RU2598345C2 - Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз - Google Patents

Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз Download PDF

Info

Publication number
RU2598345C2
RU2598345C2 RU2013124824/15A RU2013124824A RU2598345C2 RU 2598345 C2 RU2598345 C2 RU 2598345C2 RU 2013124824/15 A RU2013124824/15 A RU 2013124824/15A RU 2013124824 A RU2013124824 A RU 2013124824A RU 2598345 C2 RU2598345 C2 RU 2598345C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
methyl
pyridin
chlorophenyl
yloxy
Prior art date
Application number
RU2013124824/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013124824A (ru
Inventor
Натаниэль Д. КЭТРОН
Дэвид Дж. ЛИНДЛИ
Джонатан Миллер
Эрик А. Шмитт
Пин ТУН
Original Assignee
Эббви Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эббви Инк. filed Critical Эббви Инк.
Publication of RU2013124824A publication Critical patent/RU2013124824A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2598345C2 publication Critical patent/RU2598345C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к твердой дисперсии для индукции апоптоза. Дисперсия включает соединение формулы I
Figure 00000004
где: R0 обозначает хлор; R1 и R2 обозначают Н; R3 и R4 обозначают метил; А1 обозначает N и А2 обозначает СН; R5 обозначает нитро; X обозначает -NH-; Y обозначает -(СН2)n-, где n=1; и R6 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и 4-гидрокси-4-метилциклогексила; или его фармацевтически приемлемую соль. При этом соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль диспергированы в твердой матрице, которая содержит (а) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворимый в воде полимерный носитель и (b) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Растворимый в воде полимерный носитель выбран из группы, состоящей из гомополимеров и сополимеров N-виниллактамов, сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы, полиалкиленоксидов с высокой молекулярной массой, полиакрилатов, полиметакрилатов, полиакриламидов, винилацетатных полимеров, привитых сополимеров этиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата, олиго- и полисахаридов и их смесей. Поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых глицеридов, сложных моноэфиров жирных кислот сорбитана, полисорбатов, α-токоферил-полиэтиленгликоль сукцината (TPGS) и их смесей. Также не более 5% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в твердой дисперсии находится в кристаллической форме по данным анализа дифракции рентгеновских лучей. Также описаны способ получения твердой дисперсии, перорально доставляемая фармацевтическая лекарственная форма. Твердая дисперсия является подходящей для перорального введения нуждающемуся в ней индивиду для лечения заболевания, характеризуемого сверхэкспрессией одного или более антиапоптозных белков из семейства Bcl-2, например, рака. 4 н. и 40 з. п. ф-лы, 2 табл., 17 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая испрашивает приоритет временной заявки № 61/408517, поданной 29 октября 2010 г., которая в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Также без притязаний на приоритет или без признания того, что это характеризует уровень техники, дается перекрестная ссылка на рассматриваемую заявку на патент США под № 12/787682 (U.S. 2010/0305122), озаглавленную «Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний», полное описание которых включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к твердым дисперсиям, содержащим средство, вызывающее апоптоз, к фармацевтическим лекарственным формам, содержащим такие дисперсии, к способам получения таких дисперсий и к лекарственным формам и способам их применения для лечения заболеваний, характеризуемых сверхэкспрессией антиапоптозных белков семейства Bcl-2.
Уровень техники
Сверхэкспрессия белков Bcl-2 коррелируется с устойчивостью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их комбинацией при различных злокачественных заболеваниях и расстройствах иммунной системы.
Уклонение от апоптоза является отличительным признаком рака (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Раковые клетки должны преодолевать постоянную бомбардировку клеточными стрессами, такими как повреждение ДНК, активация онкогенов, прогрессирование аберрантного клеточного цикла и агрессивные микросреды, которые подвергли бы нормальные клетки апоптозу. Одно первичное средство, посредством которого раковые клетки уклоняются от апоптоза, является стимуляция антиапоптозных белков семейства Bcl-2.
Конкретным типом неопластического заболевания, по поводу которого требуются усовершенствованные способы лечения, является неходжкинская лимфома (NHL). NHL представляет собой шестой по распространенности тип нового злокачественного заболевания в США и возникает преимущественно у пациентов в возрасте 60-70 лет. NHL представляет собой не одно заболевание, а семейство родственных заболеваний, которые классифицируются на основании нескольких характеристик, включающих клинические показатели и гистологию.
По одному способу классификации различные гистологические подтипы распределяются на две основные категории на основании естественного течения заболевания, т.е. того, является ли заболевание вялотекущим или агрессивным. В целом, вялотекущие подтипы нарастают медленно и являются в целом неизлечимыми, тогда как агрессивные подтипы растут быстро и являются потенциально излечимыми. Фолликулярные лимфомы являются наиболее распространенным вялотекущим подтипом, а диффузные крупноклеточные лимфомы - наиболее распространенным агрессивным подтипом. Онкопротеин Bcl-2 был первоначально описан при неходжкинской B-клеточной лимфоме.
Лечение фолликулярной лимфомы обычно заключается в биологически основанной или комбинированной химиотерапии. Обычно применяется комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP), как и комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (RCVP). Применяется также монотерапия ритуксимабом (нацеленным на CD20, фосфопротеин, равномерно экспрессированный на поверхности B-клеток) или флударабином. Добавление ритуксимаба к схемам химиотерапии может обеспечить повышенную частоту реакции и увеличенное выживание без прогрессирования заболевания.
Радиоиммунотерапевтические средства, высокодозовая химиотерапия и трансплантация стволовых клеток могут применяться для лечения рефракторной или рецидивирующей NHL. В настоящее время нет утвержденной схемы лечения, которая обеспечивает излечение, и современные руководства рекомендуют лечение пациентов в контексте клинического испытания, даже при лечении первой линии.
Лечение первой линии пациентов с агрессивной крупноклеточной B-клеточной лимфомой обычно состоит из ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (R-CHOP), или подобранных по дозе этопозида, преднизона, винкристина, циклофосфамида, доксорубицина и ритуксимаба (DA-EPOCH-R).
Большинство лимфом первоначально реагируют на любой из этих видов лечения, но опухоли обычно рецидивируют и в конечном счете становятся рефракторными. По мере увеличения числа схем лечения, которые получают пациенты, заболевание становится более устойчивым к химиотерапии. Средняя реакция на лечение первой линии составляет приблизительно 75%, 60% - на лечение второй линии, 50% - на лечении третьей линии и примерно 35-40% - на лечение четвертой линии. Частоты реакции, приближающиеся к 20% при применении одного средства при множественной рецидивирующей форме, считаются положительными и служат основанием для дальнейших исследований.
Другие неопластические заболевания, по поводу которых требуются усовершенствованные способы лечения, включают лейкозы, такие как хронический лимфоцитарный лейкоз (подобный NHL, B-клеточной лимфоме) и острый лимфоцитарный лейкоз.
Хронический лимфоидный лейкоз (CLL) является наиболее распространенным типом лейкоза. CLL является преимущественно заболеванием взрослых, причем возраст более чем 75% людей с вновь диагностированным CLL составляет более 50 лет, но в редких случаях его также обнаруживают у детей. Комбинированные схемы химиотерапии являются преобладающим способом лечения, например, флударабин с циклофосфамидом и/или ритуксимабом, или более сложные комбинации, такие как CHOP или R-CHOP.
Острый лимфоцитарный лейкоз, также известный как острый лимфобластический лейкоз (ALL), является преимущественно заболеванием детского возраста, ранее по существу с нулевым выживанием, но в настоящее время с выживанием до 75% благодаря схемам комбинированной химиотерапии, подобным тем, которые указаны выше. Для обеспечения дополнительного увеличения выживаемости все еще необходимы новые способы лечения.
Современные химиотерапевтические средства вызывают свою противоопухолевую реакцию индукцией апоптоза посредством разнообразных механизмов. Однако многие опухоли в конечном счете становятся устойчивыми к этим средствам. Было показано, что Bcl-2 и Bcl-XL придают устойчивость к химиотерапии при анализах краткосрочного выживания in vitro и, позднее, in vivo. Это свидетельствует о том, что если можно разработать усовершенствованные способы лечения, нацеленные на подавление функции Bcl-2 и Bcl-XL, то такую устойчивость к химиотерапии можно успешно преодолеть.
Вовлечение белков семейства Bcl-2 при раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, CLL, колоректальном раке, раке пищевода, печеночноклеточном раке, лимфобластическом лейкозе, фолликулярной лимфоме, лимфоидных злокачественных заболеваниях T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланоме, миелогенном лейкозе, миеломе, раке ротовой полости, раке яичников, немелкоклеточном раке легких, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легких, раке селезенки и тому подобных описано в международных патентных публикациях №№ WO 2005/024636 и WO 2005/049593.
Вовлечение белков из семейства Bcl-2 при иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано, например, Puck & Zhu (2003) Current Allergy и Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki et al. (2000) British Journal of Haematology 110(3):584-590; Rengan et al. (2000) Blood 95(4):1283-1292; и Holzelova et al. (2004) New England Journal of Medicine 351(14):1409-1418. Вовлечение белков из семейства Bcl-2 при отторжении трансплантатов костного мозга раскрыто в опубликованной заявке на патент США № US 2008/0182845.
Известны соединения, которые занимают участок связывания на белках семейства Bcl-2. Для того чтобы быть терапевтически полезными при пероральном введении, такие соединения, желательно, должны иметь высокое сродство связывания, проявляя, например Ki<1 нМ, предпочтительно <0,1 нМ, предпочтительнее <0,01 нМ, с белками семейства Bcl-2, в частности, Bcl-2, Bcl-XL и Bcl-w. Кроме того, желательно, чтобы они были составлены таким образом, который обеспечивает высокое системное воздействие после перорального введения. Типичным показателем системного воздействия после перорального введения соединения является площадь под кривой (AUC) в результате нанесения на график концентрации в плазме соединения как функции времени после перорального введения.
Когда растворимость в воде соединения, связывающего Bcl-2, очень низкая, то составитель лекарственной формулы сталкивается с существенной проблемой при обеспечении приемлемой пероральной биодоступности, которая сильно зависит от растворимости в водной среде желудочно-кишечного тракта. Это справедливо, даже когда сродство связывания является очень высоким. Эта проблема становится еще большей при учете необходимости обеспечения адекватной лекарственной нагрузки в препаративной форме, с тем чтобы терапевтически эффективная доза могла быть введена в приемлемо небольшом объеме составленного продукта.
Жидкие лекарственные формы (включая инкапсулированные жидкости) могут применяться для некоторых лекарственных средств с низкой растворимостью в воде при условии, что может быть найдена фармацевтически приемлемая система растворителя (в целом, на липидной основе), которая обеспечивает адекватную лекарственную нагрузку, не создавая проблем, связанных с растворимостью и устойчивостью при хранении. Другие подходы, которые были предложены для таких лекарственных средств, включают твердые дисперсии, создающие свои собственные проблемы.
По разнообразным причинам, таким как соблюдение пациентами предписанной схемы приема и неприятный вкус, твердая лекарственная форма часто предпочтительнее жидкой лекарственной формы. Однако в большинстве случаев пероральные твердые лекарственные формы препарата обеспечивают более низкую биодоступность, чем пероральные растворы этого препарата.
В данной области были предложены разнообразные решения проблемы низкой пероральной биодоступности. Например, Sharma & Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9-19 обсуждают разнообразные стратегии повышения растворимости при получении твердых дисперсий. В этой публикации описан способ выпаривания растворителя для получения твердых дисперсий, с приведением в качестве примера твердой дисперсии эторикоксиба, полученной способом, который включает растворение полиэтиленгликоля (PEG), поливинилпирролидона (PVP или повидона) и активного ингредиента в 2-пропаноле.
Вызывающие апоптоз лекарственные средства, которые нацелены на белки семейства Bcl-2, такие как Bcl-2 и Bcl-XL, лучше всего вводятся в соответствии со схемой, которая обеспечивает непрерывное, например ежедневное, восполнение концентрации в плазме для поддержания концентрации в терапевтически эффективном диапазоне. Это может быть достигнуто ежедневным парентеральным, например, внутривенным (в/в) или внутрибрюшинным (в/б) введением. Однако ежедневное парентеральное введение часто непрактично в клинических условиях, в частности, для амбулаторных пациентов. Для повышения клинической применимости средства, вызывающего апоптоз, например, химиотерапевтического средства, у пациентов, страдающих раком, была бы очень желательна твердая лекарственная форма с приемлемой пероральной биодоступностью. Такая лекарственная форма и схема его перорального введения представили бы важный прогресс в лечении многих типов злокачественных заболеваний, включая NHL, CLL и ALL, и быстрее бы обеспечили возможность проведения комбинированных способов лечения с другими химиотерапевтического препаратами.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, содержащей по существу в некристаллической, например, в аморфной форме, соединение формулы I:
Figure 00000001
,
где
R0 обозначает галоген;
R1 и R2 обозначают H или независимо обозначают метил или метокси;
R3 и R4 независимо обозначают метил или метокси, если R1 и R2 обозначают H, или обозначают H, если R1 и R2 независимо обозначают метил или метокси;
каждый из A1 и A2 обозначают независимо CH или N;
R5 обозначает C1-4 алкил или галогеналкил, C1-4 алкилсульфонил или галогеналкилсульфонил, галоген, нитро или циано;
X обозначает -O- или -NH-;
Y обозначает -(CH2)n-, где n=0, 1, 2 или 3; и
R6 обозначает незамещенное или замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, как определено в настоящем описании, или обозначает NR7R8;
где, если R6 обозначает NR7R8, то каждый из R7 и R8 независимо обозначают H или группы R9-(CH2)m-, причем не более чем один из R7 и R8 обозначает H, где каждый R9 обозначает независимо 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное не более чем двумя группами Z1, как определено ниже, и каждое m независимо равно 0 или 1; и
где, если R6 обозначает замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, то заместителями на нем являются не более чем две группы Z1 и/или не более чем одна группа Z2, причем группы Z1 независимо выбраны из (a) C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C1-4 алкиламино, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилсульфониламино, C1-4 алкилкарбонила, C1-4 алкилкарбониламино и C1-4 алкилкарбокси, причем каждый необязательно замещен одним или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, C1-4 алкокси, амино, C1-4 алкиламино, ди-(C1-4 алкил)амино и циано, (b) галогена, (e) гидрокси, (f) амино и (g) оксо групп, и Z2 обозначает (i) дополнительное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное не более чем двумя группами Z1, как определено выше, или (ii) NR7R8, где R7 и R8 обозначают, как определено выше;
или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Соединение или его соль диспергированы в твердой матрице, которая содержит (a) фармацевтически приемлемый растворимый в воде полимерный носитель и (b) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
Кроме того, изобретение относится к твердой перорально доставляемой лекарственной форме, содержащей такую твердую дисперсию, необязательно вместе с одним или более дополнительными эксципиентами.
Кроме того, изобретение относится к способу получения твердой дисперсии, как описано выше. Этот способ включает:
(a) растворение (i) активного фармацевтического ингредиента (API), содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемого растворимого в воде полимерного носителя и (iii) фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества в подходящем растворителе; и
(b) удаление растворителя для получения твердой матрицы, содержащей полимерный носитель и поверхностно-активное вещество и имеющей соединение или его соль, диспергированные в ней по существу в некристаллической форме.
Соединение, присутствующее в готовой твердой дисперсии, может быть в такой же химической форме (например, материнского соединения или соли) как у API, используемого для ее получения. Способ может включать одну или более дополнительных стадий, где API превращается из материнского соединения в соль или наоборот. В соответствии с одним таким вариантом осуществления, способ дополнительно включает, перед удалением растворителя, добавление основания для превращения API в солевой форме в его соответствующее материнское соединение и, необязательно, экстракцию побочного продукта такого превращения (например, солевого побочного продукта) из полученной смеси. В соответствии с другим таким вариантом осуществления, способ дополнительно включает, перед удалением растворителя, добавление кислоты для превращения API в форме материнского соединения в соль, например, кислотно-аддитивную соль.
Кроме того, изобретение относится к твердой дисперсии, полученной описанным выше способом.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения неопластических, иммунных или аутоиммунных заболеваний, включающему пероральное введение индивиду, имеющему заболевание, терапевтически эффективного количества описанной выше твердой дисперсии или одной или более твердых лекарственных форм, содержащих такую дисперсию. Примеры неопластических заболеваний включают различные формы рака. Определенным иллюстративным типом рака, который можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, является неходжкинская лимфома (NHL). Другим иллюстративным типом рака, который можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, является хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL). Еще одним иллюстративным типом рака, который можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, является острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), например, у пациента детского возраста.
Дополнительные варианты осуществления изобретения, включая более конкретные аспекты вариантов осуществления, указанных выше, будут найдены в следующем подробном описании или станут очевидными из него.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Попытки составления соединения формулы I или его соли в виде перорально доставляемой лекарственной формы были тщетными вследствие очень ограниченного числа фармацевтически приемлемых жидких систем растворителей, обеспечивающих приемлемую растворимость соединения или соли, и тенденцией всех таких тестированных систем растворителей к осаждению нерастворимых твердых веществ во время хранения. В настоящее время было обнаружено, что более успешным подходом является составление соединения или соли в виде твердой дисперсии. В настоящем описании раскрыты подробности этого подхода, которым может быть достигнута комбинация всех факторов - удовлетворительной лекарственной нагрузки, приемлемой растворимости и адекватной биодоступности - с очень неперспективным классом активного ингредиента.
Твердая дисперсия в соответствии с настоящим описанием содержит активный ингредиент по существу в некристаллической или в аморфной форме, которая обычно более растворима, чем кристаллическая форма. Термин «твердая дисперсия» в настоящем описании охватывает системы, имеющие мелкие частицы в твердом состоянии (например, по существу некристаллические или аморфные частицы) одной фазы, диспергированные в другой фазе твердого состояния. Конкретнее, твердые дисперсии по настоящему изобретению содержат частицы одного или более активных ингредиентов, диспергированные в инертном носителе или матрице в твердом состоянии, и могут быть получены способами плавления или азеотропным способом или комбинацией способов плавления и азеотропного способа. В соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтителен азеотропный способ, описанный в настоящей заявке.
«Аморфная форма» относится к частице без определенной структуры, т.е. не имеющей кристаллической структуры.
Термин «по существу некристаллическая» в настоящем описании значит, что при анализе дифракции рентгеновских лучей наблюдается кристалличность не более чем примерно 5%, например, не более чем примерно 2% или не более чем примерно 1%. В конкретном варианте осуществления выявляемая кристалличность не наблюдается ни при анализе дифракции рентгеновских лучей, ни при поляризационной микроскопии, или при них обоих. В этом отношении следует отметить, что когда выявляемая кристалличность не наблюдается, то твердая дисперсия, указанная в настоящем описании, может быть дополнительно или альтернативно описана как твердый раствор.
A. Активное соединение
Соединение формулы I, включая его соли, используемые в настоящем изобретении, обычно имеют очень низкую растворимость в воде, классифицируясь как по существу нерастворимые, т.е. имеющие растворимость менее чем примерно 10 мкг/мл. Примерами таких активных ингредиентов являются, например, лекарственные субстанции IV класса по системе классификации биофармацевтических соединений (BCS), которые характеризуются низкой растворимостью и низкой проницаемостью (см. «Waiver of in vivo bioavailability и bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system», U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000). Следует понимать, что растворимость в воде многих соединений зависит от pH; в случае таких соединений растворимость, представляющая интерес для настоящего изобретения, находится на уровне физиологически релевантного pH, например, pH от примерно 1 до примерно 8. Так, в различных вариантах осуществления лекарственное средство имеет растворимость в воде по меньшей мере в одной точке в диапазоне pH от примерно 1 до примерно 8 менее чем примерно 10 мкг/мл, в некоторых случаях менее чем примерно 1 мкг/мл или даже менее чем примерно 0,1 мкг/мл. Иллюстративно, определенное соединение, используемое в настоящем изобретении, имеет растворимость в воде при pH 4 <0,004 мкг/мл.
Твердые дисперсии по настоящему изобретению содержат в качестве активного ингредиента соединение формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Необязательно, они могут дополнительно содержать второй активный ингредиент, например, терапевтическое средство, применяемое при комбинированном лечении с соединением формулы I, как указано ниже в настоящем описании.
В одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где R0 обозначает хлор.
В другом варианте осуществления соединение имеет формулу I, где R1 обозначает метил или метокси, R2 обозначает метил и каждый из R3 и R4 обозначает H.
В еще одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где R5 обозначает трифторметил, трифторметилсульфонил, хлор, бром или нитро. В более конкретном варианте осуществления, если A2 обозначает -CH-, то R5 обозначает нитро; и если A2 обозначает -N-, то R5 обозначает бром.
В более конкретном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где (a) R0 обозначает хлор, (b) R1 обозначает метил или метокси, R2 обозначает метил, и каждый из R3 и R4 обозначают H, и (c) R5 обозначает трифторметил, трифторметилсульфонил, хлор, бром или нитро.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, значительно варьируются в заместителе -X-Y-R6, конкретнее, группе R6 формулы I. В большинстве вариантов осуществления R6 обозначает 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное, как определено выше.
Термин «карбоциклическое» в настоящем описании охватывает насыщенные и частично и полностью ненасыщенные кольцевые структуры, имеющие от 3 до 7 атомов углерода, включая бициклические структуры. В одном варианте осуществления R6 обозначает насыщенное карбоциклическое (т.е., циклоалкильное) кольцо, например, без ограничения ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в каждом случае необязательно замещенные, как полнее описано ниже.
Термин «гетероциклические» в настоящем описании охватывает насыщенные и частично и полностью ненасыщенные кольцевые структуры, имеющие от 4 до 7 кольцевых атомов, один или более из которых являются гетероатомами, независимо выбранными из N, O и S. Обычно гетероциклическое кольцо имеет не более чем два таких гетероатома. В одном варианте осуществления R6 обозначает насыщенное гетероциклическое кольцо, например, без ограниченияими, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиофанил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил или тетрагидротиопиранил, в каждом случае необязательно замещенные, как полнее описано ниже.
Когда R6 обозначает карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, например, насыщенное кольцо, как описано непосредственно выше, то оно может быть незамещенным или замещенным в трех положениях на кольце. Заместители, если они присутствуют, содержат не более чем две группы Z1 и/или не более чем одну группу Z2.
Группы Z1 независимо выбраны из (a) C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C1-4 алкиламино, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилсульфониламино, C1-4 алкилкарбонила, C1-4 алкилкарбониламино и C1-4 алкилкарбокси, каждого необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-4 алкокси, амино, C1-4 алкиламино, ди-(C1-4 алкил)амино и циано, (b) галогена, (e) гидрокси, (f) амино и (g) оксо групп. Иллюстративные примеры таких групп Z1 включают без ограничения метил, цианометил, метокси, фтор, гидрокси, амино и метилсульфонил.
Группа Z2, если она присутствует, обозначает дополнительное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное не более чем двумя группами Z1, как описано выше. Кольцо Z2, если оно присутствует, является обычно, но не обязательно, насыщенным, и в большинстве случаев дополнительно не насыщено. В одном варианте осуществления Z2 обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, например, без ограничения ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В другом варианте осуществления Z2 обозначает насыщенное гетероциклическое кольцо, например, без ограничения ими, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиофанил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил или тетрагидротиопиранил.
В некоторых вариантах осуществления R6 обозначает группу NR7R8, где каждый из R7 и R8 обозначает независимо H или группы R9-(CH2)m-, причем не более чем один из R7 и R8 обозначает H, где каждый R9 обозначает независимо 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное не более чем двумя группами Z1, как определено выше, и каждый m независимо равен 0 или 1. Каждое из колец R9 обычно, но не обязательно, является насыщенным, и в большинстве случаев является ненасыщенным. Иллюстративные карбоциклические кольца на R7 и/или R8 включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Иллюстративные карбоциклические кольца на R7 и/или R8 включают без ограничения азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиофанил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил или тетрагидротиопиранил.
В конкретных вариантах осуществления R6 выбран из группы, состоящей из 4-метоксициклогексила, цис-4-гидрокси-4-метилциклогексила, транс-4-гидрокси-4-метилциклогексила, 4-морфолин-4-илциклогексила, (3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ила, (3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, (3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ила, 4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ила, 4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ила, 4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ила, 1-(цианометил)пиперидин-4-ила, 4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ила, 1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 1,4-диоксан-2-ила, 4-метилморфолин-2-ила и циклопропил(оксетан-3-ил)амино.
Соединения формулы I могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R- или S-конфигурации; такие соединения могут присутствовать в виде рацематов или в избытке одной конфигурации над другой, например, в энантиомерном отношении по меньшей мере примерно 85:15. Соединение может быть по существу энантиомерно чистым, например, имеющим энантиомерное отношение по меньшей мере примерно 95:5, или в некоторых случаях по меньшей мере примерно 98:2 или по меньшей мере примерно 99:1.
Соединения формулы I могут альтернативно или дополнительно содержать межуглеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в Z- или E-конфигурации, причем термин «Z» обозначает конфигурацию, в которой более крупные заместители находятся на той же стороне такой двойной связи, а термин «E» обозначает конфигурацию, в которой более крупные заместители находятся на противоположной стороне двойной связи. Соединение может альтернативно присутствовать в виде смеси Z- и E-изомеров.
Соединения формулы I могут альтернативно или дополнительно существовать в виде таутомеров или их равновесных смесей, где протон сдвигается с одного атома на другой. Примеры таутомеров иллюстративно включают кето-енол, фенол-кето, оксим-нитрозо, аци-нитро, имин-енамин и тому подобные.
В одном варианте осуществления API, присутствующий в твердой дисперсии, выбран из соединений, конкретно идентифицированных в приведенной выше в качестве ссылки заявке на патент США под № 12/787682 (U.S. 2010/0305122), в ее примерах 1-378, и фармацевтически приемлемых солей таких соединений, независимо от того, охватываются ли эти соединения по отдельности настоящей формулой I. Соединения 1-378 этих примеров и иллюстративные процедуры их синтеза воспроизведены ниже в настоящем описании. В другом варианте осуществления API, присутствующий в твердой дисперсии, выбран из соединений 1-378 и их фармацевтически приемлемых солей, но только в той степени, в которой такие примеры по отдельности охватываются настоящей формулой I. Полное описание заявки на патент США под № 12/787682 (U.S. 2010/0305122) специально включено в настоящее описание путем ссылки.
Описание синтеза репрезентативных соединений представлено ниже. Другие соединения формулы I могут быть получены по существу аналогичными способами, как будет понятно специалисту в данной области. Приведенные в качестве примеров соединения были названы с использованием номенклатуры ACD/ChemSketch версии 5.06 (05 июня 2001 г., Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch версии 12.01 (13 мая 2009 г.), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) или ChemDraw® версии 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточные соединения были названы с использованием номенклатуры ChemDraw® версии 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Соединение 1
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 1A
трет-бутил-4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
4'-Хлорбифенил-2-карбоксальдегид (4,1 г), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (4,23 г) и триацетоксиборгидрид натрия (5,61 г) в CH2Cl2 (60 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакцию гасили метанолом, и реакционную смесь выливали в простой эфир. Раствор промывали водой и рассолом, концентрировали и проводили хроматографию на силикагеле с 2-25% этилацетата/гексанов.
Соединение 1B
1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин
Соединение 1A (3,0 г) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в CH2Cl2 (30 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов, и реакционную смесь концентрировали и затем и поглощали в простом эфире и снова концентрировали. Материал поглощали в дихлорметане (200 мл) и растворе NaHCO3 (100 мл) и делили на части. Органический слой сушили над Na2SO4 и конденсировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 1C
трет-бутил-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторбензоат
Трет-бутил-4-бром-2-фторбензоат (14,0 г), Соединение 1B (16,05 г), Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0))(1,40 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (1,82 г) и K3PO4 (16,2 г) перемешивали в 1,2-диметоксиэтане (300 мл) при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-20% этилацетата/гексанов.
Соединение 1D
трет-бутил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол (167 мг), Соединение 1C (500 мг) и Cs2CO3 (508 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде (5 мл) при 130°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой и рассолом и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 25% этилацетата/гексанов.
Соединение 1E
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение 1D (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, поглощали в этилацетат, дважды промывали NaH2PO4 и рассолом и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали.
Соединение 1F
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1,14 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 24 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaH2PO4 и рассолом и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Продукт порошковали из этилацетата.
Соединение 1G
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 1E (115 мг), Соединение 1F (67 мг), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорид (82 мг) и 4-диметиламинопиридин (26 мг) перемешивали в CH2Cl2 (3 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и проводили хроматографию на силикагеле с 0-5% метанолом/этилацетатом.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,48 (уш.с, 1H), 8,34 (уш.с, 1H), 8,31 (м, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,46 (м, 4H), 7,35 (м, 2H), 7,21 (дд, 1H), 6,76 (м, 4H), 6,28 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,89 (м, 4H), 2,80 (м, 4H), 2,40 (м, 3H), 1,59 (м, 2H), 1,25 (м, 4H), 0,87 (м, 2H).
Соединение 2
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 2A
4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Это соединение получали замещением 3-(N-морфолинил)пропиламином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 2B
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 2A соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (уш.с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,54 (д, 1H), 7,45 (м, 4H), 7,33 (м, 2H), 7,23 (дд, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,85 (м, 2H), 6,32 (д, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,10 (м, 4H), 3,05 (м, 10H), 2,40 (м, 2H), 2,33 (м, 2H), 1,77 (м, 2H).
Соединение 3
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 3A
метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
К суспензии гексана, промытой NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл), добавляли по каплям 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 3B
метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение 3A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 диметоксиэтане/метаноле (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 3C
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), Соединения 3B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно шприцем добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 0-30% этилацетата/гексанов.
Соединение 3D
трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к Соединению 3C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-20% этилацетата/гексанов.
Соединение 3E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Соединение 3D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, поглощали в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли, и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 3F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор дважды промывали водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10% этилацетата/гексанов.
Соединение 3G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
К смеси Соединения 3F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси давали возможность согреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт поглощали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1M NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% H2O2 (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г), и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaH2PO4. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 5-25% этилацетата/гексанов.
Соединение 3H
метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения 3G (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и дважды промывали водой и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 2-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 3I
метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь соединения 3H (1,55 г), соединения 3E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3×1M NaOH и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 3J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение 3I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали для получения чистого продукта.
Соединение 3K
трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамат (45,00 г, 225 ммоль) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (24,74 г, 247 ммоль) добавляли к дихлорметану (1000 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (61,90 г, 292 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор экстрагировали 1M гидроксидом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с 10% метанолом (в дихлорметане), увеличивая до 20% метанола (в дихлорметане).
Соединение 3L
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин гидрохлорид
Раствор соединения 3K (52,57 г, 185 ммоль) в дихлорметане (900 мл) обрабатывали 4M водной HCl (462 мл), и раствор энергично смешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме для получения неочищенного продукта в виде дигидрохлорида, который использовали без дальнейшей очистки.
Соединение 3M
3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Соединение 3L (22,12 г, 86 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (300 мл) и воде (43 мл). Добавляли триэтиламин (43,6 мл, 31,6 г, 313 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения соединения 3L. Добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид и смесь нагревали при 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали, и растворители удаляли в вакууме. Добавляли 10% метанол (в дихлорметане) и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре до получения суспензии мелких частиц. Твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией и промывали дихлорметаном для получения чистого продукта.
Соединение 3N
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 3J соединения 1E и соединением 3M соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (уш.с, 1H), 8,53 (уш.с, 1H), 8,18 (м, 1H), 8,00 (уш.с, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,05 (м, 10H), 2,73 (м, 4H), 2,17 (м, 10H), 1,95 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 4
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 4A
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Это соединение получали замещением 4-амино-N-метилпиперидином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 4B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 4A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (уш.с, 1H), 8,55 (уш.с, 1H), 8,17 (м, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,09 (м, 8H), 2,77 (м, 2H), 2,05-2,30 (м, 10H), 1,95 (с, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 5
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 5A
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина (1,14 г) и триэтиламина (1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали в течение ночи, нейтрализовали концентрированной HCl и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате, и осажденные вещества собирали, промывали водой и сушили для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 5B
метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
К суспензии гексана, промытой NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл), по каплям добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 5C
метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение 5B (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 диметоксиэтане/метаноле (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 5D
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), соединения 5C (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно шприцем добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 0-30% этилацетата/гексанов.
Соединение 5E
трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению 5D (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-20% этилацетата/гексанов.
Соединение 5F
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Соединение 5E (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, поглощали этилацетатом, дважды промывали NaH2PO4 и рассолом и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали.
Соединение 5G
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор дважды промывали водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10% этилацетата/гексанов.
Соединение 5H
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
К смеси Соединения 5G (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси давали возможность согреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт поглощали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C, и добавляли 1M NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% H2O2 (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г), и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaH2PO4. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 5-25% этилацетата/гексанов.
Соединение 5I
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
Смесь Соединения 5H (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоат (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и дважды промывали водой и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 2-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 5J
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь соединения 5I (1,55 г), соединения 5F (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3×1M NaOH и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 5K
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение 5J (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали для получения чистого продукта.
Соединение 5L
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 5K (3,39 г), соединение 5A (1,87 г), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида гидрохлорид (2,39 г) и 4-диметиламинопиридин (1,09 г) перемешивали в CH2Cl2 (40 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, проводили хроматографию на силикагеле с 25-100% этилацетата/гексанов, затем 10% метанолом/этилацетатом с 1% уксусной кислотой для получения указанного продукта. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (уш.с, 1H), 8,55 (уш.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,30 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 6A
4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
В круглодонную колбу емкостью 50 мл загружали 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (1 г, 4,23 ммоль), 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорид (1 г, 5,32 ммоль) и N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (3 мл, 20,01 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 12 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, соль отфильтровывали через воронку Бухнера, и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт добавляли в колонку с силикагелем (Analogix, SF65-200 г) и очищали элюированием 0-5% метанолом в дихлорметане.
Соединение 6B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 6A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (уш.с, 1H), 9,09 (уш.с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,24 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,89 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (уш.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,05 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 7
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Соединение 7A
этил-2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-фторбензоат
Это соединение получали замещением этил-2,4-дифторбензоатом метил-2,4-дифторбензоата и 4-гидроксикарбазолом соединения 3G в процедуре для соединения 3H.
Соединение 7B
этил-2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Это соединение получали замещением Соединением 7A Соединения 3H в процедуре для соединения 3I.
Соединение 7C
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Это соединение получали замещением Соединением 7B Соединения 3I в процедуре для соединения 3J, за исключением того, что в данном случае после завершения реакции добавляли воду и 2н HCl для доведения pH до 2, и соль HCl продукта экстрагировали, используя CHCl3/CH3OH.
Соединение 7D
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 7C Соединения 1E и Соединением 4A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G, за исключением того, что в данном случае очистку проводили препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюирование градиентом 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в виде бистрифторацетата. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,82 (уш.с, 1H), 11,40 (с, 1H), 9,70, 9,40 (оба оч. шир.с, всего 2H), 8,40 (д, 1H), 8,10 (уш.д, 1H), 7,90 (уш.д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,22 (м, 2H), 7,07 (м, 4H), 6,78 (дд, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (все уш.м, всего 11H), 2,20, 2,10, 2,00 (все уш.м, всего 8H), 1,78 (м, 2H), 1,42 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 8
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение 8A
3-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)бензолсульфонамид
Это соединение получали замещением 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 8B
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 7C Соединения 1E и Соединением 8A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G, за исключением того, что в данном случае очистку проводили препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюирование градиентом 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в виде бистрифторацетата. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (уш.с, 1H), 11,42 (с, 1H), 9,50, 9,25 (оба оч. уш.с, всего 2H), 8,58 (уш.т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,23 (м, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,44 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 3,70, 3,60, 3,20, 3,00 (все уш.м, всего 18H), 2,18 (уш.м, 2H), 2,00-1,80 (оболочка, 8H), 1,42 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 9
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 9A
транс-трет-бутил-4-морфолиноциклогексилкарбамат
Раствор трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбамата (20,32 г, 95 ммоль), простого бис(2-бромэтилового) эфира (14,30 мл, 114 ммоль) и триэтиламина (33,0 мл, 237 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивали в течение 16 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором карбоната натрия (15% водн.), сушили и концентрировали.
Соединение 9B
транс-4-морфолиноциклогексамина гидрохлорид
К раствору транс-трет-бутил-4-морфолиноциклогексилкарбамата (19,2 г, 67,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли HCl (100 мл, 400 ммоль) (4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и твердую соль отфильтровывали и сушили в печи.
Соединение 9C
транс-4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор транс-4-морфолиноциклогексамина гидрохлорида (5 г, 19,44 ммоль), 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (4,32 г, 19,63 ммоль) и триэтиламина (20 мл, 143 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном, простым эфиром, дихлорметаном (3×) и сушили в вакууме.
Соединение 9D
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 9C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (уш.с, 1H), 8,49 (уш.с, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,99 (уш.с, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,01 (м, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,38 (м, 6H), 1,15 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 10
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 10A
4-(2-метоксиэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Это соединение получали замещением 2-метоксиэтиламином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 10B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 10A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (уш.с, 1H), 8,58-8,49 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,06 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,61-3,51 (м, 4H), 3,31 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (уш.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 11
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 11A
(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид и
(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Эту рацемическую смесь получали замещением (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанамином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 11B
(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Рацемическую смесь соединения 11A разделяли хиральным хроматографом SFC на колонке AD (с внутренним диаметром 21 мм × длина 250 мм), используя градиент 10-30% 0,1% диэтиламинметанола в CO2 в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/минуту) для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 11C
(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Рацемическую смесь соединения 11A разделяли хиральным хроматографом SFC на колонке AD (с внутренним диаметром 21 мм × длина 250 мм), используя градиент 10-30% 0,1% диэтиламинметанола в CO2 в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/мин) для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 11D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К смеси Соединения 3J (59,8 мг, 0,105 ммоль), Соединения 11B (33 мг, 0,105 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (38,4 мг, 0,314 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорид (24,07 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, используя градиент 40-60% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде для получения указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (с, уш, 1H), 8,53-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,86-1,93 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 1H), 1,58-1,64 (м, 1H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 12
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 12A
4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
(1,4-Диоксан-2-ил)метанол (380 мг, 3,22 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали гидридом натрия (60%) (245 мг, 6,13 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (675 мг, 3,06 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли другую порцию гидрида натрия (60%) (245 мг, 6,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и гасили ледяной водой (3 мл). Мутную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с метанолом для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 12B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 12A вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,42 (с, уш, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,20-4,28 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,41-3,51 (м, 2H), 3,05-3,17 (м, 4H), 2,83 (с, уш, 2H), 2,27 (с, уш, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 13
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 11C вместо Соединения 11B. Протонные ЯМР-спектры Соединения 13 и Соединения 11D являются идентичными. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (с, уш, 1H), 8,53-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,86-1,93 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 1H), 1,58-1,64 (м, 1H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 14
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя нафталин-2-сульфонамид (47 мг, 0,227 ммоль) вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,82 (с, 1H), 11,69 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,97 (дд, 2H), 7,82 (дд, 1H), 7,66-7,71 (м, 1H), 7,63 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 3,04 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,10-2,20 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 15
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 15A
метил-6,6-диметил-4-оксотетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилат
К суспензии промытого гексаном NaH (0,72 г, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. По каплям шприцем добавляли диметилкарбонат (6,31 мл). Смесь нагревали до флегмы в течение 4 ч. LC/MS (жидкостная хроматография/масс-спектроскопия) показали ожидаемый продукт в качестве основного продукта. Смесь подкисляли 5% HCl и экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×3) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. После выпаривания неочищенный продукт загружали на колонку и элюировали 10% этилацетатом в гексане для получения указанного продукта.
Соединение 15B
метил-6,6-диметил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат
К охлажденной (0°C) перемешиваемой суспензии NaH (0,983 г, 60% в минеральном масле) в простом эфире (50 мл) добавляли соединение 15A (3,2 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут перед добавлением Tf2O (4,2 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 5% HCl , водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 выпаривание растворителя дало неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 15C
метил-4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат
К раствору Соединения 15B (2,88 г) в 4-хлорфенилбороновой кислоте (1,88 г) и Pd(Ph3P)4 (0,578 г) в толуоле (40 мл) и этаноле (10 мл) добавляли 2н Na2CO3 (10 мл). Смесь перемешивали при нагревании в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. После выпаривания растворителя остаток загружали на колонку и элюировали 3% этилацетатом в гексане для получения указанного продукта.
Соединение 15D
(4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метанол
К раствору Ссоединения 15C (1,6 г) в простом эфире (20 мл) добавляли LiAlH4 (1,2 г). Смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь осторожно подкисляли 5% HCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. После концентрации неочищенный продукт загружали на колонку и элюировали 10% этилацетатом в гексане для получения указанного продукта.
Соединение 15E
4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбальдегид
К раствору оксалилхлорида (1,1 г) в дихлорметане (30 мл) при -78°C добавляли диметилсульфоксид (6,12 мл). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут и затем добавляли раствор соединения 15D (1,2 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов перед добавлением триэтиламина (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, и температуре давали возможность подняться до комнатной температуры. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Концентрация растворителя и колоночная очистка (5% этилацетат в гексане) дала указанный продукт.
Соединение 15F
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь соединения 3H (20,5 г) и пиперазина (37,0 г) в диметилсульфоксиде (200 мл) нагревали 110°C в течение 24 часов, и смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры. Смесь выливали в воду (1 л), экстрагировали три раза дихлорметаном, и объединенные экстракты промывали два раза водой и рассолом и фильтровали и концентрировали для получения чистого продукта.
Соединение 15G
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору Соединения 15E (100 мг) и Соединения 15F (177 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (154 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2% NaOH, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток загружали на колонку и элюировали 30% этилацетатом в гексане для получения чистого продукта.
Соединение 15H
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору Соединения 15G (254 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), метанола (2 мл) и воды (2 мл) добавляли LiOH H2O (126 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь нейтрализовали 5% HCl и разбавляли этилацетатом (200 мл). После промывания рассолом ее сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя давали указанный продукт.
Соединение 151
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещая Соединение 1E Соединением 15H. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (уш.с, 1H), 11,42 (с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,12 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,07 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 2,14 (м, 5H), 1,92 (м, 1H), 1,42 (м, 2H), 1,24 (м, 2H), 1,10 (с, 6H).
Соединение 16
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 16A
4-(2-метоксиэтиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
4-Фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (1,536 г, 5 ммоль), 2-метоксиэтанамин (0,376 г, 5 ммоль) и триэтиламин (1,939 г, 15 ммоль) в безводном растворе тетрагидрофурана (30 мл) нагревали при 55°C в течение 3 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом и сушили (Na2SO4), фильтровали, и фильтрат концентрировали. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 16B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 16A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (уш.с, 1H), 8,14 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 17
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение 17A
4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Это соединение получали замещением 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламином 2-метоксиэтанамина в процедуре для соединения 16A.
Соединение 17B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 17A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (уш.с, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,54 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 18
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение 18A
метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Смесь 5-гидроксииндола (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и дважды промывали водой и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 2-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 18B
метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь соединения 18A (1,7 г), соединения 3E (1,8 г) и HK2PO4 (1,21 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3×1M NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 18C
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение 18B (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали для получения чистого продукта.
Соединение 18D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, замещением Соединения 3J Соединением 18C и Соединения 1F Соединением 11B. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,18 (с, 2H), 8,59-8,64 (м, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,8 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,24-3,32 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 2,12-2,17 (м, 5H), 1,68-1,94 (м, 3H), 1,61 (д, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,24-1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 19
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, замещением Соединения 11B Соединением 9B и Соединения 3J Соединением 18C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,29 (с, 1H), 9,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,10 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 6,90 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,59-6,63 (м, 1H), 6,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,72-3,78 (м, 4H), 3,33-3,43 (м, 1H), 2,99-3,09 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,46-2,54 (м, 4H), 2,16-2,29 (м, 3H), 2,09-2,14 (м, 4H), 2,05 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,97 (д, J=1,8 Гц, 2H), 1,87 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,19-1,42 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 20
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, замещением Соединения 11B Соединением 10A и Соединения 3J Соединением 18C. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (уш.с, 1H), 11,15 (с, 1H), 8,59 (м, 2H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (м, 4H), 7,08 (м, 4H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,14 (м, 1H), 3,58 (м, 4H), 3,30 (с, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 21
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, замещением Соединения 3J Соединением 18C. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,17 (с, 2H), 8,53-8,65 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,82-6,92 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,68-3,82 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,09-2,23 (м, 6H), 1,78-1,98 (м, 4H), 1,56-1,66 (м, 1H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,37 (т, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 22
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 11C вместо Соединения 11B и Соединение 18C вместо Соединения 3J. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,17 (с, 2H), 8,53-8,65 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,82-6,92 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,68-3,82 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,09-2,23 (м, 6H), 1,78-1,98 (м, 4H), 1,56-1,66 (м, 1H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,37 (т, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 23
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение 23A
метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 15F, замещением Соединения 3H Соединением 18A.
Соединение 23B
метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 15G, замещением Соединения 15F Соединением 23A.
Соединение 23C
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 15H, замещением Соединения 15G Соединением 23B.
Соединение 23D
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, замещением Соединения 11B Соединением 1F и Соединения 3J Соединением 23C. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (уш.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,13 (м, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,85 (м, 3H), 3,50 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,24 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,61 (м, 3H), 1,25 (м, 4H), 1,17 (с, 6H).
Соединение 24
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 24A
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60% NaH (1,377 г). Раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К этому раствору порциями добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,84 г). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10% HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20-60% этилацетатом в смеси гексанов.
Соединение 24B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 24A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,00-8,02 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,34-7,36 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,06 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,52-1,55 (м, 1H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 25
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 25A
4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1F, используя (1,4-диоксан-2-ил)метанамин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метанамина.
Соединение 25B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 25A вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,53-8,59 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,75-3,86 (м, 3H), 3,58-3,68 (м, 2H), 3,45-3,52 (м, 2H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 26
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 26A
3-нитро-4-(2,2,2-трифторэтиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2,2,2-трифторэтанамином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 26B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 26A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,48 (с, 1H), 8,40 (м, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,61 (дд, 1H), 6,26 (м, 2H), 4,32 (м, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 27
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 27A
3-нитро-4-(3,3,3-трифторпропиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 3,3,3-трифторпропан-1-амином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 27B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 27A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,47 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,29 (м, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,39 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,27 (м, 2H), 3,59 (кв, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (м, 6H).
Соединение 28
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 28A
(S)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Рацемическую смесь соединения 12A разделяли хиральным хроматографом SFC на колонке AD для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 28B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 28A вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 2H), 8,35 (с, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,19-4,30 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,73-3,85 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,85 (с, 2H), 2,18-2,39 (м, 3H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 29
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 29A
цис-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и соединение 34A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией 40-55% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 25 мин для получения цис-изомера соединения 29A и транс-изомера соединения 34B.
Соединение 29B
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 29A вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,36 (с, 1H), 8,53-8,63 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,12 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (дд, 2H), 1,64-1,74 (м, 1H), 1,48 (дд, 2H), 1,23-1,42 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 30
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 30A
(R)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Рацемическую смесь Соединения 12A разделяли хиральным хроматографом SFC на колонке AD для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 30B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 30A вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 2H), 8,35 (с, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,19-4,30 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,73-3,85 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,85 (с, 2H), 2,18-2,39 (м, 3H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 31
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, соответственно замещением Соединения 1E и Соединения 1F Соединением 15H и Соединением 25A.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 11,46 (м, 1H), 8,54 (м, 2H), 8,45 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,12 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,79 (м, 4H), 3,51 (м, 6H), 3,05 (м, 4H), 2,17 (м, 3H), 1,17 (с, 6H).
Соединение 32
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещением соответственно Соединения 1E и Соединения 1F Соединением 15H и Соединением 12A. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,25 (м, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,20 (м, 6H).
Соединение 33
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещением соответственно Соединения 1E и Соединения 1F Соединением 15H и Соединением 9C.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 7,06 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,63 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,64 (м, 4H), 2,17 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,43 (м, 6H), 1,17 (м, 6H).
Соединение 34
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 34A
(4-метоксициклогексил)метанамин
(4-Метоксифенил)метанамин (1 г, 1,29 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали 5% Rh-Al2O3 (99,8 мг, 0,048 ммоль) в атмосфере H2 (500 фунтов/дюйм2 (3447,38 Па)) при 50°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество 5% Rh-Al2O3 (0,4 г). Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (500 фунтов/дюйм2 (3447,38 Па)) при 60°C в течение 2 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали для получения смеси цис и транс продукта в виде масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 34B
транс-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и Соединение 34A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией и элюировали 40-55% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 25 минут.
