CN103282025B - 含有细胞凋亡诱导剂的熔体挤出的固体分散体 - Google Patents

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Abstract

促细胞凋亡固体分散体包含分散在包含(a)可药用的水溶性聚合物载体和(b)可药用的表面活性剂的固体基体中的基本非晶形式的如本文中定义的式I的Bcl‑2家族蛋白抑制化合物。制备这种固体分散体的方法包括对式I的化合物、该水溶性聚合物载体和表面活性剂施以升高的温度以提供可挤出的半固体混合物；挤出该半固体混合物；和冷却所得挤出物以提供包含该聚合物载体和表面活性剂并具有以基本非晶形式分散在其中的该化合物的固体基体。该固体分散体适合口服给药于需要其的受试者以治疗以一种或多种抗细胞凋亡Bcl‑2家族蛋白的过度表达为特征的疾病，例如癌症或免疫或自身免疫疾病。

Description

含有细胞凋亡诱导剂的熔体挤出的固体分散体
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月29日提交的临时申请序列号No.61/408,527的权益，其如全文阐述的那样以引用的方式并入本文。
还交叉引用含有与本申请相关的主题的下列审理中的美国申请，但不要求优先权或承认为现有技术状况：序列号No.12/787,682(U.S.2010/0305122)，名称为“Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmunediseases”，其整个公开内容以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及包含细胞凋亡诱导剂的固体分散体、涉及包含这种分散体的药物剂型、涉及制备这样的分散体和剂型的方法、和涉及其用于治疗以抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白的过度表达为特征的疾病的方法。
背景
Bcl-2蛋白的过度表达与各种癌症和免疫系统障碍中的化疗耐药性、临床结果、疾病进程、总体预后或其组合相关联。
避开细胞凋亡是癌症的标志（Hanahan&Weinberg(2000)Cell100:57–70）。癌细胞必须克服细胞应激，如DNA损伤、致癌基因激活、异常细胞周期进程和导致正常细胞发生细胞凋亡的严酷微环境的持续攻击。癌细胞避开细胞凋亡的主要方式之一是通过Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白的上调。
需要改进疗法的特定类型的肿瘤病是非霍奇金淋巴瘤（NHL）。NHL是美国第六盛行类型的新型癌症并主要在60-70岁的患者中发生。NHL不是单一疾病，而是相关疾病的家族，它们基于几种特征（包括临床属性和组织学）分类。
一种分类方法基于疾病的自然史将不同组织学亚型分成两大类，即疾病是顽疾性的还是侵袭性的。一般而言，顽疾性亚型生长缓慢并通常不可治愈，而侵袭性亚型生长快速并可治愈。滤泡性淋巴瘤是最常见的顽疾性亚型，弥漫性大细胞淋巴瘤构成最常见的侵袭性亚型。在非霍奇金B细胞淋巴瘤中最初描述了肿瘤蛋白Bcl-2。
滤泡性淋巴瘤的治疗通常由生物基或联合化疗构成。如采用利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和强的松的联合疗法（RCVP），通常使用采用利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松的联合疗法（R-CHOP）。也使用利妥昔单抗（靶向CD20，在B-细胞表面上均匀表达的磷蛋白）或氟达拉滨的单药疗法。在化疗方案中添加利妥昔单抗可提供改进的响应率和提高的无进展生存期。
放射免疫治疗剂、大剂量化疗和干细胞移植可用于治疗难治性或复发性NHL。目前，没有产生治愈效果的批准的治疗方案，目前的指南推荐在临床试验的背景下，甚至在一线环境中治疗患者。
侵袭性大B细胞淋巴瘤患者的一线治疗通常由利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松构成（R-CHOP）或由剂量调整的依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗构成（DA-EPOCH-R）。
大多数淋巴瘤最初响应这些疗法的任一种，但肿瘤通常复发并最终变得难治。随着患者接受的方案数增加，该疾病变得更加化疗耐药。对一线疗法的平均响应为大约75%，对二线疗法为60%，对三线疗法为50%，对四线疗法为大约35–40%。在多复发环境中用单药接近20%的响应率被认为是阳性的并批准进一步研究。
需要改进的疗法的其它肿瘤病包括白血病，如慢性淋巴细胞性白血病（类似NHL，B-细胞淋巴瘤）和急性淋巴细胞性白血病。
慢性淋巴性白血病（CLL）是最常见的白血病类型。CLL主要是成年人的疾病，多于75%的初诊者超过50岁，但在稀有病例中，其也在儿童中发现。联合化疗是普遍治疗，例如氟达拉滨与环磷酰胺和/或利妥昔单抗一起，或更复杂的联合，如CHOP或R-CHOP。
急性淋巴细胞性白血病，也称作急性成淋巴细胞性白血病（ALL）主要是儿童疾病，曾经存活率基本为零，但现在由于与上文提到的那些类似的联合化疗，存活率高达75%。仍需要新疗法以提供存活率的进一步改进。
现有化疗剂通过经各种机制诱导细胞凋亡来引出它们的抗肿瘤响应。但是，许多肿瘤最终变得抗这些药剂。Bcl-2和Bcl-XL已表明在体外，和更最近体内的短期存活分析中给予化疗抗药性。这表明如果可以开发旨在抑制Bcl-2和Bcl-XL的功能的改进疗法，可以成功克服这样的化疗抗药性。
在国际专利公开No.WO2005/024636和No.WO2005/049593中描述了Bcl-2蛋白在膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、CLL、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾脏癌等中的参与。
例如Puck&Zhu(2003)Current Allergy and Asthma Reports3:378–384；Shimazaki等人(2000)British Journal of Haematology110(3):584–590；Rengan等人(2000)Blood95(4):1283–1292；和Holzelova等人(2004)New England Journal of Medicine351(14):1409–1418描述了Bcl-2蛋白在免疫和自身免疫疾病中的参与。在美国专利申请公开No.US2008/0182845中公开了Bcl-2蛋白在骨髓移植排斥中的参与。
占据Bcl-2蛋白上的结合位点的化合物是已知的。为了通过口服给药有效治疗，这样的化合物必须具有对Bcl-2家族的蛋白质，尤其是Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w的高结合亲和力，表现出例如Ki＜1nM，优选＜0.1nM，更优选＜0.01nM。它们还必须以在口服给药后提供高全身药物暴露的方式配制。化合物口服给药后的全身药物暴露的典型量度是由绘制该化合物的血浆浓度vs从口服给药开始的时间产生的曲线下面积（AUC）。
如果Bcl-2结合化合物的水溶解度极低，配方师面对确保可接受的口服生物利用率的显著挑战，这极大依赖于在胃肠道的水介质中的溶解度。甚至在结合亲和力极高时也是如此。当考虑到在制剂中提供充足药物载量的需要时，该挑战变得更大，因此可以在可接受的小体积配制产品中给予治疗有效剂量。
液体剂型（包括装入胶囊的液体）可用于具有低水溶解度的一些药物，条件是可以找到提供充足药物载量而不造成溶解度或储存稳定性问题的合适的可药用溶剂体系（通常为脂质基）。为这样的药物已经提出的其它方法包括固体分散体，它们具有自身的挑战。
出于各种原因，如患者配合度和掩味，固体剂型通常优于液体剂型。但是，在大多数情况下，药物的口服固体剂型提供比药物口服液更低的生物利用率。
已经尝试通过形成药物的固体分散体，更特别是固溶体来改进由固体剂型提供的生物利用率。固体分散体或固溶体是优选的物理体系，因为其中的组分在与液体介质如胃液接触时容易形成液体溶液。溶出的容易度至少部分归因于组分从固体分散体或固溶体中溶出所需的能量小于组分从结晶或微晶固相中溶出所需的能量的事实。但是，重要的是从固体分散体或固溶体中释放的药物在胃肠道的水性液中保持水溶性；否则，药物可能在胃肠道中沉淀，以造成低生物利用率。
国际专利公开WO01/00175涉及机械稳定的药物剂型，其是活性成分在辅助剂基体中的固溶体。该基体含有N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物和液体或半固体表面活性剂。
国际专利公开WO00/57854涉及用于口服给药的机械稳定的药物剂型，其含有至少一种活性化合物、至少一种可热塑性成型的形成基体的辅助剂和大于10重量%并最多达40重量%的具有2至18的亲水-亲脂平衡（HLB）值并在20℃下是液体或具有20℃至50℃的滴点的表面活性物质。
美国专利申请公开No.2005/0208082涉及包含TPGS（α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或维生素E乙二醇琥珀酸酯）和亚油酸的混合物的增溶组合物。该增溶组合物用于将亲脂体分散在水相中。
热熔体挤出——在用于提高差水溶性药物化合物的生物利用率的增多的应用中能够使用的技术，是无溶剂的非常温法，其已经据说在稳健性和多用性方面提供优于常规固体剂型的许多优点（Crowley等人(2007)Drug Development and Industrial Pharmacy33:908–926）。
专利熔体挤出技术（of Abbott GmbH,Wiesbaden,Germany）已表明与备选制剂相比显著改进某些药物的药代动力学性质。参见例如，Klein等人(2007)J.Acquir.Immune Defic.Syndr.44:401–410。
靶向Bcl-2家族蛋白如Bcl-2和Bcl-XL的细胞凋亡诱导药物最好根据提供连续的（例如每日）补充血浆浓度以使浓度保持在治疗有效范围内的方案给药。这可通过每日肠胃外，例如静脉（i.v.）或腹膜（i.p.）给药实现。但是，每日肠胃外给药在临床环境中通常不实用，特别是对门诊病人而言。为了提高细胞凋亡诱导剂的临床效用，例如作为癌症患者的化疗剂，具有可接受的口服生物利用率的固体剂型非常合意。这样的剂型及其口服给药方案代表许多类型的癌症，包括NHL、CLL和ALL的治疗中的重要进步，并更容易能够与其它化疗剂联合治疗。
概述
现在提供包含基本非晶，例如无定形形式的式I的化合物或这种化合物的可药用盐的固体分散体：
其中：
R0是卤素；
R1和R2是H或独立地甲基或甲氧基；
如果R1和R2是H，R3和R4独立地为甲基或甲氧基，或如果R1和R2独立地为甲基或甲氧基，R3和R4是H；
A和B各自独立地为CH或N；
R5是C1-4烷基或卤代烷基、C1-4是烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基、卤素、硝基或氰基；
X是–O–或–NH–；
Y是–(CH2)n–，其中n是0、1、2或3；且
R6是如本文定义的未取代或取代的3-至7-元碳环或杂环或是NR7R8；
其中，如果R6是NR7R8，R7和R8各自独立地为H或R9–(CH2)m–基团，R7和R8的不多于一个是H，其中R9各自独立地为3-至7-元碳环或杂环，任选被不多于两个如下定义的Z1基团取代，且各m独立地为0或1；且
其中，如果R6是取代的碳环或杂环，其上的取代基不多于两个Z1基团和/或不多于一个Z2基团，Z1基团独立地选自(a)C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基和C1-4烷基羧基，各自任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基和氰基的取代基取代，(b)卤素，(e)羟基，(f)氨基和(g)氧代基(oxo group)，且Z2是(i)另一3-至6-元碳环或杂环，任选被不多于两个如上定义的Z1基团取代，或(ii)NR7R8，其中R7和R8如上定义；
将该化合物或其盐分散在包含(a)可药用的水溶性聚合物载体和(b)可药用的表面活性剂的固体基体中。
进一步提供包含任选与一种或多种附加赋形剂一起的这样的固体分散体的可固体口服递送剂型。
再进一步提供制备如上所述的固体分散体的方法。这种方法包括：
(a)对(i)包含式I的化合物或其可药用盐的活性药物成分(API)、(ii)可药用的水溶性聚合物载体和(iii)可药用的表面活性剂施以升高的温度以提供可挤出的半固体混合物；
(b)例如经由模头挤出半固体混合物；和
(c)冷却所得挤出物以提供包含该聚合物载体和表面活性剂并具有以基本非晶形式分散在其中的该化合物或其盐的固体基体。
“熔体”在本文中是通过升高的温度诱发的液体或半固体（例如橡胶）态，其中第一组分可以成为你均匀分布在包含第二组分的基体中。通常，第二（基体）组分，例如聚合物载体处于这样的状态，其它组分，例如包括式I的化合物或其盐，溶解在该熔体中，由此形成溶液。
“升高的温度”在本文中是指受其它组分（如果存在），如增塑剂或表面活性剂影响的高于聚合物载体的软化点的温度。
熔体的制备可以以多种方式进行。可以在形成熔体之前、期间或之后进行组分的混合。例如，可以首先混合组分，然后施以升高的温度以形成熔体；或者可以同时进行混合和熔融。在一个实施方案中，聚合物载体首先熔融（任选与表面活性剂组分一起），然后将API添加到所得熔体中。通常，该熔体在升高的温度下充分混合以确保API均匀分散。
再进一步提供通过上述方法制成的固体分散体。
再进一步提供治疗肿瘤病、免疫或自身免疫疾病的方法，包括向患有该疾病的受试者口服给予治疗有效量的如上所述的固体分散体或一种或多种包含这种分散体的固体剂型。肿瘤病的实例包括癌症。可根据本发明方法治疗的癌症的具体示例性类型是非霍奇金淋巴瘤（NHL）。可根据本发明方法治疗的癌症的另一具体示例性类型是慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。可根据本发明方法治疗的癌症的再一具体示例性类型是例如儿童患者的急性淋巴细胞性白血病（ALL）。
在下列详述中找到或看出本发明的另外的实施方案，包括上文提供的那些的更具体方面。
附图
本文中的附图仅用于示例所选实施方案的目的而非所有可能的实施方案，并且不限制本公开的范围。
图1是根据本技术的实施方案可用于形成固体分散体产品的包括熔体挤出的方法的流程图。
详述
以可口服递送的剂型来配制式I的化合物或其盐的尝试已经受挫于提供该化合物或盐的可接受的溶解度的可药用液体溶剂体系的数量非常有限，并受挫于测试的所有这样的溶剂体系都有在储存过程中沉淀不可溶固体的趋势。现在已经发现，更成功的方法是以固体分散体形式配制该化合物或盐。在本文中公开了该方法的细节，借此可以用非常不被看好的一类活性成分实现令人满意的药物载量、可接受的稳定性和充足的生物利用率的全部组合。
根据本公开的固体分散体包含基本非晶或无定形形式的活性成分，其通常比结晶形式更易溶。术语“固体分散体”在本文中包括具有分散在另一固态相中的一相小固态颗粒（例如基本非晶或无定形颗粒）的体系。更特别地，本固体分散体包含分散在固态的惰性载体或基体中的一种或多种活性成分的颗粒，并可通过熔融法或溶剂法或通过熔融法和溶剂法的组合制备。根据本发明，如本文所述的熔体挤出法特别有利。
“无定形形式”是指没有确定结构，即缺乏结晶结构的颗粒。
术语“基本非晶”在本文中是指通过X-射线衍射分析观察到不大于约5%，例如不大于约2%或不大于约1%结晶度。在一个具体实施方案中，通过X-射线衍射分析或偏光显微术之一或两者没有观察到可检出的结晶度。在这方面，要指出，当没有观察到可检出的结晶度时，本文中提到的固体分散体可另外或替代性地被描述为固溶体。
A.活性化合物
本文中可用的式I的化合物，包括其盐通常具有极低的水溶解度，被归类为基本不可溶，即具有小于约10μg/ml的溶解度。这样的活性成分的实例是例如以低溶解度和低渗透率为特征的Biopharmaceutics Classification System(BCS)Class IV药物（参见“Waiverof in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-releasesolid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system”,U.S.Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation和Research(CDER),August2000）。会认识到，许多化合物的水溶解度pH依赖性的；就此类化合物而言，本文中涉及的溶解度是在生理相关pH，例如大约1至大约8的pH下。因此，在各种实施方案中，在至少在大约1至大约8的pH范围中的一点处，该药物具有小于大约10μg/ml，在一些情况下小于大约1μg/ml或甚至小于大约0.1μg/ml的水溶解度。例如，本文中可用的特定化合物在pH4下具有＜0.004μg/ml的水溶解度。
本发明的固体分散体包含如上定义的式I的化合物或这种化合物的可药用盐作为活性成分。它们任选可进一步包含第二活性成分，例如可以与如下所示的式I的化合物联合治疗使用的治疗剂。
在一个实施方案中，该化合物具有式I，其中R0是氯。
在另一实施方案中，该化合物具有式I，其中R1是甲基或甲氧基。R2是甲基，且R3和R4各自是H。
在再一实施方案中，该化合物具有式I，其中R5是三氟甲基、三氟甲基磺酰基、氯、溴或硝基。在一个更具体实施方案中，如果A2是–CH–，则R5是硝基；如果A2是–N–，则R5是溴。
在一个更具体实施方案中，该化合物具有式I，其中(a)R0是氯，(b)R1是甲基或甲氧基，R2是甲基，且R3和R4各自是H，和(c)R5是三氟甲基、三氟甲基磺酰基、氯、溴或硝基。
本文中可用的化合物在式I的–X–Y–R6取代基，更尤其是R6基团中可明显不同。在大多数实施方案中，R6是任选如上定义取代的3-至7-元碳环或杂环。
术语“碳环”在本文中包括具有3至7个环碳原子的饱和和部分和完全不饱和的环结构，包括双环结构。在一个实施方案中，R6是饱和碳环（即环烷基）环，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基，在每种情况下任选如下文更充分描述的那样被取代。
术语“杂环”在本文中包括具有4至7个环原子的饱和和部分和完全不饱和的环结构，其中一个或多个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子。该杂环通常具有不多于两个这样的杂原子。在一个实施方案中，R6是饱和杂环，例如但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻吩烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基或四氢噻喃基，在每种情况下任选如下文更充分描述的那样被取代。
当R6是碳环或杂环，例如如上文刚描述的饱和环时，其可以未取代或在环上的最多3个位置被取代。如果存在取代基，其包含不多于两个Z1基团和/或不多于一个Z2基团。
Z1基团独立地选自(a)C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基和C1-4烷基羧基，各自任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基和氰基的取代基取代、(b)卤素、(e)羟基、(f)氨基和(g)氧代基。这样的Z1基团的示例性实例包括但不限于甲基、氰基甲基、甲氧基、氟基、羟基、氨基和甲基磺酰基。
如果存在Z2基团，其是任选被不多于两个如上所述的Z1基团取代的另一3-至7-元碳环或杂环。如果存在环Z2，其通常但不必须是饱和的，在大多数情况下不被进一步取代。在一个实施方案中，Z2是饱和碳环，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一实施方案中，Z2是饱和杂环，例如但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻吩烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基或四氢噻喃基。
在一些实施方案中，R6是基团NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H或R9–(CH2)m–基团，R7和R8的不多于一个是H，其中各R9独立地为任选被不多于两个如上定义的Z1基团取代的3-至7-元碳环或杂环，且各m独立地为0或1。各环R9通常但不必须是饱和的，在大多数情况下未取代。R7和/或R8处的示例性碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。R7和/或R8处的示例性杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻吩烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基或四氢噻喃基。
在具体实施方案中，R6选自4-甲氧基环己基、顺式-4-羟基-4-甲基环己基、反式-4-羟基-4-甲基环己基、4-吗啉-4-基环己基、(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基、(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基、4-氟四氢-2H-吡喃-4-基、4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基、1-(氰基甲基)哌啶-4-基、4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基、1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基、4-甲基吗啉-2-基和环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基。
式I的化合物可含有R-或S-构型的不对称取代的碳原子；这样的化合物可作为外消旋物存在或一种构型比另一种过量，例如至少大约85:15的对映异构体比率。该化合物可基本光学纯，例如具有至少大约95:5或在一些情况下至少大约98:2或至少大约99:1的对映异构体比率。
或者或另外，式I的化合物可含有Z-或E-构型的碳-碳双键或碳-氮双键，术语“Z”是指其中较大取代基在这种双键的同一侧上的构型，术语“E”是指其中较大取代基在该双键的相反侧上的构型。或者，该化合物可作为Z-和E-异构体的混合物存在。
或者或另外，式I的化合物可作为互变异构体或其平衡混合物存在，其中质子从一个原子移至另一原子。互变异构体的实例例如包括酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸硝基、亚胺-烯胺等。
在一个实施方案中，该固体分散体中存在的API选自上文引用的美国申请序列号No.12/787,682（U.S.2010/0305122）在其实施例1-378中具体鉴定的化合物和这些化合物的可药用盐，无论这些化合物是否各自被本发明的式I涵盖。下面重现这些实施例的化合物1–378和它们的示例性合成程序。在另一实施方案中，该固体分散体中存在的API选自化合物1–378及其可药用盐，但仅在这些实施例各自被本发明的式I涵盖的程度上。美国申请序列号No.12/787,682（U.S.2010/0305122）的整个公开内容特此以引用的方式并入本文。
下面给出代表性化合物的合成的描述。可以通过如本领域技术人员会清楚的基本类似的方法制备其它式I的化合物。示例性化合物已经使用ACD/ChemSketch5.06版（2001年6月5日,Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario）,ACD/ChemSketch12.01版（2009年5月13日,Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario）或9.0.5版（CambridgeSoft,Cambridge,MA）命名。中间体使用9.0.5版（CambridgeSoft,Cambridge,MA）命名。
化合物1
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物1A
4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4'-氯联苯-2-甲醛（4.1克）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（4.23克）和三乙酰氧基硼氢化钠（5.61克）在CH2Cl2（60毫升）中搅拌24小时。该反应用甲醇猝灭并倒入乙醚中。该溶液用水和盐水洗涤，浓缩并在在硅胶上用2–25%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物1B
1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪
化合物1A（3.0克）和三乙基硅烷（1毫升）在CH2Cl2（30毫升）和三氟乙酸（30毫升）中搅拌2小时，将该反应浓缩，然后置于乙醚中并再浓缩。将该材料置于二氯甲烷（200毫升）和NaHCO3溶液（100毫升）中并分离层。有机层经Na2SO4干燥并冷凝产生标题化合物。
化合物1C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯
4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（14.0克）、化合物1B（16.05克）、Pd2(dba)3（三(二亚苄基丙酮)二钯(0)）（1.40克）、2-(二-叔丁基膦基)联苯（1.82克）和K3PO4（16.2克）在1,2-二甲氧基乙烷（300毫升）中在80℃下搅拌24小时。将该反应冷却并浓缩。粗产物在硅胶上用10–20%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物1D
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯
1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇（167毫克）、化合物1C（500毫克）和Cs2CO3（508毫克）在二甲亚砜（5毫升）中在130℃下搅拌24小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次和用盐水洗涤并干燥（Na2SO4），过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用25%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物1E
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
化合物1D（200毫克）和三乙基硅烷（1毫升）在二氯甲烷（15毫升）和三氟乙酸（15毫升）中搅拌1小时。将该混合物浓缩，置于乙酸乙酯中，用NaH2PO4洗涤两次和用盐水洗涤，并干燥（Na2SO4），过滤和浓缩。
化合物1F
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
4-氟-3-硝基苯磺酰胺（2.18克）、1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺（1.14克）和三乙胺（1克）在四氢呋喃（30毫升）中搅拌24小时。该溶液用乙酸乙酯稀释，用NaH2PO4溶液和盐水洗涤并干燥（Na2SO4），过滤和浓缩。产物从乙酸乙酯中研制(triturate)。
化合物1G
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物1E（115毫克）、化合物1F（67毫克）、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐（82毫克）和4-二甲基氨基吡啶（26毫克）在CH2Cl2（3毫升）中搅拌24小时。将该反应冷却并在硅胶上用0–5%甲醇/乙酸乙酯色谱层析。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜 -d6)δ11.48(brs，1H)，8.34(brs，1H)，8.31(m，1H)，7.90(d，1H)，7.68(m，1H)，７.58(m，2H)，7.46(m，4H)，7.35(m，2H)，7.21(dd，1H)，6.76(m，4H)，6.28(m，2H)，3.02(m，2H)，289(m，4H)，2.80(m，4H)，2.40(m，3H)，１.59(m，2H)，1.25(m，4H)，0.87(m，2H).
化合物2
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物2A
4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用3-(N-吗啉基)-丙基胺替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺来制备这种化合物
化合物2B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物2A替代化合物1F，制备这种化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜 -d6)δ11.60(brs，1H)，8.60(m，1H)8.43(d，1H)，7.94(d，1H)，7.64(m，2H)，7.54(d，1H)，7.45(m，4H)，7.33（m，2H），7.23(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.85(m，2H)，6.32(d，1H)，6.26(d，1H)，3.60(m，4H)，3.10(m，4H)，3.05(m，10H)，2.40(m，2H)，2.33(m，2H)，1.77(m，2H).
化合物3
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物3A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃下向己烷洗过的NaH（17克）在二氯甲烷（700毫升）中的悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮（38.5克）。在搅拌30分钟后，将该混合物冷却至–78℃并加入三氟乙酸酐（40毫升）。将该反应混合物温热至室温并搅拌24小时。有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩产生产物。
化合物3B
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
化合物3A（62.15克）、4-氯苯基硼酸（32.24克）、CsF（64克）和四(三苯基膦)钯(0)（2克）在2:1二甲氧基乙烷/甲醇（600毫升）中加热至70℃，持续24小时。浓缩该混合物。加入乙醚（4×200毫升）并过滤该混合物。将合并的乙醚溶液浓缩产生产物。
化合物3C
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4（13克）、化合物3B（53.8克）和乙醚（400毫升）的混合物中缓慢加入甲醇（25毫升）。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应在冰冷却下用1N HCl猝灭。该混合物用水稀释并用乙醚（3×100毫升）萃取。将萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用0–30%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物3D
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将甲磺酰氯（7.5毫升）通过注射器添加到在CH2Cl2（500毫升）中的化合物3C（29.3克）和三乙胺（30毫升）中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪（25克）并将该混合物在室温下搅拌24小时。该悬浮液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10–20%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物3E
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
将化合物3D（1克）在二氯甲烷（10毫升）、三氟乙酸（10毫升）和三乙基硅烷（1毫升）中搅拌1小时。将该混合物浓缩，置于二氯甲烷（100毫升）和饱和Na2CO3水溶液（20毫升）的混合物中并搅拌10分钟。分离各层，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生产物。
化合物3F
5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（15.4克）在四氢呋喃（250毫升）中的混合物中加入1M双三甲基硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)/四氢呋喃（86毫升），并在10分钟后，加入TIPS-Cl（三异丙基氯硅烷）（18.2毫升）。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应用乙醚稀释，所得溶液用水洗涤两次。将萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物3G
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在–78℃下向化合物3F（24.3克）在四氢呋喃（500毫升）中的混合物中加入2.5MBuLi（30.3毫升）。在2分钟后，加入硼酸三甲酯（11.5毫升）并使该混合物经1小时温热至室温。将该反应所得物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取物用盐水洗涤并浓缩。将粗产物置于0℃的四氢呋喃（200毫升）中，加入1M NaOH（69毫升），接着加入30%H2O2（8.43毫升），并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3（10克）并用浓HCl和固体NaH2PO4将pH调节至4-5。该溶液用乙酸乙酯萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用5–25%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物3H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在115℃下将化合物3G（8.5克）、2,4-二氟苯甲酸甲酯（7.05克）和K3PO4（9.32克）在二甘醇二甲醚（40毫升）中的混合物搅拌24小时。冷却该反应所得物，用乙醚（600毫升）稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用2–50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物3I
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
化合物3H（1.55克）、化合物3E（2.42克）和HK2PO4（1.42克）在二甲亚砜（20毫升）中的混合物在135℃下搅拌24小时。冷却该反应所得物，用乙醚（400毫升）稀释，用3×1M NaOH洗涤和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用10–50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物3J
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
化合物3I（200毫克）在二氧杂环己烷（10毫升）和1M NaOH（6毫升）中在50℃下搅拌24小时。冷却该反应所得物，添加到NaH2PO4溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用盐水洗涤，并浓缩产生纯产物。
化合物3K
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（45.00克，225毫摩尔）和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮（24.74克，247毫摩尔）添加到二氯甲烷（1000毫升）中。加入三乙酰氧基硼氢化钠（61.90克，292毫摩尔）并将该溶液在室温下搅拌16小时。该溶液用1M氢氧化钠萃取并经无水硫酸钠干燥。将该溶液过滤和浓缩并通过在硅胶上用10%甲醇（在二氯甲烷中）增加至20%甲醇（在二氯甲烷中）的快速柱色谱法提纯。
化合物3L
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
用4M HCl水溶液（462毫升）处理化合物3K（52.57克，185毫摩尔）在二氯甲烷（900毫升）中的溶液，并将该溶液在室温下剧烈混合16小时。在真空下除去溶剂以产生二盐酸盐形式的粗产物，其不经进一步提纯即使用。
化合物3M
3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
将化合物3L（22.12克，86毫摩尔）添加到1,4-二氧杂环己烷（300毫升）和水（43毫升）中。加入三乙胺（43.6毫升，31.6克，313毫摩尔），在室温下搅拌该混合物直至化合物3L已经完全溶解。加入4-氯-3-硝基苯磺酰胺并将该混合物在90℃下加热16小时。冷却该混合物，并在真空下除去溶剂。加入10%甲醇（在二氯甲烷中）并将该溶液在室温下剧烈搅拌直至获得细悬浮液。通过真空过滤分离固体并用二氯甲烷洗涤以产生纯产物。
化合物3N
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物3M替代化合物1F，制备这种化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜 -d6）δ11.65(brs，1H)，8.53(brs，1H)，8.18(m，1H)，8.00(brs，1H)，7.63(m，1H)，7.49(m，3H)，7.34(d，2H)，7.12(m，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.20(d，1H)，3.95(m，2H)，3.05(m，10H)，2.73(m，4H)，2.17(m，10H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.63(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物4
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物4A
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用4-氨基-N-甲基哌啶替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备这种化合物。
化合物4B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物4A替代化合物1F，制备这种化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜 -d6)δ11.65(brs，1H)，8.55(brs，1H)，8.17(m，1H)，8.02(d，1H)，7.85（dd，1H)，7.51(m，3H)，7.35(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.05(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(d，1H)，6.20(d，1H)，3.90(m，1H)，3.09(m，8H)，2.77(m，2H)，2.05-2.30(m，10H)，1.95(s，3H)，1.39(t，2H)，1.24(m，2H)，0.93(s，6H).
化合物5
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物5A
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺（2.18克）、1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺（1.14克）和三乙胺（1克）在四氢呋喃（30毫升）中的混合物搅拌过夜，用浓HCl中和并浓缩。将残留物悬浮在乙酸乙酯中并收集沉淀物，用水洗涤并干燥以提供标题化合物。
化合物5B
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃下向己烷洗过的NaH（17克）在二氯甲烷（700毫升）中的悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮（38.5克）。在搅拌30分钟后，将该混合物冷却至–78℃并加入三氟乙酸酐（40毫升）。将该反应混合物温热至室温并搅拌24小时。有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩产生产物。
化合物5C
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将化合物5B（62.15克）、4-氯苯基硼酸（32.24克）、CsF（64克）和四(三苯基膦)钯(0)（2克）在2:1二甲氧基乙烷/甲醇（600毫升）中加热至70℃，持续24小时。浓缩该混合物。加入乙醚（4×200毫升）并过滤该混合物。将合并的乙醚溶液浓缩产生产物。
化合物5D
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4（13克）、化合物5C（53.8克）和乙醚（400毫升）的混合物中缓慢加入甲醇（25毫升）。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应在冰冷却下用1N HCl猝灭。该混合物用水稀释并用乙醚（3×100毫升）萃取。将萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用0–30%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物5E
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将甲磺酰氯（7.5毫升）通过注射器添加到在CH2Cl2（500毫升）中的化合物5D（29.3克）和三乙胺（30毫升）中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪（25克）并将该混合物在室温下搅拌24小时。该悬浮液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10–20%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物5F
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
化合物5E（200毫克）和三乙基硅烷（1毫升）在二氯甲烷（15毫升）和三氟乙酸（15毫升）中搅拌1小时。将该混合物浓缩，置于乙酸乙酯中，用NaH2PO4洗涤两次和用盐水洗涤并干燥（Na2SO4），过滤和浓缩。
化合物5G
5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（15.4克）在四氢呋喃（250毫升）中的混合物中加入1M双三甲基硅基胺基锂/四氢呋喃（86毫升），并在10分钟后，加入TIPS-Cl（三异丙基氯硅烷）（18.2毫升）。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应用乙醚稀释，所得溶液用水洗涤两次。将萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物5H
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在–78℃下向化合物5G（24.3克）在四氢呋喃（500毫升）中的混合物中加入2.5MBuLi（30.3毫升）。在2分钟后，加入硼酸三甲酯（11.5毫升）并使该混合物经1小时温热至室温。将该反应所得物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取物用盐水洗涤并浓缩。将粗产物置于0℃的四氢呋喃（200毫升）中，加入1M NaOH（69毫升），接着加入30%H2O2(8.43毫升），并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3（10克）并用浓HCl和固体NaH2PO4将pH调节至4-5。该溶液用乙酸乙酯萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用5–25%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物5I
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
化合物5H（8.5克）、2,4-二氟苯甲酸甲酯（7.05克）和K3PO4（9.32克）在二甘醇二甲醚（40毫升）中的混合物在115℃下搅拌24小时。冷却该反应，用乙醚（600毫升）稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用2–50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物5J
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
化合物5I（1.55克）、化合物5F（2.42克）和HK2PO4（1.42克）在二甲亚砜（20毫升）中的混合物在135℃下搅拌24小时。冷却该反应所得物，用乙醚（400毫升）稀释，用3×1M NaOH洗涤和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用10–50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物5K
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
化合物5J（200毫克）在二氧杂环己烷（10毫升）和1M NaOH（6毫升）中在50℃下搅拌24小时。冷却该反应所得物，添加到NaH2PO4溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用盐水洗涤，并浓缩产生纯产物。
化合物5L
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物5K（3.39克）、化合物5A（1.87克）、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐（2.39克）和4-二甲基氨基吡啶（1.09克）在CH2Cl2（40毫升）中搅拌24小时。冷却该反应并在硅胶上用25-100%乙酸乙酯/己烷，然后用含1%乙酸的10%甲醇/乙酸乙酯色谱层析，以产生白色固体状的产物（1.62克，32%）。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(brs，1H)，8.55(brs，1H)，8.04(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.51(m，3H)，7.33(d，2H)，7.08(m，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(d，1H)，6.19(d，1H)，3.84(m，1H)，3.30(m，4H)，3.07(m，4H)，2.73(m，2H)，2.18(m，6H)，1.95(m，2H)，1.61(dd，2H)，1.38(m，2H)，1.24(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物6
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物6A
4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在50毫升圆底烧瓶中装入4-氯-3-硝基苯磺酰胺（1克，4.23毫摩尔）、4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐（1克，5.32毫摩尔）和N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺（3毫升，20.01毫摩尔）/二氧杂环己烷（10毫升）。该反应混合物回流12小时。此后，将反应混合物冷却至室温，经布氏漏斗滤出盐，并在真空中除去溶剂。将粗产物添加到硅胶柱（Analogix,SF65-200g）中并通过用0–5%甲醇/二氯甲烷洗脱提纯。
化合物6B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物6A替代化合物1F，制备这种化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(brs，1H)，9.09(brs，1H)，8.47(d，1H)，8.24(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.50(m，4H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.35(d，1H)，6.20(d，1H)，3.04(m，4H)，2.89(m，4H)，2.73(m，2H)，2.34(s，3H)，2.17(m，6H)，1.95(brs，2H)，1.38(t，2H)，1.05(m，4H)，0.93(s，6H).
化合物7
2-(9H-咔唑-4-氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
化合物7A
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
通过在化合物3H的程序中用2,4-二氟苯甲酸乙酯替代2,4-二氟苯甲酸甲酯和用4-羟基咔唑替代化合物3G，制备这种化合物。
化合物7B
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯通过在化合物3I的程序中用化合物7A替代化合物3H，制备这种化合物。
化合物7C
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物3J的程序中用化合物7B替代化合物3I，制备这种化合物，除了在此在反应完成后，添加水和2N HCl以将pH调节至2，并使用CHCl3/CH3OH萃取产物的HCl盐之外。
化合物7D
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物7C替代化合物1E和用化合物4A替代化合物1F，制备这种化合物，除了在此通过使用C18柱，250×50mm,10μ和用20–100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱的制备型HPLC完成提纯之外，产生双三氟乙酸盐形式的产物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜 -d6)δ11.82(brs，1H)，11.40(s，1H)，9.70，9.40(都为vbrs，总共2H)，8.40(d，1H)，8.10(brd，1H)，7.90(brd，1H)，7.72(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.48(d，1H)，7.38(m，3H)，7.22(m，2H)，7.07(m，4H)，6.78(dd，1H)，6.43(dd，1H)，6.19(s，1H)，3.97(m，1H)，3.80(m，2H)，3.60，3.30，3.10，2.80(全部为brm，总共11H)，2.20，2.10，2.00(全部为brm，总共8H)，1.78(m，2H)，1.42(m，2H)，1.25(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物8
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
化合物8A
3-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备这种化合物。
化合物8B
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物7C替代化合物1E和用化合物8A替代化合物1F，制备这种化合物，除了在此通过使用C18柱，250×50mm,10μ和用20–100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱的制备型HPLC完成提纯之外，产生双三氟乙酸盐形式的产物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.80(brs，1H)，11.42(s，1H)，9.50，9.25(都为vbrs，总共2H)，8.58(brt，1H)，8.43(d，1H)，7.91(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.38(m，3H)，7.23(m，2H)，7.07(m，3H)，6.93(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.44(dd，1H)，6.18(s，1H)，3.70，3.60，3.20.3.00(全部为brm，总共18H)，2.18(brm，2H)，2.00-180(包络线，8H)，1.42(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物9
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物9A
反式-4-吗啉代环己基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯（20.32克，95毫摩尔）、双(2-溴乙基)醚（14.30毫升，114毫摩尔）和三乙胺（33.0毫升，237毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（200毫升）中的溶液在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并用乙酸乙酯萃取产物。有机层用碳酸钠溶液（15%水溶液）洗涤，干燥并浓缩。产物不经提纯即用于下一步骤。
化合物9B
反式-4-吗啉代环己胺二盐酸盐
向反式-4-吗啉代环己基氨基甲酸叔丁酯（19.2克，67.5毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）中的溶液中加入HCl（100毫升，400毫摩尔）（4M在二氧杂环己烷中）并将反应混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用乙醚稀释，滤出固体盐并在炉中干燥。
化合物9C
反式-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将反式-4-吗啉代环己胺二盐酸盐（5克，19.44毫摩尔）、4-氟-3-硝基苯磺酰胺（4.32克，19.63毫摩尔）和三乙胺（20毫升，143毫摩尔）在四氢呋喃（60毫升）中的溶液在室温下搅拌16小时。滤出固体产物，用四氢呋喃、醚、二氯甲烷洗涤（3×）并在真空下干燥。
化合物9D
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物9C替代化合物1F，制备这种化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.61(brs，1H)，8.49)(brs，1H)，8.12(m，1H)，7.99(brs，1H)，7.71(m，1H)，7.50(m，3H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，7.01(m，lH)，6.65(dd，1H)，6.36(d，1H)，6.21(d，1H))，3.60(m，4H)，3.04(m，4H)，2.73(m，3H)，2.57(m，2H)，2.42(m，1H)，2.18(m，6H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.90(m，2H)，1.38(m，6H)，1.15(m，3H)，0.92(s，6H).
化合物10
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物10A
4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用2-甲氧基乙基胺替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备这种化合物。
化合物10B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物10A替代化合物1F，制备这种化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(brs，1H)，8.58-8.49(m，1H)，8.55(d，1H)，8.03(d，1H)，7.79(m，1H)，7.49(m，3H)，7.34(m，2H)，7.06(m，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(m，1H)，6.20(d，1H)，3.61-3.51(m，4H)，3.31(s，3H)，3.07(m，4H)，2.74(m，2H)，2.17(m，6H)，1.95(brs，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物11
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物11A
(S)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺和
(R)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备这种外消旋混合物。
化合物11B
(S)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在AD柱（21mm i.d.x250mm长度）上在CO2中使用10–30%梯度的0.1%二乙胺甲醇的手性SFC经15分钟拆分化合物11A的外消旋混合物（炉温：40℃；流速：40毫升/分钟）以提供标题化合物。
化合物11C
(R)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在AD柱（21mm i.d.x250mm长度）上在CO2中使用10–30%梯度的0.1%二乙胺甲醇的手性SFC经15分钟拆分化合物11A的外消旋混合物（炉温：40℃；流速：40毫升/分钟）以提供标题化合物。
化合物11D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物3J（59.8毫克，0.105毫摩尔）、化合物11B（33毫克、0.105毫摩尔）和N,N-二甲基吡啶-4-胺（38.4毫克，0.314毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的混合物中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐（24.07毫克，0.13毫摩尔）。该反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。通过在C18柱上使用40-60%梯度的乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液的反相HPLC提纯残留物以产生三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该三氟乙酸盐溶解在二氯甲烷（6毫升）中并用50%NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩产生标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，11.40(s，br，1H)，8.53-8.58(m，2H)，8.04(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.34(d，2H)，7.02-7.09(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19（d，1H)，3.79(dd，1H)，3.69-3.73(m，1H)，3.22-3.37(m，3H)，3.16-3.21(m，1H)，3.07(s，4H)，2.74(s，2H)，2.09-2.24(m，6H)，1.95(s，2H)，1.86-1.93（m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，1.42-1.51(m，1H)，1.38(t，2H)，1.25-1.34(m，1H)，0.92(s，6H).
化合物12
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物12A
4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在四氢呋喃（30毫升）中的(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇（380毫克，3.22毫摩尔）在室温下用氢化钠（60%）（245毫克，6.13毫摩尔）处理30分钟。该反应混合物在冰浴中冷却并加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺（675毫克，3.06毫摩尔）。所得混合物在室温下搅拌2小时并加入另一份氢化钠（60%）（245毫克，6.13毫摩尔）。将反应混合物搅拌过夜并用冰水（3毫升）猝灭。过滤该浑浊混合物并浓缩滤液。残留物用甲醇研制以产生标题化合物。
化合物12B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物12A代替化合物11B制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，11.42(s，br，1H)，8.34(s，1H)，8.03(d，2H)，7.48-7.55(m，3H)，7.41(d，11H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.20-4.28(m，2H)，3.85-3.91(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.59-3.69(m，2H)，3.41-3.51(m，2H)，3.05-3.17(m，4H)，2.83(s，br，2H)，2.27(s，br，4H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物13
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物11C代替化合物11B制备标题化合物。化合物13和化合物11D的氢NMR谱相同。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，11.40(s，br，1H)，8.53-8.58(m，2H)，8.04(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.34(d，2H)，7.02-7.09(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.79(dd，1H)，3.69-3.73(m，1H)，3.22-3.37(m，3H)，3.16-3.21(m，1H)，3.07(s，4H)，2.74(s，2H)，2.09-2.24(m，6H)，1.95(s，2H)，1.86-1.93(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，1.42-1.51(m，1H)，1.38(t，2H)，1.25-1.34(m，1H)，0.92(s，6H).
化合物14
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用萘-2-磺酰胺（47毫克，0.227毫摩尔）代替化合物11B制备标题化合物。
1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.82(s，1H)，11.69(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(d，1H)，8.05(d，1H)，7.97(dd，2H)，7.82(dd，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.63(t，1H)，7.54(d，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.18(s，1H)，3.04(s，4H)，2.72(s，2H)，2.10-2.20(m，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物15
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物15A
6,6-二甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向己烷-洗过的NaH（0.72克，60%，在矿物油中）在四氢呋喃（30毫升）中的悬浮液中加入2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮（2.0克）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液。该悬浮液在室温下搅拌30分钟。通过注射器逐滴加入碳酸二甲酯（6.31毫升）。将该混合物加热至回流，持续4小时。LC/MS显示预期产物为主要产物。该混合物用5%HCl酸化，用二氯甲烷（100毫升×3）萃取，用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在蒸发后，将粗产物加载在柱上并用10%乙酸乙酯/己烷洗脱以产生产物。
化合物15B
6,6-二甲基-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向NaH（0.983克，60%，在矿物油中）在乙醚（50毫升）中的冷却的（0℃）搅拌悬浮液中加入化合物15A（3.2克）。在添加Tf2O（4.2毫升）之前将该混合物在0℃下搅拌30分钟。该混合物随后在室温下搅拌过夜。该混合物用乙醚（200毫升）稀释并用5%HCl、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，溶剂蒸发产生粗产物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
化合物15C
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向化合物15B（2.88克）、4-氯苯基硼酸（1.88克）和Pd(Ph3P)4（0.578克）在甲苯（40毫升）和乙醇（10毫升）中的溶液中加入2N Na2CO3（10毫升）。该混合物在回流下搅拌过夜。该混合物用乙醚（300毫升）稀释并用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，将残留物加载在柱上并用3%乙酸乙酯/己烷洗脱以产生产物。
化合物15D
(4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲醇
向化合物15C（1.6克）在乙醚（20毫升）中的溶液中加入LiAlH4（1.2克）。将该混合物搅拌4小时。该混合物小心地用5%HCl酸化，用乙酸乙酯（100毫升×3）萃取并用水、盐水洗涤和经Na2SO4干燥。在浓缩后，将粗产物加载在柱上并用己烷中的10%乙酸乙酯洗脱以产生产物。
化合物15E
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲醛
在–78℃下向草酰氯（1.1克）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液中加入二甲亚砜（6.12毫升）。将该混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入化合物15D（1.2克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液。在添加三乙胺（10毫升）之前该混合物在–78℃下搅拌2小时，将该混合物搅拌过夜并使温度升至室温。该混合物用乙醚稀释（300毫升），用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。溶剂浓缩和柱提纯（在己烷中5%乙酸乙酯）产生产物。
化合物15F
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将化合物3H（20.5克）和哌嗪（37.0克）在二甲亚砜（200毫升）中的混合物加热至110℃，持续24小时，并使该混合物冷却至室温。将该混合物倒入水（1升）中，用二氯甲烷萃取三次，合并的萃取物用2×水洗涤和用盐水洗涤，过滤并浓缩产生纯产物。
化合物15G
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向化合物15E（100毫克）和化合物15F（177毫克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠（154毫克）。将该混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯（200毫升）稀释并用2%NaOH、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物并在真空下蒸发溶剂。将残留物加载在柱上并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱以产生纯产物。
化合物15H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向化合物15G（254毫克）在四氢呋喃（4毫升）、甲醇（2毫升）和水（2毫升）中的溶液中加入LiOH H2O（126毫克）。将该混合物搅拌过夜。该混合物随后用5%HCl中和并用乙酸乙酯（200毫升）稀释。在用盐水洗涤后，其经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生产物。
化合物15I
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述制备标题化合物，用化合物15H替代化合物1E。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(brs，1H)，11.42(s，1H)，8.60(m，1H)，8.57(d，1H)，8.05(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.48-7.54(m，3H)，7.38(d，2H)，7.12(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(s，1H)，4.11(s，2H)，3.85(m，2H)，3.27(m，6H)，3.07(m，2H)，2.84(m，2H)，2.14(m，5H)，1.92(m，1H)，1.42(m，2H)，1.24(m，2H)，1.10(s，6H).
化合物16
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物16A
4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺（1.536克，5毫摩尔）、2-甲氧基乙胺（0.376克，5毫摩尔）和三乙胺（1.939克，15毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）中的溶液在55℃下加热3小时。该溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤并干燥（Na2SO4），过滤并浓缩滤液。粗材料不经进一步提纯即用于下一步骤。
化合物16B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物16A替代化合物1F，制备这种化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(brs，1H)，8.14(m1H)，8.03(d，1H)，7.91(d，1H)，7.50(m，3H)，7，34(d，2H)，7.19(s，1H)，7.04(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.19(d，1H)，3.51(m，4H)，3.28(s，3H)，3.06(m，4H)，2.75(m，2H)，2.17(m，6H)，1.95(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物17
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
化合物17A
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
通过在化合物16A的程序中用1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺替代2-甲氧基乙胺，制备这种化合物。
化合物17B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物17A替代化合物1F，制备这种化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.70(brs，1H)，8.15(m1H)，8.04(d，1H)，7.92(d，1H)，7.51(m，3H)，7.34(d，2H)，7.19(s，1H)，7.05(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.40(m，1H)，6.18(d，1H)，3，85(m，2H)，3.25(m，4H)，3.07(m，4H)，2.77(m，2H)，2.17(m，6H)，1.95(m，2H)，1.84(m，1H)，1.54(m，2H)，1.39(t，2H)，1.24(m，2H)，0.93(s，6H).
化合物18
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
化合物18A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将5-羟基吲哚（8.5克）、2,4-二氟苯甲酸甲酯（7.05克）和K3PO4（9.32克）在二甘醇二甲醚（40毫升）中的混合物在115℃下搅拌24小时。冷却该反应所得物，用乙醚（600毫升）稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用2–50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物18B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯将化合物18A（1.7克）、化合物3E（1.8克）和HK2PO4（1.21克）在二甲亚砜（20毫升）中的混合物在135℃下搅拌24小时。冷却该反应所得物，用乙醚（400毫升）稀释，用3×1M NaOH洗涤和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用10–50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物18C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将化合物18B（200毫克）在二氧杂环己烷（10毫升）和1M NaOH（6毫升）中在50℃下搅拌24小时。冷却该反应所得物，添加到NaH2PO4溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用盐水洗涤，并浓缩产生纯产物。
化合物18D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述通过将化合物3J换成化合物18C和将化合物1F换成化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(300MNz，二甲亚砜-d6)δ11.18(s，2H)，8.59-8.64(m，2H)，7.80(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.33(d，2H)，7.16(d，1H)，7.10(d，1H)，7.03(d，2H)，6.8(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.14(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.24-3.32(m，4H)，3.03(s，3H)，2.73(s，2H)，2.14-2.17(m，5H)，1.68-1.94(m，3H)，1.61(d，2H)，1.37(t，2H)，1.24-1.27(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物19
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述通过将化合物11B换成化合物9B和将化合物3J换成化合物18C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.29(s，1H)，9.29(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.39-7.47(m，3H)，7.10(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.05-7.08(m，2H)，6.90(d，J＝9.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.59-6.63(m，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，3.72-3.78(m，4H)，3.33-3.43(m，1H)，2.99-3.09(m，4H)，2.76(s，2H)，2.46-2.54(m，4H)，2.16-2.29(m，3H），2.09-2.14(m，4H)，2.05(d，J＝11.9Hz，2H)，1.97(d，J＝1.8Hz，2H)，1.87(d，J＝11.6Hz，2H)，1.19-1.42(m，6H)，0.93(s，6H).
化合物20
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述通过将化合物11B换成化合物10A和将化合物3J换成化合物18C，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.20(br.s，1H)11.15(s，1H)8.59(m，2H)7.81(dd，1H)7.50(d，1H)7.36(m，4H)7.08(m，4H)6.85(dd，1H)6.65(dd，1H)6.38(m，1H)6.14(m，1H)3.58(m，4H)3.30(s，3H)3.03(m，4H)2.73(s，2H)2.15(m，6H)1.96(s，2H)1.38(t，2H)0.92(s，6H).
化合物21
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述通过将化合物3J换成化合物18C，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.17(s，2H)，8.53-8.65(m，2H)，7.80(d，1H)，7.51(d，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.33(d，2H)，7.15(s，1H)，7.02-7.09(m，3H)，6.82-6.92(m，1H)，6.65(d，1H)，6.39(s，1H)，6.14(s，1H)，3.68-3.82(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.13-3.22(m，1H)，3.03(s，4H)，2.72(s，2H)，2.09-2.23(m，6H)，1.78-1.98(m，4H)，1.56-1.66(m，1H)，1.43-1.51(m，1H)，1.37(t，2H)，1.22-1.33(m，1H)，0.92(s，6H).
化合物22
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物11C代替化合物11B，和使用化合物18C代替化合物3J，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.17（s，2H)，8.53-8.65(m，2H)，7.80(d，1H)，7.51(d，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.33(d，2H)，7.15(s，1H)，7.02-7.09(m，3H)，6.82-6.92(m，1H），6.65（d，1H)，6.39(s，1H)，6.14(s，1H)，3.68-3.82(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.13-3.22(m，1H)，3.03(s，4H)，2.72(s，2H)，2.09-2.23(m，6H)，1.78-1.98(m，4H)，1.56-1.66(m，1H)，1.43-1.51(m，1H)，1.37(t，2H)，1.22-1.33(m，1H)，0.92（s，6H).
化合物23
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
化合物23A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如化合物15F的程序中所述通过将化合物3H换成化合物18A，制备标题化合物。
化合物23B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如化合物15G的程序中所述通过将化合物15F换成化合物23A，制备标题化合物。
化合物23C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如化合物15H的程序中所述通过将化合物15G换成化合物23B，制备标题化合物。
化合物23D
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述通过将化合物11B换成化合物1F和将化合物3J换成化合物23C，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6）δ11.20(brs，1H)，11.17(s，1H)，8.63(t，1H)，8.59(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.36(m，3H)，7.13(m，2H)，6.86(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.15(d，1H)，4.10(s，2H)，3.85(m，3H)，3.50(m，2H)，3.42(m，2H)，3.24(m，4H)，3.02(m，4H)，2.82(m，2H)，2.16(m，2H)，1.61(m，3H)，1.25(m，4H)，1.17(s，6H).
化合物24
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物24A
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
用60%NaH（1.377克）处理在四氢呋喃（20毫升）中的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇（2.0克）。该溶液在室温下搅拌20分钟。向这种溶液中逐份加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺（2.84克）。将该反应再搅拌2小时。将该混合物倒入水中，用10%HCl中和并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在用20-60%乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶上用快速柱色谱法提纯残留物。
化合物24B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物24A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.33(s，1H)，8.00-8.02(m，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.34-7.36(m，3H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.38(d，1H)，6.21(s，1H)，4.06（d，2H)，3.88(dd，2H)，3.08(s，4H)，2.80(s，2H)，2.25(s，4H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.63-1.66(m，2H)，1.52-1.55(m，1H)，1.33-1.40(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物25
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物25A
4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如化合物1F的程序中所述使用(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
化合物25B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物25A代替化合物11B制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，11.38(s，1H)，8.53-8.59(m，2H)，8.03(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.44(d，2H)，7.09(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.75-3.86(m，3H)，3.58-3.68(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.07(s，4H)，2.75(s，2H)，2.17(d，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物26
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物26A
3-硝基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用2,2,2-三氟乙胺替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物26B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物26A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.48(s，1H)，8.40(m，2H)，7.90(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.40(t，1H)，7.34(d，2H)，7.25(d，1H)，7.06(M，3H)，6.61(dd，1H)，6.26(m，2H)，4.32(m，2H)，3.00(m，4H)，2.73(s，2H)，2.19(m，6H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H），0.93（s，6H).
化合物27
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物27A
3-硝基-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用3,3,3-三氟丙烷-1-胺替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物27B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物27A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.47(s，1H)，8.37(d，1H)，8.29(m，1H)，7.89(d，1H)，7.61(m，2H)，7.39(t，1H)，7.35(d，2H)，7.22(d，1H)，7.05(d，2H)，6.75(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.27(m，2H)，3.59(d，2H)，3.00(m，4H)，2.73(s，2H)，2.66(m，2H)，2.18(m，6H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(m，6H).
化合物28
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物28A
(S)-4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在SFC手性AD柱上拆分化合物12A的外消旋混合物以提供标题化合物。
化合物28B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物28A代替化合物11B制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，2H)，8.35(s，1H)，8.03(d，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.42(d，1H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.21(s，1H)，4.19-4.30(m，2H)，3.85-3.92(m，1H)，3.73-3.85(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，3.10(s，4H)，2.85(s，2H)，2.18-2.39(m，3H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物29
顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物29A
顺式-4-((4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
用N,N-二异丙基乙基胺（0.871毫升）处理在四氢呋喃（20毫升）中的4-氟-3-硝基苯磺酰胺（1.098克）和化合物34A（1克）过夜。将该反应混合物浓缩并通过反相色谱法提纯残留物——用40–55%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱25分钟，以产生顺式异构体化合物29A和反式异构体化合物34B。
化合物29B
顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物29A代替化合物11B制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.36(s，1H)，8.53-8.63(m，2H)，8.04(d，1H)，7.79（dd，1H)，7.47-7.56(m，3H)，7.34(d，2H)，7.00-7.12(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.37(s，1H)，3.26(t，2H)，3.20(s，3H)，3.07(s，4H)，2.75(s，2H)，2.17(d，6H)，1.95(s，2H)，1.81（dd，2H)，1.64-1.74(m，1H)，1.48(dd，2H)，1.23-1.42(m，6H)，0.92(s，6H).
化合物30
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物30A
(R)-4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在SFC手性AD柱上拆分化合物12A的外消旋混合物以提供标题化合物。
化合物30B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物30A代替化合物11B制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，2)，8.35(s，1H)，8.03(d，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.42(d，1H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.21(s，1H)，4.19-4.30(m，2H)，3.85-3.92(m，1H)，3.73-3.85(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，3.10(s，4H)，2.85(s，2H)，2.18-2.39(m，3H)，2.05(s，2H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物31
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物15H和化合物25A，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，11.46(m，1H)，8.54(m，2H)，8.45(m，1H)，8.03(d，1H)，7.83(m，2H)，7.50(m，3H)，7.34(m，3H)，7.12(m，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.11(s，2H)，3.79(m，4H)，3.51(m，6H)，3.05(m，4H)，2.17(m，3H)，1.17(s，6H).
化合物32
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物15H和化合物12A，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.37(d，1H)，8.03(m，2H)，7.50(m，3H)，7.37(d，2H)，7.13(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.25(m，2H)，4.12(s，2H)，3.84(m，3H)，3.63(m，2H)，3.45(m，2H)，3.06(m，4H)，2.86(m，2H)，2.24(m，6H)，1.20(m，6H).
化合物33
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物15H和化合物9C，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.63(s，1H)，8.51(d，1H)，8.15(d，1H)，8.01(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.48(m，3H)，7.38(d，2H)，7.13(d，2H)，7.06(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.36(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.11(s，2H)，3.63(m，5H)，3.05(m，4H)，2.83(s，2H)，2.64(m，4H)，2.17(m，6H)，2.05(m，2H)，1.91(s，2H)，1.43(m，6H)，1.17(m，6H).
化合物34
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物34A
(4-甲氧基环己基)甲胺
在氢气氛(500psi)下在50℃下用5％Rh-Al2O3(99.8毫克，0.048毫摩尔)处理在乙醇(10毫升)中的(4-甲氧基苯基)甲胺(1克，1.29毫摩尔)16小时。加入另外的5％Rh-Al2O3(0.4克)。所得混合物在氢气氛(500psi)下在60℃下搅拌2小时。滤出不溶材料并浓缩滤液以提供油状的顺式和反式产物的混合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
化合物34B
反式-4-((4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
用N，N-二异丙基乙基胺(0.871毫升)处理在四氢呋喃(20毫升)中的4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098克)和化合物34A(1克)过夜。将该反应混合物浓缩并通过反相色谱法提纯残留物，并用40-55％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱25分钟。
化合物34C
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物34B代替化合物11B制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.37(s，1H)，8.52-8.62(m，2H)，8.04(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.34(d，2H)，7.02-7.09(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.21-3.27(m，5H)，3.02-3.12(m，5H)，2.75(s，2H)，2.20(s，4H)，2.14(s，2H)，1.93-2.04(m，4H)，1.79(d，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.38(t，2H)，0.97-1.12(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物35
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物15H和化合物36C，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.78(s，1H)，8.58(s，1H)，8.00(d，1H)，7.51(m，3H)，7.38(d，2H)，7.14(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.37(dd，1H)，6.23(d，1H)，4.31(d，2H)，4.13(s，2H)，3.88(dd，2H)，3.11(m，5H)，2.16(m，6H)，1.65(m，2H)，1.35(m，2H)，1.19(s，6H).
化合物36
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物36A
5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺
将5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(8.2克)/甲醇(20毫升)冷却至0℃。向这种溶液中加入7NNH3/甲醇(80毫升)。将反应混合物搅拌过夜。在低温下除去溶剂并使残留物在乙酸乙酯和水之间分相。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。该固体通过在硅胶上使用20-100％乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱法提纯以产生标题化合物。
化合物36B
5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物36C
5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将化合物36B(0.702克)、二氰基锌(0.129克)和四(三苯基膦)钯(0)(0.231克)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物通过真空/氮气循环脱气三次。将反应混合物在120℃下加热3小时。在冷却后，将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯残留物以产生标题化合物。
化合物36D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
在化合物11D的程序中通过用化合物36C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.56(s，1H)，8.66(s，1H)，8.44(s，1H)，7.94(d，1H)，7.55(d，1H)，7.44(t，1H)，7.34-7.35(m，3H)，7.04(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.32(s，1H)，6.24(s，1H)，4.26(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.10(s，4H)，2.75(s，2H)，2.31-2.35(m，2H)，2.01-2.05(m，1H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.63-1.66(m，2H)，1.33-1.40(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物37
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物37A
1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲腈
将四氢吡喃-4-酮(10毫升)和氯乙腈(6.4毫升)在叔丁醇(10毫升)中的混合物搅拌10分钟。在室温下经40分钟向这种溶液中加入叔丁醇钾(12.11克)在200毫升叔丁醇中的溶液。将反应混合物搅拌16小时，用水稀释并用1N HCl缓慢猝灭。通过旋转蒸发部分除去溶剂。其随后用乙醚(5x200毫升)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，并通过在二氧化硅上用3∶7至1∶1乙酸乙酯∶己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
化合物37B
2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈
在0℃下在聚丙烯瓶中用70％氟化氢-吡啶(10.4毫升)逐滴处理在二氯甲烷(40毫升)中的化合物37A(11.5克)。经3小时使该溶液温热至室温，并另外搅拌1.5小时。该反应混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释并倒入饱和NaHCO3水溶液中。小心使用追加的固体NaHCO3直至鼓泡停止。分离有机层，水层用额外的乙酸乙酯萃取三次(各150毫升)。合并的有机层用5％HCl(每次50毫升，两次)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩产生所需产物，其直接用于下一步骤。
化合物37C
(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将在2-丙醇(150毫升)和水(37.5毫升)中的化合物37B(11.7克，74毫摩尔)冷却至0℃。向这种溶液中加入NaBH4(4.20克，111毫摩尔)。搅拌该溶液并使其经3小时温热至室温。其用丙酮猝灭，并搅拌另外1小时。通过滗析将清澈液体与固体分离。使用追加的乙酸乙酯(2×100毫升)洗涤固体，并滗析该混合物。浓缩合并的有机溶液。通过用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱的快速色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物37D
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在化合物24A的程序中通过用化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物37E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物37D代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(二甲亚砜-d6)δ11.64(s，2H)，8.33(s，1H)，8.00-8.01(m，2H)，7.39-7.57(m，4H)，7.33(d，J＝8.24Hz，2H)，7.03(d，J＝8.54Hz，2H)，6.65(dd，J＝9，1.98Hz，1H)，6.37-6.38(m，1H)，6.19(d，J＝1.53Hz，1H)，4.35(d，J＝20.75Hz，2H)，3.74-3.78(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.07(br，4H)，2.80(br，2H)，2.25(br，4H)，2.13(br，2H)，1.81-1.94(m，6H)，1.38(t，J＝6.26Hz，2H)，0.91(s，6H).
