) equipado con tamices que tienen diversos tamaños de abertura (en el intervalo de 100 a 1000 μm) para moles los productos extrudidos. La distribución de los tamaños de las partículas producidas por la molienda es sustancialmente constante durante todo el proceso de molienda y no se ve significativamente afectada por el tamaño del lote (p.ej., de aproximadamente 100 g a aproximadamente 45 kg) de los productos extrudidos. El producto extrudido molido se puede mezclar adicionalmente con una carga (p.ej., fosfato dicálcico (DCP) o croscarmelosa sódica) o un lubricante (p.ej., estearilfumarato sódico). La capacidad de formación de comprimidos, caracterizada por la resistencia a la tracción en función de la presión de compactación, se puede evaluar en un simulador de prensas de comprimidos (p.ej., Presster, Metropolitan Computing Corporation). En general, las formulaciones preparadas a partir de productos extrudidos transparentes muestran típicamente una mejor capacidad de formación de comprimidos que las preparadas a partir de materiales extrudidos opacos. Adicionalmente, la adición de DCP u otras cargas y la reducción del tamaño de partícula (según lo determinado por los tamaños de abertura de tamiz de Comil), así como un aumento en el contenido de humedad en el producto extrudido molido, todos mejoran la capacidad de formación de comprimidos.
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La biodisponibilidad de los comprimidos producidos a partir de los productos extrudidos molidos se puede evaluar mediante estudios de disolución in vitro utilizando, por ejemplo, el método USP del aparato de Tipo 2. Se ha observado en realizaciones preferidas que aproximadamente de 90% a aproximadamente 100% del IFA se puede liberar de comprimidos de 50 mg en el plazo de 6 a 8 horas. Se pueden obtener resultados similares utilizando tampón de fosfato o HCl 0.01 N. En base a los resultados empíricos hasta la fecha, la velocidad de disolución parece ser independiente del tamaño de partícula de los productos extrudidos molidos antes de la compresión y el contenido de humedad en los comprimidos, y solo se reduce ligeramente mediante la adición de DCP. Esto parece apoyar un mecanismo de liberación de fármaco basado en la erosión en los comprimidos, siendo aparentemente la velocidad de disolución una función de la composición del comprimido.
F. Formas y régimen de dosificación
Los términos "administrable por vía oral", "administración por vía oral" y "administrado por vía oral" en la presente memoria se refieren a la administración a un sujeto per os (p.o.), es decir, administración en la que la composición se ingiere inmediatamente, por ejemplo con la ayuda de un volumen adecuado de agua u otro líquido potable. La "administración oral" se distingue en la presente memoria de la administración intrabucal, p.ej., administración sublingual o bucal o administración tópica a tejidos intrabucales tales como tejidos periodontales, que no implica la deglucióninmediata dela composición.
Se debe seleccionar la forma del ingrediente activo (p.ej., compuesto parental o sal), el portador o los portadores poliméricos, el tensioactivo o los tensioactivos y otros ingredientes opcionales, y se deben usar cantidades relativas de estos componentes para proporcionar una dispersión sólida o forma de dosificación que tiene una bioabsorción aceptable cuando se administra por vía oral. Dicha bioabsorción se puede evidenciar, por ejemplo, mediante el perfil farmacocinético (PK) de la dispersión sólida o la forma de dosificación, más particularmente por la Cmax o AUC, por ejemplo AUC0-24 o AUC0-∞ a una dosis concreta o en un intervalo de dosis. Ilustrativamente, la biodisponibilidad puede expresarse como un porcentaje, por ejemplo usando el parámetro F, que calcula el AUC para la administración oral de una composición de ensayo como un porcentaje de AUC para la administración intravenosa
(iv) del fármaco en un disolvente adecuado, teniendo en cuenta cualquier diferencia entre dosis oral ei.v.
[01237] La biodisponibilidad puede determinarsemediante estudios de PK en seres humanos o en cualquier especie modelo adecuada. Para los propósitos actuales, es generalmente adecuado un modelo de perro. En diversas realizaciones ilustrativas, las composiciones de la invención muestran una biodisponibilidad oral de al menos aproximadamente 15%, a al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25% o al menos aproximadamente 30%, hasta o superior a aproximadamente 50%, en un modelo de perro, cuando se administra como una dosis única de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 10 mg/kg a animales en ayunas o que no ayunen.
Las composiciones incluidas en la descripción, que incluyen composiciones descritas generalmente o con especificidad en la presente memoria, son útiles para administrar por vía oral un fármaco que es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto. Por consiguiente, un método de la invención para administrar dicho fármaco a un sujeto comprende administrar oralmente una composición como se ha descrito anteriormente.
El sujeto puede ser humano o no humano (por ejemplo, un animal de granja, zoológico, trabajo o compañía, o un animal de laboratorio usado como modelo) pero en una realización importante, el sujeto es un paciente humano que necesita el fármaco, por ejemplo para tratar una enfermedad caracterizada por la disfunción apoptótica y/o la expresión en exceso de una proteína de la familia Bcl-2 antiapoptótica. Un sujeto humano puede ser hombre o mujer y de cualquier edad. El paciente es típicamente un adulto, pero un método de la invención puede ser útil para tratar un cáncer infantil, tal como leucemia, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, en un paciente pediátrico.
[01240] La composición se administra normalmente en una cantidad que proporciona una dosis diaria terapéuticamente efectiva del fármaco. El término "dosis diaria" en la presente memoria significa la cantidad de fármaco administrada por día, independientemente de la frecuencia de administración. Por ejemplo, si el sujeto recibe una dosis unitaria de 150 mg dos veces al día, la dosis diaria es de 300 mg. Se entenderá que el uso del término "dosis diaria" no implica que la cantidad de dosificación especificada se administre necesariamente una vez al día. Sin embargo, en una realización concreta, la frecuencia de dosificación es una vez al día (q.d.), y la dosis diaria y la dosis unitaria sonlo mismo en esta realización.
[01241] Lo que constituye una dosis terapéuticamente eficaz depende del compuesto concreto, el sujeto (incluida la especie y el peso corporal del sujeto), la enfermedad (p.ej., el tipo concreto de cáncer) que se vaya a tratar, el estadio y/o la gravedad de la enfermedad, la tolerancia del sujeto individual al compuesto, si el compuesto se administra en monoterapia o combinado con uno o más fármacos diferentes, p.ej., otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer y otros factores. Por lo tanto, la dosis diaria puede variar dentro de amplios márgenes, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 mg. Pueden ser apropiadas dosis diarias mayores o menores en situaciones específicas. Se entenderá que la enumeración en la presente memoria de una dosis "terapéuticamente eficaz" en la presente memoria no requiere necesariamente que el fármaco sea terapéuticamente eficaz si solo se administra una única dosis de este tipo; típicamente, la eficacia terapéutica depende de que la composición se administre repetidamente de acuerdo con un régimen que implica frecuencia y duración de administración apropiadas. Es muy preferible que, aunque la dosis diaria seleccionada sea suficiente para proporcionar un beneficio en términos de tratamiento del cáncer, no sea suficiente para provocar un efecto secundario adverso hasta un grado inaceptable o intolerable. El médico con experiencia normal puede seleccionar una dosis terapéuticamente eficaz adecuada sin una experimentación excesiva basándose en la descripción de la presente memoria y en la técnica citada en la presente memoria, teniendo en cuenta factores tales como los mencionados anteriormente. El médico puede, por ejemplo, comenzar el curso de la terapia en un paciente con cáncer con una dosis diaria relativamente baja y valorar la dosis ascendentemente a lo largo de períodos de días o semanas, para reducir el riesgo de efectos adversos.
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[01242] De forma ilustrativa, las dosis adecuadas de un compuesto de Fórmula I generalmente son de aproximadamente 25 a aproximadamente 1.000 mg/día, más típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/día o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día, por ejemplo aproximadamente 50, aproximadamente. 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg/día, administrado en un intervalo de dosificación promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días, por ejemplo de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 3 días, o de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 2 días. En la mayoría de los casos, es adecuado un régimen de administración de una vez al día (q.d.).
[01243] Un "intervalo de dosificación promedio" en la presente memoria se define como un lapso de tiempo, por ejemplo un día o una semana, dividido por el número de dosis unitarias administradas durante ese lapso de tiempo. Por ejemplo, cuando se administra un medicamento tres veces al día, alrededor de las 8 a.m., alrededor del mediodía y alrededor de las 6 p.m., el intervalo de dosificación promedio es de 8 horas (un lapso de tiempo de 24 horas dividido por 3). Si el fármaco se formula como una forma de dosificación discreta tal como un comprimido o cápsula, una pluralidad (por ejemplo, de 2 a aproximadamente 10) de formas de dosificación administradas de una vez se considera una dosis unitaria con el fin de definir el intervalo de dosificaciónmedio.
[01244] Cuando la composición está en forma de una cápsula, se pueden ingerir enteras de una a una pequeña pluralidad de cápsulas, típicamente con la ayuda de agua u otro líquido ingerible para ayudar al proceso de ingestión. Los materiales de cubierta de la cápsula adecuados incluyen, sin limitación, gelatina (en forma de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina elástica blanda), almidón, carragenano y HPMC.
[01245] La administración puede ser con o sin alimentos, es decir, en condiciones de no ayuno o de ayuno. En general, se prefiere administrar las presentes composiciones a un paciente que no está en ayunas.
G. Monoterapias y terapias combinadas
Las composiciones de la invención son adecuadas para su uso en monoterapia o en terapia combinada, por ejemplo con otros agentes quimioterapéuticos o con radiación ionizante. Una ventaja particular de la presente invención es que permite la administración oral una vez al día, un régimen que es conveniente para el paciente que está recibiendo tratamiento con otros fármacos administrados por vía oral en un régimen de una vez al día. La administración oral se logra fácilmente por el mismo paciente o por un cuidador en el hogar del paciente; también es una vía de administración conveniente para los pacientes en un hospital o en un entorno de atención residencial.
