KR102124715B1

KR102124715B1 - 암의 치료를 위한 bcl-2 억제제 및 mek 억제제의 조합물

Info

Publication number: KR102124715B1
Application number: KR1020187012054A
Authority: KR
Inventors: 마크 머천트; 디팍 삼파스; 마리나 유리에브나 코노플레바; 리나 한
Original assignee: 제넨테크, 인크.; 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
Priority date: 2015-11-03
Filing date: 2016-11-03
Publication date: 2020-06-18
Also published as: JP6724136B2; US20180303815A1; US20210169865A1; CA3001880C; MX2018005233A; IL258741B; HK1259545A1; CN108601839B; EP3370775A1; AU2016349279A1; WO2017079399A1; JP2018534298A; IL258741A; MA43170A; US10959993B2; BR112018008882A8; CN108601839A; EP3370775B1; BR112018008882A2; CA3001880A1

Abstract

본 발명은 선택적 Bcl-2 억제제 및 MEK 억제제를 수반하는 조합 요법을 필요로 하는 환자의 치료를 위한, 그러한 조합 요법에 관한 것이다. 조합 요법을 필요로 하는 환자는 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병을 앓고 있다.

Description

암의 치료를 위한 BCL-2 억제제 및 MEK 억제제의 조합물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2015년 11월 3일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/250,231에 대한 우선권을 주장하며, 그의 내용은 그의 전문에 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다. 본 출원은 2015년 12월 4일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/263,082에 대한 우선권을 주장하며, 그의 내용은 그의 전문에 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 선택적 Bcl-2 억제제 및 MEK 억제제를 수반하는 조합 요법을 필요로 하는 환자의 치료를 위한, 그러한 조합 요법에 관한 것이며, 보다 특히 베네토클락스 (ABT-199/GDC-0199) 및 코비메티닙 (GDC-0973)의 조합물에 관한 것이다.

단백질 키나제는 단백질, 특히 단백질의 티로신, 세린, 및 트레오닌 잔기 상의 히드록시 기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이러한 보기에는 단순한 활성의 결과는 유의하다. 세포 분화 및 증식 (즉 세포 생명의 실질적으로 모든 측면, 한-방향 또는 또 다른 방향)은 단백질 키나제 활성에 좌우된다. 게다가, 비정상적 단백질 키나제 활성은 상대적으로 생명을 위협하지 않는 질환, 예컨대 건선에서, 극도로 병독성인 질환, 예컨대 교모세포종 (뇌암)에 이르는 다수의 장애와 관련되어 왔다.

단백질 키나제는 수용체 유형 또는 비-수용체 유형으로 카테고리화될 수 있다. 수용체-유형 티로신 키나제는 세포외, 막횡단, 및 세포내 부분을 갖는 반면에, 비-수용체 유형 티로신 키나제는 완전히 세포내에 있다. 이들은 다양한 생물학적 활성을 갖는 수많은 막횡단 수용체로 구성된다. 실제로, 수용체-유형 티로신 키나제의 약 20종의 상이한 서브패밀리가 확인된 바 있다. HER 서브패밀리로 지정된 1종의 티로신 키나제 서브패밀리는 EGFR (HER1), HER2, HER3, 및 HER4로 구성된다. 지금까지 확인된 수용체의 이러한 서브패밀리의 리간드는 상피 성장 인자, TGF-알파, 암피레귤린, HB-EGF, 베타셀룰린, 및 헤레귤린을 포함한다. 이들 수용체-유형 티로신 키나제의 또 다른 서브패밀리는 인슐린 서브패밀리로, 이는 INS-R, IGF-IR, 및 IR-R을 포함한다. PDGF 서브패밀리는 PDGF-알파 및 베타 수용체, CSFIR, c-kit, 및 FLK-II를 포함한다. 또한, 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 태아 간 키나제-1 (FLK-1), 태아 간 키나제-4 (FLK-4), 및 fms-유사 티로신 키나제-1 (flt-1)로 구성된 FLK 패밀리가 존재한다. PDGF 및 FLK 패밀리는 2개의 군의 유사성으로 인해 통상적으로 함께 고려된다. (수용체-유형 티로신 키나제의 상세한 논의에 대해서는, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994] 참조).

티로신 키나제의 비-수용체 유형은 또한 Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, 및 LIMK를 포함한 수많은 서브패밀리로 구성된다. 각각의 이들 서브패밀리는 다양한 수용체로 추가로 세분된다. 예를 들어, Src 서브패밀리는 가장 큰 것 중 하나이고, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, 및 Yrk를 포함한다. 효소의 Src 서브패밀리는 종양발생과 연관되어 왔다. (티로신 키나제의 비-수용체 유형의 보다 상세한 논의에 대해서는, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993)] 참조).

단백질 키나제 및 그의 리간드가 다양한 세포 활성에서 중대한 역할을 하기 때문에, 단백질 키나제 효소적 활성의 탈조절은 변경된 세포 특성, 예컨대 암과 연관된 비제어된 세포 성장으로 이어질 수 있다. 종양성 적응증에 더하여, 변경된 키나제 신호전달은 수많은 다른 병리학적 질환에 연루된다. 이는 면역 장애, 심혈관 질환, 염증성 질환, 및 변성 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 수용체 및 비-수용체 단백질 키나제 둘 다는 소분자 약물 발견을 위한 매력적인 표적이다.

키나제 조정의 치료 용도를 위한 하나의 특히 매력적인 목표는 종양성 적응증과 관련된다. 예를 들어, 암의 치료를 위한 단백질 키나제 활성의 조정은 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 위장 기질 암의 치료를 위한 FDA 승인된 글리벡(Gleevec)® (이마티닙 메실레이트, 뉴저지주 이스트 하노버 소재의 노파르티스 파마슈티칼 코포레이션(Novartis Pharmaceutical Corporation)에 의해 생산됨)에 의해 성공적으로 입증된 바 있다. 글리벡은 선택적 Abl 키나제 억제제이다.

종양 성장 및 생존을 위해 필요한 2가지의 주요 세포 과정인 세포 증식 및 혈관신생의 조정 (특히 억제) (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024)은 소분자 약물의 개발을 위한 매력적인 목표이다. 항혈관신생 요법은 고형 종양, 및 허혈성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 망막병증, 건선 및 류마티스 관절염을 포함한 조절이상 혈관화와 연관된 다른 질환의 치료를 위한 잠재적으로 중요한 접근법을 대표한다. 세포 항증식제는 종양의 성장을 늦추거나 정지시키는 것이 바람직하다.

항혈관신생 및 항증식 활성과 관련하여 소분자 조정을 위한 하나의 특히 매력적인 표적은 MEK이다. MEK1 (MAPK/ERK 키나제)의 억제는 이상 ERK/MAPK 경로 신호전달에 의존하는 종양의 성장을 제어하기 위한 유망한 전략이다 (Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004). MEK-ERK 신호 전달 캐스케이드는 보존된 경로로, 이는 성장 인자, 시토카인, 및 호르몬에 반응하여 세포 성장, 증식, 분화, 및 아폽토시스를 조절한다. 이 경로는 종종 인간 종양에서 상향조절되거나 돌연변이되는 Ras의 하류를 작동시킨다. MEK가 Ras 기능의 중요한 이펙터라는 것이 입증된 바 있다. ERK/MAPK 경로는 모든 종양의 30%에서 상향조절되고, K-Ras 및 B-Raf에서의 종양원성 활성화 돌연변이가 각각 모든 암의 22% 및 18%에서 확인된 바 있다 (Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres and Barbacid, 2003). 악성 흑색종의 66% (B-Raf), 췌장암의 60% (K-Ras) 및 4% (B-Raf), 결장직장암의 50% (결장, 특히 K-Ras: 30%, B-Raf: 15%), 폐암의 20% (K-Ras), 유두상 및 역형성 갑상선암의 27% (B-Raf), 및 자궁내막양 난소암의 10-20% (B-Raf)를 포함하여, 인간 암의 대부분이 활성화 Ras 및 Raf 돌연변이를 보유하는 것으로 보고된 바 있다. ERK 경로의 억제, 및 특히 MEK 키나제 활성의 억제는 세포-세포 접촉 및 운동성의 감소 뿐만 아니라 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 발현의 하향조절로 인해 주로 항전이 및 항혈관신생 효과를 발생시키는 것으로 제시된 바 있다. 또한, 우성 음성 MEK, 또는 ERK의 발현은 세포 배양물 및 인간 종양 이종이식편의 생체내 원발성 및 전이성 성장에서 관찰된 바와 같이 돌연변이체 Ras의 형질전환 능력을 감소시켰다. 따라서, MEK-ERK 신호 전달 경로는 치료적 개입을 위한 표적으로 적절한 경로이다.

단백질의 Bcl-2 패밀리는 발생 신호에 의해 및 다중 스트레스 신호에 반응하여 촉발된 프로그램화된 세포 사멸을 조절한다 (Cory. S., and Adams, J. M., Nature Reviews Cancer 2 (2002) 647-656; Adams, Genes und Development 17 (2003) 2481-2495; Danial, N. N., and Korsmeyer, S. J., Cell 116 (2004) 205-219). 세포 생존은 Bcl-2 그 자체, 및 3 또는 4개의 보존된 Bcl-2 상동성 (BH) 영역을 보유하는 여러 가까운 관련체 (Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1, 및 Al)에 의해 촉진되는 반면에, 아폽토시스는 2종의 다른 서브-패밀리에 의해 유도된다. 세포 사멸에 대한 초기 신호는 공통적으로 소형 BH3 상호작용 도메인을 유일하게 갖는 Bad, Bid, Bim, Puma 및 Noxa를 포함한 BH3-유일 단백질의 다양한 군에 의해 전달된다 (Huang and Strasser, Cell 103 (2000) 839-842). 그러나, BH1-BH3을 함유하는 다중-도메인 단백질인 Bax 또는 Bak가 세포 사멸에 대한 관련이 요구된다 (Cheng, et al., Molecular Cell 8 (2001) 705-711; Wei, M. C., et al., Science 292 (2001) 727-730; Zong, W. X., et al., Genes and Development 15 148 (2001) 1-1486). 활성화된 경우에, 이는 미토콘드리아의 외막을 투과할 수 있고, 세포를 해체하는 카스파제를 활성화하는데 필요한 아폽토시스유발 인자 (예를 들어, 시토크롬 C)를 방출할 수 있다 (Wang, K., Genes and Development 15 (2001) 2922-2933; (Adams, 2003 상기 문헌); Green, D. R., and Kroemer, G., Science 305 (2004) 626-629).

Bcl-2 패밀리의 이들 3종의 집단의 구성원 사이의 상호작용은 세포가 사는 것 또는 죽는 것을 좌우할 수 있다. BH3-유일 단백질이, 예를 들어 DNA 손상에 반응하여 활성화된 경우에, 이는 그의 BH3 도메인을 통해 그의 생존-촉진 관련체 상의 홈에 결합할 수 있다 (Sattler, et al., Science 275 (1997) 983-986). BH3-유일 및 Bcl-2-유사 단백질이 Bax 및 Bak의 활성화를 제어하는 방법은, 그러나, 잘 이해되지 않은 채로 남아있다 (Adams, 2003 상기 문헌). 대부분의 관심은 Bax에 초점이 맞추어져 있다. 이러한 가용성 단량체 단백질 (Hsu, Y. T., et al., Journal of Biological Chemistry 272 (1997) 13289-1 3834; Wolter, K. G., et al., Journal of Cell Biology 139 (1997) 1281-92)은 통상적으로 그의 홈 내에 삽입된 그의 막 표적화 도메인을 가지며, 이는 아마도 그의 시토졸 국재화를 설명할 것이다 (Nechushtan. A., et al., EMBO Journal 18 (1999) 2330-2341; Suzuki, et al., Cell 103 (2000) 645-654; Schinzel, A., et al., J Cell Biol 164 (2004) 1021-1032). 여러 비관련 펩티드/단백질이 Bax 활성을 조정하기 위해 제안된 바 있지만 (예를 들어, 문헌 [Lucken-Ardjomande, S., and Martinou, J. C., J Cell Sci 118 (2005) 473-483] 참조), 그의 생리학적 관련성은 아직 확립되지 않고 있다. 대안적으로, Bax는 특정 BH3-유일 단백질에 의한 직접 맞물림을 통해 활성화될 수 있고 (Lucken-Ardjomande, S., and Martinou, J. C, 2005 상기 문헌), Bid의 말단절단된 형태, tBid가 가장 잘 문서화되어 있다 (Wei, M. C., et al., Genes und Development 14 (2000) 2060-2071; Kuwana, T., et al., Cell 111 (2002) 331-342; Roucou, X., et al., Biochemical Journal 368 (2002) 915-921; Catron, P. F., et al., Mol Cell 16 (2004) 807-818). 다른 곳에서 논의된 바와 같이 (Adams 2003 상기 문헌), Bcl-2가 Bax와 직접적으로 맞물린다는 가장 오래된 모델은 (Oltvai, Z. N., et al., Cell 74 (1993) 609-619), Bcl-2가 막 결합되어 있는 반면 Bax는 시토졸에 존재하고, 그의 상호작용은 세포 용해에 사용되는 세제에 고도로 의존성인 것으로 보이기 때문에 (Hsu, Y. T., and Youle, 1997 상기 문헌) 잠재적으로 문제가 되어 왔다. 그럼에도 불구하고, Bax의 BH3 영역은 Bcl-2와의 회합을 매개할 수 있고 (Zha, H. and Reed, J., Journal of Biological Chemistry 272 (1997) 31482-88; Wang, K., et al., Molecular and Cellular Biology 18 (1998) 6083-6089), 어떠한 이종이량체를 검출할 수 없더라도 Bcl-2는 Bax의 올리고머화를 방지할 수 있다는 것 (Mikhailov, V., et al., Journal of Biological Chemistry 276 (2001) 18361-18374)이 확립된 바 있다. 따라서, 생존촉진 단백질이 Bax 활성화를 직접적으로 또는 간접적으로 제한하는지 여부는 특정되지 않고 남아있다.