化合物38
N-{[3-(氨基羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物38A
3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用3-氰基-4-氟苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物38B
5-氨磺酰基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺
向化合物38A(0.455克)在乙醇(3毫升)和四氢呋喃(1毫升)中的溶液中加入过氧化氢(30％在水中，2毫升)，接着加入1N NaOH水溶液(1.024毫升)并加热至35℃，持续3小时。将该反应所得物倒入二氯甲烷(50毫升)和1N HCl水溶液(25毫升)中。水层用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。通过过滤收集合并的有机层中包含的沉淀物以产生标题化合物。
化合物38C
N-{[3-(氨基羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物38B替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.79-11.70(m，1H)，11.66-11.54(m，1H)，9.29-9.08(m，1H)，8.27(d，1H)，8.08(d，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，762(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，1H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，7.08(d，1H)，6.74-6.67(m，1H)，6.44(s，1H)，6.22(s，1H)，4.03(d，6H)，3.74-3.52(m，4H)，3.33(s，4H)，3.11-2.90(m，2H)，2.01(s，4H)，1.79-1.58(m，2H)，1.24(s，5H)，0.94(s，6H).
化合物39
顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物39A
顺式-4-吗啉代环己基氨基甲酸叔丁酯
向在室温下在异丙醇钛(IV)(27.5毫升)中搅拌24小时的吗啉(4.08克)和4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(10克)的溶液中加入甲醇(10毫升)，接着小心添加硼氢化钠(3.55克)。该反应混合物用水/NaOH溶液猝灭，用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物与反式异构体分离并通过快速色谱法提纯(硅胶，50％-100％丙酮/己烷)以提供标题化合物。
化合物39B
顺式-4-吗啉代环己胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
向化合物39A(2.43克)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物浓缩，粗产物不经提纯即使用。
化合物39C
4-(顺式-4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将化合物39B(0.40克)、4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.478克)和三乙胺(2毫升)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液在室温下搅拌3天。将该反应混合物浓缩并通过快速色谱法提纯(硅胶，0-30％甲醇/二氯甲烷)，以提供产物。
化合物39D
顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物39C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，pyridine-d5)δ13.07(s，1H)，9.30(d，1H)，8.64(d，1H)，8.43(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.67(t，2H)，7.44(d，2H)，7.06(d，2H)，6.91(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.48-6.55(m，2H)，3.65-3.73(m，5H)，3.02-3.09(m，4H)，2.76(s，2H)，2.41-2.48(m，4H)，2.25(t，2H)，2.09-2.16(m，5H)，1.97(s，2H)，1.77-1.86(m，2H)，1.55-1.63(m，6H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物40
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物40A
5，6-二氯吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36A的程序中用5，6-二氯吡啶-3-磺酰氯替代5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。
化合物40B
5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物40C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物40B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.39(d，1H)，8.03(d，1H)，7.54(d，1H)，7.52(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.21(d，1H)，4.25(d，2H)，3.87(dd，2H)，3.30(m，2H)，3.10(v br s，4H)，2.90(v brs，2H)，2.35(v br s，4H)，2.17(br m，2H)，2.05(m，1H)，1.96(s，2H)，1.64(d，2H)，1.40(t，2H)，1.35(ddd，2H)，0.93(s，6H).
化合物41
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物15H替代化合物3J和用化合物40B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.55(d，1H)，8.41(d，1H)，8.04(d，1H)，7.54(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.14(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.40(m，1H)，6.20(d，1H)，4.25(d，2H)，4.12(s，2H)，3.87(dd，2H)，3.30(m，2H)，3.10(v br s，4H)，2.90(v brs，2H)，2.27(v brs，4H)，2.17(br m，2H)，2.05(m，1H)，1.96(s，2H)，1.64(d，2H)，1.35(ddd，2H)，0.97(s，6H).
化合物42
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
化合物42A
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
将4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.056克)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.5克)和N，N-二异丙基乙基胺(1.68克)在无水二甲亚砜(15毫升)溶液中的混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
化合物42B
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物15H和化合物42A，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.73(s，1H)，11.25(s，1H)，8.08(d，1H)，7.89(d，1H)，7.77(m，1H)，7.61(d，1H)，7.51(m，2H)，7.37(d，2H)，7.13(d，2H)，6.88(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.53(m，1H)，6.43(m，1H)，6.15(d，1H)，4.11(s，2H)，3.82(dd，2H)，3.19(m，5H)，3.05(m，4H)，2.82(s，2H)，2.20(m，7H)，1.85(m，1H)，1.56(m，2H)，1.18(s，6H).
化合物43
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物15H和化合物17A，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.48(m，1H)，8.16(d，1H)，8.05(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.37(d，2H)，7.27(m，1H)，7.11(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.41(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.11(s，2H)，3.84(dd，2H)，3.25(m，4H)，3.07(m，4H)，2.84(m，2H)，2.23(m，5H)，1.84(m，1H)，1.55(m，2H)，1.25(m，3H)，1.18(s，6H).
化合物44
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物44A
反式-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如化合物16A的程序中所述通过将2-甲氧基乙胺换成化合物9B，制备标题化合物。
化合物44B
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物15H和化合物44A，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.62(s，1H)，8.08(s，1H)，8.00(d，1H)，7.85(d，1H)，7.47(m，3H)，7.38(d，2H)，7.14(d，2H)，6.98(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.55(m，1H)，6.37(m，1H)，6.21(d，1H)，4.12(s，2H)，3.54(m，6H)，3.04(m，4H)，2.83(s，2H)，2.57(m，3H)，2.24(m，6H)，1.91(m，5H)，1.34(m，4H)，1.20(s，6H).
化合物45
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物45A
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如化合物16A的程序中所述通过将2-甲氧基乙胺换成1-甲基-4-氨基哌啶，制备标题化合物。
化合物45B
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物15H和化合物45A，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.59(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.49(m，3H)，7.39(m，3H)，7.14(d，2H)，7.02(d，1H)，6.65(dd，2H)，6.36(dd，1H)，6.22(d，1H)，4.12(s，2H)，3.75(m，1H)，3.16(m，4H)，2.98(m，5H)，2.88(m，5H)，2.67(s，2H)，2.22(m，6H)，1.68(m，1H)，1.18(s，6H).
化合物46
5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺
化合物46A
5-氨磺酰基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰胺
向在乙醇(1毫升)和四氢呋喃(1毫升)中的化合物36C(0.025克)中加入过氧化氢(30％在水中，0.5毫升)，接着加入1M氢氧化钠水溶液(0.056毫升)，然后再加入1毫升四氢呋喃。将该反应所得物加热至45℃，持续2小时，冷却，用1N HCl水溶液(5毫升)猝灭，并将产物萃取到二氯甲烷(10毫升)中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
化合物46B
5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物46A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.31-10.09(m，1H)，9.09(s，2H)，8.93-8.81(m，1H)，8.28-8.18(m，1H)，8.03-7.87(m，1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.48-7.41(m，1H)，6.91(d，2H)，6.59-6.48(m，2H)，5.97(s，2H)，4.50(d，2H)，4.08-3.98(m，2H)，3.45(s，4H)，3.13-2.99(m，4H)，2.82-2.68(m，2H)，2.19(s，4H)，1.86(s，5H)，1.61-1.35(m，4H)，0.94(s，6H).
化合物47
N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物47A
5-溴-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向在四氢呋喃(2毫升)中的(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.109克)中加入氢化钠(0.136克)。在30分钟后，作为在四氢呋喃(1毫升)中的溶液加入化合物36A(0.230克)并将该反应加热至50℃。在4小时后，冷却该反应，倒入水(10毫升)和二氯甲烷(50毫升)中并将pH调节至pH～8。水层用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，合并有机层，用盐水(30毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物。
化合物47B
N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物47A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.51(s，1H)，8.35(d，1H)，8.17(d，1H)，7.93(d，1H)，7.60(d，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.33(dd，3H)，7.05(d，2H)，6.61(d，1H)，6.31(dd，1H)，6.24(s，1H)，4.25(d，2H)，3.40(s，4H)，3.01(s，4H)，2.73(d，J＝8.2，5H)，2.20(s，6H)，1.93(d，4H)，1.54(s，1H)，1.39(s，2H)，1.24(s，2H)，0.93(s，6H).
化合物48
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物48A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用(1-甲基哌啶-4-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物48B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物48A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.54(s，1H)，8.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87-7.77(m，1H)，7.58(d，1H)，7.43(s，1H)，7.40-7.00(m，7H)，6.70-6.56(m，1H)，6.31(s，1H)，6.24(s，1H)，4.05(s，2H)，3.46-3.33(m，2H)，3.02(s，6H)，2.72(d，5H)，2.21(s，6H)，1.96(s，5H)，1.70-1.48(m，2H)，1.39(s，2H)，0.93(s，6H).
化合物49
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物49A
6-((1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用(1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物49B
6-((1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-5-氰基吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36C的程序中用化合物49A替代化合物36B，制备标题化合物。
化合物49C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物49B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.50(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，7.91(d，1H)，7.58(d，1H)，7.42(t，1H)，7.35(d，2H)，7.28(s，1H)，7.06(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.29(m，2H)，4.40(d，2H)，3.90(m，1H)，3.79(m，2H)，3.63(m，2H)，3.46(m，4H)，3.07(s，4H)，2.85(m，2H)，2.34(m，4H)，2.16(m，2H)，1.40(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物50
N-{[5-溴-6-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物49A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.60(s，1H)，8.46(s，1H)，8.27(s，1H)，7.99(d，1H)，7.56(d，1H)，7.46(m，2H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.36(dd，1H)，6.22(d，1H)，4.34(m，2H)，3.88(m，1H)，3.79(m，2H)，3.63(m，2H)，3.46(m，2H)，3.06(s，4H)，2.81(s，2H)，2.26(m，4H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.38(m，2H)，0.93(s，6H).
化合物51
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物51A
4-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如化合物12A的程序中所述通过将(1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇换成(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物51B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物51A代替化合物11B制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，2H)，8.35(s，2H)，8.03(d，4H)，7.47-7.58(m，6H)，7.31-7.42(m，6H)，7.04(d，4H)，6.68(dd，2H)，6.40(s，2H)，6.20(d，2H)，3.96-4.09(m，2H)，3.54-3.68(m，2H)，3.09(s，4H)，2.83(s，2H)，2.09-2.37(m，7H)，1.96(s，2H)，1.55-1.69(m，2H)，1.39(t，2H），1.19(m，8H)，0.92(s，6H).
化合物52
N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物52A
3-氰基-4-氟苯磺酰胺
用甲醇中的7M氨溶液(3.57毫升)逐滴处理在0℃下的在1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(1.1克)并搅拌30分钟。过滤除去少量固体并弃置。将滤液浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并用二乙醚研制以产生产物。
化合物52B
3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在化合物6A的程序中通过用化合物52A替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺和用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，制备标题化合物。
化合物52C
3-氯-5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
用N-氯代琥珀酰亚胺(0.080克)处理在乙腈(5毫升)中的化合物52B(0.148克)，在60℃下加热3小时并过滤除去少量固体。浓缩滤液并在硅胶上用3-15％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱层析。所得固体在水中制浆，过滤，用额外的水冲洗并在真空下干燥以产生产物。
化合物52D
N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物52C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.70(s，1H)，11.41(brs，1H)，8.07(d，1H)，7.89(s，2H)，7.61(m，1H)，7.53(m，2H)，7.35(d，2H)，7.18(m，1H)，7.05(d，2H)，6.69(m，1H)，6.42(dd，1H)，6.18(dd，1H)，3.83(m，2H)，3.55(t，2H)，3.23(m，3H)，3.06(m，4H)，2.15(m，4H)，1.92(m，4H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.19(m，4H)，0.93(s，6H).
化合物53
N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物53A
N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用4-氯-3-硝基苯磺酰胺替代化合物1F，制备标题化合物。
化合物53B
N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
在5毫升圆底烧瓶中装入在二氧杂环己烷(2毫升)中的化合物53A(120毫克)、1-乙酰基哌啶-4-胺(28毫克)和三乙胺(0.064毫升)。将反应混合物加热至90℃，持续24小时。将反应混合物冷却至室温，添加到硅胶柱中，并通过用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱提纯。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(br s，1H)，8.65(d，1H)，8.24(d，1H)，8.03(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.35(d，2H)，7.19(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.20(d，1H)，4.28(d，1H)，3.97-3.75(m，2H)，3.07(br s，4H)，2.87-2.70(m，4H)，2.29-2.10(m，6H)，2.02(s，3H)，2.00-1.89(m，4H)，1.66-1.54(m，2H)，1.39(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物54
N-({2-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物54A
2-氯-5-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物6A的程序中用2-氯-4，5-二氟苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺和用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，制备标题化合物。
化合物54
N-({2-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物54A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.76(s，1H)，11.31(s，1H)，8.08(d，1H)，7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.55(m，2H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.90(s，1H)，6.84(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.45(dd，1H)，6.13(d，1H)，3.82(dd，2H)，3.24(t，2H)，3.05(m，6H)，2.73(s，2H)，2.14(m，6H)，1.95(s，2H)，1.81(m，1H)，1.61(m，2H)，1.38(t，2H)，1.17(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物55
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物2A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(br s，1H)，8.75(t，1H)，8.54(d，1H)，8.03(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.35(d，2H)，7.08-7.02(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.38(m，1H)，6.20(d，1H)，3.61(t，4H)，3.43(q，2H)，3.29(m，2H)，3.06(br s，4H)，2.73(brs，2H)，2.47(br s，4H)，2.18(m，6H)，1.95(brs，2H)，1.80(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物56
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物56A
5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物56B
5-氰基-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36C的程序中用化合物56A替代化合物36B，制备标题化合物。
化合物56C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物56B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.58(s，1H)，8.70(s，1H)，8.51(s，1H)，7.96(d，1H)，7.57(d，1H)，7.45(t，1H)，7.35-7.37(m，3H)，7.06(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.33(d，1H)，6.26(s，1H)，4.56(d，2H)，3.76-3.80(s，2H)，3.56-3.62(m，2H)，3.01-3.10(m，4H)，2.14-2.18(m，2H)，1.96(s，2H)，1.80-1.87(m，4H)，1.41(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物57
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物57A
5-溴-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用2-吗啉代乙醇替代四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物57B
5-氰基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36B的程序中用化合物57A替代化合物36A，制备标题化合物。
化合物57C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物57B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.56(s，1H)，8.64(s，1H)，8.41(s，1H)，7.92(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44(t，1H)，7.36(d，2H)，7.31(s，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.31(d，1H)，6.27(d，1H)，4.59(t，2H)，3.59(s，4H)，3.08(s，4H)，2.89(s，2H)，2.65(s，4H)，2.16-2.18(m，2H)，1.97(s，2H)，1.41(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物58
N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物58A
3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基硫基)苯磺酰胺
在25毫升微波管中加入氢化钠(0.6克)/四氢呋喃(10毫升)以产生悬浮液。缓慢加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醇(1克)。在搅拌30分钟后，缓慢加入溶解在10毫升四氢呋喃中的3-氯-4-氟苯磺酰胺(1.54克)。在Biotage Initiator微波反应器中将该混合物在110℃下加热30分钟。加入水，产物用乙醚(20ml×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物通过在二氧化硅上用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯。
化合物58B
3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺酰基)苯磺酰胺
将化合物58A(0.15克)悬浮在乙酸(3毫升)中。缓慢加入过乙酸(0.4毫升)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入Na2S2O3溶液中，沉淀产物。在过滤和用水洗涤后，产物在真空下干燥。
化合物58C
N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物58B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.52(s，1H)，7.92(d，1H)，7.84(m，2H)，7.68(m，1H)，7.62(d，1H)，7.42(t，1H)，7.35(d，2H)，7.29(m，1H)，7.05(d，2H)，6.62(dd，1H)，6.32(m，1H)，6.26(d，1H)，3.74(t，2H)，3.68(t，2H)，3.24(m，2H)，3.06(m，5H)，3.01(m，4H)，2.74(s，2H)，2.19(m，6H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物59
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物59A
4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基硫基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物58A的程序中用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代3-氯-4-氟苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物59B
4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺酰基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物58B的程序中用化合物59A替代化合物58A，制备标题化合物。
化合物59C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物59B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.51(s，1H)，8.17(m，1H)，7.94(m，3H)，7.64(d，1H)，7.42(m，1H)，7.35(d，2H)，7.28(d，1H)，7.05(d，2H)，6.62(m，1H)，6.28(m，2H)，3.83(m，4H)，3.16(m，2H)，3.08(s，3H)，3.01(m，4H)，2.73(s，2H)，2.18(m，6H)，1.96(m，4H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H)
化合物60
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物60A
反式-4-(4-氨基环己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(0.250克)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.186克)。在搅拌15分钟后，作为在四氢呋喃(1毫升)中的溶液加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.256克)。将该反应加热至60℃，持续1.5小时，冷却并倒入二氯甲烷(100毫升)和水(25毫升)的混合物中。用1N HCl水溶液将水层调节至pH～4，并分离有机层，用盐水(50毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物加载到硅胶(GraceResolv40g)上并使用经30分钟0.5％至7.5％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。这种固体在室温下用HCl(在二氧杂环己烷中4.0M，5毫升)处理1小时并浓缩产生标题化合物。
化合物60B
4-(反式-4-吗啉代环己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的化合物60A(0.220克)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.177克)中加入三乙胺(0.338毫升)并将该反应加热至70℃，持续5小时。冷却该反应并过滤除去所得沉淀物。将该反应浓缩并加载到硅胶上，并使用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱以产生标题化合物。
化合物60C
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物60B替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.62(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99(s，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.54(d，1H)，7.48(s，2H)，7.34(d，3H)，7.04(d，2H)，6.72-6.58(m，1H)，6.37(s，1H)，6.21(s，1H)，4.69-4.47(m，1H)，3.66(s，4H)，3.05(s，4H)，2.76(s，6H)，2.22(s，9H)，1.96(s，4H)，1.39(s，6H)，0.92(s，6H).
化合物61
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物61A
5-溴-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
将化合物36A(1.0克)、化合物3L(0.95克)和三乙胺(3.08毫升)在无水二氧杂环己烷(20毫升)中的混合物在110℃下加热过夜。在真空下除去有机溶剂。通过在硅胶上用2％-8％甲醇/二氯甲烷洗脱的快速柱色谱法提纯残留物以产生标题化合物。
化合物61B
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物61A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.59(s，1H)，8.35(s，1H)，8.00(s，2H)，7.55(d，1H)，7.46(m，2H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.63(dd，1H)，6.49(m，1H)，6.36(s，1H)，6.20(s，1H)，4.05(m，1H)，3.94(d，2H)，3.28(m，6H)，3.01(s，4H)，2.72(s，2H)，2.16(m，6H)，1.93(m，4H)，1.80(m，4H)，1.57(m，2H)，1.38(t，2H)，1.17(t，2H)，0.90(s，6H).
化合物62
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物62A
4-(2-氰基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物39C的程序中用3-氨基丙腈替代化合物39B，制备标题化合物。
化合物62B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物62A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(501MHz，吡啶-d5)δ13.04(s，1H)，9.24(d，1H)，9.04(t，1H)，8.43(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.13(d，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44(ddd，2H)，7.07(ddd，2H)，7.02(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.48(dd，1H)，3.83(q，2H)，3.07(d，4H)，2.98(t，2H)，2.77(s，2H)，2.26(s，2H)，2.11-2.17(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物63
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物15H替代化合物3J和用化合物39C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(501MHz，吡啶-d5)δ13.09(s，1H)，9.30(d，1H)，8.64(d，1H)，8.43(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.68(dt，2H)，7.46(ddd，2H)，7.12(ddd，2H)，6.91(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.51(dd，1H)，6.49(d，1H)，5.69(s，2H)，4.40(s，2H)，3.69-3.73(m，4H)，3.68(s，1H)，2.95-3.02(m，4H)，2.84(s，2H)，2.40-2.46(m，4H)，2.21(s，2H)，2.08-2.15(m，5H)，1.76-1.84(m，2H)，1.55-1.63(m，6H)，1.29(s，6H).
化合物64
反式-N-{[4-({4-[双(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物64A
(反式)-4-(双(环丙基甲基)氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用环丙烷甲醛替代4′-氯联苯-2-甲醛和用(反式)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物64B
(反式)-N1，N1-双(环丙基甲基)环己烷-1，4-二胺二盐酸盐
向化合物64A(1.4克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入氯化氢(10毫升，4M在二氧杂环己烷中)并将该反应在室温下搅拌16小时。反应混合物用乙醚稀释并滤出纯产物。
化合物64C
反式-4-(4-(双(环丙基甲基)氨基)环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物39C的程序中用化合物64B替代化合物39B，制备标题化合物。
化合物64D
反式-N-{[4-({4-[双(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物64C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，9.30(d，1H)，8.44(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.12(d，1H)，7.67(d，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，7.00(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.49(dd，1H)，3.36-3.43(m，1H)，3.02-3.09(m，4H)，2.87-2.94(m，1H)，2.77(s，2H)，2.47(d，4H)，2.25(t，2H)，2.11-2.16(m，4H)，2.08(d，2H)，1.97(s，2H)，1.84(d，2H)，1.39(t，2H)，1.26-1.35(m，4H)，0.90-0.98(m，8H)，0.50-0.56(m，4H)，0.18-0.23(m，4H).
化合物65
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物65A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用4-氨基甲基-1-甲基哌啶替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物65B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物65A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d2)δ9.57(bs，1H)，8.78(d，1H)，8.41(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90(m，2H)，7.64(d，1H)，7.45(d，1H)，7.23(d，2H)，6.95(d，2H)，6.76(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.09(d，1H)，3.21(m，2H)，3.08(m，4H)，3.02(m，2H)，2.74(s，2H)，2.33(s，3H)，2.21-2.17(m，6H)，2.16-2.02(m，3H)，1.97(br.s，2H)，1.78(m，4H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物66
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物66A
3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物66B
3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用化合物66A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物，例外是在用4％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱上提纯产物。
化合物66C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物66B在50％三氟乙酸和二氯甲烷混合物中的溶液在环境温度下搅拌2小时。蒸发溶剂并在反相HPLC上使用20-80％乙腈/含有10mM乙酸铵的水的梯度提纯残留物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.61(s，1H)，8.52(bs，1H)，8.49(d，1H)，7.98(d，1H)，7.78(d，1H)，7.54(d，1H)，7.46(s，1H)，7.42(s，1H)，7.34(d，2H)，7.04(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.34(s，1H)，6.21(d，1H)，3.89(d，1H)，3.76(d，1H)，3.55-3.46(m，2H)，3.40-3.35(m，4H)，3.04(m，4H)，2.91(t，1H)，2.73(s，2H)，2.20-2.12(m，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物67
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物15H和化合物6A，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.58(s，1H)，9.04(s，1H)，8.44(d，1H)，7.97(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.49(m，4H)，7.38(d，2H)，7.14(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.34(d，1H)，6.21(d，1H)，4.12(s，2H)，3.03(m，6H)，2.85(m，5H)，2.29(m，4H)，2.18(m，6H)，1.20(s，6H).
化合物68
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物68A
4-吗啉代丁-2-炔-1-醇
向吗啉(4.36克)在甲苯(15毫升)中的溶液中加入在甲苯(5毫升)中的4-氯丁-2-炔-1-醇(2.09克)。在85℃下搅拌该溶液3小时。在冷却后，滤出固体。对滤液施以真空蒸馏以产生纯标题化合物。
化合物68B
4-(4-吗啉代丁-2-炔基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物68A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物68C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物68B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.36(s，1H)，8.08(d，1H)，8.03(d，1H)，7.47-7.53(m，4H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，5.15(s，2H)，3.52-3.55(m，4H)，3.09(s，4H)，2.84(brs，2H)，2.23-2.40(m，6H)，2.12-2.18(m，2H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物69
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物69A
6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
合并化合物36B(0.176克)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.176克)、碘化铜(I)(0.010克)、N，N-二甲基乙酰胺(2.5毫升)和三乙胺(0.105毫升)，用氮气吹扫并搅拌2分钟。加入(三异丙基甲硅烷基)乙炔(0.135毫升)并将反应混合物再用氮气吹扫，在60℃下加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在硅胶上用10-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱层析以产生产物。
化合物69B
5-乙炔基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在环境温度下用四丁基氟化铵(1M在四氢呋喃中，0.906毫升)处理在四氢呋喃(3毫升)中的化合物69A(0.205克)并在环境温度下搅拌4小时。追加四丁基氟化铵(1M在四氢呋喃中，1.8毫升)并将该混合物在40℃下加热45分钟。加入固体四丁基氟化铵(0.253克)并继续加热30分钟。将该反应混合物浓缩，然后在硅胶上使用0-2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂色谱层析以产生产物。
化合物69C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物69B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11，41(s，1H)，8.58(d，1H)，8，19(d，1H)，8.05(d，1H)，7.53(m，3H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.41(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.56(s，1H)，4.24(d，2H)，3.87(dd，2H)，3.38(m，3H)，3.07(m，4H)，2.86(m，2H)，2.29(m，5H)，2.04(m，3H)，1.64(dd，2H)，1.34(m，4H)，0.93(s，6H).
化合物70
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物70A
4-氨基-3-氰基苯磺酰胺
将3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(1.1克)溶解在二氧杂环己烷(4毫升)中。将该溶液冷却至0℃并加入7毫升氨(7N在甲醇中)溶液。在该添加完成后，移除冰浴并将该反应在室温下搅拌24小时。在浓缩反应混合物后，粗材料通过用30-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的快速色谱法提纯。
化合物70B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氨基-3-氰基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物70A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
化合物70C
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氨基-3-氨基甲酰基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向化合物70B(90毫克)在乙醇(2毫升)中的溶液中加入四氢呋喃(2毫升)、过氧化氢(30％，1毫升)和1M氢氧化钠溶液(0.48毫升)，接着追加2毫升四氢呋喃。将该反应加热至45℃，持续30分钟，冷却，然后用5％HCl溶液猝灭并用二氯甲烷萃取两次。合并萃取物并浓缩以获得产物。
化合物70D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物70C(80毫克)与原甲酸三甲酯(2.3毫升)和三氟乙酸(0.03毫升)合并，并将所得溶液在室温下搅拌4小时。该混合物通过用3-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱的快速色谱法提纯。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ12.61(s，1H)，11.71(s，1H)，8.65(d，1H)，8.24(s，1H)，8.17(dd，1H)，8.04(m，1H)，7.73(d，1H)，7.57(d，1H)，7.51(m，2H)，7.39(d，2H)，7.07(d，2H)，6.70(dd，1H)，6.40(m，1H)，6.24(brs，1H)，3.61(m，6H)，3.03(m，2H)，2.75(m，2H)，2.17(m，2H)，2.01(m，2H)，1.44(m，2H)，0.94(s，6H).
化合物71
反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物71A
8-氯螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛
在0℃下向N，N-二甲基甲酰胺(2.81毫升)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液中逐滴加入POCl3(2.78毫升)。将反应混合物温热至室温并逐滴加入螺[4.5]癸-8-酮(3.95克)/二氯甲烷(5毫升)。将该混合物搅拌过夜。该反应用冷乙酸钠水溶液猝灭并用乙醚萃取所得混合物，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
化合物71B
8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛
向化合物71A(3克)在水(50毫升)中的悬浮液中加入4-氯苯基硼酸(2.83克)、四丁基铵(4.87克)、碳酸钾(6.26克)和乙酸钯(II)(0.169克)。该反应混合物在45℃下搅拌5小时并用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩并将残留物加载到硅胶柱上，用5-20％乙酸乙酯/己烷洗脱以产生标题化合物。
化合物71C
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向化合物71B(274毫克)在二氯乙烷(3.5毫升)中的溶液中加入化合物15F(387毫克)和三乙酰氧基硼氢化钠(317毫克)。将该反应混合物搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(37.6毫克)并将所得混合物搅拌过夜。用水猝灭该反应并用二氯甲烷稀释。该混合物用水充分洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
化合物71D
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如化合物3J的程序中所述使用化合物71C代替化合物3I制备标题化合物。
化合物71E
反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述分别使用化合物71D和化合物9C代替化合物3J和化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.64(s，1H)，8.51(s，1H)，8.15(d，1H)，8.01(d，1H)，7.76(d，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.34(d，2H)，7.07(d，3H)，6.66(dd，1H)，6.37(dd，1H)，6.20(d，1H)，3.50-3.70(m，5H)，3.04(s，4H)，2.55-2.76(m，5H)，2.34-2.39(m，1H)，2.20(d，6H)，2.03(s，4H)，1.91(s，2H)，1.61(q，4H)，1.51(t，2H)，1.36-1.46(m，8H).
化合物72
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述分别使用化合物15H和29A代替化合物3J和化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.45(s，1H)，8.59(t，1H)，8.56(d，1H)，8.04(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.37(d，2H)，7.13(d，2H)，7.08(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.35-6.42(m，1H)，6.19(d，1H)，4.11(s，2H)，3.37(s，1H)，3.26(t，2H)，3.20(s，3H)，3.07(s，4H)，2.83(s，2H)，2.17(d，6H)，1.81(dd，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.48(dd，2H)，1.23-1.41(m，4H)，1.18(s，6H).
化合物73
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述分别使用化合物71D和化合物37D代替化合物3J和化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98-8.11(m，2H)，4.38(d，2H)，3.74-3.82(m，2H)，3.54-3.64(m，2H)，3.44(s，1H)，3.08(s，3H)，2.58-2.89(m，2H)，2.13-2.35(m，4H)，2.04(s，2H)，1.78-1.93(m，4H)，1.57-1.65(m，4H)，1.52(t，2H)，1.36-1.47(m，4H).
化合物74
反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述分别使用化合物71D和化合物34B代替化合物3J和化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.39(s，1H)，8.58(t，1H)，8.56(d，1H)，8.04(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.34(d，2H)，7.07(d，3H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.25(t，2H)，3.22(s，3H)，3.06(s，5H)，2.71(s，2H)，2.21(s，6H)，1.94-2.06(m，4H)，1.79(d，2H)，1.57-1.65(m，5H)，1.51(t，2H)，1.39(t，4H)，0.95-1.11(m，4H).
化合物75
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物75A
5，5-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
通过在化合物3A的程序中用4，4-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮替代5，5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮，制备标题化合物。
化合物75B
2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
通过在化合物3B的程序中用化合物75A替代化合物3A，制备标题化合物。
化合物75C
(2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过在化合物3C的程序中用化合物75B替代化合物3B，制备标题化合物。
化合物75D
2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯甲醛
向化合物75C(2.8克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(5.68克)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用乙醚稀释并用5％NaOH和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物75E
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物1A的程序中将4′-氯联苯-2-甲醛换成化合物75D和将哌嗪-1-甲酸叔丁酯换成化合物15F，制备标题化合物。
化合物75F
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如化合物15H的程序中所述通过将化合物15G换成化合物75E，制备标题化合物。
化合物75G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述分别使用化合物75F和化合物1F代替化合物3J和化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.38(s，1H)，8.60(t，1H)，8.56(d，1H)，8.04(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.31-7.36(m，2H)，7.05-7.13(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.18(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.22-3.31(m，4H)，3.07(s，4H)，2.67-2.78(m，2H)，2.19(s，6H)，1.82-1.98(m，3H)，1.56-1.66(m，2H)，1.39(t，2H)，1.17-1.33(m，3H)，0.93(s，6H).
化合物76
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述分别使用化合物75F和化合物36C代替化合物3J和化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.62(s，1H)，8.73(s，1H)，8.52(s，1H)，7.98(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.43(s，1H)，7.37(d，2H)，7.10(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.35(dd，1H)，6.25(s，1H)，4.29(d，2H)，3.88(dd，2H)，3.12(d，4H)，2.21(s，2H)，2.00-2.11(m，1H)，1.95(s，2H)，1.64(dd，2H)，1.27-1.46(m，4H)，0.95(s，6H).
化合物77
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯
化合物77A
3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
如化合物12A的程序中所述通过将(1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇换成3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物77B
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯
如化合物11D的程序中所述使用化合物77A代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.36(s，1H)，8.01-8.11(m，2H)，7.47-7.61(m，4H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(d，1H)，6.20(s，1H)，4.41-4.52(m，2H)，4.15-4.28(m，1H)，3.59-3.95(m，3H)，3.51(d，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.10(s，5H)，2.84(s，2H)，2.28(s，4H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.20-1.45(m，12H)，0.92(s，6H).
化合物78
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
用三氟乙酸(5毫升)处理在0℃的在二氯甲烷(10毫升)中的化合物77B(100毫克)达20分钟。将该反应混合物浓缩。通过在C18柱上使用35-60％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度的反相HPLC提纯残留物以产生三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该三氟乙酸盐溶解在二氯甲烷(10毫升)中并用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩产生标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.56(s，1H)，8.23(d，1H)，7.94(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.25(d，1H)，7.01-7.09(m，2H)，6.64(dd，1H)，6.29-6.37(m，1H)，6.24(d，1H)，4.17-4.31(m，2H)，3.90-4.05(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.45-3.59(m，4H)，2.94-3.13(m，6H)，2.76(s，2H)，2.18(d，6H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物79
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述分别使用化合物71D和化合物1F代替化合物3J和化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.38(s，1H)，8.60(t，1H)，8.56(d，1H)，8.04(d，1H)，7.77-7.84(m，1H)，7.45-7.56(m，3H)，7.34(d，2H)，7.04-7.13(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.39(d，1H)，6.19(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.22-3.31(m，4H)，3.07(s，4H)，2.71(s，2H)，2.21(s，6H)，2.03(s，2H)，1.81-1.94(m，1H)，1.56-1.68(m，6H)，1.51(t，2H)，1.34-1.45(m，4H)，1.20-1.33(m，2H).
化合物80
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(br s，1H)，8.57(d，1H)，8.25(d，1H)，8.04(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.54-746(m，3H)，7.35(d，2H)，7.17(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.20(d，1H)，3.80(m，1H)，3.57(m，2H)，3.08(br s，4H)，2.95(td，2H)，2.92(s，3H)，2.85-2.72(m，2H)，2.30-2.10(m，6H)，2.07-1.93(m，4H)，1.70(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物81
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物81A
1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-胺
在压力瓶中将N-苄基-1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-胺(2.00克)添加到乙醇(40毫升)中。添加氢氧化钯/碳(0.587克)并将该溶液在30psi氢气下在室温下搅拌2小时。该混合物经尼龙膜过滤并在真空下除去溶剂。
化合物81B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用化合物81A替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(br s，1H)，8.55(d，1H)，8.25(d，1H)，8.03(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.52-7.47(m，3H)，7.35(d，2H)，7，17(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.21(d，1H)，4.05(m，1H)，3.22-3.00(m，8H)，2.79(br s，2H)，2.31-2.11(m，10H)，1.96(br s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物82
N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用4-氯-3-硝基苯磺酰胺替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.60(brs，1H)，8.38(br s，1H)，7.96(d，1H)，7.91(d，1H)，7.68(d，1H)，7.58(d，1H)，7.46(t，1H)，7.39-7.35(m，3H)，7.07(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.34(m，1H)，6.28(d，1H)，3.31(br s，2H)，3.17(br s，8H)，2.18(m，2H)，1.98(br s，2H)，1.42(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物83
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物83A
3-硝基-4-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
通过在化合物6A的程序中用1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-胺盐酸盐替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物83B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物82A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(br s，1H)，8.56(d，1H)，8.24(d，1H)，8.04(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.52(dd，2H)，7.48(d，1H)，7.35(d，2H)，7.15(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(m，1H)，6.20(d，1H)，3.68(m，1H)，3.22(q，2H)，3.07(br s，4H)，2.90(m，2H)，2.75(br s，2H)，2.29-2.12(m，8H)，1.97-1.86(m，4H)，1.63(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物84
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物84A
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-醇
将哌啶-4-醇(7.8克)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0克)溶解在异丙醇钛(IV)(30毫升)中并将该反应在室温下搅拌过夜。加入甲醇(40毫升)并将该反应冷却至0℃。然后经1小时分批加入NaBH4(3.8克)。在2小时后，加入1N NaOH水溶液，接着加入乙酸乙酯。在经C盐过滤后，分离层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥。粗产物通过使用具有5-10％7N NH3甲醇溶液/二氯甲烷的柱色谱法提纯。
化合物84B
5-溴-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物84A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物84C
5-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36C的程序中用化合物84B替代化合物36B，制备标题化合物。
化合物84D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物84C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.50(s，1H)，8.60(d，1H)，8.37(d，1H)，7.90(d，1H)，7.60(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.35(d，2H)，7.25(d，1H)，7.04(d，2H)，6.63(dd，1H)，6.28(m，1H)，6.24(d，1H)，5.30(br s，1H)，4.50(d，2H)，3.95(dd，2H)，3.30(m，5H)，3.02(br s，4H)，2.95(br s，2H)，2.24(br s，4H)，2.17(br m，4H)，1.96(s，2H)，1.90(br m，4H)，1.60(br m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物85
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物85A
5-异丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在10毫升烘干烧瓶中合并化合物36B(0.176克)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(0.041克)和乙酸钯(II)(0.011克)。加入四氢呋喃(1毫升)并将混合物用氮气吹扫并在环境温度下搅拌5分钟。加入2-丙基溴化锌溶液(0.5M在四氢呋喃中)(1.5毫升)并在氮气下继续搅拌过夜。追加2-2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(0.041克)和乙酸钯(II)(0.011克)。该混合物用氮气吹扫并在环境温度下搅拌5分钟。加入2-丙基溴化锌溶液(0.5M在四氢呋喃中)(1.5毫升)并在氮气下继续搅拌2.5天。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在硅胶上用0至3％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。所得材料在硅胶上用10-40％乙酸乙酯/CH2Cl2作为洗脱剂第二次色谱层析，用二乙醚研制并在真空下在45℃下干燥以产生产物。
化合物85B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物85A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.70(s，1H)，8.49(m，1H)，8.04(d，1H)，7.90(m，1H)，7.57(m，1H)，7.52(t，1H)，7.48(dd，1H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.41(dd，1H)，6.17(s，1H)，4.19(m，2H)，3.88(m，2H)，3.30(m，2H)，3.05(m，5H)，2.77(s，2H)，2.21(s，4H)，2.14(s，2H)，2.03(m，1H)，1.95(s，2H)，1.64(m，2H)，1.34(m，4H)，1.12(d，6H)，0.92(s，6H).
化合物86
N-({3-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物86A
3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物6A的程序中用3，4-二氟苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺和用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，制备标题化合物。
化合物86B
3-氯-5-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物52C的程序中用化合物86A替代化合物52B，制备标题化合物。
化合物86C
N-({3-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物86B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.72(s，1H)，11.20(s，1H)，8.08(d，1H)，7.61(m，2H)，7.50(m，3H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.42(dd，1H)，6.16(d，1H)，6.09(m，1H)，3.81(dd，2H)，3.25(m，4H)，3.07(m，4H)，2.76(s，2H)，2.18(m，6H)，1.95(s，2H)，1.72(m，1H)，1.53(d，2H)，1.38(t，2H)，1.16(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物87
4-{4-[(4′-氯-1，1′-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
化合物87A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
通过在化合物3H的程序中用5-羟基吲哚替代化合物3G，制备标题化合物。
化合物87B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物3I的程序中用化合物87A替代化合物3H，制备标题化合物。
化合物87C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物3J的程序中用化合物87B替代化合物3I，制备标题化合物。
化合物87D
4-{4-[(4′-氯-1，1′-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物87C替代化合物1E，制备标题化合物，除了在此粗产物通过使用250×50mmC18柱并用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸水溶液洗脱的制备型HPLC提纯，以产生三氟乙酸盐形式的产物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.40(brs，1H)，11.17(s，1H)，9.50(v br s，1H)，8.61(t，1H)，8.57(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.70(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.36(m，5H)，7.10(s，1H)，7.08(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.37(m，1H)，6.21(d，1H)，4.30(br s，1H)，3.84(dd，2H)，3.70(brs，1H)，3.30(m，6H)，3.20，2.95，2.80(全部为br s，总共6H)，1.86(m，1H)，1.60(m，2H)，1.25(m，2H).
化合物88
4-{4-[(4′-氯-1，1′-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物87C替代化合物1E和用化合物2A替代化合物1F，制备标题化合物，除了在此粗产物通过使用250×50mm C18柱并用20-100％CH3CNvs.0.1％三氟乙酸水溶液洗脱的制备型HPLC提纯，以产生三氟乙酸盐形式的产物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.40(brs，1H)，11.19(s，1H)，9.60(v brs，1H)，8.69(t，1H)，8.60(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.65(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.38(m，5H)，7.12(m，2H)，6.83(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.20(d，1H)，4.38(br s，1H)，4.00(m，2H)，3.80(br s，1H)，3.40(m，4H)，3.30-2.80(包络线，10H)，3.20(m，4H)，1.96(m，2H).
化合物89
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物87C替代化合物1E和用化合物3M替代化合物1F，制备这种化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.15(s，1H)，8.56(d，1H)，8.20(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.39-7.31(m，4H)，7.12(d，2H)，7.04(d，2H)，6.84(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.38(t，1H)，6.14(d，1H)，3.94(m，2H)，3.84(m，1H)，3.02(m，8H)，2.79(m，3H)，2.72(s，2H)，2.20-2.02(m，8H)，1.85(m，6H)，1.60(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物90
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物87C替代化合物1E和用化合物4A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.08(s，1H)，8.51(d，1H)，8.13(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.06-7.00(m，4H)，6.79(dd，1H)，6.59(dd，1H)，6.35(t，1H)，6.14(d，1H)，3.73(m，1H)，3.05-2.95(m，6H)，2.71(s，2H)，2.60(m，2H)，2.48(s，3H)，2.16(m，6H)，2.01(m，2H)，1.95(s，2H)，1.70(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物91
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物6A替代化合物11B和用化合物87C替代化合物3J，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.14(s，1H)，9.18(s，1H)，8.53(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.51(d，1H)，7.39(m，2H)，7.33(d，2H)，7.12(d，1H)，7.03(d，2H)，6.84(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.38(m，1H)，6.13(d，1H)，3.00(m，4H)，2.90(m，4H)，2.71(s，2H)，2.33(s，3H)，2.15(m，6H)，1.94(s，2H)，1.37(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物92
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述分别使用化合物87C和化合物12A代替化合物3J和化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.16(s，2H)，8.39(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.34(d，2H)，7.15(d，1H)，7.04(d，2H)，6.85(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.15(d，1H)，4.20-4.28(m，2H)，3.85-3.91(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.59-3.69(m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.05(s，4H)，2.78(s，2H)，2.23(s，4H)，2.14(s，2H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物93
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物87C替代化合物3J和用化合物16A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.17(s，1H)，8.18(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.40(m，2H)，7.33(d，2H)，7.26(m，1H)，7.17(d，1H)，7.04(m，3H)，6.86(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.14(d，1H)，3.51(m，4H)，3.28(s，3H)，3.03(s，4H)，2.74(s，2H)，2.16(m，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物94
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物87C替代化合物3J和用化合物17A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11，20(s，1H)，8.19(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.40(m，4H)，7.33(t，1H)，7.17(d，1H)，7.07(m，3H)，6.86(dd，1H)，6.70(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.21(d，1H)，3.84(dd，2H)，3.59(m，2H)，3.25(m，6H)，3.00(m，2H)，2.74(s，2H)，2.54(m，2H)，2.18(s，2H)，2.01(s，2H)，1.83(m，1H)，1.54(m，2H)，1.45(t，2H)，1.23(m，2H)，0.94(s，6H).
化合物95
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物95A
1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-胺
哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.212克)、1，3-二氟丙-2-酮(0.149克)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.337克)一起在二氯乙烷中在室温下搅拌。在搅拌过夜后，该反应用水(10毫升)猝灭并萃取到二氯甲烷(2×20毫升)中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该残留物用氯化氢(4.0M在二氧杂环己烷中，1.323毫升)处理1小时以在浓缩后产生HCl盐形式的标题化合物。
化合物95B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物95A(0.057克)和化合物53A(0.162克)悬浮在二氧杂环己烷(3毫升)中并加热至105℃过夜。浓缩该反应所得物，加载到硅胶(GraceResolv12g)上并用0.5％至4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。浓缩含产物的部分，加载到C18(SF25-75g analogix柱)上并使用30％至60％乙腈/水梯度洗脱。产物在二氯甲烷(20毫升)和饱和NaHCO3水溶液(20毫升)之间分相。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，8.88(d，2H)，8.45(d，1H)，8.20(s，1H)，8.18-8.09(m，1H)，7.95(d，1H)，7.68(d，1H)，7.44(s，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.91(d，3H)，6.53(d，2H)，5.98(d，1H)，4.64(dd，4H)，3.68-3.50(m，1H)，3.01(d，6H)，2.72(d，4H)，2.19(s，11H)，1.69(s，2H)，1.41(s，2H)，0.94(s，6H).
化合物96
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物96A
5-氯-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物96B
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物96A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.41(s，1H)，8.03(d，1H)，7.56(d，1H)，7.50(m，2H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.22(s，1H)，4.50(d，2H)，3.78(m，2H)，3.60(m，2H)，3.12(v brs，4H)，2.93(v brs，2H)，2.38(vbrs，4H)，2.17(br m，2H)，1.96(s，2H)，1.86(m，4H)，1.40(t，2H)，0.03(s，6H).
化合物97
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2，-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物97A
4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物6A的程序中用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，制备标题化合物。
化合物97B
3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
将4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(3毫升)中并用1NHCl/乙醚(4毫升)处理。将该反应搅拌过夜，随后浓缩产生标题化合物。
化合物97C
4-(1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺盐酸盐(0.100克)、1，1-二氟-2-碘乙烷(0.063毫升)和二异丙基胺(0.156毫升)一起在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中搅拌并加热至85℃。该反应用二氯甲烷(50毫升)稀释并用水(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物加载到硅胶(GraceResolve12g)上并使用0.5％甲醇/二氯甲烷至3％甲醇/二氯甲烷的梯度经30分钟洗脱以产生标题化合物。
化合物97D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物97B替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，11.54-11.27(m，1H)，8.55(d，1H)，8.24(d，1H)，8.03(d，1H)，7.81(d，1H)，7.50(dd，3H)，7.34(d，2H)，7.13(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.15(dt，2H)，3.64(s，1H)，3.07(s，4H)，2.79(ddd，6H)，2.41(t，2H)，2.17(d，6H)，1.92(d，4H)，1.61(d，2H)，1.38(s，2H)，0.92(s，6H).
化合物98
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物53B的程序中所述通过将1-乙酰基哌啶-4-胺换成4-氨基-1-环丙基哌啶，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.54(d，1H)，8.22(d，1H)，8.02(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.49(m，3H)，7.34(d，2H)，7.11(d，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.69(m，1H)，3.06(m，4H)，2.92(m，2H)，2.74(s，2H)，2.23(m，7H)，1.93(m，5H)，1.77(m，1H)，1.55(m，3H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)，0.43(m，4H).
化合物99
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物53B的程序中所述通过将1-乙酰基哌啶-4-胺换成1-(4-吗啉代)环己烷甲基胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.70(s，1H)，9.06(s，1H)，8.59(d，1H)，8.06(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.50(m，2H)，7.34(m，3H)，7.19(d，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.41(dd，1H)，6.17(d，1H)，3.56(m，6H)，3.44(m，2H)，3.07(m，5H)，2.57(m，5H)，2.24(m，6H)，1.95(s，3H)，1.45(m，6H)，1.23(m，3H)，0.92(s，6H).
化合物100
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物100A
反式-4-(二环丙基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(1克)、分子筛3A(1克)、乙酸(2.67毫升)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(3.74毫升)和氰基硼氢化钠(0.880克)在干燥甲醇(10毫升)中的悬浮液在回流下加热3小时。滤出不溶物，所得溶液用NaOH水溶液(6M)碱化至pH14，并用乙醚萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶80g，30-100％丙酮/己烷)提纯残留物以提供标题化合物。
化合物100B
(反式)-N1，N1-二环丙基环己烷-1，4-二胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
通过在化合物39B的程序中用化合物100A替代化合物39A，制备标题化合物。
化合物100C
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物53A(0.14克)、化合物100B(0.112克)和N，N-二异丙基乙基胺(0.310毫升)在二氧杂环己烷(10毫升)中的悬浮液在100℃下搅拌3天。浓缩产物并通过RP HPLC提纯(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％三氟乙酸)。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.07(s，1H)，9.28(d，1H)，8.41-8.45(m，2H)，8.37(d，1H)，8.12(d，1H)，7.67(d，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，7.01(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.48-6.51(m，1H)，3.43(ddd，1H)，3.03-3.09(m，4H)，2.72-2.79(m，3H)，2.22-2.28(m，2H)，2.11-2.16(m，4H)，2.10(s，2H)，2.00-2.05(m，2H)，1.97(s，2H)，1.89(s，1H)，1.86(s，3H)，1.62-1.71(m，2H)，1.39(t，2H)，1.19-1.29(m，2H)，0.93(s，6H)，0.48(d，8H).
化合物101
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物101A
2-羟基-6，6-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
在500毫升火焰干燥的圆底烧瓶中加入碘化铜(I)(18克)/乙醚(200毫升)以产生悬浮液。在冷却至-5℃后，逐滴加入甲基锂(120毫升，1.6M在乙醚中)。在-5℃下搅拌1小时后，逐滴加入3-甲基环己-2-烯酮(5.15毫升)/15毫升乙醚，并将该混合物在-5℃下搅拌1小时。在冷却至-78℃后，逐滴加入六甲基磷酰胺(60毫升)。加入氰基甲酸乙酯(23.74毫升)。在-78℃下搅拌20分钟后，将该混合物温热至室温，并搅拌1小时。将该混合物倒入冷水中并分离层。用乙醚(3×20毫升)萃取水层。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(3×20毫升)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下干燥。将粗产物添加到硅胶柱中并通过用0-10％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯。
化合物101B
6，6-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
向500毫升圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(100毫升)中的己烷洗过的氢化钠(0.5克)以产生悬浮液。在冷却至-5℃后，加入化合物101A(2.0克)。在-5℃下搅拌30分钟后，将该混合物冷却至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(2.2毫升)。将该混合物温热至室温并搅拌过夜。将水缓慢添加到该混合物中，然后通过二氯甲烷(2×20毫升)萃取水层。合并的有机层用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
化合物101C
2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
向25毫升微波管中加入在1，2-二甲氧基乙烷/甲醇(2∶1，10毫升)中的化合物101B(2.9克)、4-氯苯基硼酸(2.2克)和四(三苯基膦)钯(0.05克)以产生溶液。然后加入氟化铯(4克)。该反应混合物在Biotage Initiator微波反应器中在(100W)下在150℃下搅拌30分钟。在除去溶剂后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机层通过MgSO4干燥。在过滤后，粗产物通过用50-100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱的反相色谱法提纯。
化合物101D
(2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基环己-1-烯基)甲醇
在100毫升圆底烧瓶中装入氢化锂铝(1克)/乙醚(20毫升)以产生悬浮液。通过注射器缓慢添加溶解在乙醚(5毫升)中的化合物101C(1克)。该混合物在室温下搅拌过夜。在冷却至0℃后，该反应用水猝灭。使用乙醚(2×10毫升)萃取产物。粗产物通过在二氧化硅上用0-15％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯。
化合物101E
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向化合物101D(0.43克)在二氯甲烷(5毫升)中的0℃溶液中加入三乙胺(1毫升)。然后缓慢加入甲磺酰氯(0.134毫升)。在5分钟后，加入化合物15F(0.61克)。该混合物在室温下搅拌过夜。粗产物通过在二氧化硅上用0至25％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
化合物101F
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在5毫升微波管中加入在二氧杂环己烷/水(2∶1)(2毫升)中的氢氧化锂水合物(15毫克)和化合物101E(45毫克)以产生悬浮液。在Biotage Initiator微波反应器中将该混合物加热至130℃，持续20分钟。在冷却和用HCl中和后，将粗产物添加到Prep HPLC柱中并用20-80％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱。
化合物101G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物101F替代化合物3J和用化合物1F替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，11.47(s，1H)，8.58(m，2H)，8.03(m，1H)，7.79(m，1H)，7.51(m，3H)，7.31(d，2H)，7.10(m，1H)，7.02(d，2H)，6.65(m，1H)，6.39(m，1H)，6.15(m，1H)，3.85(m，2H)，3.27(m，4H)，2.97(m，4H)，2.76(s，2H)，2.14(m，6H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.44(m，2H)，1.26(m，3H)，1.16(m，6H)
化合物102
N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物102A
(4-乙基吗啉-3-基)甲醇
用K2CO3(1.1克)处理在N，N-二甲基甲酰胺中的吗啉-3-基甲醇(500毫克)和碘乙烷(666毫克)过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
化合物102B
5-溴-6-((4-乙基吗啉-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如化合物12A的程序中所述通过将4-氟-3-硝基苯磺酰胺和(1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇分别换成5-溴-6-氟吡啶-3-磺酰胺和化合物102A，制备标题化合物。
化合物102C
N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物102B代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.62(s，1H)，8.51(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(d，1H)，7.55(d，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.37(s，1H)，6.21(d，1H)，4.58(dd，1H)，4.39-4.50(m，1H)，3.78-3.90(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.50-3.65(m，2H)，3.08(s，4H)，2.59-3.00(m，4H)，2.20-2.39(m，2H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，0.99-1.11(m，3H)，0.93(s，6H)
化合物103
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物103A
4-((4-乙基吗啉-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如化合物12A的程序中所述通过将(1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇换成化合物102A，制备标题化合物。
化合物103B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物103A代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，8.33(s，1H)，7.99-8.06(m，2H)，7.47-7.57(m，3H)，7.45(d，1H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.42(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.81(d，1H)，3.69(d，1H)，3.49-3.63(m，2H)，3.08(s，4H)，2.92(s，1H)，2.81(s，4H)，2.54(s，1H)，2.25(s，4H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，1.00(t，3H)，0.92(s，6H)
化合物104
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
用NaCNBH3(9.74毫克)处理在二氯乙烷(2毫升)中的化合物78(20毫克)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10毫克)过夜。加入另外的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(20毫克)和异丙醇钛(IV)(0.05毫升)。所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。通过在C18柱上使用35-60％梯度的乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的反相HPLC提纯残留物以产生三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该三氟乙酸盐溶解在二氯甲烷(6毫升)中并用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩产生标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.35(s，1H)，8.04(s，2H)，7.44-7.58(m，4H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.20(s，1H)，4.44(s，1H)，4.28(s，1H)，3.85(d，2H)，3.71(d，1H)，3.61(s，3H)，3.20-3.29(m，2H)，3.08(s，5H)，2.54-2.96(m，5H)，2.06-2.42(m，5H)，1.96(s，2H)，1.77(d，1H)，1.53-1.66(m，1H)，1.29-1.51(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物105
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物105A
(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物105B
(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-胺
通过在化合物1B的程序中用化合物105A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物105C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用化合物105B替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ8.68(brs，1H)，8.54(br s，1H)，8.02(d，1H)，7.77(m，1H)，7.50(m，3H)，7.34(d，2H)，7.03(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.38(m，1H)，6.19(d，1H)，3.98(m，2H)，3.90(m，2H)，3.52(m，2H)，3.09(s，2H)，3.05(m，4H)，2.77(m，2H)，2.60(m，2H)，2.16(m，6H)，1.95(m，2H)，1.65(m，5H)，1.50(m，3H)，1.38(m，2H)，0.94(s，6H).
化合物106
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物106A
5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物61A的程序中用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代化合物3L，制备标题化合物。
化合物106B
5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36C的程序中用化合物106A替代化合物36B，制备标题化合物。
化合物106C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物106B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.62(s，1H)，8.55(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，1H)，7.87(s，1H)，7.56(d，1H)，7.48(d，2H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.64(m，1H)，6.37(s，1H)，6.19(d，1H)，3.81(dd，2H)，3.25(m，4H)，3.04(s，4H)，2.74(s，2H)，2.17(m，6H)，1.95(s，2H)，1.87(m，1H)，1.53(m，2H)，1.37(t，2H)，1.18(m，2H)，0.91(s，6H).
化合物107
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物107A
3-硝基-4-(4-氨基硫代吗啉-1，1-二氧化物)苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用4-氨基硫代吗啉-1，1-二氧化物替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物107B
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物107A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.64(s，1H)，9.58(s，1H)，8.50(s，1H)，8.02(d，1H)，7.78(m，2H)，7.50(m，3H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.38(s，1H)，6.19(d，1H)，3.48(m，4H)，3.23(m，4H)，3.05(s，4H)，2.73(d，2H)，2.16(m，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物108
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物108A
4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，制备标题化合物。
化合物108B
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物108A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.55(s，1H)，8.45(s，2H)，7.95(d，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.57(d，2H)，7.44(s，1H)，7.34(d，2H)，7.09(d，J＝8.85Hz，1H)，7.05(d，2H)，6.69(dd，1H)，6.33(d，1H)，6.22(d，1H)，3.59-3.71(m，6H)，3.01(s，4H)，2.73(s，2H)，2.15-2.19(m，6H)，1.95(s，2H)，1.71-1.74(m，2H)，1.59-1.61(m，1H)，1.38(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物109
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物109A
反式-5-溴-6-(4-吗啉代环己基氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物61A的程序中用化合物9B替代化合物3L，制备标题化合物。
化合物109B
反式-5-氰基-6-(4-吗啉代环己基氨基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36C的程序中用化合物109A替代化合物36B，制备标题化合物。
化合物109C
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物109B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.59(s，1H)，8.56(d，1H)，8.13(s，1H)，8.00(d，1H)，7.55(d，1H)，7.47(m，2H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.36(d，1H)，6.19(d，1H)，4.00(m，1H)，3.65(m，4H)，3.28(m，4H)，3.03(m，4H)，2.73(m，4H)，2.16(m，6H)，1.90(m，6H)，1.40(m，6H)，0.93(s，6H).
化合物110
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物52B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，11.23(s，1H)，8.08(d，1H)，7.91(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.52(m，2H)，7.34(m，2H)，7.16(s，1H)，7.04(m，2H)，6.83(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.43(dd，1H)，6.16(d，1H)，3.83(dd，2H)，3.23(m，2H)，3.12(t，2H)，3，06(m，4H)，2.73(m，2H)，2.15(m，6H)，1.95(s，2H)，1.82(m，1H)，1.58(m，2H)，1.38(m，2H)，1.18(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物111
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S，3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物111A
(1S，3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基氨基甲酸苄酯
(1S，3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸(1.03克)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA，1.00毫升)、三乙胺(0.929毫升)和苄醇(0.931毫升)在甲苯(10毫升)中合并并在100℃下搅拌24小时。将该溶液冷却并在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷色谱层析以产生纯产物。
化合物111B
(1S，3R)-3-氨基环戊基氨基甲酸苄酯
通过在化合物1B的程序中用化合物111A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物111C
(1S，3R)-3-吗啉代环戊基氨基甲酸苄酯
将化合物111B(400毫克)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.246毫升)和三乙胺(0.595毫升)在N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)中的溶液在70℃下搅拌24小时。将溶液冷却并倒入乙酸乙酯(200毫升)中。该溶液用3×水萃取，用盐水洗涤，浓缩并在硅胶上用10％甲醇/乙酸乙酯色谱层析以产生纯产物。
化合物111D
(1S，3R)-3-吗啉代环戊胺
在50毫升压力瓶中将化合物111C(300毫克)和乙醇(20毫升)添加到湿20％Pd(OH)2-C(60.0毫克)中并在30psi下搅拌8小时。该混合物经尼龙膜过滤并冷凝以提供产物。
化合物111E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S，3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物111D替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.45(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.68(d，1H)，7.52(d，1H)，7.44(d，2H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.92(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.33(s，1H)，6.22(s，1H)，4.08(m，1H)，3.60(brs，4H)，3.06(br s，4H)，2.73(br s，3H)，2.48(m，4H)，2.28(m，1H)，2.18(m，6H)，2.07(m，1H)，1.95(s，2H)，1.79(m，2H)，1.63(m，2H)，1.38(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物112
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R，3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物112A
(1R，3S)-3-氨基环戊基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物111D的程序中用化合物111A替代化合物111C，制备标题化合物。
化合物112B
(1R，3S)-3-吗啉代环戊基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物111C的程序中用化合物112A替代化合物111B，制备标题化合物。
化合物112C
(1R，3S)-3-吗啉代环戊胺
通过在化合物1B的程序中用化合物112B替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物112D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R，3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物112C替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(二甲亚砜-d6)δ11.35(s，1H)，8.51(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.00(d，1H)，7.77(d，1H)，7.50(d，1H)，7.48(s，2H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，7.02(dd，1H)，6.67(dd，1H)，6.37(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.11(m，1H)，3.61(br s，4H)，3.06(br s，4H)，2.73(br s，3H)，2.50(m，4H)，2.28(m，1H)，2.18(m，6H)，2.06(m，1H)，1.95(s，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物113
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物113A
2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物113B
2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物1G的程序中用化合物113A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物，除了在用4％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱上提纯产物之外。
化合物113C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物66C的程序中用化合物113B替代化合物66B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.60(s，1H)，8.55(br，s，1H)，8.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.80(d，1H)，7.52(d，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.34(d，2H)，7.07(d，1H)，7.04(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.36(s，1H)，6.20(d，1H)，4.00(dd，1H)，3.91(m，1H)，3.70(t，1H)，3.60(m，1H)，3.58(m，1H)，3.32(m，1H)，3.16(d，1H)，3.05(m，4H)，2.98(td，1H)，2.86(t，1H)，2.73(s，2H)，2.20-2.12(m，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物114
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物114A
3-硝基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用3-氨基甲基-四氢呋喃替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物114B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物114A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，11.42(bs，1H)，8.63(t，1H)，8.56(d，1H)，8.04(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.53-7.48(m，3H)，7.34(d，2H)，7.10(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.19(d，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.71(t，1H)，3.62(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.38(m，1H)，3.32(m，1H)，3.07(m，4H)，2.76(s，2H)，2.58(m，1H)，2.25-2.00(m，6H)，1.98(m，1H)，1.95(s，2H)，1.65(m，1H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物115
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺化合物115A
顺式-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物84A的程序中用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯替代哌啶-4-醇和用3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(通过US2005/0101628中描述的方法制备，其以引用的方式并入本文)替代二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，制备顺式非对映异构体的外消旋物形式的标题化合物。
化合物115B
顺式-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺
将化合物115A(0.29克)溶解在CH2Cl2(9毫升)中，随后加入4N HCl/二氧杂环己烷(4毫升)，该反应在室温下搅拌16小时。该反应用CH2Cl2(30毫升)稀释，随后加入4N NaOH水溶液(5毫升)。在摇振和分离层后，水层用固体NaCl饱和并用更多CH2Cl2(10毫升)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。在过滤和浓缩后，该胺不经进一步提纯即使用。
化合物115C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物53B的程序中用化合物115B替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.64(s，1H)，8.54(d，1H)，8.43(br d，1H)，8.03(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.35(d，2H)，7.11(d，1H)，7.05(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.38(m，1H)，6.20(d，1H)，4.92(d，1H)，3.95(m，2H)，3.70(v br m，1H)，3.50，3.40，3.30(全部为m，总共5H)，3.05，3.00(全部为v br m，总共5H)，2.74(s，2H)，2.55(v br m，1H)，2.18(br m，6H)，1.95(m，4H)，1.88(ddd，1H)，1.63(v br m，3H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物116
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物116A
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-胺
将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.46克)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.29克)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.85克)在二氯甲烷(5毫升)中一起搅拌过夜。将该反应倒入二氯甲烷(50毫升)和饱和NaHCO3水溶液(25毫升)中。分离有机层，用盐水(25毫升)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用0.75％至7.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱20分钟的硅胶色谱法(GraceResolv12g)产生Boc-保护的中间体。用HCl(在二氧杂环己烷中4.0M，2毫升)和甲醇(1毫升)处理1小时，在浓缩后产生双HCl盐形式的标题化合物。
化合物116B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氯-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.180克)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(0.078克)和三乙胺(0.159毫升)在二氧杂环己烷(2毫升)中的悬浮液用氮气脱气30秒，然后密封。将该反应加热至110℃。在搅拌16小时后，追加三乙胺(总共10当量)和二甲亚砜(1毫升)并将反应在110℃下另外搅拌18小时。冷却该反应，用水(50毫升)稀释并用二氯甲烷萃取(2×150毫升)。有机层经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。用0.75％至7.5％甲醇/二氯甲烷(流速＝36毫升/分钟)梯度洗脱的硅胶色谱法(GraceResolv12g)产生标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.59(s，1H)，8.49(d，1H)，8.40(s，1H)，7.97(d，1H)，7.77(s，1H)，7.47(dd，3H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.90-6.78(m，1H)，6.65(d，1H)，6.35(s，1H)，6.21(s，1H)，4.47-4.23(m，1H)，3.83(s，3H)，3.05(s，6H)，2.73(s，2H)，2.18(s，8H)，1.95(s，2H)，1.68(s，2H)，1.38(s，2H)，1.24(s，4H)，0.92(s，6H).