Las terapias combinadas incluyen ilustrativamente la administración de una composición de la presente invención concomitantemente con uno o más de bortezomib, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fludarabina, irinotecán, paclitaxel, rapamicina, rituximab, vincristina. y similares, por ejemplo con una politerapia como CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona), RCVP (rituximab + ciclofosfamida + vincristina + prednisona), R-CHOP (rituximab + CHOP) o DA-EPOCH-R (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab con ajuste de dosis).
Una composición de la invención se puede administrar en terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de aurora quinasa, otros agentes inductores de apoptosis (por ejemplo, inhibidores de Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de una vía de receptor de muerte, inhibidores de Bcr-Abl quinasa, anticuerpos BiTE (activadores de células T bi-específicos), productos conjugados de anticuerpo-fármaco, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK), inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), proteínas de unión de dominio variable dual (DVD), inhibidores dereceptores del receptor 2 del factor decrecimiento epidérmico humano (ErbB2 o HER/2neu), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de histona deacetilasa (HDAC), terapias hormonales, compuestos inmunológicos, inhibidores de proteínas de apoptosis (IAP), antibióticos intercalantes, inhibidores de quinasas, inhibidores de cinesina, inhibidores de JAK2, inhibidores de diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), microARN, inhibidores de quinasas reguladas por señales extracelulares activadas por mitógenos (MEK), proteínas de unión multivalente, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapéuticos de platino, inhibidores de quinasa de tipo polo (Plk), Inhibidores de fosfoinosítido 3 quinasa (PI3K), inhibidores de proteasoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de receptores de tirosina quinasa, retinoides, deltoides, alcaloides de plantas, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNip), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquitinaligasa y similares.
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[01249] Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen las células T para atacar las células cancerosas uniendo simultáneamente las dos células. La célula T a continuación ataca la célula cancerosa diana. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen, pero sin limitación, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teoría, uno delosmecanismosmediante el cual las células T provocan la apoptosis de la célula cancerosa diana es la exocitosis de los componentes del gránulo citolítico, que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, se ha demostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de la apoptosis por perforina y granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría potenciar los efectos citotóxicos provocados por las células T cuando se dirigen a las células cancerosas (Sutton y otros (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
Los ARNip son moléculas que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos modificados químicamente. Las modificaciones no eliminan la actividad celular, sino que confieren mayor estabilidad y/o incremento de la potencia celular. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, ribonucleótidos con 2'-metoxietilo, combinaciones de los mismos y similares. El ARNip puede tener diferentes longitudes (por ejemplo, 10-200 pb) y estructuras (por ejemplo, horquillas, hebras simples/dobles, abultamientos, muescas/huecos, emparejamientos erróneos) y se procesan en células para proporcionar silenciamiento génico activo. Un ARNip de doble hebra (ARNdh) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada cadena (extremos romos) o extremos asimétricos (salientes). El saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la cadena efectora y/o antisentido, así como en los extremos 5' y/o 3' de una hebra. Por ejemplo, se ha demostrado que los ARNip que se dirigen a Mcl-1 potencian la actividad de ABT-263 o ABT-737 en diversaslíneas de células tumorales (Tse y col., (2008) Cancer Res. 68: 3421-3428 y sus referencias).
[01251] Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Las proteínas de unión multivalente están diseñadas para tener los tres o más sitios de unión a antígeno y generalmente no son anticuerpos de origen natural. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unir dos o más dianas relacionadas o no relacionadas. Las proteínas de unión de dominio variable dual (DVD) son proteínas de unión a proteínas tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Tales DVD pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unirse a un antígeno)
o multiespecíficas (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión a DVD que comprenden dos polipéptidos de DVD de cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de cadena ligera se denominan Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido de DVD de cadena pesada, un polipéptido de DVD de cadena ligera y dos sitios de unión a antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR implicadas en la unión al antígeno por sitio de unión a antígeno.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalina, busulfano, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucilo, Cloretazina™ (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, trofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor tirosina quinasa específicos del endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulínico (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 de la matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de la matriz (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores del receptor de tirosina quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen Alimta ™ (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, Xeloda™ (capecitabina), carmofur, Leustat™ (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-D-ribofuranosilimidazol-4carboxamida), enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o combinado con leucovorina, Gemzar™ (gemcitabina), hidroxiurea, Alkeran™ (melfalán), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, S-1, triapina, trimetrexato, TS-1, tiazofurina, tegafur, vidarabina, UFT y similares.
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[01255] Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de aurora quinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de quinasa específicos de aurora A, inhibidores de quinasa específicos de aurora B, pan-inhibidores de aurora quinasa y similares.
Los inhibidores de la proteína de la familia Bcl-2 distintos de los compuestos de Fórmula I en la presente memoria incluyen AT-101 ((-)gosipol), oligonucleótido antisentido dirigido a Bcl-2Genasense™ (G3139 u oblimersen), IPI-194, IPI-565, ABT-737, ABT-263, GX-070(obatoclax) y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl quinasa incluyen dasatinib (BMS-354825), Gleevec™ (imatinib) y similares.
[01259] Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib(CYC-202 o R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
[01260] Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, Arcoxia™ (etoricoxib), Bextra™ (valdecoxib), BMS-347070, Celebrex™ (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, Deramaxx™ (deracoxib) , JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirrol, MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S2474, T-614, Vioxx™ (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna EGF, EMD-7200, Erbitux ™ (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, Iressa ™ (gefitinib), Tarceva ™ (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, Tykerb ™ (lapatinib) y similares.
[01262] Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724714, CI-1033 (canertinib), Herceptin™ (trastuzumab), Tykerb™ (lapatinib), Omnitarg™ (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafamib), GW -282974, EKB-569, PI166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido suberoilanilido hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
[01264] Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, Mycograb™ (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 y similares.
Los inhibidores de las proteínas de la apoptosis incluyen HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los productos conjugados de anticuerpo-fármaco incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A , SGN-35, SGN-75 y similares.
Los activadores de la vía del receptor de la muerte incluyen TRAIL y anticuerpos u otros agentes que se dirigen a TRAIL o receptores de muerte (p.ej., DR4 y DR5) tales como apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, trastuzumab y similares.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD-4877 y ARRY-520, inhibidores de CENPE tales como GSK-923295A y similares.
[01269] Los inhibidores de JAK2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019, INCB-018424 y similares.
[01270] Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen inhibidores de TORC1/TORC2 competitivos de AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, ATP, incluyendo PI-103, PP242, PP30 y Torin 1, y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen Amigesic™ (salsalato), Dolobid™ (diflunisal), Motrin™ (ibuprofeno), Orudis™ (ketoprofeno), Relafen™ (nabumetona), Feldene™ (piroxicam), crema de ibuprofeno, Aleve™ y Naprosyn™ (naproxeno), Voltaren™ (diclofenaco), Indocin™ (indometacina), Clinoril™ (sulindaco), Tolectin™ imagen594(tolmetina), Lodine™ (etodolaco), Toradol™ (ketorolaco), Daypro™ (oxaprozina) y similares.
[01273] Los inhibidores de PDGFR incluyen CP-673451, CP-868596 y similares.
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Los agentes quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, Eloxatin™ (oxaliplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Paraplatin™ (carboplatino), picoplatino, satraplatino y similares.
[01275] Los inhibidores de quinasatipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositido-3 quinasa incluyen wortmanina, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 ysimilares.
[01277] Los análogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen Avastin™ (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, Angiozyme™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) y Chiron (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736 ), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™ (pegaptanib), Nexavar™ (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW786034), vatalanib (PTK-787 o ZK-222584), Sutent™ (sunitinib o SU-11248), trampa de VEGF, Zactima™ (vandetanib o ZD-6474) y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalantes tales como aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, annamicina, Adriamycin™ (doxorrubicina), Blenoxane™ (bleomicina), daunorrubicina, Caelyx™ y Myocet™ (doxorrubicina liposomal), elsamitrucina, epirrubicina, glarubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalámero, estreptozocina, Valstar™ (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecán, BN-80915, Camptosar™ (hidrocloruro de irinotecán), camptotecina, Cardioxane™ (dexrazoxano), diflomotecán, edotecarin, Ellence™ y Pharmorubicin™ (epirrubicina), etopósido, exatecán, 10-hidroxicamptotecina, gimatecán, lurtotecán, mitoxantrona, orathecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, topotecán y similares.
Los anticuerpos incluyen Avastin™ (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT-1/B, denosumab, Erbitux™ (cetuximab), Humax-CD4™ (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, Panorex™ (edrecolomab) , Rencarex™ (WX G250), Rituxan™ (rituximab), ticilimumab, trastuzumab, anticuerpos CD20 tipos I y II y similares.
[01282] Las terapias hormonales incluyen Arimidex™ (anastrozol), Aromasin™ (exemestano), arzoxifeno, Casodex™ (bicalutamida), Cetrotide™ (cetrorelix), degarelix, deslorelina, Desopan™ (trilostano), dexametasona, Drogenil™ (flutamida), Evista™ (raloxifeno), Afema™ (fadrozol), Fareston™ (toremifeno), Faslodex™ (fulvestrant), Femara™ (letrozol), formestano, glucocorticoides, Hectorol™ (doxercalciferol), Renagel™ (carbonato de sevelámero), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, Megace™ (megestrol), Mifeprex™ (mifepristona), Nilandron™ (nilutamida), tamoxifeno, incluyendo Nolvadex™ (citrato de tamoxifeno), Plenaxis™ (abarelix), prednisona, Propecia™ (finasterida), rilostano, Suprefact™ (buserelina), hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) incluyendo Trelstar™ (triptorelina), histrelina incluyendo Vantas™ (implante de histrelina), Modrastane™ (trilostano), Zoladex™ (goserelina) y similares.
