ES2699205T3 - Dispersiones sólidas que contienen un agente que induce la apoptosis - Google Patents

Dispersiones sólidas que contienen un agente que induce la apoptosis Download PDF

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Abstract

Una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina de modo que no se observa más de aproximadamente un 5% de cristalinidad mediante un análisis de difracción de rayos X, un compuesto de Fórmula I**Fórmula** en donde: R0 es halo; R1 y R2 son H o son independientemente metilo o metoxi; R3 y R4 son independientemente metilo o metoxi si R1 y R2 son H, o son H si R1 y R2 son independientemente metilo o metoxi; A1 y A2 son cada uno independientemente CH o N; R5 es alquilo o haloalquilo C1-4, alquil(C1-4)sulfonilo o haloalquil(C1-4)sulfonilo, halo, nitro o ciano; X es -O- o -NH-; Y es -(CH2)n- en donde n es 0, 1, 2 o 3; y R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido de 3 a 7 miembros, o es NR7R8; en donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m, no más de uno de R7 y R8 es H, cada R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se define a continuación, y cada m es independiente20 mente 0 o 1; y en donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido, los sustituyentes en el mismo no son más de dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2, en donde los grupos Z1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en (a) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alquil(C1-4)tio, alquil(C1-4)amino, alquil(C1- 4)sulfonilo, alquil(C1-4)sulfonilamino, alquil(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)carbonilamino y alquil(C1-4)carboxi, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consisten en halo, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, alquil(C1-4)amino, di-(alquil C1-4)amino y ciano, grupos (b) halo, (e) hidroxi, (f) amino y (g) oxo, y en donde Z2 es (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se ha definido anteriormente o (ii) NR7R8 en donde R7 y R8 son como se han definido anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde el compuesto de Fórmula I o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable se dispersa en una matriz sólida que comprende (a) al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) al menos un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispersiones sólidas que contienen un agente que induce la apoptosis
REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional con n° de serie 61/408.517, presentada el 29 de octu­ bre de 2010.
También se hace referencia cruzada, sin reivindicar el beneficio de prioridad o una admisión como estado de la téc­ nica, al siguiente documento de solicitud de EE.UU. en trámite, que contiene materia relacionada con la presente solicitud: n° de serie 12/787.682 (US 2010/0305122) titulado "Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases".
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a dispersiones sólidas que comprenden un agente inductor de la apoptosis, a for­ mas de dosificación farmacéuticas que comprenden tales dispersiones, a procedimientos para preparar tales disper­ siones y a formas de dosificación y a tales dispersiones sólidas para el uso en métodos para tratar enfermedades caracterizadas por una expresión en exceso de proteínas de la familia Bcl-2 antiapoptóticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La expresión en exceso de proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado de un tratamiento, el progreso de una enfermedad, el pronóstico global o una combinación de los mismos en diversos tipos de cánceres y trastornos del sistema inmunológico.
Evitar la apoptosis es una característica del cáncer (Hanahan y Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Las células cance­ rosas deben superar un continuo bombardeo debido a estreses celulares, tales como daño del ADN, activación de oncogenes, progresión aberrante del ciclo celular y microambientes severos que harían que las células normales se sometan a una apoptosis. Uno de los medios principales por los cuales las células cancerosas evitan la apoptosis es mediante una regulación en exceso de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2.
Un tipo particular de enfermedad neoplásica para la que se necesitan terapias mejoradas es el linfoma de no Hodgkin (NHL). El NHL es el sexto tipo más frecuente de cáncer nuevo en los EE.UU. y se presenta principalmente en pacientes de 60-70 años de edad. El NHL no es una sola enfermedad, sino una familia de enfermedades relaciona­ das, que se clasifican en función de varias características, incluyendo atributos clínicos e histología.
Un método de clasificación sitúa los diferentes subtipos histológicos en dos categorías principales en base a la histo­ ria natural de la enfermedad, es decir, si la enfermedad es indolente o agresiva. En general, los subtipos indolentes crecen lentamente y son generalmente incurables, mientras que los subtipos agresivos crecen rápidamente y son potencialmente curables. Los linfomas foliculares son el subtipo indolente más común, y los linfomas de células grandes difusos constituyen el subtipo agresivo más común. La oncoproteína Bcl-2 se ha descrito originalmente en el linfoma de linfocitos B de no Hodgkin.
El tratamiento del linfoma folicular consiste normalmente en una quimioterapia basada biológicamente o de combi­ nación. La terapia de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) se utiliza rutinariamente, como la terapia de combinación con rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (RCVP). También se utiliza la terapia de un solo agente con rituximab (orientación hacia la diana CD20, una fosfoproteína expresada de manera uniforme sobre la superficie de los linfocitos B) o fludarabina. La adición de rituximab a regímenes de quimioterapia puede proporcionar una tasa de respuesta mejorada y una mayor supervivencia exen­ ta de progresión.
Los agentes para radioinmunoterapia, quimioterapia de alta dosis y trasplantes de células madre pueden utilizarse para tratar el NHL refractario o recidivado. Actualmente, no existe un régimen de tratamiento aprobado que produzca una curación, y las directrices actuales recomiendan que los pacientes sean tratados en el contexto de un ensayo clínico, incluso en un entorno de primera línea.
El tratamiento de primera línea de pacientes con linfoma de linfocitos B grandes agresivo, consiste normalmente en rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) o dosis ajustadas de etopósido, predni­ sona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab (DA-EPOCH-R).
La mayoría de los linfomas responden inicialmente a una cualquiera de esas terapias, pero los tumores normalmente son recurrentes y eventualmente se vuelven refractarios. A medida que se incrementa el número de regímenes que reciben los pacientes, más resistente a la quimioterapia se vuelve la enfermedad. La respuesta promedio a una terapia de primera línea es de aproximadamente 75%, 60% a la de segunda línea, 50% a la de tercera línea, y apro­ ximadamente 35-40% a la terapia de cuarta línea. Las tasas de respuesta que se aproximan al 20% con un solo agente en un entorno de recaída múltiple, se consideran positivas y justifican un estudio adicional.
Otras enfermedades neoplásicas para la que son necesarias terapias mejoradas incluyen leucemias tales como la leucemia linfocítica crónica (como NHL, un linfoma de linfocitos B) y leucemia linfocítica aguda.
La leucemia linfoide crónica (LLC) es el tipo más común de leucemia. La LLC es principalmente una enfermedad de adultos, más del 75% de las personas con un diagnóstico reciente son mayores de 50 años, pero en raras ocasiones también se encuentra en los niños. Las quimioterapias de combinación son el tratamiento prevalente, por ejemplo, fludarabina con ciclofosfamida y/o rituximab o combinaciones más complejas tales como CHOP o R-CHOp .
La leucemia linfocítica aguda, también conocida como leucemia linfoblástica aguda (ALL), es principalmente una enfermedad de la infancia, antes con una supervivencia de esencialmente cero pero ahora con una supervivencia de hasta el 75% debido a quimioterapias de combinación similares a las mencionadas anteriormente. Siguen siendo necesarias nuevas terapias para proporcionar una mejora adicional en las tasas de supervivencia.
Los agentes quimioterapéuticos actuales provocan su respuesta antitumoral mediante la inducción de apoptosis a través de una variedad de mecanismos. Sin embargo, muchos tumores en última instancia, se vuelven resistentes a estos agentes. Bcl-2 y BcI-Xl han mostrado que confieren resistencia a la quimioterapia en ensayos de superviven­ cia a corto plazo in vitro y, más recientemente, in vivo. Esto sugiere que si se pueden desarrollar terapias mejoradas dirigidas a la supresión de la función de Bcl-2 y BcI-Xl, una resistencia a la quimioterapia de este tipo se podría su­ perar con éxito.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, CLL, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, lin­ foma folicular, malignidades linfoides con origen en linfocitos T o linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pul­ món de células pequeñas, cáncer de bazo y similares, se describe en los documentos de publicación de Patente Internacional n° WO 2005/024636 y WO 2005/049593.
Se describe una implicación de las proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunes y autoinmunes, por ejemplo, por Puck & Zhu (2003) Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki et al. (2000) British Journal of Haematology 110(3):584-590; Rengan et al. (2000) Blood 95(4):1283-1292; y Holzelova et al. (2004) New England Journal of Me­ dicine 351(14):1409-1418. La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo de trasplantes de médula ósea se describe en el documento de Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos n° US 2008/0182845.
Se conocen compuestos que ocupan un sitio de unión en las proteínas Bcl-2. Para ser terapéuticamente útiles me­ diante una administración oral, tales compuestos tienen deseablemente una afinidad de unión elevada, que presenta por ejemplo Ki <1 nM, preferiblemente <0,1 nM, más preferiblemente <0,01 nM, a proteínas de la familia Bcl-2, espe­ cíficamente Bcl-2, BcI-Xl y Bcl-w. Además, es deseable que se puedan formular de una manera que proporcione una exposición sistémica elevada después de una administración oral. Una medición típica de la exposición sistémica después de una administración oral de un compuesto, es el área bajo la curva (AUC) que se obtiene por la represen­ tación gráfica de la concentración plasmática del compuesto frente al tiempo desde la administración oral.
Cuando la solubilidad acuosa de compuestos que se unen a Bcl-2 es muy baja, el formulador se enfrenta a un reto importante para asegurar una biodisponibilidad oral aceptable, que es fuertemente dependiente de la solubilidad en el medio acuoso del tracto gastrointestinal. Esto es cierto incluso cuando la afinidad de unión es muy alta. El reto es aún mayor cuando se considera la necesidad de proporcionar una carga de fármaco adecuada en la formulación, de manera que una dosis terapéuticamente eficaz se pueda administrar en un volumen aceptablemente pequeño de producto formulado.
Las formas de dosificación líquidas (incluyendo los líquidos encapsulados) pueden ser útiles para algunos fármacos de baja solubilidad acuosa, siempre que se pueda encontrar un sistema de disolvente farmacéuticamente aceptable (por lo general basado en lípidos) que proporcione una carga de fármaco adecuada sin plantear problemas de solu­ bilidad o de estabilidad en almacenamiento. Otros enfoques que se han propuesto para tales fármacos incluyen dispersiones sólidas, las cuales aportan sus propios retos.
Por una variedad de razones, tales como la aceptación del paciente y el sabor desagradable, una forma de dosifica­ ción sólida se prefiere preferentemente frente a una forma de dosificación líquida. En la mayoría de los casos, sin embargo, las formas de dosificación sólidas orales de un fármaco proporcionan una biodisponibilidad menor que las soluciones orales del fármaco.
En la técnica se han propuesto diversas soluciones para el reto de la baja biodisponibilidad oral. Por ejemplo, Sharma y Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1 (1): 9-19 describen diversas estrategias para mejorar la solubili­ dad en la preparación de dispersiones sólidas. Un método de evaporación de disolvente para preparar dispersiones sólidas se describe en la misma, mencionando como ejemplo una dispersión sólida de etoricoxib, preparada median­ te un procedimiento que incluye la disolución de polietilenglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP o povidona) y el in­ grediente activo en 2-propanol.
Los fármacos inductores de la apoptosis que se dirigen a proteínas de la familia Bcl-2, tales como Bcl-2 y BcI-Xl se administran mejor de acuerdo con un régimen que proporciona una reposición continua, por ejemplo, diaria de la concentración en plasma, para mantener la concentración en un intervalo terapéuticamente eficaz. Esto se puede lograr mediante una administración diaria parenteral, por ejemplo, intravenosa (i.v.) o intraperitoneal (i.p.). Sin em­ bargo, la administración parenteral diaria frecuentemente no es práctica en un entorno clínico, en particular para pacientes externos. Para mejorar la utilidad clínica de un agente inductor de la apoptosis, por ejemplo, tal como un agente quimioterapéutico en pacientes con cáncer, una forma de dosificación sólida con biodisponibilidad oral acep­ table sería altamente deseable. Tal forma de dosificación y un régimen para su administración oral, representarían un avance importante en el tratamiento de muchos tipos de cáncer, incluyendo NHL, CLL y ALL, y permitiría más fácilmente las terapias de combinación con otros agentes quimioterapéuticos.
El documento de publicación de Estados Unidos n° 2010/160322 describe compuestos que inhiben la actividad de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, métodos de preparación de tales compuestos, composiciones que comprenden tales compuestos y métodos de tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa una proteína antiapoptótica. El documento de publicación de Estados Unidos n° 2010/152183 describe compuestos que inhiben la actividad de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, métodos de preparación de tales compuestos, composiciones que comprenden tales compuestos y métodos de tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa una proteína antiapoptótica. El documento de publicación de Estados Unidos n° 2010/184750 describe compuestos que inhiben la actividad de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, métodos de preparación de tales compuestos, composiciones que comprenden tales compuestos y métodos de tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa una proteína antiapoptótica. Leuner et al., Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 50, n° 1, pp. 47-60 describen métodos y composi­ ciones para la preparación de dispersiones sólidas que comprenden ingredientes farmacéuticos activos.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
El alcance de la invención y diversas realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas. En consecuencia, se proporciona ahora una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina, por ejemplo en forma amorfa, de modo que no se observa más de aproximadamente 5% de cristalinidad mediante un análisis de difracción de rayos X, un compuesto de Fórmula I:
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en donde:
R0 es halo;
R1 y R2 son H o son independientemente metilo o metoxi;
R3 y R4 son independientemente metilo o metoxi si R1 y R2 son H o son H si R1 y R2 son independientemente metilo o metoxi;
A1 y A2 son cada uno independientemente CH o N;
R5 es alquilo o haloalquilo C1-4, alquil(C1-4)sulfonilo o haloalquil(C1-4)sulfonilo, halo, nitro o ciano;
X es -O- o -NH-;
Y es -(CH2)n- en donde n es 0, 1, 2 o 3; y
R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido de 3 a 7 miembros como se define en este documento, o es NR7R8;
en donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m, siendo no más de uno de R7 y R8 H, en donde cada R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se define a continuación,
y cada m es independientemente 0 o 1; y
en donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido, los sustituyentes en el mismo no son más de dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2, en donde los grupos Z1 se seleccionan independientemente a partir de (a) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alquil(C1-4)tio, alquil(C1-4)amino, alquil(C1-4)sulfonilo, alquil(C1-4)sulfonilamino, alquil(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)carbonilamino y alquil(C1-4)carboxi, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente a partir de grupos halo, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, alquil(C1-4)amino, di-(alquil C1-4)amino y ciano, (b) halo, (e) hidroxi, (f) amino y (g) oxo, y en donde Z2 es (i) un anillo carbocí­ clico o heterocíclico adicional de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se ha definido anteriormente o (ii) NR7R8 en donde R7 y R8 son como se han definido anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. El compuesto o una sal del mismo se dispersa en una matriz sólida que comprende (a) un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) un agen­ te tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona además una forma de dosificación sólida administrable por vía oral que comprende una dispersión sólida de ese tipo, opcionalmente junto con uno o varios excipientes adicionales.
Todavía se proporciona además un procedimiento para preparar una dispersión sólida como se ha descrito ante­ riormente. Este procedimiento comprende:
(a) disolver (i) un ingrediente farmacéutico activo (API) que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente acep­ table y (iii) un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente adecuado; y
(b) eliminar el disolvente para proporcionar una matriz sólida que comprende el vehículo polimérico y el agente tensioactivo y que tiene el compuesto o una sal del mismo dispero en una forma esencialmente no cristalina en la misma.
El compuesto presente en la dispersión sólida terminada puede estar en la misma forma química (por ejemplo, un compuesto original o una sal) como en el API utilizado para prepararlo. Alternativamente, en algunas realizaciones el procedimiento puede comprender una o varias etapas adicionales en las que el API se convierte a partir del com­ puesto original en una sal o viceversa. De acuerdo con una realización de este tipo, el procedimiento comprende, además, antes de eliminar el disolvente, añadir una base para la conversión del API en una forma salina en su com­ puesto original correspondiente, y opcionalmente extraer un subproducto de dicha conversión (por ejemplo, un sub­ producto salino) de la mezcla resultante. De acuerdo con otra realización de este tipo, el procedimiento comprende además, antes de eliminar el disolvente, la adición de un ácido para la conversión del API en una forma de com­ puesto original, en una sal, por ejemplo, una sal de adición de ácido.
Todavía se proporciona además una dispersión sólida preparada mediante el proceso descrito anteriormente.
Todavía se proporciona además la dispersión sólida de la invención para uso en un método para tratar una enfer­ medad neoplásica, inmune o autoinmune, que comprende administrar oralmente a un sujeto que tiene la enferme­ dad una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión sólida, como se ha descrito anteriormente o una o va­ rias formas de dosificación sólidas que comprenden una dispersión de este tipo. Ejemplos de enfermedades neoplásicas incluyen cánceres. Un tipo de cáncer ilustrativo específico que se puede tratar de acuerdo con el presente método es el linfoma de no Hodgkin (NHL). Otro tipo de cáncer ilustrativo específico que se puede tratar de acuerdo con el presente método es la leucemia linfocítica crónica (CLL). Incluso otro tipo de cáncer ilustrativo específico que se puede tratar de acuerdo con el presente método es la leucemia linfocítica aguda (ALL), por ejemplo, en un pa­ ciente pediátrico.
Las realizaciones adicionales de la invención, incluyendo los aspectos más particulares de los proporcionados ante­ riormente, se pueden encontrar o serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los intentos para formular un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo como una forma de dosificación adminis­ trable por vía oral, se han visto frustrados por el número muy limitado de sistemas de disolvente líquido farmacéuti­ camente aceptable que proporcionan una solubilidad aceptable del compuesto o la sal, y por una tendencia con todos esos sistemas de disolventes analizados a la precipitación de sólidos insolubles durante el almacenamiento. Ahora se ha encontrado que un enfoque más exitoso es formular el compuesto o la sal como una dispersión sólida. Detalles de ese enfoque, mediante el cual se puede obtener una combinación de carga de fármaco satisfactoria, una estabilidad aceptable y una biodisponibilidad adecuada, con una clase muy poco prometedora de ingrediente activo, se dan a conocer en el presente documento.
Una dispersión sólida de acuerdo con la presente descripción comprende un ingrediente activo en una forma esen­ cialmente no cristalina o amorfa, que es generalmente más soluble que la forma cristalina. La expresión "dispersión sólida" en el presente documento, abarca sistemas que tienen partículas pequeñas en estado sólido (por ejemplo, esencialmente partículas no cristalinas o amorfas) de una fase dispersa en otra fase en estado sólido. Más particu­ larmente, las presentes dispersiones sólidas comprenden partículas de uno o varios ingredientes activos dispersas en un vehículo inerte o una matriz en estado sólido, y se pueden preparar por medio de métodos de fusión o con disolvente o por una combinación de métodos de fusión o con disolvente. Según la presente invención, un método con disolvente tal y como se describe en el presente documento, está particularmente favorecido.
Una "forma amorfa" se refiere a una partícula sin una estructura definida, es decir, que carece de estructura cristali­ na.
La expresión "esencialmente no cristalina" en el presente documento significa que no se observa más de aproxima­ damente el 5%, por ejemplo, no más de aproximadamente el 2% o no más de aproximadamente el 1% de cristalinidad mediante un análisis de difracción de rayos X. En una realización particular, no se observa una cristalinidad detectable mediante uno o ambos de análisis de difracción de rayos X o microscopía de polarización. En este senti­ do, se debe indicar que cuando no se observa una cristalinidad detectable, la dispersión sólida a la que se hace referencia en el presente documento, se puede describir adicional o alternativamente como una solución sólida. A. Compuesto activo
Los compuestos de Fórmula I, incluyendo sales de los mismos, útiles en este documento, tienen normalmente una solubilidad muy baja en agua, siendo clasificados como esencialmente insolubles, es decir, que tienen una solubili­ dad de menos de aproximadamente 10 pg/ml. Ejemplos de tales ingredientes activos son, por ejemplo, sustancias de fármacos de la clase IV según el Biopharmaceutics Classification System (BCS), que se caracterizan por una baja solubilidad y una baja permeabilidad (véase, "Waiver of in vivo bioavailability y bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biofarmaceutics classification system", U.S. Department of Health y Human Services, Food y Drug Administration, Center for Drug Evaluation y Research (CDEr ), agosto 2000). Se reconocerá que la solubilidad acuosa de muchos compuestos es dependiente del pH; en el caso de tales compuestos, la solubilidad de interés en el presente documento está a un pH fisiológicamente relevante, por ejem­ plo, un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 8. Por lo tanto, en diversas realizaciones, el fármaco tiene una solubilidad en agua, al menos en un punto en un intervalo de pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, de menos de aproximadamente 10 pg/ml, en algunos casos menos de aproximadamente 1 pg/ml o incluso menos de aproximadamente 0,1 pg/ml. Ilustrativamente, un compuesto particular útil en este documento tiene una solubilidad en agua a pH 4 de <0,004 pg/ml.
Las dispersiones sólidas de la presente invención comprenden como ingrediente activo un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Opcionalmente pueden comprender además un segundo ingrediente activo, por ejemplo, un agente terapéutico útil en una terapia de combi­ nación con el compuesto de Fórmula I como se indica a continuación.
En una realización, el compuesto tiene la Fórmula I en la que R0 es cloro.
En una realización adicional, el compuesto tiene la Fórmula I en la que R1 es metilo o metoxi, R2 es metilo, y R3 y R4 son cada uno H.
En una realización todavía adicional, el compuesto tiene la Fórmula I en la que R5 es trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, cloro, bromo o nitro. En una realización más particular, si A2 es -CH- entonces R5 es nitro; y si A2 es -N- en­ tonces R5 es bromo.
En una realización más particular, el compuesto tiene la Fórmula I en la que (a) R0 es cloro, (b) R1 es metilo o meto­ xi, R2 es metilo, y R3 y R4 son cada uno H, y (c) R5 es trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, cloro, bromo o nitro. Los compuestos útiles en la presente memoria pueden variar considerablemente en el sustituyente -XY-R6, más particularmente el grupo R6 de la Fórmula I. En la mayoría de las realizaciones, R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.
El término "carbocíclico" en el presente documento abarca estructuras de anillo saturadas y parcial y totalmente insaturadas que tienen de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, incluyendo estructuras bicíclicas. En una realización, R6 es un anillo carbocíclico saturado (es decir, cicloalquilo), por ejemplo, pero no limitado a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en cada caso sustituido opcionalmente como se describe más completamente a continua­ ción.
El término "heterocíclico" en el presente documento abarca estructuras de anillo saturadas y parcial y totalmente insaturadas que tienen de 4 a 7 átomos de anillo, uno o varios de los cuales son heteroátomos seleccionados inde­ pendientemente a partir de N, O y S. Normalmente, el anillo heterocíclico tiene no más de dos heteroátomos de ese tipo. En una realización, R6 es un anillo heterocíclico saturado, por ejemplo, pero no limitado a azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo o tetrahidrotiopiranilo, en cada caso opcionalmente sustituido como se describe más completamente a continuación.
En los casos en que R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico, por ejemplo, un anillo saturado como se acaba de describir, puede no estar sustituido o estar sustituido hasta en tres posiciones en el anillo. Los sustituyentes, si están presentes, comprenden no más de dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2
Los grupos Z1 se seleccionan independientemente a partir de (a) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alqui(C-i_ 4)ltio, alquil(C1-4)amino, alquil(C1-4)sulfonilo, alquil(C1-4)sulfonilamino, alquil(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)carbonilamino y alquil(C1-4)carboxi, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independiente­ mente a partir de grupos halo, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, alquil(C1-4)amino, dialquil(C1-4)amino y ciano, (b) halo, (e) hidroxi, (f) amino y (g) oxo. Ejemplos ilustrativos de tales grupos Z1 incluyen sin limitación metilo, cianometilo, metoxi, fluoro, hidroxi, amino y metilsulfonilo.
El grupo Z2, si está presente, es un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos de grupos Z1 como se ha descrito anteriormente. El anillo Z2, si está presente, nor­ malmente, pero no necesariamente está saturado, y en la mayoría de los casos no está sustituido adicionalmente. En una realización, Z2 es un anillo carbocíclico saturado, por ejemplo, pero no limitado a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, Z2 es un anillo heterocíclico saturado, por ejemplo, pero no limitado a, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo o tetrahidrotiopiranilo.
En algunas realizaciones, R6 es un grupo NR7R8, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m, siendo no más de uno de R7 y R8 H, en donde cada R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se han definido ante­ riormente, y cada m es independientemente 0 o 1. Cada uno de los anillos R9 normalmente, pero no necesariamente está saturado, y en la mayoría de los casos no está sustituido. Anillos carbocíclicos ilustrativos en R7 y/o R8 incluyen, sin limitación ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Anillos heterocíclicos ilustrativos en R7 y/o R8 inclu­ yen, sin limitación azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidi­ nilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo o tetrahidrotiopiranilo.
En realizaciones particulares, R6 se selecciona del grupo que consiste en 4-metoxiciclohexilo, c/s-4-hidroxi-4-metilciclohexilo, frans-4-hidroxi-4-metilciclohexilo, 4-morfolin-4-ilciclohexilo, (3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-ilo, (3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo, 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(cianometil)piperidin-4-ilo, 4-fluoro-1 -oxetan-3-ilpiperidin-4-ilo, 1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 4-metilmorfolin-2-ilo y ciclopropil(oxetan-3-il) amino.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S; tales compuestos pueden estar presentes como racematos o en un exceso de una configuración sobre la otra, por ejemplo, en una relación enantiomérica de al menos aproximadamente 85:15. El compuesto puede ser sustancialmente enantioméricamente puro, por ejemplo, que tiene una relación enantiomérica de al menos aproxi­ madamente 95:5 o en algunos casos al menos aproximadamente 98:2 o al menos aproximadamente 99:1.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener alternativa o adicionalmente dobles enlaces carbono-carbono o do­ bles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, el término "Z" que indica una configuración en la que los sustituyentes más grandes están en el mismo lado de un doble enlace de ese tipo y el término "E" indica una confi­ guración en la que los sustituyentes más grandes están en lados opuestos del doble enlace. El compuesto puede estar presente, alternativamente, como una mezcla de isómeros Z y E.
Los compuestos de Fórmula I pueden existir alternativa o adicionalmente como tautómeros o mezclas en equilibrio de los mismos, en donde un protón se desplaza de un átomo a otro. Los ejemplos de tautómeros incluyen ilustrati­ vamente ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina y similares.
En una realización, el API presente en la dispersión sólida se selecciona a partir de compuestos identificados espe­ cíficamente en el documento de solicitud de EE.UU. mencionado anteriormente con n° Serie 12/787.682 (US 2010/0305122) en los Ejemplos 1 a 378 del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, pero solo en la medida en que tales Ejemplos están incluidos individualmente en la presente Fórmula I. Los com­ puestos 1-378 de esos Ejemplos, y los procedimientos ilustrativos para su síntesis, se reproducen a continuación. La descripción de la síntesis de compuestos representativos es la siguiente. Otros compuestos de Fórmula I se pue­ den preparar por métodos sustancialmente análogos, como será evidente para un experto en la técnica. Los com­ puestos ejemplificados se han nombrado usando ACD/ChemSketch versión 5.06 (5 junio de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch versión 12.01 (13 de mayo de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) o ChemDraw® ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los productos intermedios se nombran usando ChemDraw® ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
De los siguientes Compuestos 1-378, los Compuestos 1,2, 7, 8, 16, 20, 26, 27, 38, 46, 54, 58, 59, 62, 68, 70-74, 79, 82, 93, 146, 155, 250, 263-268, 271-273, 292, 296, 310, 313, 321, 324, 325, 328, 330, 341, 345, 353, 360, 367, 368, 370 y 373 no están incluidos en la Fórmula I de la invención.
Compuesto 1
4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenM-2-N)metN]piperazm-1-M}-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 1A
4-((4'-clorobifenil)-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitaron durante 24 horas 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído (4,1 g), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,23 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,61 g) en CH2CI2 (6 mL). La reacción se inactivó con metanol y se vertió en éter. La solución se lavó con agua y salmuera, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 2-25%.
Compuesto 1B
1- ((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina
El Compuesto 1A (3, g) y trietilsilano (1 mL) se agitaron en CH2CI2 (30 mL) y ácido trifluoroacético (30 mL) durante 2 horas y la reacción se concentró y a continuación se recogió en éter y se concentró de nuevo. La sustancia se reco­ gió en dlclorometano (200 mL) y una solución de NaHCO3 (100 mL) y se repartió. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se condensó para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 1C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoato de terc-butilo
El 4-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butilo (14,0 g), el Compuesto 1B (16,05 g), Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)) (1,40 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (1,82 g) y K3PO4 (16,2 g) se agitaron en 1,2-dimetoxietano (300 mL) a 80°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1-20%/hexanos.
Compuesto 1D
2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -iljbenzoato de terc-butilo
El 1H-pirrolo[2,3-B]piridin-5-ol (167 mg), el Compuesto 1C (5 mg) y CS2CO3 (508 mg) se agitaron en dimetilsulfóxido (5 mL) a 130°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos.
Compuesto 1E
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Compuesto 1D (200 mg) y trietilsilano (1 mL) se agitaron en dlclorometano (15 mL) y ácido trifluoroacético (15 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con NaH2P4 y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Compuesto 1F
3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g) y trietilamina (1 g) se agi­ taron en tetrahidrofurano (30 mL) durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solu­ ción de NaH2P4 y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se trituró en acetato de etilo. Compuesto 1G
4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Compuesto 1E (115 mg), el Compuesto 1F (67 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodlimida (82 mg) y 4-dimetilaminopiridina (26 mg) se agitaron en CH2CI2 (3 mL) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se so­ metió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 0-5%/acetato de etilo. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxidod6) 11,48 (brs, 1H), 8,34 (br s, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,76 (m, 4H), 6,28 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,87 (m, 2H).
Compuesto 2
4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifeml-2-N)metN]piperazm-1-M}-N-({4-[(3-morfoMn-4-NpropM)ammo]-3-mtrofenN}sulfonM)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 2A
4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por 3-(N-morfolinil)-propilamina la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 2B
4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazln-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirldin-5-iloxi)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 2A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Com­ puesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,60 (brs, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Compuesto 3
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({3-mtro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 3A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le añadió 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 3 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para pro­ porcionar el producto.
Compuesto 3B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Compuesto 3A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4x 200 mL) y la mezcla se filtró. La solución combinada con éter se concentró para proporcionar el producto. Compuesto 3C
(2-(4-clorofenll)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Compuesto 3B (53,8 g) y éter (400 mL), se le añadió metanol (25 mL) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se inactivó con HCl1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 x 100 mL). Los extractos se seca­ ron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-3%/hexanos.
Compuesto 3D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 mL) por medio de una jeringa al Compuesto 3C (29,3 g) y trletilamina (30 mL) en CH2CI2 (500 mL) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-20%/hexanos.
Compuesto 3E
1-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazina
El Compuesto 3D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) y trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mL) y una solución acuosa satura­ da de Na2CO3 (20 mL) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto.
Compuesto 3F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 mL) y al cabo de 10 minutos, se añadió TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El produc­ to bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto 3G
1- (triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Compuesto 3F (24,3 g) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 mL). Al cabo de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 ml) y se dejó que la mezcla se templara a temperatura am­ biente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C y se añadió NaOH 1 M (69 mL), seguido de H2O2 al 30% (8,43 mL) y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g) y el pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2PO4 sólido, La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Compuesto 3H
2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 3G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g) y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mL) y se lavó dos veces con agua y salmuera y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Compuesto 3I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 3H (1,55 g), el Compuesto 3E (2,42 g) y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxldo (20 mL) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mL) y se lavó con 3x NaOH 1 M y salmuera y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Compuesto 3J
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El Compuesto 3I (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH 1 M (6 mL) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Compuesto 3K
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (45,00 g, 225 mmol) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (24,74 g, 247 mmol) se añadieron a una solución de diclorometano (1000 mL). Se añadió trlacetoxiborohidruro de sodio (61,90 g, 292 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se extrajo con hidróxido de sodio 1 M y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 10% (en diclorometano) aumentando a metanol al 20% (en diclorometano).
Compuesto 3L
Diclorhidrato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
Una solución del Compuesto 3K (52,57 g, 185 mmol) en diclorometano (900 mL) se trató con HCI acuoso 4 M (462 ml) y la solución se mezcló vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un producto bruto en forma de la sal diclorhidrato, que se utilizó sin purificación adicional. Compuesto 3M
3- nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
El Compuesto 3L (22,12 g, 86 mmol) se añadió a 1,4-dioxano (300 mL) y agua (43 mL). Se añadió trietilamina (43,6 mL, 31,6 g, 313 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el Compuesto 3L se hubo disuelto completamente. Se añadió 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y los disolventes se eliminaron a vacío. Se añadió metanol al 10% (en diclorometano) y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una suspensión fina. El sólido se aisló por medio de filtración a vacío y se lavó con diclorometano para proporcionar un producto bruto.
Compuesto 3N
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 3M el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,65 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,5 (m, 10H), 2,73 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 4
4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-il)-N-({4-[(1-metMpiperidm-4-N)ammo]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 4A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por 4-amino-N-metilpiperidina la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Compuesto 1F.
Compuesto 4B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 4A el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,65 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,09 (m, 8H), 2,77 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,39 (t, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 5
4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ammo]feml}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida
Compuesto 5A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g) y trietilamina (1 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se agitó durante la noche, se neutralizó con HCI concentrado y se concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo y los precipitados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 5B
4,4-dimetil-2-(trlfluorometilsulfbniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le añadió 5,5-dimetil-2 metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trlfluoroacético (40 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para pro­ porcionar el producto.
Compuesto 5C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilclclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Compuesto 5B (62,15 g), ácido 4-clorofenllborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 7°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4x 200 mL) y la mezcla se filtró. La solución combinada con éter se concentró para proporcionar el producto. Compuesto 5D
(2-(4-clorofenll)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Compuesto 5C (53,8 g) y éter (400 mL), se le añadió metanol (25 mL) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se inactivó con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 x 100 mL). Los extractos se seca­ ron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Compuesto 5E
4- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 mL) por medio de una jeringa al Compuesto 5D (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2CI2 (500 mL) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-20%/hexanos.
Compuesto 5F
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El Compuesto 5E (200 mg) y trietilsilano (1 mL) se agitaron en diclorometano (15 mL) y ácido trifluoroacético (15 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con NaH2PO4 y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Compuesto 5G
5- bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 mL) y al cabo de 10 minutos, se añadió TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El produc­ to bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto 5H
1- (triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Compuesto 5G (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 mL). Al cabo de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 mL) y se dejó que la mezcla se templara a temperatura am­ biente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (2 mL) a 0°C y se añadió NaOH 1 M (69 mL), seguido de H2O2 al 30% (8,43 mL) y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g) y el pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2PO4 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Compuesto 5I
2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 5H (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g) y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mL) y se lavó dos veces con agua y salmuera y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Compuesto 5J
-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)plperazin-1-iljbenzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 5I (1,55 g), el Compuesto 5F (2,42 g) y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 mL) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (004 mL) y se lavó con 3 x NaOH 1 M y salmuera y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10­ 0%/hexanos.
Compuesto 5K
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El Compuesto 5J (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH 1 M (6 mL) a 50°C se agitaron durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Compuesto 5L
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Compuesto 5K (3,39 g), el Compuesto 5A (1,87 g), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (2,39 g) y 4-dimetilaminopiridina (1,09 g) se agitaron en CH2CI2 (40 mL) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25-100%/hexanos, a continuación metanol al 10%/acetato de etilo con ácido acético al 1%, para proporcionar el producto (1,62 g, 32%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,65 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,18 (m, 6 H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 6
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({4-[(4-metNpiperazm-1-N)ammo]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 6A
4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (1 g, 4,23 mmol), diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina (1 g, 5,32 mmol) y N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (3 mL, 20,01 mmol) en dioxano (10 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. Una vez transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la sal se separó mediante filtración a través de un embudo Buchner y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se le añadió a una columna de gel de sílice (Analogix, SF65-200g) y se purificó eluyendo con metanol en diclorometano al 0-5%.
Compuesto 6 B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 6A el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,65 (br s, 1H), 9,09 (br s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (m, 6 H), 1,95 (brs, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,05 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 7
2-(9H-carbazol-4-Noxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metN}piperazm-1-N)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Compuesto 7A
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Este Compuesto se preparó sustituyendo por 2,4-difluorobenzoato de etilo el 2,4-difluorobenzoato de metilo y por 4-hidroxicarbazol el Compuesto 3G en el procedimiento para el Compuesto 3H.
Compuesto 7B
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 7A el Compuesto 3H en el procedimiento para el Com­ puesto 3I.
Compuesto 7C
Ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 7B el Compuesto 3I en el Compuesto 3J, excepto que aquí, después de la finalización de la reacción, se añadieron agua y HCl 2N HCI para ajustar el pH a 2 y la sa1HCI del producto se extrajo utilizando CHCI3/CH3OH.
Compuesto 7D
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 7C el Compuesto 1E y por el Compuesto 4A el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G, excepto que aquí la purificación se realizó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10|j y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% fren­ te a ácido trlfluoroacétlco al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal bistrifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,82 (br s, 1H), 11,40 (s, 1H), 9,70, 9,40 (ambos v br s, total 2H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (br d, 1H), 7,90 (br d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 4H), 6,78 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (todos br m, total 11H), 2,20, 2,10, 2,00 (todos br m, total 8H), 1,78 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 8
2- (9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Compuesto 8A
3- nltro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)bencenosulfonamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Compuesto 1F.
Compuesto 8B
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-M)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 7C el Compuesto 1E y por el Compuesto 8A el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G, excepto que aquí la purificación se realizó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10j y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% fren­ te a ácido trlfluoroacétlco al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal bistrifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,80 (br s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,50, 9,25 (ambos v brs, total 2H), 8,58 (brt, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,70, 3,60, 3,20, 3,00 (todos br m, total 18H), 2,18 (br m, 2H), 2,00-180 (tipo sobre, 8H), 1,42 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 9
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 9A
Trans-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (2,32 g, 95 mmol), bis(2-bromoetil)éter (14,30 ml, 114 mmol) y trietilamina (33,0 ml, 237 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó durante 16 horas a 7°C. La mez­ cla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio (acuosa al 15%), se secó y se concentró. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Compuesto 9B
diclorhidrato de trans-4-morfolinoclclohexanamina
A una solución de trans-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo (19,2 g, 67,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió HCI (100 ml, 4 mmol) (4 M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y la sal sólida se separó mediante filtración y se secó en un horno.
Compuesto 9C
Trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de diclorhidrato de trans-4-morfolinociclohexanamina (5 g, 19,44 mmol), 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (4,32 g, 19,63 mmol) y trietilamina (20 ml, 143 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se separó mediante filtración, se lavó con tetrahidrofu­ rano, éter, diclorometano (3 x) y se secó a vacío.
Compuesto 9D
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 9C el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,61 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 6H), 1,15 (m, 3H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 10
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({4-[(2-metoxietN)ammo]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 10A
4-(2-metoxietilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por 2-metoxietilamina la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedi­ miento para el Compuesto 1F.
Compuesto 10B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 10A el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8511,65 (brs, 1H), 8,58-8,49 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,61-3,51 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (brs, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 11
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-[(3-mtro-4-([(3S)-tetrahidro-2H-piran-3- ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 11A
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida y (R)-3-nltro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
Esta muestra racémica se preparó sustituyendo por (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 11B
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
La mezcla racémica del Compuesto 11A se resolvió mediante SFC quiral en una columna AD (d.i. 21 mm x 250 mm de longitud) utilizando un gradiente de 10-30% de dietilamina al 0,1% en metanol en CO2 a lo largo de 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; caudal: 40 mL/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 11C
(R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
La mezcla racémica del Compuesto 11A se resolvió mediante SFC quiral en una columna AD (d.i. 21 mm x 250 mm de longitud) utilizando un gradiente de 10-30% de dietilamina al 0,1% en metanol en CO2 a lo largo de 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; caudal: 40 mL/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 11D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una mezcla del Compuesto 3J (59,8 mg, 0,105 mmol), el Compuesto 11B (33 mg, 0,105 mmol) y N,N-dimetilpiridln-4-amina (38,4 mg, 0,314 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (24,7 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo 40-60%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. La sal de ácido trilfuoracético se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,68 (s, 1 H), 11,40 (s, br, 1 H), 8,53-8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47-7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02-7,09 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69-3,73 (m, 1 H), 3,22-3,37 (m, 3 H), 3,16-3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09-2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86-1,93 (m, 1 H), 1,79-1,85 (m, 1 H), 1,58-1,64 (m, 1 H), 1,42-1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,25-1,34 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 12
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-Nmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 12A
4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El (1,4-dioxan-2-il)metanol (38 mg, 3,22 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6,13 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (675 mg, 3,06 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió otra porción de hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se inactivó con agua con hielo (3 ml). La mezcla turbia se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 12B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 12A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1 H), 11,42 (br, s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,48-7,55 (m, 3 H), 7,41 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,20-4,28 (m, 2 H), 3,85-3,91 (m, 1 H), 3,82 (dd, 1 H), 3,74-3,78 (m, 1 H), 3,59-3,69 (m, 2 H), 3,41-3,51 (m, 2 H), 3,05-3,17 (m, 4 H), 2,83 (br, s, 2 H), 2,27 (br, s, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 13
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-[(3-mtro-4-([(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 11C en lugar del Compuesto 11B. Los espectros de RMN de protón del Compuesto 13 y el Compuesto
11D son idénticos. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,68 (s, 1 H), 11,40 (br, s, 1 H), 8,53-8,58 (m, 2 H),
8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47-7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 70,2-70,9 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19
(d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69-3,73 (m, 1 H), 3,22-3,37 (m, 3 H), 3,16-3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09­ 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86-1,93 (m, 1 H), 1,79-1,85 (m, 1 H), 1,58-1,64 (m, 1 H), 1,42-1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2
H), 1,25-1,34 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 14
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-(2-naftNsulfonM)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxijbenzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando naftaleno-2-sulfonamida (47 mg, 0,227 mmol) en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,82 (s, 1 H), 11,69 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,97 (dd, 2 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,66-7,71 (m, 1
H), 7,63 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47-7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,04 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,10-2,20 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 15
4-(4-{[4-(4-dorofenM)-6,6-dimetN-5,6-dihidro-2H-piran-3-N]metM}piperazm-1-M)-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 15A
6.6- dimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (0,72 g, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (30 mL) se le aña­ dió una solución de 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El carbonato de dimetilo (6,31 mL) se añadió gota a gota por medio de una jeringa. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. LC/MS mostró el producto esperado en forma del producto principal. La mezcla se aciduló con HCI al 5% y se extrajo con diclorometano (100 mL x 3) y se lavó con agua, sal­ muera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación, el producto bruto se cargó en una columna y se hizo eluir con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto.
Compuesto 15B
6.6- dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
A una suspensión con agitación refrigerada (0°C) de NaH (0,983 g, 60% en aceite mineral) en éter (50 mL) se le añadió el Compuesto 15A (3,2 g). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de la adición de Tf2O (4,2 mL).
La mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (200 mL) y se lavó con HCI al 5%, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la evaporación del disolvente propor­ cionó el producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 15C
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
A una solución del Compuesto 15B (2,88 g), ácido 4-clorofenllborónico (1,88 g) y Pd(Ph3P)4 (0,578 g) en tolueno (40 mL) y etanol (10 mL) se le añadió Na2CO32 N (10 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó éter (300 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolven­ te, el residuo se cargó en una columna y se hizo eluir con acetato de etilo al 3% en hexano para proporcionar el producto.
Compuesto 15D
(4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol
A una solución del Compuesto 15C (1,6 g) en éter (20 mL) se le añadió LiAIH4 (1,2 g). La mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se aciduló cuidadosamente con HCI al 5% y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se cargó en una co­ lumna y se hizo eluir con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto.
Compuesto 15E
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carbaldehído
A una solución de cloruro de oxalilo (1,1 g) en diclorometano (30 mL) a -78°C se le añadió dimetilsulfóxido (6,12 mL).
La mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos y a continuación se añadió una solución del Compuesto
15D (1,2 g) en diclorometano (100 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas antes de la adición de trietilamina (10 mL). La mezcla se agitó durante la noche y se dejó que la temperatura llegara a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (300 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4, La concentración del disolvente y la purificación en columna (acetato de etilo al 5% en hexano) proporcionó el producto.
Compuesto 15F
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 3H (20,5 g) y piperazina (37,0 g) en dimetilsulfóxido (200 mL) se calentó a 110°C duran­ te 24 horas y la mezcla se dejó enfriando a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (1 L), se extrajo tres veces con diclorometano y los extractos combinados se lavaron con 2x agua y salmuera y se filtraron y se concen­ traron para proporcionar el producto puro.
Compuesto 15G
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solución del Compuesto 15E (100 mg) y el Compuesto 15F (177 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con NaOH al 2%, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se cargó en una columna y se hizo eluir con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el producto puro.
Compuesto 15H
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una solución del Compuesto 15G (254 mg) en tetrahidrofurano (4 mL), metanol (2 mL) y agua (2 mL) se le añadió LiOH H2O (126 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó a continuación con HCI al 5% y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). Después de lavar con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evapo­ ración del disolvente proporcionaron el producto.
Compuesto 15I
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 1G, sustituyendo por el Compuesto 1E el Compuesto 15H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,68 (br s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,11(s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,07 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,14 (m, 5H), 1,92 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).
Compuesto 16
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({4-[(2-metoxietN)ammo]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 16A
4-(2-metoxietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Una solución de 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (1,536 g, 5 mmol), 2-metoxietanamina (0,376 g, 5 mmol) y trietilamina (1,939 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se calentó a 55°C durante 3 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y el producto filtra­ do se concentró. La sustancia bruta se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 16B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 16A el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1 G. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,67 (br s, 1H), 8,14 (m 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 17
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-Noxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Compuesto 17A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina la 2-metoxietanamina en el procedi­ miento para el Compuesto 16A.
Compuesto 17B
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Este Compuesto se preparó sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 17A el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,70 (br s, 1H), 8,15 (m 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m,1 H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 18
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-2-(1H-mdol-5-Noxi)-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)amino]fenM}sulfonM)benzamida
Compuesto 18A
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 5-hidroxiindol (8,5 g), 2,4-dlfluorobenzoato de metilo (7,5 g) y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mL) y se lavó dos veces con agua y salmuera y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Compuesto 18B
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenll)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto 18A (1,7 g), el Compuesto 3E (1,8 g) y HK2PO4 (1,21 g) en dimetilsulfóxido (20 mL) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mL) y se lavó con 3x NaOH 1 M y salmuera y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Compuesto 18C
Ácido 2-(1H-indol-5-lloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Compuesto 18B (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH 1 M (6 mL) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combina­ dos se lavaron con salmuera y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Compuesto 18D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 3J por el Compuesto 18C y el Compuesto 1F por el Compuesto 11B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,18 (s, 2H), 8,59-8,64 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d,1H), 7,03 (d, 2H), 6,8 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,40)s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,24-3,32 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,12-2,17 (m, 5H), 1,68-1,94 (m, 3H), 1,61 (d, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,24-1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 19
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-mdol-5-Noxi)-N-({4-[(4-morfoNn-4-NddohexN)ammo]-3-mtrofeml}sulfoml)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 11B por el Compuesto 9B y el Compuesto 3J por el Compuesto 18C. 1H RMN (500 MHz, piridin-ds) 8 12,29 (s, 1H), 9,29 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,10 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), 6,90 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,59-6,63 (m, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,72-3,78 (m, 4H), 3,33-3,43 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,46-2,54 (m, 4H), 2,16-2,29 (m, 3H), 2,09-2,14 (m, 4H), 2,05 (d, J=11,9 Hz, 2H), 1,97 (d, J=1,8 Hz, 2H), 1,87 (d, J=11,6 Hz, 2H), 1,19-1,42 (m, 6H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 20
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-2-(1H-mdol-5-Noxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 11B por el Compuesto 10A y el Compuesto 3J por el Compuesto 18C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,2 (br. s, 1H) 11,15 (s, 1H) 8,59 (m, 2H) 7,81 (dd, 1H) 7,50 (d, 1H) 7,36 (m, 4H) 7,08 (m, 4H) 6,85 (dd, 1H) 6,65 (dd, 1H) 6,38 (m, 1H) 6,14 (m, 1H) 3,58 (m, 4H) 3,30 (s, 3H) 3,03 (m, 4H) 2,73 (s, 2H) 2,15 (m, 6H) 1,96 (s, 2H) 1,38 (t, 2H) 0,92 (s, 6H)
Compuesto 21
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-2-(1H-mdol-5-Noxi)-N-[(3-mtro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 31 por el Compuesto 18C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,17 (s, 2 H), 8,53-8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38-7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02-7,09 (m, 3 H), 6,82-6,92 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,68-3,82 (m, 2 H), 3,22-3,32 (m, 2 H), 3,13-3,22 (m, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09-2,23 (m, 6 H), 1,78-1,98 (m, 4 H), 1,56-1,66 (m, 1 H), 1,43-1,51 (m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22-1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 22
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-2-(1H-mdol-5-Noxi)-N-[(3-mtro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 11C en lugar del Compuesto 11B y el Compuesto 18C en lugar del Compuesto 3J. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,17 (s, 2 H), 8,53-8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38-7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02-7,09 (m, 3 H), 6,82-6,92 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,68-3,82 (m, 2 H), 3,22-3,32 (m, 2 H), 3,13-3,22 (m, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09-2,23 (m, 6 H), 1,78-1,98 (m, 4 H), 1,56-1,66 (m, 1 H), 1,43-1,51 (m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22-1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 23
4-(4-{[4-(4-dorofenM)-6,6-dimetN-5,6-dihidro-2H-piran-3-N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-mdol-5-Noxi)-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Compuesto 23A
2-(1H-lndol-5-iloxi)-4-(piperazln-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 15F remplazando el Compuesto 3H por el Compuesto 18A.
Compuesto 23B
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 15G remplazando el Compuesto 15F por el Compuesto 23A.
Compuesto 23C
Ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -iljbenzoico El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 15H remplazando el Compuesto 15G por el Compuesto 23B.
Compuesto 23D
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitr ô-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D remplazando el Compuesto 11B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 23C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 611,20 (br s, 1H), 11,17(s, 1H), 8,63 (t, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,85 (m, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,24 (m, 4 H), 3,02 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 1,61 (m, 3 H), 1,25 (m, 4 H), 1,17 (s, 6 H).
Compuesto 24
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-([3-mtro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 24A
3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trató con NaH al 60% (1,377 g). La solu­ ción se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente. A esta solución se le añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,84 g) en porciones. La reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se vertió en agua, se neutralizó con HCI al 10% y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con cromato­ grafía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-60% en hexanos.
Compuesto 24B
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-([3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por el Compuesto 24A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 611,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,34-7,36 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,52-1,55 (m, 1 H), 1,33-1,4 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 25
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-NmetM)ammo]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 25A
4-((1,4-dioxan-2-il)metilamino)-3-nltrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 1F utilizando (1,4-dioxan-2-il)metanamina en lugar de (tetrahidropiran-4-il)metanamina.