化合物117
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物117A
1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-胺
氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.550克)、二氢呋喃-3(2H)-酮(0.412克)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.015克)在二氯甲烷(5毫升)中一起搅拌。在搅拌过夜后，将该反应所得物倒入饱和NaHCO3水溶液(25毫升)中并用二氯甲烷(50毫升)萃取。有机层用盐水(25毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱30分钟的硅胶色谱法(GraceResolv12g)产生1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。所得材料用HCl/二氧杂环己烷处理1小时，然后浓缩产生标题化合物。
化合物117B
3-硝基-4-(1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.084克)、1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-胺(0.090克)和三乙胺(0.266毫升)在四氢呋喃(3毫升)中加热至60℃。在搅拌4小时后，冷却该反应，除去四氢呋喃并使残留物在二氯甲烷(200毫升)和水(20毫升)之间分相。分离有机层，用盐水(25毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
化合物117C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物117B替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39-9.79(m，1H)，9.17(s，1H)，8.87(d，1H)，8.51(d，1H)，8.15(dd，2H)，7.94(d，1H)，7.68(d，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.23(d，2H)，6.91(d，2H)，6.69(d，1H)，6.54(dd，2H)，5.99(d，1H)，4.29(d，1H)，4.01-3.73(m，4H)，3.66(d，2H)，3.08(s，6H)，2.76(s，2H)，2.21(s，6H)，2.03-1.83(m，3H)，1.64(s，2H)，1.42(d，2H)，0.93(s，6H).
化合物118
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物118A
(R)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用(S)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物118B
(R)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺
通过在化合物1B的程序中用化合物118A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物118C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用化合物118B替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.57(s，1H)，8.59(br s，1H)，8.45(br s，1H)，8.02(d，1H)，7.95(m，1H)，7.71(m，1H)，7.56(d，1H)，7.45(m，1H)，7.35(m，3H)，7.05(m，2H)，6.90(br s，1H)，6.64(d，1H)，6.33(m，1H)，6.22(m，1H)，3.90(m，2H)，3.44(m，2H)，3.27(m，4H)，3.02(m，5H)，2.73(m，3H)，2.59(m，2H)，2.19(m，6H)，1.95(m，2H)，1.85(m，2H)，1.64(m，1H)，1.50(m，2H)，1.39(m，2H)，1.23(m，1H)，0.94(s，6H).
化合物119
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述分别使用化合物75F和化合物37D代替化合物3J和化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，8.39(s，1H)，8.08(d，1H)，8.04(d，1H)，7.41-7.59(m，4H)，7.35(d，2H)，7.08(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.37-6.43(m，1H)，6.20(s，1H)，4.38(d，2H)，3.73-3.82(m，2H)，3.54-3.63(m，2H)，3.09(s，4H)，2.81(s，2H)，2.16-2.39(m，5H)，1.94(s，2H)，1.79-1.93(m，4H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物120
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
化合物120A
反式-4-(氨基甲基)环己醇
在0℃下用三氟乙酸(5毫升)处理二氯甲烷(10毫升)中的((1r，4r)-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1克)10分钟，并在室温下处理30分钟。将该反应混合物浓缩并真空干燥以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。
化合物120B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
化合物53A(211毫克)、化合物120A(104毫克)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.3毫升)在二甲亚砜(2毫升)中的混合物在Biotage Initiator微波合成器中在150℃下加热1.5小时并浓缩。通过在C18柱上使用40-60％梯度的乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的反相HPLC提纯残留物以产生三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该三氟乙酸盐溶解在二氯甲烷(30毫升)中并用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.41(s，1H)，8.61(t，1H)，8.53-8.58(m，1H)，8.04(d，1H)，7.76-7.83(m，1H)，7.47-7.56(m，3H)，7.34(d，2H)，7.07-7.11(m，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.82-4.99(m，1H)，4.50(d，1H)，3.26-3.31(m，2H)，3.23(t，1H)，3.07(s，4H)，2.76(s，2H)，2.10-228(m，6H)，2.05(dd，1H)，1.95(s，2H)，1.84(t，2H)，1.52-1.76(m，2H)，1.41-1.51(m，1H)，1.38(t，2H)，0.95-1.25(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物121
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
化合物121A
(4-甲氧基环己基)甲醇
用1M(在四氢呋喃中)硼烷-四氢呋喃络合物(100毫升)处理在四氢呋喃(20毫升)中的4-甲氧基环己烷甲酸(7克)过夜。将该混合物浓缩并将残留物溶解在甲醇(100毫升)和浓HCl(10毫升)中。将所得混合物搅拌1小时并浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
化合物121B
4-((4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如化合物12A的程序中所述通过将(1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇换成化合物121A，制备标题化合物。
化合物121C
4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
化合物121B的顺式和反式混合物在反相HPLC(梯度：在0.1％TFA水溶液中的40-55％乙腈，经25分钟)上的分离提供标题化合物。
化合物121D
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物121C代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.39(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96-8.07(m，2H)，7.48-7.56(m，3H)，7.31-7.42(m，3H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.02(d，2H)，3.39(s，1H)，3.20(s，3H)，3.09(s，4H)，2.82(s，2H)，2.09-2.34(m，6H)，1.96(s，2H)，1.78-1.86(m，3H)，1.54(dd，2H)，1.28-1.46(m，6H)，0.92(s，6H).
化合物122
顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物122A
顺式-4-(环丙基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯替代4′-氯联苯-2-甲醛和用环丙基胺替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物122B
顺式-N1-环丙基环己烷-1，4-二胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
通过在化合物39B的程序中用化合物122A替代化合物39A，制备标题化合物。
化合物122C
顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物100C的程序中用化合物122B替代化合物100B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，9.28(d，1H)，8.59(d，1H)，8.44(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.67(t，2H)，7.43(t，2H)，7.07(d，2H)，6.90(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.50(dd，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.02-3.08(m，4H)，2.77(s，3H)，2.26(t，2H)，2.10-2.16(m，4H)，2.06(ddd，1H)，1.97(s，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.61-1.71(m，5H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H)，0.39-0.44(m，4H).
化合物123
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物123A
反式-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中，用反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物123B
反式-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷-1，4-二胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
通过在化合物39B的程序中用化合物123A替代化合物39A，制备标题化合物。
化合物123C
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物100C的程序中用化合物123B替代化合物100B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.01(s，1H)，9.28(d，1H)，8.48(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.24(d，1H)，7.67-7.69(m，2H)，7.44(d，2H)，7.08(d，2H)，6.91(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.48(dd，1H)，4.01(d，2H)，3.44-3.49(m，1H)，3.37-3.43(m，2H)，3.01-3.09(m，5H)，2.85(t，1H)，2.78(s，2H)，2.27(t，2H)，2.13-2.18(m，4H)，2.05(t，4H)，1.97(s，2H)，1.93(d，2H)，1.52-1.60(m，2H)，1.44-1.50(m，2H)，1.39(t，2H)，1.25-1.34(m，2H)，0.94(s，6H).
化合物124
反式-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物124A
反式-4-吗啉代环己醇
将反式-4-氨基环己醇(0.5克)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.07克)和三乙胺(2.42毫升)溶解在无水乙腈(20毫升)中。该反应混合物在60℃下加热过夜。在真空下除去有机溶剂。残留物通过在硅胶上用7％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱的快速柱色谱法提纯以产生标题化合物。
化合物124B
反式-5-溴-6-(4-吗啉代环己基氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物124A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物124C
反式-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物124B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.56(m，2H)，8.03(d，1H)，7.80(m，1H)，7.50(m，3H)，7.34(d，2H)，7.12(m，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.99(m，1H)，3.67(m，1H)，3.37(m，2H)，3.24(m，2H)，3.07(m，4H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.16(m，6H)，1.96(s，3H)，1.80(m，4H)，1.38(t，2H)，1.27(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物125
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物125A
4-(((反式)-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
化合物121B的顺式和反式混合物在反相HPLC上的分离提供标题化合物。
化合物125B
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物125A代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96-8.09(m，2H)，7.51(dd，3H)，7.32-7.39(m，3H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.02(d，2H)，3.24(s，3H)，3.00-3.15(m，5H)，2.83(s，2H)，2.09-2.36(m，6H)，2.03(d，2H)，1.96(s，2H)，1.77-1.86(m，2H)，1.73(s，1H)，1.39(t，2H)，1.02-1.17(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物126
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
化合物126A
4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下用1.0N LiAlH4/THF(2.54毫升)处理在四氢呋喃(5毫升)中的4-氟哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.0克)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将水(0.6毫升)逐滴添加到反应混合物中，接着加入2N NaOH水溶液(0.2毫升)。将该反应搅拌另外1小时。通过经C盐塞过滤，除去固体，并用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供产物。
化合物126B
4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用化合物126A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物126C
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯基)氧基]苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物126B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.36(s，2H)，8.02-8.06(m，2H)，7.49-7.53(m，3H)，7.40(d，1H)，7.35(d，2H)，7.04(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.36(d，2H)，3.83-3.85(m，2H)，3.09(s，4H)，2.33(s，2H)，2.27-2.32(m，4H)，2.13-2.16(m，2H)，1.96(s，2H)，1.83-1.92(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.38-1.41(m，11H)，0.92(s，6H).
化合物127
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1B的程序中用化合物126C替代化合物1A，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.50(s，1H)，8.14(d，1H)，7.90(d，2H)，7.80(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.40(t，1H)，7.35(d，2H)，7.25(t，1H)，7.13(d，1H)，7.05(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.30(dd，1H)，6.26(d，1H)，4.28(d，2H)，3.10-3.13(m，2H)，2.91-3.00(m，6H)，2.73(s，2H)，1.96-2.02(m，4H)，1.77-1.89(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物128
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物128A
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物39A的程序中用哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代吗啉和用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物128B
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪二盐酸盐
向化合物128A(3.92克)在乙醚中的溶液中加入HCl(25毫升，2M在乙醚中)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。滤出固体产物，干燥并且不经进一步提纯即用于下一步骤。
化合物128C
反式-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物39A的程序中用化合物128B替代吗啉，制备标题化合物。
化合物128D
反式-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)环己胺三(2，2，2-三氟乙酸盐)
通过在化合物39B的程序中用化合物128C替代化合物39A，制备标题化合物。
化合物128E
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物100C的程序中用化合物128D替代化合物100B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.07(s，1H)，9.28-9.32(m，1H)，8.44(t，1H)，8.34-8.39(m，2H)，8.10-8.14(m，1H)，7.66-7.69(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.92(t，1H)，6.73-6.77(m，1H)，6.52-6.55(m，1H)，6.49-6.52(m，1H)，3.90-4.06(m，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.03-3.09(m，4H)，2.77(s，2H)，2.62(s，8H)，2.24-2.29(m，3H)，2.10-2.16(m，5H)，2.05(s，2H)，1.97(s，2H)，1.92(s，2H)，1.70(d，2H)，1.57(td，2H)，1.34-1.43(m，4H)，1.20-1.30(m，2H)，0.93(s，6H).
化合物129
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物129A
(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲醇
哌啶-4-基甲醇(0.250克)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.690克)和1，3-二氟丙-2-酮(0.245克)的悬浮液在二氯甲烷中一起搅拌。在搅拌过夜后，将该反应倒入饱和NaHCO3水溶液(10毫升)中并搅拌15分钟。该反应用二氯甲烷(3×25毫升)萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用0.75％至3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱的硅胶色谱法(GraceResolv12g)产生标题化合物。
化合物129B
4-((1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲醇(0.068克)在四氢呋喃(1毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.056克)并将该反应在室温下搅拌30分钟。一次性加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.077克)并继续搅拌1小时。将该反应所得物倒入水(20毫升)中并用二氯甲烷萃取。将水层的pH调节至pH～8，其用二氯甲烷(50毫升)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
化合物129C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物129B替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，11.47-10.98(m，1H)，8.33(d，1H)，8.03(d，2H)，7.50(dd，3H)，7.36(t，3H)，7.04(d，2H)，6.67(d，1H)，6.39(dd，1H)，6.20(s，1H)，4.62(dd，4H)，4.06(d，2H)，3.18-2.71(m，11H)，2.20(d，6H)，1.96(s，2H)，1.73(d，3H)，1.35(d，4H)，0.92(s，6H).
化合物130
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物130A
(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛和用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物130B
(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
化合物130A(550毫克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液在氮气下在冰浴中冷却。加入2，2，2-三氟乙酸(8.333毫升)并将该反应搅拌2小时。通过浓缩和高真空干燥获得产物。
化合物130C
(R)-3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物130B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物130D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物3J(90毫克)、化合物130C(64.2毫克)、三乙胺(0.077毫升)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(38.5毫克)在二氯甲烷(5毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)的混合物中的溶液中加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺、盐酸(60.4毫克)并将该混合物搅拌18小时。这在高真空上浓缩，粗产物用乙酸铵缓冲剂/乙腈通过反相色谱法提纯。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.03(s，1H)，9.27(d，1H)，8.59(d，1H)，8.43(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.65-7.67(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.88(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，4.06(m，1H)，3.98(d，2H)，3.35(t，2H)，3.07(m，4H)，2.73-2.80(m，4H)，2.68-2.72(m，1H)，2.36(q，1H)，2.11-2.30(m，9H)，1.97(m，2H)，1.62-1.71(m，3H)，1.48-1.58(m，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物131
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物131A
(3R)-1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用2，2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛和用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物131B
(3R)-1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物130B的程序中用化合物131A替代化合物130A，制备标题化合物。
化合物131C
4-((3R)-(1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物131B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物131D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物131C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.03(d，1H)，9.28(m，1H)，8.61(m，1H)，8.44(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.89(m，1H)，6.76(dd，1H)，6.54(m，1H)，6.49(m，1H)，4.08(m，1H)，3.78(m，1H)，3.61(m，1H)，3.07(m，4H)，2.71-2.82(m，5H)，2.37-2.44(m，2H)，2.19-2.29(m，3H)，2.14(m，5H)，1.97(s，2H)，1.76(m，1H)，1.66(m，2H)，1.32-1.49(m，4H)，1.28(d，3H)，1.20(s，3H)，0.94(s，6H).
化合物132
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物132A
(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛和用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物132B
(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物130B的程序中用化合物132A替代化合物130A，制备标题化合物。
化合物132C
(S)-3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物132B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物132D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中，用化合物132C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.04(m，1H)，9.27(d，1H)，8.58(d，1H)，8.43(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(m，1H)，6.49(m，1H)，4.06(m，1H)，3.98(d，2H)，3.36(t，2H)，3.07(m，4H)，2.68-2.80(m，5H)，2.36(m，1H)，2.09-2.29(m，9H)，1.97(s，2H)，1.62-1.72(m，3H)，1.48-1.60(m，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物133
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物133A
(3S)-1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用2，2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛和用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物133B
(3S)-1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物130B的程序中用化合物133A替代化合物130A，制备标题化合物。
化合物133C
4-(3S)-(1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物133B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物133D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物133C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.03(d，1H)，9.28(m，1H)，8.61(m，1H)，8.43(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.89(m，1H)，6.76(dd，1H)，6.54(m，1H)，6.49(m，1H)，4.08(m，1H)，3.78(m，1H)，3.61(m，1H)，3.07(m，4H)，2.71-2.82(m，5H)，2.37-2.44(m，2H)，2.19-2.29(m，3H)，2.14(m，5H)，1.97(s，2H)，1.76(m，1H)，1.66(m，2H)，1.33-1.48(m，4H)，1.28(d，3H)，1.20(s，3H)，0.94(s，6H).
化合物134
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物134A
4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将化合物113A(0.8克)在二氯甲烷(10毫升)和三氟乙酸(10毫升)中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并用二乙醚研制残留物。将所得固体溶解在5％碳酸钠水溶液(20毫升)中。将该溶液浓缩至干，所得固体用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液研制数次。蒸发有机溶剂以产生标题化合物。
化合物134B
4-((4-甲基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物134A(158毫克)在无水N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液中加入碳酸钠(64毫克)和甲基碘(78毫克)。在搅拌过夜后，在室温下，将该混合物蒸发至干。粗产物随后吸收在硅胶(6克)上并在硅胶柱上用10％甲醇/二氯甲烷洗脱提纯以产生标题化合物。
化合物134C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物134B替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.27(d，1H)，8.87(t，1H)，8.43(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.65(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.91(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，3.92(m，1H)，3.86(d，1H)，3.67(dt，1H)，3.49-3.39(m，2H)，3.07(m，4H)，2.77(s，2H)，3.71(m，1H)，2.49(d，1H)，2.26(m，2H)，2.16(s，3H)，2.14(m，4H)，2.03(dt，1H)，1.97(s，2H)，1.90(t，1H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物135
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物135A
4-((4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用2-甲氧基乙基溴替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物135B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物135A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.98(s，1H)，9.26(d，1H)，8.88(t，1H)，8.43(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.91(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，3.93(m，1H)，3.87(d，1H)，3.70(dt，1H)，3.51(t，2H)，3.48-3.38(m，2H)，3.27(s，3H)，3.07(m，4H)，2.95(d，1H)，2.77(s，2H)，2.70(m，1H)，2.57(t，2H)，2.27-2.07(m，8H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物136
N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物136A
4-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用乙酸酐替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物136B
N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物136A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.26(s，1H)，8.85(s，1H)，8.43(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.65(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.91(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(s，1H)，6.48(s，1H)，4.73(dd，1H)，3.93-3.65(m，2H)，3.60-3.40(m，4H)，3.12(m，1H)，3.07(m，4H)，2.77(s，2H)，2.70(m，1H)，2.57(t，2H)，2.14(s，3H)，2.27-2.07(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物137
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物137A
4-氟丁-2-烯酸乙酯
在-78℃下用二异丁基氢化铝在CH2Cl2中的1.0M溶液(200毫升)经45分钟逐滴处理在CH2Cl2(200毫升)中的2-氟乙酸乙酯(21.0克)，使内部温度保持低于-70℃。在-78℃下继续搅拌30分钟并然后一次性加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦烷(70.0克)。在搅拌过夜的同时使反应混合物缓慢达到室温。其随后用甲醇猝灭，过滤并浓缩产生异构体混合物形式的产物(E/Z＝3∶1)。
化合物137B
反式-1-苄基-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
将N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(4.5克)和化合物137A(2.5克)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物冷却至0℃，用三氟乙酸(0.15毫升)逐滴处理，在0℃下搅拌4小时并用饱和Na2CO3水溶液中和。将该混合物倒入分液漏斗并分离层。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在硅胶上用0-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱层析以提供该产物的顺式和反式异构体。只有反式非对映异构体进入下一步骤。
化合物137C
反式-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲基乙酯
用10％Pd/C(0.208克)和甲酸铵(1.97克)处理在乙醇(9毫升)中的化合物137B(0.83克)，回流1.5小时，浓缩，溶解在二氯甲烷中，经C盐垫用二氯甲烷冲洗过滤，并浓缩提供产物。
化合物137D
反式-4-(氟甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸1-苄酯3-乙酯
在二氧杂环己烷(4毫升)和水(4毫升)中的化合物137C(0.44克)在0℃下用Na2CO3(0.89克)和氯甲酸苄酯(0.48毫升)相继处理。该反应混合物在0℃下搅拌3小时，随后使其经1.5小时缓慢温热至室温。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在硅胶上用10-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱层析以提供产物。
化合物137E
反式-1-(苄氧基羰基)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸
通过在化合物15H的程序中用化合物137D替代化合物15G，制备标题化合物。
化合物137F
反式-3-(氟甲基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在四氢呋喃(10毫升)中的化合物137E(0.563克)在0℃下用硼烷在四氢呋喃中的1M溶液(4毫升)逐滴处理，搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢猝灭。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供产物。
化合物137G
反式-3-(氟甲基)-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
通过在化合物24A的程序中用化合物137F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物137H
反式-4-((4-(氟甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在环境温度下用氢溴酸(在乙酸中33重量％)(0.875毫升)处理在乙酸(2.5毫升)中的化合物137G(0.232克)，搅拌1小时并浓缩。产物使用MEGA BE-SCX柱用1∶1CH2Cl2/甲醇作为氢溴酸和乙酸的洗脱剂游离碱化(free-based)。用10％(7M氨/甲醇)/CH2Cl2作为洗脱剂从该柱中释放产物。
化合物137I
反式-4-((4-(氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物137H替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用3-氧杂环丁酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物137J
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物137I替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.35(d，1H)，8.03(m，2H)，7.51(m，3H)，7.37(m，3H)，7.04(m，2H)，6.67(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.45(m，6H)，4.21(d，2H)，3.62(m，1H)，3.08(m，4H)，2.72(m，5H)，2.31(m，9H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物138
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物138A
甲磺酸(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
化合物37C(1.4克)、甲磺酰氯(1.054毫升)、三乙胺(2.99毫升)和4-二甲基氨基吡啶(0.051克)在CH2Cl2(20毫升)中的混合物在0℃下搅拌2小时，浓缩并在用30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶上色谱层析以提供产物。
化合物138B
2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
化合物138A(1.8克)和邻苯二甲酰亚胺钾(2.356克)在N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中的混合物在150℃下加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在用30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶上色谱层析以提供产物。
化合物138C
(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
将化合物138B(1.4克)和肼(1.548毫升)在乙醇(40毫升)中的混合物在70℃下加热过夜，冷却至室温，用CH2Cl2(200毫升)制浆并过滤除去固体。浓缩滤液并在用100∶5∶1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱的硅胶上色谱层析以提供产物。
化合物138D
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.44克)、化合物138C(0.266克)和三乙胺(1.11毫升)在四氢呋喃(10毫升)中的混合物在70℃下加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在用50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶上色谱层析以提供产物。
化合物138E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物138D替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.62(t，1H)，8.56(d，1H)，8.04(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.48-7.54(m，3H)，7.34(d，2H)，7.24(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.70-3.77(m，4H)，3.50-3.55(m，2H)，3.07(s，4H)，2.76(s，2H)，2.14-2.20(m，6H)，1.76-1.84(m，4H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物139
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物139A
4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如化合物53B的程序中所述通过将1-乙酰基哌啶-4-胺换成4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物139B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
向化合物139A(960毫克)在二氯甲烷(10毫升)中的冷却(0℃)溶液中逐滴加入三氟乙酸(5毫升)。该混合物在该温度下搅拌3小时。然后将该混合物在真空下浓缩并将残留物溶解在二氯甲烷(200毫升)中，并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物，从滤液中蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物139C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物139B(120毫克)在四氢呋喃(3毫升)和乙酸(1毫升)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(50.8毫克)和MP-氰基硼氢化物(2.15毫摩尔/克，150毫克)。该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该混合物。浓缩滤液，将残留物加载在硅胶柱上并用5-10％7N NH3甲醇溶液/二氯甲烷洗脱以产生标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.62(s，1H)，8.51(d，1H)，8.20(d，1H)，7.99(d，1H)，7.74(m，1H)，7.48(m，3H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.36(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.54(t，2H)，4.43(t，2H)，3.66(m，1H)，3.44(m，3H)，3.04(m，5H)，2.73(s，2H)，2.61(m，2H)，2.12(m，11H)，1.61(m，2H)，1.38(t，2H)，0.93(m，6H).
化合物140
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物139C的程序中所述通过将氧杂环丁烷-3-酮换成环丁酮，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.58(s，1H)，8.47(d，1H)，8.12(d，1H)，7.97(d，1H)，7.74(d，1H)，7.53(d，1H)，7.45(m，1H)，7.36(m，3H)，7.02(m，3H)，6.64(dd，1H)，6.33(m，1H)，6.22(d，1H)，3.74(m，1H)，2.97(m，6H)，2.73(s，3H)，2.15(m，15H)，1.67(m，4H)，1.38(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物141
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺如化合物139C的程序中所述通过将氧杂环丁烷-3-酮换成2，2-二甲基四氢吡喃-4-酮，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.60(s，1H)，8.50(d，1H)，8.15(m，1H)，7.99(d，1H)，7.78(m，1H)，7.62(m，1H)，7.47(m，3H)，7.34(m，3H)，7.05(m，3H)，6.65(m，2H)，6.35(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.56(d，3H)，3.89(m，3H)，3.67(m，6H)，3.45(m，2H)，3.04(m，3H)，2.75(m，3H)，2.14(m，3H)，1.71(m，5H)，1.16(s，9H).
化合物142
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物142A
(S)-1-环丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在甲醇(4.5毫升)中合并(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(415毫克)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.8毫升)和分子筛(500毫克)。加入乙酸(1.3毫升)，接着加入氰基硼氢化钠(420毫克)。将所得混合物加热至回流，持续4小时。滤出不可溶材料并通过添加6MNaOH水溶液使反应碱性至pH14。该溶液用二乙醚萃取三次，合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩获得油，其通过首先用100％二氯甲烷、接着5％甲醇/二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱法提纯。
化合物142B
(S)-1-环丙基吡咯烷-3-胺
通过在化合物1B的程序中用化合物142A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物142C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用化合物142B替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
化合物143
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物139C的程序中所述通过将氧杂环丁烷-3-酮换成3-氧代四氢呋喃，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.53(d，1H)，8.21(m，1H)，8.02(m，1H)，7.80(dd，1H)，7.49(m，3H)，7.34(m，3H)，7.05(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.37(m，1H)，6.19(d，1H)，4.29(m，3H)，3.73(m，6H)，3.09(m，4H)，2.76(m，2H)，2.05(m，8H)，1.68(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(s，6H).
化合物144
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物144A
(R)-1-环丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物142A的程序中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物144B
(R)-1-环丙基吡咯烷-3-胺
通过在化合物1B的程序中用化合物144A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物144C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用化合物144B替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，8.53(d，2H)，8.32(d，1H)，8.02(d，1H)，7.81(m，1H)，7.49(m，3H)，7.34(d，2H)，7.03(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.37(m，1H)，6.20(d，1H)，4.21(m，1H)，3.00(m，5H)，2.74(m，3H)，2.64(m，1H)，2.36(m，1H)，2.15(m，6H)，1.95(s，2H)，1.74(br s，1H)，1.66(m，1H)，1.38(t，2H)，1.23(m，1H)，0.92(s，6H)，0.39(m，4H).
化合物145
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物145A
(S)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物145B
(S)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺
通过在化合物1B的程序中用化合物145A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物145C
(S)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用化合物145B替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.58(s，1H)，8.61(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.96(d，1H)，7.72(m，1H)，7.54(d，1H)，7.45(t，1H)，7.37(br s，2H)，7.34(d，2H)，7.04(m，2H)，6.94(m，1H)，6.64(dd，1H)，6.34(m，1H)，6.22(d，1H)，3.89(m，2H)，3.38(m，4H)，3.27(m，4H)，3.02(m，5H)，2.73(s，2H)，2.61(m，1H)，2.18(m，6H)，2.05(m，1H)，1.95(m，2H)，1.85(m，2H)，1.64(m，1H)，1.50(m，2H)，1.38(m，2H)，0.94(s，6H).
化合物146
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物120B的程序中所述使用3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇代替化合物120A，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，11.35(s，1H)，8.96(t，1H)，8.56(d，1H)，8.05(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.34(d，2H)，7.10(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，5.10(t，1H)，3.29(d，1H)，3.24(d，1H)，3.07(s，4H)，2.75(s，2H)，2.17(d，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.93(d，12H).
化合物147
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物147A
(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯(500毫克)溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中，并加入甲磺酰氯(0.181毫升)，接着加入三乙胺(1.3毫升)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去有机溶剂。残留物通过在硅胶上用0-70％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以产生标题化合物。
化合物147B
(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲胺
将化合物147A(400毫克)悬浮在4N HCl/二氧杂环己烷(10毫升)中，接着加入无水甲醇(1毫升)。该透明溶液在室温下搅拌2小时。在真空下除去有机溶剂。该固体残留物不经进一步提纯即用于下一步骤。
化合物147C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物53A(50毫克)、化合物147B(26毫克)和三乙胺(0.088毫升)溶解在无水二氧杂环己烷(1毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2毫升)中。该反应管瓶在Biotage Initiator微波反应器中在130℃下加热25分钟。在真空下除去溶剂。通过在C18柱上使用20-80％梯度的乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的反相HPLC提纯残留物以产生三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该三氟乙酸盐溶解在二氯甲烷(6毫升)中并用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩产生标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.56(m，2H)，8.03(d，1H)，7.80(m，1H)，7.50(m，3H)，7.35(d，2H)，7.12(m，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.52(m，1H)，3.40(m，2H)，3.06(m，4H)，2.84(s，3H)，2.75(m，2H)，2.75(m，4H)，2.58(m，1H)，2.16(m，6H)，1.95(s，3H)，1.76(m，2H)，1.52(m，1H)，1.37(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物148
N-[(4-{[(1-乙酰基哌啶-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物148A
(1-乙酰基哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物147A的程序中用乙酰氯替代甲磺酰氯，制备标题化合物。
化合物148B
1-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙酮
通过在化合物147B的程序中用化合物148A替代化合物147A，制备标题化合物。
化合物148C
N-[(4-{[(1-乙酰基哌啶-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物147C的程序中用化合物148B替代化合物147B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.56(m，2H)，8.03(d，1H)，7.80(m，1H)，7.50(m，3H)，7.34(d，2H)，7.12(m，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.99(m，1H)，3.67(m，1H)，3.37(m，2H)，3.24(m，2H)，3.07(m，4H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.16(m，6H)，1.96(s，3H)，1.80(m，4H)，1.38(t，2H)，1.27(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物149
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物149A
(R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物147A的程序中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物149B
(R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物147B的程序中用化合物149A替代化合物147A，制备标题化合物。
化合物149C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物147C的程序中用化合物149B替代化合物147B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.55(d，1H)，8.29(d，1H)，8.02(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.49(m，3H)，7.33(d，2H)，7.17(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.41(m，1H)，3.69(m，1H)，3.39(m，3H)，3.06(m，4H)，2.97(s，3H)，2.76(m，2H)，2.27(m，8H)，1.93(m，2H)，1.54(m，1H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物150
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物150A
2-羟基-3，3-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
向500毫升圆底烧瓶中加入在乙醚(200毫升)中的二异丙基胺(3.5毫升)。在冷却至-30℃后，缓慢加入丁基锂(16毫升)(1.6M在己烷中)。在搅拌30分钟后，将温度冷却至-5℃。缓慢加入2，2-二甲基环己酮(3克)。使该混合物温热至0℃并搅拌1小时。在冷却至-5℃后，加入六甲基磷酰胺(8毫升)和氰基甲酸乙酯(ethyl carbonocyanidate)(2.5毫升)。在-5℃下搅拌20分钟并升温至室温后，将该反应搅拌1小时。将该混合物倒入冷水中并分离层。水层用乙醚(3×20毫升)萃取。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(3×20毫升)洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物并浓缩滤液。粗产物通过在二氧化硅上用0-10％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
化合物150B
3，3-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
通过在化合物101B的程序中用化合物150A替代化合物101A，制备标题化合物。
化合物150C
2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
通过在化合物101C的程序中用化合物150B替代化合物101B，制备标题化合物。
化合物150D
(2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基环己-1-烯基)甲醇
在200毫升圆底烧瓶中加入在乙醚(20毫升)中的化合物150C(0.97克)和硼氢化锂(0.47克)以产生悬浮液。缓慢加入甲醇(2.2毫升)。将该混合物回流过夜。然后冷却该反应，添加甲醇以猝灭该反应。然后添加1N HCl水溶液直至pH＜7，使用乙醚(3×30毫升)萃取产物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗材料通过在二氧化硅上用0-25％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
化合物150E
2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基环己-1-烯甲醛
在100毫升圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(10毫升)中的化合物150D(0.3克)和戴斯马丁氧化剂(0.6克)以产生悬浮液。该混合物在室温下搅拌过夜。在过滤后，该混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×20毫升)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过在二氧化硅上用0-25％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
化合物150F
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物1A的程序中用化合物150E替代4′-氯联苯-2-甲醛和用化合物15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物150G
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物101F的程序中用化合物150F替代化合物101E，制备标题化合物。
化合物150H
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物150G替代化合物3J和用化合物1F替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.50(s，1H)，8.36(m，1H)，8.32(m，1H)，7.91(d，1H)，7.59(m，2H)，7.40(t，1H)，7.35(d，2H)，7.25(m，1H)，6.94(d，2H)，6.79(d，1H)，6.60(m，1H)，6.29(m，1H)，6.24(d，1H)，3.83(m，2H)，3.25(m，4H)，2.98(m，4H)，2.42(s，2H)，2.14(m，6H)，1.60(m，6H)，1.25(m，3H)，0.86(s，6H).
化合物151
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物151A
1-(1，3-二氟丙烷-2-基)氮杂环丁烷-3-胺
向氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.256克)和1，3-二氟丙-2-酮(0.154克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.473克)并使该反应在室温下搅拌。在16小时后，该反应用饱和NaHCO3溶液(10毫升)猝灭并萃取到二氯甲烷(25毫升)中。将有机层干燥并浓缩。用0.5％至3.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱的硅胶色谱法(GraceResolv12g)和接着用HCl(4.0M在二氧杂环己烷中，3毫升)和甲醇(0.5毫升)处理2小时在浓缩后提供标题化合物。
化合物151B
4-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氯-3-硝基苯磺酰胺(0.225克)和1-(1，3-二氟丙烷-2-基)氮杂环丁烷-3-胺(0.193克)在二氧杂环己烷(5毫升)中的悬浮液中加入二异丙基胺(0.832毫升)。超声处理该反应，然后加热至100℃。在搅拌过夜后，浓缩该反应并加载到硅胶(GraceResolv12g)上和用0.5％至3.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱以产生标题化合物。
化合物151C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物1G的程序中用化合物151B替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，11.54-11.28(m，1H)，8.54(d，1H)，8.45(s，1H)，8.01(d，1H)，7.82(d，1H)，7.48(d，3H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.90(d，1H)，6.67(d，1H)，6.37(s，1H)，6.20(s，1H)，4.64-4.23(m，6H)，3.81(s，2H)，3.08(s，4H)，2.75(s，3H)，2.15(s，7H)，1.95(s，2H)，1.38(s，2H)，0.92(s，6H).
化合物152
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物152A
(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物147A的程序中用吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物152B
(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲胺
通过在化合物147B的程序中用化合物152A替代化合物147A，制备标题化合物。
化合物152C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物147C的程序中用化合物152B替代化合物147B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.60(s，1H)，8.49(m，2H)，7.99(s，1H)，7.73(m，1H)，7.53(d，1H)，7.47(s，1H)，7.42(m，1H)，7.34(d，2H)，7.04(m，3H)，6.65(m，1H)，6.35(s，1H)，6.22(s，1H)，3.41(m，4H)，3.22(m，2H)，3.03(m，4H)，2.89(s，3H)，2.73(m，2H)，2.59(m，1H)，2.17(m，6H)，2.00(m，4H)，1.68(m，1H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物153
N-[(4-{[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物153A
(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物147A的程序中用吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯和用乙酰氯替代甲磺酰氯，制备标题化合物。
化合物153B
1-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)乙酮
通过在化合物147B的程序中用化合物153A替代化合物147A，制备标题化合物。
化合物153C
N-[(4-{[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物147C的程序中用化合物153B替代化合物147B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，8.62(m，1H)，8.54(s，1H)，8.03(m，1H)，7.78(d，1H)，7.50(m，3H)，7.35(t，2H)，7.09(s，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.20(s，1H)，3.56(m，1H)，3.42(m，4H)，3.43(m，4H)，3.23(m，1H)，3.07(m，4H)，2.74(m，2H)，2.16(m，6H)，1.93(m，5H)，1.38(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物154
N-[(4-{[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物154A
(R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物147A的程序中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯和用乙酰氯替代甲磺酰氯，制备标题化合物。
化合物154B
(R)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙酮
通过在化合物147B的程序中用化合物154A替代化合物147A，制备标题化合物。
化合物154C
N-[(4-{[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物147的程序中用化合物154B替代化合物147B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.61(s，1H)，8.50(s，1H)，8.17(d，1H)，7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.49(m，3H)，7.34(d，2H)，7.10(m，1H)，7.04(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.35(s，1H)，6.22(s，1H)，4.34(m，1H)，3.81(m，1H)，3.58(m，1H)，3.43(m，1H)，3.05(m，4H)，2.74(s，2H)，2.19(m，9H)，1.96(m，5H)，1.38(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物155
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物120B的程序中所述使用3-甲氧基-2，2-二甲基丙-1-胺代替化合物120A，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.32(s，1H)，8.92(t，1H)，8.57(d，1H)，8.04(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.46-7.55(m，3H)，7.34(d，2H)，7.08(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.36-6.42(m，1H)，6.19(d，1H)，3.25-3.30(m，5H)，3.19(s，2H)，3.07(s，4H)，2.76(s，2H)，2.17(d，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.96(s，6H)，0.92(s，6H).
化合物156
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R，3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物156A
4-(((1R，3R)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用(1R，3R)-3-羟基环戊基)甲基胺替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物156B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R，3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物156A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，9.29(s，1H)，8.62(t，1H)，8.43(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.85(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.54(s，1H)，6.49(m，1H)，4.60(m，1H)，3.19(dd，2H)，3.06(m，4H)，2.77(s，2H)，2.70(m，1H)，2.26(t，2H)，2.20-2.07(m，6H)，2.00(m，1H)，1.97(s，2H)，1.90(m，1H)，1.56(m，1H)，1.39(t，2H)，1.34(m，1H)，0.93(s，6H).
化合物157
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S，3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物157A
4-(((1S，3S)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用(1S，3S)-3-羟基环戊基)甲基胺替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物157B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S，3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物157A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.03(s，1H)，9.29(s，1H)，8.60(t，1H)，8.44(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.83(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.55(s，1H)，6.49(m，1H)，4.60(m，1H)，3.19(dd，2H)，3.06(m，4H)，2.77(s，2H)，2.70(m，1H)，2.26(t，2H)，2.20-2.07(m，6H)，2.00(m，1H)，1.97(s，2H)，1.90(m，1H)，1.56(m，1H)，1.39(t，2H)，1.34(m，1H)，0.93(s，6H).
化合物158
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S，3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物158A
4-(((1S，3R)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用(1S，3R)-3-羟基环戊基)甲基胺替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物158B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S，3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物158A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.94(s，1H)，9.25(d，1H)，8.59(t，1H)，8.48(d，1H)，8.27(m，2H)，7.66(m，2H)，7.45(d，2H)，7.08(d，2H)，6.77(dd，1H).6.72(d，1H)，6.60(d，1H)，6.47(m，1H)，4.53(m，1H)，3.30(m，2H)，3.06(m，4H)，2.78(s，2H)，2.27(m，3H)，2.19-2.10(m，5H)，1.98(m，3H)，1.85-1.66(m，4H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物159
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R，3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物159A
4-(((1R，3S)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用(1R，3S)-3-羟基环戊基)甲基胺替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物159B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R，3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物158A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.02(s，1H)，9.28(d，1H)，8.59(t，1H)，8.44(d，1H)，8.29(d，1H)，8.13(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.08(d，2H)，6.82(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.55(d，1H)，6.48(m，1H)，4.53(m，1H)，3.34(m，2H)，3.06(m，4H)，2.77(s，2H)，2.27(m，3H)，2.19-2.10(m，5H)，1.97(m，3H)，1.85-1.66(m，4H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物160
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用(S)-3-氨基哌啶-2-酮替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(br s，1H)，8.88(d，1H)，8.57(d，1H)，8.04(d，1H)，7.95(br s，1H)，7.83(dd，1H)，7.55-7.46(m，3H)，7.35(d，2H)，7.16(d，1H)，7.05(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(m，1H)，6.21(d，1H)，4.41(m，1H)，3.22(m，2H)，3.09(br s，4H)，2.78(br s，2H)，2.35-2.09(m，8H)，1.96(br s，2H)，1.86(m，2H).1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物161
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物161A
3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在二氧杂环己烷(3毫升)中的化合物82(305毫克)、3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(86毫克)和二异丙基胺(0.202毫升)加热至110℃。在搅拌过夜后，浓缩该反应。用0.5％至3％甲醇/二氯甲烷(流速＝36毫升/分钟)梯度洗脱的硅胶色谱法(Reveleris，12g)产生标题化合物。
化合物161B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向化合物161A(0.257克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(0.211毫升)。在30分钟后，追加0.2毫升三氟乙酸。在3小时后，浓缩该反应所得物以产生标题化合物。
化合物161C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物161B(0.118克)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.035克)和1，3-二氟丙-2-酮(0.012克)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液一起搅拌过夜。该反应用饱和NaHCO3水溶液(10毫升)猝灭并萃取到二氯甲烷(30毫升)中。干燥并浓缩有机层。用0.5％至3.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱30分钟(流速＝36ml/min)的硅胶色谱法(Reveleris12g)产生标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，11.47-11.21(m，1H)，8.85(s，1H)，8.55(d，1H)，8.03(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.54-7.45(m，3H)，7.33(s，2H)，7.04(d，3H)，6.67(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.43(dt，4H)，3.56(t，2H)，3.46(s，2H)，3.12(m，6H)，2.74(m，3H)，2.17(m，7H)，1.95(s，2H)，1.39(d，2H)，0.92(s，6H).
化合物162
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物161C的程序中用氧杂环丁烷-3-酮替代1，3-二氟丙-2-酮，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，11.51-11.03(m，1H)，8.81(s，1H)，8.54(d，1H)，8.02(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.50(dd，3H)，7.34(d，2H)，7.04(d，3H)，6.67(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.57(s，2H)，4.43-4.35(m，2H)，3.82(s，1H)，3.59(t，2H)，3.44(t，2H)，3.20(s，2H)，3.06(s，4H)，2.73(s，3H)，2.18(s，6H)，1.95(s，2H)，1.39(d，2H)，0.92(s，6H).
化合物163
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物163A
4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物53B的程序中用4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
化合物163B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1B的程序中用化合物163A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物163C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物161C的程序中用化合物163B替代化合物161B和用氧杂环丁烷-3-酮替代1，3-二氟丙-2-酮，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.60(t，1H)，8.54(d，1H)，8.03(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.34(d，2H)，7.09(d，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.19(d，1H)，4.55(t，2H)，4.46(t，2H)，3.52(br s，1H)，3.28(m，2H)，3.17(d，1H)，3.06(m，4H)，2.82(m，2H)，2.74(m，2H)，2.17(m，6H)，1.95(m.3H)，1.72(m，3H)，1.38(t，2H)，1.28(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物164
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-环丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物142A的程序中用化合物163B替代(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.96(br s，1H)，11.62(br s，1H)，8.50(m，2H)，7.98(d，1H)，7.72(m，1H).7.52(d，1H)，7.45(m，2H)，7.34(d，2H)，7.04(m，2H)，6.94(m，1H)，6.64(dd，1H)，6.34(m，1H)，6.22(d，1H)，3.28(m，3H)，3.04(m，5H)，2.72(s，2H)，2.64(m，1H)，2.64(m，1H)，2.36(m，1H)，2.16(m，7H)，1.95(s，2H)，1.68(m，3H)，1.38(t，2H)，1.18(m，3H)，0.94(s，6H)，0.35(m，3H).
化合物165
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物165A
4-((4-(2-氟乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用2-氟-乙基溴替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物165B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物165A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.26(d，1H)，8.87(t，1H)，8.43(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.92(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(dd，1H)，3.93(m，1H)，4.63，4.51(dt，2H)，3.95-3.85(m，2H)，3.68(dt，1H)，3.43-3.37(m，2H)，3.07(m，4H)，2.92(d，1H)，2.77(s，2H)，2.65(m，2H)，2.59(m，1H)，2.26(m，2H)，2.17-2.08(m，5H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物166
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2，2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物166A
4-((4-(2，2-二氟乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用2，2-二氟-乙基溴替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物166B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2，2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物166A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.01(s，1H)，9.26(d，1H)，8.86(t，1H)，8.43(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.93(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，6.31，6.20，6.09(tt，1H)，3.90(m，1H)，3.85(d，1H)，3.67(dt，1H)，3.49-3.30(m，2H)，3.07(m，4H)，2.84(d，1H)，2.82-2.75(m，4H)，2.69(d，1H)，2.33(dt，1H)，2.27-2.20(m，3H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物167
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物167A
4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物173A替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用3-氧杂环丁酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物167B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物167A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)11.69(s，1H)，8.39(s，1H)，8.09(d，1H)，8.04(d，1H)，7.52(m，4H)，7.35(d，2H)，7.05(m，2H)，6.68(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(s，1H)，4.57(t，2H)，4.48(m，2H)，4.38(d，2H)，4.02(m，1H)，3.63(m，2H)，3.08(m，4H)，2.74(m，4H)，2.17(m，6H)，1.88(m，6H)，1.40(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物168
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4，4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物168A
(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯
用三氟乙酸(1.4毫升)处理在CH2Cl2(1毫升)中的(S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.472克)，在环境温度下搅拌4小时，并浓缩。产物使用MEGA BE-SCX柱用1∶1CH2Cl2/甲醇作为三氟乙酸的洗脱剂游离碱化(free-based)。用5％(7M氨/甲醇)/CH2Cl2作为洗脱剂从该柱中释放产物。
化合物168B
(S)-4，4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
通过在化合物1A的程序中用化合物168A替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用3-氧杂环丁酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物168C
(S)-(4，4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇
用氯化钙(0.245克)在乙醇(3毫升)中的溶液和NaBH4(0.167克)相继处理在四氢呋喃(3毫升)中的化合物168B(0.180克)，然后在环境温度下搅拌7小时。该反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱层析以提供产物。
化合物168D
(S)-4-((4，4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物168C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物168E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4，4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物168D替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，8.38(s，1H)，8.06(m，2H)，7.49(m，4H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.40(m，1H)，6.21(s，1H)，4.54(m，3H)，4.43(t，1H)，4.23(m，1H)，4.12(m，2H)，3.44(m，2H)，3.12(m，7H)，2.58(m，1H)，2.29(m，7H)，1.97(s，2H)，1.40(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物169
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物169A
3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
如化合物53B的程序中所述通过将1-乙酰基哌啶-4-胺换成3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物169B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(吗啉-3-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
如化合物139B在的程序中所述通过将化合物139A换成化合物169A，制备标题化合物。
化合物169C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物139C的程序中所述通过将化合物139B和氧杂环丁烷-3-酮分别换成化合物169B和四氢吡喃-4-酮，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，8.77(m，1H)，8.57(d，1H)，8.05(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.34(m，2H)，7.03(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.18(d，1H)，3.86(m，2H)，3.72(m，2H)，3.11(m，6H)，2.74(m，4H)，2.20(m，6H)，1.95(m，3H)，1.51(m，7H)，0.92(s，6H).
化合物170
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丁基吗啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物139C的程序中所述通过将化合物139B和氧杂环丁烷-3-酮换成化合物169B和环丁酮，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.72(s，1H)，8.57(d，1H)，8.04(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.34(m，3H)，7.03(m，4H)，6.67(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.18(d，1H)，3.47(m，3H)，3.10(m，6H)，2.72(m，6H)，2.25(m，8H)，1.95(m，4H)，1.56(m，3H)，1.38(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物171
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氢呋喃-3-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物139C的程序中所述通过将化合物139B和氧杂环丁烷-3-酮分别换成化合物169B和3-氧代四氢呋喃，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.64(s，1H)，8.66(s，1H)，8.53(d，1H)，8.01(d，1H)，7.80(d，1H)，7.50(m，3H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.98(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.19(d，1H)，3.68(m，8H)，3.05(m，6H)，2.85(m，3H)，2.73(s，2H)，2.25(m，6H)，1.91(m，3H)，1.37(m，3H)，0.95(m，6H).
化合物172
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物163B替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用1，3-二氟丙-2-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，11.40(br s，1H)，8.57(m，2H)，8.03(d，1H)，7.78(d，1H)，7.50(m，3H)，7.34(d，2H)，7.07(d，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.38(m1H)，6.19(d，1H)，4.63(d，2H)，4.53(d，2H)，3.28(m，2H)，3.07(m，4H)，2.89(m，2H)，2.74(m，2H)，2.40(m，2H)，2.16(m，6H)，1.95(s，2H)，1.67(m，3H)，1.38(t，2H)，1.23(m，3H)，0.94(s，6H).
化合物173
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物173A
4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1B的程序中用化合物126B替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物173B
4-((1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向甲醇(3毫升)中的化合物173A(0.24克)中加入分子筛(0.1克)，接着相继加入乙酸(0.31毫升)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.64毫升)和氰基硼氢化钠(0.148克)。该反应在回流下加热过夜。在冷却后，将反应混合物加载到硅胶柱上。在干燥后，该柱用100∶2∶0.2乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱以产生标题化合物。
化合物173C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物173B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.33(s，1H)，8.01(m，2H)，7.53(d，1H)，7.48-7.49(m，2H)，7.34-7.38(m，3H)，7.04(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.32(d，2H)，3.70-3.77(m，2H)，3.07(s，4H)，2.92(s，2H)，2.80(s，2H)，2.58(s，2H)，2.25(s，4H)，2.13-2.16(m2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)，0.40-0.49(m，4H).
化合物174
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物53A(120毫克)、(4-甲氧基苯基)甲胺(31毫克)和Hunig’s Base(0.159毫升)在二甲亚砜(2毫升)中的悬浮液在Biotage Initiator微波反应器中在150℃下加热2小时。该反应混合物用甲醇(2毫升)稀释并通过反相HPLC(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％三氟乙酸)提纯。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.07(s，1H)，9.32(d，1H)，9.17(t，1H)，8.43(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44(d，2H)，7.38(d，2H)，7.07(d，2H)，6.97-7.02(m，2H)，6.90(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.55(d，2H)，3.68(s，3H)，3.03-3.09(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.10-2.17(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物175
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物174的程序中用(3-三氟甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，9.38(t，1H)，9.31(d，1H)，8.42(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.65(ddd，2H)，7.41-7.46(m，3H)，7.36-7.40(m，2H)，7.07(d，2H)，6.88(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.49(d，1H)，4.73(d，2H)，3.02-3.08(m，4H)，2.77(s，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.09-2.16(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物176
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物174的程序中用(3-甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，9.27-9.32(m，2H)，8.42(d，1H)，8.26(dd，1H).8.08(d，1H)，7.64-7.67(m，2H)，7.44(d，2H)，7.32(t，1H)，7.14(s，1H)，7.04-7.09(m，3H)，6.88-6.94(m，2H)，6.74(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.48-6.50(m，1H)，4.64(d，2H)，3.68(s，3H)，3.03-3.09(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.10-2.18(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物177
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物174的程序中用(4-二氟甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，9.32(d，1H)，9.28(t，1H)，8.42(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.66(t，1H)，7.64(d，1H)，7.58(s，1H)，7.44(s，2H)，7.26(s，1H)，7.25(d，1H)，7.07(d，2H)，6.87(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.64(d，2H)，3.03-3.10(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.11-2.17(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物178
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基胺替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(br s，1H)，8.55(d，1H)，8.26(d，1H)，8.04(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.35(d，2H)，7.15(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(m，1H)，6.19(d，1H)，3.89(s，4H)，3.78(m，1H)，3.07(br s，4H)，2.78(br s，2H)，2.28-2.11(m，6H)，2.00-1.88(m，4H)，1.75-1.57(m，4H)，1.54-1.35(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物179
反式-N-[(4-{[4-(乙酰基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物179A
反式-4-乙酰胺基环己基氨基甲酸叔丁酯
将(反式)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.500克)和三乙胺(2.93毫升，2.125克)添加到二氯甲烷中并搅拌直至(反式)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯已经完全溶解。缓慢加入乙酰氯(0.577克)，并将该溶液在室温下搅拌16小时。除去溶剂并将残留物置于乙酸乙酯中，用pH4缓冲液洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。在真空下浓缩滤液。
化合物179B
N-(反式-4-氨基环己基)乙酰胺
通过在化合物1B的程序中用化合物179A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物179C
反式-N-[(4-{[4-(乙酰基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用化合物179B替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(br s，1H)，8.55(d，1H)，8.20(d，1H)，8.04(d，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.53-7.46(m，3H)，7.35(d，2H)，7.16(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.19(d，1H)，3.57(m，2H)，3.07(br s，4H)，2.75(br s，2H)，2.28-2.10(m，6H)，2.03-1.94(m，4H)，1.83(d，2H)，1.80(s，3H)，1.55-1.24(m，6H)，0.92(s，6H).
化合物180
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物180A
(R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
向(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(500毫克)和1，1-二氟-2-碘乙烷(618毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.403毫升)并将该混合物在70℃下搅拌72小时。将反应混合物浓缩，粗产物在硅胶上用甲醇/二氯甲烷提纯。
化合物180B
(R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺
向化合物180A(525毫克)在二氯甲烷(3毫升)和甲醇(4.0毫升)的混合物中的溶液中加入氯化氢(4M在二氧杂环己烷中，5.24毫升)并将该反应搅拌1.5小时。浓缩该反应所得物并将粗材料置于二氯甲烷中，蒸发溶剂，然后置于乙醚中并蒸发溶剂，然后在高真空上干燥。
化合物180C
(R)-4-(1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物180B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物180D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物180C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.02(m，1H)，9.27(d，1H)，8.55(d，1H)，8.43(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.83(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(m，1H)，6.48(m，1H)，6.04-6.29(m，1H)，4.06(m，1H)，3.07(m，4H)，2.83-2.95(m，4H)，2.74-2.82(m，3H)，2.47(m，1H)，2.09-2.30(m，8H)，1.97(s，2H)，1.67(m，1H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物181
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物181A
(S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物180A的程序中用1-氟-2-碘乙烷替代1，1-二氟-2-碘乙烷和用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物181B
(S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物180B的程序中用化合物181A替代化合物180A，制备标题化合物。
化合物181C
(S)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物181B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物181D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物181C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(m，1H)，9.26(d，1H)，8.56(d，1H)，8.43(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.82(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，4.60(t，1H)，4.51(t，1H)，4.05(m，1H)，3.07(m，4H)，2.84(m，1H)，2.66-2.79(m，6H)，2.39(q，1H)，2.20-2.29(m，3H)，2.15(m，5H)，1.97(s，2H)，1.66(m，1H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物182
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物182A
(S)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物180A的程序中用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物182B
(S)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物180B的程序中用化合物182A替代化合物180A，制备标题化合物。
化合物182C
(S)-4-(1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物182B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物182D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物182C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.02(m，1H)，9.27(d，1H)，8.54(d，1H)，8.43(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.82(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(m，1H)，6.48(m，1H)，6.04-6.29(m，1H)，4.06(m，1H)，3.07(m，4H)，2.83-2.95(m，4H)，2.74-2.82(m，3H)，2.47(m，1H)，2.09-2.30(m，8H)，1.97(s，2H)，1.67(m，1H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物183
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物183A
(R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物180A的程序中用1-氟-2-碘乙烷替代1，1-二氟-2-碘乙烷，制备标题化合物。
化合物183B
(R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物180B的程序中用化合物183A替代化合物180A，制备标题化合物。
化合物183C
(R)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物183B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物183D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物183C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(m，1H)，9.26(d，1H)，8.56(d，1H)，8.43(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.83(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，4.60(t，1H)，4.50(t，1H)，4.04(m，1H)，3.07(m，4H)，2.84(m，1H)，2.66-2.79(m，6H)，2.39(q，1H)，2.19-2.28(m，3H)，2.14(m，5H)，1.97(s，2H)，1.66(m，1H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物184
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物184A
(S)-3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300克)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.238克)。在搅拌15分钟后，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.295克)并在室温下搅拌反应。在1小时后，该反应在水(25毫升)和二氯甲烷(50毫升)之间分相并用1N HCl水溶液(5.96毫升)猝灭反应。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用0.2％至2％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱30分钟(流速＝36m/min)的硅胶色谱法(Reveleris12g)产生标题化合物。
化合物184B
(S)-3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯磺酰胺
向(S)-3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.433克)中加入氯化氢(4.0M在二氧杂环己烷中，1.0毫升)。在搅拌1小时后，浓缩该反应所得物并在二氯甲烷(50毫升)和饱和NaHCO3水溶液(50毫升)之间分相。分离并浓缩水层。残留物用甲醇(100毫升)研制，过滤并浓缩，用氰基硼氢化钠(sodium cyanoborohyde)(0.068克)和环丁酮(0.078克)处理并搅拌过夜。该反应在二氯甲烷(50毫升)和水(25毫升)和饱和NaHCO3水溶液(10毫升)之间分相。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
化合物184C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物184B替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.64(s，1H)，11.45-11.01(m，1H)，8.30(d，1H)，7.98(dd，2H)，7.60-7.43(m，3H)，7.33(t，3H)，7.04(d，2H)，6.74-6.59(m，1H)，6.37(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.49(td，2H)，4.33(s，1H)，4.13(dd，2H)，3.79(s，2H)，3.44(dd，2H)，3.07(s，4H)，2.74(d，6H)，2.19(d，6H)，1.98(d，2H)，1.74-1.52(m，1H)，1.39(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物185
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物174的程序中用(4-羟苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，11.67(bs，1H)，9.32(d，1H)，9.14(s，1H)，8.44(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.65-7.68(m，2H)，7.44(d，2H)，7.37-7.41(m，2H)，7.19(s，2H)，7.07(d，2H)，6.93(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.54(d，2H)，3.02-3.09(m，4H)，2.77(s，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.10-2.17(m，4H)，1.97(d，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物186
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物174的程序中用(3-羟苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，11.67(bs，1H)，9.27-9.32(m，2H)，8.43(d，1H)，8.20(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.66(t，2H)，7.44(d，2H)，7.33(t，1H)，7.25(s，1H)，7.13(dd，1H)，7.07(d，2H)，6.98(d，1H)，6.88(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.64(d，2H)，3.02-3.09(m，4H)，2.77(s，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.09-2.16(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物187
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物174的程序中用(3-二氟甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)甲胺，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，9.34(t，1H)，9.30(d，1H)，8.42(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.66(ddd，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.36(t，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.19(d，1H)，7.07(d，2H)，6.87(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.69(d，2H)，3.02-3.08(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.09-2.16(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物188
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物188A
顺式-3-吗啉代环戊烷甲酸甲酯
通过在化合物1A的程序中用3-氧代环戊烷甲酸甲酯替代4′-氯联苯-2-甲醛和用吗啉替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物188B
顺式-3-吗啉代环戊基)甲醇
通过在化合物101D的程序中用化合物188A替代化合物101C，制备标题化合物。
化合物188C
4-((顺式-3-吗啉代环戊基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物12A的程序中用化合物188B替代(1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物188D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物188C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.57(s，1H)，8.17(m，1H)，7.94(m，1H)，7.82(m，1H)，7.56(d，1H)，7.44(t，1H)，7.34(m，3H)，7.16(m，1H)，7.05(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.33(m，1H)，6.24(d，1H)，4.06(m，2H)，3.62(m，4H)，3.03(m，4H)，2.75(s，2H)，2.35(m，2H)，2.19(m，6H)，2.03(m，2H)，1.96(s，2H)，1.78(m，2H)，1.51(m，4H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H)
化合物189
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物189A
反式-(4-甲烷磺酰基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物179A的程序中用甲磺酰氯替代乙酰氯，制备标题化合物。
化合物189B
反式-N-(4-氨基环己基)-甲磺酰胺
通过在化合物1B的程序中用化合物189A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物189C
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物53B的程序中用化合物189B替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(br s，1H)，8.55(d，1H)，8.18(d，1H)，8.04(d，1H)，7.84(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.34(d，2H)，7.16(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.19(d，1H)，3.56(m，1H)，3.17(m，1H)，3.07(br s，4H)，2.93(s，3H)，2.75(br s，2H)，2.28-2.10(m，6H)，2.05-1.90(m，6H)，1.55-1.32(m，6H)，0.92(s，6H).
化合物190
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物190A
4-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如化合物17A的程序中所述通过将(四氢吡喃-4-基)甲基胺换成4-氨基-1-环丙基哌啶，制备标题化合物。
化合物190B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述通过将化合物1E和化合物1F分别换成化合物3J和化合物190A，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，8.13(d，1H)，8.02(d，1H)，7.91(m，1H)，7.48(m，3H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(m，2H)，6.38(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.64(m，1H)，3.13(m，5H)，2.73(m，5H)，2.22(m，6H)，1.92(m，5H)，1.70(m，1H)，1.41(m，5H)，0.94(s，6H)，0.41(m，4H).