Bax 및 Bak는 대부분의 환경에서 기능적으로 등가인 것으로 보이지만 (Lindsten, T. et al., Molecular Cell 6 (2000) 1389-1399; Wei, M. C., et al., 2001 상기 문헌), 건강한 세포에서의 그의 별개의 국재화로부터 그의 조절에서의 실질적 차이가 예상될 것이다. 주로 시토졸에 존재하는 Bax와 달리, Bak는 건강한 세포의 미토콘드리아의 외막 및 내형질 세망 상에 복합체로 존재한다 (Wei, M. C., et al., 2000 상기 문헌; Zong, W. X., et al., Journal of Cell Biology 162 (2003) 59-69). 그럼에도 불구하고, 세포독성 신호의 수신 시, Bax 및 Bak 둘 다는 입체형태가 변하고, Bax는 소기관 막으로 전위되며, 여기서 Bax 및 Bak 둘 다는 이어서 회합될 수 있는 호모-올리고머를 형성하고, 이는 막 투과화로 이어진다 (Hsu. Y. T., et al., PNAS 94 (1997) 3668-3672; Wolter, K. G., et al., 1997 상기 문헌; Antonsson, B., et al., Journal of Biological Chemistry 276 (2001) 11615-11623; Nechushtan, A. et al., Journal of Cell Biology 153 (2001) 1265-1276: Wei, M. C., et al., 2001 상기 문헌; Mikhailov, V., et al., Journal of Biological Chemistry 278 (2003) 5367-5376).

모두 Bcl-2 단백질 패밀리의 생존촉진 구성원을 억제하는 동일한 특성을 갖고 따라서 암의 치료를 위한 유망한 후보인 다양한 Bcl-2 억제제가 존재한다. 이러한 Bcl-2 억제제는, 예를 들어: 오블리메르센, SPC-2996, RTA-402, 고시폴, AT-101, 오바토클락스 메실레이트, A-371191, A-385358, A-438744, ABT-737, ABT-263, AT-101, BL-11, BL-193, GX-15-003, 2-메톡시안티마이신 A3, HA-14-1. KF-67544, 푸르푸로갈린, TP-TW-37, YC-137 및 Z-24를 포함하고, 이는 예를 들어 문헌 [Zhai, D., et al., Cell Death and Differentiation 13 (2006) 1419-1421]에 기재되어 있다.

본 발명은 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 MEK 억제제 및 선택적 Bcl-2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 (i) [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 조성물 및 (ii) 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (ABT-199) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 제약 제품에 관한 것이다.

다른 목적 및 특색은 부분적으로 명백할 것이고 이하에서 부분적으로 지적될 것이다.

도 1a에서 1l은 AML 세포주에 대한 코비메티닙 및 베네토클락스의 시험관내 세포독성을 도시한 그래프이다. (도 1a) AML 세포주를 코비메티닙 또는 베네토클락스로 0.001, 0.01, 0.1 및 1.0 μM로 72시간 동안 처리하였다. 칼쿠신(Calcusyn) 소프트웨어를 사용하여, 셀타이터-글로 검정에 의해 결정된 생존 세포의 수와 상관관계가 있는 발광 강도에 기초하여 IC₅₀ 값 및 조합 지수 (CI)를 계산하였다. 유동 세포측정법을 사용하여 P-ERK를 결정하고, p-ERK의 MFI를 사용하여 상대 중앙 형광 강도 (R-MFI)를 결정하였다. 반응 패턴 1-5를 제시한다. (도 1b에서 1l) 각각의 반응 패턴으로부터의 대표적인 세포주의 성장 곡선.
도 2a, 2b, 및 2c. 원발성 AML 모세포에 대한 코비메티닙 / 베네토클락스의 항백혈병 활성. (도 2a) 원발성 AML 말초 혈액 단핵 세포를 BIT 9500 혈청 대체제, 및 줄기 세포 인자 (100 ng/ml), Flt3 리간드 (50 ng/ml), IL-3 (20 ng/ml) 및 G-CSF (20 ng/ml) 뿐만 아니라 SR1 (1 μM)을 포함한 시토카인으로 보충된 혈청-무함유 확장 배지 (SFEM)에서 배양하였다. 5일 동안의 배양 후, 세포를 CD45-PE, 아넥신-V-APC 및 DAPI-로 염색하였다. 아폽토시스 백혈병 모세포 (CD45dim아넥신-V+)를 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 결과는 식: 100 x (처리된 세포의 아폽토시스 % - 대조군 세포의 아폽토시스 %)/(100 - 대조군 세포의 아폽토시스 %)에 의해 계산된 특이적 아폽토시스의 백분율로서, 또는 아넥신-/DAPI에 의해 결정된 생존 세포 카운트를 사용한 대조군의 % 성장 억제로서 표현하였다. (도 2b) 상승작용을 나타내는 것에 대해 3개의 AML 샘플로부터의 대표적인 데이터를 제시한다. AML을 갖는 환자 (100,000) 또는 건강한 공여자 (50,000)로부터 단리된 MNC를 메틸셀룰로스 배지 (1 mL/웰; Cat. 04435; 스템셀 테크놀로지스 인크.(STEMCELL Technologies Inc.), 캐나다 브리티시컬럼비아주 밴쿠버)에 조건당 삼중으로 플레이팅하였다. 배양 2주 후 콜로니를 점수화하였다. (도 2c). 생존 세포 카운트에 기초한 임상 데이터 및 조합 지수 값. ** p<0.01, *** p<0.001.
도 3a, 3b, 3c, 3d, 및 3e는 코비메티닙/베네토클락스 조합물의 기저 메카니즘의 약역학적 연구를 입증한다. (도 3a, 3b, 3c, 및 3d) RPPA 데이터는 코비메티닙 또는/및 베네토클락스로 0.5x, 1x 및 2xIC₅₀ 값으로 24시간 동안 처리된 (단일 약물에 대한 또는 조합물에 대한) 감수성 또는 저항성 AML 세포주에서 차등 발현된 단백질을 입증한다. 조합물-감수성 및 조합물-저항성 세포 사이에 차등 발현된 대표적인 단백질을 제시한다. (도 3e) Bcl-2:BIM 복합체를 비처리, 베네토클락스 단독 처리, 코비메티닙 단독 처리, 또는 코비메티닙/베네토클락스 처리로 1xIC₅₀ 값으로 4시간 동안 처리된 AML 세포주에서 MSD ELISA 검정에 의해 측정하였다.
도 4a, 4b, 및 4c는 세포 하위-집단에서의 세포내 단백질의 질량 세포측정 분석을 입증한다. 원발성 AML로부터의 단핵 세포를 코비메티닙으로 1.0 μM로 2시간 동안 처리한 다음 G-CSF (100 ng/ml)로 10분 플러스 또는 마이너스 자극하였다. CD7, CD117, CD123, CD64, CD34, CD26, CD45, TIM3, CD33, CD19, CD56, CD2, CD15, CD41, CD38, CD166, CD3, CD90, CD11b, CD135 및 HLA-DR을 포함한 마커를 사용하여 SPADE 트리를 생성하였다. 도 4a는 시험된 그러한 마커 중 대표적인 마커를 도시한다. 그레이-스케일 색상은 각각의 표시된 단백질의 발현 수준을 나타낸다. (도 4a) 게이팅된 줄기/전구 AML 세포 집단의 기준선에서의 Bcl-2 패밀리 구성원 (AML4295468: CD34+CD38+CD123+CD33+; AML 4366894: CD34+CD38-CD123+CD33+). (도 4b) 상기 언급된 게이팅된 세포 집단 내 각각의 단백질의 중앙 강도. (도 4c) 상기 언급된 게이팅된 집단 내 세포내 신호전달 단백질 활성화.
도 5a, 5b, 5c, 5d, 및 5e는 생체내 OCI-AML3 및 MOLM13 AML 모델에서 코비메티닙 및 베네토클락스의 항백혈병 효능을 입증한다. OCI-AML3/Luc/GFP 세포 (마우스당 1x10⁶개)를 NSG 마우스 내로 정맥내로 주사하였다. (도 5a) 주사 후 제5주에 4개의 군으로부터의 8마리의 대표적 마우스로부터 연속 생물발광 영상화에 의해 루시페라제 강도를 정량화하였다. (도 5b) 각각의 군에서의 전체 생존율을 카플란-마이어 방법에 의해 추정하였다. 1x10⁶개 MOLM13-luci-GFP 세포를 NSGS 마우스 내로 주사하였다. 생물발광 영상화 (BLI)를 사용하여 제3일에 백혈병 생착을 확인하였다. 마우스에게 코비메티닙 (10mg/kg) 또는 베네토클락스 (100 mg/kg) 또는 조합물을 14일 동안 매일 경구로 투여하였다. 제17일의 루시페라제 강도를 제시한다 (도 5c). BM 및 비장에서의 인간 CD45 생착을 CyTOF에 의해 결정하였다. (도 5d). 생존 세포 카운트를 바이-셀(Vi-Cell)을 사용하여 측정하였다. (도 5e). **P: 0.01; ***P: 0.001.

본 발명은 선택적 Bcl-2 억제제 및 MEK 억제제를 수반하는 조합 요법을 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간 환자의 치료를 위한, 그러한 조합 요법에 관한 것이다. Bcl-2를 포함한 생존촉진 분자는 백혈병 전환 및 화학요법저항성에서 중요한 역할을 한다. ABT-199 (또한 GDC-0199 또는 베네토클락스로도 공지되어 있고, 본원에서 임의로 GDC-0199 또는 베네토클락스로 지칭됨)는 Bcl-2에 높은 친화도로 결합하지만 Bcl-X_L 및 Mcl-1에 대한 친화도는 결여되어 있는 경구로 이용가능한 BH3-모방체이다. 급성 골수성 백혈병 (AML) 모델에서 베네토클락스의 항백혈병 효력이 최근 입증된 바 있다 (예를 들어, 문헌 [Pan et al., Cancer Discovery 2014] 참조). 그러나, 베네토클락스는 Mcl-1을 불량하게 억제하여, 생존을 위해 Mcl-1에 의존하는 백혈병 세포에서 저항성을 유발한다. RAF/MEK/ERK (MAPK) 캐스케이드는 상류 돌연변이체 단백질 예컨대 FLT3, KIT 및 RAS에 의해 활성화되는, AML에서의 주요 이펙터 경로이다. 추가적으로, MAPK 경로는 항아폽토시스 Mcl-1을 안정화하고 아폽토시스유발 BIM을 불활성화함으로써 Bcl-2 패밀리 단백질을 조절한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 MEK1/2 억제제 코비메티닙과 조합된 베네토클락스에 의한 병행 Bcl-2 및 MAPK 차단의 항종양 효과를 조합한 조합 요법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 조합 요법을 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자는 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 이러한 요법을 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자의 치료를 위해 치료 유효량의 선택적 Bcl-2 억제제 및 치료 유효량의 MEK 억제제를 투여하는 것을 수반한다.

일부 실시양태에서, 조합 요법을 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자는 암, 예컨대 다발성 골수종을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 이러한 요법을 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자의 치료를 위해 치료 유효량의 선택적 Bcl-2 억제제 및 치료 유효량의 MEK 억제제를 투여하는 것을 수반한다.

일부 실시양태에서, 선택적 Bcl-2 억제제는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (또한 베네토클락스, 또는 ABT-199, 또는 GDC-0199로도 공지되어 있고, 본원에서 임의로 베네토클락스, 또는 ABT-199, 또는 GDC-0199로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 치료 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 투여하는 것을 수반한다. 베네토클락스는 하기 구조를 갖는다:

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

일부 실시양태에서, MEK 억제제는 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일} 메타논 (또한 코비메티닙, 또는 GDC-0973으로도 공지되어 있고, 본원에서 임의로 코비메티닙, 또는 GDC-0973으로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 치료 유효량의 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙, 또는 GDC-0973) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 투여하는 것을 수반한다. 코비메티닙은 하기 구조를 갖는다:

[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논

ACD/Labs 명명 소프트웨어 8.00 출시, 제품 버전 8.08을 사용하여 생성된 바와 같은 이러한 화합물의 명칭은 1-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올이다.

일부 실시양태에서, 조합 요법은 이러한 요법을 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 치료 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (ABT-199) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조합 요법을 필요로 하는 환자는 암을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.

I. 정의

용어 "포유동물"은 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 및 가금류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 환자는 포유동물을 지칭하고, 한 실시양태에서, 환자는 인간 남성 또는 인간 여성이다.

여기서, "환자" (상호교환가능하게 "개체"로 불림)는 인간 환자이다. 환자는 "암 환자", 즉 암의 1종 이상의 증상을 앓고 있거나 이를 앓을 위험이 있는 환자일 수 있다. 치료 목적상 "대상체" 또는 "개체"는 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 소 등을 포함한, 포유동물로 분류되는 임의의 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.