Compuesto 25B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 25A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 611,66 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,53-8,59 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,46-7,54 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,75-3,86 (m, 3H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H)
Compuesto 26
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({3-mtro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 26A
3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por 2,2,2-trifluoroetanamina la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Compuesto 1F.
Compuesto 26B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por el Compuesto 26A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 611,48 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H), 6,26 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 27
4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-N]metN}piperazm-1-N)-N-({3-mtro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 27A
3- nitro-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por 3,3,3-trlfluoropropan-1-amina la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Compuesto 1F.
Compuesto 27B
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por el Compuesto 27A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 611,47 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,27 (m, 2H), 3,59 (c, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (m, 6H).
Compuesto 28
4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 28A
(S)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
La mezcla racémica del Compuesto 12A se resolvió sobre una columna AD quiral SFC para proporcionar el com­ puesto del título.
Compuesto 28B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 28A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 m Hz , dimetilsulfóxido-d6) 611,67 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,19-4,30 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,73-3,85 (m, 2H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,18-2,39 (m, 3H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 29
Cis-4-(4-[[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(4-metoxiddohexM)metM]ammo}-3-mtrofeml)sulfoml]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida Compuesto 29A
Cis-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,98 g) y el Compuesto 34A (1 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trataron con N,N-diisopropiletilamina (0,871 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo al 40-55% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a lo largo de 25 min para proporcionar el isómero cis del Compuesto 29A y el isómero trans del Compuesto 34B.
Compuesto 29B
cis-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 29A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 8,53-8,63 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47-7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,00-7,12 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (dd, 2H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,48 (dd, 2H), 1,23-1,42 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 30
4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 30A
(R)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
La mezcla racémica del Compuesto 12A se resolvió sobre una columna AD quiral SFC para proporcionar el com­ puesto del título.
Compuesto 30B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 30A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,19-4,3 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,73-3,85 (m, 2H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,18-2,39 (m, 3H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 31
4-(4-{[4-(4-dorofeml)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 25A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1H), 11,46 (m, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,51 (m, 6H), 3,05 (m, 4H), 2,17 (m, 3H), 1,17 (s, 6H).
Compuesto 32
4-(4-{[4-(4-dorofeml)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-M-metoxi)-3-mtrofeml]sulfoml}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el l Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 12A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,20 (m, 6H).
Compuesto 33
Trans-4-(4-{[4-(4-dorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilddohexil)ammo]-3-mtrofeml}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 9C, respectivamente1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,63 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,63 (m, 5H), 3,05 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,17 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,43 (m, 6H), 1,17 (m, 6H).
Compuesto 34
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4- metoxicidohexM)metM]ammo}-3-mtrofeml)sulfoml]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 34A
(4-metoxicidohexil)metanamina
La (4-metoxifenil)metanamina (1 g, 1,29 mmol) en etanol (10 ml) se trató con RIVAI2O3 al 5% (99,8 mg, 0,048 mmol) en atmósfera de H2 (34,3 atm) a 50°C durante 16 horas. Se añadió RIVAI2O3 al 5% (0,4 g) adicional. La mezcla re­ sultante se agitó en atmósfera de H2 (34,3 atm) a 60°C durante 2 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de producto cis y trans en forma de un aceite, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 34B
Trans-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,098 g) y el Compuesto 34A (1 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trataron con N,N-diisopropiletilamina (0,871 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purifi­ có mediante cromatografía de fase inversa y se eluyó con acetonitrilo al 40-55% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a lo largo de 25 minutos.
Compuesto 34C
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilclclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 34B en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,52-8,62 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47-7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02-7,9 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,21-3,27 (m, 5 H), 3,02-3,12 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,20 (s, 4 H), 2,14 (s, 2 H), 1,93-2,04 (m, 4 H), 1,79 (d, 2 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,97-1,12 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 35
4- (4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 1G remplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 36C, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,65 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,16 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 6H).
Compuesto 36
4- (4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-{[5-dano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 36A
5- bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida
El cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (8,2 g) en metanol (20 ml) se enfrió a 0°C. A esta solución se le aña­ dió NH37 N en metanol (80 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a baja temperatura y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentra­ ron. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20-001% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 36B
5-bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por el Compuesto 36A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Compuesto 24A.
Compuesto 36C
5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Compuesto 36B (0,702 g), dicianozinc (0,129 g) y tetraquis(trlfenilfosfina)paladio(0) (0,231 g) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se desgasificó vía ciclo de vacío/nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calen­ tó a 120°C durante 3 horas. Después de enfriar, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en columna Instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-60% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 36D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-ll]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por el Compuesto 36C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,56 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34-7,35 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,33-1,4 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 37
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridln-5-iloxi)benzamida
Compuesto 37A
1,6-dioxaespiro[2.5]octano-2-carbonitrilo
Una mezcla de tetrahidropiran-4-ona (10 mL) y cloroacetonitrilo (6,4 mL) en terc-butanol (10 mL) se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió una solución de terc-butóxido de potasio (12,11 g) en 200 mL de terc-butanol a temperatura ambiente a lo largo de 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se diluyó con agua y se inactivó lentamente con HCI 1 N. El disolvente se eliminó parcialmente mediante evaporación rotativa. A conti­ nuación se extrajo con éter (5x 200 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía Instantánea sobre sílice con ace­ tato de etilo:hexanos 3:7 a 1:1 para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 37B
2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
El Compuesto 37A (11,5 g) en dlclorometano (4 mL) en botella de polipropileno se trató con fluoruro de hidrógenopirldina al 70% (10,4 mL) gota a gota a 0°C. Se dejó que la solución se templara a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas y se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3, Se utilizó NaHCO3 sólido adicional cuidadosamente hasta que cesó el burbujeo. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces (150 mL cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI al 5% (50 mL cada vez, dos veces), salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Compuesto 37C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
El Compuesto 37B (11,7 g, 74 mmol) en 2-propanol (150 mL) y agua (37,5 mL) se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió NaBH4 (4,20 g, 111 mmol). La solución se agitó y se dejó que se templara a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas. Se inactivó con acetona y se agitó durante otra hora. El líquido transparente se separó del sólido me­ diante decantación. Se utilizó acetato de etilo adicional (2x 100 mL) para lavar el sólido y la mezcla se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, elu­ yendo con acetato de etilo:hexanos 1:1 para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 37D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por el Compuesto 37C el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 37E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi] 3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 37D en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (dimetilsulfóxido-d6) 811,64 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 9, 1,98 Hz, 1H), 6,37­ 6,38 (m, 1H), 6,19 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 2,75 Hz, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,07 (br, 4H), 2,80 (br, 2H), 2,25 (br, 4H), 2,13 (br, 2H), 1,81-1,94 (m, 6H), 1,38 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 0,91 (s, 6H).
Compuesto 38
N-{[3-(ammocarbonM)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-Nmetoxi)feml]sulfonM}-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 38A
3- ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por 3-ciano-4-fluorobencenosulfonamida la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Compuesto 24A.
Compuesto 38B
5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzamida
A una solución del Compuesto 38A (0,455 g) en etanol (3 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió peróxido de hidrógeno (30% en agua, 2 mL) seguido de NaOH acuoso 1 N (1,24 mi) y se calentó a 35°C durante 3 horas. La reacción se vertió en diclorometano (50 mL) y HCI acuoso 1 N (25 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). El precipitado contenido en las capas orgánicas combinadas se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 38C
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por el Compuesto 38B el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,79-11,70 (m, 1H), 11,66-11,54 (m, 1H), 9,29-9,08 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97-7,90 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,74-6,67 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,03 (d, 6H), 3,74-3,52 (m, 4H), 3,33 (s, 4H), 3,11-2,9 (m, 2H), 2,01 (s, 4H), 1,79-1,58 (m, 2H), 1,24 (s, 5H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 39
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(4-morfoMn-4-MddohexM)ammo]-3-mtrofeml}sulfonM)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 39A
Cis-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo
A una solución de morfolina (4,08 g) y 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo (10 g) agitada durante 24 horas a temperatura ambiente en isopropóxido de titanio (IV) (27,5 ml), se le añadió metanol (10 mL) seguido de adición cuidadosa de borohidruro de sodio (3,55 g). La mezcla de reacción se inactivó con una solución de agua/NaOH, se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto se separó del isómero trans y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetona al 50-100% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 39B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de cis-4-morfolinociclohexanamina
A una solución del Compuesto 39A (2,43 g) en dlclorometano (15 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (5 mli) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se utilizó sin purificación.
Compuesto 39C
4- (cis-4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Compuesto 39B (0,4 g), 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,478 g) y trietilamina (2 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al 0-30%/diclorometano) proporcionando el pro­ ducto.
Compuesto 39D
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo por el Compuesto 39C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 813,07 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,48-6,55 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 5H), 3,02-3,09 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,41-2,48 (m, 4H), 2,25 (t, 2H), 2,09-2,16 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,55-1,63 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 40
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[5-doro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iimetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 40A
5,6-Dicloropiridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo el cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo en el procedimiento para el Compuesto 36A.
Compuesto 40B
5- Cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 40C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (s m a, 4H), 2,90 (s m a, 2H), 2,35 (s m a, 4H), 2,17 (br m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,35 (ddd, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 41
4-(4-{[4-(4-ClorofenM)-6,6-dimetN-5,6-dihidro-2H-piran-3-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[5-doro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 15H el Compuesto 3J y por el Compuesto 40B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,68 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (s m a, 4H), 2,90 (s m a, 2H), 2,27 (s m a, 4H), 2,17 (br m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,35 (ddd, 2H), 0,97 (s, 6H).
Compuesto 42
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida
Compuesto 42A
4-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Se calentó a 90°C durante una noche una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida (1,056 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,5 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,68 g) en solución de dimetilsulfóxido anhidro (15 ml). Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 42B
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 42a , respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,73 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,82 (dd, 2H), 3,19 (m, 5H), 3,05 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,20 (m, 7H), 1,85 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,18 (s, 6H).
Compuesto 43
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 17A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 11,48 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,23 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,18 (s, 6H).
Compuesto 44
trans-4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-NcidohexN)ammo]-3-[(trífluorometN)sulfoml]feml}sulfoml)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]pirídm-5-Noxi)benzamida Compuesto 44A
trans-4-(4-Morfolinociclohexilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 16A reemplazando la 2-metoxietanamina por el Compuesto 9B.
Compuesto 44B
trans-4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 44a , respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,54 (m, 6H), 3,04 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,24 (m, 6H), 1,91 (m, 5H), 1,34 (m, 4H), 1,20 (s, 6H).
Compuesto 45
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 45A
4-(1-Metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 16A reemplazando la 2-metoxietanamina por 1-metil-4-aminopiperidina.
Compuesto 45B
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 45A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) 811,59 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,65 (dd, 2H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,98 (m, 5H), 2,88 (m, 5H), 2,67 (s, 2H), 2,22 (m, 6H), 1,68 (m, 1H), 1,18 (s, 6H).
Compuesto 46
5-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinamida
Compuesto 46A
5-Sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)nicotinamida
Se añadió peróxido de hidrógeno (al 30% en agua, 0,5 ml) al Compuesto 36C (0,025 g) en etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), seguido de hidróxido de sodio acuoso 1 M (0,056 ml) y entonces 1 ml más de tetrahidrofurano. Se calentó a 45°C durante 2 horas la reacción, se enfrió, se inactivó con Hcl acuoso 1 N (5 ml) y se extrajo el producto con diclorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcio­ nando el compuesto del título.
Compuesto 46B
5-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 46A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 810,31-10,09 (m, 1H), 9,09 (s, 2H), 8,93-8,81 (m, 1H), 8,28-8,18 (m, 1H), 8,03-7,87 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,59-6,48 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,13-2,99 (m, 4H), 2,82-2,68 (m, 2H), 2,19 (s, 4H), 1,86 (s, 5H), 1,61-1,35 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 47
N-({5-Bromo-6-[(1-metMpiperidm-4-N)metoxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 47A
5-Bromo-6-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,136 g) a (1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,109 g) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 30 minutos, se añadió el Compuesto 36A (0,230 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (1 ml) y se calentó a 50°C la reacción. Después de 4 horas, se enfrió la reacción, se vertió en agua (10 ml) y diclorometano (50 ml) y se ajustó el pH a pH 8. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 ml) y se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, proporcionando el com­ puesto del título.
Compuesto 47B
N-({5-Bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 47A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,51 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,33 (dd, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,01 (s, 4H), 2,73 (d, J = 8,2, 5H), 2,20 (s, 6H), 1,93 (d, 4H), 1,54 (s, 1H), 1,39 (s, 2H), 1,24 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 48
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(1-metNpiperidm-4-N)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 48A
4-((1-Metilpiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (1-metilpiperidin-4-il)metanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 48B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 48A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,54 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87-7,77 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 7H), 6,70-6,56 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,46-3,33 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,72 (d, 5H), 2,21 (s, 6H), 1,96 (s, 5H), 1,70-1,48 (m, 2H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 49
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 49A
6-((1,4-Dioxan-2-il)metoxi)-5-bromopiridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (1,4-dioxan-2-il)metanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 36A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 49B
6-((1,4-Dioxan-2-il)metoxi)-5-cianopiridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 49A el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 49C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 49B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,50 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 50
N-{[5-Bromo-6-(1,4-dioxan-2-Nmetoxi)pmdm-3-N]sulfonM}-4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 49A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 51
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metN)piperazm-1-N)-N-({4-[(2,2-dimetMtetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 51A
4-((2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando el (1,4-dioxan-2-il)metanol por (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol.
Compuesto 51B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 51A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 2H), 8,35 (s, 2H), 8,03 (d, 4H), 7,47-7,58 (m, 6H), 7,31-7,42 (m, 6H), 7,04 (d, 4H), 6,68 (dd, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,20 (d, 2H), 3,96-4,09 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,09-2,37 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,55-1,69 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 (m, 8H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 52
N-({3-Cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMciclohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 52A
3-Ciano-4-fluorobencenosulfonamida
Se trató cloruro de 3-ciano-4-fluorobenceno-1-sulfonilo (1,1 g) en 1,4-dioxano (10 ml) a 0°C gota a gota con solución de amoniaco 7 M en metanol (3,57 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se retiró una pequeña cantidad de sólido por filtración y se desechó. Se concentró el producto filtrado, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se trituró con dietiléter, proporcionando el producto.
Compuesto 52B
3-Ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 52A la 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para el Com­ puesto 6A.
Compuesto 52C
3-Cloro-5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se trató el Compuesto 52B (0,148 g) en acetonitrilo (5 ml) con N-clorosuccinimida (0,080 g), se calentó a 60°C du­ rante 3 horas y se filtró retirando una pequeña cantidad de sólido. Se concentró el filtrado y se sometió a cromato­ grafía en gel de sílice con acetato de etilo al 3-15% en diclorometano como eluyente. Se suspendió el producto sóli­ do obtenido en agua, se filtró, se aclaró con agua adicional y se secó a vacío, proporcionando el producto.
Compuesto 52D
N-({3-Cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 52C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,70 (s, 1H), 11,41 (br s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,69 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,23 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 53
N-({4-[(1-Acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 53A
N-[(4-Cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 53B
N-({4-[(1-Acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 5 ml con el Compuesto 53A (120 mg), 1-acetilpiperidin-4-amina (28 mg) y trietilamina (0,064 ml) en dioxano (2 ml). Se calentó a 90°C durante 24 horas la mezcla de reacción. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió a una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (br s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,97-3,75 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,87-2,70 (m, 4H), 2,29-2,10 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 4H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 54
N-({2-doro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-NmetN)ammo]fenM}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-N]metN}piperazm-1-N)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Noxi)benzamida
Compuesto 54A
2-Cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-cloro-4,5-difluorobencenosulfonamida la 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 54
N-({2-Cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-5-Moxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 54A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,82 (dd, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,05 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 55
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(3-morfoMn-4-NpropM)ammo]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 2A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 m Hz , dimetilsulfóxido-d6) 8 11,66 (br s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,61 (t, 4H), 3,43 (c, 2H), 3,29 (m, 2H), 306 (br s, 4H), 2,73 (br s, 2H), 2,47 (br s, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (br s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 56
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({5-dano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 56A
5- Bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 37C el tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 36A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 56B
5-Ciano-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 56A el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 56C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 56B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,58 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35-7,37 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,76­ 3,80 (s, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,01-3,10 (m, 4H), 2,14-2,18 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 57
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[5-dano-6-(2-morfoMn-4-iletoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 57A
5-Bromo-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-morfolinoetanol el tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 36A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 57B
5-Ciano-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 57A el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 57C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 57B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,56 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,08 (s, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,16-2,18 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Compuesto 58
N-[(3-Cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etN]sulfoml}fenM)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 58A
3-Cloro-4-(2-(2-metoxietoxi)etiltio)bencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,6 g) en tetrahidrofurano (10 ml) en un tubo de microondas de 25 ml, proporcionando una suspensión. Se añadió lentamente 2-(2-metoxietoxi)etanotiol (1 g). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (1,54 g) disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano. Se calentó la mezcla a 110°C durante 30 minutos en un reactor de microondas Biotage Initiator. Se añadió agua, se extrajo el producto con éter (20 ml x3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexano.
Compuesto 58B
3- Cloro-4-(2-(2-metoxietoxi)etilsulfonil)bencenosulfonamida
Se suspendió el Compuesto 58A (0,15 g) en ácido acético (3 ml). Se añadió lentamente ácido peracético (0,4 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se vertió entonces en una solución de Na2S2O3 y preci­ pitó el producto. Después de la filtración y lavado con agua, se secó el producto a vacío.
Compuesto 58C
N-[(3-Cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 58B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,52 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 3,01 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 093 (s, 6H).
Compuesto 59
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etM]sulfonM}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 59A
4-(2-(2-Metoxietoxi)etiltio)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida la 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 58A.
Compuesto 59B
4-(2-(2-Metoxietoxi)etilsulfonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 59A el Compuesto 58A en el procedimiento para el Compuesto 58B.
Compuesto 59C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 59B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,51 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,28 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,01 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H)
Compuesto 60
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilddohexM)oxi]-3-mtrofeml}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 60A
trans-4-(4-Aminociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,186 g) a una solución de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,250 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,256 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (1 ml). Se calentó la reacción a 60°C durante 1,5 horas, se enfrió y se vertió en una mezcla de diclorometano (100 ml) y agua (25 ml). Se ajustó la capa acuosa a pH~4 con HCl acuoso 1 N y se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se con­ centró. Se cargó el residuo en gel de sílice (GraceResolv 40 g) y se eluyó usando un gradiente de metanol al 0,5 a 7,5%/diclorometano durante 30 minutos. Se trató el sólido con HCl (4,0 M en dioxano, 5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 60B
4- (trans-4-Morfolinociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió trietilamina (0,338 ml) al Compuesto 60A (0,220 g) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,177 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se calentó la reacción a 70°C durante 5 horas. Se enfrió la reacción y se retiró el precipita­ do resultante por filtración. Se concentró la reacción, se cargó en gel de sílice y se eluyó usando un gradiente de metanol al 0,5 a 7,5%/diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 60C
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 60B el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,62 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96-7,88 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,34 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,72-6,58 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,69-4,47 (m, 1H), 3,66 (s, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,22 (s, 9H), 1,96 (s, 4H), 1,39 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 61
N-({5-Bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 61A
5- Bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamida
Se calentó a 110°C durante una noche una mezcla del Compuesto 36A (1,0 g), el Compuesto 3L (0,95 g) y trietila­ mina (3,08 ml) en dioxano anhidro (20 ml). Se retiró el disolvente orgánico a vacío. Se purificó el residuo con croma­ tografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con metanol al 2%-8%/diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 61B
N-({5-Bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 61A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,28 (m, 6H), 3,01 (s, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,17 (t, 2H), 0,90 (s, 6H).
Compuesto 62
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 62A
4-(2-cianoetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 3-aminopropanonitrilo el Compuesto 39B en el procedimiento para el Compuesto 39C.
Compuesto 62B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 62A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (501 MHz, piridina-ds) 813,04 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,04 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,44 (ddd, 2H), 7,07 (ddd, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 3,83 (c, 2H), 3,07 (d, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,11-2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 63
cis-4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 15H el Compuesto 3J y por el Compuesto 39C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (501 MHz, piridina-d5) 813,09 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (dt, 2H), 7,46 (ddd, 2H), 7,12 (ddd, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,69-3,73 (m, 4H), 3,68 (s, 1H), 2,95-3,02 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,40-2,46 (m, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,08-2,15 (m, 5H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,55-1,63 (m, 6H), 1,29 (s, 6H).
Compuesto 64
trans-N-[4-({4-[Bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 64A
(trans)-4-(Bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por ciclopropanocarbaldehído el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 64B
Diclorhidrato de (trans)-N1,N1-bis(ciclopropilmetil)ciclohexano-1,4-diamina
Se añadió cloruro de hidrógeno (10 ml, 4 M en dioxano) a una solución del Compuesto 64A (1,4 g) en diclorometano (10 ml) y se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con éter y se separó por filtración el producto puro.
Compuesto 64C
trans-4-(4-(Bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 64B el Compuesto 39B en el procedimiento para el Compuesto 39C.
Compuesto 64D
trans-N-{[4-({4-[Bis(cidopropilmetil)amino]cidohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 64C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,06 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 4H), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,47 (d, 4H), 2,25 (t, 2H), 2,11-2,16 (m, 4H), 2,08 (d, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,26-1,35 (m, 4H), 0,90-0,98 (m, 8H), 0,50-0,56 (m, 4H), 0,18­ 0,23 (m, 4H).
Compuesto 65
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 65A
4-((1-Metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-aminometil-1-metilpiperidina la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 65B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 65A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, diclorometano-d2) 89,57 (bs, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,21-2,17 (m, 6H), 2,16-2,02 (m, 3H), 1,97 (br s, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 66
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 66A
3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 66B
3- ((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 66A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1F, con la excepción de que el producto se purificó en una columna de gel de sílice eluida con metanol al 4% en diclorometano.
Compuesto 66C
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del Compuesto 66B en una mezcla al 50% de ácido trifluoroacético y diclorometano. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo en una HPLC de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo al 20-80% en agua que contenía acetato de amonio 10 mM. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,61 (s, 1H), 8,52 (bs, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,91 (t, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,20-2,12 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 67
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F por el Compuesto 15H y el Compuesto 6A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,58 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,85 (m, 5H), 2,29 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,20 (s, 6H).
Compuesto 68
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-lil]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 68A
4-Morfolinobut-2-in-1-ol
Se añadió 4-clorobut-2-in-1-ol (2,09 g) en tolueno (5 ml) a una solución de morfolina (4,36 g) en tolueno (15 ml). Se agitó a 85°C durante 3 horas la solución. Después de enfriar, se filtró el sólido. Se sometió el filtrado a destilación a vacío, proporcionando el compuesto del título puro.
Compuesto 68B
4-(4-Morfolinobut-2-iniloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 68A el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 68C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 68B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,47-7,53 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,52-3,55 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,84 (br s, 2H), 2,23-2,40 (m, 6H), 2,12-2,18 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 69
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 69A
6-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-((triisopropilsilil)etinil)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron el Compuesto 36B (0,176 g), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (0,176 g), yoduro de cobre(I) (0,010 g), N,N-dimetilacetamida (2,5 ml) y trietilamina (0,105 ml), se purgaron con nitrógeno y se agitaron durante 2 minutos. Se añadió (triisopropilsilil)acetileno (0,135 ml) y se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno de nuevo, se calentó a 60°C durante una noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 10-30% en hexanos como eluyente, proporcionando el producto.
Compuesto 69B
5- Etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se trató el Compuesto 69A (0,205 g) en tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0,906 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio adicional (1 M en tetrahidrofurano, 1,8 ml) y se calentó la mezcla a 40°C durante 45 minutos. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio sólido (0,253 g) y se continuó el calentamiento durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y se sometió a entonces a cromatografía en gel de sílice usando metanol al 0-2% en diclorometano como eluyente, proporcionando el producto.
Compuesto 69C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 69B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,29 (m, 5H), 2,04 (m, 3H), 1,64 (dd, 2H), 1,34 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 70
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 70A
4-Amino-3-cianobencenosulfonamida
Se disolvió cloruro de 3-ciano-4-fluorobenceno-1-sulfonilo (1,1 g) en dioxano (4 ml). Se enfrió la solución a 0°C y se añadieron 7 ml de solución de amoniaco (7 N en metanol). Después de completar la adición, se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 30-100% de acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 70B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-amino-3-cianofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 70A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 70C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-amino-3-carbamoilfenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Se añadieron tetrahidrofurano (2 ml), peróxido de hidrógeno (al 30%, 1 ml) y solución de hidróxido de sodio 1 M (0,48 ml) a una solución del Compuesto 70B (90 mg) en etanol (2 ml), seguido de 2 ml adicionales de tetrahidrofu­ rano. Se calentó la reacción a 45°C durante 30 minutos, se enfrió, se inactivó entonces con solución de HCl al 5% y se extrajo dos veces con diclorometano. Se combinaron los extractos y se concentraron, obteniéndose el producto. Compuesto 70D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se combinó el Compuesto 70C (80 mg) con ortoformiato de trimetilo (2,3 ml) y ácido trifluoroacético (0,03 ml) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se purificó la mezcla por cromatografía ultra­ rrápida, eluyendo con un gradiente de 3-10% de metanol/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 12,61 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,24 (br s, 1H), 3,61 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 71
trans-4-(4-{[8-(4-Clorofeml)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(4-morfolm-4-NciclohexN)ammo]-3-mtrofeml}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-5-iloxi)benzamida
Compuesto 71A
8-Cloroespiro[4.5]dec-7-en-7-carbaldehído
Se añadió gota a gota POCl3 (2,78 ml) a 0°C a una solución de N,N-dimetilformamida (2,81 ml) en diclorometano (40 ml). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió gota a gota espiro[4.5]decan-8-ona (3,95 g) en diclorometano (5 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se inactivó la reacción con acetato de sodio acuoso frío, se extrajo la mezcla resultante con éter y se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concen­ tró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 71B
8-(4-Clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-carbaldehído
Se añadieron ácido 4-clorofenilborónico (2,83 g), tetrabutilamonio (4,87 g), carbonato de potasio (6,26 g) y acetato de paladio(N) (0,169 g) a una suspensión del Compuesto 71A (3 g) en agua (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 45°C durante 5 horas y se extrajo con diclorometano. Se concentró la capa orgánica, se cargó el residuo en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 5-20% en hexano, proporcionando el compuesto del título. Compuesto 71C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Se añadieron el Compuesto 15F (387 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (317 mg) a una solución del Compuesto 71B (274 mg) en dicloroetano (3,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche. Se añadió cianoborohidruro de sodio (37,6 mg) y se agitó la mezcla resultante durante una noche. Se inactivó la reacción con agua y se diluyó con diclorometano. Se lavó la mezcla con agua ampliamente y se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 71D
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoico Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 3J, usando el Com­ puesto 71C en lugar del Compuesto 3I.
Compuesto 71E
trans-4-(4-{[8-(4-Clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 71D y el Compuesto 9C en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,50-3,70 (m, 5H), 3,04 (s, 4H), 2,55-2,76 (m, 5H), 2,34-2,39 (m, 1H), 2,20 (d, 6H), 2,03 (s, 4H), 1,91 (s, 2H), 1,61 (c, 4H), 1,51 (t, 2H), 1,36-1,46 (m, 8H).
Compuesto 72
cis-4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en Compuesto 11D, usando el Compuesto 15H y 29A en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,69 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,81 (dd, 2H), 1,64- 1,73 (m, 1H), 1,48 (dd, 2H), 1,23-1,41 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
Compuesto 73
4-(4-{[8-(4-Clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 71D y el Compuesto 37D en lugar del Compuesto 3j y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98-8,11 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, 2H), 3,44 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,58-2,89 (m, 2H), 2,13-2,35 (m, 4H), 2,04 (s, 2H), 1,78-1,93 (m, 4H), 1,57-1,65 (m, 4H), 1,52 (t, 2H), 1,36-1,47 (m, 4H).
Compuesto 74
trans-4-(4-{[8-(4-Clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b|piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 71D y el Compuesto 34B en lugar del Compuesto 3j y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47­ 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (s, 5H), 2,71 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,94-2,06 (m, 4H), 1,79 (d, 2H), 1,57-1,65 (m, 5H), 1,51 (t, 2H), 1,39 (t, 4H), 0,95-1,11 (m, 4H).
Compuesto 75
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 75A
5,5-Dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)cidohex-1-enocarboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4,4-dimetil-2-metoxicarbonilcidohexanona la 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona en el procedimiento para el Compuesto 3A.
Compuesto 75B
2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 75A el Compuesto 3A en el procedimiento para el Compuesto 3B.
Compuesto 75C
(2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metanol
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 75B el Compuesto 3B en el procedimiento para el Compuesto 3C.
Compuesto 75D
2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (5,68 g) a una solución del Compuesto 75C (2,8 g) en diclorometano (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con éter y se lavó con NaOH al 5% y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromato­ grafía ultrarrápida usando acetato de etilo al 20% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 75E
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título reemplazando el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído por el Compuesto 75D y el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo por el Compuesto 15F en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 75F
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 15H reemplazando el Compuesto 15G por el Compuesto 75E.
Compuesto 75G
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 75F y el Compuesto 1F en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,47­ 7,55 (m, 3H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,05-7,13 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,22­ 3,31 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,67-2,78 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,82-1,98 (m, 3H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,17­ 1,33 (m, 3H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 76
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 75F y el Compuesto 36C en lugar del Compuesto 3j y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,62 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 710 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,12 (d, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,00-2,11 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (dd, 2H), 1,27-1,46 (m, 4H), 0,95 (s, 6H)
Compuesto 77
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]ammo}sulfoml)-2-mtrofenoxi]metil}morfolm-4-carboxilato de terc-butilo
Compuesto 77A
3-((2-Nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando el (1,4-dioxan-2-il)metanol por 3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo.
Compuesto 77B
3- {[4-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 77A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01­ 8,11 (m, 2H), 7,47-7,61 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,41-4,52 (m, 2H), 4,15-4,28 (m, 1H), 3,59-3,95 (m, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,10 (s, 5H), 2,84 (s, 2H), 2,28 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,20-1,45 (m, 12H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 78
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se trató el Compuesto 77B (100 mg) en diclorometano (10 ml) a 0°C con ácido trifluoroacético (5 ml) durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción. Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de acetonitrilo al 35-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. Se disolvió la sal de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró, pro­ porcionando el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,56 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,29-6,37 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,17-4,31 (m, 2H), 3,90-4,05 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,45-3,59 (m, 4H), 2,94­ 3,13 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,18 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 79
4-(4-{[8-(4-Clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ammo]feml}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 71D y el Compuesto 1F en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04-7,13 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,22-3,31 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,03 (s, 2H), 1,81-1,94 (m, 1H), 1,56-1,68 (m, 6H), 1,51 (t, 2H), 1,34­ 1,45 (m, 4H), 1,20-1,33 (m, 2H).
Compuesto 80
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H Rm N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (br s, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,08 (br s, 4H), 2,95 (td, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 6H), 2,07-1,93 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 81
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 81A
1,1 -Dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina
Se añadió N-bencil-1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina (2,00 g) a etanol (40 ml) en un frasco a presión. Se aña­ dió hidróxido de paladiosobre carbono (0,587 g) y se agitó la solución a 207 kPa de hidrógeno a temperatura am­ biente durante 2 horas. Se filtró la mezcla a través de una membrana de nailon y se retiró el disolvente a vacío. Compuesto 81B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 81A la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedi­ miento para el Compuesto 53B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,65 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,22-3,00 (m, 8H), 2,79 (br s, 2H), 2,31-2,11 (m, 10H), 1,96 (br s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 82
N-[(4-Cloro-3-mtrofeml)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofenN)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-N]metN}piperazm-1-N)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,60 (br s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,31 (br s, 2H), 3,17 (s a, 8H), 2,18 (m, 2H), 1,98 (br s, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 83
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(3-mtro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 83A
3- Nitro-4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 83B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 82A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,66 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,22 (c, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (br s, 2H), 2,29-2,12 (m, 8H), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 84
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({5-dano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 84A
1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol
Se disolvieron piperidin-4-ol (7,8 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,0 g) en isopropóxido de titanio (IV) (30 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió metanol (40 ml) y se enfrió la reacción a 0°C. Se añadió entonces NaBH4 (3,8 g) en porciones durante 1 hora. Después de 2 horas, se añadió NaOH acuoso 1 N, seguido de la adición de acetato de etilo. Después de filtrar a través de Celite, se separaron las capas, se extra­ jo la capa acuosa con acetato de etilo y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna usando diclorometano que tiene NH37 N al 5-10% en metanol.
Compuesto 84B
5- Bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 84A el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 36A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A. Compuesto 84C
5-Ciano-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 84B el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 84D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 84C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,02 (br s, 4H), 2,95 (br s, 2H), 2,24 (br s, 4H), 2,17 (br m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,90 (br m, 4H), 1,60 (br m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 85
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 85A
5- Isopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron el Compuesto 36B (0,176 g), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,041 g) y acetato de paladio(II) (0,011 g) en un matraz secado en estufa de 10 ml. Se añadió tetrahidrofurano (1 ml), se purgó la mezcla con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una solución de bromuro de 2-propilzinc (0,5 M en tetrahidrofurano) (1,5 ml) y se continuó agitando en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadie­ ron 2,2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,041 g) y acetato de paladio(II) (0,011 g) adicionales. Se purgó la mezcla con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una solución de bromuro de 2- propilzinc (0,5 M en tetrahidrofurano) (1,5 ml) y se continuó agitando en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 días. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con metanol al 0 a 3% CH2O 2 como eluyente. Se sometió a cromatografía el material obtenido en gel de sílice una segunda vez con acetato de etilo al 10-40% en CH2Ch como eluyente, se trituró con dietiléter y se secó a vacío a 45°C, proporcionando el producto.
Compuesto 85B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 85A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,70 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 1,12 (d, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 86
N-({3-Cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 86A
3- Fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 3,4-difluorobencenosulfonamida la 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 86B
3-Cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 86A el Compuesto 52B en el procedimiento para el Compuesto 52C.
Compuesto 86C
N-({3-Cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 86B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,72 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,81 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 87
4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Compuesto 87A
2-(1H-Indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 5-hidroxiindol el Compuesto 3G en el procedimiento para el Compuesto 3H.
Compuesto 87B
2-(1H-Indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 87A el Compuesto 3H en el procedimiento para el Compuesto 3I.
Compuesto 87C
Ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 87B el Compuesto 3I en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 87D
4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 87C el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G, excepto porque aquí se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa usando una columna C18 de 250 x 50 mm eluyendo con CH3CN al 20-100% frente a ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionan­ do el producto en forma de una sal trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,40 (br s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,50 (s m a, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,70 (br s, 1H), 3,30 (m, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (todos s a, total 6H), 1,86 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Compuesto 88
4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 87C el Compuesto 1E y por el Compuesto 2A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G, excepto porque aquí se purificó el producto bruto por HPLC preparativa usando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20-10% frente a ácido trifluo­ roacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluroacetato. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,40 (br s, 1H), 11,19 (s, 1H), 9,60 (s m a, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,38 (br s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (br s, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,30-2,80 (cubierta, 10H), 3,20 (m, 4H), 1,96 (m, 2H).
Compuesto 89
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Se preparó este Compuesto sustituyendo por el Compuesto 87C el Compuesto 1E y por el Compuesto 3M el Com­ puesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,15 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,38 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,02 (m, 8H), 2,79 (m, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,20-2,02 (m, 8H), 1,85 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 90
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 87C el Compuesto 1E y por el Compuesto 4A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,08 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,06-7,00 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 6H), 2,71 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,16 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 91
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 6A el Compuesto 11B y por el Compuesto 87C el Compuesto 3J en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,14 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,94 (s, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 92
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en Compuesto 11D, usando el Compuesto 87C y el Compuesto 12A en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,16 (s, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,20-4,28 (m, 2H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,74-378 (m, 1H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,23 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 93
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 87C el Compuesto 3J y por el Compuesto 16A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,17 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,03 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 94
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 87C el Compuesto 3J y por el Compuesto 17A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,20 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 95
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 95A
1-(1,3-Difluoropropan-2-il)piperidin-4-amina
Se agitaron conjuntamente piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,212 g), 1,3-difluoropropan-2-ona (0,149 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,337 g) en dicloroetano a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, se inactivó la reacción con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Se trató el residuo con cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano, 1,323 ml) durante 1 h, proporcionando el compuesto del título en forma de la sa1HCl después de concentrar.
Compuesto 95B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se suspendieron el Compuesto 95A (0,057 g) y el Compuesto 53A (0,162 g) en dioxano (3 ml) y se calentaron a 105°C durante una noche. Se concentró la reacción, se cargó sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) y se eluyó con un gradiente de metanol a 0,5 a 4%/diclorometano. Se concentraron las fracciones que contenían el producto, se cargaron en C18 (columna Analogix SF25-75 g y se eluyeron usando un gradiente de acetonitrilo a 30 a 60%/agua. Se repartió el producto entre diclorometano (20 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 810,10 (s, 1H), 8,88 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18-8,09 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,91 (d, 3H), 6,53 (d, 2H), 5,98 (d, 1H), 4,64 (dd, 4H), 3,68-3,50 (m, 1H), 3,01 (d, 6H), 2,72 (d, 4H), 2,19 (s, 11H), 1,69 (s, 2H), 1,41 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 96
N-({5-Cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)metoxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 96A
5- cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 37C el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 96B
N-({5-Cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 96A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,12 (s m a, 4H), 2,93 (s m a, 2H), 2,38 (s m a, 4H), 2,17 (br m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 97
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 97A
4-(2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 97B
3- Nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
Se disolvió 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en diclorometano (3 ml) y se trató con HCl 1 N en éter (4 ml). Se agitó la reacción durante una noche y se concentró entonces, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 97C
4- (1-(2,2-Difluoroetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se agitaron conjuntamente en N,N-dimetilformamida (3 ml) clorhidrato de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida (0,100 g), 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,063 ml) y diisopropilamina (0,156 ml) y se calentó a 85°C. Se diluyó la reacción con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se cargó el residuo en gel de sílice (GraceResolve 12g) y se eluyó usando un gradiente de metanol al 0,5%/diclorometano a metanol al 3%/diclorometano durante 30 minutos, propor­ cionando el compuesto del título.
Compuesto 97D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 97B el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), 11,54-1127 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,15 (dt, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,79 (ddd, 6H), 2,41 (t, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,92 (d, 4H), 1,61 (d, 2H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 98
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(1-ddopropNpiperidm-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 53B reemplazando la 1-acetilpiperidin-4-amina por 4-amino-1-ciclopropilpiperidina. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,23 (m, 7H), 1,93 (m, 5H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,43 (m, 4H).
Compuesto 99
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(1-morfoMn-4-ilcidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 53B reemplazando la 1-acetilpiperidin-4-amina por 1-(4-morfolino)ciclohexanometilamina. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,70 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 3,56 (m, 6H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (m, 5H), 2,57 (m, 5H), 2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,45 (m, 6H), 1,23 (m, 3H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 100
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[4-(dicidopropilamino)cidohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 100A
trans-4-(Diciclopropilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Se calentó a reflujo durante 3 horas una suspensión de trans-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (1 g), tami­ ces moleculares de 3Á (1 g), ácido acético (2,67 ml), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (3,74 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,880 g) en metanol seco (10 ml). Se filtraron los productos insolubles, se alcalinizó la solución resultante con NaOH acuoso (6 M) a pH 14 y se extrajo con éter. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se seca­ ron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice 80 g, acetona al 30-100%/hexanos), proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 100B
(trans)-Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de N1,N1-diciclopropilciclohexano-1,4-diamina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 100A el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 100C
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se agitó durante 3 días a 100°C una suspensión del Compuesto 53A (0,14 g), el Compuesto 100B (0,112 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,310 ml) en dioxano (10 ml). Se concentró el producto y se purificó por HPLC-FI (C8, CH3CN al 30-100%/agua/ácido trifluoroacético al 0,1%). 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 513,07 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,41-8,45 (m, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48-6,51 (m, 1H), 3,43 (ddd, 1H), 3,03-3,09 (m, 4H), 2,72-2,79 (m, 3H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,11-2,16 (m, 4H), 2,10 (s, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19-1,29 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 048 (d, 8H).
Compuesto 101
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 101A
2-Hidroxi-6,6-dimetilcidohex-1-enocarboxilato de etilo
Se añadió yoduro de cobre(I) (18 g) en éter (200 ml) a un matraz de fondo redondo secado con llama de 500 ml, proporcionando una suspensión. Después de enfriar a -5°C, se añadió gota a gota metil-litio (120 ml, 1,6 M en éter). Después de agitar a -5°C durante 1 hora, se añadió gota a gota 3-metilciclohex-2-enona (5,15 ml) en 15 ml de éter y se agitó la mezcla a -5°C durante 1 hora. Después de enfriar a -78°C, se añadió gota a gota hexametilfosforamida (60 ml). Se añadió carbonocianidato de etilo (23,74 ml). Después de agitar a -78°C durante 20 minutos, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se vertió la mezcla en agua fría y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con éter (3x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NH4Cl acuoso saturado (3x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se secaron a vacío. Se añadió el producto bruto a una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexano.
Compuesto 101B
6,6-Dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
Se añadió hidruro de sodio (0,5 g) lavado con hexano en diclorometano (100 ml) a un matraz de fondo redondo de 500 ml, proporcionando una suspensión. Después de enfriar a -5°C, se añadió el Compuesto 101A (2,0 g). Después de agitar a -5°C durante 30 minutos, se enfrió la mezcla a -78°C. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,2 ml). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió lentamente agua a la mezcla y se extrajo entonces la capa acuosa con diclorometano (2x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combi­ nadas con NH4Cl saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron.
Compuesto 101C
2-(4-Clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo
Se añadió el Compuesto 101B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2,2 g) y tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0,05 g) en 1,2-dimetoxietano/metanol (2:1, 10 ml) a un tubo de microondas de 25 ml, proporcionando una solución. Se añadió entonces fluoruro de cesio (4 g). Se agitó la mezcla de reacción a 150°C a (100W) en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. Después de retirar los disolventes, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4. Después de filtrar, se purificó el pro­ ducto bruto mediante cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 50-100%/agua con 0,1% de ácido trifluoroacético.
Compuesto 101D
(2-(4-Clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enil)metanol
Se dispuso hidruro de litio y aluminio (1 g) en éter (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, proporcionando una suspensión. Se añadió lentamente con jeringuilla el Compuesto 101C (1 g) disuelto en éter (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de enfriar a 0°C, se inactivó la reacción con agua. Se usó éter (2x 10 ml) para extraer el producto. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-15% en hexano.
Compuesto 101E
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se añadió trietilamina (1 ml) a una solución a 0°C del Compuesto 101D (0,43 g) en diclorometano (5 ml). Se añadió entonces lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,134 ml). Después de 5 minutos, se añadió el Compuesto 15F (0,61 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se purificó el producto bruto mediante cro­ matografía ultrarrápida en sílice con acetato de etilo de 0 a 25% en hexanos, proporcionando el compuesto del título. Compuesto 101F
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-6,6-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Se añadieron hidróxido de litio hidratado (15 mg) y el Compuesto 101E (45 mg) en dioxano/agua (2:1) (2 ml) a un tubo de microondas de 5 ml, proporcionando una suspensión. Se calentó la mezcla a 30°C en un reactor de micro­ ondas Biotage Initiator durante 20 minutos. Después de enfriar y neutralizar con HCl, se añadió el producto bruto a una columna de HPLC Prep. y se eluyó con acetonitrilo al 20-80%/agua con 0,1% de ácido trifluoroacético.
Compuesto 101G
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 101F el Compuesto 3J y por el Compuesto 1F el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,68 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,16 (m, 6H).
Compuesto 102
N-({5-Bromo-6-[(4-etMmorfoMn-3-N)metoxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 102A
(4-Etilmorfolin-3-il)metanol
Se trataron morfolin-3-ilmetanol (500 mg) y yodoetano (666 mg) en N,N-dimetilformamida con K2CO3 (1,1 g) durante una noche Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 102B
5- Bromo-6-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y (1,4-dioxan-2-il)metanol por 5-bromo-6-fluoropiridin-3-sulfonamida y el Com­ puesto 102A, respectivamente.
Compuesto 102C
N-({5-Bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 102B en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,39-4,50 (m, 1H), 3,78-3,90 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,59­ 3,00 (m, 4H), 2,20-2,39 (m, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,99-1,11 (m, 3H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 103
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(4-etMmorfoMn-3-N)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 103A
4-((4-Etilmorfolin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando por (1,4-dioxan-2-il)metanol el Compuesto 102A.
Compuesto 103B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en Compuesto 11D, usando el Compuesto 103A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99-8,06 (m, 2H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,49-3,63 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,92 (s, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,54 (s, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 104
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se trataron el Compuesto 78 (20 mg) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10 mg) en dicloroetano (2 ml) con NaCNBH3 (9,74 mg) durante una noche. Se añadieron dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (20 mg) e isopropóxido de titanio (IV) (0,05 ml) adicionales. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. Se purificó el residuo por HPLC de fase inversa en una columna C18, usando un gradiente de acetonitrilo al 35-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. Se disolvió la sal del ácido trifluoroacético en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,44-7,58 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,08 (s, 5H), 2,54-2,96 (m, 5H), 2,06-2,42 (m, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,77 (d, 1H), 1,53-1,66 (m, 1H), 1,29-1,51 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 105
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 105A
(S)-1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 105B
(S)-1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 105A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 105C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 105B la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedi­ miento para el Compuesto 53B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 88,68 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,65 (m, 5H), 1,50 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 106
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ammo]piridm-3-il}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida
Compuesto 106A
5- Bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina el Compuesto 3L en el procedimiento para el Compuesto 61A.
Compuesto 106B
5-Ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 106A el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 106C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 106B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,81 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,91 (s, 6H).
Compuesto 107
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 107A
3-Nitro-4-(4-aminotiomorfolin-1,1-dióxido)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 1,1-dióxido de 4-aminotiomorfolina la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 107B
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 107A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,64 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,73 (d, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 108
N-[(4-{[(4-Aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 108A
4- ((4-Aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina la (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 108B
N-[(4-{[(4-Aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 108A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,55 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,59-3,71 (m, 6H), 3,01 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,15-2,19 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,59-1,61 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 109
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-(5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 109A
trans-5-Bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 9B el Compuesto 3L en el procedimiento para el Compuesto 61A.
Compuesto 109B
trans-5-Ciano-6-(4-morfolinocidohexilamino)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 109A el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 109C
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilcidohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 109B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,59 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,16 (m, 6H), 1,90 (m, 6H), 1,40 (m, 6H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 110
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 52B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,71 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 111
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 111A
(1S,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)ciclopentilcarbamato de bencilo
Se combinaron ácido (1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico (1,03 g), difenilfosforilazida (DPPA, 1,00 ml), trietilamina (0,929 ml) y alcohol bencílico (0,931 ml) en tolueno (10 ml) y se agitó a 100°C durante 24 horas. Se enfrió la solución y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando el producto puro.
Compuesto 111B
(1S,3R)-3-Aminociclopentilcarbamato de bencilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 111A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 111C
(1S,3R)-3-Morfolinociclopentilcarbamato de bencilo
Se agitó a 70°C durante 24 horas una solución del Compuesto 111B (400 mg), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,246 ml) y trietilamina (0,595 ml) en N,N-dimetilformamida (6 ml). Se enfrió la solución y se vertió en acetato de etilo (200 ml). Se extrajo la solución con 3x agua, se lavó con salmuera, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando metanol al 10%/acetato de etilo, proporcionando el producto puro.
Compuesto 111D
(1S,3R)-3-Morfolinociclopentanamina
Se añadieron el Compuesto 111C (300 mg) y etanol (20 ml) a Pd(OH)2-C húmedo al 20% (60,0 mg) en un frasco a presión de 50 ml y se agitó durante 8 horas a 207 kPa. Se filtró la mezcla a través de una membrana de nailon y se condensó, proporcionando el producto.
Compuesto 111E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 111D el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (dimetilsulfóxido-d6) 8 11,65 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,60 (br s, 4H), 3,06 (br s, 4H), 2,73 (br s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,07 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 112
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-McidopentM]ammo}-3-mtrofeml)sulfonM]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 112A
(1R,3S)-3-Aminocidopentilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 111A el Compuesto 111C en el procedimiento para el Compuesto 111D.
Compuesto 112B
(1R,3S)-3-Morfolinociclopentilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 112A el Compuesto 111B en el procedimiento para el Compuesto 111C.
Compuesto 112C
(1R,3S)-3-Morfolinociclopentanamina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 112B el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 112D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 112C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (dimetilsulfóxido^) 8 11,35 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,61 (br s, 4H), 3,06 (br s, 4H), 2,73 (br s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,06 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 113
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 113A
2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 113B
2-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 113A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G, con la excepción de que el producto se purificó en una columna de gel de sílice eluida con metanol al 4% en diclorometano.
Compuesto 113C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 113B el Compuesto 66B en el procedimiento para el Compuesto 66C. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,60 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,98 (td, 1H), 2,86 (t, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,20-2,12 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 114
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)ammo]feml}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piNdm-5-iloxi)benzamida
Compuesto 114A
3- Nitro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 3-aminometil-tetrahidrofurano la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 114B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 114A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (s, 1H), 11,42 (br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 115
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 115A
cis-1-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título en forma de un racemato del diastereómero cis sustituyendo por piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo el piperidin-4-ol y por 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (preparada mediante el método descrito en el documento US2005/0101628A1, incorporado en esta memoria como referencia) la dihidro-2H-piran-4(3H)-ona) en el procedimiento para el Compuesto 84A.
Compuesto 115B
cis-1-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
Se disolvió el Compuesto 115A (0,29 g) en CH2Cl2 (9 ml), se añadió entonces HCl 4 N en dioxano (4 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la reacción con CH2Cl2 (30 ml) y se añadió entonces NaOH acuoso 4 N (5 ml). Después de agitar y separar las capas, se saturó la capa acuosa con NaCl sólido y se extrajo con más CH2Cl2 (10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4. Después de filtrar y concentrar, se usó la amina sin purificación adicional.
Compuesto 115C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 115B la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedi­ miento para el Compuesto 53B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,64 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d a, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,70 (m m a, 1H), 3,50, 3,40, 3,30 (todos m, total 5H), 3,05, 3,00 (ambos m m a, total 5H), 2,74 (s, 2H), 2,55 (m m a, 1H), 2,18 (br m, 6H), 1,95 (m, 4H), 1,88 (ddd, 1H), 1,63 (m m a, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 116
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 116A
1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina
Se agitaron conjuntamente en diclorometano (5 ml) durante una noche azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,46 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,29 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,85 g). Se vertió la reacción en diclorometano (50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,75 a 7,5%/diclorometano durante 20 minutos proporcionó el intermedio protegido con Boc. El tratamiento con HCl (4,0 M en dioxano, 2 ml) y metanol (1 ml) durante 1 hora proporcionó el compuesto del título después de concentrar en forma de sal di-HCl.