Los deltoides y los retinoides incluyen seocalcitol (EB1089 o CB1093), lexacalcitol (KH1060), fenretinida, Panretin™ (alitretinoína), tretinoína incluyendo Atragen™ (tretinoína liposómica), Targretin™ (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
[01284] Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
[01285] Los alcaloides de plantasincluyen vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
[01286] Los inhibidores de proteasoma incluyen Velcade™ (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
[01287] Los ejemplos de compuestos inmunológicos incluyen interferones y otros agentes potenciadores del sistema inmunológico. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la, Actimmune™ (interferón gamma-lb), interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen Alfaferone (IFN-α), BAM-002 (glutatión oxidado), Beromun™ (tasonermina), Bexxar™ (tositumomab), Campath™ (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno linfocítico citotóxico 4), dacarbazina, denileukina, epratuzumab, Granocyte™ (lenograstim), lentinano, interferón alfa leucocitario, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna del melanoma, mitumomab, molgramostim, Mylotarg™ (gemtuzumab ozogamicina), Neupogen™ (filgrastim), OncoVAC-CL, Ovarex™ (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGl), Provenge™ (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofirano, teceleuquina, Theracys™ (BCG o Bacilo Calmette-Guerin), ubenimex, Virulizin™ (compuesto inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Sustancia Específica de Maruyama o SSM), WF-10 (tetraclorodecaóxido o TCDO), Proleukin™ (aldesleuquina), Zadaxin™ (timalfasina), Zenapax™ (daclizumab), Zevalin™ (90Y-ibritumomab tiuxetan) y similares.
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[01288] Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de tejido para inducirlos a tener actividad antitumoral, e incluyen crestina, lentinano, sizofirano, picibanilo, PF -3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (arabinósido de citosina, ara C o arabinósido C), doxifluridina, Fludara™ (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, Gemzar™ (gemcitabina), Tomudex™ (raltitrexed), triacetiluridina, Troxatyl™ (troxacitabina) y similares.
[01290] Los análogos de purina incluyen Lanvis™ (tioguanina), Purinethol™(mercaptopurina) y similares.
[01291] Los agentes antimitóticosincluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)4-metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS-247550), paclitaxel, Taxotere™ (docetaxel), larotaxel (PNU-100940, RPR-109881 o XRP-9881), patupilona, vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
[01292] Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2 tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Las composiciones de esta invención también se pueden usar como radiosensibilizadores quemejoran la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen, entre otros, radioterapia de haz externo (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente sellada, radioterapia defuente no sellada y similares.
[01294] Adicional o alternativamente, una composición de la presente invención se puede administrar en terapia combinada con uno o más agentes antitumorales o quimioterapéuticos seleccionados entre Abraxane™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), Advexin™ (vacuna de Ad5CMV)-p53 o contusugene ladenovec), Altocor™ o Mevacor™ (lovastatina), Ampligen ™ (poli(I)-poli(C12U), un ARN sintético), Aptosyn™ (exisulind), Aredia™ (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), Avage™ (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combretastatina), BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), Canvaxin™ (vacuna del melanoma), CeaVac™ (vacuna contra el cáncer), Celeuk™ (celmoleucina), histamina, incluido Ceplene™ (dihidrocloruro de histamina), Cervarix™ (vacuna del virus del papiloma humano (VPH) adsorbido en coadyuvante AS04),CHOP (Cytoxan™ (ciclofosfamida) + Adriamycin™ (doxorrubicina) + Oncovin™ (vincristina) + prednisona), combretastatina A4P, Cypat™ (ciproterona), DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de la toxina diftérica fusionada a través de un conector His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano), dacarbazina, dactinomicina, Dimericine™ (loción de liposoma T4N5), ácido 5,6dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecán), eniluracilo (etiniluracilo), escualamina, incluyendo Evizon™ (lactato de escualamina), enzastaurina, EPO-906 (epotilona B), Gardasil™ (vacuna recombinante del virus del papiloma humano tetravalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), Gastrimmune™, Genasense™ (oblimersen), GMK (vacuna conjugada con gangliósidos), GVAX™ (vacuna contra el cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredequina besudotox), exotoxina IL-13-pseudomonas, interferón-a, interferón-γ, Junovan™ y Mepact™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), Neovastat™ (AE-941), Neutrexin™ (glucuronato de trimetrexato), Nipent™ (pentostatina), Onconase™ (ranpirnasa, una enzima ribonucleasa), Oncophage™ (vitespen, tratamiento de la vacuna contra el melanoma), OncoVAX™ (vacuna de IL2), Orathecin™ (rubitecan), Osidem™ (fármaco celular basado en anticuerpos), Ovarex™ MAb (anticuerpo monoclonal murino), nanopartículas de paclitaxel estabilizada con albúmina, paclitaxel, Pandimex™ (saponinas de agliconas de ginseng que comprenden 20(S)-protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)-protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, Panvac™-VF (vacuna contra el cáncer en investigación), pegaspargasa, peginterferón alfa (PEG interferón A), fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, Removab™ (catumaxomab), Revlimid™ (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), Somatuline™ LA (lanreotida), Soriatane™ (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), Targretin™ (bexaroteno), Taxoprexin™ (ácido docosahexaenoico (DHA) + paclitaxel), Telcyta™ (canfosfamida, TLK-286), Temodar™ (temozolomida), tesmilifeno, tetrandrina, talidomida, Theratope™ (vacuna de STN-KLH), Thymitaq™ (dihidrocloruro de nolatrexed), TNFerade™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen del factor de necrosis tumoral-α), Tracleer™ o Zavesca™ (bosentano), TransMID-107R™ (KSB-311, toxinas de la difteria), tretinoína (retina A), Trisenox™ (trióxido de arsénico), Ukrain™ (derivado de alcaloides de la planta celidonia mayor), Virulizin™, Vitaxin™ (anticuerpo anti-avP3), Xcytrin™ (motexafin gadolinio), Xinlay™ (atrasentano), Xyotax™ (paclitaxel poliglumex), Yondelis™ (trabectedina), ZD-6126 (N-acetilcolinol-O-fosfato), Zinecard™ (dexrazoxano), ácido zoledrónico, zorubicina y similares.
[01295] Una composición de la invención se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto imagen598antiapoptótica, proteína Bcl-XL antiapoptótica y proteína Bcl-w antiapoptótica.
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[01296] En otra realización, una composición de la invenciónse puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite para tratar una enfermedad de crecimiento celular anormal y/o apoptosis desregulada.
Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer demama, cáncer deútero, carcinoma delas trompas deFalopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de hueso, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o de conductos biliares), tumor primario o secundario del sistema nervioso central, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de células T o células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de riñón y/o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkiniano, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de los mismos
[01298] Una composición de la invención se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite para tratar cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, aguda leucemia linfocítica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen de células T o de células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas , cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célulaspequeñas o cáncer de bazo.
[01299] La composición se puede administrar en monoterapia o en terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
[01300] Por ejemplo, un método no de la invención reivindicada para tratar el mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer demama, cáncer deútero, carcinoma detrompas deFalopio, carcinoma deendometrio, carcinoma decuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, cáncer de hueso, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o de conductos biliares), tumor primario o secundario del sistema nervioso central, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de células T o células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de riñón y/o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkiniano, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de los mismos en un sujeto comprende administrar al sujeto cantidades terapéuticamente eficaces de (a) una composición de la invención y (b) uno omás de etopósido, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib.
[01301] Una composición de la invención se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite en terapia combinada con etopósido, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib en una cantidad terapéuticamente eficaz, para el tratamiento de una tumor maligno linfoide tal comolinfoma de células B o linfoma no Hodgkiniano.
[01302] Una composición de la invención se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite en monoterapia o en terapia combinada con etopósido, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib en una cantidad terapéuticamente eficaz, para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica o la leucemia linfocítica aguda.
La presente invención también proporciona un método para mantener en el torrente sanguíneo de un paciente con imagen601farmacéuticamente aceptable del mismo en forma esencialmente no cristalina en una matriz que comprende un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de dosificación equivalente de compuesto original de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día, en un intervalo de dosificación promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días.
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[01304] Lo que constituye una concentración plasmática terapéuticamente efectiva depende, entre otros, del compuesto concreto de Fórmula I, el cáncer concreto presente en el paciente, el estadio, la gravedad y la agresividad del cáncer, y el resultado buscado (p.ej., estabilización, reducción del crecimiento del tumo, contracción del tumor, riesgo reducido de metástasis, etc.). Es muy preferible que, aunque la concentración en plasma sea suficiente para proporcionar beneficios en términos de tratamiento del cáncer, no debería ser suficiente provocar un efecto secundario adverso hasta un grado inaceptable o intolerable.