환자의 "집단"은 예컨대 임상 시험에서의, 또는 특정한 적응증, 예컨대 절제불가능한 또는 전이성 흑색종 암 요법에 대해 FDA 승인에 따라 종양학자에 의해 관찰되는 바와 같은 암을 갖는 환자의 군을 지칭한다.

"장애"는 포유동물이 해당 장애에 대한 소인을 갖는 병리학적 상태를 포함하여 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 치료로부터 이익을 얻게 될 임의의 상태이다.

용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 어느 정도의 비정상 세포 증식과 연관된 장애를 지칭한다. 한 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 한 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 종양이다.

본원에 사용된 "종양"은 악성이든 양성이든 모든 신생물성 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본원에서 언급될 때 상호 배타적이지 않다.

용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포암 (예를 들어, 상피 편평 세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평세포 암종을 포함한 폐암, 복막암, 간세포성암, 위장암 및 위장 기질 암을 포함한 위암 또는 위의 암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 요로암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종, 표재 확산성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 결절성 흑색종, 다발성 골수종 및 B-세포 림프종 (저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL); 소림프구성 (SL) NHL; 중등급/여포성 NHL; 중등급 미만성 NHL; 고등급 면역모세포성 NHL; 고등급 림프모구성 NHL; 고등급 비분할 소세포 NHL; 거대 종양 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 포함); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 모발상 세포 백혈병; 만성 골수모구성 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 메이그스 증후군, 뇌암, 뿐만 아니라 두경부암, 및 연관된 전이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체에 의한 치료에 적용가능한 암은 유방암, 결장직장암, 직장암, 비소세포 폐암, 교모세포종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 신세포암, 전립선암, 간암, 췌장암, 연부-조직 육종, 카포시 육종, 카르시노이드 암종, 두경부암, 난소암, 중피종, 및 다발성 골수종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 소세포 폐암, 교모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 유방 암종, 위암, 결장직장암 (CRC), 및 간세포성 암종으로부터 선택된다.

본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 환자에서 종양의 성장, 종양 전이 또는 다른 암-유발 또는 신생물성 세포를 부분적으로 또는 완전히 반전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 방지하는 것을 의미한다. 목적은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 성장, 발달 또는 확산을 방지하는 것 또는 둔화시키는 것 (경감시키는 것)이다. 본 발명의 목적상, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는, 검출가능하거나 검출불가능한 것에 관계 없이, 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 호전, 및 완화 (부분적 또는 전체적인 것과 관계 없이)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "치료"는 임상 병리상태의 과정 동안 치료될 개체 또는 세포의 자연 과정을 변경하도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 경감 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 개체는 암성 세포의 증식의 감소 (또는 파괴), 질환으로부터 발생하는 증상의 감소, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질의 증가, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량의 감소, 및/또는 개체의 생존 연장을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 암과 연관된 1종 이상의 증상이 완화되거나 제거되는 경우에 성공적으로 "치료된다". "치료"는 치유적 치료, 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 지칭한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것은 상태 또는 장애를 이미 갖는 것, 예를 들어 암을 갖는 환자를 포함한다.

용어 "치료하는 방법" 또는 그의 등가물은 예를 들어 암에 적용되는 경우에 환자에서 암 세포의 수를 감소시키거나 제거하도록 또는 암의 증상을 완화시키도록 설계된 작업의 절차 또는 과정을 지칭한다. 암 또는 또 다른 증식성 장애를 "치료하는 방법"은 반드시 암 세포 또는 다른 장애가 실제로 제거되거나, 세포의 수 또는 장애가 실제로 감소되거나, 또는 암 또는 다른 장애의 증상이 실제로 완화될 것임을 의미하지는 않는다. 종종, 암을 치료하는 방법은 낮은 성공 가능성으로도 수행될 것이지만, 그럼에도 불구하고 환자의 의료 병력 및 추정 기대 생존기간을 고려하여 전체적으로 유익한 활동 과정을 유도하는 것으로 간주된다. 용어 "공-투여" 또는 "공-투여하는"은 상기 MEK 억제제 및 상기 선택적 Bcl-2 억제제의, 2개의 개별 제제로서의 또는 1개의 단일 제제 내에서의 투여를 지칭한다. 공-투여는 동시이거나 또는 어느 하나의 순서로의 순차적일 수 있다. 하나의 추가 실시양태에서, 둘 다의 (또는 모든) 활성제가 동시에 그의 생물학적 활성을 발휘하는 기간이 존재한다. 상기 MEK 억제제 및 상기 선택적 Bcl-2 억제제는 동시에 또는 순차적으로 공-투여된다 (예를 들어 연속 주입을 통해 정맥내 (i.v.)를 통해 (MEK 억제제에 대한 것 및 최종적으로 Bcl-2 억제제에 대한 것; 또는 Bcl-2 억제제는 경구로 투여됨)). 둘 다의 치료제가 순차적으로 공-투여되는 경우에, 작용제는 "특정 기간"만큼 분리된 2개의 개별 투여로 투여된다. 용어 특정 기간은 1시간에서 15일까지의 임의의 기간을 의미한다. 예를 들어, 작용제 중 1종은 다른 작용제의 투여로부터 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일, 또는 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1시간 내에 투여될 수 있고, 한 실시양태에서 특정 기간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일, 또는 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1시간이다.

"억제하다"는 참조물과 비교하여 활성, 기능, 및/또는 양을 감소 또는 저하시키는 것이다.

본원에서의 목적상, "이전에 치료된" 암 환자는 선행 암 요법을 받은 바 있다. "이전에 치료된" 절제불가능한 또는 전이성 흑색종 환자는 절제불가능한 또는 전이성 흑색종에 대한 선행 요법을 받은 바 있다.

"암 의약"은 암 치료에 효과적인 약물이다.

본원에서 용어 "경구로 전달가능한", "경구 투여" 및 "경구로 투여되는"은 대상체에의 경구로의 (p.o.) 투여, 즉, 예를 들어 적합한 부피의 물 또는 다른 마실 수 있는 액체의 보조 하에 조성물이 즉시 삼켜지는 투여를 지칭한다. 본원에서 "경구 투여"는 조성물을 즉시 삼키는 것을 수반하지 않는, 구강내 조직 예컨대 치주 조직으로의 구강내 투여, 예를 들어, 설하 또는 협측 투여 또는 국소 투여와 구별된다.

용어 "동시에"는 동시 또는 단기간, 통상적으로 1시간 미만 내를 의미한다.

본원에 사용된 투여 기간은 각각의 치료제가 적어도 1회 투여되는 동안의 기간을 의미한다. 투여 주기는 통상적으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일, 및, 한 실시양태에서, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일, 예를 들어, 7 또는 14일이다.

특정 실시양태에서, 투여 기간은 투여 주기이다.

제약 활성제는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 각각의 화합물 또는 조합물의 양인 "치료 유효량" (또는 간단히 "유효량")으로 환자에게 투여되는 것이 자명하다. 유효량의 제약 활성제의 투여는 단일 투여 또는 분할 용량 투여일 수 있다. "분할 용량 투여"는 유효량이 다중 용량으로, 바람직하게는 2회로 분할되고, 1 또는 2일 내에 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 100 mg의 선택적 Bcl-2 억제제가 유효한 것으로 간주되는 경우에, 이는 1회의 100 mg 투여로 또는 2회의 50 mg 투여로 투여될 수 있다. 분할 용량 투여는 때때로 부작용을 감소시키기 위해 투여 기간의 시작 시 바람직하다. 유효량이 분할 투여로 투여되는 경우에, 이는 여전히 유효량의 1회 투여로 간주된다. 예를 들어, 100 mg이 선택적 Bcl-2 억제제의 유효량이고 그 양이 소정의 기간, 예를 들어 2일에 걸쳐 2회의 50 mg 용량으로 투여되는 경우에, 소정의 기간 동안 오직 하나의 유효량이 투여된 것이다.

용어 "제약 제제"는 의약의 생물학적 활성을 유효하게 할 수 있는 형태로 존재하고, 제제가 투여될 대상체에 대해 허용가능하지 않게 독성인 추가의 성분을 전혀 함유하지 않는 멸균 제제를 지칭한다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 제약 투여와 상용성인 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 및 다른 물질 및 화합물을 포함한, 제약 투여와 상용성인 임의의 및 모든 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 제약상 허용되는 담체의 비제한적 예는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제이다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고, 본 발명의 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다.

본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 비스메실레이트, 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 내포를 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화하는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.

목적하는 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 유리 염기의 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로의 처리. 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용하거나 허용되는 염을 형성시키는데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.sup.th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton Pa.; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

II. 선택적 Bcl-2 억제제

본 발명의 조합 요법은 선택적 Bcl-2 억제제의 투여를 수반한다. 선택적 Bcl-2 억제제를 사용한 치료 방법은 미국 공개 번호 2012/0129853에 개시되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다. 이와 관련하여, 선택적 Bcl-2 억제제는 Bcl-2 패밀리 내의 특정한 단백질에 선택적으로 결합하는 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 Bcl-2 단백질을 선택적으로 억제하는 선택적 Bcl-2 억제제의 투여를 수반한다. 예를 들어, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (또한 베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199로도 공지되어 있고, 임의로 베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199로 지칭됨)는 아폽토시스를 조절하는 조절제 단백질의 Bcl-2 패밀리의 구성원인, Bcl-2의 경구로 이용가능한, 강력하고 고도로 선택적인 억제제이다. ABT-199는 Bcl-x_L에 결합하여 반응을 도출하는데 필요한 것보다 훨씬 더 낮은 농도에서 Bcl-2 단백질에 선택적으로 결합하고 반응을 도출한다. 따라서, ABT-199가 환자에게 투여되는 경우에, 억제제는 Bcl-x_L보다 오히려 Bcl-2를 억제하는 경향이 더 크다. ABT-199는 Bcl-2에 대해, Bcl-x_L에 대한 결합 친화도보다 적어도 약 500, 적어도 약 1000, 적어도 약 2000, 적어도 약 2500, 적어도 약 3000, 적어도 약 3500, 및 적어도 약 4000배 더 낮은 경쟁적 결합 친화도 (K_i)를 갖는 경향이 있다. 따라서, 심지어 낮은 농도에서 (즉, 피코몰 농도), ABT-199는 Bcl-2 단백질에 결합하여 이를 억제할 것이다.

일부 실시양태에서, 선택적 Bcl-2 억제제는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 치료 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 투여하는 것을 수반한다. 베네토클락스는 하기 구조를 갖는다:

베네토클락스 (또는 ABT-199/GDC-0199)는 그의 모-화합물 형태로 (즉, 유리 염기로서), 화합물의 제약상 허용되는 염 형태로, 또는 모-화합물 형태 및 제약상 허용되는 염 형태의 조합으로 제제화될 수 있다. 추가의 적합한 형태는 ABT-199의 수화물 또는 용매화 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, ABT-199는 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물에의 혼입에 적합한 결정질 다형체일 수 있다. ABT-199의 염 및 결정질 형태는 미국 공개 번호 2012/0157470에 개시되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은 환자에의 투여에 안전하고 효과적이며, 화합물의 치료 품질에 불리한 영향을 미치지 않는 ABT-199의 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. ABT-199의 염은 화합물의 단리 동안 또는 정제 후에 제조될 수 있다.

산 부가염은 베네토클락스 (또는 ABT-199/GDC-0199)와 산의 반응으로부터 유래된 것이다. 예를 들어, ABT-199의 화합물의 아세테이트, 산 포스페이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 비카르보네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비타르트레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 에탄술포네이트, 에탄디술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티시네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 이소니코티네이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트), 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트 염을 포함한 염이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. ABT-199와 양이온 예컨대 알루미늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 및 마그네슘의 비카르보네이트, 카르보네이트, 히드록시드 또는 포스페이트의 반응으로부터 유래된 것을 포함한 염기성 부가염이 마찬가지로 사용될 수 있다. (제약상 허용되는 염의 검토에 대해서는, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Berge et al., 66 J. Pharm. Sci., 1-19 (1977)] 참조).

베네토클락스 (또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 조성물이 적절한 요법에 따라 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우에 치료상 유효할 수 있는 양으로 투여 형태 내에 존재할 수 있다. 투여량은 본원에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 모-화합물-등가량으로 표현된다. 전형적으로, 적절한 빈도, 예를 들어 1일 2회 내지 매주 1회로 투여될 수 있는 단위 용량 (단일 횟수로 투여되는 양)은, 해당 화합물에 따라 약 10 내지 약 1,000 mg이다. 투여 빈도가 1일 1회 (q.d.)인 경우에, 단위 용량 및 1일 용량은 동일하다. 예시적으로, 단위 용량은 전형적으로 약 25 내지 약 1,000 mg, 보다 전형적으로 약 50 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 mg이다. 투여 형태가 투여 형태, 예를 들어, 고체 분산물을 둘러싸는 캡슐 쉘, 또는 투여 형태 (예를 들어, 고체 분산물)가 다른 성분과 제제화된 정제를 포함하는 경우에, 단위 용량은 단일 투여 형태 또는 복수 투여 형태, 가장 전형적으로는 1 내지 약 10개 투여 형태로 전달가능할 수 있다.