Compuesto 116B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3- il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se desgasificó con nitrógeno durante 30 segundos una suspensión de 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazinlil)benzamida (0,180 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (0,078 g) y trietilamina (0,159 ml) en dioxano (2 ml) y después se selló. Se calentó la reacción a 110°C. Después de agitar durante 16 horas, se añadieron más trietilamina (10 equivalentes totales) y dimetilsulfóxido (1 ml) y se agitó la reacción durante 18 horas adicionales a 110°C. Se enfrió la reacción, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,75 a 7,5%/diclorometano (flujo= 36 ml/minuto) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,59 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90-6,78 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,47-4,23 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (s, 8H), 1,95 (s, 2H), 1,68 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 1,24 (s, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 117
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 117A
1-(Tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-amina
Se agitaron conjuntamente en diclorometano (5 ml) azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,550 g), dihidrofuran-3(2H)-ona (0,412 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,015 g). Después de agitar durante una noche, se vertió la reacción en solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,5 a 7,5%/diclorometano durante 30 minutos proporcionó 1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. Se trató el material resultante con HCl/dioxano durante 1 hora, y se concentró entonces proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 117B
3- Nitro-4-(1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
Se calentaron a 60°C 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,084 g), 1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-amina (0,090 g) y trietilamina (0,266 ml) en tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar durante 4 horas, se enfrió la reacción, se retiró el tetrahidrofurano y se repartió el residuo entre diclorometano (200 ml) y agua (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el com­ puesto del título.
Compuesto 117C
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 117B el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 810,39-9,79 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,15 (dd, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,54 (dd, 2H), 5,99 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,01-3,73 (m, 4H), 3,66 (d, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,03-1,83 (m, 3H), 1,64 (s, 2H), 1,42 (d, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 118
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 118A
(R)-(1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (S)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 118B
(R)-(1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 118A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 118C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 118B la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedi­ miento para el Compuesto 53B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,57 (s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (br s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,02 (m, 5H), 2,73 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 119
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 75F y el Compuesto 37D en lugar del Compuesto 3j y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41-7,59 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,37-6,43 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,73-3,82 (m, 2H), 3,54-3,63 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,16-2,39 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,79-1,93 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 120
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]pmdm-5-Noxi)-4-(4-((2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-eml)metN)piperazm-1-M)-N-(4-((trans-4-hidroxiddohexN)metoxi)-3-mtrofemlsulfoml)benzamida
Compuesto 120A
trans-4-(Aminometil)ciclohexanol
Se trató ((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1 g) en diclorometano (10 ml) con ácido trifluoroacético (5 ml) a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético. Compuesto 120B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Se calentó a 150°C en un sintetizador de microondas Biotage Initiator durante 1,5 horas una mezcla del Compuesto 53A (211 mg), el Compuesto 120A (104 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,3 ml) en dimetilsulfóxido (2 ml) y se concentró. Se purificó el residuo por HPLC de fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. Se disolvió la sal de ácido trifluoroacético en diclorometano (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,53-8,58 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,76-7,83 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,82-4,99 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,10-2,28 (m, 6H), 2,05 (dd, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,84 (t, 2H), 1,52-1,76 (m, 2H), 1,41-1,51 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,95-1,25 (m, 4H), 0,92 (s, 6H)
Compuesto 121
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]pmdm-5-Noxi)-4-(4-((2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-eml)metN)piperazm-1-M)-N-(4-((ds-4-metoxiddohexN)metoxi)-3-mtrofemlsulfoml)benzamida
Compuesto 121A
(4-Metoxiciclohexil)metanol
Se trató el ácido 4-metoxicidohexanocarboxíNco (7 g) en tetrahidrofurano (20 ml) con complejo de boranotetrahidrofurano 1 M (en tetrahidrofurano) (100 ml) durante una noche. Se concentró la mezcla y se disolvió el resi­ duo en metanol (100 ml) y HCl concentrado (10 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se con­ centró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 121B
4-((4-Metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol con el Compuesto 121A.
Compuesto 121C
4-((cis-4-Metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
La separación de la mezcla cis y trans del Compuesto 121B en una HPLC de fase inversa (gradiente: acetonitrilo al 40-55% en TFA al 0,1% en agua durante 25 minutos) proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 121D
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D, usando el Com­ puesto 121C en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,69 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96-8,07 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,39 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,09-2,34 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,78-1,86 (m, 3H), 1,54 (dd, 2H), 1,28-1,46 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 122
Cis-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ddopropMammo)ddohexM]ammo}-3-mtrofeml)sulfonM]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-5-Moxi)benzamida Compuesto 122A
cis-4-(Ciclopropilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por ciclopropilamina el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compues­ to 1A.
Compuesto 122B
Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de cis-N1-ciclopropilciclohexano-1,4-diamina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 122A el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 122C
cis-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 122B el Compuesto 100B en el procedimiento para el Compuesto 100C. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,06 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,10-2,16 (m, 4H), 2,06 (ddd, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,61-1,71 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,39-0,44 (m, 4H).
Compuesto 123
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-Nammo)ddohexN]ammo}feml)sulfoml]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-Noxi)benzamida
Compuesto 123A
trans-4-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)cidohexilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por trans-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 123B
Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclohexano-1,4-diamina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 123A el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 123C
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 123B el Compuesto 100B en el procedimiento para el Compuesto 100C. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,01 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,67-7,69 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,01-3,09 (m, 5H), 2,85 (t, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,13-2,18 (m, 4H), 2,05 (t, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,44-1,50 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25­ 1,34 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 124
trans-N-({5-Bromo-6-[(4-morfoMn-4-NddohexM)oxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 124A
trans-4-Morfolinociclohexanol
Se disolvieron trans-4-aminociclohexanol (0,5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,07 g) y trietilamina (2,42 ml) en acetonitrilo anhidro (20 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante una noche. Se retiró el disolvente or­ gánico a vacío. Se purificó el residuo con cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con metanol al 7-10% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 124B
trans-5-Bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 124A el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 36A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 124C
trans-N-({5-Bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 124B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 125
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(4-metoxicidohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 125A
4-(((trans)-4-Metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
La separación de la mezcla cis y trans del Compuesto 121B en una HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 125B
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxicidohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 125A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96­ 8,09 (m, 2H), 7,51 (dd, 3H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,00-3,15 (m, 5H), 2,83 (s, 2H), 2,09-2,36 (m, 6H), 2,03 (d, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,02-1,17 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 126
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo Compuesto 126A
4-Fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trató 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 4-etilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 ml) con LiAlH41,0 N en THF (2,54 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (0,6 ml) gota a gota a la mezcla de reacción, seguida de NaOH acuoso 2 N (0,2 ml). Se agitó la reacción durante otra hora. Se retiró el sólido mediante filtración a través de un paquete de Celite y se lavó con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando el producto.
Compuesto 126B
4-Fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en Compuesto 24A.
Compuesto 126C
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperidin-1-carboxilatoil)oxi]benzamida de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 126B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,02-8,06 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,83-3,85 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,33 (s, 2H), 2,27-2,32 (m, 4H), 2,13-2,16 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,38-1,41 (m, 11H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 127
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(4-fluoropiperidm-4-N)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 126C el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,50 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,10-3,13 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 1,96-2,02 (m, 4H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 128
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 128A
4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo la morfolina y por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 39A.
Compuesto 128B
Diclorhidrato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
Se añadió HCl (25 ml, 2 M en éter) a una solución del Compuesto 128A (3,92 g) en éter y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró el producto sólido, se secó y se usó en la siguiente eta­ pa sin purificación adicional.
Compuesto 128C
trans-4-(4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 128B la morfolina en el procedimiento para el Compuesto 39A.
Compuesto 128D
Tris(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexanamina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 128C el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 128E
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1 -il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 128D el Compuesto 100B en el procedimiento para el Compuesto 100C. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,07 (s, 1H), 9,28-9,32 (m, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,34-8,39 (m, 2H), 8,10-8,14 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,73-6,77 (m, 1H), 6,52-6,55 (m, 1H), 6,49-6,52 (m, 1H), 3,99-4,06 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 2H), 3,03-3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,62 (s, 8H), 2,24­ 2,29 (m, 3H), 2,10-2,16 (m, 5H), 2,05 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,92 (s, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,57 (td, 2H), 1,34-1,43 (m, 4H), I , 20-1,30 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 129
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 129A
(1-(1,3-Difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol
Se agitó conjuntamente en diclorometano una suspensión de piperidin-4-ilmetanol (0,250 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0,690 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,245 g). Después de agitar durante una noche, se vertió la reacción en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se agitó durante 15 minutos. Se extrajo la reacción con dicloro­ metano (3 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,75 a 3%/diclorometano proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 129B
4-((1-(1,3-Difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,056 g) a una solución de (1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol (0,068 g) en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitó la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,077 g) en una porción y se continuó agitando durante 1 hora. Se vertió la reacción en agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano. Se ajustó el pH de la capa acuosa a pH ~8 y se extrajo con diclorome­ tano (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el com­ puesto del título.
Compuesto 129C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 129B el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), I I , 47-10,98 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,50 (dd, 3H), 7,36 (t, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,62 (dd, 4H), 4,06 (d, 2H), 3,18-2,71 (m, 11H), 2,20 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,73 (d, 3H), 1,35 (d, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 130
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 130A
(R)-1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 130B
(R)-1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
Se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno una solución del Compuesto 130A (550 mg) en diclorometano (25 ml). Se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (8,333 ml) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se obtuvo el producto mediante concentración y secado a alto vacío.
Compuesto 130C
(R)-3-Nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 130B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 130D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se añadió clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (60,4 mg) a una solución del Com­ puesto 3J (90 mg), el Compuesto 130C (64,2 mg), trietilamina (0,077 ml) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,5 mg) en una mezcla de diclorometano (5 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se con­ centró a alto vacío y se purificó el producto bruto por cromatografía en fase inversa con tampón de acetato de amonio/acetonitrilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65-7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,73-2,80 (m, 4H), 2,68-2,72 (m, 1H), 2,36 (c, 1H), 2,11-2,30 (m, 9H), 1,97 (m, 2H), 1,62-1,71 (m, 3H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 131
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 131A
(3R)-1-(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedi­ miento para el Compuesto 1A.
Compuesto 131B
(3R)-1-(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 131A el Compuesto 130A en el procedimiento para el Compuesto 130B.
Compuesto 131C
4-((3R)-(1-(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 131B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 131D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 131C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,03 (d, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,71-2,82 (m, 5H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,32-1,49 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 132
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 132A
(S)-1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 132B
(S)-1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 132A el Compuesto 130A en el procedimiento para el Compuesto 130B.
Compuesto 132C
(S)-3-Nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 132B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 132D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 132C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,04 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,68-2,80 (m, 5H), 2,36 (m, 1H), 2,09-2,29 (m, 9H), 1,97 (s, 2H), 1,62-1,72 (m, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 133
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 133A
(3S)-1-(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedi­ miento para el Compuesto 1A.
Compuesto 133B
(3S)-1-(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 133A el Compuesto 130A en el procedimiento para el Compuesto 130B.
Compuesto 133C
4-(3S)-(1-(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 133B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 133D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 133C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,03 (d, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,71-2,82 (m, 5H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,33-1,48 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 134
4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-[(4-{[(4-metNmorfoMn-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 134A
4-(Morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del Compuesto 113A (0,8 g) en diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml). Se evaporaron los disolventes y se trituró el residuo con dietiléter. Se disolvió el sóli­ do resultante en solución acuosa de carbonato de sodio al 5% (20 ml). Se concentró la solución hasta sequedad y se trituró el sólido resultante con una solución de metanol al 10% en diclorometano varias veces. La evaporación de los disolventes orgánicos proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 134B
4-((4-Metilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadieron carbonato de sodio (64 mg) y yoduro de metilo (78 mg) a una solución del Compuesto 134A (158 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla hasta sequedad. Se absorbió entonces el producto bruto sobre gel de sílice (6 g) y se purificó en una co­ lumna de gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título. Compuesto 134C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 134B el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 813,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,67 (dt, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 2,49 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (m, 4H), 2,03 (dt, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 135
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[4-(2-metoxietN)morfoMn-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 135A
4-((4-(2-Metoxietil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por bromuro de 2-metoxietilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 135B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 135A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 812,98 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,70 (dt, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,27-2,07 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 136
N-[(4-{[(4-AcetMmorfolm-2-N)metN]ammo}-3-mtrofeml)sulfoml]-4-(4-{[2-(4-clorofeml)-4,4-dimetNciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 136A
4-((4-Acetilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por anhídrido acético el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 136B
N-[(4-{[(4-Acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 136A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,00 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,73 (dd, 1H), 3,93-3,65 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27-2,07 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 137
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 137A
4-Fluorobut-2-enoato de etilo
Se trató gota a gota 2-fluoroacetato de etilo (21,0 g) en CH2Cl2 (200 ml) a -78°C durante 45 min con una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en CH2Cl2 (200 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. Se continuó agitando a -78°C durante 30 minutos y se añadió entonces (carbetoximetilen)trifenilfosforano (70,0 g) en una porción. Se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente a la mezcla de reacción agitando durante una noche. Se inactivó entonces con metanol, se filtró y se concentró, proporcionando el producto en forma de una mez­ cla de isómeros (E/Z = 3:1).
Compuesto 137B
trans-1-Bencil-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo
Se enfrió a 0°C una mezcla de N-bencil-1-metoxi -N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4,5 g) y Compuesto 137A (2,5 g) en diclorometano (50 ml), se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (0,15 ml), se agitó durante 4 horas a 0°C y se neutralizó con solución acuosa saturada de Na2CO3. Se vertió la mezcla en un embudo separador y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 0-20% en hexanos como eluyente, proporcionando ambos isó­ meros cis y trans del producto. Solo los diastereómeros trans se llevaron a las siguientes etapas.
Compuesto 137C
trans-4-(Fluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo
Se trató el Compuesto 137B (0,83 g) en etanol (9 ml) con Pd/C al 10% (0,208 g) y formiato de amonio (1,97 g), se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se concentró, se disolvió en diclorometano, se filtró a través de una almohadilla de Celite aclarando con diclorometano y se concentró, proporcionando el producto.
Compuesto 137D
trans-4-(Fluorometil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -bencil-3-etilo
Se trató el Compuesto 137C (0,44 g) en dioxano (4 ml) y agua (4 ml) a 0°C secuencialmente con Na2CO3 (0,89 g) y cloroformiato de bencilo (0,48 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 3 horas y se dejó calentar entonces lentamente a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 10-25% en hexanos como eluyente, proporcionando el producto.
Compuesto 137E
Ácido trans-1-(benciloxicarbonil)-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxílico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 137D el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 137F
trans-3-(Fluorometil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
Se trató gota a gota el Compuesto 137E (0,563 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C con una solución de borano 1 M en tetrahidrofurano (4 ml), se agitó durante 3 horas y se inactivó lentamente entonces con una solución acuosa satu­ rada de NH4CL Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, proporcionando el producto.
Compuesto 137G
trans-3-(Fluorometil)-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 137F el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 137H
trans-4-((4-(Fluorometil)pirrolidin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató el Compuesto 137G (0,232 g) en ácido acético (2,5 ml) con ácido bromhídrico (al 33% en peso de ácido acético) (0,875 ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se concentró. Se desalcalinizó el producto usando una columna MEGA BE-SCX con CH2Cl2/metanol 1:1 como eluyente para el ácido bromhídrico y ácido acé­ tico. Se liberó el producto de la columna con (amoniaco 7 M en metanol) al 10% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 137I
trans-4-((4-(Fluorometil)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 137H el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 3-oxetanona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 137J
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 137I el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,67 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,45 (m, 6 H), 4,21 (d, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,72 (m, 5H), 2,31 (m, 9H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 138
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 138A
Metanosulfonato de (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilo
Se agitó a 0°C durante 2 horas una mezcla del Compuesto 37C (1,4 g), cloruro de metanosulfonilo (1,054 ml), trietilamina (2,99 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,051 g) en CH2Ch (20 ml), se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos, proporcionando el producto.
Compuesto 138B
2-((4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona
Se calentó a 150°C durante una noche una mezcla del Compuesto 138A (1,8 g) y ftalimida de potasio (2,356 g) en N, N-dimetilformamida (30 ml), se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos, proporcionando el producto.
Compuesto 138C
(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
Se calentó a 70°C durante una noche una mezcla del Compuesto 138B (1,4 g) e hidrazina (1,548 ml) en etanol (40 ml), se enfrió a temperatura ambiente, se suspendió en CH2Cl2 (200 ml) y se retiró el sólido por filtración. Se concen­ tró el filtrado y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:5:1, proporcionando el producto.
Compuesto 138D
4-((4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se calentó a 70°C durante una noche una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,44 g), el Compuesto 138C (0,266 g) y trietilamina (1,11 ml) en tetrahidrofurano (10 ml), se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con aceta­ to de etilo al 50% en hexanos, proporcionando el producto.
Compuesto 138E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 138D el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,68 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,70-3,77 (m, 4H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,20 (m, 6 H), 1,76-1,84 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), O, 92 (s, 6 H).
Compuesto 139
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 139A
4-(4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 53B reemplazando 1-acetilpiperidin-4-amina por éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico.
Compuesto 139B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución enfriada (0°C) del Compuesto 139A (960 mg) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla a la temperatura durante 3 horas. Se concentró entonces la mezcla a vacío, se disolvió el residuo en diclorometano (200 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y la evaporación del disolvente del filtrado proporcionó el compuesto del título. Compuesto 139C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se añadieron oxetan-3-ona (50,8 mg) y MP-cianoborohidruro (2,15 mmol/g, 150 mg) a una solución del Compuesto 139B (120 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y ácido acético (1 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante na noche. Se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado, se cargó el residuo en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con NH37 N en metanol al 5-10% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,73 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,12 (m, 11H), 1,61 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (m, 6 H).
Compuesto 140
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(1-ddobutMpiperidm-4-M)ammo]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando la oxetan-3-ona por ciclobutanona. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 6 11,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,97 (m, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,15 (m, 15H), 1,67 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 141
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetMtetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando la oxetan-3-ona por 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ona. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 6 11,60 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,65 (m, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,56 (d, 3H), 3,89 (m, 3H), 3,67 (m, 6 H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 3H), 2,75 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,71 (m, 5H), 1,16 (s, 9H).
Compuesto 142
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(3S)-1-ddopropNpirroNdm-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 142A
(S)-1-Ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se combinaron (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (415 mg), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,8 ml) y tami­ ces moleculares (500 mg) en metanol (4,5 ml). Se añadió ácido acético (1,3 ml), seguido de cianoborohidruro de sodio (420 mg). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 4 horas. Se separó por filtración el material insolu­ ble y se alcalinizó la reacción a pH 14 con la adición de una solución acuosa de NaOH 6 M. Se extrajo la solución tres veces con dietiléter, se secaron los extractos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, obte­ niendo un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo en primer lugar con diclorometano al 100%, seguido de metanol al 5%/diclorometano y metanol al 10%/diclorometano.
Compuesto 142B
(S)-1-Ciclopropilpirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 142A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 142C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 142B la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedi­ miento para el Compuesto 53B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 6 11,64 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,97 (br s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 2,74 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (m, 6 H), 1,95 (s, 2H), 1,78 (br s, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,92 (s, 6 H), 0,39 (m, 4H).
Compuesto 143
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({3-mtro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando la oxetan-3-ona por 3-oxotetrahidrofurano. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 6 11,65 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,29 (m, 3H), 3,73 (m, 6 H), 3,09 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,05 (m, 8H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 144
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(3R)-1-ddopropNpirroNdm-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 144A
(R)-1-Cidopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 142A.
Compuesto 144B
(R) -1-Ciclopropilpirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 144A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 144C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 144B la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedi­ miento para el Compuesto 53B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,66 (s, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 2,74 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (m, 6 H), 1,95 (s, 2H), 1,74 (br s, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,92 (s, 6 H), 0,39 (m, 4H).
Compuesto 145
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 145A
(S) -(1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 145B
(S)-(1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 145A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 145C
(S)-2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 145B la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedi­ miento para el Compuesto 53B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,58 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,37 (br s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,02 (m, 5H), 2,73 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,18 (m, 6 H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 146
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 120B, usando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol en lugar del Compuesto 120A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,68 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,96 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,29 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (d, 12H).
Compuesto 147
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 147A
(1-(Metilsulfonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo (500 mg) en diclorometano anhidro (10 ml) y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,181 ml) seguido de la adición de trietilamina (1,3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a tempe­ ratura ambiente durante una noche. Se retiró el disolvente orgánico a vacío. Se purificó el residuo con cromatografía de columna ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-70% en hexano, proporcionando el com­ puesto del título.
Compuesto 147B
(1-(Metilsulfonil)piperidin-3-il)metanamina
Se suspendió el Compuesto 147A (400 mg) en HCl 4 N en dioxano (10 ml), seguido de la adición de metanol anhidro (1 ml). Se agitó la solución transparente a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró el disolvente orgánico a vacío. Se usó el residuo sólido en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 147C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se disolvieron el Compuesto 53A (50 mg), el Compuesto 147B (26 mg) y trietilamina (0,088 ml) en dioxano anhidro (1 ml) y N,N-dimetilformamida (0,2 ml). Se calentó el vial de reacción en un reactor de microondas Biotage Initiator a 130°C durante 25 minutos. Se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por HPLC de fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de acetonitrilo al 20-80%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. Se disolvió la sal de ácido trifluoroacético en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró, pro­ porcionando el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,65 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,16 (m, 6 H), 1,95 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 148
N-[(4-{[(1-AcetMpiperidm-3-N)metN]ammo}-3-mtrofeml)sulfoml]-4-(4-{[2-(4-clorofeml)-4,4-dimetNciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 148A
(1-Acetilpiperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por cloruro de acetilo el cloruro de metanosulfonilo en el procedi­ miento para el Compuesto 147A.
Compuesto 148B
1-(3-(Aminometil)piperidin-1-il)etanona
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 148A el Compuesto 147A en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 148C
N-[(4-{[(1-Acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 148B el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,67 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,16 (m, 6 H), 1,96 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 149
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 149A
(R)-1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 147A.
Compuesto 149B
(R)-1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 149A el Compuesto 147A en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 149C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 149B el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,65 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,27 (m, 8H), 1,93 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 150
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 150A
2-Hidroxi-3,3-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo
Se añadió diisopropilamina (3,5 ml) en éter (200 ml) a un matraz de fondo redondo de 500 ml. Después de enfriar a -30°C, se añadió lentamente butil-litio (16 ml) (1,6 M en hexano). Después de agitar durante 30 minutos, se enfrió la temperatura a -5°C. Se añadió lentamente 2,2-dimetilciclohexanona (3 g). Se calentó la mezcla a 0°C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a -5°C, se añadieron hexametilfosforamida (8 ml) y cianoformiato de etilo (2,5 ml). Después de agitar a -5°C durante 20 minutos, y calentar a temperatura ambiente, se agitó la reacción durante 1 hora. Se vertió la mezcla en agua fría y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con éter (3x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NH4Cl acuoso saturado (3x 20 ml). Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-10% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 150B
3,3-Dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 150A el Compuesto 101A en el procedimiento para el Compuesto 101B.
Compuesto 150C
2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 150B el Compuesto 101B en el procedimiento para el Compuesto 101C.
Compuesto 150D
(2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metanol
Se añadieron el Compuesto 150C (0,97 g) y borohidruro de litio (0,47 g) en éter (20 ml) a un matraz de fondo redon­ do de 200 ml, proporcionando una suspensión. Se añadió lentamente metanol (2,2 ml). Se calentó a reflujo la mez­ cla durante una noche. Se enfrió entonces la reacción y se añadió metanol para inactivar la reacción. Se añadió entonces HCl acuoso 1 N hasta pH <7, y se usó éter (3x 30 ml) para extraer el producto. Se secaron las capas orgá­ nicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material bruto por cromatografía ultra­ rrápida en sílice con acetato de etilo al 0-25% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 150E
2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
Se añadieron el Compuesto 150D (0,3 g) y peryodinano de Dess-Martin (0,6 g) en diclorometano (10 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml, proporcionando una suspensión. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de filtrar, se lavó la mezcla con NaHCO3 acuoso saturado (2x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en sílice con acetato de etilo al 0-25% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 150F
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 150E el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por el Compuesto 15F el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 150G
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 150F el Compuesto 101E en el procedimiento para el Compuesto 101F.
Compuesto 150H
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 150G el Compuesto 3J y por el Compuesto 1F el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,50 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 2,42 (s, 2H), 2,14 (m, 6 H), 1,60 (m, 6 H), 1,25 (m, 3H), 0,86 (s, 6 H).
Compuesto 151
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 151A
1-(1,3-Difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,473 g) a una solución de azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,256 g) y I , 3-difluoropropan-2-ona (0,154 g) en diclorometano (2 ml) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se inactivó la reacción con una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con diclo­ rometano (25 ml). Se secó la capa orgánica y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0,5 a 3,5% de metanol/diclorometano, seguido de tratamiento con HCl (4,0 M en dioxano, 3 ml) y metanol (0,5 ml) durante 2 horas, proporcionó el compuesto del título después de concentrar.
Compuesto 151B
4-(1-(1,3-Difluoropropan-2-il)azetidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió diisopropilamina (0,832 ml) a una suspensión de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,225 g) y 1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina (0,193 g) en dioxano (5 ml). Se sometió a ultrasonidos la reacción y se calentó entonces a 100°C. Después de agitar durante una noche, se concentró la reacción, se cargó en gel de sílice (Gra­ ceResolv 12 g) y se eluyó con un gradiente de metanol al 0,5 a 3,5%/diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 151C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 151B el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,66 (s, 1H), I I , 54-11,28 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,48 (d, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,64-4,23 (m, 6 H), 3,81 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 152
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 152A
(1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo el piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 147A.
Compuesto 152B
(1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanamina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 152A el Compuesto 147A en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 152C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 152B el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,60 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,17 (m, 6 H), 2,00 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 153
N-[(4-{[(1-AcetMpirroNdm-3-N)metN]ammo}-3-mtrofeml)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 153A
(1-Acetilpirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo el piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo y por cloruro de acetilo el cloruro de metanosulfonilo en el procedimiento para el Compuesto 147A.
Compuesto 153B
1-(3-(Aminometil)pirrolidin-1-il)etanona
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 153A el Compuesto 147A en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 153C
N-[(4-{[(1-Acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 153B el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,16 (m, 6 H), 1,93 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 154
N-[(4-{[(3R)-1-AcetMpirroNdm-3-N]ammo}-3-mtrofeml)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 154A
(R)-1-Acetilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo y por cloruro de acetilo el cloruro de metanosulfonilo en el procedimiento para el Compuesto 147A.
Compuesto 154B
(R)-1-(3-Aminopirrolidin-1-il)etanona
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 154A el Compuesto 147A en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 154C
N-[(4-{[(3R)-1-Acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 154B el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 9H), 1,96 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 155
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 120B, usando 3-metoxi-2,2-dimetilpropan-1-amina en lugar del Compuesto 120A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 8,92 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,46-7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,36-6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,25-3,30 (m, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,96 (s, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 156
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroxiddopentN]metN}ammo)-3-mtrofenM]sulfoml}-2-(lH-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-Noxi)benzamida Compuesto 156A
4-(((1R,3R)-3-Hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina la tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 156B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 156A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,05 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,19 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 6 H), 2,00 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,34 (m, 1H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 157
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 157A
4-(((1S,3S)-3-Hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 157B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 157A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,03 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,19 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 6 H), 2,00 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,34 (m, 1H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 158
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-hidroxiddopentM]metM}ammo)-3-mtrofenM]sulfoml}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 158A
4-(((1S,3R)-3-Hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 158B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 158A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 812,94 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,27 (m, 3H), 2,19-2,10 (m, 5H), 1,98 (m, 3H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 159
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-hidroxiddopentM]metM}ammo)-3-mtrofeml]sulfoml}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-Moxi)benzamida Compuesto 159A
4-(((1R,3S)-3-Hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 159B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 158A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-de) 813,02 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 3H), 2,19-2,10 (m, 5H), 1,97 (m, 3H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 160
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(3-mtro-4-{[(3S)-2-oxopiperidm-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (S)-3-aminopiperidin-2-ona la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H Rm N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,35-2,09 (m, 8H), 1,96 (br s, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 161
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 161A
3- ((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)azetidino-1 -carboxilato de terc-butilo
Se calentaron a 110°C el Compuesto 82 (305 mg), 3-(aminometil)azetidino-1-carboxilato de terc-butilo (86 mg) y diisopropilamina (0,202 ml) en dioxano (3 ml). Después de agitar durante una noche, se concentró la reacción. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris, 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,5 al 3%/diclorometano (flujo= 36 ml/minuto) proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 161B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(azetidin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Se añadió ácido trifluoroacético (0,211 ml) a una solución del Compuesto 161A (0,257 g) en diclorometano (5 ml). Después de 30 minutos, se añadieron 0,2 ml adicionales de ácido trifluoroacético. Después de 3 horas, se concentró la reacción, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 161C
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se agitó conjuntamente una solución del Compuesto 161B (0,118 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0,035 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,012 g) en diclorometano (1 ml) durante una noche. Se inactivó la reacción con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml). Se secó la capa orgánica y se concen­ tró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de 0,5 a 3,5% de metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 36 ml/min) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,67 (s, 1H), 11,47-11,21 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,54­ 7,45 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,43 (dt, 4H), 3,56 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,12 (m, 6 H), 2,74 (m, 3H), 2,17 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 162
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por oxetan-3-ona la 1,3-difluoropropan-2-ona en el procedimiento para el Compuesto 161C. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1H), 11,51-11,03 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,43-4,35 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (s, 6 H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 163
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 163A
4-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B.
Compuesto 163B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 163A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 163C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 163B el Compuesto 161B y por oxetan-3-ona la 1,3-difluoropropan-2-ona en el procedimiento para el Compuesto 161C. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,68 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,52 (br s, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (d, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 6 H), 1,95 (m, 3H), 1,72 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 164
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(1-ddopropNpiperidm-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 163B el (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 142A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,96 (br s, 1H), 11,62 (br s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,28 (m, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,72 (s, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,16 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,18 (m, 3H), 0,94 (s, 6 H), 0,35 (m, 3H).
Compuesto 165
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetN)morfoMn-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 165A
4-((4-(2-Fluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por bromuro de 2-fluoroetilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 165B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 165A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 813,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,63, 4,51 (dt, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,68 (dt, 1H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,92 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H). Compuesto 166
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-N)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetN)morfoMn-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 166A
4-((4-(2,2-Difluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por bromuro de 2,2-difluoroetilo el yoduro de metilo en el procedi­ miento para el Compuesto 134B.
Compuesto 166B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 166A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,31, 6,20, 6,09 (tt, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,67 (dt, 1H), 3,49-3,30 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (d, 1H), 2,82­ 2,75 (m, 4H), 2,69 (d, 1H), 2,33 (dt, 1H), 2,27-2,20 (m, 3H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H). Compuesto 167
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-N-pipendm-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 167A
4-((4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 173A el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 3- oxetanona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 167B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 167A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,17 (m, 6 H), 1,88 (m, 6 H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H). Compuesto 168
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 168A
(S)-4,4-Difluoropirrolidin-2-carboxilato de metilo
Se trató (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 2-metilo (0,472 g) en CH2Cl2 (1 ml) con ácido trifluoroacético (1,4 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró. Se desalcalinizó el produc­ to usando una columna MEGA BE-SCx con CH2Cl2/metanol 1:1 como eluyente para el ácido trifluoroacético. Se liberó el producto de la columna con (amoniaco 7 M en metanol) al 5% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 168B
(S)-4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 168A el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 3- oxetanona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 168C
(S)-(4,4-Difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metanol
Se trató el Compuesto 168B (0,180 g) en tetrahidrofurano (3 ml) secuencialmente con una solución de cloruro de calcio (0,245 g) en etanol (3 ml) y NaBH4 (0,167 g) y se agitó entonces a temperatura ambiente durante 7 horas. Se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extrac­ tos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos como eluyente, proporcionando el producto.
Compuesto 168D
(S)-4-((4,4-Difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 168C el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 168E
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2- il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 168D el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,54 (m, 3H), 4,43 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,12 (m, 7H), 2,58 (m, 1H), 2,29 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 169
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 169A
3- ((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 53B reemplazando la 1- acetilpiperidin-4-amina por 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo.
Compuesto 169B
2- (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139B reemplazando el Compuesto 139A por el Compuesto 169A.
Compuesto 169C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando el Compuesto 139B y oxetan-3-ona por el Compuesto 169B y tetrahidropiran-4-ona, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,69 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,11 (m, 6 H), 2,74 (m, 4H), 2,20 (m, 6 H), 1,95 (m, 3H), 1,51 (m, 7H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 170
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(4-ddobutNomorfoMn-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando el Compuesto 139B y oxetan-3-ona por el Compuesto 169B y ciclobutanona. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,68 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,47 (m, 3H), 3,10 (m, 6 H), 2,72 (m, 6 H), 2,25 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,56 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 171
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(3-mtro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-NmorfoNn-3-N)metN]ammo}feml)sulfonM]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-Noxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando el Compuesto 139B y oxetan-3-ona por el Compuesto 169B y 3-oxotetrahidrofurano, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,64 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,68 (m, 8H), 3,05 (m, 6 H), 2,85 (m, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,25 (m, 6 H), 1,91 (m, 3H), 1,37 (m, 3H), 0,95 (m, 6 H).
Compuesto 172
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 163B el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 1,3-difluoropropan-2-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), 11,40 (br s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m 1H), 6,19 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,16 (m, 6 H), 1,95 (s, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 3H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 173
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(1-ddopropN-4-fluoropiperidm-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 173A
4-((4-Fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 126B el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 173B
4-((1-Cidopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadieron tamices moleculares de 3Á (0,1 g) al Compuesto 173A (0,24 g) en metanol (3 ml), seguidos secuencialmente de ácido acético (0,31 ml), 1-etoxicidopropoxitrimetilsilano (0,64 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,148 g). Se calentó la reacción a reflujo durante una noche. Después de enfriar, se cargó la mezcla de reacción en una co­ lumna de gel de sílice. Después de secar, se eluyó la columna con acetato de etilo/metanol/ NH4OH 100:2:0,3, pro­ porcionando el compuesto del título.
Compuesto 173C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 173B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,65 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,92 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,13-2,16 (m 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6 H), 0,40-0,49 (m, 4H).
Compuesto 174
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se calentó durante 2 horas a 150°C una suspensión del Compuesto 53A (120 mg), (4-metoxifenil)metanamina (31 mg) y base de Hunig (0,159 ml) en dimetilsulfóxido (2 ml) en un reactor de microondas Biotage Initiator. Se diluyó la mezcla de reacción con metanol (2 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa (C8 , CH3CN al 30-100%/agua/ácido trifluoroacético al 0,1%). 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,07 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,17 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03-3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10-2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 175
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(3-mtro-4-{[3-(trifluorometoxi)bencil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (3-trifluorometoxifenil)metanamina la (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 8 13,06 (s, 1H), 9,38 (t, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,65 (ddd, 2H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,02-3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 176
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (3-metoxifenil)metanamina la (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 8 13,06 (s, 1H), 9,27-9,32 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04-7,09 (m, 3H), 6 ,88­ 6,94 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,48-6,50 (m, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03-3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10-2,18 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 177
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (4-difluorometoxifenil)metanamina la (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 8 13,06 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,28 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,03-3,10 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,11-2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 093 (s, 6 H).
Compuesto 178
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamina la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,67 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,89 (s, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,28-2,11 (m, 6 H), 2,00-1,88 (m, 4H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,54-1,35 (m, 4H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 179
trans-N-[(4-{[4-(AcetNammo)ddohexM]ammo}-3-mtrofeml)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 179A
trans-4-Acetamidociclohexilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (1,500 g) y trietilamina (2,93 ml, 2,125 g) a diclorometano y se agitaron hasta disolver completamente el (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo. Se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,577 g) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se retiró el disolvente y se suspendió el residuo en acetato de etilo, se lavó con tampón a pH 4, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a vacío.
Compuesto 179B
N-(trans-4-Aminociclohexil)acetamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 179A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 179C
trans-N-[(4-{[4-(Acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 179B la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedi­ miento para el Compuesto 53B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,75 (br s, 2H), 2,28-2,10 (m, 6 H), 2,03-1,94 (m, 4H), 1,83 (d, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,55-1,24 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 180
4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 180A
(R)-1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
[Se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,403 ml) a una solución de (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (500 mg) y 1,1-difluoro-2-yodoetano (618 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 72 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto bruto en gel de sílice con metanol/diclorometano. Compuesto 180B
(R)-1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-amina
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5,24 ml) a una solución del Compuesto 180A (525 mg) en una mez­ cla de diclorometano (3 ml) y metanol (4,0 ml) y se agitó la reacción durante 1,5 horas. Se concentró la reacción, se recogió el material bruto en diclorometano y se evaporó el disolvente, se recogió entonces en éter, se evaporó el disolvente y se secó entonces a alto vacío.
Compuesto 180C
(R)-4-(1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 180B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 180D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 180C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 8 13,02 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6,04-6,29 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,83-2,95 (m, 4H), 2,74-2,82 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,09­ 2,30 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 181
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 181A
(S)-1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 1-fluoro-2-yodoetano el 1,1-difluoro-2-yodoetano y por (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Com­ puesto 180A.
Compuesto 181B
(S)-1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 181A el Compuesto 180A en el procedimiento para el Compuesto 180B.
Compuesto 181C
(S)-4-(1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 181B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 181D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 181C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 8 13,00 (m, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,66-2,79 (m, 6 H), 2,39 (c, 1H), 2,20-2,29 (m, 3H), 2,15 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 182
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 182A
(S)-1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 180A.
Compuesto 182B
(S)-1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 182A el Compuesto 180A en el Compuesto 180B. Compuesto 182C
(S)-4-(1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 182B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 182D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 182C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 8 13,02 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6,04-6,29 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,83-2,95 (m, 4H), 2,74-2,82 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,09­ 2,30 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 183
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 183A
(R)-1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 1-fluoro-2-yodoetano el 1,1-difluoro-2-yodoetano en el procedi­ miento para el Compuesto 180A.
Compuesto 183B
(R)-1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 183A el Compuesto 180A en el procedimiento para el Compuesto 180B.
Compuesto 183C
(R) -4-(1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 183B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 183D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 183C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 8 13,00 (m, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,66-2,79 (m, 6 H), 2,39 (c, 1H), 2,19-2,28 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 184
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 184A
(S) -3-((2-Nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (0,238 g) a una solución de (S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,300 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (0,295 g) y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se repartió la reacción entre agua (25 ml) y diclorometano (50 ml) y se inactivó la reacción con HCl acuoso 1 N (5,96 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,2 a 2%/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 36 m/minuto) proporcionó el com­ puesto del título.
Compuesto 184B
(S)-3-Nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano, 1,0 ml) a (S)-3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1 carboxilato de terc-butilo (0,433 g). Después de agitar durante 1 hora, se concentró la reacción y se repartió entre diclorometano (50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). Se separó la capa acuosa y se concentró. Se trituró el residuo con metanol (100 ml), se filtró y se concentró, se trató con cianoborohidruro de sodio (0,068 g) y ciclobutanona (0,078 g) y se agitó durante una noche. Se repartió la reacción entre diclorometano (50 ml), agua (25 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concen­ tró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 184C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 184B el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 l1,64 (s, 1H), 11,45-11,01 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,60-7,43 (m, 3H), 7,33 (t, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,74-6,59 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,49 (td, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,13 (dd, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,44 (dd, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,74 (d, 6 H), 2,19 (d, 6 H), 1,98 (d, 2H), 1,74-1,52 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 185
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (4-hidroxifenil)metanamina la (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H Rm N (500 Mhz, piridina-ds) 813,06 (s, 1 H), 11,67 (br s, 1 H), 9,32 (d, 1 H), 9,14 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,02-3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 4H), 1,97 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 186
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (3-hidroxifenil)metanamina la (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 8 13,06 (s, 1H), 11,67 (br s, 1H), 9,27-9,32 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,02-3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 187
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (3-difluorometoxifenil)metanamina la (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 8 13,06 (s, 1H), 9,34 (t, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (ddd, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H), 3,02-3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,09-2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 188
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 188A
cis-3-Morfolinociclopentanocarboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 3-oxociclopentanocarboxilato de metilo el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por morfolina el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A. Compuesto 188B
cis-3-Morfolinociclopentilmetanol
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 188A el Compuesto 101C en el procedimiento para el Compuesto 101D.
Compuesto 188C
4-((cis-3-Morfolinocidopentil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 188B el (1,4-dioxan-2-il)metanol en el procedi­ miento para el Compuesto 12A.
Compuesto 188D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({[cis-3-morfolin-4-ilcidopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 188C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,57 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H)
Compuesto 189
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetMciclohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({4-[(metMsulfonM)ammo]ciclohexM}ammo)-3-mtrofeml]sulfonM}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 189A
Éster terc-butílico de ácido trans-(4-metanosulfonilaminociclohexil)carbámico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por cloruro de metanosulfonilo el cloruro de acetilo en el procedi­ miento para el Compuesto 179A.
Compuesto 189B
trans-N-(4-Aminociclohexil)metanosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 189A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 189C
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 189B la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedi­ miento para el Compuesto 53B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H), 2,28-2,10 (m, 6 H), 2,05-1,90 (m, 6 H), 1,55-1,32 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 190
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNciclohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(1-ciclopropNpiperidm-4-il)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 190A
4-(1-Ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en Compuesto 17A reemplazando la (tetrahidropiran-4-il)metilamina por 4-amino-1-ciclopropilpiperidina.
Compuesto 190B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Com­ puesto por el Compuesto 3J y el Compuesto 190A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,73 (m, 5H), 2,22 (m, 6 H), 1,92 (m, 5H), 1,70 (m, 1H), 1,41 (m, 5H), 0,94 (s, 6 H), 0,41 (m, 4H).
Compuesto 191
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 191A
3-Nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,223 g) a una solución de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,276 g) y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se repartió la reacción entre agua (25 ml) y diclorometano (50 ml) y se inactivó la reacción con HCl acuoso 1 N (5,57 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El tratamiento con HCl (4,0 M en dioxano, 2 ml) y metanol (2 ml) durante 1 hora, seguido de concentración, trituración con diclorometano y filtración, proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 191B
3- Nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,027 g) a una suspensión de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencenosulfonamida (0,100 g) y ciclobutanona (0,030 g) en metanol (1 ml). Después de agitar durante una noche, se inactivó la reacción con NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 191C
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 191B el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,64 (s, 1H), 11,46-10,46 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,61-7,41 (m, 3H), 7,35 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,67-4,40 (m, 4H), 4,08 (d, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,78 (s, 4H), 2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,39 (s, 4H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 192
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 192A
4-((4-Fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se agitó durante una noche una mezcla del Compuesto 173A (0,4 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,179 g), cianobo­ rohidruro de sodio (0,112 g) y ácido acético (0,5 ml) en tetrahidrofurano (3 ml). Se retiraron los disolventes a presión reducida. Se purificó el residuo con cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/metanol/ NH4OH 100:5:0,5, proporcionando el producto deseado.
Compuesto 192B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 192A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,03 (s, 6 H), 2,76 (s, 4H), 2,09-2,22 (m, 6 H), 1,96 (s, 2H), 1,52-1,27 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 193
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 193A
4-((4-Fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por dihidrofuran-3(2H)-ona la dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en el pro­ cedimiento para el Compuesto 192A.
Compuesto 193B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 193A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99-8,00 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,34-7,35 (m, 3H), 7,05 (d2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,76­ 3,83 (m, 3H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,79 (s, 4H), 2,24 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,84-1,99 (m, 8H), 1,52-1,27 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 194
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 194A
4-((4-Fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se agitó durante una noche una mezcla del Compuesto 173A (0,4 g), cloruro de metanosulfonilo (0,113 g) y trietilamina (0,64 ml) en diclorometano (5 ml). Se cargó la mezcla de reacción en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:metanol 100:1 , proporcionando el producto limpio.
Compuesto 194B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 194A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,66 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,49-7,53 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38-6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,96-3,01 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,25-234 (m, 4H), 2,13-2,16 (m, 6 H), 2,01-2,07 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 195
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 195A
(R) -3-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo la 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B.
Compuesto 195B
(S) -2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 195A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 195C
(R)-2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 195B el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por oxetan-3-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,67 (s, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,74 (m, 3H), 2,56 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 5H), 1,95 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,36 (m, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 196
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetMcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(4-hidroxicidohexN)metoxi]-3-mtrofeml}sulfonM)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-5-Noxi)benzamida
Compuesto 196A
trans-4-(4-(terc-Butildimetilsililoxi)cidohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por trans-(4-(terc-butildimetilsililoxi)cidohexil)metanol (preparado según los procedimientos del documento WO 2008/124878, incorporado como referencia).
Compuesto 196B
trans-2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(((1R,4R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G, usando el Com­ puesto 196A en lugar del Compuesto 1F y el Compuesto 3J en lugar del Compuesto 1E.
Compuesto 196C
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se trató el Compuesto 196B (150 mg) en diclorometano (5 ml) y metanol (2 ml) con HCl acuoso al 10% (3 ml) duran­ te 1 hora y se concentró. Se purificó el residuo por HPLC de fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. Se disolvió la sal de ácido trifluoroacético en diclorometano (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el com­ puesto del título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,69 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95-8,08 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,01-7,07 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,05-2,39 (m, 6 H), 1,96 (s, 2H), 1,46-1,93 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,98­ 1,29 (m, 4H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 197
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 197A
3- (4-(Aminometil)fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina
Se trató 4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzonitrilo (300 mg) en metanol (20 ml) con níquel Raney (húmedo, 1,5 g) en atmósfera de H2 (207 kPa) durante 4 horas. Se filtró el material insoluble y se concentró el filtrado, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 197B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 120B, usando el Com­ puesto 197A en lugar del Compuesto 120A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,56 (s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,52-7,61 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 7,03-7,08 (m, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,99 (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 7H), 2,72 (s, 2H), 2,61 (s, 6 H), 2,09-2,24 (m, 6 H), 1,89-2,04 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 198
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 198A
(4-(2-Morfolinoetoxi)fenil)metanamina
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 197A usando 4-(2 morfolinoetoxi)benzonitrilo en lugar de 4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzonitrilo.
Compuesto 198B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 120B usando el Com­ puesto 198A en lugar del Compuesto 120A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,69 (s, 1H), 9,00 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,46-7,54 (m, 3H), 7,27-7,36 (m, 4H), 7,01-7,07 (m, 2H), 6,89-6,95 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,54-3,61 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,71-2,78 (m, 4H), 2,07-2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 199
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxM-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 199A
4-[((£)-4-Hidroxiadamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitrobencenosulfonamida
Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,5 g) y 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0,6 g) en tetrahidrofurano (10 ml) con trietilamina (1 ml) durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionan­ do dos isómeros que se asignaron temporalmente como Compuesto 199A y Compuesto 199B, respectivamente. Compuesto 199B
4-[((Z)-4-Hidroxiadamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitrobencenosulfonamida
Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,5 g) y 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0,6 g) en tetrahidrofurano (10 ml) con trietilamina (1 ml) durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcio­ nando dos isómeros que se asignaron temporalmente como Compuesto 199A y Compuesto 199B, respectivamente. Compuesto 199C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 199A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,68 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,46-7,54 (m, 3H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,02-3,16 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6 H), 2,04 (d, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,76-1,88 (m, 3H), 1,49-1,61 (m, 6 H), 1,38 (t, 2H), 1,29 (d, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 200
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroxM-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 199B en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,68 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,46-7,55 (m, 3H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,08 (d, 6 H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6 H), 1,79-1,99 (m, 7H), 1,55-1,69 (m, 4H), 1,49 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,22 (d, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 201
N-({4-[(1S,4S)-Biddo[2.2.1]hept-5-en-2-Nmetoxi]-3-mtrofenN}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofenN)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 201A
4-((1S,4S)-Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando el (1,4-dioxan-2-il)metanol por (1S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetanol.
Compuesto 201B
N-({4-[(1S,4S)-Bicido[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 201A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,69 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95­ 8,10 (m, 2H), 7,47-7,58 (m, 3H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,92-6,23 (m, 3H), 3,65­ 4,39 (m, 3H), 3,00-3,22 (m, 4H), 2,76-2,98 (m, 4H), 2,28 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,71-1,91 (m, 1H), 1,33­ 1,47 (m, 3H), 1,20-1,32 (m, 2H), 0,92 (s, 6 H), 0,50-0,66 (m, 1H).
Compuesto 202
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se disolvió el Compuesto 82 (140 mg) en dioxano (3,0 ml) y se añadieron clorhidrato de 4-amino-1-metilpirrolidin-2-ona (30 mg) y trietilamina (0,100 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 110°C durante 40 horas. Se concentró la reacción y se purificó el material bruto por HPLC preparativa usando una columna C18 de 250 x 50 mm, 10 p y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% frente a ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de la sal trifluoroacetato. Se disolvió la sal en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,65 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,37 (d a, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3,08 (br m, 4H), 2,82 (dd, 1H), 2,75 (s, 5H), 2,43 (dd, 1H), 2,21 (br m, 4H), 2,16 (t a, 2H), 1,95 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 203
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiddo[2.2.1]hept-2-M]metoxi}-3-mtrofeml)sulfoml]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 203A
4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-Dihidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (184 mg) y OsO4 (al 2,5% en 2-metil-2-propanol) (1,05 ml) a una solución del Compuesto 201A (340 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche y se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando dos isómeros que se asignaron temporalmente como Compuesto 203A y Compuesto 203B, respectivamente
Compuesto 203B
4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-Dihidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (184 mg) y OsO4 (al 2,5% en 2-metil-2-propanol) (1,05 ml) a una solución del Compuesto 201A (340 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche y se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando dos isómeros que se asignaron temporalmente como Compuesto 203A y Compuesto 203B, respectivamente
Compuesto 203C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 203A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97­ 8,07 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,58 (dd, 2H), 4,07-4,19 (m, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,09-2,34 (m, 8H), 2,04­ 2,09 (m, 2H), 1,93-2,01 (m, 3H), 1,62-1,77 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,11 (d, 1H), 0,92 (s, 6 H), 0,67-0,76 (m, 1H).
Compuesto 204
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroxibiddo[2.2.1]hept-2-M]metoxi}-3-mtrofeml)sulfoml]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Se preparó el compuesto del título como se describe en Compuesto 11D usando el Compuesto 203B en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98-8,07 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,58 (dd, 2H), 4,13 (dd, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,09-2,35 (m, 8H), 2,07 (s, 2H), 1,93-2,02 (m, 3H), 1,61-1,80 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,11 (d, 1H), 0,92 (s, 6 H), 0,66-0,78 (m, 1H).