Соединение 34C
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 34B вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,37 (с, 1H), 8,52-8,62 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,21-3,27 (м, 5H), 3,02-3,12 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 2,20 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,93-2,04 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,55-1,65 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,97-1,12 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 35
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещением соответственно Соединения 1E и Соединения 1F Соединением 15H и Соединением 36C.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,31 (д, 2H), 4,13 (с, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,11 (м, 5H), 2,16 (м, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,35 (м, 2H), 1,19 (с, 6H).
Соединение 36
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 36A
5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамид
5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (8,2 г) в метаноле (20 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 7н NH3 в метаноле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при низкой температуре, и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 20-100% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 36B
5-бром-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 36C
5-циано-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Смесь Соединения 36B (0,702 г), дицианоцинка (0,129 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,231 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) дегазировали посредством цикла вакуума/азота три раза. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20%-60% этилацетатом в смеси гексанов, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 36D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 36C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,34-7,35 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 1H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 37
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 37A
1,6-диоксаспиро[2.5]октан-2-карбонитрил
Смесь тетрагидропиран-4-она (10 мл) и хлорацетонитрила (6,4 мл) в трет-бутаноле (10 мл) перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли раствор трет-бутоксида калия (12,11 г) в 200 мл трет-бутанола при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, разбавляли водой и медленно гасили 1н HCl. Растворитель частично удаляли упариванием на роторе. Его затем экстрагировали простым эфиром (5×200 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния от 3:7 до 1:1 этилацетатом:гексанами для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 37B
2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил
Соединение 37A (11,5 г) в дихлорметане (40 мл) в полипропиленовом флаконе по каплям обрабатывали 70% гидрофторидом пиридина (10,4 мл) при 0°C. Раствору давали возможность согреться до комнатной температуры в течение 3 часов и перемешивали в течение дополнительных 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и выливали в насыщенный водный NaHCO3. Дополнительный твердый NaHCO3 осторожно добавляли до прекращения образования пузырьков. Органический слой выделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза (каждый по 150 мл). Объединенные органические слои промывали 5% HCl (каждый по 50 мл, дважды), рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали для получения целевого (требуемого) продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Соединение 37C
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол
Соединение 37B (11,7 г, 74 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (37,5 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли NaBH4 (4,20 г, 111 ммоль). Раствор перемешивали и давали возможность согреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Его гасили ацетоном и перемешивали в течение еще 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества декантацией. Дополнительное количество этилацетата (2×100 мл) использовали для промывания твердого вещества, и смесь сливали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 1:1 этилацетатом:гексанами, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 37D
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 37E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 37D вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,00-8,01 (м, 2H), 7,39-7,57 (м, 4H), 7,33 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,65 (дд, J=9, 1,98 Гц, 1H), 6,37-6,38 (м, 1H), 6,19 (д, J=1,53 Гц, 1H), 4,35 (д, J=20,75 Гц, 2H), 3,74-3,78 (м, 2H), 3,55-3,60 (м, 2H), 3,07 (уш., 4H), 2,80 (уш., 2H), 2,25 (уш., 4H), 2,13 (уш., 2H), 1,81-1,94 (м, 6H), 1,38 (т, J=6,26 Гц, 2H), 0,91 (с, 6H).
Соединение 38
N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 38A
3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 3-циано-4-фтор-бензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 38B
5-сульфамоил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензамид
К раствору соединения 38A (0,455 г) в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли пероксид водорода (30% в воде, 2 мл) с последующим добавлением 1н водного NaOH (1,024 мл) и нагревали до 35°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и 1н водную HCl (25 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Осадок, содержащийся в объединенных органических слоях, собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 38C
N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 38B Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,79-11,70 (м, 1H), 11,66-11,54 (м, 1H), 9,29-9,08 (м, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,97-7,90 (м, 1H), 7,76-7,72 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,74-6,67 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,03 (д, 6H), 3,74-3,52 (м, 4H), 3,33 (с, 4H), 3,11-2,90 (м, 2H), 2,01 (с, 4H), 1,79-1,58 (м, 2H), 1,24 (с, 5H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 39
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 39A
цис-трет-бутил-4-морфолиноциклогексилкарбамат
К раствору морфолина (4,08 г) и трет-бутил-4-оксоциклогексилкарбамата (10 г), перемешиваемому в течение 24 часов при комнатной температуре, в изопропоксиде (27,5 мл) титана(IV) добавляли метанол (10 мл) с последующим осторожным добавлением боргидрида натрия (3,55 г). Реакционную смесь гасили раствором воды/NaOH, экстрагировали простым эфиром, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт отделяли от транс-изомера и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 50%-100% ацетона в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 39B
цис-4-морфолиноциклогексанамин бис(2,2,2-трифторацетат)
К раствору соединения 39A (2,43 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный продукт использовали без очистки.
Соединение 39C
4-(цис-4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор Соединения 39B (0,40 г), 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,478 г) и триэтиламина (2 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-30% метанол/дихлорметан), обеспечивая получение продукта.
Соединение 39D
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 39C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,67 (т, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,48-6,55 (м, 2H), 3,65-3,73 (м, 5H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,41-2,48 (м, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,09-2,16 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 40
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 40A
5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлоридом 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида в процедуре для соединения 36A.
Соединение 40B
5-хлор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 40C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,50 (дд, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (оч. уш.с, 4H), 2,90 (оч. уш.с, 2H), 2,35 (оч. уш.с, 4H), 2,17 (уш.м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,35 (ддд, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 41
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 15H Соединения 3J и Соединением 40B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (оч. уш.с, 4H), 2,90 (оч. уш.с, 2H), 2,27 (оч. уш.с, 4H), 2,17 (уш.м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,35 (ддд, 2H), 0,97 (с, 6H).
Соединение 42
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид
Соединение 42A
4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (1,056 г), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (0,5 г) и N,N-диизопропилэтиламина (1,68 г) в безводном растворе диметилсульфоксида (15 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 42B
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещением соответственно Соединения 1E и Соединения 1F Соединением 15H и Соединением 42A.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,73 (с, 1H), 11,25 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,53 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,82 (дд, 2H), 3,19 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,20 (м, 7H), 1,85 (м, 1H), 1,56 (м, 2H), 1,18 (с, 6H).
Соединение 43
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещением соответственно Соединения 1E и Соединения 1F Соединением 15H и Соединением 17A.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,48 (м, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,37 (д, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,23 (м, 5H), 1,84 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,25 (м, 3H), 1,18 (с, 6H).
Соединение 44
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 44A
транс-4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 16А, замещением 2-метоксиэтанамина Соединением 9B.
Соединение 44B
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещением соответственно Соединения 1E и Соединения 1F Соединением 15H и Соединением 44A.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,54 (м, 6H), 3,04 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,57 (м, 3H), 2,24 (м, 6H), 1,91 (м, 5H), 1,34 (м, 4H), 1,20 (с, 6H).
Соединение 45
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 45A
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 16A, замещением 2-метоксиэтанамина 1-метил-4-аминопиперидином.
Соединение 45B
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещением соответственно Соединения 1E и Соединения 1F Соединением 15H и Соединением 45A.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,39 (м, 3H), 7,14 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,65 (дд, 2H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,16 (м, 4H), 2,98 (м, 5H), 2,88 (м, 5H), 2,67 (с, 2H), 2,22 (м, 6H), 1,68 (м, 1H), 1,18 (с, 6H).
Соединение 46
5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид
Соединение 46A
5-сульфамоил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)никотинамид
К Соединению 36C (0,025 г) в этаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли пероксид водорода (30% в воде, 0,5 мл) с последующим добавлением 1M водного гидроксида натрия (0,056 мл), затем еще 1 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 2 часов, охлаждали, гасили 1н водной HCl (5 мл), и продукт экстрагировали в дихлорметан (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 46B
5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 46A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,31-10,09 (м, 1H), 9,09 (с, 2H), 8,93-8,81 (м, 1H), 8,28-8,18 (м, 1H), 8,03-7,87 (м, 1H), 7,77-7,68 (м, 1H), 7,59-7,51 (м, 1H), 7,48-7,41 (м, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,59-6,48 (м, 2H), 5,97 (с, 2H), 4,50 (д, 2H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,45 (с, 4H), 3,13-2,99 (м, 4H), 2,82-2,68 (м, 2H), 2,19 (с, 4H), 1,86 (с, 5H), 1,61-1,35 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 47
N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 47A
5-бром-6-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К (1-метилпиперидин-4-ил)метанолу (0,109 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,136 г). Через 30 минут добавляли Соединение 36A (0,230 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°C. Через 4 часа реакционную смесь охлаждали, выливали в воду (10 мл) и дихлорметан (50 мл), и pH доводили до pH~8. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл), и органические слои объединяли, промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 47B
N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 47A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,51 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,33 (дд, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (д, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,40 (с, 4H), 3,01 (с, 4H), 2,73 (д, J=8,2, 5H), 2,20 (с, 6H), 1,93 (д, 4H), 1,54 (с, 1H), 1,39 (с, 2H), 1,24 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 48
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 48A
4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (1-метилпиперидин-4-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 48B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 48A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,54 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,87-7,77 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,40-7,00 (м, 7H), 6,70-6,56 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,46-3,33 (м, 2H), 3,02 (с, 6H), 2,72 (д, 5H), 2,21 (с, 6H), 1,96 (с, 5H), 1,70-1,48 (м, 2H), 1,39 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 49
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 49A
6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-бром-пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (1,4-диоксан-2-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 49B
6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-цианопиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 49A Соединения 36B в процедуре для соединения 36C.
Соединение 49C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 49B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,90 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,34 (м, 4H), 2,16 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 50
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 49A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,34 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,26 (м, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 51
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 51A
4-((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 12A замещением (1,4-диоксан-2-ил)метанола (2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом.
Соединение 51B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 51A вместо соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 2H), 8,35 (с, 2H), 8,03 (д, 4H), 7,47-7,58 (м, 6H), 7,31-7,42 (м, 6H), 7,04 (д, 4H), 6,68 (дд, 2H), 6,40 (с, 2H), 6,20 (д, 2H), 3,96-4,09 (м, 2H), 3,54-3,68 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,09-2,37 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,55-1,69 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19 (м, 8H), 0,92 (с, 6H)
Соединение 52
N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 52A
3-циано-4-фтор-бензолсульфонамид
3-Циано-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (1,1 г) в 1,4-диоксане (10 мл) при 0°C обрабатывали по каплям 7M раствором аммиака в метаноле (3,57 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Небольшое количество твердого вещества удаляли фильтрацией и сливали. Фильтрат концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и растирали с простым диэтиловым эфиром для получения указанного продукта.
Соединение 52B
3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 52A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида в процедуре для соединения 6A.
Соединение 52C
3-хлор-5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Соединение 52B (0,148 г) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали N-хлорсукцинимидом (0,080 г), нагревали при 60°C в течение 3 часов и фильтровали для удаления небольшого количество твердого вещества. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 3-15% этилацетатом в дихлорметане в качестве элюента. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали дополнительным количеством воды и сушили в вакууме для получения указанного продукта.
Соединение 52D
N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 52C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (с, 1H), 11,41 (уш.с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,61 (м, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,69 (м, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (дд, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,55 (т, 2H), 3,23 (м, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,15 (м, 4H), 1,92 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 1,19 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 53
N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 53A
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом Соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
Соединение 53B
N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Круглодонную колбу емкостью 5 мл загружали Соединением 53A (120 мг), 1-ацетилпиперидин-4-амином (28 мг) и триэтиламином (0,064 мл) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли на колонку с силикагелем, и очищали элюированием 0-5% метанолом в дихлорметане. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (уш.с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,28 (д, 1H), 3,97-3,75 (м, 2H), 3,07 (уш.с, 4H), 2,87-2,70 (м, 4H), 2,29-2,10 (м, 6H), 2,02 (с, 3H), 2,00-1,89 (м, 4H), 1,66-1,54 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 54
N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 54A
2-хлор-5-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-хлор-4,5-дифторбензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида в процедуре для соединения 6A.
Соединение 54
N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 54A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,76 (с, 1H), 11,31 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90 (с, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,82 (дд, 2H), 3,24 (т, 2H), 3,05 (м, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 55
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 2A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (уш.с, 1H), 8,75 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,08-7,02 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,61 (т, 4H), 3,43 (кв, 2H), 3,29 (м, 2H), 3,06 (уш.с, 4H), 2,73 (уш.с, 2H), 2,47 (уш.с, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (уш.с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 56
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 56A
5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 37C тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 56B
5-циано-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 56A Соединения 36B в процедуре для соединения 36C.
Соединение 56C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 56B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35-7,37 (м, 3H), 7,06 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,26 (с, 1H), 4,56 (д, 2H), 3,76-3,80 (с, 2H), 3,56-3,62 (м, 2H), 3,01-3,10 (м, 4H), 2,14-2,18 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,80-1,87 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 57
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 57A
5-бром-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-морфолиноэтанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 57B
5-циано-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 57A Соединения 36A в процедуре для соединения 36B.
Соединение 57C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 57B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 6,27 (д, 1H), 4,59 (т, 2H), 3,59 (с, 4H), 3,08 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,65 (с, 4H), 2,16-2,18 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 58
N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 58A
3-хлор-4-(2-(2-метоксиэтокси)этилтио)бензолсульфонамид
В микроволновую пробирку емкостью 25 мл добавляли гидрид натрия (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) для получения суспензии. Медленно добавляли 2-(2-Метоксиэтокси)этантиол (1 г). После перемешивания в течение 30 минут, медленно добавляли 3-хлор-4-фтор-бензолсульфонамид (1,54 г), растворенный в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали при 110°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Добавляли воду, продукт экстрагировали простым эфиром (20 мл×3), сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% этилацетатом в гексане.
Соединение 58B
3-хлор-4-(2-(2-метоксиэтокси)этилсульфонил)бензолсульфонамид
Соединение 58A (0,15 г) суспендировали в уксусной кислоте (3 мл). Медленно добавляли перуксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в раствор Na2S2O3, и продукт осаждали. После фильтрации и промывания водой продукт сушили в вакууме.
Соединение 58C
N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 58B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,52 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,32 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,74 (т, 2H), 3,68 (т, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,06 (м, 5H), 3,01 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 59
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 59A
4-(2-(2-метоксиэтокси)этилтио)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом 3-хлор-4-фтор-бензолсульфонамида в процедуре для соединения 58A.
Соединение 59B
4-(2-(2-метоксиэтокси)этилсульфонил)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 59A Соединения 58A в процедуре для соединения 58B.
Соединение 59C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 59B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,51 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,94 (м, 3H), 7,64 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,28 (м, 2H), 3,83 (м, 4H), 3,16 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,01 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 60
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 60A
транс-4-(4-аминоциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору трет-бутил-4-гидроксициклогексилкарбамата (0,250 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,186 г). После перемешивания в течение 15 минут, добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,256 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1,5 часов, охлаждали и выливали в смесь дихлорметана (100 мл) и воды (25 мл). pH водного слоя доводили до pH~4 1н водной HCl, и органический слой отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на силикагель (GraceResolv 40 г) и элюировали, используя градиент от 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметана в течение 30 минут. Это твердое вещество обрабатывали HCl (4,0M в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 60B
4-(транс-4-морфолиноциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид
К Соединению 60A (0,220 г) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этану (0,177 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,338 мл) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали, и полученный осадок удаляли фильтрацией. Реакционную смесь концентрировали и загружали на силикагель и элюировали, используя градиент от 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметана, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 60C
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 60B Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,96-7,88 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,34 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,72-6,58 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,69-4,47 (м, 1H), 3,66 (с, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,76 (с, 6H), 2,22 (с, 9H), 1,96 (с, 4H), 1,39 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 61
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 61A
5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь Соединения 36A (1,0 г), Соединения 3L (0,95 г) и триэтиламина (3,08 мл) в безводном диоксане (20 мл) нагревали при 110°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 2%-8% метанолом/дихлорметаном, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 61B
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 61A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,49 (м, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,94 (д, 2H), 3,28 (м, 6H), 3,01 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,93 (м, 4H), 1,80 (м, 4H), 1,57 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (т, 2H), 0,90 (с, 6H).
Соединение 62
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 62A
4-(2-цианоэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 3-аминопропаннитрилом Соединения 39B в процедуре для соединения 39C.
Соединение 62B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 62A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (501 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (с, 1H), 9,24 (д, 1H), 9,04 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (ддд, 2H), 7,07 (ддд, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 3,83 (кв, 2H), 3,07 (д, 4H), 2,98 (т, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 2H), 2,11-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 63
цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 15H Соединения 3J и Соединением 39C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (501 МГц, пиридин-d5) δ 13,09 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (дт, 2H), 7,46 (ддд, 2H), 7,12 (ддд, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,69 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,69-3,73 (м, 4H), 3,68 (с, 1H), 2,95-3,02 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,40-2,46 (м, 4H), 2,21 (с, 2H), 2,08-2,15 (м, 5H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 6H), 1,29 (с, 6H).
Соединение 64
транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 64A
трет-бутил-(транс)-4-(бис(циклопропилметил)амино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением циклопропанкарбальдегидом 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и трет-бутил-(транс)-4-аминоциклогексилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 64B
(транс)-N1,N1-бис(циклопропилметил)циклогексан-1,4-диамин дигидрохлорид
К раствору соединения 64A (1,4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли гидрохлорид (10 мл, 4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и чистый продукт отфильтровывали.
Соединение 64C
транс-4-(4-(бис(циклопропилметил)амино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 64B Соединения 39B в процедуре для соединения 39C.
Соединение 64D
транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 64C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,41 (дд, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 3,36-3,43 (м, 1H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,87-2,94 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,47 (д, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,11-2,16 (м, 4H), 2,08 (д, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,84 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,26-1,35 (м, 4H), 0,90-0,98 (м, 8H), 0,50-0,56 (м, 4H), 0,18-0,23 (м, 4H).
Соединение 65
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 65A
4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-аминометил-1-метилпиперидином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 65B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 65A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, дихлорметан-d2) δ 9,57 (уш.с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 6,76 (д, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,02 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,21-2,17 (м, 6H), 2,16-2,02 (м, 3H), 1,97 (уш.с, 2H), 1,78 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 66
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 66A
трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-3-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 66B
трет-бутил-3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 66A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1F, за исключением того, что продукт очищали на колонке с силикагелем 4% метанолом в дихлорметане.
Соединение 66C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Смесь раствора соединения 66B в 50% трифторуксусной кислоте и дихлорметана перемешивали при окружающей температуре в течение 2 часов. Растворители выпаривали, и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 20-80% ацетонитрила в воде, содержащей 10 мМ аммония ацетата. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (с, 1H), 8,52 (уш.с, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,89 (д, 1H), 3,76 (д, 1H), 3,55-3,46 (м, 2H), 3,40-3,35 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,91 (т, 1H), 2,73 (с, 2H), 2,20-2,12 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 67
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещением соответственно Соединения 1E и Соединения 1F Соединением 15H и Соединением 6A.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,49 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,03 (м, 6H), 2,85 (м, 5H), 2,29 (м, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,20 (с, 6H).
Соединение 68
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 68A
4-морфолинобут-2-ин-1-ол
К раствору морфолина (4,36 г) в толуоле (15 мл) добавляли 4-хлорбут-2-ин-1-ол (2,09 г) в толуоле (5 мл). Раствор перемешивали при 85°C в течение 3 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат подвергали вакуумной перегонке для получения указанного в заголовке чистого соединения.
Соединение 68B
4-(4-морфолинобут-2-инилокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 68A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 68C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 68B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,47-7,53 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 3,52-3,55 (м, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,84 (уш.с, 2H), 2,23-2,40 (м, 6H), 2,12-2,18 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 69
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 69A
6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-((триизопропилсилил)этинил)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 36B (0,176 г), бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (0,176 г), йодид меди(I) (0,010 г), N,N-диметилацетамид (2,5 мл) и триэтиламин (0,105 мл) объединяли, продували азотом и перемешивали в течение 2 минут. Добавляли (триизопропилсилил)ацетилен (0,135 мл) и реакционную смесь снова продували азотом, нагревали при 60°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали, проводили хроматографию на силикагеле с 10-30% этилацетатом в смеси гексанов в качестве элюента для получения указанного продукта.
Соединение 69B
5-этинил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 69A (0,205 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при окружающей температуре обрабатывали тетрабутиламмония фторидом (1M в тетрагидрофуране, 0,906 мл) и перемешивали при окружающей температуре в течение 4 часов. Добавляли дополнительный тетрабутиламмония фторид (1 M в тетрагидрофуране, 1,8 мл) и смесь нагревали при 40°C в течение 45 минут. Добавляли твердый тетрабутиламмония фторид (0,253 г) и нагревание продолжали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем хроматографировали на силикагеле, используя 0-2% метанол в дихлорметане в качестве элюента, для получения указанного продукта.
Соединение 69C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 69B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,41 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,24 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,38 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,29 (м, 5H), 2,04 (м, 3H), 1,64 (дд, 2H), 1,34 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 70
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 70A
4-амино-3-цианобензолсульфонамид
3-Циано-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (1,1 г) растворяли в диоксане (4 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли 7 мл раствора аммиака (7н в метаноле). После завершения добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После концентрации реакционной смеси, неочищенный материал очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом 30-100% этилацетата/гексанов.
Соединение 70B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-амино-3-цианофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 70A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G.
Соединение 70C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-амино-3-карбамоилфенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
К раствору соединения 70B (90 мг) в этаноле (2 мл) добавляли тетрагидрофуран (2 мл), пероксид водорода (30%, 1 мл) и 1M раствор гидроксида натрия (0,48 мл) с последующим добавлением дополнительных 2 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 30 минут, охлаждали и затем гасили 5% раствором HCl и дважды экстрагировали дихлорметаном. Экстракты объединяли и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 70D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 70C (80 мг) объединяли с триметилортоформиатом (2,3 мл) и трифторуксусной кислотой (0,03 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом 3-10% метанолом/дихлорметаном. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 12,61 (с, 1H), 11,71 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17 (дд, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,24 (уш.с, 1H), 3,61 (м, 6H), 3,03 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 71
транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 71A
8-хлорспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбальдегид
К раствору N,N-диметилформамида (2,81 мл) в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляли POCl3 (2,78 мл) при 0°C. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры и по каплям добавляли спиро[4.5]декан-8-он (3,95 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили холодным водным ацетатом натрия, и полученную реакционную смесь экстрагировали простым эфиром, и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 71B
8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-карбальдегид
К суспензии Соединения 71A (3 г) в воде (50 мл) добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,83 г), тетрабутиламмоний (4,87 г), карбонат калия (6,26 г) и ацетат палладия(II) (0,169 г). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 5 часов и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали, и остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали 5-20% этилацетатом в гексане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 71C
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения 71B (274 мг) в дихлорэтане (3,5 мл) добавляли Соединение 15F (387 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (317 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли цианоборгидрид натрия (37.6 мг) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь обильно промывали водой, и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 71D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 3J, используя Соединение 71C вместо Соединения 3I.
Соединение 71E
транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 71D и Соединение 9C соответственно вместо Соединения 3J и Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,44-7,53 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,50-3,70 (м, 5H), 3,04 (с, 4H), 2,55-2,76 (м, 5H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,20 (д, 6H), 2,03 (с, 4H), 1,91 (с, 2H), 1,61 (кв, 4H), 1,51 (т, 2H), 1,36-1,46 (м, 8H).
Соединение 72
цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединения 15H и 29A соответственно вместо Соединения 3J и Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,45 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,35-6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,37 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,07 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,81 (дд, 2H), 1,64-1,73 (м, 1H), 1,48 (дд, 2H), 1,23-1,41 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
Соединение 73
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 71D и Соединение 37D соответственно вместо Соединения 3J и Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,98-8,11 (м, 2H), 4,38 (д, 2H), 3,74-3,82 (м, 2H), 3,54-3,64 (м, 2H), 3,44 (с, 1H), 3,08 (с, 3H), 2,58-2,89 (м, 2H), 2,13-2,35 (м, 4H), 2,04 (с, 2H), 1,78-1,93 (м, 4H), 1,57-1,65 (м, 4H), 1,52 (т, 2H), 1,36-1,47 (м, 4H).
Соединение 74
транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 71D и Соединение 34B соответственно вместо Соединения 3J и Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,39 (с, 1H), 8,58 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,06 (с, 5H), 2,71 (с, 2H), 2,21 (с, 6H), 1,94-2,06 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,57-1,65 (м, 5H), 1,51 (т, 2H), 1,39 (т, 4H), 0,95-1,11 (м, 4H),
Соединение 75
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 75A
метил-5,5-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4,4-диметил-2-метоксикарбонилциклогексаноном 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в процедуре для соединения 3A.
Соединение 75B
метил 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 75A Соединения 3A в процедуре для соединения 3B.
Соединение 75C
(2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 75B Соединения 3B в процедуре для соединения 3C.
Соединение 75D
2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
К раствору соединения 75C (2,8 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (5,68 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляли простым эфиром, и промывали 5% NaOH и рассолом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 75E
метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида Соединением 75D и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат Соединением 15F в процедуре для соединения 1A.
Соединение 75F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 15H, замещением Соединения 15G Соединением 75E.
Соединение 75G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 75F и Соединение 1F соответственно вместо Соединения 3J и Соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,05-7,13 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,31 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,67-2,78 (м, 2H), 2,19 (с, 6H), 1,82-1,98 (м, 3H), 1,56-1,66 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,17-1,33 (м, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 76
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 75F и Соединение 36C соответственно вместо Соединения 3J и Соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,29 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,12 (д, 4H), 2,21 (с, 2H), 2,00-2,11 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,64 (дд, 2H), 1,27-1,46 (м, 4H), 0,95 (с, 6H).
Соединение 77
трет-бутил-3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
Соединение 77A
трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 12А, замещением (1,4-диоксан-2-ил)метанола трет-бутил-3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилатом.
Соединение 77B
трет-бутил-3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 77A вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,01-8,11 (м, 2H), 7,47-7,61 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,41-4,52 (м, 2H), 4,15-4,28 (м, 1H), 3,59-3,95 (м, 3H), 3,51 (д, 1H), 3,34-3,43 (м, 1H), 3,10 (с, 5H), 2,84 (с, 2H), 2,28 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,20-1,45 (м, 12H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 78
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 77B (100 мг) в дихлорметане (10 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, используя градиент 35-60% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте и воде, для получения указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (10 мл) и промывали 50% водным NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,29-6,37 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,17-4,31 (м, 2H), 3,90-4,05 (м, 1H), 3,77-3,85 (м, 1H), 3,45-3,59 (м, 4H), 2,94-3,13 (м, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,18 (д, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 79
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 71D и Соединение 1F соответственно вместо Соединения 3J и Соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,77-7,84 (м, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04-7,13 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,31 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,21 (с, 6H), 2,03 (с, 2H), 1,81-1,94 (м, 1H), 1,56-1,68 (м, 6H), 1,51 (т, 2H), 1,34-1,45 (м, 4H), 1,20-1,33 (м, 2H).
Соединение 80
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амином 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (уш.с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,08 (уш.с, 4H), 2,95 (тд, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,85-2,72 (м, 2H), 2,30-2,10 (м, 6H), 2,07-1,93 (м, 4H), 1,70 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 81
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 81A
1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-амин
N-Бензил-1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-амин (2,00 г) добавляли к этанолу (40 мл) в толстостенной склянке. Добавляли гидроксид палладия на угле (0,587 г) и раствор перемешивали при давлении водорода 30 фунтов/дюйм2 (206,8 Па) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и растворитель удаляли в вакууме.
Соединение 81B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 81A 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (уш.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,52-7,47 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,22-3,00 (м, 8H), 2,79 (уш.с, 2H), 2,31-2,11 (м, 10H), 1,96 (уш.с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 82
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (уш.с, 1H), 8,38 (уш.с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,39-7,35 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 3,31 (уш.с, 2H), 3,17 (уш.с, 8H), 2,18 (м, 2H), 1,98 (уш.с, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 83
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 83A
3-нитро-4-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-иламино]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амином гидрохлоридом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 6A.
Соединение 83B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 82A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (уш.с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,22 (кв, 2H), 3,07 (уш.с, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,75 (уш.с, 2H), 2,29-2,12 (м, 8H), 1,97-1,86 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 84
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 84A
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ол
Пиперидин-4-ол (7,8 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (5,0 г) растворяли в изопропоксиде титана(IV) (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол (40 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем порциями добавляли NaBH4 (3,8 г) в течение одного часа. Через 2 часа добавляли 1н водный NaOH с последующим добавлением этилацетата. После фильтрации через целит слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом, и объеденные органические слои сушили над Na2SO4. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием дихлорметана, имеющего 5-10% 7н NH3 в метаноле.
Соединение 84B
5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 84A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 84C
5-циано-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 84B Соединения 36B в процедуре для соединения 36C.
Соединение 84D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 84C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 5,30 (уш.с, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,95 (дд, 2H), 3,30 (м, 5H), 3,02 (уш.с, 4H), 2,95 (уш.с, 2H), 2,24 (уш.с, 4H), 2,17 (уш.м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,90 (уш.м, 4H), 1,60 (уш.м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 85
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 85A
5-изопропил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 36B (0,176 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,041 г), ацетат палладия(II) (0,011 г) объединяли в высушенной в печи колбе емкостью 10 мл. Добавляли тетрагидрофуран (1 мл) и смесь продували азотом и перемешивали при окружающей температуре в течение 5 минут. Добавляли раствор бромида 2-пропилцинка (0,5M в тетрагидрофуране) (1,5 мл) и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение ночи. Дополнительно добавляли 2-2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,041 г) и ацетат палладия(II) (0,011 г). Смесь продували азотом и перемешивали при окружающей температуре в течение 5 минут. Добавляли раствор бромида 2-пропилцинка (0,5M в тетрагидрофуране) (1,5 мл) и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 2,5 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали, проводили хроматографию на силикагеле с 0-3% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента. Полученный материал хроматографировали на силикагеле второй раз 10-40% этилацетатом в CH2Cl2 в качестве элюента, растирали с простым диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при 45°C для получения указанного продукта.
Соединение 85B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 85A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (с, 1H), 8,49 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,19 (м, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,05 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,64 (м, 2H), 1,34 (м, 4H), 1,12 (д, 6H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 86
N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 86A
3-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 3,4-дифторбензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида в процедуре для соединения 6A.
Соединение 86B
3-хлор-5-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 86A Соединения 52B в процедуре для соединения 52C.
Соединение 86C
N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 86B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 11,20 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 6,09 (м, 1H), 3,81 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,53 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,16 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 87
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил) бензамид
Соединение 87A
метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением 5-гидроксииндолом Соединения 3G в процедуре для соединения 3H.
Соединение 87B
метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 87A Соединения 3H в процедуре для соединения 3I.
Соединение 87C
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 87B Соединения 3I в процедуре для соединения 3J.
Соединение 87D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 87C Соединения 1E в процедуре для соединения 1G, за исключением того, что в данном случае неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18 250×50 мм и элюируя 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в виде трифторацетата. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,40 (уш.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 9,50 (оч. уш.с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,70 (уш.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,36 (м, 5H), 7,10 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,30 (уш.с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,70 (уш.с, 1H), 3,30 (м, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (все уш.с, всего 6H), 1,86 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).
Соединение 88
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 87C Соединения 1E и Соединением 2A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G, за исключением того, что в данном случае неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18 250×50 мм и элюируя 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в виде трифторацетата. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,40 (уш.с, 1H), 11,19 (с, 1H), 9,60 (v уш.с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,65 (уш.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (м, 5H), 7,12 (м, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,38 (уш.с, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,80 (уш.с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,30-2,80 (оболочка, 10H), 3,20 (м, 4H), 1,96 (м, 2H).
Соединение 89
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 87C Соединения 1E и Соединением 3M Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,31 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,38 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,84 (м, 1H), 3,02 (м, 8H), 2,79 (м, 3H), 2,72 (с, 2H), 2,20-2,02 (м, 8H), 1,85 (м, 6H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 90
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 87C Соединения 1E и Соединением 4A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,08 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37-7,31 (м, 4H), 7,06-7,00 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,35 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 6H), 2,71 (с, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 2,01 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 91
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 6A Соединения 11B и Соединением 87C Соединения 3J в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,00 (м, 4H), 2,90 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 92
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 87C и Соединение 12A соответственно вместо Соединения 3J и Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,16 (с, 2H), 8,39 (д, 1H), 8,06 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,43 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,20-4,28 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,23 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 93
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 87C Соединения 3J и Соединением 16A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,17 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 94
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 87C Соединения 3J и Соединением 17A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,33 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,25 (м, 6H), 3,00 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,54 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,23 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 95
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 95A
1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-амин
Трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамат (0,212 г), 1,3-дифторпропан-2-он (0,149 г) и триацетоксиборгидрид натрия (0,337 г) перемешивали вместе в дихлорэтане при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали гидрохлоридом (4,0M в диоксане, 1,323 мл) в течение 1 часа для получения указанного в заголовке соединение в виде соли HCl после концентрации.
Соединение 95B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фтор-метил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 95A (0,057 г) и Соединение 53A (0,162 г) суспендировали в диоксане (3 мл) и нагревали до 105°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (GraceResolv 12 г) и элюировали градиентом от 0,5% до 4% метанола/дихлорметана. Продукт, содержащий фракции, концентрировали и загружали на колонку C18 (SF25-75g системы Analogix), и элюировали, используя градиент от 30% до 60% ацетонитрила/воды. Продукт разделяли между дихлорметаном (20 мл) насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,10 (с, 1H), 8,88 (д, 2H), 8,45 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,18-8,09 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,23-7,19 (м, 1H), 6,91 (д, 3H), 6,53 (д, 2H), 5,98 (д, 1H), 4,64 (дд, 4H), 3,68-3,50 (м, 1H), 3,01 (д, 6H), 2,72 (д, 4H), 2,19 (с, 11H), 1,69 (с, 2H), 1,41 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 96
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 96A
5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для Соединения 24A.
Соединение 96B
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 96A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,12 (оч. уш.с, 4H), 2,93 (оч. уш.с, 2H), 2,38 (оч. уш.с, 4H), 2,17 (уш.м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 97
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 97A
трет-бутил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилатом 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида в процедуре для соединения 6A.
Соединение 97B
3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Трет-бутил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали 1н HCl в простом эфире (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали для получения указанного в заголовке соединение.
Соединение 97C
4-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
3-Нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид гидрохлорид (0,100 г), 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,063 мл) и диизопропиламин (0,156 мл) перемешивали вместе в N,N-диметилформамиде (3 мл) и нагревали до 85°C. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на силикагель (GraceResolve 12 г) и элюировали, используя градиент от 0,5% метанола/дихлорметана до 3% метанола/дихлорметана, в течение 30 минут для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 97D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 97B Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,54-11,27 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,15 (дт, 2H), 3,64 (с, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,79 (ддд, 6H), 2,41 (т, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,92 (д, 4H), 1,61 (д, 2H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 98
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 53B, замещением 1-ацетилпиперидин-4-амина 4-амино-1-циклопропилпиперидином. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,23 (м, 7H), 1,93 (м, 5H), 1,77 (м, 1H), 1,55 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,43 (м, 4H).
Соединение 99
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 53B, замещением 1-ацетилпиперидин-4-амина 1-(4-морфолино)циклогексанметиламином. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,34 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,56 (м, 6H), 3,44 (м, 2H), 3,07 (м, 5H), 2,57 (м, 5H), 2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 3H), 1,45 (м, 6H), 1,23 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 100
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 100A
транс-трет-бутил-4-(дициклопропиламино)циклогексилкарбамат
Суспензию транс-трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбамата (1 г), молекулярных сит 3Å (1 г), уксусной кислоты (2,67 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (3,74 мл) и цианоборгидрида натрия (0,880 г) в сухом метаноле (10 мл) нагревали при кипячении в сосуде с обратным холодильником в течение 3 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали, полученный раствор подщелачивали водным NaOH (6 M) до pH 14 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель 80 г, 30-100% ацетон/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 100B
(транс)-N1,N1-дициклопропилциклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 100A Соединения 39A в процедуре для соединения 39B.
Соединение 100C
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Суспензию Соединения 53A (0,14 г), Соединения 100B (0,112 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,310 мл) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 3 дней при 100°C. Продукт концентрировали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (C8, 30%-100% CH3CN/вода/0,1% трифторуксусная кислота). 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,41-8,45 (м, 2H), 8,37 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48-6,51 (м, 1H), 3,43 (ддд, 1H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,72-2,79 (м, 3H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,11-2,16 (м, 4H), 2,10 (с, 2H), 2,00-2,05 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,86 (с, 3H), 1,62-1,71 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19-1,29 (м, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,48 (д, 8H).
Соединение 101
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 101A
этил 2-гидрокси-6,6-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
В круглодонную высушенную пламенем колбу емкостью 500 мл добавляли йодид меди(I) (18 г) в простом эфире (200 мл) для получения суспензии. После охлаждения до -5°C, по каплям добавляли метиллитий (120 мл, 1,6M в простом эфире). После перемешивания при -5°C в течение 1 часа, по каплям добавляли 3-метилциклогекс-2-енон (5,15 мл) в 15 мл простого эфира, и смесь перемешивали при -5°C в течение 1 часа. После охлаждения до -78°C по каплям добавляли гексаметилфосфорамид (60 мл). Добавляли этилуглерод цианидат (23,74 мл). После перемешивания при -78°C в течение 20 минут, смесь согревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в холодную воду, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали простым эфиром (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NH4Cl (3×20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили в вакууме. Неочищенный продукт добавляли на колонку с силикагелем и очищали элюированием 0-10% этилацетатом в гексане.
Соединение 101B
этил-6,6-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли промытый гексаном гидрид натрия (0,5 г) в дихлорметане (100 мл) для получения суспензии. После охлаждения до -5°C добавляли Соединение 101A (2,0 г). После перемешивания при -5°C в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C. Добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,2 мл). Смесь согревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К смеси медленно добавляли воду, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NH4Cl и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
Соединение 101C
этил-2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
В микроволновую пробирку емкостью 25 мл добавляли Соединение 101B (2,9 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,2 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,05 г) в 1,2-диметоксиэтане/метаноле (2:1, 10 мл) для получения раствора. Затем добавляли фторид цезия (4 г). Реакционную смесь перемешивали при 150°C в условиях мощности электрического тока (100 Вт) в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. После удаления растворителей добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои сушили MgSO4. После фильтрации неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 50-100% ацетонитрилом/водой с 0,1% трифторуксусной кислотой.
Соединение 101D
(2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метанол
В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали гидрид лития алюминия (1 г) в простом эфире (20 мл) для получения суспензии. Соединение 101C (1 г), растворенное в простом эфире (5 мл), медленно добавляли шприцем. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до 0°C реакционную смесь гасили водой. Для экстракции продукта использовали простой эфир (2×10 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле элюированием 0-15% этилацетатом в гексане.
Соединение 101E
метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
В раствор Соединения 101D (0,43 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (1 мл). Затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,134 мл). Через 5 минут добавляли Соединение 15F (0,61 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с 0-25% этилацетатом в смеси гексанов для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 101F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
В микроволновую пробирку емкостью 5 мл добавляли гидроксид гидрат лития (15 мг) и Соединение 101E (45 мг) в диоксане/воде (2:1) (2 мл) для получения суспензии. Смесь нагревали до 130°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 20 минут. После охлаждения и нейтрализации HCl, неочищенный продукт добавляли в колонку ВЭЖХ Prep HPLC и элюировали 20-80% ацетонитрилом/водой с 0,1% трифторуксусной кислотой.
Соединение 101G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 101F Соединения 3J и Соединением 1F Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,47 (с, 1H), 8,58 (м, 2H), 8,03 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,31 (д, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,15 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,70 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 1,26 (м, 3H), 1,16 (м, 6H).
Соединение 102
N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 102A
(4-этилморфолин-3-ил)метанол
Морфолин-3-илметанол (500 мг) и йодэтан (666 мг) в N,N-диметилформамиде обрабатывали K2CO3 (1,1 г) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 102B
5-бром-6-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 12A, замещением 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (1,4-диоксан-2-ил)метанола соответственно 5-бром-6-фторпиридин-3-сульфонамидом и Соединением 102A.
Соединение 102C
N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 102B вместо соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,58 (дд, 1H), 4,39-4,50 (м, 1H), 3,78-3,90 (м, 1H), 3,67-3,77 (м, 1H), 3,50-3,65 (м, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,59-3,00 (м, 4H), 2,20-2,39 (м, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,99-1,11 (м, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 103
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 103A
4-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 12A, замещением (1,4-диоксан-2-ил)метанола Соединением 102A.
Соединение 103B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 103A вместо соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,99-8,06 (м, 2H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,42 (дд, 1H), 4,23 (дд, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,69 (д, 1H), 3,49-3,63 (м, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,92 (с, 1H), 2,81 (с, 4H), 2,54 (с, 1H), 2,25 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,00 (т, 3H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 104
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 78 (20 мг) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (10 мг) в дихлорэтане (2 мл) обрабатывали NaCNBH3 (9,74 мг) в течение ночи. Добавляли дополнительное количество дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (20 мг) и изопроксида титана(IV) (0,05 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, используя градиент 35-60% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде для получения указанного в заголовке соединение в виде трифторацетата. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,44-7,58 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,85 (д, 2H), 3,71 (д, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,20-3,29 (м, 2H), 3,08 (с, 5H), 2,54-2,96 (м, 5H), 2,06-2,42 (м, 5H), 1,96 (с, 2H), 1,77 (д, 1H), 1,53-1,66 (м, 1H), 1,29-1,51 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 105
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 105A
(S)-трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (S)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 105B
(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 105A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 105C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 105B 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 8,68 (уш.с, 1H), 8,54 (уш.с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,90 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,09 (с, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,65 (м, 5H), 1,50 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 106
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 106 A
5-бром-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином Соединения 3L в процедуре для соединения 61A.
Соединение 106B
5-циано-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 106A Соединения 36B в процедуре для соединения 36C.
Соединение 106C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 106B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,81 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,04 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,53 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,91 (с, 6H).
Соединение 107
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 107A
3-нитро-4-(4-аминотиоморфолин-1,1-диоксид)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-аминотиоморфолин-1,1-диоксидом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 107B
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 107A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,48 (м, 4H), 3,23 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 108
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 108A
4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амином (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 108B
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 108A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,55 (с, 1H), 8,45 (с, 2H), 7,95 (д, 1H), 7,75-7,77 (м, 1H), 7,57 (д, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,59-3,71 (м, 6H), 3,01 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15-2,19 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,71-1,74 (м, 2H), 1,59-1,61 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 109
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 109A
транс-5-бром-6-(4-морфолиноциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 9B Соединения 3L в процедуре для соединения 61A.
Соединение 109B
транс-5-циано-6-(4-морфолиноциклогексиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 109A Соединения 36B в процедуре для соединения 36C.
Соединение 109C
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 109B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,65 (м, 4H), 3,28 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (м, 4H), 2,16 (м, 6H), 1,90 (м, 6H), 1,40 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 110
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 52B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 11,23 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,34 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,12 (т, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 111
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 111A
бензил-(1S,3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентилкарбамат
(1S,3R)-3-(Трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту (1,03 г), дифенилфосфорилазид (DPPA, 1,00 мл), триэтиламин (0,929 мл) и бензиловый спирт (0,931 мл) объединяли в толуоле (10 мл) и перемешивали при 100°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали и хроматографировали на силикагеле, используя 10% этилацетат/гексаны для получения чистого продукта.
Соединение 111B
бензил-(1S,3R)-3-аминоциклопентилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 111A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 111C
бензил-(1S,3R)-3-морфолиноциклопентилкарбамат
Раствор соединения 111B (400 мг), 1-бром-2-(2-бром-этокси)этан (0,246 мл) и триэтиламин (0,595 мл) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали и выливали в этилацетат (200 мл). Раствор экстрагировали 3 раза водой, промывали рассолом, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя 10% метанол/этилацетат для получения чистого продукта.
Соединение 111D
(1S,3R)-3-морфолиноциклопентанамин
Соединение 111C (300 мг) и этанол (20 мл) добавляли к влажному 20% Pd(OH)2-C (60,0 мг) в толстостенной склянке емкостью 50 мл и перемешивали в течение 8 часов при 30 фунтах/дюйм2 (206,84 Па). Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и конденсировали для получения указанного продукта.
Соединение 111E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 111D Соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
1H ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (дд, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,60 (уш.с, 4H), 3,06 (уш.с, 4H), 2,73 (уш.с, 3H), 2,48 (м, 4H), 2,28 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,07 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 112
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 112A
трет-бутил-(1R,3S)-3-аминоциклопентилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 111A Соединения 111C в процедуре для соединения 111D.
Соединение 112B
трет-бутил-(1R,3S)-3-морфолиноциклопентилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 112A Соединения 111B в процедуре для соединения 111C.
Соединение 112C
(1R,3S)-3-морфолиноциклопентанамин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 112B Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 112D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 112C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,35 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,02 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,61 (уш.с, 4H), 3,06 (уш.с, 4H), 2,73 (уш.с, 3H), 2,50 (м, 4H), 2,28 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,06 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 113
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 113A
трет-бутил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 113B
трет-бутил-2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 113A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G, за исключением того, что продукт очищали на колонке с силикагелем 4% метанолом в дихлорметане.
Соединение 113C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 113B Соединения 66B в процедуре для соединения 66C. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,55 (уш.с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,49-7,46 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,00 (дд, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,70 (т, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,16 (д, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,98 (тд, 1H), 2,86 (т, 1H), 2,73 (с, 2H), 2,20-2,12 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 114
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 114A
3-нитро-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 3-аминометил-тетрагидрофураном (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 114B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 114A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,42 (уш.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,82-3,79 (м, 1H), 3,71 (т, 1H), 3,62 (дд, 1H), 3,50 (дд, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,25-2,00 (м, 6H), 1,98 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 115
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 115A
цис-трет-бутил-1-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали в виде рацемата цис-диастереомера замещением трет-бутил-пиперидин-4-илкарбаматом пиперидин-4-ола и 3-фтордигидро-2H-пиран-4(3H)-оном (полученного способом, описанном в заявке на патент США № 2005/0101628, включенной в настоящее описание путем ссылки) дигидро-2H-пиран-4(3H)-она в процедуре для соединения 84A.
Соединение 115B
цис-1-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин
Соединение 115A (0,29 г) растворяли в CH2Cl2 (9 мл), затем добавляли 4н HCl в диоксане (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (30 мл), затем добавляли 4N водный NaOH (5 мл). После встряхивания и разделения слоев, водный слой насыщали твердым NaCl и экстрагировали бόльшим количеством CH2Cl2 (10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрации амин использовали без дополнительной очистки.
Соединение 115C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 115B 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (уш.д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,92 (д, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,70 (оч. уш.м, 1H), 3,50, 3,40, 3,30 (все м, всего 5H), 3,05, 3,00 (оба оч. уш.м, всего 5H), 2,74 (с, 2H), 2,55 (оч. уш.м, 1H), 2,18 (уш.м, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,88 (ддд, 1H), 1,63 (оч. уш.м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 116
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 116A
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-амин
Трет-бутил-азетидин-3-илкарбамат (0,46 г), дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (0,29 г) и триацетоксиборгидрид натрия (0,85 г) хранили вместе в дихлорметане (5 мл) в течение ночи. Реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (25 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием градиентом от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметана в течение 20 минут давала Boc-защищенное промежуточной соединение. Обработка HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) и метанолом (1 мл) в течение 1 часа дала указанное в заголовке соединение после концентрации в виде дигидрохлорида.