베네토클락스 (또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "치료 유효량"은 치료할 상태 또는 장애의 증상 중 1종 이상의 발생을 방지하거나 그를 어느 정도까지 완화시키는데 충분한, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. ABT-199의 치료 유효량은 치료의 수용자, 치료할 장애 및 그의 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 지속기간, 화합물 효력, 그의 클리어런스율 및 또 다른 약물이 공-투여되는지 여부에 좌우된다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 범위의 선택적 Bcl-2 억제제의 용량을 투여하는 것을 수반한다. 한 실시양태에서, 방법은 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 범위의 선택적 Bcl-2 억제제의 용량을 투여하는 것을 수반한다. 추가 실시양태에서, 방법은 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg 범위의 ABT-199의 용량을 투여하는 것을 수반한다.

본 발명의 방법은, ABT-199가 Bcl-2 단백질을 선택적으로 억제할 수 있다는 사실로 인해, 관련 기술분야에 현재 공지되어 있는 방법과 비교하여 질환 상태를 치료하는데 있어서 개선된 효능을 설명할 수 있다. 단백질의 Bcl-2 패밀리는 많은 발생 및 항성성 기능, 예컨대 아폽토시스 (프로그램화된 세포 사멸)에 대해 조절 효과를 갖는 단백질 군이다. Bcl-2 패밀리는 Bcl-x_L 및 Bcl-w를 포함한 다른 단백질을 포함한다. 그러나, Bcl-x_L 단백질의 억제는 혈소판 카운트에 유해한 영향을 갖고, 일부 경우에 혈소판감소증을 야기한다는 것이 제시된 바 있다. 선택적 Bcl-2 억제제 화합물은 다른 Bcl-2 패밀리 단백질, 예컨대 Bcl-x_L 및 Bcl-w와 비교하여 Bcl-2에 대해 (보다 낮은 K_i 값에 의해 입증되는 바와 같이) 보다 높은 결합 친화도를 제시한 바 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 Bcl-x_L 및 Bcl-w 억제와 연관된 유해 효과, 예컨대 혈소판감소증의 감소된 위험과 함께, Bcl-2 단백질의 억제의 이점을 제공한다. 이는 다른 약물 예컨대 코비메티닙과의 보다 허용되는 조합을 가능하게 할 수 있다. 추가적으로, ABT-199는 관련 기술분야에 공지된 일부 Bcl-2 억제제보다 더 강력한 Bcl-2 억제제이다. 마지막으로, 급성 골수성 백혈병 세포는 생존을 위해 Bcl-X_L보다 Bcl-2에 더 의존적이라는 것이 관찰된 바 있고, 이는 본 분야에서의 예상외의 발견이다. 코비메티닙과의 조합의 근거는 Bcl-2 및 Mcl-1이 공동-발현되는 종양을 치료하기 위함이다.

다양한 단백질에 대한 결합 친화도는 K_i 값으로 측정되고, 이는 생리학적 과정 또는 화합물 (예컨대 단백질)을 50%만큼 억제하는데 요구되는 화합물의 양을 나타낸다. 미국 공개 번호 2012/0129853을 참조하며, 그의 개시내용은 그 전문이 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 방법에 사용되는 선택적 Bcl-2 화합물은 일반적으로 Bcl-2에 대해 약 1 마이크로몰 미만, 약 500 나노몰 미만, 약 400 나노몰 미만, 약 300 나노몰 미만, 약 200 나노몰 미만, 약 100 나노몰 미만, 약 50 나노몰 미만, 약 25 나노몰 미만, 약 10 나노몰 미만, 약 5 나노몰 미만, 약 1 나노몰 미만, 약 900 피코몰 미만, 약 800 피코몰 미만, 약 700 피코몰 미만, 약 600 피코몰 미만, 약 500 피코몰 미만, 약 400 피코몰 미만, 약 300 피코몰 미만, 약 200 피코몰 미만, 및 약 100 피코몰 미만의 결합 친화도 (K_i)를 갖는다.

III. 코비메티닙

코비메티닙 (또한 GDC-0973으로도 공지되어 있고, 임의로 본원에서 GDC-0973으로 지칭됨)은 경구로 이용가능한, 강력하고 고도로 선택적인 MEK1 및 MEK2의 억제제이다. MEK1 및 MEK2는 RAS/RAF 경로의 중심 성분이다. 코비메티닙을 포함한 선택적 MEK 억제제는 미국 특허 번호 7,803,839에 개시되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, MEK 억제제는 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙, 또는 GDC-0973) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 치료 유효량의 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙, 또는 GDC-0973) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 투여하는 것을 수반한다. 코비메티닙은 하기 구조를 갖는다:

코비메티닙은 그의 모-화합물 형태로 (즉, 유리 염기로서), 화합물의 제약상 허용되는 염 형태로, 또는 모-화합물 형태 및 제약상 허용되는 염 형태의 조합으로 제제화될 수 있다. 추가의 적합한 형태는 코비메티닙의 수화물 또는 용매화 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 코비메티닙은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물에의 혼입에 적합한 결정질 다형체일 수 있다. 코비메티닙의 염 및 결정질 형태는 미국 특허 번호 7,803,839 및 국제 출원 번호 PCT/EP2013/067050 (WO 2014/027056으로서 공개됨)에 개시되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은 환자에의 투여에 안전하고 효과적이며, 화합물의 치료 품질에 불리한 영향을 미치지 않는 코비메티닙의 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 코비메티닙의 염은 화합물의 단리 동안 또는 정제 후에 제조될 수 있다.

제약상 허용되는 염은 본원에 기재되어 있고 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 내포를 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화하는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다. 화합물이 염기인 경우에, 목적하는 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기의 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용하거나 허용되는 염을 형성시키는데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton Pa.; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 화합물이 산인 경우에, 목적하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산의 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 조성물이 적절한 요법에 따라 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우에 치료상 유효할 수 있는 양으로 투여 형태 내에 존재할 수 있다. 투여량은 본원에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 모-화합물-등가량으로 표현된다. 전형적으로, 적절한 빈도, 예를 들어 1일 2회 내지 매주 1회로 투여될 수 있는 단위 용량 (단일 횟수로 투여되는 양)은, 해당 화합물에 따라 약 10 내지 약 1,000 mg이다. 투여 빈도가 1일 1회 (q.d.)인 경우에, 단위 용량 및 1일 용량은 동일하다. 예시적으로, 단위 용량은 전형적으로 약 25 내지 약 1,000 mg, 보다 전형적으로 약 50 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 mg이다. 투여 형태가 투여 형태, 예를 들어, 고체 분산물을 둘러싸는 캡슐 쉘, 또는 투여 형태, 예를 들어, 고체 분산물이 다른 성분과 제제화된 정제로 구성된 경우에, 단위 용량은 단일 투여 형태 또는 복수 투여 형태, 가장 전형적으로는 1 내지 약 10개 투여 형태로 전달가능할 수 있다.

코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "치료 유효량"은 치료할 상태 또는 장애의 증상 중 1종 이상의 발생을 방지하거나 그를 어느 정도까지 완화시키는데 충분한, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 코비메티닙의 치료 유효량은 치료의 수용자, 치료할 장애 및 그의 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 지속기간, 화합물 효력, 그의 클리어런스율 및 또 다른 약물이 공-투여되는지 여부에 좌우된다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 범위의 코비메티닙의 용량을 투여하는 것을 수반한다. 한 실시양태에서, 방법은 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 범위의 코비메티닙의 용량을 투여하는 것을 수반한다. 추가 실시양태에서, 방법은 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg 범위의 코비메티닙의 용량을 투여하는 것을 수반한다.

IV. 제약 제제

전형적으로, 제약 제제 중 약물 또는 약물의 조합물의 농도는 모-화합물-등가 중량 기준으로 적어도 약 1%, 예를 들어, 약 1% 내지 약 50%이지만, 특정 경우에 보다 낮은 및 보다 높은 농도가 허용되거나 달성될 수 있다. 예시적으로, 다양한 실시양태에서 약물 농도는 모-화합물-등가 중량 기준으로 적어도 약 2%, 예를 들어, 약 2% 내지 약 50%, 또는 적어도 약 5%, 예를 들어, 약 5% 내지 약 40%, 예를 들어 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 또는 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 약물 농도는 약 5% 내지 약 15%, 예컨대 약 5% 내지 약 12%, 예컨대 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 또는 약 12%일 수 있다.

본 발명의 경구로 전달가능한 고체 투여 형태는 캡슐, 당의정, 과립, 환제, 분말 및 정제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 투여 형태를 제제화하는데 통상적으로 사용되는 부형제는 캡슐화 물질 또는 제제화 첨가제 예컨대 흡수 촉진제, 항산화제, 결합제, 완충제, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 함습제, 윤활제, 보존제, 추진제, 방출제, 멸균제, 감미제, 가용화제 및 그의 혼합물을 포함한다. 많은 부형제는 제약 조성물에서 2개 이상의 기능을 갖는다. 특정한 부형제가 특정 기능을 갖는 것, 예를 들어, 희석제, 붕해제, 결합제 등으로서의 본원의 특징화는 그러한 기능을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 부형제에 대한 추가의 정보는 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.

일부 실시양태에서, 적합한 제제는, 예를 들어, 용융-압출 과정에 의해 또는 용매 증발 과정에 의해 고체 분산물로서 제조될 수 있다. 고체 분산물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 고체 분산물은 추가의 제약상 허용되는 부형제와 함께 정제화될 수 있다.

용융-압출 과정 (멜트렉스)은 미국 공개 번호 2012/0108590에 개시되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다. 멜트렉스 과정은: (a) (i) 활성 제약 성분 (API) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 제약상 허용되는 수용성 중합체 담체 및 (iii) 압출가능한 반-고체 혼합물을 제공하기 위한 제약상 허용되는 계면활성제를 승온에 적용하는 단계; (b) 반-고체 혼합물을, 예를 들어 다이를 통해 압출하는 단계; 및 (c) 생성된 압출물을 냉각시켜, 중합체 담체 및 계면활성제를 포함하고 그 안에 본질적으로 비-결정질 형태로 분산된 화합물 또는 그의 염을 갖는 고체 매트릭스를 제공하는 단계를 포함한다. 본원에서 "용융"은 승온에 의해 유도되는 액체 또는 반-고체 (예를 들어, 탄력있는) 상태로, 여기서 제1 성분은 제2 성분을 포함하는 매트릭스 내에 균질하게 분포하게 될 수 있다. 전형적으로, 제2 (매트릭스) 성분, 예를 들어 중합체 담체는 이러한 상태로 존재하고, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 다른 성분은 용융물 중에 용해되어 용액을 형성한다. 본원에서 "승온"은 가소제 또는 계면활성제와 같은 다른 성분이 존재하는 경우에 이에 의한 영향을 받음에 따라 중합체 담체의 연화점을 초과하는 온도를 의미한다.

용매 증발 과정은 미국 공개 번호 2012/0277210에 개시되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다. 용매 증발 과정은 (a) (i) 활성 제약 성분 (API) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 제약상 허용되는 수용성 중합체 담체 및 (iii) 제약상 허용되는 계면활성제를 적합한 용매 중에 용해시키는 단계; 및 (b) 용매를 제거하여 중합체 담체 및 계면활성제를 포함하고 그 안에 본질적으로 비-결정질 형태로 분산된 화합물 또는 그의 염을 갖는 고체 매트릭스를 제공하는 단계를 포함한다.

적합한 희석제는 예시적으로, 무수 락토스 및 락토스 1수화물을 포함한 락토스; 락티톨; 말티톨; 만니톨; 소르비톨; 크실리톨; 덱스트로스 및 덱스트로스 1수화물; 프룩토스; 수크로스 및 수크로스-계 희석제 예컨대 압축 당, 분당 및 당 구체; 말토스; 이노시톨; 가수분해된 곡물 고체; 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 등), 전분 성분 예컨대 아밀로스 및 덱스트레이트, 및 변형 또는 가공된 전분 예컨대 예비젤라틴화 전분; 덱스트린; 분말화 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, α- 및 무정형 셀룰로스 및 분말화 셀룰로스의 식품 등급 공급원, 및 셀룰로스 아세테이트를 포함한 셀룰로스; 탄산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 (예를 들어, 이염기성 인산칼슘 2수화물), 일염기성 황산칼슘 1수화물, 황산칼슘 및 과립상 락트산칼슘 3수화물을 포함한 칼슘 염; 탄산마그네슘; 산화마그네슘; 벤토나이트; 카올린; 염화나트륨 등을 개별적으로 또는 조합하여 포함한다. 이러한 희석제는, 존재하는 경우에, 전형적으로 조성물의 총 약 1% 내지 약 95%, 예를 들어 약 5% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 30 중량%를 구성한다. 선택된 희석제 또는 희석제들은 바람직하게는 적합한 유동 특성을 나타내고, 정제를 목적으로 하는 경우에, 압축성을 나타낸다.

미세결정질 셀룰로스 및 규화 미세결정질 셀룰로스는 특히 유용한 희석제이고, 임의로 수용성 희석제 예컨대 만니톨과 조합되어 사용된다. 예시적으로, 미세결정질 셀룰로스 또는 규화 미세결정질 셀룰로스 대 만니톨의 적합한 중량비는 약 10:1 내지 약 1:1이지만, 특정한 상황에서 이러한 범위를 벗어난 비가 유용할 수 있다.

적합한 붕해제는 중합체 물질 예컨대 예비젤라틴화 전분 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한 전분; 점토; 규산알루미늄마그네슘; 셀룰로스-계 붕해제 예컨대 분말화 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로스, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 소듐 및 크로스카르멜로스 소듐; 알기네이트; 포비돈; 크로스포비돈; 폴라크릴린 포타슘; 검 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 검; 콜로이드성 이산화규소 등을 개별적으로 또는 조합하여 포함한다. 1종 이상의 붕해제는, 존재하는 경우에, 전형적으로 조성물의 총 약 0.2% 내지 약 30%, 예를 들어 약 0.5% 내지 약 20% 또는 약 1% 내지 약 10 중량%를 구성한다.