Compuesto 205
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({3-mtro-4-[(3-oxocidohexM)metoxi]fenM}sulfonM)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 205A
1.4- Dioxaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de metilo
Se añadió 1,2-bis(trimetilsiloxi)etano (4,55 ml) a una solución de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,034 ml) en diclorometano seco (5 ml), seguido de 3-oxociclohexanocarboxilato de metilo (2,9 g). Se agitó la mezcla de reac­ ción durante 3 horas a -78°C. Se inactivó la mezcla de reacción con piridina seca (0,5 ml), se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con éter. Se secó la capa de éter sobre Na2CO3/Na2SO4. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 5 a 30% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 205B
1.4- Dioxaespiro[4.5]decan-7-ilmetanol
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 205A el Compuesto 101C en el procedimiento para el Compuesto 101D.
Compuesto 205C
3- Nitro-4-((3-oxociclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,5 g) en tetrahidrofurano (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y después 1.4- dioxaespiro[4.5]decan-7-ilmetanol (0,5 g). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minu­ tos, se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,65 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió lentamente agua (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4. Después de filtrar y concentrar el filtrado, se purificó el residuo por cromatografía en fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 30-60% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%.
Compuesto 205D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oxociclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 205C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,59 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,07 (d, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,20 (m, 8H), 1,96 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 206
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 206A
2-Cloro-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienocarbaldehído
Se añadió N,N-dimetilformamida (3,5 ml) en diclorometano (30 ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml y se enfrió la mezcla a -10°C. Se añadió gota a gota tricloruro de fosforilo (4 ml) y se calentó la solución hasta temperatu­ ra ambiente. Se añadió entonces lentamente 4,4-dimetilciclohex-2-enona (5,5 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción y se inactivó con una solución a 0°C de acetato de sodio (25 g en 50 ml de agua). Se extrajo la capa acuosa con dietiléter (200 ml x 3). Se secaron las capas orgánicas combina­ das sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto.
Compuesto 206B
2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienocarbaldehído
Se añadieron el Compuesto 206A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,5 g) y acetato de paladio(II) (0,2 g) en agua (100 ml) a un matraz de fondo redondo de 1 l, proporcionando una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de desgasificar, se agitó la mezcla a 45°C durante 4 horas.
Después de enfriar y filtrar a través de gel de sílice en un embudo, se usó dietiléter (4x 200 ml) para extraer el pro­ ducto. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice con acetato de etilo al 0-10% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 206C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 206B el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por el Compuesto 15F el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 206D
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 206C el Compuesto 101E en el procedimiento para el Compuesto 101F.
Compuesto 206E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 206D el Compuesto 3J y por el Compuesto 1F el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,61 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,24 (m, 6 H), 1,61 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,00 (s, 6 H).
Compuesto 207
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometM)etM]pirroMdm-3-M}ammo)-3-mtrofeml]sulfoml}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 207A
(R)-1-(1,3-Difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 151A.
Compuesto 207B
(R)-4-(1-(1,3-Difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 207A el Compuesto 151A en el procedimiento para el Compuesto 151B.
Compuesto 207C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 207B el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,67 (s, 1H), 11,52-11,24 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57-7,45 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (t, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,70 (d, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,11-2,87 (m, 7H), 2,74 (dd, 4H), 2,35-2,13 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 208
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 208A
2-((4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-yodo-3-(trifluorometil)piridina
Se enfrió a 0°C una mezcla del Compuesto 37C (0,537 g), 5-yodo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (1,156 g) y trifenilfosfina (1,574 g) en tetrahidrofurano (20 ml). Se añadió a esta solución (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (0,921 g). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo con cro­ matografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 4:1, proporcionando el producto deseado.
Compuesto 208B
6-((4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se enfrió a -42°C el Compuesto 207A (1,3 g) en tetrahidrofurano (10 ml) con un baño frío de CHaCN/hielo seco. Se añadió a esta solución gota a gota cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M (1,6 ml) durante 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a -42°C, se dejó calentar entonces a 0°C durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción de nuevo a -42°C y se burbujeó SO2 a su través durante 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción duran­ te otros 30 minutos. Se añadió a esta solución dicloruro de sulfurilo (0,433 g). Calentando a temperatura ambiente, se añadió NH4OH concentrado (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante otras 2 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional tres veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 208C
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-5- (trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 208B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,61 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,32-2,37 (m, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 209
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 209A
(S)-(1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 3-oxetanona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compues­ to 1A.
Compuesto 209B
(S)-(1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metanamina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 209A el (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -terc-butil-2-metilo en el procedimiento para el Compuesto 168A.
Compuesto 209C
(S)-3-Nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida la 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 209B el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 209D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[3-nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 209C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,05 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,02 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,82 (t, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,67 (t, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,36 (t, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,18 (m, 5H), 1,93 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 210
trans-N-({5-Cloro-6-[(4-metoxiddohexN)metoxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 210A
(4-Metoxiciclohexil)metanol
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por ácido 4-metoxicidohexanocarboxíNco el 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butil-4-etilo en el procedimiento para el Compuesto 126A.
Compuesto 210B
trans-5-Cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 210A el tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 210C
trans-N-({5-Cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 210C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7.49- 7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, J 1H), 6,39 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,06-3,09 (m, 4H), 2,15-2,37 (m, 4H), 1,96-2,03 (m, 4H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,04-1,13 (m, 4H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 211
ds-N-({5-Cloro-6-[(4-metoxiddohexN)metoxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 211A
cis-5-Cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se aisló el compuesto del título como subproducto en la síntesis del Compuesto 210B.
Compuesto 211B
cis-N-({5-Cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 211A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7.49- 7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,06 (s, 4H), 2,15-2,37 (m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,80-1,84 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,34-1,44 (m, 6 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 212
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(3-mtro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 212A
(S)-1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 3-oxetanona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compues­ to 1A.
Compuesto 212B
(S)-1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 212A el (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -terc-butil-2-metilo en el procedimiento para el Compuesto 168A.
Compuesto 212C
(S)-3-Nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida la 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 212B el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 212D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 212C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 213
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 213A
4-((4-(2-(2-Metoxietoxi)etil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por bromuro de 2-(2'-metoxietoxi)etilo el yoduro de metilo en el pro­ cedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 213B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 213A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 812,98 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 2H), 3,72 (dd, 1H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,51 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,05 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 214
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 214A
4-((4-(Cianometil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-bromoacetonitrilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 214B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 214A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-de) 813,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,65 (dt, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,87 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,60 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (t, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 215
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 215A
4-((4-(2-(Dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoacetilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 215B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 215A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 813,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6 H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 216
Ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metN}piperazm-1-N)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético
Compuesto 216A
2-(2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino)acetato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-bromoacetato de terc-butilo el yoduro de metilo en el procedi­ miento para el Compuesto 134B.
Compuesto 216B
2-(2-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolino)acetato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 216A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D.
Compuesto 216C
Ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético
Se preparó el compuesto del título tratando el Compuesto 216B con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano.
1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 8 12,97 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,79 (dt, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,13 (d, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,88 (d, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,57 (dt, 1H), 2,43 (t, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 217
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metN}piperazm-1-M)-N-{[3-mtro-4-({[4-(oxetan-3-N)morfoMn-2- il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 217A
3- Nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 134A el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 3- oxetanona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 217B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 217A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-de) 813,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,64 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,68 (dt, 1H), 3,53-3,35 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 218
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(4-ddopropNmorfoMn-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 218A
4-((4-Cidopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 134A el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 218B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cidopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 218A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 813,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,59 (dt, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45­ 0,39 (m, 4H).
Compuesto 219
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[5-(metMsulfonM)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 219A
5- (Metiltio)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se calentó a 80°C durante una noche una mezcla del Compuesto 36B (0,1 g) y metanotiolato de sodio (0,04 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Después de enfriar, se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional tres veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo al 10-50% en hexanos, proporcio­ nando el compuesto del título.
Compuesto 219B
5-(Metilsulfonil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del Compuesto 219A (0,15 g) y ácido metacloroperoxibenzoico al 75% (0,217 g) en cloroformo (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional tres veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtra­ ron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando ace­ tato de etilo al 10-50% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 219C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 219B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,65 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,49-7,50 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,36-2,38 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,38­ 1,402 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 220
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 220A
4-((4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,596 g) a una solución del Compuesto 37C (0,500 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió tetrahidrofurano adicional (25 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos, se añadió entonces 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (1,145 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar durante 2 horas, se repartió la mezcla de reacción entre HCl acuoso 1 N (50 ml) y diclorometano (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se sometió a cromatografía el sólido resul­ tante sobre gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,5 a 7,5%/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 40 ml/min), proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 220B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 220A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 m Hz , dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35-8,22 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (d, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 2,02-1,74 (m, 6H), 1,40 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 221
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 221A
4-((4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 221B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 221A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,30-1,34 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 092 (s, 6H).
Compuesto 222
4- (4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de etilo
Compuesto 222A
4-(2-Nitro-4-sulfamoilfenil)piperazin-1-carboxilato de etilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por piperazin-1-carboxilato de etilo la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 222B
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de etilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 222A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,52 (br s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 4,07 (c, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,17 (d, 2H), 3,00 (m, 8H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,20 (t, 3H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 223
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[4-(morfoMn-4-N)piperidm-1-M]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 223A
4-(4-Morfolinopiperidin-1-il)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-(piperidin-4-il)morfolina la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 223B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 223A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,53 (br s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (m, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 224
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-l)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 224A
(R)-1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 3-oxetanona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compues­ to 1A.
Compuesto 224B
(R)-1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 224A el (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -terc-butil-2-metilo en el procedimiento para el Compuesto 168A.
Compuesto 224C
(R)-3-Nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida la 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 224B el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 224D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 224C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) 813,03 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,67 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 225
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 225A
(R)-4-(1-(1,3-Difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,559 ml) al Compuesto 207A (0,217 g) y 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (0,281 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y se dejó agitar la reacción a tempera­ tura ambiente durante 1 hora y se calentó entonces a 50°C durante 1 hora. Se concentró la reacción, se cargó el residuo en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó con un gradiente de metanol al 0,75%/diclorometano a metanol al 7,5%/diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 225B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3- il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 225A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 m Hz , dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 11,52-11,23 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,10-6,97 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,60 (dd, 4H), 4,20 (s, 1H), 3,11-2,63 (m, 12H), 2,19 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,40 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 226
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 226A
4- (4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió base de Hunig (1 ml) a una solución del Compuesto 82 (800 mg) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (203 mg) en dioxano (10 ml). Se agitó la mezcla a 120°C durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar y evaporar el disolvente, se cargó el residuo en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con metanol al 3% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 226B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución el Compuesto 226A (902 mg) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla a vacío y se concentró con diclo­ rometano dos veces, proporcionando el producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Compuesto 226C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se añadieron acetona (54 mg) y MP-cianoborohidruro (150 mg, 2,25 mmol/g) a una solución del Compuesto 226B (79 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y ácido acético (1 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado, se cargó el residuo en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con NH37 N en metanol al 5 al 10% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 812,09 (s, 1 H), 8,34 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,66 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,11 (m, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,26 (m, 9H), 1,97 (s, 3H), 1,40 (t, 2H), 1,23 (s, 8H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 227
N-({4-[(1-terc-ButMpipeNdm-4-N)ammo]-3-mtrofeml}sulfoml)-4-(4-{[2-(4-clorofeml)-4,4-dimetNciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 227A
1-terc-Butilpiperidin-4-amina
Se añadieron formiato de amonio (20,3 g) y 0,5 g de Pd/C (al 10%) a una solución de 1 -terc-butilpiperidin-4-one (5,0 g) en metanol (100 ml) y agua (10 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se filtró la mezcla, se concentró el filtrado a vacío, se diluyó el residuo con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 227B
4-(1-terc-Butilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió base de Hunig (6 ml) a una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,2 g) y Compuesto 227A (1,56 g) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agitó la mezcla durante 3 días. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml) y se agitó hasta que desapareció el sólido en la solución. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se extrajeron las capas acuosas combinadas de nuevo con acetato de etilo y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4. Después de filtrar, se evaporó el disolvente, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 227C
N-({4-[(1-terc-Butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 227B el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 m Hz , dimetilsulfóxido-d6) 811,51 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,93 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,28 (m, 1H), 3,04 (m, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,25 (m, 9H), 1,95 (s, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,32 (m, 9H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 228
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 228A
3-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 228B
3- Nitro-4-(piperidin-3-ilmetilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 228A el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 228C
4- ((1-(2-Metoxietil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 228B el Compuesto 134A y por bromuro de 2-metoxietilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 228D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmetillpiperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 228C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da, 90°C) 812,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,95 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,65-3,50 (m, 5H), 3,20 (s, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,24 (m, 7H), 2,06 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,75 (m, 1H), 157 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,95 (s, 6H).
Compuesto 229
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 229A
4-((1-(Cianometil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 228B el Compuesto 134A y por 2-bromoacetonitrilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 229B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cianometil)piperidin-3 il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 229A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,06 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,99 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,71-2,65 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,07-0,99 (m, 1H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 230
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 230A
4-((4-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,342 g) a una solución de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,315 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (0,658 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (2 ml), seguido de tetrahidrofurano adicional (5 ml). Después de agitar durante 1 hora, se vertió la reacción en diclorometano (50 ml) y agua (25 ml) y se ajustó el pH de la capa acuosa a 8. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se sometió a cromatogra­ fía el aceite resultante sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de NH37 N en metanol al 1,0 a 10%/diclorometano durante 20 minutos y manteniendo entonces NH37 N en metanol al 10%/diclorometano durante 5 minutos (flujo= 30 ml/min), proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 230B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 230A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,63-11,57 (m, 1H), 8,40-8,36 (m, 1H), 8,28-8,17 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50-7,32 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,55-4,40 (m, 2H), 3,06 (s, 8H), 2,79 (s, 4H), 2,06 (d, 13H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 231
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 231A
(R)-5-Cloro-6-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-sulfonamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,131 ml) al Compuesto 207A (0,051 g) y al Compuesto 40A (0,049 g) en dioxano (5 ml), se calentó la reacción a 75°C durante 1 hora y después a 85°C durante 2 días. Se concentró la reacción, se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 12 g) y se eluyó con un gradiente de metanol al 0,75%/diclorometano a metanol al 7,5%/diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 231B
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 231A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,71 (s, 1H), 11,44-11,11 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,77-4,39 (m, 5H), 3,19-2,63 (m, 11H), 2,19 (s, 7H), 1,91 (d, 3H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 232
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetNciclohex-1-en-1 -il]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-mtrofeml)ammo]piperazm-1-carboxiiato de terc-butilo
Compuesto 232A
4-Nitrosopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se enfrió a -10°C HCl acuoso 6 N (30 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml y se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (10 g). Se añadió lentamente nitrito de sodio (4,5 g) disuelto en 35 ml de agua. Se usó NaOH (10 g en 20 ml de agua) para neutralizar la solución. Se usó diclorometano (3x 50 ml) para extraer el produc­ to. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, se concentró la solución. Se añadió el producto bruto a una columna de gel de sílice (Analogix, SF65-400 g) y se purificó eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexano.
Compuesto 232B
4-Aminopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron el Compuesto 232A (0,15 g) y zinc (1 g) en agua/metanol (1:1, 10 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml, proporcionando una suspensión. Se enfrió la mezcla a 0°C. Se añadió lentamente HCl acuoso 12 N (2 ml) y se agitó la mezcla a 0°C durante 30 minutos. Se usó una solución de NaOH acuoso para ajustar la mezcla a pH básico. Se filtró la mezcla y se extrajo con éter (3x 30 ml). Después de secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar, se añadió el producto bruto a una columna de gel de sílice (Analogix, SF15-12 g) y se purificó eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexano.
Compuesto 232C
4-(2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 232B la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 232D
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 232C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,47 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,27 (m, 2H), 2,99 (m, 5H), 2,76 (m, 6H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,41 (m, 11H), 1,24 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 233
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-lamba~6~sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 233A
Pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-nitrofenil)azufre
Se añadió KNO3 (780 mg) a una solución de pentafluoruro de 3-bromofenilazufre (2,18 g) en H2SO4 concentrado (5 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con dietiléter (100 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título. Compuesto 233B
Pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-aminofenil)azufre
Se añadieron el Compuesto 233A (6,4 g) y tetrahidrofurano (300 ml) a Ra-Ni, (12,80 g) en un frasco a presión de 50 ml y se agitó la mezcla durante 2 horas a 207 kPa y temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una mem­ brana de nailon y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 233C
4-Bromo-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
Se añadieron tetrahidro-2H-pirano-4-carbaldehído (1,68 g) y decaborano (1,1 g) a una solución del Compuesto 233B (4,4 g) en metanol (50 ml). Se agitó la mezcla y se monitorizó por cromatografía de capa fina. Se añadió más tetrahidro-2H-pirano-4-carbaldehído (500 mg) a la mezcla agitada para llevar la reacción hasta la terminación. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se añadieron acetato de etilo (500 ml) y salmuera (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente y la cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexano) dieron el compuesto del título.
Compuesto 233D
4-Tioacetoxi-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (27 mg) y xantfos (33 mg) a una solución del Compuesto 233C (456 mg) y etanotioato de potasio (197 mg) en dioxano (4 ml), seguidos de N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml). Se purgó la mezcla con argón, se selló y se agitó con radiación de microondas durante 60 minutos a 120°C. Se disolvió la mezcla en acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente, seguido de cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexano) proporcionaron el compuesto del título.
Compuesto 233E
3- Pentafluorosulfanil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenilsulfonamida
Se añadió N-clorosuccinimida (527 mg) a una mezcla de HCl acuoso 2 N (1,5 ml) y acetonitrilo (12 ml) y se enfrió entonces a 0°C. Se añadió una solución del Compuesto 233D (386 mg) en acetonitrilo (3 ml) a la mezcla, que se agitó entonces a 0°C durante 2 horas, se diluyó entonces con acetato de etilo (300 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar y evaporar el disolvente, se disolvió el residuo en alcohol isopropílico (20 ml) y se enfrió a 0°C agitando. Se añadió entonces hidróxido de amonio (conc., 10 ml) a la mezcla. Después de agitar durante 2 horas, se concentró la mezcla a vacío y se añadió el residuo a acetato de etilo (400 ml) y agua (150 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar y evaporar el disolvente, se puri­ ficó el residuo por columna ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en diclorometano), proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 233F
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-lambda~6~sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 233E el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 m Hz , dimetilsulfóxido-d6) 811,71 (s, 1H), 11,33 (m, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 6,67 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,97 (m, 3H), 1,29 (m, 4H), 0,92 (s, 6,H).
Compuesto 234
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 234A
4-Viniltetrahidro-2H-piran-4-ol
Se trató dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (8,01 g) en etiléter anhidro (50 ml) con bromuro de vinilmagnesio 1,0 M (104 ml) durante 20 minutos a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción con NH4Cl saturado y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con etiléter adicional tres veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 234B
4-Metoxi-4-viniltetrahidro-2H-pirano
Se añadió hidruro de sodio al 60% (5,28 g) en porciones a una solución del Compuesto 234A (9,4 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C. Después de completar la adición, se calentó la solución a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se añadió a esta suspensión lentamente sulfato de dimetilo (8,41 ml). Se calentó la solución a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se hidrolizó con NH4Cl acuoso saturado frío. Después de extraer con dietiléter varias veces, se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtra­ ron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando ace­ tato de etilo al 1-10% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 234C
4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-carbaldehido
Se trató el Compuesto 234B (4,3 g) en tetrahidrofurano (200 ml) y agua (67 ml) con tetróxido de osmio al 4% en agua (9,24 ml). Se añadió a esta solución peryodato de potasio (13,91 g) en porciones durante 2 horas. Se agitó la solución durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla seguida de extracciones repetidas con dietiléter. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo al 5-20% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 234D
(4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
Se enfrió a 0°C el Compuesto 234C (1,8 g) en 2-propanol (28 ml) y agua (7 ml). Se añadió a esta solución borohidruro de sodio (0,709 g). Se agitó la solución y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se inactivó la reacción con acetona y se agitó durante otra hora. Se separó el líquido transparente del sólido por decantación. Se usó acetato de etilo adicional para lavar el sólido y se decantó la mezcla. Se concentraron las soluciones orgánicas combinadas. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1 :1 , proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 234E
4-((4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 234D el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 234F
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 234E el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-8,07 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,30 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,61-1,74 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 235
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 235A
(R)-3-(2-Nitro-4-sulfamoilfenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 235B
(R)-3-(4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenoxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 235A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 235C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3- il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se añadió ácido trifluoroacético (0,377 ml) a una solución del Compuesto 235B (0,230 g) en diclorometano (3 ml). Después de agitar durante 4 horas, se concentró la reacción, se disolvió entonces en diclorometano (3 ml) y se trató con 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) seguida de triacetoxiborohidruro de sodio (0,078 g). Después de agitar duran­ te 4 horas, se inactivó la reacción mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y diclorometano (5 ml). Se diluyó la reacción con diclorometano (250 ml) y se añadió NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La trituración con acetonitrilo proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- 6) 811,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,52 (d, 3H), 7,35 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,75-6,60 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,17-5,06 (m, 1H), 4,60 (d, 4H), 2,98 (d, 12H), 2,37-2,02 (m, 6 H), 1,96 (s, 3H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 236
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 236A
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperazin-1-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 232D el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 236B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-[[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 236A el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por oxetan-3-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,67 (br s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,09 (m, 11H), 1,38 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
Compuesto 237
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 236A el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H RMN (400 MHz, piridina-da) 813,05 (br s, 1H), 9,27 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (m, 5H), 2,76 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (m, 7H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 238
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-Mammo]fenM}sulfonM)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 238A
(R)-3-Nitro-4-(tetrahidrofuran-3-ilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-tetrahidrofuran-3-amina el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para el Compuesto 6a .
Compuesto 238B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 238A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 239
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 239A
(4,4-Difluorociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
Se agitaron (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (5 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (7,45 g) en diclorometano (100 ml) durante 24 horas. Se inactivó la mezcla con tampón a pH 7 (100 ml) y se vertió en éter (400 ml). Se separó la solución resultante, se lavó la capa orgánica dos veces con agua y una vez con salmuera y se concentró entonces, proporcionando el producto bruto y el subproducto de fluoroolefina en una relación 3:2. Se suspendió el material bruto en tetrahidrofurano (70 ml) y agua (30 ml), se añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (1,75 g) y OsO4 (solución al 2,5% en peso en t-butanol) y se agitó la mezcla durante 24 horas. Se añadió entonces Na2S2O3 (10 g) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se diluyó entonces la mezcla con éter (300 ml), se separó la solución resul­ tante, se aclaró dos veces con agua y una vez con salmuera y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto usando acetato de etilo al 5-10% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 239B
(4,4-Difluorocidohexil)metanamina
Se agitó durante 2 horas una solución del Compuesto 239A (3 g) en diclorometano (35 ml), ácido trifluoroacético (15 ml) y trietilsilano (1 ml). Se concentró la solución, se concentró entonces en tolueno y se dejó a alto vacío durante 24 horas. Se incorporó el semisólido a éter/hexano y se filtró, proporcionando el compuesto del sólido en forma de su sal de ácido trifluoroacético.
Compuesto 239C
4-((4,4-Difluorociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 239B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 239D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 239C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 m Hz , dimetilsulfóxido-d6) 812,40 (s, 1H), 11,61 (br s, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 240
N-(4-[(1-terc-ButMpiperidm-4-M)ammo]-3-[(trifluorometM)sulfoml]feml}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 240A
4-(1-terc-Butilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Se añadió base de Hunig (1 ml) a una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (307 mg) y el Compuesto 227A (156 mg) en tetrahidrofurano (4 ml). Se agitó la mezcla durante 3 días. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml) y se agitó hasta que desapareció el sólido en la solución. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar, se extrajeron las capas acuosas combinadas de nuevo con acetato de etilo y se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SO4. Después de filtrar, se evaporó el disolvente, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 240B
N-(4-[(1-terc-Butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 240A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 m Hz , dimetilsulfóxido-d6) 811,53 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,29 (d, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,05 (m, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,19 (m, 8H), 1,96 (s, 3H), 1,27 (m, 12H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 241
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 241A
2- ((4-Sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo la (tetrahidropiran-4-il)metilamina y por 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 241B
2-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 241A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 241 C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 241B el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 241D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 241C el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por oxetan-3-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,69 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (br s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,56 (d, 1H), 2,21 (br s, 4H), 2,15 (t, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,76 (t, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 242
N-[(5-Cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)metM]ammo}pmdm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 242A
5- Cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 138D.
Compuesto 242B
N-[(5-Cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 242A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,71 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,69-3,71 (m, 3H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,20 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,65-1,76 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 243
N-(5-Cloro-6-[(1-ddopropMpiperidm-4-M)ammo]piridm-3-M}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 243A
5-Cloro-6-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida, por 1-ciclopropilpiperidin-4-amina el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina y por base de Hunig la N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 243B
N-(5-Cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 243A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,97 (d a, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,03 (br m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,42 (br m, 2H), 2,18 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,62 (m , 2H), 1,38 (t, 2H), 0,91 (s, 6 H), 0,47 (m, 2H), 0,40 (br m, 2H).
Compuesto 244
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-(danometN)morfoMn-2-N]metoxi}pmdm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 244A
(S)-2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (S)-2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de terc-butilo el tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanol y por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 244B
(S)-5-Cloro-6-(morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 244A el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 244C
(S)-5-Cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 244B el Compuesto 134A y por 2-bromoacetonitrilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 244D
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 244C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 8 12,99 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,58 (d, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 245
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM(piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 245A
(S)-5-Cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 244B el Compuesto 134A y por clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 245B
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 245A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 8 13,00 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,46 (m, 3H), 4,45­ 3,87 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (t, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 8H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 246
N-[(5-Cloro-6-{[(2R)-4-(danometN)morfoMn-2-N]metoxi}pmdm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 246A
(R)-2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo el tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanol y por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 246B
(R)-5-Cloro-6-(morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 246A el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 246C
(R)-5-Cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 246B el Compuesto 134A y por 2-bromoacetonitrilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 246D
N-[(5-Cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 246C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 8 12,99 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,58 (d, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 247
N-[(5-Cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMcidohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 247A
(R)-5-Cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 246B el Compuesto 134A y por clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 247B
N-[(5-Cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 247A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 8 13,00 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,46 (m, 3H), 4,45­ 3,87 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (t, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 8H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 248
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 248A
5- Bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 5-bromo-2,3-difluoropiridina la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 37C el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 248B
5-Fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se combinaron el Compuesto 248A (0,308 g), carbamato de terc-butilo (0,141 g), acetato de paladio(II) (0,011 g), xantfos (0,043 g) y carbonato de cesio (0,489 g) con dioxano (5,0 ml) en un vial de 20 ml equipado con una barra de agitación magnética. Se purgó el vial con nitrógeno, se tapó y se agitó a 100°C durante una noche. Se añadieron acetato de paladio(II) (0,011 g), xantfos (0,043 g) y carbamato de terc-butilo (0,141 g) adicionales y se continuó el calentamiento a 100°C durante 8 horas. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el concen­ trado con acetato de etilo al 7-25% en hexanos como eluyente.
Compuesto 248C
Cloruro de 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonilo
Se añadió gota a gota con enfriamiento con hielo, cloruro de tionilo (1,563 ml) durante 20 minutos a agua (9 ml). Se agitó la mezcla durante 12 horas, proporcionando una solución que contenía SO2. Separadamente, se añadió el Compuesto 248B (0,295 g) a una mezcla de 1,4-dioxano (3,2 ml) y HCl concentrado (8 ml) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (0,065 g) en agua (2 ml) y se continuó agitando a 0°C durante 3 horas. Se añadieron entonces secuencialmente cloruro de cobre(I) (0,042 g) y después la solución recién preparada de material diazotado a la solución que contiene SO2 anteriormente preparada. Se agitó la solución resultante durante 30 minutos y se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 125 ml). Se secaron los extrac­ tos combinados (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el concentrado en gel de sílice con acetato de etilo al 5% en hexanos como eluyente.
Compuesto 248D
5-Fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se trató el Compuesto 248C (0,08 g) en isopropanol (2 ml) a 0°C con hidróxido de amonio (1,697 ml), se agitó duran­ te una noche y se concentró entonces hasta sequedad. Se suspendió el sólido obtenido en agua, se filtró, se aclaró con agua y se secó a alto vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 248E
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 248D el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,05 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 250
N-({5-Cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 250A
5- Cloro-6-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (3-metiloxetan-3-il)metanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 250B
N-({5-Cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 250A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 813,05 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,45-6,54 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,81-3,84 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,03-3,11 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10-2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 251
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 251A
5- Bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 251B
6- ((4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se añadió paladio sobre carbono al 10% (57,6 mg) a una suspensión de 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida (200 mg) y ciclohexeno (0,549 ml) en acetato de etilo (10 ml). Se agitó la suspensión durante 60 minutos a 120°C. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía ultrarrápida en fase inversa (C18, 150 g, acetonitrilo 10-100%/H2O/ácido trifluoroacético al 0,1%).
Compuesto 251C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 251B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,06 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,81-3,89 (m, 2H), 3,70-3,81 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10-2,18 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,77-1,94 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 252
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 252A
(4-(1,3-Difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 1,3-difluoropropan-2-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por morfolin-2-ilmetilcarbamato de terc-butilo el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Com­ puesto 1A.
Compuesto 252B
(4-(1,3-Difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamina
Se trató una solución del Compuesto 252A (538 mg) en dioxano (4 ml) con HCl 4,0 M en solución de dioxano (1,8 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se usó sin purificación adicional.
Compuesto 252C
4-((4-(1,3-Difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 252B la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el pro­ cedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 252D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 252C el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,64 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,69 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (br s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 253
N-[(5-Cloro-6-{[1-(cianometN)piperidm-4-N]metoxi}pmdm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 253A
4- ((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo el tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 253B
Ditrifluoroacetato de 5-cloro-6-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 253A el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 253C
5- Cloro-6-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron el Compuesto 253B (0,061 g), 2-cloroacetonitrilo (0,017 g), carbonato de sodio (0,025 g) y N,N-dimetilformamida (1 ml) en un vial de 4 ml y se calentó a 60°C durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el concentrado con metanol al 2-10% en CH2O 2 como eluyente.
Compuesto 253D
N-[(5-Cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 253C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (400 MHz, piridina- ds) 813,04 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,18 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,24 (m, 4H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,41 (m, 4H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 254
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 254A
(R)-3-(2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 254B
(R)-3-Nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)bencenosufonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 254A el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 254C
(R)-4-(1-(2-(2-Metoxietoxi)etil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosufonamida
Se añadieron carbonato de sodio (132 mg) y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0,155 ml) a una solución de (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida (440 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante 18 horas y, después de procesamiento acuoso, se purificó el producto bruto en gel de sílice con un gradiente de metanol al 2,5-10% en cloruro de metileno, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 254D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-oxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 254C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 812,96 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (t, 1H) 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,75-2,66 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 255
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 255A
(R)-4-(1-(2-(Dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosufonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo el 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el procedimiento para el Compuesto 254C, excepto porque la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Compuesto 255B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 255A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 813,01 (d, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,46-8,33 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,27-4,14 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,82-3,62 (m, 3H), 3,27-3,15 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,34 (2, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 3H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 256
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 256A
3- (2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 3-aminoazetidino-1-carboxilato de terc-butilo el diclorhidrato de 4- metilpiperazin-1-amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 256B
4-(Azetidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 256A el (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -terc-butil-2-metilo en el procedimiento para el Compuesto 168A.
Compuesto 256C
3-Nitro-4-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 256B el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 3- oxetanona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 256D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 256C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,04 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,66 (t, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,12 (dd, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (t, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 257
N-[(5-Cloro-6-{[1-(danometM)-4-fluoropiperidm-4-N]metoxi}pmdm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 257A
4- ((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 126A el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 257B
Ditrifluoroacetato de 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 257A el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 257C
5- Cloro-6-((1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se trató el Compuesto 257B (0,166 g) en acetonitrilo (3 ml) con 2-cloroacetonitrilo (0,027 g) y carbonato de sodio (0,064 g), se calentó a 60°C durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en gel de sílice con metanol al 0 a 3% en CH2Cl2 como eluyente. Se suspendió el sólido obtenido en agua, se filtró, se aclaró con agua y dietiléter y se secó en una estufa a vacío a 80°C.
Compuesto 257D
N-[(5-Cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 257C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) 6 13,05 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,49 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 258
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 258A
(S)-2-(Tosiloximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron trietilamina (1,604 ml) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (1,097 g) a una solución de (S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (1 g) en diclorometano (50 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno (50 ml) y sal­ muera (100 ml). Se extrajo la capa de salmuera con cloruro de metileno (75 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se secaron y se concentraron. Se purificó el material bruto en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 15-65% en hexano, proporcionando el compuesto del título. Compuesto 258B
(S)-2-(Azidometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se agitó a 90°C durante 4 horas una solución del Compuesto 258A (1,66 g) y azida de sodio (0,581 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml). Se enfrió la mezcla y se concentró hasta sequedad. Se incorporó el residuo a una solución de carbonato de sodio acuosa al 5% y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó la solución orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró, proporcionando un sólido.
Compuesto 258C
(R)-2-(Aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se obtuvo este compuesto mediante la hidrogenación del Compuesto 258B bajo 414 kPa de hidrógeno en paladio sobre carbono al 10% en metanol durante 24 horas, seguido de filtración y evaporación del disolvente.
Compuesto 258D
(R)-2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 258C la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 258E
(S)-4-(Morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 258D el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 258F
(R)-4-((4-(2-(Dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 258E el Compuesto 134A y por clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo el yoduro de metileno en el procedimiento para el Compuesto 134b .
Compuesto 258G
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 258F el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6 H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 259
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 259A
(R)-2-(Tosiloximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo el (S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 258A.
Compuesto 259B
(R) -2-(Azidometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 259A el Compuesto 258A en el procedimiento para el Compuesto 258B.
Compuesto 259C
(S) -2-(Aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 259B el Compuesto 258B en el procedimiento para el Compuesto 258C.
Compuesto 259D
(S)-2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 259C la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 259E
(R) -4-(Morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 259D el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 259F
(S) -4-((4-(2-(Dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 259E el Compuesto 134A y por clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 259G
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 259F el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 813,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6 H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 260
N-[(5-Cloro-6-{[1-(N,N-dimetMgMcN)piperidm-4-N]metoxi}piridm-3-M)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 260A
5- Cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron el Compuesto 253B (0,061 g), clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo (0,061 g) y carbonato de sodio (0,032 g) en un vial de 4 ml con N,N-dimetilformamida (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo (0,037 g), carbonato de sodio (0,032 g) y N,N-dimetilformamida (1 ml) adicionales y se continuó agitando durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromato­ grafía en gel de sílice con metanol al 0 a 20% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 260B
N-[(5-Cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 260A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, piridina-da) 812,91 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,15 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,29 (m, 6 H), 2,26 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 261
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 261A
(R)-3-(3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por (R)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 261B
(R)-5-Cloro-6-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 261A el (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 252B.
Compuesto 261C
(R)-5-Cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida
Se calentó a 80°C durante una noche una mezcla del Compuesto 261B (353 mg), 1,1-difluoro-2-yodoetano (268 mg) y carbonato de sodio (283 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura am­ biente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de mag­ nesio, se filtró y se concentró. Se cargó el residuo en columna de gel de sílice y se eluyó usando un gradiente de metanol al 0,5 a 3% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 261D
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 261C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-da) 811,55 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,58 (d, 1 H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,25-5,97 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 2,98 (m, 6 H), 2,86 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,24 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 262
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 262A
(R)-4-(1-(Cianometil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosufonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-bromoacetonitrilo el 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el procedimiento para el Compuesto 254C.
Compuesto 262B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 262A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) 8 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 3H), 2,61­ 2,53 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 3H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (m, 6 H).
Compuesto 263
4- {4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 263A
1- Oxa-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (6,63 g, al 60% en aceite mineral) a yoduro de trimetilsulfoxonio (36,5 g) en dimetilsulfóxido (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (25,4 g) y se agitó la reacción durante 3 horas. Se vertió la reacción en agua (800 ml) y se extrajo tres veces con éter. Se lavaron los extractos combinados tres veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto bruto que se usó sin purificación adicional.
Compuesto 263B
4-(2-(Benciloxi)bencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió bromuro de (2-(benciloxi)fenil)magnesio (33,8 ml, 1 M) a una solución del Compuesto 263A (6,0 g) y Cul (1,07 g) en tetrahidrofurano (220 ml) a 0°C durante 10 minutos. Se inactivó la reacción con tampón a pH 7 (20 ml), se extrajo dos veces con éter y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice usando acetato de etilo al 2- 20% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 263C
4-Hidroxi-4-(2-hidroxibencil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron el Compuesto 263B (11,5 g) y metanol (120 ml) a níquel Raney (1,150 g) en un frasco a presión SS de 250 ml y se agitó durante 1 hora a 207 kPa en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla a través de una membra­ na de nailon y se concentró la solución, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 263D
4-Hidroxi-4-(2-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitó durante 24 horas una mezcla del Compuesto 263C (4,6 g), N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (5,88 g) y base de Hunig (2,88 ml) en diclorometano (100 ml). Se concentró la mezcla y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 5-50% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 263E
4-((4'-Clorobifenil-2-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitó a 70°C durante 24 horas una mezcla del Compuesto 263D (4,3 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,84 g), K3PO4 (2,91 g) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,36 g) en 2-metiltetrahidrofurano (50 ml). Se enfrió la reacción y se inactivó con agua (50 ml), se extrajo dos veces con éter, se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice usando acetato de etilo al 5-30% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 263F
4-((4'-Clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (0,36 g, al 60% en aceite mineral) al Compuesto 263E (4,3 g) en tetrahidrofurano (40 ml) y se agitó la reacción durante 10 minutos. Se añadieron hexametilfosforamida (5 ml) y CH3I (2,34 ml) y se agitó la reacción a 50°C durante 18 horas. Se enfrió la reacción y se inactivó con agua (50 ml), se extrajo dos veces con éter y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto usando acetato de etilo al 5-25% en hexanos, proporcio­ nando el compuesto del título.
Compuesto 263G
4- ((4'-Clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 263F el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 263H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoato de metilo
Se agitó a 120°C durante 18 horas una solución del Compuesto 263G (1,4 g), el Compuesto 3H (1,06 g) y base de Hunig (0,75 ml) en dimetilsulfóxido (20 ml). Se enfrió la reacción y se inactivó con agua (200 ml), se extrajo tres veces con éter, se lavaron los extractos combinados tres veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto usando acetato de etilo al 5- 50% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 263I
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 263H el Compuesto 3I en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 263J
4-{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 263I el Compuesto 1E y por el Compuesto 96A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 811,71 (s, 1H), 11,58 (br s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,11 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
Compuesto 264
4-{4-[(4'-Clorobifeml-2-N)metM]-4-metoxipiperidm-1-M}-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 263I el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,71 (s, 1H), 11,40 (s a, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,28 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
Compuesto 265
4-(4-{[9-(4-Clorofeml)-3-(1,3-difluoropropan-2-N)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-N]metil}piperazm-1-M)-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ammo]feml}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida Compuesto 265A
4-(Piperidin-1-ilmetilen)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Se añadió piperidina (6,46 g) a una solución de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (12,5 g) en tolueno (120 ml). Se agitó la mezcla a reflujo con una trampa de Dean-Stark durante una noche. Se concentró entonces la mezcla a vacío y se usó directamente el residuo en la siguiente etapa.
Compuesto 265B
9-Oxo-3-azaespiro[5.5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo
Se añadió but-3-enona (3,89 g) a una solución del Compuesto 265A (15,88 g) en etanol (300 ml). Se agitó la mezcla a reflujo durante una noche. Se añadió entonces ácido acético (30 ml) a la mezcla, que se agitó de nievo a reflujo durante una noche. Se concentró entonces la mezcla a vacío, se diluyó el residuo con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar y evaporar el disolvente, la purificación en columna proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 265C
9-Hidroxi-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de bencilo
Se añadieron el Compuesto 265B (21 g) y tetrahidrofurano (160 ml) a Pt-C al 5% húmedo (3,15 g) en un frasco a presión de 250 ml y se agitó durante 1 hora a 207 kPa y temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una membrana de nailon y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 265D
9-Oxo-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de bencilo
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (11,2 g) a una solución del Compuesto 265C (8,0 g) en diclorometano (200 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó entonces la mezcla con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, la concentración del disolvente pro­ porcionó el producto, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 265E
9-Cloro-8-formil-3-azaespiro[5.5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (2,33 ml) a una solución enfriada (0°C) del Compuesto 265D (7,5 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y diclorometano (30 ml). Se agitó entonces la mezcla durante una noche antes de diluir con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con acetato de sodio acuoso, agua (3x) y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar y concentrar, se usó directamente el producto bruto en la siguiente reacción sin purifica­ ción adicional.
Compuesto 265F
9-(4-Clorofenil)-8-formil-3-azaespiro[5.5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
Se añadió agua (120 ml) a una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (5,94 g), Compuesto 265E (11,01 g), acetato de paladio(II) (142 mg), K2CO3 (13,2 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10,2 g). Se agitó la mezcla a 50°C durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar y concentrar, se cargó el residuo en una columna y se eluyó con acetato de etilo de 5 a 20% en hexano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 265G
8-((4-(3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-il)metil)-9-(4-clorofenil)-3-azaespiro[5.5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,24 g) a una solución del Compuesto 15F (1,37 g) y el Compuesto 265F (1,65 g) en diclorometano (20 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 265H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-dorofenil)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se añadieron el Compuesto 265G (2 g) y tetrahidrofurano (10 ml) a Pd(OH)2-C al 20% húmedo (0,400 g) en un fras­ co a presión de 50 ml y se agitaron durante 16 horas a 207 kPa y temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una membrana de nailon y la evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 265I
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se añadieron 1,3-difluoroacetona (139 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg) a una solución del Compuesto 265H (320 mg) en diclorometano (5 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 265J
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
Se añadió LO H H 2O (120 mg) a una solución del Compuesto 265I (320 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (2 ml) y se agitó la solución durante una noche. Se enfrió la reacción, se neutralizó cuidadosamente con HCl acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (3x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 265K
4-(4-{[9-(4-Clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 265J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,61 (s, 1 H), 8,49 (d, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,07 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,04 (m, 5 H), 2,70 (m, 6 H), 2,23 (m, 6 H), 2,00 (m, 4 H), 1,35 (m, 12 H).
Compuesto 266
4-(4-{[9-(4-Clorofeml)-3-isopropN-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metM}piperazm-1 -il)-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 266A
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se añadieron acetona (143 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg) a una solución del Compuesto 265H (320 mg) en diclorometano (5 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 266B
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 266A el Compuesto 265I en el procedimiento para el Compuesto 265J.
Compuesto 266C
4-(4-{[9-(4-Clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 266B el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,54 (s, 1 H), 8,38 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,39 (m, 4 H), 7,09 (d, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,27 (dd, 2 H), 3,84 (m, 3 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (s, 3 H), 2,15 (m, 8 H), 1,71 (m, 9 H), 1,24 (m, 11 H).
Compuesto 267
4-(4-{[9-(4-Clorofeml)-3-(1,3-difluoropropan-2-N)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-N]metil}piperazm-1-M)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridm-3-il]sulfoml}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 265J el Compuesto 1E y por el Compuesto 40B el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,56 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 7,07 (m, 3 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 4,68 (d, 2 H), 4,52 (d, 2 H), 4,21 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (m, 6 H), 2,10 (m, 12 H), 1,42 (m, 7 H). Compuesto 268
4- (4-{[9-(4-Clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 266B el Compuesto 1E y por el Compuesto 40B el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,49 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,94 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,35 (m, 4 H), 7,08 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 2 H), 4,18 (d, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 3,05 (m, 7 H), 2,71 (s, 3 H), 2,25 (m, 6 H), 2,02 (m, 2 H), 1,63 (m, 8 H), 1,30 (m, 9 H).
Compuesto 269
N-({5-Cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 269A
5- Cloro-6-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se trató el Compuesto 257B (0,131 g) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) con yodometano (0,043 g) y carbonato de sodio (0,079 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se retiró la N,N-dimetilformamida a alto vacío y se sometió a cromatografía el concentrado en gel de sílice funcionalizado con amina con metanol al 0 a 2% en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 269B
N-({5-Cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 269A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 Mhz, piridina-ds) 813,01 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 5H), 2,14 (t, 4H), 1,97 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 270
N-[(5-Cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 270A
5-Cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron el Compuesto 257B (0,131 g), clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo (0,139 g) y carbonato de sodio (0,048 g) en un vial de 5 ml con N,N-dimetilformamida (3,0 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de sodio (0,048 g) seguido de clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo (0,139 g) adicionales y se continuó agitando durante una segunda noche. Se concentró la mezcla de reacción a alto vacío, se suspendió en CH2Cl2, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice funcionalizado con amina con metanol al 0 a 4% en CH2Ch como eluyente.
Compuesto 270B
N-[(5-Cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 270A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 Mhz, piridina-ds) 813,04 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,52 (dd, 2H), 4,07 (d, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 271
4-{4-[(4'-Clorobifeml-2-N)metM]-4-fluoropiperidm-1-M}-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 271A
4-((4'-Clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Se agitó durante 24 horas una solución del Compuesto 263E (2,0 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (1,39 ml) en diclorometano (40 ml). Se inactivó la reacción con agua (30 ml), se extrajo dos veces con éter y se lavaron los ex­ tractos combinados con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto usando acetato de etilo al 5% en hexanos, proporcionando el com­ puesto del título.
Compuesto 271B
4-((4'-Clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 271A el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 271C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 271B el Compuesto 263G en el procedimiento para el Compuesto 263H.
Compuesto 271D
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 271C el Compuesto 3I en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 271E
4-{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 271D el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1H), 11,46 (s a, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,31 (m, 9H), 2,95 (d, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,29 (m, 2H).
Compuesto 272
4-{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 271D el Compuesto 1E y por el Compuesto 96A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (s, 1H), 11,64 (s a, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,43 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).
Compuesto 273
4-(4-{[9-(4-Clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 266B el Compuesto 1E y por el Compuesto 42A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,57 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,08 (d, 2 H), 6,62 (dd, 2 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 3,82 (m, 3 H), 3,06 (m, 9 H), 2,72 (m, 3 H), 2,25 (m, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 1,56 (m, 9 H), 1,20 (m, 10 H).
Compuesto 274
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-N)pirroNdm-3-N]oxy}pmdm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 274A
(R)-5-Cloro-6-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 1,3-difluoropropan-2-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por el Compuesto 261B el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 274B
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 274A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,52 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 4,65 (t, 2 H), 4,53 (t, 2 H), 3,02 (s, 4 H), 2,94 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,23 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,82 (m, 1H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 275
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 275A
3-(2-(Benciloxi)etoxi)tetrahidrofurano
Se trató tetrahidrofuran-3-ol (0,881 g) en tetrahidrofurano (15 ml) con hidruro de sodio al 60% (0,8 g). Después de 10 minutos, se añadió ((2-bromoetoxi)metil)benceno (3,23 g). Se agitó la solución durante 16 horas. Se repartió la mez­ cla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa acuosa y se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 275B
2- (Tetrahidrofuran-3-iloxi)etanol
Se trató el Compuesto 275A (0,85 g) y paladio sobre carbono al 5% (0,1 g) en etanol (10 ml) con una bombona de hidrógeno. Se agitó la reacción durante una noche. Se filtró el sólido y se concentró el filtrado, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 275C
3- Nitro-4-(2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 275B el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 275D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 275C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,33-4,35 (m, 2H), 4,18-4,21 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 276
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(trans-4-danoddohexM)metM]ammo}-3-mtrofeml)sulfoml]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 276A
trans-4-(Aminometil)cidohexanocarbonitrilo
Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (2 ml) a 0°C a una solución de (trans-4-(cianometil)cidohexil)metilcarbamato de terc-butilo (500 mg) en diclorometano (10 ml). Se calentó la mezcla de reac­ ción a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 276B
4-((trans-4-Cianociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (347 mg) y el Compuesto 276A (300 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) con trietilamina (1,4 ml) durante una noche y se concentró. Se trituró el residuo con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 276C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 276B en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,69 (s, 1 H), 11,36 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 - 7,09 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,25 (t, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,17 (d, 6 H), 1,92 - 2,06 (m, 4 H), 1,78 (d, 2 H), 1,66 (s, 1 H), 1,35 - 1,53 (m, 4 H), 0,96 - 1,10 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 277
N-[(5-Cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 277A
4,4-Dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
Se añadió gota a gota 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) a 0°C a una suspensión de NaH (17 g) lavado con hexano en diclorometano (700 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se enfrió la mezcla a -78°C y se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (40 ml) Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, propor­ cionando el producto.
Compuesto 277B
2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
Se calentaron a 70°C durante 24 horas el Compuesto 277A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 ml). Se concentró la mezcla. Se aña­ dió éter (4 x 200 ml) y se filtró la mezcla. Se concentró la solución de éter combinada, proporcionando el producto. Compuesto 277C
(2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
Se añadió lentamente metanol (25 ml) con una jeringuilla a una mezcla de LiBH4 (13 g), Compuesto 277B (53,8 g) y éter (400 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se inactivó la reacción con HCl 1 N con enfriamiento con hielo. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Se secaron los extractos (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Compuesto 277D
4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 ml) mediante jeringuilla al Compuesto 277C (29,3 g) y trietilamina (30 ml) en CH2Cl2 (500 ml) a 0°C, y se agitó la mezcla durante 1 minutos. Se añadió N-terc-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se lavó la suspensión con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 10-20%/hexanos. Compuesto 277E
1-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazina
Se agitó el Compuesto 277D (1 g) en diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (10 ml) y trietilsilano (1 ml) durante 1 hora. Se concentró la mezcla, se incorporó a una mezcla de diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se separaron las capas y se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando el producto.
Compuesto 277F
5-Bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 ml) a una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml) y, después de 10 minutos, se añadió TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18,2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la reacción con éter y se lavó la solución resultante dos veces con agua. Se secaron los extractos (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se some­ tió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto 277G
1- (Triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
Se añadió BuLi 2,5 M (30,3 ml) a una mezcla del Compuesto 277F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 ml) y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la reacción en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavaron los extractos combinados con salmuera y se concentraron. Se incorporó el producto bruto a tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, se añadió NaOH 1 M (69 ml) seguido de H2O2 al 30% (8,43 ml) y se agitó la solución durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g) y se ajustó el pH a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. Se extrajo la solución dos veces con acetato de etilo y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concen­ traron. Se sometió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Compuesto 277H
2- (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Se agitó durante 24 horas a 115°C una mezcla del Compuesto 277G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g) y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 ml). Se enfrió la reacción, se diluyó con éter (600 ml), se lavó dos veces con agua y salmuera y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Compuesto 277I
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se agitó a 135°C durante 24 horas una mezcla del Compuesto 277H (1,55 g), el Compuesto 277E (2,42 g) y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con éter (400 ml), se lavó tres veces con NaOH 1 M y salmuera, y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Compuesto 277J
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Se agitó a 50°C durante 24 horas el Compuesto 277I (200 mg) en dioxano (10 ml) y NaOH 1 M (6 ml). Se enfrió la reacción, se añadió a una solución de NaH2PO4 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se concentraron, proporcionando el producto bruto.