Соединение 116B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Суспензию 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-хлор-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин1-ил)бензамида (0,180 г), 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-амина (0,078 г) и триэтиламина (0,159 мл) в диоксане (2 мл) дегазировали азотом в течение 30 секунд, затем герметично укупоривали. Реакционную смесь нагревали до 110°C. После перемешивания в течение 16 часов, добавляли еще триэтиламин (всего 10 эквивалентов) и диметилсульфоксид (1 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 18 часов при 110°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×150 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием градиентом от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметана (поток=36 мл/минуту) дала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,47 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90-6,78 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,47-4,23 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,05 (с, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (с, 8H), 1,95 (с, 2H), 1,68 (с, 2H), 1,38 (с, 2H), 1,24 (с, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 117
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 117A
1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-амин
Трет-бутил-азетидин-3-илкарбамат (0,550 г), дигидрофуран-3(2H)-он (0,412 г) и триацетоксиборгидрид натрия (1,015 г) хранили вместе в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием градиентом 0,5-7,5% метанола/дихлорметана в течение 30 минут давала трет-бутил-1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-илкарбамат. Полученный материал обрабатывали HCl/диоксаном в течение 1 часа и затем концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 117B
3-нитро-4-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-иламино)бензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,084 г), 1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-амин (0,090 г) и триэтиламин (0,266 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 4 часов, реакционную смесь охлаждали, тетрагидрофуран удаляли, и остаток разделяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 117C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 117B Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,39-9,79 (м, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,87 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,15 (дд, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,23 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,54 (дд, 2H), 5,99 (д, 1H), 4,29 (д, 1H), 4,01-3,73 (м, 4H), 3,66 (д, 2H), 3,08 (с, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,21 (с, 6H), 2,03-1,83 (м, 3H), 1,64 (с, 2H), 1,42 (д, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 118
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 118A
(R)-трет-бутил-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 118B
(R)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 118A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 118C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 118B 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,57 (с, 1H), 8,59 (уш.с, 1H), 8,45 (уш.с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (м, 2H), 6,90 (уш.с, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,22 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,02 (м, 5H), 2,73 (м, 3H), 2,59 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,50 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 119
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 75F и Соединение 37D соответственно вместо соединения 3J и Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,41-7,59 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,37-6,43 (м, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,73-3,82 (м, 2H), 3,54-3,63 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,16-2,39 (м, 5H), 1,94 (с, 2H), 1,79-1,93 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 120
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Соединение 120A
транс-4-(аминометил)циклогексанол
Трет-бутил-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)метилкарбамат (1 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в качестве соли трифторуксусной кислоты.
Соединение 120B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Смесь Соединения 53A (211 мг), Соединения 120A (104 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,3 мл) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали при 150°C в микроволновом синтезаторе Biotage Initiator а течение 1,5 часов и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, используя градиент 40-60% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте и воде для получения указанного в заголовке соединение в виде трифторацетата. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали 50% водным NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,41 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,53-8,58 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,76-7,83 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07-7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,82-4,99 (м, 1H), 4,50 (д, 1H), 3,26-3,31 (м, 2H), 3,23 (т, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,10-2,28 (м, 6H), 2,05 (дд, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,84 (т, 2H), 1,52-1,76 (м, 2H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,95-1,25 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 121
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Соединение 121A
(4-метоксициклогексил)метанол
4-Метоксициклогексанкарбоновую кислоту (7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 1 M (в тетрагидрофуране) комплексом боран-тетрагидрофуран (100 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в метаноле (100 мл) и концентрировали HCl (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 121B
4-((4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 12A, замещением (1,4-диоксан-2-ил)метанола Соединением 121A.
Соединение 121C
4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Разделение цис- и транс-изомеров смеси Соединения 121B на обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент: 40-55% ацетонитрила в 0,1% TFA в воде в течение 25 минут) давало указанное в заголовке соединение.
Соединение 121D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 121C вместо соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,39 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,96-8,07 (м, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,31-7,42 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,39 (с, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,09 (с, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,09-2,34 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,78-1,86 (м, 3H), 1,54 (дд, 2H), 1,28-1,46 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 122
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 122A
цис-трет-бутил-4-(циклопропиламино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-4-оксоциклогексилкарбаматом 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и циклопропиламином трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 122B
цис-N1-циклопропилциклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 122A Соединения 39A в процедуре для соединения 39B.
Соединение 122C
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 122B Соединения 100B в процедуре для соединения 100C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (т, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 3,56-3,63 (м, 1H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 3H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,16 (м, 4H), 2,06 (ддд, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,61-1,71 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,39-0,44 (м, 4H).
Соединение 123
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 123A
транс-трет-бутил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением транс-трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 123B
транс-N1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)циклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 123A Соединения 39A в процедуре для соединения 39B.
Соединение 123C
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 123B Соединения 100B в процедуре для соединения 100C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,67-7,69 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,01 (д, 2H), 3,44-3,49 (м, 1H), 3,37-3,43 (м, 2H), 3,01-3,09 (м, 5H), 2,85 (т, 1H), 2,78 (с, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,13-2,18 (м, 4H), 2,05 (т, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,93 (д, 2H), 1,52-1,60 (м, 2H), 1,44-1,50 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 124
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 124A
транс-4-морфолиноциклогексанол
Транс-4-Аминоциклогексанол (0,5 г), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,07 г) и триэтиламин (2,42 мл) растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 7%-10% метанолом в дихлорметане, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 124B
транс-5-бром-6-(4-морфолиноциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 124A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 124C
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 124B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 125
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 125A
4-(((транс)-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Разделение цис- и транс-изомеров смеси Соединения 121B на обращенно-фазовой ВЭЖХ давало указанное в заголовке соединение.
Соединение 125B
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 125A вместо соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,96-8,09 (м, 2H), 7,51 (дд, 3H), 7,32-7,39 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,00-3,15 (м, 5H), 2,83 (с, 2H), 2,09-2,36 (м, 6H), 2,03 (д, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,73 (с, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,02-1,17 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 126
трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
Соединение 126A
трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
1-Трет-бутил-4-этил-4-фтор-пиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0н LiAlH4 в THF (2,54 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь (0,6 мл) по каплям добавляли воду с последующим добавлением 2н водного NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрацией через пакет целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 126B
трет-бутил-4-фтор-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 126A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 126C
трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фтор-пиперидин-1-карбоксилэтил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 126B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,36 (с, 2H), 8,02-8,06 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,36 (д, 2H), 3,83-3,85 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,33 (с, 2H), 2,27-2,32 (м, 4H), 2,13-2,16 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,67-1,75 (м, 2H), 1,38-1,41 (м, 11H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 127
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 126C Соединения 1A в процедуре для соединения 1B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,30 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,10-3,13 (м, 2H), 2,91-3,00 (м, 6H), 2,73 (с, 2H), 1,96-2,02 (м, 4H), 1,77-1,89 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 128
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 128A
трет-бутил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилатом морфолина и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном трет-бутил-4-оксоциклогексилкарбамата в процедуре для соединения 39A.
Соединение 128B
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин дигидрохлорид
К раствору соединения 128A (3,92 г) в простом эфире добавляли HCl (25 мл, 2M в простом эфире) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 128C
транс-трет-бутил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 128B морфолина в процедуре для соединения 39A.
Соединение 128D
транс-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексанамин трис-(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 128C Соединения 39A в процедуре для соединения 39B.
Соединение 128E
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 128D Соединения 100B в процедуре для соединения 100C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 9,28-9,32 (м, 1H), 8,44 (т, 1H), 8,34-8,39 (м, 2H), 8,10-8,14 (м, 1H), 7,66-7,69 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (т, 1H), 6,73-6,77 (м, 1H), 6,52-6,55 (м, 1H), 6,49-6,52 (м, 1H), 3,99-4,06 (м, 2H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,62 (с, 8H), 2,24-2,29 (м, 3H), 2,10-2,16 (м, 5H), 2,05 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,92 (с, 2H), 1,70 (д, 2H), 1,57 (тд, 2H), 1,34-1,43 (м, 4H), 1,20-1,30 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 129
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 129A
(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол
Суспензию пиперидин-4-илметанола (0,250 г), триацетоксиборгидрида натрия (0,690 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,245 г) перемешивали вместе в дихлорметане. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием градиентом от 0,75% до 3% метанола/дихлорметана давала указанное в заголовке соединение.
Соединение 129B
4-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору (1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (0,068 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрид натрия (0,056 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Одной порцией добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,077 г), и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном. pH водного слоя доводили до pH~8 и его экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединение.
Соединение 129C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фтор-метил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 129B Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,47-10,98 (м, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,50 (дд, 3H), 7,36 (т, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,62 (дд, 4H), 4,06 (д, 2H), 3,18-2,71 (м, 11H), 2,20 (д, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,73 (д, 3H), 1,35 (д, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 130
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 130A
(R)-трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 130B
(R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин
Раствор соединения 130A (550 мг) в дихлорметане (25 мл) охлаждали в ледяной бане в атомсфере азота. Добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (8,333 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Продукт получали концентрацией и вакуумной сушкой.
Соединение 130C
(R)-3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 130B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 130D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К раствору Соединения 3J (90 мг), Соединения 130C (64,2 мг), триэтиламина (0,077 мл), N,N-диметилпиридин-4-амина (38,5 мг) в смеси дихлорметана (5 мл) и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин, хлористоводородную кислоту (60,4 мг) и смесь перемешивали 18 часов. Ее концентрировали в высоком вакууме, и неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией аммоний ацетатным буфером/ацетонитрилом. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,65-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,98 (д, 2H), 3,35 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,73-2,80 (м, 4H), 2,68-2,72 (м, 1H), 2,36 (кв, 1H), 2,11-2,30 (м, 9H), 1,97 (м, 2H), 1,62-1,71 (м, 3H), 1,48-1,58 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 131
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 131A
трет-бутил-(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 131B
(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 131A Соединения 130A в процедуре для соединения 130B.
Соединение 131C
4-((3R)-(1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 131B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 131D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 131C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (д, 1H), 9,28 (м, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,71-2,82 (м, 5H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,32-1,49 (м, 4H), 1,28 (д, 3H), 1,20 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 132
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 132A
(S)-трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 132B
(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 132A Соединения 130A в процедуре для соединения 130B.
Соединение 132C
(S)-3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 132B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 132D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 132C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,98 (д, 2H), 3,36 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,68-2,80 (м, 5H), 2,36 (м, 1H), 2,09-2,29 (м, 9H), 1,97 (с, 2H), 1,62-1,72 (м, 3H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 133
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 133A
трет-бутил-(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 133B
(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 133A Соединения 130A в процедуре для соединения 130B.
Соединение 133C
4-(3S)-(1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 133B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 133D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 133C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (д, 1H), 9,28 (м, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,71-2,82 (м, 5H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,33-1,48 (м, 4H), 1,28 (д, 3H), 1,20 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 134
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 134A
4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор соединения 113A (0,8 г) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители выпаривали, и остаток растирали с простым диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество растворяли в 5% водном растворе карбоната натрия (20 мл). Раствор концентрировали до сухости, и полученное твердое вещество растирали с раствором 10% метанола в дихлорметане несколько раз. Выпаривание органических растворителей давало указанное в заголовке соединение.
Соединение 134B
4-((4-метилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 134A (158 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат натрия (64 мг) и метилйодид (78 мг). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, смесь выпаривали до сухости. Неочищенный продукт затем абсорбировали на силикагеле (6 г) и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 10% метанолом в дихлорметане, для получения указанного в заголовке соединение.
Соединение 134C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 134B Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,67 (дт, 1H), 3,49-3,39 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 3,71 (м, 1H), 2,49 (д, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,14 (м, 4H), 2,03 (дт, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,90 (т, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 135
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 135A
4-((4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-метоксиэтилбромидом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 135B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 135A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,70 (дт, 1H), 3,51 (т, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,95 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,57 (т, 2H), 2,27-2,07 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 136
N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 136A
4-((4-ацетилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением уксусным ангидридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 136B
N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 136A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,73 (дд, 1H), 3,93-3,65 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 4H), 3,12 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,57 (т, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,27-2,07 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 137
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 137A
этил-4-фторбут-2-еноат
Этил-2-фторацетат (21,0 г) в CH2Cl2 (200 мл) при -78°C обрабатывали по каплям в течение 45 мин 1,0M раствором гидрида диизобутиламмония в CH2Cl2 (200 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°C. Перемешивание продолжали при -78°C в течение 30 минут и затем одной порцией добавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (70,0 г). Реакционной смеси давали возможность медленно достичь комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Ее затем гасили метанолом, фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта в виде смеси изомеров (E/Z=3:1).
Соединение 137B
транс-этил-1-бензил-4-(фторметил)пирролидин-3-карбоксилат
Смесь N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамина (4,5 г) и Соединения 137A (2,5 г) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям трифторуксусной кислотой (0,15 мл), перемешивали в течение 4 часов при 0°C и нейтрализовали насыщенным водным раствором Na2CO3. Смесь выливали в разделительную воронку и слои разделяли. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали, проводили хроматографию на силикагеле с 0-20% этилацетатом в смеси гексанов в качестве элюента для получения и цис-, и транс-изомеров продукта. На следующие стадии переносили только транс диастереомеры.
Соединение 137C
транс-этил-4-(фтор-метил)пирролидин-3-карбоксилат
Соединение 137B (0,83 г) в этаноле (9 мл) обрабатывали 10% Pd/C (0,208 г) и формиатом аммония (1,97 г), кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 1,5 часов, концентрировали, растворяли в дихлорметане, фильтровали через подушечку целлита, промывая дихлорметаном и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 137D
транс-1-бензил-3-этил-4-(фторметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилат
Соединение 137C (0,44 г) в диоксане (4 мл) и воде (4 мл) при 0°C обрабатывали последовательно Na2CO3 (0,89 г) и бензилхлорформиатом (0,48 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и затем давали возможность медленно согреться до комнатной температуры в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали, проводили хроматографию на силикагеле с 10-25% этилацетатом в смеси гексанов в качестве элюента для получения указанного продукта.
Соединение 137E
транс-1-(бензилоксикарбонил)-4-(фторметил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 137D Соединения 15G в процедуре для соединения 15H.
Соединение 137F
транс-бензил 3-(фторметил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Соединение 137E (0,563 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C обрабатывали по каплям 1M раствором борана в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали в течение 3 часов и затем медленно гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 137G
транс-бензил-3-(фторметил)-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 137F (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 137H
транс-4-((4-(фторметил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение 137G (0,232 г) в уксусной кислоте (2,5 мл) обрабатывали бромистоводородной кислотой (33 масс.% в уксусной кислоте) (0,875 мл) при окружающей температуре, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Продукт получали в виде свободного основания, используя колонку MEGA BE-SCX 1:1 CH2Cl2/метанолом в качестве элюента для бромистоводородной кислоты и уксусной кислоты. Продукт высвобождали из колонки 10% (7M аммиаком в метаноле) в CH2Cl2 в качестве элюента.
Соединение 137I
транс-4-((4-(фторметил)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 137H трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилатом и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 137J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 137I Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,37 (м, 3H), 7,04 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,45 (м, 6H), 4,21 (д, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,72 (м, 5H), 2,31 (м, 9H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 138
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 138A
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил метансульфонат
Смесь Соединения 37C (1,4 г), метансульфонилхлорида (1,054 мл), триэтиламина (2,99 мл) и 4-диметиламинопиридина (0,051 г) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в смеси гексанов, для получения указанного продукта.
Соединение 138B
2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Смесь Соединения 138A (1,8 г) и фталимида калия (2,356 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 150°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в смеси гексанов, для получения указанного продукта.
Соединение 138C
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин
Смесь Соединения 138B (1,4 г) и гидразина (1,548 мл) в этаноле (40 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, суспендировали CH2Cl2 (200 мл), и твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя 100:5:1 этилацетатом/метанолом/NH4OH, для получения указанного продукта.
Соединение 138D
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,44 г), Соединения 138C (0,266 г) и триэтиламина (1,11 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом в смеси гексанов, для получения указанного продукта.
Соединение 138E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 138D Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,70-3,77 (м, 4H), 3,50-3,55 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,14-2,20 (м, 6H), 1,76-1,84 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 139
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 139A
трет-бутил-4-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 53B, замещением 1-ацетилпиперидин-4-амина сложным трет-бутиловым эфиром 4-амино-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Соединение 139B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
К охлажденному (0°C) раствору Соединения 139A (960 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и промывали водным NaHCO3 и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и выпаривание растворителя из фильтрата давало указанное в заголовке соединение.
Соединение 139C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К раствору соединения 139B (120 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли оксетан-3-он (50,8 мг) и MP-цианоборгидрид (2,15 ммоль/г, 150 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток загружали на силикагелевую кассету и элюировали 5-10% 7н NH3 в метаноле в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,54 (т, 2H), 4,43 (т, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,44 (м, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,61 (м, 2H), 2,12 (м, 11H), 1,61 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (м, 6H).
Соединение 140
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 139C, замещением оксетан-3-она циклобутаноном. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,02 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,74 (м, 1H), 2,97 (м, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,15 (м, 15H), 1,67 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 141
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 139C, замещением оксетан-3-она 2,2-диметилтетрагидропиран-4-оном. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (м, 2H), 6,35 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,56 (д, 3H), 3,89 (м, 3H), 3,67 (м, 6H), 3,45 (м, 2H), 3,04 (м, 3H), 2,75 (м, 3H), 2,14 (м, 3H), 1,71 (м, 5H), 1,16 (с, 9H).
Соединение 142
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 142A
(S)-трет-бутил-1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамат
(S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамат (415 мг), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (1,8 мл) и молекулярные сита (500 мг) объединяли в метаноле (4,5 мл). Добавляли уксусную кислоту (1,3 мл) с последующим добавлением цианоборгидрида натрия (420 мг). Полученную реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 4 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали и реакционную смесь делали основной доведением до pH 14 добавлением 6M водного раствора NaOH. Раствор экстрагировали три раза простым диэтиловым эфиром, и объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения масла, которое очищали флэш-хроматографией, элюируя сначала 100% дихлорметаном, с последующим элюированием 5% метанолом/дихлорметаном 10% метанолом/дихлорметаном.
Соединение 142B
(S)-1-циклопропилпирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 142A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 142C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 142B 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,51 (м, 2H), 8,30 (м, 1H), 8,00 (уш.с, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (уш.с, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,36 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 3,00 (м, 5H), 2,74 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,78 (уш.с, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,92 (с, 6H), 0,39 (м, 4H).
Соединение 143
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 139C, замещением оксетан-3-она 3-оксотетрагидрофураном. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,21 (м, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,29 (м, 3H), 3,73 (м, 6H), 3,09 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,05 (м, 8H), 1,68 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 144
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 144A
(R)-трет-бутил-1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата в процедуре для соединения 142A.
Соединение 144B
(R)-1-циклопропилпирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 144A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 144C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 144B 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,53 (д, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,00 (м, 5H), 2,74 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,74 (уш.с, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,92 (с, 6H), 0,39 (м, 4H).
Соединение 145
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 145A
(S)-трет-бутил-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 145B
(S)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 145A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 145C
(S)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 145B 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,61 (уш.с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,37 (уш.с, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,94 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,89 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 3,02 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,61 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,05 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,50 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 146
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 120B, используя 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ол вместо Соединения 120A. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (с, 1H), 8,96 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 5,10 (т, 1H), 3,29 (д, 1H), 3,24 (д, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (д, 12H).
Соединение 147
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 147A
трет-бутил-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)метилкарбамат
трет-бутил-пиперидин-3-илметилкарбамат(500 мг) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (0,181 мл) с последующим добавлением триэтиламина (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетатом в гексане, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 147B
(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)метанамин
Соединение 147A (400 мг) суспендировали в 4н HCl в диоксане (10 мл) с последующим добавлением безводного метанола (1 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 147C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 53A (50 мг), Соединение 147B (26 мг) и триэтиламин (0,088 мл) растворяли в безводном диоксане (1 мл) и N,N-диметилформамиде (0,2 мл). Флакон с реакционной смесью нагревали в микроволновом реакторе Biotage Initiator при 130°C в течение 25 минут. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, используя градиент 20-80% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде, для получения указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,84 (с, 3H), 2,75 (м, 2H), 2,75 (м, 4H), 2,58 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,52 (м, 1H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 148
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 148A
трет-бутил-(1-ацетилпиперидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением ацетилхлоридом метансульфонилхлорида в процедуре для соединения 147A.
Соединение 148B
1-(3-(аминометил)пиперидин-1-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 148A Соединения 147A в процедуре для соединения 147B.
Соединение 148C
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 148B Соединения 147B в процедуре для соединения 147C. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 149
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 149A
(R)-трет-бутил-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперидин-3-илметилкарбамата в процедуре для соединения 147A.
Соединение 149B
(R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 149A Соединения 147A в процедуре для соединения 147B.
Соединение 149C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 149B Соединения 147B в процедуре для соединения 147C. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,39 (м, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,97 (с, 3H), 2,76 (м, 2H), 2,27 (м, 8H), 1,93 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 150
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 150A
этил 2-гидрокси-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли диизопропиламин (3,5 мл) в простом эфире (200 мл). После охлаждения до -30°C медленно добавляли бутиллитий (16 мл) (1,6M в гексане). После перемешивания в течение 30 минут, температуру понижали до -5°C. Медленно добавляли 2,2-диметилциклогексанон (3 г). Смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до -5°C добавляли гексаметилфосфорамид (8 мл) и этилкарбоноцианидат (2,5 мл). После перемешивания при -5°C в течение 20 минут и согревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в холодную воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали простым эфиром (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NH4Cl (3×20 мл). После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с 0-10% этилацетатом в смеси гексанов для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 150B
этил-3,3-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 150A Соединения 101A в процедуре для соединения 101B.
Соединение 150C
этил-2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 150B Соединения 101B в процедуре для соединения 101C.
Соединение 150D
(2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метанол
В круглодонную колбу емкостью 200 мл добавляли Соединение 150C (0,97 г) и боргидрид лития (0,47 г) в простом эфире (20 мл) для получения суспензии. Медленно добавляли метанол (2,2 мл). Смесь кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали и добавляли метанол для гашения реакционной смеси. Затем добавляли 1н водную HCl до достижения pH<7, и простой эфир (3×30 мл) использовали для экстракции продукта. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с 0-25% этилацетатом в смеси гексанов для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 150E
2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли Соединение 150D (0,3 г) и перйодинан Десса-Мартина (0,6 г) в дихлорметане (10 мл) для получения суспензии. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрации смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с 0-25% этилацетатом в смеси гексанов для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 150F
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 150E 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и Соединением 15F трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 150G
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 150F Соединения 101E в процедуре для соединения 101F.
Соединение 150H
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 150G Соединения 3J и Соединением 1F Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (с, 1H), 8,36 (м, 1H), 8,32 (м, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,40 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 6,94 (д, 2H), 6,79 (д, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 2,98 (м, 4H), 2,42 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,60 (м, 6H), 1,25 (м, 3H), 0,86 (с, 6H).
Соединение 151
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 151A
1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-амин
К раствору трет-бутил-азетидин-3-илкарбамата (0,256 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,154 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,473 г) и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (25 мл). Органический слой сушили и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием градиентом от 0,5% до 3,5% метанолом/дихлорметаном с последующей обработкой HCl (4,0M в диоксане, 3 мл) и метанолом (0,5 мл) в течение 2 часов давала после концентрации указанное в заголовке соединение.
Соединение 151B
4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К суспензии 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (0,225 г) и 1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-амина (0,193 г) в диоксане (5 мл) добавляли диизопропиламин (0,832 мл). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком и затем нагревали до 100°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и загружали на силикагель (GraceResolv 12 г), и элюировали градиентом от 0,5% до 3,5% метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 151C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 151B Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 11,54-11,28 (м, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,48 (д, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,64-4,23 (м, 6H), 3,81 (с, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,15 (с, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 152
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 152A
трет-бутил-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперидин-3-илметилкарбамата в процедуре для соединения 147A.
Соединение 152B
(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 152A Соединения 147A в процедуре для соединения 147B.
Соединение 152C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 152B Соединения 147B в процедуре для соединения 147C. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,65 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 3,41 (м, 4H), 3,22 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,59 (м, 1H), 2,17 (м, 6H), 2,00 (м, 4H), 1,68 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 153
N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 153A
трет-бутил-(1-ацетилпирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперидин-3-илметилкарбамата и ацетилхлоридом метанесульфонилхлорида в процедуре для соединения 147A.
Соединение 153B
1-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 153A Соединения 147A в процедуре для соединения 147B.
Соединение 153C
N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 153B Соединения 147B в процедуре для соединения 147C. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,62 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (т, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,42 (м, 4H), 3,43 (м, 4H), 3,23 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,93 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 154
N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 154A
(R)-трет-бутил-1-ацетилпирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперидин-3-илметилкарбамата и ацетилхлоридом метансульфонилхлорида в процедуре для соединения 147A.
Соединение 154B
(R)-1-(3-аминопирролидин-1-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 154A Соединения 147A в процедуре для соединения 147B.
Соединение 154C
N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 154B Соединения 147B в процедуре для соединения 147. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (м, 9H), 1,96 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 155
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 120B, используя 3-метокси-2,2-диметилпропан-1-амин вместо соединения 120A. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,32 (с, 1H), 8,92 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,36-6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25-3,30 (м, 5H), 3,19 (с, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,96 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 156
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 156A
4-(((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (1R,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 156B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 156A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,19 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,26 (т, 2H), 2,20-2,07 (м, 6H), 2,00 (м, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,34 (м, 1H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 157
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 157A
4-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (1S,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 157B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 157A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,19 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,26 (т, 2H), 2,20-2,07 (м, 6H), 2,00 (м, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,34 (м, 1H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 158
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 158A
4-(((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (1S,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 158B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 158A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,94 (с, 1H), 9,25 (д, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,27 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,47 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,30 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,27 (м, 3H), 2,19-2,10 (м, 5H), 1,98 (м, 3H), 1,85-1,66 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 159
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 159A
4-(((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (1R,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 159B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 158A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,34 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,27 (м, 3H), 2,19-2,10 (м, 5H), 1,97 (м, 3H), 1,85-1,66 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 160
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (S)-3-аминопиперидин-2-оном 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (уш.с, 1H), 8,88 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,95 (уш.с, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,55-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 3,09 (уш.с, 4H), 2,78 (уш.с, 2H), 2,35-2,09 (м, 8H), 1,96 (уш.с, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 161
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фтор-метил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 161A
трет-бутил-3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)азетидин-1-карбоксилат
Соединение 82 (305 мг), трет-бутил-3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилат (86 мг) и диизопропиламин (0,202 мл) в диоксане (3 мл) нагревали до 110°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris, 12 г) с элюированием градиентом от 0,5% до 3% метанола/дихлорметана (поток=36 мл/минуту) давала указанное в заголовке соединение.
Соединение 161B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(азетидин-3-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
К раствору соединения 161A (0,257 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,211 мл). Через 30 минут добавляли дополнительные 0,2 мл трифторуксусной кислоты. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 161C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Раствор соединения 161B (0,118 г), триацетоксиборгидрида натрия (0,035 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,012 г) перемешивали вместе в дихлорметане (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (30 мл). Органический слой сушили и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 12 г) с элюированием градиентом от 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметана в течение 30 минут (поток=36 мл/мин) дала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,47-11,21 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,45 (м, 3H), 7,33 (с, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,43 (дт, 4H), 3,56 (т, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,12 (м, 6H), 2,74 (м, 3H), 2,17 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 162
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением оксетан-3-оном 1,3-дифторпропан-2-она в процедуре для соединения 161C. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 11,51-11,03 (м, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,43-4,35 (м, 2H), 3,82 (с, 1H), 3,59 (т, 2H), 3,44 (т, 2H), 3,20 (с, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,73 (с, 3H), 2,18 (с, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 163
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 163A
трет-бутил-4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилатом 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B.
Соединение 163B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-илметиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 163A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 163C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 163B Соединения 161B и оксетан-3-оном 1,3-дифторпропан-2-она в процедуре для соединения 161C. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,46 (т, 2H), 3,52 (уш.с, 1H), 3,28 (м, 2H), 3,17 (д, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 3H), 1,72 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 164
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 163B (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата в процедуре для соединения 142A. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,96 (уш.с, 1H), 11,62 (уш.с, 1H), 8,50 (м, 2H), 7,98 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,94 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,28 (м, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,72 (с, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,16 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,68 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,18 (м, 3H), 0,94 (с, 6H). 0,35 (м, 3H).
Соединение 165
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 165A
4-((4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-фтор-этилбромидом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 165B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фтор-этил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 165A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 3,93 (м, 1H), 4,63, 4,51 (дт, 2H), 3,95-3,85 (м, 2H), 3,68 (дт, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,92 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,59 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,17-2,08 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 166
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 166A
4-((4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2,2-дифторэтилбромидом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 166B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 166A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,31, 6,20, 6,09 (тт, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,67 (дт, 1H), 3,49-3,30 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (д, 1H), 2,82-2,75 (м, 4H), 2,69 (д, 1H), 2,33 (дт, 1H), 2,27-2,20 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 167
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 167A
4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 173A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 167B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 167A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,57 (т, 2H), 4,48 (м, 2H), 4,38 (д, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,63 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,17 (м, 6H), 1,88 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 168
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 168A
(S)-метил-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоксилат
(S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифтор-пирролидин-1,2-дикарбоксилат (0,472 г) в CH2Cl2 (1 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл), перемешивали при окружающей температуре в течение 4 часов и концентрировали. Продукт получали в виде свободного основания, используя колонку MEGA BE-SCX с 1:1 CH2Cl2/метанолом в качестве элюента для трифторуксусной кислоты. Продукт высвобождали из колонки 5% (7M аммиаком в метаноле) в CH2Cl2 в качестве элюента.
Соединение 168B
(S)-метил-4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 168A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 168C
(S)-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)метанол
Соединение 168B (0,180 г) в тетрагидрофуране (3 мл) последовательно обрабатывали раствором хлорида кальция (0,245 г) в этаноле (3 мл) и NaBH4 (0,167 г) и затем перемешивали при окружающей температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали, проводили хроматографию на силикагеле с 50% этилацетатом в смеси гексанов в качестве элюента для получения указанного продукта.
Соединение 168D
(S)-4-((4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 168C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 168E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 168D Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,06 (м, 2H), 7,49 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,54 (м, 3H), 4,43 (т, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,12 (м, 7H), 2,58 (м, 1H), 2,29 (м, 7H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 169
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 169A
трет-бутил-3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 53B, замещением 1-ацетилпиперидин-4-амина трет-бутил-3-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом.
Соединение 169B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(морфолин-3-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 139B, замещением Соединения 139A Соединением 169A.
Соединение 169C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 139C, замещением Соединения 139B и оксетан-3-она соответственно Соединением 169B и тетрагидропиран-4-оном. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,77 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,11 (м, 6H), 2,74 (м, 4H), 2,20 (м, 6H), 1,95 (м, 3H), 1,51 (м, 7H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 170
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 139C, замещением Соединения 139B и оксетан-3-она Соединением 169B и циклобутаноном. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,03 (м, 4H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,47 (м, 3H), 3,10 (м, 6H), 2,72 (м, 6H), 2,25 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,56 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 171
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 139C, замещением Соединения 139B и оксетан-3-она соответственно Соединением 169B и 3-оксотетрагидрофураном. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,68 (м, 8H), 3,05 (м, 6H), 2,85 (м, 3H), 2,73 (с, 2H), 2,25 (м, 6H), 1,91 (м, 3H), 1,37 (м, 3H), 0,95 (м, 6H).
Соединение 172
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 163B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,40 (уш.с, 1H), 8,57 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,63 (д, 2H), 4,53 (д, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,67 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 3H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 173
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 173A
4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 126B Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 173B
4-((1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К Соединению 173A (0,24 г) в метаноле (3 мл) добавляли 3Å молекулярные сита (0,1 г), а затем последовательно добавляли уксусную кислоту (0,31 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (0,64 мл) и цианоборгидрид натрия (0,148 г). Реакционную смесь кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь загружали на колонку с силикагелем. После сушки колонку элюировали 100:2:0,2 этилацетатом/метанолом/NH4OH для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 173C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 173B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,32 (д, 2H), 3,70-3,77 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,92 (с, 2H), 2,80 (с, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,13-2,16 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,40-0,49 (м, 4H).
Соединение 174
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Суспензию Соединения 53A (120 мг), (4-метоксифенил)метанамина (31 мг) и основания Ханига (0,159 мл) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали в течение 2 часов при 150°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2 мл) и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (C8, 30-100% CH3CN/вода/0,1% трифторуксусная кислота). 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,17 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97-7,02 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 175
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (3-трифторметоксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в процедуре для соединения 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 9,38 (т, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,65 (ддд, 2H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (д, 1H), 4,73 (д, 2H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 176
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (3-метоксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в процедуре для соединения 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 9,27-9,32 (м, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,32 (т, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,04-7,09 (м, 3H), 6,88-6,94 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,48-6,50 (м, 1H), 4,64 (д, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,18 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 177
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (4-дифторметоксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в процедуре для соединения 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,28 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,64 (д, 2H), 3,03-3,10 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,11-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 178
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]dec-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-иламином 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (уш.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,89 (с, 4H), 3,78 (м, 1H), 3,07 (уш.с, 4H), 2,78 (уш.с, 2H), 2,28-2,11 (м, 6H), 2,00-1,88 (м, 4H), 1,75-1,57 (м, 4H), 1,54-1,35 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 179
транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 179A
трет-бутил-транс-4-ацетамидоциклогексилкарбамат
Трет-бутил-(транс)-4-аминоциклогексилкарбамат (1,500 г) и триэтиламин (2,93 мл, 2,125 г) добавляли к дихлорметану и перемешивали до полного растворения трет-бутил-(транс)-4-аминоциклогексилкарбамата. Медленно добавляли ацетилхлорид (0,577 г) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли, и остаток поглощали в этилацетат, промывали буфером с pH 4, промывали рассолом, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме.
Соединение 179B
N-(транс-4-аминоциклогексил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 179A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 179C
транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 179B 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (уш.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,53-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,07 (уш.с, 4H), 2,75 (уш.с, 2H), 2,28-2,10 (м, 6H), 2,03-1,94 (м, 4H), 1,83 (д, 2H), 1,80 (с, 3H), 1,55-1,24 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 180
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 180A
(R)-трет-бутил-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
К раствору (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата (500 мг) и 1,1-дифтор-2-йодэтана (618 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,403 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный продукт очищали на силикагеле метанолом/дихлорметаном.
Соединение 180B
(R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин
К раствору соединения 180A (525 мг) в смесь дихлорметана (3 мл) м метанола (4,0 мл) добавляли гидрохлорид, 4M в диоксане (5,24 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный материал поглощали в дихлорметан, и растворитель выпаривали, затем поглощали в простой эфир, и растворитель выпаривали и затем сушили в высоком вакууме.
Соединение 180C
(R)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 180B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 180D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 180C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,83-2,95 (м, 4H), 2,74-2,82 (м, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,09-2,30 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 181
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 181A
(S)-трет-бутил-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением 1-фтор-2-йодэтаном 1,1-дифтор-2-йодэтана и (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата в процедуре для соединения 180A.
Соединение 181B
(S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 181A Соединения 180A в процедуре для соединения 180B.
Соединение 181C
(S)-4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 181B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 181D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 181C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (м, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,60 (т, 1H), 4,51 (т, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 6H), 2,39 (кв, 1H), 2,20-2,29 (м, 3H), 2,15 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 182
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 182A
(S)-трет-бутил-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата в процедуре для соединения 180A.
Соединение 182B
(S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 182A Соединения 180A в процедуре для соединения 180B.
Соединение 182C
(S)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 182B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 182D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 182C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,83-2,95 (м, 4H), 2,74-2,82 (м, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,09-2,30 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 183
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 183A
(R)-трет-бутил-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением 1-фтор-2-йодэтаном 1,1-дифтор-2-йодэтана в процедуре для соединения 180A.
Соединение 183B
(R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 183A Соединения 180A в процедуре для соединения 180B.
Соединение 183C
(R)-4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 183B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 183D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 183C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (м, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,60 (т, 1H), 4,50 (т, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 6H), 2,39 (кв, 1H), 2,19-2,28 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 184
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 184A
(S)-трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (S)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,238 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,295 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь разделяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (50 мл), и реакционную смесь гасили 1н водной HCl (5,96 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 12 г) с элюированием градиентом от 0,2% до 2% метанола/дихлорметана в течение 30 минут (поток=36 м/минуту) дала указанное в заголовке соединение.
Соединение 184B
(S)-3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метокси)бензолсульфонамид
К (S)-трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилату (0,433 г) добавляли гидрохлорид (4,0M в диоксане, 1,0 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и делили на части между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл). Водный слой отделяли и концентрировали. Остаток растирали с метанолом (100 мл), фильтровали и концентрировали и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,068 г) и циклобутаноном (0,078 г) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (50 мл), водой (25 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 184C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 184B Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 11,45-11,01 (м, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,98 (дд, 2H), 7,60-7,43 (м, 3H), 7,33 (т, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,74-6,59 (м, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,49 (тд, 2H), 4,33 (с, 1H), 4,13 (дд, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,44 (дд, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,74 (д, 6H), 2,19 (д, 6H), 1,98 (д, 2H), 1,74-1,52 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 185
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (4-гидроксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в процедуре для соединения 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 11,67 (уш.с, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,65-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,19 (с, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,54 (д, 2H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22-2,29 (м, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 186
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (3-гидроксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в процедуре для соединения 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 11,67 (уш.с, 1H), 9,27-9,32 (м, 2H), 8,43 (д, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,33 (т, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,13 (дд, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,64 (д, 2H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 187
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (3-дифторметоксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в процедуре для соединения 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 9,34 (т, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (ддд, 2H), 7,40-7,45 (м, 3H), 7,36 (т, 1H), 7,27-7,30 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,69 (д, 2H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 188
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 188A
цис-метил-3-морфолиноциклопентанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением метил-3-оксоциклопентанкарбоксилатом 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и морфолином трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 188B
(цис-3-морфолиноциклопентил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 188A Соединения 101C в процедуре для соединения 101D.
Соединение 188C
4-((цис-3-морфолиноциклопентил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 188B (1,4-диоксан-2-ил)метанола в процедуре для соединения 12A.
Соединение 188D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 188C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,57 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,16 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,62 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 2,03 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,51 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 189
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 189A
сложный трет-бутиловый эфир транс-(4-метанесульфониламино-циклогексил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали замещением метансульфонилхлоридом ацетилхлорида в процедуре для соединения 179A.
Соединение 189B
транс-N-(4-аминоциклогексил)метанесульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 189A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 189C
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 189B 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (уш.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,56-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,07 (уш.с, 4H), 2,93 (с, 3H), 2,75 (уш.с, 2H), 2,28-2,10 (м, 6H), 2,05-1,90 (м, 6H), 1,55-1,32 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 190
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 190A
4-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 17A, замещением (тетрагидропиран-4-ил)метиламина 4-амино-1-циклопропилпиперидином.
Соединение 190B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, замещением Соединения 1E и Соединения 1F соответственно Соединением 3J и Соединением 190A. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,13 (м, 5H), 2,73 (м, 5H), 2,22 (м, 6H), 1,92 (м, 5H), 1,70 (м, 1H), 1,41 (м, 5H), 0,94 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).
Соединение 191
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 191A
3-нитро-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид
К раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,223 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,276 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь разделяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (50 мл), и реакционную смесь гасили 1н водной HCl (5,57 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Обработка HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) и метанолом (2 мл) в течение 1 часа с последующей концентрацией, растиранием с дихлорметаном и фильтрацией дала указанное в заголовке соединение.
Соединение 191B
3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
К суспензии 3-нитро-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамида (0,100 г) и циклобутанона (0,030 г) в метаноле (1 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (0,027 г). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 191C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 191B Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 11,46-10,46 (м, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,61-7,41 (м, 3H), 7,35 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,67-4,40 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,78 (с, 4H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 4H), 1,79 (м, 4H), 1,39 (с, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 192
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 192A
4-((4-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь соединения 173A (0,4 г), дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (0,179 г), цианоборгидрида натрия (0,112 г) и уксусной кислоты (0,5 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 100:5:0,5 этилацетатом/метанолом/NH4OH, для получения целевого (требуемого) продукта.
Соединение 192B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 192A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,34-7,37 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,93 (дд, 2H), 3,03 (с, 6H), 2,76 (с, 4H), 2,09-2,22 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,52-1,27 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 193
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 193A
4-((4-фтор-1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением дигидрофуран-3(2H)-оном дигидро-2H-пиран-4(3H)-она в процедуре для соединения 192A.
Соединение 193B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 193A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,99-8,00 (м, 2H), 7,54 (д, 1H), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,34-7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,76-3,83 (м, 3H), 3,62-3,65 (м, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,79 (с, 4H), 2,24 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,84-1,99 (м, 8H), 1,52-1,27 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 194
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 194A
4-((4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь соединения 173A (0,4 г), метансульфонилхлорида (0,113 г) и триэтиламина (0,64 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь загружали на колонку с силикагелем и элюировали 100:1 этилацетатом:метанолом для получения чистого продукта.
Соединение 194B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 194A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38-6,39 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,40 (д, 2H), 3,51-3,54 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,96-3,01 (м, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,82 (с, 2H), 2,25-2,34 (м, 4H), 2,13-2,16 (м, 6H), 2,01-2,07 (м, 2H0, 1,99 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 195
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 195A
(R)-трет-бутил-3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилатом 1-ацетилпиперидин-4-амина в процедуре для соединения 53B.
Соединение 195B
(S)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пирролидин-3-илметиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 195A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 195C
(R)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 195B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и оксетан-3-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,81 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,57 (м, 2H), 4,48 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,74 (м, 3H), 2,56 (м, 3H), 2,44 (м, 1H), 2,18 (м, 5H), 1,95 (м, 3H), 1,58 (м, 1H), 1,36 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 196
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 196A
транс-4-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 12А, замещением (1,4-диоксан-2-ил)метанола транс-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанолом (полученным в соответствии с процедурами в заявке на Международный патент, включенной в настоящее описание путем ссылки).
Соединение 196B
транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(((1r,4r)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 1G, используя Соединение 196A вместо Соединения 1F, и Соединение 3J вместо Соединения 1E.
Соединение 196C
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 196B (150 мг) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (2 мл) обрабатывали 10% водной HCl (3 мл) в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, используя градиент 40-60% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте и воде, для получения указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали 50% водным NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,27 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,95-8,08 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,96-4,06 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,05-2,39 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,46-1,93 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,98-1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 197
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 197A
3-(4-(аминометил)фенокси)-N,N-диметилпропан-1-амин
4-(3-(Диметиламино)пропокси)бензонитрил (300 мг) в метаноле (20 мл) обрабатывали никелем Ренея (влажным, 1,5 г) в атмосфере азота H2 (30 фунтов/дюйм2 (206,8 Па)) в течение 4 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 197B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 120B, используя Соединение 197A вместо Соединения 120A. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (с, 1H), 8,80 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,52-7,61 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 5H), 7,03-7,08 (м, 2H), 6,89 (д, 2H), 6,73 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,52 (д, 2H), 3,99 (т, 2H), 2,90-3,05 (м, 7H), 2,72 (с, 2H), 2,61 (с, 6H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,89-2,04 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 198
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 198A
(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 197A, используя 4-(2-морфолиноэтокси)бензонитрил вместо 4-(3-(диметиламино)пропокси)бензонитрила.
Соединение 198B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 120B, используя Соединение 198A вместо Соединения 120A. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 9,00 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,27-7,36 (м, 4H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,89-6,95 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,56 (д, 2H), 4,07 (т, 2H), 3,54-3,61 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,71-2,78 (м, 4H), 2,07-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 199
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 199A
4-[((E)-4-гидрокси-адамантан-1-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,5 г) и 5-(аминометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали триэтиламином (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя 40-60% ацетонитрилом в 0,1 трифторуксусной кислоте и воде, для получения двух изомеров, которые были временно соответственно определены как Соединение 199A и Соединение 199B.
Соединение 199B
4-[((Z)-4-гидрокси-адамантан-1-илметил)амино]-3-нитро-бензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,5 г) и 5-(аминометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали триэтиламином (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя 40-60% ацетонитрилом в 0,1 трифторуксусной кислоте и воде, для получения двух изомеров, которые были временно, соответственно, определены как Соединение 199A и Соединение 199B.
Соединение 199C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 199A вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,50 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,63 (д, 1H), 3,02-3,16 (м, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 2,04 (д, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,76-1,88 (м, 3H), 1,49-1,61 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 1,29 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 200
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 199B вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,39 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,51 (т, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,61 (д, 1H), 3,08 (д, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,79-1,99 (м, 7H), 1,55-1,69 (м, 4H), 1,49 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,22 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 201
N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 201A
4-((1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 12А, замещением (1,4-диоксан-2-ил)метанола (1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметанолом.
Соединение 201B
N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 201A вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,95-8,10 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,30-7,45 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 5,92-6,23 (м, 3H), 3,65-4,39 (м, 3H), 3,00-3,22 (м, 4H), 2,76-2,98 (м, 4H), 2,28 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,71-1,91 (м, 1H), 1,33-1,47 (м, 3H), 1,20-1,32 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,50-0,66 (м, 1H).
Соединение 202
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 82 (140 мг) растворяли в диоксане (3,0 мл) и добавляли 4-амино-1-метилпирролидин-2-он гидрохлорид (30 мг) и триэтиламин (0,100 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 40 часов. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюирование градиентом от 20 до 100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде дает продукт в виде трифторацетата. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,37 (br d, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,46 (м, 1H), 3,81 (дд, 1H), 3,38 (дд, 1H), 3,08 (уш.м, 4H), 2,82 (дд, 1H), 2,75 (с, 5H), 2,43 (дд, 1H), 2,21 (уш.м, 4H), 2,16 (уш.т, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 203
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 203A
4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 201A (340 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли N-метилморфолин -ксид (184 мг) и OsO4 (2,5% в 2-метил-2-пропаноле) (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения двух изомеров, которые были временно, соответственно, определены как Соединение 203A и Соединение 203B.
Соединение 203B
4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 201A (340 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли N-метилморфолин-N-оксид (184 мг) и OsO4 (2,5% в 2-метил-2-пропаноле) (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения двух изомеров, которые были временно, соответственно, определены как Соединение 203A и Соединение 203B.
Соединение 203C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 203A вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,97-8,07 (м, 2H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,58 (дд, 2H), 4,07-4,19 (м, 2H), 3,82 (т, 1H), 3,51 (т, 1H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,09-2,34 (м, 8H), 2,04-2,09 (м, 2H), 1,93-2,01 (м, 3H), 1,62-1,77 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,11 (д, 1H), 0,92 (с, 6H), 0,67-0,76 (м, 1H).
Соединение 204
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 203B вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,98-8,07 (м, 2H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,58 (дд, 2H), 4,13 (дд, 2H), 3,82 (т, 1H), 3,51 (т, 1H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,09-2,35 (м, 8H), 2,07 (с, 2H), 1,93-2,02 (м, 3H), 1,61-1,80 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,11 (д, 1H), 0,92 (с, 6H), 0,66-0,78 (м, 1H).
Соединение 205
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 205A
метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
К раствору триметилсилилтрифторметансульфоната (0,034 мл) в сухом дихлорметане (5 мл) добавляли 1,2-бис(триметилсилокси)этан (4,55 мл) с последующим добавлением метил-3-оксоциклогексанкарбоксилата (2,9 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при -78°C. Реакционную смесь гасили сухим пиридином (0,5 мл), выливали в насыщенный водный NaHCO3 и экстрагировали простым эфиром. Эфирный слой сушили над Na2CO3/Na2SO4. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с 5-30% этилацетатом в смеси гексанов для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 205B
1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-илметанол
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 205A Соединения 101C в процедуре для соединения 101D.
Соединение 205C
3-нитро-4-((3-оксоциклогексил)метокси)бензолсульфонамид
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли гидрид натрия (0,5 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и затем добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-илметанол (0,5 г). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 20 минут, добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,65 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Медленно добавляли воду (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрации фильтрата, остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюированием 30-60% ацетонитрилом в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой.
Соединение 205D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 205C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,20 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,07 (д, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,20 (м, 8H), 1,96 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 206
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 206A
2-хлор-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенкарбальдегид
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл) и смесь охлаждали до -10°C. По каплям добавляли фосфорилтрихлорид (4 мл) и раствор согревали до комнатной температуры. Затем медленно добавляли 4,4-диметилциклогекс-2-енон (5,5 мл) и смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и гасили раствором ацетата натрия при 0°C (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром (200 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 206B
2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенкарбальдегид
В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли Соединение 206A (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл) для получения суспензии. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмония бромид (10 г). После дегазации смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. После охлаждения и фильтрации через силикагель в воронке, использовали простой диэтиловый эфир (4×200 мл) для экстракции продукта. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с 0-10% этилацетатом в смеси гексанов для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 206C
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 206B 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и Соединением 15F трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 206D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 206C Соединения 101E в процедуре для соединения 101F.
Соединение 206E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 206D Соединения 3J и Соединением 1F Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (с, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,99 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 6,99 (м, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,74 (д, 1H), 5,58 (д, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (с, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,61 (м, 2H), 1,26 (м, 3H), 1,00 (с, 6H).
Соединение 207
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 207A
(R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-азетидин-3-илкарбамата в процедуре для соединения 151A.
Соединение 207B
(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 207A Соединения 151A в процедуре для соединения 151B.