[01305] Una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite para tratar un trastorno inmunitario o autoinmunitario. Tales trastornos incluyen el síndrome de la enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmunitario, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, trombocitopenia, enfermedades inmunizarías agudas y crónicas asociadas con el trasplante de órganos, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluidaosteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriásica y artritis reactiva), enfermedad bulosa autoinmunitaria, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmunitaria aguda asociada con el trasplante de órganos, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriásica y artritis reactiva), enfermedad bulosa autoinmunitaria, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmunitaria aguda asociada con trasplante de órganos, acrocianosis adquirida, procesos parasitarios o infecciosos agudos y crónicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectópicos aéreos, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (aguda), complejo de demencia de SIDA, cirrosis alcohólica, lesión hepática inducida por alcohol, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica de contacto, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjertos, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, degeneración de células del cuerno anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpos, síndromeantifosfolípido, reacciones dehipersensibilidad anti-receptores, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriosclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación auricular (sostenida o paroxística), flutter auricular, bloqueo atrioventricular, hipotiroidismo autoinmunitario atrófico, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo 1 (hepatitis autoinmunitaria clásica o lupoide), hipoglucemia autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, linfoma de células B, rechazo de injerto óseo, rechazo de trasplante de médula ósea (TMO), bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardíacos, cardiomiopatía, respuesta de inflamación de bypass cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartílago, degeneraciones corticales cerebelosas, trastornos cerebelosos, taquicardia auricular caótica o multifocal, trastornos asociados con quimioterapia, clamidia, coleostasis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmunitaria crónica asociada con el trasplante de órganos, neumonía eosinofílica crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis mucocutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), intoxicación por salicilato crónica, inmunodeficiencia común variada colorrectal (hipogammaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedades del tejido conjuntivo, dermatitis de contacto, anemia hemolítica positiva para Coombs, cor pulmonale, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinumitaria criptogénica, alveolitis fibrosante criptogénica, sepsis con cultivo negativo, fibrosis quística, trastornos asociados a la terapia con citoquinas, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorrágica del dengue, dermatitis, dermatitis esclerodermia, afecciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arteriosclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios basales, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en la edad madura, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, hepatitis inducida por fármacos, trastornos del movimiento inducidos por fármacos inducidos por fármacos que bloquean los receptores de dopamina del SNC, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por el virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelosos, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedrich, trastornos arteriales periféricos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsis fúngica, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de células gigantes, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoinmunitario goitroso (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, sepsis gram-negativa, sepsis gram-positiva, granulomas debidos a organismos intracelulares, infección por leucemia de células pilosas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de estreptococos del grupo B (GBS), enfermedad de Graves, enfermedad pulmonar asociada a hemosiderosis, trasplante de corazón, hemocromatosis, neoplasias hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombolítica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, infección por VIH/neuropatía por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hipercinéticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocinéticos, evaluación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, enfermedad de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrásica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus insulinodependiente, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, lesión por isquémica-reperfusión, accidente cerebrovascular isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de riñón, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticospinal, enfermedad de IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfedema, enfermedad pulmonar infiltrante linfocítica, malaria, infertilidad masculina idiopática
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o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscópica de los riñones, cefaleamigrañosa, trastornomultisistémicomitocondrial, enfermedadmixta del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad mixta del tejido conectivo, gammapatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel, Dejerine-Thomas. Shy-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad de Royal Free, miastenia gravis, vasculitis microscópica de los riñones, mycobacterium avium intracellulare, mycobacterium tuberculosis, síndrome mielodisplásico, infarto de miocardio, trastornos isquémicos miocárdicos, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas I, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos arteriales oclusivos, rechazo del trasplante de órganos, orquitis/epididimitis, orquitis/procedimientos de reversión de vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, insuficiencia ovárica, rechazo de trasplante de páncreas, enfermedades parasitarias, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliaceo, penfigoide, rinitis perenne, enfermedad pericárdica, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveítis facogénica, neumonía por pneumocystis carinii, neumonía, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y síndrome de cambios cutáneos) síndrome post-perfusión, síndrome post-bombeo, síndrome de cardiotomía post-IAM, insuficiencia pulmonar intersticial postinfectiva, insuficiencia ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, artropatía psoriásica, hipertensión pulmonar secundaria a la enfermedad del tejido conjuntivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial postinflamatoria, fibrosis por radiación, radioterapia, fenómeno de Raynaud y enfermedad de Raynoud, enfermedad de Refsum, taquicardia regular de QRS estrecho, enfermedad de Reiter, enfermedad renal NOS, hipertensión renovascular, lesión por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial asociada con la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, esclerodermia, corea senil, demencia senil de tipo de cuerpo de Lewy, síndrome de sepsis, choque séptico, artropatías seronegativas, choque, anemia de células falciformes, enfermedad pulmonar asociada a la enfermedad de Sjögren, síndrome de Sjögren, rechazo de aloinjertos cutáneos, síndrome de cambios cutáneos, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelares, espondiloartropatía, deficiencia poliglandular esporádica tipo I, deficiencia poliglandular esporádica tipo II, enfermedad de Still, miositis estreptocócica, accidente cerebrovascular, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmía simpática, síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil de aparición sistémica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar intersticial asociada a lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica, LLA de células T o FAB, enfermedad de Takayasu/arteritis, telangiectasia, enfermedades mediadas tipo Th2 y tipo Th1, tromboangiitis obliterans, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmunitaria de tipo 2 (hepatitis con anticuerpo anti-LKM), resistencia a la insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad tipo III, hipersensibilidad tipo IV, artropatía colítica ulcerosa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveítis, enfermedades de las válvulas cardíacas, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vasculítica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, enfermedad hepática aguda con vitíligo, infecciones virales y fúngicas, encefalitis viral/meningitis aséptica, síndrome hemofagocítico asociado a virus, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakof, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjertos de cualquier órgano otejido, artropatía asociada a yersinia y salmonella y similares.
Ejemplos
[01306] Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitan esta descripción de ninguna manera. Por ejemplo, se apreciará que las composiciones o formulaciones a escala de laboratorio, o mezclas de extrusión, a las imagen606proporcionados sin apartarse del alcance pretendido dela presente solicitud.
imagen607
imagen608
Los ingredientes de marcas comerciales utilizados en los ejemplos, que pueden sustituirse por ingredientes comparables de otros proveedores, incluyen Tween™ 80 de Uniqema (tensioactivo de polisorbato 80) y Soluplus™ de BASF (copolímero deinjerto de polietilenglicol, polivinilcaprolactama y poli(acetato de vinilo).
[01308] En los ejemplos, el "IFA" (ingrediente farmacéutico activo) puede ser cualquier compuesto de Fórmula I, añadido en forma de compuesto parental esencialmente anhidra (es decir, no sal). Los siguientes compuestos se contemplanmás específicamente para laformulación de acuerdo con los ejemplos:
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}-sulfonil)benzamida -Compuesto 89; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamida -Compuesto 91; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 5; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 9; cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 29; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 34; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 37; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 277; N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 61; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 378; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 149; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 337; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 338; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 311; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 118; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 134; N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 253; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 108; y 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 234.
Ejemplo 1: Extrusión en estado fundido
[01309] Con referencia ahora a la Fig. 1, una realización de un procedimiento que incluye extrusión en estado fundido útil para formar un producto de dispersión sólida se muestra en 100. Una etapa de granulación 105 incluye combinar uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables, uno o más tensioactivos y uno o más de otros ingredientes opcionales y transformar estos componentes en una forma granular. Por ejemplo, se puede proporcionar un polímero farmacéuticamente aceptable en una forma de partida, tal como pélets, que a continuación se trituran y se mezclan con un tensioactivo. Se pueden incluir otros ingredientes, tales como un agente antiaglomerante o emulsionante, en la etapa de granulación 105.
El polímero o los polímeros granulados, el tensioactivo o los tensioactivos y el ingrediente o los ingredientes opcionales semezclan/tamizan a continuación en 115 con la adición del IFA 120. Por ejemplo, una vez que el IFA se combina adecuadamente con el polímero o los polímeros granulados, el tensioactivo o los tensioactivos y el ingrediente o los ingredientes opcionales para formar una mezcla esencialmente uniforme, la mezcla puede tamizarse adicionalmente para seleccionar un tamaño uniforme.
En este punto, la mezcla combinada y tamizada puede procesarse mediante una etapa de extrusión y calandrado 125 donde la mezcla se somete a presión y/o calor adecuados para fundir al menos una porción de la mezcla. Por ejemplo, se puede usar una extrusora tipo tornillo en esta etapa. Las extrusoras de tipo tornillo adecuadas incluyen una extrusora de dobletornillo Leistritz Micro 18 o Micro 27.
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5 [01312] Después de la extrusión, la mezcla o producto extrudido puede someterse a calandrado presionando con un rodillo o una serie de rodillos. Es decir, como se muestra en 125, la mezcla de la etapa de mezclado/tamizado 115 es extrudida primero y a continuación calandrada. El calandrado puede incluir someter el producto extrudido a un rodillo que tiene una o más cavidades que presionan el producto extrudido en forma de lenteja u otra forma. Opcionalmente, el producto extrudido no es calandrado en 125 (no mostrado) pero puede continuar a través del
10 restodelprocedimientoilustradoenlaFig.1.
El material extrudido y calandrado se enfría y se deja volver a una fase sustancialmente sólida antes de ser molido, como se muestra en 130, donde el sólido se tritura, pulveriza o rompe en partículas más pequeñas. El material molido a continuación semezcla y/o tamiza 135 después dela adición de uno o másingredientes 140 opcionales.
15 Una etapa de compresión 145 fuerza al material mezclado y/o tamizado a la forma final deseada, tal como un comprimido que proporciona una dosificación concreta de el IFA. Finalmente, se puede aplicar un recubrimiento al material comprimido como se muestra en 150. El recubrimiento, como un recubrimiento de polímero, puede hacer que el material comprimido sea más suave y fácil de ingerir, puede controlar la velocidad de liberación del IFA,
20 puede hacer que el material sea más resistente al medio ambiente (prolongando la vida útil), y/o puede mejorar la apariencia del comprimido.
En una realización alternativa, en lugar de introducir el tensioactivo en la composición como parte de la etapa de granulación 105, puede usarse un sistema de dosificación de líquido (no mostrado) para dosificar un tensioactivo
25 líquido (por ejemplo, Tween80) en la composición a una punto diferente en el procedimiento. Por ejemplo, en una realización alternativa, un tensioactivo líquido puede dosificarse usando un sistema de dosificación de líquido a la composición durante la etapa de extrusión, 125.