化合物191
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物191A
3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺
向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300克)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.223克)。在搅拌15分钟后，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.276克)并在室温下搅拌反应。在1小时后，该反应在水(25毫升)和二氯甲烷(50毫升)之间分相，并用1N HCl水溶液(5.57毫升)猝灭反应。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用HCl(4.0M在二氧杂环己烷中，2毫升)和甲醇(2毫升)处理1小时，接着浓缩，用二氯甲烷研制并过滤产生标题化合物。
化合物191B
3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺(0.100克)和环丁酮(0.030克)在甲醇(1毫升)中的悬浮液中加入氰基硼氢化钠(0.027克)。在搅拌过夜后，该反应用饱和NaHCO3(5毫升)猝灭并萃取到二氯甲烷(2×10毫升)中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
化合物191C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物191B替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.64(s，1H)，11.46-10.46(m，1H)，8.29(s，1H)，8.00(d，2H)，7.61-7.41(m，3H)，7.35(d，3H)，7.04(d，2H)，6.66(d，1H)，6.37(s，1H)，6.21(s，1H)，4.67-4.40(m，4H)，4.08(d，2H)，3.06(s，4H)，2.78(s，4H)，2.19(m，6H)，1.96(s，4H)，1.79(m，4H)，1.39(s，4H)，0.93(s，6H).
化合物192
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物192A
4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
将化合物173A(0.4克)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.179克)、氰基硼氢化钠(0.112克)和乙酸(0.5毫升)在四氢呋喃(3毫升)中的混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。通过在硅胶上用100∶5∶0.5乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱的快速柱色谱法提纯残留物以提供所需产物。
化合物192B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物192A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.58(s，1H)，8.25(s，1H)，7.96(d，1H)，7.93(d，1H)，7.57(d，1H)，7.45(t，1H)，7.34-7.37(m，3H)，7.26(d，1H)，7.05(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.34(dd，1H)，6.23(d，1H)，4.34(d，2H)，3.93(dd，2H)，3.03(s，6H)，2.76(s，4H)，2.09-2.22(m，6H)，1.96(s，2H)，1.52-1.27(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物193
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物193A
4-((4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物192A的程序中用二氢呋喃-3(2H)-酮替代二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，制备标题化合物。
化合物193B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物193A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.63(s，1H)，8.31(s，1H)，7.99-8.00(m，2H)，7.54(d，1H)，7.46-7.48(m，2H)，7.34-7.35(m，3H)，7.05(d2H)，6.66(dd，1H)，6.37(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.34(d，2H)，3.76-3.83(m，3H)，3.62-3.65(m，2H)，3.03(s，4H)，2.79(s，4H)，2.24(s，2H)，2.15(s，2H)，1.84-1.99(m，8H)，1.52-1.27(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物194
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物194A
4-((4-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
将化合物173A(0.4克)、甲磺酰氯(0.113克)和三乙胺(0.64毫升)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物加载到硅胶柱上并用100∶1乙酸乙酯∶甲醇洗脱以提供干净产物。
化合物194B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物194A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，8.37(s，1H)，8.06(d，1H)，8.02(d，1H)，7.49-7.53(m，3H)，7.42(d，1H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.38-6.39(m，1H)，6.21(d，1H)，4.40(d，2H)，3.51-3.54(m，2H)，3.09(s，4H)，2.96-3.01(m，4H)，2.92(s，3H)，2.82(s，2H)，2.25-2.34(m，4H)，2.13-2.16(m，6H)，2.01-2.07(m，2H0，1.99(s，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物195
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺化合物195A
(R)-3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物53B的程序中用(R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代1-乙酰基哌啶-4-胺，制备标题化合物。
化合物195B
(S)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯烷-3-基甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1B的程序中用化合物195A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物195C
(R)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物195B替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用氧杂环丁烷-3-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.81(t，1H)，8.55(d，1H)，8.02(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.35(m，2H)，7.04(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.19(d，1H)，4.57(m，2H)，4.48(m，2H)，3.68(m，2H)，3.30(m，2H)，3.06(m，4H)，2.74(m，3H)，2.56(m，3H)，2.44(m，1H)，2.18(m，5H)，1.95(m，3H)，1.58(m，1H)，1.36(m，2H)，0.94(s，6H).
化合物196
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物196A
反式-4-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如化合物12A的程序中所述通过将(1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇换成反式-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲醇(根据WO2008/124878中的程序制备，其通过引用的方式并入本文中)，制备标题化合物。
化合物196B
反式-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(((1r，4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
如化合物1G的程序中所述使用化合物196A代替化合物1F和使用化合物3J代替化合物1E，制备标题化合物。
化合物196C
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
用10％HCl水溶液(3毫升)处理在二氯甲烷(5毫升)和甲醇(2毫升)中的化合物196B(150毫克)1小时并浓缩。通过在C18柱上使用40-60％梯度的乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的反相HPLC提纯残留物以产生三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该三氟乙酸盐溶解在二氯甲烷(30毫升)中并用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.27(s，1H)，8.34(d，1H)，7.95-8.08(m，2H)，7.47-7.55(m，3H)，7.32-7.40(m，3H)，7.01-7.07(m，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.54(d，1H)，3.96-4.06(m，2H)，3.10(s，4H)，2.84(s，2H)，2.05-2.39(m，6H)，1.96(s，2H)，1.46-1.93(m，5H)，1.39(t，2H)，0.98-1.29(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物197
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物197A
3-(4-(氨基甲基)苯氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺
在H2(30psi)下用兰尼镍(湿的，1.5克)处理甲醇(20毫升)中的4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄腈(300毫克)4小时。滤出不溶材料并浓缩滤液以提供标题化合物。
化合物197B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物120B的程序中所述使用化合物197A代替化合物120A，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.56(s，1H)，8.80(t，1H)，8.42(d，1H)，7.93(d，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.41-7.47(m，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.03-7.08(m，2H)，6.89(d，2H)，6.73(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.31(dd，1H)，6.22(d，1H)，4.52(d，2H)，3.99(t，2H)，2.90-3.05(m，7H)，2.72(s，2H)，2.61(s，6H)，2.09-2.24(m，6H)，1.89-2.04(m，5H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物198
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物198A
(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲胺
如化合物197A的程序中所述使用4-(2-吗啉代乙氧基)苄腈代替4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄腈，制备标题化合物。
化合物198B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物120B的程序中所述使用化合物198A代替化合物120A，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，9.00(t，1H)，8.56(d，1H)，8.02(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.27-7.36(m，4H)，7.01-7.07(m，2H)，6.89-6.95(m，3H)，6.66(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.56(d，2H)，4.07(t，2H)，3.54-3.61(m，4H)，3.06(s，4H)，2.71-2.78(m，4H)，2.07-2.24(m，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物199
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物199A
4-[((E)-4-羟基-金刚烷-1-基甲基)-氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.5克)和5-(氨基甲基)金刚烷-2-醇(0.6克)在四氢呋喃(10毫升)中用三乙胺(1毫升)处理过夜。将反应混合物浓缩并通过用40-60％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱的反相HPLC提纯残留物以产生两种异构体，它们暂时分别被称为化合物199A和化合物199B。
化合物199B
4-[((Z)-4-羟基-金刚烷-1-基甲基)-氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.5克)和5-(氨基甲基)金刚烷-2-醇(0.6克)在四氢呋喃(10毫升)中用三乙胺(1毫升)处理过夜。将反应混合物浓缩并通过用40-60％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱的反相HPLC提纯残留物以产生两种异构体，它们暂时分别被称为化合物199A和化合物199B。
化合物199C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物199A代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，11.40(s，1H)，8.55(d，1H)，850(t，1H)，8.03(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.31-7.38(m，2H)，7.14(d，1H)，7.01-7.06(m，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.61(d，1H)，3.63(d，1H)，3.02-3.16(m，6H)，2.75(s，2H)，2.17(d，6H)，2.04(d，2H)，1.95(s，2H)，1.76-1.88(m，3H)，1.49-1.61(m，6H)，1.38(t，2H)，1.29(d，2H)，0.92(s，6H).
化合物200
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物199B代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，11.39(s，1H)，8.55(d，1H)，8.51(t，1H)，804(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.46-7.55(m，3H)，7.31-7.37(m，2H)，7.14(d，1H)，7.01-7.06(m，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.61(d，1H)，3.61(d，1H)，3.08(d，6H)，2.75(s，2H)，2.17(d，6H)，1.79-1.99(m，7H)，1.55-1.69(m，4H)，1.49(s，2H)，1.38(t，2H)，122(d，2H)，0.92(s，6H).
化合物201
N-({4-[(1S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物201A
4-((1S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如化合物12A的程序中所述通过将(1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇换成(1S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇，制备标题化合物。
化合物201B
N-({4-[(1S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺如化合物11D的程序中所述使用化合物201A代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，8.35(d，1H)，7.95-8.10(m，2H)，7.47-7.58(m，3H)，7.30-7.45(m，3H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.92-6.23(m，3H)，3.65-4.39(m，3H)，3.00-3.22(m，4H)，2.76-2.98(m，4H)，2.28(s，4H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.71-1.91(m，1H)，1.33-1.47(m，3H)，1.20-1.32(m，2H)，0.92(s，6H)，0.50-0.66(m，1H).
化合物202
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物82(140毫克)溶解在二氧杂环己烷(3.0毫升)中并加入4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(30毫克)和三乙胺(0.100毫升)。该反应混合物在110℃下加热40小时。浓缩该反应，粗材料通过使用C18柱，250×50mm，10μ并用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸水溶液梯度洗脱的制备型HPLC提纯，以产生三氟乙酸盐形式的产物。将该盐溶解在二氯甲烷(6毫升)中并用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩产生标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.74(d，1H)，837(br d，1H)，8.02(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.49(m，3H)，7.34(d，2H)，7.07(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(m，1H)，6.21(d，1H)，4.46(m，1H)，3.81(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.08(br m，4H)，2.82(dd，1H)，2.75(s，5H)，2.43(dd，1H)，2.21(br m，4H)，2.16(brt，2H)，1.95(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物203
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R，4R，5R，6S)-5，6-二羟基双环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物203A
4-(((1R，4R，5R，6S)-5，6-二羟基双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物201A(340毫克)在四氢呋喃(10毫升)和水(1毫升)中的溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(184毫克)和OsO4(2.5％在2-甲基-2-丙醇中)(1.05毫升)。将反应混合物搅拌过夜并通过反相HPLC提纯以提供两种异构体，它们暂时分别被称为化合物203A和化合物203B。
化合物203B
4-(((1R，4R，5S，6R)-5，6-二羟基双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物201A(340毫克)在四氢呋喃(10毫升)和水(1毫升)中的溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(184毫克)和OsO4(2.5％在2-甲基-2-丙醇中)(1.05毫升)。将该反应混合物搅拌过夜并通过反相HPLC提纯以提供两种异构体，它们暂时分别被称为化合物203A和化合物203B。
化合物203C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R，4R，5R，6S)-5，6-二羟基双环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物203A代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.33(s，1H)，7.97-8.07(m，2H)，7.48-7.55(m，3H)，7.41(d，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，6.67(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.58(dd，2H)，4.07-4.19(m，2H)，3.82(t，1H)，3.51(t，1H)，3.09(s，4H)，2.81(s，2H)，2.09-2.34(m，8H)，2.04-2.09(m，2H)，1.93-2.01(m，3H)，1.62-1.77(m，2H)，1.39(t，2H)，1.11(d，1H)，0.92(s，6H)，0.67-0.76(m，1H).
化合物204
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R，4R，5S，6R)-5，6-二羟基双环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物203B代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.33(s，1H)，7.98-8.07(m，2H)，7.49-7.54(m，3H)，7.41(d，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，6.67(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.58(dd，2H)，4.13(dd，2H)，3.82(t，1H)，3.51(t，1H)，3.09(s，4H)，2.81(s，2H)，2.09-2.35(m，8H)，2.07(s，2H)，1.93-2.02(m，3H)，1.61-1.80(m，2H)，1.39(t，2H)，1.11(d，1H)，0.92(s，6H)，0.66-0.78(m，1H).
化合物205
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物205A
1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
向三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.034毫升)在干燥二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入1，2-双(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(4.55毫升)，接着加入3-氧代环己烷甲酸甲酯(2.9克)。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。该反应混合物用干燥吡啶(0.5毫升)猝灭，倒入饱和NaHCO3水溶液中并用乙醚萃取。乙醚层经Na2CO3/Na2SO4干燥。将反应混合物浓缩并通过在二氧化硅上用5至30％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
化合物205B
1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基甲醇
通过在化合物101D的程序中用化合物205A替代化合物101C，制备标题化合物。
化合物205C
3-硝基-4-((3-氧代环己基)甲氧基)苯磺酰胺
在250毫升圆底烧瓶中加入在四氢呋喃(10毫升)中的氢化钠(0.5克)，然后加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基甲醇(0.5克)。在该混合物在室温下搅拌20分钟后，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.65克)。该混合物在室温下搅拌过夜。缓慢加入水(20毫升)。水层用二氯甲烷(3×20毫升)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。在过滤和浓缩滤液后，通过用30-60％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱的反相色谱法提纯残留物。
化合物205D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物205C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.59(s，1H)，8.22(s，1H)，7.96(d，1H)，7.87(m，1H)，7.55(d，1H)，7.45(t，1H)，7.35(m，3H)，7.20(m，1H)，7.04(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.34(m，1H)，6.23(d，1H)，4.07(d，2H)，3.04(m，4H)，2.76(s，2H)，2.35(m，2H)，2.20(m，8H)，1.96(m，4H)，1.58(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物206
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1，3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物206A
2-氯-5，5-二甲基环己-1，3-二烯甲醛
在250毫升圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(30毫升)中的N，N-二甲基甲酰胺(3.5毫升)，并将该混合物冷却至-10℃。逐滴加入三氯氧磷(4毫升)并将该溶液温热至室温。然后缓慢加入4，4-二甲基环己-2-烯酮(5.5毫升)并将该混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却并用0℃乙酸钠溶液(25克在50毫升水中)猝灭。水层用二乙醚(200m1×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供产物。
化合物206B
2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1，3-二烯甲醛
在1升圆底烧瓶中加入在水(100毫升)中的化合物206A(6.8克)、4-氯苯基硼酸(6.5克)和乙酸钯(II)(0.2克)以产生悬浮液。加入碳酸钾(15克)和四丁基溴化铵(10克)。在脱气后，该混合物在45℃下搅拌4小时。在冷却和经漏斗中的硅胶过滤后，使用二乙醚(4×200毫升)萃取产物。合并的有机层经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液并通过在二氧化硅上用0-10％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
化合物206C
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1，3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物1A的程序中用化合物206B替代4′-氯联苯-2-甲醛和用化合物15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物206D
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1，3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物101F的程序中用化合物206C替代化合物101E，制备标题化合物。
化合物206E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1，3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物206D替代化合物3J和用化合物1F替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.61(s，1H)，8.49(m，2H)，7.99(m，1H)，7.72(m，1H)，7.53(d，1H)，7.41(m，4H)，7.12(d，2H)，6.99(m，1H)，6.66(dd，1H)，6.35(m，1H)，6.23(d，1H)，5.74(d，1H)，5.58(d，1H)，3.84(m，2H)，3.26(m，4H)，3.06(m，4H)，2.88(s，2H)，2.24(m，6H)，1.61(m，2H)，1.26(m，3H)，1.00(s，6H).
化合物207
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺化合物207A
(R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物151A的程序中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物207B
(R)-4-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物151B的程序中用化合物207A替代化合物151A，制备标题化合物。
化合物207C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物1G的程序中用化合物207B替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，11.52-11.24(m，1H)，8.55(d，1H)，8.37(d，1H)，8.03(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.57-7.45(m，3H)，7.34(d，2H)，7.06(t，3H)，6.67(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.70(d，2H)，4.54(d，2H)，4.23(s，1H)，3.11-2.87(m，7H)，2.74(dd，4H)，2.35-2.13(m，7H)，1.95(s，2H)，1.70(s，1H)，1.39(d，2H)，0.92(s，6H).
化合物208
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物208A
2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶
将化合物37C(0.537克)、5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.156克)和三苯基膦(1.574克)在四氢呋喃(20毫升)中的混合物冷却至0℃。向这种溶液中加入(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二-叔丁酯(0.921克)。将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂并通过在硅胶上用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱的柱快速色谱法提纯残留物以提供所需产物。
化合物208B
6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
用冷CH3CN/干冰浴将在四氢呋喃(10毫升)中的化合物207A(1.3克)冷却至-42℃。经5分钟向该溶液中逐滴加入2.0M异丙基氯化镁(1.6毫升)。将反应混合物在-42℃下搅拌30分钟，然后使其经10分钟温热至0℃。将反应混合物再冷却至-42℃，并鼓入SO210分钟。将反应混合物搅拌另外30分钟。向该溶液中加入磺酰氯(0.433克)。在温热至室温时，加入浓NH4OH(10毫升)并将反应混合物搅拌另外2小时。该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱法提纯残留物以产生标题化合物。
化合物208C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物208B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.61(s，1H)，8.72(s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(d，1H)，7.55(d，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.36(d，2H)，7.05(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.35(s，1H)，6.23(s，1H)，4.56(d，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.56-3.61(m，2H)，3.09(s，4H)，2.32-2.37(m，2H)，2.16(s，2H)，1.97-1.99(m，2H)，1.79-1.86(m，4H)，1.40(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物209
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺化合物209A
(S)-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用3-氧杂环丁酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物209B
(S)-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲胺
通过在化合物168A的程序中用化合物209A替代(S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，制备标题化合物。
化合物209C
(S)-3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物6A的程序中用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺和用化合物209B替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，制备标题化合物。
化合物209D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物11D的程序中用化合物209C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，9.30(d，1H)，9.02(t，1H)，8.42(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.67(dd，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.82(d，1H)，6.75(m，1H)，6.52(m，2H)，4.82(t，1H)，4.75(t，1H)，4.67(t，2H)，3.57(m，1H)，3.24(t，2H)，3.07(m，4H)，2.75(m，3H)，2.57(dd，1H)，2.45(s，1H)，2.36(t，1H)，2.26(s，2H)，2.18(m，5H)，1.93(m，3H)，1.56(m，1H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物210
反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物210A
(4-甲氧基环己基)甲醇
通过在化合物126A的程序中用4-甲氧基环己烷甲酸替代4-氟哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯，制备标题化合物。
化合物210B
反式-5-氯-6-((4-甲氧基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物210A替代四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物210C
反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物210C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.50(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(d，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.67(dd，J1H)，6.39(s，1H)，6.21(s，1H)，4.20(d，2H)，3.23(s，3H)，3.06-3.09(m，4H)，2.15-2.37(m，4H)，1.96-2.03(m，4H)，1.74-1.84(m，2H)，1.40(t，2H)，1.04-1.13(m，4H)，0.93(s，6H).
化合物211
顺式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物211A
顺式-5-氯-6-((4-甲氧基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
该标题化合物作为化合物210B合成中的副产物分离。
化合物211B
顺式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物211A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.51(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.21(s，1H)，4.21(d，2H)，3.20(s，3H)，3.06(s，4H)，2.15-2.37(m，4H)，1.96(s，2H)，1.80-1.84(m，2H)，1.50-1.54(m，2H)，1.34-1.44(m，6H)，0.93(s，6H).
化合物212
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物212A
(S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用3-氧杂环丁酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物212B
(S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物168A的程序中用化合物212A替代(S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，制备标题化合物。
化合物212C
(S)-3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物6A的程序中用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺和用化合物212B替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，制备标题化合物。
化合物212D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物212C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.03(s，1H)，9.27(d，1H)，8.58(d，1H)，8.42(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.67(t，1H)，7.64(d，1H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.86(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(dd，1H)，4.67(m，4H)，4.09(m，1H)，3.59(m，1H)，3.07(m，4H)，2.77(s，2H)，2.69(m，2H)，262(dd，1H)，2.28(m，4H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.68(m，1H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物213
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物213A
4-((4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用2-(2′-甲氧基乙氧基)乙基溴替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物213B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物130D的程序中用化合物213A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.98(s，1H)，9.26(d，1H)，8.87(t，1H)，8.43(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.91(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，396-3.86(m，2H)，3.72(dd，1H)，3.67-3.61(m，4H)，3.51(t，2H)，3.48-3.38(m，2H)，3.28(s，3H)，3.07(m，4H)，2.95(d，1H)，2.77(s，2H)，2.70(m，1H)，2.60(t，2H)，2.30-2.05(m，8H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物214
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物214A
4-((4-(氰基甲基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用2-溴乙腈替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物214B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物130D的程序中用化合物214A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.01(s，1H)，9.26(d，1H)，8.86(t，1H)，8.43(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.94(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，3.93(m，1H)，3.87(d，1H)，3.77(s，2H)，3.65(dt，1H)，3.51-3.40(m，2H)，3.07(m，4H)，2.87(d，1H)，2.77(s，2H)，2.60(d，1H)，2.50(m，1H)，2.38(t，1H)，2.26(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物215
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物215A
4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用2-二甲基氨基乙酰基氯盐酸盐替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物215B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物130D的程序中用化合物215A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.27(d，1H)，8.87(bs，1H)，8.43(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.94(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.54(s，1H)，6.48(s，1H)，4.55(dd，1H)，4.20(dd，1H)，3.95-3.76(m，2H)，3.60-3.40(m，3H)，3.32(dd，1H)，3.25-3.12(m，2H)，3.07(m，4H)，2.80(m，1H)，2.77(s，2H)，2.26(s，6H)，2.23(s，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物216
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸
化合物216A
2-(2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉代)乙酸叔丁酯
通过在化合物134B的程序中用2-溴乙酸叔丁酯替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物216B
2-(2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)吗啉代)乙酸叔丁酯
通过在化合物130D的程序中用化合物216A替代化合物130C，制备标题化合物。
化合物216C
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸
通过用50％三氟乙酸/二氯甲烷处理化合物216B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.97(s，1H)，9.26(d，1H)，8.87(t，1H)，8.43(d，1H)，8.30(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.69(t，1H)，7.64(d，1H)，7.43(d，2H)，7.08(d，2H)，6.88(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.47(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.91(d，1H)，3.79(dt，1H)，3.50(s，2H)，3.45(m，2H)，3.13(d，1H)，3.07(m，4H)，2.88(d，1H)，2.78(s，2H)，2.57(dt，1H)，2.43(t，1H)，2.26(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物217
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物217A
3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物134A替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用3-氧杂环丁酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物217B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物130D的程序中用化合物217A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.26(d，1H)，8.87(t，1H)，8.44(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.94(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，4.64(m，4H)，3.93(m，1H)，3.89(d，1H)，3.68(dt，1H)，3.53-3.35(m，3H)，3.07(m，4H)，2.77(s，2H)，2.72(d，1H)，2.44(d，1H)，2.26(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.85(t，1H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物218
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物218A
4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物173B的程序中用化合物134A替代化合物173A，制备标题化合物。
化合物218B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物218A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.26(d，1H)，8.88(t，1H)，8.44(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.94(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，3.88(d，1H)，3.84-3.81(m，1H)，3.59(dt，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.07(m，4H)，2.93(d，1H)，2.77(s，2H)，2.69(d，1H)，2.34(dt，1H)，2.26(m，2H)，2.21(t，1H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.58(m，1H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H)，0.45-0.39(m，4H).
化合物219
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物219A
5-(甲基硫基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将化合物36B(0.1克)和甲硫醇钠(0.04克)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物在80℃下加热过夜。在冷却后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离有机层，水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上使用10-50％乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物219B
5-(甲基磺酰基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在室温下搅拌化合物219A(0.15克)和75％间-氯过氧苯甲酸(0.217克)在氯仿(4毫升)中的混合物。将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物随后在乙酸乙酯和水之间分相。分离有机层，水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上使用10-50％乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物219C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物219B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.81(s，1H)，8.55(d，1H)，8.01(d，1H)，7.55(d，1H)，7.49-7.50(m，2H)，7.37(d，2H)，7.05(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.36(d，2H)，3.88(dd，2H)，3.13(s，4H)，2.95(s，2H)，2.36-2.38(m，2H)，2.03-2.16(m，4H)，1.97(s，3H)，1.66-1.69(m，2H)，1.38-1.402(m，4H)，0.93(s，6H).
化合物220
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物220A
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
向化合物37C(0.500克)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.596克)。追加四氢呋喃(25毫升)并将该混合物搅拌30分钟，然后以在四氢呋喃(5毫升)中的溶液形式加入4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(1.145克)。在搅拌2小时后，该反应混合物在1NHCl水溶液(50毫升)和二氯甲烷(200毫升)之间分相。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得固体在硅胶(Reveleris 80g)上用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱30分钟(流速＝40ml/min)以色谱层析，以提供标题化合物。
化合物220B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物220A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35-8.22(m，1H)，8.01(s，1H)，7.49(d，4H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.68(s，1H)，6.38(s，1H)，6.21(s，1H)，4.42(d，2H)，3.76(s，2H)，3.59(s，2H)，3.10(s，6H)，2.15(s，6H)，2.02-1.74(m，6H)，1.40(s，2H)，0.93(s，6H).
化合物221
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物221A
4-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物221B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物221A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，8.36(s，1H)，8.04-8.06(m，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.41(d，1H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.00(s，2H)，3.63-3.67(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.09(s，4H)，2.82(s，2H)，2.27(s，2H)，2.15(s，2H)，1.58-1.63(m，2H)，1.39(t，2H)，1.30-1.34(m，2H)，1.09(s，3H)，0.92(s，6H).
化合物222
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
化合物222A
4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
通过在化合物1F的程序中用哌嗪-1-甲酸乙酯替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物222B
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物222A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.52(br.s，1H)，8.08(d，1H)，7.89(d，1H)，7.59(m，2H)，7.43(t，1H)，7.35(d，2H)，7.23(d，1H)，7.05(d，2H)，6.94(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.29(m，2H)，4.07(q，2H)，3.47(m，4H)，3.17(d，2H)，3.00(m，8H)，2.73(s，2H)，2.18(m，6H)，1.96(s，2H)，1.39(t，2H)，1.20(t，3H)，0.93(s，6H).
化合物223
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物223A
4-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用4-(哌啶-4-基)吗啉替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物223B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物223A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.53(br.s，1H)，8.05(d，1H)，7.91(d，1H)，7.58(m，2H)，7.43(t，1H)，7.35(d，2H)，7.26(d，1H)，7.05(d，2H)，6.91(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.29(m，2H)，5.76(s，1H)，3.57(m，4H)，3.20(m，2H)，3.01(m，4H)，2.80(t，2H)，2.73(s，2H)，2.47(m，4H)，2.32(m，1H)，2.18(m，6H)，1.96(m，3H)，1.82(m，2H)，1.44(m，4H)，，0.93(s，6H).
化合物224
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物224A
(R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用3-氧杂环丁酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物224B
(R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
通过在化合物168A的程序中用化合物224A替代(S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，制备标题化合物。
化合物224C
(R)-3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物6A的程序中用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺和用化合物224B替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，制备标题化合物。
化合物224D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物11D的程序中用化合物224C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.03(s，1H)，9.26(d，1H)，857(d，1H)，8.42(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.66(m，1H)，7.64(d，1H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.86(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(dd，1H)，4.67(m，4H)，3.58(m，1H)，3.07(m，4H)，2.77(m，2H)，2.68(m，2H)，2.61(m，1H)，2.28(m，4H)，2.14(m，4H)，1.97(m，2H)，1.67(m，1H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物225
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物225A
(R)-4-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
向在四氢呋喃(5毫升)中的化合物207A(0.217克)和4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(0.281克)中加入二异丙基乙基胺(0.559毫升)并使该反应在室温下搅拌1小时，然后加热至50℃，持续1小时。浓缩该反应，将残留物加载到硅胶(Reveleris40g)上并用0.75％甲醇/二氯甲烷至7.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱以提供标题化合物。
化合物225B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物225A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.52-11.23(m，1H)，8.17(d，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.54(d，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.48(d，1H)，7.34(d，2H)，7.10-6.97(m，4H)，6.67(d，1H)，6.40(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.60(dd，4H)，4.20(s，1H)，3.11-2.63(m，12H)，2.19(d，6H)，1.95(s，2H)，1.58(s，1H)，1.40(d，2H)，0.92(s，6H).
化合物226
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物226A
4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向化合物82(800毫克)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(203毫克)在二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入Hunig’s碱(1毫升)。将该混合物在120℃下搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂后，将残留物加载在硅胶柱上并用3％甲醇/二氯甲烷洗脱以产生标题化合物。
化合物226B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
向化合物226A(902毫克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)。该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在真空下浓缩并与二氯甲烷共浓缩两次以提供粗产物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
化合物226C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物226B(79毫克)在四氢呋喃(3毫升)和乙酸(1毫升)中的溶液中加入丙酮(54毫克)和MP-氰基硼氢化物(150毫克，2.25毫摩尔/克)。将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物。浓缩滤液，将残留物加载在硅胶柱上并用5至10％7N NH3甲醇溶液/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ12.09(s，1H)，8.34(m，1H)，7.93(m，2H)，7.66(m，4H)，7.35(d，2H)，7.06(d，2H)，689(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.59(dd，1H)，6.50(d，1H)，3.11(m，6H)，2.73(m，4H)，2.26(m，9H)，1.97(s，3H)，1.40(t，2H)，1.23(s，8H)，0.94(s，6H).
化合物227
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物227A
1-叔丁基哌啶-4-胺
向1-叔丁基哌啶-4-酮(5.0克)在甲醇(100毫升)和水(10毫升)中的溶液中加入甲酸铵(20.3克)和0.5克Pd/C(10％)。将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物并在真空下浓缩滤液，残留物用乙酸乙酯(500毫升)稀释并用水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥和过滤后，在真空下蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物227B
4-(1-叔丁基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.2克)和化合物227A(1.56克)在四氢呋喃(20毫升)中的混合物中加入Hunig’s碱(6毫升)。将该混合物搅拌3天。该混合物用乙酸乙酯(300毫升)和水(100毫升)稀释并搅拌直至固体消失到溶液中。分离层，有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。合并的水层再用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥。在过滤后，蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物227C
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物227B替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.51(s，1H)，8.43(d，1H)，8.04(m，1H)，7.93(d，1H)，7.72(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.42(m，1H)，7.34(m，3H)，7.05(d，2H)，6.93(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.28(m，1H)，3.04(m，6H)，2.73(s，3H)，2.25(m，9H)，1.95(s，2H)，1.68(m，2H)，1.32(m，9H)，0.93(s，6H).
化合物228
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物228A
3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物228B
3-硝基-4-(哌啶-3-基甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物228A替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物228C
4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物228B替代化合物134A和用2-甲氧基乙基溴替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物228D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物228C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5，90℃)δ12.40(s，1H)，8.52(s，1H)，8.43(s，1H)，8.20(m，2H)，7.95(bs，1H)，7.80(s，1H)，7.46(d，1H)，7.36(d，2H)，7.07(d，2H)，7.05(s，1H)，6.75(d，1H)，6.59(s，1H)，6.47(s，1H)，3.65-3.50(m，5H)，3.20(s，3H)，3.04(m，5H)，2.81(s，3H)，2.74(m，1H)，2.24(m，7H)，2.06(s，2H)，2.00(s，2H)，1.75(m，1H)，1.57(m，2H)，1.42(t，2H)，1，15(m，1H)，0.95(s，6H).
化合物229
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物229A
4-((1-(氰基甲基)哌啶-3-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物228B替代化合物134A和用2-溴乙腈替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物229B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物229A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，9.03(s，1H)，8.42(s，1H)，8.30(d，1H)，8.10(d，1H)，7.68(m，2H)，7.44(d，2H)，7.08(m，3H)，6.99(d，1H)，6.75(d，1H)，6.51(m，2H)，3.78(m，2H)，3.43(d，1H)，3.13(m，1H)，3.04(m，4H)，2.76(s，2H)，2.71-2.65(m，3H)，2.52(m，1H)，2.25(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.84(m，1H)，1.68(m，1H)，1.50(m，2H)，1.39(t，2H)，1.07-0.99(m，1H)，0.93(s，6H).
化合物230
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物230A
4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.315克)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.342克)。在搅拌15分钟后，以在四氢呋喃(2毫升)中的溶液形式加入4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(0.658克)，接着追加四氢呋喃(5毫升)。在搅拌1小时后，将该反应倒入二氯甲烷(50毫升)和水(25毫升)中并将水层的pH调节至8。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得油在硅胶(Reveleris40g)上色谱层析——用1.0％至10％7N NH3甲醇溶液/二氯甲烷经20分钟梯度洗脱，然后保持10％7N NH3甲醇溶液/二氯甲烷5分钟(流速＝30ml/min)以提供标题化合物。
化合物230B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物230A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.63-11.57(m，1H)，8.40-8.36(m，1H)，8.28-8.17(m，1H)，7.97(s，1H)，7.53(d，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.05(d，1H)，7.05(d，1H)，6.68-6.61(m，1H)，6.35(s，1H)，6.22(s，1H)，4.55-4.40(m，2H)，3.06(s，8H)，2.79(s，4H)，2.06(d，13H)，1.39(s，2H)，0.93(s，6H).
化合物231
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物231A
(R)-5-氯-6-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
向二氧杂环己烷(5毫升)中的化合物207A(0.051克)和化合物40A(0.049克)中加入二异丙基乙基胺(0.131毫升)并将该反应加热至75℃，持续1小时，然后85℃下持续2天。浓缩该反应所得物，加载到硅胶(Reveleris 12g)中并用0.75％甲醇/二氯甲烷至7.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱以提供标题化合物。
化合物231B
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物231A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，11.44-11.11(m，1H)，8.44(d，1H)，8.07(d，1H)，7.90(d，1H)，7.61(d，1H)，7.52(dd，2H)，7.34(d，2H)，7.19(s，1H)，7.04(d，2H)，6.67(d，1H)，6.42(dd，1H)，6.16(s，1H)，4.77-4.39(m，5H)，3.19-2.63(m，11H)，2.19(s，7H)，1.91(d，3H)，1.38(s，2H)，0.92(s，6H).
化合物232
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
化合物232A
4-亚硝基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在500毫升圆底烧瓶中，将6N HCl水溶液(30毫升)冷却至-10℃并加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10克)。缓慢添加溶解在35毫升水中的亚硝酸钠(4.5克)。使用NaOH(10克在20毫升水中)中和该溶液。使用二氯甲烷(3×50毫升)萃取产物。在经Na2SO4干燥和过滤后，浓缩该溶液。将粗产物添加到硅胶柱(Analogix，SF65-400g)中并通过用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯。
化合物232B
4-氨基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在100毫升圆底烧瓶中加入在水/甲醇(1∶1，10毫升)中的化合物232A(0.15克)和锌(1克)以产生悬浮液。将该混合物冷却至0℃。缓慢添加12N HCl水溶液(2毫升)并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。使用2N NaOH水溶液将该混合物调节至碱性pH。过滤该混合物并用乙醚(3×30毫升)萃取。在经Na2SO4干燥、过滤和浓缩后，将粗产物添加到硅胶柱(Analogix，SF15-12g)中并通过用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯。
化合物232C
4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用化合物232B替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物232D
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物232C替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.47(br.s，1H)，8.86(s，1H)，8.34(d，1H)，7.90(d，1H)，7.59(m，2H)，7.36(m，4H)，7.23(m，1H)，7.05(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.27(m，2H)，2.99(m，5H)，2.76(m，6H)，2.19(m，6H)，1.96(s，2H)，1.41(m，11H)，1.24(m，4H)，0.93(s，6H).
化合物233
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ～6～-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物233A
2-(5-溴-2-硝基苯基)五氟化硫
向3-溴苯基五氟化硫(2.18克)在浓H28O4(5毫升)中的溶液中加入KNO3(780毫克)。将该混合物搅拌过夜。该混合物用二乙醚(100毫升)稀释并用水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥和过滤后，在真空下蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物233B
2-(5-溴-2-氨基苯基)五氟化硫
在50毫升压力瓶中将化合物233A(6.4克)和四氢呋喃(300毫升)添加到Ra-Ni(12.80克)中并将该混合物在30psi和室温下搅拌2小时。经尼龙膜过滤该混合物并在真空下浓缩滤液以提供标题化合物。
化合物233C
4-溴-2-五氟硫烷基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺
向化合物233B(4.4克)在甲醇(50毫升)中的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.68克)和癸硼烷(1.1克)。搅拌该混合物并通过薄层色谱法监测。将更多四氢-2H-吡喃-4-甲醛(500毫克)添加到搅拌中的混合物中以驱动反应完成。将该反应混合物在真空下浓缩并加入乙酸乙酯(500毫升)和盐水(200毫升)。有机相经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发和快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)产生标题化合物。
化合物233D
4-硫代乙酰氧基-2-五氟硫烷基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺
向化合物233C(456毫克)和乙硫醇钾(197毫克)在二氧杂环己烷(4毫升)中的溶液中加入三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(27毫克)和xantphos(33毫克)，接着加入N，N-二异丙基乙基胺(0.5毫升)。该混合物用氩气吹扫，密封并在微博辐射下在120℃下搅拌60分钟。将该混合物溶解在乙酸乙酯(300毫升)和水(100毫升)中。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发、接着快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)提供标题化合物。
化合物233E
3-五氟硫烷基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基磺酰胺
将N-氯代琥珀酰亚胺(527毫克)添加到2N HCl水溶液(1.5毫升)和乙腈(12毫升)中的混合物中，然后冷却至0℃。将化合物233D(386毫克)在乙腈(3毫升)中的溶液添加到该混合物中，其随后在0℃下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(300毫升)稀释，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂后，将残留物溶解在异丙醇(20毫升)中并在搅拌下冷却至0℃。然后，将氢氧化铵(浓10毫升)添加到混合物中。在搅拌2小时后，将该混合物在真空下浓缩并将残留物添加到乙酸乙酯(400毫升)和水(150毫升)中。有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂后，通过快速柱(20％乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯残留物以提供标题化合物。
化合物233F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ～6～-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物233E替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，11.33(m，1H)，8.12(m，2H)，7.72(d，1H)，7.54(m，3H)，7.33(m，2H)，7.02(m，3H)，6.67(m，2H)，6.42(m，1H)，6.16(d，1H)，3.82(m，2H)，3.21(m，4H)，3.05(m，4H)，2.73(s，2H)，2.21(m，8H)，1.97(m，3H)，1.29(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物234
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物234A
4-乙烯基四氢-2H-吡喃-4-醇
在0℃下用1.0M乙烯基溴化镁(104毫升)经20分钟处理在无水乙基醚(50毫升)中的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(8.01克)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl猝灭该反应并分离有机层。水层用额外的乙醚萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上使用20％乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物234B
4-甲氧基-4-乙烯基四氢-2H-吡喃
在0℃下向化合物234A(9.4克)在四氢呋喃(150毫升)中的溶液中逐份加入60％氢化钠(5.28克)。在该添加完成后，将该溶液在回流下加热3小时。在冷却后，向这种悬浮液中缓慢加入硫酸二甲酯(8.41毫升)。将该溶液在回流下加热过夜，冷却至室温，并用冷饱和NH4Cl水溶液水解。在用二乙醚萃取数次后，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上使用1-10％乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物234C
4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-甲醛
用4％四氧化锇/水(9.24毫升)处理在四氢呋喃(200毫升)和水(67毫升)中的化合物234B(4.3克)。经2小时向这种溶液中逐份加入高碘酸钾(13.91克)。该溶液在室温下搅拌过夜。将水添加到该混合物中，接着用二乙醚反复萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上使用5-20％乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物234D
(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将在2-丙醇(28毫升)和水(7毫升)中的化合物234C(1.8克)冷却至0℃。向这种溶液中加入硼氢化钠(0.709克)。搅拌该溶液并使其经3小时温热至室温。用丙酮猝灭该反应，并搅拌另外1小时。通过滗析将该清澈液体与固体分离。使用额外的乙酸乙酯洗涤该固体，并滗析该混合物。浓缩合并的有机溶液。通过在硅胶上用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱的快速色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物234E
4-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物234D替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物234F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物234E替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，8.36(s，1H)，8.04-8.07(m，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.45(d，1H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.21(s，2H)，3.65-3.67(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，3.19(s，3H)，3.10(s，4H)，2.86(s，2H)，2.30(s，4H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.61-1.74(m，4H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物235
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物235A
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物235B
(R)-3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物235A替代化合物1F，制备标题化合物。
化合物235C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物235B(0.230克)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(0.377毫升)。在搅拌4小时后，浓缩该反应，然后溶解在二氯甲烷(3毫升)中并用1，3-二氟丙-2-酮(0.028克)，接着用三乙酰氧基硼氢化钠(0.078克)处理。在搅拌4小时后，通过添加饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷(5毫升)，猝灭反应。该反应用二氯甲烷(250毫升)稀释并加入饱和NaHCO3水溶液(100毫升)。分离有机层，用盐水(100毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。用乙腈研制提供标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(s，2H)，7.52(d，3H)，7.35(d，3H)，7.04(d，2H)，6.75-6.60(m，1H)，6.40(s，1H)，6.20(s，1H)，5.17-5.06(m，1H)，4.60(d，4H)，2.98(d，12H)，2.37-2.02(m，6H)，1.96(s，3H)，1.39(s，2H)，0.93(s，6H).
化合物236
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物236A
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌嗪-1-基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1B的程序中用化合物232D替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物236B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物236A替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氧杂环丁烷-3-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(br.s，1H)，9.20(s，1H)，8.53(d，1H)，8.04(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.53(m，4H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.18(d，1H)，4.55(t，2H)，4.44(t，2H)，3.47(m，1H)，3.06(m，4H)，2.88(m，4H)，2.74(m，4H)，2.09(m，11H)，1.38(t，2H)，0.91(s，6H).
化合物237
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物236A替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.05(br.s，1H)，9.27(d，1H)，9.23(s，1H)，8.44(m，2H)，8.12(d，1H)，7.68(m，3H)，7.44(m，2H)，7.06(m，2H)，6.75(dd，1H)，6.51(m，2H)，4.02(m，2H)，3.31(m，2H)，3.06(m，4H)，2.91(m，5H)，2.76(s，2H)，2.38(m，2H)，2.26(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.65(m，2H)，1.39(m，7H)，0.93(s，6H).
化合物238
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物238A
(R)-3-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物6A的程序中用(R)-四氢呋喃-3-胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，制备标题化合物。
化合物238B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物238A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.59(s，1H)，8.47(d，1H)，8.19(m，2H)，7.97(d，1H)，7.74(m，1H)，7.52(d，1H)，7.46(t，1H)，7.34(m，2H)，7.05(m，2H)，6.96(d，1H)，6.89(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.33(m，1H)，6.22(d，1H)，4.31(m，1H)，3.92(m，1H)，3.87(m，1H)，3.76(m，1H)，3.69(m，1H)，3.04(m，4H)，2.73(m，2H)，2.33(m，1H)，2.18(m，6H)，1.95(m，2H)，1.88(m，1H)，1.39(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物239
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物239A
(4，4-二氟环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5克)二乙基氨基三氟化硫(7.45克)在二氯甲烷(100毫升)中搅拌24小时。该混合物用pH7缓冲液(100毫升)猝灭并倒入乙醚(400毫升)中。分离所得溶液，有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后浓缩以提供3∶2比率的粗产物和氟烯烃副产物。将粗材料置于四氢呋喃(70毫升)和水(30毫升)中并加入N-甲基吗啉-N-氧化物(1.75克)和OsO4(在叔丁醇中的2.5重量％溶液)，将该混合物搅拌24小时。然后加入Na2S2O3(10克)，并将该混合物搅拌30分钟。该混合物随后用乙醚(300毫升)稀释，分离所得溶液，用水冲洗两次，用盐水冲洗一次，并浓缩。粗产物在硅胶上使用5-10％乙酸乙酯/己烷色谱层析以提供标题化合物。
化合物239B
(4，4-二氟环己基)甲胺
将化合物239A(3克)在二氯甲烷(35毫升)、三氟乙酸(15毫升)和三乙基硅烷(1毫升)中的溶液搅拌2小时。浓缩该溶液，然后从甲苯中浓缩，并在高真空上停留24小时。将该半固体置于乙醚/己烷中并过滤提供其三氟乙酸盐形式的标题化合物。
化合物239C
4-((4，4-二氟环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物239B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物239D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物239C替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ12.40(s，1H)，11.61(br s，1H)，8.53(m，1H)，8.50(d，1H)，7.99(d，1H)，7.73(d，1H)，7.49(m，2H)，7.32(d，2H)，7.04(d，2H)，7.00(d，1H)，6.65(d，1H)，6.32(s，1H)，6.21(s，1H)，3.37(m，4H)，3.06(m，4H)，2.73(m，2H)，2.18(m，4H)，1.97(m，4H)，1.81(m，4H)，1.38(m，2H)，1.20(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物240
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物240A
4-(1-叔丁基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
向4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(307毫克)和化合物227A(156毫克)在四氢呋喃(4毫升)中的混合物中加入Hunig’s碱(1毫升)。将该混合物搅拌3天。该混合物用乙酸乙酯(300毫升)和水(100毫升)稀释并搅拌直至固体消失到溶液中。分离层，有机相用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤后，合并的水层再用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥。在过滤后，蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物240B
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物240A替代化合物1F，制备标题化合物。
1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.53(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，1H)，7.86(m，1H)，7.55(d，2H)，7.44(d，1H)，7.33(m，3H)，7.05(d，2H)，6.92(m，1H)，6.62(dd，1H)，6.43(m，1H)，6.29(d，2H)，3.79(m，1H)，3.05(m，6H)，2.73(s，3H)，2.19(m，8H)，1.96(s，3H)，1.27(m，12H)，0.92(s，6H).
化合物241
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物241A
2-((4-氨磺酰基-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺和用4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物241B
2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物1G的程序中用化合物241A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
化合物241C
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1B的程序中用化合物241B替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物241D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物241C替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用氧杂环丁烷-3-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，8.15(d，1H)，8.04(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.51(t，1H)，7.48(d，1H)，7.34(d，2H)，7.25(m，1H)，7.04(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.41(m，1H)，6.19(d，1H)，4.54(t，2H)，4.43(m，2H)，3.85(m，1H)，3.69(m，1H)，3.52(m，1H)，3.48(m，1H)，3.39(m，2H)，3.07(m，4H)，2.77(br s，2H)，2.69(d，1H)，2.56(d，1H)，2.21(br s，4H)，2.15(t，2H)，1.94(m，3H)，1.76(t，1H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物242
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物242A
5-氯-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物138D的程序中用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物242B
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物242A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，8.41(d，1H)，8.07(d，1H)，7.93(d，1H)，7.60(d，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.40(s，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.03-7.05(m，2H)，6.68(dd，1H)，6.42(dd，1H)，6.16(d，1H)，3.77(d，1H)，3.69-3.71(m，3H)，3.48-3.53(m，2H)，3.07(s，4H)，2.76(s，2H)，2.14-2.20(m，6H)，1.96(s，2H)，1.65-1.76(m，4H)，1.38(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物243
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物243A
5-氯-6-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物6A的程序中用化合物40A替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺、用1-环丙基哌啶-4-胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐和用Hunig’s碱替代N1，N1，N2，N2-四甲基乙-1，2-二胺，制备标题化合物。
化合物243B
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物243A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.40(d，1H)，8.05(d，1H)，7.88(d，1H)，7.56(d，1H)，7.50(m，2H)，7.34(d，2H)，7.03(d，2H)，6.97(br d，1H)，6.66(dd，1H)，6.40(m，1H)，6.16(d，1H)，4.04(m，1H)，3.03(br m，6H)，2.73(s，2H)，2.42(br m，2H)，2.18(brm，6H)，1.95(s，2H)，1.80(m，3H)，1.62(m，2H)，1.38(t，2H)，0.91(s，6H)，0.47(m，2H)，0.40(br m，2H).
化合物244
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物244A
(S)-2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用(S)-2-(羟甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯替代四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇和用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物244B
(S)-5-氯-6-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物244A替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物244C
(S)-5-氯-6-((4-(氰基甲基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物244B替代化合物134A和用2-溴乙腈替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物244D
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物244C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.99(s，1H)，9.09(d，1H)，8.70(d，1H)，8.42(d，1H)，8.12(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.48(m，1H)，4.55(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.05(m，1H)，3.85(d，1H)，3.76(s，2H)，3.63(dt，1H)，3.06(m，4H)，2.91(d，1H)，2.77(s，2H)，2.58(d，1H)，2.51-2.44(m，2H)，2.26(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物245
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物245A
(S)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物244B替代化合物134A和用2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物245B
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物245A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.09(d，1H)，8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.11(t，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.76(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(s，1H)，4.85-4.46(m，3H)，4.45-3.87(m，3H)，3.50(m，1H)，3.37(dd，1H)，3.21(m，2H)，3.07(m，4H)，2.86(t，1H)，2.77(s，2H)，2.27(m，8H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物246
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物246A
(R)-2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用(R)-2-(羟甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯替代四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇和用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物246B
(R)-5-氯-6-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物246A替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物246C
(R)-5-氯-6-((4-(氰基甲基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物246B替代化合物134A和用2-溴乙腈替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物246D
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物246C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.99(s，1H)，9.09(d，1H)，8.70(d，1H)，8.42(d，1H)，8.12(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.48(m，1H)，4.55(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.05(m，1H)，3.85(d，1H)，3.76(s，2H)，3.63(dt，1H)，3.06(m，4H)，2.91(d，1H)，2.77(s，2H)，2.58(d，1H)，2.51-2.44(m，2H)，2.26(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物247
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物247A
(R)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物246B替代化合物134A和用2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物247B
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物247A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.09(d，1H)，8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.11(t，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.76(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(s，1H)，4.85-4.46(m，3H)，4.45-3.87(m，3H)，3.50(m，1H)，3.37(dd，1H)，3.21(m，2H)，3.07(m，4H)，2.86(t，1H)，2.77(s，2H)，2.27(m，8H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H)，
化合物248
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物248A
5-溴-3-氟-2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶
通过在化合物24A的程序中用5-溴-2，3-二氟吡啶替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物248B
5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
将化合物248A(0.308克)、氨基甲酸叔丁酯(0.141克)、乙酸钯(II)(0.011克)、Xantphos(0.043克)和碳酸铯(0.489克)在配有磁搅拌棒的20毫升管瓶中与二氧杂环己烷(5.0毫升)合并。该管瓶用氮气吹扫，加盖并在100℃下搅拌过夜。追加乙酸钯(II)(0.011克)、Xantphos(0.043克)和氨基甲酸叔丁酯(0.141克)并在100℃下继续加热8小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。该浓缩物在硅胶上用7-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱层析。
化合物248C
5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
在冰冷却下，将亚硫酰二氯(1.563毫升)经20分钟逐滴添加到水(9毫升)中。将该混合物搅拌12小时以产生含SO2的溶液。单独地，在0℃下将化合物248B(0.295克)添加到1，4-二氧杂环己烷(3.2毫升)和浓HCl(8毫升)的混合物中。在搅拌15分钟后，逐滴加入亚硝酸钠(0.065克)在水(2毫升)中的溶液并在0℃下继续搅拌3小时。将氯化铜(I)(0.042克)和随后新制成的重氮化材料溶液相继添加到之前制成的含SO2的溶液中。将所得溶液搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(2×125毫升)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。该浓缩物在硅胶上用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱层析。
化合物248D
5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下用氢氧化铵(1.697毫升)处理在异丙醇(2毫升)中的化合物248C(0.08克)，搅拌过夜，然后浓缩至干。所得固体在水中制浆，过滤，用水冲洗并在高真空下干燥以提供标题化合物。
化合物248E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物248D替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，9.03(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.10(d，1H)，7.67(m，1H)，7.65(d，1H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.77(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.55(d，2H)，3.80(m，4H)，3.08(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.88(m，4H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物250
N-({5-氯-6-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物250A
5-氯-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物250B
N-({5-氯-6-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物250A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，9.22(d，1H)，8.51(d，1H)，8.42(d，1H)，8.09(d，1H)，7.66(t，2H)，7.43-7.46(m，2H)，7.04-7.09(m，2H)，6.75(dd，1H)，6.45-6.54(m，2H)，4.47(s，2H)，3.81-3.84(m，2H)，3.74(d，2H)，3.03-3.11(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.10-2.17(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，1.16(s，3H)，0.94(s，6H).
化合物251
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物251A
5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物251B
6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺(200毫克)和环己烯(0.549毫升)在乙酸乙酯(10毫升)中的悬浮液中加入10％碳载钯(57.6毫克)。将该悬浮液在120℃下搅拌60分钟。将反应混合物过滤和浓缩。产物通过反相快速色谱法提纯(C18，150g，10％-100％乙腈/H2O/三氟乙酸0.1％)。
化合物251C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物251B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，9.29(d，1H)，8.50(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.07(d，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.64(d，1H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.84(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.50(d，2H)，3.81-3.89(m，2H)，3.70-3.81(m，2H)，3.02-3.12(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.10-2.18(m，4H)，1.97(s，2H)，1.77-1.94(m，4H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物252
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1，3-二氟丙烷-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物252A
(4-(1，3-二氟丙烷-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1A的程序中用1，3-二氟丙-2-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛和用吗啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物252B
(4-(1，3-二氟丙烷-2-基)吗啉-2-基)甲胺
用4.0M HCl/二氧杂环己烷溶液(1.8毫升)处理化合物252A(538毫克)在二氧杂环己烷(4毫升)中的溶液。该反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并且不经进一步提纯使用。
化合物252C
4-((4-(1，3-二氟丙烷-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物252B替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物252D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1，3-二氟丙烷-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物252C替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.64(s，1H)，8.59(t，1H)，8.57(d，1H)，8.04(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.51(m，3H)，7.33(d，2H)，7.07(d，1H)，7.03(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.19(d，1H)，4.69(t，2H)，4.57(t，2H)，3.85(m，1H)，3.70(m，1H)，3.52(m，2H)，3.41(m，2H)，3.07(br s，4H)，2.91(d，1H)，2.74(m，3H)，2.59(m，1H)，2.43(m，1H)，2.20(m，4H)，2.15(m，2H)，1.95(br s，2H)，1.39(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物253
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物253A
4-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物253B
5-氯-6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺双三氟乙酸
通过在化合物39B的程序中用化合物253A替代化合物39A，制备标题化合物。
化合物253C
5-氯-6-((1-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在4毫升管瓶中合并化合物253B(0.061克)、2-氯乙腈(0.017克)、碳酸钠(0.025克)和N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)并在60℃下加热过夜。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。该浓缩物在硅胶上用2-10％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。
化合物253D
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物253C替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.04(s，1H)，9.14(d，1H)，8.41(d，1H)，8.10(d，1H)，7.66(t，2H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.74(dd，1H)，6.50(m，2H)，4.18(d，2H)，3.64(s，2H)，3.05(s，4H)，2.77(m，4H)，2.24(m，4H)，2.13(m，4H)，1.97(s，2H)，1.69(m，3H)，1.41(m，4H)，0.93(s，6H).
化合物254
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物254A
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物254B
(R)-3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物254A替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物254C
(R)-4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向(R)-3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺(440毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中加入碳酸钠(132毫克)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.155毫升)。该反应混合物在60℃下加热18小时并在水性处理后，粗产物在硅胶上用2.5-10％甲醇/二氯甲烷梯度提纯以提供标题化合物。
化合物254D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物254C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.96(m，1H)，9.25(m，1H)，8.57(d，1H)，8.43(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.66(t，1H)7.64(d，1H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.82(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.55(m，1H)，6.47(m，1H)，5.26(br s，1H)，4.02(m，1H)，3.63(m，4H)，3.53(m，2H)，3.28(s，3H)，3.07(m，4H)，2.89-2.81(m，2H)，2.78(s，2H)，2.75-2.66(m，3H)，2.37(m，1H)，2.26(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，2.15(m，4H)，1.97(s，2H)，1.65(m，1H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物255
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物255A
(R)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物254C的程序中用2-(二甲基氨基)乙酰氯，盐酸替代1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷，制备标题化合物，除了该反应在环境温度下搅拌18小时之外。
化合物255B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物255A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.01(d，1H)，9.26(m，1H)，8.46-8.33(m，3H)，8.14(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，7.01-6.89(m，1H)，6.76(dd，1H)，6.55(m，1H)，6.48(m，1H)，5.32(br s，1H)，4.27-4.14(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.82-3.62(m，3H)，3.27-3.15(m，2H)，3.07(m，4H)，2.77(s，2H)，2.34(2，3H)，2.32(s，3H)，2.30-2.20(m，3H)，2.15(m，4H)，1.97(s，2H)，1.87-1.81(m，1H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物256
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物256A
3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物6A的程序中用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐，制备标题化合物。
化合物256B
4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物168A的程序中用化合物256A替代(S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，制备标题化合物。
化合物256C
3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物256B替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用3-氧杂环丁酮替代4′-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物256D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物256C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.04(s，1H)，9.27(d，1H)，8.62(d，1H)，8.42(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.67(m，1H)，7.63(d，1H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.76(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.55(d，1H)，6.48(dd，1H)，4.66(t，2H)，4.58(m，2H)，4.23(m，1H)，3.71(m，3H)，3.12(dd，2H)，3.07(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.14(t，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物257
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物257A
4-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用化合物126A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物257B
5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺双三氟乙酸
通过在化合物39B的程序中用化合物257A替代化合物39A，制备标题化合物。
化合物257C
5-氯-6-((1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
用2-氯乙腈(0.027克)和碳酸钠(0.064克)处理在乙腈(3毫升)中的化合物257B(0.166克)，在60℃下加热过夜，冷却至室温并在硅胶上用0至3％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。所得固体在水中制浆，过滤，用水和二乙醚冲洗，在真空炉中80℃下干燥。
化合物257D
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物257C替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，9.12(d，1H)，8.72(d，1H)，8.41(d，1H)，8.10(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.75(dd，1H)，6.50(m，2H)，4.49(d，2H)，3.72(s，2H)，3.06(m，4H)，2.77(s，2H)，2.73(m，4H)，2.26(t，2H)，2.13(m，4H)，2.07(m，2H)，1.90(m，4H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物258
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物258A
(S)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三乙胺(1.604毫升)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.097克)。该混合物在环境温度下在氮气下搅拌72小时。该反应用二氯甲烷(50毫升)和盐水(100毫升)稀释。盐水层用二氯甲烷(75毫升)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗材料在硅胶柱上用15-65％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱提纯以提供标题化合物。
化合物258B
(S)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
化合物258A(1.66克)和叠氮化钠(0.581克)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液在90℃下搅拌4小时。将该混合物冷却并浓缩至干。将该残留物置于5％碳酸钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩产生固体。
化合物258C
(R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在10％碳载钯上在甲醇中在60psi氢气下氢化化合物258B24小时、接着过滤和溶剂蒸发，获得这种化合物。
化合物258D
(R)-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用化合物258C替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物258E
(S)-4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物258D替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物258F
(R)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物258E替代化合物134A和用2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物258G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物258F替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.27(d，1H)，8.87(bs，1H)，8.43(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.94(dd，1H)，675(d，1H)，6.54(s，1H)，6.48(s，1H)，4.55(dd，1H)，420(dd，1H)，3.95-3.76(m，2H)，3.60-3.40(m，3H)，3.32(dd，1H)，3.25-3.12(m，2H)，3.07(m，4H)，2.80(m，1H)，2.77(s，2H)，2.26(s，6H)，2.23(s，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物259
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物259A
(R)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物258A的程序中用(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物259B
(R)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物258B的程序中用化合物259A替代化合物258A，制备标题化合物。
化合物259C
(S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物258C的程序中用化合物259B替代化合物258B，制备标题化合物。
化合物259D
(S)-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用化合物259C替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物259E
(R)-4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物259D替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物259F
(S)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物259E替代化合物134A和用2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物259G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物259F替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.27(d，1H)，8.87(bs，1H)，8.43(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.94(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.54(s，1H)，6.48(s，1H)，4.55(dd，1H)，4.20(dd，1H)，3.95-3.76(m，2H)，3.60-340(m，3H)，3.32(dd，1H)，3.25-3.12(m，2H)，3.07(m，4H)，2.80(m，1H)，2.77(s，2H)，2.26(s，6H)，2.23(s，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物260
N-[(5-氯-6-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物260A
5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
化合物253B(0.061克)、2-(二甲基氨基)乙酰氯，盐酸(0.061克)和碳酸钠(0.032克)在4毫升管瓶中与N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)合并。该混合物在环境温度下搅拌3天。追加2-(二甲基氨基)乙酰氯，盐酸(0.037克)、碳酸钠(0.032克)和N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)并继续搅拌24小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在硅胶上用0至20％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。
化合物260B
N-[(5-氯-6-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物260A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ12.91(s，1H)，9.16(d，1H)，8.75(d，1H)，8.51(d，1H)，8.33(d，1H)，7.70(d，1H)，7.62(d，1H)，7.45(m，2H)，7.09(m，2H)，6.77(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.45(d，1H)，4.81(d，1H)，4.15(m，3H)，3.24(m，2H)，3.04(m，4H)，2.89(m，1H)，2.79(s，2H)，2.53(m，1H)，2.29(m，6H)，2.26(m，2H)，2.18(m，4H)，1.98(m，2H)，1.91(m，1H)，1.71(m，2H)，1.39(t，2H)，1.25(m，2H)，0.94(s，6H).
化合物261
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物261A
(R)-3-(3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物261B
(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物252B的程序中用化合物261A替代(4-(1，3-二氟丙烷-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物261C
(R)-5-氯-6-(1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
化合物261B(353毫克)、1，1-二氟-2-碘乙烷(268毫克)、碳酸钠(283毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物加载到硅胶柱上并使用0.5至3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱以提供标题化合物。
化合物261D
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物261C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.55(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44(t，1H)，7.35(m，3H)，7.05(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.33(m，1H)，6.24(d，1H)，6.25-5.97(m，1H)，5.39(m，1H)，2.98(m，6H)，2.86(m，6H)，2.55(m，2H)，2.24(m，7H)，1.96(s，2H)，1.83(m，1H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H)
化合物262
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物262A
(R)-4-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物254C的程序中用2-溴乙腈替代1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷，制备标题化合物。
化合物262B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物262A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.03(s，1H)，9.27(d，1H)，8.53(d，1H)，8.43(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.81(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.54(m，1H)，6.48(m，1H)，5.15(br s，1H)，4.10(m，1H)，3.89(s，2H)，3.07(m，4H)，2.93-2.86(m，2H)，2.80-2.77(m，3H)，2.61-2.53(m，1H)，2.31-2.21(m，3H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.75-1.68(m，1H)，1.39(t，2H)，0.94(m，6H).