Соединение 207C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 207B Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,52-11,24 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,57-7,45 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (т, 3H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,70 (д, 2H), 4,54 (д, 2H), 4,23 (с, 1H), 3,11-2,87 (м, 7H), 2,74 (дд, 4H), 2,35-2,13 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,70 (с, 1H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 208
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 208A
2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-йод-3-(трифторметил)пиридин
Смесь соединения 37C (0,537 г), 5-йод-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (1,156 г) и трифенилфосфина (1,574 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли (E)-ди-трет-бутил-диазен-1,2-дикарбоксилат (0,921 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 4:1 гексанами/этилацетатом, для получения целевого (требуемого) продукта.
Соединение 208B
6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 207A (1,3 г) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -42°C на холодной бане из CH3CN/сухого льда. К этому раствору по каплям добавляли 2,0 M изопропилмагния хлорид (1,6 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -42°C, затем ей давали возможность согреться до 0°C в течение 10 минут. Реакционную смесь снова охлаждали до -42°C, и через нее пробулькивали SO2 в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 минут. К этому раствору добавляли сульфурилдихлорид (0,433 г). После согревания до комнатной температуры добавляли концентрированный NH4OH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали три раза дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 3:1 гесанами/этилацетатом, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 208C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 208B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,56 (д, 2H), 3,75-3,79 (м, 2H), 3,56-3,61 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,32-2,37 (м, 2H), 2,16 (с, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 1,79-1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 209
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 209A
(S)-трет-бутил-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 209B
(S)-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 209A (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в процедуре для соединения 168A.
Соединение 209C
(S)-3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 209B 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида в процедуре для соединения 6A.
Соединение 209D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 209C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 9,02 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (дд, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 4,82 (т, 1H), 4,75 (т, 1H), 4,67 (т, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,24 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 3H), 2,57 (дд, 1H), 2,45 (с, 1H), 2,36 (т, 1H), 2,26 (с, 2H), 2,18 (м, 5H), 1,93 (м, 3H), 1,56 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 210
транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 210A
(4-метоксициклогексил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-метоксициклогексанкарбоновой кислотой 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилата в процедуре для соединения 126A.
Соединение 210B
транс-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 210A тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 210C
транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 210C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 11,67 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, J 1H), 6,39 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,06-3,09 (м, 4H), 2,15-2,37 (м, 4H), 1,96-2,03 (м, 4H), 1,74-1,84 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,04-1,13 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 211
цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 211A
цис-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение выделяли в виде побочного продукта при синтезе Соединения 210B.
Соединение 211B
цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 211A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,06 (с, 4H), 2,15-2,37 (м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,80-1,84 (м, 2H), 1,50-1,54 (м, 2H), 1,34-1,44 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 212
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 212A
(S)-трет-бутил-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 212B
(S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 212A (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифтор-пирролидин-1,2-дикарбоксилата в процедуре для соединения 168A.
Соединение 212C
(S)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 212B 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида в процедуре для соединения 6A.
Соединение 212D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 212C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,67 (м, 4H), 4,09 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,62 (дд, 1H), 2,28 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 213
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 213A
4-((4-(2-(2-метоксиэтокси)этил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-(2'-метоксиэтокси)этилбромидом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 213B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 213A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,96-3,86 (м, 2H),3,72 (дд, 1H), 3,67-3,61 (м, 4H), 3,51 (т, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,95 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,60 (т, 2H), 2,30-2,05 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 214
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 214A
4-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-бром-ацетонитрилом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 214B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 214A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,77 (с, 2H), 3,65 (дт, 1H), 3,51-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,87 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,60 (д, 1H), 2,50 (м, 1H), 2,38 (т, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 215
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 215A
4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-диметиламиноацетила гидрохлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 215B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 215A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (уш.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 216
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота
Соединение 216A
трет-бутил-2-(2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолино)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-2-бром-ацетатом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 216B
трет-бутил-2-(2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолино)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 216A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D.
Соединение 216C
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали обработкой соединения 216B 50% трифторуксусной кислотой в дихлорметане. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,97 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,30 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,47 (м, 1H), 4,05-4,00 (м, 1H), 3,91 (д, 1H), 3,79 (дт, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,13 (д, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,88 (д, 1H), 2,78 (с, 2H), 2,57 (дт, 1H), 2,43 (т, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 217
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 217A
3-нитро-4-(((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 134A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 217B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 217A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,64 (м, 4H), 3,93 (м, 1H),3,89 (д, 1H), 3,68 (дт, 1H), 3,53-3,35 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,72 (д, 1H), 2,44 (д, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,85 (т, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 218
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 218A
4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 134A Соединения 173A в процедуре для соединения 173B.
Соединение 218B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 218A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H),3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).
Соединение 219
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 219A
5-(метилтио)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения 36B (0,1 г) и метантиолата натрия (0,04 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 10-50% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 219B
5-(метилсульфонил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения 219A (0,15 г) и 75% мета-хлор-пероксибензойной кислоты (0,217 г) в хлоролформе (4 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 10-50% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 219C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 219B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,49-7,50 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,36 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,13 (с, 4H), 2,95 (с, 2H), 2,36-2,38 (м, 2H), 2,03-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 3H), 1,66-1,69 (м, 2H), 1,38-1,402 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 220
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 220A
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
К раствору соединения 37C (0,500 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,596 г). Добавляли дополнительный тетрагидрофуран (25 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (1,145 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь разделяли между 1н водной HCl (50 мл) и дихлорметаном (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество хроматографировали через силикагель (Reveleris 80 г) с элюированием градиентом от 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметана в течение 30 минут (поток=40 мл/мин) для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 220B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 220A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,35-8,22 (м, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,49 (д, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,10 (с, 6H), 2,15 (с, 6H), 2,02-1,74 (м, 6H), 1,40 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 221
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 221A
4-((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 221B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 221A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,04-8,06 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,63-3,67 (м, 2H), 3,53-3,58 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,27 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,58-1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,30-1,34 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 222
этил-4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат
Соединение 222A
этил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением этил-пиперазин-1-карбоксилатом 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 222B
этил-4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 222A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,52 (уш.с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 4,07 (кв, 2H), 3,47 (м, 4H), 3,17 (д, 2H), 3,00 (м, 8H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,20 (т, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 223
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 223A
4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-(пиперидин-4-ил)морфолином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 223B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 223A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,53 (уш.с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 5,76 (с, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 3,01 (м, 4H), 2,80 (т, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,47 (м, 4H), 2,32 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (м, 3H), 1,82 (м, 2H), 1,44 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 224
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 224A
(R)-трет-бутил-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 224B
(R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 224A (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в процедуре для соединения 168A.
Соединение 224C
(R)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 224B 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида в процедуре для соединения 6A.
Соединение 224D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 224C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,36 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,67 (м, 4H), 3,58 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,61 (м, 1H), 2,28 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 225
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 225A
(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
К Соединению 207A (0,217 г) и 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамиду (0,281 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,559 мл) и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, остаток загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали градиентом от 0,75% метанола/дихлорметана до 7,5% метанола/дихлорметана для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 225B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 225A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,52-11,23 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,10-6,97 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,60 (дд, 4H), 4,20 (с, 1H), 3,11-2,63 (м, 12H), 2,19 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,58 (с, 1H), 1,40 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 226
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 226A
трет-бутил-4-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору Соединения 82 (800 мг) и трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (203 мг) в диоксане (10 мл) добавляли основание Ханига (1 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. После фильтрации и выпаривания растворителя остаток загружали на силикагелевую кассету и элюировали 3% метанолом в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 226B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
К раствору соединения 226A (902 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме и дважды совместно концентрировали с дихлорметаном для получения неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 226C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К раствору соединения 226B (79 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоты (1 мл) добавляли ацетон (54 мг) и MP-цианоборгидрид (150 мг, 2,25 ммоль/г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток загружали на силикагелевую кассету и элюировали 5-10% 7н NH3 в метаноле в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 12,09 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,66 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 3,11 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (м, 9 H), 1,97 (с, 3H), 1,40 (т, 2H), 1,23 (с, 8 H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 227
N-({4-[(1-трет-бутил-пиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 227A
1-трет-бутил-пиперидин-4-амин
К раствору 1-трет-бутил-пиперидин-4-она (5,0 г) в метаноле (100 мл) и воде (10 мл) добавляли формиат аммония (20,3 г) и 0,5 г Pd/C (10%). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 и фильтрации растворитель выпаривали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 227B
4-(1-трет-бутил-пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К смеси 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,2 г) и Соединения 227A (1,56 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли основание Ханига (6 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и перемешивали до тех пор, пока твердое вещество полностью растворялось в растворе. Слои разделяли, и органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Объединенные водные слои снова экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы сушили над Na2SO4. После фильтрации растворитель выпаривали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 227C
N-({4-[(1-трет-бутил-пиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 227B Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,51 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,93 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,28 (м, 1H), 3,04 (м, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,25 (м, 9H), 1,95 (с, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,32 (м, 9H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 228
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 228A
трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 228B
3-нитро-4-(пиперидин-3-илметиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 228A Соединения 113A в процедуре для соединения 134A.
Соединение 228C
4-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 228B Соединения 134A и 2-метоксиэтилбромидом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 228D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 228C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ 12,40 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,95 (уш.с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,65-3,50 (м, 5H),3,20 (с, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,81 (с, 3H), 2,74 (м, 1H), 2,24 (м, 7H), 2,06 (с, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,15 (м, 1H), 0,95 (с, 6H).
Соединение 229
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 229A
4-((1-(цианометил)пиперидин-3-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 228B Соединения 134A 2-бром-ацетонитрилом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 229B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 229A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,99 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,51 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,43 (д, 1H), 3,13 (м, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,71-2,65 (м, 3H), 2,52 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,50 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,07-0,99 (м, 1H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 230
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 230A
4-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
К раствору (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола (0,315 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,342 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (0,658 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (2 мл) с последующим добавлением дополнительного тетрагидрофурана (5 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и воду (25 мл), и pH водного слоя доводили до 8. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло хроматографировали через силикагель (Reveleris 40 г) с элюированием градиентом от 1,0% до 10% 7н NH3 в метаноле/дихлорметане в течение 20 минут, затем удерживая 10% 7н NH3 в метаноле/дихлорметане в течение 5 минут (поток=30 мл/мин), для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 230B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 230A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,63-11,57 (м, 1H), 8,40-8,36 (м, 1H), 8,28-8,17 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 7,05 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,68-6,61 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,55-4,40 (м, 2H), 3,06 (с, 8H), 2,79 (с, 4H), 2,06 (д, 13H), 1,39 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 231
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 231A
(R)-5-хлор-6-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)пиридин-3-сульфонамид
К Соединению 207A (0,051 г) и Соединению 40A (0,049 г) в диоксане (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,131 мл) и реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 1 часа, затем до 85°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (Reveleris 12 г) и элюировали градиентом от 0,75% метанола/дихлорметана до 7,5% метанола/дихлорметана для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 231B
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 231A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 11,44-11,11 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,77-4,39 (м, 5H), 3,19-2,63 (м, 11H), 2,19 (с, 7H), 1,91 (д, 3H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 232
трет-бутил-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат
Соединение 232A
трет-бутил-4-нитроsoпиперазин-1-карбоксилат
В круглодонной колбе емкостью 500 мл охлаждали до -10°C 6N водную HCl (30 мл) и добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (10 г). Медленно добавляли нитрит натрия (4,5 г), растворенный в 35 мл воды. NaOH (10 г в 20 мл воды) использовали для нейтрализации раствора. Для экстракции продукта использовали дихлорметан (3×50 мл). После сушки над Na2SO4 и фильтрации раствор концентрировали. Неочищенный продукт добавляли на колонку с силикагелем (Analogix, SF65-400 г,) и очищали элюированием 0-30% этилацетатом в гексане.
Соединение 232B
трет-бутил-4-аминопиперазин-1-карбоксилат
В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли Соединение 232A (0,15 г) и цинк (1 г) в воде/метаноле (1:1, 10 мл) для получения суспензии. Смесь охлаждали до 0°C. Медленно добавляли 12н водный HCl (2 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. 2н водный раствор NaOH использовали для доведения pH смеси до основного pH. Смесь фильтровали и экстрагировали простым эфиром (3×30 мл). После сушки над Na2SO4, фильтрации и концентрации неочищенный продукт добавляли в колонку с силикагелем (Analogix, SF15-12g,) и очищали элюированием 0-25% этилацетатом в гексане.
Соединение 232C
трет-бутил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 232B 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 232D
трет-бутил-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 232C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,47 уш.с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,36 (м, 4H), 7,23 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,27 (м, 2H), 2,99 (м, 5H), 2,76 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,41 (м, 11H), 1,24 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 233
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-лямбда~6~-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 233A
2-(5-бром-2-нитрофенил)серы пентафторид
К раствору 3-бром-фенилсеры пентафторида (2,18 г) в концентрированной H2SO4 (5 мл) добавляли KNO3 (780 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 и фильтрации растворитель выпаривали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 233B
2-(5-бром-2-аминофенил)серы пентафторид
Соединение 233A (6,4 г) и тетрагидрофуран (300 мл) добавляли к Ra-Ni (12,80 г) в толстостенном флаконе емкостью 50 мл и смесь перемешивали в течение 2 часов при 30 фунтах/дюйм2 (206,8 Па) при комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и фильтрат концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 233C
4-бром-2-пентафторсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)анилин
К раствору соединения 233B (4,4 г) в метаноле (50 мл) добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (1,68 г) и декаборан (1,1 г). Смесь перемешивали и мониторировали тонкослойной хроматографией. К перемешиваемой смеси добавляли еще тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (500 мг) для доведения реакции до завершения. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли этилацетат (500 мл) и рассол (200 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя и флэш-хроматография (20% этилацетат в гексане) дали указанное в заголовке соединение.
Соединение 233D
4-тиоацетокси-2-пентафторсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)анилин
К раствору соединения 233C (456 мг) и этантиоата калия (197 мг) в диоксане (4 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг) и ксантфос (33 мг) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0,5 мл). Смесь продували аргоном, герметизировали и перемешивали в условиях микроволнового излучения в течение 60 минут при 120°C. Смесь растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя с последующей флэш-хроматографией (20% этилацетат в гексане) давали указанное в заголовке соединение.
Соединение 233E
3-пентафторсульфанил-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенилсульфонамид
N-Хлорсукцинимид (527 мг) добавляли к смеси 2н водной HCl (1,5 мл) и ацетонитрила (12 мл) и затем охлаждали до 0°C. Раствор соединения 233D (386 мг) в ацетонитриле (3 мл) добавляли к смеси, которую затем перемешивали при 0°C в течение 2 часов, и затем разбавляли этилацетатом (300 мл), и промывали рассолом и сушили над Na2SO4. После фильтрации и выпаривания растворителя остаток растворяли в изопропиловом спирте (20 мл) и охлаждали до 0°C при перемешивании. Затем к смеси добавляли гидроксид аммония (концентрация 10 мл). После перемешивания в течение 2 часов смесь концентрировали в вакууме, и остаток добавляли к этилацетату (400 мл) и воде (150 мл). Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. После фильтрации и выпаривания растворителя остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в дихлорметане) для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 233F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-лямбда~6~-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 233E Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 11,33 (м, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,33 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 6,67 (м, 2H), 6,42 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,97 (м, 3H), 1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 234
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 234A
4-винилтетрагидро-2H-пиран-4-ол
Дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (8,01 г) в безводном простом этиловом эфире (50 мл) обрабатывали 1,0M винилмагния бромидом (104 мл) в течение 20 минут при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl, и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали три раза дополнительным простым этиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 20% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 234B
4-метокси-4-винилтетрагидро-2H-пиран
К раствору соединения 234A (9,4 г) в тетрагидрофуране (150 мл) порциями добавляли 60% гидрид натрия (5,28 г) при 0°C. После завершения добавления раствор нагревали кипячением в сосуде с обратным холодильником в течение трех часов. После охлаждения к этой суспензии медленно добавляли диметилсульфат (8,41 мл). Раствор нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и гидролизировали холодным насыщенным водным NH4Cl. После экстракции простым диэтиловым эфиром несколько раз, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 1-10% этилацетата в гексанах для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 234C
4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид
Соединение 234B (4,3 г) в тетрагидрофуране (200 мл) и воде (67 мл) обрабатывали 4% тетраоксидом осмия в воде (9,24 мл). К этому раствору добавляли перйодат калия (13,91 г) порциями в течение 2 часов. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли воду с последующими повторными экстракциями простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 5-20% этилацетат в гексанах для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 234D
(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол
Соединение 234C (1,8 г) в 2-пропаноле (28 мл) и воде (7 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли боргидрид натрия (0,709 г). Раствор перемешивали и давали возможность согреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили ацетоном и перемешивали в течение еще 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества декантацией. Для промывания твердого вещества использовали дополнительный этилацетат, и смесь выливали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 1:1 этилацетатом:гексаном, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 234E
4-((4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 234D (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 234F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 234E Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,04-8,07 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,21 (с, 2H), 3,65-3,67 (м, 2H), 3,53-3,56 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,10 (с, 4H), 2,86 (с, 2H), 2,30 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,61-1,74 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 235
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 235A
(R)-трет-бутил-3-(2-нитро-4-сульфамоилфенокси)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилатом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 235B
(R)-трет-бутил-3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенокси)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 235A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
Соединение 235C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К раствору соединения 235B (0,230 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,377 мл). После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали 1,3-дифторпропан-2-оном (0,028 г) с последующей обработкой триацетоксиборгидридом натрия (0,078 г). После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3 и дихлорметана (5 мл). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл) и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (100 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Растирание с ацетонитрилом давало указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,52 (д, 3H), 7,35 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,75-6,60 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,17-5,06 (м, 1H), 4,60 (д, 4H), 2,98 (д, 12H), 2,37-2,02 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,39 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 236
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 236A
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперазин-1-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 232D Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 236B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 236A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и оксетан-3-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (уш.с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,44 (т, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,09 (м, 11H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
Соединение 237
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 236A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (уш.с, 1H), 9,27 (д, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,44 (м, 2H), 8,12 (д, 1H), 7,68 (м, 3H), 7,44 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (м, 5H), 2,76 (с, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,39 (м, 7H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 238
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 238A
(R)-3-нитро-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-тетрагидрофуран-3-амином 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида в процедуре для соединения 6A.
Соединение 238B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 238A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,19 (м, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,33 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 239
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 239A
трет-бутил-(4,4-дифторциклогексил)метилкарбамат
Трет-бутил-(4-оксоциклогексил)метилкарбамат (5 г) и трифторид диэтиламиносеры (7,45 г) перемешивали в дихлорметане (100 мл) в течение 24 часов. Смесь гасили буфером с pH 7 (100 мл) и выливали в простой эфир (400 мл). Полученный раствор отделяли, и органический слой дважды промывали водой и однократно рассолом и затем концентрировали для получения неочищенного продукта и фторолефинового побочного продукта в соотношении 3:2. Неочищенный материал поглощали в тетрагидрофуран (70 мл) и воду (30 мл) и добавляли N-метилморфолин-N-оксид (1,75 г) и OsO4 (раствор 2,5 масс.% в трет-бутаноле), и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли Na2S2O3 (10 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь разбавляли простым эфиром (300 мл), и полученный раствор отделяли и дважды промывали водой и однократно рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексанах для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 239B
(4,4-дифторциклогексил)метанамин
Раствор соединения 239A (3 г) в дихлорметане (35 мл), трифторуксусной кислоты (15 мл) и триэтилсилана (1 мл) перемешивали в течение 2 часов. Раствор концентрировали, затем концентрировали из толуола и оставляли в высоком вакууме в течение 24 часов. Полутвердое вещество поглощали в простом эфире/гексане и фильтровали для получения указанного в заголовке соединения в виде его соли трифторуксусной кислоты.
Соединение 239C
4-((4,4-дифторциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 239B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 239D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 239C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 12,40 (с, 1H), 11,61 (уш.с, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,97 (м, 4H), 1,81 (м, 4H), 1,38 (м, 2H), 1,20 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 240
N-({4-[(1-трет-бутил-пиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 240A
4-(1-трет-бутил-пиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
К смеси 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида (307 мг) и Соединения 227A (156 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли основание Ханига (1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и перемешивали до полного растворения в растворе. Слои разделяли, и органическую фазу промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. После фильтрации объединенные водные слои снова экстрагировали этилацетатом, и объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4. После фильтрации растворитель выпаривали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 240B
N-({4-[(1-трет-бутил-пиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 240A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,53 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,44 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (м, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,29 (д, 2H), 3,79 (м, 1H), 3,05 (м, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,19 (м, 8 H), 1,96 (с, 3H), 1,27 (м, 12H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 241
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 241A
трет-бутил-2-((4-сульфамоил-2-(трифторметилсульфонил)фениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина и 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 1F.
Соединение 241B
трет-бутил-2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-(трифторметилсульфонил)фениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 241A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G.
Соединение 241C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(морфолин-2-илметиламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 241B Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 241D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 241C трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и оксетан-3-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,54 (т, 2H), 4,43 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (уш.с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,56 (д, 1H), 2,21 (уш.с, 4H), 2,15 (т, 2H), 1,94 (м, 3H), 1,76 (т, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 242
N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 242A
5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 138D.
Соединение 242B
N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 242A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,33-7,35 (м, 2H), 7,03-7,05 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,77 (д, 1H), 3,69-3,71 (м, 3H), 3,48-3,53 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,14-2,20 (м, 6H),1,96 (с, 2H), 1,65-1,76 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 243
N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 243A
5-хлор-6-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, 1-циклопропилпиперидин-4-амином 4-метилпиперазин-1-амина дигидрохлорида и основанием Ханига N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамина в процедуре для соединения 6A.
Соединение 243B
N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 243A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,97 (уш.д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,03 (уш.м, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,42 (уш.м, 2H), 2,18 (уш.м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (с, 6H), 0,47 (м, 2H), 0,40 (уш.м, 2H).
Соединение 244
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 244A
(S)-трет-бутил-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилатом тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанола и Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 244B
(S)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 244A Соединения 113A в процедуре для соединения 134A.
Соединение 244C
(S)-5-хлор-6-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 244B Соединения 134A и 2-бром-ацетонитрилом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 244D
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 244C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,99 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,43 (дд, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,63 (дт, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,58 (д, 1H), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 245
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 245A
(S)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 244B Соединения 134A и 2-(диметиламино)ацетилхлорид гидрохлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 245B
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 245A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,85-4,46 (м, 3H), 4,45-3,87 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,37 (дд, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (т, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,27 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 246
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 246A
(R)-трет-бутил-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилатом тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанола и Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 246B
(R)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 246A Соединения 113A в процедуре для соединения 134A.
Соединение 246C
(R)-5-хлор-6-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 246B Соединения 134A и 2-бромацетонитрилом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 246D
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 246C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,99 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,43 (дд, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,63 (дт, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,58 (д, 1H), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 247
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 247A
(R)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 246B Соединения 134A и 2-(диметиламино)ацетилхлорида гидрохлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 247B
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 247A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,85-4,46 (м, 3H), 4,45-3,87 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,37 (дд, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (т, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,27 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 248
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 248A
5-бром-3-фтор-2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали замещением 5-бром-2,3-дифторпиридином 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 248B
трет-бутил-5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат
Соединение 248A (0,308 г), трет-бутил-карбамат (0,141 г), ацетат палладия(II) (0,011 г), Xantphos (9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен) (0,043 г) и карбонат цезия (0,489 г) объединяли с диоксаном (5,0 мл) во флаконе емкостью 20 мл, оборудованном магнитной мешалкой. Флакон продували струей азота, закрывали колпачком и перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ацетата палладия(II) (0,011 г), Xantphos (0,043 г) и трет-бутил-карбамата (0,141 г) и нагревание продолжали при 100°C в течение 8 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с 7-25% этилацетатом в смеси гексанов в качестве элюента.
Соединение 248C
5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид
В условиях охлаждения льдом по каплям добавляли тионилхлорид (1,563 мл) в течение 20 минут к воде (9 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов для получения раствора, содержащего SO2. Отдельно, Соединение 248B (0,295 г) добавляли к смеси 1,4-диоксана (3,2 мл) и концентрированной HCl (8 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 15 минут, по каплям добавляли раствор нитрита натрия (0,065 г) в воде (2 мл) и перемешивание продолжали при 0°C в течение 3 часов. К ранее полученному раствору, содержащему SO2, последовательно добавляли хлорид меди(I) (0,042 г) и затем свежеприготовленный раствор диазотизированного материала. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут и затем экстрагировали этилацетатом (2×125 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетатом в смеси гексанов в качестве элюента.
Соединение 248D
5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 248C (0,08 г) в изопропаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали гидроксидом аммония (1,697 мл), перемешивали в течение ночи и затем концентрировали до сухости. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 248E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 248D Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 9,03 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,80 (м, 4H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,88 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 250
N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 250A
5-хлор-6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (3-метилоксетан-3-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 250B
N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 250A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 9,22 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,04-7,09 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,45-6,54 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 3,81-3,84 (м, 2H), 3,74 (д, 2H), 3,03-3,11 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,16 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 251
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 251A
5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 251B
6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К суспензии 5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамида (200 мг) и циклогексана (0,549 мл) в этилацетате (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (57,6 мг). Суспензию перемешивали в течение 60 минут при 120°C. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Продукт очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (C18, 150 г, 10%-100% ацетонитрил/H2O/0,1% трифторуксусная кислота).
Соединение 251C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 251B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 9,29 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,66-7,70 (м, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,81-3,89 (м, 2H), 3,70-3,81 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,18 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,77-1,94 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 252
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 252A
трет-бутил-(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и трет-бутил-морфолин-2-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 252B
(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метанамин
Раствор соединения 252A (538 мг) в диоксане (4 мл) обрабатывали 4,0M HCl в растворе диоксана (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и использовали без дополнительной очистки.
Соединение 252C
4-((4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 252B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 252D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 252C Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,69 (т, 2H), 4,57 (т, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 3,07 (уш.с, 4H), 2,91 (д, 1H), 2,74 (м, 3H), 2,59 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,20 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 1,95 (уш.с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 253
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 253A
трет-бутил-4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатом тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 253B
5-хлор-6-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-3-сульфонамид дитрифторуксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 253A Соединения 39A в процедуре для соединения 39B.
Соединение 253C
5-хлор-6-((1-(цианометил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 253B (0,061 г), 2-хлорацетонитрил (0,017 г), карбонат натрия (0,025 г) и N,N-диметилформамид (1 мл) объединяли во флаконе емкостью 4 мл и нагревали при 60°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с 2-10% метанолом в CH2Cl2 в качестве элюента.
Соединение 253D
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 253C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (с, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,18 (д, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,77 (м, 4H), 2,24 (м, 4H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,69 (м, 3H), 1,41 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 254
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 254A
(R)-трет-бутил-3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилатом 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 254B
(R)-3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 254A Соединения 113A в процедуре для соединения 134A.
Соединение 254C
(R)-4-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору (R)-3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамида (440 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат натрия (132 мг) и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (0,155 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 18 часов, и после водной обработки неочищенный продукт очищали на силикагеле с 2,5-10% метанолом в градиенте метиленхлорида для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 254D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 254C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,96 (м, 1H), 9,25 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (т, 1H) 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,47 (м, 1H), 5,26 (уш.с, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,63 (м, 4H), 3,53 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,89-2,81 (м, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,75-2,66 (м, 3H), 2,37 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,24-2,18 (м, 1H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 255
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 255A
(R)-4-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-(диметиламино)ацетилхлоридом хлористоводородной кислоты 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана в процедуре для соединения 254C, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 18 часов.
Соединение 255B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 255A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (д, 1H), 9,26 (м, 1H), 8,46-8,33 (м, 3H), 8,14 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01-6,89 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,32 (уш.с, 1H), 4,27-4,14 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,82-3,62 (м, 3H), 3,27-3,15 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,34 (2, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,30-2,20 (м, 3H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,87-1,81 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 256
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 256A
трет-бутил-3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)азетидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилатом 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида в процедуре для соединения 6A.
Соединение 256B
4-(азетидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 256A (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в процедуре для соединения 168A.
Соединение 256C
3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 256B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 256D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 256C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,66 (т, 2H), 4,58 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 3,71 (м, 3H), 3,12 (дд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (т, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 257
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 257A
трет-бутил-4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 126A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 257B
5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид дитрифторуксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 257A Соединения 39A в процедуре для соединения 39B.
Соединение 257C
5-хлор-6-((1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 257B (0,166 г) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывали 2-хлорацетонитрилом (0,027 г) и карбонатом натрия (0,064 г), нагревали при 60°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и проводили хроматографию на силикагеле с 0-3% метанолом в CH2Cl2 в качестве элюента. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и простым диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной печи при 80°C.
Соединение 257D
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 257C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,49 (д, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,07 (м, 2H), 1,90 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 258
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 258A
(S)-трет-бутил-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат
К раствору (S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (1 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,604 мл) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,097 г). Смесь перемешивали при окружающей температуре в атмосфере азота в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и рассолом (100 мл). Рассольный слой экстрагировали метиленхлоридом (75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 15-65% этилацетата в гексане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 258B
(S)-трет-бутил-2-(азидометил)морфолин-4-карбоксилат
Раствор соединения 258A (1,66 г) и азида натрия (0,581 г) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали и концентрировали до сухости. Остаток поглощали в 5% водный раствор карбонат натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до получения твердого вещества.
Соединение 258C
(R)-трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат
Это соединение получали гидрогенизацией Соединения 258B при давлении 60 фунтов/дюйм2 (503,6 Па) водорода над 10% палладием на угле в метаноле в течение 24 часов, с последующей фильтрацией и выпариванием растворителя.
Соединение 258D
(R)-трет-бутил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 258C (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 258E
(S)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 258D Соединения 113A в процедуре для соединения 134A.
Соединение 258F
(R)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 258E Соединения 134A и 2-(диметиламино)ацетилхлорида гидрохлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 258G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 258F Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (уш.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 259
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 259A
(R)-трет-бутил-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением (R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилатом (S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата в процедуре для соединения 258A.
Соединение 259B
(R)-трет-бутил-2-(азидометил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 259A Соединения 258A в процедуре для соединения 258B.
Соединение 259C
(S)-трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 259B Соединения 258B в процедуре для соединения 258C.
Соединение 259D
(S)-трет-бутил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 259C (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 259E
(R)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 259D Соединения 113A в процедуре для соединения 134A.
Соединение 259F
(S)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 259E Соединения 134A и 2-(диметиламино)ацетилхлорида гидрохлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 259G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 259F Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (уш.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 260
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 260A
5-хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 253B (0,061 г), 2-(диметиламино)ацетилхлорид, хлористоводородную кислоту (0,061 г) и карбонат натрия (0,032 г) объединяли во флаконе емкостью 4 мл с N,N-диметилформамидом (2 мл). Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 3 дней. Добавляли дополнительное количество 2-(диметиламино)ацетилхлорида, хлористоводородной кислоты (0,037 г), карбоната натрия (0,032 г) и N,N-диметилформамида (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и проводили хроматографию на силикагеле с 0-20% метанолом в CH2Cl2 в качестве элюента.
Соединение 260B
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 260A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 12,91 (с, 1H), 9,16 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 4,81 (д, 1H), 4,15 (м, 3H), 3,24 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,79 (с, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,29 (м, 6H), 2,26 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,71 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 261
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 261A
(R)-трет-бутил-3-(3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (R)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилатом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 261B
(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 261A трет-бутил-(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамата в процедуре для соединения 252B.
Соединение 261C
(R)-5-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения 261B (353 мг), 1,1-дифтор-2-йодэтана (268 мг), карбоната натрия (283 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали, используя градиент 0,5-3% метанола в дихлорметане, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 261D
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 261C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,55 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 6,25-5,97 (м, 1H), 5,39 (м, 1H), 2,98 (м, 6H), 2,86 (м, 6H), 2,55 (м, 2H), 2,24 (м, 7 H), 1,96 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 262
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 262A
(R)-4-(1-(цианометил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-бром-ацетонитрилом 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана в процедуре для соединения 254C.
Соединение 262B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 262A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67-7,64 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,81 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,15 (уш.с, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93-2,86 (м, 2H), 2,80-2,77 (м, 3H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,31-2,21 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,75-1,68 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (м, 6H).
Соединение 263
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 263A
трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат
Гидрид натрия (6,63 г, 60% в минеральном масле) добавляли к триметилсульфоксония йодиду (36,5 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) и тетрагидрофуране (150 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (25,4 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (800 мл) и экстрагировали три раза простым эфиром. Объединенные экстракты промывали три раза водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для выхода неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Соединение 263B
трет-бутил-4-(2-(бензилокси)бензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
(2-(Бензилокси)фенил)магния бромид (33,8 мл, 1M) добавляли к раствору соединения 263A (6,0 г) и CuI (1,07 г) в тетрагидрофуране (220 мл) при 0°C в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили буфером с pH 7 (20 мл), дважды экстрагировали простым эфиром, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя 2-20% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 263C
трет-бутил-4-гидрокси-4-(2-гидроксибензил)пиперидин-1-карбоксилат
Соединение 263B (11,5 г) и метанол (120 мл) добавляли к никелю Ренея (1,150 г) в толстостенном сосуде из нержавеющей стали емкостью 250 мл и перемешивали в течение 1 часа при 30 фунтах/дюйм2 (206,8 Па) в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и раствор концентрировали для выхода указанного в заголовке соединения.
Соединение 263D
трет-бутил-4-гидрокси-4-(2-(трифторметилсульфонилокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь соединения 263C (4,6 г), N-фенилбис(трифторметансульфонамида) (5,88 г) и основания Ханига (2,88 мл) в дихлорметане (100 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя 5-50% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 263E
трет-бутил-4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
Смесь соединения 263D (4,3 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,84 г), K3PO4 (2,91 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,36 г) в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (50 мл), дважды экстрагировали простым эфиром, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя 5-30% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 263F
трет-бутил-4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилат
Гидрид натрия (0,36 г, 60% в минеральном масле) добавляли к Соединению 263E (4,3 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли гексаметилфосфорамид (5 мл) и CH3I (2,34 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (50 мл), дважды экстрагировали простым эфиром, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя 5-25% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 263G
4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 263F Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 263H
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензоат
Раствор соединения 263G (1,4 г), Соединения 3H (1,06 г) и основания Ханига (0,75 мл) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (200 мл), три раза экстрагировали простым эфиром, и объединенные экстракты промывали три раза водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя 5-50% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 263I
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 263H Соединения 3I в процедуре для соединения 3J.
Соединение 263J
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 263I Соединения 1E и Соединением 96A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 11,58 (уш.с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,11 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,54 (д, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,81 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,36 (м, 2H), 1,09 (м, 2H).
Соединение 264
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 263I Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 11,40 (уш.с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,28 (м, 5H), 7,13 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,31 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,81 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 1,09 (м, 2H).
Соединение 265
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 265A
бензил-4-(пиперидин-1-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору бензил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (12,5 г) в толуоле (120 мл) добавляли пиперидин (6,46 г). Смесь перемешивали при нагревании в сосуде с обратным холодильником под ловушкой Дина-Старка в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме, и остаток использовали непосредственно на следующей стадии.
Соединение 265B
бензил-9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундец-7-ен-3-карбоксилат
К раствору соединения 265A (15,88 г) в этаноле (300 мл) добавляли бут-3-енон (3,89 г). Смесь перемешивали при нагревании в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляли уксусную кислоту (30 мл) к смеси, которую перемешивали при нагревании снова в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали водой и рассолом и сушили над Na2SO4. После фильтрации и выпаривания растворителя, колоночная очистка дала указанное в заголовке соединение.
Соединение 265C
бензил-9-гидрокси-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат
Соединение 265B (21 г) и тетрагидрофуран (160 мл) добавляли к влажному 5% Pt-C (3,15 г) в толстостенном флаконе емкостью 250 мл и перемешивали в течение 1 часа при 30 фунтах/дюйм2 (206,8 Па) при комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и фильтрат концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 265D
бензил-9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат
К раствору соединения 265C (8,0 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (11,2 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали 2н водным NaOH, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 и фильтрации концентрация растворителя давала неочищенный продукт, который непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Соединение 265E
бензил-9-хлор-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
Оксихлорид фосфора (2,33 мл) добавляли по каплям к охлажденному (0◦C) раствору Соединения 265D (7,5 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и дихлорметане (30 мл). Затем смесь перемешивали в течение ночи, перед тем как его разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водным ацетатом натрия, водой (3×) и рассолом, и сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрации неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.
Соединение 265F
бензил-9-(4-хлорфенил)-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
К смеси 4-хлорфенилбороновой кислоты (5,94 г), Соединения 265E (11,01 г), ацетата палладия(II) (142 мг), K2CO3 (13,2 г) и тетрабутиламмония бромида (10,2 г) добавляли воду (120 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3×) и рассолом, и сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрации остаток загружали на колонку и элюировали 5-20% этилацетатом в гексане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 265G
бензил-8-((4-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
К раствору соединения 15F (1,37 г) и Соединения 265F (1,65 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,24 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2н водным NaOH, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 265H
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение 265G (2 г) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли к 20% влажному Pd(OH)2-C (0,400 г) в толстостенном флаконе емкостью 50 мл и перемешивали в течение 16 часов при 30 фунтах/дюйм2 (206,8 Па) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение.
Соединение 265I
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения 265H (320 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,3-дифторацетон (139 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (157 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2н водным NaOH, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 265J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения 265I (320 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (2 мл) добавляли LiOH•H2O (120 мг), и раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, осторожно нейтрализовали 1н водной HCl и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 265K
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 265J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (с, 1H), 8,49 (д, 2H), 7,72 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,20 (м, 1H), 4,66 (м, 2H), 4,50 (м, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,04 (м, 5H), 2,70 (м, 6H), 2,23 (м, 6H), 2,00 (м, 4H), 1,35 (м, 12H).
Соединение 266
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 266A
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения 265H (320 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли ацетон (143 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (157 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2н водным NaOH, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 266B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 266A Соединения 265I в процедуре для соединения 265J.
Соединение 266C
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 266B Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,54 (с, 1H), 8,38 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (м, 3H), 7,39 (м, 4H), 7,09 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,27 (дд, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,08 (м, 8 H), 2,71 (с, 3H), 2,15 (м, 8 H), 1,71 (м, 9 H), 1,24 (м, 11H).
Соединение 267
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 265J Соединения 1E и Соединением 40B Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,38 (м, 5H), 7,07 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,23 (м, 1H), 4,68 (д, 2H), 4,52 (д, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,08 (м, 8H), 2,71 (м, 6H), 2,10 (м, 12H), 1,42 (м, 7H).
Соединение 268
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 266B Соединения 1E и Соединением 40B Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,49 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,94 (дд, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,08 (м, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 2H), 4,18 (д, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,05 (м, 7 H), 2,71 (с, 3H), 2,25 (м, 6H), 2,02 (м, 2H), 1,63 (м, 8H), 1,30 (м, 9H).
Соединение 269
N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 269A
5-хлор-6-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 257B (0,131 г) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) обрабатывали йодметаном (0,043 г) и карбонатом натрия (0,079 г) и перемешивали при окружающей температуре в течение 3 дней. N,N-диметилформамид удаляли в высоком вакууме, и концентрат хроматографировали на аминофункционализированном силикагеле с 0-2% метанолом в CH2Cl2 в качестве элюента.
Соединение 269B
N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 269A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (с, 1H), 9,11 (д, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,49 (д, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,26 (м, 5H), 2,14 (т, 4H), 1,97 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 270
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 270A
5-хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 257B (0,131 г), 2-(диметиламино)ацетилхлорид, хлористоводородную кислоту (0,139 г) и карбонат натрия (0,048 г) объединяли во флаконе емкостью 5 мл с N,N-диметилформамидом (3,0 мл) и перемешивали в течение ночи при окружающей температуре. Добавляли дополнительный карбонат натрия (0,048 г) с последующим добавлением 2-(диметиламино)ацетилхлорида, хлористоводородной кислоты (0,139 г), и перемешивание продолжали в течение второй ночи. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме, суспендировали в CH2Cl2, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на аминофункционализированном силикагеле с 0-4% метанолом в CH2Cl2 в качестве элюента.
Соединение 270B
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 270A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (с, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,66 (д, 1H), 4,52 (дд, 2H), 4,07 (д, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,05 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 271
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 271A
трет-бутил-4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
Раствор соединения 263E (2,0 г) и трифторида диэтиламиносеры (1,39 мл) в дихлорметане (40 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), дважды экстрагировали простым эфиром, и объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя 5% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 271B
4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 271A Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 271C
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 271B Соединения 263G в процедуре для соединения 263H.
Соединение 271D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 271C Соединения 3I в процедуре для соединения 3J.
Соединение 271E
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 271D Соединения 1E в процедуре для Соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 11,46 (уш.с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,44 (д, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,14 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,31 (м, 9H), 2,95 (д, 2H), 2,81 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).
Соединение 272
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 271D Соединения 1E и Соединением 96A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,64 (уш.с, 1H), 8,58 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,43 (м, 3H), 7,28 (м, 4H), 7,15 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,54 (д, 2H), 4,04 (м, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,95 (д, 2H), 2,80 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,85 (м, 2H).
Соединение 273
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 266B Соединения 1E и Соединением 42A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,57 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,08 (д, 2H), 6,62 (дд, 2H), 6,35 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,82 (м, 3H), 3,06 (м, 9H), 2,72 (м, 3H), 2,25 (м, 8H), 2,09 (м, 2H), 1,56 (м, 9H), 1,20 (м, 10H).
Соединение 274
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 274A
(R)-5-хлор-6-(1-(3-фтор-2-(фторметил)пропил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и Соединением 261B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 274B
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 274A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,52 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,65 (т, 2H), 4,53 (т, 2H), 3,02 (с, 4H), 2,94 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,23 (м, 7 H), 1,96 (с, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 275
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 275A
3-(2-(бензилокси)этокси)тетрагидрофуран
Тетрагидрофуран-3-ол (0,881 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,8 г). Через 10 минут добавляли ((2-бромэтокси)метил)бензол (3,23 г). Раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой отделяли и дважды экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат: гексан для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 275B
2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этанол
Соединение 275A (0,85 г) и 5% палладий на угле (0,1 г) в этаноле (10 мл) обрабатывали баллоном водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 275C
3-нитро-4-(2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 275B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 275D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 275C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,00-8,02 (м, 2H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,33-4,35 (м, 2H), 4,18-4,21 (м, 1H), 3,62-3,67 (м, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,26 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 276
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 276A
транс-4-(аминометил)циклогексанкарбонитрил
К раствору трет-бутил-(транс-4-(цианометил)циклогексил)метилкарбамата (500 мг) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 276B
4-((транс-4-цианоциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (347 мг) и Соединения 276A (300 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали триэтиламином (1,4 мл) в течение ночи и концентрировали. Остаток растирали с этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 276C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 276B вместо соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,36 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,01-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,57-2,68 (м, 1H), 2,17 (д, 6H), 1,92-2,06 (м, 4H), 1,78 (д, 2H), 1,66 (с, 1H), 1,35-1,53 (м, 4H), 0,96-1,10 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 277
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 277A
метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
К суспензии гексана, промытой NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл), по каплям добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 277B
метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение 277A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 277C
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), Соединения 277B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно шприцем добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 0-30% этилацетата/гексанов.
Соединение 277D
трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению 277C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент 10-20% этилацетат/гексаны).
Соединение 277E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Соединение 277D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, поглощали в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли, и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 277F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор дважды промывали водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент 10% этилацетат/гексаны).
Соединение 277G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
К смеси Соединения 277F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11.5 мл) и смеси давали возможность согреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт поглощали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1M NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% H2O2 (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г), и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaH2PO4. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент 5-25% этилацетат/гексаны).
Соединение 277H
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения 277G (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и дважды промывали водой и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент 2-50% этилацетат/гексаны).
Соединение 277I
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь Соединения 277H (1,55 г), Соединения 277E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1M NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент 10-50% этилацетат/гексаны).
Соединение 277J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение 277I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали для получения чистого продукта.
Соединение 277K
5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид
К раствору 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорида (32,16 г) в изопропиловом спирте (300 мл) при 0°C добавляли 30% водный раствор NH4OH (50,8 мл). После перемешивания в течение ночи растворитель редуцировали до 1/3 первоначального объема. Затем его разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле. Затем материал суспендировали в смеси 1:9 этилацетат/гексаны, фильтровали и сушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 277L
трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
1-Трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0н LiAlH4 в тетрагидрофуране (2,54 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси по каплям добавляли воду (0,6 мл) с последующим добавлением 2н водного NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрацией через пакет диатомной земли и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 277M
трет-бутил-4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
К раствору соединения 277L (1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 685 мг), и раствор перемешивали в течение 10 минут. Добавляли Соединение 227K (1 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10% HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в смеси гексанов.
Соединение 277N
5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид дитрифторуксусной кислоты
Соединение 277M (13 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,363 мл), перемешивали при окружающей температуре в течение 2 часов, концентрировали и сушили для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 277O
5-хлор-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 277N (0,088 г) и оксетан-3-он (0,014 г) объединяли в дихлорметане (2,0 мл) и диметилформамиде (1,0 мл) и перемешивали при окружающей температуре в течение 45 минут. Порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г). Перемешивание продолжали в течение ночи при окружающей температуре. Добавляли дополнительный оксетан-3-он (0,014 г) и перемешивание продолжали в течение 30 минут при окружающей температуре перед добавлением дополнительного количества триацетоксиборгидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при окружающей температуре, концентрировали, хроматографировали на силикагеле с 0-5% метанолом в дихлорметане в качестве элюента и сушили в вакуумной печи при 80°C для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 277P
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 277J (0,063 г), Соединение 277O (0,042 г), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорид (0,032 г) и 4-диметиламинопиридин (0,027 г) объединяли во флаконе емкостью 4 мл с дихлорметаном (1,0 мл) и перемешивали в течение ночи при окружающей температуре. Реакционную смесь непосредственно без водной обработки хроматографировали на силикагеле с 0-4% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Фракции, содержащие желательный продукт, концентрировали, суспендировали в ацетонитриле, концентрировали и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 80°C для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,63 (м, 4H), 4,53 (д, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,06 (т, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 278
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 278A
5-бром-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 36B.
Соединение 278B
5-циано-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 278A Соединения 36B в процедуре для соединения 36C.
Соединение 278C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 278B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45-7,47 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,47 (д, 2H), 3,80-3,84 (м, 2H), 3,24-3,28 (м, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,16 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,61-1,71 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 1,21-1,25 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 279
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 279A
4-(фуран-3-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением фуран-3-илметанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 279B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 279A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,03-8,06 (м, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,51-7,53 (м, 4H), 7,34-7,36 (м, 2H), 7,04-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,15-2,32 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 280
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 280A
(R)-трет-бутил-3-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (R)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 280B
(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илметокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 280A трет-бутил-(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамата в процедуре для соединения 252B.
Соединение 280C
(R)-5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и Соединением 280B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 280D
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 280C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,57 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,65 (д, 2H), 4,53 (дд, 2H), 2,92 (м, 8H), 2,75 (м, 4H), 2,58 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,96 (м, 4H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,89 (с, 6H).
Соединение 281
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 281A
(R)-5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 280B Соединения 261B в процедуре для соединения 261C.
Соединение 281B
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 281A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,23 (м, 1H), 6,03 (м, 1H), 3,06 (с, 4H), 2,84 (м, 6H), 2,63 (м, 4H), 2,20 (м, 6H), 1,94 (м, 3H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
Соединение 282
N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 282A
5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 257B (0,088 г) и 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г) объединяли в дихлорметане (2 мл) и N,N-диметилформамиде (0,500 мл) и перемешивали при окружающей температуре в течение 45 минут. Порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г) и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при окружающей температуре. Добавляли дополнительный 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г) с последующим добавлением через 30 минут еще триацетоксиборгидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 72 часов. Снова добавляли дополнительный 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г) с последующим добавлением через 30 минут еще триацетоксиборгидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при окружающей температуре. Снова добавляли дополнительный 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г) с последующим добавлением через 30 минут еще триацетоксиборгидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при окружающей температуре. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме для удаления N,N-диметилформамида и затем хроматографировали на силикагеле с 0-4% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента.
Соединение 282B
N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 282A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 9,12 (т, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,77 (дд, 1H), 4,65 (дд, 1H), 4,52 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,93 (т, 1H), 2,80 (м, 5H), 2,52 (м, 1H), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 283
N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 283A
3-хлор-4-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
К раствору (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола (0,265 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,288 г). Через 15 минут добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (0,377 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, гасили водой (5 мл), pH доводили до pH~7 1н водной HCl и экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Органический слой промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием градиентом от 0,1% до 10% метанола, содержащем 2н NH3/дихлорметан, в течение 30 минут дала указанное в заголовке соединение.