Ejemplo 2: Comprimidos formados por medio de un procedimiento que incluye extrusión en estado fundido
30 [01316] Los siguientes componentes (en% en peso) se combinan y extruyen en estado fundido para formar un producto extrudido:
12% de IFA;
35 80% de copovidona 60/40; 7% de Tween™ 80; y 1% de dióxido de silicio coloidal.
En particular, estos componentes se pueden procesar como se muestra en la Fig. 1 mediante granulación 105,
40 combinación y/o tamizado 115, extrusión y calandrado 125. La copovidona, Tween™ 80 y dióxido de silicio coloidal se pueden proporcionar a 110°C en el la etapa de granulación 105 y el IFA se pueden proporcionar en 120 en la etapa de combinación/tamizado 115.
[01318] La etapa de extrusión/calandrado 125 se realiza usando una extrusora de tipo tornillo donde los parámetros 45 delprocedimientodeextrusiónincluyen:
Temperatura:
bloque calefactor 1 95°C
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bloques calefactores 2-5 155°C
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bloque calefactor 6 (troquel) 140°C
Velocidad del tornillo:
imagen614 150 rpm
Tasa de alimentación:
imagen615 1,5 kg/h
Vacío:
imagen616 200 mbar
[01319] El producto extrudido resultante se puede procesar como se muestra en la Fig. 1 mediante molienda 130, combinación/tamizado 135, compresión 145 y recubrimiento 150. El producto extrudido se combina adicionalmente 50 con los siguientes ingredientes (proporcionados en 140 como para la Fig. 1) para proporcionar la siguiente formulación de comprimido:
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Ejemplo 3: Dispersión sólida preparada mediante extrusión en estado fundido
Los siguientes componentes (en% en peso) se combinan y extruyen en estado fundido para formar un producto 5 extrudido, mediante un procedimiento como se describe en el Ejemplo 2:
10% de IFA; 82% de copovidona 60/40; 7% de TPGS;
10 1%) de dióxido de silicio coloidal.
[01321] El producto extrudido resultante se puede procesar como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 4: Dispersión sólida preparada por extrusión en estado fundido 15 Los siguientes componentes (en% en peso) se combinan y extruyen en estado fundido para formar un producto extrudido, mediante un procedimiento como se describe en el Ejemplo 2:
12% de IFA; 78% de copovidona 60/40;
20 7% de TPGS; 2% de laurato de propilenglicol; y 1% de dióxido de silicio coloidal.
[01323] El producto extrudido resultante puede procesarse acontinuación como se describe en el Ejemplo 2. 25 Ejemplo 5: Dispersión sólida preparada por extrusión en estado fundido
Los siguientes componentes (en % en peso) se combinan y extruyen en estado fundido para formar un producto extrudido, mediante un procedimiento como se describe en el Ejemplo 2:
30 12% de IFA; 80% de Soluplus™; 7% de poloxámero; y 1% de dióxido de silicio coloidal.
35 [01325] El producto extrudido resultante se puede procesar como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 6. Estudio de viabilidad de extrusión en estado fundido
40 Se realizaron experimentos de viabilidad para evaluar la influencia de diferentes excipientes en productos extrudidos con fármaco amorfo incorporado. En estos experimentos, las formulaciones incluían copovidona (Kollidon VA 64, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo) como el polímero matriz, el compuesto 5 como el ingrediente farmacéutico activo (IFA) y una variedad de tensioactivos/plastificantes.
45 Se prepararon lotes en los tamaños de 10 g a 30 g. El tensioactivo/plastificante y el polímero matriz se mezclaron previamente usando un molino de laboratorio (p.ej., un molino de laboratorio IKA A10 básico o Rotor GT95). La mezcla pre-combinada se dejó en reposo durante 4 -48 horas antes de mezclar el compuesto 5 en la mezcla precombinada. La mezcla completa se extruyó con una extrusora de tornillo único de pequeña escala (p.ej., una extrusora MicroCompounder Haake MiniLab). La siguiente Tabla 1 muestra el aspecto del producto extrudido como
50 unafuncióndelatemperaturadeextrusiónydeltensioactivo/plastificante.
55 transparentes, mientras que la temperatura de extrusión hasta 160°C condujo a una mejora observable. Notablemente, sin embargo, los productos extrudidos estaban libres de cristales.
Se observó, a partir de las extrusiones de tornillo único, que la apariencia es una función de la temperatura, así como la concentración de los diversos componentes presentes en la mezcla/combinación. Por ejemplo, en algunos casos, temperaturas de extrusión tan bajas como 135°C no condujeron a productos extrudidos uniformemente imagen619
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Tabla 1. Formulaciones de viabilidad y apariencia del producto extrudido
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La dispersibilidad de los productos extrudidos seleccionados del estudio de viabilidad anterior se sometieron a ensayo dispensando cápsulas (que contenían 500 mg de producto extrudido molido y 250 mg de Manitol/Aerosil 5 (99:1)) en 250 ml de HCl 1 N a 37°C. Después de puntos de tiempo predeterminados, se tomaron muestras y se analizaron mediante HPLC (Condiciones de HPLC: Agilent 1100 Series; Columna: Agilent Zorbax XDB CI 8, 150 x 4,6 mm, 3,5 m; flujo: 1,0 mL/min; volumen de inyección: 25 μL; temperatura del horno: 30°C; longitud de onda de detección: 314 nm; disolvente A: TFA al 0,1% (ácido trifluoroacético) en agua; disolvente B: ACN (acetonitrilo): metanol (50:50); el método utilizó un gradiente: 0 min = B al 60%; 7 min = B al 95%, 7,1 min = B al 60%, 10 min = B
10 al 60%). Varias formulaciones (p.ej., 9P01-05) fueron capaces de liberar una cantidad satisfactoria de compuesto 5, pero no todas las dispersiones fueron estables durante un largo período de tiempo. La vitamina E-TPGS y Tween20 aparecieron a partir de los estudios de viabilidad y dispersabilidad como candidatos más adecuados para el tensioactivo.
15 Ejemplo 7. Serie I de pruebas de Extrusión
Se realizaron estudios adicionales para evaluar el efecto de la carga de fármaco, el nivel de tensioactivo y la temperatura de extrusión sobre la apariencia del producto extrudido. Se utilizaron el Compuesto 5 y Aerosil (1%) en cada lote como fármaco y deslizante, respectivamente. Los productos extrudidos estaban libres de cristales
20 residuales. Los resultados se resumen en la Tabla 2. Estos resultados indican que una temperatura de extrusión más adecuada es de 150°C.
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Tabla 2. SerieI de pruebas de extrusión I 5
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10
15
20
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Ejemplo 9. Experimentos de combinación para mejorar la homogeneidad dela mezcla
30 cada una el contenido de compuesto 5 (IFA) (mezcla de extrusión: 12% de Compuesto 5, 80% de Kollidon VA64, 7% de Tween 80 y 1% de Aerosil) mediante HPLC (Tabla 5) (Condiciones de HPLC: Agilent 1100 Series; Columna:
25 [01333] Para mejorar la homogeneidad de las mezclas de extrusión y por lo tanto la calidad de los productos extrudidos, se compararon los resultados del uso de una licuadora con cuchillas giratorias rápidas (molino IKA, Rotor Swiss) y de combinación manual (lograda utilizando un recipiente con un mortero de plástico o las manos protegidas con guantes). Para comprobar la uniformidad de la mezcla, se tomaron cinco muestras aleatorias y se determinó en Phenomenex® Gemini-ΝΧ3μ C18 110 A; flujo: 0,3 mL/min; volumen de inyección: 5 μL; temperatura del horno: 30°C; longitud de onda de detección: 220 nm; disolvente A: TFA (ácido trifluoroacético) al 0,1% en agua, disolvente B: ACN (acetonitrilo), el método fue disolvente isocrático A 45%, disolvente B 55%; el pico eluye entre 2,5 y 3,5 minutos). Estos resultados indicaron que lamezcla manual dio como resultado unamezcla homogénea.
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Tabla 5. Uniformidad de las combinaciones de la combinación conmáquina y manual
Tipo de Combinación
Contenido [%]: Muestra al Azar 1 Contenido [%]: Muestra al Azar 2 Contenido [%]: Muestra al Azar 3 Contenido [%]: Muestra al Azar 4 Contenido [%]: Muestra al Azar 5 Media [%]
combinación manual a mano
101,9 110,5 103,5 102,7 111,1 105,9
IKA sin IFA
89,4 101,3 91,5 88,4 98,3 93,8
IKA con IFA
87,4 99,9 91,6 92,8 91,8 93,1
combinación manual con mortero de plástico
98,9 100,2 98,8 100,9 99,4 99,6

Ejemplo 10. Serie III de pruebas de extrusión 10 En esta serie, las formulaciones con una carga de fármaco del 10% (compuesto 5 como IFA) se compararon con formulaciones con una carga defármaco de 12% (Aerosil al 1% como deslizante, 150°C) (Tabla 6). Tabla 6. Extrusión de formulaciones con compuesto 5 al 10% frente a 12% de carga defármaco
Lote
Carga de Fármaco[%] Polímero [%] Tensioactivo [%] Apariencia
0P27-02
10% 82% Kollidon VA64 7% Vitamina E TPGS transparente
0P28-01
12% 80% Kollidon VA64 7% Vitamina E TPGS n. o.