化合物263
4-{4-[(4′-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物263A
1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
将氢化钠(6.63克，60％在矿物油中)添加到在二甲亚砜(150毫升)和四氢呋喃(150毫升)中的三甲基碘化亚砜(36.5克)中并搅拌30分钟。加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.4克)并将该反应搅拌3小时。将该反应倒入水(800毫升)中并用乙醚萃取三次。合并的萃取物用水洗涤三次和用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩产生粗产物，其不经进一步提纯即使用。
化合物263B
4-(2-(苄氧基)苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下经10分钟将(2-(苄氧基)苯基)溴化镁(33.8毫升，1M)添加到化合物263A(6.0克)和CuI(1.07克)在四氢呋喃(220毫升)中的溶液中。用pH7缓冲液(20毫升)猝灭反应，用乙醚萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上使用2-20％乙酸乙酯/己烷色谱层析以提供标题化合物。
化合物263C
4-羟基-4-(2-羟基苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在250毫升SS压力瓶中将化合物263B(11.5克)和甲醇(120毫升)添加到兰尼镍(1.150克)中并在氢气下在30psi下搅拌1小时。该混合物经尼龙膜过滤并将该溶液浓缩产生标题化合物。
化合物263D
4-羟基-4-(2-(三氟甲基磺酰基氧基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将化合物263C(4.6克)、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(5.88克)和Hunig’s碱(2.88毫升)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物搅拌24小时。将该混合物浓缩并在硅胶上使用5-50％乙酸乙酯/己烷色谱层析以提供标题化合物。
化合物263E
4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将化合物263D(4.3克)、4-氯苯基硼酸(1.84克)、K3PO4(2.91克)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.36克)在2-甲基四氢呋喃(50毫升)中的混合物在70℃下搅拌24小时。冷却该反应并用水(50毫升)猝灭，用乙醚萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上使用5-30％乙酸乙酯/己烷色谱层析以提供标题化合物。
化合物263F
4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将氢化钠(0.36克，60％在矿物油中)添加到在四氢呋喃(40毫升)中的化合物263E(4.3克)中并将该反应搅拌10分钟。加入六甲基磷酰胺(5毫升)和CH3I(2.34毫升)并将该反应在50℃下搅拌18小时。冷却该反应并用水(50毫升)猝灭，用乙醚萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上使用5-25％乙酸乙酯/己烷色谱层析以提供标题化合物。
化合物263G
4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶
通过在化合物1B的程序中用化合物263F替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物263H
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将化合物263G(1.4克)、化合物3H(1.06克)和Hunig’碱(0.75毫升)在二甲亚砜(20毫升)中的溶液在120℃下搅拌18小时。冷却该反应并用水(200毫升)猝灭，用乙醚萃取三次，合并的萃取物用水洗涤三次和用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上使用5-50％乙酸乙酯/己烷色谱层析以提供标题化合物。
化合物263I
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
通过在化合物3J的程序中用化合物263H替代化合物3I，制备标题化合物。
化合物263J
4-{4-[(4′-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物263I替代化合物1E和用化合物96A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，11.58(br s，1H)，8.58(d，1H)，8.28(d，1H)，8.05(d，1H)，7.56(d，1H)，7.52(m，1H)，7.46(d，1H)，7.44(d，2H)，7.28(m，5H)，7.11(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.41(dd，1H)，6.11(d，1H)，4.54(d，2H)，3.75(m，2H)，3.59(m，2H)，3.20(m，2H)，2.97(s，3H)，2.81(m，2H)，2.74(m，2H)，1.89(m，2H)，1.83(m，2H)，1.36(m，2H)，1.09(m，2H).
化合物264
4-{4-[(4′-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物263I替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，11.40(br s，1H)，8.62(t，1H)，8.58(d，1H)，8.03(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.54(m，2H)，7.44(m，3H)，7.28(m，5H)，7.13(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.41(dd，1H)，6.11(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.31(m，4H)，3.20(m，2H)，2.97(s，3H)，2.81(m，2H)，2.73(m，2H)，1.89(m，1H)，1.62(m，2H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)，1.09(m，2H).
化合物265
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1，3-二氟丙烷-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物265A
4-(哌啶-1-基亚甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
向4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(12.5克)在甲苯(120毫升)中的溶液中加入哌啶(6.46克)。在Dean-Stark分水器下在回流下搅拌该混合物过夜。该混合物随后在真空下浓缩，残留物直接用于下一步骤。
化合物265B
9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-甲酸苄酯
向化合物265A(15.88克)在乙醇(300毫升)中的溶液中加入丁-3-烯酮(3.89克)。该混合物在回流下搅拌过夜。然后将乙酸(30毫升)添加到该混合物中，其再在回流下搅拌过夜。该混合物随后在真空下浓缩，残留物用乙酸乙酯(400毫升)稀释并用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在过滤和溶剂蒸发后，柱提纯产生标题化合物。
化合物265C
9-羟基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄酯
在250毫升压力瓶中将化合物265B(21克)和四氢呋喃(160毫升)添加到湿5％Pt-C(3.15克)中并在30psi和室温下搅拌1小时。经尼龙膜过滤该混合物并在真空下浓缩滤液以提供标题化合物。
化合物265D
9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄酯
向化合物265C(8.0克)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入戴斯马丁氧化剂(11.2克)。将该混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯(400毫升)稀释并用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥和过滤后，溶剂浓缩产生粗产物，其不经进一步提纯直接用于下一反应。
化合物265E
9-氯-8-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苄酯
将三氯氧化磷(2.33毫升)逐滴添加到化合物265D(7.5克)在N，N-甲基甲酰胺(10毫升)和二氯甲烷(30毫升)中的冷却(0℃)溶液中。该混合物随后搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(300毫升)稀释，用乙酸钠水溶液、水(3×)和盐水洗涤，和经Na2SO4干燥。在过滤和浓缩后，粗产物不经进一步提纯直接用于下一反应。
化合物265F
9-(4-氯苯基)-8-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苄酯
向4-氯苯基硼酸(5.94克)、化合物265E(11.01克)、乙酸钯(II)(142毫克)、K2CO3(13.2克)和四丁基溴化铵(10.2克)的混合物中加入水(120毫升)。该混合物在50℃下搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯(400毫升)稀释，用水(3×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在过滤和浓缩后，将残留物加载在柱上并用5至20％乙酸乙酯/己烷洗脱以提供标题化合物。
化合物265G
8-((4-(3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(4-氯苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苄酯
向化合物15F(1.37克)和化合物265F(1.65克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.24克)。将该混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释并用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物并在真空下蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物265H
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在50毫升压力瓶中将化合物265G(2克)和四氢呋喃(10毫升)添加到湿20％Pd(OH)2-C(0.400克)中并在30psi和室温下搅拌16小时。经尼龙膜过滤该混合物并蒸发溶剂产生标题化合物。
化合物265I
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1，3-二氟丙烷-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向化合物265H(320毫克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入1，3-二氟丙酮(139毫克)和三乙酰氧基硼氢化钠(157毫克)。将该混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释并用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物并在真空下蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物265J
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1，3-二氟丙烷-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向化合物265I(320毫克)在四氢呋喃(4毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液中加入LiOHH2O(120毫克)并将该溶液搅拌过夜。冷却该反应，用1N HCl水溶液小心中和并用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。合并的有机层用盐水(25毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以提供标题化合物。
化合物265K
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1，3-二氟丙烷-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物265J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.61(s，1H)，8.49(d，2H)，7.72(m，1H)，7.49(m，2H)，7.32(d，2H)，7.07(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.35(d，1H)，6.20(m，1H)，4.66(m，2H)，4.50(m，2H)，3.84(m，2H)，3.04(m，5H)，2.70(m，6H)，2.23(m，6H)，2.00(m，4H)，1.35(m，12H).
化合物266
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物266A
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向化合物265H(320毫克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入丙酮(143毫克)和三乙酰氧基硼氢化钠(157毫克)。将该混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释并用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物和在真空下蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物266B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物265J的程序中用化合物266A替代化合物265I，制备标题化合物。
化合物266C
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物266B替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.54(s，1H)，8.38(m，2H)，7.93(d，1H)，7.60(m，3H)，739(m，4H)，7.09(d，2H)，6.85(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.27(dd，2H)，3.84(m，3H)，3.08(m，8H)，2.71(s，3H)，2.15(m，8H)，1.71(m，9H)，1.24(m，11H).
化合物267
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1，3-二氟丙烷-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物265J替代化合物1E和用化合物40B替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.56(s，1H)，8.38(s，1H)，8.06(m，1H)，7.57(d，1H)，738(m，5H)，7.07(m，3H)，6.64(dd，1H)，6.33(d，1H)，6.23(m，1H)，4.68(d，2H)，4.52(d，2H)，4.21(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.08(m，8H)，2.71(m，6H)，2.10(m，12H)，1.42(m，7H).
化合物268
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物266B替代化合物1E和用化合物40B替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.49(s，1H)，8.28(d，1H)，7.94(dd，2H)，7.60(d，1H)，7.35(m，4H)，7.08(m，2H)，6.61(dd，1H)，6.28(dd，2H)，4.18(d，2H)，3.85(m，2H)，3.05(m，7H)，2.71(s，3H)，2.25(m，6H)，2.02(m，2H)，1.63(m，8H)，1.30(m，9H).
化合物269
N-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物269A
5-氯-6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
用碘甲烷(0.043克)和碳酸钠(0.079克)处理在N，N-甲基甲酰胺(3.0毫升)中的化合物257B(0.131克)并在环境温度下搅拌3天。在高真空上除去N，N-甲基甲酰胺，该浓缩物在胺官能化硅胶上用0至2％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。
化合物269B
N-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物269A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.01(s，1H)，9.11(d，1H)，8.71(d，1H)，8.44(d，1H)，8.16(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.76(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.49(d，2H)，3.06(m，4H)，2.77(s，2H)，2.68(m，2H)，2.38(m，2H)，2.26(m，5H)，2.14(t，4H)，1.97(m，6H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物270
N-[(5-氯-6-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物270A
5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
化合物257B(0.131克)、2-(二甲基氨基)乙酰氯，盐酸(0.139克)和碳酸钠(0.048克)在5毫升管瓶中与N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)合并并在环境温度下搅拌过夜。追加碳酸钠(0.048克)，接着加入2-(二甲基氨基)乙酰氯，盐酸(0.139克)并继续搅拌第二夜。该反应混合物在高真空下浓缩，在CH2Cl2中制浆，过滤，浓缩并在胺官能化硅胶上用0至4％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。
化合物270B
N-[(5-氯-6-{[1-(N，N-甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物270A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.04(s，1H)，9.12(d，1H)，8.73(d，1H)，8.42(d，1H)，8.11(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(m，2H)，707(m，2H)，6.76(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.66(d，1H)，4.52(dd，2H)，4.07(d，1H)，3.46(m，1H)，3.40(m，1H)，3.30(m，1H)，3.11(m，1H)，3.06(m，4H)，2.77(s，2H)，2.35(s，6H)，2.26(t，2H)，2.14(m，4H)，2.05(m，2H)，1.97(s，2H)，1.81(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物271
4-{4-[(4′-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物271A
4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将化合物263E(2.0克)和二乙基氨基三氟化硫(1.39毫升)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液搅拌24小时。该反应用水(30毫升)猝灭，用乙醚萃取两次，合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上使用5％乙酸乙酯/己烷色谱层析以提供标题化合物。
化合物271B
4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶
通过在化合物1B的程序中用化合物271A替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物271C
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯甲酸甲酯通过在化合物263H的程序中用化合物271B替代化合物263G，制备标题化合物。
化合物271D
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯甲酸
通过在化合物3J的程序中用化合物271C替代化合物3I，制备标题化合物。
化合物271E
4-{4-[(4′-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物271D替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，11.46(br s，1H)，8.62(t，1H)，8.56(d，1H)，8.03(d，1H)，781(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.44(d，2H)，7.28(m，5H)，7.14(m，1H)，6.68(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.84(dd，2H)，3.31(m，9H)，2.95(d，2H)，2.81(m，2H)，1.91(m，1H)，1.62(m，2H)，1.45(m，2H)，1.29(m，2H).
化合物272
4-{4-[(4′-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物271D替代化合物1E和用化合物96A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.68(s，1H)，11.64(br s，1H)，8.58(m，1H)，8.25(m，1H)，8.03(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.50(m，4H)，7.43(m，3H)，7.28(m，4H)，7.15(m，1H)，6.68(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.54(d，2H)，4.04(m，1H)，3.75(m，2H)，3.58(m，2H)，2.95(d，2H)，2.80(m，2H)，1.88(m，2H)，1.82(m，2H)，1.48(m，2H)，1.28(m，2H)，0.85(m，2H).
化合物273
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)苯甲酰胺通过在化合物1G的程序中用化合物266B替代化合物1E和用化合物42A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.57(s，1H)，7.97(d，1H)，7.77(s，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，1H)，7.36(m，3H)，7.08(d，2H)，6.62(dd，2H)，6.35(dd，1H)，6.21(d，1H)，3.82(m，3H)，3.06(m，9H)，2.72(m，3H)，2.25(m，8H)，2.09(m，2H)，1.56(m，9H)，1.20(m，10H).
化合物274
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物274A
(R)-5-氯-6-(1-(3-氟-2-(氟甲基)丙基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物1A的程序中用1，3-二氟丙-2-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛和用化合物261B替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物274B
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物274A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.52(s，1H)，8.32(d，1H)，8.01(d，1H)，7.93(d，1H)，7.59(d，1H)，7.42(m，1H)，7.33(m，3H)，7.05(d，2H)，6.63(dd，1H)，6.31(dd，1H)，6.25(d，1H)，5.38(m，1H)，465(t，2H)，4.53(t，2H)，3.02(s，4H)，2.94(m，5H)，275(s，2H)，2.66(m，1H)，2.23(m，7H)，1.96(s，2H)，1.82(m，1H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物275
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物275A
3-(2-(苄氧基)乙氧基)四氢呋喃
用60％氢化钠(0.8克)处理在四氢呋喃(15毫升)中的四氢呋喃-3-醇(0.881克)。在10分钟后，加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(3.23克)。将该溶液搅拌16小时。该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离水层并用额外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱的快速色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物275B
2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙醇
用氢气球处理在乙醇(10毫升)中的化合物275A(0.85克)和5％碳载钯(0.1克)。将该反应搅拌过夜。滤出固体并浓缩滤液以产生标题化合物。
化合物275C
3-硝基-4-(2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基)苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物275B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物275D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物275C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.32(s，1H)，8.00-8.02(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.38(d，2H)，7.04(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.33-4.35(m，2H)，4.18-4.21(m，1H)，3.62-3.67(m，4H)，3.09(s，4H)，2.83(s，2H)，2.26(s，2H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.85-1.94(m，2H)，1.39(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物276
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物276A
反式-4-(氨基甲基)环己烷甲腈
在0℃下向(反式-4-(氰基甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(500毫克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸(2毫升)。将该反应混合物温热至室温，搅拌1小时并浓缩以提供标题化合物。
化合物276B
4-((反式-4-氰基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
用三乙胺(1.4毫升)处理4-氟-3-硝基苯磺酰胺(347毫克)和化合物276A(300毫克)在四氢呋喃(20毫升)中的混合物过夜并浓缩。该残留物用乙酸乙酯研制以提供标题化合物。
化合物276C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物276B代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.36(s，1H)，8.60(t，1H)，856(d，1H)，8.04(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.34(d，2H)，7.01-7.09(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.25(t，2H)，3.07(s，4H)，2.76(s，2H)，2.57-2.68(m，1H)，2.17(d，6H)，1.92-2.06(m，4H)，1.78(d，2H)，1.66(s，1H)，1.35-1.53(m，4H)，0.96-1.10(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物277
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物277A
4，4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃下向己烷洗过的NaH(17克)在二氯甲烷(700毫升)中的悬浮液中逐滴加入5，5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮(38.5克)。在搅拌30分钟后，将该混合物冷却至-78℃并加入三氟乙酸酐(40毫升)。将该反应混合物温热至室温并搅拌24小时。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供产物。
化合物277B
2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-甲酸甲酯
化合物277A(62.15克)、4-氯苯基硼酸(32.24克)、CsF(64克)和四(三苯基膦)钯(0)(2克)在2∶1二甲氧基乙烷/甲醇(600毫升)中加热至70℃持续24小时。浓缩该混合物。加入乙醚(4×200毫升)并过滤该混合物。将合并的乙醚溶液浓缩以提供产物。
化合物277C
(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4(13克)、化合物277B(53.8克)和乙醚(400毫升)的混合物中缓慢加入甲醇(25毫升)。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应在冰冷却下用1N HCl猝灭。该混合物用水稀释并用乙醚萃取(3×100毫升)。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用0-30％乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物277D
4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下通过注射器将甲磺酰氯(7.5毫升)添加到在CH2Cl2(500毫升)中的化合物277C(29.3克)和三乙胺(30毫升)中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25克)并将该混合物在室温下搅拌24小时。该悬浮液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10-20％乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物277E
1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
化合物277D(1克)在二氯甲烷(10毫升)、三氟乙酸(10毫升)和三乙基硅烷(1毫升)中搅拌1小时。将该混合物浓缩，置于二氯甲烷(100毫升)和饱和Na2CO3水溶液(20毫升)的混合物中并搅拌10分钟。分离层，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供产物。
化合物277F
5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15.4克)在四氢呋喃(250毫升)中的混合物中加入1M双三甲基硅基胺基锂/四氢呋喃(86毫升)，并在10分钟后，加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2毫升)。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应用乙醚稀释，所得溶液用水洗涤两次。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物277G
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇
在-78℃下向化合物277F(24.3克)在四氢呋喃(500毫升)中的混合物中加入2.5MBuLi(30.3毫升)。在2分钟后，加入硼酸三甲酯(11.5毫升)并使该混合物经1小时温热至室温。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取物用盐水洗涤并浓缩。将粗产物置于0℃的四氢呋喃(200毫升)中并加入1M NaOH(69毫升)，接着加入30％H2O2(8.43毫升)，并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10克)并用浓HCl和固体NaH2PO4将pH调节至4-5。该溶液用乙酸乙酯萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用5-25％乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物277H
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
化合物277G(8.5克)、2，4-二氟苯甲酸甲酯(7.05克)和K3PO4(9.32克)在二甘醇二甲醚(40毫升)中的混合物在115℃下搅拌24小时。冷却该反应，用乙醚(600毫升)稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用2-50％乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物277I
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
化合物277H(1.55克)、化合物277E(2.42克)和HK2PO4(1.42克)在二甲亚砜(20毫升)中的混合物在135℃下搅拌24小时。冷却该反应，用乙醚(400毫升)稀释，并用1MNaOH洗涤三次和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用10-50％乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物277J
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
化合物277I(200毫克)在二氧杂环己烷(10毫升)和1M NaOH(6毫升)中在50℃下搅拌24小时。冷却该反应所得物，添加到NaH2PO4溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用盐水洗涤，并浓缩产生纯产物。
化合物277K
5，6-二氯吡啶-3-磺酰胺
在0℃下向5，6-二氯吡啶-3-磺酰氯(32.16克)在异丙醇(300毫升)中的溶液中加入NH4OH的30％水溶液(50.8毫升)。在搅拌过夜后，将溶剂减至原始体积的1/3。其随后在水和乙酸乙酯之间分相。水层用额外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。该残留物在硅胶上色谱层析。该材料随后在1∶9乙酸乙酯/己烷中制浆，过滤并在真空下干燥以产生标题化合物。
化合物277L
4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下用1.0N LiAlH4/四氢呋喃(2.54毫升)处理四氢呋喃(5毫升)中的4-氟哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.0克)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将水(0.6毫升)逐滴添加到反应混合物中，接着加入2N NaOH水溶液(0.2毫升)。将该反应搅拌另外1小时。经由硅藻土塞过滤除去固体并用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供产物。
化合物277M
4-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
向化合物277L(1克)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液中加入NaH(在矿物油中的60％分散体，685毫克)并将该溶液搅拌10分钟。加入化合物227K(1克)并将该反应搅拌24小时。将该混合物倒入水中，用10％HCl中和并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上用30％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯残留物。
化合物277N
5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺双三氟乙酸
用三氟乙酸(2.363毫升)处理化合物277M(13毫升)，在环境温度下搅拌2小时，浓缩并干燥以产生标题化合物。
化合物277O
5-氯-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
化合物277N(0.088克)和氧杂环丁烷-3-酮(0.014克)在二氯甲烷(2.0毫升)和二甲基甲酰胺(1.0毫升)中合并并在环境温度下搅拌45分钟。逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.064克)。在环境温度下继续搅拌过夜。追加氧杂环丁烷-3-酮(0.014克)并在环境温度下继续搅拌30分钟，然后追加三乙酰氧基硼氢化钠(0.064克)。将反应混合物在环境温度下搅拌72小时，浓缩，在硅胶上用0至5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂色谱层析，并在真空炉中在80℃下干燥以产生标题化合物。
化合物277P
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物277J(0.063克)、化合物277O(0.042克)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.032克)和4-二甲基氨基吡啶(0.027克)在4毫升管瓶中与二氯甲烷(1.0毫升)合并并在环境温度下搅拌过夜。该反应混合物不经水性后处理直接在硅胶上用0-4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂色谱层析。浓缩含有所需产物的部分，在乙腈中制浆，浓缩并在真空炉中在80℃下干燥过夜以产生标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，9.13(d，1H)，8.72(d，1H)，8.41(d，1H)，8.10(d，1H)，7.67(m，1H)，7.66(d，1H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.76(dd，1H)，6.51(m，2H)，4.63(m，4H)，4.53(d，2H)，339(m，1H)，3.07(m，4H)，2.77(s，2H)，2.51(m，2H)，2.25(m，2H)，2.18(m，2H)，2.13(m，4H)，2.06(t，2H)，1.97(s，2H)，1.89(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物278
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物278A
5-溴-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36B的程序中用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物278B
5-氰基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36C的程序中用化合物278A替代化合物36B，制备标题化合物。
化合物278C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物278B替代化合物11B，制备标题化合物。
1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.60(s，1H)，8.70(s，1H)，8.48(s，1H)，7.96(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，2H)，7.06(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.34(dd，1H)，6.25(d，1H)，4.47(d，2H)，3.80-3.84(m，2H)，3.24-3.28(m，2H)，3.12(s，2H)，2.16(s，2H)，1.97(s，2H)，1.61-1.71(m，4H)，1.40(t，2H)，1.21-1.25(m，2H)，0.93(s，6H).
化合物279
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物279A
4-(呋喃-3-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用呋喃-3-基甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物279B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物279A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03-8.06(m，2H)，783(s，1H)，7.69(t，1H)，7.51-7.53(m，4H)，7.34-7.36(m，2H)，7.04-7.06(m，2H)，6.68(dd，1H)，6.57(s，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，5.23(s，2H)，3.10(s，4H)，2.83(s，2H)，2.15-2.32(m，6H)，1.39(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物280
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物280A
(R)-3-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物280B
(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物252B的程序中用化合物280A替代(4-(1，3-二氟丙烷-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物280C
(R)-5-氯-6-((1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物1A的程序中用1，3-二氟丙-2-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛和用化合物280B替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物280D
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1，3-二氟丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物280C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.57(s，1H)，8.38(d，1H)，8.07(d，1H)，7.96(d，1H)，7.57(d，1H)，7.44(m，1H)，7.35(m，3H)，7.05(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.23(d，1H)，4.65(d，2H)，4.53(dd，2H)，2.92(m，8H)，2.75(m，4H)，2.58(m，2H)，2.20(m，6H)，1.96(m，4H)，1.53(m，1H)，1.39(t，2H)，0.89(s，6H).
化合物281
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物281A
(R)-5-氯-6-((1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物261C的程序中用化合物280B替代化合物261B，制备标题化合物。
化合物281B
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物281A替代化合物11B，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.59(s，1H)，8.41(d，1H)，8.10(d，1H)，7.98(d，1H)，7.56(d，1H)，7.46(m，1H)，7.41(d，1H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.35(dd，1H)，6.23(m，1H)，6.03(m，1H)，3.06(s，4H)，2.84(m，6H)，2.63(m，4H)，2.20(m，6H)，1.94(m，3H)，1.53(m，1H)，1.39(t，2H)，0.91(s，6H).
化合物282
N-[(5-氯-6-{[1-(1，3-二氟丙烷-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物282A
5-氯-6-((1-(1，3-二氟丙烷-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
化合物257B(0.088克)和1，3-二氟丙-2-酮(0.028克)在二氯甲烷(2毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.500毫升)中合并并在环境温度下搅拌45分钟。分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.064克)，然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。追加1，3-二氟丙-2-酮(0.028克)，在30分钟后追加三乙酰氧基硼氢化钠(0.064克)。该反应混合物在环境温度下搅拌72小时。再追加1，3-二氟丙-2-酮(0.028克)，在30分钟后追加三乙酰氧基硼氢化钠(0.064克)。该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。再追加1，3-二氟丙-2-酮(0.028克)，在30分钟后追加三乙酰氧基硼氢化钠(0.064克)。该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物在高真空下浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺，然后在硅胶上用0至4％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。
化合物282B
N-[(5-氯-6-{[1-(1，3-二氟丙烷-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物282A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，9.12(t，1H)，8.72(d，1H)，8.41(d，1H)，8.10(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.75(dd，1H)，6.50(m，2H)，477(dd，1H)，4.65(dd，1H)，4.52(dd，2H)，3.06(m，4H)，2.93(t，1H)，2.80(m，5H)，2.52(m，1H)，2.26(t，2H)，2.13(m，4H)，2.04(m，2H)，1.97(s，2H)，1.85(m，2H)，1.39(t，2H)，1.28(m，2H)，0.93(s，6H).
化合物283
N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物283A
3-氯-4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.265克)在四氢呋喃(2毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.288克)。在15分钟后，以在四氢呋喃(1毫升)中的溶液形式加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(0.377克)。将该反应搅拌2小时，用水(5毫升)猝灭，用1N HCl水溶液调节至pH～7，并用二氯甲烷(2×25毫升)萃取。有机层用盐水(25毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。用0.1％至10％的含2N NH3甲醇溶液/二氯甲烷经30分钟梯度洗脱的硅胶色谱法(Reveleris40g)提供标题化合物。
化合物283B
N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物283A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.60(s，1H)，10.68-9.84(m，1H)，7.99(d，1H)，779(d，1H)，7.63(t，1H)，7.54(d，1H)，7.50-7.38(m，2H)，7.34(d，2H)，7.04(d，3H)，6.64(dd，1H)，6.36(dd，1H)，6.22(s，1H)，4.23(d，2H)，3.03(s，6H)，2.71(m，4H)，2.07(m，12H)，1.38(s，3H)，1.24(s，2H)，0.92(s，6H).
化合物284
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物284A
3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.258克)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.355克)并将该反应在室温下搅拌15分钟。加入化合物52A(0.400克)并将该反应搅拌另外1小时。将该反应倒入乙酸乙酯(50毫升)和1N HCl水溶液(35毫升)中。有机层用盐水(35毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用10％至100％乙酸乙酯/己烷经30分钟梯度洗脱的硅胶色谱法(Reveleris40g)提供标题化合物。
化合物284B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物284A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.60-11.16(m，1H)，8.15(s，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.58-7.46(m，3H)，7.35(d，J＝8.4，2H)，7.29(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(d，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(s，1H)，4.05(d，2H)，3.89(d，2H)，3.37(d，4H)，3.09(s，4H)，2.81(s，2H)，2.21(d，7H)，1.96(s，2H)，1.67(d，2H)，1.39(s，2H)，0.92(s，6H).
化合物285
N-[(5-氯-6-{[1-(2，2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物285A
5-氯-6-((1-(2，2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
化合物257B(0.263克)、1，1-二氟-2-碘乙烷(0.23克)和碳酸钠(0.254克)在20毫升管瓶中与N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)合并并在70℃下搅拌过夜。将该反应混合物在高真空下浓缩，然后在硅胶上用0至5％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。
化合物285B
N-[(5-氯-6-{[1-(2，2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物285A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，9.12(d，1H)，8.72(d，1H)，8.41(d，1H)，8.10(d，1H)，7.66(m，2H)，7.43(m，2H)，7.06(m，2H)，6.75(dd，1H)，6.50(m，2H)，6.18(tt，2H)，4.51(d，2H)，3.07(m，4H)，2.80(m，6H)，2.60(td，2H)，2.25(t，2H)，2.13(m，4H)，2.03(t，2H)，1.97(s，2H)，1.93(m，1H)，1.85(m，1H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物286
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物286A
3-氯-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物283A的程序中用化合物37C替代(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物286B
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物286A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，11.56-11.16(m，1H)，8.06(d，1H)，7.90(d，1H)，7.81(d，1H)，7.64-7.45(m，3H)，7.34(d，2H)，7.26(d，1H)，7.04(d，2H)，6.68(d，1H)，6.42(dd，1H)，6.18(s，1H)，4.28(d，2H)，3.78(d，2H)，3.61(dd，2H)，3.07(s，4H)，2.76(s，2H)，2.17(d，6H)，1.87(dd，6H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物287
N-({5-氯-6-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物287A
(4，4-二氟环己基)甲醇
将在二乙醚(2毫升)中的4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(1.0克，5.20毫摩尔)逐滴添加到氢化锂铝(0.24克)/二乙醚(15毫升)中，并在回流下加热4小时。然后将该反应冷却至0℃，并加入水(0.24毫升)，接着加入5N NaOH水溶液(0.24毫升)和水(0.72毫升)。然后加入Na2SO4和更多二乙醚(40毫升)，并将该混合物搅拌30分钟，然后经C盐过滤。在浓缩后，该残留物用CH2Cl2稀释并加入Na2SO4，过滤该混合物并浓缩以提供标题化合物。
化合物287B
5-氯-6-((4，4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用化合物287A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物287C
N-({5-氯-6-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物287B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.63(s，1H)，8.46(d，1H)，8.14(d，1H)，8.00(d，1H)，7.56(d，1H)，7.47(m，2H)，7.35(d，2H)，7.03(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.37(m，1H)，6.21(d，1H)，4.25(d，2H)，3.07(br m，4H)，2.82(br s，2H)，2.30(brm，4H)，2.16(brm，2H)，2.00，1.95，1.85(都为m，总计9H)，1.40(t，2H)，1.37(m，2H)，0.92(s，6H).
化合物288
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1，3-二氟丙烷-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物288A
5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在0℃下将3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.3克)添加到浓硫酸(15毫升)中。该混合物在0℃下搅拌5分钟。经5分钟向这种溶液中逐滴加入发烟硝酸(6毫升)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃下加热3小时。在冷却后，将反应混合物倒在冰(200克)上并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以提供标题化合物。
化合物288B
2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
将化合物288A(1.69克)、五氯化磷(2.03克)和磷酰三氯(0.97毫升)的混合物在90℃下加热3小时。在冷却后，将反应混合物倒入冰中并用乙酸乙酯萃取三次。该萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物288C
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
铁(1.5克)和氯化铵(2.38克)在水(40毫升)中的混合物在室温下搅拌5分钟。向这种悬浮液中加入化合物288B/甲醇(40毫升)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将更多铁(1.8克)添加到反应混合物中并将其搅拌另外3小时。从反应混合物中滤出固体，滤液在水和乙酸乙酯之间分相。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过在硅胶上用20％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物288D
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯
在冰冷却下，将亚硫酰二氯(4毫升)经20分钟逐滴添加到水(27毫升)中。该混合物搅拌过夜，持续12小时以提供含SO2的溶液。单独地，在0℃下将化合物288C(1.14克)/二氧杂环己烷(5毫升)添加到浓HCl(20毫升)中。将该溶液搅拌5分钟。在0℃下向这种悬浮液/溶液中逐滴加入亚硝酸钠(0.44克)/水(6毫升)。在0℃下搅拌该溶液3小时。在此期间，所形成的任何固体用玻璃棒碾碎以确保化合物288C完全反应。向该含SO2的溶液中加入氯化铜(I)(0.115克)。然后，在0℃下向这种溶液中加入重氮化化合物288C。将该溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过在硅胶上用5％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物288E
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
将化合物288D(2.03克)在二氧杂环己烷(20毫升)中的溶液冷却至0℃。逐滴加入氢氧化铵溶液。该反应混合物在0℃下搅拌2小时，接着在室温下搅拌过夜。部分除去溶剂，并使残留物在水和乙酸乙酯之间分相。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过在硅胶上用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脱的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物288F
4-氟-4-((5-氨磺酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用化合物288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用化合物322A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物288G
6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物252B的程序中用化合物288F替代(4-(1，3-二氟丙烷-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物288H
6-((1-(1，3-二氟丙烷-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物1A的程序中用1，3-二氟丙-2-酮替代4′-氯联苯-2-甲醛和用化合物288G替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
化合物288I
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1，3-二氟丙烷-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物288H替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.50(s，1H)，8.57(s，1H)，8.27(d，1H)，7.91(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40(m，1H)，7.35(d，2H)，7.28(d，1H)，7.05(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.29(dd，1H)，6.24(d，1H)，4.67(d，2H)，4.55(d，2H)，4.50(s，1H)，4.44(s，1H)，3.06(m，5H)，2.73(m，6H)，2.19(d，6H)，1.90(m，7H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物289
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物289A
5-氯-6-(2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36B的程序中用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代化合物36A，制备标题化合物。
化合物289B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物289A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，8.52(d，1H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.39-4.51(m，4H)，3.87-3.94(m，1H)，3.73-3.78(m，1H)，3.57-3.62(m，1H)，3.11(s，4H)，2.89(s，2H)，2.33(s，4H)，2.15(s，2H)，1.77-2.01(m，7H)，1.45-1.54(m，1H)，1.40(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物290
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物290A
2-氯-4，4-二甲基环己-1-烯甲醛
在250毫升圆底烧瓶中加入N，N-甲基甲酰胺(3.5毫升)/二氯甲烷(30毫升)。将该混合物冷却至-10℃并逐滴加入磷酰三氯(4毫升)。将该溶液温热至室温并缓慢加入3，3-二甲基环己酮(5.5毫升)。将该混合物加热至回流过夜。该反应混合物用0℃乙酸钠溶液(25克在50毫升水中)猝灭。水层用乙醚(3×200毫升)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下干燥。
化合物290B
2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯甲醛
在1升圆底烧瓶中加入在水(100毫升)中的化合物290A(6.8克)、4-氯苯基硼酸(6.5克)和乙酸钯(II)(0.2克)以产生悬浮液。加入碳酸钾(15克)和四丁基溴化铵(10克)。在施以真空和氮气后脱气后，该混合物在45℃下搅拌4小时。在经硅胶过滤后，使用二乙醚(4×200毫升)萃取产物。合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液并通过在二氧化硅上用0-10％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
化合物290C
4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.256克)和化合物290B(0.350克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.406g)并将该反应在室温下搅拌过夜。该反应用NaHCO3溶液(50毫升)猝灭并用二氯甲烷(50毫升)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用0.5％至2.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱的硅胶色谱法(Reveleris40g)产生标题化合物。
化合物290D
1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-2-甲基哌嗪
将化合物290C(0.298克)和HCl(4.0M在二氧杂环己烷中，2毫升)的溶液搅拌1小时。浓缩该反应所得物并在二氯甲烷(100毫升)和NaHCO3(100毫升)之间分相。有机层用盐水(50毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
化合物290E
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物3I的程序中用化合物290D替代化合物3E，制备标题化合物。
化合物290F
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物15H的程序中用化合物290E替代化合物15G，制备标题化合物。
化合物290G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物290F替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66(s，1H)，11.54-11.30(m，1H)，8.62-8.53(m，2H)，8.03(d，1H)，7.78(d，1H)，7.48(d，3H)，7.34(d，2H)，7.06(t，3H)，6.68(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.21(s，1H)，3.84(d，2H)，3.23(s，4H)，2.75(s，4H)，1.64(s，8H)，1.62(d，2H)，1.42-1.17(m，6H)，0.92(s，6H)，0.87(s，3H).
化合物291
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物291A
2-氰基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(环丙基氨基)丙腈(5.0克)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.91克)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。将该混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯(400毫升)稀释并用5％HCl水溶液、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物，在真空下蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物291B
3-氨基丙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在250毫升压力瓶中将化合物291A(9.75克)和7M NH3-甲醇(25毫升)添加到Ra-Ni2800水浆料(19.50克，332毫摩尔)中并在30psi和室温下搅拌2小时。经尼龙膜过滤该混合物，溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物291C
环丙基(3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯-3-硝基苯磺酰胺(2.5克)和化合物291B(2.26克)在二氧杂环己烷(20毫升)中的溶液中加入N，N-异丙基乙基胺(5毫升)。该混合物在回流下搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯(400毫升)稀释并用水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物，在真空下蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物291D
3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)丙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物291C替代化合物1F，制备标题化合物。
化合物291E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物291D(2.56克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)。将该混合物搅拌2小时。将该混合物在真空下浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷(300毫升)中，并用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生粗产物。通过将200毫克粗材料溶解在二甲亚砜/甲醇(1∶1，10毫升)中并加载在Gilson，C18(100A)250x121.2mm(10微米)上，经40分钟用30％乙腈至65％乙腈洗脱，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.54(s，1H)，8.43(m，2H)，7.94(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.43(m，1H)，7.34(m，3H)，7.05(d，2H)，6.90(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.29(d，2H)，3.43(m，2H)，2.96(m，6H)，2.73(m，2H)，2.22(m，7H)，1.87(m，4H)，1.38(m，3H)，0.94(m，6H)，0.62(m，4H).
化合物292
N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物292A
5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用2-甲氧基乙醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物292B
N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物292A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.63(s，1H)，8.48(d，1H)，8，17(d，1H)，8.01(d，1H)，7.56(d，1H)，7.49(m，2H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.37(m，1H)，6.21(d，1H)，4.52(m，2H)，3.70(m，2H)，3.28(s，3H)，3.13(br m，4H)，2.88(br s，2H)，2.34(brm，4H)，2.16(br m，2H)，1.97(s，2H)，1.40(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物293
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物293A
5-溴-3-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶
通过在化合物24A的程序中用5-溴-2，3-二氟吡啶替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物293B
5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
通过在化合物248B的程序中用化合物293A替代化合物248A，制备标题化合物。
化合物293C
5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
通过在化合物248C的程序中用化合物293B替代化合物248B，制备标题化合物。
化合物293D
5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物248D的程序中用化合物293C替代化合物248C，制备标题化合物。
化合物293E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物293D替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，啶啶-d5)δ13.07(s，1H)，9.05(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.09(d，1H)，7.67(t，1H)，7.65(d，1H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.76(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.49(dd，1H)，4.21(d，2H)，3.96(dd，2H)，3.31(td，2H)，3.07(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.14(m，4H)，1.97(m，3H)，1.58(dd，2H)，1.38(m，4H)，0.94(s，6H).
化合物294
N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物294A
4-((2-氯-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物283A的程序中用4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物294B
4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物294A替代化合物1F，制备标题化合物。
化合物294C
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(3-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向在二氯甲烷(3毫升)中的化合物294B(0.286克)中加入三氟乙酸(1毫升)并在室温下搅拌该反应。在3小时后，浓缩该反应以提供标题化合物。
化合物294D
N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物294C(0.75克)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.055毫升)，接着加入2-甲氧基乙酰氯(6微升)。在搅拌10分钟后，将该反应加载到硅胶(Reveleris40g)上并使用0.5％至3.5％甲醇/二氯甲烷经30分钟梯度洗脱(流速＝40毫升/分钟)以提供标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，11.55-11.24(m，1H)，8.06(d，1H)，7.88(d，1H)，7.78(d，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48(d，1H)，7.34(d，2H)，7.21(d，1H)，7.04(d，2H)，6.67(d，1H)，6.42(dd，1H)，6.18(s，1H)，4.42-4.32(m，1H)，403(dd，4H)，3.86-3.74(m，1H)，3.28(s，3H)，307(s，5H)，2.77(s，3H)，2.30-1.92(m，9H)，1.77(s，2H)，1.31(d，4H)，0.92(s，6H).
化合物295
N-[(3-氯-4-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物294D的程序中用2-(二甲基氨基)乙酰氯替代2-甲氧基乙酰氯，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.58(s，1H)，10.35-9.94(m，1H)，7.96(d，1H)，7.74(d，1H)，7.55(d，2H)，7.45(s，1H)，7.41-729(m，3H)，7.05(d，3H)，6.63(d，1H)，6.37-6.32(m，1H)，6.22(d，1H)，4.39(d，1H)，3.94(s，6H)，3.01(s，6H)，2.73(m，4H)，2..55(m，5H)，2.19(s，6H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.38(s，4H)，0.93(s，6H).
化合物296
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物296A
4-((4，4-二甲基-2-氧代环己基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3，3-二甲基环己酮(5.60毫升)添加到双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(45.3毫升，1M在四氢呋喃中)中并将该反应所得物搅拌1小时。加入在二甲亚砜(30毫升)中的4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.1克)并将该反应在50℃下搅拌24小时。冷却该反应，倒入水(300毫升)中，用乙醚萃取三次，合并的萃取物用水洗涤三次和用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上使用5-20％乙酸乙酯/己烷色谱层析以提供标题化合物。
化合物296B
4-((2-(4-氯苯基)-2-羟基-4，4-二甲基环己基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下将(4-氯苯基)溴化镁(14.1毫升，1M在乙醚中)添加到化合物296A(3.25克)/四氢呋喃(40毫升)中，将该反应搅拌20分钟，然后使其温热至室温过夜。该反应用pH7缓冲液(20毫升)猝灭，用2×乙醚萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上使用1-20％乙酸乙酯/己烷色谱层析以提供标题化合物。
化合物296C
反式-4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基)甲基)哌啶
通过在化合物1B的程序中用化合物296B替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物296D
反式-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物263H的程序中用化合物296C替代化合物263G，制备标题化合物。
化合物296E
反式-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
通过在化合物3J的程序中用化合物296D替代化合物3I，制备标题化合物。
化合物296F
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物296E替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.36(br s，1H)，8.60(t，1H)，8.55(d，1H)，8.03(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.27(d，2H)，7.16(d，2H)，7.09(m，1H)，6.63(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.11(d，1H)，3.83(dd，2H)，3.52(m，2H)，3.26(m，4H)，2.61(m，2H)，2.35(m，1H)，1.89(m，2H)，1.76(m，1H)，1.62(m，2H)，1.38(m，4H)，1.25(m，6H)，1.12(m，2H)，0.95(m，2H)，0.94(s，3H)，0.88(s，3H).
化合物297
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
化合物297A
6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物297B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物297A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.49(s，1H)，8.56(d，1H)，8.23(d，1H)，7.90(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，2H)，7.26(d，1H)，7.05(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.28(dd，1H)，6.24(d，1H)，4.24(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.30(m，4H)，3.00(s，4H)，2.73(s，2H)，2.16(m，6H)，1.97(m，2H)，1.61(dd，2H)，1.33(m，4H)，0.93(s，6H).
化合物298
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物298A
6-((反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲氧基)-5-氯吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36B的程序中用(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代化合物36A，制备标题化合物。
化合物298B
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物298A替代化合物11B，制备标题化合物。在反应结束后，除去溶剂，残留物用1∶1三氟乙酸/二氯甲烷处理2小时。除去溶剂，残留物通过反相Gilson制备型HPLC系统用Phenomenex制备型柱(Luna，5μ，C18(2)，250X21.20mm，5)提纯——用含有0.1％三氟乙酸的20-80％乙腈水溶液洗脱以提供标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.47(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，1H)，7.54(d，1H)，7.48-7.49(m，1H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.21(s，1H)，4.53(t，1H)，4.18(d，2H)，3.08(s，4H)，2.84(s，2H)，2.29(s，4H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.79-1.83(m，5H)，1.39(t，2H)，1.08-1.13(m，5H)，0.93(s，6H).
化合物299
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物299A
3-氰基-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物284A的程序中用化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物299B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物299A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.72(s，1H)，10.24-9.27(m，1H)，8.21(d，1H)，8.12(dd，1H)，8.05(d，1H)，7.63-7.46(m，3H)，7.45-7.31(m，3H)，7.07(d，2H)，6.70(dd，1H)，6.42(s，1H)，6.23(s，1H)，4.38(d，2H)，3.91-3.73(m，2H)，3.68-3.51(m，2H)，3.22-2.96(m，10H)，2.31-2.12(m，2H)，1.99(s，6H)，1.43(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物300
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物300A
6-((反式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用化合物121A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物300B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物300A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.50(s，1H)，8.56(d，1H)，8.23(d，1H)，7.90(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40(m，1H)，7.35(d，2H)，7.27(d，1H)，7.05(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.28(dd，1H)，6.24(d，1H)，4.20(d，2H)，3.23(s，3H)，3.03(m，5H)，2.73(s，2H)，2.18(m，6H)，1.98(m，5H)，1.80(m，3H)，1.39(t，2H)，1.09(m，4H)，0.93(s，6H).
化合物301
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物301A
6-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用化合物121A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物301B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物301A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.49(m，1H)，8.54(m，1H)，8.23(d，1H)，7.91(d，1H)，7.59(d，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，2H)，7.27(d，1H)，7.04(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.29(dd，1H)，6.24(d，1H)，4.20(d，2H)，3.37(m，2H)，3.19(s，3H)，3.00(s，4H)，2.73(s，2H)，2.18(m，6H)，1.96(s，2H)，1.80(m，3H)，1.50(dd，2H)，1.37(m，6H)，0.93(s，6H).
化合物302
N-({5-氯-6-[(4，4-二氟-1-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物302A
4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶
化合物296B(1.0克)在35℃下在二氯甲烷(15毫升)和三氟乙酸(15毫升)中搅拌48小时。将该混合物浓缩，置于二氯甲烷(100毫升)中并搅拌，缓慢加入饱和Na2CO3溶液(20毫升)。分离该溶液，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
化合物302B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物263H的程序中用化合物302A替代化合物263G，制备标题化合物。
化合物302C
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
通过在化合物3J的程序中用化合物302B替代化合物3I，制备标题化合物。
化合物302D
1，1-二氟4-亚甲基环己烷
在0℃下将丁基锂(12.32毫升，在己烷中的2.5M溶液)添加到甲基三苯基氯化鏻(9.63克)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中并将该反应搅拌5分钟。然后加入4，4-二氟环己酮(3.76克)/二氧杂环己烷(150毫升)并将该反应搅拌30分钟。加入水(3毫升)，然后缓慢加入己烷(150毫升)，过滤该反应并且该溶液继续。
化合物302E
4，4-二氟-1-(羟甲基)环己醇
向来自化合物302D的溶液中加入水(75毫升)，然后加入N-甲基吗啉-N-氧化物(6.4毫升，50％水溶液)和OsO4(14.2克，2.5重量％叔丁醇溶液)并将该反应在50℃下搅拌96小时。将该溶液冷却至室温，用饱和Na2S2O3水溶液(100毫升)处理30分钟，然后用浓HCl水溶液酸化。该溶液随后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用1M HCl和盐水洗涤，并浓缩。粗制混合物在硅胶上使用10-100％乙酸乙酯/己烷，然后用5％甲醇/乙酸乙酯色谱层析以提供产物。
化合物302F
5-氯-6-((4，4-二氟-1-羟基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物302E替代四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备这种化合物。
化合物302G
N-({5-氯-6-[(4，4-二氟-1-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物302C替代化合物1E和用化合物302F替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(br s，2H)，8.51(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，1H)，7.53(m，3H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，6.69(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.88(s，1H)，4.27(s，2H)，3.10(m，4H)，2.88(m，1H)，2.33(m，2H)，2.15(m，4H)，197(s，2H)，1.91(m，2H)，1.73(m，4H)，1.52(m，1H)，1.40(m，2H)，1.31(m，1H)，0.93(s，3H)，0.91(m，2H).
化合物303
N-[(3-氯-4-{[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物303A
反式-4-吗啉代环己基)甲醇
向反式-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.500克)中加入氯化氢(4.0M在二氧杂环己烷中，2.2毫升)，将该反应搅拌1小时并浓缩。将所得固体溶解在乙腈(4毫升)中，用N，N-二异丙基乙基胺(1.523毫升)，接着1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.556克)处理，并加热至60℃。在搅拌过夜后，浓缩该反应，加载到硅胶(Reveleris40g)上并使用1％至10％甲醇/二氯甲烷经30分钟梯度洗脱(流速＝40ml/min)以提供标题化合物。
化合物303B
3-氯-4-(((1r，4r)-4-吗啉代环己基)甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物283A的程序中用化合物303A替代(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物303C
N-[(3-氯-4-{[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物303B替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，10.96-10.59(m，1H)，8.02(d，1H)，7.82(d，1H)，7.69(s，1H)，7.50(dd，3H)，7.38-7.30(m，2H)，7.15-6.99(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.20(d，1H)，3.91(d，2H)，3.64(s，4H)，3.04(s，4H)，2.73(s，7H)，2.18(s，6H)，1.93(m，6H)，1.80-1.65(m，1H)，1.32(m，6H)，0.92(s，6H).
化合物304
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(1，3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物291E(95毫克)在二氯甲烷(2毫升)和乙酸(0.5毫升)中的溶液中加入噻唑-5-甲醛(13毫克)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(35毫克)。将该混合物搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷(300毫升)稀释和用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生粗产物，将其溶解在二甲亚砜/甲醇(6毫升，1∶1)中并加载在Gilson，C18(100A)250x121.2mm(10微米)上，用30％乙腈至65％乙腈经40分钟洗脱。
1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，8.95(s，1H)，8.57(m，2H)，8.03(d，1H)，7.78(m，2H)，7.49(m，3H)，7.35(m，2H)，7.02(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.00(s，2H)，3.05(d，4H)，2.73(m，2H)，2.60(m，2H)，2.18(m，7H)，1.95(s，2H)，1.79(m，3H)，1.37(m，3H)，0.92(s，6H)，0.45(m，4H).
化合物305
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物305A
3-氯-4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)苯磺酰胺
用氢化钠(180毫克，60％)处理在四氢呋喃(15毫升)中的(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲醇(275毫克，根据WO2008/124878中的程序制备)和3-氯-4-氟苯磺酰胺(259毫克)过夜。该反应用水(1毫升)猝灭并加入三氟乙酸(4毫升)。将所得混合物搅拌1小时并浓缩。残留物用水和甲醇研制以提供标题化合物。
化合物305B
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物305A代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，11.38(s，1H)，8.06(d，1H)，7.87(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.49(d，1H)，7.34(d，2H)，7.18(d，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.42(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.54(d，1H)，3.91(d，2H)，3.07(s，4H)，2.75(s，2H)，2.17(d，6H)，1.95(s，2H)，1.78-1.90(m，4H)，1.63-1.75(m，1H)，1.38(t，2H)，1.00-1.25(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物306
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物306A
3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物6A的程序中用4-氟-3-氯苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺、用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐和用Hunig’s碱替代N1，N1，N2，N2-四甲基乙-1，2-二胺，制备标题化合物。
化合物306B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物306A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.80(s，1H)，11.17(br s，1H)，8.09(d，1H)，7.71(d，1H)，7.63(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.34(d，2H)，7.03(d，2H)，6.74(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.42(m，1H)，6.40(t，1H)，6.16(d，1H)，3.83(m，2H)，3.24(m，2H)，3.10(m，2H)，3.06(br m，4H)，2.72(s，2H)，2.17(br m，6H)，1.95(s，2H)，1.83(m，1H)，1.59(br m，2H)，1.38(t，2H)，1.20(ddd，2H)，0.92(s，6H).
化合物307
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物307A
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和化合物37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物307B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物307A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.07(s，1H)，8.78(d，1H)，8.58(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.09(d，1H)，7.67(t，1H)，7.65(d，1H)，7.43(m，2H)，7.16(d，1H)，7.06(m，2H)，6.74(dd，1H)，6.51(m，2H)，4.21(d，2H)，3.87(m，2H)，3.78(td，2H)，3.06(m，4H)，2.76(s，2H)，2.25(t，2H)，2.13(m，4H)，1.95(m，6H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H).
化合物308
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2，2，2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物308A
4-(3-(环丙基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物291C(4.14克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)。将该混合物搅拌2小时。将该混合物在真空下浓缩并将残留物溶解在二氯甲烷(300毫升)中，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物308B
4-(3-(环丙基(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物308A(314毫克)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(255毫克)和N，N-二异丙基乙基胺(258毫克)。将该混合物搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷(300毫升)稀释并用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物308C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2，2，2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物308B替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，11.38(m，1H)，8.55(d，2H)，8.03(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.34(d，2H)，7.05(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.07(m，4H)，2.82(m，4H)，2.18(m，7H)，1.38(m，2H)，0.92(s，6H)，0.44(m，4H).
化合物309
N-[(3-氯-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物294B(0.150克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(1毫升)。在搅拌1小时后，浓缩该反应并在高真空下干燥。将残留物溶解在二氯甲烷(2毫升)中，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.050克)和氧杂环丁烷-3-酮(0.017克)处理，并在室温下搅拌过夜。该反应用NaHCO3饱和水溶液(20毫升)猝灭并萃取到二氯甲烷(50毫升)中。分离有机层，用盐水(25毫升)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用0.5％至5％甲醇/二氯甲烷经30分钟(流速＝40ml/min)梯度洗脱的硅胶色谱法(Reveleris40g)提供标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.70(s，1H)，11.21(s，1H)，8.05(d，1H)，7.87(d1H)，7.75(dd，1H)，7.61-7.42(m，3H)，7.42-726(m，2H)，7.18(d，1H)，7.14-6.97(m，2H)，6.67(dd，1H)，6.41(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.51(dt，4H)，3.99(d，2H)，3.56-3.32(m，1H)，3.06(s，4H)，2.89-2.68(m，4H)，2.16(d，6H)，2.01-1.69(m，7H)，1.50-1.07(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物310
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3，5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物310A
3，5-二氟-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
用NaH(60％油分散体)(0.480克)处理在四氢呋喃(30毫升)中的化合物37C(0.423克)，在环境温度下搅拌20分钟，用3，4，5-三氟苯磺酰胺(0.633克)处理并搅拌30分钟。加入N，N-二甲基乙酰胺(15毫升)以提高反应物的溶解度并在环境温度下继续搅拌过夜。追加NaH(60％油分散体)(0.480克)和N，N-二甲基乙酰胺(15毫升)并将该混合物在50℃下加热过夜。该反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后在饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯之间分相。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。该浓缩物在胺官能化硅胶上用0至2％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。残留物通过在C18柱上使用10-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液梯度的反相HPLC进一步提纯以提供标题化合物。
化合物310B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3，5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物310A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.06(s，1H)，8.41(d，1H)，8.11(m，2H)，8.08(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.75(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.50(dd，1H)，4.26(d，2H)，3.85(dd，1H)，3.83(dd，1H)，3.74(m，2H)，3.07(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.87(m，4H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物311
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物311A
4-(3-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物308A(314毫克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(72毫克)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(318毫克)。将该混合物搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷(300毫升)稀释，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在过滤后，溶剂蒸发产生粗制标题化合物。
化合物311B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物311A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，11.37(s，1H)，8.68(s，1H)，8.54(d，1H)，8.02(d，1H)，7.79(d，1H)，7.49(m，3H)，7.34(d，2H)，7.03(m，3H)，6.67(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.62(m，2H)，4.48(t，2H)，3.98(m，1H)，3.37(m，2H)，3.06(m，4H)，2.73(d，2H)，2.59(m，2H)，2.23(m，6H)，1.95(s，2H)，1.74(m，3H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)，0.41(m，4H).
化合物312
N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物294B(0.065克)中加入氯化氢(4.0M在二氧杂环己烷中，0.339毫升)和几滴甲醇。在30分钟后，浓缩该反应所得物，加入悬浮在二氯甲烷(0.5毫升)中的(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.013克)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.026克)，接着加入二异丙基乙基胺(0.036毫升)。在室温下搅拌该混合物。在搅拌过夜后，将反应混合物加载到硅胶(Reveleris40g)并使用1％至10％甲醇(含有1N NH3)/二氯甲烷经30分钟梯度洗脱(流速＝40毫升/分钟)以提供标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.51(s，1H)，10.00-9.22(m，1H)，7.92(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12-7.01(m，2H)，6.90(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.31(dd，1H)，6.25(d，1H)，5.85(d，1H)，4.40(s，1H)，3.92(s，4H)，3.17-2.89(m，8H)，2.73(s，4H)，2.38(s，3H)，2.18(m，6H)，1.96(s，2H)，1.80(m，2H)，1.57(s，2H)，1.39(s，2H)，1.22(m，2H)，0.96(m，6H).
化合物313
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3，4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物313A
3，4-二氟-5-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
该标题化合物作为化合物310A的程序中的副产物获得。
化合物313B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3，4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物313A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，8.41(d，1H)，8.10(d，1H)，7.98(m，2H)，7.66(m，1H)，7.63(d，1H)，7.44(m，2H)，7.07(m，2H)，6.77(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(dd，1H)，4.12(d，2H)，3.83(m，2H)，3.75(m，2H)，3.08(m，4H)，2.77(s，2H)，2.26(t，2H)，2.15(m，4H)，1.97(s，2H)，1.82(m，4H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物314
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物314A
(S)-5-氯-6-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将化合物244B(250毫克)、无水甲醇(6毫升)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.474毫升)和乙酸(0.509毫升)的溶液在70℃下加热30分钟。在冷却至环境温度后，加入氰基硼氢化钠(112毫克)并将该混合物搅拌18小时。追加氰基硼氢化钠(75毫克)并继续搅拌18小时。浓缩该反应并使残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分相。从干燥的二氯甲烷层中分离粗产物并在硅胶上提纯和用1、2.5、5、10％甲醇/二氯甲烷不连续梯度洗脱以提供标题化合物。
化合物314B
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物314A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ12.98(s，1H)，9.09(d，1H)，8.69(d，1H)，8.41(d，1H)，8.11(d，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.53(m，1H)，6.48(m，1H)，5.72(br s，1H)，4.62-4.57(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，3.99(m，1H)，3.85(m，1H)，3.57(m，1H)，3.08-3.01(m，5H)，2.77(s，2H)，2.69(m，1H)，2.39-2.24(m，4H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.57(m，1H)，1.39(t，2H)，0.94(m，6H)，0.48-0.3(m，4H).
化合物315
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物302C替代化合物1E和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.70(s，1H)，11.35(brs，1H)，8.61(m，1H)，8.57(d，1H)，8.04(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.45-7.57(m，3H)，7.33(d，2H)，7.15(d，1H)，7.01(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.11(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.53(m，2H)，3.27(m，4H)，2.63(m，2H)，2.04(m，2H)，1.91(s，2H)，1.77(m，2H)，1.62(m，4H)，1.45(m，2H)，1.38(m，2H)，1.27(m，1H)，1.23(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物316
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物316A
3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物283A的程序中用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物316B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物302C替代化合物1E和用化合物316A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.77(s，1H)，11.35(br s，1H)，8.06(m，1H)，7.88(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.53(t，1H)，7.46(d，1H)，7.34(d，2H)，7.22(d，1H)，7.01(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.42(dd，1H)，6.11(d，1H)，3.99(d，2H)，3.88(dd，2H)，3.52(m，2H)，3.34(m，4H)，2.62(m，2H)，2.04(m，4H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.46(m，2H)，1.38(m，4H)，0.92(s，6H)，0.75(m，2H).
化合物317
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯
化合物317A
2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯
通过在化合物134B的程序中用氯甲酸甲酯替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物317B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯
通过在化合物130D的程序中用化合物317A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.26(d，1H)，8.84(t，1H)，8.43(d，1H)，8.35(d，1H)，8.12(d，1H)，7.66(m，2H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.91(bs，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，4.29-4.03(m，1H).3.89-3.70(m，3H)，3.71(s，3H)，3..55-3.38(m，3H)，3.07(m，4H)，2.96(dt，1H)，286(dd，1H)，2.77(s，2H)，2.26(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
化合物318A
N-乙基-N-甲基-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物134B的程序中用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物318B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物318A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.26(d，1H)，8.86(t，1H)，8.44(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.67(t，1H)，7.64(d，1H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.91(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，3.92-3.85(m，2H)，3.75(d，1H)，3.62(dt，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.45-3.39(m，2H)，3.21(q，2H)，3.07(m，4H)，2.99(dt，1H)，2.90(dd，1H)，2.77(s，2H)，2.76(s，3H)，2.26(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，1.06(t，3H)，0.93(s，6H).
化合物319
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物319A
4-((4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134B的程序中用甲磺酰氯替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物319B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物319A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.00(s，1H)，9.25(d，1H)，8.84(t，1H)，8.43(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.13(d，1H)，7.67(t，1H)，7.65(d，1H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.92(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.48(m，1H)，3.99(m，1H)，3.92-3.88(m，2H)，3.64(m，2H)，3.56(m，1H)，3.50(m，1H)，3.07(m，4H)，3.04(s，3H)，2.95-2.88(m，2H)，2.77(s，2H)，2.26(m，2H)，2.14(m，4H)，1.97(s，2H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H).
化合物320
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物320A
4-(3-(环丁基(环丙基)氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物308A(314毫克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入环丁酮(70毫克)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(318毫克)。将该混合物搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷(300毫升)稀释，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在过滤后，溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物320B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物320A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.70(m，1H)，8.54(d，1H)，8.02(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.49(m，3H)，7.34(d，2H)，7.03(m，3H)，6.66(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.37(q，2H)，3.06(m，4H)，2.73(s，2H)，2.63(m，2H)，2.21(m，8H)，1.82(m，3H)，1.53(m，2H)，1.38(t，2H)，0.94(m，6H)，0.41(m，4H).
化合物321
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物321A
5，5-二氟-2-氧代环己烷甲酸乙酯
向4，4-二氟庚二酸二乙酯(4.3克)在甲苯(50毫升)中的溶液中加入2-甲基丙-2-酸钾(2.87克)并将该反应在室温下搅拌过夜。该反应用1N HCl水溶液(100毫升)猝灭并用二乙醚(150毫升)萃取。该醚层用盐水(50毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用1％至5％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法(Reveleris40g)产生标题化合物。
化合物321B
5，5-二氟-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
在0℃下向化合物321A(2.37克)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(5.02毫升)，接着加入三氟甲磺酸酐(2.33毫升)并使该反应缓慢温热至室温。在搅拌过夜后，该反应用10毫升水、然后1N HCl水溶液(100毫升)猝灭。该反应用二氯甲烷(3×75毫升)萃取，合并的有机物用盐水(50毫升)洗涤并浓缩。用1％至25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法(Reveleris40g)产生标题化合物。
化合物321C
2-(4-氯苯基)-5，5-二氟环己-1-烯甲酸乙酯
将化合物321B(3.47克)、4-氯苯基硼酸(1.925克)和氟化铯(3.43克)在30毫升1，2-二甲氧基乙烷和15毫升乙醇中的溶液用氮气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.237克)并将该反应加热至70℃。该反应用乙醚(200毫升)稀释并用1N HCl水溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用1％至8％乙酸乙酯/己烷经40分钟梯度洗脱的硅胶色谱法(Reveleris40g)产生标题化合物。
化合物321D
(2-(4-氯苯基)-5，5-二氟环己-1-烯基)甲醇
在0℃下向化合物321C(1.84克)在二乙醚(25毫升)中的溶液中加入氢化锂铝(1.0M，4.28毫升)。通过逐滴添加水猝灭该反应，然后加入1N HCl水溶液(50毫升)，该反应用二乙醚(100毫升)稀释。分离有机层，用盐水(50毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
化合物321E
2-(4-氯苯基)-5，5-二氟环己-1-烯甲醛
向化合物321D(1.38克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入戴斯马丁氧化剂(2.489克)并将该反应在室温下搅拌1小时。用1N NaOH水溶液(75毫升)猝灭该反应，将产物萃取到二氯甲烷(2×100毫升)中。合并的有机物用盐水(75毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用1％至10％乙酸乙酯/己烷经40分钟梯度洗脱的硅胶色谱法(Reveris80克)产生标题化合物。
化合物321F
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二氟环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物15G的程序中用化合物321E替代化合物15E，制备标题化合物。
化合物321G
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二氟环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物15H的程序中用化合物321F替代化合物15G，制备标题化合物。
化合物321H
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物321G替代化合物1E和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.74-11.63(m，1H)，11.53-11.29(m，1H)，8.57(d，2H)，8.05(d，1H)，785-7.77(m，1H)，7.49(d，3H)，7.38(d，2H)，7.16-7.06(m，3H)，6.73-6.64(m，1H)，6.43-6.36(m，1H)，6.21-6.14(m，1H)，3.93-3.77(m，2H)，3.29(d，4H)，3.07(s，4H)，2.79-2.57(m，4H)，2.45(dd，2H)，2.19(s，6H)，1.99-1.80(m，1H)，1.70-1.54(m，2H)，1.38-1.13(m，2H).