Соединение 283B
N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 283A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (с, 1H), 10,68-9,84 (м, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,23 (д, 2H), 3,03 (с, 6H), 2,71 (м, 4H), 2,07 (м, 12H), 1,38 (с, 3H), 1,24 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 284
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 284A
3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
К раствору (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола (0,258 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0.355 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли Соединение 52A (0,400 г) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в этилацетат (50 мл) и 1н водную HCl (35 мл). Органический слой промывали рассолом (35 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием градиентом от 10% до 100% этилацетата/гексанов в течение 30 минут дала указанное в заголовке соединение.
Соединение 284B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 284A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,60-11,16 (м, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,08-8,01 (м, 2H), 7,58-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, J=8,4, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,05 (д, 2H), 3,89 (д, 2H), 3,37 (д, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,21 (д, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,67 (д, 2H), 1,39 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 285
N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 285A
5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 257B (0,263 г), 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,23 г) и карбонат натрия (0,254 г) объединяли во флаконе емкостью 20 мл с N,N-диметилформамидом (6 мл) и перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме и затем хроматографировали на силикагеле с 0-5% метанолом в CH2Cl2 в качестве элюента.
Соединение 285B
N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 285A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 6,18 (тт, 2H), 4,51 (д, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 6H), 2,60 (тд, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,03 (т, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 286
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 286A
3-хлор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 37C (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в процедуре для соединения 283A.
Соединение 286B
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 286A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 11,56-11,16 (м, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,64-7,45 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,78 (д, 2H), 3,61 (дд, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,87 (дд, 6H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 287
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 287A
(4,4-дифторциклогексил)метанол
Этил-4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (1,0 г, 5,20 ммоль) в простом диэтиловом эфире (2 мл) добавляли по каплям к гидриду лития алюминия (0.24 г) в простом диэтиловом эфире (15 мл) и нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C, и добавляли воду (0,24 мл) с последующим добавлением 5н водного NaOH (0,24 мл) и воды (0,72 мл). Затем добавляли Na2SO4 и еще простой диэтиловый эфир (40 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем фильтровали через целит. После концентрации остаток разбавляли CH2Cl2 и добавляли Na2SO4, и смесь фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 287B
5-хлор-6-((4,4-дифторциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 287A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 287C
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 287B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,07 (уш.м, 4H), 2,82 (уш.с, 2H), 2,30 (уш.м, 4H), 2,16 (уш.м, 2H), 2,00, 1,95, 1,85 (все м, всего 9H), 1,40 (т, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 288
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 288A
5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ол
3-(Трифторметил)пиридин-2-ол (2,3 г) добавляли к концентрированной серной кислоте (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут. К этому раствору по каплям добавляли дымящуюся азотную кислоту (6 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем нагревали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед (200 г), и смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 288B
2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин
Смесь соединения 288A (1,69 г), пентахлорида фосфора (2,03 г) и фосфорилтрихлорида (0,97 мл) нагревали при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в лед и три раза экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в смеси гексанов, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 288C
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амин
Смесь железа (1,5 г) и аммония хлорида (2,38 г) в воде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой суспензии добавляли Соединение 288B в метаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли еще железо (1,8 г), и ее перемешивали в течение еще 3 часов. Твердое вещество из реакционной смеси отфильтровывали, и фильтрат разделяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в смеси гексанов, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 288D
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид
В условиях охлаждения льдом, по каплям добавляли тионилхлорид (4 мл) в течение 20 минут к воде (27 мл). Смесь перемешивали в течение ночи в течение 12 часов для получения раствора, содержащего SO2. Отдельно, Соединение 288C (1,14 г) в диоксане (5 мл) добавляли к концентрированной HCl (20 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 5 минут. К этой суспензии/раствору по каплям добавляли нитрит натрия (0,44 г) в воде (6 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 3 часов. В течение этого времени любое образовавшееся твердое вещество измельчали стеклянным стержнем для того, чтобы удостовериться в том, что произошла полная реакция Соединения 288C. К раствору, содержащему SO2, добавляли хлорид меди(I) (0,115 г). Затем к этому раствору добавляли диазотизированное Соединение 288C при 0°C. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% этилацетатом в смеси гексанов, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 288E
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 288D (2,03 г) в растворе диоксана (20 мл) охлаждали до 0°C. По каплям добавляли раствор гидроксида аммония. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель частично удаляли, и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-3% метанолом в дихлорметане, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 288F
трет-бутил-4-фтор-4-((5-сульфамоил-3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 288E 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 322A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом в процедуре для соединения 24A.
Соединение 288G
6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 288F трет-бутил-(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамата в процедуре для соединения 252B.
Соединение 288H
6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и Соединением 288G трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A.
Соединение 288I
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 288H Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,29 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,67 (д, 2H), 4,55 (д, 2H), 4,50 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,06 (м, 5H), 2,73 (м, 6H), 2,19 (д, 6H), 1,90 (м, 7 H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 289
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 289A
5-хлор-6-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A Соединения 36A в процедуре для соединения 36B.
Соединение 289B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 289A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,50-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,39-4,51 (м, 4H), 3,87-3,94 (м, 1H), 3,73-3,78 (м, 1H), 3,57-3,62 (м, 1H), 3,11 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,33 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,77-2,01 (м, 7H), 1,45-1,54 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 290
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 290A
2-хлор-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл). Смесь охлаждали до -10°C, и по каплям добавляли фосфорилтрихлорид (4 мл). Раствор согревали до комнатной температуры и медленно добавляли 3,3-диметилциклогексанон (5,5 мл). Смесь нагревали до образования флегмы в течение ночи. Реакционную смесь гасили раствором ацетата натрия при 0°C (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали простым эфиром (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили в вакууме.
Соединение 290B
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли Соединение 290A (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл) для получения суспензии. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмония бромид (10 г). После дегазации после воздействия вакуума и азота смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. После фильтрации через силикагель, для экстракции продукта использовали простой диэтиловый эфир (4×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с 0-10% этилацетатом в смеси гексанов для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 290C
трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,256 г) и Соединения 290B (0,350 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,406 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием градиентом от 0,5% до 2,5% метанола/дихлорметана давала указанное в заголовке соединение.
Соединение 290D
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-2-метилпиперазин
Раствор соединения 290C (0,298 г) и HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между дихлорметаном (100 мл) и NaHCO3 (100 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 290E
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 290D Соединения 3E в процедуре для соединения 3I.
Соединение 290F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 290E Соединения 15G в процедуре для соединения 15H.
Соединение 290G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 290F Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 11,54-11,30 (м, 1H), 8,62-8,53 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,48 (д, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (т, 3H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,84 (д, 2H), 3,23 (с, 4H), 2,75 (с, 4H), 1,64 (с, 8H), 1,62 (д, 2H), 1,42-1,17 (м, 6H), 0,92 (с, 6H), 0,87 (с, 3H).
Соединение 291
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 291A
трет-бутил-2-цианоэтил(циклопропил)карбамат
К раствору 3-(циклопропиламино)пропаннитрила (5.0 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (9,91 г) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали 5% водной HCl, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 291B
трет-бутил-3-аминопропил(циклопропил)карбамат
Соединение 291A (9,75 г) и 7M NH3-метанол (25 мл) добавляли к Ra-Ni 2800, водной суспензии (19,50 г, 332 ммоль) в толстостенном флаконе емкостью 250 мл и перемешивали в течение 2 часов при 30 фунтах/дюйм2 (206,8 Па) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение.
Соединение 291C
трет-бутил-циклопропил(3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пропил)карбамат
К раствору 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (2,5 г) и Соединения 291B (2,26 г) в диоксане (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали при кипячении в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 291D
трет-бутил-3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пропил(циклопропил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 291C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
Соединение 291E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К раствору соединения 291D (2,56 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали водным NaHCO3, водой и рассолом, и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали неочищенный продукт. Указанное в заголовке соединение получали растворением 200 мг неочищенного материала в диметилсульфоксиде/метаноле (1:1, 10 мл) и загружали на колонку Gilson, C18(100A) 250×121,2 мм (10 мкм), элюируя от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,54 (с, 1H), 8,43 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,29 (д, 2H), 3,43 (м, 2H), 2,96 (м, 6H), 2,73 (м, 2H), 2,22 (м, 7 H), 1,87 (м, 4H), 1,38 (м, 3H), 0,94 (м, 6H), 0,62 (м, 4H).
Соединение 292
N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 292A
5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и 2-метоксиэтанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 292B
N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 292A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,52 (м, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,13 (уш.м, 4H), 2,88 (уш.с, 2H), 2,34 (уш.м, 4H), 2,16 (уш.м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 293
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 293A
5-бром-3-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали замещением 5-бром-2,3-дифторпиридином 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 293B
трет-бутил-5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 293A Соединения 248A в процедуре для соединения 248B.
Соединение 293C
5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 293B Соединения 248B в процедуре для соединения 248C.
Соединение 293D
5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 293C Соединения 248C в процедуре для соединения 248D.
Соединение 293E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 293D Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,96 (дд, 2H), 3,31 (тд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (м, 3H), 1,58 (дд, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 294
N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 294A
трет-бутил-4-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатом (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в процедуре для соединения 283A.
Соединение 294B
трет-бутил-4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-хлорфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 294A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G.
Соединение 294C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(3-хлор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
К Соединению 294B (0,286 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 294D
N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К Соединению 294C (0,75 г) в виде раствора в дихлорметане (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,055 мл) с последующим добавлением 2-метоксиацетилхлорида (6 мкл). После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали, используя градиент от 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметана, в течение 30 минут (поток=40 мл/минуту) для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 11,55-11,24 (м, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 4,03 (дд, 4H), 3,86-3,74 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,07 (с, 5H), 2,77 (с, 3H), 2,30-1,92 (м, 9H), 1,77 (с, 2H), 1,31 (д, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 295
N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2-(диметиламино)ацетилхлоридом 2-метоксиацетилхлорида в процедуре для соединения 294D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 10,35-9,94 (м, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,41-7,29 (м, 3H), 7,05 (д, 3H), 6,63 (д, 1H), 6,37-6,32 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,39 (д, 1H), 3,94 (с, 6H), 3,01 (с, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,55 (м, 5H), 2,19 (с, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (с, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 296
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 296A
трет-бутил-4-((4,4-диметил-2-оксоциклогексил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
3,3-Диметилциклогексанон (5,60 мл) добавляли к бис(триметилсилил)амиду натрия (45,3 мл, 1M в тетрагидрофуране) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли трет-бутил-4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат (11,1 г) в диметилсульфоксиде (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду (300 мл), экстрагировали три раза простым эфиром, и объединенные экстракты промывали три раза водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя 5-20% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 296B
трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
(4-Хлорфенил)магния бромид (14,1 мл, 1M в простом эфире) добавляли к Соединению 296A (3,25 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем давали возможность согреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили буфером с pH 7 (20 мл), экстрагировали 2 раза простым эфиром, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя 1-20% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 296C
транс-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 296B Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 296D
транс-метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 296C Соединения 263G в процедуре для соединения 263H.
Соединение 296E
транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 296D Соединения 3I в процедуре для соединения 3J.
Соединение 296F
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 296E Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,36 (уш.с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,27 (д, 2H), 7,16 (д, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,61 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 1,89 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,25 (м, 6H), 1,12 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 0,94 (с, 3H), 0,88 (с, 3H).
Соединение 297
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид
Соединение 297A
6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 288E 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 297B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 297A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,49 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,24 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,30 (м, 4H), 3,00 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,33 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 298
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 298A
6-((транс-4-(трет-бутил-диметилсилилокси)циклогексил)метокси)-5-хлорпиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (транс-4-(трет-бутил-диметилсилилокси)циклогексил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A Соединения 36A в процедуре для соединения 36B.
Соединение 298B
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 298A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. После окончания реакционной смеси, растворитель удаляли, и остаток обрабатывали смесью 1:1 трифторуксусная кислота/дихлорметан в течение двух часов. Растворители удаляли, и остаток очищали системно обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ Gilson Prep HPLC на колонке Phenomenex prep (Luna, 5 мкм, C18(2), 250×21,20 мм, 5Å), элюируя 20-80% ацетонитрилом в воде 0,1% трифторуксусной кислотой, для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,53 (т, 1H), 4,18 (д, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,29 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,79-1,83 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 1,08-1,13 (м, 5H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 299
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 299A
3-циано-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 284A.
Соединение 299B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 299A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 10,24-9,27 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,12 (дд, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,63-7,46 (м, 3H), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,91-3,73 (м, 2H), 3,68-3,51 (м, 2H), 3,22-2,96 (м, 10H), 2,31-2,12 (м, 2H), 1,99 (с, 6H), 1,43 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 300
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 300A
6-((транс-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 288E 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 121A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 300B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 300A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,03 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,98 (м, 5H), 1,80 (м, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,09 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 301
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 301A
6-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 288E 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 121A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 301B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 301A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,49 (м, 1H), 8,54 (м, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,29 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,00 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,50 (дд, 2H), 1,37 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 302
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 302A
4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин
Соединение 296B (1,0 г) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) при 35°C в течение 48 часов. Смесь концентрировали, поглощали в дихлорметан (100 мл) и перемешивали, и медленно добавляли насыщенный раствор Na2CO3 (20 мл). Раствор отделяли, и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 302B
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 302A Соединения 263G в процедуре для соединения 263H.
Соединение 302C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 302B Соединения 3I в процедуре для соединения 3J.
Соединение 302D
1,1-дифтор-4-метиленциклогексан
Бутиллитий (12,32 мл, 2,5M раствор в гексанах) добавляли к раствору метилтрифенилфосфония хлорида (9,63 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 4,4-дифтор-циклогексанон (3,76 г) в диоксане (150 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду (3 мл) и затем медленно добавляли гексан (150 мл), реакционную смесь фильтровали и раствор продолжали использовать.
Соединение 302E
4,4-дифтор-1-(гидроксиметил)циклогексанол
К раствору Соединения 302D добавляли воду (75 мл), затем добавляли N-метилморфолин-N-оксид (6,4 мл, 50% раствор в воде) и OsO4 (14,2 г, 2,5 масс.% раствора в трет-бутаноле), и реакционную смесь перемешивали в течение 96 часов при 50°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным водным раствором Na2S2O3 (100 мл) в течение 30 минут и затем подкисляли концентрированной водной HCl. Затем раствор экстрагировали три раза этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали 1M HCl и рассолом и концентрировали. Неочищенную смесь хроматографировали на силикагеле, используя 10-100% этилацетат в гексанах и затем 5% метанол в этилацетате, для получения указанного продукта.
Соединение 302F
5-хлор-6-((4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Это соединение получали замещением Соединением 302E (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 302G
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 302C Соединения 1E и Соединением 302F Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (уш.с, 2H), 8,51 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,88 (с, 1H), 4,27 (с, 2H), 3,10 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 2,33 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,73 (м, 4H), 1,52 (м, 1H), 1,40 (м, 2H), 1,31 (м, 1H), 0,93 (с, 3H), 0,91 (м, 2H).
Соединение 303
N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 303A
транс-4-(морфолиноциклогексил)метанол
К трет-бутил-транс-4-(гидроксиметил)циклогексилкарбамату (0,500 г) добавляли гидрохлорид (4,0M в диоксане, 2,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле (4 мл) и обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (1,523 мл) с последующим добавлением 1-бром-2-(2-бром-этокси)этана (0,556 г), и нагревали до 60°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали, используя градиент от 1% до 10% метанола/дихлорметана, в течение 30 минут (поток=40 мл/мин) для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 303B
3-хлор-4-(((1r,4r)-4-морфолиноциклогексил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 303A (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в процедуре для соединения 283A.
Соединение 303C
N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 303B Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 10,96-10,59 (м, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,15-6,99 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,64 (с, 4H), 3,04 (с, 4H), 2,73 (с, 7H), 2,18 (с, 6H), 1,93 (м, 6H), 1,80-1,65 (м, 1H), 1,32 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 304
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К раствору соединения 291E (95 мг) в дихлорметане (2 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли тиазол-5-карбальдегид (13 мг) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (35 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным NaHCO3, водой и рассолом, и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали неочищенный продукт, который растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле (6 мл, 1:1) и загружали на колонку Gilson, C18(100A) 250×121,2 мм (10 мкм) с 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,57 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,05 (д, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,18 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,79 (м, 3H), 1,37 (м, 3H), 0,92 (с, 6H), 0,45 (м, 4H).
Соединение 305
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 305A
3-хлор-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)бензолсульфонамид
(Транс-4-(трет-бутил-диметилсилилокси)циклогексил)метанол (275 мг, полученный в соответствии с процедурами, описанными в заявке на Международный патент WO 2008/124878) и 3-хлор-4-фтор-бензолсульфонамид (259 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали гидридом натрия (180 мг, 60%) в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растирали с водой и метанолом для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 305B
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 305A вместо соединения 11B. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,78-1,90 (м, 4H), 1,63-1,75 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,00-1,25 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 306
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 306A
3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-фтор-3-хлор-бензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином 4-метилпиперазин-1-амина гидрохлорида и основанием Ханига N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамина в процедуре для соединения 6A.
Соединение 306B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 306A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (с, 1H), 11,17 (уш.с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,58 (дд, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,40 (т, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,06 (уш.м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,17 (уш.м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,59 (уш.м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,20 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 307
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 307A
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 307B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 307A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,58 (дд, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,78 (тд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,95 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 308
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 308A
4-(3-(циклопропиламино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 291C (4,14 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали водным NaHCO3, водой и рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединения.
Соединение 308B
4-(3-(циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 308A (314 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонат (255 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (258 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным NaHCO3, водой, рассолом, и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.
Соединение 308C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 308B Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,38 (м, 1H), 8,55 (д, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,05 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,82 (м, 4H), 2,18 (м, 7H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,44 (м, 4H).
Соединение 309
N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К раствору соединения 294B (0,150 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,050 г) и оксетан-3-оном (0,017 г), и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали в дихлорметан (50 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием градиентом от 0,5% до 5% метанола/дихлорметана в течение 30 минут (поток=40 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (с, 1H), 11,21 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,61-7,42 (м, 3H), 7,42-7,26 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,14-6,97 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,51 (дт, 4H), 3,99 (д, 2H), 3,56-3,32 (м, 1H), 3,06 (с, 4H), 2,89-2,68 (м, 4H), 2,16 (д, 6H), 2,01-1,69 (м, 7H), 1,50-1,07 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 310
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 310A
3,5-дифтор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Соединение 37C (0,423 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали NaH (60% масляная дисперсия) (0,480 г), перемешивали 20 минут при окружающей температуре, обрабатывали 3,4,5-трифторбензолсульфонамидом (0,633 г) и перемешивали 30 минут. Добавляли N,N-диметилацетамид (15 мл) для увеличения растворимости реагентов, и перемешивание продолжали в течение ночи при окружающей температуре. Добавляли дополнительное количество NaH (60% масляной дисперсии) (0,480 г) и N,N-диметилацетамида (15 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и затем разделяли между насыщенным водным раствором NH4Cl и этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на аминофункционализированном силикагеле 0-2% метанолом в CH2Cl2 в качестве элюента. Остаток дополнительно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18, используя градиент 10-70% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 310B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 310A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,11 (м, 2H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,85 (дд, 1H), 3,83 (дд, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,87 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 311
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 311A
4-(3-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 308A (314 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли оксетан-3-он (72 мг) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным NaHCO3, водой и рассолом, и сушили над Na2SO4. После фильтрации выпаривание растворителя дало неочищенное указанное в заголовке Соединение.
Соединение 311B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 311A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 11,37 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,62 (м, 2H), 4,48 (т, 2H), 3,98 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,74 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).
Соединение 312
N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К соединению 294B (0,065 г) добавляли гидрохлорид (4,0M в диоксане, 0,339 мл) и несколько капель метанола. Через 30 минут реакционную смесь концентрировали и добавляли (S)-1-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,013 г), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (0,026 г), суспендированный в дихлорметане (0,5 мл), с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,036 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали, используя градиент от 1% до 10% метанола (содержащего 1н NH3)/дихлорметан, в течение 30 минут (поток=40 мл/минуту) для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид- d6) δ 11,51 (с, 1H), 10,00-9,22 (м, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,12-7,01 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,85 (д, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,92 (с, 4H), 3,17-2,89 (м, 8H), 2,73 (с, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,57 (с, 2H), 1,39 (с, 2H), 1,22 (м, 2H), 0,96 (м, 6H).
Соединение 313
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 313A
3,4-дифтор-5-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта в процедуре для соединения 310A.
Соединение 313B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 313A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,98 (м, 2H), 7,66 (м, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,12 (д, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 314
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 314A
(S)-5-хлор-6-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Раствор соединения 244B (250 мг), безводного метанола (6 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (0,474 мл) и уксусной кислоты (0,509 мл) нагревали при 70°C в течение 30 минут. После охлаждения до окружающей температуры добавляли цианоборгидрид натрия (112 мг) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли дополнительный цианоборгидрид натрия (75 мг) и перемешивание продолжали 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Неочищенный продукт выделяли из высушенного слоя метиленхлорида и очищали на силикагеле, и элюировали 1, 2,5, 5, 10% метанолом в градиенте стадии метиленхлорида для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 314B
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 314A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66-7,64 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,72 (уш.с, 1H), 4,62-4,57 (м, 1H), 4,51-4,47 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,08-3,01 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,39-2,24 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,57 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (м, 6H), 0,48-0,3 (м, 4H).
Соединение 315
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 302C Соединения 1E и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (с, 1H), 11,35 (уш.с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,63 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,62 (м, 4H), 1,45 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,27 (м, 1H), 1,23 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 316
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 316A
3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в процедуре для соединения 283A.
Соединение 316B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 302C Соединения 1E и Соединением 316A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,77 (с, 1H), 11,35 (уш.с, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,99 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,62 (м, 2H), 2,04 (м, 4H), 1,76 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (с, 6H), 0,75 (м, 2H).
Соединение 317
метил-2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат
Соединение 317A
метил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением метилхлорформиатом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 317B
метил-2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 317A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,84 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (уш.с, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,29-4,03 (м, 1H), 3,89-3,70 (м, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,55-3,38 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,96 (дт, 1H), 2,86 (дд, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Соединение 318A
N-этил-N-метил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением N-метил-N-этил-карбамилхлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 318B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 318A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,33 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,75 (д, 1H), 3,62 (дт, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,45-3,39 (м, 2H), 3,21 (кв, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,99 (дт, 1H), 2,90 (дд, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,06 (т, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 319
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 319A
4-((4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением метансульфонилхлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 319B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 319A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,25 (д, 1H), 8,84 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,92-3,88 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,56 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 2,95-2,88 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 320
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 320A
4-(3-(циклобутил(циклопропил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 308A (314 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли циклобутанон (70 мг) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным NaHCO3, водой и рассолом, и сушили над Na2SO4. После фильтрации выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение.
Соединение 320B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 320A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,70 (м, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (кв, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,21 (м, 8 H), 1,82 (м, 3H), 1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (м, 6H), 0,41 (м, 4H).
Соединение 321
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 321A
Этил-5,5-дифтор-2-оксоциклогексанкарбоксилат
К раствору диэтил-4,4-дифторгептандиоата (4,3 г) в толуоле (50 мл) добавляли 2-метилпропан-2-олат калия (2,87 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1н водной HCl (100 мл) и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (150 мл). Эфирный слой промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием градиентом от 1% до 5% этилацетата/гексанов давала указанное в заголовке соединение.
Соединение 321B
этил-5,5-дифтор-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
К раствору соединения 321A (2,37 г) в дихлорметане (40 мл) при 0°C добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,02 мл) с последующим добавлением трифторметансульфонового ангидрида (2,33 мл) и реакционной смеси давали возможность медленно согреться до комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили 10 мл воды, затем 1н водной HCl (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×75 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл) и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием градиентом от 1% до 25% этилацетата/гексанов давала указанное в заголовке соединение.
Соединение 321C
этил-2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбоксилат
Раствор соединения 321B (3,47 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,925 г) и фторида цезия (3,43 г) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана и 15 мл этанола дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,237 г) и реакционную смесь нагревали до 70°C. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 1н водной HCl (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием градиентом от 1% до 8% этилацетата/гексанов в течение 40 минут давала указанное в заголовке соединение.
Соединение 321D
(2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метанол
К раствору соединения 321C (1,84 г) в простом диэтиловом эфире (25 мл) при 0°C добавляли гидрид лития алюминия (1,0M, 4,28 мл). Реакционную смесь гасили добавлением по каплям воды, затем 1н водной HCl (50 мл) и реакционную смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 321E
2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбальдегид
К раствору соединения 321D (1,38 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (2,489 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1н водным раствором NaOH (75 мл), и продукт экстрагировали в дихлорметане (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveris 80 г) с элюированием градиентом от 1% до 10% этилацетата/гексанов в течение 40 минут давала указанное в заголовке соединение.
Соединение 321F
метил-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 321E Соединения 15E в процедуре для соединения 15G.
Соединение 321G
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 321F Соединения 15G в процедуре для соединения 15H.
Соединение 321H
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 321G Соединения 1E и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,74-11,63 (м, 1H), 11,53-11,29 (м, 1H), 8,57 (д, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,85-7,77 (м, 1H), 7,49 (д, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,16-7,06 (м, 3H), 6,73-6,64 (м, 1H), 6,43-6,36 (м, 1H), 6,21-6,14 (м, 1H), 3,93-3,77 (м, 2H), 3,29 (д, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,79-2,57 (м, 4H), 2,45 (дд, 2H), 2,19 (с, 6H), 1,99-1,80 (м, 1H), 1,70-1,54 (м, 2H), 1,38-1,13 (м, 2H).
Соединение 322
N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 322A
трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
1-Трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (2 г) поглощали в тетрагидрофуран (20 мл) и охлаждали в ледяной бане. По каплям добавляли гидрид лития алюминия (1,0M в диоксане, 5,09 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и 1M водным раствором NaOH и затем перемешивали еще 1 час при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракты объединяли и промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
Соединение 322B
трет-бутил-4-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 322A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 3-хлор-4-фторбензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 322C
3-хлор-4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 322B Соединения 1A в процедуре для соединения 1B.
Соединение 322D
3-хлор-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
К раствору соединения 322C (830 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) и уксусной кислоты (5 мл) добавляли оксетан-3-он (163 мг) и MP-цианоборгидрид (2,38 ммоль/г, 1,9 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в простом эфире, и твердый продукт собирали фильтрацией.
Соединение 322E
N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 322D Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,44 (т, 2H), 4,24 (д, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,07 (уш.с, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,14 (м, 7H), 1,95 (м, 4H), 1,78 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 323
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 323A
3-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 4-фтор-3-хлорбензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидрофуран-3-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A, за исключением того, что в данном случае использовали диметилформамид всесто тетрагидрофурана, и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение двух дней.
Соединение 323B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 323A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,73 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,07 (м, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,68 (м, 1H) 3,56 (м, 1H), 3,10 (уш.м, 4H), 2,85 (уш.с, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,32 (уш.м, 4H), 2,17 (уш.м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,69 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 324
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 324A
4-((транс-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 120A Соединения 39B в процедуре для соединения 39C.
Соединение 324B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 321G Соединения 1E и Соединением 324A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,41 (с, 1H), 8,65-8,50 (м, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,60-7,44 (м, 3H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,14-7,02 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,50 (д, 1H), 3,23 (т, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,70 (д, 4H), 2,44 (с, 2H), 2,33-1,94 (м, 6H), 1,78 (дд, 4H), 1,51 (д, 2H), 1,23 (с, 2H), 1,16-0,92 (м, 2H).
Соединение 325
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 325A
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением оксетан-3-оном 1,3-дифторпропан-2-она в процедуре для соединения 265G.
Соединение 325B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 325A Соединения 15G в процедуре для соединения 15H.
Соединение 325C
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 325B Соединения 1E и Соединением 286A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,13 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80-7,70 (м, 1H), 7,59-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,50 (дд, 4H), 4,26 (д, 2H), 3,85-3,69 (м, 2H), 3,61 (д, 3H), 3,05 (с, 4H), 2,69 (с, 2H), 2,37 (с, 4H), 2,17 (с, 6H), 2,04 (с, 2H), 1,87 (д, 4H), 1,49 (д, 6H).
Соединение 326
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 326A
(R)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 258E Соединения 173A в процедуре для соединения 173B.
Соединение 326B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 326A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H),3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).
Соединение 327
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 327A
(S)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 259E Соединения 173A в процедуре для соединения 173B.
Соединение 327B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 327A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).
Соединение 328
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 328A
спиро[2.5]октан-5-он
К раствору 3-этоксициклогекс-2-енона (48,1 мл) в простом эфире (1000 мл) добавляли изопропоксид титана(IV) (110 мл) с последующим добавлением этилмагния бромида (357 мл) при окружающей температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при окружающей температуре и затем гасили водой (500 мл). Органический слой отделяли (декантировали) и водный слой экстрагировали простым эфиром (3×300 мл). Объединенные экстракты частично концентрировали приблизительно до 300 мл. Добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,0 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при окружающей температуре. Затем реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали фракционной перегонкой (1-я фракция точка кипения 27°C при 23 торр (мм рт.ст.) (не продукт), 2-ая фракция (продукт) точка кипения 75°C при 8 мм рт.ст.).
Соединение 328B
5-хлорспиро[2.5]окт-5-ен-6-карбальдегид
N,N-диметилформамид (2,1 мл) в дихлорметане (3,2 мл) при -5°C медленно обрабатывали POCl3 (2,33 мл), удерживая температуру бани ниже 0°C. Охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь возвращали в охлаждающую баню и Соединение 328A (2,484 г) в дихлорметане (4 мл) медленно добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 15 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем подливали к смеси льда и насыщенного водного раствора ацетата натрия. После таяния льда смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали с использованием в качестве элюентов от 0 до 10% CH2Cl2 в гексанах, затем 25% CH2Cl2 в гексанах и затем 100% CH2Cl2.
Соединение 328C
5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-карбальдегид
Соединение 328B (2,9 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,87 г), ацетат палладия(II) (0,103 г), K2CO3 (5,28 г) и тетрабутиламмония бромид (4,93 г) объединяли в круглодонном флаконе емкостью 100 мл с водой (17,0 мл). Флакон продували струей азота и перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Реакционную смесь разделяли между рассолом и простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали через пробку целита, концентрировали и проводили хроматографию на силикагеле с 0-2% этилацетатом в смеси гексанов в качестве элюента.
Соединение 328D
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 15F трет-бутил-пиперазин карбоксилата и Соединением 328C 4-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 328E
гидрохлорид 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты
Соединение 328D (0,85 г) в смеси тетрагидрофурана (4,8 мл), метанола (2,4 мл) и воды (2,4 мл) обрабатывали LiOH•H2O (0,184 г) и нагревали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали для удаления тетрагидрофурана и метанола и подкисляли 1н водной HCl, вызывая осаждение продукта. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 80°C для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 328F
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 328E Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 3,97 (дд, 2H), 3,30 (тд, 2H), 3,16 (т, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,37 (т, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,11 (с, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,58 (дд, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,32 (кв.д, 2H), 0,38 (с, 4H).
Соединение 329
N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 329A
Этил-4-(циклопропиламино)циклогексанкарбоксилат
К раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (3,4 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли циклопропанамин (1,14 г) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (4,24 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали 2н NaOH, водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
Соединение 329B
этил-4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексанкарбоксилат
К раствору соединения 329A (1,05 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли оксетан-3-он (0,358 г) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (1,05 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали 2н водным NaOH, водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
Соединение 329C
(4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)метанол
К раствору соединения 329B (1,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид лития алюминия (0,681 г). Смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли по каплям 2н водный раствор NaOH. Затем смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
Соединение 329D
5-хлор-6-((4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К раствору соединения 329C (706 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 300 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут, и затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (706 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали поверх водного NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. После фильтрации и выпаривания растворителя остаток загружали на силикагелевую кассету и элюировали 5-10% 7н NH3 в метаноле в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 329E
N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 329D Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,50 (м, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,70 (м, 2H), 4,43 (т, 3H), 4,19 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,77 (м, 3H), 1,38 (м, 7H), 0,93 (с, 6H), 0,44 (м, 4H).
Соединение 330
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 328E Соединения 3J и Соединением 218A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,58 (тд, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,81 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,35 (м, 3H), 2,19 (м, 5H), 2,11 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,45 (т, 2H), 0,42 (м, 8H).
Соединение 331
N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 331A
трет-бутил-2-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
К раствору трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (0,478 г) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,280 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, с последующим добавлением 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида (0,419 г). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), и pH смеси доводили до ~pH 7, и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя 60% этилацетатом в гексане, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 331B
3-хлор-4-(морфолин-2-илметокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 331A Соединения 113A в процедуре для соединения 134A.
Соединение 331C
3-хлор-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 331B Соединения 173A в процедуре для соединения 173B.
Соединение 331D
N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 331C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,27 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,05 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (м, 1H), 4,20 (дд, 1H), 4,10 (дд, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,58 (дт, 1H), 3,06 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,40-2,20 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,60 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).
Соединение 332
N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 332A
трет-бутил-2-((2-хлор-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Раствор 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида (1,0 г), трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата (1,135 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,246 мл) в диметилсульфоксиде (15 мл) перемешивали при 115°C в течение 72 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 60% этилацетатом, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 332B
3-хлор-4-(морфолин-2-илметиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 332A Соединения 113A в процедуре для соединения 134A.
Соединение 332C
3-хлор-4-(((4-циклопропилморфолин-2-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 332B Соединения 173A в процедуре для соединения 173B.
Соединение 332D
N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 332C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 8,45 (м, 2H), 8,21 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,78 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 3,84 (д, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,54 (дт, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,94 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,32 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,18-2,12 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,55 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).
Соединение 333
2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Соединение 333A
2-((2-хлор-4-сульфамоилфениламино)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 332B Соединения 134A и N-метил-N-этил карбамилхлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 333B
2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 333A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,79 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,43 (м, 1H), 3,83 (д, 2H),3,73 (д, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,41-3,35 (м, 3H), 3,20 (кв, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (т, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,04 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 334
(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Соединение 334A
(S)-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 244B Соединения 134A и N-метил-N-этилкарбамилхлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 334B
(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 334A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (с, 1H), 9,08 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,58 (дд, 1H), 4,47 (дд, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,63 (дт, 1H), 3,45 (д, 1H), 3,22 (кв, 2H), 3,07 (м, 4H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,07 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 335
N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 335A
трет-бутил-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 335B
5-хлор-6-(морфолин-2-илметиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 335A Соединения 113A в процедуре для соединения 134A.
Соединение 335C
5-хлор-6-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 335B Соединения 173A в процедуре для соединения 173B.
Соединение 335D
N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 335C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (с, 1H), 9,15 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,80 (т, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,52 (м, 1H), 6,49 (д, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 3,54 (дт, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,99 (д, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,32 (дт, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,12 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,40 (м, 4H).
Соединение 336
2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Соединение 336A
2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-иламино)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 335B Соединения 134A и N-метил-N-этилкарбамилхлоридом метилйодида в процедуре для соединения 134B.
Соединение 336B
2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 336A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (с, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (м, 1H), 6,48 (д, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,90-3,70 (м, 4H), 3,59 (дт, 1H), 3,43 (д, 1H), 3,17 (кв, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (дт, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,03 (т, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 337
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 337A
метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
К суспензии гексана, промытой NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл), по каплям добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 337B
метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение 337A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 337C
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), Соединения 337B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно шприцем добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 0-30% этилацетата/гексанов.
Соединение 337D
трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению 337C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-20% этилацетата/гексанов.
Соединение 337E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Соединение 337D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, поглощали в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли, и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 337F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор дважды промывали водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10% этилацетата/гексанов.
Соединение 337G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
К смеси Соединения 337F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси давали возможность согреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт поглощали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C, и добавляли 1M водный NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% водного H2O2 (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г), и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaH2PO4. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 5-25% этилацетата/гексанов.
Соединение 337H
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения 337G (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и дважды промывали водой и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 2-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 337I
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь Соединения 337H (1,55 г), Соединения 337E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1M водным NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 337J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение 337I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M водный NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали для получения чистого продукта.
Соединение 337K
трет-бутил-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат
К энергично перемешиваемому раствору трет-бутил-(4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C по каплям добавляли 1,6M метиллитий (14,02 мл) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1,2 часов и выливали в холодный водный раствор NH4Cl. Полученную реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл, три раза), и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix, и его элюировали 0-50% этилацетатом в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 337L
4-(аминометил)-1-метилциклогексанол
Соединение 337K (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,1 мл) и добавляли несколько капель воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток непосредственно использовали на следующей стадии.
Соединение 337M
4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение 337L (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 30%-50% ацетонитрилом в 0,1% водной растворе трифторуксусной кислоты, для выделения указанного в заголовке соединения.
Соединение 337N
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Смесь соединения 337J (3,0 г), Соединения 337M (1,98 г), N,N-диметилпиридин-4-амина (1,93 г) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (1,31 г) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюировали 40%-70% ацетонитрилом в 0,1% водном растворе TFA. Желательные фракции концентрировали для удаления ацетонитрила, нейтрализовали NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и сушили для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,52-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,25-3,32 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,50-1,73 (м, 5H), 1,28-1,43 (м, 4H), 1,06-1,18 (м, 5H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 338
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 338A
метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
К суспензии гексана, промытой NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл), по каплям добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38.5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 338B
метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение 338A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 338C
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), Соединения 338B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно шприцем добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1н водной HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 0-30% этилацетата/гексанов.
Соединение 338D
трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению 338C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-20% этилацетата/гексанов.
Соединение 338E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Соединение 338D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, поглощали в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли, и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного продукта.
Соединение 338F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор дважды промывали водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10% этилацетата/гексанов.
Соединение 338G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
К смеси Соединения 338F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смеси давали возможность согреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт поглощали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C, и добавляли 1M водный NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% водного H2O2 (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г), и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaH2PO4. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 5-25% этилацетата/гексанов.
Соединение 338H
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения 338G (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и дважды промывали водой и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 2-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 338I
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь Соединения 338H (1,55 г), Соединения 338E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали в течение 24 часов при 135°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1M водным NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с 10-50% этилацетата/гексанов.
Соединение 338J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение 338I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали для получения чистого продукта.
Соединение 338K
трет-бутил-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат
К энергично перемешиваемому раствору трет-бутил-(4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C по каплям добавляли 1,6M метиллитий (14,02 мл) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1,2 часов и выливали в холодный водный раствор NH4Cl. Полученную реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл, три раза), и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix, и его элюировали 0-50% этилацетата в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 338L
4-(аминометил)-1-метилциклогексанол
Соединение 338K (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,1 мл) и добавляли несколько капель воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток непосредственно использовали для следующей стадии.
Соединение 338M
4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение 338L (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 30%-50% ацетонитрила в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты для выделения указанного в заголовке соединения.
Соединение 338N
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Смесь соединения 338J (144 мг), Соединения 338M (95 мг), N,N-диметилпиридин-4-амина (123 мг) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (62,7 мг) в дихлорметане (7 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюировали 40%-70% ацетонитрила в 0,1% водной TFA. Желательные фракции концентрировали, нейтрализовали NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и сушили для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,25 (т, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,10-2,26 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,29-1,62 (м, 8 H), 1,16-1,30 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 339
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 339A
(1R,4S)-метил-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан]-5-карбоксилат
Реакционную смесь 1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ена (5 г), метилакрилата (10,24 г) и гидрохинона (0,13 г) нагревали при 100°C в ацетонитриле (12 мл) в течение трех дней. После охлаждения растворитель удаляли, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 4:1 гексан/этилацетат, для получения указанного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров.
Соединение 339B
(1R,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан]-5-илметанол
Соединение 339A (1,0 г) в тетрагидрофуране охлаждали до 0°C. К этому раствору по каплям добавляли 1,0н гидрид лития алюминия (2,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (0,4 мл) с последующим добавлением 2н водного NaOH (0,2 мл). Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Добавляли толуол, и его затем отгоняли для удаления любого следового количества воды. Указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Соединение 339C
5-хлор-6-(((1S,2R,4R)-5-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 339B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A Соединения 36A в процедуре для соединения 36B. Эти два стереоизомера в положении 5 выделяли системой обращенно-фазовой ВЭЖХ Gilson Prep с препаративной колонкой Phenomenex prep (Luna, 5 мкм, C18(2), 250×21,20 мм, 5Å), элюируя 20-80% ацетонитрила в воде 0,1% трифторуксусной кислотой. Желательные фракции собирали, и растворители удаляли при пониженном вакууме при 60°C. Во время этого процесса образовывалось большое количество твердого вещества. Затем его разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 339D
5-хлор-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 339C (0,44 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 3,0M метилмагния бромидом (5,3 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем разделяли между этилацетатом и 0,05н водной HCl (20 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 10-50% этилацетат в смеси гексанов, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 339E
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 339D Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,40-4,48 (м, 2H), 4,31 (с, 1H), 3,09 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,15-2,33 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,87 (д, 1H), 1,65-1,69 (м, 1H), 1,54-1,56 (м, 2H), 1,36-1,47 (м, 6H), 1,26-1,30 (м, 1H), 1,19 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 340
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 340A
4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (1,4 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин (1,0 г) и диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.
Соединение 340B
N-(4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
К раствору соединения 3J (617 мг) и Соединения 340A (386 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорид (288 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (183 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным NaHCO3, водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.
Соединение 340C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(4-оксоциклогексиламино)фенилсульфонил)бензамид
К раствору соединения 340B (386 мг) в ацетоне (10 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (50 мг). Смесь перемешивали при 120°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным NaHCO3, водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
Соединение 340D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К раствору соединения 340C (240 мг) и 3-(циклопропиламино)пропаннитрила (62 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 мл) и MP-цианоборгидрид (300 мг, 2,15 ммоль/г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле (1:1, 10 мл) и загружали на колонку Gilson, C18(100A) 250×121,2 мм (10 мкм) с 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,55 (дд, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (т, 2H), 2,65 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 2,00 (м, 7 H), 1,51 (м, 6H), 0,92 (с, 6H), 0,42 (м, 4H).
Соединение 341
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 341A
Этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат
К раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (31,8 г) в толуоле (100 мл) добавляли этиленгликоль (36,5 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,426 г). Двухфазную смесь быстро перемешивали при окружающей температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (900 мл) и экстрагировали простым эфиром (900 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Посе фильтрации указанное в заголовке соединение получали концентрацией в высоком вакууме.
Соединение 341B
1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илметанол
К суспензии гидрида лития алюминия (8,19 г) в тетрагидрофуране (400 мл) по каплям добавляли раствор соединения 341A (37,8 г) в тетрагидрофуране (75 мл). Затем смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и очень медленно гасили водой (8 мл). Затем последовательно добавляли 4н гидроксид натрия (8 мл), простой эфир (200 мл), воду (24 мл), простой эфир (500 мл) и безводный сульфат натрия (250 г). Полученную реакционную смесь быстро перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Указанное в заголовке соединение выделяли концентрацией фильтрата.
Соединение 341C
8-(бензилоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К суспензии гидрида натрия (60% масляная дисперсия, 8,86 г) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляли раствор соединения 341B (30,52 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли бензилбромид (24 мл). После перемешивания в течение 72 часов реакционную смесь гасили насыщенным раствором аммония хлорида (400 мл) и разбавляли простым эфиром (500 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали простым эфиром (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя 0, 10, 15, 75% этилацетатом в смеси гексанов ступенчатым градиентом, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 341D
4-(бензилоксиметил)циклогексанон
К раствору соединения 341C (43,02 г) в диоксане (500 мл) добавляли воду (125 мл) и 2M хлористоводородную кислоту (90 мл). Смесь нагревали при 85°C в течение 18 часов. Посе охлаждения реакционную смесь разбавляли рассолом (1500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и простым эфиром (1000 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя ступенчатым градиентом 5-50% этилацетата в гексанах для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 341E
транс-4-(бензилоксиметил)-1-метилциклогексанол
К 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (83,4 г) в толуоле (1100 мл) добавляли 2,0M (в гексанах) триметилалюминий (95 мл) достаточно осторожно для контроля над выделением метана и небольшой экзотермической реакцией. Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в атмосфере N2 в течение 75 минут и затем охлаждали до -77°C. По каплям добавляли раствор соединения 341D (14 г) в толуоле (15 мл), удерживая температуру ниже -74°C. Затем по каплям добавляли метиллитий (1,6M в простом диэтиловом эфире, 120 мл), удерживая температуру ниже -65°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при -77°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливали в 1н водную HCl (1600 мл), промывая колбу толуолом. Органический слой промывали рассолом, и объединенные водные слои экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на 650 г сферического силикагеля, используя 2,5 л смеси 80/20 гексанов/этилацетата, затем 3,0 л смеси 75/25 гексанов/этилацетата и, наконец, 4,0 л смеси 70/30 гексанов/этилацетата в качестве элюентов, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 341F
транс-4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол
Соединение 341E (12,6 г) и этанол (120 мл) добавляли к 20% Pd(OH)2/C влажному (1,260 г) в толстостенном флаконе из нержавеющей стали емкостью 500 мл. Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре при давлении газообразного водорода 30 фунтов/дюйм2 (206,8 Па). Захват водорода прекращался через 5 минут. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, промывая этанолом. Фильтрат концентрировали и затем азеотропировали толуолом (100 мл) для удаления остающегося этанола. Концентрат сушили в высоком вакууме в течение 40 минут для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 341G
5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 341F (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 341H
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 328E Соединения 3J и Соединением 341G Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,09 (с, 1H), 9,18 (д, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 4,29 (д, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,37 (т, 2H), 2,15 (м, 4H), 2,11 (с, 2H), 1,89 (м, 6H), 1,75 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,41 (с, 3H), 1,32 (м, 2H), 0,37 (м, 4H).
Соединение 342
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 342A
метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилат
В толстостенный флакон емкостью 50 мл помещали метил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилат (0.26 г ), уксусную кислоту (10 мл) и влажный 5% палладий на угле (0,052 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при давлении 30 фунтов/дюйм2 (206,8 Па) и 50°C. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток поглощали в этилацетат. Затем его промывали насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 10-100% этилацетата в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 342B
(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 342A Соединения 339A в процедуре для соединения 339B.
Соединение 342C
5-хлор-6-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 342B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A Соединения 36A в процедуре для соединения 36B.
Соединение 342D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 342C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,54 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,2-7,36 (м, 4H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,32 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,42-4,51 (м, 1H), 4,37-4,40 (м, 1H), 4,29 (дд, 1H), 3,91 (дд, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,90-2,95 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,51-2,52 (м, 1H), 2,07-2,23 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,76-1,82 (м, 1H), 1,65-1,69 (м, 2H), 1,54-1,56 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 343
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 343A
5-хлор-6-(((1S,2S,4R)-5-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение выделяли в виде другого изомера в процедуре для соединения 339C.
Соединение 343B
5-хлор-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 343A Соединения 339B в процедуре для соединения 339C.
Соединение 343C
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 343B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,27 (с, 1H), 4,11-4,19 (м, 2H), 3,11 (с, 4H), 2,87 (с, 2H), 1,96-2,23 (м, 10H), 1,88 (д, 1H), 1,50 (дд, 1H), 1,33-1,44 (м, 2H), 1,13-1,19 (м, 4H), 0,88-0,93 (м, 8H).
Соединение 344
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 344A
4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение 347A (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (1,6 г) в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили водой. Полученную реакционную смесь нейтрализовали разбавленной водной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 30-50% CH3CN в 0,1% водной трифторуксусной кислоте, для получения указанного в заголовке соединения в виде одного энантиомера.
Соединение 344B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 344A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,52 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,10 (уш.с, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,29 (м, 3H), 2,15 (т, 2H), 1,96 (уш.с, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,55(м, 4H), 1,42 (м, 4H), 1,27 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 345
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 328E Соединения 3J и Соединением 277O Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,64 (д, 4H), 4,53 (д, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,37 (м, 2H), 2,12 (м, 10H), 1,90 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 0,38 (с, 4H).