0P29-01
10% 82% Kollidon VA64 7% Vitamina E TPGS opaco
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imagen632 imagen633 2% Lauroglykol
0P30-01
12% 80% Kollidon VA64 7% Vitamina E TPGS opaco
2% Lauroglykol
OP31-01
10% 82% Kollidon VA64 7% Tween 20 transparente
0P32-01
12% 80% Kollidon VA64 7% Tween 20 transparente
0P33-01
10% 82% Kollidon VA64 7% Tween 80 n. o.
0P21-01
12% 80% Kollidon VA64 7% Tween 80 transparente
0P35-01
10% 82% Kollidon VA64 7% Poloxamer F68NF casi transparente
0P36-01
12% 80% Kollidon VA64 7% Poloxamer F68NF casi transparente
no: no observada
15 La dispersibilidad de los productos extrudidos seleccionados se sometió a ensayo dispensando un equivalente de 25 mg de compuesto 5 de producto extrudido no molido en 75 ml de HCl 1 N a 37°C. Después de puntos de tiempo predeterminados, las muestras se tomaron y se analizaron por HPLC (Condiciones de HPLC: Agilent Serie 1100; Columna: Phenomenex® Gemini-ΝΧ3μ C18 110 A; flujo: 0,3 mL/min; volumen de inyección: 5 μL; temperatura del horno: 30°C; longitud de onda de detección: 220 nm, disolvente A: TFA (ácido trifluoroacético) al 0,1% en agua,
20 disolvente B: ACN (acetonitrilo), el método fue disolvente isocrático A 45%, disolvente B 55%, el pico eluye entre 2,5 y 3,5 minutos. En general, lamayoría de las formulaciones en este estudio liberaron sustancialmente todo (90-100%) el IFA en 240 minutos. Ambas formulaciones de Tween 20 (0P31-01 y 0P32-01) mostraron una velocidad de liberación lenta y liberaron más de aproximadamente 60% de IFA. Mientras que las formulaciones con 7% de vitamina E TPGS y 10% de carga de fármaco (0P27-02) liberaron sustancialmente todos los IFA, las formulaciones
25 con el mismo agente tensioactivo y 12% de carga de fármaco (0P28-01) liberaron solo aproximadamente 60% de IFA. Ambas formulaciones de Tween 80 (0P33-01 y 0P21-01) liberaron el IFA de manera similar (aproximadamente 100% en el plazo de 240minutos).
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[01336] En esta serie, las formulaciones de Tween 80 se estudiaron para encontrar los niveles adecuados de temperatura y tensioactivo para la fabricación de productos extrudidos que contenían 12% (Tabla 7), 13% (Tabla 8), 14% (Tabla 9) y 15% (Tabla 10) de compuesto 5 como IFA. Todos loslotes tienen 1% de Aerosil como deslizante.
Tabla 7. Evaluación del nivel detensioactivo, temperatura deextrusión a 12% de carga de fármaco
Lote
Polímero [%] Tensioactivo [%] Temperatura [°C] Apariencia
0P65-01
78% Kollidon VA64 9% Tween 80 120°C opaco
0P65-02
130°C opaco
0P65-03
140°C casi transparente
0P65-04
imagen637 imagen638 150°C casi transparente
0P65-05
160°C casi transparente
0P66-01
80% Kollidon VA64 7% Tween 80 120°C --
0P66-02
130°C --
0P66-03
140°C casi transparente
0P66-04
150°C transparente
0P66-05
160°C transparente
0P66-06
170°C transparente
0P67-01
82% Kollidon VA64 5% Tween 80 130°C --
0P67-02
140°C casi transparente
0P67-03
150°C casi transparente
0P67-04
160°C transparente
0P67-05
170°C transparente
0P68-01
84% Kollidon VA64 3% Tween 80 130°C --
0P68-02
140°C opaco
0P68-03
150°C casi transparente
0P68-04
160°C transparente
0P68-05
170°C transparente
Tabla 8. Evaluación del nivel detensioactivo, temperatura deextrusión a 13% de carga de fármaco Tabla 9. Evaluación del nivel detensioactivo, temperatura deextrusión a 14% de carga de fármaco
Lote
Polímero [%] Tensioactivo [%] Temperatura [°C] Apariencia
0P69-01
77% Kollidon VA64 9% Tween 80 130°C --
0P69-02
140°C --
0P69-03
150°C --
0P70-01
79% Kollidon VA64 7% Tween 80 -- --
0P71-01
81% Kollidon VA64 5% Tween 80 130°C opaco
0P71-02
140°C opaco
0P71-03
150°C casi transparente
0P71-04
160°C transparente
0P71-05
170°C transparente
0P72-01
83% Kollidon VA64 3% Tween 80 130°C --
0P72-02
140°C opaco
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5 La dispersibilidad de los materiales extrudidos seleccionados se sometió a ensayo dispensando un equivalente de 25 mg de compuesto 5 de producto extrudido sin moler en 75 ml de HCl 1 N a 37°C. Después de puntos de tiempo predeterminados, las muestras se tomaron y se analizaron mediante HPLC (Condiciones de HPLC: Agilent Serie 1100; Columna: Phenomenex® Gemini-ΝΧ3μ C18 110 A; flujo: 0,3 ml/min; volumen de inyección: 5 μL; temperatura
10 del horno: 30°C; longitud de onda: 220 nm, disolvente A: TFA (ácido trifluoroacético) al 0,1% en agua, disolvente B: ACN (acetonitrilo), el método fue disolvente isocrático A 45%, disolvente B 55%, el pico eluye entre 2,5 y 3,5 minutos. Los resultados indicaron que al menos los productos extrudidos fabricados a 160°C liberaron 80-100% de IFA en el plazo de 240 minutos. En general, las formulaciones con mayor carga de fármaco mostraron una velocidad de liberaciónmás lenta, y un nivel de tensioactivo más alto condujo a una velocidad de liberaciónmás rápida.
15 Ejemplo 12. Perfil farmacocinético de los productos extrudidos
[01338] En base a los resultados de la prueba de dispersabilidad, se realizó un estudio farmacocinético en perros para productos extrudidos detres formulaciones: [01340] Los resultados indican que las cuatro formulaciones mostraron un perfil farmacocinético satisfactorio. Los resultados de las Formulaciones 2 y 3 fueron comparables a una formulación de lípidos de referencia. La Formulación 1mostró unatasa farmacocinética excepcionalmentemás alta que la referencia.
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15 Ejemplo 13. Estudios de separación de fases en los productos extrudidos del compuesto 5
Para investigar los potenciales de separación de fases, se realizaron ensayos de ciclos de calorimetría de barrido diferencial (DSC) en el producto extrudido de la Formulación 1 en el Ejemplo 13. El producto extrudido se molió 20 usando un molino de bolas convencional de laboratorio, se pesó en crisoles DSC cerrados y se colocó en el aparato (Mettler Toledo DSC 1/700/183). Las muestras se calentaron de -60°C a 100°C después de un enfriamiento a -60°C (1 ciclo). Este procedimiento se repitió hasta 5 veces (5 ciclos). Los resultados indicaron que el producto extrudido de la Formulación 1 era un sistema monofásico después de la fabricación y no era probable que ocurriera la
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separación de fases cuando la formulación se almacenó a largo plazo y en condiciones aceleradas por debajo o incluso cerca de su temperatura detransición vítrea. Ejemplo 14. Aumento a escala dela formulación ylas condiciones de extrusión
5 [01342] Debido a sus resultados en el estudio PK en perros, se eligió la Formulación 1 (compuesto 5 al 12%, copovidona al 80%, Tween 80 al 7%, Aerosil al 1%) para producción a mayor escala. La extrusora, tipo Micro 18, se equipó con un sistema alimentador gravimétrico y una calandria para realizar un procedimiento continuo desde la combinación hasta las lentejas de producto extrudido, como producto intermedio. Se llevaron a cabo experimentos para evaluar la influencia de la velocidad de alimentación, la velocidad del tornillo y la temperatura sobre la calidad
10 del producto. El diseño del tornillo (Micro 18-24) se eligió debido a las buenas propiedades de mezclado. Las muestras se tomaron periódicamente cada 30 minutos durante el procedimiento y se analizaron con respecto a la cristalinidad, el ensayo y el contenido de agua. Los parámetros del procedimiento fueron estables durante toda la ejecución y el producto no mostró ninguna desviación significativa. Los resultados analíticos en las muestras confirmaron la estabilidad del procedimiento. Las condiciones de la extrusora para la producción por lotes fueron las
15 siguientes:
Núm. de Bloque
Ajuste Intervalo
Bloque 1
100°C 90-110°C
Bloque 2-5
155°C 145-165°C
Bloque 6 (troquel)
140°C 135-145°C
tasa de alimentación
1,50 kg/h 1,25-1,75 kg/h
velocidad del tornillo
150 rpm 140-160 rpm
[01343] En vista de los resultados obtenidos aquí, se determinó que era posible un aumento a escala adicional, usando estas condiciones o condiciones de procedimiento modificadas apropiadamente para una extrusora más 20 grande (p.ej., una extrusora Micro 27).
Ejemplo 15. Molienda del producto extrudido
Se molieron productos extrudidos activos del compuesto 5 de la Formulación 1 (temperatura de transición vítrea (Tg)
25 a aproximadamente 78°C) en lotes de algunos cientos de gramos usando tamices Quadra U5 Comil y Conidure (tipo C) con Tamaños de apertura de 813, 610 o 406micras. Las pantallas con un mayor tamaño de apertura dieron como resultado un aumento en el tamaño de partícula del producto extrudido molido. No hubo diferencias en la distribución del tamaño de partícula al comienzo de la ejecución en comparación con el final. La variación en el tamaño del lote de molienda (de 127 g a 500 g) dio como resultado un cambio insignificante en la distribución del tamaño de
30 partícula. La distribución del tamaño de partícula del compuesto 5 molido y los materiales extrudidos con placebo se midiómediante difracción láser usando un Malvern Mastersizer 2000, ylos resultados seresumen en la Tabla 12.