Compuesto 277K
5,6-Dicloropiridin-3-sulfonamida
Se añadió una solución acuosa de NH4OH al 30% (50,8 ml) a una solución de cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (32,16 g) en alcohol isopropílico (300 ml) a 0°C. Después de agitar durante una noche, se redujo el disolvente a 1/3 del volumen original. Se repartió entonces entre agua y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el residuo. Se suspendió entonces el material en acetato de etilo/hexanos 1:9, se filtró y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 277L
4-Fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trató 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 4-etilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 ml) con LiAlH41,0 N en tetrahidrofurano (2,54 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gota a gota agua (0,6 ml) a la mezcla de reacción, seguida de NaOH acuoso 2 N (0,2 ml). Se agitó la reac­ ción durante otra hora. Se retiró el sólido por filtración a través de un paquete de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando el producto.
Compuesto 277M
4- ((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 685 mg) a una solución el Compuesto 277L (1 g) en tetrahidro­ furano (15 ml) y se agitó la solución durante 10 minutos. Se añadió el Compuesto 227K (1 g) y se agitó la reacción durante 24 horas. Se vertió la mezcla en agua, se neutralizó con HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concen­ traron. Se purificó el residuo con cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos.
Compuesto 277N
Ditrifluoroacetato de 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se trató el Compuesto 277M (13 ml) con ácido trifluoroacético (2,363 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se secó, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 277O
5- Cloro-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron el Compuesto 277N (0,088 g) y oxetan-3-ona (0,014 g) en diclorometano (2,0 ml) y dimetilformamida (1,0 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g) en porciones. Se continuó agitando durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió oxetan-3-ona (0,014 g) adicional y se continuó agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadir más triacetoxiborohi­ druro de sodio (0,064 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente, se concentró, se sometió a cromatografía en gel de sílice con metanol al 0-5% en diclorometano como eluyente y se secó en una estufa a vacío a 80°C, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 277P
N-[(5-Cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se combinaron el Compuesto 277J (0,063 g), el Compuesto 277O (0,042 g), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (0,032 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,027 g) en un vial de 4 ml con diclorometano (1,0 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se sometió a cromatografía la mezcla de reacción directamente sin procesamiento acuoso en gel de sílice con metanol al 0-4% en diclorometano como eluyente. Se concentraron las fracciones que contenían el producto deseado, se suspendieron en acetonitrilo, se concentraron y se secaron durante una noche en una estufa a vacío a 80°C, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (500 Mhz, piridina-da) 813,05 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,63 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,06 (t, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 278
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 278A
5- Bromo-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 278B
5-Ciano-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 278A el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 278C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 278B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,60 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,61-1,71 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 1,21-1,25 (m, 2H), 0,93 (s, 6H)
Compuesto 279
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 279A
4-(Furan-3-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por furan-3-ilmetanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el pro­ cedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 279B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 279A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,51-7,53 (m, 4H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,04-7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,32 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 280
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-N)pirroNdm-3-N]metoxi}pmdm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 280A
(R)-3-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por (R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 280B
(R)-5-Cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 280A el (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 252B.
Compuesto 280C
(R)-5-Cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 1,3-difluoropropan-2-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y por el Compuesto 280B el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 280D
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 280C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,57 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 4,65 (d, 2 H), 4,53 (dd, 2 H), 2,92 (m, 8 H), 2,75 (m, 4 H), 2,58 (m, 2 H), 2,20 (m, 6 H), 1,96 (m, 4 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,89 (s, 6 H).
Compuesto 281
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-il]metil}piperazm-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piNdm-5-iloxi)benzamida
Compuesto 281A
(R)-5-Cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 280B el Compuesto 261B en el procedimiento para el Compuesto 261C.
Compuesto 281B
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 281A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,59 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 3,06 (s, 4 H), 2,84 (m, 6 H), 2,63 (m, 4 H), 2,20 (m, 6 H), 1,94 (m, 3 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,91 (s, 6H).
Compuesto 282
N-[(5-Cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida Compuesto 282A
5-Cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron el Compuesto 257B (0,088 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) en diclorometano (2 ml) y N,N-dimetilformamida (0,500 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g) en porciones y se agitó entonces la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió 1,3-difluoropropan-2-ona adicional (0,028 g), seguido 30 minutos después de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió de nuevo 1,3-difluopropan-2-ona adicional (0,028 g), seguida 30 minutos después de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió de nuevo 1,3-difluoropropan-2-ona adicional (0,028 g), seguida 30 minutos después de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a alto vacío, retirando la N,N-dimetilformamida y se sometió entonces a croma­ tografía en gel de sílice con metanol al 0 a 4% en CH2O 2 como eluyente.
Compuesto 282B
N-[(5-Cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 282A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 Mhz, piridina-ds) 813,05 (s, 1H), 9,12 (t, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 4,52 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,93 (t, 1H), 2,80 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 283
N-({3-Cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 283A
3-Cloro-4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,288 g) a una solución de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,265 g) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 15 minutos, se añadió 3-doro-4-fluorobencenosulfonamida (0,377 g) en forma de solución en tetrahidrofurano (1 ml). Se agitó la reacción durante 2 horas, se inactivó con agua (5 ml), se ajustó a pH ~7 con HCl acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,1 a 10% que contiene NH32 N/diclorometano durante 30 minutos proporcionó el com­ puesto del título.
Compuesto 283B
N-({3-Cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 283A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- da) 8 11,60 (s, 1H), 10,68 - 9,84 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,03 (s, 6 H), 2,71 (m, 4H), 2,07 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), I , 24 (s, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 284
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 284A
3- Ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (0,355 g) a una solución de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0,258 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió el Compuesto 52A (0,400 g) y se agitó la reacción durante 1 hora adicional. Se vertió la reacción en acetato de etilo (50 ml) y HCl acuoso 1 N (35 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (35 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cro­ matografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 10 a 100% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 284B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 284A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- d6) 8 11,69 (s, 1H), I I , 60 - 11,16 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,4, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,37 (d, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,21 (d, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,39 (s, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 285
N-[(5-Cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetM)-4-fluoropiperidm-4-N]metoxi}pmdm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 285A
5- Cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron el Compuesto 257B (0,263 g), 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,23 g) y carbonato de sodio (0,254 g) en un vial de 20 ml con N,N-dimetilformamida (6 ml) y se agitaron a 70°C durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción a alto vacío y se sometió entonces a cromatografía en gel de sílice con 0 a 5% de metanol en CH2Cl2 como eluyente.
Compuesto 285B
N-[(5-Cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 285A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 Mhz, piridina-ds) 8 13,05 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,18 (tt, 2H), 4,51 (d, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 6 H), 2,60 (td, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,03 (t, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 286
N-({3-Cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)metoxi]feml}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 286A
3- Cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 37C el (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 283A.
Compuesto 286B
N-({3-Cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 286A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- da) 8 11,71 (s, 1H), 11,56-11,16 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,17 (d, 6 H), 1,87 (dd, 6 H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 287
N-({5-Cloro-6-[(4,4-difluoroddohexN)metoxi]piridm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 287A
(4,4-Difluorociclohexil)metanol
Se añadió gota a gota 4,4-difluorociclohexanocarboxilato de etilo (1,0 g, 5,20 mmol) en dietiléter (2 ml) a hidruro de litio y aluminio (0,24 g) en dietiléter (15 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se enfrió entonces la reacción a 0°C y se añadió agua (0,24 ml), seguida de NaOH acuoso 5 N (0,24 ml) y agua (0,72 ml). Se añadieron entonces Na2SO4 y más dietiéter (40 ml), se agitó la mezcla durante 30 minutos y se filtró entonces a través de Celite. Des­ pués de concentrar, se diluyó el residuo con CH2O 2, se añadió Na2SO4, se filtró la mezcla y se concentró, proporcio­ nando el compuesto del título.
Compuesto 287B
5-Cloro-6-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 287A el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 287C
N-({5-Cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 287B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,63 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,07 (m a, 4H), 2,82 (s a, 2H), 2,30 (m a, 4H), 2,16 (m a, 2H), 2,00, 1,95, 1,85 (all m, total 9H), 1,40 (t, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 288
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-M)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 288A
5- Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
Se añadió 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,3 g) a ácido sulfúrico concentrado (15 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 5 minutos. Se añadió a esta solución gota a gota ácido nítrico fumante (6 ml) durante 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó entonces a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en hielo (200 g) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 288B
2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
Se calentó a 90°C durante 3 horas una mezcla del Compuesto 288A (1,69 g), pentacloruro de fósforo (2,03 g) y tricloruro de fosforilo (0,97 ml). Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en hielo y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reduci­ da. Se purifico el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 288C
6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos una mezcla de hierro (1,5 g) y cloruro de amonio (2,38 g) en agua (40 ml). Se añadió a esta suspensión el Compuesto 288B en metanol (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más hierro (1,8 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante otras 3 horas. Se filtró el sólido de la mezcla de reacción y se repartió el filtrado entre agua y acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 288D
Cloruro de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo
Se añadió gota a gota durante 20 minutos con enfriamiento con hielo, cloruro de tionilo (4 ml) a agua (27 ml). Se agitó la mezcla durante una noche durante 12 horas, proporcionando una solución que contenía SO2. Separadamen­ te, se añadió el Compuesto 288C (1,14 g) en dioxano (5 ml) a HCl concentrado (20 ml) a 0°C. Se agitó la solución durante 5 minutos. Se añadió a esta suspensión/solución nitrito de sodio (0,44 g) en agua (6 ml) gota a gota a 0°C. Se agitó la solución a 0°C durante 3 horas. Durante este tiempo, se trituró cualquier sólido que se formara con una varilla de vidrio para asegurar que el Compuesto 288C reaccionaba completamente. Se añadió a la solución que contenía SO2, cloruro de cobre(I) (0,115 g). Se añadió entonces a esta solución el Compuesto 288C diazotizado a 0°C. Se agitó la solución durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión redu­ cida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 288E
6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se enfrió a 0°C el Compuesto 288D (2,03 g) en solución de dioxano (20 ml). Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de amonio. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 2 horas, seguido de a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró parcialmente el disolvente y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el resi­ duo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con metanol al 0-3% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 288F
4-Fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 288E la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 322A el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 288G
6-((4-Fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 288F el (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 252B.
Compuesto 288H
6-((1-(1,3-Difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 1,3-difluoropropan-2-ona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por el Compuesto 288G el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 288I
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 288H el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,50 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,67 (d, 2 H), 4,55 (d, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 3,06 (m, 5 H), 2,73 (m, 6 H), 2,19 (d, 6 H), 1,90 (m, 7 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 289
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({5-doro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 289A
5- Cloro-6-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 40A el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 289B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 289A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,39-4,51 (m, 4H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 1H), 3,11 (s, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,77-2,01 (m, 7H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 290
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 290A
2-Cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
Se añadió N,N-dimetilformamida (3,5 ml) en diclorometano (30 ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se enfrió la mezcla a -10°C y se añadió gota a gota tricloruro de fosforilo (4 ml). Se calentó la solución a temperatura ambiente y se añadió lentamente 3,3-dimetilciclohexanona (5,5 ml). Se calentó a reflujo la mezcla durante una no­ che. Se inactivó la mezcla de reacción mediante una solución a 0°C de acetato de sodio (25 g en 50 ml de agua). Se extrajo la capa acuosa con éter (3 x 200 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se secaron a vacío.
Compuesto 290B
2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
Se añadieron el Compuesto 290A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,5 g) y acetato de paladio(II) (0,2 g) en agua (100 ml) a un matraz de fondo redondo de 1 l, proporcionando una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de desgasificar y después de someter a vacío y nitrógeno, se agitó la mezcla a 45°C durante 4 horas. Después de filtrar a través de gel de sílice, se usó dietiléter (4x 200 ml) para extraer el producto. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice con acetato de etilo al 0-10% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 290C
4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,406 g) a una solución de 3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,256 g) y el Compuesto 290B (0,350 g) en diclorometano (2 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción con una solución de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 0,5 a 2,5% de metanol/diclorometano proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 290D
1- ((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-2-metilpiperazina
Se agitó durante 1 hora una solución del Compuesto 290C (0,298 g) y HCl (4,0 M en dioxano, 2 ml). Se concentró la reacción y se repartió entre diclorometano (100 ml) y NaHCO3 (100 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 290E
2- (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 290D el Compuesto 3E en el procedimiento para el Compuesto 3I.
Compuesto 290F
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 290E el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 290G
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 290F el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,66 (s, 1H), 11,54- 11,30 (m, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (d, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (t, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,23 (s, 4H), 2,75 (s, 4H), 1,64 (s, 8H), 1,62 (d, 2H), 1,42-1,17 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H), 0,87 (s, 3H).
Compuesto 291
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[3-(cidopropMammo)propM]ammo}-3-mtrofeml)sulfoml]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 291A
2- Cianoetil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (9,91 g) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina a una solución de 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (5,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con HCl acuoso al 5%, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 291B
3- Aminopropil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron el Compuesto 291A (9,75 g) y NH37 M-metanol (25 ml) a una suspensión acuosa de Ra-Ni 2800 (19,50 g, 332 mmol) en un frasco a presión de 250 ml y se agitó durante 2 horas a 207 kPa y temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una membrana de nailon y la evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 291C
Ciclopropil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propil)carbamato de terc-butilo
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (5 ml) a una solución de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (2,5 g) y el Compues­ to 291B (2,26 g) en dioxano (20 ml). Se agitó la mezcla a reflujo durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 291D
3- (4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)propil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 291C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 291E
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución del Compuesto 291D (2,56 g) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se concentró la mezcla a vacío, se disolvió el residuo en diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el producto bruto. Se obtuvo el compuesto del título disolviendo 200 mg del material bruto en dimetilsulfóxido/metanol (1:1, 10 ml) y cargando en Gilson C18 (100A) 250x121,2 mm (10 |jm), eluyendo con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% durante 40 minutos. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,54 (s, 1 H), 8,43 (m, 2 H), 7,94 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,29 (d, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 2,96 (m, 6 H), 2,73 (m, 2 H), 2,22 (m, 7 H), 1,87 (m, 4 H), 1,38 (m, 3 H), 0,94 (m, 6 H), 0,62 (m, 4 H).
Compuesto 292
N-{[5-Cloro-6-(2-metoxietoxi)pmdm-3-N]sulfonM}-4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 292A
5- Cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida y por 2-metoxietanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 292B
N-{[5-Cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 292A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,63 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (m a, 4H), 2,88 (s a, 2H), 2,34 (m a, 4H), 2,16 (m a, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 293
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metN)piperazm-1-N)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 293A
5- Bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 5-bromo-2,3-difluoropiridina la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 293B
5-Fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 293A el Compuesto 248A en el procedimiento para el Compuesto 248B.
Compuesto 293C
Cloruro de 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 293B el Compuesto 248B en el procedimiento para el Compuesto 248C.
Compuesto 293D
5-Fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 293C el Compuesto 248C en el procedimiento para el Compuesto 248D.
Compuesto 293E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 293D el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 Mhz, piridina-da) 813,07 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,96 (dd, 2H), 3,31 (td, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (m, 3H), 1,58 (dd, 2H), 1,38 (m, 4H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 294
N-[(3-Cloro-4-{[1-(metoxiacetN)piperidm-4-N]metoxi}fenM)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofenN)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 294A
4-((2-Cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo el (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 283A.
Compuesto 294B
4-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-clorofenoxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 294A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 294C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(3-cloro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) al Compuesto 294B (0,286 g) en diclorometano (3 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se concentró la reacción, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 294D
N-[(3-Cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,055 ml) al Compuesto 294C (0,75 g) en forma de una solución en diclorome­ tano (1 ml), seguido de cloruro de 2-metoxiacetilo (6 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se cargó la reacción en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó usando un gradiente de metanol al 0,5 a 3,5%/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 40 ml/minuto), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- d6) 8 11,71 (s, 1H), 11,55 - 11,24 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 4,03 (dd, 4H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (s, 5H), 2,77 (s, 3H), 2,30 - 1,92 (m, 9H), 1,77 (s, 2H), 1,31 (d, 4H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 295
N-[(3-Cloro-4-{[1-(N,N-dimetMgMdl)piperidm-4-N]metoxi}fenM)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofenN)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo el cloruro de 2-metoxiacetilo en el procedimiento para el Compuesto 294D. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- da) 8 11,58 (s, 1H), 10,35 - 9,94 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 3H), 7,05 (d, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,37 -6,32 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,94 (s, 6 H), 3,01 (s, 6 H), 2,73 (m, 4H), 2,55 (m, 5H), 2,19 (s, 6 H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,38 (s, 4H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 296
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 296A
4-((4,4-Dimetil-2-oxociclohexil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió 3,3-dimetilciclohexanona (5,60 ml) a bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (45,3 ml, 1 M en tetrahidrofurano) y se agitó la reacción durante 1 hora. Se añadió 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (11,1 g) en dimetil­ sulfóxido (30 ml) y se agitó la reacción a 50°C durante 24 horas. Se enfrió la reacción, se vertió en agua (300 ml), se extrajo tres veces con éter, se lavaron los extractos combinados tres veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice usando acetato de etilo al 5-20% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 296B
4-((2-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió bromuro de (4-clorofenil)magnesio (14,1 ml, 1 M en éter) al Compuesto 296A (3,25 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78°C, se agitó la reacción durante 20 minutos y se dejó calentar entonces a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción con tampón a pH 7 (20 ml), se extrajo con 2x éter y se lavaron los extractos com­ binados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el pro­ ducto bruto en gel de sílice usando acetato de etilo al 1 -20% en hexanos, proporcionando el compuesto del título. Compuesto 296C
trans-4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidina
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 296B el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 296D
trans-2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 296C el Compuesto 263G en el procedimiento para el Compuesto 263H.
Compuesto 296E
Ácido trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzoico Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 296D el Compuesto 3I en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 296F
trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 296E el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,69 (s, 1H), 11,36 (s a, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,25 (m, 6 H), 1,12 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Compuesto 297
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida
Compuesto 297A
6-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 288E la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 297B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 297A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,49 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4.24 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,97 (m, 2 H), 1,61 (dd, 2 H), 1,33 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 298
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidroxiddohexN)metoxi]piridm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 298A
6-((trans-4-(terc-Butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-5-cloropiridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 40A el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B. Compuesto 298B
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 298A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. Después de terminar la reacción, se retiró el disolvente y se trató el residuo con ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 durante 2 horas. Se retiraron los disolventes y se purificó el residuo por un sistema HPLC Gilson Prep. de fase inversa con una columna preparativa Phenomenex (Luna, 5 m, C18(2), 250 X 21,20 mm, 5 A) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,29 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,79-1,83 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 1,08-1,13 (m, 5H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 299
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({3-dano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 299A
3- Ciano-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 37C el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 284A.
Compuesto 299B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 299A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- d6) 811,72 (s, 1H), 10.24 - 9,27 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,31 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,91 - 3,73 (m, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 2H), 3,22 - 2,96 (m, 10H), 2,31 - 2,12 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,43 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 300
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({6-[(trans-4-metoxicidohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 300A
6-((trans-4-Metoxicidohexil)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 288E la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 12lA el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 300B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 300A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,50 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,03 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,98 (m, 5 H), 1,80 (m, 3 H), 1,39 (t, 2 H), 1,09 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 301
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({6-[(ds-4-metoxiddohexN)metoxi]-5- (trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 301A
6- ((cis-4-Metoxiciclohexil)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 288E la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 121A el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 301B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 301A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,49 (m, 1 H), 8,54 (m, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,80 (m, 3 H), 1,50 (dd, 2 H), 1,37 (m, 6 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 302
N-({5-Cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 302A
4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidina
Se agitó el Compuesto 296B (1,0 g) en diclorometano (15 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) a 35°C durante 48 ho­ ras. Se concentró la mezcla, se incorporó a diclorometano (100 ml), se agitó y se añadió lentamente una solución saturada de Na2CO3 (20 ml). Se separó la solución y se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concen­ tró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 302B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 302A el Compuesto 263G en el procedimiento para el Compuesto 263H.
Compuesto 302C
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzoico Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 302B el Compuesto 3I en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 302D
1,1 -Difluoro-4-metilenciclohexano
Se añadió butil-litio (12,32 ml, solución 2,5 M en hexanos) a una solución de cloruro de metiltrifenilfosfonio (9,63 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C, y se agitó la reacción durante 5 minutos. Se añadió entonces 4,4-difluorociclohexanona (3,76 g) en dioxano (150 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadieron lentamen­ te agua (3 ml) y entonces hexano (150 ml), se filtró la reacción y se prosiguió la reacción.
Compuesto 302E
4,4-Difluoro-1-(hidroximetil)ciclohexanol
Se añadió agua (75 ml) a la solución del Compuesto 302D, se añadieron entonces N-óxido de N-metilmorfolina (6,4 ml, solución al 50% en agua) y OsO4 (14,2 g, solución al 2,5% en peso en terc-butanol) y se agitó la reacción duran­ te 96 horas a 50°C. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se trató con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (100 ml) durante 30 minutos y se acidificó entonces con HCl acuoso concentrado. Se extrajo entonces la solución tres veces con acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con HCl 1 M y salmuera y se concentraron. Se sometió a cromatografía en gel de sílice la mezcla bruta usando acetato de etilo al 10-100% en hexanos y después metanol al 5% en acetato de etilo, proporcionando el producto.
Compuesto 302F
5-Cloro-6-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 302E el tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanol y por el Com­ puesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 302G
N-({5-Cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 302C el Compuesto 1E y por el Compuesto 302F el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,65 (s a, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (m, 2H).
Compuesto 303
N-[(3-Cloro-4-{[trans-4-(morfoMn-4-N)ddohexM]metoxi}feml)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 303A
trans-4-Morfolinociclohexilmetanol
Se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano, 2,2 ml) a trans-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,500 g), se agitó la reacción durante 1 hora y se concentró. Se disolvió el sólido resultante en acetonitrilo (4 ml), se trató con N,N-diisopropiletilamina (1,523 ml) seguida de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,556 g), y se calentó a 60°C. Después de agitar durante una noche, se concentró la reacción, se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó usando un gradiente de metanol al 1 a 10%/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 40 ml/min), proporcio­ nando el compuesto del título.
Compuesto 303B
3-Cloro-4-(((1R,4R)-4-morfolinociclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 303A el (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 283A.
Compuesto 303C
N-[(3-Cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 303B el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- da) 811,65 (s, 1H), 10,96 - 10,59 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,15 - 6,99 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,73 (s, 7H), 2,18 (s, 6H), 1,93 (m, 6H), 1,80 - 1,65 (m, 1H), 1,32 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 304
4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({3-[ciclopropN(1,3-tiazol-5-Nmetii)ammo]propM}ammo)-3-mtrofeml]sulfoml}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-5-Noxi)benzamida
Se añadió tiazol-5-carbaldehído (13 mg) a una solución del Compuesto 291E (95 mg) en diclorometano (2 ml) y ácido acético (0,5 ml), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con diclorometano (300 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el producto bruto, que se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol (6 ml, 1:1) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250 x 121,2 mm (10 pm) con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% durante 40 minutos. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,57 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,49 (m, 3 H), 7,35 (m, 2 H), 7,02 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,05 (d, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,18 (m, 7 H), 1,95 (s, 2 H), 1,79 (m, 3 H), 1,37 (m, 3 H), 0,92 (s, 6 H), 0,45 (m, 4 H).
Compuesto 305
N-({3-Cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 305A
3- Cloro-4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
Se trataron (trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol (275 mg, preparado según los procedimientos del do­ cumento WO 2008/124878) y 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (259 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) con hidruro de sodio (180 mg, al 60%) durante una noche. Se inactivó la reacción con agua (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (4 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora y se concentró. Se trituró el residuo con agua y metanol, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 305B
N-({3-Cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 305A en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (500 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,71 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 - 7,55 (m, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,54 (d, 1 H), 3,91 (d, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,78- 1,90 (m, 4 H), 1,63- 1,75 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,00- 1,25 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 306
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 306A
3- Cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-fluoro-3-clorobencenosulfonamida la 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida, por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina el diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1-amina y por base de Hunig la N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 306B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 306A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,80 (s, 1H), 11,17 (s a, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,06 (m a, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,17 (m a, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,59 (m a, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,20 (ddd, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 307
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 307A
4-((4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 37C el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 307B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- (trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 307A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (400 Mhz, piridina-ds) 813,07 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,78 (td, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), I , 95 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 308
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({3-[ddopropN(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 308A
4-(3-(Ciclopropilamino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución del Compuesto 291C (4,14 g) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se concentró la mezcla a vacío, se disolvió el residuo en diclorometano (300 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente die­ ron el comp uesto del título.
Compuesto 308B
4-(3-(Ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadieron trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (255 mg) y N,N-diisopropiletilamina (258 mg) a una solu­ ción del Compuesto 308A (314 mg) en diclorometano (6 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 308C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 308B el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1 H), I I , 38 (m, 1 H), 8,55 (d, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,05 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,82 (m, 4 H), 2,18 (m, 7 H), 1,38 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,44 (m, 4 H). Compuesto 309
N-[(3-Cloro-4-{[1-(oxetan-3-N)piperidm-4-N]metoxi}fenM)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución del Compuesto 294B (0,150 g) en diclorometano (2 ml). Después de agitar durante 1 hora, se concentró la reacción y se secó a alto vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano (2 ml), se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,050 g) y oxetan-3-ona (0,017 g) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se inactivó la reacción con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 0,5 a 5% de metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 40 ml/min) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- da) 811,70 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d1H), 7,75 (dd, 1H), 7,61 -7,42 (m, 3H), 7,42­ 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,14 - 6,97 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,51 (dt, 4H), 3,99 (d, 2H), 3,56 - 3,32 (m, 1H), 3,06 (s, 4H), 2,89 - 2,68 (m, 4H), 2,16 (d, 6 H), 2,01 - 1,69 (m, 7H), 1,50 - 1,07 (m, 4H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 310
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 310A
3,5-Difluoro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se trató el Compuesto 37C (0,423 g) en tetrahidrofurano (30 ml) con NaH (dispersión en aceite al 60%) (0,480 g), se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, se trató con 3,4,5-trifluorobencenosulfonamida (0,633 g) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió N,N-dimetilacetamida (15 ml) para aumentar la solubilidad de los reactantes y se continuó agitando durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron NaH (dispersión en aceite al 60%) (0,480 g) y N,N-dimetilacetamida (15 ml) adicionales y se calentó la mezcla durante una noche a 50°C. Se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de NH4Cl y se repartió entonces entre solución acuosa saturada de NH4Cl y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se some­ tió a cromatografía el concentrado en gel de sílice funcionalizado con amina con metanol al 0 a 2% en CH2Cl2 como eluyente. Se purificó adicionalmente el residuo por HPLC de fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de 10-70% de acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 310B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 310A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (500 Mhz, piridina-ds) 8 13,06 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 311
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({3-[ddopropN(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 311A
4-(3-(Ciclopropil(oxetan-3-il)amino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió oxetan-3-ona (72 mg) a una solución del Compuesto 308A (314 mg) en diclorometano (5 ml), seguida de triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con diclorome­ tano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar, la evapo­ ración del disolvente proporcionó el compuesto del título bruto.
Compuesto 311B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 311A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-de) 8 11,65 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,48 (t, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (d, 2 H), 2,59 (m, 2 H), 2,23 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,74 (m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
Compuesto 312
N-[(3-Cloro-4-{[1-(1-metN-L-prolN)piperidm-4-N]metoxi}fenN)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofenN)-4,4-dimetNddohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se añadieron cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano, 0,339 ml) y unas pocas gotas de metanol al Compuesto 294B (0,065 g). Después de 30 minutos, se concentró la reacción y se añadieron ácido (S)-1-metilpirrolidin-2-carboxílico (0,013 g) y clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,026 g) suspendidos en diclorometano (0,5 ml), seguidos de diisopropiletilamina (0,036 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, se cargó la mezcla de reacción en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó usando un gradiente de metanol al 1 a 10% (que contiene NH31 N)/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 40 ml/minuto), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- da) 8 11,51 (s, 1H), 10,00 -9.22 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,17-2,89 (m, 8H), 2,73 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1.22 (m, 2H), 0,96 (m, 6 H).
Compuesto 313
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 313A
3,4-Difluoro-5-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un producto secundario en el procedimiento para el Compuesto 310A. Compuesto 313B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 313A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (400 Mhz, piridina-ds) 8 13,05 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 314
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-ddopropNmorfolm-2-N]metoxi}pmdm-3-N)sulfoml]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 314A
(S)-5-Cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se calentó a 70°C durante 30 minutos una solución del Compuesto 244B (250 mg), metanol anhidro (6 ml), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0,474 ml) y ácido acético (0,509 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió cianoborohidruro de sodio (112 mg) y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se añadió cianoborohidruro de sodio (75 mg) adicional y se continuó agitando durante 18 horas. Se concentró la reacción y se repartió el residuo entre cloruro de metileno y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se aisló el producto bruto de la capa de cloru­ ro de metileno secada, se purificó en gel de sílice y se eluyó con una etapa de gradiente de metanol al 1, 2,5, 5 o 10% en cloruro de metileno, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 314B
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 314A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (400 Mhz, piridina- da) 8 12,98 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,72 (s a, 1H), 4,62 - 4,57 (m, 1H), 4,51 - 4,47 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,08 - 3,01 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (m, 6 H), 0,48 - 0,3 (m, 4H).
Compuesto 315
4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metil}piperidm-1-M)-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 302C el Compuesto 1E y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300Mhz, dimetilsulfóxido-de) 8 11,70 (s, 1H), 11,35 (s a, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,45-7,57 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,23 (m, 4H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 316
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metN}piperidm-1-M)-N-{[3-doro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetoxi)feml]sulfonM}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 316A
3- Cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol el (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 283A.
Compuesto 316B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 302C el Compuesto 1E y por el Compuesto 316A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300Mhz, dimetilsulfóxido-de) 811,77 (s, 1H), 11,35 (s a, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 0,92 (s, 6 H), 0,75 (m, 2H).
Compuesto 317
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-carboxilato de metilo
Compuesto 317A
2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por cloroformiato de metilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 317B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 317A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-ds) 813,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (s a, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,29-4,03 (m, 1H),3,89-3,70 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3..55-3,38 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,96 (dt, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Compuesto 318A
N-Etil-N-metil-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por cloruro de N-metil-N-etilcarbamilo el yoduro de metilo en el pro­ cedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 318B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 318A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-d5) 813,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,62 (dt, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,99 (dt, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 319
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 319A
4-((4-(Metilsulfonil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por cloruro de metanosulfonilo el yoduro de metilo en el procedi­ miento para el Compuesto 134B.
Compuesto 319B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 319A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-ds) 813,00 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H).
Compuesto 320
4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetildclohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({3-[ddobutM(ddopropM)ammo]propil}ammo)-3-mtrofeml]sulfoml}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-5-iloxi)benzamida Compuesto 320A
4-(3-(Ciclobutil(ciclopropil)amino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió ciclobutanona (70 mg) a una solución del Compuesto 308A (314 mg) en diclorometano (5 ml), seguida de triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con diclorome­ tano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar, la evapo­ ración del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 320B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 320A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-de) 8 11,65 (s, 1 H), 8,70 (m, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,37 (q, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,63 (m, 2 H), 2,21 (m, 8 H), 1,82 (m, 3 H), 1,53 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,94 (m, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
Compuesto 321
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1 -il]metM}piperazm-1-M)-N-({3-mtro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 321A
5.5- Difluoro-2-oxociclohexanocarboxilato de etilo
Se añadió 2-metilpropano-2-olato de potasio (2,87 g) a una solución de 4,4-difluoroheptanodioato de dietilo (4,3 g) en tolueno (50 ml) y se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se inactivó la reacción con HCl acuoso 1 N (100 ml) y se extrajo con dietiléter (150 ml). Se lavó la capa de éter con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1 a 5% de acetato de etilo/hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 321B
5.5- Difluoro-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,02 ml) a una solución del Compuesto 321A (2,37 g) en diclorometano (40 ml) a 0°C, seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (2,33 ml) y se dejó calentar lentamente la solución hasta tempe­ ratura ambiente. Después de agitar durante una noche, se inactivó la reacción con 10 ml de agua y después HCl acuoso 1 N (100 ml). Se extrajo la reacción con diclorometano (3 x 75 ml), se lavaron los extractos orgánicos combi­ nados con salmuera (50 ml) y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1 a 25% de acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 321C
2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enocarboxilato de etilo
Se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos una solución del Compuesto 321B (3,47 g), ácido 4-clorofenilbórico (1,925 g) y fluoruro de cesio (3,43 g) en 30 ml de 1,2-dimetoxietano y 15 ml de etanol. Se añadió tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) y se calentó la reacción a 70°C. Se diluyó la reacción con éter (200 ml) y se lavó con HCl acuoso 1 N (100 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 1 a 8% durante 40 minutos propor­ cionó el compuesto del título.
Compuesto 321D
(2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,0 M, 4,28 ml) a una solución del Compuesto 321C (1,84 g) en dietiéter (25 ml) a 0°C. Se inactivó la reacción con la adición gota a gota de agua, se añadió entonces HCl acuoso 1 N (50 ml) y se diluyó la reacción con dietiléter (100 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 321E
2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enocarbaldehído
[Se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,489 g) a una solución del Compuesto 321D (1,38 g) en diclorometano (25 ml) y se agitó la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se inactivó la reacción con solución acuosa de NaOH 1 N (75 ml) y se extrajo el producto con diclorometano (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos com­ binados con salmuera (75 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatogra­ fía en gel de sílice (Reveris 80 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 1 a 10%/hexanos durante 40 mi­ nutos proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 321F
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 321E el Compuesto 15E en el procedimiento para el Compuesto 15G.
Compuesto 321G
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 321F el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 321H
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 321G el Compuesto 1E y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- da) 8 11,74 - 11,63 (m, 1H), 11,53 - 11,29 (m, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,49 (d, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 6,73 - 6,64 (m, 1H), 6,43 - 6,36 (m, 1H), 6,21 - 6,14 (m, 1H), 3,93 - 3,77 (m, 2H), 3,29 (d, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,79-2,57 (m, 4H), 2,45 (dd, 2H), 2,19 (s, 6 H), 1,99- 1,80 (m, 1H), 1,70- 1,54 (m, 2H), 1,38-1,13 (m, 2H).
Compuesto 322
N-[(3-Cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMcidohex-1-en-1-N]metN}piperazm-1-N)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-5-Noxi)benzamida
Compuesto 322A
4-Fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se incorporó 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 4-etilo (2 g) a tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1,0 M en dioxano, 5,09 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactivó la reacción con agua y con una solución acuosa de NaOH 1 M y se agitó entonces otra hora a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se combinaron los extractos y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se usó el producto bruto sin purificación adicional.
Compuesto 322B
4-((2-Cloro-4-sulfamoilphenoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 322A el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 322C
3-Cloro-4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 322B el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 322D
3- Cloro-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se añadieron oxetan-3-ona (163 mg) y MP-cianoborohidruro (2,38 mmol/g, 1,9 g) a una solución del Compuesto 322C (830 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) y ácido acético (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró entonces la reacción y se concentró el filtrado a vacío. Se suspendió el residuo en éter y se recogió el producto sólido por filtración.
Compuesto 322E
N-[(3-Cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 322D el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,71 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,44(t, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (s a, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,14 (m, 7H), 1,95 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 323
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[3-doro-4-(tetrahidrofuran-3-Mmetoxi)feml]sulfonM}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 323A
3- Cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 4-fluoro-3-clorobencenosulfonamida la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por (tetrahidrofuran-3-il)metanol el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A, excepto porque aquí se usó dimetilformamida en lugar de tetrahidrofurano y se calentó la reacción a 70°C durante 2 días.
Compuesto 323B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 323A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,73 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,68 (m, 1H) 3,56 (m, 1H), 3,10 (m a, 4H), 2,85 (s a, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,32 (m a, 4H), 2,17 (m a, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 324
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1 -N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxicidohexM)metM]ammo}-3-mtrofeml)sulfonM]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-5-Moxi)benzamida Compuesto 324A
4-((trans-4-Hidroxicidohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 120A el Compuesto 39B en el procedimiento para el Compuesto 39C.
Compuesto 324B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorocidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxicidohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 321G el Compuesto 1E y por el Compuesto 324A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- da) 8 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 - 7,44 (m, 3H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,14 -7,02 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,23 (t, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,70 (d4H), 2,44 (s, 2H), 2,33 - 1,94 (m, 6H), 1,78 (dd, 4H), 1,51 (d, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,16 - 0,92 (m, 2H).
Compuesto 325
N-({3-Cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)metoxi]feml}sulfonM)-4-(4-{[9-(4-dorofeml)-3-(oxetan-3-M)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 325A
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por oxetan-3-ona la 1,3-difluoropropan-2-ona en el procedimiento para el Compuesto 265G.
Compuesto 325B
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 325A el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 325C
N-({3-Cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 325B el Compuesto 1E y por el Compuesto 286A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- d6) 8 11,67 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 -7,70 (m, 1H), 7,59- 7,46 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,50 (dd, 4H), 4,26 (d, 2H), 3,85 - 3,69 (m, 2H), 3,61 (d, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,69 (s, 2H), 2,37 (s, 4H), 2,17 (s, 6H), 2,04 (s, 2H), 1,87 (d, 4H), 1,49 (d, 6H).
Compuesto 326
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(2R)-4-ddopropNmorfoMn-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 326A
(R)-4-((4-Ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 258E el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 326B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 326A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-ds) 813,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),3,59 (dt, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H).
Compuesto 327
4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[(2S)-4-ddopropNmorfolm-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 327A
(S)-4-((4-Ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 259E el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 327B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 327A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-d5) 813,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),3,59 (dt, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H).
Compuesto 328
4- (4-{[5-(4-Clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-Nmetil)ammo]feml}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-5-Noxi)benzamida
Compuesto 328A
Espiro[2.5]octan-5-ona
Se añadió isopropóxido de titanio(IV) (110 ml) a una solución de 3-etoxiciclohex-2-enona (48,1 ml) en éter (1000 ml), seguido de la adición de bromuro de etilmagnesio (357 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente y se inactivó entonces con agua (500 ml). Se separó la capa orgánica (se decantó) y se extrajo la capa acuosa con éter (3 x 300 ml). Se concentraron parcialmente los extractos combinados hasta aproximadamente 300 ml. Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3,0 g) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se lavó entonces la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado por destilación fraccionada (1a fracción de p.e. 27°C a 3,07 kPa (no producto), 2a fracción (producto) de p.e. 75°C a 1,07 kPa). Compuesto 328B
5- Cloroespiro[2.5]oct-5-eno-6-carbaldehído
Se trató lentamente con POCl3 (2,33 ml) N,N-dimetilformamida (2,1 ml) en diclorometano (3,2 ml) a -5°C mantenien­ do la temperatura del baño a menos de 0°C. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se devolvió la mezcla de reacción al baño de enfriamiento y se añadió lentamente a la mezcla de reacción el Compuesto 328A (2,484 g) en diclorometano (4 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 45°C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió entonces en una mezcla de hielo y solución acuosa saturada de acetato de sodio. Después de fundirse el hielo, se extrajo la mezcla con dietiléter. Se lavaron los extrac­ tos combinados con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se con­ centraron. Se sometió a cromatografía el concentrado con CH2Cl2 al 0 a 10% en hexanos, después CH2Cl2 al 25% en hexanos y después CH2O 2 al 100% como eluyentes.
Compuesto 328C
5-(4-Clorofenil)espiro[2.5]oct-5-eno-6-carbaldehído
Se combinaron el Compuesto 328B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2,87 g), acetato de paladio(II) (0,103 g), K2CO3 (5,28 g) y bromuro de tetrabutilamonio (4,93 g) en un matraz de fondo redondo de 100 ml con agua (17,0 ml).
Se purgó el matraz con nitrógeno y se agitó a 45°C durante 14 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre sal­ muera y dietiléter. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró a través de una almohadilla de Celite, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 0 a 2% en hexanos como eluyente.
Compuesto 328D
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 15F el piperazincarboxilato de terc-butilo y por el Compuesto 328C el 4-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 328E
Clorhidrato del ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
Se trató el Compuesto 328D (0,85 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (4,8 ml), metanol (2,4 ml) y agua (2,4 ml) con LO HH 2O (0,184 g) y se calentó durante una noche a 50°C. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura am­ biente, se concentró para retirar el tetrahidrofurano y metanol y se acidificó con HCl acuoso 1 N causando la precipi­ tación del producto. Se recogió el sólido por filtración, se aclaró con agua y se secó durante una noche en una estufa a vacío a 8o°C, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 328F
4-(4-{[5-(4-Clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 328E el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (500 Mhz, piridina-da) 13,07 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,97 (dd, 2H), 3,30 (td, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,11 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (dd, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,32 (qd, 2H), 0,38 (s, 4H).
Compuesto 329
N-{[5-Cloro-6-({4-[ddopropN(oxetan-3-N)ammo]ddohexN}metoxi)pÍNdm-3-N]sulfonM}-4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 329A
4-(Ciclopropilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo
Se añadió ciclopropanamina (1,14 g) a una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (3,4 g) en diclorometano (30 ml), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (4,24 g). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyo la mezcla con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaOH 2 N, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 329B
4- (Ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexanocarboxilato de etilo
Se añadió oxetan-3-ona (0,358 g) a una solución del Compuesto 329A (1,05 g) en diclorometano (10 ml), seguida de triacetoxiborohidruro de sodio (1,05 g). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 329C
(4-(Ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,681 g) a una solución del Compuesto 329B (1,2 g) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se añadió gota a gota una solución acuosa de NaOH 2 N a la mezcla de reacción. Se diluyó entonces la mezcla con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 329D
5- Cloro-6-((4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 300 mg) a una solución del Compuesto 329C (706 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se añadió entonces 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (706 mg). Se agitó la mezcla durante una noche. Se vertió la mezcla sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3x 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente, se cargó el residuo en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con NH37 N en metanol al 5 al 10% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título. Compuesto 329E
N-{[5-Cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 329D el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-de) 8 11,64 (s, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 4,43 (t, 3 H), 4,19 (m, 2 H), 3,12 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,77 (m, 3 H), 1,38 (m, 7 H), 0,93 (s, 6 H), 0,44 (m, 4 H).
Compuesto 330
4-(4-{[5-(4-ClorofenM)espiro[2.5]od-5-en-6-N]metN}piperazm-1-N)-N-[(4-{[(4-ddopropNmorfoMn-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 328E el Compuesto 3J y por el Compuesto 218A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (400 Mhz, piridina-ds) 813,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,58 (td, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,19 (m, 5H), 2,11 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (t, 2H), 0,42 (m, 8H).
Compuesto 331
N-({-Cloro-4-[(4-ddopropNmorfoMn-2-N)metoxi]feml}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 331A
2- ((2-Cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (0,280 g) a una solución de 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (0,478 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adición de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (0,419 g). Se agitó la mezcla a 40°C durante una noche. Se inacti­ vó la reacción con agua (10 ml), se ajustó la mezcla a ~pH 7 y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó el producto bruto en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 331B
3- Cloro-4-(morfolin-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 331A el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 331C
3-Cloro-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 331B el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 331D
N-({3-Cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 331C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-da) 8 13,04 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,58 (dt, 1H), 3,06 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H), 0,41 (m, 4H).
Compuesto 332
N-[(3-Cloro-4-{[(4-ddopropNmorfoMn-2-N)metN]ammo}feml)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetNddohex-1- en-1 -N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Noxi)benzamida
Compuesto 332A
2- ((2-Cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se agitó a 115°C durante 72 horas una solución de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (1,0 g), 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (1,135 g) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,246 ml) en dimetilsulfóxido (15 ml). Se concentró la mezcla y se purificó el residuo en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 60%, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 332B
3- Cloro-4-(morfolin-2-ilmetilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 332A el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 332C
3-Cloro-4-(((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil)amino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 332B el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 332D
N-[(3-Cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 332C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-da) 813,05 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,94 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,32 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,41 (m, 4H).
Compuesto 333
2-{[(2-Cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1 -N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Compuesto 333A
2-((2-Cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 332B el Compuesto 134A y por cloruro de N-metil-N-etilcarbamilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 333B
2-{[(2-Cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 333A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-ds) 813,05 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,83 (d, 2H),3,73 (d, 1H), 3,59 (dt, 1H), 3,41-3,35 (m, 3H), 3,20 (q, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (t, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,04 (t, 3H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 334
(2S)-2-{[(3-Cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Compuesto 334A
(S)-2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 244B el Compuesto 134A y por cloruro de N-metil-N-etilcarbamilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 334B
(2S)-2-{[(3-Cloro-5-{[4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 334A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-da) 812,98 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,58 (dd, 1 H),4,47 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,22 (q, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,07 (t, 3H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 335
N-[(5-Cloro-6-{[(4-ddopropNmorfoMn-2-N)metN]ammo}piridm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 335A
2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo la (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 335B
5-Cloro-6-(morfolin-2-ilmetilamino)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 335A el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 335C
5-Cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 335B el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 335D
N-[(5-Cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 335C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-ds) 813,02 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 3,92 (m, 1 H),3,84 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,99 (d, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,32 (dt, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,12 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,40 (m, 4H).
Compuesto 336
2-{[(3-Cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1 -N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida Compuesto 336A
2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 335B el Compuesto 134A y por cloruro de N-metil-N-etilcarbamilo el yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 336B
2-{[(3-Cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 336A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-da) 813,03 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,96 (m, 1 H),3,90-3,70 (m, 4H), 3,59 (dt, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,17 (q, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (dt, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,03 (t, 3H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 337
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 337A
4,4-Dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
Se añadió gota a gota a 0°C 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) a una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se enfrió la mezcla a -78°C y se añadió anhídrido trifluorometanosufónico (40 ml). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, propor­ cionando el producto.
Compuesto 337B
2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
Se calentaron a 70°C durante 24 horas el Compuesto 337A (62,15g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 ml). Se concentró la mezcla. Se añadió éter (4x 200 ml) y se filtró la mezcla. Se concentró la solución de éter combinada, proporcionando el producto.
Compuesto 337C
(2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
Se añadió lentamente con jeringuilla metanol (25 ml) a una mezcla de LiBH4 (13 g), el Compuesto 337B (53,8 g) y éter (400 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se inactivó la reacción con HCl 1 N con enfriamiento con hielo. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Se secaron los extractos (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Compuesto 337D
4- ((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 ml) mediante jeringuilla al Compuesto 337C (29,3 g) y trietilamina (30 ml) en CH2Cl2 (500 ml) a 0°C, y se agitó la mezcla durante 1 minuto. Se añadió N-terc-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se lavó la suspensión con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se sometió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice con acetato de etilo al 10-20%/hexanos. Compuesto 337E
1-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
Se agitó el Compuesto 337D (1 g) en diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (10 ml) y trietilsilano (1 ml) durante 1 hora. Se concentró la mezcla, se incorporó a una mezcla de diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se separaron las capas, se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el producto.
Compuesto 337F
5- Bromo-1-(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 ml) a una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml), y después de 10 minutos, se añadió TIPS-C1 (triisopropilclorosilano) (18,2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la reacción con éter y se lavó la solución resultante dos veces con agua. Se secaron los extractos (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se some­ tió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto 337G
1-(Triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
Se añadió BuLi 2,5 M (30,3 ml) a una mezcla del Compuesto 337F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 ml) y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la reacción en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavaron los extractos combinados con salmuera y se concentraron. Se incorporó el producto bruto a tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C y se añadió NaOH acuoso 1 M (69 ml), seguido de H2O2 acuoso al 30% (8,43 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g) y se ajustó el pH a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. Se extrajo la solución dos veces con acetato de etilo y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Compuesto 337H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Se agitó durante 24 horas una mezcla del Compuesto 337G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g) y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 ml) a 115°C. Se enfrió la reacción, se diluyó con éter (600 ml), se lavó dos veces con agua y salmuera y se concentró. Se sometió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Compuesto 337I
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se agitó a 133°C durante 24 horas una mezcla del Compuesto 337H (1,55 g), el Compuesto 337E (2,42 g) y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 ml). Se enfrió la reacción, se diluyó con éter (400 ml), se lavó tres veces con NaOH acuoso 1 N y salmuera y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Compuesto 337J
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Se agitó a 50°C durante 24 horas el Compuesto 337I (200 mg) en dioxano (10 ml) y NaOH acuoso 1 M (6 ml). Se enfrió la solución, se añadió a una solución de NaH2PO4 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se concentraron, proporcionando el producto bruto.
Compuesto 337K
(4-Hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
Se añadió gota a gota a -78°C metil-litio 1,6 M (14,02 ml) en éter a una solución vigorosamente agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,7 g) en tetrahidrofurano (40 ml). Después de terminar la adición, se agitó la mezcla a -78°C durante 1,2 horas y se vertió en una solución acuosa fría de NH4CL Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (100 ml, tres veces) y se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano, se cargó en un sistema de purificación Analogix y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 337L
4-(Aminometil)-1-metilciclohexanol
Se trató el Compuesto 337K (1,3 g) en diclorometano (5 ml) a 0°C con ácido trifluoroacético (2,1 ml) y unas pocas gotas de agua durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se usó directamente el residuo para la siguiente etapa.
Compuesto 337M
4-((trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trataron el Compuesto 337L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,1 g) en tetrahidrofurano (15 ml) con trietilamina durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 30-50% en solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1%, aislando el compuesto del título.
Compuesto 337N
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se agitó durante una noche una mezcla del Compuesto 337J (3,0 g), el Compuesto 337M (1,98 g), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,93 g) y clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (1,31 g) en diclorometano (50 ml) y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía inversa, se eluyó con acetonitrilo al 40-70% en TFA acuoso al 0,1%. Se concentraron las fracciones deseadas para retirar el acetonitrilo, se neutraliza­ ron con NaHCO3 y se extrajeron con diclorometano. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se concentró y se secó, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (s, 1 H), 8,52 - 8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,30 - 7,37 (m, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,01 - 7,06 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,25 - 3,32 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,09-2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,50- 1,73 (m, 5 H), 1,28- 1,43 (m, 4 H), 1,06-1,18 (m, 5 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 338
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 338A
4,4-Dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
Se añadió gota a gota a 0°C 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) a una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se enfrió la mezcla a -78°C y se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (40 ml). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, propor­ cionando el producto.
Compuesto 338B
2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
Se calentaron a 70°C durante 24 horas el Compuesto 338A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 ml). Se concentró la mezcla. Se aña­ dió éter (4x 200 ml) y se filtró la mezcla. Se concentró la solución de éter combinada, proporcionando el producto. Compuesto 338C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
Se añadió lentamente con jeringuilla metanol (25 ml) a una mezcla de LiBH4 (13 g), el Compuesto 338B (53,8 g) y éter (400 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se inactivó la reacción con HCl acuoso 1 N con enfriamiento con hielo. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con éter (3x 100 ml). Se secaron los extrac­ tos (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con aceta­ to de etilo al 0-30%/hexanos.