Соединение 346
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 3,3-дифторпирролидина гидрохлоридом 3-(циклопропиламино)пропаннитрила в процедуре для соединения 340D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,38 (м, 1H), 8,55 (м, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (м, 8 H), 1,97 (м, 4H), 1,68 (м, 4H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 347
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 347A
4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол
4-(Гидроксиметил)циклогексанон (800 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 3M метилмагния хлоридом в тетрагидрофуране (6,24 мл) при 0°C. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры в течение 2 часов и гасили метанолом и водой. Полученную реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в этилацетате. Осажденные вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией, элюируя 0-100% этилацетата в гексане, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 347B
5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 347A (970 мг) и Соединение 40A (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) обрабатывали гидридом натрия (1,8 г, 60%) при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили водой. Полученную реакционную смесь нейтрилизовывали разбавленной водной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 30-45% ацетонитрила в 0,1% водной трифторуксусной кислоте, для выделения указанного в заголовке соединение.
Соединение 347C
5-хлор-6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали и выделяли, как описано в процедуре для соединения 347B.
Соединение 347D
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 347B вместо соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d 6) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,17-4,34 (м, 3H), 3,11 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,24-2,42 (м, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,66-1,82 (м, 3H), 1,55 (д, 2H), 1,31-1,44 (м, 4H), 1,12-1,27 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 348
N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 347C вместо соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,95 (с, 1H), 3,11 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,33 (д, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,63-1,77 (м, 1H), 1,48-1,60 (м, 4H), 1,35-1,48 (м, 4H), 1,20-1,33 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 349
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением 2,2-дифторциклопропанамина гидрохлорида 3-(циклопропиламино)пропаннитрилом в процедуре для соединения 340D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,47 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,25 (м, 4H), 2,01 (м, 4H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 350
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 350A
зтил-спиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-карбоксилат
К раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (22,75 г) и пирокатехола (14,75 г) в толуоле (200 мл) добавляли каталитическое количество моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты и смесь перемешивали в условиях нагревания в сосуде с обратным холодильником и ловушки Дина-Старка в течение ночи. Смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (600 мл) и промывали водным NaHCO3, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 350B
этил-4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-карбоксилат
Раствор соединения 350A (5,25 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли по каплям к раствору диизопропиламида лития (12 мл, 2,0M в тетрагидрофуране/гептане/этилбензоле) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем переносили канюлей в предварительно охлажденный (0°C) перемешиваемый раствор N-фторбензолсульфонимида (7,89 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем при 20°C в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали поверх водного NH4Cl и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали неочищенный продукт.
Соединение 350C
(4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метанол
К раствору соединения 350B (23 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли гидрид лития алюминия (3,11 г). Смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли по каплям водный 2н раствор NaOH. Затем смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали неочищенный продукт, который загружали на колонку 600 g Analogics и элюировали 10%-20% этилацетата в гексане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 350D
5-хлор-6-((4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К раствору соединения 350C (89 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 36 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (85 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали поверх водного NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. После фильтрации и выпаривания растворителя остаток загружали на силикагелевую кассету и элюировали 30% этилацетатом в гексане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 350E
5-хлор-6-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К раствору соединения 350D (1,6 г) и пиридиния п-толуолсульфоната (1,2 г) в ацетоне (10 мл) добавляли воду (2 мл) и смесь перемешивали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 10 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным NaHCO3, водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
Соединение 350F
5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К раствору соединения 350E (336 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли NaBH4 (75 мг). Смесь перемешивали в течение 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 2н водным NaOH, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и растворитель выпаривали для получения неочищенного продукта.
Соединение 350G
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 350F Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 2,25 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,58 (м, 8 H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 351
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 351A
диэтил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-дикарбоксилат
В круглодонную колбу емкостью 500 мл загружали диизопропиламин (16 мл) и тетрагидрофуран (311 мл). Раствор охлаждали до -78°C в атомсфере N2  и добавляли н-BuLi (2,5M в гексанах, 44,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и добавляли этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (20 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (приблизительно 10 мл). Раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа и добавляли этилхлорформиат (9 мл) без примесей. После перемешивания при -78°C в течение 10 минут реакционную смесь согревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl и разбавляли простым диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-65% гексанов/этилацетат).
Соединение 351B
1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилдиметанол
В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли Соединение 351A (26,6 г) и тетрагидрофуран (310 мл) для получения бесцветного раствора. Раствор охлаждали до 0°C и через шприц добавляли гидрид лития алюминия (2M в тетрагидрофуране, 62 мл). Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь снова охлаждали до 0°C и медленно гасили 4,7 мл воды, 4,7 мл 10% водного NaOH и 14 мл воды. Смеси давали возможность перемешиваться до образования солей и затем фильтровали через воронку Бухнера размером 90 мм с силикагелем Supelco. Фильтрат концентрировали роторным выпариванием, и остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-80% гексанов/этилацетат).
Соединение 351C
2,8,11-триокса-диспиро[3.2.4]тридекан
В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли Соединение 351B (13 г) в тетрагидрофуране (321 мл). Раствор охлаждали до -78°C в атмосфере N2, и н-BuLi (25,7 мл) добавляли по каплям через шприц. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 минут и через воронку для добавления добавляли раствор в тетрагидрофуране 4-толуолсульфонилхлорида (12,25 г). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение ночи и постепенно согреться до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли n-BuLi (25,7 мл). Смесь согревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и разбавляли простым диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водные слои экстрагировали простым диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-20% гексанов/этилацетат).
Соединение 351D
2-оксаспиро[3.5]нонан-7-он
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли Соединение 351C (11 г) в 80% водной уксусной кислоте (200 мл). Реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение примерно 4 часов. Бόльшую часть уксусной кислоты и воды удаляли упариванием на роторе, и остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-65% гексанов/этилацетат).
Соединение 351E
7-метилен-2-оксаспиро[3.5]нонан
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли йодид метилтрифенилфосфония (4,33 г) в тетрагидрофуране (35.7 мл) для получения суспензии. Суспензию охлаждали до -15°C. По каплям добавляли н-BuLi (2,5M в гексанах, 4,28 мл) и смесь перемешивали при -15°C в течение 40 минут, и Соединение 351D (1 г) добавляли в виде раствора в тетрагидрофуране (примерно 5 мл). Смесь перемешивали при -15°C в течение примерно 15 минут и согревали до комнатной температуры. Через 1,5 часа реакция завершалась, и ее гасили насыщенным водным NH4Cl и разбавляли простым диэтиловым эфиром. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали (2×) простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, колонка с силикагелем 80 г Grace, 0-50% гексанов/этилацетат).
Соединение 351F
2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметанол
В круглодонную колбу емкостью 25 мл добавляли Соединение 351E (568 мг) и Соединение 351F в тетрагидрофуране (4,11 мл) для получения бесцветного раствора. Добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,5M в тетрагидрофуране, 24,7 мл) и реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли этанол (11 мл) с последующим добавлением водного NaOH (5M, 4,11 мл), и затем добавляли пероксид водорода (2,1 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали роторным выпариванием и разбавляли водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×), и объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 80 г Grace, 0-70% гексанов/этилацетат).
Соединение 351G
4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение 351G получали, замещая Соединением 351F (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 351H
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 351G Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,30-7,40 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,17-6,23 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 4,00 (д, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,73-2,90 (м, 2H), 2,72 (с, 1H), 2,01-2,32 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,64-1,78 (м, 4H), 1,33-1,50 (м, 6H), 0,96-1,15 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 352
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 352A
4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 341F (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 352B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 352A Соединения 1F и Соединением 3J Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,31 (уш.с, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,33 (м, 3H), 7,03 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,27 (с, 1H), 4,05 (д, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,17 (с, 1H), 3,07 (м, 3H), 2,79 (м, 1H), 2,24 (м, 3H), 2,14 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,71 (м, 3H), 1,52 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,22 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,91 (с, 6H).
Соединение 353
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 353A
1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилбис(метилен)бис(4-метилбензолсульфонат)
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли Соединение 351B (10 г) и дихлорметан (165 мл) для получения бесцветного раствора. Добавляли триэтиламин (24,1 мл) и толуол-2-сульфонилхлорид (19,8 г) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (0,604 г). Реакционную смесь кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли насыщенный водный NH4Cl с последующим разбавлением водой и дополнительным дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×), и объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-55% гексанов/этилацетат).
Соединение 353B
8,8-бис(фторметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли Соединение 353A (20 г). Добавляли тетра-н-бутиламмония фторид (1M в тетрагидрофуране, 200 мл), и полученный раствор кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым диэтиловым эфиром и промывали водой (3×). Органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-30% гексанов/этилацетат).
Соединение 353C
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли Соединение 353B (1,1 г) и 80% водную уксусную кислоту (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 3 часов, охлаждали и концентрировали роторным выпариванием для удаления большей части уксусной кислоты и воды. Остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-50% гексанов/этилацетат).
Соединение 353D
2-хлор-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегид
В грушевидную колбу емкостью 100 мл добавляли N,N-диметилформамид (498 мкл) и дихлорметан (8,9 мл) для получения бесцветного раствора. Раствор охлаждали до 0°C и по каплям добавляли POCl3 (550 мкл), и затем смесь согревали до комнатной температуры в течение 30 минут. Между тем, в грушевидную колбу емкостью 100 мл добавляли Соединение 353C (870 мг, 5,36 ммоль) в дихлорметане (8941 мкл) для получения бесцветного раствора. Затем реагент Вилсмайера собирали в шприц и по каплям добавляли к раствору 4,4-бис(фторметил)циклогексанона (870 мг) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный NaHCO3 и лед, согревали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix (0-60% гексанов/этилацетат).
Соединение 353E
2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегид
Во флакон емкостью 20 мл добавляли Соединение 353D (460 мг), 4-хлорфенилбороновую кислоту (414 мг), карбонат калия (762 мг), тетрабутиламмония бромид (711 мг), ацетат палладия(II) (14,85 мг) и воду (2450 мкл) для получения суспензии, которую дегазировали N2 в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи, охлаждали и выливали поверх силикагелевого наполнителя Supelco воронки Бухнера, промывая этилацетатом несколько раз. Фильтрат концентрировали роторным выпариванием, и остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-60% гексанов/этилацетат).
Соединение 353F
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
В колбу емкостью 20 мл добавляли Соединение 353E (240 мг), Соединение 15F (297 мг) и дихлорметан (4,2 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (268 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель и очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-80% гексанов/этилацетат).
Соединение 353G
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 353F Соединения 15G в процедуре для соединения 15H.
Соединение 353H
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Соединение 353H получали замещением Соединения 3J Соединением 353G и Соединения 11B Соединением 1F в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,44 (с, 1H), 8,48-8,70 (м, 1H), 8,05 (д, 2H), 7,81 (дд, 1H), 7,46-7,59 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,12 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 4,39-4,49 (м, 2H), 4,23-4,35 (м, 2H), 3,85 (дд, J=11,87, 2,71 Гц, 2H), 3,20-3,30 (м, 4H), 2,98-3,10 (м, 4H), 2,66-2,77 (м, 2H), 2,11-2,30 (м, 6H), 2,02-2,12 (м, 3H), 1,99 (с, 1H), 1,82-1,97 (м, 1H), 1,54-1,67 (м, 4H), 1,20-1,34 (м, 2H).
Соединение 354
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 354A
трет-бутил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали замещением трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилатом тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанола в процедуре Соединения 24A.
Соединение 354B
4-(морфолин-2-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 354A Соединения 113A в процедуре для Соединения 134A.
Соединение 354C
4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 354B Соединения 173A в процедуре для соединения 173B.
Соединение 354D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 354C Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,31 (дд, 1H),4,22 (дд, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,56 (дт, 1H), 3,07 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,35 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,40 (м, 4H).
Соединение 355
N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 355A
5-хлор-6-((транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К охлажденному (0°C) раствору Соединения 350E (1,2 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям раствор метилмагния бромида (5 мл, 3,0M в простом эфире). После добавления реакционную смесь отверждали. К смеси добавляли еще тетрагидрофуран (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Смесь выливали поверх водного NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле (20 мл, 1:1) и загружали на колонку Gilson, C18(100A) 250×121,2 мм (10 мкм) 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут для разделения двух изомеров и выделения указанного в заголовке соединение.
Соединение 355B
N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 355A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,25 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,83 (м, 4H), 1,44 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 356
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 356A
5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для Соединения 355A.
Соединение 356B
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 356A Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,89 (д, 2H), 2,27 (м, 5H), 1,93 (м, 4H), 1,66 (м, 4H), 1,43 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 357
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 357A
этил-4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат
К 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилату (1,000 г) добавляли HCl (4,0M в диоксане, 4,54 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,155 г) и оксетан-3-оном (0,262 г) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали в дихлорметане (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием градиентом от 0,5% до 3,75% метанола/дихлорметана в течение 40 минут (поток=30 мл/мин) дала указанное в заголовке соединение.
Соединение 357B
(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанол
К раствору соединения 357A (0.59 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид лития алюминия (1,80 мл) при 0°C. Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и давали возможность согреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям 0,6 мл воды с последующим добавлением 0,2 мл 2н водного NaOH. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (50 мл). Смесь и остаток загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали, используя градиент от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметана, в течение 30 минут (поток=40 мл/мин) для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 357C
3-циано-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 357B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 284A.
Соединение 357D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 357C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,49-11,14 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,51 (дд, 3H), 7,43-7,26 (м, 3H), 7,12-6,96 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,45 (т, 2H), 4,34 (д, 2H), 3,49 (с, 1H), 3,09 (с, 8H), 2,39-1,66 (м, 14H), 1,39 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 358
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 358A
бензил-4-этил-4-гидроксициклогексил)метилкарбамат
К энергично перемешиваемому раствору бензил-4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C медленно добавляли 1M этилмагния бромид (11,48 мл, 11,48 ммоль) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и согревали до 0°C, и перемешивали в ледяной бане в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили холодным водным раствором NH4Cl. Осажденные вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix, и элюировали 0-50% этилацетата в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 358B
4-(аминометил)-1-этилциклогексанол
Смесь соединения 358A (500 мг) и 10% Pd/C (100 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали в атомосфере H2 в течение 3 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 358C
4-((транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение 358B (270 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (417 мг) в тетрагидрофуране обрабатывали триэтиламином (0,8 мл) в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой. Полученную реакционную смесь нейтрализовали разбавленной водной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 40-55% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте и воде, для выделения указанного в заголовке соединения.
Соединение 358D
4-((цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали и выделяли, как описано для Соединения 358C.
Соединение 358E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 358C вместо соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,35 (с, 1H), 8,56 (д, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,24-3,31 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,54-1,73 (м, 5H), 1,35-1,47 (м, 4H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,03-1,18 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,81 (т, 3H).
Соединение 359
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 358D вместо соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,34 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,01-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,10-2,26 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,46-1,61 (м, 5H), 1,28-1,46 (м, 6H), 1,12-1,24 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,82 (т, 3H).
Соединение 360
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 360A
Этил-8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли диизопропиламин (7,98 мл) в тетрагидрофуране (233 мл) для получения бесцветного раствора. Смесь охлаждали до -78°C в атмосфере N2 и добавляли н-BuLi (2,5M в гексанах, 22,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (10 г). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 1,5 часов, после чего добавляли CH3I (4,38 мл). Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Добавляли воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-50% гексанов/этилацетат).
Соединение 360B
(8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метанол
В круглодонную колбу емксостью 500 мл добавляли гидрид лития алюминия (1,772 г) в тетрагидрофуране (234 мл) для получения суспензии. Эту суспензию охлаждали до 0°C и через воронку для добавления добавляли этил-8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (10,66 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем снова охлаждали до 0°C. Избыток гидрида лития алюминия медленно гасили 1,8 мл воды, 1,8 мл водным NaOH (5н) и 5,6 мл воды. Суспензию перемешивали до появления солей и затем фильтровали через пробку из силикагеля. Фильтрат концентрировали роторным выпариванием, и остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-75% гексаны/этилацетат).
Соединение 360C
8-(метоксиметил)-8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли NaH (0,902 г) и тетрагидрофуран (37,6 мл) для получения суспензии. Соединение 360B добавляли в виде раствора в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли CH3I (0,611 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение ночи, осторожно гасили рассолом и разбавляли водой и простым эфиром. Водный слой экстрагировали простым эфиром (2×), и объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-60% гексанов/этилацетат).
Соединение 360D
4-(метоксиметил)-4-метилциклогексанон
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 360C Соединения 353B в процедуре для соединения 353C.
Соединение 360E
2-хлор-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 360D Соединения 353C в процедуре для соединения 353D.
Соединение 360F
2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 360E Соединения 353D в процедуре для соединения 353E.
Соединение 360G
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 360F Соединения 353E в процедуре для соединения 353F.
Соединение 360H
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 360G Соединения 15G в процедуре для соединения 15H.
Соединение 360I
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединения 3J Соединением 360H и Соединения 11B Соединением 1F в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,43 (с, 1H), 8,45-8,72 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,44-7,61 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 6,99-7,20 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H). 3,85 (дд, 2H), 3,25-3,30 (м, 4H), 3,24 (с, 3H), 3,02-3,17 (м, 6H), 2,72 (дд, 2H), 2,18 (с, 5H). 2,03-2,13 (м, 2H), 1,81-1,93 (м, 2H). 1,57-1,67 (м, 2H), 1,47-1,56 (м, 1H), 1,17-1,41 (м, 3H), 0,91 (с, 3H).
Соединение 361
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 361A
(S)-3-нитро-4-((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 259E трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в процедуре для соединения 1A.
Соединение 361B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 361A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,64 (м, 4H), 3,93 (м, 1H),3,89 (д, 1H), 3,68 (дт, 1H), 3,53-3,35 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,72 (д, 1H), 2,44 (д, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,85 (т, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 362
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 362A
3-хлор-4-(((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)бензолсульфонамид
К раствору соединения 34lF (300 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) порциями добавляли гидрид натрия (416 мг). Полученную суспензию перемешивали в течение 15 минут. Добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (425 мг) и перемешивание продолжали в течение 72 часов. Реакционную смесь гасили водой, и pH доводили приблизительно до 7. Смесь разбавляли рассолом (75 мл) и экстрагировали метиленхлоридом. Неочищенный продукт выделяли из высушенного слоя метиленхлорида концентрацией и очищали на силикагеле, элюировали в ступенчатом градиенте 10, 25, 50% этилацетата в метиленхлориде для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 362B
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 362A Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (м, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,31 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,69-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (м, 2H), 5,34 (уш.с, 2H), 3,82 (д, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97-1,85 (м, 7H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,44-1,32 (м, 7H), 0,94 (м, 6H).
Соединение 363
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 363A
4-((4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 350C (495 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 320 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (457 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали поверх водного NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. После фильтрации и выпаривания растворителя остаток загружали на силикагелевую кассету и элюировали 30% этилацетатом в гексане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 363B
4-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 363A (860 мг) в этаноле (30 мл) добавляли концентрированную HCl (10 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Смесь нейтрализовали твердым Na2CO3 и экстрагировали дихлорметаном (300 мл), и промывали водным NaHCO3, водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
Соединение 363C
4-((4-((2-цианоэтил)(циклопропил)амино)-1-фторциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения 363B (200 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли 3-(циклопропиламино)пропаннитрил (64 мг) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (184 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (400 мл) и промывали 2н водным NaOH, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение.
Соединение 363D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 363C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,27 (д, 2H), 3,13 (м, 4H), 2,88 (м, 3H), 2,67 (м, 4H), 2,09 (м, 10H), 1,49 (м, 9H), 0,93 (с, 6H), 0,45 (м, 4H).
Соединение 364
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 364A
6-амино-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота
6-Аминопиридин-3-сульфоновую кислоту (20 г) в концентрированной H2SO4 (80 мл) нагревали при 50°C до ее полного растворения. К этому раствору медленно в течение 20 минут добавляли дымящуюся HNO3 так, чтобы внутренняя температура не превышала 55°C. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа. После ее охлаждения до комнатной температуры, ее выливали в 150 г льда. Смесь перемешивали в течение еще часа. Колбу охлаждали до 0°C и держали при 0°C в течение еще 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодной смесью 1:1 вода/этанол (20 мл) с последующим промыванием простым диэтиловым эфиром (10 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 364B
6-гидрокси-5-нитропиридин-3-серная кислота
Соединение 364A (4,0 г) в водной HCl (37%, 12 мл) и воде (50 мл) по каплям обрабатывали нитритом натрия (1,19 г) в воде (8 мл) при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 2 часов. Воду отгоняли для получения сухого остатка. После охлаждения остатка до комнатной температуры добавляли раствор 1:1 этанола/воды (20 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°C и удерживали при 0°C в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 364C
6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонилхлорид
Смесь соединения 364B (2,6 г), PCl5 (5,91 г) и POCl3 (10 мл) нагревали при 120°C в течение 4 часов. Исходная суспензия становилась прозрачным раствором. Избыток POCl3 отгоняли. После его охлаждения до комнатной температуры, остаток выливали в 50 г измельченного льда. Твердое вещество экстрагировали в этилацетат. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 364D
6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонамид
Соединение 364C в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -10°C. К этому раствору по каплям добавляли концентрированный гидроксид аммония (0,82 мл). Раствор перемешивали при -10°C в течение 10 минут. Растворитель удаляли под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 5-50% этилацетат в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 364E
5-нитро-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 364D 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в процедуре для соединения 138D.
Соединение 364F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 364E Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,51 (т, 2H), 3,21-3,27 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 1,90-2,27 (м, 12H), 1,58 (дд, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,18-1,28 (м, 2H), 0,88-0,93 (м, 8H).
Соединение 365
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 365A
7-(азидометил)-2-оксаспиро[3.5]нонан
В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли Соединение 351F (350 мг) в тетрагидрофуране (75.0 мл) для получения бесцветного раствора. Раствор охлаждали до 0°C, добавляли трифенилфосфин (2,94 г), диизопропилазодикарбоксилат (2,18 мл) и дифенилфосфоразидат (2,32 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь концентрировали, и остаток очищали прямофазной колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-20% гексанов/этилацетат).
Соединение 365B
2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметанамин
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли 10% палладий на угле (58,7 мг). Колбу продували N2 и добавляли Соединение 365A (400 мг) в виде раствора в метаноле (10,5 мл). Затем колбу продували несколько раз H2 (через баллон) и нагревали до 45°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали роторным выпариванием. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 365C
4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 365B 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в процедуре для соединения 1F.
Соединение 365D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 365C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,25-11,49 (м, 1H), 8,48-8,66 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,41-7,61 (м, 3H), 7,27-7,40 (м, 2H), 7,05 (т, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,19 (с, 2H), 3,17-3,27 (м, 2H), 2,99-3,14 (м, 4H), 2,69-2,79 (м, 2H), 2,09-2,28 (м, 6H), 2,04 (д, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,66 (д, 2H), 1,49-1,61 (м, 1H), 1,29-1,45 (м, 4H), 0,93-1,05 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 366
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 366A
трет-бутил-(4-циано-4-метилциклогексил)метилкарбамат
К охлажденному (-78°C) раствору трет-бутил-(4-цианоциклогексил)метилкарбамата (500 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли диизопропиламид лития (2,0 мл, 2M в гептане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут перед добавлением CH3I (1 мл). Затем смесь перемешивали, и температуре давали возможность согреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водным NH4Cl, и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя и хроматография на силикагеле (40% этилацетата в гексане) неочищенного материала давали указанное в заголовке соединение.
Соединение 366B
4-(аминометил)-1-метилциклогексанкарбонитрил
К раствору соединения 366A (480 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме и использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.
Соединение 366C
4-((4-циано-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (362 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли Соединение 366B (250 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
Соединение 366D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 3J Соединения 1E и Соединением 366C Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,37 (м, 1H), 8,59 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 7H), 1,76 (м, 9H), 1,32 (м, 9H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 367
{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилпивалат
Это соединение получали замещением хлорметилпивалатом хлорметилбутирата в процедуре для соединения 368. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,17 (д, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,08 (уш.м, 4H), 2,73 (уш.с, 2H), 2,18 (уш.м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,39 (м, 2H), 1,00 (с, 9H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 368
{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилбутират
Соединение 37E (500 мг) растворяли в ацетонитриле (3,7 мл) и добавляли хлорметилбутират (77 мг) и основание Ханига (73 мг). Реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение одного дня. После охлаждения и разбавления диметилсульфоксидом (4 мл) реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку 250×50 мм C18 и элюируя 20-100% CH3CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, дающей продукт в виде трифторацетата. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,17 (д, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,08 (уш.м, 4H), 2,73 (уш.с, 2H), 2,18 (м, 8H), 1,96 (с, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,39 (м, 4H), 0,92 (с, 6H), 0,75 (т, 3H).
Соединение 369
4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 369A
метил-4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоат
Во флакон емкостью 40 мл добавляли Соединение 3H (1,55 г) и пиперазин-d8 (2,040 г) в диметилсульфоксиде (13 мл). Раствор нагревали до 85°C в течение 2,5 часов, и затем ему давали возможность охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь переносили во флакон емкостью 120 мл и охлаждали до 5-10°C. Добавляли дихлорметан (30 мл), затем шприцем добавляли воду (10 мл) в течение 5 минут, поддерживая температуру на уровне не более чем 15°C. Слои разделяли, и органический слой промывали водой (4×10-15 мл) до достижения водного слоя pH 8-9. Органический слой фильтровали через Na2SO4 и промывали дихлорметаном (5 мл), и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 369B
метил-4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоат
В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли Соединение 369A (3,4 г), Соединение 290B (1,321 г) и дихлорметан (3 мл) при комнатной температуре. В отдельную 3-горлую круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,330 г) и дихлорметан (12 мл) для получения суспензии. После охлаждения круглодонной колбы емкостью 50 мл до 18-20°C, через шприц добавляли раствор пиперазинового аддукта/альдегида в течение 5 минут. Триацетоксиборгидрид постепенно расторяли для получения прозрачного раствора через ~5 минут. Еще через 10 минут раствор становился мутным. Через 16 часов реакционную смесь охлаждали до 5-10°C. В течение 5 минут добавляли насыщенный водный NaHCO3 (12 мл), поддерживая температуру на уровне не более чем 10°C. Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3 и 10% NaCl (12 мл), и затем фильтровали через Na2SO4 и промывали дихлорметаном (4 мл). Раствор концентрировали на роторном испарителе, и вытесняющую жидкость концентрировали метанолом (40 мл). Полученный раствор охлаждали до 5-10°C, и продукт осаждали. Раствор смешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем фильтровали и промывали метанолом (5 мл), и продукт сушили воздухом.
Соединение 369C
4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 369B Соединения 15G в процедуре для соединения 15H.
Соединение 369D
4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К смеси Соединения 369C (2,0 г), Соединения 1F (1,1 г) и N,N-диметилпиридин-4-амина (0,7 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид гидрохлорид (0,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили N,N-диметилэтан-1,2-диамином (0,6 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагировали 20% водной уксусной кислотой и промывали 5% водным NaCl. Добавляли метанол (2 мл) и этилацетат (18 мл), и осадок собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (с, 1H), 11,37 (с, уш, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,01-7,03 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 4H), 3,00-3,10 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,05-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,80-1,93 (м, 1H), 1,55-1,64 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,18-1,31 (м, 2H), 0,90 (с, 6H).
Соединение 370
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазол[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид
Соединение 370A
5-амино-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения 364E (0,16 г) и 5% палладий на угле (0,025 г) в этаноле (5 мл) обрабатывали баллонным водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 370B
3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазол[4,5-b]пиридин-6-сульфонамид
Соединение 370A (0,085 г) в воде (10 мл) обрабатывали концентрированной H2SO4 (0,5 мл). Раствор охлаждали до 0°C. К этому раствору по каплям добавляли NaNO2 (0,023 г) в воде (1 мл). Раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 370C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазол[4,5-b]пиридин-6-илсульфонил)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 370B Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,92 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45-7,46 (м, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,63 (д, 2H), 3,80 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 2H), 3,16 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,19-2,29 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,33-1,41 (м, 6H), 0,93 (с, 2H).
Соединение 371
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 371A
6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-сульфонамид
Это соединение получали замещением Соединением 364D 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 376B Соединения 138C в процедуре для соединения 138D. Указанное в заголовке соединение выделяли системой обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ Gilson Prep с колонкой Phenomenex prep (Luna, 5 мкм, C18(2), 250×21,20 мм, 5Å, элюируя 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA.
Соединение 371B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 371A Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 11,53-10,99 (м, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,71 (дд, 2H), 8,01 (д, 1H), 7,61-7,44 (м, 3H), 7,44-7,28 (м, 2H), 7,12-6,97 (м, 2H), 6,76-6,61 (м, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,92 (с, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,24 (дд, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,37 (ддд, 11H), 1,07 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 372
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 372A
этил-4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат
К 1-трет-бутил-4-этил-4-фтор-пиперидин-1,4-дикарбоксилату (1,00 г) добавляли HCl (4,0M в диоксане, 4,54 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,155 г) и оксетан-3-оном (0,262 г) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщеннм раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали в дихлорметане (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием градиентом от 0,5% до 3,75% метанола/дихлорметана в течение 40 минут (поток=30 мл/минуту) давала указанное в заголовке соединение.
Соединение 372B
(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанол
К раствору Соединения 372A (0,59 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид лития алюминия (1,80 мл) при 0°C. Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и давали возможность согреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям 0,6 мл воды с последующим добавлением 0,2 мл 2н водного NaOH. Реакционную смесь фильтровали через диатомную землю и промывали этилацетатом (50 мл). Органические слои концентрировали и загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали, используя градиент от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметана, в течение 30 минут (поток=40 мл/минуту) для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 372C
5-бром-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Это соединение получали замещением Соединением 372B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в процедуре для соединения 24A.
Соединение 372D
5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Это соединение получали замещением Соединением 372C Соединения 36B в процедуре для соединения 36C.
Соединение 372E
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 372D Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (300 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,48-7,30 (м, 4H), 7,06 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,37-6,22 (м, 2H), 4,65-4,40 (м, 6H), 3,58 (с, 1H), 3,12 (с, 6H), 2,84-2,59 (м, 4H), 2,17 (с, 6H), 1,96 (д, 6H), 1,41 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 373
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид
Соединение 373A
морфолин-4-карбоксамид
Раствор морфолин-4-карбонилхлорида (2,0 г) в метаноле (10 мл) и 7н NH3 в метаноле (5 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Смесь концентрировали для получения твердого вещества, которое сушили в вакууме.
Соединение 373B
N-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)морфолин-4-карбоксамид
Это соединение получали замещением Соединением 373A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в процедуре для соединения 24A.
Соединение 373C
N-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид
Это соединение получали замещением Соединением 373B Соединения 130C в процедуре для соединения 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (с, 1H), 10,41 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,67 (м, 4H), 3,58 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
Соединение 374
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 374A
(4,4-диэтоксициклогексил)метанол
Этил-4,4-диэтоксициклогексанкарбоксилат (6,67 г), синтезированный в соответствии с описанной в литературе процедурой (European Journal of Organic Chemistry (2008) 5:895), в тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывали 2M гидридом лития алюминия в тетрагидрофуране (14,5 мл) при 0°C в течение 1 часа. Медленно добавляли воду (3 мл) для гашения реакционной смеси. Осажденные вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 374B
1,1-диэтокси-4-(метоксиметил)циклогексан
Соединение 374A (665 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали NaH (394 мг) в течение 30 минут и затем медленно добавляли CH3I (0,267 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и реакционную смесь гасили несколькими каплями воды. Смесь концентрировали, и остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией и элюировали 0-15% этилацетата в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 374C
4-(метоксиметил)циклогексанон
Соединение 374B (2,2 г) в смеси воды (3 мл) и уксусной кислоты (12 мл) нагревали при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток смешивали с водой и насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 374D
4-(метоксиметил)циклогексанкарбонитрил
К холодному (-10°C) раствору Соединения 374C (1,18 г) и толуолсульфонилметила изоцианида (2,268 г) в диметоксиэтане (3 мл) и абсолютном этаноле (0,1 мл) добавляли (небольшими порциями) трет-бутоксид калия (2,235 г). Реакционную смесь продолжали перемешивать при <5°C в течение 30 минут, согревали до комнатной температуре, нагревали при 35°C в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в воде-рассоле и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой очищали флэш-хроматографией и элюировали 5% этилацетатом в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 374E
(4-(метоксиметил)циклогексил)метанамин
К раствору соединения 374D (460 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) медленно добавляли 2M гидрид лития алюминия в тетрагидрофуране (2,252 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 1 часа и охлаждали. Добавляли 2 мл 2M водного NaOH и воду (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали. Остаток смешивали с дихлорметаном (50 мл), и полученную реакционную смесь сушили над Na2SO4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 374F
4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение 374E (450 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (693 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в смеси CH3CN, метанола и воды. Осажденные вещества собирали, промывали водой и сушили для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 374G
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в процедуре для соединения 11D, используя Соединение 374F вместо Соединения 11B. 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,40 (с, 1H), 8,53-8,61 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,77-7,82 (м, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,18-3,27 (м, 5H), 3,04-3,14 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 2,11-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,69-1,84 (м, 3H), 1,33-1,63 (м, 7H), 0,84-1,05 (м, 9H).
Соединение 375
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 375A
метил-1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь метил-пиперидин-4-карбоксилата (2,045 г), 2-бромтиазола (1,64 г) и Cs2CO3 (5,86 г) в диметилформамиде (15 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. После ее охлаждения до комнатной температуре реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения указанного в заголовке соединения.
Соединение 375B
(1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол
Это соединение получали замещением Соединением 375A Соединения 339A в процедуре для соединения 339B.
Соединение 375C
5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Это соединение получали замещением Соединением 375B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и Соединением 40A Соединения 36A в процедуре для соединения 36B.
Соединение 375D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 375C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,92 (д, 2H), 2,98-3,10 (м, 6H), 2,86 (с, 2H), 2,30 (м, 4H), 2,03-2,15 (м, 3H), 1,96 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,82-1,86 (м, 2H), 1,33-1,44 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
Соединение 376
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 376A
трет-бутил-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат
Раствор трет-бутил-(4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали до -78°C. По каплям добавляли метилмагния бромид (4,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°C, затем давали возможность согреться до 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Полученную суспензию гасили водой (10 мл), разбавляли простым эфиром (50 мл), промывали аммонием хлоридом (25 мл), промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием с использованием градиента от 5% до 50% этилацетата/дихлорметана в течение 30 минут (поток=60 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение в виде смеси ~2:1 цис и транс изомеров.
Соединение 376B
4-(аминометил)-1-метилциклогексанол
К раствору соединения 376A (0,75 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли несколько капель воды с последующим добавлением трифторуксусной кислоте (1,19 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч добавляли дополнительную трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Еще через 4 ч реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме. Полученное маслянистое твердое вещество растирали с простым диэтиловым эфиром при обработке ультразвуком. Фильтрация и промывание простым диэтиловым эфиром дали указанное в заголовке соединение в качестве соли трифторуксусной кислоты и смеси цис и транс изомеров.
Соединение 376C
6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-сульфонамид
Это соединение получали замещением Соединением 364D 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и Соединением 376B (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в процедуре для соединения 138D. Указанное в заголовке соединение выделяли системой обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ Gilson Prep HPLC с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 мкм, C18(2), 250×21,20 мм, 5Å), элюируя 20-80% ацетонитрилом в воде с 0,1% TFA.
Соединение 376D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Это соединение получали замещением Соединением 376C Соединения 11B в процедуре для соединения 11D. 1H ЯМР (500 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,93 (с, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,15-2,33 (м, 6H), 1,96 (с, 1H), 1,34-1,59 (м, 9H), 1,17-1,24 (м, 2H), 1,07 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
Соединение 377
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 378D Соединения 1E и Соединением 337M Соединения 1F в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 3,20 (м, 5H), 3,06 (т, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,57 (д, 1H), 2,49 (м, 1H), 2,17 (м, 6H), 1,86 (м, 5H), 1,69 (м, 4H), 1,40 (с, 3H), 1,23 (м, 5H).
Соединение 378
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение 378A
2-хлор-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид
Диметилформамид (1,298 мл) в дихлорметане (2,0 мл) при -10°C обрабатывали по каплям POCl3 (1,426 мл) для получения бесцветного раствора. Смесь перемешивали 5 минут и затем согревали до комнатной температуры и перемешивали 30 минут. Раствор охлаждали до -10°C, обрабатывали по каплям раствором 4-метокси-4-метилциклогексаноном (1,74 г) в дихлорметане (2,5 мл) и перемешивали в течение 4 часов при окружающей температуре. Реакционную смесь выливали поверх смеси льда и 25% водного раствора ацетата натрия. После таяния льда реакционную смесь выливали в разделительную воронку и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (4×125 мл). Диэтилэфирные экстракты промывали раствором NaHCO3 и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с 0-5% этилацетата в гексанах в качестве элюента.
Соединение 378B
2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид
Соединение 378A (1,55 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,542 г), PdOAc2 (0,055 г), K2CO3 (2,84 г) и тетрабутиламмония бромид (2,65 г) объединяли в круглодонной колбе емкостью 50 мл, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляли воду (9,13 мл). Флакон продували азотом, закрывали колпачком и содержимое перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и делили на части между рассолом и простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали через пробку целита, концентрировали и проводили хроматографию на силикагеле с 5-20% этилацетатом в смеси гексанов в качестве элюента.
Соединение 378C
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 378B 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и Соединением 15F трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в процедуре для соединения 1A, за исключением того, что в реакционную смесь добавляли небольшое количество DMSO (диметилсульфоксида).
Соединение 378D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 378C Соединения 15G в процедуре для соединения 15H.
Соединение 378E
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали замещением Соединением 378D Соединения 1E в процедуре для соединения 1G. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 3,97 (дд, 2H), 3,30 (тд, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,15 (м, 2H), 3,06 (т, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,57 (д, 1H), 2,50 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,81 (м, 2H), 1,63 (м, 1H), 1,57 (дд, 2H), 1,32 (м, 2H), 1,21 (с, 3H).
В таблице 1 ниже представлена константа ингибирования (Ki) связывания репрезентативных соединений с белком Bcl-2, по данным определения анализом TR-FRET (разрешенного во времени флуоресцентно-резонансного переноса энергии). Чем меньше величина Ki, тем больше сродство связывания. Следует отметить, что подавляющее большинство соединений имеют Ki<0,0001 мкМ (<0,1 нМ), и очень многие имеют Ki<0,00001 мкМ (<0,01 нМ).
Таблица 1
Ki связывания с Bcl-2 (мкМ)
Соединение Ki Соединение Ki
1 0,000225 190 0,000026
2 <0,000010 191 <0,000010
3 0,000013 192 <0,000010
4 <0,000010 193 <0,000010
5 <0,000010 194 <0,000010
6 0,000018 195 <0,000010
7 0,00492 196 <0,000010
8 0,000153 197 <0,000010
9 <0,000010 198 <0,000010
10 <0,000010 199 <0,000010
11 0,000016 200 <0,000010
12 <0,000010 201 0,000014
13 <0,000010 202 <0,000010
14 0,002798 203 <0,000010
15 <0,000010 204 <0,000010
16 0,000219 205 <0,000010
17 0,00009 206 0,000036
18 0,000017 207 0,00003
19 0,000226 208 0,000104
20 0,000181 209 <0,000010
21 0,000912 210 0,000011
22 0,000291 211 0,000058
23 0,000083 212 0,0001330
24 <0,000010 213 <0,000010
25 <0,000010 214 <0,000010
26 0,000011 215 <0,000010
27 0,000134 216 <0,000010
28 <0,000010 217 <0,000010
29 <0,000010 218 0,000013
30 <0,000010 219 0,001192
31 <0,000010 220 0,000988
32 <0,000010 221 0,000049
33 <0,000010 222 0,000938
34 0,00001 223 0,000053
35 <0,000010 224 <0,000010
36 0,000017 225 0,000196
37 <0,000010 226 0,000139
38 0,0003 227 <0,000010
39 0,000012 228 0,026761
40 <0,000010 229 0,002109
41 <0,000010 230 0,000031
42 0,000439 231 0,000770
43 0,000012 232 0,001631
44 <0,000010 233 0,001654
45 <0,000010 234 0,000115
46 0,000935 235 0,000023
47 <0,000010 236 0,000033
48 <0,000010 237 0,000024
49 0,000074 238 <0,000010
50 0,000021 239 0,000026
51 <0,000010 240 <0,000010
52 0,000114 241 <0,000010
53 <0,000010 242 0,000057
54 0,002071 243 0,000546
55 <0,000010 244 0,000281
56 0,000037 245 0,000015
57 0,000063 246 0,000144
58 <0,000010 247 0,000019
59 0,000203 248 0,000029
60 <0,000010 250 0,000412
61 0,000091 251 0,000571
62 <0,000010 252 <0,000010
63 <0,000010 253 0,000052
64 <0,000010 254 <0,000010
65 <0,000010 255 <0,000010
66 <0,000010 256 <0,000010
67 <0,000010 257 0,000052
68 0,000012 258 <0,000010
69 0,001157 259 <0,000010
70 0,003964 260 0,000016
71 0,00001 261 0,000134
72 <0,000010 262 <0,000010
73 <0,000010 263 0,000156
74 0,000029 264 0,000036
75 <0,000010 265 <0,000010
76 0,000196 266 <0,000010
77 0,000213 267 0,000035
78 <0,000010 268 <0,000010
79 <0,000010 269 0,000016
80 <0,000010 270 <0,000010
81 <0,000010 271 0,000039
82 0,000328 272 0,000031
83 0,000071 273 0,000035
84 0,000123 274 0,000040
85 0,000391 275 <0,000010
86 0,000498 276 <0,000010
87 0,000618 277 <0,000010
88 0,000672 278 0,000252
89 0,000073 279 0,000035
90 0,000013 280 0,000071
91 0,000487 281 0,000145
92 0,000128 282 <0,000010
93 0,003461 283 <0,000010
94 0,000678 284 0,000024
95 0,000014 285 <0,000010
96 0,000014 286 <0,000010
97 0,000017 287 0,000081
98 <0,000010 288 0,000251
99 0,000233 289 0,000090
100 <0,000010 290 <0,000010
101 0,000021 291 <0,000010
102 0,000094 292 0,000190
103 <0,000010 293 0,000093
104 0,000016 294 0,000046
105 <0,000010 295 <0,000010
106 0,000895 296 0,000512
107 0,000035 297 0,000174
108 <0,000010 298 <0,000010
109 0,000127 299 0,000039
110 0,000557 300 0,001627
111 <0,000010 301 0,002065
112 <0,000010 302 0,000332
113 <0,000010 303 0,000044
114 <0,000010 304 не определялось
115 <0,000010 305 0,000033
116 <0,000010 306 0,002067
117 <0,000010 307 0,000130
118 <0,000010 308 0,000141
119 <0,000010 309 0,000023
120 <0,000010 310 0,000165
121 <0,000010 311 <0,000010
122 <0,000010 312 <0,000010
123 <0,000010 313 0,001102
124 <0,000010 314 0,000042
125 <0,000010 315 0,000052
126 <0,000010 316 0,000601
127 <0,000010 317 <0,000010
128 <0,000010 318 <0,000010
129 0,000002 319 <0,000010
130 <0,000010 320 <0,000010
131 <0,000010 321 <0,000010
132 <0,000010 322 <0,000010
133 <0,000010 323 0,000104
134 <0,000010 324 <0,000010
135 <0,000010 325 <0,000010
136 <0,000010 326 <0,000010
137 <0,000010 327 <0,000010
138 <0,000010 328 <0,000010
139 <0,000010 329 0,000030
140 <0,000010 330 <0,000010
141 <0,000010 331 0,001086
142 0,00013 332 0,000621
143 <0,000010 333 0,000511
144 <0,000010 334 0,000572
145 <0,000010 335 0,000150
146 <0,000010 336 0,000198
147 <0,000010 337 <0,000010
148 <0,000010 338 0,000013
149 <0,000010 339 0,000036
150 <0,000010 340 <0,000010
151 0,000017 341 <0,000010
152 <0,000010 342 <0,000010
153 <0,000010 343 <0,000010
154 <0,000010 344 <0,000010
155 0,000059 345 <0,000010
156 <0,000010 346 0,000042
157 <0,000010 347 0,000013
158 <0,000010 348 0,000034
159 <0,000010 349 0,000023
160 <0,000010 350 <0,000010
161 <0,000010 351 <0,000010
162 <0,000010 352 0,000014
163 <0,000010 353 <0,000010
164 <0,000010 354 0,000010
165 <0,000010 355 0,000014
166 <0,000010 356 0,000039
167 <0,000010 357 <0,000010
168 <0,000010 358 <0,000010
169 0,000021 359 <0,000010
170 0,000022 360 <0,000010
171 <0,000010 361 <0,000010
172 <0,000010 362 0,000016
173 <0,000010 363 0,000017
174 <0,000010 364 <0,000010
175 0,000119 365 <0,000010
176 0,000023 366 0,000024
177 0,000111 367 не определялось
178 0,000076 368 не определялось
179 <0,000010 369 <0,000010
180 <0,000010 370 0,000285
181 0,000017 371 <0,0000010
182 0,000068 372 не определялось
183 <0,000010 373 <0,0000010
184 <0,000010 374 <0,0000010
185 0,000022 375 0,00010999
186 0,000047 376 <0,0000010
187 0,00008 377 <0,0000010
188 <0,000010 378 <0,0000010
189 0,000018    
Ниже в таблице 2 представлены данные log D (параметр, относящийся к липофильности) при pH 7,4, по данным определения способом ВЭЖХ, для репрезентативных соединений. Следует отметить, что все соединения имеют высокие величины log D (большинство, превышающие 5,3), указывая на высокую степень липофильности и очень слабую растворимость в воде при pH 7,4.
Figure 00000002
B. Иллюстративные соединения
Соединения, которые считали особенно полезными при получении твердых дисперсий по изобретению, включают без ограничения:
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}-сульфонил)бензамид - Соединение 89;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-бензамид - Соединение 91;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 5;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 9;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 29;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 34;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 37;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 277;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 61;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 378;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 149;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 337;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 338;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 311;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 118;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 134;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 253;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 108;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 234;
и их фармацевтически приемлемые соли.
C. Формы соединений
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I присутствует в твердой дисперсии в форме его материнского соединения отдельно или вместе с солевой формой соединения.
Соединения формулы I могут образовывать кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные формы или цвиттерионы. Соли соединений формулы I могут быть получены во время выделения или после очистки соединений.
Кислотно-аддитивные соли представляют собой те, которые получены в результате реакции соединения формулы I с кислотой. Например, соли, включая ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, этандисульфонат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, 1-гидрокси-2-нафтоат, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат, соединения формулы I могут использоваться в композиции по изобретению.
Аналогичным образом могут использоваться основно-аддитивные соли, включая те, которые получены в результате реакции соединения с бикарбонатом, карбонатом, гидроксидом или фосфатом таких катионов, как литий, натрий, калий, кальций и магний.
Соединение формулы I обычно имеет более чем один протонируемый атом азота и, следовательно, способно образовывать кислотно-аддитивные соли с более чем одним, например, от примерно 1,2 до примерно 2, от примерно 1,5 до примерно 2 или от примерно 1,8 до примерно 2 эквивалентов кислоты на эквивалент соединения.
Соединение формулы I обычно имеет более чем один протонируемый атом азота и, следовательно, способно образовывать кислотно-аддитивные соли с более чем одним, например, от примерно 1,2 до примерно 2, от примерно 1,5 до примерно 2 или от примерно 1,8 до примерно 2 эквивалентов кислоты на эквивалент соединения.
Без связи с теорией, считают, что терапевтическая эффективность соединений формулы I, по меньшей мере частично, связана с их способностью связываться с белками семейства Bcl-2, такими как Bcl-2, Bcl-XL или Bcl-w, таким образом, который ингибирует противоапоптозное действие белка, например, занятием борозды связывания белка BH3. В целом, было бы желательно выбрать соединение, имеющее высокое сродство связывания с белком семейства Bcl-2, например с Ki<1 нМ, предпочтительно <0,1 нМ, предпочтительнее <0,01 нМ.
Соединение формулы I или его соль присутствует в твердой дисперсии по изобретению в количестве, которое может быть терапевтически эффективным, когда композиция вводится нуждающемуся в ней индивиду, в соответствии с целесообразной схемой. Пока контекст не требует иного, количества дозировки в настоящем описании выражены в виде количеств, эквивалентных материнскому соединению. Обычно стандартная доза (количество, вводимое в одну точку времени), которая может вводиться с соответствующей частотой, например, от двух раз в день до одного раза в неделю, составляет от примерно 10 до примерно 1000 мг, в зависимости от рассматриваемого соединения. Когда частота введения составляет один раз в день (q.d.), то стандартная доза и дневная доза являются одинаковыми. Иллюстративно, стандартная доза обычно составляет от примерно 25 до примерно 1000 мг, обычнее, от примерно 50 до примерно 500 мг, например, примерно 50, примерно 100, примерно 150, примерно 200, примерно 250, примерно 300, примерно 350, примерно 400, примерно 450 или примерно 500 мг. Когда лекарственная форма содержит оболочку капсулы, заключающую в себе твердую дисперсию, или таблетку, в которой твердая дисперсия составлена с другими ингредиентами, стандартная доза может доставляться в одной лекарственной форме или множестве лекарственных форм, типичнее всего, от 1 до примерно 10 лекарственных форм.