Tabla 12. Datos de tamaño de partículas para productos extrudidos molidos
Tamaño de lote ( g)
Tamiz Conidur utilizado (µm) velocidad del propulsor (rpm) Muestreo Tamaño de partícula (en micras)
d10
d50 d90
150
813 3500 Material compuesto 119 407 802
153
610 3500 Material compuesto 82 350 663
127
406 3500 Material compuesto 32 156 360
500
406 3500 Muestra inicial 45 184 381
500
406 3500 Muestra final 33 182 391
35 [01345] Durante el procedimiento de molienda, tanto el tamiz como la temperatura del producto alcanzaron una meseta, con la temperatura del tamiz maximizada a aproximadamente 43°C y la temperatura del producto por debajo de 30°C. Bajo estas condiciones, el riesgo de obstrucción del tamiz debido a la fusión del producto extrudido fue mínimo. Las microfotografías electrónicas de barrido (SEM) indicaron que todas las muestras estaban compuestas de partículas de forma irregular con una mezcla de superficies lisas, superficies con partículas y finos más pequeños adherentes y áreas con fracturas concoidales. La muestra obtenida del tamiz de 813 micras tuvo la menor cantidad definos.
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Ejemplo 16. Producción de comprimido por compresión
5 [01346] The Presster (Metropolitan Computing Corporation) se usó para realizar pruebas de compresión de comprimidos. La compresión se ejecutó utilizando una herramienta de cara plana de 10 mm de diámetro, con un peso objetivo de comprimido entre 360 mg a 370 mg, y un tiempo de permanencia de 6 ms. Alternativamente, los comprimidos se pueden comprimir manualmente utilizando la prensa Carver Laboratory modelo C (Fred S. Carver
10 Inc., Núm. asset LC013794). Las herramientas utilizadas para comprimir las comprimidos de 50 mg y 100 mg fueron P29628-10B y A-2238, respectivamente. Se evaluaron diferentes formulaciones de compuesto 5 utilizando Presster (Tabla 13). Los datos generados al comprimir estas formulaciones en el simulador de prensas de comprimidos MCC Presster se recopilaron teniendo en cuenta 1) la compresibilidad (fracción sólida en función de la presión de compactación); 2) la compactibilidad (resistencia a la tracción en función de la fracción sólida); y 3) la capacidad de
15 formacióndecomprimidos(resistenciaalatracciónenfuncióndelapresióndecompactación).
Tabla 13. Composiciones de combinaciones del compuesto 5 utilizadas para la evaluación del Presster
Ingredientes
Fórmula sin carga Fórmula con SCC al 5% Fórmula con DCP al 15% Fórmula con DCP al 20%
Producto Extrudido*
98,5 93,5 83,5 78,5
Croscarmelosa Sódica
0 5 0 0
Fosfato Dicálcico
0 0 15 20
Estearil Fumarato de Sodio
0,5 0,5 0,5 0,5
Aerosil (Dióxido de Silicio Coloidal)
1 1 1 1
Total
100 100 100 100
*Producto Extrudido de IFA: 12% de Compuesto 5, 7% de Tween-80, 80% de copovidona y 1% de Producto Extrudido Placebo de Aerosil: 7% de Tween-80, 92% de copovidona y 1% de Aerosil
Se encontró que la transparencia de los productos extrudidos tiene un efecto sobre la capacidad de carga de las
20 formulaciones preparadas con la Fórmula DCP al 20% o la Fórmula Sin Carga. Las formulaciones del Compuesto 5 preparadas usando productos extrudidos transparentes generalmente dieron como resultado una mayor resistencia a la tracción en un intervalo de presión de compactación (p.ej., de 50 a 400 MPa) que las preparadas usando productos extrudidos opacos. Con 7% de Tween 80, los productos extrudidos placebo permanecieron opacos incluso cuando la temperatura de extrusión se aumentó a 180°C. Por lo tanto, no se realizó la comparación de la
25 capacidad de formación de comprimidos entre los productos extrudidos placebo transparentes y opacos. Adicionalmente, las mezclas preparadas con productos extrudidos placebo opacos triturados en las mismas condiciones que las de los materiales extrudidos de compuesto 5 transparentes se evaluaron para determinar la capacidad de formación de comprimidos utilizando el Presster. Sin embargo, las combinaciones de placebo no se comprimieron para formar comprimidos suficientemente duros ni con la fórmula con DCP al 20% ni con la Fórmula
30 Sin Carga.
La adición de croscarmelosa sódica (SCC) al 5% al producto extrudido de compuesto 5 molido, ligeramente opaco no mostrómejora en la capacidad de formación de comprimidos. Sin embargo, la adición de 15% de fosfato dicálcico (DCP) al mismo producto extrudido molido dio como resultado una mejora en la capacidad de formación de 35 comprimidos. Además, se demostró que la adición de 20% de DCP a la combinación extragranular de productos extrudidos molidos (utilizando tamices C de 406 y 610 μm) del compuesto 5 mejoraba la capacidad de formación de comprimidos. Los productos extrudidos molidos a través de tamices Comil con tamaños de apertura superiores a 406 micras demostraron una escasa capacidad de formación de comprimidos, con resistencia a la tracción inferior a 1 MPa a una presión de compactación de 200 MPa, incluso con la adición de DCP al 20%. Por el contrario, el
40 material fino molido a través de un tamiz C de 406 micras se puede comprimir para producir comprimidos relativamente fuertes (resistencia a la tracción de aproximadamente 1,5 MPa a una presión de compactación de 200 MPa).
En base a los resultados anteriores, se determinó una composición de ingredientes de comprimido para estudios
45 clínicos (Tabla 14). La dureza promedio de los comprimidos de 50 mg del compuesto 5 fue de 13 kp, el peso promedio de la tabla fue de 532 mg, y el grosor de la tabla fue de aproximadamente 5,2 mm. La tomografía de rayos imagen654X no mostró grietas o fisuras internas en los comprimidos de50 mg.
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5 Se realizaron ensayos de disolución sobre comprimidos de Compuesto 5 (50 mg) utilizando el método USP del aparato 2 en 900 ml de medio de disolución (tampón de fosfato de sodio 0,05 M, pH 6,8, con SDS al 0,2%). Se usó una velocidad de paleta de 75 rpm durante 180 minutos, después de lo cual se aumentó a 150 rpm. Lasmuestras se recogen en puntos de tiempo predeterminados, y la concentración del compuesto 5 se analizó mediante HPLC. Sustancialmente, todo el compuesto 5 (aproximadamente 90-100%) se liberó de los comprimidos en 6 a 8 horas. El
10 uso de diferentes medios de disolución (por ejemplo, tampón de fosfato sódico 0,05 M, pH 6,8, con CTAB al 0,5%, o HCl 0,01 N con CTAB al 0,5%) dio como resultado perfiles de disolución similares. El perfil de disolución era independiente del tamaño de partícula del producto extrudido molido, y la adición de DCP al 20% como una carga posterior a la extrusión disminuyó ligeramente la velocidad de liberación del fármaco desde el comprimido. Adicionalmente, el perfil de disolución semantuvo sin cambios después de la exposición a condiciones de 25°C/60%
15 de HR en plato abierto durante 2 semanas y un aumento significativo en el contenido de humedad (> 9%) en los comprimidos. Estos resultados indican que los comprimidos del compuesto 5 se erosionan en lugar de disgregarse durante la disolución, yla liberación del fármaco se controla mediante un mecanismo de erosión.
Ejemplo 18. Perfiles farmacocinéticos en perros de comprimidos de compuesto 5
20 [01351] Se realizaron estudios con perros en grupos de 6 perros alimentados. Los perros recibieron una sola dosis oral de 100 mg de una formulación lipídica (10 mg/ml en Cremophor EL:PEG-400:ácido oleico, 10:10:80 en peso; dosificado en 10 ml/perro) en el Período 1, Formulación Sin Carga (Ejemplo 17) en el Período 2, y Fórmulación de DCP al 20% (Ejemplo 17) en el Período 3. Un período de lavado de una semana separó los períodos de dosificación
25 adyacentes. Los perros se dejaron en ayunas durante la noche y el alimento se devolvió a los animales aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación (perros alimentados). Las concentraciones plasmáticas del compuesto 5 se determinaron mediante HPLC-MS/MS al completarse los periodos de dosificación (Tabla 15). En comparación con la formulación de lípidos de referencia, los perfiles de concentración en plasma obtenidos de los dos comprimidos fueron similares, con un Tmax inicial a las 7-10 horas después de la dosificación seguido de un
30 segundo pico a las 12-24 horas. Las concentraciones máximas obtenidas a partir del comprimido con Formulación de DCP al 20% fueron ligeramente más altas que las obtenidas a partir del comprimido con Formulación Sin Carga. La diferencia en el AUC entre las dos formulaciones no fue significativa. Las estimaciones de puntos para la comparación de la Fórmulación C con la referencia de lípidos promediaron 1.1 para Cmax y 0,73 para la AUC. Estos resultados confirmaron la buena biodisponibilidad de IFA en estas comprimidos, y mostraron que la adición de DCP
35 al20%comoexcipientedecomprimidoextragranularnomodificólabiodisponibilidaddelIFAenperros.
Tabla 15. Parámetros farmacocinéticos en perros (media ± ETM, n = 6)
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Se realizó un primer estudio abierto en Fase 1 en seres humanos para determinar la seguridad, PK, MTD y el perfil de eficacia preliminar del compuesto 5 en sujetos humanos con leucemia linfocítica crónica recurrente o refractaria
5 (LLC, brazo A) o Linfoma no Hodgkiniano (LNH, brazo B). Tres sujetos se inscribieron en la primera cohorte del brazo deLLC. Todos los sujetos tenían síndromedelisis tumoral (TLS) después dela primera dosis del compuesto 5 (en forma de comprimido de 50mg).