化合物322
N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物322A
4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氟哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(2克)置于四氢呋喃(20毫升)中并在冰浴中冷却。逐滴加入氢化锂铝(1.0M在二氧杂环己烷中，5.09毫升)。该反应在室温下搅拌2小时。用水和用1M NaOH水溶液猝灭该反应，然后在室温下再搅拌1小时。该混合物用乙酸乙酯萃取，合并萃取物并用水和用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物不经进一步提纯即使用。
化合物322B
4-((2-氯-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过在化合物24A的程序中用化合物322A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用3-氯-4-氟苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
化合物322C
3-氯-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物1B的程序中用化合物322B替代化合物1A，制备标题化合物。
化合物322D
3-氯-4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向化合物322C(830毫克)在四氢呋喃(15毫升)和乙酸(5毫升)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(163毫克)和MP-氰基硼氢化物(2.38毫摩尔/克，1.9克)。该混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤该反应并在真空下浓缩滤液。残留物在乙醚中制浆并通过过滤收集固体产物。
化合物322E
N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物322D替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.71(s，1H)，8.06(d，1H)，7.89(d，1H)，7.79(m，1H)，7.58(d，1H)，7.52(t，1H)，7.49(d，1H)，7.34(d，2H)，7.25(d，1H)，7.04(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.42(m，1H)，6.18(d，1H)，4.55(t，2H)，4.44(t，2H)，4.24(d，2H)，3.44(m，2H)，3.07(br s，4H)，2.74(m，2H)，2.59(m，2H)，2.14(m，7H)，1.95(m，4H)，1.78(m，2H)，138(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物323
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物323A
3-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用4-氟-3-氯苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用(四氢呋喃-3-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物，除了使用二甲基甲酰胺代替四氢呋喃并将该反应在70℃下加热2天之外。
化合物323B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物323A替代化合物11B，制备标题化合物。
1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.73(s，1H)，8.07(d，1H)，7.89(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.34(d，2H)，7.23(d，1H)，7.03(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.42(m，1H)，6.19(d，1H)，4.07(m，2H)，3.80(m，2H)，3.68(m，1H)3.56(m，1H)，3.10(br m，4H)，2.85(br s，2H)，2.69(m，1H)，2.32(br m，4H)，2.17(br m，2H)，2.02(m，1H)，1.96(s，2H)，1.69(m，1H)，1.40(t，2H)，0.92(s，6H).
化合物324
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物324A
4-((反式-4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物39C的程序中用化合物120A替代化合物39B，制备标题化合物。
化合物324B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物321G替代化合物1E和用化合物324A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H)，11.41(s，1H)，8.65-8.50(m，2H)，8.05(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.60-7.44(m，3H)，7.41-7.34(m，2H)，7.14-7.02(m，3H)，6.68(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.17(d，1H)，4.50(d，1H)，3.23(t，2H)，3.06(s，4H)，2.70(d4H)，2.44(s，2H)，2.33-1.94(m，6H)，1.78(dd，4H)，1.51(d，2H)，1.23(s，2H)，1.16-0.92(m，2H).
化合物325
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物325A
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物265G的程序中用氧杂环丁烷-3-酮替代1，3-二氟丙-2-酮，制备标题化合物。
化合物325B
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物15H的程序中用化合物325A替代化合物15G，制备标题化合物。
化合物325C
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物325B替代化合物1E和用化合物286A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)，11.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.87(d，1H)，7.80-7.70(m，1H)，7.59-7.46(m，3H)，7.34(d，2H)，7.21(d，1H)，7.11-7.03(m，2H)，6.66(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.50(dd，4H)，4.26(d，2H)，3.85-3.69(m，2H)，3.61(d，3H)，3.05(s，4H)，2.69(s，2H)，2.37(s，4H)，2.17(s，6H)，2.04(s，2H)，1.87(d，4H)，1.49(d，6H).
化合物326
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物326A
(R)-4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物173B的程序中用化合物258E替代化合物173A，制备标题化合物。
化合物326B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物326A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H)，8.88(t，1H),8.44(d，1H)，8.34(dd,1H)，8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d，2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H)，3.84-3.81(m,1H),3.59(dt，1H)，3.50-3.40(m,2H),3.07(m，4H)，2.93(d，1H),2.77(s,1H)，2.69(d,1H),2.34(dt，1H)，2.26(m，2H),2.21(t,1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m，1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m.4H).
化合物327
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物327A
(S)-4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物173B的程序中用化合物259E替代化合物173A，制备标题化合物。
化合物327B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物327A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s，1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d，1H),8.34(dd，1H),8.12(d，1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d，2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d，1H),6.48(m,1H)，3.88(d，1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H），3.50-3.40（m，2H)，3.07(m,4H),2.93(d，1H)，2.77(s,2H),2.69(d，1H），2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t，1H),2.14(m，4H)，1.97(s,2H),1.58(m，1H)，1.39(t,2H),0.94(s，6H)，0.45-0.39(m，4H).
化合物328
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物328A
螺[2.5]辛-5-酮
向3-乙氧基环己-2-烯酮（48.1毫升）在乙醚（1000毫升）中的溶液中加入异丙醇钛(IV)（110毫升），接着在环境温度下添加乙基溴化镁（357毫升）。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用水（500毫升）猝灭。分离（滗析）有机层并用乙醚（3×300毫升）萃取水层。将合并的萃取物部分浓缩至大约300毫升。加入一水合对甲苯磺酸（3.0克）并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。该反应混合物随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥（MgSO4)，过滤并浓缩。该浓缩物通过分馏提纯（第一馏分b.p.27℃在23torr下（非产物），第二馏分（产物）b.p.75℃在8torr下）。
化合物328B
5-氯螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛
在-5℃下用POCl3（2.33毫升）缓慢处理二氯甲烷（3.2毫升）中的N,N-二甲基甲酰胺（2.1毫升），使浴温度保持低于0℃。移除冷却浴并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物送回冷却浴并将在二氯甲烷（4毫升）中的化合物328A（2.484克）缓慢添加到在反应混合物中。该反应混合物在45℃下加热15小时,冷却至室温，然后倒入冰和饱和乙酸钠水溶液的混合物中。在冰融化后，用二乙醚萃取该混合物。合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩。浓缩物用0至10%CH2Cl2/己烷，然后25%CH2Cl2/己烷，然后100%CH2Cl2作为洗脱剂色谱层析。
化合物328C
5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛
化合物328B（2.9克）、4-氯苯基硼酸（2.87克）、乙酸钯(II)（0.103克）、K2CO3（5.28克）和四丁基溴化铵（4.93克）在100毫升圆底烧瓶中与水（17.0毫升）合并。该烧瓶用氮气吹扫并在45℃下搅拌14小时。使反应混合物在盐水和二乙醚之间分相。有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO4），经C盐塞过滤，浓缩并在硅胶上用0至2%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱层析。
化合物328D
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物1A的程序中用化合物15F替代哌嗪甲酸叔丁酯和用化合物328C替代4-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物328E
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐
用LiOH·H2O（0.184克）处理在四氢呋喃（4.8毫升）、甲醇（2.4毫升）和水（2.4毫升）的混合物中的化合物328D（0.85克）并在50℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩以除去四氢呋喃和甲醇并用1N HCl水溶液酸化，以使产物沉淀。通过过滤收集固体，用水冲洗并在真空炉中在80℃下干燥过夜以提供标题化合物。
化合物328F
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物328E替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)13.07(s,1H),9.32(d，1H),8.68(t,1H),8.44(d,1H),8.38(dd,1H),8.10(d，1H),7.68(m，1H),7.66(d,1H),7.43(m,2H)，7.10(m,2H)，6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.51(m，2H),3.97(dd,2H),3.30(td，2H)，3.16(t,2H),3.06(m,4H),2.81(s,2H),2.37(t,2H)，2.16(m,4H),2.11(s,2H)，1.81(m,1H)，1.58(dd,2H),1.45(t,2H),1.32(qd,2H)，0.38(s,4H).
化合物329
N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物329A
4-(环丙基氨基)环己烷甲酸乙酯
向4-氧代环己烷甲酸乙酯（3.4克）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液中加入环丙胺（1.14克），接着加入三乙酰氧基硼氢化钠（4.24克）。将该混合物搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷（300毫升）稀释，用2N NaOH、水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物329B
4-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己烷甲酸乙酯
向化合物329A（1.05克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮（0.358克），接着加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.05克）。将该混合物搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷（300毫升）稀释，用2N NaOH水溶液、水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物329C
(4-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)甲醇
向化合物329B（1.2克）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液中加入氢化锂铝（0.681克）。将该混合物搅拌过夜。将2N NaOH水溶液逐滴添加到反应混合物中。该混合物随后用乙酸乙酯（300毫升）稀释，用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物329D
5-氯-6-((4-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向化合物329C（706毫克）在N,N-二甲基甲酰胺（6毫升）中的溶液中加入NaH（60%在矿物油中，300毫克）。将该混合物搅拌30分钟，然后加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺（706毫克）。将该混合物搅拌过夜。将该混合物倒在NH4Cl水溶液上并用乙酸乙酯（3×200毫升）萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤和溶剂蒸发后，将残留物加载在硅胶柱上并用5至10%7N NH3甲醇溶液/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
化合物329E
N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物329D替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.64(s,1H),8.50(m，1H),8.16（s，1H），8.02（d，1H)，7.51(m,3H),7.35(d,2H),,7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(m,1H),6.21(s,1H),4.70(m,2H),4.43(t，3H)，4.19(m,2H),3.12(m,4H),2.84(m，2H)，2.19(m,6H)，1.96(s,3H),1.77(m,3H),1.38(m，7H),0.93(s,6H),0.44(m,4H).
化合物330
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物328E替代化合物3J和用化合物218A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.01(s,1H)，9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.42(m,2H),7.09(m,2H)，6.95(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d，1H),6.49(dd,1H),3.84(m,2H),3.58(td,1H)，3.45(m,2H),3.06(m,4H),2.93(d,1H),2.81(s,2H)，2.69(d,1H),2.35(m,3H),2.19(m,5H),2.11(s,2H),1.58(m,1H),1.45(t,2H),0.42(m,8H).
化合物331
N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物331A
2-((2-氯-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯（0.478克）在无水N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的溶液中加入氢化钠（0.280克）。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加3-氯-4-氟苯磺酰胺（0.419克）。该混合物在40℃下搅拌过夜。用水（10毫升）猝灭该反应，将该混合物调节至～pH7并用乙酸乙酯萃取。粗产物在硅胶柱上用60%乙酸乙酯/己烷洗脱提纯以提供标题化合物。
化合物331B
3-氯-4-(吗啉-2-基甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物331A替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物331C
3-氯-4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物173B的程序中用化合物331B替代化合物173A，制备标题化合物。
化合物331D
N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物331C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.04(s,1H)，8.54(d,1H),8.43(d,1H),8.27(dd,1H),8.09(d，1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H)，7.07(d,2H),7.05(d,H),6.75(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(m,1H)，4.20(dd,1H),4.10(dd,1H),3.94(m，1H)，3.86(d,1H),3.58（dt，1H),3.06(m，5H)，2.77(s，2H),2.69(d，1H)，2.40-2.20(m，4H),2.14(m,4H)，1.97(s,2H),1.60(m,1H),1.39(t，2H)，0.94(s,6H).0.41(m,4H).
化合物332
N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物332A
2-((2-氯-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将3-氯-4-氟苯磺酰胺（1.0克）、2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯（1.135克）和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（1.246毫升）在二甲亚砜（15毫升）中的溶液在115℃下搅拌72小时。将该混合物浓缩，残留物在硅胶柱上用60%乙酸乙酯洗脱提纯以提供标题化合物。
化合物332B
3-氯-4-(吗啉-2-基甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物332A替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物332C
3-氯-4-(((4-环丙基吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺
通过在化合物173B的程序中用化合物332B替代化合物173A，制备标题化合物。
化合物332D
N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物332C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.05(s，1H)，8.45(m，2H),8.21(dd,1H),8.12(d,1H),7.69(d,1H)，7.67(t,1H)，7.44(d,2H),7.07(d，2H)，6.78（d,1H),6.74(dd,1H)，6.52(d，1H),6.50(m,1H),6.37(m,1H),3.84(d，1H),3.77(m,1H),3.54(dt,1H）,3.35(m，2H),3.05(m，4H),2.94(d,1H)，2.77(s,2H），2.68(d，1H),2.32(dt,1H），2.26(m,2H),2.18-2.12(m，5H),1.97(s，2H),1.55(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.41(m,4H).
化合物333
2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
化合物333A
2-((2-氯-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物332B替代化合物134A和用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物333B
2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物333A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),8.46(s,1H)，8.45(s,1H),8.20(dd,1H),8.10(d,1H)，7.69（d，1H),7.67(t,1H),7.44(d,2H)，7.07(d,2H),6.79(d,1H)，6.73(dd,1H),6.52(dd,1H),6.49(d,1H),6.43(m,1H1,3.83(d，2H)，3.73(d，1H),3.59(dt,1H),3.41-3.35(m，3H),3.20(q,2H)，3.05(m，4H),2.95(t,1H),2.84(dd,1H),2.76(s,2H),2.73(s,3H),2.25(m，2H),2.14(m,4H)，1.97(s,2H)，1.39(t，2H),1.04(t，3H)，0.94(s,6H).
化合物334
(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
化合物334A
(S)-2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物244B替代化合物134A和用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物334B
(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物334A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.98(s,1H),9.08(d,1H)，8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.11(d,1H),7.67(t，1H),7.64(d，1H),7.44(d,2H)，7.07(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.53(d,1H),6.48(m,1H)，4.58(dd,1H)，4.47(dd,1H)，4.03(m，1H)，3.84(m，2H),3.63(dt,1H),3.45(d,1H),3.22(q,2H),3.07(m,4H)，3.05-2.95(m,2H)，2.78(s,3H),2.77(s,2H),2.26(m,2H).2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t，2H),1.07(t，3H),0.94(s，6H).
化合物335
N-[(5-氯-6-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物335A
2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过在化合物1F的程序中用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物335B
5-氯-6-(吗啉-2-基甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物335A替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物335C
5-氯-6-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物173B的程序中用化合物335B替代化合物173A，制备标题化合物。
化合物335D
N-[(5-氯-6-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物335C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.02(s，1H),9.15(d,1H),8.49(d,1H)，8.43(d，1H),8.11(d，1H),7.80(t,1H),7.69(d,1H),7.65(t,1H)，7.44(d,2H)，7.07(d，2H),6.73(dd,1H),6.52(m，1H),6.49(d,1H),3.92(m,1H)，3.84(m，2H),3.70(m,1H),3.54(dt,1H),3.05(m，4H),2.99(d，1H),2.76(s,2H)，2.68(d,1H),2.32(dt,1H),2.25(m,2H)，2.12(m,5H),1.97(s,2H),1.53(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s，6H),0.40(m，4H).
化合物336
2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
化合物336A
2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基)-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物134B的程序中用化合物335B替代化合物134A和用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘，制备标题化合物。
化合物336B
2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物336A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500Mz,吡啶-d5）δ13.03(s,14H),9.14(d，1H),8.51(d,1H),8.43(d,1H),8.11(d,1H),7.89(m，1H),7，69(d，1H),7.66(t,1H),7.44（d,2H),7.07(d，2H)，6.74(dd,1H）,6.51(m,1H),6.48(d,1H),3.96(m，1H)，3.90-3.70(m,4H),3.59(dt,1H),3.43(d,1H),3.17(q,2H),3.05(m,4H),2.95(dt,1H),2.81(dd,1H),2.76(s,2H)2.72(s,3H),2.25(m,2H),2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.03(t,3H),0.93(s,6H).
化合物337
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物337A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃下向己烷洗过的NaH（17克）在二氯甲烷（700毫升）中的悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮（38.5克）。在搅拌30分钟后，将该混合物冷却至–78℃并加入三氟乙酸酐（40毫升）。将该反应混合物温热至室温并搅拌24小时。有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以提供产物。
化合物337B
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
化合物337A（62.15克）、4-氯苯基硼酸（32.24克）、CsF（64克）和四(三苯基膦)钯(0)（2克）在2:1二甲氧基乙烷/甲醇（600毫升）中加热至70℃，持续24小时。浓缩该混合物。加入乙醚（4×200毫升）并过滤该混合物。将合并的乙醚溶液浓缩以提供产物。
化合物337C
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4（13克）、化合物337B（53.8克）和乙醚（400毫升）的混合物中缓慢加入甲醇（25毫升）。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应在冰冷却下用1N HCl猝灭。该混合物用水稀释并用乙醚（3×100毫升）萃取。将萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物337D
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下通过注射器将甲磺酰氯（7.5毫升）添加到在CH2Cl2（500毫升）中的化合物337C（29.3克）和三乙胺（30毫升）中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪（25克）并将该混合物在室温下搅拌24小时。该悬浮液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10–20%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物337E
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
化合物337D（1克）在二氯甲烷（10毫升）、三氟乙酸（10毫升）和三乙基硅烷（1毫升）中搅拌1小时。将该混合物浓缩，置于二氯甲烷（100毫升）和饱和Na2CO3水溶液（20毫升）的混合物中并搅拌10分钟。分离层，有机层经Na2SO4干燥，浓缩以提供产物。
化合物337F
5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（15.4克）在四氢呋喃（250毫升）中的混合物中加入1M双三甲基硅基胺基锂/四氢呋喃（86毫升），并在10分钟后，加入TIPS-Cl（三异丙基氯硅烷）（18.2毫升）。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应用乙醚稀释，所得溶液用水洗涤两次。将萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物337G
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在–78℃下向化合物337F（24.3克）在四氢呋喃（500毫升）中的混合物中加入2.5MBuLi（30.3毫升）。在2分钟后，加入硼酸三甲酯（11.5毫升）并使该混合物经1小时温热至室温。将该反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取物用盐水洗涤并浓缩。在0℃下将粗产物置于四氢呋喃（200毫升）中并加入1M NaOH水溶液（69毫升），接着加入30%H2O2水溶液（8.43毫升）并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3（10克）并用浓HCl和固体NaH2PO4将pH调节至4-5。该溶液用乙酸乙酯萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用5–25%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物337H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
化合物337G（8.5克）、2,4-二氟苯甲酸甲酯（7.05克）和K3PO4（9.32克）在二甘醇二甲醚（40毫升）中的混合物在115℃下搅拌24小时。冷却该反应，用乙醚（600毫升）稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用2–50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物337I
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
化合物337H（1.55克）、化合物337E（2.42克）和HK2PO4（1.42克）在二甲亚砜（20毫升）中的混合物在135℃下搅拌24小时。冷却该反应，用乙醚（400毫升）稀释，用1MNaOH水溶液洗涤三次和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物337J
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
化合物337I（200毫克）在二氧杂环己烷（10毫升）和1M NaOH水溶液（6毫升）中在50℃下搅拌24小时。冷却该反应，添加到NaH2PO4溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用盐水洗涤，并浓缩产生纯产物。
化合物337K
(4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在–78℃下向(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯（1.7克）在四氢呋喃（40毫升）中的剧烈搅拌溶液中逐滴加入1.6M甲基锂/乙醚（14.02毫升）。在添加完成后，该混合物在–78℃下搅拌1.2小时并倒入冷NH4Cl水溶液中。所得混合物用二氯甲烷（100毫升，三次）萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并加载到Analogix提纯系统上，其用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
化合物337L
4-(氨基甲基)-1-甲基环己醇
化合物337K（1.3克）在二氯甲烷（5毫升）中在0℃下用三氟乙酸（2.1毫升）和几滴水处理1小时。将反应混合物浓缩，残留物直接用于下一步骤。
化合物337M
4-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
化合物337L（732毫克）和4-氟-3-硝基苯磺酰胺（1.1克）在四氢呋喃（15毫升）中用三乙胺处理过夜。将反应混合物浓缩并通过用30%-50%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱的反相色谱法提纯残留物以分离标题化合物。
化合物337N
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物337J（3.0克）、化合物337M（1.98克）、N,N-二甲基吡啶-4-胺（1.93克）和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐（1.31克）在二氯甲烷（50毫升）中的混合物搅拌过夜并浓缩。通过用40%-70%乙腈/0.1%TFA水溶液洗脱的反相色谱法提纯残留物。将所需部分浓缩以除去乙腈，用NaHCO3中和并用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩并干燥以提供标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.68(s,1H),8.52-8.58(m,2H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.53(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.07(d,1H),7.01-7.06(m,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d，1H),4.25(s,11H)，3.25-3.32(m，4H),3.07(s,4H)，2.75(s,2H),2.09-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.50-1.73(m，5H),1.28-1.43(m,4H),1.06-1.18(m，5H),0.92(s,6H).
化合物338
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物338A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃下向己烷洗过的NaH（17克）在二氯甲烷（700毫升）中的悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮（38.5克）。在搅拌30分钟后，将该混合物冷却至–78℃并加入三氟乙酸酐（40毫升）。将反应混合物温热至室温并搅拌24小时。有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以提供产物。
化合物338B
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将化合物338A（62.15克）、4-氯苯基硼酸（32.24克）、CsF（64克）和四(三苯基膦)钯(0)（2克）在2:1二甲氧基乙烷/甲醇（600毫升）中加热至70℃，持续24小时。浓缩该混合物。添加乙醚（4×200毫升）并过滤该混合物。将合并的乙醚溶液浓缩以提供产物。
化合物338C
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4（13克）、化合物338B（53.8克）和乙醚（400毫升）的混合物中缓慢加入甲醇（25毫升）。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应在冰冷却下用1N HCl水溶液猝灭。该混合物用水稀释并用乙醚（3×100毫升）萃取。将萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物338D
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下通过注射器将甲磺酰氯（7.5毫升）添加到在CH2Cl2（500毫升）中的化合物338C（29.3克）和三乙胺（30毫升）中，并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪（25克）并将该混合物在室温下搅拌24小时。该悬浮液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10–20%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物338E
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
化合物338D（1克）在二氯甲烷（10毫升）、三氟乙酸（10毫升）和三乙基硅烷（1毫升）中搅拌1小时。将该混合物浓缩，置于二氯甲烷（100毫升）和饱和Na2CO3水溶液（20毫升）的混合物中并搅拌10分钟。分离层，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供产物。
化合物338F
5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（15.4克）在四氢呋喃（250毫升）中的混合物中加入1M双三甲基硅基胺基锂/四氢呋喃（86毫升），并在10分钟后，加入TIPS-Cl（三异丙基氯硅烷）（18.2毫升）。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应用乙醚稀释，所得溶液用水洗涤两次。将萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物338G
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在–78℃下向化合物338F（24.3克）在四氢呋喃（500毫升）中的混合物中加入2.5MBuLi（30.3毫升）。在2分钟后，加入硼酸三甲酯（11.5毫升）并使该混合物经1小时温热至室温。将该反应所得物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取物用盐水洗涤并浓缩。在0℃下将粗产物置于四氢呋喃（200毫升）中，加入1M NaOH水溶液（69毫升），接着加入30%H2O2水溶液（8.43毫升）并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10克）并用浓HCl和固体NaH2PO4将pH调节至4-5。该溶液用乙酸乙酯萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用5–25%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物338H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
化合物338G（8.5克）、2,4-二氟苯甲酸甲酯（7.05克）和K3PO4（9.32克）在二甘醇二甲醚（40毫升）中的混合物在115℃下搅拌24小时。冷却该反应，用乙醚（600毫升）稀释，用水洗涤两次和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用2–50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物338I
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
化合物338H（1.55克）、化合物338E（2.42克）和HK2PO4（1.42克）在二甲亚砜（20毫升）中的混合物在135℃下搅拌24小时。冷却该反应，用乙醚（400毫升）稀释，用1MNaOH水溶液洗涤三次和用盐水洗涤，并浓缩。粗产物在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷色谱层析。
化合物338J
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
化合物338I（200毫克）在二氧杂环己烷（10毫升）和1M NaOH（6毫升）中在50℃下搅拌24小时。冷却该反应，添加到NaH2PO4溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用盐水洗涤，并浓缩产生纯产物。
化合物338K
(4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在–78℃下向(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯（1.7克）在四氢呋喃（40毫升）中的剧烈搅拌溶液中逐滴加入1.6M甲基锂(14.02毫升）/乙醚。在添加完成后，该混合物在–78℃下搅拌1.2小时并倒入冷NH4Cl水溶液中。所得混合物用二氯甲烷（100毫升，三次）萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并加载到Analogix提纯系统上，其用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
化合物338L
4-(氨基甲基)-1-甲基环己醇
化合物338K（1.3克）在二氯甲烷（5毫升）中在0℃下用三氟乙酸（2.1毫升）和几滴水处理1小时。将反应混合物浓缩，残留物直接用于下一步骤。
化合物338M
4-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
化合物338L（732毫克）和4-氟-3-硝基苯磺酰胺（1.1克）在四氢呋喃（15毫升）中用三乙胺处理过夜。将反应混合物浓缩并通过用30%-50%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱的反相色谱法提纯残留物以分离标题化合物。
化合物338N
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将化合物338J（144毫克）、化合物338M（95毫克）、N,N-二甲基吡啶-4-胺（123毫克）和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐（62.7毫克）在二氯甲烷（7毫升）中的混合物搅拌过夜并浓缩。通过用40%-70%乙腈/0.1%TFA水溶液洗脱的反相色谱法提纯残留物。将所需部分浓缩，用NaHCO3中和并用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并干燥以提供标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.69(s,1H),11.38(s,1H)，8.59(t，1H)，8.55(d，1H)，8.04(d,1H),7.79(dd,1H)，7.54(d，1H),7.46-7.52(m,2H)，7.30-7.38(m,2H),7.00-7.10(m，3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.95(s,1H),3.25(t,4H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.10-2.26(m,6H),1.95(s,2H),1.29-1.62(m,8H)，1.16-1.30(m，2H)，1.08(s,3H),0.92(s,6H).
化合物339
N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物339A
(1R,4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-甲酸甲酯
1,4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯（5克）、丙烯酸甲酯（10.24克）和氢醌（0.13克）的反应混合物在乙腈（12毫升）中在100℃下加热3天。在冷却后，除去溶剂，残留物通过在硅胶上用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以提供两种异构体的混合物形式的标题化合物。
化合物339B
(1R,4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-基甲醇
将化合物339A（1.0克）/四氢呋喃冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入1.0N氢化锂铝（2.8毫升）。将反应混合物搅拌2小时。加入水（0.4毫升），接着加入2N NaOH水溶液（0.2毫升）。滤出固体并浓缩滤液。加入甲苯，然后将其蒸馏以除去任何痕量水。该标题化合物不经进一步提纯即用于下一反应。
化合物339C
5-氯-6-(((1S,2R,4R)-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36B的程序中用化合物339B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代化合物36A，制备标题化合物。通过带有Phenomenex制备型柱(Luna,5μ,C18(2),250X21.20mm,)的反相Gilson制备型HPLC系统分离5个位置的两种立体异构体——用20-80%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱。收集所需部分，并在减压下在60℃下除去溶剂。在这种方法的过程中，形成大量固体。其随后在水和乙酸乙酯之间分相。分离有机层，水层用额外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
化合物339D
5-氯-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下用3.0M甲基溴化镁（5.3毫升）处理在四氢呋喃（15毫升）中的化合物339C（0.44克）。将该溶液搅拌16小时。该反应混合物随后在乙酸乙酯和0.05N HCl水溶液（20毫升）之间分相。分离有机层，水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上使用10-50%乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物339E
N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物339D替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR（500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.66（s，1H)，8.50（s，1H），8.16（s，1H），8.02（d,1H),7.49-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H)，6.38(dd，1H),6.20(s，1H)，4.40-4.48(m,2H),4.31(s,1H)，3.09(s，4H),2.83(s，2H),2.15-2.33(m,7H),1.96(s，2H)，1.87(d，1H)，1.65-1.69(m,1H),1.54-1.56(m，2H),1.36-1.47(m,6H),1.26-1.30(m，1H)，1.19(s,3H),0.93(s,6H).
化合物340
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物340A
4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺（1.4克）在四氢呋喃（30毫升）中的溶液中加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺（1.0克）和二异丙基乙基胺（5毫升）。将该混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯（300毫升）稀释，用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物340B
N-(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向化合物3J（617毫克）和化合物340A（386毫克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐（288毫克）和4-(二甲基氨基)吡啶（183毫克）。将该混合物搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷（300毫升）稀释并用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物340C
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(4-氧代环己基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
向化合物340B(386毫克）在丙酮（10毫升）和水（5毫升）中的溶液中加入一水合对甲苯磺酸（50毫克）。该混合物在Biotage Initiator微波反应器中在120℃下搅拌30分钟。该混合物用二氯甲烷（300毫升）稀释，用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物340D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物340C（240毫克）和3-(环丙基氨基)丙烷腈（62毫克）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中加入乙酸（2毫升）和MP-氰基硼氢化物（300毫克，2.15毫摩尔/克）。将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物，在真空下浓缩，将残留物溶解在二甲亚砜/甲醇（1:1,10毫升）中并加载在Gilson,C18(100A)250x121.2mm(10微米)上，经40分钟30%乙腈至65%乙腈洗脱。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.66(s,1H),8.55(dd,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H)，7.49(m，3H)，7.34(d，2H),7.11(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(d,1H),6.19(d,1H),4.01(m,1H)，3.56(m,1H),3.06(m,4H),2.88(t,2H),2.65(m,6H),2.19(m,6H)，2.00(m,7H)，1.51(m,6H),0.92(s,6H)，0.42(m,4H).
化合物341
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物341A
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
向4-氧代环己烷甲酸乙酯（31.8克）在甲苯（100毫升）中的溶液中加入乙二醇（36.5毫升）和一水合对甲苯磺酸（0.426克）。该两相混合物在环境温度下快速搅拌72小时。该反应用水（900毫升）稀释并用乙醚（900毫升）萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在过滤后，通过在高真空下浓缩获得标题化合物。
化合物341B
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇
向氢化锂铝（8.19克）在四氢呋喃（400毫升）中的悬浮液中逐滴加入化合物341A（37.8克）在四氢呋喃（75毫升）中的溶液。该混合物随后在回流下加热2小时。该反应混合物在冰浴中冷却并用水（8毫升）非常缓慢地猝灭。然后相继加入4N氢氧化钠（8毫升）、乙醚（200毫升）、水（24毫升）、乙醚（500毫升）和无水硫酸钠（250克）。将所得混合物快速搅拌2小时并过滤。通过滤液浓缩分离标题化合物。
化合物341C
8-(苄氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向氢化钠（60%油分散体，8.86克）在四氢呋喃（170毫升）中的悬浮液中加入化合物341B（30.52克）在四氢呋喃（100毫升）中的溶液。将这种混合物搅拌30分钟并加入苄基溴（24毫升）。在搅拌72小时后，该反应用饱和氯化铵溶液（400毫升）猝灭并用乙醚（500毫升）稀释。分离层，水层用乙醚（2X150毫升）萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用0、10、15、75%乙酸乙酯/己烷不连续梯度洗脱提纯以提供标题化合物。
化合物341D
4-(苄氧基甲基)环己酮
向化合物341C（43.02克）在二氧杂环己烷（500毫升）中的溶液中加入水（125毫升）和2M盐酸（90毫升）。该混合物在85℃下加热18小时。在冷却后，该反应混合物用盐水（1500毫升）、饱和碳酸氢钠溶液（300毫升）和乙醚（1000毫升）稀释。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上用5-50%乙酸乙酯/己烷不连续梯度洗脱提纯以提供标题化合物。
化合物341E
反式-4-(苄氧基甲基)-1-甲基环己醇
相当小心地向在甲苯（1100毫升）中的2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚（83.4克）中加入2.0M（在己烷中）三甲基铝（95毫升）以控制甲烷析出和少量放热。该反应混合物在环境温度下在N2下搅拌75分钟，然后冷却至–77℃。逐滴添加化合物341D（14克）在甲苯（15毫升）中的溶液，使温度保持低于–74℃。然后逐滴加入甲基锂（1.6M在二乙醚中，120毫升），使温度保持低于–65℃。将所得混合物在–77℃下在N2下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入1N HCl水溶液（1600毫升）中，用甲苯冲洗烧瓶。有机层用盐水洗涤，合并的水层用二乙醚萃取。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。该浓缩物在650克球形硅胶上使用2.5升80/20己烷/乙酸乙酯，然后3.0升75/25己烷/乙酸乙酯，最后4.0升70/30己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂色谱层析以提供标题化合物。
化合物341F
反式-4-(羟甲基)-1-甲基环己醇
在500毫升SS压力瓶中将化合物341E（12.6克）和乙醇（120毫升）添加到湿20%Pd(OH)2/C（1.260克）中。该反应混合物在环境温度下在30psi氢气下搅拌。氢吸收在5分钟停止。该混合物经尼龙膜过滤，用乙醇冲洗。浓缩滤液，然后与甲苯（100毫升）共沸以除去任何残留乙醇。该浓缩物在高真空下干燥40分钟以提供标题化合物。
化合物341G
5-氯-6-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用化合物341F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物341H
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物328E替代化合物3J和用化合物341G替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.09(s,1H),9.18(d,1H),8.74(d,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H)，7.67(m，2H)，7.42(m,2H),7.09(m，2H),6.74(dd,1H)，6.52(dd,1H),6.49(d,1H),4.29(d,2H)，3.05(m,4H),2.80(s，2H)，2.37(t，2H)，2.15(m,4H),2.11(s,2H),1.89(m,6H),1.75(m,2H),1.45(t.2H)，1.31(s,3H),1.32(m,2H),0.37(m,4H).
化合物342
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物342A
5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向50毫升压力瓶中装入咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯（0.26克）、乙酸（10毫升）和湿5%碳载钯（0.052克）。在30psi和50℃下将反应混合物搅拌16小时。滤出固体并浓缩滤液。将该残留物置于乙酸乙酯中。其随后用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上使用10–100%乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物342B
(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇
通过在化合物339B的程序中用化合物342A替代化合物339A，制备标题化合物。
化合物342C
5-氯-6-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36B的程序中用化合物342B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代化合物36A，制备标题化合物。
化合物342D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物342C替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.54(s，1H),8.36(s，1H)，8.06(s,1H),7.93(s，1H)，7.58(d，1H),7.41-7.44(m,2H),7.2-7.36(m，4H),7.05(d,2H),6.63(dd,1H),6.32(dd,1H),6.24(d,1H),4.42-4.51(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.29(dd,1H),3.91(dd,1H),3.03(s,4H),2.90-2.95(m,2H),2.77(s,2H),2.51-2.52(m,1H),2.07-2.23(m,7H),1.96(s,2H),1.76-1.82(m,1H),1.65-1.69(m,2H),1.54-1.56(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H).
化合物343
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物343A
5-氯-6-(((1S,2S,4R)-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在化合物339C的程序中作为另一异构体分离标题化合物。
化合物343B
5-氯-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物339C的程序中用化合物343A替代化合物339B，制备标题化合物。
化合物343C
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物343B替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.67(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.49-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),4.27(s,1H),4.11-4.19(m,2H),3.11(s,4H),2.87(s,2H),1.96-2.23(m,10H),1.88(d,1H)，1.50(dd,1H),1.33-1.44(m,2H),1.13-1.19(m,4H),0.88-0.93(m,8H).
化合物344
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物344A
4-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
化合物347A（732毫克）和4-氟-3-硝基苯磺酰胺（1.2克）在四氢呋喃（40毫升）中用60%氢化钠（1.6克）处理3天。用水猝灭该反应。所得混合物用稀HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用30-50%CH3CN/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱的反相色谱法提纯残留物，以提供单对映异构体形式的标题化合物。
化合物344B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物344A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s,1H),8.34（d,1H),8.04(m,2H),7.52(m,3H)，7.40(d,1H),7.35(d，2H),7.04(d，2H),6.68(dd,1H),6.40(m，1H)，6.20(d,1H),4.02(d,2H),3.96(s,1H),3.10(brs,4H),2.85(m,2H),2.29(m,3H),2.15(t,2H),1.96(brs,2H),1.68(m,1H),1.55(m,4H),1.42(m,4H),1.27(m,2H),1.10(s,3H)，0.92(s,6H).
化合物345
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物328E替代化合物3J和用化合物277O替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.13(d,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.68(t,1H),7.66(d,1H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),4.64(d,4H),4.53(d,2H),3.39(m,1H),3.06(m,4H),2.81(s,2H),2.51(m,2H),2.37(m,2H),2.12(m,10H),1.90(m,2H),1.45(t,2H),0.38(s,4H).
化合物346
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物340D的程序中用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐替代3-(环丙基氨基)丙腈，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.68(s,1H),11.38(m,1H),8.55(m,1H),8.36(d,1H),8.03(d,1H)，7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.13(d,1H),7.04(d,2H),6.83(m,1H),6.68(m，1H),6.38(d,1H)，6.19(s,1H),4.02(s,1H)，3.83(m，1H),3.06(m,4H),2.96(m,2H),2.73(m,4H),2.26(m,8H),1.97(m,4H),1.68(m,4H),1.37(m,2H),0.92(s,6H).
化合物347
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物347A
4-(羟甲基)-1-甲基环己醇
在0℃下用3M甲基氯化镁/四氢呋喃（6.24毫升）处理四氢呋喃（15毫升）中的4-(羟甲基)环己酮（800毫克）。经2小时将该反应温热至室温并用甲醇和水猝灭。将所得混合物浓缩并将残留物悬浮在乙酸乙酯中。滤出沉淀物并浓缩滤液。通过用0–100%乙酸乙酯/己烷洗脱的色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物347B
5-氯-6-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在室温下用氢化钠（1.8克，60%）处理在N,N-二甲基甲酰胺（8毫升）中的化合物347A（970毫克）和化合物40A（1.6克）2天。用水猝灭该反应。所得混合物用稀HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用30–45%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱的反相色谱法提纯残留物以分离标题化合物。
化合物347C
5-氯-6-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
制备标题化合物并如化合物347B的程序中所述分离。
化合物347D
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物347B代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.67(s,1H)，8.51(d，1H),8.18(d，1H),8.03(d,1H），7.48-7.56（m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.17-4.34(m,3H),3.11(s,4H),2.89(s,2H),2.24-2.42(m,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.66-1.82(m,3H),1.55(d,2H),1.31-1.44(m,4H),1.12-1.27(m,2H),1.10(s,3H),0.93(s,6H).
化合物348
N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物347C代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.67(s,1H),8.51(d，1H),8.18(d，1H),8.03(d,1H)，7.47-7.58(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.21(d,2H),3.95(s,1H),3.11(s,4H),2.89(s,2H),2.33(d,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.63-1.77(m,1H),1.48-1.60(m,4H)，1.35-1.48(m，4H),1.20-1.33(m，2H),1.09(s，3H)，0.93(s,6H).
化合物349
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物340D的程序中用2,2-二氟环丙胺盐酸盐替代3-(环丙基氨基)丙腈，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.60(s,1H)，8.47(m,2H),8.12(m，1H),7.98(m，1H),7.72(m,2H)，7.47(m,3H),7.34(m,3H)，7.05(m,3H),6.65(dd,1H)，6.35(m,1H)，6.22(d，1H)，3.54(m，2H)，3.08(m，4H)，2.74(m，4H)，2.25(m，4H)，2.01(m，4H)，1.38(m，4H)，0.92(s，6H).
化合物350
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物350A
螺[苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷]-4'-甲酸乙酯
向4-氧代环己烷甲酸乙酯（22.75克）和邻苯二酚（14.75克）在甲苯（200毫升）中的溶液中加入催化量的一水合对甲苯磺酸并在回流和Dean-Stark分水器下搅拌该混合物过夜。该混合物用二乙醚（600毫升）稀释并用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物并在真空下蒸发溶剂以提供标题化合物。
化合物350B
4'-氟螺[苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷]-4'-甲酸乙酯
在0℃下将化合物350A（5.25克）在四氢呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到二异丙基氨基化锂溶液（12毫升，2.0M在四氢呋喃/庚烷/乙基苯中）中。该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后通过套管(cannula)转移到N-氟苯磺酰亚胺（7.89克）在干燥四氢呋喃（20毫升）中的预冷(0℃)搅拌溶液中。该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在20℃下搅拌18小时。将反应混合物倒在NH4Cl水溶液上并用二乙醚（3×200毫升）萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生粗产物。
化合物350C
(4'-氟螺[苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷]-4'-基)甲醇
向化合物350B（23克）在四氢呋喃（150毫升）中的溶液中加入氢化锂铝（3.11克）。将该混合物搅拌过夜。将2N NaOH水溶液逐滴添加到该反应混合物中。该混合物随后用乙酸乙酯（600毫升）稀释，用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生粗产物，将其加载在600g analogics柱上并用10%至20%乙酸乙酯/己烷洗脱以提供标题化合物。
化合物350D
5-氯-6-((4'-氟螺[苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷]-4'-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向化合物350C（89毫克）在N,N-二甲基甲酰胺（3毫升）中的溶液中加入NaH（65%在矿物油中，36毫克）。将该混合物搅拌30分钟，然后加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺（85毫克）。将该混合物搅拌过夜。将该混合物倒在NH4Cl水溶液上并用乙酸乙酯（100毫升）萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤和溶剂蒸发后，将残留物加载在硅胶柱上并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱以提供标题化合物。
化合物350E
5-氯-6-((1-氟-4-氧代环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向化合物350D（1.6克）和对甲苯磺酸吡啶鎓（1.2克）在丙酮（10毫升）中的溶液中加入水（2毫升）并将该混合物在微波辐射下在100℃下搅拌10分钟。该混合物用二氯甲烷（300毫升）稀释，用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物350F
5-氯-6-((顺式-1-氟-4-羟基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向化合物350E（336毫克）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中加入NaBH4（75毫克）。将该混合物搅拌45分钟。该混合物用乙酸乙酯（300毫升）稀释并用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物并蒸发溶剂以提供粗产物。
化合物350G
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物350F替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.63(s，1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),8.01(d,1H),7.50(m，3H),7.35（d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.62(d,1H),4.47(s,1H),4.40(s,1H),3.46(m,1H),3.06(m,4H),2.88(m,1H),2.25(m，6H),1.99(m，4H),1.58(m,8H),0.93(s，6H).
化合物351
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物351A
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙酯
在500毫升圆底烧瓶中装入二异丙基胺（16毫升）和四氢呋喃（311毫升）。该溶液在N2下冷却至–78℃并加入n-BuLi（2.5M在己烷中，44.8毫升）。该反应在–78℃下搅拌30分钟并以四氢呋喃溶液（大约10毫升）形式加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（20克）。该溶液在–78℃下搅拌1小时并加入纯氯甲酸乙酯（9毫升）。在–78℃下搅拌10分钟后，使该反应经2小时温热至室温。该反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用二乙醚稀释。分离层，水层用二乙醚萃取，将合并的有机物干燥（Na2SO4），过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过正相快速柱色谱法（Analogix,0-65%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物351B
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇
向1升圆底烧瓶中加入化合物351A（26.6克）和四氢呋喃（310毫升）以产生无色溶液。将该溶液冷却至0℃并经注射器加入氢化锂铝（2M在四氢呋喃中，62毫升）。使该反应温热至室温并搅拌过夜。将该混合物冷却回0℃并用4.7毫升水、4.7毫升10%NaOH水溶液和14毫升水缓慢猝灭。搅拌该混合物直至形成盐，然后经Supelco90mm硅胶布氏漏斗过滤。通过旋转蒸发浓缩滤液并通过正相快速柱色谱法（Analogix,0-80%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物351C
2,8,11-三氧杂-二螺[3.2.4]三癸烷
向1升圆底烧瓶中加入在四氢呋喃（321毫升）中的化合物351B（13克）。在N2下将该溶液冷却至–78℃并经注射器逐滴加入n-BuLi（25.7毫升）。在添加完成后，将该混合物搅拌30分钟并经加料漏斗加入4-甲苯磺酰氯（12.25克）的四氢呋喃溶液。将该反应搅拌过夜，并逐渐温热至室温。将反应混合物冷却至–78℃并加入n-BuLi（25.7毫升）。将该混合物温热至室温并搅拌3小时。该反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用二乙醚稀释。分离层，水层用二乙醚萃取，将合并的有机物干燥（Na2SO4），过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过正相快速柱色谱法（Analogix,0–20%丙酮/己烷）提纯残留物。
化合物351D
2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮
向500毫升圆底烧瓶中加入在80%乙酸水溶液（200毫升）中的化合物351C（11克）。将该反应加热至65℃并搅拌大约4小时。通过旋转蒸发除去大部分乙酸和水并通过正相快速柱色谱法（Analogix,0-65%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物351E
7-亚甲基-2-氧杂螺[3.5]壬烷
向250毫升圆底烧瓶中加入在四氢呋喃（35.7毫升）中的甲基三苯基碘化鏻（4.33克）以产生悬浮液。将该悬浮液冷却至-15℃。逐滴加入n-BuLi（2.5M在己烷中，4.28毫升），将该混合物在-15℃下搅拌40分钟并以四氢呋喃（大约5毫升）溶液形式加入化合物351D（1克）。该混合物在-15℃下搅拌大约15分钟并温热至室温。在1.5小时后，反应完成并用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用二乙醚稀释。分离层，水层用二乙醚萃取(2×)。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过正相色谱法（Analogix,80gGrace硅胶柱，0-50%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物351F
2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基甲醇
向25毫升圆底烧瓶中加入化合物351E（568毫克）和化合物351F四氢呋喃（4.11毫升）以产生无色溶液。加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷（0.5M在四氢呋喃中，24.7毫升）并使该反应在室温下搅拌2小时。加入乙醇（11毫升），接着加入NaOH水溶液（5M，4.11毫升），然后加入过氧化氢（2.1毫升）。该反应在50℃下加热2小时。该混合物通过旋转蒸发浓缩，并用水和乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取（3×），将合并的有机物干燥（Na2SO4），过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过正相快速柱色谱法（Analogix,80g Grace,0–70%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物351G
4-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在化合物24A的程序中用化合物351F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇以制备化合物351G。
化合物351H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物351G替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.67(s，1H)8.34(s,1H)8.03(d，2H)7.45-7.57(m,3H)7.30-7.40(m,3H)7.04(d,2H)6.67(dd,1H)6.39(dd,1H)6.17-6.23(m,1H)4.29(s,2H)4.20(s,2H)4.00(d,2H)3.08(s,4H)2.73-2.90(m,2H)2.72(s,1H)2.01-2.32(m,6H)1.96(s,2H)1.64-1.78(m,4H)1.33-1.50(m,6H)0.96-1.15(m,2H)0.92(s,6H).
化合物352
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物352A
4-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物341F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物352B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物352A替代化合物1F和用化合物3J替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜d6)δ11.66(s,1H)，8.31(brs,1H)，8.01(m，2H)，7.49(m,3H),7.33(m,3H),7.03(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.19(d,1H),4.27(s,1H),4.05(d,2H),3.40(m,2H),3.17(s,1H),3.07(m,3H),2.79(m,1H),2.24(m,3H),2.14(m,2H),1.94(m,2H),1.71(m,3H),1.52(m，2H),1.38(m，4H),1.22(m，2H),1.09(s,3H)，0.91(s，6H).
化合物353
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-双(氟甲基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物353A
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸盐)
向500毫升圆底烧瓶中加入化合物351B（10克）和二氯甲烷（165毫升）以产生无色溶液。加入三乙胺（24.1毫升）和甲苯-2-磺酰氯（19.8克），接着加入4-二甲基氨基吡啶（0.604克）。将该反应回流过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，接着用水和额外的二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取（2×），将合并的有机物干燥（MgSO4），过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过正相快速柱色谱法（Analogix,0-55%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物353B
8,8-双(氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向500毫升圆底烧瓶中加入化合物353A（20克）。加入四正丁基氟化铵（1M在四氢呋喃中，200毫升）并将所得溶液回流6天。冷却该反应，用二乙醚稀释并用水洗涤(3×)。将有机物干燥（Na2SO4），过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过正相快速柱色谱法（Analogix,0-30%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物353C
4,4-双(氟甲基)环己酮
向250毫升圆底烧瓶中加入化合物353B（1.1克）和80%乙酸水溶液（50毫升）。该反应在65℃下加热3小时，冷却并通过旋转蒸发浓缩以除去大部分乙酸和水。通过正相快速柱色谱法（Analogix,0-50%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物353D
2-氯-5,5-双(氟甲基)环己-1-烯甲醛
向100毫升梨形烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺（498微升）和二氯甲烷（8.9毫升）以产生无色溶液。将该溶液冷却至0℃并逐滴加入POCl3（550微升），然后将该混合物温热至室温，持续30分钟。同时，向100毫升梨形烧瓶中加入在二氯甲烷（8941微升）中的化合物353C（870毫克，5.36毫摩尔）以产生无色溶液。然后将Vilsmeier试剂置于注射器中并在室温下逐滴添加到4,4-双(氟甲基)环己酮（870毫克）溶液中。将所得溶液搅拌过夜。将该反应倒入饱和NaHCO3水溶液和冰中，温热至室温并用二氯甲烷（3×30毫升）萃取。合并有机物，经MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过正相快速柱色谱法（Analogix(0–60%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物353E
2-(4-氯苯基)-5,5-双(氟甲基)环己-1-烯甲醛
向20毫升管瓶中加入化合物353D（460毫克）、4-氯苯基硼酸（414毫克）、碳酸钾（762毫克）、四丁基溴化铵（711毫克）、乙酸钯(II)（14.85毫克）和水（2450微升）以产生悬浮液，该悬浮液用N2脱气2分钟。该反应在45℃下搅拌过夜，冷却并倒在Supelco硅胶布氏漏斗上，用乙酸乙酯洗涤数次。通过旋转蒸发浓缩滤液并通过正相快速柱色谱法（Analogix,0–60%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物353F
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-双(氟甲基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向20毫升管瓶中加入化合物353E（240毫克）、化合物15F（297毫克）和二氯甲烷（4.2毫升）。加入三乙酰氧基硼氢化钠（268毫克）并将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应直接加载到硅胶上并通过正相快速柱色谱法（Analogix,0-80%己烷/乙酸乙酯）提纯。
化合物353G
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-双(氟甲基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物15H的程序中用化合物353F替代化合物15G，制备标题化合物。
化合物353H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-双(氟甲基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中将化合物3J换成化合物353G和将化合物11B换成化合物1F，制备化合物353H。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.69(s,1H)11.44(s,1H)8.48-8.70(m，1H)8.05(d,2H)7.81(dd，1H)7.46-7.59(m，3H)7.35(d，2H)7.12(d，2H)6.68(dd,1H)6.40(dd,1H)6.16(d,1H)4.39-4.49(m,2H)4.23-4.35(m,2H)3.85(dd,J＝11.87,2.71Hz,2H)3.20-3.30(m，4H)2.98-3.10(m，4H)2.66-2.77(m,2H)2.11-2.30(m,6H)2.02-2.12(m,3H)1.99(s,1H)1.82-1.97(m，1H)1.54-1.67(m,4H)1.20-1.34(m,2H).
化合物354
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物354A
2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
通过用2-(羟甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯替代四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇化合物24A，制备标题化合物。
化合物354B
4-(吗啉-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物134A的程序中用化合物354A替代化合物113A，制备标题化合物。
化合物354C
4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物173B的程序中用化合物354B替代化合物173A，制备标题化合物。
化合物354D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物354C替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.98(s,1H),9.06(d，1H),8.50(dd，1H),8.41(d，1H)，8.09(d,1H),7.66(t,1H)，7.62(d,1H)，7.44(d，2H)，7.26(d,1H)，7.07(d,2H)，6,75(dd，1H),6.54(d,1H),6.48(m，1H),4.31(dd，1H)，4.22(dd,1H),3.92(m,1H),3.83(d,1H),3.56(dt,1H),3.07(m，5H),2.77(s,2H)，2.68(d,1H),2.35(m，2H)，2.26(m,2H)，2.14(m,4H),1.97(s，2H),1.59(m,1H),1.39(t,2H)，0.94(s,60),0.40(m，4H).
化合物355
N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物355A
5-氯-6-((反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向化合物350E（1.2克）在四氢呋喃（30毫升）中的冷却(0℃)溶液中逐滴加入甲基溴化镁溶液（5毫升，3.0M在乙醚中）。在添加后，使反应混合物固化。将更多四氢呋喃（10毫升）添加到该混合物中并继续搅拌1小时。将该混合物倒在NH4Cl水溶液上并用乙酸乙酯（3×150毫升）萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤该混合物并浓缩。将残留物溶解在二甲亚砜/甲醇（20毫升，1:1）中并加载在Gilson,C18(100A)250x121.2mm(10微米)上，经40分钟30%乙腈至65%乙腈以分离两种异构体和分离出标题化合物。
化合物355B
N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物355A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6）δ11.63(s，1H)，8.47(s，1H），8.17（s，1H），7.54(d,1H)，7.48(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d，2H),6.67(dd，1H),6.37(d,1H),6.62(d,1H),4.49(s,1H),4.42(s,1H),4.15(s,1H),3.06(m,4H),2.84(m,1H),2.25(m,6H)，1.96(s,3H),1.83(m.4H),1.55(m,6H),1.14(s,3H),0.93(s,6H).
化合物356
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物356A
5-氯-6-((顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如对化合物355A所述制备标题化合物。
化合物356B
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物356A替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.65(s，1H),8.52(s,1H),8.20(s，1H),8.03(d,1H),7.51(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.55(s,1H),4.48(s,1H),4.34(s,1H),3.08(m，4H),2.89(d,2H),2.27(m,5H),1.93(m,4H),1.66(m，4H)，1.43(m,4H),1.11(s,3H)，0.93(s,6H).
化合物357
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物357A
4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯（1.000克）中加入HCl（4.0M在二氧杂环己烷中，4.54毫升）。在1小时后，浓缩该反应所得物并在高真空下干燥。将所得固体溶解在二氯甲烷（5毫升）中，用三乙酰氧基硼氢化钠（1.155克）和氧杂环丁烷-3-酮（0.262克）处理并搅拌过夜。该反应用饱和NaHCO3溶液（20毫升）猝灭并萃取到二氯甲烷（2×25毫升）中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷经40分钟（流速=30ml/min）梯度洗脱的硅胶色谱法（Reveleris80g）产生标题化合物。
化合物357B
(4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃下向化合物357A（0.59克）在四氢呋喃（5毫升）中的溶液中加入氢化锂铝（1.80毫升）。该反应所得物从冰浴中移出并使其温热至室温。通过逐滴添加0.6毫升水，接着添加0.2毫升2N NaOH水溶液，猝灭该反应。该反应经C盐过滤并用乙酸乙酯（50毫升）冲洗。将该混合物和残留物加载到硅胶（Reveleris40g）上并使用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷经30分钟（流速=40ml/min）梯度洗脱以提供标题化合物。
化合物357C
3-氰基-4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
通过在化合物284A的程序中用化合物357B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备标题化合物。
化合物357D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物357C替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.67(s,1H),11,49-11.14(m,1H),8.17(d,1H),8.03(d,2H),7.51(dd,3H),7.43-7.26(m，3H),7.12-6.96(m,2H),6.67(dd，1H),6.40(dd,1H），6.20(d，1H），4.55(t，2H)，4.45(t，2H)，4.34（d，2H)，3.49(s，1H)，3.09(s，8H)，2.39-1.66(m，14H),1.39(s.2H)，0.92(s，6H).
化合物358
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物358A
(4-乙基-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸苄酯
在–78℃下向(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸苄酯（1克）在四氢呋喃（20毫升）中的剧烈搅拌溶液中缓慢加入在乙醚中的1M乙基溴化镁（11.48毫升，11.48毫摩尔）。在添加完成后，该混合物在–78℃下搅拌2小时并温热至0℃，在冰浴中搅拌30分钟。该反应用冷NH4Cl水溶液猝灭。滤出沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液。将残留物溶解在二氯甲烷中并加载到Analogix提纯系统上，用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
化合物358B
4-(氨基甲基)-1-乙基环己醇
化合物358A（500毫克）和10%Pd/C（100毫克）在四氢呋喃（15毫升）中的混合物在H2下搅拌3小时。过滤除去不可溶材料并浓缩滤液以提供标题化合物。
化合物358C
4-((反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
化合物358B（270毫克）和4-氟-3-硝基苯磺酰胺（417毫克）在四氢呋喃中用三乙胺（0.8毫升）处理过夜。用水猝灭该反应。所得混合物用稀HCl水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过用40-55%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱的反相色谱法提纯残留物以分离标题化合物。
化合物358D
4-((顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如对化合物358C所述制备并分离标题化合物。
化合物358E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物358C代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.69(s,1H),11.35(s，1H),8.56(d，2H),8.05(d,1H)，7.80(dd，1H),7.45-7.57(m，3H),7.34(d,2H)，7.00-7.10(m，3H)，6.68(ds,1H),6.39(dd,1H),6.19(d，1H),3.98(s,1H)，3.24-3.31(m,4H)，3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.54-1.73(m,5H),1.35-1.47(m,4H)，1.20-1.32(m,2H),1.03-1.18(m,2H),0.92(s,6H),0.81(t，3H).
化合物359
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物358D代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400NHz,二甲亚砜-d6)δ11.69(s，1H),11.34(s,1H)，8.60(t，1H),8.56(d,1H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.54(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.34(d,2H),7.01-7.10(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.77(s,1H),3.26(t,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.10-2.26(m,6H),1.95(s,2H),1.46-1.61(m,5H),1.28-1.46(m,6H),1.12-1.24(m，2H)，0.92(s,6H),0.82(t,3H).
化合物360
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物360A
8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
向500毫升圆底烧瓶中加入二异丙基胺（7.98毫升）/四氢呋喃（233毫升）以产生无色溶液。在N2下将该混合物冷却至–78℃并加入n-BuLi（2.5M在己烷中，22.40毫升）。将该反应搅拌30分钟并加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（10克）。使该反应搅拌1.5小时，之后加入CH3I（4.38毫升）。在搅拌下使该反应温热至室温过夜。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥（Na2SO4），过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过正相快速柱色谱法（Analogix,0-50%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物360B
(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
在500毫升圆底烧瓶中加入氢化锂铝（1.772克）/四氢呋喃（234毫升）以产生悬浮液。将这种悬浮液冷却至0℃并经加料漏斗加入8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（10.66克）。将该反应在室温下搅拌过夜，然后冷却回至0℃。用1.8毫升水、1.8毫升NaOH水溶液（5N）和5.6毫升水缓慢猝灭过量氢化锂铝。搅拌该悬浮液直至该盐变白，随后经硅胶塞过滤。通过旋转蒸发浓缩滤液并通过正相快速柱色谱法（Analogix,0–75%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物360C
8-(甲氧基甲基)-8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向250毫升圆底烧瓶中加入NaH（0.902克）和四氢呋喃（37.6毫升）以产生悬浮液。在室温下以四氢呋喃溶液形式加入化合物360B。将该悬浮液搅拌30分钟，然后加入CH3I（0.611毫升）。该反应在N2下搅拌过夜，用盐水小心猝灭并用水和乙醚稀释。水层用乙醚萃取（2×），将合并的有机物干燥（Na2SO4），过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过快速柱色谱法（Analogix,0–60%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物360D
4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己酮
通过在化合物353C的程序中用化合物360C替代化合物353B，制备标题化合物。
化合物360E
2-氯-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯甲醛
通过在化合物353D的程序中用化合物360D替代化合物353C，制备标题化合物。
化合物360F
2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯甲醛
通过在化合物353E的程序中用化合物360E替代化合物353D，制备标题化合物。
化合物360G
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物353F的程序中用化合物360F替代化合物353E，制备标题化合物。
化合物360H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物15H的程序中用化合物360G替代化合物15G，制备标题化合物。
化合物360I
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中将化合物3J换成化合物360H和将化合物11B换成化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.68(s,1H)11.43(s,1H)8.45-8.72(m,2H)8.04(d,1H)7.80(dd,1H)7.44-7.61(m,3H)7.34(d，2H)6.99-7.20(m，3H)6.68(dd,1H）6.39(dd，1H)6.18(d，1H)3.85(dd,2H)3.25-3.30(m,4H)3.24(s,3H)3.02-3.17(m，6H)2.72(dd,2H)2.18(s,5H)2.03-2.13(m2H)1.81-1.93(m,2H)1.57-1.67(m,2H)1.47-1.56(m，1H)1.17-1.41(m,3H)0.91(s,3H).
化合物361
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺化合物361A
(S)-3-硝基-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰胺
通过在化合物1A的程序中用化合物259E替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和用3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛，制备标题化合物。
化合物361B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通过在化合物130D的程序中用化合物361A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t，1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m，2H),7.44(d,2H)，7.07(d，2H),6.96(d,1H)，6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.64(m,4H),3.93(m，1H),3.89(d,1H),3.68(dt，1H),3.53-3.35(m,3H)，3.07(m，4H),2.77(s，2H)，2.72(d，1H),2.44(d,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H)，1.97(s,2H),1.85(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H).
化合物362
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物362A
3-氯-4-(((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)苯磺酰胺
向化合物34lF（300毫克）在N,N-二甲基甲酰胺（10毫升）中的溶液中逐份加入氢化钠（416毫克）。将所得悬浮液搅拌15分钟。加入3-氯-4-氟苯磺酰胺（425毫克）并继续搅拌72小时。用水猝灭该反应并将pH调节至大约7。该混合物用盐水（75毫升）稀释并用二氯甲烷萃取。通过浓缩从干燥二氯甲烷层中分离粗产物并在用10、25、50%乙酸乙酯/二氯甲烷不连续梯度洗脱的硅胶上提纯以提供标题化合物。
化合物362B
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物362A替代化合物130C，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.07(m，1H),8.58(d,1H),8.45(d,1H),8.31(dd,1H),8.11(d,1H),7.69-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d，2H),6.97(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(m,2H),5.34(brs,2H),3.82(d，2H)，3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.25(m,2H),2.13(m,4H),1.97-1.85(m,7H),1.82-1.73(m,2H),1.44-1.32(m,7H),0.94(m,6H).