Compuesto 338D
4- ((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió con jeringuilla cloruro de mesilo (7,5 ml) al Compuesto 338C (29,3 g) y trietilamina (30 ml) en CH2Cl2 (500 ml) a 0°C, y se agitó la mezcla durante 1 minuto. Se añadió N-terc-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y se agitó la mez­ cla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se lavó al suspensión con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 10-20%/hexanos. Compuesto 338E
1-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
Se agitó el Compuesto 338D (1 g) en diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (10 ml) y trietilsilano (1 ml) durante 1 hora. Se concentró la mezcla, se incorporó a una mezcla de diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se separaron las capas y se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando el producto.
Compuesto 338F
5- Bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 ml) a una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml) y, después de 10 minutos, se añadió TIPS-Cl (triisopropilclorosilano) (18,2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la reacción con éter y se lavó la solución resultante dos veces con agua. Se secaron los extractos (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se some­ tió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto 338G
1- (Triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
Se añadió a -78°C BuLi 2,5 M (30,3 ml) a una mezcla del Compuesto 338F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 ml). Después de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 ml) y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la reacción en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavaron los extractos combinados con salmuera y se concentraron. Se incorporó el producto bruto a tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, se añadió NaOH acuoso 1 M (69 ml), seguido de H2O2 acuoso al 30% (8,43 ml), y se agitó la solución durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g) y se ajustó el pH a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. Se extrajo la solución dos veces con acetato de etilo y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el producto bruto en gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Compuesto 338H
2- (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Se agitó a 115°C durante 24 horas una mezcla del Compuesto 338G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g) y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 ml). Se enfrió la reacción, se diluyó con éter (600 ml), se lavó dos veces con agua y salmuera y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Compuesto 338I
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se agitó a 135°C durante 24 horas una mezcla del Compuesto 338H (1,55 g), el Compuesto 338E (2,42 g) y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 ml). Se enfrió la reacción, se diluyó con éter (400 ml), se lavó tres veces con NaOH acuoso 1 M y salmuera y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice el producto bruto con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Compuesto 338J
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Se agitó a 50°C durante 24 horas el Compuesto 338I (200 mg) en dioxano (10 ml) y NaOH 1 M (6 ml). Se enfrió la reacción, se añadió a una solución de NaH2PO4 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se concentraron, proporcionando el producto puro.
Compuesto 338K
(4-Hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
Se añadió gota a gota a -78°C metil-litio 1,6 M en éter (14,02 ml) a una solución vigorosamente agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,7 g) en tetrahidrofurano (40 ml). Después de terminada la adición, se agitó la mezcla a -78°C durante 1,2 horas y se vertió en una solución acuosa fría de NH4CL Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (100 ml, tres veces) y se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano, se cargó en un sistema de purificación Analogix y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 338L
4-(Aminometil)-1-metilciclohexanol
Se trató a 0°C el Compuesto 338K (1,3 g) en diclorometano (5 ml) con ácido trifluoroacético (2,1 ml) y unas pocas gotas de agua durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se usó directamente el residuo para la siguiente etapa.
Compuesto 338M
4-((cis-4-Hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trataron el Compuesto 338L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,1 g) en tetrahidrofurano (15 ml) con trietilamina durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 30-50% en solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1%, aislando el compuesto del título.
Compuesto 338N
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se agitó durante una noche una mezcla del Compuesto 338J (144 mg), el Compuesto 338M (95 mg), N,N-dimetilpiridin-4-amina (123 mg) y clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (62,7 mg) en diclorometano (7 ml) y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía inversa y se eluyó con acetonitrilo al 40-70% en TFA acuoso al 0,1%. Se concentraron las fracciones deseadas, se neutralizaron con NaHCO3 y se extra­ jeron con diclorometano. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se secó, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,69 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 2 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,25 (t, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,10 - 2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,29- 1,62 (m, 8 H), 1,16-1,30 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 339
N-[(5-Cloro-6-£[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metNbiddo[2.2.1]hept-2-N]metoxi}pmdm-3-N)sulfonMH-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-M]metM}piperazm-1-M)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 339A
(1R,4S)-Espiro[biciclo[2.2.1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolano]-5-carboxilato de metilo
Se calentó a 100°C en acetonitrilo (12 ml) durante 3 días una mezcla de 1,4-dioxaespiro[4.4]non-6-eno (5 g), acrilato de metilo (10,24 g) e hidroquinona (0,13 g). Después de enfriar, se retiró el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 4:1, proporcionando el compuesto del título en forma de una mezcla de dos isómeros.
Compuesto 339B
(1R,4S)-Espiro[biciclo[2.2.1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolano]-5-ilmetanol
Se enfrió a 0°C el Compuesto 339A (1,0 g) en tetrahidrofurano. Se añadió a esta solución gota a gota hidruro de litio y aluminio 1,0 N (2,8 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se añadió agua (0,4 ml) seguida de NaOH acuoso 2 N (0,2 ml). Se filtró el sólido y se concentró el filtrado. Se añadió tolueno y se destiló entonces para retirar cualquier cantidad traza de agua. Se usó el compuesto del título para la siguiente reacción sin purificación adicional. Compuesto 339C
5- Cloro-6-(((1S,2R,4R)-5-oxobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 339B el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 40A el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B. Se aislaron los dos estereisómeros en la posición 5 por un sistema HPLC Gilson Prep de fase inversa con una columna preparativa Phenomenex (Luna, 5 |j, C18(2), 250 X 21,20 mm, 5 A) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%. Se recogieron las fracciones deseadas y se retiraron los disolventes a vacío reducido a 60°C. Durante este proceso, se formó un lote de sólido. Se repartió entonces entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extra­ jo la capa acuosa con acetato de etilo adicional. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se seca­ ron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 339D
5-Cloro-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se trató a 0°C el Compuesto 339C (0,44 g) en tetrahidrofurano (15 ml) con bromuro de metilmagnesio 3,0 M (5,3 ml). Se agitó la solución durante 16 horas. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre acetato de etilo y HCl acuo­ so 0,05 N (20 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional tres veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo al 10-50% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 339E
N-[(5-Cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 339D el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d,1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,40-4,48 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,33 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,87 (d, 1H), 1,65-1,69 (m, 1H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,36-1,47 (m, 6H), 1,26-1,30 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 340
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({4-[(2-danoetM)(ddopropM)ammo]ddohexM}ammo)-3-mtrofeml]sulfonM}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida
Compuesto 340A
4-(1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadieron 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-amina (1,0 g) y diisopropiletilamina (5 ml) a una solución de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,4 g) en tetrahidrofurano (30 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evapora­ ción del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 340B
N-(4-(1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (288 mg) y 4-(dimetilamino)piridina (183 mg) a una solución del Compuesto 3J (617 mg) y el Compuesto 340A (386 mg) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyo la mezcla con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 340C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(4-oxociclohexilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se añadió ácido para-toluenosulfónico monohidratado (50 mg) a una solución del Compuesto 340B (386 mg) en acetona (10 ml) y agua (5 ml). Se agitó la mezcla a 120°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 340D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-([4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Se añadieron ácido acético (2 ml) y MP-cianoborohidruro (300 mg, 2,15 mmol/g) a una solución del Compuesto 340C (240 mg) y 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (62 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la mezcla durante un anoche. Se filtró la mezcla, se concentró a vacío, se disolvió el residuo en dimetilsulfóxido/metanol (1:1, 10 ml) y se cargó en un Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 pm) con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% durante 40 minutos. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (t, 2 H), 2,65 (m, 6 H), 2,19 (m, 6 H), 2,00 (m, 7 H), 1,51 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H), 0,42 (m, 4 H).
Compuesto 341
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metNddohexM)metoxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[5-(4-dorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 341A
1.4- Dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo
Se añadieron etilenglicol (36,5 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,426 g) a una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (31,8 g) en tolueno (100 ml). Se agitó rápidamente la mezcla bifásica a tempera­ tura ambiente durante 72 horas. Se diluyó la reacción con agua (900 ml) y se extrajo con éter (900 ml). Se lavó la capa orgánica con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, se obtuvo el compuesto del título mediante concentración a alto vacío.
Compuesto 341B
1.4- Dioxaespiro[4.5]decan-8-ilmetanol
Se añadió gota a gota una solución del Compuesto 341A (37,8 g) en tetrahidrofurano (75 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (8,19 g) en tetrahidrofurano (400 ml). Se calentó entonces a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se inactivó muy lentamente con agua (8 ml). Se añadie­ ron entonces secuencialmente hidróxido de sodio 4 N (8 ml), éter (200 ml), agua (24 ml), éter (500 ml) y sulfato de sodio anhidro (250 g). Se agitó rápidamente la mezcla resultante durante 2 horas y se filtró. Se aisló el compuesto del título mediante concentración del filtrado.
Compuesto 341C
8-(Benciloximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano
Se añadió una solución del Compuesto 341B (30,52 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 8,86 g) en tetrahidrofurano (170 ml). Se agitó esta mezcla durante 30 minutos y se añadió bromuro de bencilo (24 ml). Después de agitar durante 72 horas, se inactivó la reacción con una solución saturada de cloruro de amonio (400 ml) y se diluyó con éter (500 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con éter (2 X 150 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto bruto en gel de sílice eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 0, 10, 15, 75% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 341D
4- (Benciloximetil)ciclohexanona
Se añadieron agua (125 ml) y ácido clorhídrico 2 M (90 ml) a una solución del Compuesto 341C (43,02 g) en dioxano (500 ml). Se calentó la mezcla a 85°C durante 18 horas. Tras enfriar, se diluyó la mezcla de reacción con salmuera (1500 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) y éter (1000 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto en gel de sílice eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5-50% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 341E
trans-4-(Benciloximetil)-1-metilciclohexanol
Se añadió trimetilaluminio 2,0 M (en hexanos) (95 ml) a 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (83,4 g) en tolueno (1100 ml) algo cuidadosamente para controlar el desprendimiento de metano y una ligera exotermia. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 75 minutos y se enfrió entonces a -77°C. Se añadió gota a gota una solución el Compuesto 341D (14 g) en tolueno (15 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -74°C. Se añadió entonces gota a gota metil-litio (1,6 M en dietiléter, 120 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Se agitó a -77°C la mezcla resultante en atmósfera de N2 durante 2 horas. Se vertió entonces la mezcla de reacción en HCl acuoso 1 N (1600 ml) aclarando el matraz con tolueno. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se extrajeron las capas acuosas combinadas con dietiléter. Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el concentrado en 650 g de gel de sílice esférica usando 2,5 l de hexanos/acetato de etilo 80/20 y después 3,0 l de hexanos/acetato de etilo 75/25 y finalmente 4,0 l de hexanos/acetato de etilo 70/30 como eluyentes, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 341F
trans-4-(Hidroximetil)-1-metilciclohexanol
Se añadieron el Compuesto 341E (12,6 g) y etanol (120 ml) a Pd(OH)2/C húmedo al 20% (1,260 g) en un frasco a presión de SS de 500 ml. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de 207 kPa de gas hidrógeno. La captación de hidrógeno cesó a los 5 minutos. Se filtró la mezcla a través de una membrana de nailon aclarando con etanol. Se concentró el filtrado y se destiló azeotrópicamente entonces con tolueno (100 ml), retirando cualquier etanol restante. Se secó el concentrado a alto vacío durante 40 minutos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 341G
5- cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 40A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 341F el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 341H
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 328E el Compuesto 3J y por el Compuesto 341G el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 Mhz, piridina-ds) 813,09 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,11 (s, 2H), 1,89 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (m, 2H), 0,37 (m, 4H).
Compuesto 342
4- (4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[5-doro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 342A
5,6,7,8-Tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo
Se dispusieron imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (0,26 g), ácido acético (10 ml) y paladio sobre carbono húmedo al 5% (0,052 g) en un frasco a presión de 50 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 207 kPa y a 50°C. Se filtró el sólido y se concentró el filtrado. Se incorporó el residuo a acetato de etilo. Se lavó entonces con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo al 10-100% en hexanos, proporcio­ nando el compuesto del título.
Compuesto 342B
(5,6,7,8-Tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 342A el Compuesto 339A en el procedimiento para el Compuesto 339B.
Compuesto 342C
5- Cloro-6-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 342B el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Compuesto 40A el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 342D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 342C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,2-7,36 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,37-4,40 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,03 (s, 4H), 2,90-2,95 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,51-2,52 (m, 1H), 2,07-2,23 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 343
N-[(5-Cloro-6-£[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbicido[2.2.1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida Compuesto 343A
5- Cloro-6-(((1S,2S,4R)-5-oxobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se aisló el compuesto del título como otro isómero en el procedimiento para el Compuesto 339C.
Compuesto 343B
5-Cloro-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 343A el Compuesto 339B en el procedimiento para el Compuesto 339C.
Compuesto 343C
N-[(5-Cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 343B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,11-4,19 (m, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 1,96-2,23 (m, 10H), 1,88 (d, 1H), 1,50 (dd, 1H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,13-1,19 (m, 4H), 0,88-0,93 (m, 8H).
Compuesto 344
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metMddohexM)metoxi]-3-mtrofeml}sulfonM)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-5-Moxi)benzamida
Compuesto 344A
4-((cis-4-Hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trataron el Compuesto 347A (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,2 g) en tetrahidrofurano (40 ml) con hidruro de sodio al 60% (1,6 g) durante 3 días. Se inactivó la reacción con agua. Se neutralizó la mezcla resul­ tante con HCl acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en fase inversa eluyendo con CH3CN al 30-50% en ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%, proporcionando el compuesto del título en forma de un enantiómero individual.
Compuesto 344B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-lil)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 344A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,10 (s a, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,29 (m, 3H), 2,15 (t, 2H), 1,96 (s a, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,55(m, 4H),1,42 (m, 4H), 1,27 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 345
N-[(5-Cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-N)piperidm-4-N]metoxi}pmdm-3-N)sulfonM]-4-(4-{[5-(4-dorofenM)espiro[2.5]oct-5-en-6-M]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 328E el Compuesto 3J y por el Compuesto 277O el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500 Mhz, piridina-ds) 813,07 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,64 (d, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,12 (m, 10H), 1,90 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 0,38 (s, 4H).
Compuesto 346
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[4-(3,3-difluoropirroNdm-1-M)ddohexM]ammo}-3-mtrofeml)sulfonM]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-5-Moxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina el 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo en el procedimiento para el Compuesto 340D. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,68 (s, 1 H), 11,38 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,13 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,83 (m, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,96 (m, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (m, 8 H), 1,97 (m, 4 H), 1,68 (m, 4 H), 1,37 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 347
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metNddohexM)metoxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 347A
4-(Hidroximetil)-1-metilciclohexanol
Se trató a 0°C 4-(hidroximetil)ciclohexanona (800 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) con cloruro de metilmagnesio 3 M en tetrahidrofurano (6,24 ml). Se calentó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se inactivó con metanol y agua. Se concentró la mezcla resultante y se suspendió el residuo en acetato de etilo. Se filtraron los precipi­ tados y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 347B
5-Cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se trataron el Compuesto 347A (970 mg) y el Compuesto 40A (1,6 g) en N,N-dimetilformamida (8 ml) con hidruro de sodio (1,8 g, al 60%) a temperatura ambiente durante 2 días. Se inactivó la reacción con agua. Se neutralizó la mez­ cla resultante con HCl acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 30-45% en ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%, aislando el compuesto del título.
Compuesto 347C
5-Cloro-6-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título y se aisló como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 347B. Compuesto 347D
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 347B en lugar de Compuesto 11B. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,17-4,34 (m, 3 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,24-2,42 (m, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,66- 1,82 (m, 3 H), 1,55 (d, 2 H), 1,31 -1,44 (m, 4 H), 1,12-1,27 (m, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 348
N-({5-Cloro-6-[(ds-4-hidroxi-4-metMddohexil)metoxi]pmdm-3-N}sulfoml)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-N]metN}piperazm-1-N)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 347C en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,47 - 7,58 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,21 (d, 2 H), 3,95 (s, 1 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,33 (d, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,63 - 1,77 (m, 1 H), 1,48 - 1,60 (m, 4 H), 1,35 - 1,48 (m, 4 H), 1,20 - 1,33 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 349
4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({4-[(2,2-difluorod d opropil)ammo]d d ohexil}ammo)-3-mtrofeml]sulfoml}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piNdm-5-iloxi)benzamida Se preparó el compuesto del título sustituyendo por clorhidrato de 2,2-difluorociclopropanamina el 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo en el procedimiento para el Compuesto 340D. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,60 (s, 1 H), 8,47 (m, 2 H), 8,12 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,47 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 2,25 (m, 4 H), 2,01 (m, 4 H), 1,38 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 350
N-({5-Cloro-6-[(ds-1-fluoro-4-hidroxiddohexil)metoxi]piridm-3-N}sulfoml)-4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 350A
Espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-carboxilato de etilo
Se añadió una cantidad catalítica de ácido para-toluenosulfónico monohidratado a una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (22,75 g) y pirocatecol (14,75 g) en tolueno (200 ml) y se agitó la mezcla a reflujo en una trampa de Dean-Stark durante una noche. Se diluyó la mezcla con dietiléter (600 ml) y se lavó con NaHCOa acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 350B
4'-Fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota una solución del Compuesto 350A (5,25 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a una solución de diisopropilamiduro de litio (12 ml, 2,0 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno) a 0°C. Se agitó la solución a 0°C durante 30 minutos y se transfirió entonces por cánula a una solución agitada preenfriada (0°C) de N-fluorobencenosulfonimida (7,89 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y después a 20°C durante 18 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre NH4CI acuoso y se extrajo con dietiléter (3x200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el producto bruto.
Compuesto 350C
(4'-Fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'il)metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (3,11 g) a una solución del Compuesto 350B (23 g) en tetrahidrofurano (150 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se añadió gota a gota una solución acuosa de NaOH 2 N a la mezcla de reacción. Se diluyó entonces la mezcla con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el producto bruto, que se cargó en una columna Analogics de 600 g y se eluyó con acetato de etilo al 10 al 20% en hexano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 350D
5-Cloro-6-((4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se añadió NaH (al 65% en aceite mineral, 36 mg) a una solución del Compuesto 350C (89 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se añadió entonces 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (85 mg). Se agitó la mezcla durante una noche. Se vertió la mezcla sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de filtrar y evaporar el disolvente, se cargó el residuo en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 350E
5-Cloro-6-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se añadió agua (2 ml) a una solución del Compuesto 350D (1,6 g) y p-toluenosulfonato de piridinio (1,2 g) en aceto­ na (10 ml) y se agitó la mezcla con irradiación de microondas a 100°C durante 10 minutos. Se diluyó la mezcla con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 350F
5-Cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se añadió NaBH4 (75 mg) a una solución del Compuesto 350E (336 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la mezcla durante 45 minutos. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente, proporcionando el pro­ ducto bruto.
Compuesto 350G
N-({5-Cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 350F el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,63 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,99 (m, 4 H), 1,58 (m, 8 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 351
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 351A
1,4-Dioxaespiro[4.5]decano-8,8-dicarboxilato de dietilo
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con diisopropilamina (16 ml) y tetrahidrofurano (311 ml). Se enfrió la solución a -78°C en atmósfera de N2 y se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 44,8 ml)). Se agitó la reacción durante 30 minutos a -78°C y se añadió 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (20 g) en forma de una solución de tetrahidrofurano (aprox. 10 ml). Se agitó la solución a -78°C durante 1 hora y se añadió cloroformiato de etilo puro (9 ml). Después de agitar a -78°C durante 10 minutos, se calentó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactivó la reacción con NH4Cl acuoso saturado y se diluyó con dietiléter. Se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con dietiléter y se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron por rotavapor. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix, hexanos al 0-65%/acetato de etilo).
Compuesto 351B
1,4-Dioxaespiro[4.5]decano-8,8-diildimetanol
Se añadieron el Compuesto 351A (26,6 g) y tetrahidrofurano (310 ml) a un matraz de fondo redondo de 1 l propor­ cionando una solución incolora. Se enfrió la solución a 0°C y se añadió mediante jeringuilla hidruro de litio y aluminio (2 M en tetrahidrofurano, 62 ml). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se volvió a enfriar la mezcla a 0°C y se inactivó lentamente con 4,7 ml de agua, 4,7 ml de NaOH acuoso al 10% y 14 ml de agua. Se dejó agitar la mezcla hasta que se formaron las sales y se filtró entonces a través de un embudo Buchner de gel de sílice Supelco de 90 mm. Se concentró el filtrado por rotavapor y se purificó el residuo por croma­ tografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix, hexanos al 0-80%/acetato de etilo).
Compuesto 351C
2,8,11-Trioxadiespiro[3.2.4]tridecano
Se añadió el Compuesto 351B (13 g) en tetrahidrofurano (321 ml) a un matraz de fondo redondo de 1 l. Se enfrió la solución a -78°C en atmósfera de N2 y se añadió gota a gota mediante una jeringuilla n-BuLi (25,7 ml). Después de completar la adición, se agitó la mezcla durante 30 minutos y se añadió una solución de cloruro de 4-toluenosulfonilo (12,25 g) en tetrahidrofurano a través de un embudo de adición. Se dejó agitar la reacción durante una noche y ca­ lentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción a -78°C y se añadió n-BuLi (25,7 ml). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se inactivó la reacción con NH4Cl acuoso sat. y se diluyó con dietiléter. Se separaron las capas, se extrajeron las capas acuosas con dietiléter y se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron por rotavapor. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix, acetona al 0-20%/hexanos).
Compuesto 351D
2-Oxaespiro[3.5]nonan-7-ona
Se añadió el Compuesto 351C (11 g) en ácido acético acuoso al 80% (200 ml) a un matraz de fondo redondo de 500 ml. Se calentó la reacción a 65°C y se agitó durante aproximadamente 4 horas. Se retiraron la mayoría del ácido acético y agua por rotavapor y se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Ana­ logix, hexanos al 0-65%/acetato de etilo).
Compuesto 351E
7-Metilen-2-oxaespiro[3.5]nonano
Se añadió yoduro de metiltrifenilfosfonio (4,33 g) en tetrahidrofurano (35,7 ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml, proporcionando una suspensión. Se enfrió la suspensión a -15°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexa­ nos, 4,28 ml), se agitó la mezcla a -15°C durante 40 minutos y se añadió el Compuesto 351D (1 g) en forma de una solución de tetrahidrofurano (aprox.5 ml). Se agitó la mezcla a -15°C durante aproximadamente 15 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, se terminó la reacción, se inactivó con NH4Cl acuoso satu­ rado y se diluyo con dietiléter. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2x) con dietiléter.Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron por rotavapor. Se purificó el residuo por cromatografía en capa estándar (Analogix, columna de gel de sílice Grace de 80 g, hexanos al 0-50%/acetato de etilo).
Compuesto 351F
2-Oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetanol
Se añadieron el Compuesto 351E (568 mg) y el Compuesto 351F en tetrahidrofurano (4,11 ml) a un matraz de fondo redondo de 25 ml, proporcionando una solución incolora. Se añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en tetrahidro­ furano, 24,7 ml) y se dejó agitar la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió etanol (11 ml) se­ guido de NaOH acuoso (5 M, 4,11 ml) y se añadió entonces peróxido de hidrógeno (2,1 ml). Se calentó la reacción a 50°C durante 2 horas. Se concentró la mezcla por rotavapor y se diluyo con agua y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3x) y se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron por rotavapor. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analo­ gix, Grace de 80 g, hexanos al 0-70%/acetato de etilo).
Compuesto 351G
4-(2-Oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el Compuesto 351G sustituyendo por el Compuesto 351F el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el pro­ cedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 351H
2- (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 351G el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,03 (d, 2 H) 7,45 - 7,57 (m, 3 H) 7,30 - 7,40 (m, 3 H) 7,04 (d, 2 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,17 -6,23 (m, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,20 (s, 2 H) 4,00 (d, 2 H) 3,08 (s, 4 H) 2,73 - 2,90 (m, 2 H) 2,72 (s, 1 H) 2,01 - 2,32 (m, 6 H) 1,96 (s, 2 H) 1,64- 1,78 (m, 4 H) 1,33- 1,50 (m, 6 H) 0,96-1,15 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 352
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 352A
4-((trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 341F el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 352B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 352A el Compuesto 1F y por el Compuesto 3J el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,24 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,22 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,91 (s, 6H).
Compuesto 353
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 353A
Bis(4-metilbencenosulfonato) de 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8,8-diilbis(metileno)
Se añadieron el Compuesto 351B (10 g) y diclorometano (165 ml) a un matraz de fondo redondo de 500 ml, propor­ cionando una solución incolora. Se añadieron trietilamina (24,1 ml) y cloruro de toluen-2-sulfonilo (19,8 g), seguidos de 4-dimetilaminopiridina (0,604 g). Se calentó la reacción a reflujo durante una noche. Se añadió NH4Cl acuoso saturado seguido de dilución con agua y diclorometano adicionales. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2x) y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO4), se filtraron y se concentraron por rotavapor. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix, hexanos al 0-55%/acetato de etilo).
Compuesto 353B
8,8-Bis(fluorometil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano
Se añadieron el Compuesto 353A (20 g) y fluoruro de tetra-N-butilamonio (1M en tetrahidrofurano, 200 ml) a un matraz de fondo redondo de 500 ml y se calentó a reflujo la solución resultante durante 6 días. Se enfrió la reacción, se diluyó con dietiléter y se lavó con agua (3x). Se secaron los productos orgánicos (Na2SO4), se filtraron y se con­ centraron por rotavapor. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix, hexanos al 0-30%/acetato de etilo).
Compuesto 353C
Se añadieron el Compuesto 353B (1,1 g) y ácido acético acuoso al 80% (50 ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se calentó la reacción a 65°C durante 3 horas, se enfrió y se concentró por rotavapor, retirando la mayoría del ácido acético y agua. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix, hexanos al 0-50%/acetato de etilo).
Compuesto 353D
2-Cloro-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enicarbaldehído
Se añadieron N,N-dimetilformamida (498 |jl) y diclorometano (8,9 ml) a un matraz de tipo pera de 100 ml, proporcio­ nando una solución incolora. Se enfrió la solución a 0°C, se añadió gota a gota POCl3 (550 jl) y se calentó entonces la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Mientras tanto, se añadió el Compuesto 353C (870 mg, 5,36 mmol) en diclorometano (8941 j l) a un matraz con forma de pera de 100 ml, proporcionando una solución incolora. Se incorporó entonces el reactivo de Vilsmeier a una jeringuilla y se añadió gota a gota a la solución de 4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona (870 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la solución resultante durante una noche. Se vertió la reacción en NaHCO3 acuoso saturado y hielo, se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con diclo­ rometano (3 x 30 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentra­ ron por rotavapor. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix (hexanos al 0-60%/acetato de etilo)).
Compuesto 353E
2-(4-Clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enocarbaldehído
Se añadieron el Compuesto 353D (460 mg), ácido 4-clorofenilborónico (414 mg), carbonato de potasio (762 mg), bromuro de tetrabutilamonio (711 mg), acetato de paladio(II) (14,85 mg) y agua (2450 j l) a un vial de 20 ml, propor­ cionando una suspensión que se desgasificó con N2 durante 2 minutos. Se agitó la reacción a 45°C durante una noche, se enfrió y se vertió sobre un embudo Buchner de gel de sílice Supelco, lavando con acetato de etilo varias veces. Se concentró el filtrado por rotavapor y se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix, hexanos al 0-60%/acetato de etilo).
Compuesto 353F
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se añadieron el Compuesto 353E (240 mg), el Compuesto 15F (297 mg) y diclorometano (4,2 ml) a un vial de 20 ml. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (268 mg) y se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se cargó la reacción directamente en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix, hexanos al 0-80%/acetato de etilo).
Compuesto 353G
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 353F el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15 H.
Compuesto 353H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se preparó el Compuesto 353H reemplazando el Compuesto 3J por el Compuesto 353G y el Compuesto 11B por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1 H) 11,44 (s, 1 H) 8,48 - 8,70 (m, 1 H) 8,05 (d, 2 H) 7,81 (dd, 1 H) 7,46 - 7,59 (m, 3 H) 7,35 (d, 2 H) 7,12 (d, 2 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 6,16 (d, 1 H) 4,39-4,49 (m, 2 H) 4,23-4,35 (m, 2 H) 3,85 (dd, J=11,87, 2,71 Hz, 2 H) 3,20­ 3,30 (m, 4 H) 2,98 - 3,10 (m, 4 H) 2,66 - 2,77 (m, 2 H) 2,11 - 2,30 (m, 6 H) 2,02 - 2,12 (m, 3 H) 1,99 (s, 1 H) 1,82 -1,97 (m, 1 H) 1,54 - 1,67 (m, 4 H) 1,20 - 1,34 (m, 2 H).
Compuesto 354
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-({4-[(4-ddopropNmorfoMn-2-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 354A
2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por 2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de terc-butilo el tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 354B
4-(Morfolin-2-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 354A el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 354C
4-((4-Ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 354B el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 354D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 354C el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-da) 812,98 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,56 (dt, 1H), 3,07 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,40 (m, 4H).
Compuesto 355
N-({5-Cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metNddohexM)metoxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofenN)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 355A
5- Cloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (5 ml, 3,0 M en éter) a una solución enfriada (0°C) del Compuesto 350E (1,2 g) en tetrahidrofurano (30 ml). Tras la adición, solidificó la mezcla de reacción. Se añadió más tetrahidrofurano (10 ml) a la mezcla y se continuó agitando durante 1 hora. Se vertió la mezcla sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3x 150 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y sal­ muera y se secaron sobre Na2SO4. Se filtró la mezcla y se concentró. Se disolvió el residuo en dimetilsulfóxido/metanol (20 ml, 1:1) y se cargó en un Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 pm) con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% durante 40 minutos, separando los dos isómeros y aislando el compuesto del título.
Compuesto 355B
N-({5-Cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 355A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,63 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,84 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,83 (m, 4 H), 1,44 (m, 6 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 356
N-({5-Cloro-6-[(ds-1-fluoro-4-hidroxi-4-metMddohexN)metoxi]pmdm-3-N}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofenM)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 356A
5-Cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en Compuesto 355A.
Compuesto 356B
N-({5-Cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 356A el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,65 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,08 (m, 4 H), 2,89 (d, 2 H), 2,27 (m, 5 H), 1,93 (m, 4 H), 1,66 (m, 4 H), 1,43 (m, 4 H), 1,11 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 357
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 357A
4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 4,54 ml) a 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxNato de 1 -terc-butil-4-etilo (1,000 g). Des­ pués de 1 hora, se concentró la reacción y se secó a alto vacío. Se disolvió el sólido resultante en diclorometano (5 ml), se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,155 g) y oxetan-3-ona (0,262 g) y se agitó durante una noche. Se inactivó la reacción con una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de 0,5 a 37,5% de metanol/diclorometano durante 40 minutos (flujo= 30 ml/min) proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 357B
(4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,80 ml) a 0°C a una solución del Compuesto 357A (0,59 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Se retiró la reacción del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se inactivó la reacción por la adición gota a gota de 0,6 ml de agua, seguida de 0,2 ml de NaOH acuoso 2 N. Se filtró la reacción a través de Celite y se aclaró con acetato de etilo (50 ml). Se cargaron la mezcla y el residuo en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyeron usando un gradiente de 0,75 a 7,5% de metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 40 ml/minuto), proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 357C
3- Ciano-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 357B el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 284A.
Compuesto 357D
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 357C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido- d6) 8 11,67 (s, 1H), 11,49 - 11,14 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,51 (dd, 3H), 7,43 - 7,26 (m, 3H), 7,12 - 6,96 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 4,34 (d, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,09 (s, 8H), 2,39 - 1,66 (m, 14H), 1,39 (s, 2H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 358
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroxicidohexM)metM]ammo}-3-mtrofeml)sulfonM]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 358A
(4-Etil-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de bencilo
Se añadió lentamente bromuro de etilmagnesio 1 M (11,48 ml, 11,48 mmol) en éter a una solución vigorosamente agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de bencilo (1 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78°C. Después de termi­ nada la adición, se agitó la mezcla a -78°C durante 2 horas se calentó a 0°C y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se inactivó la reacción con una solución acuosa fría de NH4CL Se filtraron los precipitados y se lavaron con acetato de etilo. Se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en diclorometano, se cargó en un sistema de purificación Analogix y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 358B
4-(Aminometil)-1-etilciclohexanol
Se agitó en atmósfera de H2 durante 3 horas una mezcla del Compuesto 358A (500 mg) y Pd/C al 10% (100 mg) en tetrahidrofurano (15 ml). Se retiró el material insoluble por filtración y se concentró el filtrado, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 358C
4-((trans-4-Etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trataron el Compuesto 358B (270 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (417 mg) en tetrahidrofurano con trietilamina (0,8 ml) durante una noche. Se inactivó la reacción con agua. Se neutralizó la mezcla resultante con HCl acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 40-55% en ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%, aislando el compuesto del título.
Compuesto 358D
4-((cis-4-Etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Se preparó el compuesto del título y se aisló como se describe en el procedimiento para el Compuesto 358C.
Compuesto 358E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 358C en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1 H), 11,35 (s, 1 H), 8,56 (d, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,24 - 3,31 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,54- 1,73 (m, 5 H), 1,35- 1,47 (m, 4 H), 1,20- 1,32 (m, 2 H), 1,03-1,18 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,81 (t, 3 H). Compuesto 359
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(4-{[(cis-4-etN-4-hidroxicidohexM)metM]ammo}-3-mtrofeml)sulfonM]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se ha descrito en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 358D en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,69 (s, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 - 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 3,26 (t, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,10 -2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,46-1,61 (m, 5 H), 1,28- 1,46 (m, 6 H), 1,12-1,24 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,82 (t, 3 H).
Compuesto 360
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 360A
8-Metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo
Se añadió diisopropilamina (7,98 ml) en tetrahidrofurano (233 ml) a un matraz de fondo redondo de 500 ml, propor­ cionando una solución incolora. Se enfrió la mezcla a 78°C en atmósfera de N2 y se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 22,40 ml). Se agitó la reacción durante 30 minutos y se añadió 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (10 g). Se dejó agitar la reacción durante 1,5 horas, después de dicho tiempo se añadió CH3I (4,38 ml). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante una noche con agitación. Se añadió agua y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron por rotavapor. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa normal (Analogix, hexanos al 0-50%/acetato de etilo).
Compuesto 360B
(8-Metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,772 g) en tetrahidrofurano (234 ml) a un matraz de fondo redondo de 500 ml, proporcionando una suspensión. Se enfrió esta suspensión a 0°C y se añadió 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (10,66 g) mediante embudo de adición. Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente y se enfrió entonces de nuevo a 0°C. Se inactivó lentamente el exceso de hidruro de litio y aluminio con 1,8 ml de agua, 1,8 ml de NaOH acuoso (5 N) y 5,6 ml de agua. Se agitó la suspensión hasta que las sales se volvieron blancas y se filtró entonces a través de una almohadilla de gel de sílice. Se concentró el filtrado por rotavapor y se purificó el residuo por cromatografía en columna en capa estándar regular(Analogix, hexanos al 0-75%/acetato de etilo).
Compuesto 360C
8-(Metoximetil)-8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano
Se añadieron NaH (0,902 g) y tetrahidrofurano (37,6 ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml, proporcionando una suspensión. Se añadió el Compuesto 360B en forma de una solución en tetrahidrofurano a temperatura ambien­ te. Se agitó la suspensión durante 30 minutos y se añadió entonces CH3I (0,611 ml). Se agitó la reacción en atmós­ fera de N2 durante una noche, se inactivó cuidadosamente con salmuera y se diluyó con agua y éter. Se extrajo la capa acuosa con éter (2x) y se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron por rotavapor. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (Analogix, hexanos al 0-60%/acetato de etilo).
Compuesto 360D
4-(Metoximetil)-4-metilciclohexanona
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 360C el Compuesto 353B en el procedimiento para el Compuesto 353C.
Compuesto 360E
2-Cloro-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 360D el Compuesto 353C en el procedimiento para el Compuesto 353D.
Compuesto 360F
2-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 360E el Compuesto 353D en el procedimiento para el Compuesto 353E.
Compuesto 360G
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 360F el Compuesto 353E en el procedimiento para el Compuesto 353F.
Compuesto 360H
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 360G el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 360I
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título reemplazando el Compuesto 3J por el Compuesto 360H y el Compuesto 11B por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,68 (s, 1 H) 11,43 (s, 1 H) 8,45 - 8,72 (m, 2 H) 8,04 (d, 1 H) 7,80 (dd, 1 H) 7,44 - 7,61 (m, 3 H) 7,34 (d, 2 H) 6,99 - 7,20 (m, 3 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 3,85 (dd, 2 H) 3,25 - 3,30 (m, 4 H) 3,24 (s, 3 H) 3,02 - 3,17 (m, 6 H) 2,72 (dd, 2 H) 2,18 (s, 5 H) 2,03 - 2,13 (m, 2 H) 1,81 - 1,93 (m, 2 H) 1,57 - 1,67 (m, 2 H) 1,47 - 1,56 (m, 1 H) 1,17 -1,41 (m, 3 H) 0,91 (s, 3 H).
Compuesto 361
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 361A
(S)-3-Nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 259E el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y por 3- oxetanona el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 361B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 361A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-ds) 813,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,64 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,68 (dt, 1H), 3,53-3,35 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Compuesto 362
N-({3-Cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metNddohexN)metoxi]fenM}sulfonM)-4-(4-{[2-(4-dorofenN)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 362A
3- Cloro-4-(((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (416 mg) en porciones a una solución del Compuesto 341F (300 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se agitó la suspensión resultante durante 15 minutos. Se añadió 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (425 mg) y se continuó agitando durante 72 horas. Se inactivó la reacción con agua y se ajustó el pH a aprox. 7. Se diluyó la mezcla con salmuera (75 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. Se aisló el producto bruto de la capa de cloruro de metileno secada por concentración y se purificó en gel de sílice eluida con gradiente por etapas de acetato de etilo al 10, 25 y 50% en cloruro de metileno, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 362B
N-({3-Cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 362A el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (400 Mhz, piridina- d5) 8 13,07 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,34 (s a, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 - 1,85 (m, 7H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 7H), 0,94 (m, 6H).
Compuesto 363
4- (4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(cidopropil)amino]-1-fluorocidohexil}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 363A
4-((4'-Fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2R-ciclohexano]-4'-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió NaH (al 65% en aceite mineral, 320 mg) a una solución del Compuesto 350C (495 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se añadió entonces 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (457 mg). Se agitó la mezcla durante una noche. Se vertió la mezcla sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera y se seca­ ron sobre Na2SO4. Después de filtrar y evaporar el disolvente, se cargó el residuo en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 363B
4-((1-Fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió HCl concentrado (10 ml) a una solución del Compuesto 363A (860 mg) en etanol (30 ml) y se agitó la mezcla a 100°C durante 3 horas. Se neutralizó la mezcla con Na2CO3 sólido, se extrajo con diclorometano (300 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 363C
4-((4-((2-Cianoetil)(cidopropil)amino)-1-fluorocidohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (64 mg) a una solución del Compuesto 363B (200 mg) en diclorometano (6 ml), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (184 mg). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mez­ cla de reacción con diclorometano (400 ml) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, se filtró la mezcla y la evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 363D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclohexil}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 363C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,66 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,02 (d, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,27 (d, 2 H), 3,13 (m, 4 H), 2,88 (m, 3 H), 2,67 (m, 4 H), 2,09 (m, 10 H), 1,49 (m, 9 H), 0,93 (s, 6 H), 0,45 (m, 4 H).
Compuesto 364
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ammo]piridm-3-il}sulfoml)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida
Compuesto 364A
Ácido 6-amino-5-nitropiridin-3-sulfónico
Se calentó a 50°C ácido 6-aminopiridin-3-sulfónico (20 g) en H2SO4 concentrado (80 ml) hasta que se disolvió com­ pletamente. Se añadió a esta solución HNO3 fumante lentamente durante 20 minutos, de modo que la temperatura interna no superara los 55°C. Después de completar la adición, se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió en 150 g de hielo. Se agitó la mezcla durante otra hora. Se enfrió el matraz a 0°C y se mantuvo a 0°C durante otras 2 horas. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con agua/etanol 1:1 fríos (20 ml), seguido de dietiléter (10 ml). Se secó el sólido en una estufa a vacío durante una no­ che, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 364B
Ácido 6-hidroxi-5-nitropiridin-3-sulfónico
Se trataron el Compuesto 364A (4,0 g) en HCl acuoso (al 37%, 12 ml) y agua (50 ml) gota a gota con nitrito de sodio (1,19 g) en agua (8 ml) a 0°C. Después de completar la adición, se agito la mezcla de reacción a 0°C durante 1 hora. Se calentó a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se destilo el agua, proporcionando un residuo seco. Después de enfriar el residuo a temperatura ambiente, se añadió una solución de etanol/agua 1:1 (20 ml). Se enfrió la suspen­ sión resultante a 0°C y se mantuvo a 0°C durante 1 hora. Se recogió el sólido por filtración, proporcionando el com­ puesto del título.
Compuesto 364C
Cloruro de 6-cloro-5-nitropiridin-3-sulfonilo
Se calentó a 120°C durante 4 horas una mezcla del Compuesto 364B (2,6 g), PCl5 (5,91 g) y POCl3 (10 ml). La sus­ pensión inicial se convirtió en una solución transparente. Se destiló el exceso de POCl3. Después de enfriar a tempe­ ratura ambiente, se vertió el residuo en 50 g de hielo triturado. Se extrajo el sólido con acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 364D
6-Cloro-5-nitropiridin-3-sulfonamida
Se enfrió a -10°C el Compuesto 364C en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió a esta solución gota a gota hidróxido de amonio concentrado (0,82 ml). Se agito la solución a -10°C durante 10 minutos. Se retiró el disolvente a presión a temperatura ambiente. Se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo al 5-50% en hexanos, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 364E
5-Nitro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 364D la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina la (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 138D.
Compuesto 364F
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 364E el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,63 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47-7,48 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,21-3,27 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,90-2,27 (m, 12H), 1,58 (dd, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,18-1,28 (m, 2H), 0,88-0,93 (m, 8H).
Compuesto 365
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 365A
7-(Azidometil)-2-oxaespiro[3.5]nonano
Se añadió el Compuesto 351F (350 mg) en tetrahidrofurano (75,0 ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml, proporcionando una solución incolora. Se enfrió la solución a 0°C, se añadieron trifenilfosfina (2,94 g), azodicarboxilato de diisopropilo (2,18 ml) y fosforazidato de difenilo (2,32 ml) y se agitó la reacción durante 30 minutos a tempe­ ratura ambiente. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida en capa regular (Analogix, hexanos al 0-20%/acetato de etilo).
Compuesto 365B
2-Oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetanamina
Se añadió paladiosobre carbono al 10% (58,7 mg) a un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se purgó el matraz con N2 y se añadió el Compuesto 365A (400 mg) en forma de una solución en metanol (10,5 ml). Se purgó entonces el matraz varias veces con H2 (mediante bombona) y se calentó a 45°C durante 2 horas. Se enfrió la reacción a tempe­ ratura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado por rotavapor. Se usó el residuo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 365C
4-(2-Oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 365B la 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 365D
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 365C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1 H) 11,25 - 11,49 (m, 1 H) 8,48 - 8,66 (m, 2 H) 8,03 (d, 1 H) 7,79 (dd, 1 H) 7,41 - 7,61 (m, 3 H) 7,27 - 7,40 (m, 2 H) 7,05 (t, 3 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,19 (s, 2 H) 3,17 - 3,27 (m, 2 H) 2,99 - 3,14 (m, 4 H) 2,69 - 2,79 (m, 2 H) 2,09 - 2,28 (m, 6 H) 2,04 (d, 2 H) 1,95 (s, 2 H) 1,66 (d, 2 H) 1,49 - 1,61 (m, 1 H) 1,29 - 1,45 (m, 4 H) 0,93 - 1,05 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 366
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 366A
(4-Ciano-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
Se añadió diisopropilamiduro de litio (2,0 ml, 2 M en heptano) a una solución enfriada (-78°C) de (4-cianocidohexil)metilcarbamato de terc-butilo (500 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la mezcla a -78°C duran­ te 30 minutos antes de la adición de CH3I (1 ml). Se agitó entonces la mezcla y se dejó calentar la temperatura hasta temperatura ambiente. Se inactivó la reacción con NH4Cl acuoso, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente y la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexano) del material bruto dieron el compuesto del título.
Compuesto 366B
4-(Aminometil)-1-metilciclohexanocarbonitrilo
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución del Compuesto 366A (480 mg) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla durante 3 horas. Se concentró entonces la mezcla a vacío y se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 366C
4-((4-Ciano-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadieron el Compuesto 366B (250 mg) y N,N-diisopropiletilamina (2 ml) a una solución de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (362 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la mezcla durante una noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evapora­ ción del disolvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 366D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 3J el Compuesto 1E y por el Compuesto 366C el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,67 (s, 1 H), 11,37 (m, 1 H), 8,59 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,75 (m, 2 H), 2,17 (m, 7 H), 1,76 (m, 9 H), 1,32 (m, 9 H), 0,92 (s, 6 H).
Compuesto 367
Pivalato de {[4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5- iloxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metilo
Se preparó este compuesto sustituyendo por pivalato de clorometilo el butirato de clorometilo en el procedimiento para el Compuesto 368. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,72 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (m a, 4H), 2,73 (s a, 2H), 2,18 (m a, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 368
Butirato de {[4-(4-{[2-(4-dorofeml)-4,4-dimetMddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metilo
Se disolvió el Compuesto 37E (500 mg) en acetonitrilo (3,7 ml) y se añadieron butirato de clorometilo (77 mg) y base de Hunig (73 mg). Se calentó la reacción a reflujo durante 1 día. Después de enfriar y diluir con dimetilsulfóxido (4 ml), se purificó la reacción por HPLC preparativa usando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20-100% frente a ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. Se disolvió la sal de ácido trifluoroacético en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,72 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (m a, 4H), 2,73 (s a, 2H), 2,18 (m, 8H), 1,96 (s, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,39 (m, 4H), 0,92 (s, 6H), 0,75 (t, 3H).
Compuesto 369
4- [4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 369A
4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2Hs)Piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoato de metilo
Se añadieron el Compuesto 3H (1,55 g) y piperazina-d8 (2,040 g) en dimetilsulfóxido (13 ml) a un vial de 40 ml. Se calentó la solución a 85°C durante 2,5 horas, y se dejó enfriar entonces a temperatura ambiente durante una noche. Se transfirió la mezcla a un matraz de 120 ml y se enfrió a 5-10°C. Se añadió diclorometano (30 ml) y se aña­ dió entonces agua (10 ml) mediante una jeringuilla durante 5 minutos, manteniendo la temperatura a no más de 15°C. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua (4x 10-15 ml) hasta que el pH de la capa acuosa fue de 8-9. Se filtró la capa orgánica a través de Na2SO4, se aclaró con diclorometano (5 ml) y se concentró, propor­ cionando el compuesto del título.
Compuesto 369B
4-[4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoato de metilo
Se añadieron el Compuesto 369A (3,4 g), el Compuesto 290B (1,321 g) y diclorometano (3 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml a temperatura ambiente. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml sepa­ rado triacetoxiborohidruro de sodio (1,330 g) y diclorometano (12 ml), proporcionando una suspensión. Después de enfriar el matraz de fondo redondo de 50 ml a 18-20°C, se añadió la solución de aducto de piperazina/aldehído me­ diante una jeringuilla durante 5 minutos. El triacetoxiborohidruro se disolvió gradualmente, proporcionando una solu­ ción transparente después de ~5 minutos. Después de 10 minutos adicionales, la solución se volvió turbia. Después de 16 horas, se enfrió la reacción a 5-10°C. Se añadió NaHCO3 saturado acuoso (12 ml) durante 5 minutos, mante­ niendo la temperatura a no más de 10°C. Se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con NaHCO3 acuoso saturado y NaCl al 10% (12 ml), se filtró entonces a través de Na2SO4 y se aclaró con diclorometano (4 ml). Se con­ centró la solución en un rotavapor y se concentró por seguimiento con metanol (40 ml). Se enfrió la solución resul­ tante a 5-10°C y el producto precipitó. Se mezcló la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró entonces, se aclaró con metanol (5 ml) y se secó al aire el producto.
Compuesto 369C
Ácido 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 369B el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 369D
4-[4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (0,8 g) a una mezcla del Compuesto 369C (2,0 g), el Compuesto 1F (1,1 g) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,7 g) en diclorometano (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción con N,N-dimetiletano-1,2-diamina (0,6 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extrajo la mezcla con ácido acético acuoso al 20% y se lavó con NaCl acuoso al 5%. Se añadieron metanol (2 ml) y acetato de etilo (18 ml) y se recogió el precipitado por filtración, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido -d6) 11,71 (s, 1H), 11,37 (s, a, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,47 - 7,54 (m, 3H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,01 - 7,03 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,21 - 3,30 (m, 4H), 3,00 - 3,10 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,05 - 2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 - 1,93 (m, 1H), 1,55 - 1,64 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,18 - 1,31 (m, 2H), 0,90 (s, 6H).
Compuesto 370
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida
Compuesto 370A
5- Amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
Se trató con una bombona de hidrógeno una mezcla del Compuesto 364E (0,16 g) y paladio sobre carbono al 5% (0,025 g) en etanol (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche. Se filtró el sólido. Se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, proporcionando el compuesto del título. Compuesto 370B
3-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-sulfonamida
Se trató el Compuesto 370A (0,085 g) en agua (10 ml) con H2SO4 concentrado (0,5 ml). Se enfrió la solución a 0°C. Se añadió a esta solución gota a gota NaNO2 (0,023 g) en agua (1 ml). Se agitó la solución durante 1 hora a 0°C. Se vertió la mezcla de reacción en una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 370C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-ilsulfonil)benzamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 370B el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,60 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,80 (dd, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,19-2,29 (m, 6 H), 1,97 (s, 2H), 1,33-1,41 (m, 6 H), 0,93 (s, 2H).
Compuesto 371
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 371A
6-((trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 364D la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 376B el Compuesto 138C en el procedimiento para el Compuesto 138D. Se aisló el compuesto del título mediante un sistema HPLC Gilson Prep. en fase inversa con una columna preparativa Phenomenex (Luna, 5 p, C18(2), 250X21,20 mm, 5 A) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con TfA al 0,1%.
Compuesto 371B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 371A el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 811,63 (s, 1H), 11,53 - 10,99 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,71 (dd, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,28 (m, 2H), 7,12-6,97 (m, 2H), 6,76-6,61 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,24 (dd, 6 H), 1,96 (s, 2H), 1,37 (ddd, 11H), 1,07 (s, 3H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 372
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 372A
4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 4,54 ml) a 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 4-etilo (1,00 g). Después de 1 hora, se concentró la reacción y se secó a alto vacío. Se disolvió el sólido resultante en diclorometano (5 ml), se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,155 g) y oxetan-3-ona (0,262 g) y se agitó durante una noche. Se inactivó la reacción con una solución saturada de NaHCOa (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,5 a 3,75%/diclorometano durante 40 minutos (flujo= 30 ml/minuto) proporcionó el compuesto del título.