D. Препаративные формы
Чем выше стандартная доза, тем желательнее становится получение твердой дисперсии, имеющей содержащуюся в ней относительно высокую концентрацию лекарственного средства. Обычно концентрация лекарственного средства в твердой дисперсии составляет по меньшей мере примерно 1%, например, примерно от 1% до примерно 50% масс. эквивалента материнского соединения, но в определенных случаях могут быть приемлемы или достижимы более низкие и более высокие концентрации. Иллюстративно, концентрация лекарственного средства в различных вариантах осуществления составляет по меньшей мере примерно 2%, например, от примерно 2% до примерно 50%, или по меньшей мере примерно 5%, например, от примерно 5% до примерно 40%, например, примерно 5%, примерно 10%, примерно 15%, примерно 20%, примерно 25%, примерно 30%, примерно 35% или примерно 40% масс. эквивалента материнского соединения. В некоторых вариантах осуществления концентрация лекарственного средства может составлять от примерно 5% до примерно 15%, например, от примерно 5% до примерно 12%, например, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11% или примерно 12%.
Основным компонентом матрицы продукта в виде твердой дисперсии представляет собой полимер, который является гидрофильным или растворимым в воде по меньшей мере в части шкалы pH, конкретнее, при pH, встречающемся в желудочно-кишечном тракте (GI), или комбинацию таких полимеров. Полимер или смесь полимеров, полезных в настоящем изобретении, является твердым при окружающей температуре и, в интересах достаточной устойчивости при хранении, при диапазоне температур должен оставаться твердым даже при самых высоких температурах, обычно воздействующих во время хранения, транспортировки и манипулирования с продуктом. Поэтому полезным свойством полимера, определяющим его полезность в настоящем изобретении, является его температура стеклования (Tg). Подходящие растворимые в воде полимеры включают без ограничения полимеры, имеющие Tg по меньшей мере примерно 40°C, по меньшей мере примерно 50°C, по меньшей мере примерно 60°C или более, и конкретнее, от примерно 80°C до примерно 180°C. Способы определения величин Tg органических полимеров описаны, например, в публикации Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc.
Полимеры считаются растворимыми в воде, если они образуют прозрачный однородный раствор в воде (например, раствор, который является по существу однородным по всему объему, и который представляется прозрачным при визуальном осмотре или, альтернативно, при использовании инструмента, такого как турбидиметр, раствор, например, проявляющий небольшое или отсутствующее рассеяние светового луча, проходящего через него). При растворении при 20°C в водном растворе при 2% (масс./об.), подходящий растворимый в воде полимер иллюстративно имеет видимую вязкость от примерно 1 до примерно 5000 мПа.с, например, от примерно 1 до примерно 700 мПа.с, или от примерно 5 до примерно 100 мПа.с. Могут также использоваться диспергируемые в воде или набухаемые в воде полимеры.
Неограничивающие примеры полимерных носителей, полезных в настоящем изобретении, включают:
гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, в частности, гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например, гомополимер поливинилпирролидон (PVP или повидон) и сополимеры, такие как сополимры, включающие мономеры N-винилпирролидона и винилацетата (коповидон) или N-винилпирролидон и винилпропионат;
сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу (гидроксиалкил)целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, (гидроксиалкил)алкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC или гипромеллоза), фталаты целлюлозы и сукцинаты, такие как ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-P), сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-S) и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS);
полиалкиленоксиды с высокой молекулярной массой, такие как полиэтиленоксиды (PEG или PEO), и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (полоксамеры);
полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты/метакрилата, сополимеры бутилметакрилата/2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты) и поли(гидроксиалкилметакрилаты);
полиакриламиды;
винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, поливинилацетат, поливиниловый спирт и, в частности, гидролизированный поливинилацетат (также именуемый частично омыленным поливиниловым спиртом);
привитые сополимеры полиэтиленгликоля, поливинилкапролактам и поливинилацетат (например, Soluplus™, выпускаемый компанией BASF, или эквивалентный продукт);
олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая смола;
и смеси двух или более из них.
Подходящие повидоны включают без ограничения те, которые имеют величину K (показатель вязкости водного раствора повидона) примерно 12, примерно 15, примерно 17, примерно 25, примерно 30 или примерно 90, и их смеси. Конкретным примером полезного повидона является повидон (или PVP) K30. Конкретным примером полезного коповидона является коповидон, состоящий примерно из 60% N-винилпирролидона и примерно 40% винилацетатных мономеров, именуемый в настоящем описании «коповидон 60/40».
Другой подходящий полимер представляет собой смесь PVP и поливинилацетата, такая как смесь, продаваемая под названием Kollidon™ SR, выпускаемая компанией BASF AG. В некоторых вариантах осуществления сополимер винилпирролидон-винилацетат, имеющийся в продаже в виде Kollidon VA 64, который растворим и в воде, и в спирте, подходит для использования в препаративных формах по настоящему изобретению.
Подходящие HPMC и их производные включают без ограничения HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC-AS LF, HPMC-AS MF, HPMC-AS HF, HPMC-AS LG, HPMC-AS MG, HPMC-AS HG, HPMC-P 50, HPMC-P 55 и их смеси.
Подходящие этилцеллюлозы включают без ограничения те, которые продаются под торговой маркой Ethocel™, выпускаемые компанией Dow Chemical Company в виде продуктов Ethocel™ 4, Ethocel™ 7, Ethocel™ 10, Ethocel™ 14 и Ethocel™ 20, продуктов других производителей, эквивалентных им, и их смеси.
Подходящие сополимеры метакриловая кислота/метилметакрилаты включают без ограничения те, которые продаются под торговой маркой Eudragit™, выпускаемые компанией Rohm GmbH в виде продуктов Eudragit™ L100, Eudragit™ L100-55 и Eudragit™ S100, продуктов других производителей, эквивалентых им, и их смеси.
Подходящие PEG включают без ограничения PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 и их смеси. PEG с низкой молекулярной массой, такие как PEG 400 и PEG 600, могут быть неподходящими в виде единственного полимерного носителя, но могут быть полезны в комбинации с другими полимерами.
Подходящие полоксамеры включают без ограничения полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338, полоксамер 407 и их смеси. Следует отметить, что полоксамеры имеют свойства поверхностно-активных веществ и могут быть включены в первую очередь благодаря этим свойствам, а также их полимерной природе.
В одном варианте осуществления твердодисперсная матрица включает один или более полимерных носителей, выбранных из группы, состоящей из повидонов, коповидонов, HPMC, привитых сополимеров полиэтиленгликоль/поливинилкапролактам/поливинилацетат и их смесей. В более конкретном варианте осуществления твердодисперсная матрица включает один или более полимерных носителей, выбранных из группы, состоящей из повидона K30, коповидона 60/40, HPMC E5, Soluplus™ привитого сополимера полиэтиленгликоль/поливинилкапролактам/поливинилацетат и продуктов, эквивалентных Soluplus™.
Один или более полимерных носителей обычно составляют в целом от примерно 20% до примерно 95%, например, от примерно 20% до примерно 90%, например, от примерно 40% до примерно 85%, или от примерно 60% до примерно 85%, или от примерно 70% до примерно 85%, или даже от примерно 75% до примерно 85% масс. твердой дисперсии.
Без связи с теорией, считается, что после перорального введения и воздействия жидкости GI тракта, посредством взаимодействия между полимерным носителем и поверхностно-активным компонентом твердой дисперсии, обеспечиваются подходящая скорость высвобождения и ингибирование кристаллизации или перекристаллизации активного ингредиента, посредством этого обеспечивая возможность биоадсорбции.
Поверхностно-активный компонент может быть анионным, неионным или может включать комбинацию анионных и неионных поверхностно-активных веществ. Полезные фармацевтически приемлемые анионные поверхностно-активные вещества включают алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия), алкилкарбоксилаты, алкилбензолсульфаты и вторичные алкансульфонаты.
Особенно полезными в качестве поверхностно-активных веществ в настоящем изобретении являются фармацевтически приемлемые неионные поверхностно-активные вещества, в частности, те, которые имеют величину гидрофильного-липофильного баланса (HLB) от примерно 12 до примерно 18, например, от примерно 13 до примерно 17, или от примерно 14 до примерно 16. Система HLB (см. Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients, 5th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag) присваивает числовые величины поверхностно-активным веществам, причем липофильные вещества получают более низкие величины HLB, а гидрофильные вещества получают более высокие величины HLB.
Неограничивающие примеры неионных поверхностно-активных веществ, полезных в настоящем изобретении, включают:
производные полиоксиэтиленового касторового масла, такие как PEG-35 касторовое масло (например, Cremophor EL™, выпускаемый компанией BASF, или эквивалентный продукт), PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло (например, Cremophor RH™ 40 или эквивалентный продукт) и PEG-60 гидрогенизированное касторовое масло (например, Cremophor RH™ 60 или эквивалентный продукт);
другие полиоксиэтиленовые глицериды, такие как PEG-32 глицериллаурат (например, Gelucire™ 44/14, выпускаемый компанией Gattefossé, или эквивалентный продукт) и PEG-32 глицерилпальмитостеарат (например, Gelucire™ 50/13 или эквивалентный продукт) и Labrafil M1944 CS (олеоил макрогол 6 глицериды, получаемые трансэстерификацией косточкового абрикосового масла и PEG 300);
сложные моноэфиры жирных кислот сорбитана, например, сорбитан моноолеат (например, Span™ 80 или эквивалентный продукт), сорбитан моностеарат (например, Span™ 60 или эквивалентный продукт), сорбитан монопальмитат (например, Span™ 40 или эквивалентный продукт) и сорбитан монолаурат (например, Span™ 20 или эквивалентный продукт);
другие сложные эфиры жирных кислот сорбитана, например, сорбитан тристеарат и сорбитан триолеат;
сложные моноэфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана (полисорбаты), такие как PEG-20 сорбитан моноолеат (полисорбат 80, например, Tween™ 80 или эквивалентный продукт), PEG-20 сорбитан моностеарат (полисорбат 60, например, Tween™ 60 или эквивалентный продукт), PEG-20 сорбитан монопальмитат (полисорбат 40, например, Tween™ 40 или эквивалентный продукт) или PEG-20 сорбитан монолаурат (полисорбат 20, например, Tween™ 20 или эквивалентный продукт);
сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, например, полиоксиэтилен (20) сорбитан тристеарат (Tween 65), полиоксиэтилен (20) сорбитан триолеат (Tween 85);
сложные эфиры жирных кислот полиалкиленгликолей, такие как, например, PEG 660 гидроксистеариновая кислота (сложный эфир полигликоля 12-гидроксистеариновой кислоты (70 моль.%) с 30 моль.% этиленгликоля);
полиалкоксилированные простые эфиры жирных спиртов, такие как, например, PEG (2) стеариловый простой эфир (Brij 72), макрогол 6 цетилстеариловый простой эфир или макрогол 25 цетилстеариловый простой эфир;
токофериловое соединение, соответствующее представленной ниже структуре:
Figure 00000003
,
где Z обозначает связывающую группу, R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или C1-C4 алкил и n обозначает целое число от 5 до 100, предпочтительно от 10 до 50. Обычно Z обозначает остаток алифатической двухосновной кислоты, такой как глутаровая, янтарная или адипиновая кислота. Предпочтительно и R1, и R2 обозначают водород. Предпочтительное токофериловое соединение представляет собой α-токоферил-полиэтиленгликоль сукцинат, который обычно сокращенно именуется витамином E-TPGS. Витамин E-TPGS является растворимой в воде формой витамина E из натурального источника, полученный эстерификацией d-альфа-сукцината токофериловой кислоты полиэтиленгликолем 1000;
и смеси двух или более из этих соединений.
В одном варианте осуществления твердая дисперсия содержит одно или более поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтиленглицеридов (включая производные полиоксиэтиленового касторового масла), полисорбатов, TPGS и их смесей. В более конкретном варианте осуществления твердодисперсная матрица включает один или более полимерных носителей, выбранных из группы, состоящей из PEG-40 гидрогенизированного касторового масла, полисорбата 80, полисорбата 20 и TPGS.
Одно или более поверхностно-активных веществ обычно составляют в целом от примерно 2% до примерно 25%, например, от примерно 5% до примерно 20%, например, от примерно 5% до примерно 15%, или от примерно 5% до примерно 10%, масс. твердой дисперсии.
Другие необязательные компоненты твердой дисперсии включают без ограничения одно или более смазывающих веществ, глянцевателей или регуляторов текучести. Такой материал, например, коллоидный диоксид кремния или окуренный диоксид кремния (например, аэросил), может снизить адгезию подвергаемой экструзии смеси к червяку и стенке экструдера и могут содействовать беспрепятственному прохождению экструдата через головку экструдера. Иллюстративно, коллоидный диоксид кремния может составлять от нуля до примерно 5%, например, от примерно 0,1% до примерно 2% масс. твердой дисперсии. Твердая дисперсия может также необязательно содержать один или более придающих объем агентов (наполнителей), разрыхлителей, сорастворителей, таких как сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот (например, пропиленгликоль лаурат), пластификаторов и/или стабилизаторов, таких как антиоксиданты, световые стабилизаторы, акцепторы свободных радикалов или антимикробные средства.
Лекарственная форма по изобретению может состоять или состоит по существу из твердой дисперсии, как описано выше. Однако в некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит дополнительные эксципиенты и требует дополнительной обработки твердой дисперсии. Например, твердая дисперсия может быть измельчена в порошок и заполняться в капсульную оболочку или формоваться или прессоваться для образования таблетки с дополнительными эксципиентами, которые могут обычно использоваться в таких лекарственных формах.
Таким образом, перорально доставляемые твердые лекарственные формы по изобретению включают без ограничения капсулы, драже, гранулы, пилюли, порошки и таблетки. Эксципиенты, обычно используемые для составления таких лекарственных форм, включают инкапсулирующие материалы или композиционные добавки, такие какие как ускорители всасывания, антиоксиданты, связывающие агенты, буферы, покрывающие агенты, красители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, увеличители объема, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазывающие вещества, консерванты, высвобождающие агенты, стерилизующие агенты, подсластители, солюбилизирующиие агенты и их смеси. Многие эксципиенты выполняют две или более функций в фармацевтической композиции. Характеристика в настоящем описании конкретного эксципиента как выполняющего определенную функцию, например, разбавитель, разрыхлитель, связывающий агент и т.д., не следует рассматривать как ограничивающуюся этой функцией. Дополнительную информацию по эксципиентам можно найти в стандартных справочных работах, таких как руководоство Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association).
Подходящие разбавители иллюстративно включают или отдельно, или в комбинации, лактозу, включая безводную лактозу и моногидрат лактозы; лактит, мальтит, маннит, сорбит, ксилит, декстрозу и моногидрат декстрозы, фруктозу, сахарозу и разбавители на основе сахарозы, такие как сжимаемый сахар, кондитерский сахар и сахарные сферы; мальтозу, инозит, гидролизованные злаковые твердые вещества, крахмалы (например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, крахмал тапиоки и т.д.), компоненты крахмала, такие как амилоза и декстраты, и модифицированные или обработанные крахмалы, такие как прежелатинизированный крахмал, декстрины, целлюлозы, включая порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу, источники пищевых сортов α- и аморфной целлюлозы и порошкообразную целлюлозу и ацетат целлюлозу; соли кальция, включая карбонат кальция, трехосновный фосфат кальция, дикальций фосфат (например, двухосновный кальций фосфат моногидрат), одноосновный кальций сульфат моногидрат, сульфат кальция и гранулярный лактат тригидрат кальция; карбонат магния, оксид магния; бентонит; каолин; хлорид натрия и тому подобные. Такие разбавители, если они присутствуют, обычно составляют в целом от примерно 1% до примерно 95%, например, от примерно 5% до примерно 50%, или от примерно 10% до примерно 30% масс. композиции. Выбранный разбавитель или разбавители предпочтительно проявляют подходящие свойства текучести и, когда желательны таблетки, сжимаемость.
Микрокристаллическая целлюлоза и силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза являются особенно полезными разбавителями и необязательно используются в комбинации с растворимым в воде разбавителем, таким как маннит. Иллюстративно, подходящее массовое отношение микрокристаллической целлюлозы или силицифицированной микрокристаллической целлюлозы к манниту составляет от примерно 10:1 до примерно 1:1, но в определенных обстоятельствах могут использоваться соотношения, находящиеся вне этого диапазона.
Подходящие разрыхлители включаю, отдельно или в комбинации, крахмалы, включая прежелатинизированный крахмал и натрия гликоляткрахмал; глины; силикат магния алюминия; разрыхлители на основе целлюлозы, такие как порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллоза, кармеллоза кальция, кармеллоза натрия и кроскармеллоза натрия; альгинаты; повидон, кросповидон, полакрилин калия; смолы, такие как агар, кизельгур, смола рожкового дерева, карайи, пектин и смола трагаканта; коллоидный диоксид кремния и тому подобные. Один или более разрыхлителей, если они присутствуют, составляют в целом от примерно 0,2% до примерно 30%, например, от примерно 0,5% до примерно 20% или от примерно 1% до примерно 10% масс. композиции.
Натрия гликоляткрахмал представляет собой особенно полезный разрыхлитель и обычно составляет в целом от примерно 1% до примерно 20%, например, от примерно 2% до примерно 15% или от примерно 5% до примерно 10% масс. композиции.
Связующие агенты или адгезивы представляют собой полезные эксципиенты, особенно когда композиция представлена в форме таблетки. Такие связующие агенты и адгезивы должны придавать достаточную когезию таблетируемой смеси для обеспечения возможности проведения нормальных операций обработки, таких как классификация по размеру, смазка, прессование и упаковка, но все же для обеспечения возможности разрушения таблетки и всасывания композиции после приема внутрь. Подходящие связующие агенты и адгезивы включают, отдельно или в комбинации, акацию, трагакант, глюкозу, полидекстрозу, крахмал, включая прежелатинизированный крахмал, желатин, модифицированные целлюлозы, включая метилцеллюлозу, кармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и этилцеллюлозу; декстрины, включая мальтодекстрин, зеин, альгиновую кислоту и соли альгиновой кислоты, например, альгинат натрия, силикат магния алюминия, бентонит, полиэтиленгликоль (PEG); полиэтиленоксид; кизельгур; полисахаридные кислоты; поливинилпирролидон (повидон или PVP), например, повидон K-15, K-30 и K-29/32; полиакриловые кислоты (карбомеры); полиметакрилаты и тому подобные. Один или более связующих агентов и/или адгезивов, если они присутствуют, обычно составляют в целом от примерно 0,5% до примерно 25%, например, от примерно 1% до примерно 15% или от примерно 1,5% до примерно 10% масс. композиции.
Повидон и гидроксипропилцеллюлоза, или отдельно, или в комбинации, являются особенно полезными связующими агентами для таблетированных препаративных форм, и если они присутствуют, то обычно составляют от примерно 0,5% до примерно 15%, например, от примерно 1% до примерно 10% или от примерно 2% до примерно 8% масс. композиции.
При желании, в композицию могут добавляться смачивающие агенты, в дополнение к поверхностно-активному компоненту твердой дисперсии. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться в качестве смачивающих агентов, включают, или отдельно, или в комбинации, соединения четвертичного аммония, например бензалконийхлорид, бензетонийхлорид и цетилпиридинийхлорид; диоктил натрия сульфосукцинат; полиоксиэтиленовые алкилфенилэфиры, например, ноноксинол 9, ноноксинол 10 и октоксинол 9; полоксамеры (блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена); глицериды и масла жирных кислот полиоксиэтилена, например каприловые/каприновые моно- и диглицериды полиоксиэтилена (8), касторовое масло полиоксиэтилена (35) и гидрогенизированное касторовое масло полиоксиэтилена (40); алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, например, цетет-10, лаурет-4, лаурет-23, олет-2, олет-10, олет-20, стеарет-2, стеарет-10, стеарет-20, стеарет-100 и цетостеариловый простой эфир полиоксиэтилена (20); сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена, например, полиоксиэтилен (20) стеарат, полиоксиэтилен (40) стеарат и полиоксиэтилен (100) стеарат; сложные эфиры сорбитана, например сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат и сорбитан моностеарат; сложные эфиры сорбитана полиоксиэтилена, например полисорбат 20 и полисорбат 80; сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, например, пропиленгликоль лаурат; лаурилсульфат натрия; жирные кислоты и их соли, например, олеиновая кислота, олеат натрия и олеат триэтаноламина; сложные эфиры глицерила и жирных кислот, например, глицерил моноолеат, глицерил моностеарат и глицерил пальмитостеарат; α-токоферол полиэтиленгликоль (1000) сукцинат (TPGS); тилоксапол и тому подобные. Один или более смачивающих агентов, если они присутствуют, составляют в целом от примерно 0,1% до примерно 15%, например, от примерно 0,2% до примерно 10% или от примерно 0,5% до примерно 7% масс. композиции, исключая поверхностно-активное вещество, присутствующее в твердой дисперсии.
Неионные поверхностно-активные вещества, конкретнее, полоксамеры, являются примерами смачивающих агентов, которые могут использоваться в настоящем изобретении. Иллюстративно, полоксамер, такой как Pluronic™ F127, если он присутствует, может составлять от примерно 0,1% до примерно 10%, например, от примерно 0,2% до примерно 7% или от примерно 0,5% до примерно 5% масс. композиции, исключая поверхностно-активное вещество, присутствующее в твердой дисперсии.
Смазывающие агенты снижают трение между таблетируемой смесью и таблетирующим оборудованием во время прессования препаративных форм в виде таблеток. Подходящие смазывающие агенты включают, или отдельно, или в комбинации, глицерил бегенат; стеариновую кислоту и ее соли, включая стеараты магния, кальция и натрия; гидрогенизированные растительные масла; глицерил пальмитостеарат; тальк; воски; бензоат натрия; ацетат натрия; фумарат натрия; стеарилфумарат натрия; PEG (например, PEG 4000 и PEG 6000); полоксамеры; поливиниловый спирт; олеат натрия; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат магния и тому подобные. Один или более смазывающих агентов, если они присутствуют, обычно составляют в целом от примерно 0,05% до примерно 10%, например, от примерно 0,1% до примерно 5% или от примерно 0,2% до примерно 2% масс. композиции. Особенно полезным смазывающим агентом является стеарилфумарат натрия.
Антиадгезивы снижают прилипание таблеточной композиции к поверхностям оборудования. Подходящие антиадгезивы включают, или отдельно, или в комбинации, тальк, коллоидный диоксид кремния, крахмал, DL-лейцин, лаурилсульфат натрия и металлические стеараты. Один или более антиадгезивов, если они присутствуют, обычно составляют в целом от примерно 0,05% до примерно 10%, например, от примерно 0,1% до примерно 7% или от примерно 0,2% до примерно 5% масс. композиции. Коллоидный диоксид кремния особенно полезный антиадгезив.
Глянцеватели улучшают свойства текучести и уменьшают статический заряд в таблетируемой смеси. Подходящие глянцеватели включают, или отдельно, или в комбинации, коллоидный диоксид кремния, крахмал, порошкообразную целлюлозу, лаурилсульфат натрия, трисиликат магния и металлические стеараты. Один или более глянцевателей, если они присутствуют, обычно составляют в целом от примерно 0,05% до примерно 10%, например, от примерно 0,1% до примерно 7% или от примерно 0,2% до примерно 5% масс. композиции, исключая глянцеватель, присутствующий в твердой дисперсии. Особенно полезным глянцевателем является коллоидный диоксид кремния.
Другие эксципиенты, такие как забуферивающие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, антимикробные средства, красители, отдушки и подсластители, известны в фармацевтической области и могут использоваться в композициях по настоящему изобретению. Таблетки могут быть непокрытыми или могут включать сердцевину, которая покрыта, например, нефункциональной пленкой или модифицирующим высвобождение или энтеросолюбильным покрытием. Капсулы могут иметь твердые или мягкие оболочки, включающие, например, желатин (в форме твердых желатиновых капсул или мягких эластичных желатиновых капсул), крахмал, каррагинан и/или HPMC, необязательно вместе с одним или более пластификаторов.
E. Способ получения
Способ с использованием растворителя для получения твердой дисперсии, как описано выше, включает растворение API, полимерного носителя и поверхностно-активного вещества в подходящем растворителе; и удаление растворителя для получения твердой дисперсии. Необязательно, когда API представлен в форме свободного основания (материнского соединения) и желательно получение твердой дисперсии лекарственного средства, по меньшей мере частично, в форме кислотно-аддитивной соли, кислота добавляется перед удалением растворителя для осуществления превращения API в соответствующую соль. Например, одна или более кислот, выбранных из группы, состоящей из уксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой, карбоновой, лимонной, аспарагиновой, бензойной, бензолсульфоновой, серной, масляной, камфорной, камфорсульфоновой, глюконовой, этандисульфоновой, муравьиной, фумаровой, глицерофосфорной, глутаминовой, гептаноевой, гексаноевой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, 1-гидрокси-2-нафтоевой, молочной, лактобионовой, яблочной, малеиновой, малоновой, мезитилсульфоновой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, никотиновой, щавелевой, памоевой, пектиновой, фосфорной, пикриновой, пропионовой, янтарной, серной, винной, тиоциановой, трихлоруксусной, трифторуксусной, пара-толуолсульфоновой и ундеканоевой кислот, могут добавляться перед удалением растворителя, приводя по меньшей мере к частичному образованию соответствующей кислотно-аддитивной соли API. Такая одна или более кислот могут добавляться в любом подходящем количестве, например, от 0 до примерно 10 молярных эквивалентов соединения формулы I.
Альтернативно, когда API представлен в форме соли, желательно предоставление твердой дисперсии лекарственного средства в форме свободного основания (материнского соединения), основание добавляется перед удалением растворителя для осуществления превращения API в его соответствующее свободное основание. Солевой побочный продукт такого превращения может оставаться в продукте или необязательно экстрагироваться перед удалением растворителя.
На стадии растворения различные компоненты могут добавляться в любом порядке. Например, каждый ингредиент может добавляться к растворителю отдельно и затем растворяться в нем. Альтернативно, полимерный носитель и/или поверхностно-активное вещество может предварительно смешиваться с API, и полученная смесь затем добавляется к растворителю. В некоторых вариантах осуществления полимерный носитель и API могут растворяться в растворителе перед добавлением поверхностно-активного вещества. Полимерный носитель и API могут предварительно смешиваться перед добавлением растворителя.
В принципе, может использоваться любой растворитель, пока он эффективен для растворения активного ингредиента, полимерного носителя и поверхностно-активного вещества. Неограничивающие примеры растворителей, которые могут быть полезны, включают метанол, этанол, ацетон, тетрагидрофуран (THF), дихлорметан и их смеси. Необязательно может быть включен сорастворитель. Двойные системы растворителей, которые, как было обнаружено, особенно полезны, включают дихлорметан/метанол, например 95 частей дихлорметана к 5 частям метанола, и THF/воду, например, 90 частей THF к 10 частям воды.
Удаление растворителя может осуществляться с использованием тепла, вакуума или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления может быть найдено подходящим согревание при температуре от примерно 40°C до примерно 90°C, например, от примерно 50°C до примерно 80°C, например, от примерно 55°C до примерно 75°C. В некоторых вариантах осуществления удаление растворителя может осуществляться с использованием комбинации тепла и вакуума. В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть удален нагреванием при температуре от примерно 40°C до примерно 90°C, например, от примерно 50°C до примерно 80°C, например, от примерно 55°C до примерно 75°C при одновременном воздействии на композицию вакуума. Может использоваться вакуумный градиент. Например, вакуум может увеличиваться во время выпаривания растворителя, например, в роторном испарителе, начиная подходящим образом при окружающем давлении, и медленно увеличивая вакуум в течение продолжительного периода времени. В некоторых вариантах осуществления, давление может увеличиваться от окружающего давления до примерно 100 мм рт.ст. в течение периода, достаточного для выпаривания растворителя, который может составлять, например, от примерно 1 часа до примерно 5 часов. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, давление может снижаться от окружающего давления до примерно 200 мм рт. ст. в течение периода, достаточного для выпаривания растворителя, который может составлять, например, от примерно 1 часа до примерно 5 часов, например, от примерно 1 часа до примерно 3 часов. Длительность периода времени, необходимого для адекватного удаления растворителя, частично зависит от летучести растворителя, в котором могут быстрее удаляться летучие растворители, например, метанол. После удаления растворителя, полученный продукт охлаждается (при необходимости) до окружающей температуры. Иллюстративные способы удаления растворителя включают без ограничения роторное выпаривание и распылительную сушку.
В некоторых вариантах осуществления композиция может подвергаться воздействию дополнительного способа выпаривания растворителя, например, сушке в печи при температуре, превышающей примерно 40°C, например, от примерно 50°C до примерно 80°C, в течение периода времени, достаточного для получения твердой дисперсии.
Выпаривание растворителя в соответствии с настоящим изобретением дает фармацевтическую композицию, в которой активный фармацевтический ингредиент является «по существу некристаллическим», означая, что не более чем примерно 5%, например, не более чем примерно 2% или не более чем примерно 1% кристалличности наблюдается при анализе дифракции рентгеновских лучей. В конкретном варианте осуществления выявляемая кристалличность не наблюдается одним или обоими из анализа дифракции рентгеновских лучей или поляризационной микроскопии.
F. Лекарственные формы и схема введения
Используемые в настоящем описании термины «перорально доставляемые», «пероральное введение» и «перорально вводимые» относятся к введению индивиду per os (p.o.) (внутрь), то есть к введению, при котором композиция сразу проглатывается, например, с помощью подходящего объема воды или другой питьевой жидкости. «Пероральное введение» отличается в настоящем описании от внутриротового введения, например, сублингвального или буккального введения или топического введения во внутриротовые ткани, такие как периодонтальные ткани, которое не включает немедленное проглатывание композиции.
Следует выбрать форму активного ингредиента (например, материнского соединения или соли), полимерный носитель (носители), поверхностно-активное вещество (вещества) и другие необязательные ингредиенты, и относительные количества этих компонентов следует использовать для получения твердой дисперсии или лекарственной формы, имеющей подходящую биоабсорбцию при пероральном введении. О такой биоадсорбции может свидетельствовать, например, фармакокинетический (PK) профиль твердой дисперсии или лекарственной формы, конкретнее Cmax (максимальная концентрация препарата в плазме или сыворотке крови) или AUC (площадь под кривой концентрации препарата как функции времени), например AUC0-24 или AUC0-∞, при конкретной дозе или в диапазоне доз. Иллюстративно, биодоступность может быть выражена в виде процентной доли, например, с использованием параметра F, который рассчитывает AUC для пероральной доставки тестируемой композиции в виде процентной доли AUC для внутривенной (в/в) доставки лекарственного средства в подходящем растворителе, с учетосм любого различия между пероральной и в/в дозами.
Биодоступность может быть определена PK исследованиями у людей или на любом подходящем модельном виде. Для целей настоящего изобретения, в целом подходит модель на собаках. В различных иллюстративных вариантах осуществления композиции по изобретению проявляют пероральную биодоступность по меньшей мере примерно 15%, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 25% или по меньшей мере примерно 30%, достигающую или превосходящую примерно 50%, на модели у собак при введении в виде одной дозы от примерно 2,5 до примерно 10 мг/кг животным натощак или после потребления пищи.
Композиции, охваченные настоящим описанием, включая композиции, описанные в целом или с конкретикой в настоящей заявке, могут применяться для пероральной доставки лекарственного средства, которое представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, индивиду. Соответственно, способ по изобретению доставки такого лекарственного средства индивиду включает пероральное введение композиции, как описано выше.
Индивид может представлять собой человека или животное (например, сельскохозяйственное, содержащееся в зоопарке, рабочее или домашнее животное или лабораторное животное, используемое в качестве модели), но в важном варианте осуществления индивид представляет собой человека, нуждающегося в лекарственном средстве, например, для лечения заболевания, характеризуемого апоптозной дисфункцией и/или сверхэкспрессией белка антиапоптозного семейства Bcl-2. Человек может быть мужчиной или женщиной любого возраста. Пациент обычно представляет собой взрослого человека, но способ по изобретению может использоваться для лечения злокачественных заболеваний в детском возрасте, таких как лейкоз, например острый лимфоцитарный лейкоз, у пациента детского возраста.
Композиция обычно вводится в количестве, обеспечивающем терапевтически эффективную суточную дозу лекарственного средства. Термин «суточная доза» в настоящем описании означает количество лекарственного средства, вводимое в день, независимо от частоты введения. Например, если индивид получает стандартную дозу 150 мг дважды в день, то суточная доза составляет 300 мг. Применение термина «суточная доза» следует понимать как не подразумевающее, что определенное количество дозировки обязательно вводится один раз в день. Однако в конкретном варианте осуществления частота введения составляет один раз в день (q.d.), и суточная доза и стандартная доза в этом варианте осуществления представляют собой одно и то же.
То, что составляет терапевтически эффективную дозу, зависит от конкретного соединения, индивида (включая вид и массу тела индивида), подлежащего лечению заболевания (например, конкретного типа рака), стадии и/или тяжести заболевания, переносимости отдельным индивидом соединения, того, вводится ли соединение в виде монотерапии или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, например, другими химиотерапевтическими средствами для лечения рака, и другими факторами. Таким образом, суточная доза может варьироваться в широких пределах, например, от примерно 10 до примерно 1000 мг. В определенных ситуациях могут быть целесообразны бόльшие или меньшие суточные дозы. Следует понимать, что ссылка в настоящем описании на «терапевтически эффективную» дозу необязательно требует, чтобы лекарственное средство было терапевтически эффективным, если вводится только одна такая доза; обычно терапевтическая эффективность зависит от композиции, вводимой повторно в соответствии со схемой, включающей соответствующую частоту и длительность введения. Очень предпочтительно, чтобы хотя выбранная суточная доза достаточна для обеспечения выгоды с точки зрения лечения рака, она не была достаточна для вызова неблагоприятных побочных эффектов в неприемлемой или непереносимой степени. Подходящая терапевтически эффективная доза может быть выбрана врачом средней квалификации без ненужного экспериментирования на основании представленного здесь описания и приведенных ссылок на уровень техники с учетом таких факторов, как указанные выше. Врач может, например, начать лечение страдающего раком пациента курсовой терапией относительно низкой суточной дозой и титровать дозу с ее повышением в течение периода нескольких дней или недель для снижения риска неблагоприятных побочных эффектов.
Иллюстративно, подходящие дозы соединения формулы I составляют в целом от примерно 25 до примерно 1000 мг/день, обычно от примерно 50 до примерно 500 мг/день или от примерно 200 до примерно 400 мг/день, например, примерно 50, примерно 100, примерно 150, примерно 200, примерно 250, примерно 300, примерно 350, примерно 400, примерно 450 или примерно 500 мг/день, вводимые через средний интервал между введением доз от примерно 3 часов до примерно 7 дней, например, примерно от 8 часов до примерно 3 дней или примерно от 12 часов до примерно 2 дней. В большинстве случаев подходит схема введения один раз в день (q.d.).
В настоящем описании «средний интервал между введением доз» определяется как промежуток времени, например, в один день или одну неделю, деленный на число стандартных доз, вводимых в течение этого промежутка времени. Например, когда лекарственное средство вводится три раза в день - около 8 ч утра, около полудня и около 18 ч вечера, - то средний интервал между введением доз составляет 8 часов (промежуток времени 24 часа, деленный на 3). Если лекарственное средство составлено в виде дискретной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, то множество (например, от 2 до примерно 10) лекарственных форм, введенных в одно время, считается стандартной дозой с целью определения среднего интервала между введением доз.
Когда композиция представлена в форме капсулы, то от одной до небольшого множества капсул могут проглатываться целиком, обычно с помощью воды или другой всасываемой жидкости, для содействия процессу глотания. Подходящие материалы для оболочки капсул включают без ограничения желатин (в форме твердых капсул или мягких желатиновых капсул), крахмал, каррагинан и HPMC.
Введение может осуществляться с пищей или без нее, т.е., в условиях натощак или не натощак. В целом, предпочтительно введение композиций по настоящему изобретению пациенту не натощак.
G. Монотерапии и комбинированные терапии
Композиции по изобретению подходят для применения при монотерапии или при комбинированной терапии, например, с другими химиотерапевтическими средствами или с ионизирующим излучением. Особое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно обеспечивает возможность однократного перорального введения в день схемы, удобной для пациента, который получает лечение другими перорально вводимыми лекарственными средствами по схеме введения один раз в день. Пероральное введение легко осуществляется пациентом или пациенткой самостоятельно или лицом, обеспечивающим уход за пациентом на дому; это также удобный путь введения для пациентов в стационаре или в учреждении типа пансионата.
Комбинированные схемы лечения иллюстративно включают введение композиции, одновременно с одним или более из бортезомиба, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, дексаметазона, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, флударабина, иринотекана, паклитаксела, рапамицина, ритуксимаба, винкристина и тому подобных, например, при политерапии, такой как CHOP (циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон), RCVP (ритуксимаб + циклофосфамид + винкристин + преднизон), R-CHOP (ритуксимаб + CHOP) или DA-EPOCH-R (подобранные по дозе этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин и ритуксимаб).
Композиция по изобретению может вводиться при комбинированной терапии с одним или более терапевтическими средствами, которые включают без ограничения алкилирующие агенты, ангиогенные ингибиторы, антитела, антиметаболиты, антимитотические средства, антипролиферативные средства, противовирусные средства, ингибиторы Аврора киназы, другие средства, вызывающие апоптоз (например, ингибиторы Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторы пути рецепторов смерти, ингибиторы киназы Bcr-Abl, BiTE (биспецифический T-клеточный энгейджер) антитела, конъюгаты антитела-лекарственного средства, модификаторы биологической реакции, циклин-зависимые ингибиторы киназы (CDK), ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2); белки, связывающие двойной вариабельный домен (DVD), ингибиторы рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (ErbB2 или HER/2neu), ингибиторы фактора роста, ингибиторы белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), гормональные терапии, иммунологические средства, ингибиторы белков апоптоза (IAP), интеркалирующие антибиотики, ингибиторы киназы, ингибиторы кинезина, ингибиторы JAK2, ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), микроРНК, ингибиторы активированной митогеном внеклеточной регулируемой сигналами киназы (MEK), мультивалентные связывающие белки, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), ингибиторы поли-АДФ (аденозиндифосфат)рибоза полимеразы (PARP), химиотерапевтические препараты платины, ингибиторы поло-подобных киназ (Plk), ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K), ингибиторы протеосомы, аналоги пурина, аналоги пиримидина, ингибиторы рецепторов тирозинкиназы, ретиноиды, дельтоиды, растительные алкалоиды, малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (siRNA), ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы убиквитин лигазы и тому подобные.
BiTE антитела представляют собой биспецифические антитела, которые направляют T-клетки для нападения на раковые клетки путем одновременного связывания двух клеток. Затем T-клетка атакует раковую клетку-мишень. Примеры BiTE антител включают без ограничения адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и тому подобные. Без связи с теорией, один из механизмов, которым T-клетки вызывают апоптоз раковой клетки-мишени, представляет собой экзоцитоз компонентов цитолитических гранул, которые включают перфорин и гранзим B. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование Bcl-2 может усилить цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками, при нацеливании на раковые клетки (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
siRNA представляют собой молекулы, имеющие основания эндогенной РНК, или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не устраняют клеточную активность, но скорее придают повышенную устойчивость и/или увеличенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфортиоатные группы, 2'-деоксинуклеотид, рибонуклеотиды, содержащие 2'-OCH3, 2'-F-рибонуклеотиды, рибонуклеотиды 2'-метоксиэтила, их комбинации и тому подобные. siPHK может иметь варьирующиеся длины (например, 10-200 т.п.о.) и структуры (например, булавочные головки, одиночные/двойные нити, петли, однонитевые разрывы/гэпы, ошибочные спаривания оснований), и происходят в клетках для обеспечения активного сайлесинга-замолкания генов. Двухцепочечные siPHK (дцРНК) могут иметь одинаковое число нуклеотидов на каждой нити (тупые концы) или асимметричные концы (свисания). Свисание 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой нити, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной нити. Например, было показано, что siPHK, нацеленные на Mcl-1, усиливают активность ABT-263 или ABT-737 в различных линиях опухолевых клеток (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 и ссылки в этой публикации).
Мультивалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или более связывающих антиген сайта. Мультивалентные связывающие белки с помощью генной инженерии обеспечивают три или более связывающих антиген сайтов и в целом представляют собой не встречающиеся в естественных условиях антитела. Термин «мультиспецифический связывающий белок» означает связывающий белок, способный связывать две или более родственные мишени. Белки, связывающие двойной вариабельный домен (DVD), представляют собой четырехвалентные или мультвалентные связывающие белки, содержащие два или более связывающих антиген сайта. Такие DVD могут быть моноспецифичными (т.е., способными связывать один антиген) или мультиспецифичными (т.е., способными связывать два или более антигенов). DVD-связывающие белки, содержащие два DVD-полипептида тяжелой цепи и два DVD-полипептида легкой цепи, именуются DVD Ig. Каждая половина DVD Ig содержит DVD-полипептид тяжелой цепи, DVD-полипептид легкой цепи и два связывающих антиген сайта. Каждый сайт связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с общим числом 6 CDR, вовлеченных в связывание антигена на сайт связывания антигена.
Алкилирующие агенты включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, клоретазин™ (ларомустин, VNP 40101M), фиклофосфамид, дакарбазин, эструмастин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, трофосфамид и тому подобные.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы эндотелий-специфических рецепторов тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецепторов инсулинового фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матричной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и тому подобные.
Антиметаболиты включают алимта™ (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, кселода™ (капецитабин), кармофур, леустат™ (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин осфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этенилцитидин, флударабин, 5-фторурацил (5-FU) отдельно или в комбинации с лейковорином, гемзар™ (гемцитабин), гидроксимочевину, алкеран™ (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, осфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, S-1, триапин, триметрексат, TS-1, тиазофурин, тегафур, видарабин, UFT (тегафур-урацил) и тому подобные.
Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорохин и тому подобные.
Ингибиторы аврора киназы включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы аврора A-специфической киназы, ингибиторы аврора B-специфической киназы, ингибиторы пан-аврора киназы и тому подобные.
Ингибиторы белков семейства Bcl-2, отличные от соединения формулы I по настоящему изобретению, включают AT-101 ((-)госсипол), Genasense™ антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на Bcl-2- (G3139 или облимерсен), IPI-194, IPI-565, ABT-737, ABT-263, GX-070 (обатоклакс) и тому подобные.
Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают дасатиниб (BMS-354825), Gleevec™ (иматиниб) и тому подобные.
Ингибиторы CDK (циклин-зависимой киназы) включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202 или R-росковитин), ZK-304709 и тому подобные.
Ингибиторы COX-2 (циклооксигеназы-2) включают ABT-963, Arcoxia™ (эторикоксиб), Bextra™ (вальдекоксиб), BMS-347070, Celebrex™ (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, Deramaxx™ (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)-1H-пиррол, MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx™ (рофекоксиб) и тому подобные.
Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, Erbitux™ (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, Iressa™ (гефитиниб), Tarceva™ (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, слитый белок EGFR, Tykerb™ (лапатиниб) и тому подобные.
Ингибиторы рецепторов ErbB2 включают CP-724714, CI-1033 (канертиниб), герцептин™ (трастузумаб), тайкерб™ (лапатиниб), омнитарг™ (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (йонафамиб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (вакцина HER2), APC-8024 (вакцина HER2), биспецифическое антитело анти-HER/2neu, трифункциональные биспецифические антитела B7.her2IgG3, AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 и тому подобные.
Ингибиторы гистон-деацетилазы депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид-гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и тому подобные.
Ингибиторы HSP-90 включают 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, микограб™ (человеческое рекомбинантное антитело к HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 и тому подобные.
Ингибиторы апоптозных белков включают HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и тому подобные.
Конъюгаты антител-лекарственных средств анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 и тому подобные.
Активаторы пути рецепторов смерти включают TRAIL и антитела или другие агенты, которые нацеливают на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, трастузумаб и тому подобные.
Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD-4877 и ARRY-520, ингибиторы CENPE, такие как GSK-923295A, и тому подобные.
Ингибиторы JAK2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019, INCB-018424 и тому подобные.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 и тому подобные.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, ингибиторы АТФ-конкурентных TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30 и Torin 1, и тому подобные.
Нестероидные противовоспалительные препараты включают амигезик™ (салсалат), долобид™ (дифлунизал), мотрин™ (ибупрофен), орудис™ (кетопрофен), релафен™ (набуметон), фелден™ (пироксикам), ибупрофен крем, алеве™ и напросин™ (напроксен), вольтарен™ (диклофенак), индоцин™ (индометацин), клинорил™ (сулиндак), толектин™ (толметин), лодин™ (этодолак), торадол™ (кеторолак), дейпро™ (оксапрозин) и тому подобные.
Ингибиторы PDGFR включают CP-673451, CP-868596 и тому подобные.
Платиновые химиотерапевтические средства включают цисплатин, элоксатин™ (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, параплатин™ (карбоплатин), пикоплатин, сатраплатин и тому подобные.
Ингибиторы поло-подобной киназы включают BI-2536 и тому подобные.
Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы включают вортманнин, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и тому подобные.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и тому подобные.
Ингибиторы VEGFR включают авастин™ (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ангиозим™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) и хирон (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, макуген™ (пегаптаниб), нексавар™ (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787 или ZK-222584), сутент™ (сунитиниб или SU-11248), ловушку VEGF, зактиму™ (вандетаниб или ZD-6474) и тому подобные.
Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики, такие как акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин™ (доксорубицин), бленоксан™ (блеомицин), даунорубицин, целикс™ и миоцет™ (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирубицин, гларубицин, идарубицин, митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валстар™ (валрубицин), зиностатин и тому подобные.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, камптосар™ (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, кардиоксан™ (декстразоксан), дифломотекан, эдотерацин, элленс™ и фарморубицин™ (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарубицин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и тому подобные.
Антитела включают авастин™ (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, эрбитукс™ (цетуксимаб), гумакс-CD4™ (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, панорекс™ (эдреколомаб), ренкарекс™ (WX G250), ритуксан™ (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузумаб, CD20 антитела I и II типов и тому подобные.
Гормональные терапии включают аримидекс™ (анастрозол), аромасин™ (эксеместан), арзоксифен, касодекс™ (бикалутамид), цетротид™ (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, десопан™ (трилостан), дексаметазон, дрогенил™ (флутамид), эвиста™ (ралоксифен), афема™ (фадрозол), фарестон™ (торемифен), фаслодекс™ (фулвестрант), фемара™ (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, гекторол™ (доксеркальциферол), ренагел™ (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролид ацетат, мегейс™ (мегестрол), мифепрекс™ (мифепристон), ниландрон™ (нилутамид), тамоксифен, включая нолвадекс™ (тамоксифен цитрат), пленаксис™ (абареликс), преднизон, пропециа™ (финастерид), рилостан, супрефакт™ (бусерелин), лютеинизирующий гормон релизинг-гормон (LHRH), включая трелстар™ (трипторелин), гистрелин, включая вантас™ (имплантат гистрелина), модрастан™ (трилостан), золадекс™ (госерелин) и тому подобные.
Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089 или CB1093), лексакальцитол (KH1060), фенретинид, панретин™ (алитретиноин), третиноин, включая атраген™ (липосомальный третионин), таргретин™ (бексаротен), LGD-1550 и тому подобные.
Ингибиторы PARP включают ABT-888, олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и тому подобные.
Растительные алкалоиды включают винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и тому подобные.
Ингибиторы протеасомы включают велкейд™ (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и тому подобные.
Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие усиливающие иммунитет средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, актиммун™ (интерферон гамма-1b), интерферон гамма-n1, их комбинации и тому подобные. Другие средства включают альфаферон (IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), беромун™ (тасонермин), бексксар™ (тозитумомаб), кампат™ (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), дакарбазин, денилейкин, эпратузумаб, граноцит™ (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина против меланомы, митумомаб, молграмостим, милотарг™ (гемтузумаб озогамицин), нейпоген™ (филграстим), OncoVAC-CL, Ovarex™ (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), провендж™ (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофиран, тецелейкин, терацис™ (БЦЖ или Бацилла Кальметта-Жирена), убенимекс, вирулизин™ (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическое вещество Марямы или SSM), WF-10 (тетрахлордекаоксид или TCDO), пролейкин™ (альдеслейкин), задаксин™ (тималфазин), зенапакс™ (даклизумаб), зевалин™ (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и тому подобные.