化合物363
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物363A
4-((4'-氟螺[苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷]-4'-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物350C（495毫克）在N,N-二甲基甲酰胺（6毫升）中的溶液中加入NaH（65%在矿物油中，320毫克）。将该混合物搅拌30分钟，然后加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺（457毫克）。将该混合物搅拌过夜。将该混合物倒在NH4Cl水溶液上并用乙酸乙酯（300毫升）萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤和溶剂蒸发后，将残留物加载在硅胶柱上并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱以提供标题化合物。
化合物363B
4-((1-氟-4-氧代环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物363A（860毫克）在乙醇（30毫升）中的溶液中加入浓HCl（10毫升）并将该混合物在100℃下搅拌3小时。该混合物用固体Na2CO3中和，用二氯甲烷（300毫升）萃取，用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物363C
4-((4-((2-氰基乙基)(环丙基)氨基)-1-氟环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向化合物363B（200毫克）在二氯甲烷（6毫升）中的溶液中加入3-(环丙基氨基)丙腈（64毫克），接着加入三乙酰氧基硼氢化钠（184毫克）。将该混合物搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷（400毫升）稀释并用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后，过滤该混合物，溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物363D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物363C替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.66(s,1H),8.35(s，1H)，8.02(d,2H),7.51(m,3H),7.40(m,1H)，7.35(d,2H),7.04(d,2H)，6.67(dd,1H)，6.39(d,1H),6.20(s，1H),4.27(d,2H),3.13(m,4H),2.88(m，3H)，2.67(m,4H)，2.09(m,10H),1.49(m，3H),0.93(s,6H),0.45(m,4H).
化合物364
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物364A
6-氨基-5-硝基吡啶-3-磺酸
在浓H2SO4（80毫升）中的6-氨基吡啶-3-磺酸（20克）在50℃下加热直至其完全溶解。经20分钟向这种溶液中缓慢加入发烟HNO3，以使内部温度不超过55℃。在该添加完成后，该反应混合物在50℃下加热1小时。在将其冷却至室温后，将其倒入150克冰中。将该混合物再搅拌1小时。将该烧瓶冷却至0℃并在0℃下保持另外2小时。通过过滤收集固体并用冷1:1水/乙醇（20毫升）、接着用二乙醚（10毫升）洗涤。该固体在真空炉中干燥过夜以提供标题化合物。
化合物364B
6-羟基-5-硝基吡啶-3-磺酸
在0℃下用水（8毫升）中的亚硝酸钠（1.19克）逐滴处理在HCl水溶液（37%,12毫升）和水（50毫升）中的化合物364A（4.0克）。在该添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。该混合物在回流下加热2小时。蒸馏出水以产生干残留物。在将残留物冷却至室温后，加入1:1乙醇/水的溶液（20毫升）。将所得悬浮液冷却至0℃并在0℃下保持1小时。过滤收集固体以提供标题化合物。
化合物364C
6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰氯
化合物364B（2.6克）、PCl5（5.91克）和POCl3（10毫升）的混合物在120℃下加热4小时。初始悬浮液变成透明溶液。蒸馏出过量POCl3。在将其冷却至室温后，将残留物倒入50克碎冰中。将固体萃取到乙酸乙酯中。用另外的乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩产生粗产物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
化合物364D
6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰胺
将化合物364C（10毫升）/四氢呋喃冷却至–10℃。向这种溶液中逐滴加入浓氢氧化铵（0.82毫升）。在–10℃下搅拌该溶液10分钟。在室温下在压力下除去溶剂。该残留物在水和乙酸乙酯之间分相。用另外的乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上使用5-50%乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱法提纯残留物以提供标题化合物。
化合物364E
5-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物138D的程序中用化合物364D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，制备标题化合物。
化合物364F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物364E替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.63(s,1H),8.93(s，1H),8.73(d,1H),8.69(d，1H)，8.00(d,1H)，7.54(d,1H),7.47-7.48(m，2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H)，6.68(dd,1H)，6.35（dd，1H)，6.22(d,1H),3.83(dd，2H),3.51(t,2H),3.21-3.27(m，2H),3.10(s,4H)，2.83(s,2H),1.90-2.27(m，12H),1.58(dd,3H)，1.39(t,2H)，1.18-1.28(m，2H)，0.88-0.93（m，8H）.
化合物365
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物365A
7-(叠氮基甲基)-2-氧杂螺[3.5]壬烷
向250毫升圆底烧瓶中加入在四氢呋喃（75.0毫升）中的化合物351F（350毫克）以产生无色溶液。将该溶液冷却至0℃，加入三苯基膦（2.94克）、偶氮二甲酸二异丙酯（2.18毫升）和叠氮磷酸二苯酯（2.32毫升）并将该反应所得物在室温下搅拌30分钟。将该混合物浓缩并通过正相快速柱色谱法（Analogix,0–20%己烷/乙酸乙酯）提纯残留物。
化合物365B
2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基甲胺
向50毫升圆底烧瓶中加入10%碳载钯（58.7毫克）。该烧瓶用N2吹扫并以甲醇溶液（10.5毫升）形式加入化合物365A（400毫克）。该烧瓶随后用H2（经由气球）吹扫数次并加热至45℃，持续2小时。将该反应所得物冷却至室温，经C盐过滤并通过旋转蒸发浓缩滤液。
残留物不经进一步提纯即用于下一步骤。
化合物365C
4-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过在化合物1F的程序中用化合物365B替代1-(四氢吡喃-4-基)甲基胺，制备标题化合物。
化合物365D
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物365C替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.67(s,1H)11.25-11.49(m,1H)8.48-8.66(m，2H)8.03(d,1H)7.79(dd,1H)7.41-7.61(m，3H)7.27-7.40(m,2H)7.05(t,3H)6,67(dd,1H)6.39(dd,1H)6.18(d,1H)4.29(s,2H)4.19(s,2H)3.17-3.27(m,2H)2.99-3.14(m,4H)2.69-2.79(m,2H)2.09-2.28(m，6H)2.04(d,2H)1.95(s,2H)1.66(d,2H)1.49-1.61(m,1H)1.29-1.45(m,4H)0.93-1.05(m,2H)0.92（s，6H）.
化合物366
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物366A
(4-氰基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
向(4-氰基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯（500毫克）在四氢呋喃（10毫升）中的冷却(–78℃)溶液中加入二异丙基氨基化锂（2.0毫升，2M在庚烷中）。该混合物在–78℃下搅拌30分钟，然后加入CH3I（1毫升）。然后搅拌该混合物并使温度温热至室温。该反应用NH4Cl水溶液猝灭，该混合物用乙酸乙酯（300毫升）萃取并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。粗材料的过滤和溶剂蒸发和硅胶色谱法（40%乙酸乙酯/己烷）产生标题化合物。
化合物366B
4-(氨基甲基)-1-甲基环己烷甲腈
向化合物366A（480毫克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（10毫升）。将该混合物搅拌3小时。该混合物随后在真空下浓缩并且不经进一步提纯直接用于下一反应。
化合物366C
4-((4-氰基-4-甲基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺（362毫克）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中加入化合物366B（250毫克）和N,N-二异丙基乙基胺（2毫升）。将该混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯（300毫升）稀释并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和溶剂蒸发产生标题化合物。
化合物366D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物3J替代化合物1E和用化合物366C替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.67(s,1H),11.37(m,1H),8.59(m,2H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.51(m,3H),7.34(d,2H),7.10(d，1H)，7.04(d,2H),6.68(dd,1H)，3.39(m，1H),6.19(s，1H),3.07(m,4H),2.75(m,2H),2.17(m,7H),1.76(m，9H),1.32(m,9H),0.92(s,6H).
化合物367
新戊酸{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基酯
通过在化合物368的程序中用叔戊酸氯甲基酯替代丁酸氯甲基酯，制备这种化合物。
1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.72(s，1H),8.43(d,1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),7.55(m，3H),7.36(m，3H),7.03(d,2H),6.68(dd,1H),6.41(m,1H),6.17(d，1H),5.58(s,2H),4.40（d，2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.08(brm,4H)，2.73(brs,2H),2.18(brm,6H),1.96(s,2H),1.84(m,4H),1.39(m,2H),1.00(s，9H),0.92(s,6H).
化合物368
丁酸{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲酯将化合物37E（500毫克）溶解在乙腈（3.7毫升）中并加入丁酸氯甲基酯（77毫克）和Hunig’s碱（73毫克）。该反应在回流下加热1天。在冷却和用二甲亚砜（4毫升）稀释后，该反应通过使用250×50mm C18柱并用20–100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸水溶液洗脱的制备型HPLC提纯，以产生三氟乙酸盐形式的产物。将该三氟乙酸盐溶解在二氯甲烷（6毫升）中并用50%NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.72(s,1H),8.43(d，1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),7.55(m,3H),7.36(m,3H)，7.03(d,2H)，6.68(dd，1H),6.41(m,1H),6.17(d，1H),5.83(s,2H)，4.40(d,2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.08(brm,4H),2.73(brs,2H),2.18(m,8H),1.96(s,2H)，1.84(m,4H),1.39(m,4H),0.92(s,6H),0.75(t,3H).
化合物369
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物369A
4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯
向40毫升管瓶中加入化合物3H(1.55克）和哌嗪-d8（2.040克）/二甲亚砜（13毫升）。将该溶液加热至85℃，持续2.5小时，然后使其冷却至室温过夜。将该混合物转移到120毫升烧瓶中并冷却至5–10℃。加入二氯甲烷（30毫升），然后经注射器经5分钟加入水（10毫升），以使温度保持不大于15℃。分离层，有机层用水（4×10–15毫升）洗涤直至水层的pH为8–9。有机层经Na2SO4过滤并用二氯甲烷（5毫升）冲洗，浓缩提供标题化合物。
化合物369B
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯
在室温下在100毫升圆底烧瓶中，将化合物369A（3.4克）、化合物290B（1.321克）和二氯甲烷（3毫升）加入100毫升圆底烧瓶中。向分开的50毫升三颈圆底烧瓶中加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.330克）和二氯甲烷（12毫升）以产生浆料。在将该50毫升圆底烧瓶冷却至18–20℃后，经注射器经5分钟加入哌嗪加合物/乙醛溶液。该三乙酰氧基硼氢化物逐渐溶解以在～5分钟后产生透明溶液。在另外10分钟后，该溶液变浑浊。在16小时后，将该反应冷却至5–10℃。经5分钟加入饱和NaHCO3水溶液（12毫升），以使温度保持不大于10℃。分离层，有机层用饱和NaHCO3水溶液和10%NaCl（12毫升）洗涤，然后经Na2SO4过滤和用二氯甲烷（4毫升）冲洗。该溶液在旋转蒸发仪上浓缩，并用甲醇（40毫升）chase浓缩。将所得溶液冷却至5–10℃并沉淀产物。该溶液在室温下混合30分钟，然后过滤和用甲醇（5毫升）冲洗，将产物风干。
化合物369C
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
通过在化合物15H的程序中用化合物369B替代化合物15G，制备标题化合物。
化合物369D
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向化合物369C（2.0克）、化合物1F（1.1克）和N,N-二甲基吡啶-4-胺（0.7克）在二氯甲烷（20毫升）中的混合物中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐（0.8克）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应用N,N-二甲基乙-1,2-二胺（0.6克）猝灭并在室温下搅拌3小时。该混合物用20%乙酸水溶液萃取并用5%NaCl水溶液洗涤。加入甲醇（2毫升）和乙酸乙酯（18毫升），沉淀物通过过滤收集以提供标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)11.71(s，1H),11.37(s,br,1H)，8.60(t，1H），8.55(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.54(m,3H),7.31-7.34(m,2H),7.09(d,1H),7.01-7.03(m,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.83(dd,2H),3.21-3.30(m，4H)，3.00-3.10(s，4H)，2.75(s，2H),2.05-2.24(m，6H),1.95(s，2H),1.80-1.93(m，1H),1.55-1.64(m，2H),1.37(t，2H),1.18-1.31(m,2H),0.90(s,6H).
化合物370
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]磺酰基}苯甲酰胺
化合物370A
5-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
用氢气球处理化合物364E（0.16克）和5%碳载钯（0.025克）在乙醇（5毫升）中的混合物。将反应混合物搅拌过夜。滤出固体。浓缩滤液。在硅胶上通过快速色谱法提纯残留物以产生标题化合物。
化合物370B
3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-磺酰胺
用浓H2SO4（0.5毫升）处理在水（10毫升）中的化合物370A（0.085克）。将该溶液冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入在水（1毫升）中的NaNO2（0.023克）。将该溶液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩产生标题化合物。
化合物370C
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物370B替代化合物11B，制备这种化合物。
1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.60(s,1H),9.11(s,1H），8.92(d,1H),7.96(d,1H),7.55(d,1H),7.45-7.46(m,1H),7.42(s,1H),7.36(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd，1H),6.32(s,1H),6.22（s,1H),4.63(d,2H),3.80(dd,2H),3.21-3.30(m,2H),3.16(s,4H),2.83(s,2H),2.19-2.29(m,6H),1.97(s，2H)，1.33-1.41(m,6H),0.93(s,2H).
化合物371
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物371A
6-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-5-硝基吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物138D的程序中用化合物364D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用化合物376B替代化合物138C，制备该化合物。通过具有Phenomenex制备型柱(Luna,5μ,C18(2),250X21.20mm,)的反相Gilson制备型HPLC系统用含0.1%TFA的20-80%乙腈水溶液洗脱分离标题化合物。
化合物371B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物371A替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.63(s,1H),11.53-10.99(m,1H)，8.91(s，1H),8.71(dd,2H),8.01(d，1H),7.61-7.44(m,3H),7.44-7.28(m,2H)，7.12-6.97(m,2H),6.76-6.61(m,1H),6.36(dd，1H),6.21(d，1H),3.92(s,1H),3.48(t,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),2.24(dd,6H),1.96(s,2H),1.37(ddd，11H),1.07(s,3H)，0.93(s,6H).
化合物372
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺化合物372A
4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯（1.00克）中加入HCl（4.0M在二氧杂环己烷中，4.54毫升）。在1小时后，浓缩该反应并在高真空下干燥。将所得固体溶解在二氯甲烷（5毫升）中，用三乙酰氧基硼氢化钠（1.155克）和氧杂环丁烷-3-酮（0.262克）处理并搅拌过夜。该反应用饱和NaHCO3溶液（20毫升）猝灭并萃取到二氯甲烷（2×25毫升）中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷经40分钟（流速=30毫升/分钟）梯度洗脱的硅胶色谱法（Reveleris80g）提供标题化合物。
化合物372B
(4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃下向化合物372A（0.59克）在四氢呋喃（5毫升）中的溶液中加入氢化锂铝(1.80毫升）。该反应从冰浴中移出并使其温热至室温。通过逐滴添加0.6毫升水、接着0.2毫升2NNaOH水溶液，猝灭该反应。该反应经硅藻土过滤并用乙酸乙酯（50毫升）冲洗。浓缩有机物并加载到硅胶（Reveleris40g）上，使用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷经30分钟（流速=40毫升/分钟）梯度洗脱以产生标题化合物。
化合物372C
5-溴-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物372B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备该化合物。
化合物372D
5-氰基-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36C的程序中用化合物372C替代化合物36B，制备该化合物。
化合物372E
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(5-氰基-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物372D替代化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ11.58(s,1H)，8.71(s,1H),8.52(s,1H),7.96(d，1H),7.57(d,1H),7.48-7.30(m,4H),7.06(d,2H),6.68(d,1H),6.37-6.22(m,2H),4.65-4.40(m,6H),3.58(s，1H),3.12(s,6H),2.84-2.59(m,4H)，2.17(s,6H),1.96(d,6H),1.41(s,2H),0.93(s，6H).
化合物373
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)吗啉-4-甲酰胺
化合物373A
吗啉-4-甲酰胺
将吗啉-4-羰基氯（2.0克）/甲醇（10毫升）和7N NH3/甲醇（5毫升）的溶液在45℃下搅拌过夜。将该混合物浓缩产生固体，其在真空下干燥。
化合物373B
N-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物24A的程序中用化合物373A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，制备这种化合物。
化合物373C
N-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)吗啉-4-甲酰胺
通过在化合物130D的程序中用化合物373B替代化合物130C，制备这种化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.02(s,1H),10.41(s，1H)，9.27(d，1H),8.81(d，1H),8.50(dd,1H),8.40(d，1H)，8.09(d，1H)，7.65(m，2H)，7.44(d,2H),7.07(d，2H),6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.67(m,4H),3.58(m,4H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t，2H),0.94(s，6H).
化合物374
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物374A
(4,4-二乙氧基环己基)甲醇
在0℃下用四氢呋喃中的2M氢化锂铝（14.5毫升）处理在四氢呋喃（60毫升）中的根据文献程序(European Journal of Organic Chemistry(2008)5:895)合成的4,4-二乙氧基环己烷甲酸乙酯（6.67克）1小时。缓慢加入水（3毫升）以猝灭该反应。滤出沉淀物并用乙酸乙酯洗涤、滤液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
化合物374B
1,1-二乙氧基-4-(甲氧基甲基)环己烷
化合物374A（665毫克）在四氢呋喃（20毫升）中用NaH（394毫克）处理30分钟，然后缓慢加入CH3I（0.267毫升）。将所得混合物搅拌过夜并用几滴水猝灭反应。将该混合物浓缩，将残留物悬浮在水中，并用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过快速色谱法提纯残留物并用0-15%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
化合物374C
4-(甲氧基甲基)环己酮
在水（3毫升）和乙酸（12毫升）的混合物中的化合物374B（2.2克）在65℃下加热2小时。将反应混合物浓缩。将该残留物与水和饱和NaHCO3水溶液混合并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
化合物374D
4-(甲氧基甲基)环己烷甲腈
向化合物374C（1.18克）和甲苯磺酰基甲胩（2.268克）在二甲氧基乙烷（3毫升）和绝对乙醇（0.1毫升）中的冷却(–10℃)溶液中加入（分小份）叔丁醇钾（2.235克）。该反应混合物在＜5℃下继续搅拌30分钟，温热至室温，在35℃下加热30分钟，然后在室温下加热2小时。将反应混合物浓缩并将残留物溶解在水-盐水中，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层通过快速色谱法提纯，并用5%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
化合物374E
(4-(甲氧基甲基)环己基)甲胺
向化合物374D（460毫克）在四氢呋喃（15毫升）中的溶液中缓慢加入2M氢化锂铝/四氢呋喃（2.252毫升）。将反应混合物在室温下搅拌1小时，回流1小时并冷却。加入2毫升2MNaOH水溶液和水（5毫升）。滤出固体并用乙醚洗涤。浓缩滤液。残留物与二氯甲烷（50毫升）混合，所得混合物经Na2SO4干燥并浓缩提供标题化合物。
化合物374F
4-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将化合物374E（450毫克）和4-氟-3-硝基苯磺酰胺（693毫克）在四氢呋喃（10毫升）中搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残留物悬浮在CH3CN、甲醇和水的混合物中。收集沉淀物，用水洗涤并干燥以产生标题化合物。
化合物374G
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
如化合物11D的程序中所述使用化合物374F代替化合物11B，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.69(s,1H),11.40(s,1H),8.53-8.61(m,2H),8.04(d,1H),7.77-7.42(m,1H),7.47-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.18-3.27(m,5H),3.04-3.14(m,5H),2.75(s,2H),2.11-2.24(m,6H),1.95(s,2H)，1.96-1.84(m，3H),1.33-1.63(m，7H),0.84-1.05(m,9H).
化合物375
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物375A
1-(噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯
哌啶-4-甲酸甲酯（2.045克）、2-溴噻唑（1.64克）和Cs2CO3（5.86克）在二甲基甲酰胺（15毫升）中的混合物在100℃下加热过夜。在将其冷却至室温后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离有机层，水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法提纯残留物以产生标题化合物。
化合物375B
(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇
在化合物339B的程序中用化合物375A替代化合物339A，制备这种化合物。
化合物375C
5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物36B的程序中用化合物375B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和用化合物40A替代化合物36A，制备该化合物。
化合物375D
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物375C替代化合物11B，制备该化合物。
1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.65(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d，1H),7.54(d,1H)，7.48-7.49(m，2H)，7.35(d,2H),7.14(d,1H），7.05（d，2H），6.80（d，1H)，6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.28(d,2H),3.92(d,2H)，2.98-3.10(m,6H),2.86(s,2H),2.30(m,4H)，2.03-2.15(m,3H),1.96(s,2H),1.96(s,2H),1.82-1.86(m,2H),1.33-1.44(m,4H),0.93(s,6H).
化合物376
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物376A
(4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯（1.00克）溶解在四氢呋喃（20毫升）中并冷却至–78℃。逐滴加入甲基溴化镁（4.40毫升）。该反应在–78℃下搅拌2小时，然后使其温热至0℃并搅拌30分钟。所得悬浮液用水（10毫升）猝灭，用乙醚（50毫升）稀释，用氯化铵（25毫升）洗涤，用盐水（25毫升）洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用5%至50%乙酸乙酯/二氯甲烷经30分钟（流速=60ml/min）梯度洗脱的硅胶色谱法（Reveleris80g）产生顺式和反式异构体的～2:1混合物形式的标题化合物。
化合物376B
4-(氨基甲基)-1-甲基环己醇
向化合物376A（0.75克）在二氯甲烷（3毫升）中的溶液中加入几滴水，接着加入三氟乙酸（1.19毫升），并在室温下搅拌该反应。在搅拌2小时后，追加三氟乙酸（0.5毫升）。在另外4小时后，浓缩该反应所得物并在高真空下干燥。所得油状固体在超声处理下用二乙醚研制。过滤和用二乙醚洗涤产生三氟乙酸盐以及顺式和反式异构体的混合物形式的标题化合物。
化合物376C
6-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-5-硝基吡啶-3-磺酰胺
通过在化合物138D的程序中用化合物364D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和用化合物376B替代(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，制备该化合物。通过具有Phenomenex制备型柱(Luna,5μ,C18(2),250X21.20mm,)的反相Gilson制备型HPLC系统用含0.1%TFA的20-80%乙腈水溶液洗脱分离标题化合物。
化合物376D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物11D的程序中用化合物376C替代化合物11B，制备这种化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.64(s,1H),8.91(s,1H),8.72(d,1H),8.70(d,1H),8.01(d,1H),7.47-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.36(dd,1H),6.21(d,1H),3.93(s,1H),3.48(t,2H),3.10(s,4H),2.83（s，2H)，2.15-2.33（m，6H），1.96（s，H)，1.34-1.59(m，9H)，1.17-1.24(m，2H），1.07（s，2H)，0.92（s，6H）.
化合物377
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物378D替代化合物1E和用化合物337M替代化合物1F，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.31(d,1H),8.68(t,1H),8.44(d,1H),8.37(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.41(m,2H),7.09(m,2H),6.92(d，1H），6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),3.20(m,5H),3.06(t,4H),2.77(m,2H),2.57(d,1H),2.49(m,1H),2.17(m,6H),1.86(m,5H),1.69(m,4H),1.40(s,3H)，1.23(m,5H).
化合物378
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
化合物378A
2-氯-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯甲醛
在–10℃下用POCl3（1.426毫升）逐滴处理在二氯甲烷（2.0毫升）中的二甲基甲酰胺（1.298毫升）以产生无色溶液。搅拌该混合物5分钟，然后温热至室温并搅拌30分钟。将该溶液冷却至–10℃，用4-甲氧基-4-甲基环己酮（1.74克）在二氯甲烷（2.5毫升）中的溶液逐滴处理，并在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物倒在冰和25%乙酸钠水溶液的混合物上。在冰融化后，将反应混合物倒入分液漏斗并用二乙醚（4×125毫升）萃取。二乙醚萃取物用NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩。该浓缩物在硅胶上用0至5%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱层析。
化合物378B
2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯甲醛
化合物378A（1.55克）、4-氯苯基硼酸（1.542克）、PdOAc2（0.055克）、K2CO3（2.84克）和四丁基溴化铵（2.65克）在配有磁搅拌棒的50毫升圆底烧瓶中合并。加入水（9.13毫升）。该管瓶用氮气吹扫，加盖并在45℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温并在盐水和二乙醚之间分相。有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO4），经C盐塞过滤，浓缩并在硅胶上用5至20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱层析。
化合物378C
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过在化合物1A的程序中用化合物378B替代4′-氯联苯-2-甲醛和用化合物15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物，除了将少量DMSO添加到反应混合物中之外。
化合物378D
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过在化合物15H的程序中用化合物378C替代化合物15G，制备标题化合物。
化合物378E
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过在化合物1G的程序中用化合物378D替代化合物1E，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d6)δ13.07(s,1H),9.31(d，1H),8.68(t，1H),8.43(d,1H),8.37(dd,1H),8.09(d,1H),7.68(m,1H)，7.66(d,1H),7.41(m,2H),7.09(m,2H),6.90(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H)，3.97(dd,2H)，3.30(td,2H)，3.21(s，3H),3.15(m，2H),3.06(t,4H)，2.77(m,2H)，2.57(d，1H),2.50(m,1H),2.16(m,6H),1.81(m,2H),1.63(m,1H),1.57(dd,2H),1.32(m,2H),1.21(s,3H).
下表1给出通过TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）检测法测得的对代表性化合物与Bcl-2蛋白质的结合的抑制常数(Ki)。Ki值越小，结合亲合力越大。要指出，绝大部分的该化合物具有Ki＜0.0001μM（＜0.1nM），非常多具有Ki＜0.00001μM（＜0.01nM）。
表1.Bcl-2结合Ki(μM)
化合物 Ki 化合物 Ki
1 0.000225 190 0.000026
2 ＜0.000010 191 ＜0.000010
3 0.000013 192 ＜0.000010
4 ＜0.000010 193 ＜0.000010
5 ＜0.000010 194 ＜0.000010
6 0.000018 195 ＜0.000010
7 0.00492 196 ＜0.000010
8 0.000153 197 ＜0.000010
9 ＜0.000010 198 ＜0.000010
10 ＜0.000010 199 ＜0.000010
11 0.000016 200 ＜0.000010
12 ＜0.000010 201 0.000014
13 ＜0.000010 202 ＜0.000010
14 0.002798 203 ＜0.000010
15 ＜0.000010 204 ＜0.000010
16 0.000219 205 ＜0.000010
17 0.00009 206 0.000036
18 0.000017 207 0.00003
19 0.000226 208 0.000104
20 0.000181 209 ＜0.000010
21 0.000912 210 0.000011
22 0.000291 211 0.000058
23 0.000083 212 0.0001330
24 ＜0.000010 213 ＜0.000010
25 ＜0.000010 214 ＜0.000010
26 0.000011 215 ＜0.000010
27 0.000134 216 ＜0.000010
28 ＜0.000010 217 ＜0.000010
29 ＜0.000010 218 0.000013
30 ＜0.000010 219 0.001192
31 ＜0.000010 220 0.000988
32 ＜0.000010 221 0.000049
33 ＜0.000010 222 0.000938
34 0.00001 223 0.000053
35 ＜0.000010 224 ＜0.000010
36 0.000017 225 0.000196
37 ＜0.000010 226 0.000139
38 0.0003 227 ＜0.000010
化合物 Ki 化合物 Ki
39 0.000012 228 0.026761
40 ＜0.000010 229 0.002109
41 ＜0.000010 230 0.000031
42 0.000439 231 0.000770
43 0.000012 232 0.001631
44 ＜0.000010 233 0.001654
45 ＜0.000010 234 0.000115
46 0.000935 235 0.000023
47 ＜0.000010 236 0.000033
48 ＜0.000010 237 0.000024
49 0.000074 238 ＜0.000010
50 0.000021 239 0.000026
51 ＜0.000010 240 ＜0.000010
52 0.000114 241 ＜0.000010
53 ＜0.000010 242 0.000057
54 0.002071 243 0.000546
55 ＜0.000010 244 0.000281
56 0.000037 245 0.000015
57 0.000063 246 0.000144
58 ＜0.000010 247 0.000019
59 0.000203 248 0.000029
60 ＜0.000010 250 0.000412
61 0.000091 251 0.000571
62 ＜0.000010 252 ＜0.000010
63 ＜0.000010 253 0.000052
64 ＜0.000010 254 ＜0.000010
65 ＜0.000010 255 ＜0.000010
66 ＜0.000010 256 ＜0.000010
67 ＜0.000010 257 0.000052
68 0.000012 258 ＜0.000010
69 0.001157 259 ＜0.000010
70 0.003964 260 0.000016
71 0.00001 261 0.000134
72 ＜0.000010 262 ＜0.000010
73 ＜0.000010 263 0.000156
74 0.000029 264 0.000036
75 ＜0.000010 265 ＜0.000010
76 0.000196 266 ＜0.000010
77 0.000213 267 0.000035
78 ＜0.000010 268 ＜0.000010
79 ＜0.000010 269 0.000016
80 ＜0.000010 270 ＜0.000010
化合物 Ki 化合物 Ki
81 ＜0.000010 271 0.000039
82 0.000328 272 0.000031
83 0.000071 273 0.000035
84 0.000123 274 0.000040
85 0.000391 275 ＜0.000010
86 0.000498 276 ＜0.000010
87 0.000618 277 ＜0.000010
88 0.000672 278 0.000252
89 0.000073 279 0.000035
90 0.000013 280 0.000071
91 0.000487 281 0.000145
92 0.000128 282 ＜0.000010
93 0.003461 283 ＜0.000010
94 0.000678 284 0.000024
95 0.000014 285 ＜0.000010
96 0.000014 286 ＜0.000010
97 0.000017 287 0.000081
98 ＜0.000010 288 0.000251
99 0.000233 289 0.000090
100 ＜0.000010 290 ＜0.000010
101 0.000021 291 ＜0.000010
102 0.000094 292 0.000190
103 ＜0.000010 293 0.000093
104 0.000016 294 0.000046
105 ＜0.000010 295 ＜0.000010
106 0.000895 296 0.000512
107 0.000035 297 0.000174
108 ＜0.000010 298 ＜0.000010
109 0.000127 299 0.000039
110 0.000557 300 0.001627
111 ＜0.000010 301 0.002065
112 ＜0.000010 302 0.000332
113 ＜0.000010 303 0.000044
114 ＜0.000010 304 nd
115 ＜0.000010 305 0.000033
116 ＜0.000010 306 0.002067
117 ＜0.000010 307 0.000130
118 ＜0.000010 308 0.000141
119 ＜0.000010 309 0.000023
120 ＜0.000010 310 0.000165
121 ＜0.000010 311 ＜0.000010
122 ＜0.000010 312 ＜0.000010
化合物 Ki 化合物 Ki
123 ＜0.000010 313 0.001102
124 ＜0.000010 314 0.000042
125 ＜0.000010 315 0.000052
126 ＜0.000010 316 0.000601
127 ＜0.000010 317 ＜0.000010
128 ＜0.000010 318 ＜0.000010
129 0.000002 319 ＜0.000010
130 ＜0.000010 320 ＜0.000010
131 ＜0.000010 321 ＜0.000010
132 ＜0.000010 322 ＜0.000010
133 ＜0.000010 323 0.000104
134 ＜0.000010 324 ＜0.000010
135 ＜0.000010 325 ＜0.000010
136 ＜0.000010 326 ＜0.000010
137 ＜0.000010 327 ＜0.000010
138 ＜0.000010 328 ＜0.000010
139 ＜0.000010 329 0.000030
140 ＜0.000010 330 ＜0.000010
141 ＜0.000010 331 0.0001086
142 0.00013 332 0.000621
143 ＜0.000010 333 0.000511
144 ＜0.000010 334 0.000572
145 ＜0.000010 335 0.000150
146 ＜0.000010 336 0.000198
147 ＜0.000010 337 ＜0.000010
148 ＜0.000010 338 0.000013
149 ＜0.000010 339 0.000036
150 ＜0.000010 340 ＜0.000010
151 0.000017 341 ＜0.000010
152 ＜0.000010 342 ＜0.000010
153 ＜0.000010 343 ＜0.000010
154 ＜0.000010 344 ＜0.000010
155 0.000059 345 ＜0.000010
156 ＜0.000010 346 0.000042
157 ＜0.000010 347 0.000013
158 ＜0.000010 348 0.000034
159 ＜0.000010 349 0.000023
160 ＜0.000010 350 ＜0.000010
161 ＜0.000010 351 ＜0.000010
162 ＜0.000010 352 0.000014
163 ＜0.000010 353 ＜0.000010
164 ＜0.000010 354 0.000010
化合物 Ki 化合物 Ki
165 ＜0.000010 355 0.000014
166 ＜0.000010 356 0.000039
167 ＜0.000010 357 ＜0.000010
168 ＜0.000010 358 ＜0.000010
169 0.000021 359 ＜0.000010
170 0.000022 360 ＜0.000010
171 ＜0.000010 361 ＜0.000010
172 ＜0.000010 362 0.000016
173 ＜0.000010 363 0.000017
174 ＜0.000010 364 ＜0.000010
175 0.000119 365 ＜0.000010
176 0.000023 366 0.000024
177 0.000111 367 nd
178 0.000076 368 nd
179 ＜0.000010 369 ＜0.000010
180 ＜0.000010 370 0.000285
181 0.000017 371 ＜0.0000010
182 0.000068 372 nd
183 ＜0.000010 373 ＜0.0000010
184 ＜0.000010 374 ＜0.0000010
185 0.000022 375 0.00010999
186 0.000047 376 ＜0.0000010
187 0.00008 377 ＜0.0000010
188 ＜0.000010 378 ＜0.0000010
189 0.000018
nd=未测定。
下表2给出通过HPLC法测得的代表性化合物在pH7.4下的log D数据（与亲油性相关的参数）。要指出，所有化合物具有高log D值（大多数超过5.3），表明高亲油性和在pH7.4的水中的极差溶解度。
表2.pH7.4下的log D
化合物 log D
5 5.37
6 5.74
9 5.71
12 5.17
18 6.35
20 6.24
24 5.72
37 5.27
87 5.86
89 6.21
90 6.69
91 6.59
92 5.60
120 5.40
208 5.57
239 5.92
242 5.51
276 5.59
277 5.26
286 5.66
303 6.24
311 5.60
312 6.47
322 5.48
337 5.48
338 5.67
B.示例性化合物
被认为特别可用于制备本发明的固体分散体的化合物包括，但不限于：
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}-磺酰基)苯甲酰胺–化合物89；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-苯甲酰胺–化合物91；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物5；
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物9；
顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物29；
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物34；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物37；
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物277；
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物61；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物378；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物149；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物337；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物338；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物311；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]-磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物118；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物134；
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物253；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物108；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物234；
及其可药用盐。
C.化合物形式
在一些实施方案中,式I的化合物以其母体化合物形式独自或与该化合物的盐形式一起存在于固体分散体中。
式I的化合物可以形成酸加成盐、碱加成盐或两性离子。可以在该化合物的分离或随后提纯过程中制备式I的化合物的盐。
酸加成盐是由式I的化合物与酸的反应衍生的那些。例如，在本发明的组合物中可以使用式I的化合物的盐，包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐(benzenesulfonate)（苯磺酸盐(besylate)）、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
同样可以使用碱加成盐，包括由化合物与阳离子如锂、钠、钾、钙和镁的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐的反应所衍生的那些。
式I的化合物通常具有多于一个可质子化的氮原子并因此能与每当量该化合物大于1，例如大约1.2至大约2，大约1.5至大约2，或大约1.8至大约2当量的酸形成酸加成盐。
不受制于理论，但据信，式I的化合物的治疗功效至少部分归因于它们以抑制蛋白质的抗细胞凋亡作用的方式（例如通过占据蛋白质的BH3结合沟区）结合到Bcl-2家族蛋白，如Bcl-2、Bcl-XL或Bcl-w上的能力。通常发现，选择对Bcl-2家族蛋白具有高结合亲合力，例如Ki＜1nM，优选＜0.1nM，更优选＜0.01nM的化合物是合意的。
式I的化合物或其盐以当该组合物根据适当方案给药于需要其的受试者时能够治疗有效的量存在于本发明的固体分散体中。除非上下文中另行要求，否则剂量在本文中表示为母体化合物当量。通常，取决于所涉化合物，单位剂量（单次给药量）——其可以以适当频率给药，例如每天两次至每周一次——为大约10至大约1,000毫克。当给药频率为每天一次（q.d.）时，单位剂量和日剂量相同。例如，单位剂量通常为大约25至大约1,000毫克，更通常大约50至大约500毫克，例如大约50、大约100、大约150、大约200、大约250、大约300、大约350、大约400、大约450或大约500毫克。当剂型包含包封固体分散体的胶囊壳或其中固体分散体与其它成分一起配制的片剂时，单位剂量可以以单个剂型或多个剂型形式递送，最通常以1至大约10个剂型形式。
D.制剂
单位剂量越高，制备其中具有相对高的药物浓度的固体分散体就越合意。通常，固体分散体中的药物浓度为按母体化合物当量重量计至少大约1%，例如大约1%至大约50%，但在特殊情况中更低和更高的浓度可接受或可实现。例如，药物浓度在各种实施方案中为按母体化合物当量重量计至少大约2%，例如大约2%至大约50%，或至少大约5%，例如大约5%至大约40%，例如大约5%、大约10%、大约15%、大约20%、大约25%、大约30%、大约35%或大约40%。在一些实施方案中，药物浓度可以为大约5%至大约15%，如大约5%至大约12%，如大约5%、大约6%、大约7%、大约8%、大约9%、大约10%、大约11%或大约12%。
固体分散体产品的基体的主要组分是至少在一部分pH范围内，更特别是在胃肠（GI）道中存在的pH下亲水或水溶性的聚合物，或这样的聚合物的组合。本文中可用的聚合物或聚合物混合物在环境温度下是固体，并且为了在一定温度范围内的良好储存稳定性，应甚至在该产品的储存、运输和操作过程中通常遇到的最高温度下也保持为固体。决定其在本文中的有用性的有用的聚合物性质因此是其玻璃化转变温度(Tg)。合适的水溶性聚合物包括，但不限于，Tg为至少大约40℃，至少大约50℃，至少大约60℃或更大，更特别是大约80℃至大约180℃的那些。例如在Sperling编著(1992)Introduction to Physical PolymerScience,第2版,John Wiley&Sons,Inc.中描述了测定有机聚合物的Tg值的方法。
聚合物如果在水中形成清澈均匀溶液（例如基本处处均匀并在目视检查下看起来清澈的溶液，或可选择地使用仪器，如浊度计，该溶液例如几乎或完全没有表现出穿过其中的光束散射）则被视为水溶性的。当在20℃下以2%(w/v)溶解在水溶液中时，合适的水溶性聚合物例如具有大约1至大约5000mPa.s，例如大约1至大约700mPa.s，或大约5至大约100mPa.s的表观粘度。也可以使用水分散性或水溶胀性聚合物。
本文中可用的聚合物载体的非限制性实例包括：
·N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如均聚物聚乙烯基吡咯烷酮（PVP或聚维酮）和共聚物，如包含N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯单体的那些（共聚维酮）或N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯单体的那些；
·纤维素酯和纤维素醚，特别是甲基纤维素、乙基纤维素、(羟烷基)纤维素，如羟丙基纤维素，(羟烷基)烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维素（HPMC或羟丙甲纤维素）、纤维素邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯，如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMC-P）、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMC-S）和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯（HPMC-AS）；
·高分子量聚环氧烷，如聚环氧乙烷（PEGs或PEOs）和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物（泊洛沙姆）；
·聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)；
·聚丙烯酰胺；
·乙酸乙烯酯聚合物，如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和部分水解的聚乙酸乙烯酯（也被称作部分皂化的聚乙烯醇)；
·聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物（例如BASF的SoluplusTM或同等产品）；
·寡糖和多糖，如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶；
和其两种或更多种的混合物。
合适的聚维酮包括，但不限于，K-值（聚维酮的水溶液的粘度的度量）为大约12、大约15、大约17、大约25、大约30或大约90的那些及其混合物。可用的聚维酮的特定实例是聚维酮（或PVP）K30。
另一合适的聚合物是PVP和聚乙酸乙烯酯的混合物，如BASF AG以名称KollidonTMSR出售的那种。在一些实施方案中，可作为Kollidon VA64购得的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（其即可溶于水又可溶于醇）在本发明的制剂中合适。
可用的共聚维酮的特定实例是由大约60%N-乙烯基吡咯烷酮和大约40%乙酸乙烯酯单体构成的那种，在本文中被称作“共聚维酮60/40”。
合适的HPMC类及其衍生物包括，但不限于，HPMC E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC-AS LF、HPMC-AS MF、HPMC-AS HF、HPMC-AS LG、HPMC-ASMG、HPMC-AS HG、HPMC-P50、HPMC-P55及其混合物。
合适的乙基纤维素包括，但不限于，Dow Chemical Company以EthocelTM商标出售的那些，如EthocelTM4、EthocelTM7、EthocelTM10、EthocelTM14和EthocelTM20，与其相当的其它制造商的产品及其混合物。
合适的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物包括，但不限于，Rohm GmbH以EudragitTM商标出售的那些，如EudragitTML100、EudragitTML100-55和EudragitTMS100，与其相当的其它制造商的产品及其混合物。
合适的PEG类包括，但不限于，PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000及其混合物。较低分子量的PEG类，如PEG400和PEG600可能不适合单独作为聚合物载体，但可以与其它聚合物联合使用。
合适的泊洛沙姆包括，但不限于，泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407及其混合物。要指出，泊洛沙姆具有表面活性剂性质并可主要由于这些性质以及它们的聚合性质而包括在内。
在一个实施方案中，该固体分散体基体包含一种或多种选自聚维酮、共聚维酮、HPMC类、聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物及其混合物的聚合物载体。在一个更具体实施方案中，该固体分散体基体包含一种或多种选自聚维酮K30、共聚维酮60/40、HPMC E5、SoluplusTM聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物和与SoluplusTM相当的产品的聚合物载体。
一种或多种聚合物载体通常总共构成该固体分散体的按重量计大约20%至大约95%，如大约20%至大约90%，例如大约40%至大约85%，或大约60%至大约85%，或大约70%至大约85%，或甚至大约75%至大约85%。
在口服给药和暴露在GI液中时，据信但不受制于理论，通过固体分散体的聚合物载体和表面活性剂组分之间的相互作用，提供活性成分的合适的释放速率和结晶或重结晶抑制，由此实现生物吸收。
表面活性剂组分可以是阴离子型、非离子型或可包含阴离子型和非离子型表面活性剂的组合。可用的可药用阴离子型表面活性剂包括硫酸烷基酯盐（例如硫酸月桂酯钠）、烷基羧酸盐、硫酸烷基苯基酯甲酸盐盐(alkylbenzole sulfate)和仲链烷磺酸盐。
可药用的非离子型表面活性剂，尤其是具有大约12至大约18，例如大约13至大约17，或大约14至大约16的亲水-亲脂平衡（HLB）值的那些特别可用作本文中的表面活性剂。HLB系统（参见Fiedler(2002)Encyclopedia of Excipients,第5版,Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag）为表面活性剂指定数值，亲脂性物质具有较低HLB值，亲水性物质具有较高HLB值。
本文中可用的非离子型表面活性剂的非限制性实例包括：
·聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如PEG-35蓖麻油（例如BASF的Cremophor ELTM或同等产品）、PEG-40氢化蓖麻油（例如Cremophor RHTM40或同等产品）和PEG-60氢化蓖麻油（例如Cremophor RHTM60或同等产品）；
·其它聚氧乙烯甘油酯，如PEG-32甘油月桂酸酯（例如Gattefossé的GelucireTM44/14或同等产品）和PEG-32甘油棕榈硬脂酸酯（例如GelucireTM50/13或同等产品）和Labrafil M1944CS（通过杏仁油与PEG300酯交换制成的油酰聚乙二醇6甘油酯）；
·脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯（例如SpanTM80或同等产品）、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯（例如SpanTM60或同等产品）、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯（例如SpanTM40或同等产品）和脱水山梨糖醇单月桂酸酯（例如SpanTM20或同等产品）；
·脱水山梨糖醇的其它脂肪酸酯，例如，脱水山梨糖醇三硬脂酸酯和脱水山梨糖醇三油酸酯；
·聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯（聚山梨酯类），如PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯（聚山梨酯80，例如TweenTM80或同等产品）、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯（聚山梨酯60，例如TweenTM60或同等产品）、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯（聚山梨酯40，例如TweenTM40或同等产品）或PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯（聚山梨酯20，例如TweenTM20或同等产品）；
·聚氧乙烯脱水山梨糖醇的其它脂肪酸酯，例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯（Tween65）、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯（Tween85）；
·聚亚烷基二醇的脂肪酸酯，例如，PEG660羟基-硬脂酸（12-羟基硬脂酸（70摩尔%）与30摩尔%乙二醇的聚乙二醇酯；
·脂肪醇的聚烷氧基化醚，例如，PEG(2)硬脂醚（Brij72）、聚乙二醇6鲸蜡硬脂醚或聚乙二醇25鲸蜡硬脂醚；
·对应于下列结构的生育酚化合物：
其中Z是连接基，R1和R2彼此独立地为氢或C1-C4烷基，n是5至100，优选10至50的整数。通常，Z是脂族二元酸，如戊二酸、丁二酸或己二酸的残基。R1和R2优选都是氢。优选的生育酚化合物是α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其通常缩写为维生素E-TPGS。维生素E-TPGS是通过用聚乙二醇1000酯化d-α-生育酚琥珀酸酯(d-alpha-tocopheryl acid succinate)制成的天然来源的维生素E的水溶性形式；
和其两种或更多种的混合物。
在一个实施方案中，该固体分散体包含一种或多种选自聚氧乙烯甘油酯（包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物）、聚山梨酯类、TPGS及其混合物的表面活性剂。在一个更具体的实施方案中，该固体分散体基体包含一种或多种选自PEG-40氢化蓖麻油、聚山梨酯80、聚山梨酯20和TPGS的聚合物载体。
一种或多种表面活性剂通常总共构成该固体分散体的按重量计大约2%至大约25%，例如大约5%至大约20%，如大约5%至大约15%，或大约5%至大约10%。
固体分散体的其它任选组分包括，但不限于，一种或多种润滑剂、助流剂或流量调节剂。这样的材料，例如胶态二氧化硅或煅制二氧化硅（例如Aerosil）可减轻可挤出混合物粘合到挤出机的螺杆和壁上并有利于挤出物平稳经过模头。例如，胶态二氧化硅可构成该固体分散体的按重量计0至大约5%，例如大约0.1%至大约2%。该固体分散体还可任选含有一种或多种填充剂（填料）、崩解剂、助溶剂，如脂肪酸的丙二醇酯（例如丙二醇月桂酸酯）、增塑剂和/或稳定剂，如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或抗微生物剂。
本发明的剂型可以由或基本由如上所述的固体分散体构成。但是，在一些实施方案中，剂型含有附加赋形剂并需要额外加工该固体分散体。例如，该固体分散体可以研磨成粉末并与这样的剂型中常规使用的附加赋形剂一起填充到胶囊壳中或模制或压缩形成片剂。
因此，本发明的可口服递送的固体剂型包括，但不限于，胶囊、糖衣丸、粒剂、丸剂、粉剂和片剂。常用于配制这样的剂型的赋形剂包括包封材料或配制添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、保湿剂、润滑剂、防腐剂、推进剂、释放剂、消毒剂、甜味剂、增溶剂及其混合物。许多赋形剂在药物组合物中具有两种或更多种功能。特定赋形剂在本文中被表征为具有某一功能（例如稀释剂、崩解剂、粘合剂等）不应被解释为限于该功能。关于赋形剂的进一步信息可见于标准参考著作，如Handbook of Pharmaceutical Excipients,第3版(Kibbe编著(2000),Washington:American Pharmaceutical Association)。
合适的稀释剂例如包括，独立或组合地，乳糖，包括无水乳糖和一水合乳糖；乳糖醇；麦芽糖醇；甘露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖和一水合葡萄糖；果糖；蔗糖和蔗糖基稀释剂，如可压缩糖、糖粉和糖丸；麦芽糖；肌糖；水解谷物固体；淀粉（例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉等）、淀粉组分，如直链淀粉和dextrates，和改性或加工淀粉，如预胶化淀粉；糊精；纤维素，包括粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、α-和非晶纤维素和粉状纤维素的食品级来源，和乙酸纤维素；钙盐，包括碳酸钙、磷酸三钙、磷酸二钙（例如二水合磷酸二钙）、一水合硫酸钙(monobasic calcium sulfate monohydrate)、硫酸钙和颗粒状三水合乳酸钙；碳酸镁；氧化镁；膨润土；高岭土；氯化钠；等。如果存在这样稀释剂，其通常总共构成该组合物的按重量计大约1%至大约95%，例如大约5%至大约50%，或大约10%至大约30%。所选的一种或多种稀释剂优选表现出合适的流动性质，和在需要片剂时，可压缩性。
微晶纤维素和硅化微晶纤维素是特别有用的稀释剂，并任选与水溶性稀释剂，如甘露糖醇结合使用。例如，微晶纤维素或硅化微晶纤维素与甘露糖醇的合适的重量比为大约10:1至大约1:1，但在这种范围外的比率在特定情况下可用。
合适的崩解剂包括，独立或组合地，淀粉，包括预胶化淀粉和羟乙酸淀粉钠；粘土；硅酸镁铝；纤维素基崩解剂，如粉状纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、低级的替代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠；藻酸盐；聚维酮；交联聚维酮；波拉克林钾；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶和黄蓍胶；胶态二氧化硅；等。一种或多种崩解剂如果存在，通常总共构成该组合物的按重量计大约0.2%至大约30%，例如大约0.5%至大约20%，或大约1%至大约10%。
羟乙酸淀粉钠是特别有用的崩解剂，并通常总共构成该组合物的按重量计大约1%至大约20%，例如大约2%至大约15%，或大约5%至大约10%。
粘合剂或胶粘剂是可用的赋形剂，特别是在该组合物是片剂形式时。这样的粘合剂和胶粘剂应赋予压片的共混物充足的内聚力以供正常加工操作，如定型、润滑、压缩和包装，但仍使片剂在摄入后崩解和吸收该组合物。合适的粘合剂和胶粘剂包括，独立或组合地，阿拉伯树胶；黄蓍胶；葡萄糖；聚葡萄糖；淀粉，包括预胶化淀粉；明胶；改性纤维素，包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和乙基纤维素；糊精，包括麦芽糊精；玉米醇溶蛋白；藻酸和藻酸盐，例如藻酸钠；硅酸镁铝；膨润土；聚乙二醇(PEG)；聚环氧乙烷；瓜尔胶；多糖酸；聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮或PVP)，例如聚维酮K-15、K-30和K-29/32；聚丙烯酸（卡波姆）；聚甲基丙烯酸酯；等。一种或多种粘合剂和/或胶粘剂，如果存在，通常总共构成该组合物的按重量计大约0.5%至大约25%，例如大约1%至大约15%，或大约1.5%至大约10%。
聚维酮和羟丙基纤维素，独立或组合地，是对片剂制剂特别有用的粘合剂，如果存在，通常构成该组合物的以重量计大约0.5%至大约15%，例如大约1%至大约10%，或大约2%至大约8%。
除该固体分散体的表面活性剂组分外，如果需要，还可以在制剂中加入润湿剂。可用作润湿剂的表面活性剂的非限制性实例包括，独立或组合地，季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶；丁二酸二辛脂磺酸钠；聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯醇醚9；泊洛沙姆（聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物）；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸单-和二甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如鲸蜡醇聚醚-10、月桂醇聚醚-4、月桂醇聚醚-23、油醇聚醚-2、油醇聚醚-10、油醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-100和聚氧乙烯(20)鲸蜡硬脂醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯和聚氧乙烯(100)硬脂酸酯；脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；硫酸月桂酯钠；脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺；脂肪酸甘油酯，例如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和棕榈硬脂酸甘油酯；α-生育酚聚乙二醇(1000)琥珀酸酯(TPGS)；泰洛沙泊；等。一种或多种润湿剂，如果存在，通常总共构成该组合物的按重量计大约0.1%至大约15%，例如大约0.2%至大约10%，或大约0.5%至大约7%，不包括该固体分散体中存在的表面活性剂。
非离子型表面活性剂，更特别是泊洛沙姆，是本文中可用的润湿剂的实例。例如，泊洛沙姆，如PluronicTMF127，如果存在，可构成该组合物的按重量计大约0.1%至大约10%，例如大约0.2%至大约7%，或大约0.5%至大约5%，不包括该固体分散体中存在的表面活性剂。
润滑剂减轻在片剂制剂压制过程中压片混合物和压片设备之间的摩擦。合适的润滑剂包括，独立或组合地，山嵛酸甘油酯；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油；棕榈硬脂酸甘油酯；滑石；蜡；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；硬脂富马酸钠；PEGs（例如PEG4000和PEG6000）；泊洛沙姆；聚乙烯醇；油酸钠；硫酸月桂酯钠；硫酸月桂酯镁；等。一种或多种润滑剂，如果存在，通常总共构成该组合物的按重量计大约0.05%至大约10%，例如大约0.1%至大约5%，或大约0.2%至大约2%。硬脂富马酸钠是特别有用的润滑剂。
防粘剂减轻片剂制剂粘着到设备表面上。合适的防粘剂包括，独立或组合地，滑石、胶态二氧化硅、淀粉、DL-亮氨酸、硫酸月桂酯钠和金属硬脂酸盐。一种或多种防粘剂，如果存在，通常总共构成该组合物的按重量计大约0.05%至大约10%，例如大约0.1%至大约7%，或大约0.2%至大约5%。胶态二氧化硅是特别有用的防粘剂。
助流剂改进压片混合物中的流动性质和降低静电。合适的助流剂包括，独立或组合地，胶态二氧化硅、淀粉、粉状纤维素、硫酸月桂酯钠、三硅酸镁和金属硬脂酸盐。一种或多种助流剂，如果存在，通常总共构成该组合物的按重量计大约0.05%至大约10%，例如大约0.1%至大约7%，或大约0.2%至大约5%，不包括该固体分散体中存在的助流剂。胶态二氧化硅是特别有用的助流剂。
其它赋形剂，如缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂、着色剂、调味料和甜味剂是制药领域中已知的并可用在本发明的组合物中。片剂可以是未包衣的或可包含例如用无功能膜或释放改性或肠溶衣包衣的芯。胶囊可具有硬或软壳，其包含任选与一种或多种增塑剂一起的例如明胶（硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊形式）、淀粉、角叉菜胶和/或HPMC。
E.制备方法
如上所述，本发明的固体分散体可通过包括熔体挤出的方法制备。相应地，该固体分散体产物是熔体加工的固化混合物。熔体挤出法包括制备活性成分或活性成分的组合、可药用聚合物和增溶剂的均匀熔体和冷却该熔体直至其凝固的步骤。“熔融”是指从固体转变成液体（或可选择地从固体转变成软化态或橡胶态），以致一种组分可以与另一种均匀混合或包埋在另一种中。通常，一种组分将熔融，其它组分将溶解在该熔体中，由此形成溶液。根据本公开，熔融通常涉及加热到高于可药用聚合物的软化点。熔体的制备可以以各种方式进行。可以在形成熔体之前、期间或之后进行组分的混合。例如，可以首先混合组分，然后熔融，或同时混合和熔融。通常，均化该熔体以有效分散活性成分。也可以方便地首先熔融可药用聚合物，然后混入和均化活性成分。
在这种方法的第一步骤中，对至少三种组分施以升高的温度以提供可挤出混合物：式I的化合物或其可药用盐；至少一种可药用的水溶性聚合物载体；和至少一种可药用的表面活性剂。在此阶段可任选包括其它组分，例如一种或多种附加活性成分和/或一种或多种附加赋形剂，例如助流剂。
可以在聚合物载体的熔融或软化之前、期间或之后将组分混合在一起。在一个实施方案中，首先混合组分，然后施以升高的温度以形成可挤出混合物。在另一实施方案中，在升高的温度下混合组分以形成可挤出混合物。在再一实施方案中，首先任选与表面活性剂组分一起，熔融或软化聚合物载体，然后将式I的化合物或其盐添加到所得熔体中。在再一实施方案中，将表面活性剂添加到该聚合物/API熔体中。根据所有这些实施方案，在升高的温度下充分混合熔体以确保活性成分均匀分散或溶解在部分或完全熔融的基体中被发现是优选的。在一个实施方案中，首先将聚合物载体、表面活性剂和任选助流剂混合成预共混物。然后加入API并共混该混合物以获得足够均匀的共混物。
熔融和混合在常规用于此目的的装置中进行。特别合适的是挤出机或捏合机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机和多螺杆挤出机，例如双螺杆挤出机，其可以共转或反向旋转并任选配有捏合盘或用于混合或分散该熔体的组分的其它螺杆元件。在一些优选实施方案中，单螺杆挤出机可用于挤出物的小规模（例如台式）和大规模（商业）生产。
在该方法的这一部分中达到的升高的温度可以合适地为大约70℃至大约250℃，优选80℃至大约250℃，例如大约80℃至大约180℃，大约100℃至大约180℃，或大约90℃至大约160℃，或120℃至大约160℃。例如，挤出机进料端的温度保持在相对适中的温度，例如大约80℃至大约120℃，大约80℃至大约110℃，或大约90℃至大约100℃；在挤出机中部处于更高温度，例如大约130℃至大约180℃，或大约140℃至大约160℃；在挤出模头附近处于略低的温度，例如大约110℃至大约160℃，或大约120℃至大约150℃。要理解为，适当的工作温度部分地取决于挤出机的种类和所用挤出机内的元件的构造。在挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的部分能量可以由加热元件提供。但是，该材料在挤出机中的摩擦和剪切也可以为该混合物给予相当大量的热能并有助于形成组分的均匀熔体。
其它过程参数，如螺杆速度和进料速率将取决于所用的特定组合物和设备，并且无需过度实验而容易由本领域普通技术人员优化。
API，如式I的化合物或其盐可作为固体粉末或在合适的液体溶剂，如醇或脂族烃或酯，或液体二氧化碳中的溶液或分散体加入。在熔体制备中除去，例如蒸发这样的溶剂。
出自挤出机模头的挤出物是半固体，例如质地为糊状或粘性的。在冷却至环境温度之前，如果需要，可以例如通过使用带有两个反向旋转辊（在它们表面上具有相互配合的凹进）的压延机将该挤出物成形成任何所需形状。这种程序通常产生“扁锭剂”（小的扁豆状片剂）。如果辊在其表面上没有凹进，可以获得膜。在一个实施方案中，挤出物从挤出设备直接进料至压延机。或者，挤出物可以通过注塑成形模塑成所需形状，或在固化前（热切割）或在固化后（冷切割）简单切成片。
在上述方法的一个变体中，如果挤出物含有推进剂，如气体，例如二氧化碳，或挥发性化合物，例如低分子量烃，或可热分解成气体的化合物，可能形成泡沫。在挤出机内在相对高压条件下推进剂溶解在挤出物中，并在挤出物离开模头时，突然释压导致推进剂离开溶液并气化，以致形成泡沫。