소듐 스타치 글리콜레이트는 특히 유용한 붕해제이고, 전형적으로 조성물의 총 약 1% 내지 약 20%, 예를 들어 약 2% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10 중량%를 구성한다.

결합제 또는 접착제는, 특히 조성물이 정제 형태로 존재하는 경우에 유용한 부형제이다. 이러한 결합제 및 접착제는 정제화될 블렌드에 충분한 응집력을 부여하여 통상의 가공 작업, 예컨대 사이징, 윤활, 압축 및 패키징을 가능하게 하면서, 섭취 시 정제는 여전히 분해되고 조성물은 흡수되도록 하여야 한다. 적합한 결합제 및 접착제는 아카시아; 트라가칸트; 글루코스; 폴리덱스트로스; 예비젤라틴화 전분을 포함한 전분; 젤라틴; 메틸셀룰로스, 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스를 포함한 변형된 셀룰로스; 말토덱스트린을 포함한 덱스트린; 제인; 알긴산 및 알긴산의 염, 예를 들어 알긴산나트륨; 규산알루미늄마그네슘; 벤토나이트; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리에틸렌 옥시드; 구아 검; 폴리사카라이드 산; 폴리비닐피롤리돈 (포비돈 또는 PVP), 예를 들어 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리아크릴산 (카르보머); 폴리메타크릴레이트 등을 개별적으로 또는 조합하여 포함한다. 1종 이상의 결합제 및/또는 접착제는, 존재하는 경우에, 전형적으로 조성물의 총 약 0.5% 내지 약 25%, 예를 들어 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 1.5% 내지 약 10 중량%를 구성한다.

포비돈 및 히드록시프로필셀룰로스는, 개별적으로 또는 조합하여, 정제 제제를 위한 특히 유용한 결합제이고, 존재하는 경우에, 전형적으로 조성물의 약 0.5% 내지 약 15%, 예를 들어 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 2% 내지 약 8 중량%를 구성한다.

습윤제, 예를 들어, 가용화제는, 원하는 경우에, 고체 분산물의 계면활성제 성분에 더하여 제제에 첨가될 수 있다. 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적 예는 4급 암모늄 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드; 디옥틸 소듐 술포숙시네이트; 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들어 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥톡시놀 9; 폴록사머 (폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체); 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자 오일 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자 오일; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 세테트-10, 라우레트-4, 라우레트-23, 올레트-2, 올레트-10, 올레트-20, 스테아레트-2, 스테아레트-10, 스테아레트-20, 스테아레트-100 및 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 (100) 스테아레이트; 소르비탄 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 라우레이트; 소듐 라우릴 술페이트; 지방산 및 그의 염, 예를 들어 올레산, 올레산나트륨 및 트리에탄올아민 올레에이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트; α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 (1000) 숙시네이트 (TPGS); 틸록사폴 등을 개별적으로 또는 조합하여 포함한다. 1종 이상의 습윤제는, 존재하는 경우에, 고체 분산물에 존재하는 계면활성제를 제외하고, 전형적으로 조성물의 총 약 0.1% 내지 약 15%, 예를 들어 약 0.2% 내지 약 10%, 또는 약 0.5% 내지 약 7 중량%를 구성한다.

비이온성 계면활성제, 보다 특히 폴록사머는 여기서 유용할 수 있는 습윤제의 예이다. 예시적으로, 폴록사머 예컨대 플루로닉(Pluronic)™ F127은, 존재하는 경우에, 고체 분산물에 존재하는 계면활성제를 제외하고, 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%, 예를 들어 약 0.2% 내지 약 7%, 또는 약 0.5% 내지 약 5 중량%를 구성할 수 있다.

윤활제는 정제 제제의 압축 동안 정제화 혼합물과 정제화 장비 사이의 마찰을 감소시킨다. 적합한 윤활제는 글리세릴 베헤네이트; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 스테아르산나트륨을 포함한, 스테아르산 및 그의 염; 수소화 식물성 오일; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 활석; 왁스; 벤조산나트륨; 아세트산나트륨; 소듐 푸마레이트; 소듐 스테아릴 푸마레이트; PEG (예를 들어, PEG 4000 및 PEG 6000); 폴록사머; 폴리비닐 알콜; 올레산나트륨; 소듐 라우릴 술페이트; 마그네슘 라우릴 술페이트 등을 개별적으로 또는 조합하여 포함한다. 1종 이상의 윤활제는, 존재하는 경우에, 전형적으로 조성물의 총 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 5%, 또는 약 0.2% 내지 약 2 중량%를 구성한다. 소듐 스테아릴 푸마레이트가 특히 유용한 윤활제이다.

부착방지제는 정제 제제가 장비 표면에 점착되는 것을 감소시킨다. 적합한 부착방지제는 활석, 콜로이드성 이산화규소, 전분, DL-류신, 소듐 라우릴 술페이트 및 금속성 스테아레이트를 개별적으로 또는 조합하여 포함한다. 1종 이상의 부착방지제는, 존재하는 경우에, 전형적으로 조성물의 총 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 0.2% 내지 약 5 중량%를 구성한다. 콜로이드성 이산화규소가 특히 유용한 부착방지제이다.

활택제는 유동 특성을 개선시키고, 정제화 혼합물에서 정전기를 감소시킨다. 적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 전분, 분말화 셀룰로스, 소듐 라우릴 술페이트, 삼규산마그네슘 및 금속성 스테아레이트를 개별적으로 또는 조합하여 포함한다. 1종 이상의 활택제는, 존재하는 경우에, 고체 분산물에 존재하는 활택제를 제외하고, 전형적으로 조성물의 총 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 0.2% 내지 약 5 중량%를 구성한다. 콜로이드성 이산화규소가 특히 유용한 활택제이다.

다른 부형제 예컨대 완충제, 안정화제, 항산화제, 항미생물제, 착색제, 향미제 및 감미제가 제약 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 예를 들어 비기능성 필름 또는 방출-변형 또는 장용 코팅으로 코팅된 코어를 포함할 수 있다. 캡슐은, 예를 들어, 젤라틴 (경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐의 형태로), 전분, 카라기난 및/또는 HPMC를, 임의로 1종 이상의 가소제와 함께 포함하는 경질 또는 연질 쉘을 가질 수 있다.

본 발명의 일부 실시양태에 따르면, (i) [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 조성물, 및 (ii) 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (ABT-199) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 제약 제품이 제공된다. 상기 제시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 제1 조성물은 추가로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 조성물은 추가로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 동일하다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 상이하다.

V. 적응증

일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 항아폽토시스 Bcl-2 단백질, 항아폽토시스 Bcl-X_L 단백질 및 항아폽토시스 Bcl-w 단백질 중 1종 이상을 과다발현하는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 치료 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙, 또는 GDC-0973) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 상기 질환을 치료하는 것을 수반한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 비정상적 세포 성장 및/또는 조절이상 아폽토시스 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여되어, 상기 질환을 치료한다.

이러한 질환의 예는 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포 (간 및/또는 담관)암, 원발성 또는 속발성 중추 신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계의 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

보다 특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포성암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 치료 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙, 또는 GDC-0973) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 상기 질환을 치료하는 것을 수반한다.

보다 특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 급성 골수성 백혈병의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 치료 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙, 또는 GDC-0973) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 상기 질환을 치료하는 것을 수반한다.

보다 특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 치료 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시) (베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙, 또는 GDC-0973) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 상기 질환을 치료하는 것을 수반한다.

예를 들어, 대상체에서 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포 (간 및/또는 담관)암, 원발성 또는 속발성 중추 신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계의 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종 또는 그의 조합을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙, 또는 GDC-0973) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 면역 또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간 환자에게 치료 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (베네토클락스, 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙, 또는 GDC-0973) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 상기 장애를 치료하는 것을 수반한다. 이러한 장애는 후천성 면역결핍 질환 증후군 (AIDS), 자가면역 림프증식성 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환, 혈소판감소증, 기관 이식과 연관된 급성 및 만성 면역 질환, 애디슨병, 알레르기성 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 아테롬성 질환/동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 관절염 (골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염 및 반응성 관절염 포함), 자가면역 수포성 질환, 무베타지단백혈증, 후천성 면역결핍-관련 질환, 기관 이식과 연관된 급성 면역 질환, 후천성 말단청색증, 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 과정, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류마티스성 열, 급성 횡단성 척수염, 선암종, 심방 이소성 박동, 성인 (급성) 호흡 곤란 증후군, AIDS 치매 복합증, 알콜성 간경변증, 알콜-유도된 간 손상, 알콜-유도된 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식편 거부, 알파-l-항트립신 결핍, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 협심증, 강직성 척추염-연관 폐 질환, 전각 세포 변성, 항체 매개 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민 반응, 대동맥류 및 말초 동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 관절병증, 무력증, 천식, 운동실조, 아토피성 알레르기, 심방 세동 (지속성 또는 발작성), 심방 조동, 방실 차단, 위축성 자가면역 갑상선기능저하증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 유형-1 자가면역 간염 (전형적 자가면역 또는 루푸스양 간염), 자가면역 매개 저혈당증, 자가면역 호중구감소증, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 갑상선 질환, B-세포 림프종, 골 이식편 거부, 골수 이식 (BMT) 거부, 폐쇄성 세기관지염, 다발 갈래 차단, 화상, 악액질, 심장 부정맥, 심장 충격 증후군, 심장 종양, 심근병증, 심폐 우회로 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 무질서 또는 다초점 심방성 빈맥, 화학요법-연관 장애, 클라미디아, 담즙정체, 만성 알콜중독, 만성 활성 간염, 만성 피로 증후군, 기관 이식과 연관된 만성 면역 질환, 만성 호산구성 폐렴, 만성 염증성 병리상태, 만성 점막피부 칸디다증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 공통 가변성 면역결핍 (공통 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 결합 조직 질환-연관 간질성 폐 질환, 접촉성 피부염, 쿰스-양성 용혈성 빈혈, 폐성 심장, 크로이츠펠트-야콥병, 잠재성 자가면역 간염, 잠재성 섬유화 폐포염, 배양-음성 패혈증, 낭성 섬유증, 시토카인 요법-연관 장애, 크론병, 권투선수 치매, 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 피부염 경피증, 피부과적 상태, 피부근염/ 다발근염-연관 폐 질환, 당뇨병, 당뇨병성 동맥경화성 질환, 당뇨병, 미만성 루이 소체 질환, 확장성 심근병증, 확장성 울혈성 심장병증, 원판상 홍반성 루푸스, 기저 신경절 장애, 파종성 혈관내 응고, 중년 다운 증후군, 약물-유발 간질성 폐 질환, 약물-유발 간염, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유발된 약물-유발 운동 장애, 약물 감수성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 장병증성 활막염, 후두개염, 엡스타인-바르 바이러스 감염, 지단홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구포식성 림프조직구증식증, 태아 흉선 이식물 거부, 프리드라이히 운동실조, 기능성 말초 동맥 장애, 여성 불임증, 섬유증, 섬유화 폐 질환, 진균 패혈증, 가스 괴저, 위 궤양, 거대 세포 동맥염, 사구체 신염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 갑상선종성 자가면역 갑상선기능저하증 (하시모토병), 통풍성 관절염, 임의의 기관 또는 조직의 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 그람-음성 패혈증, 그람-양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, B군 연쇄구균 (GBS) 감염, 그레이브스병, 혈철증-연관 폐 질환, 모발상 세포 백혈병, 할러보르덴-스파츠병, 하시모토 갑상선염, 고초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 조혈 악성종양 (백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성 요독성 증후군/혈전용해 혈소판감소성 자반증, 출혈, 헤노흐-쇤라인 자반증, A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선기능저하증, 헌팅톤 무도병, 과다운동성 운동 장애, 과민 반응, 과민성 폐장염, 갑상선기능항진증, 과소운동 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 백혈구감소증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소증, 특이 간 질환, 영아 척수성 근육 위축, 감염성 질환, 대동맥 염증, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 간질성 폐장염, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 졸중, 소아 악성 빈혈, 소아 류마티스 관절염, 소아 척수성 근육 위축, 카포시 육종, 가와사키병, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 리슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 선상 IgA 질환, 지혈증, 간 이식 거부, 라임병, 림프부종, 림프구성 침윤성 폐 질환, 말라리아, 남성 불임증 특발성 또는 NOS, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 신장의 현미경적 혈관염, 편두통성 두통, 미토콘드리아 다계통 장애, 혼합 결합 조직 질환, 혼합 결합 조직 질환-연관 폐 질환, 모노클로날 감마글로불린병증, 다발성 골수종, 다계통 변성 (멘셀, 데제린-토마스, 샤이-드래거 및 마차도-요셉), 근육통성 뇌염/로얄 프리 질환, 중증 근무력증, 신장의 현미경적 혈관염, 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 미코박테리움 투베르쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 골수이형성 증후군, 심근경색, 심근 허혈성 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신증, 신증후군, 신경변성 질환, 신경원성 I 근육 위축, 호중구감소성 열, 비-알콜성 지방간염, 복부 대동맥 및 그의 분지의 폐쇄, 폐쇄성 동맥 장애, 기관 이식 거부, 고환염/부고환염, 고환염/정관 복원 절차, 기관비대, 골관절증, 골다공증, 난소 부전, 췌장 이식 거부, 기생충성 질환, 부갑상선 이식 거부, 파킨슨병, 골반 염증성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유천포창, 통년성 비염, 심막 질환, 말초 아테롬성동맥경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 뉴모시스티스 카리니이(pneumocystis carinii) 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군 (다발신경병증, 기관비대, 내분비병증, 모노클로날 감마글로불린병증 및 피부 변화 증후군), 관류-후 증후군, 펌프-후 증후군, MI 심장절개술-후 증후군, 감염후 간질성 폐 질환, 조기 난소 부전, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 간염, 원발성 점액수종, 원발성 폐고혈압, 원발성 경화성 담관염, 원발성 혈관염, 진행성 핵상 마비, 건선, 제1형 건선, 제2형 건선, 건선성 관절병증, 결합 조직 질환에 속발성인 폐고혈압, 결절성 다발동맥염의 폐 징후, 염증-후 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 방사선 요법, 레이노 현상 및 질환, 레이노병, 레프숨병, 규칙적인 좁은 QRS 빈맥, 라이터병, 신질환 NOS, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 류마티스 관절염-연관 간질성 폐 질환, 류마티스 척추염, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 경피증, 노인성 무도병, 루이 소체형 노인성 치매, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상 적혈구성 빈혈, 쇼그렌병-연관 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식편 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 정자 자가면역, 다발성 경화증 (모든 하위유형), 척수 운동실조, 척수소뇌 변성, 척추관절병증, 산발성 제I형 다선성 결핍, 산발성 제II형 다선성 결핍, 스틸병, 연쇄구균 근염, 졸중, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 교감신경성 안염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신 아나필락시스, 전신 염증 반응 증후군, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스-연관 폐 질환, 루푸스 신염, 전신 경화증, 전신 경화증-연관 간질성 폐 질환, T-세포 또는 FAB ALL, 다카야스병/동맥염, 모세혈관확장증, Th2-유형 및 Th1-유형 매개 질환, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판감소증, 갑상선염, 독성, 독성 쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 유형-2 자가면역 간염 (항-LKM 항체 간염), 흑색 극세포증을 갖는 B형 인슐린 저항성, 제III형 과민 반응, 제IV형 과민성, 궤양성 결장염 관절병증, 궤양성 결장염, 불안정형 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 포도막염, 심장 판막 질환, 정맥류, 혈관염, 혈관염성 미만성 폐 질환, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반증 급성 간 질환, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균 수막염, 바이러스-연관 혈구포식성 증후군, 베게너 육아종증, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨병, 임의의 기관 또는 조직의 이종이식편 거부, 예르시니아 및 살모넬라-연관 관절병증 등을 포함한다.