Compuesto 372B
(4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,80 ml) a 0°C a una solución del Compuesto 372A (0,59 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Se retiró la reacción del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se inactivó la reacción mediante la adición gota a gota de 0,6 ml de agua seguida de 0,2 ml de NaOH acuoso 2 N. Se filtró la reacción a través de tierra de diatomeas y se aclaró con acetato de etilo (50 ml). Se concentraron los productos orgánicos, se cargaron en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyeron usando un gradiente de metanol de 0,75 a 7,5%/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 40 ml/minuto), proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 372C
5-Bromo-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 372B el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Com­ puesto 36A la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 372D
5-Ciano-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó este compuesto compuesto sustituyendo por el Compuesto 372C el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 372E
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(5-ciano-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 372D el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (300 Mhz, dimetilsulfóxido-da) 8 11,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,37 - 6,22 (m, 2H), 4,65 - 4,40 (m, 6 H), 3,58 (s, 1H), 3,12 (s, 6 H), 2,84-2,59 (m, 4H), 2,17 (s, 6 H), 1,96 (d, 6 H), 1,41 (s, 2H), 0,93 (s, 6 H).
Compuesto 373
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofeml)-4,4-dimetNcidohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida
Compuesto 373A
Morfolin-4-carboxamida
Se agitó a 45°C durante una noche una solución de cloruro de morfolin-4-carbonilo (2,0 g) en metanol (10 ml) y NH3 7 N en metanol (5 ml). Se concentró la mezcla proporcionando un sólido que se secó a vacío.
Compuesto 373B
N-(2-Nitro-4-sulfamoilfenil)morfolin-4-carboxamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 373A el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedi­ miento para el Compuesto 24A.
Compuesto 373C
N-(4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 373B el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H RMN (500Mhz, piridina-ds) 8 13,02 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,67 (m, 4H),3,58 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6 H). Compuesto 374
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-{[4-({[4-(metoximetM)ddohexM]metM}ammo)-3-mtrofeml]sulfonM}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-Moxi)benzamida Compuesto 374A
(4,4-Dietoxiciclohexil)metanol
Se trató a 0°C durante 1 hora 4,4-dietoxiciclohexanocarboxilato de etilo (6,67 g), sintetizado según un procedimiento de la bibliografía (European Journal of Organic Chemistry, 2008, 5:895), en tetrahidrofurano (60 ml) con hidruro de litio y aluminio 2 M en tetrahidrofurano (14,5 ml). Se añadió lentamente agua (3 ml) para inactivar la reacción. Se filtraron los precipitados y se lavaron con acetato de etilo. Se secó el filtrado sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 374B
1,1 -Dietoxi-4-(metoximetil)ciclohexano
Se trató el Compuesto 374A (665 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) con NaH (394 mg) durante 30 minutos y se añadió entonces lentamente CH3I (0,267 ml). Se agitó la mezcla resultante durante una noche y se inactivó la reacción con unas pocas gotas de agua. Se concentró la mezcla, se suspendió el residuo en agua y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida y se eluyo con acetato de etilo al 0-15% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 374C
4-(Metoximetil)ciclohexanona
Se calentó a 65°C durante 2 horas el Compuesto 374B (2,2 g) en una mezcla de agua (3 ml) y ácido acético (12 ml). Se concentró la mezcla de reacción. Se mezcló el residuo con agua y NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa de diclorometano sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando el com­ puesto del título.
Compuesto 374D
4-(Metoximetil)ciclohexanocarbonitrilo
Se añadió (en porciones pequeñas) terc-butóxido de potasio (2,235 g) a una solución fría (-10°C) del Compuesto 374C (1,18 g) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo (2,268 g) en dimetoxietano (3 ml) y etanol absoluto (0,1 ml). Se continuó agitando la mezcla de reacción a <5°C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se calentó a 35°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción, se disolvió el residuo en agua-salmuera y se extrajo con diclorometano. Se purificó la capa de diclorometano por cromatografía ultrarrápida y se eluyó con acetato de etilo al 5% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 374E
(4-(Metoximetil)ciclohexil)metanamina
Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio 2 M (2,252 ml) a una solución del Compuesto 374D (460 mg) en tetrahidrofurano (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió. Se añadieron 2 ml de NaOH acuoso 2 M y agua (5 ml). Se filtró el sólido y se lavó con éter. Se concentró el filtrado. Se mezcló el residuo con diclorometano (50 ml), se secó la mezcla resultante sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 374F
4-((4-(Metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se agitaron durante una noche el Compuesto 374E (450 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (693 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). Se concentró la mezcla de reacción y se suspendió el residuo en una mezcla de CH3CN, metanol y agua. Se recogieron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 374G
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D usando el Com­ puesto 374F en lugar del Compuesto 11B. 1H RMN (400 Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 611,69 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,53 - 8,61 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,02 - 7,09 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,18 - 3,27 (m, 5H), 3,04 - 3,14 (m, 5H), 2,75 (s, 2H), 2,11 - 2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,69 - 1,84 (m, 3H), 1,33 - 1,63 (m, 7H), 0,84 - 1,05 (m, 9H).
Compuesto 375
4-(4-{[2-(4-ClorofenM)-4,4-dimetNddohex-1-en-1-N]metM}piperazm-1-M)-N-[(5-doro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 375A
1-(Tiazol-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
Se calentó a 100°C durante una noche una mezcla de piperidin-4-carboxilato de metilo (2,045 g), 2-bromotiazol (1,64 g) y Cs2CO3 (5,86 g) en dimetilformamida (15 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional 3 veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, proporcionando el compuesto del título.
Compuesto 375B
(1-(Tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanol
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 375A el Compuesto 339A en el procedimiento para el Compuesto 339B.
Compuesto 375C
5- Cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 375B el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y por el Com­ puesto 40A el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 375D
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(5-cloro-6-((1-(thiazol-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 375C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-da) 811,65 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 2,98-3,10 (m, 6H), 2,86 (s, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,03-2,15 (m, 3H), 1,96 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,33-1,44 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Compuesto 376
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 376A
(4-Hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) una solución de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,00 g) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (4,40 ml). Se agitó la reacción durante 2 horas a -78°C, se dejó calentar entonces a 0°C y se agitó durante 30 minutos. Se inactivó la suspensión resultante con agua (10 ml), se diluyó con éter (50 ml), se lavó con cloruro de amonio (25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo usando un gradiente de acetato de etilo de 5 a 50%/diclorometano durante 30 minutos (flujo= 60 ml/min) proporcionó el compuesto del título en forma de una mezcla ~2:1 de los isómeros cis y trans.
Compuesto 376B
4-(Aminometil)-1-metilciclohexanol
Se añadieron unas pocas gotas de agua seguida de ácido trifluoroacético (1,19 ml) a una solución del Compuesto 376A (0,75 g) en diclorometano (3 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, se añadió ácido trifluoroacético adicional (0,5 ml). Después de 4 h adicionales, se concentró la reacción y se secó a alto vacío. Se trituro el sólido oleoso resultante con dietiléter con ultrasonidos. La filtración y lavado con dietiléter dieron el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético y una mezcla de isómeros cis y trans. Compuesto 376C
6- ((cis-4-Hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 364D la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y por el Compuesto 376B la (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 138D. Se aisló el compuesto del título mediante un sistema de HPLC prep. Gilson en fase inversa con una columna preparati­ va Phenomenex (Luna, 5 p, C18(2), 250X21,20 mm, 5 A) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con TFA al 0,1%.
Compuesto 376D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó este compuesto sustituyendo por el Compuesto 376C el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H RMN (500Mhz, dimetilsulfóxido-d6) 511,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,33 (m, 6H), 1,96 (s, 1H), 1,34-1,59 (m, 9H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,07 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Compuesto 377
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 378D el Compuesto 1E y por el Compuesto 337M el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (500 Mhz, piridina-ds) 513,07 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,20 (m, 5H), 3,06 (t, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,86 (m, 5H), 1,69 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (m, 5H).
Compuesto 378
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto 378A
2-Cloro-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído
Se trató dimetilformamida (1,298 ml) en diclorometano (2,0 ml) a -10°C gota a gota con POCl3 (1,426 ml), proporcio­ nando una solución incolora. Se agitó la mezcla durante 5 minutos, se calentó entonces a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se enfrió la solución a -10°C, se trató gota a gota con una solución de 4-metoxi-4-metilciclohexanona (1,74 g) en diclorometano (2,5 ml) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se vertió la reacción en una mezcla de hielo y solución acuosa de acetato de sodio al 25%. Después de fundirse el hielo, se vertió la mezcla de reacción en un embudo de separación y se extrajo con dietiléter (4 x 125 ml). Se lavaron los extractos de dietiléter con solución de NaHCO3 y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Se sometió a cromatografía el concentrado en gel de sílice con acetato de etilo al 0 a 5% en hexanos como eluyente. Compuesto 378B
2-(4-Clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído
Se combinaron el Compuesto 378A (1,55 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,542 g), PdOAc2 (0,055 g), K2CO3 (2,84 g) y bromuro de tetrabutilamonio (2,65 g) en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética. Se añadió agua (9,13 ml). Se purgó el vial con nitrógeno, se tapó y se agitó a 45°C durante 14 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se repartió entre salmuera y dietiléter. Se lavó la capa orgáni­ ca con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró a través de una almohadilla de Celite, se concentró y se sometió a cro­ matografía en gel de sílice con acetato de etilo al 5 a 20% en hexanos como eluyente.
Compuesto 378C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 378B el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y por el Compuesto 15F el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A, excepto porque se añadió una pequeña cantidad de DMSO a la mezcla de reacción.
Compuesto 378D
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 378C el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 378E
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título sustituyendo por el Compuesto 378D el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H RMN (500 Mhz, piridina-da) 513,07 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,97 (dd, 2H), 3,30 (td, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (t, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,16 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,57 (dd, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H).
La Tabla 1 a continuación presenta la constante de inhibición (Ki) para la unión de compuestos representativos a la proteína Bcl-2, según lo determinado por un ensayo TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence-Resonance-Energy-Transfer). Cuanto menor sea el valor de Ki, mayor es la afinidad de la unión. Se observará que la gran mayoría de los compuestos tienen una Ki <0,0001 pM (<0,1 nM), y muchos tienen una Ki <0,00001 pM (<0,01 nM).
Tabla 1. Ki de la unión a Bcl-2 (pM)
Compuesto Ki Compuesto Ki
1 0,000225 190 0,000026
2 < 0,000010 191 < 0,000010
3 0,000013 192 < 0,000010
4 < 0,000010 193 < 0,000010
5 < 0,000010 194 < 0,000010
6 0,000018 195 < 0,000010
7 0,00492 196 < 0,000010
8 0,000153 197 < 0,000010
9 < 0,000010 198 < 0,000010
10 < 0,000010 199 < 0,000010
11 0,000016 200 < 0,000010
12 < 0,000010 201 0,000014
13 < 0,000010 202 < 0,000010
14 0,002798 203 < 0,000010
15 < 0,000010 204 < 0,000010
16 0,000219 205 < 0,000010
17 0,00009 206 0,000036
18 0,000017 207 0,00003
19 0,000226 208 0,000104
20 0,000181 209 < 0,000010
21 0,000912 210 0,000011
22 0,000291 211 0,000058
23 0,000083 212 0,0001330
24 < 0,000010 213 < 0,000010
25 < 0,000010 214 < 0,000010
26 0,000011 215 < 0,000010
27 0,000134 216 < 0,000010
28 < 0,000010 217 < 0,000010
29 < 0,000010 218 0,000013
30 < 0,000010 219 0,001192
31 < 0,000010 220 0,000988
32 < 0,000010 221 0,000049
33 < 0,000010 222 0,000938
34 0,00001 223 0,000053
Compuesto Ki Compuesto Ki
35 < 0,000010 224 < 0,000010
36 0,000017 225 0,000196
37 < 0,000010 226 0,000139
38 0,0003 227 < 0,000010
39 0,000012 228 0,026761
40 < 0,000010 229 0,002109
41 < 0,000010 230 0,000031
42 0,000439 231 0,000770
43 0,000012 232 0,001631
44 < 0,000010 233 0,001654
45 < 0,000010 234 0,000115
46 0,000935 235 0,000023
47 < 0,000010 236 0,000033
48 < 0,000010 237 0,000024
49 0,000074 238 < 0,000010
50 0,000021 239 0,000026
51 < 0,000010 240 < 0,000010
52 0,000114 241 < 0,000010
53 < 0,000010 242 0,000057
54 0,002071 243 0,000546
55 < 0,000010 244 0,000281
56 0,000037 245 0,000015
57 0,000063 246 0,000144
58 < 0,000010 247 0,000019
59 0,000203 248 0,000029
60 < 0,000010 250 0,000412
61 0,000091 251 0,000571
62 < 0,000010 252 < 0,000010
63 < 0,000010 253 0,000052
64 < 0,000010 254 < 0,000010
65 < 0,000010 255 < 0,000010
66 < 0,000010 256 < 0,000010
67 < 0,000010 257 0,000052
68 0,000012 258 < 0,000010
69 0,001157 259 < 0,000010
70 0,003964 260 0,000016
71 0,00001 261 0,000134
72 < 0,000010 262 < 0,000010
73 < 0,000010 263 0,000156
74 0,000029 264 0,000036 Compuesto Ki Compuesto Ki
75 < 0,000010 265 < 0,000010
76 0,000196 266 < 0,000010
77 0,000213 267 0,000035
78 < 0,000010 268 < 0,000010
79 < 0,000010 269 0,000016
80 < 0,000010 270 < 0,000010
81 < 0,000010 271 0,000039
82 0,000328 272 0,000031
83 0,000071 273 0,000035
84 0,000123 274 0,000040
85 0,000391 275 < 0,000010
86 0,000498 276 < 0,000010
87 0,000618 277 < 0,000010
88 0,000672 278 0,000252
89 0,000073 279 0,000035
90 0,000013 280 0,000071
91 0,000487 281 0,000145
92 0,000128 282 < 0,000010
93 0,003461 283 < 0,000010
94 0,000678 284 0,000024
95 0,000014 285 < 0,000010
96 0,000014 286 < 0,000010
97 0,000017 287 0,000081
98 < 0,000010 288 0,000251
99 0,000233 289 0,000090
100 < 0,000010 290 < 0,000010
101 0,000021 291 < 0,000010
102 0,000094 292 0,000190
103 < 0,000010 293 0,000093
104 0,000016 294 0,000046
105 < 0,000010 295 < 0,000010
106 0,000895 296 0,000512
107 0,000035 297 0,000174
108 < 0,000010 298 < 0,000010
109 0,000127 299 0,000039
110 0,000557 300 0,001627
111 < 0,000010 301 0,002065
112 < 0,000010 302 0,000332
113 < 0,000010 303 0,000044
114 < 0,000010 304 nd Compuesto Ki Compuesto Ki
115 < 0,000010 305 0,000033
116 < 0,000010 306 0,002067
117 < 0,000010 307 0,000130
118 < 0,000010 308 0,000141
119 < 0,000010 309 0,000023
120 < 0,000010 310 0,000165
121 < 0,000010 311 < 0,000010
122 < 0,000010 312 < 0,000010
123 < 0,000010 313 0,001102
124 < 0,000010 314 0,000042
125 < 0,000010 315 0,000052
126 < 0,000010 316 0,000601
127 < 0,000010 317 < 0,000010
128 < 0,000010 318 < 0,000010
129 0,000002 319 < 0,000010
130 < 0,000010 320 < 0,000010
131 < 0,000010 321 < 0,000010
132 < 0,000010 322 < 0,000010
133 < 0,000010 323 0,000104
134 < 0,000010 324 < 0,000010
135 < 0,000010 325 < 0,000010
136 < 0,000010 326 < 0,000010
137 < 0,000010 327 < 0,000010
138 < 0,000010 328 < 0,000010
139 < 0,000010 329 0,000030
140 < 0,000010 330 < 0,000010
141 < 0,000010 331 0,001086
142 0,00013 332 0,000621
143 < 0,000010 333 0,000511
144 < 0,000010 334 0,000572
145 < 0,000010 335 0,000150
146 < 0,000010 336 0,000198
147 < 0,000010 337 < 0,000010
148 < 0,000010 338 0,000013
149 < 0,000010 339 0,000036
150 < 0,000010 340 < 0,000010
151 0,000017 341 < 0,000010
152 < 0,000010 342 < 0,000010
153 < 0,000010 343 < 0,000010
154 < 0,000010 344 < 0,000010 Compuesto Ki Compuesto Ki
155 0,000059 345 < 0,000010
156 < 0,000010 346 0,000042
157 < 0,000010 347 0,000013
158 < 0,000010 348 0,000034
159 < 0,000010 349 0,000023
160 < 0,000010 350 < 0,000010
161 < 0,000010 351 < 0,000010
162 < 0,000010 352 0,000014
163 < 0,000010 353 < 0,000010
164 < 0,000010 354 0,000010
165 < 0,000010 355 0,000014
166 < 0,000010 356 0,000039
167 < 0,000010 357 < 0,000010
168 < 0,000010 358 < 0,000010
169 0,000021 359 < 0,000010
170 0,000022 360 < 0,000010
171 < 0,000010 361 < 0,000010
172 < 0,000010 362 0,000016
173 < 0,000010 363 0,000017
174 < 0,000010 364 < 0,000010
175 0,000119 365 < 0,000010
176 0,000023 366 0,000024
177 0,000111 367 nd
178 0,000076 368 nd
179 < 0,000010 369 < 0,000010
180 < 0,000010 370 0,000285
181 0,000017 371 < 0,0000010
182 0,000068 372 nd
183 < 0,000010 373 < 0,0000010
184 < 0,000010 374 < 0,0000010
185 0,000022 375 0,00010999
186 0,000047 376 < 0,0000010
187 0,00008 377 < 0,0000010
188 < 0,000010 378 < 0,0000010
189 0,000018
nd = no determinada
La Tabla 2 a continuación presenta datos para el log D (un parámetro relacionado con la lipofilicidad) a pH 7,4, se­ gún lo determinado por un método de HPLC, para compuestos representativos. Se observará que todos los com­ puestos tienen valores altos de log D (la mayoría más de 5,3), lo que indica un alto grado de lipofilia y muy poca solubilidad en agua a pH 7,4.
Tabla 2. Log D a pH 7,4
Compuesto log D
5 5,37
6 5,74
9 5,71
12 5,17
18 6,35
20 6,24
24 5,72
37 5,27
87 5,86
89 6,21
90 6,69
91 6,59
92 5,60
120 5,40
208 5,57
239 5,92
242 5,51
276 5,59
277 5,26
286 5,66
303 6,24
311 5,60
312 6,47
322 5,48
337 5,48
338 5,67
B. Compuestos ejemplares
Los compuestos que se cree que son particularmente útiles en la preparación de dispersiones sólidas de la inven­ ción incluyen sin limitación:
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}-sulfonil)benzamida - Compuesto 89;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamida - Compuesto 91;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 5;
frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 9;
c/s-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 29;
frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofeni!)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 34;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 37;
N-[(5-doro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 277;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 61;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-5-metox¡-5-met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 378;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 149;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(frans-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 337;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(c/s-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 338;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({3-[c¡cloprop¡l(oxetan-3-¡l)am¡no]prop¡l}am¡no)-3-n¡trofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 311;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[3-n¡tro-4-({[(3R)-1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]met¡l} am¡no)fen¡l]-sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 118;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 134;
N-[(5-cloro-6-{[1-(c¡anomet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]metox¡}p¡r¡d¡n-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 253;
N-[(4-{[(4-am¡notetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 108;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-metox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 234;
y sus sales farmacéut¡camente aceptables.
C. Formas de compuestos
En algunas real¡zac¡ones, un compuesto de Fórmula I está presente en la d¡spers¡ón sól¡da en su forma de com­ puesto or¡g¡nal, solo o junto con una forma sal¡na del compuesto.
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales de ad¡c¡ón de ác¡do, sales de ad¡c¡ón de base o ¡ones híbr¡dos. Las sales de compuestos de Fórmula I se pueden preparar durante el a¡slam¡ento o después de la pur¡f¡cac¡ón de los compuestos.
Las sales de ad¡c¡ón de ác¡do son las que se obt¡enen a part¡r de la reacc¡ón de los compuestos con un ác¡do. Por ejemplo, las sales que ¡ncluyen sales acetato, ad¡pato, alg¡nato, ascorbato, b¡carbonato, c¡trato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (bes¡lato), b¡sulfato, but¡rato, canforato, canforsulfonato, d¡gluconato, etanod¡sulfonato, form¡ato, fumarato, gl¡cerofosfato, glutamato, hem¡sulfato, heptanoato, hexanoato, bromh¡drato, clorh¡drato, yodh¡drato, 1-h¡drox¡-2-naftoato, lactato, lactob¡onato, malato, maleato, malonato, mes¡t¡lensulfonato, metanosulfonato, naftalensulfonato, n¡cot¡nato, oxalato, pamoato, pect¡nato, persulfato, fosfato, p¡crato, prop¡onato, succ¡nato, sulfato, tartrato, t¡oc¡anato, tr¡cloroacetato, tr¡fluoroacetato, para-toluenosulfonato y undecanoato de un compuesto de Fórmula I, se pueden usar en una compos¡c¡ón de la ¡nvenc¡ón.
Las sales de ad¡c¡ón bás¡cas, ¡nclu¡das las obten¡das a part¡r de la reacc¡ón de un compuesto con el b¡carbonato, carbonato, h¡dróx¡do o fosfato de cat¡ones como l¡t¡o, sod¡o, potas¡o, calc¡o y magnes¡o, tamb¡én pueden usarse. Un compuesto de Fórmula I normalmente t¡ene más de un átomo de n¡trógeno protonable y, por cons¡gu¡ente, es capaz de formar sales de ad¡c¡ón de ác¡do con más de uno, por ejemplo, aprox¡madamente de 1,2 a aprox¡madamente 2, aprox¡madamente de 1,5 a aprox¡madamente 2 o aprox¡madamente de 1,8 a aprox¡madamente 2 equiva­ lentes de ác¡do por equivalente del compuesto.
Un compuesto de Fórmula I normalmente t¡ene más de un átomo de n¡trógeno protonable y, por cons¡gu¡ente, es capaz de formar sales de ad¡c¡ón de ác¡do con más de uno, por ejemplo, aprox¡madamente de 1,2 a aprox¡madamente 2, aprox¡madamente de 1,5 a aprox¡madamente 2 o aprox¡madamente de 1,8 a aprox¡madamente 2 equ¡va lentes de ácido por equivalente del compuesto.
Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que la eficacia terapéutica de los compuestos de Fórmula I se debe, al menos en parte, a su capacidad para unirse a una proteína de la familia Bcl-2, tal como Bcl-2, BcI-Xl o Bcl-w, de una forma que inhibe la acción antiapoptótica de la proteína, por ejemplo, ocupando el surco de unión a BH3 de la proteína. En general, se encontrará que es conveniente seleccionar un compuesto que tiene una alta afinidad de unión hacia una proteína de la familia Bcl-2, por ejemplo, una Ki <1 nM, preferiblemente <0,1 nM, más preferiblemen­ te <0,01 nM.
Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo está presente en una dispersión sólida de la invención en una can­ tidad que puede ser terapéuticamente eficaz cuando la composición se administra a un sujeto que lo requiere, de acuerdo con un régimen apropiado. Las cantidades de la dosificación se expresan en el presente documento como cantidades equivalentes de compuesto original, a menos que el contexto requiera lo contrario. Normalmente, una dosis unitaria (la cantidad administrada en una sola vez), que se puede administrar con una frecuencia apropiada, por ejemplo, dos veces al día o una vez a la semana, es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 mg, dependiendo del compuesto en cuestión. Cuando la frecuencia de administración es una vez al día (q.d.), la dosis unitaria y la dosis diaria son las mismas. Ilustrativamente, la dosis unitaria es normalmente de aproximadamente 25 a aproximadamente 1.000 mg, más típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, por ejemplo, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg. Cuando la forma de dosificación comprende una cubierta capsular que encierra la dispersión sólida o un comprimido en el que la dispersión sólida se formula con otros ingredientes, una dosis unitaria se puede administrar en una única forma de dosificación o una pluralidad de formas de dosificación, lo más típicamente de 1 a aproxima­ damente 10 formas de dosificación.
D. Formulaciones
Cuanto mayor sea la dosis unitaria, más deseable será preparar una dispersión sólida que tenga una concentración relativamente alta del fármaco en ella. Normalmente, la concentración de fármaco en la dispersión sólida es de al menos aproximadamente el 1%, por ejemplo, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50%, en peso de equivalente del compuesto original, pero se pueden aceptar concentraciones más altas y más bajas, o alcanzar en casos específicos. Ilustrativamente, la concentración de fármaco en diversas realizaciones es de al menos aproxi­ madamente el 2%, por ejemplo, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 50% o al menos aproximada­ mente el 5%, por ejemplo, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 40%, por ejemplo, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35% o aproximadamente el 40%, en peso de equivalente del com­ puesto original. En algunas realizaciones, la concentración de fármaco puede estar entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 15%, tal como entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 12%, tal como aproxima­ damente el 5%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 11% o aproximadamente el 12%.
El componente principal de la matriz de un producto de dispersión sólida es un polímero que es hidrófilo o soluble en agua al menos en una parte de la escala de pH, más particularmente a un pH que se produce en el tracto gastroin­ testinal (GI), o una combinación de tales polímeros. Un polímero o una mezcla de polímeros útil en este documento, es sólido a temperatura ambiente y, en aras de una buena estabilidad durante el almacenamiento en un intervalo de temperaturas, debe permanecer sólido incluso a las temperaturas más altas que se suelen experimentar durante el almacenamiento, transporte y manejo del producto. Una propiedad útil de un polímero que determina su utilidad en este documento es, por lo tanto, su temperatura de transición vítrea (Tg). Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que tienen una Tg de al menos aproximadamente 40°C, al menos aproxima­ damente 50°C, al menos aproximadamente 60°C o más, y más particularmente de aproximadamente 80°C a apro­ ximadamente 180°C. Los métodos para determinar los valores de la Tg de polímeros orgánicos se describen, por ejemplo, en Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2a edición, John Wiley & Sons, Inc. Los polímeros se consideran solubles en agua si forman una solución clara y homogénea en el agua (por ejemplo, una solución que es esencialmente uniforme en general, y que aparece clara con una inspección visual o, alternati­ vamente, utilizando un instrumento tal como un turbidímetro, la solución, por ejemplo, muestra poca o nada de dis­ persión de un haz de luz que la atraviesa). Cuando se disuelve a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), un polí­ mero soluble en agua adecuado tiene ilustrativamente una viscosidad aparente de aproximadamente 1 a aproxima­ damente 5000 mPa.s, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 700 mPa.s, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mPa.s. También se pueden usar polímeros dispersables en agua o hinchables en agua. Ejemplos no limitativos de vehículos poliméricos útiles en este documento incluyen:
• homopolímeros y copolímeros de N-vinil lactamas, especialmente homopolímeros y copolímeros de N-vinilpirrolidona, por ejemplo, el homopolímero polivinilpirrolidona (PVP o povidona) y copolímeros tales como aquellos que comprenden monómeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo (copovidona) o N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo;
• ésteres de celulosa y éteres de celulosa, en particular metilcelulosa, etilcelulosa, (hidroxialquil)celulosas, tales como hidroxipropilcelulosa, (hidroxialquil)alquilcelulosas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, (HPMC o hipromelosa), ftalatos y succinatos de celulosa, tales como acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilme­ tilcelulosa (HPMC-P), succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-S) y acetato succinato de hidroxipropilme­ tilcelulosa (HPMC-AS);
• poli(óxidos de alquileno) de alto peso molecular, tales como poli(óxidos de etileno) (PEGs o PEOs) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (poloxámeros);
• poliacrilatos y polimetacrilatos, tales como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilatos de hidroxialquilo) y poli(metacrilatos de hidroxialquilo);
• poliacrilamidas;
• polímeros de acetato de vinilo, tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico) y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado (también denominado poli(alcohol vinílico) parcialmente saponificado);
• copolímeros de injerto de polietilenglicol, polivinil caprolactama y poli(acetato de vinilo) (por ejemplo, Soluplus® de BASF o un producto equivalente);
• oligosacáridos y polisacáridos tales como carragenanos, galactomananos y goma de xantano;
y mezclas de dos o más de los mismos.
Las povidonas adecuadas incluyen, sin limitación, aquellas que tienen un valor K (una medida de la viscosidad de una solución acuosa de la povidona) de aproximadamente 12, aproximadamente 15, aproximadamente 17, aproxi­ madamente 25, aproximadamente 30 o aproximadamente 90, y mezclas de las mismas. Un ejemplo particular de una povidona útil es la povidona (o PVP) K30. Un ejemplo particular de una copovidona útil es una que consiste en aproximadamente 60% de N-vinilpirrolidona y aproximadamente 40% de monómeros de acetato de vinilo, denomi­ nada en este documento "copovidona 60/40".
Otro polímero adecuado es una mezcla de PVP y poli(acetato de vinilo), tal como el vendido con el nombre Kollidon® SR por BASF AG. En algunas realizaciones, un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo disponible comer­ cialmente como Kollidon VA 64, que es soluble tanto en agua como en alcohol, es adecuado en las formulaciones de la presente invención.
Las HPMCs adecuadas y sus derivados incluyen, sin limitación, HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC-AS LF, HPMC-AS MF, HPMC-AS HF, HPMC-AS LG, HPMC-AS MG, HPMC-AS HG, HPMC-P 50, HPMC-P 55 y mezclas de las mismas.
Las etilcelulosas adecuadas incluyen, sin limitación, las vendidas bajo la marca registrada Ethocel® de Dow Chemi­ cal Company, tales como Ethocel® 4, Ethocel® 7, Ethocel® 10, Ethocel® 14 y Ethocel® 20, productos de otros fabri­ cantes equivalentes a las mismas, y mezclas de las mismas.
Los copolímeros adecuados de ácido metacrílico/metacrilato de metilo incluyen, sin limitación, los vendidos bajo la marca registrada Eudragit® de Rohm GmbH, tales como Eudragit® L100, Eudragit® L100-55 y Eudragit® S100, pro­ ductos de otros fabricantes equivalentes a los mismos, y mezclas de los mismos.
Los PEGs adecuados incluyen, sin limitación, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 y mezclas de los mismos. Los PEGs de bajo peso molecular, tales como PEG 400 y PEG 600, pueden ser inadecuados como único vehículo polimérico, pero pueden ser útiles en combinación con otros polímeros.
Los poloxámeros adecuados incluyen, sin limitación, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407 y mezclas de los mismos. Se observará que los poloxámeros tienen propiedades tensioactivas y pueden incluirse principalmente por esas propiedades, así como por su naturaleza polimérica.
En una realización, la matriz de dispersión sólida comprende uno o varios vehículos polímeros seleccionados a partir del grupo que consiste en povidonas, copovidonas, HPMCs, copolímeros de injerto de polietilenglicol/polivinil caprolactama/poli(acetato de vinilo) y mezclas de los mismos. En una realización más particular, la matriz de dispersión sólida comprende uno o varios vehículos poliméricos seleccionados a partir del grupo que consiste en povidona K30, copovidona 60/40, HPMC E5, polietilenglicol Soluplus® copolímeros de injerto de polietilenglicol/polivinil caprolactama/poli(acetato de vinilo) y productos equivalentes a Soluplus®.
Uno o varios vehículos poliméricos constituyen normalmente un total de aproximadamente 20% a aproximadamente 95%, tal como de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, por ejemplo, de aproximadamente 40% a apro­ ximadamente 85% o de aproximadamente 60% a aproximadamente 85% o de aproximadamente 70% a aproxima­ damente 85% o incluso de aproximadamente 75% a aproximadamente 85% en peso de la dispersión sólida.
Después de la administración oral y la exposición al fluido GI, se cree, sin pretender imponer ninguna teoría, que a través de la interacción entre el vehículo polimérico y un componente agente tensioactivo de la dispersión sólida, se proporciona una tasa de liberación adecuada y una inhibición de la cristalización o la recristalización del ingrediente activo, permitiendo de este modo una bioabsorción.
El componente agente tensioactivo puede ser aniónico, no iónico o puede comprender una combinación de agentes tensioactivos aniónicos y no iónicos. Los agentes tensioactivos aniónicos farmacéuticamente aceptables útiles inclu­ yen alquilsulfatos (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), alquilcarboxilatos, alquilbenzol sulfatos y alcano sulfonatos secundarios.
Particularmente útiles como agentes tensioactivos en el presente documento son los agentes tensioactivos no ióni­ cos farmacéuticamente aceptables, especialmente aquellos que tienen un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 18, por ejemplo, de aproximadamente 13 a aproximadamente 17 o de aproximadamente 14 a aproximadamente 16. El sistema HLB (véase Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients, 5a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag) asigna valores numéricos a los agentes tensioactivos, en donde las sustancias lipófilas reciben valores más bajos de HLB y las sustancias hidrófilas reciben valores más altos de HLB.
Ejemplos no limitantes de agentes tensioactivos no iónicos útiles en este documento incluyen:
• derivados del aceite de ricino polioxietilenado tales como aceite de ricino PEG-35 (por ejemplo, Cremophor EL® de BASF o un producto equivalente), aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (por ejemplo, Cremophor RH® 40 o un producto equivalente) y aceite de ricino hidrogenado PEG-60 (por ejemplo, Cremophor RH® 60 o un produc­ to equivalente);
• otros polioxietilen glicéridos como gliceril laurato PEG-32 (p. ej., Gelucire® 44/14 de Gattefosse o un producto equivalente) y gliceril palmitoestearato PEG-32 (p. ej., Gelucire® 50/13 o un producto equivalente) y Labrafil M1944 CS (glicéridos de oleoil macrogol 6 preparados mediante transesterificación de aceite de semilla de albaricoque con PEG 300);
• monoésteres de ácidos grasos de sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán (por ejemplo, Span® 80 o un producto equivalente), monoestearato de sorbitán (por ejemplo, Span® 60 o un producto equivalente), monopalmitato de sorbitán (por ejemplo, Span® 40 o un producto equivalente) y monolaurato de sorbitán (por ejem­ plo, Span® 20 o un producto equivalente);
• otros ésteres de ácidos grasos de sorbitán, por ejemplo, triestearato de sorbitán y trioleato de sorbitán;
• monoésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (polisorbatos) tales como monooleato de sorbitán PEG-20 (polisorbato 80, por ejemplo, Tween® 80 o un producto equivalente), monoestearato de sorbitán PEG-20 (polisorbato 60, por ejemplo, Tween® 60 o un producto equivalente), monopalmitato de sorbitán PEG-20 (poli­ sorbato 40, por ejemplo, Tween® 40 o un producto equivalente) o monolaurato de sorbitán PEG-20 (polisorbato 20 , por ejemplo, Tween® 20 o un producto equivalente);
• otros ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, por ejemplo, triestearato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 65), trioleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 85);
• éster de ácido graso de polialquilenglicoles tal como, por ejemplo, ácido hidroxiesteárico de PEG 660 (poliglicol éster de ácido 12-hidroxiesteárico (70% en moles) con 30% en moles de etilenglicol);
• éteres polialcoxilados de alcoholes grasos tales como, por ejemplo, estearil éter de PEG (2) (Brij 72), cetilestearil éter de macrogol 6 o cetilestearil éter macrogol 25;
• Un compuesto de tocoferilo correspondiente a la siguiente estructura:
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en donde Z es un grupo enlazador, R1 y R2 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo C1-C4 y n es un número entero de 5 a 100, preferiblemente de 10 a 50. Normalmente, Z es el residuo de un ácido dibási­ co alifático tal como ácido glutárico, succínico o adípico. Preferiblemente, tanto R1 como R2 son hidrógeno. El compuesto de tocoferilo preferido es succinato de a-tocoferil polietilenglicol, que comúnmente se abrevia como vitamina E-TPGS. La vitamina E-TPGS es una forma soluble en agua de la vitamina E de origen natural, prepa­ rada mediante la esterificación del succinato de ácido d-alfa-tocoferilo con polietilenglicol 1000;
y mezclas de dos o más de los mismos.
En una realización, la dispersión sólida comprende uno o varios agentes tensioactivos seleccionados a partir del grupo que consiste en polioxietilen glicéridos (incluyendo derivados de aceite de ricino polioxietilenado), polisorbatos, TPGS y mezclas de los mismos. En una realización más particular, la matriz de la dispersión sólida comprende uno o varios vehículos poliméricos seleccionados a partir del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado PEG-40, polisorbato 80, polisorbato 20 y TPGS.
Uno o varios agentes tensioactivos normalmente constituyen un total de aproximadamente 2% a aproximadamente 25%, por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, tal como entre aproximadamente 5% y apro­ ximadamente 15% o entre aproximadamente 5% y aproximadamente 10%, en peso de la dispersión sólida.
Otros componentes opcionales de la dispersión sólida incluyen, sin limitación, uno o varios agentes lubricantes, deslizantes o reguladores de flujo. Un material de ese tipo, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal o sílice ahumada (por ejemplo, Aerosil), puede reducir la adhesión de la mezcla extruible con el tornillo y la pared de la extrusora y puede facilitar un paso suave del material extrudido a través del troquel. De forma ilustrativa, el dióxido de silicio coloidal puede constituir de cero a aproximadamente el 5%, por ejemplo, de aproximadamente el 0,1% a aproxima­ damente el 2%, en peso de la dispersión sólida. La dispersión sólida también puede contener opcionalmente uno o varios agentes de carga (rellenos), disgregantes, codisolventes tales como ésteres de propilenglicol de ácidos gra­ sos (por ejemplo, laurato de propilenglicol), plastificantes y/o estabilizadores como antioxidantes, estabilizadores de la luz, captadores de radicales libres o agentes antimicrobianos.
Una forma de dosificación de la invención puede consistir en o consistir esencialmente en una dispersión sólida como se ha descrito anteriormente. Sin embargo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación contiene exci­ pientes adicionales y requiere un procesamiento adicional de la dispersión sólida. Por ejemplo, la dispersión sólida se puede moler para formar un polvo e introducir en una cubierta capsular o moldear o comprimir para formar un comprimido, con excipientes adicionales que pueden usarse convencionalmente en tales formas de dosificación. Por lo tanto, las formas de dosificación sólidas de la invención que se pueden administrar por vía oral incluyen, entre otras, cápsulas, grageas, gránulos, píldoras, polvos y comprimidos. Los excipientes comúnmente utilizados para formular tales formas de dosificación incluyen materiales de encapsulación o aditivos de formulación tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, diluyentes, rellenos, agentes aromatizantes, humectantes, lubri­ cantes, conservantes, propelentes, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes y mez­ clas de los mismos. Muchos excipientes tienen dos o más funciones en una composición farmacéutica. La caracteri­ zación en este documento de un excipiente particular por tener una cierta función, por ejemplo, diluyente, disgregan­ te, agente de unión, etc., no debe interpretarse como limitante de esa función. Se puede encontrar más información sobre los excipientes en trabajos de referencia convencionales, como Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association).
Los diluyentes adecuados incluyen ilustrativamente, ya sea individualmente o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y lactosa monohidrato; lactitol; maltitol; manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa y dextrosa monohidrato; fructosa; sacarosa y diluyentes a base de sacarosa, como azúcar comprimible, azúcar de repostería y esferas de azúcar; maltosa; inositol; sólidos de cereales hidrolizados; almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, almidón de tapioca, etc.), componentes del almidón tales como amilosa y dextratos, y almidones modificados o procesados tales como almidón pregelatinizado; dextrinas; celulosas que in­ cluyen celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, fuentes de grado alimentario de celulosa a y amorfa y celulosa en polvo, y acetato de celulosa; sales de calcio que incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio tribásico, fosfato dicálcico (por ejemplo, fosfato de calcio dibásico dihidrato), sulfato de calcio mo­ nobásico monohidrato, sulfato de calcio y lactato de calcio granular trihidrato; carbonato de magnesio; óxido de magnesio; bentonita; caolín; cloruro de sodio; y similares. Tales diluyentes, si están presentes, normalmente consti­ tuyen un total de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproxi­ madamente 50% o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, en peso de la composición. El diluyente o los diluyentes seleccionados muestran preferiblemente propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean com­ primidos, compresibilidad.
La celulosa microcristalina y la celulosa microcristalina silicificada son diluyentes particularmente útiles, y se usan opcionalmente en combinación con un diluyente soluble en agua tal como manitol. Ilustrativamente, una relación en peso adecuada de celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada a manitol es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1, pero las relaciones fuera de este intervalo pueden ser útiles en circunstancias particu­ lares.
Los disgregantes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, almidones que incluyen almidón pregelati­ nizado y glicolato sódico de almidón; arcillas; silicato de magnesio y aluminio; disgregantes a base de celulosa tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica y croscarmelosa sódica; alginatos; povidona; crospovidona; polacrilina de pota­ sio; gomas como agar, guar, goma de algarrobo, karaya, pectina y gomas de tragacanto; dióxido de silicio coloidal; y similares. Uno o varios disgregantes, si están presentes, normalmente constituyen un total de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 30%, por ejemplo, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% o de aproximada mente 1 % a aproximadamente 10%, en peso de la composición.
El glicolato de almidón sódico es un disgregante particularmente útil, y normalmente constituye un total de aproxi­ madamente 1% a aproximadamente 20%, por ejemplo, de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, en peso de la composición.
Los agentes aglutinantes o adhesivos son excipientes útiles, particularmente cuando la composición está en forma de un comprimido. Tales agentes aglutinantes y adhesivos deben impartir suficiente cohesión a la mezcla que se está comprimiendo para permitir operaciones de procesamiento normales, tales como calibrado, lubricación, com­ presión y empaquetamiento, pero aun así permitir que el comprimido se disgregue y la composición se absorba después de la ingestión. Los agentes aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, acacia; tragacanto glucosa; polidextrosa; almidón incluyendo almidón pregelatinizado; gelatina; celulo­ sas modificadas que incluyen metilcelulosa, carmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y etilcelulosa; dextrinas que incluyen maltodextrina; zeína, ácido algínico y sales de ácido algínico, por ejemplo, alginato de sodio; silicato de magnesio y aluminio; bentonita; polietilenglicol (PEG); poli(óxido de etileno); goma guar; poli(ácidos sacáridos); polivinilpirrolidona (povidona o PVP), por ejemplo, povidona K-15, K-30 y K-29/32; poli(ácidos acrílicos) (carbómeros); polimetacrilatos; y similares. Uno o varios agentes aglutinantes y/o adhesivos, si están presentes, normalmente constituyen un total de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25%, por ejemplo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1,5% a aproximada­ mente 10%, en peso de la composición.
La povidona y la hidroxipropilcelulosa, ya sea individualmente o en combinación, son agentes aglutinantes particu­ larmente útiles para las formulaciones de comprimidos y, si están presentes, constituyen normalmente de aproxima­ damente el 0,5% a aproximadamente el 15%, por ejemplo, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% o de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 8%, en peso de la composición.
Si se desea, se pueden añadir agentes humectantes a la formulación, además del componente agente tensioactivo de la dispersión sólida. Ejemplos no limitantes de agentes tensioactivos que pueden usarse como agentes humec­ tantes incluyen, individualmente o en combinación, compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio; sulfosuccinato de dioctilo sódico; polioxietilen alquilfenil éteres, por ejemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9; poloxámeros (copolímeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno); glicéridos y aceites de polioxietileno y ácido graso, por ejemplo, monoglicéridos y diglicéridos polioxietilenados (8) y ácido caprílico/cáprico, aceite de ricino polioxietilenado (35) y aceite de ricino hidrogenado polioxietileno (40); polioxietilen alquil éteres, por ejemplo, ceteth-10, laureth-4, laureth-23, oleth-2, oleth-10, oleth-20, steareth-2 , steareth-10 , steareth-20 , steareth-100 y éter cetoestearílico polioxietilenado (20); ésteres de ácidos gra­ sos y polioxietileno, por ejemplo, estearato polioxietilenado (20), estearato polioxietilenado (40) y estearato polioxieti­ lenado (100); ésteres de sorbitán, por ejemplo, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán; ésteres de polioxietilen sorbitán, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80; ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo, laurato de propilenglicol; lauril sulfato sódico; ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo, ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina; ésteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo y palmitoestearato de glicerilo; succinato de a-tocoferol polietilenglicol (1000) (TPGS); tiloxapol; y similares. Uno o varios agentes humectantes, si están presentes, normalmente constituyen un total de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, por ejemplo, de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 10% o de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 7% en peso de la composición, excluyendo el agente tensioactivo presente en la dispersión sólida.
Los agentes tensioactivos no iónicos, más particularmente poloxámeros, son ejemplos de agentes humectantes que pueden ser útiles en este documento. Ilustrativamente, un poloxámero tal como Pluronic® F 127, si está presente, puede constituir de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10%, por ejemplo, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 7% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5% en peso de la composi­ ción, excluyendo el agente tensioactivo presente en la dispersión sólida.
Los lubricantes reducen la fricción entre una mezcla para comprimidos y el equipo para elaborar comprimidos duran­ te la compresión de las formulaciones de comprimidos. Los lubricantes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, behenato de glicerilo; ácido esteárico y sus sales, incluyendo estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados; palmitoestearato de glicerilo; talco; ceras; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; estearil fumarato de sodio; PEG (por ejemplo, PEG 4000 y PEG 6000); poloxámeros; poli(alcohol vinílico); oleato de sodio; laurilsulfato sódico; laurilsulfato de magnesio; y similares. Uno o varios lubricantes, si están presentes, normalmente constituyen un total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 2%, en peso de la composición. El estearil fumarato de sodio es un lubricante particularmente útil.
Los agentes antiadherentes reducen la adherencia de una formulación de comprimido a las superficies del equipo. Los antiadherentes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, talco, dióxido de silicio coloidal, almidón, DL-leucina, laurilsulfato de sodio y estearatos metálicos. Uno o varios antiadherentes, si están presentes, constitu­ yen normalmente un total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 7% o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5%, en peso de la composición. El dióxido de silicio coloidal es un antiadherente particularmente útil.
Los agentes deslizantes mejoran las propiedades de flujo y reducen la estática en una mezcla para elaborar com­ primidos. Los agentes deslizantes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, dióxido de silicio coloidal, almidón, celulosa en polvo, laurilsulfato de sodio, trisilicato de magnesio y estearatos metálicos. Uno o varios agen­ tes deslizantes, si están presentes, normalmente constituyen un total de aproximadamente 0,05% a aproximada­ mente 10%, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 7% o de aproximadamente 0,2% a aproxi­ madamente 5% en peso de la composición, excluyendo el agente deslizante presente en la dispersión sólida. El dióxido de silicio coloidal es un deslizante particularmente útil.
Otros excipientes tales como agentes tamponantes, estabilizantes, antioxidantes, antimicrobianos, colorantes, sabo­ reantes y edulcorantes son conocidos en la técnica farmacéutica y se pueden usar en composiciones de la presente invención. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden comprender un núcleo que está recubierto, por ejemplo, con una película no funcional o un recubrimiento modificador de la liberación o entérico. Las cápsulas pue­ den tener cubiertas duras o blandas que comprenden, por ejemplo, gelatina (en forma de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina elástica blanda), almidón, carragenano y/o HPMC, opcionalmente junto con uno o varios agentes plastificantes.
E. Método de preparación
Un procedimiento con disolvente para preparar una dispersión sólida como se ha descrito anteriormente, comprende disolver el API, el vehículo polimérico y el agente tensioactivo en un disolvente adecuado; y eliminar el disolvente para proporcionar la dispersión sólida. Opcionalmente, cuando el API está en forma de base libre (compuesto origi­ nal) y se desea proporcionar una dispersión sólida del fármaco, al menos en parte, en forma de una sal de adición de ácido, se añade un ácido antes de retirar el disolvente para efectuar la conversión del API a la sal correspondien­ te. Por ejemplo, uno o varios ácidos seleccionados a partir del grupo que consiste en ácidos acético, adípico, algínico, ascórbico, carbónico, cítrico, aspártico, benzoico, bencenosulfónico, sulfúrico, butírico, canfórico, canforsulfónico, glucónico, etanodisulfónico, fórmico, fumárico, glicerofosfórico, glutámico, heptanoico, hexanoico, bromhídrico, clor­ hídrico, yodhíddrico, 1-hidroxi-2-naftoico, láctico, lactobiónico, málico, maleico, malónico, mesitilensulfónico, metanosulfónico, naftalensulfónico, nicotínico, oxálico, pamoico, pectínico, fosfórico, pícrico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, tiociánico, ticloroacético, trifluoroacético, para-toluensulfónico y undecanoico se pueden añadir antes de la eliminación del disolvente, dando como resultado la formación al menos parcial de la correspondiente sal de adición de ácido del API. Uno o varios ácidos de ese tipo se pueden añadir en cualquier cantidad adecuada, por ejemplo, de 0 a aproximadamente 10 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto de Fórmula I.
Alternativamente, cuando el API está en forma de sal y se desea proporcionar una dispersión sólida del fármaco en forma de base libre (compuesto original), se añade una base antes de la eliminación del disolvente para efectuar la conversión del API a su base libre correspondiente. El subproducto salino de esa conversión puede permanecer en el producto o se extrae opcionalmente antes de la eliminación del disolvente.
En la etapa de disolución, los diversos componentes se pueden añadir en cualquier orden. Por ejemplo, cada ingre­ diente puede añadirse al disolvente por separado y luego disolverse en él. Alternativamente, el vehículo polimérico y/o el agente tensioactivo se pueden mezclar previamente con el API, y la mezcla resultante se añade luego al disol­ vente. En algunas realizaciones, el vehículo polimérico y el API pueden disolverse en el disolvente antes de añadir el agente tensioactivo. El vehículo polimérico y el API se pueden mezclar previamente antes de la adición del disolven­ te.
En principio, se puede usar cualquier disolvente siempre que sea efectivo para disolver el ingrediente activo, el vehículo polimérico y el agente tensioactivo. Ejemplos no limitantes de disolventes que pueden ser útiles incluyen metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano (THF), diclorometano y mezclas de los mismos. Opcionalmente se puede incluir un codisolvente. Los sistemas de disolventes dobles que se han encontrado particularmente útiles incluyen diclorometano/metanol, por ejemplo, 95 partes de diclorometano por 5 partes de metanol, y THF/agua, por ejemplo, 90 partes de THF por 10 partes de agua.