Модификаторы биологической реакции представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологических реакций, таких как выживание, рост или дифференциация тканевых клеток, для направления их на наличие противоопухолевой активности и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и тому подобные.
Аналоги пиримидина включают цитарабин (цитозин арабинозид, ara C или арабинозид C), доксифлуридин, флудару™ (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, гемзар™ (гемцитабин), томудекс™ (ралтитрексед), триацетилуридин, троксатил™ (троксацитабин) и тому подобные.
Аналоги пурина включают ланвис™ (тиогуанин), пуринетол™ (меркаптопурин) и тому подобные.
Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS-247550), паклитаксел, таксотере™ (доцетаксел), ларотаксел (PNU-100940, RPR-109881 или XRP-9881), патупилон, винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и тому подобные.
Ингибиторы убиквитин-лигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и тому подобные.
Композиции по настоящему изобретению могут также применяться в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают без ограничения лучевую терапию наружным пучком (XBRT), телетерапию, брахитерапию, лучевую терапию герметизированным источником, лучевую терапию не герметизированным источником и тому подобные.
Дополнительно или альтернативно, композиция по настоящему изобретению может вводиться при комбинированной терапии с одним или более противоопухолевыми или химиотерапевтическими средствами, выбранными из абраксана™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитора фарнезил трансферазы), адвексина™ (вакцины Ad5CMV-p53 или контусуген ладеновек), алтокора™ или мевакора™ (ловастатина), амплигена™ (поли(I)-поли(C12U), синтетической РНК), аптосина™ (экзисулинда), аредии™ (памидроновой кислоты), арглабина, L-аспарагиназы, атаместана (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диена), авейджа™ (тазаротена), AVE-8062 (производного комбретастатина), BEC2 (митумомаба), кахектина или кахексина (фактора опухолевого некроза), канваксина™ (вакцины против меланомы), CeaVac™ (вакцины против рака), целеука™ (целмолейкина), гистамина, включая цеплен™ (гистамин дигидрохлорид), церварикса™ (вакцины AS04 адсорбированного на адъюванте человеческого вируса папилломы (HPV)), CHOP (цитоксана™ (циклофосфамида) + адриамицина™ (доксорубицина) + онковина™ (винкристина) + преднизона), комбретастатина A4P, ципата™ (ципротерона), DAB(389)EGF (каталитических и транслокационных доменов дифтерийного токсина, слитого через линкер His-Ala с человеческим эпидермальным фактором роста), дакарбазина, дактиномицина, димерицина™ (липосомного лосьона T4N5), 5,6-диметилксантетон-4-уксусной кислоты (DMXAA), дискодермолида, DX-8951f (эксазтекана мезилата), энилурацила (этинилурацила), скваламина, включая эвизон™ (скваламин лактат), энзастаурин, EPO-906 (эпотилон B), гардазила™ (четырехвалентного человеческого вируса папилломы (рекомбинантная вакцина типов 6, 11, 16, 18), гастриммуна™, генасенса™ (облимерсена), GMK (ганглиозидной конъюгатной вакцины), GVAX™ (вакцины против рака предстательной железы), галогенфугинона, гистерелина, гидроксикарбамида, ибандроновой кислоты, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекина бесудотокса), IL-13-экзотоксина pseudomonas, интерферона-α, интерферона-γ, джунована™ и мепакта™ (мифамуртида), лонафарниба, 5,10-метилентетрагидрофолата, милтефозина (гексадецилфосфохолина), неовастата™ (AE-941), нейтрексина™ (триметрексата глюкуроната), нипента™ (пентостатина), онконазы™ (ранпирназы, фермента рибонуклеазы), Онкофага™ (витеспена, лечения вакциной против меланомы), OncoVAX™ (вакцины IL-2), оратецина™ (рубитекана), осидема™ (клеточного лекарственного препарата на основе антитела), оварекса™ MAb (ышиного моноклонального антитела), наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином, паклитаксела, пандимекса™ (сапонинов агликона из женьшеня, содержащих 20(S)-протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)- протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаба, панвака™-VF (исследуемой вакцины против рака), пегаспаргазы, пегинтерферона альфа (PEG интерферона A), феноксодиола, прокарбазина, ребимастата, ремоваба™ (катумаксомаба), ревлимида™ (леналидомида), RSR13 (эфапроксирала), соматулина™ LA (ланреотида), сориатана™ (ацитретина), стауроспорина (стауроспор Streptomyces), талабостата (PT100), таргретина™ (бексаротена), таксопрексина™ (докозагексаноевой кислоты (DHA) + паклитаксела), телциты™ (канфосфамида, TLK-286), темодара™ (темозоломида), тесмилифена, тетрандрина, талидомида, тератопе™ (вакцины STn-KLH), тимитака™ (нолатрекседа дигидрохлорида), TNFерада™ (аденовектора: ДНК носителя, содержащего ген для фактора-α опухолевого некроза), траклеера™ или завески™ (босентана), ТрансMID-107R™ (KSB-311, дифтерийных токсинов), третиноина (ретина-A), трисенокса™ (триоксида мышьяка), укрейна™ (производного алкалоидов из большого чистотела), вирулизина™, витаксина™ (антитела к αvβ3), ксцитрина™ (мотексафина гадолиния), ксинлея™ (атрасентана), ксиотакса™ (паклитаксела полиглумекса), йонделиса™ (трабектедина), ZD-6126 (N-ацетилколхинол-O-фосфата), зинекарда™ (дексразоксана), золедроновой кислоты, зорубицина и тому подобных.
В одном варианте осуществления композиция по изобретению вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в ней индивиду для лечения заболевания, при котором сверхэкспрессирован один или более из антиапоптотического белка Bcl-2, антиапоптотического белка Bcl-XL и антиапоптотического белка Bcl-w.
В другом варианте осуществления композиция по изобретению вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в ней индивиду для лечения заболевания, связанного с аномальным ростом клеток и/или нарушенной регуляцией апоптоза.
Примеры таких заболеваний включают без ограничения рак, мезотелиому, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак яичников, рак молочных желез, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, рак костей, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (желудка, колоректальный и/или дуоденальный), хронический лимфоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак семенников, печеночноклеточный рак (печени и/или желчных протоков), первичную или вторичную опухоль центральной нервной системы, первичную или вторичную опухоль мозга, болезнь Ходжкина, хронический или острый лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфоцитарную лимфому, лимфобластический лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные заболевания T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, множественную миелому, рак ротовой полости, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак почек и/или уретры, почечноклеточную карциному, карциному почечных лоханок, новообразования центральной нервной системы, первичную лимфому центральной нервной системы, неходжкинскую лимфому, опухоли спинальной оси, глиому ствола мозга, гипофизарную аденому, рак коры надпочечников, рак желчного пузыря, рак селезенки, холангиокарциному, фибросаркому, нейробластому, ретинобластому или их комбинацию.
В более конкретном варианте осуществления композиция по изобретению вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в ней индивиду для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочных желез, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластического лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки.
В соответствии с любым из этих вариантов осуществления, композиция вводится при монотерапии или при комбинированной терапии с одним или более дополнительных терапевтических средств.
Например, способ лечения мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичников, рака молочных желез, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака костей, рака толстого кишечника, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта (желудка, колоректального и/или дуоденального), хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака семенников, печеночноклеточного рака (печени и/или желчных протоков), первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелолейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластического лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака ротовой полости, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких, рака почек и/или уретры, почечноклеточной карциномы, карциномы почечных лоханок, новообразований центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей спинальной оси, глиомы ствола мозга, гипофизарной аденомы, рака коры надпочечников, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы или их комбинаций у индивида включает введение индивиду терапевтически эффективных количеств (a) композиции по изобретению и (b) одного или более из этопозида, винкристина, CHOP, ритуксимаба, рапамицина, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомиба.
В конкретных вариантах осуществления композиция по изобретению вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в нем индивиду при комбинированной терапии этопозидом, винкристином, CHOP, ритуксимабом, рапамицином, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомибом в терапевтически эффективном количестве для лечения лимфоидных злокачественных заболеваний, таких как B-клеточная лимфома или неходжкинская лимфома.
В других конкретных вариантах осуществления композиция по изобретению вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в нем индивиду при монотерапии или комбинированной терапии этопозидом, винкристином, CHOP, ритуксимабом, рапамицином, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомибом в терапевтически эффективном количестве для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза или острого лимфоцитарного лейкоза.
Настоящее изобретение также относится к способу поддержания в кровотоке страдающего раком пациента терапевтически эффективной концентрации в плазме соединения формулы I и/или одного или более его метаболита, включающему введение индивиду твердой дисперсии соединения или его фармацевтически приемлемой соли по существу в некристаллической форме в матрице, которая включает фармацевтически приемлемый растворимый в воде полимерный носитель и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, в эквивалентном дозировке материнскому соединению количестве от примерно 50 до примерно 500 мг в день, при среднем интервале между дозами от примерно 3 часов до примерно 7 дней.
То, что составляет терапевтически эффективную концентрацию в плазме, зависит, наряду с другими аспектами, от конкретного соединения формулы I, конкретной формы рака, имеющейся у пациента, стадии, тяжести и агрессивности рака и искомого исхода (например, стабилизация, уменьшение роста опухоли, уменьшение размера опухоли, сниженный риск метастазирования и т.д.). Очень предпочтительно, чтобы при концентрации плазмы, достаточной для обеспечения благоприятного эффекта с точки зрения лечения рака, оно не должно быть достаточным для вызова неблагоприятного побочного эффекта в неприемлемой или непереносимой степени.
В другом варианте осуществления композиция по изобретению вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в ней индивиду для лечения иммунного или аутоиммунного расстройства. Такие расстройства включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания, тромбоцитопению, острые и хронические заболевания, связанные с трансплантацией органов, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, облысение, гнездное облысение, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, ювенильный хронический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, заболевания, связанные с приобретенным иммунодефицитом, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, панкреатит, острую почечную недостаточность, острый ревматизм, острый поперечный миелит, аденокарциномы, предсердные экстрасистолы, (острый) респираторный дистресс-синдром у взрослых, комплекс деменции при СПИДе, алкогольный цирроз печени, вызванное алкоголем повреждение печени, вызванный алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, недостаточность альфа-1-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, легочное заболевание, связанное с анкилозирующим спондилитом, дегенерацию клеток переднего рога спинного мозга, опосредованную антителами цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, антирецепторные реакции гиперчувствительности, аневризмы аорты и периферических артерий, расслоение аорты, артериальную гипертонию, артериосклероз, артериовенозный свищ, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, мерцательную аритмию (длительную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит 1 типа (классический аутоиммунный или люпоидный гепатит), аутоиммунную опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, B-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду пучка Гиса, ожоги, кахексию, сердечные аритмии, синдром сердечной временной потери сознания, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительную реакцию при искусственном кровообращении, отторжение хрящевого трансплантата, дегенеративные изменения коры мозжечка, мозжечковые расстройства, хаотическую или многоочаговую предсердную тахикардию, расстройства, связанные с химиотерапией, хламидийную инфекцию, дискинезию желчных путей, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хронические иммунные заболевания, связанные с трансплантацией органов, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологические процессы, хронический слизисто-кожный кандидоз, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), хроническую интоксикацию салицилатами, колоректальный обычный варьирующий иммунодефицит (обычную вариабельную гипогаммаглобулинемию), конъюнктивит, связанное с заболеванием соединительной ткани интерстициальное легочное заболевание, контактный дерматит, Кумбс-положительную гемолитическую анемию, легочное сердце, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, сепсис с отрицательной культурой, муковисцидоз, расстройства, связанные с цитокиновой терапией, болезнь Крона, деменцию профессиональных спортсменов, демиелинирующие заболевания, геморрагическую лихорадку денге, склеродермный дерматит, дерматологические состояния, легочное заболевание, связанное с дерматомиозитом/полимиозитом, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, диффузное заболевания с тельцами Леви, дилатационную кардиомиопатию, дилатационную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, расстройства базальных ганглиев, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Дауна в среднем возрасте, лекарственное интерстициальное легочное заболевание, лекарственный гепатит, лекарственные двигательные расстройства, вызванные лекарственными средствами, которые блокируют дофаминовые рецепторы ЦНС, лекарственную чувствительность, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидальные и мозжечковые расстройства, семейный гематофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение фетального тимусного имплантата, атаксию Фридриха, функциональные периферические артериальные расстройства, женское бесплодие, фиброз, фибротическое легочное заболевание, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефриты, синдром Гудпасчера, зобный аутоиммунный гипотиреоз (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, болезнь трансплантат против хозяина, грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулемы, вызванные внутриклеточными организмами, инфекцию стрептококками группы B (GBS), болезнь Грэйвса, связанное с гемосидерозом легочное заболевание, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Халлеррордена-Спатца, тироидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение трансплантата сердца, гемахроматоз, гематопоэтические злокачественные заболевания (лейкоз и лимфому), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, кровоизлияние, пурпуру Геноха-Шонлейна, гепатит A, гепатит B, гепатит C, ВИЧ инфекцию/ВИЧ нейропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Хантингтона, гиперкинетические двигательные расстройства, реакции гиперчувствительности, гиперчувствительный пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические двигательные расстройства, оценку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкратическое заболевание печени, спинальную мышечную атрофию у детей, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное кишечное заболевание, инсулинзависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/оптический неврит, ишемическое-реперфузионное поражение, ишемический инсульт, ювенильную пернициозную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спинальную мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение почечного трансплантата, легионеллез, лейшманиоз, проказу, поражения кортикоспинальной системы, линейную IgA болезнь, липидему, отторжение трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедерму, лимфоцитарное инфильтративное легочное заболевание, малярию, мужское бесплодие идиопатическое или NOS (не уточненное иным образом), злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококцемию, микроскопический васкулит почек, мигреневую головную боль, митохондриальное мультисистемное расстройство, легочное заболевание, связанное со смешанным заболеванием соединительной ткани, моноклональную гаммопатию, множественную миелому, дегенерацию множественных систем (Менцеля, Дежерина-Томаса, Шая-Дрейджера и Махадо-Джозефа), миалгический энцефалит/синдром хронической усталости, тяжелую миастению, микроскопический васкулит почек, внутриклеточную инфекцию mycobacterium avium, инфекцию туберкулезными микобактериями, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические расстройства миокарда, карциному носоглотки, хроническое легочное заболевание новорожденных, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные I мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию абдоминальной аорты и ее ветвей, окклюзивные артериальные расстройства, отторжение трансплантатов органов, орхит/эпидидимит, орхит/процедуры устранения вазэктомии, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, недостаточность яичников, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, тазовые воспалительные заболевания, вульгарную пузырчатку, листовидную пузырчатку, псевдопузырчатку, круглогодичный ринит, заболевание перикарда, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые расстройства, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмонию, вызванную Pneumocystis Carinii, пневмонию, синдром POEMS (полинейропатии, органомегалии, эндокринопатии, моноклональной гаммопатии и синдром кожных изменений), постперфузионный синдром, патологический синдром после искусственного кровообращения, синдром кардиотомии после инфаркта миокарда, постинфекционное интерстициальное легочное заболевание, преждевременную яичниковую недостаточность, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз 1 типа, псориаз 2 типа, псориатическую артропатию, легочную гипертензию, вызванную заболеванием соединительной ткани, легочные проявления узелкового полиартериита, поствоспалительное интерстициальное легочное заболевание, радиационный фиброз, лучевую терапию, феномен и болезнь Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, регулярную тахикардию с узким комплексом QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание без уточняющего определения, реноваскулярную гипертонию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, связанное с ревматоидным артритом интерстициальное легочное заболевание, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, старческую хорею, старческую деменцию типа телец Леви, синдром сепсиса, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, связанное с болезнью Шегрена легочное заболевание, синдром Шегрена, отторжение кожного аллотрансплантата, синдром кожных изменений, отторжение трансплантата тонкого кишечника, аутоиммунитет к сперме, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спинномозжечковые дегенеративные изменения, спондилоартропатию, спорадическую полигландулярную недостаточность I типа, спорадическую полигландулярную недостаточность II типа, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные поражения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, обморок, сифилис сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системной воспалительной реакции, ювенильный системный ревматоидный артрит, системную красную волчанку, легочное заболевание, связанное с системной красной волчанкой, волчаночный нефрит, склеродермию, интерстициальное легочное заболевание, связанное со склеродермией, T-клеточный или острый лимфолейкоз по франко-американо-британской классификации, болезнь Такаясу/артериит, телангиэктазию, болезни, опосредованные Th2-типом и Th1-типом иммунного ответа, облитерирующий тромбангиит, тироидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/кровотечение, аутоиммунный гепатит типа-2 (гепатит, вызванный антителами к LKM (микросомам печени и почек)), устойчивость к инсулину типа B с черным акантозом, реакции гиперчувствительности III типа, гиперчувствительность IV типа, артропатию при язвенном колите, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, сыпь, увеит, клапанные заболевания сердца, варикозное расширение вен, васкулит, васкулитное диффузное легочное заболевание, венозные заболевания, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, витилиго, острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекции, энцефалит с нарушением витальных функций/асептический менингит, гемафагоцитарный синдром, связанный с витальными функциями, грануломатоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, артропатию, связанную с инфекцией иерсиниями и сальмонеллами, и тому подобные.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры являются просто иллюстративными и ни в коей мере не ограничивают данное описание. Например, следует понимать, что лабораторный масштаб получения композиций или препаративных форм или твердых дисперсий, указанный в настоящем описании, может в целом наращиваться с учетом представленных деталей без отхода от предполагаемого объема настоящей заявки.
Используемые в примерах ингредиенты, имеющие торговую марку, которые могут быть замещены сравнимыми ингредиентами от других поставщиков, включают:
Кремофор RH™ 40, выпускаемый компанией BASF: PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло;
Солюплюс™, выпускаемый компанией BASF: привитый сополимер полиэтиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата;
Твин™ 20, выпускаемый компанией Uniqema: полисорбат 20, поверхностно-активное вещество;
Твин™ 80, выпускаемый компанией Uniqema: полисорбат 80, поверхностно-активное вещество.
В примерах «API» (активный фармацевтический ингредиент) может представлять собой любое соединение формулы I, добавляемое в форме по существу безводного материнского соединения (т.е., не соли). В твердых дисперсиях, к которым добавляется лимонная кислота во время получения, возможно присутствие цитрата API, но это еще не было окончательно определено. Следующие соединения конкретнее предусмотрены для составления препаративных форм в соответствии с примерами:
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}-сульфонил)бензамид - Соединение 89;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид - Соединение 91;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 5;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 9;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 29;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 34;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 37;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 277;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 61;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 378;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 149;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 337;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 338;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 311;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 118;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 134;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 253;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 108; и
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид - Соединение 234.
Пример 1
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество TPGS и полимер солюплюс™ в массовом соотношении приблизительно 21:5:74, получают следующим образом.
Следующие твердые компоненты объединяют в янтарном стеклянном сцинтилляционном флаконе емкостью 100 мл: 1,0 г API и 3,5 г полимера солюплюс™. К твердым веществам добавляют приблизительно 45,5 г смеси растворителей (THF/вода, 90:10) при перемешивании до растворения твердых веществ (это занимает приблизительно 15 минут), образуя раствор лекарственного средства/полимера. Поверхностно-активное вещество TPGS (0,05 г) отвешивают в отдельный янтарный стеклянный сцинтилляционный флакон емкостью 20 мл, и к поверхностно-активному веществу добавляют аликвоту 10 г раствора лекарственного средства/полимера при смешивании. Полученный раствор помещают в роторный испаритель Genevac для удаления растворителя при 80°C медленным увеличением подаваемого вакуума от окружающего давления до приблизительно 200 мм рт.ст. в течение периода примерно 3 часов. Порошок, который остается после удаления растворителя, собирают, при необходимости соскребая со дна флакона, и просеивают через сито 50 меш. Затем просеянный порошок инкубируют при 50°C в течение 30 минут в качестве вторичной стадии сушки, для получения твердой дисперсии.
Пример 2
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество твин™ 20 и полимер солюплюс™ в массовом отношении приблизительно 20:10:70, получают как в примере 1, за исключением того, что вместо 0,05 г TPGS используют 0,1 г твин™ 20.
Пример 3
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество твин™ 80 и полимер солюплюс™ в массовом отношении приблизительно 20:10:70, получают как в примере 1, за исключением того, что вместо 0,05 г TPGS используют 0,1 г твин™ 80.
Пример 4
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество кремофор RH™ 40 и полимер солюплюс™ в массовом отношении приблизительно 20:10:70, получают как в примере 1, за исключением того, что вместо 0,05 г TPGS используют 0,1 г кремофора RH™ 40.
Пример 5
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество TPGS и полимер HPMC E5 в массовом отношении приблизительно 21:5:74, получают как в примере 1, за исключением того, что вместо 3,5 г солюплюс™ используют 3,5 г HPMC E5.
Пример 6
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество Tween™ 20 и полимер HPMC E5 в массовом отношении приблизительно 20:10:70, получают как в примере 1, за исключением того, что вместо 3,5 г солюплюс™ используют 3,5 г HPMC E5 и вместо 0,05 г TPGS используют 0,1 г твин™ 20.
Пример 7
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество Tween™ 80 и полимер HPMC E5 в массовом отношении приблизительно 20:10:70, получают как в примере 1, за исключением того, что вместо 3,5 г солюплюс™ используют 3,5 г HPMC E5 и вместо 0,05 г TPGS используют 0,1 г твин™ 80.
Пример 8
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество кремофор RH™ 40 и полимер HPMC E5 в массовом отношении приблизительно 20:10:70, получают как в примере 1, за исключением того, что вместо 3,5 г солюплюс™ используют 3,5 г HPMC E5 и вместо 0,05 г TPGS используют 0,1 г кремофора RH™ 40.
Пример 9
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество TPGS, полимер повидон K30 и лимонную кислоту в массовом отношении приблизительно 21:5:65:9, получают следующим образом.
Следующие твердые компоненты объединяют в янтарном стеклянном сцинтилляционном флаконе емкостью 100 мл: 1,0 г API, 3,05 г полимера повидона K30 и 0,45 г лимонной кислоты. К твердым веществам добавляют приблизительно 70,5 г смеси растворителей (дихлорметан/метанол, 95:5) при перемешивании до растворения твердых веществ (это занимает приблизительно 15 минут), образуя раствор лекарственного средства/полимера. Поверхностно-активное вещество TPGS (0,05 г) отвешивают в отдельный янтарный стеклянный сцинтилляционный флакон емкостью 20 мл, и аликвоту 15 г раствора лекарственного средства/полимера добавляют к поверхностно-активному веществу при смешивании. Полученный раствор помещают в роторный испаритель Genevac для удаления растворителя при 80°C медленным увеличением подаваемого вакуума от окружающего давления до приблизительно 200 мм рт.ст. в течение периода примерно 1 часа. Порошок, который остается после удаления растворителя, собирают, при необходимости соскребая со дна флакона, и просеивают через сито 50 меш. Затем просеянный порошок инкубируют при 50°C в течение 30 минут в качестве вторичной стадии сушки, для получения твердой дисперсии.
Примечание: хотя считается, что твердые дисперсии, полученные в соответствии с примерами 9-12, являются эффективными в соответствии с изобретением, они могут быть недостаточно работоспособными вследствие образования осадка в растворе дихлорметана/метанола.
Пример 10
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество твин™ 20, полимер HPMC E5 и лимонную кислоту в массовом отношении приблизительно 20:10:61:9, получают как в примере 9, за исключением того, что вместо 0,05 г TPGS используют 0,1 г твин™ 20, и что вместо 3,05 г повидона K30 используют 3,05 г HPMC E5.
Пример 11
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество твин™ 80, полимер HPMC E5 и лимонную кислоту в массовом отношении приблизительно 20:10:61:9, получают как в примере 9, за исключением того, что вместо 0,05 г TPGS используют 0,1 г твин™ 80, и что вместо 3,05 г повидона K30 используют 3,05 г HPMC E5.
Пример 12
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество Cremophor RH™ 40, полимер HPMC E5 и лимонную кислоту в массовом отношении приблизительно 20:10:61:9, получают как в примере 9, за исключением того, что вместо 0,05 г TPGS используют 0,1 г кремофора RH™ 40, и что вместо 3,05 г повидона K30 используют 3,05 г HPMC E5.
Образец твердой дисперсии примера 12 доставляют для определения кристалличности или ее отсутствия порошковой дифракцией рентгеновских лучей (PXRD). Острые пики не наблюдаются, указывая на отсутствие кристалличности.
Пример 13
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество Tween™ 20 и полимер коповидон 60/40 в массовом отношении 20:10:70, получают следующим образом.
Следующие твердые компоненты объединяют в янтарном стеклянном сцинтилляционном флаконе емкостью 100 мл: 1,0 г API и 3,05 г полимера коповидона. К твердым веществам добавляют приблизительно 70,5 г смеси растворителей (дихлорметан/метанол, 95:5) при перемешивании до растворения твердых веществ (это занимает приблизительно 15 минут), образуя раствор лекарственного средства/полимера. Поверхностно-активное вещество твин™ 20 (0,1 г) отвешивают в отдельный янтарный стеклянный сцинтилляционный флакон емкостью 20 мл, и аликвоту 15 г раствора лекарственного средства/полимера добавляют к поверхностно-активному веществу при смешивании. Полученный раствор помещают в роторный испаритель Genevac для удаления растворителя при 80°C медленным увеличением подаваемого вакуума от окружающего давления до приблизительно 200 мм рт.ст. в течение периода примерно 1 часа. Порошок, который остается после удаления растворителя, собирают, при необходимости соскребая со дна флакона, и просеивают через сито 50 меш. Затем просеянный порошок инкубируют при 50°C в течение 30 минут в качестве вторичной стадии сушки, для получения твердой дисперсии.
Образец твердой дисперсии примера 13 доставляют для определения кристалличности или ее отсутствия PXRD. Острые пики не наблюдаются, указывая на отсутствие кристалличности.
Пример 14
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество кремофор RH™ 40 и полимер коповидон 60/40 в массовом отношении приблизительно 20:10:70, получают как в примере 13, за исключением того, что вместо 0,1 г твин™ 20, используют 0,1 г кремофора RH™ 40.
Образец твердой дисперсии примера 14 доставляют для определения кристалличности или ее отсутствия PXRD. Острые пики не наблюдаются, указывая на отсутствие кристалличности.
Пример 15
Твердую дисперсию любого из примеров 1-14 перемешивают с силиконизированной микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и стеарилфумаратом натрия в массовом отношении 82:15:2:1. Приблизительно 300-900 мг полученной смеси содержат 50-150 мг соединения формулы I, и могут заполняться в твердую желатиновую капсулу подходящего размера для получения лекарственной формы 50-150 мг, подходящей для перорального введения.
Пример 16
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество TPGS и полимер коповидон 60/40 в массовом отношении 15:20:65, получают следующим образом.
Следующие твердые компоненты объединяют в круглодонной колбе 250 мл: 1,0 г API, 1,33 г поверхностно-активного вещества TPGS и 4,33 г полимера коповидона 60/40. К твердым веществам добавляют приблизительно 80 г смеси растворителей (дихлорметан/метанол, 95:5) при перемешивании до растворения твердых веществ (это занимает приблизительно 15 минут), образуя раствор лекарственного средства/полимера/поверхностно-активного вещества. Полученный раствор помещают в роторный испаритель Büchi для удаления растворителя при 60°C медленным увеличением подаваемого вакуума стадиями от окружающего давления до приблизительно 500 мбар и в конечном счете до 10 мбар в течение периода примерно 1 часа. Твердое вещество, которое остается после удаления растворителя, собирают, при необходимости соскребая из круглодонной колбы, и измельчают вручную с использованием ступки и пестика. Затем порошок инкубируют при 50°C в течение 24 часов в качестве вторичной стадии сушки для получения твердой дисперсии.
Пример 17
Твердую дисперсию, содержащую API, поверхностно-активное вещество TPGS и полимер коповидон 60/40 в массовом отношении 15:20:65, получают следующим образом.
Следующие твердые компоненты объединяют в сцинтилляционном флаконе емкостью 20 мл: 0,18 г API, 0,24 г поверхностно-активного вещества TPGS и 0,78 г коповидона 60/40. К твердым веществам добавляют приблизительно 18 г смеси растворителей (дихлорметан/метанол, 95:5) при перемешивании до растворения твердых веществ (это занимает приблизительно 15 минут), образуя раствор лекарственного средства/полимера/поверхностно-активного вещества. Полученный раствор помещают в стеклянный шприц емкостью 20 мл и подают в блок распылительной сушки Microcapacity spray drying unit (Pro-Cept, Belgium) со скоростью 2 мл/мин. В блоке раствор распыляют, используя двухжидкостное сопло, при скорости потока распыляющего газа 8 мл/мин. Входящий поток воздуха составляет приблизительно 0,4 м3/мин, а температура на впуске - примерно 40°C. Порошок собирают из прибора и инкубируют при 37°C в течение 24 часов в качестве вторичной стадии для получения твердой дисперсии.
При представлении элементов описания настоящего изобретения или предпочтительного варианта (вариантов) его осуществления неопределенные артикли, определенный артикль и определение «указанный(ая)(ое)(ие)» предназначены для обозначения того, что имеется один или более элементов. Термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» в обоих родах и числах предназначены для обозначения включения и означают, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов.
Поскольку различные изменения могут быть внесены в описанные выше устройство и способы без отхода от объема описанного изобретения, то предполагается, что всю сущность изобретения, содержащуюся в представленном выше описании, и показанную в сопровождающих чертежах, следует трактовать как иллюстративную, а не в ограничивающем смысле.

Claims (44)

1. Твердая дисперсия для индуцирования апоптоза, содержащая соединение формулы I:
Figure 00000004

где
R0 обозначает хлор;
R1 и R2 обозначают Н;
R3 и R4 обозначают метил;
А1 обозначает N и А2 обозначает СН;
R5 обозначает нитро;
X обозначает -NH-;
Y обозначает -(СН2)n-, где n=1; и
R6 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и 4-гидрокси-4-метилциклогексила;
или его фармацевтически приемлемую соль; где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль диспергировано в твердой матрице, которая содержит (а) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворимый в воде полимерный носитель, выбранный из группы, состоящей из гомополимеров и сополимеров N-виниллактамов, сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы, полиалкиленоксидов с высокой молекулярной массой, полиакрилатов, полиметакрилатов, полиакриламидов, винилацетатных полимеров, привитых сополимеров этиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата, олиго- и полисахаридов и их смесей, и (b) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых глицеридов, сложных моноэфиров жирных кислот сорбитана, полисорбатов, α-токоферил-полиэтиленгликоль сукцината (TPGS) и их смесей, и дополнительно где не более 5% соединения формулы I или его фармацевтические приемлемой соли в твердой дисперсии находится в кристаллической форме, по данным анализа дифракции рентгеновских лучей.
2. Твердая дисперсия по п. 1, где в соединении формулы I R6 обозначает тетрагидропиранил.
3. Твердая дисперсия по п. 2, где соединение представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Твердая дисперсия по п. 1, где соединение формулы I представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Твердая дисперсия по п. 1, где соединение формулы I представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Твердая дисперсия по п. 1, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве, эквивалентном материнскому соединению, от 5% до 40% масс.
7. Твердая дисперсия по п. 1, где по меньшей мере один полимерный носитель присутствует в количестве от 40% до 85% масс. и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 5% до 20% масс.
8. Твердая дисперсия по п. 1, где по меньшей мере один полимерный носитель выбран из группы, состоящей из повидонов, коповидонов, НРМС, привитых сополимеров полиэтиленгликоля/поливинилкапролактама/поливинилацетата и их смесей.
9. Твердая дисперсия по п. 1, где по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество является неионным.
10. Твердая дисперсия по п. 1, где не более чем 2% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли является кристаллическим, по данным анализа дифракции рентгеновских лучей.
11. Твердая дисперсия по п. 1, где не более чем 1% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли является кристаллическим, по данным анализа дифракции рентгеновских лучей.
12. Способ получения твердой дисперсии по п. 1, включающий:
(а) растворение в подходящем растворителе (i) активного фармацевтического ингредиента (API), представленного соединением формулы I:
Figure 00000005

где
R0 обозначает хлор;
R1 и R2 обозначают Н;
R3 и R4 обозначают метил;
А1 обозначает N и А2 обозначает СН;
R5 обозначает нитро;
X обозначает -NH-;
Y обозначает -(CH2)n-, где n=1; и
R6 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и 4-гидрокси-4-метилциклогексила;
или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворимый в воде полимерный носитель, выбранный из группы, состоящей из гомополимеров и сополимеров N-виниллактамов, сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы, полиалкиленоксидов с высокой молекулярной массой, полиакрилатов, полиметакрилатов, полиакриламидов, винилацетатных полимеров, привитых сополимеров этиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата, олиго- и полисахаридов и их смесей и (iii) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых глицеридов, сложных моноэфиров жирных кислот сорбитана, полисорбатов, α-токоферил-полиэтиленгликоль сукцината (TPGS) и их смесей; и
(b) удаление растворителя для получения твердой матрицы, содержащей по меньшей мере один полимерный носитель, и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, и имеющей диспергированное в ней соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, где не более 5% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в твердой дисперсии находится в кристаллической форме, по данным анализа дифракции рентгеновских лучей.
13. Способ по п. 12, где API представляет собой соединение формулы I в форме материнского соединения; и способ дополнительно включает добавление фармацевтически приемлемой кислоты перед удалением растворителя.
14. Способ по п. 12, где растворитель удаляют в условиях нагревания и/или вакуума.
15. Способ по п. 12, где растворитель удаляют роторным выпариванием или распылительной сушкой.
16. Способ по п. 12, где растворитель включает один или более из метанола, этанола, ацетона, тетрагидрофурана и дихлорметана.
17. Способ по п. 12, где растворитель включает смесь дихлорметана/метанола или THF/воды.
18. Способ по п. 12, где не более чем 2% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в твердой матрице являются кристаллическими, по данным анализа дифракции рентгеновских лучей.
19. Способ по п. 12, где не более чем 1% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в твердой матрице являются кристаллическими, по данным анализа дифракции рентгеновских лучей.
20. Способ по п. 12, где API представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Способ по п. 12, где API представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Способ по п. 12, где API представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ по пп. 20, 21 или 22, где полимерный носитель представляет собой коповидон.
24. Способ по п. 23, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат.
25. Перорально доставляемая фармацевтическая лекарственная форма, включающая твердую дисперсию по п. 1.
26. Перорально доставляемая фармацевтическая лекарственная форма по п. 25, где соединение формулы I представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Перорально доставляемая фармацевтическая лекарственная форма по п. 25, где соединение формулы I представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
28. Перорально доставляемая фармацевтическая лекарственная форма по п. 26, где соединение формулы I представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Перорально доставляемая фармацевтическая лекарственная форма по п. 26, где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый полимерный носитель представляет собой коповидон, и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат.
30. Способ лечения неопластического, иммунного или аутоиммунного заболевания, включающий пероральное введение индивиду, имеющему заболевание, терапевтически эффективного количества твердой дисперсии по п. 1.
31. Способ по п. 30, где заболевание представляет собой неопластическое заболевание.
32. Способ по п. 31, где неопластическое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака, мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичников, рака молочных желез, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака костей, рака толстого кишечника, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта (желудка, колоректального и/или дуоденального), хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака семенников, печеночноклеточного рака (печени и/или желчных протоков), первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелолейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластического лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака ротовой полости, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких, рака почек и/или уретры, почечноклеточной карциномы, карциномы почечных лоханок, новообразований центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей спинальной оси, глиомы ствола мозга, гипофизарной аденомы, рака коры надпочечников, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы или их комбинации.
33. Способ по п. 31, где неопластическое заболевание представляет собой лимфоидное злокачественное заболевание.
34. Способ по п. 33, где лимфоидное злокачественное заболевание представляет собой неходжкинскую лимфому.
35. Способ по п. 31, где неопластическое заболевание представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз или острый лимфоцитарный лейкоз.
36. Способ по п. 30, где заболевание представляет собой иммунное или аутоиммунное заболевание.
37. Способ по п. 30, где твердая дисперсия вводится в эквивалентной материнскому соединению дозе от 50 до 500 мг в день соединения формулы I или его соли при среднем интервале лечения от примерно 3 часов до примерно 7 дней.
38. Способ по п. 30, где твердая дисперсия вводится один раз в день в эквивалентной материнскому соединению дозе от 50 до 500 мг в день соединения формулы I или его соли.
39. Способ по п. 30, где соединение формулы I представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
40. Способ по п. 30, где соединение формулы I представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
41. Способ по п. 30, где соединение формулы I представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
42. Твердая дисперсия по п. 1, содержащая:
от 5% масс. до 40% масс. 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли в эквивалентном материнскому соединению количестве;
от 70% масс. до 85% масс. полимерного носителя;
от 5% масс. до 15% масс. поверхностно-активного вещества; и
от 0,1% масс. до 2% масс. смазывающего агента.
43. Твердая дисперсия по п. 42, содержащая:
от 5% масс. до 12% масс. 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли в эквивалентном материнскому соединению количестве;
от 75% масс. до 84% масс. полимерного носителя;
от 5% масс. до 12% масс. поверхностно-активного вещества; и
от 0,5% масс. до 1,5% масс. смазывающего агента.
44. Твердая дисперсия по п. 43, где полимерный носитель представляет собой коповидон, поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат, и смазывающий агент представляет собой коллоидный диоксид кремния.
RU2013124824/15A 2010-10-29 2011-10-27 Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз RU2598345C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40851710P 2010-10-29 2010-10-29
US61/408,517 2010-10-29
PCT/US2011/058024 WO2012058392A1 (en) 2010-10-29 2011-10-27 Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013124824A RU2013124824A (ru) 2014-12-10
RU2598345C2 true RU2598345C2 (ru) 2016-09-20

Family

ID=44947217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013124824/15A RU2598345C2 (ru) 2010-10-29 2011-10-27 Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз

Country Status (16)

Country Link
US (4) US20120277210A1 (ru)
EP (1) EP2632436B1 (ru)
JP (1) JP6068352B2 (ru)
KR (2) KR102095698B1 (ru)
CN (1) CN103167867B (ru)
AU (1) AU2011319842B2 (ru)
BR (1) BR112013009093B1 (ru)
CA (2) CA3152557A1 (ru)
ES (1) ES2699205T3 (ru)
IL (1) IL225340A (ru)
MX (1) MX349533B (ru)
NZ (1) NZ608274A (ru)
RU (1) RU2598345C2 (ru)
SG (2) SG189471A1 (ru)
TW (1) TWI598333B (ru)
WO (1) WO2012058392A1 (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
US9750696B2 (en) 2011-08-01 2017-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dissolution enhanced controlled drug delivery system for poorly water soluble drugs
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
BR112014014529A2 (pt) 2011-12-13 2019-09-24 Buck Inst For Res On Aging métodos para melhorar terapias médicas
KR102158467B1 (ko) 2012-09-07 2020-09-25 제넨테크, 인크. Ｉｉ형 항-ｃｄ20 항체와 선택적 ｂｃｌ-2 억제제와의 병용 치료요법
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
AR095265A1 (es) 2013-03-13 2015-09-30 Abbvie Inc Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
CN111960944A (zh) 2013-03-13 2020-11-20 艾伯维公司 制备细胞凋亡诱导剂的方法
US20140275082A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP6232262B2 (ja) * 2013-11-13 2017-11-15 アクアス株式会社 徐放性を有する固形水処理剤、およびその製造方法
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
RU2716256C2 (ru) 2014-01-28 2020-03-11 Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
EP3476392A1 (en) 2014-02-28 2019-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for treating cancer
US9238652B2 (en) * 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
US11219625B2 (en) * 2015-07-24 2022-01-11 Yale University Inhibitors of N-linked glycosylation and methods using same
JP6724136B2 (ja) 2015-11-03 2020-07-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん治療のためのＢｃｌ−２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤の組み合わせ
US11001582B2 (en) 2016-03-10 2021-05-11 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of Venetoclax and processes for preparation of Venetoclax
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US20190225607A1 (en) * 2016-07-06 2019-07-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated Venetoclax
EP4129999A1 (en) 2016-08-05 2023-02-08 The Regents Of The University Of Michigan N-(phenylsulfonyl)benzamides and related compounds as bcl-2 inhibitors
WO2018069941A2 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of venetoclax
CN106674085B (zh) * 2016-12-20 2020-06-23 苏州汉德创宏生化科技有限公司 N-1,3-二氟异丙基-4-氨基哌啶类化合物的合成方法
US11053239B2 (en) 2017-01-07 2021-07-06 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as BLC-2-selective apoptosis-inducing agents
WO2018157803A1 (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 苏州科睿思制药有限公司 维奈妥拉的晶型及其制备方法
CN110546151B (zh) * 2017-04-18 2023-04-28 重庆复创医药研究有限公司 凋亡诱导剂
CN107501260B (zh) * 2017-08-14 2019-08-13 郑州大学第一附属医院 一种Bcl-2抑制剂venetoclax以及中间体的制备方法
ES2971457T3 (es) 2017-08-23 2024-06-05 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Inhibidores de BCL-2
CN108037196B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺的检测方法
WO2019135253A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of venetoclax
AU2019207608B2 (en) 2018-01-10 2024-03-28 Recurium Ip Holdings, Llc Benzamide compounds
WO2019185025A1 (zh) * 2018-03-30 2019-10-03 正大天晴药业集团股份有限公司 三氟甲基取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
CA3098348A1 (en) 2018-04-29 2019-11-07 Beigene, Ltd. Bcl-2 inhibitors
WO2020023435A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Albany Molecular Research, Inc. Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
US11554127B2 (en) 2018-07-31 2023-01-17 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
CA3095699A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
KR20210003731A (ko) 2018-07-31 2021-01-12 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도
US11903950B2 (en) 2018-08-22 2024-02-20 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
CN109438441A (zh) * 2018-11-30 2019-03-08 重庆三圣实业股份有限公司 一种维奈妥拉的制备方法及其产品
WO2020238785A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 正大天晴药业集团股份有限公司 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
TW202116319A (zh) * 2019-07-10 2021-05-01 美商瑞卡瑞恩Ｉｐ控股有限責任公司 Bcl-2 抑制劑之奈米粒子配方
GB201911627D0 (en) * 2019-08-14 2019-09-25 Johnson Matthey Plc Polymorph of venetoclax and method for preparing the polymorph
CN115484933A (zh) * 2020-02-24 2022-12-16 广州麓鹏制药有限公司 含有bcl2抑制剂的热熔挤出固体分散体
US20230128137A1 (en) * 2020-03-12 2023-04-27 Medshine Discovery Inc. Benzo five-membered cyclic compound
WO2022008515A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 Atxa Therapeutics Limited Thromboxane receptor antagonist formulations
CN111643458A (zh) * 2020-07-28 2020-09-11 青岛市肿瘤医院 一种治疗横纹肌肉瘤的药物制剂及其制备方法
CN114057728A (zh) * 2020-08-06 2022-02-18 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
JP2023551056A (ja) * 2020-11-25 2023-12-06 アセンテージ ファーマ（スーチョウ）カンパニー，リミティド 固体分散体、医薬製剤、その製造方法及び応用
WO2023179774A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Amorphous solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising the same
CN115925511B (zh) * 2022-09-21 2024-03-29 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法
CN115260191B (zh) * 2022-09-29 2022-12-27 上海睿跃生物科技有限公司 哌啶类化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100152183A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-17 Abbott Laboratories Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100184750A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2010143074A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical dosage form for oral administration of a bcl-2 family inhibitor

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69222182T2 (de) * 1991-12-18 1998-02-26 Warner Lambert Co Verfahren für die herstellung einer festen dispersion
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
CN103275221B (zh) 1996-02-09 2016-08-17 艾伯维生物技术有限公司 结合人TNFα的人抗体
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
IL140622A0 (en) 1998-07-06 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sufonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
MXPA02006474A (es) 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
MXPA03011197A (es) 2001-06-06 2004-02-26 Lilly Co Eli Benzoilsufonamidas y sulfonilbenzamidinas que se usan como agentes antitumorales.
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
IL163689A0 (en) 2002-02-26 2005-12-18 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
NZ534513A (en) 2002-02-26 2007-04-27 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
TWI262077B (en) 2002-04-29 2006-09-21 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
EP1750669A1 (en) 2004-05-04 2007-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical form comprising an ltb4 antagonist
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2006026501A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation New pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
WO2006039164A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
PT1888550E (pt) 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
DE602006014540D1 (en) 2005-05-16 2010-07-08 Irm Llc Pyrrolopyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
DE602007012261D1 (de) 2006-07-14 2011-03-10 Chemocentryx Inc Triazolyl-pyridyl-benzolsulfonamide als ccr2- oder ccr9-modulatoren zur behandlung von atherosklerose
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
KR100767349B1 (ko) * 2006-08-01 2007-10-17 삼천당제약주식회사 페노피브레이트를 함유하는 경구용 약제 조성물 및 그의제조방법
CN101534904B (zh) 2006-09-05 2013-11-06 Abbvie公司 治疗血小板过量的bcl抑制剂
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008067164A2 (en) 2006-11-15 2008-06-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
WO2008064116A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
WO2008131259A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
AU2008307565A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 The Johns Hopkins University Methods of treating neurological autoimmune disorders with cyclophosphamide
JP2010540635A (ja) 2007-10-02 2010-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンジオン誘導体
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
US20090176785A1 (en) 2007-11-16 2009-07-09 Abbott Laboratories Method of treating arthritis
WO2009073835A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Abbott Laboratories Oral compositions of abt-263 for treating cancer
KR20100113112A (ko) 2008-01-15 2010-10-20 아보트 러보러터리즈 개선된 포유동물 발현 벡터 및 이의 용도
CN101548960B (zh) 2008-04-01 2012-11-07 沈阳药科大学 高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法
EA020783B1 (ru) 2008-10-07 2015-01-30 Астразенека Юк Лимитед Фармацевтическая композиция, содержащая 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2н-фталазин-1-он и коповидон
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
HUE029289T2 (en) * 2008-12-05 2017-02-28 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as Bcl-2 selective apoptosis inducers for the treatment of cancer and immune diseases
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010072734A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
RU2538965C2 (ru) 2009-01-19 2015-01-10 Эббви Инк. Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
US20100297194A1 (en) 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
HUE027698T2 (en) * 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
DK2455376T3 (en) 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100152183A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-17 Abbott Laboratories Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US20100184750A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2010143074A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical dosage form for oral administration of a bcl-2 family inhibitor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BASF получает серебряную медаль за разработку полимерного солюбилизатора Soluplus 11.10.2010. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013124824A (ru) 2014-12-10
BR112013009093A2 (pt) 2016-07-19
EP2632436B1 (en) 2018-08-29
US20220125796A1 (en) 2022-04-28
KR102095698B1 (ko) 2020-04-01
JP2013540823A (ja) 2013-11-07
CN103167867B (zh) 2016-12-21
WO2012058392A1 (en) 2012-05-03
IL225340A (en) 2017-05-29
US20120277210A1 (en) 2012-11-01
SG189471A1 (en) 2013-05-31
EP2632436A1 (en) 2013-09-04
CA3152557A1 (en) 2012-05-03
KR20180059560A (ko) 2018-06-04
ES2699205T3 (es) 2019-02-07
NZ608274A (en) 2015-05-29
MX349533B (es) 2017-08-02
US20150157639A1 (en) 2015-06-11
US10213433B2 (en) 2019-02-26
CN103167867A (zh) 2013-06-19
TWI598333B (zh) 2017-09-11
JP6068352B2 (ja) 2017-01-25
US20190275051A1 (en) 2019-09-12
SG10201801794WA (en) 2018-04-27
AU2011319842B2 (en) 2014-05-29
MX2013004778A (es) 2013-06-03
IL225340A0 (en) 2013-06-27
TW201240967A (en) 2012-10-16
CA2811805A1 (en) 2012-05-03
KR20140056137A (ko) 2014-05-09
BR112013009093B1 (pt) 2022-04-19
AU2011319842A1 (en) 2013-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2598345C2 (ru) Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз
JP6153638B2 (ja) アポトーシス誘発剤を含む溶融押出固体分散体