VI. 조합 투여 요법

경구로 투여되었을 때 허용되는 생체흡수를 갖는 고체 분산물 또는 투여 형태를 제공하기 위해, 활성 성분 형태 (예를 들어, 모 화합물 또는 염), 중합체 담체(들), 계면활성제(들) 및 다른 임의적인 성분이 선택되어야 하고, 이들 성분의 상대량이 사용되어야 한다. 이러한 생체흡수는, 예를 들어 고체 분산물 또는 투여 형태의 약동학적 (PK) 프로파일에 의해, 보다 특히 C_max 또는 AUC, 예를 들어 특정한 용량에서의 또는 용량 범위에 걸친 AUC₀ _-24 또는 AUC₀ _-∞에 의해 입증될 수 있다. 예시적으로, 생체이용률은 예를 들어 파라미터 F를 사용하여 백분율로서 표현될 수 있고, 이는 경구와 i.v. 용량 사이의 임의의 차이를 고려하여 시험 조성물의 경구 전달에 대한 AUC를 적합한 용매 중 약물의 정맥내 (i.v.) 전달에 대한 AUC의 백분율로서 계산한다.

생체이용률은 인간 또는 임의의 적합한 모델 종에서 PK 연구에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 목적상, 개 모델이 일반적으로 적합하다. 다양한 예시적 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 개 모델에서, 공복 또는 비-공복 동물에게 약 2.5 내지 약 10 mg/kg의 단일 용량으로 투여한 경우에, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25% 또는 적어도 약 30%, 최대 약 50% 또는 그 초과의 경구 생체이용률을 나타낸다.

본원에 포괄되는 조성물은 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 경구로 전달하는데 유용하다. 따라서, 이러한 약물을 대상체에게 전달하기 위한 본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같은 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다.

대상체는 인간 또는 비-인간 (예를 들어, 농장, 동물원, 사육 또는 반려 동물, 또는 모델로서 사용되는 실험 동물)일 수 있지만, 중요한 실시양태에서 대상체는, 예를 들어 아폽토시스 기능이상 및/또는 항아폽토시스 Bcl-2 패밀리 단백질의 과다발현을 특징으로 하는 질환의 치료를 위해, 약물을 필요로 하는 인간 환자이다. 인간 대상체는 남성 또는 여성일 수 있고, 임의의 연령일 수 있다. 환자는 전형적으로 성인이지만, 본 발명의 방법은 소아과 환자에서 소아기 암 예컨대 백혈병, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병을 치료하는데 유용할 수 있다.

조성물은 통상적으로 약물의 치료상 유효한 1일 용량을 제공하는 양으로 투여된다. 본원에서 용어 "1일 용량"은 투여 빈도에 관계 없이 1일에 투여되는 약물의 양을 의미한다. 예를 들어, 대상체가 150 mg의 단위 용량을 1일 2회 제공받는 경우에, 1일 용량은 300 mg이다. 용어 "1일 용량"의 사용은 명시된 투여량이 반드시 1일 1회 투여되는 것을 의미하는 것은 아님이 이해될 것이다. 그러나, 특정한 실시양태에서 투여 빈도는 1일 1회 (q.d.)이고, 1일 용량 및 단위 용량은 이러한 실시양태에서 동일한 것이다.

치료 유효 용량을 구성하는 것은 특정한 화합물, 대상체 (종 및 대상체의 체중 포함), 치료할 질환 (예를 들어, 암의 특정한 유형), 질환의 병기 및/또는 중증도, 개별 대상체의 화합물 내성, 화합물이 단독요법으로 투여되는지 또는 1종 이상의 다른 약물, 예를 들어 암의 치료를 위한 다른 화학요법제와 조합되어 투여되는지 여부, 및 다른 인자에 의존한다. 따라서 1일 용량은 넓은 범위, 예를 들어 약 10 내지 약 1,000 mg 내에서 달라질 수 있다. 보다 많거나 보다 적은 1일 용량이 특정 상황에 적절할 수 있다. 여기서 "치료상 유효한" 용량의 언급은 여기서 오직 단일의 이러한 용량만이 투여되는 경우에 약물이 반드시 치료상 유효할 것을 요구하는 것은 아니고; 전형적으로 치료 효능은 조성물이 적절한 투여 빈도 및 지속기간을 수반하는 요법에 따라 반복적으로 투여되는 것에 의존한다는 것이 이해될 것이다. 선택된 1일 용량은 암을 치료하는 것과 관련하여 이익을 제공하기에 충분하되, 유해 부작용을 허용되지 않거나 용인되지 않는 정도로 유발하기에는 충분하지 않아야 할 것이 매우 바람직하다. 적합한 치료 유효 용량은 상기 언급된 것과 같은 인자를 고려하여, 본원의 개시내용 및 본원에 인용된 기술분야에 기초하여 과도한 실험 없이 통상의 의사에 의해 선택될 수 있다. 의사는 유해 부작용의 위험을 감소시키기 위해, 예를 들어 암 환자를 상대적으로 낮은 1일 용량에 의한 요법 과정에 두고 시작하여, 수일 또는 수주의 기간에 걸쳐 용량을 상향 적정할 수 있다.

예시적으로, 적합한 용량은 일반적으로 약 25 내지 약 1,000 mg/일, 보다 전형적으로 약 50 내지 약 500 mg/일 또는 약 200 내지 약 400 mg/일, 예를 들어 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 mg/일이고, 약 3시간 내지 약 7일, 예를 들어 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일의 평균 투여 간격으로 투여된다. 대부분의 경우에 1일-1회 (q.d.) 투여 요법이 적합하다.

본원에서 "평균 투여 간격"은 시간 기간, 예를 들어 1일 또는 1주를 그러한 시간 기간에 걸쳐 투여된 단위 용량의 수로 나눈 것으로서 정의된다. 예를 들어, 약물이 1일 3회 약 8 am, 약 정오 및 약 6 pm에 투여되는 경우에, 평균 투여 간격은 8시간 (24-시간 시간 기간을 3으로 나눔)이다. 약물이 개별 투여 형태 예컨대 정제 또는 캡슐로 제제화된 경우에, 한 번에 투여된 복수개 (예를 들어, 2 내지 약 10개)의 투여 형태는 평균 투여 간격을 정의하는 목적상 단위 용량으로 간주된다.

조성물이 캡슐 형태로 존재하는 경우에, 1개 내지 적은 복수개의 캡슐은, 전형적으로 삼키는 과정을 돕기 위한 물 또는 다른 마실 수 있는 액체의 보조 하에, 전체로서 삼켜질 수 있다. 적합한 캡슐 쉘 물질은, 비제한적으로, 젤라틴 (경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐의 형태로), 전분, 카라기난 및 HPMC를 포함한다.

투여는 식품의 존재 또는 부재 하에, 즉, 비-공복 또는 공복 상태에서 이루어질 수 있다. 일반적으로 본 발명의 조성물을 비-공복 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.

VII. 추가의 조합

본 발명의 조합 요법은 다른 화학요법제 또는 이온화 방사선과 함께 사용하는데 적합할 수 있다. 조합 요법은 예시적으로 본 발명의 조합 요법을 보르테조밉, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루다라빈, 이리노테칸, 파클리탁셀, 라파마이신, 리툭시맙, 빈크리스틴 등 중 1종 이상과 병용으로 투여하는 것, 예를 들어 다중요법 예컨대 CHOP (시클로포스파미드 + 독소루비신 + 빈크리스틴 + 프레드니손), RCVP (리툭시맙 + 시클로포스파미드 + 빈크리스틴 + 프레드니손), R-CHOP (리툭시맙 + CHOP) 또는 DA-EPOCH-R (용량-조정된 에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙)에 의하는 것을 포함한다.

1종 이상의 치료제의 추가의 예는 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 항대사물, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 다른 아폽토시스 유도제 (예를 들어, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE (이중-특이적 T-세포 연관체) 항체, 항체-약물 접합체, 생물학적 반응 조절제, 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 세포 주기 억제제, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 이중 가변 도메인 결합 단백질 (DVD), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (ErbB2 또는 HER/2neu) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 쇼크 단백질 (HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역물질, 아폽토시스 단백질의 억제제 (IAP), 삽입 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, JAK2 억제제, 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 (MEK) 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 폴리-ADP (아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제, 백금 화학요법제, polo-유사 키나제 (Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K) 억제제, 프로테아솜 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드, 델토이드, 식물 알칼로이드, 소형 억제 리보핵산 (siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

BiTE 항체는 2개의 세포에 동시에 결합하여 T-세포가 암 세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이적 항체이다. 이어서, T-세포는 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는 아데카투무맙 (마이크로메트 MT201), 블리나투모맙 (마이크로메트 MT103) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이론에 의해 제한되지는 않지만, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 도출하는 메카니즘 중 하나는 퍼포린 및 그랜자임 B를 포함하는 세포용해 과립 성분의 세포외유출에 의하는 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 감쇠시키는 것으로 제시된 바 있다. 이들 데이터는 Bcl-2의 억제가, 암 세포가 표적화된 경우 T-세포에 의해 도출되는 세포독성 효과를 증진시킬 수 있다는 것을 시사한다 (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).

siRNA는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 변형은 세포 활성을 없애지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 효력을 부여한다. 화학적 변형의 예는 포스포로티오에이트 기, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH₃-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 그의 조합 등을 포함한다. siRNA는 다양한 길이 (예를 들어, 10-200 bp) 및 구조 (예를 들어, 헤어핀, 단일/이중 가닥, 돌출, 닉/갭, 미스매치)를 가질 수 있고, 세포 내에서 프로세싱되어 활성 유전자 침묵을 제공한다. 이중-가닥 siRNA (dsRNA)는 각각의 가닥에 동일한 수의 뉴클레오티드를 갖거나 (평활 말단), 또는 비대칭 말단 (오버행)을 가질 수 있다. 1-2개의 뉴클레오티드의 오버행이 센스 및/또는 안티센스 가닥에 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 주어진 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단에도 존재할 수 있다. 예를 들어, Mcl-1을 표적화하는 siRNA는 다양한 종양 세포주에서 ABT-263 또는 ABT-737의 활성을 증진시키는 것으로 제시된 바 있다 (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 및 그의 참고문헌).

다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되고, 일반적으로 자연 발생 항체가 아니다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 2종 이상의 관련 또는 비관련 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인 (DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일특이적 (즉, 1개의 항원에 결합할 수 있음) 또는 다중특이적 (즉, 2개 이상의 항원에 결합할 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig로 지칭된다. DVD Ig의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드, 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위당 항원 결합에 수반되는 총 6개의 CDR을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부술판, 카르보쿠온, 카르무스틴 (BCNU), 클로람부실, 클로레타진(Cloretazine)™ (라로무스틴, VNP 40101M), 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴 (CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥시드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트로포스파미드 등을 포함한다.