根据迄今的经验结果，已经观察到，可以通过基体聚合物和表面活性剂的选择以及挤出共混物中的API百分比（即药物载量）影响和改进挤出物的可制造性和品质。一般而言，可以通过挤出共混物中的聚合物和表面活性剂的选择和挤出共混物中API、聚合物和表面活性剂的浓度的选择来改进所期望的透明的均匀挤出物中的最大药物载量。在本发明的一些实施方案中，共聚维酮（Kollidon VA64）或Soluplus以例如大约70%至大约90%，大约75%至大约84%，或大约78%至82%的浓度用作聚合物载体。在本发明的这些或其他实施方案中，表面活性剂（例如维生素E TPGS、Tween20、Tween80、泊洛沙姆F68NF、Span20、Sucroester WP15、Lauroglycol FCC、SDS或PEG400）可以以大约2%至大约15%，优选大约5%至大约12%，最优选大约6%至大约9%含量使用。在这些或其他优选实施方案中，挤出共混物中的API含量可以为大约1%至大约25%，优选大约5%至20%，最优选大约10%至大约15%的范围。任选地，助流剂（例如Aerosil）也可以以大约0%至大约3%，优选大约0.5%至大约1.5%含量包含在挤出共混物中。
在这方面，要指出，在一个或多个实施方案中，期望控制挤出共混物中的两种或更多种组分（例如API和表面活性剂）的重量%比率以例如优化该共混物的可加工性（例如针对制造目的优化该共混物的物理性质，如降解、玻璃化转变温度（Tg）、释放时间等）。因此，这些比率可以随例如工艺条件和/或挤出共混物中所用的组分而变。但是，在各种示例性实施方案中，例如API与表面活性剂的重量%比率可以为大约15:1至大约1:15，大约10:1至大约1:10，大约5:1至大约1:5，大约4:1至大约1:4，或大约2:1至大约1:2（例如大约2:1，大约1.5:1，大约1:1，大约:1.5或大约1:2）的范围。在这方面，要进一步指出，在这些或另一些实施方案中，在该挤出共混物中可以使用两种或更多种APIs（例如两种或更多种落在式I的范围内的化合物，或可选择地落在式I的范围内的化合物和另一化合物或活性物，如本文中别处公开的另一化疗化合物）（条件是例如这些化合物合适地在加工条件下稳定，并且几乎或完全没有化合物之间的相互作用，这种相互作用会造成该化合物的化学不稳定）。
在这方面，仍要进一步指出，聚合物载体的选择或选用会影响所得挤出物（或组合物）的各种性能。例如，在一些情况下，已经观察到，随着药物载量相对于聚合物载体的量提高，释放速率更慢。但是，还已经观察到，释放速率在至少一些情况下可从一种聚合物载体变成另一种；例如，已经观察到，使用Soluplus的释放速率比使用相当的共聚维酮聚合物载体时慢。迄今的经验结果还表明，释放速率以及其中的变动在至少一些情况下不依赖于所用表面活性剂（例如泊洛沙姆、Tween80、solutol、cremophor等）；例如，已经观察到，当与Soluplus（独自或与共聚维酮聚合物载体组合）一起使用时，如果表面活性剂（例如泊洛沙姆）的量影响释放速率的话，也是具有很小的影响。不受制于任何特定理论，但通常相信，这至少部分归因于Soluplus也充当表面活性剂。迄今的经验结果仍进一步表明，当使用聚合物载体的混合物时也出现释放速率差异；例如，已经观察到，Soluplus和共聚维酮聚合物载体的等份数混合物导致释放速率比仅使用Soluplus时观察到的释放速率慢。此外，已经观察到，随着这种混合物中的共聚维酮聚合物载体的量提高，释放速率更多地降低。
可以通过可分散性研究评估通过熔体挤出制成的固体分散体的生物利用率。可以在酸性环境（例如0.1N HCl）中在大约生理温度（例如37℃）下分配挤出物以模拟在人胃肠道中的药物释放后在样品中测量从挤出物中释放API的速率。通常，迄今的现有经验结果已表明，具有较高药物载量的制剂具有较慢的API释放速率。还观察到，尽管较高表面活性剂含量造成较快的API释放速率，但过量表面活性剂可能影响挤出物的可制造性。
一旦冷却至环境温度，该熔体挤出的固体分散体可以储存直到准备使用或进一步加工。已经例如通过差示扫描量热法（DSC）测得，通过本发明的方法制成的挤出物通常是单相体系，其中即使长时间储存，相分离危险也可忽略不计。如果需要，可以研磨或磨碎该固体分散体以形成适合与如这样的剂型中可以常规使用的附加赋形剂，如上文列举的那些一起填充到胶囊中或模制或压缩形成片剂的颗粒。
在一个实施方案中，配有具有各种孔径（在100至1000微米的范围内）的筛子的研磨装置（例如Quadro U5Comil）可用于研磨该挤出物。通过研磨制成的颗粒的尺寸分布在研磨全程基本一致并且没有明显受到挤出物的批量（例如大约100克至大约45千克）影响。磨碎的挤出物可以进一步与填料（例如磷酸二钙（DCP）或交联羧甲基纤维素钠）或润滑剂（例如硬脂富马酸钠）共混。可以在压片机模拟器（例如Presster,Metropolitan ComputingCorporation）上评估可压片性，其通过随压实压力而变的拉伸强度表征。一般而言，由清澈挤出物制成的制剂通常表现出比由浑浊挤出物制成的那些更好的可压片性。此外，DCP或其它填料的添加和粒度的降低（通过Comil的筛孔尺寸确定）以及研磨的挤出物中的水分含量的提高都改进可压片性。
通过使用例如USP装置Type2方法的体外溶出研究可以评估由研磨的挤出物制成的片剂的生物利用率。在优选实施方案中已经观察到，在6至8小时内从50毫克片剂中可以释放大约90%至大约100%API。可以使用磷酸盐缓冲液或0.01N HCl获得类似结果。基于迄今的经验结果，溶出速率看起来不依赖于研磨的挤出物在压缩前的粒度和片剂中的水分含量，并且仅通过添加DCP才略微降低。这看起来支持片剂中的溶蚀基药物释放机制，溶出速率明显取决于片剂组成的作用。
F.剂型和方案
术语“可口服递送”、“口服给药”和“口服施用”在本文中是指经口（p.o.）给药于受试者，即例如借助合适量的水或其它饮用液直接吞服该组合物的给药方式。“口服给药”在本文中有别于不涉及直接吞服该组合物的口内给药，例如舌下或口腔给药，或局部给药于口腔组织，如牙周组织。
应选择活性成分形式（例如母体化合物或盐）、一种或多种聚合物载体、一种或多种表面活性剂和其它任选成分，并且应使用这些组分的相对量，以提供在口服给药时具有可接受的生物吸收的固体分散体或剂型。可以例如由该固体分散体或剂型的药代动力学（PK）特征，更特别是由在特定剂量或剂量范围内的Cmax或AUC，例如AUC0–24或AUC0–∞证实这样的生物吸收。例如，生物利用率可以表示为百分比，例如使用参数F，其作为药物在合适溶剂中的静脉（i.v.）递送AUC的百分比计算测试组合物的口服递送AUC，将口服与i.v.剂量之间的任何差异计入考虑。
可以通过人类或任何合适的模型物种中的PK研究测定生物利用率。为了这个目的，狗模型通常合适。在各种示例性实施方案中，在以大约2.5至大约10mg/kg的单剂给药于空腹或非空腹动物时，本发明的组合物在狗模型中表现出至少大约15%，至少大约20%，至少大约25%或至少大约30%，最高达或超过大约50%的口服生物利用率。
本文中包括的组合物，包括本文中大致或具体描述的组合物可用于向受试者口服递送药物，即式I的化合物或其可药用盐。因此，用于向受试者递送这种药物的本发明的方法包括口服给药如上所述的组合物。
该受试者可以是人或非人类（例如农场、动物园、役用或伴侣动物，或用作模型的实验动物），但在重要的实施方案中，该受试者是需要该药物以例如治疗以细胞凋亡障碍和/或抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白的过表达为特征的疾病的人类患者。人类受试者可以是男性或女性并可以是任选年龄。该患者通常是成年人，但本发明的方法可用于治疗儿童癌症，如儿童患者的白血病，例如急性淋巴细胞性白血病。
该组合物通常以提供该药物的治疗有效日剂量的量给药。术语“日剂量”在本文中是指每天给予的药物量，无论给药频率如何。例如，如果该受试者每天两次接受150毫克的单位剂量，日剂量为300毫克。术语“日剂量”的使用被理解为并不意味着指定的剂量必须每天给药一次。但是，在一个具体实施方案中，给药频率为每天一次（q.d.），日剂量和单位剂量在此实施方案中为一码事。
治疗有效剂量的构成取决于特定化合物、受试者（包括该受试者的物种和体重）、要治疗的疾病（例如癌症的特定类型）、疾病的阶段和/或严重性、该化合物的个体受试者耐受度、该化合物在单一疗法中给药还是与一种或多种其它药物（例如用于治疗癌症的其它化疗药物）联合给药，和其它因素。因此日剂量可以在宽幅度内变动，例如大约10至大约1,000毫克。更大或更小的日剂量在特殊情况下可能合适。要理解的是，本文所述的“治疗有效”剂量不一定要求只要给予单剂这样的剂量该药物就治疗有效；治疗功效通常取决于根据涉及适当给药频率和持续时间的方案反复给药的组合物。非常优选的是，在所选择的日剂量足以提供治疗癌症方面的益处的同时，其不应足以在不可接受或无法容忍的程度上引发不良副作用。基于本文中的公开内容和本文中引用的技术，将如上文提到的那类因素计入考虑，普通医师无需过度实验就可以选择合适的治疗有效剂量。医师可以例如在治疗过程中一开始用相对较低的日剂量治疗癌症患者，并经数天或数周逐渐提高剂量，以降低不良副作用的危险。
例如，式I的化合物的合适剂量通常为大约25至大约1,000mg/天，更通常大约50至大约500mg/天或大约200至大约400mg/天，例如大约50、大约100、大约150、大约200、大约250、大约300、大约350、大约400、大约450或大约500mg/天，以大约3小时至大约7天，例如大约8小时至大约3天，或大约12小时至大约2天的平均给药间隔给药。在大多数情况下，每日一次（q.d.）给药方案是合适的。
“平均给药间隔”在本文中是指时间跨度，例如一天或一周除以经该时间跨度给予的单位剂量数。例如，当药物每天三次给药（大约8am，大约中午和大约6pm）时，平均给药间隔为8小时（24小时时间跨度除以3）。如果该药物作为离散剂型，如片剂或胶囊配制，一次给药的多个（例如2至大约10个）剂型被视为用于确定平均给药间隔目的的单位剂量。
当该组合物是胶囊形式时，一个至少数胶囊可以整个吞服，通常借助水或其它饮料(imbibable liquid)以助于吞咽过程。合适的胶囊壳材料包括，但不限于，明胶（硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊形式）、淀粉、角叉菜胶和HPMC。
给药可以随或不随食物，即在非空腹或空腹状态下。本组合物通常优选给药于非空腹患者。
G.单一疗法和联合疗法
本发明的组合物适用于单一疗法或联合疗法，例如与其它化疗药物或与电离辐射一起。本发明的一个特定优点在于，其允许每日一次口服给药——这种方案对在每日一次方案中用其它口服给药的进行治疗的患者是方便的。容易由患者本人或患者家中的看护者实施口服给药；其对医院或家庭护理机构中的患者而言也是方便的给药途径。
联合疗法例如包括本发明的组合物与硼替佐米、卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、地塞米松、多烯紫杉醇、阿霉素、依托泊苷、氟达拉滨、伊立替康、紫杉醇、雷帕霉素、利妥昔单抗、长春新碱等中的一种或多种，例如与多药疗法，如CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松）、RCVP（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+强的松）、R-CHOP（利妥昔单抗+CHOP）或DA-EPOCH-R（剂量调节的依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗）一起给药。
本发明的组合物可以在联合疗法中与一种或多种治疗剂一起给药，所述治疗剂包括，但不限于烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、其它细胞凋亡诱导剂（例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1抑制剂）、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE（双特异性T细胞参与者(Engager)）抗体、抗体药物缀合物、生物响应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧酶-2(COX-2)抑制剂、双可变区结合蛋白(DVDs)、人表皮生长因子受体2（ErbB2或HER/2neu）受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、细胞凋亡蛋白（IAPs）抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、JAK2抑制剂、雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶、微RNAs、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A、deltoids、植物生物碱、小抑制核糖核酸（siRNAs）、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等。
BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括，但不限于，adecatumumab（MicrometMT201）、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受制于理论，但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过溶细胞颗粒组分（包括穿孔素和粒酶B）的胞外分泌作用。在这方面，Bcl-2已表明通过穿孔素和粒酶B衰减细胞凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的溶细胞效应（Sutton等人(1997)J.Immunol.158:5783–5790）。
siRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性，而是产生提高的稳定性和/或提高的细胞功效。化学改性的实例包括硫代磷酸酯类、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可具有不同长度（例如10-200bps）和结构（例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配）并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA（dsRNA）可以在各链（钝端）或不对称端（突出端）上具有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。例如，靶向Mcl-1的siRNAs已表明增强ABT-263或ABT-737在各种肿瘤细胞系中的活性（Tse等人(2008)Cancer Res.68:3421–3428和其中的参考资料）。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双重可变结构域（DVD）结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVD可以是单特异性的（即能结合一个抗原）或多特异性的（即能结合两个或更多个抗原）。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDR。
烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazineTM（laromustine，VNP40101M）、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀（CCNU）、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、苏消安、曲洛磷胺等。
血管生成抑制剂包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、内皮特异性受体酪氨酸激酶（Tie-2）抑制剂、胰岛素生长因子-2受体（IGFR-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂、血小板源生长因子受体（PDGFR）抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶（VEGFR）抑制剂等。
抗代谢物包括AlimtaTM（培美曲塞二钠,LY231514,MTA）、5-阿扎胞苷、XelodaTM（卡培他滨）、卡莫氟、LeustatTM（克拉屈滨）、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依诺他滨、ethenylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸结合的5-氟尿嘧啶（5-FU）、GemzarTM（吉西他滨）、羟基脲、AlkeranTM（美法仑）、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐(ocfosfate)、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、S-1、triapine、曲美沙特、TS-1、噻唑呋林、喃氟啶、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348,AZD-1152,MLN-8054,VX-680,极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂、泛极光激酶抑制剂等。
除本文中式I的化合物外的Bcl-2家族蛋白抑制剂包括AT-101（(-)棉酚）、GenasenseTMBcl-2-靶向反义寡核苷酸（G3139或奥利默森）、IPI-194、IPI-565、ABT-737、ABT-263、GX-070（obatoclax）等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括达沙替尼（BMS-354825）、GleevecTM（伊马替尼）等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib（CYC-202或R-roscovitine）、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ArcoxiaTM（依托考昔）、BextraTM（伐地考昔）、BMS-347070、CelebrexTM（塞来昔布）、COX-189（罗美昔布）、CT-3、DeramaxxTM（德拉昔布）、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯、MK-663（依托考昔）、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VioxxTM（罗非昔布）等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ErbituxTM（西妥昔单抗）、HR3、IgA抗体、IressaTM（吉非替尼）、TarcevaTM(埃罗替尼或OSI-774）、TP-38、EGFR融合蛋白、TykerbTM（拉帕替尼）等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724714、CI-1033（卡奈替尼）、HerceptinTM（曲妥单抗）、TykerbTM（拉帕替尼）、OmnitargTM（2C4,帕妥珠单抗(petuzumab)）、TAK-165、GW-572016（ionafamib）、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2（HER2疫苗）、APC-8024（HER2疫苗）、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mABAR-209、mAB2B-1等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MycograbTM（对HSP-90的人重组抗体）、nab-17AAG、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090、VER-49009等。
细胞凋亡蛋白抑制剂包括HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径活化剂包括TRAIL和靶向TRAIL或死亡受体（例如DR4和DR5）的抗体或其它试剂，如apomab、conatumumab、ETR2-ST01、GDC0145（来沙木单抗）、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762、曲妥单抗等。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD-4877和ARRY-520，CENPE抑制剂，如GSK-923295A等。
JAK2抑制剂包括CEP-701（lesaurtinib）、XL019、INCB-018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司脂化物、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30和Torin1等。
非类固醇抗炎药包括AmigesicTM（双水杨酯）、DolobidTM（二氟尼柳）、MotrinTM（布洛芬）、OrudisTM（酮基布洛芬）、RelafenTM(萘丁美酮）、FeldeneTM（吡罗昔康）、布洛芬乳膏、AleveTM和NaprosynTM（萘普生）、VoltarenTM（双氯芬酸）、IndocinTM（吲哚美辛）、ClinorilTM（舒林酸）、TolectinTM（托美丁）、LodineTM（依托度酸）、ToradolTM（酮咯酸）、DayproTM（奥沙普秦）等。
PDGFR抑制剂包括CP-673451、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、EloxatinTM（奥沙利铂）、依铂、洛铂、奈达铂、ParaplatinTM（卡铂）、吡铂、沙铂等。
Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶抑制剂包括渥曼青霉素、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AvastinTM（贝伐单抗）、ABT-869、AEE-788、AngiozymeTM（抑制血管生成的核酶（Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO)和Chiron(Emeryville,CA)、阿西替尼（AG-13736）、AZD-2171、CP-547632、IM-862、MacugenTM（哌加他尼钠）、NexavarTM（索拉非尼，BAY43-9006）、帕唑帕尼（GW-786034）、瓦他拉尼（PTK-787或ZK-222584）、SutentTM（舒尼替尼或SU-11248）、VEGF trap、ZactimaTM（凡德他尼或ZD-6474）等。
抗生素包括插层抗生素，如阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、脂质体蒽环霉素(annamycin)、AdriamycinTM（阿霉素）、BlenoxaneTM（博来霉素）、柔红霉素、CaelyxTM和MyocetTM（脂质体阿霉素）、依沙芦星、表柔比星、glarubicin、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、ValstarTM（戊柔比星）、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CamptosarTM（伊立替康盐酸盐）、喜树碱、CardioxaneTM（右丙亚胺）、diflomotecan、edotecarin、EllenceTM和PharmorubicinTM（表柔比星）、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、pirarbucin、阿托品、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、拓扑替康等。
抗体包括AvastinTM（贝伐单抗）、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ErbituxTM（西妥昔单抗）、Humax-CD4TM（zanolimumab）、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PanorexTM（依决洛单抗）、RencarexTM（WX G250）、RituxanTM（利妥昔单抗）、ticilimumab、曲妥单抗、CD20抗体类型I和II等。
激素治疗药包括ArimidexTM（阿那曲唑）、AromasinTM（依西美坦）、阿佐昔芬、CasodexTM（比卡鲁胺）、CetrotideTM（西曲瑞克）、地加瑞克、地洛瑞林、DesopanTM（曲洛司坦）、地塞米松、DrogenilTM（氟他米特）、EvistaTM（雷洛昔芬）、AfemaTM（法倔唑）、FarestonTM（托瑞米芬）、FaslodexTM（氟维司群）、FemaraTM（来曲唑）、福美斯坦、糖皮质激素、HectorolTM（度骨化醇）、RenagelTM（碳酸司维拉姆）、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MegaceTM（甲地孕酮）、MifeprexTM（米非司酮）、NilandronTM（尼鲁米特）、三苯氧胺，包括NolvadexTM（柠檬酸三苯氧胺）、PlenaxisTM（阿巴瑞克）、强的松、PropeciaTM（非那雄胺）、rilostane、SuprefactTM（布舍瑞林）、促黄体激素释放激素（LHRH），包括TrelstarTM（曲普瑞林），组氨瑞林，包括VantasTM（组氨瑞林植入物）、ModrastaneTM（曲洛司坦）、ZoladexTM（戈舍瑞林）等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇（EB1089或CB1093）、来沙骨化醇（KH1060）、芬维A胺、PanretinTM（阿利维A酸）、维甲酸，包括AtragenTM（脂质体维甲酸）、TargretinTM（贝沙罗汀）、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VelcadeTM（硼替佐米）、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ActimmuneTM（干扰素γ-1b）、干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括Alfaferone（IFN-α）、BAM-002（氧化谷胱甘肽）、BeromunTM（他索纳明）、BexxarTM（托西莫单抗）、CampathTM（阿仑单抗）、CTLA4（细胞毒性淋巴细胞抗原4）、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GranocyteTM（来格司亭）、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010（抗-CTLA-4）、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MylotargTM（吉妥单抗奥佐米星）、NeupogenTM（非格司亭）、OncoVAC-CL、OvarexTM（奥戈伏单抗(oregovomab)）、pemtumomab（Y-muHMFG1）、ProvengeTM（sipuleucel-T）、sargaramostim、西佐糖、替西白介素、TheracysTM（BCG或卡介苗）、乌苯美司、VirulizinTM（免疫治疗药，LorusPharmaceuticals）、Z-100（Maruyama的特异性药物或SSM）、WF-10（四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)或TCDO）、ProleukinTM（阿地白介素）、ZadaxinTM（胸腺法新）、ZenapaxTM（赛尼哌）、ZevalinTM（90Y-替伊莫单抗）等。
生物响应改性剂是改性活生物体的防卫机制或生物响应，如组织细胞的存活、生长或分化以引导它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌、PF-3512676（CpG-8954）、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara C或阿糖胞苷C）、去氧氟尿苷、FludaraTM（氟达拉滨）、5-FU（5-氟尿嘧啶）、氟尿苷、GemzarTM（吉西他滨）、TomudexTM（雷替曲塞）、三乙酰基尿苷、TroxatylTM（曲沙他滨）等。
嘌呤类似物包括LanvisTM（硫鸟嘌呤）、PurinetholTM（巯基嘌呤）等。
抗有丝分裂剂包括batabulin、埃博霉素D（KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆（BMS-247550）、紫杉醇、TaxotereTM（多烯紫杉醇）、larotaxel（PNU-100940、RPR-109881或XRP-9881）、帕土匹龙、长春氟宁、ZK-EPO（合成埃博霉素）等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins、NEDD8抑制剂，如MLN4924等。
本发明的组合物还可用作增强放射疗法的效果的放射致敏剂。放射疗法的实例包括，但不限于，外放射治疗(XBRT)、远距放射疗法、近距放射疗法、密封源放射疗法、非密封源放射疗法等。
另外或或者，本发明的组合物可以在联合疗法中与选自AbraxaneTM（ABI-007）、ABT-100（法尼基转移酶抑制剂）、AdvexinTM（Ad5CMV-p53疫苗或拉康舒集(contusugeneladenovec)）、AltocorTM或MevacorTM（洛伐他汀）、AmpligenTM（聚(I)-聚(C12U)、合成RNA）、AptosynTM（依昔舒林）、ArediaTM（帕米膦酸）、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦（1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯）、AvageTM（他扎罗汀）、AVE-8062（康普立停(combretastatin)衍生物）、BEC2（米妥莫单抗）、恶病质素或cachexin（肿瘤坏死因子）、CanvaxinTM（黑素瘤疫苗）、CeaVacTM（癌症疫苗）、CeleukTM（西莫白介素）、组胺，包括CepleneTM(组胺二盐酸盐）、CervarixTM（AS04佐剂吸附的人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗）、CHOP（CytoxanTM(环磷酰胺)+AdriamycinTM(阿霉素)+OncovinTM(长春新碱)+强的松）、康普瑞丁(combretastatin)A4P、CypatTM（环丙孕酮）、DAB(389)EGF（经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域）、达卡巴嗪、放线菌素、DimericineTM（T4N5脂质体乳液）、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸（DMXAA）、圆皮海绵内酯(discodermolide)、DX-8951f（依沙替康甲磺酸盐）、恩尿嘧啶（乙炔尿嘧啶）、角鲨胺，包括EvizonTM（乳酸角鲨胺）、enzastaurin、EPO-906（埃博霉素B）、GardasilTM（四价人乳头状瘤病毒（6、11、16、18类型）重组疫苗）、GastrimmuneTM、GenasenseTM（oblimersen）、GMK（神经节苷脂结合疫苗）、GVAXTM（前列腺癌疫苗）、常山酮、histerelin、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR（cintredekin besudotox）、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JunovanTM和MepactTM（米伐木肽）、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新（十六烷基磷酸胆碱）、NeovastatTM（AE-941）、NeutrexinTM（葡糖醛酸三甲曲沙）、NipentTM（喷司他丁）、OnconaseTM（豹蛙酶，核糖核酸酶)、OncophageTM（vitespen、黑素瘤疫苗治疗）、OncoVAXTM（IL-2疫苗）、OrathecinTM（鲁比替康）、OsidemTM（抗体基细胞药物）、OvarexTMMAb（鼠单克隆抗体）、紫杉醇白蛋白-稳定化纳米粒子、紫杉醇、PandimexTM（包含20(S)-原人参萜二醇（aPPD）和20(S)-原人参萜三醇（aPPT）的来自人参的糖苷配基皂素）、帕尼单抗、PanvacTM-VF（研究中的癌症疫苗）、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α（PEG干扰素A）、phenoxodiol、丙卡巴肼、rebimastat、RemovabTM（卡妥索单抗）、RevlimidTM（来那度胺）、RSR13（乙丙昔罗）、SomatulineTMLA（兰瑞肽）、SoriataneTM（阿维A）、十字孢碱（链霉菌星状孢子）、talabostat(PT100)、TargretinTM（贝沙罗汀）、TaxoprexinTM（二十二碳六烯酸(DHA)+紫杉醇）、TelcytaTM（canfosfamide、TLK-286）、TemodarTM（替莫唑胺）、替米利芬、沙利度胺、反应停、TheratopeTM（STn-KLH疫苗）、ThymitaqTM（盐酸诺拉曲塞）、TNFeradeTM（腺病毒载体:含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体）、TracleerTM或ZavescaTM（波生坦）、TransMID-107RTM（KSB-311、白喉类毒素）、维甲酸（retin-A）、TrisenoxTM（三氧化二砷）、UkrainTM（来自白屈菜植物的生物碱衍生物）、VirulizinTM、VitaxinTM（抗-αvβ3抗体）、XcytrinTM（莫特沙芬钆）、XinlayTM（阿曲生坦）、XyotaxTM（聚谷氨酸紫杉醇）、YondelisTM（曲贝替定）、ZD-6126（N-乙酰黏菌素-O-磷酸盐）、ZinecardTM（右丙亚胺）、唑来膦酸、佐柔比星等的一种或多种抗肿瘤或化疗剂一起给药。
在一个实施方案中，本发明的组合物以治疗有效量给药于需要其的受试者以治疗过度表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白、抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白和抗凋亡Bcl-w蛋白中的一种或多种的疾病。
在另一实施方案中，本发明的组合物以治疗有效量给药于需要其的受试者以治疗异常细胞生长和/或失调细胞凋亡的疾病。
这样的疾病的实例包括，但不限于，癌症、间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠（胃、结肠直肠和/或十二指肠）癌、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞（肝和/或胆管）癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或其组合。
在一个更具体实施方案中，本发明的组合物以治疗有效量给药于需要其的受试者以治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾细胞。
根据任何这些实施方案，该组合物在单一疗法中或在与一种或多种附加治疗剂的联合疗法中给药。
例如，治疗受试者的间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠（胃、结肠直肠和/或十二指肠）癌、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞（肝和/或胆管）癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或其组合的方法包括给予该受试者治疗有效量的(a)本发明的组合物和(b)依托泊苷、长春新碱、CHOP、利妥昔单抗、雷帕霉素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米中的一种或多种。
在具体实施方案中，本发明的组合物在与治疗有效量的依托泊苷、长春新碱、CHOP、利妥昔单抗、雷帕霉素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米的联合疗法中以治疗有效量给药于需要其的受试者，以治疗淋巴恶性肿瘤，如B-细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
在其他具体实施方案中，本发明的组合物在单一疗法中或在与治疗有效量的依托泊苷、长春新碱、CHOP、利妥昔单抗、雷帕霉素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米的联合疗法中以治疗有效量给药于需要其的受试者，以治疗慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。
本发明还提供在人类癌症患者的血流中保持式I的化合物和/或它的一种或多种代谢物的治疗有效血浆浓度的方法，包括以大约3小时至大约7天的平均给药间隔、以大约50至大约500毫克/天的母体化合物当量剂量给予该受试者基本非晶形式的该化合物或其可药用盐在包含可药用的水溶性聚合物载体和可药用的表面活性剂的基体中的固体分散体。
治疗有效的血浆浓度的构成尤其取决于特定的式I的化合物、患者存在的特定癌症、癌症的阶段、严重性和攻击性和追求的结果（例如稳定化、肿瘤生长减轻、肿瘤收缩、降低的转移危险等）。非常优选的是，在血浆浓度足以提供治疗癌症方面的益处的同时，其不应足以在不可接受或无法容忍的程度上引发不良副作用。
在另一实施方案中，本发明的组合物以治疗有效量给药于需要其的受试者以治疗免疫或自身免疫障碍。这样的障碍包括获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、自身免疫性淋巴增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病、血小板减少症、与器官移植相关的急性和慢性免疫病、阿狄森氏病、过敏性疾病、脱发、斑秃、动脉粥样化病/动脉硬化、动脉粥样硬化、关节炎（包括骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、银屑病关节炎和反应性关节炎）、自身免疫性大疱病、abetalipoprotemia、获得性免疫缺陷相关疾病、与器官移植相关的急性免疫病、获得性手足发绀、急性和慢性寄生性或传染性过程、急性胰腺炎、急性肾衰竭、急性风湿热、急性横贯性脊髓炎、腺癌、aerial ectopic beats、成人（急性）呼吸窘迫综合征、AIDS痴呆综合征、酒精性肝硬变、酒精诱发的肝损伤、酒精诱发的肝炎、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、过敏症和哮喘、同种异体移植排斥、α-l-抗胰蛋白酶缺乏症、阿尔茨海默氏症、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、强直性脊柱炎相关肺病、前角细胞退化、抗体介导的细胞毒性、抗磷脂综合征、抗-受体超敏反应、主动脉瘤和外周动脉瘤、主动脉夹层、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、关节病、衰弱、哮喘、共济失调、特应性变态反应、心房颤动（持续性或阵发性）、心房扑动、房室传导阻滞、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎（经典自身免疫性或类狼疮性肝炎）、自身免疫介导的低血糖症、自身免疫性中性粒细胞减少、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、B-细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植（BMT）排斥、闭塞性细支气管炎、束支性传导阻滞、烧伤、恶病质、心律失常、心脏顿抑综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流炎症反应、软骨移植排斥、小脑皮质退化、小脑失调、紊乱性或多源性房性心动过速、化疗相关障碍、衣原体、choleosatatis、慢性酒精中毒、慢性活动性肝炎、慢性疲劳综合征、与器官移植相关的慢性免疫病、慢性嗜酸细胞性肺炎、慢性炎性病理、慢性皮肤粘膜念珠菌病、慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性水杨酸中毒、直肠结肠的常见变异免疫缺陷（常见变异型低丙种球蛋白血症）、结膜炎、结缔组织病相关的间质性肺病、接触性皮炎、Coombs阳性溶血性贫血、肺心病、克雅二氏病、隐源性自身免疫性肝炎、隐源性致纤维化肺泡炎、培养阴性脓毒症、囊性纤维化病、细胞因子治疗相关失调、克罗恩氏病、拳击员痴呆、脱髓鞘性病、登革出血热、皮炎、皮炎硬皮病、皮肤病症状、皮肌炎/多肌炎相关肺疾病、糖尿病(diabetes)、糖尿病动脉硬化性疾病、糖尿病(diabetes mellitus)、弥漫性路易体病、扩张型心肌病、扩张型充血性心肌病、盘状红斑狼疮、基底神经节失调、弥漫性血管内凝血、中年唐氏综合征、药物引起的间质性肺病、药物引起的肝炎、由阻断CNS多巴胺受体的药物引起的药物性运动障碍、药物过敏、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、肠病性滑膜炎、会厌炎、Epstein-Barr病毒感染、红斑性肢痛症、锥体束外和小脑失调、家族性噬血淋巴组织细胞增生症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、胎儿胸腺植入排斥反应、弗里德赖希共济失调、功能性外周动脉疾病、女性不孕症、纤维变性、纤维化肺疾病、真菌性脓毒症、气性坏疽、胃溃疡、巨细胞性动脉炎、肾小球肾炎、血管球性肾炎(glomerulonephritides)、肺出血肾炎综合征、甲状腺肿自身免疫性甲状腺功能减退（桥本病）、痛风性关节炎、任何器官或组织的移植物排斥反应、移植物抗宿主病、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、细胞内生物导致的肉芽肿、B族链球菌（GBS）感染、格雷夫氏症、含铁血黄素沉着症相关肺疾病、毛细胞白血病、Hallervorden-Spatz病、桥本氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥反应、血色病、造血系统恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征/溶栓血小板减少性紫癜、出血、过敏性紫癜、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染/HIV神经病、霍奇金病、甲状旁腺机能减退、亨廷顿舞蹈症、运动增多性运动障碍、过敏性反应、过敏性肺炎、甲状腺机能亢进、运动功能减退的运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性阿狄森氏病、特发性白细胞减少症、特发性肺纤维症、特发性血小板减少症、异质性肝病、婴儿脊髓性肌萎缩、感染性疾病、主动脉炎、炎性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、间质性肺炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血再灌注损伤、缺血性发作、少年期恶性贫血、幼年型类风湿关节炎、少年期脊髓性肌萎缩、卡波西肉瘤、川崎病、肾移植排斥反应、军团病、利什曼病、麻风、脊髓皮质系统病变、线状IgA病、脂肪水肿、肝脏移植排异反应、莱姆病、淋巴水肿、淋巴细胞浸润肺疾病、疟疾、特发性男性不育症或NOS、恶性组织细胞增生症、恶性黑色素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、肾脏显微血管炎、偏头痛、线粒体多系统疾病、混合性结缔组织病、混合性结缔组织病相关肺病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统退化（Mencel、Dejerine-Thomas、Shy-Drager和Machado-Joseph）、肌痛性脑炎/Royal Free Disease、重症肌无力、肾脏显微血管炎、胞内鸟分枝杆菌、结核杆菌、骨髓增生异常综合征、心肌梗死、心肌缺血性疾病、鼻咽癌、新生儿慢性肺部疾病、肾炎、肾变病、肾病综合征、神经退化病、神经性I肌肉萎缩、中性粒细胞减少性发热、非酒精性脂肪性肝炎、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉疾病、器官移植排斥反应、睾丸炎/附睾炎(epidydimitis)、睾丸炎/输精管切除术逆转过程、脏器肿大、骨关节病、骨质疏松症、卵巢衰竭、胰腺移植排斥反应、寄生虫病、甲状旁腺移植排斥反应、帕金森氏病、盆腔炎疾病、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、常年性鼻炎、心包疾病、外周动脉粥样硬化疾病(peripheral atherlosclerotic disease)、周围血管疾病、腹膜炎、恶性贫血、晶状体源性葡萄膜炎、卡氏肺囊虫病、肺炎、POEMS综合征（多神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征）、灌注后综合征、泵后综合征(post-pump syndrome)、MI心切开后综合征、感染后间质性肺疾病、卵巢功能早衰、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性肝炎、原发性粘液性水肿、原发性肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎、原发性血管炎、进行性核上性麻痹、牛皮癣、1型牛皮癣、2型牛皮癣、牛皮癣性关节病、结缔组织病继发肺动脉高压、结节性多动脉炎的肺部表现、炎症后间质性肺疾病、放射纤维病、放射治疗、Raynoud氏现象和疾病、Raynoud氏疾病、Refsum病、定期窄QRS波心动过速、Reiter氏病、肾病NOS、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制型心肌病、类风湿性关节炎相关间质性肺病、类风湿性脊椎炎、结节病、施密特综合征、硬皮病、老年性舞蹈病、路易体型老年性痴呆、脓毒症综合征、感染性休克、血清反应阴性关节病、休克、镰状细胞贫血、式病相关肺疾病、综合征、同种移植皮排异反应、皮肤变化综合征、小肠移植排斥反应、精子自身免疫、多发性硬化（所有亚型）、脊柱运动失调、脊髓小脑退化、脊椎关节炎、I型散发性多腺体缺陷、II型散发性多腺体缺陷、Still氏病、链球菌肌炎、中风、小脑的结构性病变、亚急性硬化性全脑炎、交感性眼炎、晕厥、心血管系统的梅毒、系统性过敏、全身炎症反应综合征、全身型幼年型类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮相关的肺疾病、狼疮肾炎、系统性硬化、系统性硬化相关的间质性肺病、T细胞或FAB ALL、Takayasu氏疾病/动脉炎、毛细管扩张、Th2型和Th1型介导的疾病、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、甲状腺炎、中毒、中毒性休克综合征、移植、外伤/出血、2型自身免疫性肝炎（抗-LKM抗体肝炎）、B型抗胰岛素性与黑棘皮病、III型超敏反应、IV型超敏症、溃疡性结肠炎关节病、溃疡性结肠炎、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、风疹、葡萄膜炎、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、血管炎弥漫性肺疾病、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤颤、白癜风急性肝病、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬血细胞综合征(hemaphagocytic syndrome)、韦氏肉芽肿病、韦尼克-柯萨可夫综合征、威尔森氏症、任何器官或组织的异种移植排斥反应、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关关节病等。
实施例
下列实施例仅是示例性的并且不以任何方式限制本公开。例如，理解为，一般而言，本文中提到的实验室规模组合物或制剂或挤出共混物可根据所提供的细节扩大规模而不背离本申请的预期范围。
实施例中所用的有注册商标的成分（其可以被来自其它供应商的相当成分替代）包括Uniqema的TweenTM80（聚山梨酯80表面活性剂）和BASF的SoluplusTM（聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物）。
在实施例中，“API”（活性药物成分）可以是以基本无水母体化合物（即非盐）形式添加的任何式I的化合物。更具体为根据实施例的制剂考虑下列化合物：
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}-磺酰基)苯甲酰胺–化合物89；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-苯甲酰胺–化合物91；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物5；
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物9；
顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物29；
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物34；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物37；
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物277；
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物61；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物378；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物149；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物337；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物338；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物311；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]-磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物118；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物134；
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物253；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物108；和
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺–化合物234。
实施例1:熔体挤出
现在参照图1，在100显示可用于形成固体分散体产品的包括熔体挤出的方法的实施方案。粒化步骤105包括合并一种或多种可药用聚合物、一种或多种表面活性剂和一种或多种其它任选成分并将这些组分转化成颗粒形式。例如，可药用聚合物可以以储料形式，如丸剂提供，其随后研磨并与表面活性剂混合。在粒化步骤105中可包括其它成分，如防结块剂或乳化剂。
一种或多种经粒化的聚合物、一种或多种表面活性剂和一种或多种任选成分随后在115处在添加API120的情况下共混/筛分。例如，一旦将API合适地与一种或多种经粒化的聚合物、一种或多种表面活性剂和一种或多种任选成分共混形成基本均匀的混合物，可以将该混合物进一步筛分以选择均匀尺寸。
此时，可以通过挤出和压延步骤125加工该经共混和经筛分的混合物，其中对该混合物施以适合熔融至少一部分混合物的压力和/或热。例如，在此步骤中可以使用螺杆型挤出机。合适的螺杆型挤出机包括Leistritz Micro18或Micro27双螺杆挤出机。
在挤出后，可以通过用辊或一系列辊压制来对该混合物或挤出物施以压延。也就是说，如125处所示，来自共混/筛分步骤115的混合物首先挤出，然后压延。压延可包括对挤出物施以具有一个或多个空腔的辊，所述空腔将该挤出物压成扁豆形式或其它形状。任选地，该挤出物不在125处压延（未显示）而是继续经过图1中所示的方法的剩余部分。
将该挤出和压延的材料冷却并使其恢复成基本固相，此后如130处所示研磨，在此将该固体磨碎、粉碎或打碎成较小颗粒。然后在添加一种或多种任选成分140后，将研磨的材料共混和/或筛分135。
压缩步骤145迫使共混和/或筛分的材料成为提供API的特定剂量的所需最终形式，如片剂。最后，可以如150处所示对压缩材料施加包衣。该包衣，如聚合物包衣可以使压缩材料更光滑和更容易吞咽，可以控制API的释放速率，可以使该材料更耐受环境（延长贮存寿命）和/或可以增强片剂外观。
在备选的实施方案中，不作为粒化步骤105的一部分将表面活性剂引入该组合物中，而是可以使用液体计量系统（未显示）在该方法中的不同点将液体表面活性剂（例如Tween80）定量进料到该组合物中。例如，在一个备选实施方案中，可以在挤出步骤125的过程中使用液体计量系统将液体表面活性剂定量进料到该组合物中。
实施例2:通过包括熔体挤出的方法形成的片剂
合并下列组分（按重量%计）并熔体挤出以形成挤出物：
12%API；
80%共聚维酮60/40；
7%TweenTM80；和
1%胶态二氧化硅。
特别地，这些组分可以如图1中所示通过粒化105、共混和/或筛分115、挤出和压延125加工。共聚维酮、TweenTM80和胶态二氧化硅可以在110处供应到粒化步骤105中，API可以在120处供应到共混/筛分步骤115中。
使用螺杆型挤出机进行挤出/压延步骤125，其中挤出过程参数包括：
温度:加热块1 95℃
加热块2–5 155℃
加热块6(模头) 140℃
螺杆速度: 150rpm
进料速率: 1.5kg/h
真空度: 200毫巴
所得挤出物随后如图1中所示通过研磨130、共混/筛分135、压缩145和包衣150加工。该挤出物进一步与下列成分（根据图1在140处提供）合并以提供下面的片剂制剂：
实施例3:通过熔体挤出制成的固体分散体
合并下列组分（按重量%计）并通过如实施例2中所述的方法熔体挤出以形成挤出物：
10%API；
82%共聚维酮60/40；
7%TPGS；
1%胶态二氧化硅。
所得挤出物可随后如实施例2中所述加工。
实施例4:通过熔体挤出制成的固体分散体
合并下列组分（按重量%计）并通过如实施例2中所述的方法熔体挤出以形成挤出物：
12%API；
78%共聚维酮60/40；
7%TPGS；
2%丙二醇月桂酸酯；和
1%胶态二氧化硅。
所得挤出物可随后如实施例2中所述加工。
实施例5:通过熔体挤出制成的固体分散体
合并下列组分（按重量%计）并通过如实施例2中所述的方法熔体挤出以形成挤出物：
12%API；
80%SoluplusTM；
7%泊洛沙姆；和
1%胶态二氧化硅。
所得挤出物可随后如实施例2中所述加工。
实施例6.熔体挤出可行性研究
进行可行性实验以评估不同赋形剂对具有包埋的非晶药物的挤出物的影响。在这些实验中，该制剂包括共聚维酮（Kollidon VA64；乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物）作为基体聚合物、化合物5作为活性药物成分(API)和各种表面活性剂/增塑剂。
制备10克至30克规模的批料。使用实验室磨机（例如IKA lab-mill A10basic或Rotor GT95）预共混表面活性剂/增塑剂和基体聚合物。在将化合物5共混入预共混后的混合物中之前使该预共混后的混合物静置4-48小时。用小规模单螺杆挤出机（例如MicroCompounder Haake MiniLab挤出机）挤出整个共混物。下表1随挤出温度和表面活性剂/增塑剂变化而显示挤出物的外观。从单螺杆挤出观察到，外观随温度以及该混合物/共混物中存在的各种组分的浓度变化。例如，在一些情况下，低至135℃的挤出温度未产生均匀的清澈挤出物，而最高达160℃的挤出温度导致可观察到的改进。但是，明显地，挤出物不含晶体。
表1.可行性制剂和挤出物外观
通过将胶囊（含有500毫克研磨的挤出物和250毫克甘露糖醇/Aerosil(99:1)）在37℃下分配到250毫升0.1N HCl中，测试来自上述可行性研究的所选挤出物的可分散性。在预定时间点后，取样并通过HPLC（HPLC条件:Agilent1100系列；柱:Agilent Zorbax XDBC18,150x4.6mm,3.5μm；流速:1.0mL/min；注射体积:25μL；炉温:30℃；检测波长:314nm；溶剂A:0.1%TFA（三氟乙酸）水溶液；溶剂B:ACN(乙腈):甲醇（50:50）；方法使用梯度:0min=60%B；7min=95%B；7.1min=60%B；10min=60%B）分析。几种制剂（例如9P01-05）能释放令人满意的量的化合物5，但并非所有分散体都长时间稳定。从可行性和可分散性研究看出维生素E-TPGS和Tween20是表面活性剂的更合适候选物。
实施例7.挤出试验系列I
进行进一步研究以评估药物载量、表面活性剂含量和挤出温度对挤出物外观的影响。化合物5和Aerosil(1%)在各批次中分别用作药物和助流剂。挤出物不含残留晶体。结果概括在表2中。这些结果表明更合适的挤出温度为150℃。
表2.挤出试验系列I
通过将5毫克化合物5当量的未研磨挤出物在37℃下分配到75毫升0.1N HCl中，测试所测试的挤出物的可分散性。在预定时间点后，取样并通过HPLC（200微升该分散体用800微升乙腈稀释以获得清澈溶液）（HPLC条件:Agilent1100系列；柱:Phenomenex Gemini-NX3μC18110A；流速:0.3mL/min；注射体积:5μL；炉温:30℃；检测波长:220nm；溶剂A:0.1%TFA（三氟乙酸）水溶液；溶剂B:ACN(乙腈)；方法是等度溶剂A45%，溶剂B55%；在2.5和3.5分钟之间洗脱峰）分析。几种制剂能释放令人满意的量的化合物5。作为一般趋势，观察到药物载量越低，药物释放越好，20%药物载量造成差的可分散性。挤出物的HPLC分析表明，挤出物的含量不均匀并与在可分散性试验中发现的含量相关联。这被认为是API和其它组分在挤出过程前的不均匀共混的结果。
实施例8.挤出试验系列II
为了测定是否可实现12%的药物载量，在150℃下记录含有10-12%化合物5的挤出共混物的外观（表3）。该共混物表现出不均匀性并因此既不挤出又不测试可分散性。
表3.挤出试验系列II-具有10-12%药物载量的挤出共混物
n.n.:未标注。
实施例9.用于改进共混物均匀性的共混试验
为了改进挤出共混物的均匀性和因此挤出物的品质，比较来自使用具有快速旋转刀片的共混机（IKA磨机,Rotor Swiss）和来自手工共混（使用采用塑料研钵或手套保护的手的碗实现）的结果。为了检查共混物均匀性，取5个随机样品并各通过HPLC（表5）测定化合物5（API）的含量（挤出共混物:12%化合物5；80%Kollidon VA64；7%Tween80；和1%Aerosil）（HPLC条件:Agilent1100系列；柱:Phenomenex Gemini-NX3μC18110A；流速:0.3mL/min；注射体积:5μL；炉温:30℃；检测波长:220nm；溶剂A:0.1%TFA（三氟乙酸）水溶液；溶剂B:ACN(乙腈)；方法是等度溶剂A45%,溶剂B55%；在2.5和3.5分钟之间洗脱峰）。这些结果表明手工共混产生均匀共混物。
表5.来自机器和手工共混的共混物的均匀性
实施例10.挤出试验系列III
在此系列中，将具有10%药物载量（化合物5作为API）的制剂与具有12%药物载量（1%Aerosil作为助流剂，150℃）的制剂进行比较（表6）。
表6.以10%vs.12%药物载量含有化合物5的制剂的挤出
n.n.:未标注。
通过将25毫克化合物5当量的未研磨挤出物在37℃下分配到75毫升0.1N HCl中，测试所测试的挤出物的可分散性。在预定时间点后，取样并通过HPLC（HPLC条件:Agilent1100系列；柱:Phenomenex Gemini-NX3μC18110A；流速:0.3mL/min；注射体积:5μL；炉温:30℃；检测波长:220nm；溶剂A:0.1%TFA（三氟乙酸）水溶液；溶剂B:ACN(乙腈)；方法是等度溶剂A45%，溶剂B55%；在2.5和3.5分钟之间洗脱峰）分析。一般而言，大部分制剂在此研究中在240分钟内释放基本所有(90-100%)API。两种Tween20制剂（0P31-01和0P32-01）都表现出缓慢释放速率并释放多于大约60%API。含7%维生素ETPGS和10%药物载量的制剂（0P27-02）释放基本所有API，而含相同表面活性剂和12%药物载量的制剂（0P28-01）释放仅大约60%API。两种Tween80制剂（0P33-01和0P21-01）都以类似方式释放API（在240分钟内大约100%）。
实施例11.挤出试验系列IV–Tween80制剂
在此系列中，研究Tween80制剂以找出用于制造含有12%（表7）、13%（表8）、14%（表9）和15%（表10）化合物5作为API的挤出物的适当温度和表面活性剂含量。所有批次都具有1%Aerosil作为助流剂。
表7.在12%药物载量下，表面活性剂含量、挤出温度的评估
表8.在13%药物载量下，表面活性剂含量、挤出温度的评估
表9.在14%药物载量下，表面活性剂含量、挤出温度的评估
表10.在15%药物载量下，表面活性剂含量、挤出温度的评估
通过将25毫克化合物5当量的未研磨挤出物在37℃下分配到75毫升0.1N HCl中，测试所测试的挤出物的可分散性。在预定时间点后，取样并通过HPLC（HPLC条件:Agilent1100系列；柱:Phenomenex Gemini-NX3μC18110A；流速:0.3mL/min；注射体积:5μL；炉温:30℃；检测波长:220nm；溶剂A:0.1%TFA（三氟乙酸）水溶液；溶剂B:ACN(乙腈)；方法是等度溶剂A45%，溶剂B55%；在2.5和3.5分钟之间洗脱峰）分析。结果表明至少在160℃下制造的挤出物在240分钟内释放80-100%API。一般而言，具有较高药物载量的制剂表现出较慢释放速率，较高表面活性剂含量造成较快释放速率。
实施例12.挤出物的药代动力学特征
基于可分散性测试的结果，为三种制剂的挤出物进行狗的药代动力学研究：
制剂1(批次0P21-02):12%化合物5,80%共聚维酮,
7%Tween80,1%Aerosil
制剂2(批次0P27-01):10%化合物5,82%共聚维酮,
7%维生素E TPGS,1%Aerosil
制剂3(批次0P38-01):12%化合物5,78%共聚维酮,
7%Tween80,2%Lauroglykol,1%Aerosil
使用Aerosil/甘露糖醇作为填料制造50毫克剂量强度的胶囊。四只比格犬（两只雄性，两只雌性）各自口服给药两个胶囊（100毫克）。动物禁食过夜并在给药前30分钟和在研究持续期间获得食物。在给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24和48小时收集血浆样品。通过LC-MS/MS分析血浆样品中的化合物5含量（表11）。测定下列初始药代动力学参数：
表11.挤出物胶囊的药代动力学参数(平均值(n=4)±SEM)
AUC和Cmax规一化至10mg/kg的剂量。
用非规一化数据计算点估计值。
结果表明，所有四种制剂都表现出令人满意的药代动力学特征。来自制剂2和3的结果与参照脂质制剂相当。制剂1表现出比参照物高得多的药代动力学速率。
实施例13.化合物5挤出物上的相分离研究
为了研究相分离可能性，在实施例13中在制剂1的挤出物上进行差示扫描量热法（DSC）循环试验。该挤出物使用标准实验室球磨机研磨，称到封闭DSC坩埚中并放入仪器（Mettler Toledo DSC1/700/183）中。在将样品冷却至-60℃后从-60℃加热至100℃（第1周期）。将这一程序重复最多达5次（5个周期）。结果表明，制剂1的挤出物在制成后是单相体系，在该制剂在下列加速条件或甚至接近其玻璃化转变温度下长期储存时不可能发生相分离。
实施例14.规模扩大的挤出制剂和条件
由于其在狗PK研究中的结果，为更大规模生产选择制剂1（12%化合物5、80%共聚维酮、7%Tween80、1%Aerosil）。Micro18型挤出机配有重力进料器系统和压延机以实现从共混物到作为中间产物的挤出物扁锭剂的连续过程。进行实验以评估进料速率,螺杆速度和温度对产物品质的影响。为良好的混合性质选择螺杆设计（Micro18-24。在该方法过程中每30分钟进行周期取样并分析结晶度、试验(assay)和水含量。过程参数在整个运行中稳定，产物没有表现出显著偏差。对样品的分析结果证实该方法的稳定性。分批生产的挤出机条件如下：
Block No. 设定 范围
Block I 100°C 90-110°C
Block2-5 155°C 145-165°C
Block6(模头) 140°C 135-145°C
进料速率 1，50kg/h 1，25-1，75kg/h
螺杆速度 150rpm 140-160rpm
根据此处获得的结果确定，使用这些或为更大挤出机（例如Micro27挤出机）适当修改的方法条件可以实现进一步的规模扩大。
实施例15.挤出物研磨
使用具有813、610或406微米孔径的Quadro U5Comil和Conidure（C型）筛研磨批量为数百克的制剂1的化合物5的活性挤出物（玻璃化转变温度（Tg）为大约78℃）。孔径更大的筛使得研磨的挤出物的粒度提高。粒度分布在运行开始与结束时相比没有差别。研磨批量的不同（127克至500克）造成粒度分布的可忽略不计的变化。通过使用MalvernMastersizer2000的激光衍射测量磨碎的化合物5和安慰剂挤出物的粒度分布，结果概括在表12中。
表12.磨碎的挤出物的粒度数据
在研磨过程中，筛和产品温度都达到平台期，筛温度在大约43℃达到最大，产品温度低于30℃。在这种条件下，由挤出物熔融造成的筛堵塞危险最小化。扫描电子显微照片（SEM）表明所有样品由不规则形状的颗粒构成——光滑表面、附有更小粒子和细粉的表面和贝壳状断裂区的混合。由813微米筛获得的样品具有最少细粉。
实施例16.通过压缩制造片剂
使用Presster(Metropolitan Computing Corporation)进行压片测试。使用10毫米直径的平面工具以360毫克至370毫克的目标片剂重量和6毫秒停留时间实施压缩。或者，可以在使用Carver Laboratory press Model C（Fred S.Carver Inc,asset # LC013794)时手工压缩片剂。用于压缩50毫克和100毫克片剂的工具分别是P29628-10B和A-2238。使用Presster评估不同的化合物5制剂（表13）。收集在MCC Presster压片机模拟器上压缩这些制剂产生的数据，其关于1)可压缩性（随压实压力而变的固体分数）；2)可压实性（随固体分数而变的拉伸强度）；和3)可压片性（随压实压力而变的拉伸强度）。
表13.用于Presster评估的化合物5共混物的组成
*API挤出物:12%化合物5、7%Tween-80、80%共聚维酮和1%Aerosil。
安慰剂挤出物:7%Tween-80、92%共聚维酮和1%Aerosil
发现挤出物的澄清度影响用20%DCP配方或无填料配方制成的制剂的可压片性。使用清澈挤出物制成的化合物5制剂通常在压实压力范围（例如50至400MPa）内产生比使用浑浊挤出物制成的那些更高的拉伸强度。在7%Tween80下，安慰剂挤出物甚至在挤出温度提高至180℃时也保持浑浊。因此不进行清澈与浑浊安慰剂挤出物之间的可压片性的比较。此外，使用Presster评估用在与清澈化合物5挤出物相同的条件下研磨的浑浊安慰剂挤出物制成的共混物的可压片性。但是，在20%DCP配方或无填料配方下，安慰剂共混物没有压缩成足够坚固的片剂。
在磨碎的轻微浑浊化合物5挤出物中加入5%交联羧甲基纤维素钠(SCC)没有表现出可压片性的改进。但是，在相同的磨碎挤出物中加入15%磷酸二钙(DCP)使得可压片性改进。此外，据显示，在化合物5的磨碎的挤出物（使用406和610微米C-筛）的颗粒外共混物中加入20%DCP改进可压片性。经孔径大于406微米的Comil筛研磨的挤出物都表现出差的可压片性，即使添加20%DCP，在200MPa压实压力下的拉伸强度也小于1MPa。相反，经406微米C-筛研磨的细材料可压缩产生相对坚固的片剂（在200MPa压实压力下大约1.5MPa拉伸强度）。
基于上述结果，在临床研究中测定片剂成分的组成（表14）。50毫克化合物5片剂的平均硬度为13kp，平均片剂重量为532毫克，片剂厚度为大约5.2毫克。X-射线断层扫描术显示在50毫克片剂中没有内部裂纹或裂隙。
表14.50毫克化合物5片剂的组成
实施例17.化合物5片剂的溶出曲线
在900毫升溶出介质（0.05M磷酸钠缓冲液，pH6.8，含0.2%SDS）中使用USP装置2方法在化合物5片剂（50毫克）上进行溶出试验。使用75rpm的桨速进行180分钟，此后将其提高至150rpm。在预定时间点收集样品，并通过HPLC分析化合物5的浓度。在6至8小时内从片剂中释放出基本所有化合物5（大约90-100%）。不同溶出介质（例如0.05M磷酸钠缓冲液，pH6.8，含0.5%CTAB，或含0.5%CTAB的0.01N HCl）的使用产生类似溶出曲线。溶出曲线不依赖于经研磨的挤出物的粒度，作为挤出后填料添加20%DCP略微降低片剂的药物释放速率。此外，在25℃/60%RH敞开皿条件下暴露2周后溶出曲线保持不变，片剂中的水分含量显著提高（＞9%）。这些结果表明，化合物5片剂在溶出过程中溶蚀而非崩解，并通过溶蚀机制控制药物释放。
实施例18.化合物5片剂的狗药代动力学特征
以每组6个喂养犬的组对狗进行研究。这些狗在第1周期接受单次100毫克口服剂量的脂质制剂（100毫克/毫升在Cremophor EL:PEG-400:油酸，按重量计10:10:80中；以每个狗10毫升给药），在第二周期接受无填料制剂（实施例17）和在第3周期接受20%DCP制剂（实施例17）。一周洗脱期隔开相邻给药周期。狗禁食过夜，在给药前大约30分钟恢复向动物供食（喂养犬）。在给药周期结束时通过HPLC-MS/MS测定化合物5的血浆浓度（表15）。与参照脂质制剂相比，由这两种片剂获得的血浆浓度特征类似，初始Tmax在给药后7-10小时，接着在12-24小时中达到第二峰值。由20%DCP制剂片剂获得的峰值浓度略高于由无填料制剂片剂获得的那些。这两种制剂之间的AUC差异不显著。用于比较制剂C与脂质参照物的点估计值平均为1.1的Cmax和0.73的AUC。这些结果证实这些片剂中的API的良好生物利用率并表明作为颗粒外片剂赋形剂添加20%DCP不改变狗的API的生物利用率。
表15.狗的药代动力学参数(平均值±SEM,n=6)
实施例19.人体中的药代动力学特征-化合物5的第1周期研究
进行首次用于人体(first-in-human)的第1周期开放式标记研究以测定化合物5在患有复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL；组A）或非霍奇金淋巴瘤（NHL；Arm B）的人类受试者的安全性、PK、MTD和初步效果特征。在CLL组的第一批中包括三个受试者。所有受试者都在首次给药化合物5（50毫克片剂形式）后具有肿瘤溶解综合征。
受试者1:肿块性病变(bulky disease),初始剂量=200mg
受试者2:非肿块性病变,初始剂量=200mg
受试者3:肿块性病变,初始剂量=100mg
CLL组的给药方案如下：在第1周第3天的单次剂量；在第1周第1天开始QD给药。在第1周第3天和第3周第1天进行PK取样。
由化合物5在这三个人类受试者中的剂量规一化平均血浆浓度-时间曲线，如表16中所概括获得初步PK结果。
表16.人体中的初步药代动力学参数
(*)AUC=第1周第3天的AUCINF和第3周第1天的AUCss,24
($)调和平均值和伪标准偏差。
如这些数据所示，化合物5在大约7小时达到Cmax。化合物5的终端消除半衰期为31小时（据观察这比15小时的预测值长）。规一化至200毫克剂量的观察到的平均AUC（58μg·h/mL）比预测AUC（30μg·h/mL）高大约2倍。化合物5清除率为4.7L/h（其小于10L/h的预测值）。
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在介绍本公开的要素或其一个或多个优选实施方案时，词语“a”、“an”、“the”和“所述”旨在表示存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意在为非排他性的，并且是指可能存在所列要素以外的附加要素。
由于可以在不背离本公开的范围的情况下对上述装置和方法做出各种变化，上述说明书中包含的和附图中显示的所有事项应被解释为示例性而非限制性的。

Claims (50)

1.固体分散体，其包含式I的化合物或其可药用盐
其中：
R6为四氢吡喃基；
其中式I的化合物或其可药用盐分散在包含(a)至少一种可药用的水溶性聚合物载体，所述载体是共聚维酮，和(b)至少一种可药用的表面活性剂的固体基体中，所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，和其两种或更多种的混合物；
其中通过X射线衍射分析观察到所述固体分散体中不多于5％的式I的化合物或其可药用盐为结晶形式，
其中所述化合物或其可药用盐以5重量％至15重量％的母体化合物当量的量存在，所述至少一种可药用水溶性聚合物载体以70重量％至85重量％的量存在，并且所述至少一种可药用表面活性剂以5重量％至15重量％的量存在。
2.权利要求1的固体分散体，其中式I的化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺。
3.权利要求1的固体分散体，其中所述共聚维酮包括N-乙烯基吡咯烷酮单体和乙酸乙烯酯单体的共聚物。
4.权利要求1的固体分散体，其中所述至少一种可药用表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯。
5.权利要求4的固体分散体，其进一步包含至少一种助流剂。
6.权利要求5的固体分散体，其中所述至少一种助流剂包含胶态二氧化硅。
7.权利要求1的固体分散体，其包括5重量％至15重量％的4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以母体化合物当量的量计；
70重量％至85重量％的聚合物载体；
5重量％至15重量％的表面活性剂；和
0.1重量％至2重量％的胶态二氧化硅。
8.权利要求7的固体分散体，其包括5重量％至12重量％的4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以母体化合物当量的量计；
75重量％至85重量％的聚合物载体；
5重量％至15重量％的表面活性剂；和
0.1重量％至2重量％的胶态二氧化硅。
9.权利要求8的固体分散体，其包括
12重量％的API，其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以母体化合物当量的量计；
80重量％的共聚维酮60/40；
7重量％的聚山梨酯80；和
1重量％的胶态二氧化硅。
10.制备固体分散体的方法，其包括：
(a)对(i)式I的化合物或其可药用盐
其中：
R6为四氢吡喃基；
(ii)可药用的水溶性聚合物载体，所述载体是共聚维酮，和(iii)可药用的表面活性剂，所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，和其两种或更多种的混合物，
施以升高的温度以提供可挤出的半固体混合物，其中可挤出的半固体混合物包括5％至15重量％的以母体化合物当量数量计的该化合物或其可药用盐，70％至85重量％的该可药用的水溶性聚合物载体，和5％至15重量％的可药用的表面活性剂；
(b)挤出所述半固体混合物；和
(c)冷却所得挤出物以提供包含所述可药用水溶性聚合物载体和所述可药用表面活性剂并具有分散在其中的式I的化合物或其可药用盐的固体基体，其中通过X射线衍射分析观察到所述固体分散体中不多于5％的式I的化合物或其可药用盐为结晶形式。
11.权利要求10的方法，其进一步包括在所述施以升高的温度的步骤之前将式I的化合物或其可药用盐、可药用水溶性聚合物载体和可药用表面活性剂混合在一起的步骤。
12.权利要求10的方法，其进一步包括在所述施以升高的温度的步骤期间将式I的化合物或其可药用盐、可药用水溶性聚合物载体和可药用表面活性剂混合在一起的步骤。
13.权利要求10的方法，其中所述升高的温度为70℃至250℃。
14.权利要求10的方法，其中所述升高的温度为90℃至160℃。
15.权利要求10的方法，进一步包括在所述冷却步骤之前或期间压延所述挤出物的步骤。
16.权利要求10的方法，其中式I的化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺。
17.权利要求10的方法，其中所述共聚维酮包括N-乙烯基吡咯烷酮单体和乙酸乙烯酯单体的共聚物。
18.权利要求10的方法，其中所述可药用表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯。
19.制备固体分散体的方法，其包括：
(a)对(i)式I的化合物或其可药用盐
其中：
R6为四氢吡喃基；
(ii)可药用的水溶性聚合物载体，所述载体是共聚维酮，和(iii)可药用的表面活性剂，所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，和其两种或更多种的混合物，
施以升高的温度以提供可挤出的半固体混合物，其中可挤出的半固体混合物包括5％至15重量％的以母体化合物当量数量计的该化合物或其可药用盐，70％至85重量％的该可药用的水溶性聚合物载体，和5％至15重量％的可药用的表面活性剂；
(b)挤出和压延所述半固体混合物；和
(c)冷却所得挤出物以提供包含所述可药用水溶性聚合物载体和所述可药用表面活性剂并具有分散在其中的式I的化合物或其可药用盐的固体基体，其中通过X射线衍射分析观察到所述固体分散体中不多于5％的式I的化合物或其可药用盐为结晶形式。
20.权利要求19的方法，其中式I的化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺。
21.权利要求19的方法，其中所述共聚维酮包括N-乙烯基吡咯烷酮单体和乙酸乙烯酯单体的共聚物。
22.权利要求19的方法，其中所述可药用的表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯。
23.包含权利要求1的固体分散体的可口服递送的药物剂型。
24.权利要求23的可口服递送的药物剂型，其中式I的化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺。
25.权利要求23的可口服递送的药物剂型，其中至少一种可药用聚合物载体是共聚维酮，并且至少一种表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯。
26.权利要求23的可口服递送的药物剂型，其中所述剂型是胶囊。
27.权利要求23的可口服递送的药物剂型，其中所述剂型是片剂。
28.权利要求23的可口服递送的药物剂型，其中式I的化合物的单次给药量为10mg至1000mg。
29.权利要求24的可口服递送的药物剂型，其中该剂型还包括填料、润滑剂、和助流剂。
30.权利要求29的可口服递送的药物剂型，其中该剂型还包括磷酸二钙、硬脂富马酸钠、和胶态二氧化硅。
31.权利要求30的可口服递送的药物剂型，其中该剂型是片剂。
32.权利要求1的固体分散体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肿瘤病或免疫病。
33.权利要求32的用途，其中所述疾病是肿瘤病。
34.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病为癌症。
35.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病选自间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌、食道癌、小肠癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌、原发性或继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性粒细胞白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤及其组合。
36.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病选自间皮瘤、膀胱癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、肝细胞癌、原发性或继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤及其组合。
37.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病选自间皮瘤、膀胱癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌、食道癌、小肠癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、肝细胞癌、原发性或继发性脑肿瘤、霍奇金病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤及其组合。
38.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病是淋巴恶性肿瘤。
39.权利要求38的用途，其中所述淋巴恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。
40.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病是慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。
41.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病是胃癌、结肠直肠癌和/或十二指肠癌。
42.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病是肝癌和/或胆管癌。
43.权利要求35-37中任一项的用途，其中所述黑素瘤是皮肤或眼内黑素瘤。
44.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病是甲状腺癌。
45.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病是原发性或继发性中枢神经系统肿瘤。
46.权利要求32的用途，其中所述疾病是免疫病。
47.权利要求32的用途，其中所述疾病是自身免疫病。
48.权利要求32的用途，其中以3小时至7天的平均治疗间隔，以50至500毫克/天的母体化合物当量剂量的式I的化合物或其可药用盐给予所述固体分散体。
49.权利要求32的用途，其中所述固体分散体以50至500毫克/天的游离碱当量剂量的式I的化合物或其可药用盐每天给药一次。
50.权利要求32的用途，其中式I的化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺。
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