Sujeto 1: enfermedad voluminosa, dosis inicial = 200 mg
10 Sujeto2:enfermedadnovoluminosa,dosisinicial =200mg Sujeto 3: enfermedad voluminosa, dosis inicial = 100 mg
El esquema de dosificación para el brazo de LLC fue el siguiente: dosis única el Día 3 de la Semana 1; la dosis QD comenzó el Día 1 de la Semana 1. El muestreo PK se realizó el Día 3 de la Semana 1 y el Día 1 dela Semana 3.
15 [01353] A partir de los perfiles de concentración plasmática media-tiempo de dosis normalizada del compuesto 5 en estos tres sujetos humanos, se obtuvieron resultados preliminares de PK tal como seresume en la Tabla 16.
Tabla 16. Parámetros farmacocinéticos preliminares en seres humanos
imagen661
20 [01354] Como se indica mediante estos datos, el compuesto 5 alcanzó la Cmax en alrededor de 7 horas. La semivida de eliminación terminal del compuesto 5 fue de 31 h (que se observó que era más larga que un valor pronosticado de 15 h). La AUC media observada normalizada a la dosis de 200 mg (58 μg·h/mL) fue aproximadamente 2 veces mayor que la AUC pronosticada (30 μg·h/mL). La eliminación del Compuesto 5 fue de 4,7 L/h (que fue menor que el
25 valor pronosticado de 10 L/h).
[01355] Cuando se introducen elementos de la presente descripción o las realizaciones preferidas de los mismos, los artículos "un", "uno", "una", "el", "la" y "dicho" y "dicha" pretenden indicar que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significan que puede haber
30 elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.
imagen662
imagen663

Claims (31)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina demanera que no se observa más de aproximadamente 5% de cristalinidad mediante análisis de difracción derayos X, un compuesto de Fórmula I
    imagen2
    donde:
    10 R0 es cloro; R1 y R2 son H; R3 y R4 son metilo; A1 es N y A2 es CH;
    15 R5 es nitro; X es -NH-; Y es -(CH2)n-donde n es 1; y R6 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo y 4-hidroxi-4-metilciclohexilo;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde el compuesto de Fórmula I o la sal
    20 farmacéuticamente aceptable del mismo son dispersados en una matriz sólida que comprende (a) al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; en donde el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables están presentes en una cantidad equivalente del compuesto parental de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso, el al menos
    25 un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 70% a aproximadamente 85% en peso, y el al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso.
  2. 2. La dispersión sólida de la Reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
    30 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. La dispersión sólida de la Reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
    dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]35 2-(1H-pirrolo[2,3 -b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. La dispersión sólida de la Reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    40
  5. 5. La dispersión sólida de la Reivindicación 1, en donde el al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable es una copovidona.
  6. 6. La dispersión sólida de la Reivindicación 5, en donde el al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable es 45 un polisorbato.
  7. 7.
    La dispersión sólida de la Reivindicación 6, que comprende adicionalmente al menos un deslizante.
  8. 8.
    La dispersión sólida de la Reivindicación 7, en donde el al menos un deslizante comprende dióxido de silicio
    coloidal.
  9. 9.
    Un procedimiento para preparar una dispersión sólida, que comprende:
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    (a) someter a elevada temperatura (i) un ingrediente farmacéutico activo (IFA) que es un compuesto de FórmulaI
    imagen6
    donde: 10
    R0 es cloro;
    R1 y R2 son H;
    R3 y R4 son metilo;
    A1 es N y A2 es CH; 15 R5 es nitro;
    X es -NH-;
    Y es -(CH2)n-donde n es 1; y
    R6 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo y 4-hidroxi-4-metilciclohexilo;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (ii) un portador polimérico soluble en agua
    20 farmacéuticamente aceptable y (iii) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una mezcla semisólida extrudible;
    (b)
    extrudir lamezcla semisólida; y
    (c)
    enfriar el producto extrudido resultante para proporcionar una matriz sólida que comprende el portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y el tensioactivo farmacéuticamente aceptable y
    25 que tiene el compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dispersos en la misma en una forma esencialmente no cristalina, de manera que no se observa más de aproximadamente 5% de cristalinidadmediante análisis de difracción de rayosX.
  10. 10. El procedimiento de la Reivindicación 9, que comprende adicionalmente la etapa de mezclar entre sí el IFA, el
    30 portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y el tensioactivo farmacéuticamente aceptable antes de dicha etapa de someter a elevada temperatura; o que comprende adicionalmente la etapa demezclar entre sí el IFA, el portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y el tensioactivo farmacéuticamente aceptable durante dicha etapa de someter a elevada temperatura.
    35 11. El procedimiento de la Reivindicación 9, en donde dicha elevada temperatura es aproximadamente 70°C a aproximadamente 250°C o aproximadamente 90°C a aproximadamente 160°C.
  11. 12. El procedimiento de la Reivindicación 9, que comprende adicionalmente la etapa de someter a calandrado el
    producto extrudido antes o durante dicha etapa de enfriamiento. 40
  12. 13.
    El procedimiento de la Reivindicación 12, en donde la etapa de someter a calandrado el producto extrudido se realiza antes de dicha etapa de enfriamiento.
  13. 14. El procedimiento de la Reivindicación 13, en donde el IFA es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1imagen7
    45 il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    imagen8
    imagen9
  14. 15. El procedimiento de la Reivindicación 9, en donde el IFA es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    5 16. El procedimiento de la Reivindicación 9, en donde el IFA es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  15. 17. El procedimiento de la Reivindicación 14, en donde el portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente 10 aceptable es una copovidona.
  16. 18. El procedimiento de la Reivindicación 14, en donde el tensioactivo farmacéuticamente aceptable es un polisorbato.
    15 19. Una forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente, comprendiendo la forma de dosificación una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina de manera que no se observa más de aproximadamente 5% de cristalinidad mediante análisis de difracción derayos X, un compuesto de Fórmula I
    imagen10
    20 donde:
    R0 es cloro; R1 y R2 son H;
    25 R3 y R4 son metilo; A1 es N y A2 es CH; R5 es nitro; X es -NH-; Y es -(CH2)n-donde n es 1; y
    30 R6 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo y 4-hidroxi-4-metilciclohexilo;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; dispersado en una matriz sólida que comprende (a) al menos un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; en donde el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables están presentes en una cantidad
    35 equivalente de compuesto parental de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso, el al menos un el portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 70% a aproximadamente 85% en peso, y el al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso.
    40 20. La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente de la reivindicación 19, en donde la dispersión sólida comprende 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    45 21. La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente de la reivindicación 19, en donde la dispersión imagen11sólida comprende metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus
    imagen12
    imagen13
    farmacéuticamente aceptables.
  17. 22.
    La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente de la reivindicación 19, en donde la dispersión sólida comprende 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  18. 23.
    La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente de la reivindicación 19, en donde el al menos un portador polimérico farmacéuticamente aceptable es copovidona y el al menos un tensioactivo es polisorbato.
  19. 24.
    La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente de la reivindicación 19, en donde la forma de dosificación es una cápsula.
  20. 25.
    La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente de la reivindicación 19, en donde la forma de dosificación es un comprimido.
  21. 26.
    La forma de dosificación farmacéutica suministrable oralmente de la reivindicación 19, en donde la dosificación unitaria del compuesto de Fórmula I está entre 10 mg y 1000mg.
  22. 27.
    La dispersión sólida de la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.
  23. 28.
    La dispersión sólida de la Reivindicación 27 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, inmunitaria o autoinmunitaria.
  24. 29.
    La dispersión sólida para su uso de acuerdo con la Reivindicación 28, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica seleccionada del grupo que consiste en cáncer, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de hueso, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o del conducto biliar), tumor primario o secundario del sistema nervioso central, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumor maligno linfoide con origen en células T o células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de riñón y/o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central, linfomas primarios del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkiniano, tumor del eje espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma pituitario, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma y combinaciones delasmismas.
  25. 30.
    La dispersión sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la enfermedad neoplásica es linfoma no Hodgkiniano.
  26. 31.
    La dispersión sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la enfermedad neoplásica es leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
  27. 32.
    La dispersión sólida de la reivindicación 28, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inmunitaria o autoinmunitaria.
  28. 33.
    La dispersión sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la dispersión sólida es para su administración a una dosis equivalente de compuesto parental de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día del compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un intervalo medio de tratamiento de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días; o en donde la dispersión sólida es para su administración una vez al día a una dosis equivalente de compuesto parental de aproximadamente 50 a aproximadamente 500mg por día del compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  29. 34.
    La dispersión sólida de la Reivindicación 2 que comprende adicionalmente:
  30. 35.
    La dispersión sólida de la Reivindicación 34 que comprende:
    entre 0,1% en peso y 2% en peso de dióxido de silicio coloidal.
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    entre 5% en peso y 12% en peso de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una 5 desussalesfarmacéuticamenteaceptablesenunacantidadequivalentedecompuestoparental.
  31. 36. La dispersión sólida de la Reivindicación 35 en donde el portador polimérico es una copovidona, el tensioactivo es un polisorbato, y el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
    10 37. La dispersión sólida de la Reivindicación 35 que comprende:
    12% en peso de un ingrediente farmacéutico activo (IFA) que comprende 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad
    15 equivalente de compuesto parental; 80% en peso de copovidona 60/40; 7% en peso de polisorbato 80; y, 1% en peso de un dióxido de silicio coloidal.
    imagen17
    imagen18
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