혈관신생 억제제는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 내피-특이적 수용체 티로신 키나제 (Tie-2) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체 (IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2 (MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (VEGFR) 억제제 등을 포함한다.

항대사물은 알림타(Alimta)™ (페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, 젤로다(Xeloda)™ (카페시타빈), 카르모푸르, 류스타트(Leustat)™ (클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR (5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카르복스아미드), 에노시타빈, 에테닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 (5-FU) 단독 또는 류코보린과의 조합, 겜자르(Gemzar)™ (겜시타빈), 히드록시우레아, 알케란(Alkeran)™ (멜팔란), 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, S-1, 트리아핀, 트리메트렉세이트, TS-1, 티아조푸린, 테가푸르, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.

항바이러스제는 리토나비르, 히드록시클로로퀸 등을 포함한다.

오로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이적 키나제 억제제, 오로라 B-특이적 키나제 억제제, 범-오로라 키나제 억제제 등을 포함한다.

본원의 화학식 I의 화합물 이외의 Bcl-2 패밀리 단백질 억제제는 AT-101 ((-)고시폴), 게나센스(Genasense)™ Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드 (G3139 또는 오블리메르센), IPI-194, IPI-565, ABT-737, ABT-263, GX-070 (오바토클락스) 등을 포함한다.

Bcr-Abl 키나제 억제제는 다사티닙 (BMS-354825), 글리벡(Gleevec)™ (이마티닙) 등을 포함한다.

CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클립 (CYC-202 또는 R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.

COX-2 억제제는 ABT-963, 아르콕시아(Arcoxia)™ (에토리콕시브), 벡스트라(Bextra)™ (발데콕시브), BMS-347070, 셀레브렉스(Celebrex)™ (셀레콕시브), COX-189 (루미라콕시브), CT-3, 데라맥스(Deramaxx)™ (데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)-1H-피롤, MK-663 (에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, 비옥스(Vioxx)™ (로페콕시브) 등을 포함한다.

EGFR 억제제는 ABX-EGF, 항-EGFR 이뮤노리포솜, EGF-백신, EMD-7200, 에르비툭스(Erbitux)™ (세툭시맙), HR3, IgA 항체, 이레사(Iressa)™ (게피티닙), 타르세바(Tarceva)™ (에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, 타이커브(Tykerb)™ (라파티닙) 등을 포함한다.

ErbB2 수용체 억제제는 CP-724714, CI-1033 (카네르티닙), 헤르셉틴(Herceptin)™ (트라스투주맙), 타이커브™ (라파티닙), 옴니타르그(Omnitarg)™ (2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016 (이오나파밉), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 백신), APC-8024 (HER2 백신), 항-HER/2neu 이중특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼관능성 이중특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.

히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩티드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.

HSP-90 억제제는 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, 미코그랍(Mycograb)™ (HSP-90에 대한 인간 재조합 항체), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 등을 포함한다.

아폽토시스 단백질의 억제제는 HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.

항체-약물 접합체는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 등을 포함한다.

사멸 수용체 경로의 활성화제는 TRAIL, 및 TRAIL 또는 사멸 수용체 (예를 들어, DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 다른 작용제 예컨대 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145 (렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, 트라스투주맙 등을 포함한다.

키네신 억제제는 Eg5 억제제 예컨대 AZD-4877 및 ARRY-520, CENPE 억제제 예컨대 GSK-923295A 등을 포함한다.

JAK2 억제제는 CEP-701 (레사우르티닙), XL019, INCB-018424 등을 포함한다.

MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.

mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제, 예컨대 PI-103, PP242, PP30 및 Torin 1 등을 포함한다.

비-스테로이드성 항염증 약물은 아미게식(Amigesic)™ (살살레이트), 돌로비드(Dolobid)™ (디플루니살), 모트린(Motrin)™ (이부프로펜), 오루디스(Orudis)™ (케토프로펜), 렐라펜(Relafen)™ (나부메톤), 펠덴(Feldene)™ (피록시캄), 이부프로펜 크림, 알레브(Aleve)™ 및 나프로신(Naprosyn)™ (나프록센), 볼타렌(Voltaren)™ (디클로페낙), 인도신(Indocin)™ (인도메타신), 클리노릴(Clinoril)™ (술린닥), 톨렉틴(Tolectin)™ (톨메틴), 로딘(Lodine)™ (에토돌락), 토라돌(Toradol)™ (케토롤락), 데이프로(Daypro)™ (옥사프로진) 등을 포함한다.

PDGFR 억제제는 CP-673451, CP-868596 등을 포함한다.

백금 화학요법제는 시스플라틴, 엘록사틴(Eloxatin)™ (옥살리플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 파라플라틴(Paraplatin)™ (카르보플라틴), 피코플라틴, 사트라플라틴 등을 포함한다.

polo-유사 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.

포스포이노시티드-3 키나제 억제제는 워트만닌, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등을 포함한다.

트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다.

VEGFR 억제제는 아바스틴(Avastin)™ (베바시주맙), ABT-869, AEE-788, 안지오자임(Angiozyme)™ (혈관신생을 억제하는 리보자임 (리보자임 파마슈티칼스(Ribozyme Pharmaceuticals) (콜로라도주 볼더) 및 키론(Chiron) (캘리포니아주 에머리빌)), 악시티닙 (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, 마큐젠(Macugen)™ (페갑타닙), 넥사바르(Nexavar)™ (소라페닙, BAY43-9006), 파조파닙 (GW-786034), 바탈라닙 (PTK-787 또는 ZK-222584), 수텐트(Sutent)™ (수니티닙 또는 SU-11248), VEGF 트랩, 작티마(Zactima)™ (반데타닙 또는 ZD-6474) 등을 포함한다.

항생제는 삽입 항생제 예컨대 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신(Adriamycin)™ (독소루비신), 블레녹산(Blenoxane)™ (블레오마이신), 다우노루비신, 케릭스(Caelyx)™ 및 미오세트(Myocet)™ (리포솜 독소루비신), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, 발스타(Valstar)™ (발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.

토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, 캄프토사르(Camptosar)™ (이리노테칸 히드로클로라이드), 캄프토테신, 카르디옥산(Cardioxane)™ (덱스라족산), 디플로모테칸, 에도테카린, 엘렌스(Ellence)™ 및 파모루비신(Pharmorubicin)™ (에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-히드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등을 포함한다.

항체는 아바스틴™ (베바시주맙), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, 에르비툭스™ (세툭시맙), 휴맥스-CD4(Humax-CD4)™ (자놀리무맙), IGF1R-특이적 항체, 린투주맙, 파노렉스(Panorex)™ (에드레콜로맙), 렌카렉스(Rencarex)™ (WX G250), 리툭산(Rituxan)™ (리툭시맙), 티실리무맙, 트라스투주맙, CD20 항체 유형 I 및 II 등을 포함한다.

호르몬 요법은 아리미덱스(Arimidex)™ (아나스트로졸), 아로마신(Aromasin)™ (엑세메스탄), 아르족시펜, 카소덱스(Casodex)™ (비칼루타미드), 세트로티드(Cetrotide)™ (세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, 데소판(Desopan)™ (트릴로스탄), 덱사메타손, 드로게닐(Drogenil)™ (플루타미드), 에비스타(Evista)™ (랄록시펜), 아페마(Afema)™ (파드로졸), 파레스톤(Fareston)™ (토레미펜), 파슬로덱스(Faslodex)™ (풀베스트란트), 페마라(Femara)™ (레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, 헥토롤(Hectorol)™ (독세르칼시페롤), 레나겔(Renagel)™ (세벨라머 카르보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, 메게이스(Megace)™ (메게스트롤), 미페프렉스(Mifeprex)™ (미페프리스톤), 닐란드론(Nilandron)™ (닐루타미드), 놀바덱스(Nolvadex)™ (타목시펜 시트레이트)를 포함한 타목시펜, 플레낙시스(Plenaxis)™ (아바렐릭스), 프레드니손, 프로페시아(Propecia)™ (피나스테리드), 릴로스탄, 슈프레팩트(Suprefact)™ (부세렐린), 트렐스타(Trelstar)™ (트립토렐린)를 포함한 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), 반타스(Vantas)™ (히스트렐린 임플란트)를 포함한 히스트렐린, 모드라스탄(Modrastane)™ (트릴로스탄), 졸라덱스(Zoladex)™ (고세렐린) 등을 포함한다.

델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨 (EB1089 또는 CB1093), 렉사칼시톨 (KH1060), 펜레티니드, 판레틴(Panretin)™ (알리트레티노인), 아트라겐(Atragen)™ (리포솜 트레티노인)을 포함한 트레티노인, 탈그레틴(Targretin)™ (벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.

PARP 억제제는 ABT-888, 올라파립, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.

식물 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함한다.

프로테아솜 억제제는 벨케이드(Velcade)™ (보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.

면역물질의 예는 인터페론 및 다른 면역-증진제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 액티뮨(Actimmune)™ (인터페론 감마-1b), 인터페론 감마-n1, 그의 조합 등을 포함한다. 다른 작용제는 알파페론 (IFN-α), BAM-002 (산화된 글루타티온), 베로뮨(Beromun)™ (타소네르민), 벡사르(Bexxar)™ (토시투모맙), 캄파트(Campath)™ (알렘투주맙), CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4), 다카르바진, 데니류킨, 에프라투주맙, 그래노사이트(Granocyte)™ (레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010 (항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모맙, 몰그라모스팀, 밀로타르그(Mylotarg)™ (겜투주맙 오조가미신), 뉴포젠(Neupogen)™ (필그라스팀), 온코VAC-CL, 오바렉스(Ovarex)™ (오레고보맙), 펨투모맙 (Y-muHMFG1), 프로벤지(Provenge)™ (시푸류셀-T), 사르가라모스팀, 시조피란, 테세류킨, 테라시스(Theracys)™ (BCG 또는 바실루스 칼메트-게랭), 우베니멕스, 비룰리진(Virulizin)™ (면역요법제, 로루스 파마슈티칼스(Lorus Pharmaceuticals)), Z-100 (마루야마 또는 SSM의 특정 물질), WF-10 (테트라클로로데카옥시드 또는 TCDO), 프로류킨(Proleukin)™ (알데스류킨), 자닥신(Zadaxin)™ (티말파신), 제나팍스(Zenapax)™ (다클리주맙), 제발린(Zevalin)™ (90Y-이브리투모맙 티욱세탄) 등을 포함한다.

생물학적 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 생물학적 반응, 예컨대 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 변형시켜 이들이 항종양 활성을 갖게 유도하는 작용제이고, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐, PF-3512676 (CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.

피리미딘 유사체는 시타라빈 (시토신 아라비노시드, ara C 또는 아라비노시드 C), 독시플루리딘, 플루다라(Fludara)™ (플루다라빈), 5-FU (5-플루오로우라실), 플록수리딘, 겜자르™ (겜시타빈), 토무덱스(Tomudex)™ (랄티트렉세드), 트리아세틸우리딘, 트록사틸(Troxatyl)™ (트록사시타빈) 등을 포함한다.

퓨린 유사체는 란비스(Lanvis)™ (티오구아닌), 퓨린톨(Purinethol)™ (메르캅토퓨린) 등을 포함한다.

항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D (KOS-862), N-(2-((4-히드록시-페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드, 익사베필론 (BMS-247550), 파클리탁셀, 탁소테레(Taxotere)™ (도세탁셀), 라로탁셀 (PNU-100940, RPR-109881 또는 XRP-9881), 파투필론, 빈플루닌, ZK-EPO (합성 에포틸론) 등을 포함한다.

유비퀴틴 리가제 억제제는 MDM2 억제제 예컨대 누틀린, NEDD8 억제제 예컨대 MLN4924 등을 포함한다.

본 발명의 조합 요법은 또한 방사선요법의 효능을 증진시키는 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예는 외부 빔 방사선요법 (XBRT), 원격요법, 근접요법, 밀봉-선원 방사선요법, 비밀봉-선원 방사선요법 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 조합 요법은 아브락산(Abraxane)™ (ABI-007), ABT-100 (파르네실 트랜스퍼라제 억제제), 애드벡신(Advexin)™ (Ad5CMV-p53 백신 또는 콘투수겐 라데노벡), 알토코르(Altocor)™ 또는 메바코르(Mevacor)™ (로바스타틴), 앰플리겐(Ampligen)™ (폴리(I)-폴리(C12U), 합성 RNA), 압토신(Aptosyn)™ (엑시술린드), 아레디아(Aredia)™ (파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄 (1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), 아바게(Avage)™ (타자로텐), AVE-8062 (콤브레타스타틴 유도체), BEC2 (미투모맙), 카켁틴 또는 카켁신 (종양 괴사 인자), 캔백신(Canvaxin)™ (흑색종 백신), 세아박(CeaVac)™ (암 백신), 셀륙(Celeuk)™ (셀모류킨), 세플렌(Ceplene)™ (히스타민 디히드로클로라이드)을 포함한 히스타민, 서바릭스(Cervarix)™ (AS04 아주반트-흡착된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 백신), CHOP (시톡산(Cytoxan)™ (시클로포스파미드) + 아드리아마이신(Adriamycin)™ (독소루비신) + 온코빈(Oncovin)™ (빈크리스틴) + 프레드니손), 콤브레타스타틴 A4P, 시파트(Cypat)™ (시프로테론), DAB(389)EGF (디프테리아 독소의 촉매 및 전위 도메인이 His-Ala 링커를 통해 인간 표피 성장 인자에 융합된 것), 다카르바진, 닥티노마이신, 디메리신(Dimericine)™ (T4N5 리포솜 로션), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA), 디스코데르몰리드, DX-8951f (엑사테칸 메실레이트), 에닐우라실 (에티닐우라실), 에비존(Evizon)™ (스쿠알라민 락테이트)을 포함한 스쿠알라민, 엔자스타우린, EPO-906 (에포틸론 B), 가르다실(Gardasil)™ (4가 인간 유두종 바이러스 (유형 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), 가스트리뮨(Gastrimmune)™, 게나센스(Genasense)™ (오블리메르센), GMK (강글리오시드 접합체 백신), GVAX™ (전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 히드록시카르바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, 주노반(Junovan)™ 및 메팍트(Mepact)™ (미파무르티드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라히드로폴레이트, 밀테포신 (헥사데실포스포콜린), 네오바스타트(Neovastat)™ (AE-941), 뉴트렉신(Neutrexin)™ (트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), 니펜트(Nipent)™ (펜토스타틴), 온코나제(Onconase)™ (란피르나제, 리보뉴클레아제 효소), 온코파지(Oncophage)™ (비테스펜, 흑색종 백신 치료), 온코박스(OncoVAX)™ (IL-2 백신), 오라테신(Orathecin)™ (루비테칸), 오시뎀(Osidem)™ (항체-기반 세포 약물), 오바렉스(Ovarex)™ MAb (뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자, 파클리탁셀, 판디멕스(Pandimex)™ (20(S)-프로토파낙사디올 (aPPD) 및 20(S)-프로토파낙사트리올 (aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무맙, 판박(Panvac)™-VF (임상시험용 암 백신), 페가스파르가제, 페그인터페론 알파 (PEG 인터페론 A), 페녹소디올, 프로카르바진, 레비마스타트, 레모밥(Removab)™ (카투막소맙), 레블리미드(Revlimid)™ (레날리도미드), RSR13 (에파프록시랄), 소마툴린(Somatuline)™ LA (란레오티드), 소리아탄(Soriatane)™ (아시트레틴), 스타우로스포린 (스트렙토미세스 스타우로스포레스(Streptomyces staurospores)), 탈라보스타트 (PT100), 탈그레틴(Targretin)™ (벡사로텐), 탁소프렉신(Taxoprexin)™ (도코사헥사엔산 (DHA) + 파클리탁셀), 텔시타(Telcyta)™ (칸포스파미드, TLK-286), 테모다르(Temodar)™ (테모졸로미드), 테스밀리펜, 테트란드린, 탈리도미드, 테라토프(Theratope)™ (STn-KLH 백신), 티미탁(Thymitaq)™ (놀라트렉세드 디히드로클로라이드), TN페라데(TNFerade)™ (아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 운반체), 트라클리어(Tracleer)™ 또는 자베스카(Zavesca)™ (보센탄), 트랜스MID-107R™ (KSB-311, 디프테리아 독소), 트레티노인 (레틴-A), 트리세녹스(Trisenox)™ (삼산화비소), 우크라인(Ukrain)™ (그레이터 셀란딘 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), 비룰리진(Virulizin)™, 비탁신(Vitaxin)™ (항-αvβ3 항체), 크시트린(Xcytrin)™ (모텍사핀 가돌리늄), 신레이(Xinlay)™ (아트라센탄), 크시오탁스(Xyotax)™ (파클리탁셀 폴리글루멕스), 욘델리스(Yondelis)™ (트라벡테딘), ZD-6126 (N-아세틸콜키놀-O-포스페이트), 지네카드(Zinecard)™ (덱스라족산), 졸레드론산, 조루비신 등으로부터 선택된 1종 이상의 항종양 또는 화학요법제와의 조합 요법으로 투여될 수 있다.

실시예

본 발명을 추가로 예시하기 위해 하기 비제한적 실시예를 제공한다.

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (ABT-199 또는 베네토클락스) 및 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙)의 활성을 다양한 유전자 변경을 갖는 골수성 백혈병 세포주 패널에서 검사하였다. 코비메티닙의 IC₅₀ 값은 약물 치료 72시간 후에 < 0.01 μM 내지 > 1 μM의 범위였지만, p-ERK1/2의 기저 수준과는 상관관계가 없었다. (도 1a). 11종의 세포주 중 7종에서, 작용제의 조합물은 상승작용적 성장 억제를 도출하였다. 특히 베네토클락스와 코비메티닙의 상승작용이 베네토클락스-저항성 세포주 (MOLM14, OCI-AML3, NB4 및 THP1)에서 관찰되었다. (도 1b에서 1l). 원발성 AML 모세포의 장기 배양물에서, 베네토클락스 및 코비메티닙의 조합물은 AML 샘플의 하위세트에서 세포 증식을 우세하게 억제하였고, 뚜렷한 아폽토시스 세포 사멸을 유도하였다. 골수 전구세포의 클론원성 잠재력은 조합물에 의해 유의하게 억제된 반면에, 정상 전구세포 기능은 최소한으로 영향을 받았다. (도 2a, 2b 및 2c).

약역학적 마커의 진행 중인 분석은 RNA 서열분석에 의한 트랜스크립톰 평가, 역상 단백질 어레이 (RPPA)에 의한 기능적 단백질체학, 및 전기화학발광 ELISA 검정 (메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery), MSD-ELISA)을 사용한 Bcl-2:BIM 및 MCL-1:BIM 복합체의 정량화를 포함한다. RPPA는 수천개의 샘플에 대한 단백질 검정을 동시에 수행하는 고처리량 기술이다. 이러한 단백질 어레이 플랫폼은 단백질 발현, 뿐만 아니라 단백질 변형 예컨대 인산화의 수준을 측정한다. RPPA 데이터는 단일 작용제로서 또는 조합물로의 코비메티닙 또는 베네토클락스에 대한 감수성 및 저항성 세포주에서 차등 발현된 단백질을 입증하였다. 하기 표 1, 2 및 3을 참조한다.

표 1. 코비메티닙: 감수성 V. 저항성

표 2. 베네토클락스: 감수성 V. 저항성

표 3. 조합물: 감수성 V. 저항성

조합물에 대한 감수성 및 저항성 세포주에서 차등 발현된 대표적인 단백질. (도 3a, 3b, 3c, 및 3d). 예비 MSD 데이터는 Bcl-2:BIM 복합체가 대부분의 세포주에서 베네토클락스에 의해 파괴되고, OCI-AML3 세포에서는 코비메티닙 처리 후 축적된다는 것을 밝혀내었고, 이는 MEK의 억제에 의해 MCL-1:BIM 복합체가 파괴되어 BIM을 방출시켜 Bcl-2와 결합하기 때문일 수 있다. (도 3e).

본 발명자들은 다음으로 34-항체 패널 및 비행 시간 질량 세포측정법 (CyTOF)을 사용하여 AML 줄기/전구 세포에서 신호전달 패턴 및 Bcl-2 패밀리 단백질 발현을 조사하였다. CyTOF는 항체를 형광색소가 아닌 중금속 이온 태그로 표지한 유동 세포측정법의 변형이다. 판독은 비행 시간 질량 분광측정법에 의한다. 이는 채널 사이의 유의한 스필오버 없이, 단일 샘플에서 더 많은 항체 특이성의 조합을 가능하게 한다. AML 4295468에서, Bcl-2는 백혈병 모세포에서 발현되었고, 표현형상 CD45dimCD34+CD38+CD123+CD33+로 규정되는 전구 AML 집단에서 풍부화되었다. (도 4a). Bcl-2의 높은 발현 수준 및 MCL-1 및 BCL-XL의 낮은 발현은 AML 4295468에서의 베네토클락스에 대한 감수성을 설명할 수 있다. 베네토클락스-저항성 AML (4366894)은 CD45dimCD34+CD38-CD123+CD33+ 집단에서 Bcl-2의 낮은 발현을 나타내었다. (도 4b). AML 4295468에서, 기저 및 G-CSF- 또는 SCF-자극된 p-ERK 둘 다는 코비메티닙에 의해 효율적으로 하향-조절되었지만; G-CSF-유발된 p-STAT3/5 및 SCF-유도된 p-AKT는 단지 약간 감소되었다. (도 4c). 명백하게, 본 발명자들은 코비메티닙에 의한 처리 시 STAT5 경로의 증가된 인산화를 관찰하였고, 이는 이전에 보고된 바와 같이 (Krasilnikov et al. Oncogene, 2003 및 Lee et al. Cancer Cell, 2014) 활성 MAPK 신호가 JAK-STAT 경로의 인산화를 억제한다는 것을 시사한다. AML 4366894에서, p-ERK도 또한 감소되었지만, G-CSF-유도된 p-STAT3/5는 유의하게 변하지 않았다. 둘 다의 화합물의 생체내 효능을 시험하기 위해, 본 발명자들은 NSG 마우스에게 유전자 조작된 OCI-AML3/Luc/GFP 세포를 주사하였다. 생물발광 영상화 (BLI)는 대조군과 비교하여 처리군에서, 보다 두드러지게는 코비메티닙 단일 작용제 및 베네토클락스 플러스 코비메티닙 공동-처리된 마우스에서 유의하게 감소된 백혈병 부담을 입증하였다. (도 5a 및 5b). 둘 다의 화합물의 항백혈병 효능을 추가로 연구하기 위해, 본 발명자들은 NSGS 마우스에게 유전자 조작된 MOLM3/Luc/GFP 세포를 주사하였다. 생물발광 영상화는 대조군과 비교하여 처리군에서, 보다 두드러지게는 베네토클락스 군 및 베네토클락스 플러스 코비메티닙 공동-처리된 마우스에서 유의하게 감소된 백혈병 부담을 입증하였다. (도 5c). 골수 및 비장 둘 다에서 인간 CD45 생착 및 세포 카운트는 베네토클락스를 코비메티닙과 조합한 경우에 생체내 감소된 종양 부담 경향을 입증하였다. (도 5d 및 5e).

요약하면, 데이터는 MAPK 및 Bcl-2 경로의 조합 차단이 시험된 대부분의 AML 세포주에서 상승작용적이고, 베네토클락스에 대한 고유 저항성을 극복할 수 있다는 것을 입증한다. 추가로, 코비메티닙/베네토클락스 조합물은 원발성 AML 샘플의 하위세트에서 증식을 억제하고, 아폽토시스를 유도하고, 클론원성을 감소시켰지만, 정상 조혈 전구체에서는 그렇지 않았다. 또한, 차등 과다발현된 단백질은 세포주에서 단일 작용제 또는 코비메티닙/베네토클락스 조합물에 대해 감수성 또는 저항성인 것으로 확인되었다. MSD 검정은 베네토클락스가 Bcl-2:BIM 복합체를 파괴하지만 코비메티닙은 그렇지 않다는 것을 밝혀내었다. CyTOF 질량 세포측정법은 항원-규정된 AML 줄기/전구 세포 집단에서 세포내 신호전달 경로 및 Bcl-2 패밀리 구성원의 측정을 가능하게 한다. 마지막으로, 베네토클락스 및 코비메티닙의 조합물은 AML 종양 부담을 감소시키고, 생체내 OCI-AML3 AML 모델 및 MOLM13 AML 모델에서 생존을 연장시킨다.

본 발명 또는 그의 바람직한 실시양태(들)의 요소를 소개하는 경우에, 단수 표현 및 "상기"는 요소 중 하나 이상이 존재한다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "포함한" 및 "갖는"은 포괄적이며, 열거된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.

상기에 비추어, 본 발명의 여러 목적이 달성되고 다른 유리한 결과가 얻어지는 것이 확인될 것이다.

본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 상기 조성물 및 방법에서 다양한 변화가 이루어질 수 있기 때문에, 상기 기재에 함유되고 첨부 도면에 도시된 모든 사항은 예시적인 것이며 제한하는 의미가 아닌 것으로서 해석되어야 하는 것으로 의도된다.

Claims

[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제 및
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (ABT-199) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 선택적 Bcl-2 억제제
의 조합물의 치료 유효량을 포함하는, 비정상 세포 증식과 연관된 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물의 비정상 세포 증식과 연관된 증식성 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 증식성 장애가 암인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 증식성 장애가 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 위장암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암, 원발성 또는 속발성 중추 신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암, 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계의 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 증식성 장애가 급성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 증식성 장애가 다발성 골수종인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 포유동물이 인간인 제약 조성물.
제1항에 있어서, MEK 억제제가 선택적 Bcl-2 억제제와 공동으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, MEK 억제제 및 선택적 Bcl-2 억제제가 공동-제제화된 것인 제약 조성물.
제9항에 있어서, MEK 억제제 및 선택적 Bcl-2 억제제가 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물 중에 공동-제제화된 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, MEK 억제제가 선택적 Bcl-2 억제제와 순차적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제11항에 있어서, MEK 억제제 및 선택적 Bcl-2 억제제가 개별적인 경구로 이용가능한 투여 형태로 제제화된 것인 제약 조성물.
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(i) [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 조성물 및 (ii) 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (ABT-199) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 조성물을 포함하는, 급성 골수성 백혈병의 치료를 필요로 하는 포유동물의 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 제약 제품.
제17항에 있어서, 제1 조성물이 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것인 제약 제품.
제17항 또는 제18항에 있어서, 제2 조성물이 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것인 제약 제품.
(i) [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논 (코비메티닙) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 (ABT-199) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 경구 투여 제형으로 포함하는, 급성 골수성 백혈병의 치료를 필요로 하는 포유동물의 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 제약 제품.
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