La eliminación del disolvente se puede lograr usando calor, vacío o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones puede ser adecuado un calentamiento a una temperatura entre aproximadamente 40°C y aproxima­ damente 90°C, tal como de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo, de aproximadamente 55°C a aproximadamente 75°C. En algunas realizaciones, la eliminación del disolvente se puede lograr usando una combinación de calor y vacío. En algunas realizaciones, el disolvente puede eliminarse calentando a una temperatu­ ra entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 90°C, tal como de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo, de aproximadamente 55°C a aproximadamente 75°C, mientras que la composición se somete simultáneamente a vacío. Se puede usar un gradiente de vacío. Por ejemplo, el vacío puede incrementarse durante la evaporación del disolvente, por ejemplo, en un evaporador rotatorio, comenzando convenientemente a presión ambiente y aumentando lentamente el vacío durante un período prolongado. En algunas realizaciones, la presión puede disminuir desde la presión ambiente hasta aproximadamente 100 mm Hg durante un período suficiente para evaporar el disolvente, que puede ser, por ejemplo, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas. En algunas realizaciones, la presión puede disminuir desde la presión ambiente hasta aproximadamente 200 mm Hg durante un periodo suficiente para evaporar el disolvente que puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas, tal como entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas. La duración necesaria para eliminar adecuadamente el disolvente depende, en parte, de la volatilidad del disolvente en el cual pueden eliminarse más rápidamente los disolventes volátiles, por ejemplo, el metanol. Después de eliminar el disol­ vente, el producto resultante se enfría (si es necesario) a temperatura ambiente. Los métodos ilustrativos de elimina­ ción de disolventes incluyen, sin limitación, evaporación rotatoria y secado por pulverización.
En algunas realizaciones, la composición puede someterse a un método de evaporación de disolvente adicional, por ejemplo, mediante un secado en horno a una temperatura superior a aproximadamente 40°C, tal como entre apro­ ximadamente 50°C y aproximadamente 80°C, durante un tiempo suficiente para proporcionar una dispersión sólida. La evaporación del disolvente de acuerdo con la presente invención produce una composición farmacéutica en la que el ingrediente farmacéutico activo es "esencialmente no cristalino", lo que significa que no más de aproximada­ mente el 5%, por ejemplo, no más de aproximadamente el 2% o no más de aproximadamente el 1% de cristalinidad, se observa mediante análisis de difracción de rayos X. En una realización particular, no se observa cristalinidad detectable ni por uno ni ambos análisis de difracción de rayos X o microscopía de polarización.
F. Formas y régimen de dosificación
Las expresiones "administrable por vía oral", "administración oral" y "administrado por vía oral" en el presente docu­ mento, se refieren a la administración a un sujeto per os (p.o.), es decir, una administración en la que la composición se ingiere inmediatamente, por ejemplo, con la ayuda de un volumen adecuado de agua u otro líquido potable. La "administración oral" se distingue en este documento de la administración intraoral, por ejemplo, la administración sublingual o bucal o la administración tópica a tejidos intraorales, como los tejidos periodontales, porque no implica una ingestión inmediata de la composición.
La forma del ingrediente activo (p. ej., el compuesto original o la sal), el (los) vehículo(s) polimérico(s), el (los) agente(s) agente(s) tensioactivo(s) y otros ingredientes opcionales, se deben seleccionar y se deben usar cantidades relativas de estos componentes, para proporcionar una dispersión sólida o una forma de dosificación que tenga una bioabsorción aceptable cuando se administra por vía oral. Una bioabsorción de este tipo se puede evidenciar, por ejemplo, por el perfil farmacocinético (PK) de la dispersión sólida o la forma de dosificación, más particularmente por la Cmáx o AUC, por ejemplo, AUC0-24 o AUCo_~ en una dosis particular o en un intervalo de dosis. Ilustrativamente, la biodisponibilidad se puede expresar como un porcentaje, por ejemplo, usando el parámetro F, que calcula la AUC para la administración oral de una composición de una prueba como un porcentaje de AUC para una administración intravenosa (i.v.) del fármaco en un disolvente adecuado, teniendo en cuenta cualquier diferencia entre las dosis oral e i.v.
La biodisponibilidad se puede determinar mediante estudios PK en seres humanos o en cualquier especie modelo adecuada. Para los fines presentes, un modelo de perro es generalmente adecuado. En diversas realizaciones ilus­ trativas, las composiciones de la invención muestran una biodisponibilidad oral de al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25% o al menos aproximadamente el 30%, hasta o más de aproximadamente el 50%, en un modelo de perro, cuando se administran como una dosis única de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 10 mg/kg a animales en ayunas o sin ayunar.
Las composiciones incluidas en el presente documento, que incluyen composiciones descritas en general o con especificidad en el presente documento, son útiles para administrar por vía oral a un sujeto un fármaco que es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente, un método descrito en este documento para administrar un fármaco de ese tipo a un sujeto, comprende administrar oralmente una compo­ sición como se ha descrito anteriormente.
El sujeto puede ser humano o no humano (por ejemplo, un animal doméstico, de zoológico, un animal de trabajo o de compañía o un animal de laboratorio utilizado como modelo), pero en una realización importante, el sujeto es un paciente humano que requiere el fármaco, por ejemplo, para tratar una enfermedad caracterizada por una disfunción apoptótica y/o una expresión en exceso de una proteína de la familia Bcl-2 antiapoptótica. Un sujeto humano puede ser masculino o femenino y tener cualquier edad. El paciente es normalmente un adulto, pero un método descrito en este documento puede ser útil para tratar un cáncer infantil como la leucemia, por ejemplo, la leucemia linfocítica aguda, en un paciente pediátrico.
La composición se administra normalmente en una cantidad que proporciona una dosis diaria terapéuticamente eficaz del fármaco. La expresión "dosis diaria" en este documento significa la cantidad de fármaco administrado por día, independientemente de la frecuencia de la administración. Por ejemplo, si el sujeto recibe una dosis unitaria de 150 mg dos veces al día, la dosis diaria es de 300 mg. Se entenderá que el uso de la expresión "dosis diaria" no implica que la cantidad de dosificación especificada se administre necesariamente una vez al día. Sin embargo, en una realización particular, la frecuencia de la dosificación es una vez al día (q.d.), y la dosis diaria y la dosis unitaria son iguales en esta realización.
Lo que constituye una dosis terapéuticamente eficaz depende del compuesto particular, del sujeto (incluyendo la especie y el peso corporal del sujeto), de la enfermedad (por ejemplo, el tipo particular de cáncer) que se va a tratar, del estadio y/o la gravedad de la enfermedad, de la tolerancia del sujeto individual frente al compuesto, tanto si el compuesto se administra como monoterapia o en combinación con uno o varios otros fármacos, por ejemplo, otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer y otros factores. Por lo tanto, la dosis diaria puede variar dentro de amplios márgenes, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 mg. Dosis diarias mayores o menores pueden ser apropiadas en situaciones específicas. Se entenderá que la indicación en el presen­ te documento de una dosis "terapéuticamente eficaz" en el presente documento no requiere necesariamente que el fármaco sea terapéuticamente eficaz si solo se administra una única dosis de este tipo; por lo general, la eficacia terapéutica depende normalmente de la composición que se administre repetidamente de acuerdo con un régimen que implica una frecuencia y duración apropiadas de la administración. Se prefiere encarecidamente que, si bien la dosis diaria seleccionada es suficiente para proporcionar un beneficio en términos de tratamiento del cáncer, no debería ser suficiente para provocar un efecto secundario adverso en un grado inaceptable o intolerable. El médico con experiencia ordinaria puede seleccionar una dosis terapéuticamente eficaz adecuada sin una experimentación excesiva, basándose en la descripción de este documento y en la técnica citada en el presente documento, teniendo en cuenta factores tales como los mencionados anteriormente. El médico, por ejemplo, puede comenzar con un paciente con cáncer en un curso de terapia con una dosis diaria relativamente baja y calibrar la dosis al alza durante un período de días o semanas, para reducir el riesgo de efectos secundarios adversos.
Ilustrativamente, las dosis adecuadas de un compuesto de Fórmula I son generalmente de aproximadamente 25 a aproximadamente 1.000 mg/día, más normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/día o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg/día, administradas en un intervalo de dosificación promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días, por ejemplo, de aproximadamen­ te 8 horas a aproximadamente 3 días o de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 2 días. En la mayoría de los casos, un régimen de administración de una vez al día (q.d.) es adecuado.
Un "intervalo de dosificación promedio" en este documento se define como un periodo de tiempo, por ejemplo, un día o una semana, dividido por el número de dosis unitarias administradas durante ese periodo de tiempo. Por ejem­ plo, cuando se administra un fármaco tres veces al día, aproximadamente a las 8 am, aproximadamente al mediodía y aproximadamente a las 6 pm, el intervalo de dosificación promedio es de 8 horas (un intervalo de tiempo de 24 horas dividido por 3). Si el fármaco se formula como una forma de dosificación discreta, como un comprimido o una cápsula, una pluralidad (por ejemplo, de 2 a aproximadamente 10 ) de formas de dosificación administradas al mismo tiempo, se considera una dosis unitaria con el fin de definir el intervalo de dosificación promedio.
Cuando la composición está en forma de una cápsula, se puede tragar desde una a una pequeña cantidad de cáp­ sulas enteras, normalmente con la ayuda de agua u otro líquido tragable para ayudar al proceso de deglución. Los materiales adecuados para recubrir una cápsula incluyen, sin limitación, gelatina (en forma de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina elástica blanda), almidón, carragenano y HPMC.
La administración puede ser con o sin alimentos, es decir, en un estado de no ayuno o de ayuno. Generalmente se prefiere administrar las presentes composiciones a un paciente que no está en ayunas.
G. Monoterapias y terapias combinadas.
Las composiciones de la invención son adecuadas para uso en una monoterapia o en una terapia de combinación, por ejemplo, con otros agentes quimioterapéuticos o con radiación ionizante. Una ventaja particular de la presente invención es que permite una administración oral una vez al día, un régimen que es conveniente para un paciente que está en tratamiento con otros fármacos administrados por vía oral en un régimen de una vez al día. La adminis­ tración oral la lleva a cabo fácilmente el propio paciente o un cuidador en la casa del paciente; también es una ruta de administración conveniente para pacientes hospitalizados o en un entorno de atención residencial.
Las terapias de combinación incluyen ilustrativamente la administración de una composición de la presente inven­ ción concomitantemente con uno o varios entre bortezomib, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbacina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fludarabina, irinotecán, paclitaxel, rapamicina, rituximab, vincristina y similares, por ejemplo, con una politerapia como CHOP (ciclofosfamida doxorrubicina vincristina prednisona), RCVP (rituximab ciclofosfamida vincristina prednisona), R-CHOP (rituximab CHOP) o DA-EPOCH-R (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab con dosis ajustada).
Una composición de la invención se puede administrar en una terapia de combinación con uno o varios agentes terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimicóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la aurora cinasa y otros agentes inducto­ res de la apoptosis (por ejemplo, inhibidores de Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de una vía del receptor de la muerte, inhibidores de la cinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (bi-specific T-cell engager), conjugados anticuerpofármaco, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDK), inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), proteínas de unión al dominio variable doble (DVDs), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (ErbB2 o HER/2neu), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunológicos, inhibidores de las proteínas de la apoptosis (lAPs), antibióticos interca­ lantes, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de JAK2, inhibidores de diana de mamíferos de la rapamicina (mTOR), microARNs, inhibidores de la cinasa regulada por señales extracelulares activadas por mitógenos (MEK), proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), inhibidores de la poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapéuticos de platino, inhibidores de la cinasa tipo polo (Plk), inhibidores de la fosfoinositida-3 cinasa (PI3K), inhibidores del proteasoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores del receptor de tirosina cinasa, retinoides, deltoides, alcaloides vegetales, pequeños ácidos ribonucleicos inhibidores (ARNip), inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la ubicuitina ligasa, y similares.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen linfocitos T para atacar a células cancerosas unién­ dose al mismo tiempo a las dos células. El linfocito T ataca después a la célula cancerosa diana. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen, pero no se limitan a, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin pretender imponer ninguna teoría, uno de los mecanismos por los cuales los linfocitos T provocan la apoptosis de la célula cancerosa diana es mediante una exocitosis de los componentes de gránulos citolíticos, que incluyen la perforina y la granzima B. En este sentido, se ha mostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de la apoptosis tanto por perforina como por granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría aumentar los efectos citotóxicos provocados por los linfocitos T cuando se dirigen a las células cancerosas (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
Los ARNip son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos modificados químicamente. Las modifi­ caciones no inhiben la actividad celular, sino más bien imparten mayor estabilidad y/o aumento de la potencia celu­ lar. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótidos, ribonucleótidos que contienen 2 -OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metoxietil-ribonucleótidos, combinaciones de los mismos y similares. El ARNip puede tener diferentes longitudes (p. ej., 10-200 pb) y estructuras (p. ej., horquillas, hebras sencillas/dobles, engrosamientos, muescas/huecos, emparejamientos erróneos) y se procesan en las células para pro­ porcionar un silenciamiento génico activo. Un ARNip de doble hebra (ARNdh) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimétricos (protuberantes). La protuberancia de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la hebra efectora y/o la antisentido, así como estar presente en los extremos 5' y/o 3' terminales de una hebra dada. Por ejemplo, se ha mostrado que los ARNip dirigidos a Mcl-I mejoran la actividad de ABT-263 o ABT-737 en múltiples líneas de células tumorales (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 y sus referencias).
Las proteínas de unión multivalente son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Las proteínas de unión multivalente se modifican genéticamente para tener tres o más sitios de unión a antígeno y generalmente no son anticuerpos de origen natural. La expresión "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unirse a dos o más dianas relacionadas o no relacionadas. Las proteínas de unión de dominio variable doble (DVD) son proteínas de unión tetravalente o multivalente que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Tales DVDs pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unirse a un antígeno) o multiespecíficas (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión de DVD que comprenden dos polipéptidos de DVD de cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de cadena ligera, se conocen como Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido de DVD de cadena pesada, un polipéptido de DVD de cadena ligera y dos sitios de unión a antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDRs que participan en la unión al antígeno por cada sitio de unión a antígeno.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carbocuona, carmustina (b Cn U), clorambucilo, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfano, trofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de la tirosina cinasa del receptor específico de endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulínico-2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento obtenido a partir de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen Alimta® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, Xeloda® (capecitabina), carmofur, Leustat® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-p-D-ribofuranosilimidazolo-4-carboxamida), enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o combinado con leucovorina, Gemzar® (gemcitabina), hidroxiurea, Alkeran® (melfalán), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, S-1, triapina, trimetrexato, TS-1, tiazofurina, tegafur, vidarabina, UFT y similares.
Los agentes antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de la aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de cinasa especí­ ficos de aurora A, inhibidores de cinasa específicos de aurora B e inhibidores de la pan-aurora cinasa y similares. Los inhibidores de la proteína Bcl-2 distintos de los compuestos de Fórmula I, incluyen AT-101 ((-)gosipol), Genasense® oligonucleótido antisentido dirigido a Bcl-2 (G3139 u oblimersen), IPI-194, IPI-565, (ABT-737), (a Bt -263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de la cinasa Bcr-Abl incluyen dasatinib (BMS-354825), Gleevec® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, Arcoxia® (etoricoxib), Bextra® (valdecoxib), BMS347070, Celebrex® (celecoxib), COX-189 (luniracoxib), CT-3, Deramaxx® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, Erbitux® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, Iressa® (gefitinib), Tarceva® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión de EGFR, Tykerb® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724714, CI-1033 (canertinib), Herceptin® (trastuzumab), Tykerb® (lapatinib), Omnitarg® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafamib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna de HER2), APC-8024 (vacuna de HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos trifuncionales biespecíficos para AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de la histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG, CF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, Mycograb® (anticuerpo recombinante humano contra HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de proteínas de la apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y simila­ res.
Los productos conjugados de fármacos y anticuerpos incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 y similares
Los activadores de la vía del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a recep­ tores TRAIL o de muerte (p. ej., DR4 y DR5), tales como apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, trastuzumab y similares.
Los inhibidores de quinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019, INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores competitivos de ATP TORC1/t OrC2, incluyendo PI-103, PP242, PP30 y Torin 1 y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen Amigesic® (salsalato), Dolobid® (diflunisal), Motrin® (ibuprofeno), Orudis® (cetoprofeno), Relafen® (nabumetona), Feldene® (piroxicam), crema de ibuprofeno, Aleve® y Naprosyn® (naproxeno), Voltaren® (diclofenaco), Indocin® (indometacina), Clinoril® (sulindaco), Tolectin® (tolmetina), Lodine® (etodolaco), Toradol® (cetorolaco), Daypro® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen CP-673451, CP-868596 y similares.
Los agentes quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, Eloxatin® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Paraplatin® (carboplatino), picoplatino, satraplatino y similares.
Los inhibidores de la cinasa de tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositido-3-cinasa incluyen wortmanina, LY294002, X-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866 , GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen Avastin® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, Angiozyme® (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Farmaceuticals (Boulder, CO) y Chiron (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862 , Macugen® (pegaptanib), Nexavar® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787 o ZK-222584), Sutent® (sunitinib o SU-11248), VEGF trap, Zactima® (vandetanib o ZD-6474) y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalantes aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, Adriamycin® (doxorrubicina), Blenoxane® (bleomicina), daunorrubicina, Caelyx® o Myocet® (doxorrubicina liposomal), elsamitrucina, epirrubicina, glarbuicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalámero, estreptozocina, Valstar® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecán, BN-80915, Camptosar® (clorhidrato de irinotecán), camptotecina, Cardioxane® (dexrazoxano), diflomotecán, edotecarina, Ellence® o Pharmorubicin® (epirrubicina), etopósido, exatecano, 10-hidroxicamptotecina, gimatecán, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecano y similares.
Los anticuerpos incluyen Avastin® (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT-1/B, denosumab, Erbitux® (cetuximab), Humax-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, Panorex® (edrecolomab), Rencarex® (WX G250), Rituxan® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos de CD20 tipos I y II y simi­ lares.
Las terapias hormonales incluyen Arimidex® (anastrozole), Aromasin® (exemestano), arzoxifeno, Casodex® (bicalutamida), Cetrotide® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, Desopan® (trilostano), dexametasona, Drogenil® (flutamida), Evista® (raloxifeno), Afema® (fadrozol), Fareston® (toremifeno), Faslodex® (fulvestrant), Femara® (letrozol), formestano, glucocorticoides, Hectorol® (doxercalciferol), Renagel® (sevelamer carbonato), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, Megace® (megestrol), Mifeprex® (mifepristona), Nilandron® (nilutamida), Nolvadex® que incluye tamoxifeno (citrato de tamoxifeno), Plenaxis® (abarelix), prednisona, Propecia® (finasterida), rilostano, Suprefact® (buserelina), Trelstar® (triptorelina) que incluye hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), Vantas® que incluye histerlina (implante de histrelina), Modrastane® (trilostano), Zoladex® (goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, Panretin® (aliretinoína), Atragen® (tretinoína liposomal), Targretin® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores del proteasoma incluyen Velcade® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de productos inmunológicos incluyen interferones y otros agentes que aumentan la inmunidad. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la, Actimmune® (Interferón gamma-Ib) o interferón gamma-nI, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen Alfaferone® (IFN-a), bAm-002 (glutatión oxidado), Beromun® (tasonermina), BwzzE® (tositumomab), CAM-PATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos), dacarbazina, denileucina, epratuzumab, Granocite® (lenograstim), lentinano, interferón alfa leucocitario, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, Mylotarg® (gemtuzumab ozogamicina), Neupogen® (filgrastim), OncoVAC-CL, Ovarex® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), Provenge® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofirán, teceleucina, Theracys® (Bacilo de Calmette-Guerin), ubenimex, Virulizin® (agente inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (sustancia específica de Maruyama o SSM), WF-10 (tetraclorodecaóxido o TCDO), Proleukin® (aldesleucina), Zadaxin® (timalfasina), Zenapax® (daclizumab), Zwvalin® (ibritumomab tiuxetán 90Y) y similares.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organis­ mos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de tejido para dirigirlos para que tengan actividad antitumoral e incluyen crestina, lentinano, sizofirano, picibanilo PF-3512676 (CpG 8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (citosina arabinósido, ara C o arabinósido C), doxifluridina, Fludara® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, Gemzar® (gemcitabina), Tomudex® (ratitrexed), triacetiluridina, Troxatyl® (troxacitabina) y similares.
Los análogos de purina incluyen Lanvis® (tioguanina) y Purinethol® (mercaptopurina) y similares.
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, Taxotere® (docetaxel), larotaxel (PNU100940, RPR-109881 o XRP-9881), patupilona, vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de la ubicuitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Las composiciones de esta invención también se pueden usar como radiosensibilizadores que aumentan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente sellada, radioterapia de fuente no sellada y similares.
Adicional o alternativamente, una composición de la presente invención se puede administrar en una terapia combi­ nada con uno o varios agentes antitumorales o quimioterapéuticos seleccionados a partir de Abraxane® (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la farnesil transferasa), Advexin® (vacuna Ad5CMV-p53 o contusugene ladenovec), Altocor® o Mevacor® (lovastatina), Ampligen® (poli(I)-poli(C12U), un ARN sintético), Aptosyn® (exisulind), Aredia® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), Avage® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combretastatina), BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), Canvaxin® (vacuna contra el melanoma), CeaVac® (vacuna contra el cáncer), Celeuk® (celmoleucina), Ceplene® que incluye histamina (diclorhidrato de histamina), Cervarix® (vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) adsor­ bido por adyuvante AS04), CHOP (Cytoxan® (ciclofosfamida) Adriamycin® (doxorrubicina) Oncovin® (vincristina) prednisona), combretastatina A4P, Cypat® (ciproterona), DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de la toxina diftérica fusionados a través de un enlazador His-Ala con el factor de crecimiento epidérmico humano), dacarbazina, dactinomicina, Dimericine® (loción de liposoma T4N5), ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecán), eniluracilo (etiniluracilo), Evizon® que incluye escualamina (lactato de escualamina), enzastaurina, EPO-906 (epotilona B), Gardasil® (vacuna recombinante cuadrivalente para el virus del papiloma humano (tipos 6 , 11, 16, 18)), Gastrimmune®, Genasense® (oblimersen), GMK (vacuna conjugada de gangliósidos), GVAX® (vacuna contra el cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina de IL-13-pseudomonas, interferón-a, interferón-Y, Junovan® y Mepact® (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), Neovastat® (AE-941), Neutrexin® (glucuronato de trimetrexato), Nipent® (pentostatina), Onconase® (ranpirnasa, una enzima ribonucleasa), Oncophage® (vitespen, tratamiento de vacuna contra el melanoma), OncoVAX® (vacuna de IL-2), Orathecin® (rubitecán), Osidem® (fármaco celular basado en anticuerpos), Ovarex® MAb (anticuer­ po monoclonal murino), nanopartícula estabilizada con albúmina de paclitaxel, paclitaxel, Pandimex® (saponinas de aglicona procedentes del ginseng que comprenden 20(S)-protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)-protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, Panvac®-VF (vacuna contra el cáncer en fase de investigación), pegaspargasa, peginterferón alfa (PEG interferón A), fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, Removab® (catumaxomab), Revlimid® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), Somatuline® LA (lanreotida), Soriatane® (acitretina), estaurosporina (estauesporas de Streptomyces), talabostat (PT100), Targretin® (bexaroteno), Taxoprexin® (ácido docosahexaenoico (DHA) paclitaxel), Telcyta® (canfosfamida, TLK-286), Temodar® (temozolomida), tesmilifeno, tetrandrina, talidomida, Theratope® (vacu­ na STn-KLH), Thymitaq® (diclorhidrato de nolatrexed), TNFerade® (adenovector: vehículo de ADN que contiene el gen para el factor de necrosis tumoral-a), Tracleer® o Zavesca® (bosentán), TransMID-107R® (KSB-311, toxinas diftéricas), tretinoína (retina-A), Trisenox® (trióxido de arsénico), Ukrain® (derivado de alcaloides de la planta celido­ nia mayor), Virulizin®, Vitaxin® (anticuerpo anti-avp3), Xcytrin® (motexafin gadolinio), Xinlay® (atrasentán), Xyotax® (paclitaxel poliglumex), Yondelis® (trabectedina), ZD-6126 (N-acetilcolchinol-O-fosfato), Zinecard® (dexrazoxano), ácido zoledrónico, zorrubicina y similares.
En una realización, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo requiere para tratar una enfermedad durante la cual se expresa en exceso una o varias entre la proteí­ na Bcl-2 antiapoptótica, la proteína BcI-Xl antiapoptótica y la proteína Bcl-w antiapoptótica.
En otra realización, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo requiere para tratar una enfermedad por crecimiento celular anormal y/o apoptosis mal regulada.
Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de hueso, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endo­ crino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o conducto biliar), tumor primario o secundario del sistema nervioso central, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en los linfocitos T o B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón no de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de riñón y/o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tronco en­ cefálico, adenoma hipofisario, cáncer adrenocortical, cáncer de vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de los mismos.
En una realización más particular, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo requiere para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médu­ la ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en los linfocitos T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo.
De acuerdo con cualquiera de estas realizaciones, la composición se administra como una monoterapia o en una terapia de combinación con uno o varios agentes terapéuticos adicionales.
Por ejemplo, un método para tratar el mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de hueso, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o conducto biliar), tumor primario o se­ cundario del sistema nervioso central, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia cró­ nica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias ma­ lignas linfoides con origen en los linfocitos T o B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón no de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de riñón y/o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma primario del siste­ ma nervioso central, linfoma de no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, cáncer adrenocortical, cáncer de vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combinación de los mismos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto cantidades terapéuticamente eficaces de (a) una composición de la invención y (b) uno o varios entre etopósido, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-ChOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib.
En realizaciones particulares, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo requiere en una terapia de combinación con etopósido, vincristina, CHOP, rituximab, rapa­ micina, R-ChOp , RCVP, dA-EPOCH-R o bortezomib en una cantidad terapéuticamente eficaz, para el tratamiento de una neoplasia linfoide tal como el linfoma de linfocitos B o el linfoma de no Hodgkin.
En otras realizaciones particulares, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo requiere en una monoterapia o una terapia de combinación con etopósido, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib en una cantidad terapéuticamente efi­ caz, para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica o la leucemia linfocítica aguda.
También se describe en este documento un método para mantener en el torrente sanguíneo de un paciente humano con cáncer, una concentración plasmática terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y/o uno o varios metabolitos del mismo, que comprende administrar al sujeto una dispersión sólida del compuesto o una sal del mis­ mo farmacéuticamente aceptable en forma esencialmente no cristalina, en una matriz que comprende un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de dosificación equivalente al compuesto original de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día, y un intervalo de dosificación promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días.
Lo que constituye una concentración plasmática terapéuticamente eficaz depende, entre otras cosas, del compuesto particular de Fórmula I, del cáncer particular presente en el paciente, del estadio, de la gravedad y de la agresividad del cáncer, y del resultado buscado (por ejemplo, estabilización, reducción del crecimiento del tumor, contracción del tumor, riesgo reducido de metástasis, etc.). Es muy preferible, si la concentración plasmática es suficiente para pro­ porcionar un beneficio en términos de tratamiento del cáncer, que no sea suficiente para provocar un efecto secun­ dario adverso en un grado inaceptable o intolerable.
En otra realización, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo requiere para tratar un trastorno inmune o autoinmune. Tales trastornos incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmunitario, anemia hemolítica, enfermedades inflamato­ rias, trombocitopenia, enfermedades inmunitarias agudas o crónicas asociadas con el trasplante de órganos, enfer­ medad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriásica y artritis reactiva), enfermedad ampollosa autoinmunitaria, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmunitaria aguda asociada con trasplante de órganos, acrocianosis adqui­ rida, procesos infecciosos o parasitarios agudos y crónicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectópicos aéreos, síndrome de dificultad respi­ ratoria del adulto (aguda), complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcohólica, lesión hepática inducida por el al­ cohol, hepatitis inducida por el alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjertos, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotró fica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, degeneración de las células del cuerno anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpos, síndrome antifosfolípido, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriosclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación auricular (sostenida o paroxística), aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular, hipotiroidismo autoinmunitario atrófico, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria de tipo-1 (hepatitis autoinmunitaria clásica o lupoide), hipoglucemia autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria de la tiroides, linfoma de linfocitos B, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de médula ósea (BMT), bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome de aturdimiento cardia­ co, tumores cardíacos, cardiomiopatía, respuesta de inflamación a baipás cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartílago, degeneraciones corticales cerebelosas, trastornos cerebelosos, taquicardia auricular caótica o multifocal, trastornos asociados a la quimioterapia, clamidia, coleosatatis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndro­ me de fatiga crónica, enfermedad inmunitaria crónica asociada con trasplante de órganos, neumonía eosinofílica crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis mucocutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva cró­ nica (EPOC), intoxicación crónica por salicilato, inmunodeficiencia variada común colorrectal (hipogammaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conectivo, dermatitis de contacto, anemia hemolítica positiva a la prueba de Coombs, cardiopatía pulmonar, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmunitaria criptogénica, alveolitis fibrosante criptogénica, sepsis con cultivo negati­ vo, fibrosis quística, trastornos asociados a la terapia con citocinas, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorrágica del dengue, dermatitis, esclerodermia por dermatitis, afecciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada con polimiositis-dermatomoiositis, diabetes, enfermedad diabética arteriosclerótica, diabetes mellitus, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios basales, coagulación intravascular dise­ minada, síndrome de Down en la mediana edad, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, hepatitis inducida por fármacos, trastornos del movimiento inducidos por fármacos que bloquean los receptores de dopamina del SNC, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por el virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelosos, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales perifé­ ricos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad fibrótica pulmonar, sepsis fúngica, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de células gigantes, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipoti­ roidismo autoinmunitario goitroso (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, enfermedad de injerto frente a anfitrión, sepsis gram negativa, sepsis gram positiva, granulomas por micro­ organismos intracelulares, infección por estreptococos del grupo B (GBS), enfermedad de Graves, hemosiderosis asociada a enfermedad pulmonar, leucemia de células pilosas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Has­ himoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazón, hemocromatosis, neoplasias hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome hemolítico urémico/púrpura trombocitopénica trombolítica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, infección por VIH/neuropatía por VIH, enferme­ dad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hipercinéticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocinéticos, evalua­ ción del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, enfermedad de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrásica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus dependiente de insulina, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, lesión por isquemia-reperfusión, accidente cerebrovascular isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarco­ ma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de riñón, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad IgA lineal, lipidemia, rechazo de trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfedema, enfermedad pulmonar infiltrativa linfocítica, malaria, infertilidad masculina idiopática o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscópica de los riñones, migraña, tras­ torno multisistémico mitocondrial, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada con la enfermedad mixta del tejido conectivo, gammapatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad de Royal Free, miastenia gravis, vasculitis microscópica de los riñones, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium tubercu­ losis, síndrome mielodisplásico, infarto de miocardio, trastornos isquémicos del miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas I, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdomi­ nal y sus ramas, trastornos arteriales oclusivos, rechazo del trasplante de órganos, orquitis/epididimitis, orquitis/procedimientos de reversión de la vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, insuficiencia ovárica, rechazo de trasplante de páncreas, enfermedades parasitarias, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, rinitis perenne, enferme­ dad pericárdica, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia pernicio­ sa, uveítis facogénica, neumonía por Pneumocistis carinii, neumonía, síndrome de POEMs (polineuropatía, organo­ megalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y síndrome de cambios en la piel), síndrome post perfusión, sín­ drome post-bomba, síndrome de cardiotomía post-IM, enfermedad intersticial pulmonar post-infecciosa, insuficiencia ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis de tipo 1 , psoriasis de tipo 2 , artropatía psoriásica, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial post-inflamatoria, fibrosis por radiación, terapia de radiación, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynoud, enfermedad de Refsum, taquicardia de QRS estrecha regular, enfermedad de Reiter, enfermedad renal NOS, hipertensión renovascular, lesión por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad intersticial pulmonar asociada a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, esclerodermia, corea senil, demencia senil de tipo cuerpos de Lewy, síndrome de sepsis, choque séptico, artropatías seronegativas, choque, anemia de células falciformes, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad de Sjogren, síndrome de Sjogren, rechazo de aloinjertos de piel, síndrome de cambios en la piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad del esperma, escle­ rosis múltiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelosas, espondiloartopatía, deficiencia poliglandular de tipo I esporádica, deficiencia poliglandular de tipo II esporádica, enfermedad de Still, miositis estreptocócica, accidente cerebrovascular, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmia simpática, síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistémica, síndrome de respuesta inflamato­ ria sistémica, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar aso­ ciada a lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica, LLA de linfocitos T o FAB, enfermedad/arteritis de Takayasu, telangiectasia, enferme­ dades mediadas por tipo Th2 y tipo Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmunitaria de tipo 2 (hepatitis por anticuerpo anti-LKM), resistencia a la insulina de tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatía con colitis ulcerosa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, sepsis urinaria, urticaria, uveítis, enfermedades cardíacas valvulares, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vasculítica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, vitíligo, enfermedad hepática aguda, infeccio­ nes víricas y fúngicas, encefalitis viral/meningitis aséptica, síndrome hemafagocítico asociado a virus, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier ór­ gano o tejido, artropatía asociada a yersinia y salmonella, y similares.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan esta descripción en modo alguno. Por ejemplo, se apreciará que las composiciones o formulaciones a escala de laboratorio o dispersiones sólidas, que se mencionan en este documento, se pueden ampliar en general de cara a los detalles proporcionados sin apartarse del alcance pretendido de la presente solicitud.
Los ingredientes con marca registrada utilizados en los ejemplos, que se pueden sustituir por ingredientes compara­ bles de otros proveedores, incluyen:
Cremophor RH® 40 de BASF: aceite de ricino hidrogenado PEG-40;
Soluplus® de BASF: copolímero de injerto de polietilenglicol, polivinil caprolactama y poli(acetato de vinilo); Tween® 20 de Uniqema: agente tensioactivo polisorbato 20;
Tween® 80 de Uniqema: agente tensioactivo polisorbato 80.
En los ejemplos, "API" (ingrediente farmacéutico activo) puede ser cualquier compuesto de Fórmula I, añadido en forma de compuesto original esencialmente anhidro (es decir, no en forma de sal). En las dispersiones sólidas a las que se añade ácido cítrico durante la preparación, la presencia de la sal citrato del API es posible pero no se ha determinado de manera concluyente. Los siguientes compuestos se contemplan más específicamente para la formulación de acuerdo con los ejemplos:
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}-sulfonil)benzamida - Compuesto 89;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamida - Compuesto 91;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 5;
frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 9;
c/s-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 29; frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 34; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 37;
N-[(5-doro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 277; N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 61;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-5-metoxi-5-metilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 378;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 149;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(frans-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 337; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(c/s-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 338; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({3-[c¡cloprop¡l(oxetan-3-¡l)am¡no]prop¡l}am¡no)-3-n¡trofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 311;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[3-n¡tro-4-({[(3R)-1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]met¡l} am¡no)fen¡l]-sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 118;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 134;
N-[(5-cloro-6-{[1-(c¡anomet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]metox¡}p¡r¡d¡n-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 253;
N-[(4-{[(4-am¡notetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡dohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 108; y 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-metox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da - Compuesto 234.
Ejemplo 1
Una d¡spers¡ón sól¡da que comprende API, agente tens¡oact¡vo TPGS y polímero Soluplus® en una relac¡ón en peso de aprox¡madamente 21:5:74 se prepara del modo s¡gu¡ente.
Los s¡gu¡entes componentes sól¡dos se comb¡nan en un v¡al de v¡dr¡o ámbar para centello de 100 ml: 1,0 g de API y 3,5 g de polímero Soluplus®. Se añaden aprox¡madamente 45,5 g de mezcla de d¡solventes (THF/agua, 90:10) a los sól¡dos con ag¡tac¡ón hasta que los sól¡dos se d¡suelven (esto se demora aprox¡madamente 15 m¡nutos), formando una soluc¡ón de fármaco/polímero. El agente tens¡oact¡vo TPGS (0,05 g) se pesa en un v¡al de v¡dr¡o ámbar para centello d¡st¡nto de 20 ml, y se añade una parte alícuota de 10 g de la soluc¡ón de fármaco/polímero al agente tens¡oact¡vo, con mezcla. La soluc¡ón resultante se coloca en un evaporador rotator¡o Genevac para el¡m¡nar el d¡solvente a 80°C, aumentando lentamente el vacío apl¡cado desde la temperatura amb¡ente hasta aprox¡madamente 200 mm Hg durante un período de aprox¡madamente 3 horas. El polvo que permanece después de el¡m¡nar el d¡solvente se recoge del fondo del v¡al, raspando s¡ es necesar¡o, y se tam¡za a través de un tam¡z con n° de malla 50. El polvo tam¡zado se ¡ncuba después a 50°C durante 30 m¡nutos como una etapa de secado secundar¡a, para proporc¡onar la d¡spers¡ón sól¡da.
Ejemplo 2
Se prepara una d¡spers¡ón sól¡da que comprende API, agente tens¡oact¡vo Tween® 20 y polímero Soluplus® en una relac¡ón en peso de aprox¡madamente 20:10:70 como en el Ejemplo 1, excepto que 0,1 g de Tween 20 sust¡tuyen a 0,05 g de TPGS.
Ejemplo 3
Se prepara una d¡spers¡ón sól¡da que comprende API, agente tens¡oact¡vo Tween® 80 y polímero Soluplus® en una relac¡ón en peso de aprox¡madamente 20:10:70 como en el Ejemplo 1, excepto que 0,1 g de Tween® 80 sust¡tuyen a 0,05 g de TPGS.
Ejemplo 4
U na d¡spers¡ón sól¡da que co m p re n d e A P I, agen te tens¡oac t¡vo C re m o p h o r RH® 40 y po lím e ro S olup lus® en una re lac¡ón de peso de a p ro x ¡m a d a m e n te 20 :10 :70 se p re p a ra co m o en el E je m p lo 1, e xce p to que 0,1 g de C re m o p h o r RH® 40 sust¡tuyen a 0 ,05 g de T P G S .
Ejemplo 5
S e p re p a ra una d isp e rs ió n só lid a q u e c o m p re n d e A P I, a g en te te n s io a c tiv o T P G S y p o lím e ro H P M C E5 en una re la ­ c ión en peso de a p ro x im a d a m e n te 21 :5 :74 com o en el E je m p lo 1, e xce p to que 3 ,5 g de H P M C E 5 sus titu ye n a 3 ,5 g de Soluplus® .
Ejemplo 6
Se prepara una dispersión sólida que comprende API, agente tensioactivo Tween® 20 y polímero HPMC E5 en una relación en peso de aproximadamente 20:10:70 como en el Ejemplo 1, excepto que 3,5 g de HPMC E5 sustituyen a 3.5 g de Soluplus® y 0,1 g de Tween® 20 sustituyen a 0,05 g de t Pg S.
Ejemplo 7
Se prepara una dispersión sólida que comprende API, agente tensioactivo Tween® 80 y polímero HPMC E5 en una relación en peso de aproximadamente 20:10:70 como en el Ejemplo 1, excepto que 3,5 g de HPMC E5 sustituyen a 3.5 g de Soluplus® y 0,1 g de Tween® 80 sustituyen a 0,05 g de t Pg S.
Ejemplo 8
Una dispersión sólida que comprende API, agente tensioactivo Cremophor RH® 40 y polímero HPMC E5 en una relación de peso de aproximadamente 20:10:70 se prepara como en el Ejemplo 1, excepto que 3,5 g de HPMC E5 sustituyen a 3,5 g de Soluplus® y 0,1 g de Cremophor RH® 40 sustituyen a 0,05 g de TPGS.
Ejemplo 9
Una dispersión sólida que comprende API, agente tensioactivo TPGS, polímero povidona K30 y ácido cítrico en una relación en peso de aproximadamente 21:5:65:9, se prepara del modo siguiente.
Los siguientes componentes sólidos se combinan en un vial de centelleo de vidrio ámbar de 100 ml: 1,0 g de API, 3.05 g de polímero povidona K30 y 0,45 g de ácido cítrico. Se añaden aproximadamente 70,5 g de una mezcla de disolventes (diclorometano/metanol, 95:5) a los sólidos con agitación hasta que los sólidos se disuelven (esto se demora aproximadamente 15 minutos), formando una solución de fármaco/polímero. El agente tensioactivo TPGS (0,05 g) se pesa en un vial de centelleo de vidrio ámbar distinto de 20 ml, y se añade una parte alícuota de 15 g de la solución de fármaco/polímero al agente tensioactivo, con mezcla. La solución resultante se coloca en un evaporador rotatorio Genevac para eliminar el disolvente a 80°C, aumentando lentamente el vacío aplicado desde la tempe­ ratura ambiente hasta aproximadamente 200 mm Hg durante un período de aproximadamente 1 hora. El polvo que permanece después de eliminar el disolvente se recoge del fondo del vial, raspando si es necesario, y se tamiza a través de un tamiz con n° de malla 50. El polvo tamizado se incuba después a 50°C durante 30 minutos como una etapa de secado secundaria, para proporcionar la dispersión sólida.
Nota: las dispersiones sólidas preparadas de acuerdo con los Ejemplos 9-12, aunque se cree que son operativas de acuerdo con la invención, pueden ser subóptimas debido a la formación de un precipitado en la solución de dicloro­ metano/metanol.
Ejemplo 10
Una dispersión sólida que comprende API, agente tensioactivo Tween® 20, polímero HPMC E5 y ácido cítrico en una relación en peso de aproximadamente 20:10:61:9 se prepara como en el Ejemplo 9, excepto que 0,1 g de Tween® 20 sustituyen a 0,05 g de TPGS y que 3,05 g de HPm C E5 sustituyen a 3,05 g de povidona K30.
Ejemplo 11
Una dispersión sólida que comprende API, agente tensioactivo Tween® 80, polímero HPMC E5 y ácido cítrico en una relación en peso de aproximadamente 20:10:61:9 se prepara como en el Ejemplo 9, excepto que 0,1 g de Tween® 80 sustituyen a 0,05 g de TPGS y que 3,05 g de HPm C E5 sustituyen a 3,05 g de povidona K30.
Ejemplo 12
Una dispersión sólida que comprende API, agente tensioactivo Cremophor RH® 40, polímero HPMC E5 y ácido cítrico en una relación en peso de aproximadamente 20:10:61:9 se prepara como en el Ejemplo 9, excepto que 0,1 g de Cremophor RH® 40 sustituyen a 0,05 g de TPGS y que 3,05 g de h Pm C E5 sustituyen a 3,05 g de povidona K30. Una muestra de la dispersión sólida del Ejemplo 12 se somete a una determinación de la cristalinidad o una falta de la misma mediante difracción de polvo de rayos X (PXRD). No se observan picos agudos, lo que indica una ausencia de cristalinidad.
Ejemplo 13
U na d ispe rs ión só lida que co m p re n d e A P I, agen te te n s io a c tiv o Tween® 20 y p o lím e ro c o p o v id o n a 60 /40 en una relación en peso de aproximadamente 20:10:70, se prepara del modo siguiente.
Los siguientes componentes sólidos se combinan en un vial de centelleo de vidrio ámbar de 100 ml: 1,0 g de API y 3,5 g de polímero copovidona. Se añaden aproximadamente 70,5 g de mezcla de disolventes (diclorometano/metanol, 95:5) a los sólidos con agitación hasta que los sólidos se disuelven (esto se demora aproximadamente 15 minutos), formando una solución de fármaco/polímero. El agente tensioactivo Tween® 20 (0,1 g) se pesa en un vial de centelleo de vidrio ámbar de 20 ml distinto, y se añade una parte alícuota de 15 g de la solución de fármaco/polímero al agente tensioactivo, con mezcla. La solución resultante se coloca en un evaporador rotatorio Genevac para eliminar el disolvente a 80°C, aumentando lentamente el vacío aplicado desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 200 mm Hg durante un período de aproximadamente 1 hora. El polvo que permanece después de eliminar el disolvente se recoge del fondo del vial, raspando si es necesario, y se tamiza a través de un tamiz con n° de malla 50. El polvo tamizado se incuba después a 50°C durante 30 minutos como una etapa de secado secunda­ ria, para proporcionar la dispersión sólida.
Una muestra de la dispersión sólida del Ejemplo 13 se somete a una determinación de la cristalinidad o una falta de la misma mediante PXRD. No se observan picos agudos, lo que indica una ausencia de cristalinidad.
Ejemplo 14
Una dispersión sólida que comprende API, tensioactivo Cremophor RH® 40 y polímero copovidona 60/40 en una proporción en peso de aproximadamente 20:10:70, se prepara como en el Ejemplo 13, excepto que 0,1 g de Cre­ mophor RH® 40 sustituyen a 0,1 g de Tween® 20.
Una muestra de la dispersión sólida del Ejemplo 14 se somete a una determinación de la cristalinidad o una falta de ella por PXRD. No se observan picos agudos, lo que indica una ausencia de cristalinidad.
Ejemplo 15
La dispersión sólida de cualquiera de los Ejemplos 1-14 se mezcla con celulosa microcristalina siliconada, croscarmelosa sódica y estearil fumarato sódico en una relación en peso de 82:15:2:1. Aproximadamente 300-900 mg de la mezcla resultante contienen 50-150 mg de un compuesto de Fórmula I, y se pueden introducir en una cápsula de gelatina dura de tamaño adecuado, para proporcionar una forma de dosificación de 50-150 mg, adecuada para la administración oral.
Ejemplo 16
Una dispersión sólida que comprende API, agente tensioactivo TPGS y polímero copovidona 60/40 en una relación en peso de aproximadamente 15:20:65 se prepara del modo siguiente.
Los siguientes componentes sólidos se combinan en un matraz de fondo redondo de 250 ml: 1,0 g de API, 1,33 g de agente tensioactivo TPGS y 4,33 g de copovidona 60/40. Se añaden aproximadamente 80 g de mezcla de disolven­ tes (diclorometano/metanol, 95:5) a los sólidos con agitación hasta que los sólidos se disuelven (esto se demora aproximadamente 15 minutos), formando una solución de fármaco/polímero/agente tensioactivo. La solución resul­ tante se coloca en un evaporador rotatorio Büchi para la eliminación del disolvente a 60°C, aumentando lentamente el vacío aplicado en etapas desde el ambiente hasta aproximadamente 500 mbar y finalmente 10 mbar durante un período de aproximadamente 1 hora. El sólido que permanece después de la eliminación del disolvente se recoge del fondo del matraz de fondo redondo, raspando si es necesario, y se tritura a mano con un mortero. El polvo se incuba luego a 50°C durante 24 horas como una etapa de secado secundario, para proporcionar la dispersión sólida. Ejemplo 17
Una dispersión sólida que comprende API, agente tensioactivo TPGS y polímero copovidona 60/40 en una relación en peso de aproximadamente 15:20:65, se prepara del modo siguiente.
Los siguientes componentes sólidos se combinan en un vial de centelleo de 20 ml: 0,18 g de API, 0,24 g de agente tensioactivo TPGS y 0,78 g de copovidona 60/40. Se añaden aproximadamente 18 g de mezcla de disolventes (di­ clorometano/metanol, 95:5) a los sólidos con agitación hasta que los sólidos se disuelven (esto se demora aproxi­ madamente 5 minutos), formando una solución de fármaco/polímero/agente tensioactivo. La solución resultante se coloca en una jeringa de vidrio de 20 ml y se entrega a una unidad de secado por pulverización Microcapacity (Pro-Cept, Bélgica) a 2 ml/min. En la unidad, la solución se atomiza utilizando una boquilla de doble fluido con un caudal de gas de atomización de 8 ml/min. El flujo de aire de entrada es aproximadamente de 0,4 m3/min y la temperatura de entrada es de aproximadamente 40°C. El polvo se recoge del instrumento y se incuba a 37°C durante 24 horas como una etapa de secado secundario, para proporcionar la dispersión sólida.
Cuando se presentan los elementos de la presente descripción o la o las realizaciones preferidas de los mismos, los artículos "un", "una", "el" y "dicho" se entiende que significan que hay uno o varios de los elementos. Las expresio­ nes "que comprende", "que incluye" y "que tiene" se entiende que son inclusivas y significan que puede haber ele­ mentos adicionales distintos a los elementos citados.

Claims (39)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina de modo que no se observa más de aproximadamente un 5% de cristalinidad mediante un análisis de difracción de rayos X, un compuesto de Fórmula I
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en donde:
R0 es halo;
R1 y R2 son H o son independientemente metilo o metoxi;
R3 y R4 son independientemente metilo o metoxi si R1 y R2 son H, o son H si R1 y R2 son independientemente metilo o metoxi;
A1 y A2 son cada uno independientemente CH o N;
R5 es alquilo o haloalquilo C1-4, alquil(C1-4)sulfonilo o haloalquil(C1-4)sulfonilo, halo, nitro o ciano;
X es -O- o -NH-;
Y es -(CH2)n- en donde n es 0, 1, 2 o 3; y
R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido de 3 a 7 miembros, o es NR7R8;
en donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m, no más de uno de R7 y R8 es H, cada R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcio­ nalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se define a continuación, y cada m es independiente­ mente 0 o 1 ; y
en donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido, los sustituyentes en el mismo no son más de dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2, en donde los grupos Z1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en (a) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alquil(C1-4)tio, alquil(C1-4)amino, alquil(C1-4)sulfonilo, alquil(C1-4)sulfonilamino, alquil(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)carbonilamino y alquil(C1-4)carboxi, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consisten en halo, hidroxi, alcoxi C1.4, amino, alquil(C1-4)amino, di-(alquil C1-4)amino y ciano, grupos (b) halo, (e) hidroxi, (f) amino y (g) oxo, y en donde Z2 es (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se ha definido anteriormente o (ii) NR7R8 en donde R7 y R8 son como se han definido anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde el compuesto de Fórmula I o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable se dispersa en una matriz sólida que comprende (a) al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) al menos un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
2. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que, en el compuesto de Fórmula I, R0 es cloro.
3. La dispersión sólida según la reivindicación 2, en la que, en el compuesto de Fórmula I, R3 y R4 son cada uno metilo.
4. La dispersión sólida según la reivindicación 3, en la que, en el compuesto de Fórmula I, R1 y R2 son cada uno hidrógeno.
5. La dispersión sólida según la reivindicación 4, en la que, en el compuesto de Fórmula I, A1 es N y A2 es CH.
6. La dispersión sólida según la reivindicación 5, en la que, en el compuesto de Fórmula I, R5 es nitro.
7. La dispersión sólida según la reivindicación 6 , en la que, en el compuesto de Fórmula I, X es -NH-.
8. La dispersión sólida según la reivindicación 7, en la que, en el compuesto de Fórmula I, Y es -(CH2)n- en donde n es 1.
9. La dispersión sólida según la reivindicación 8 , en la que, en el compuesto de Fórmula I, R6 es tetrahidropirano.
10. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que, en el compuesto de Fórmula I, R1 es metilo o metoxi, R2 es metilo y R3 y R4 son cada uno H.
11. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que, en el compuesto de Fórmula I, si A2 es -CH- entonces R5 es nitro; y si A2 es -N- entonces R5 es bromo.
12. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que, en el compuesto de Fórmula I, R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, no sustituido o sustituido con no más de dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2.
13. La dispersión sólida según la reivindicación 12, en la que, en el compuesto de Fórmula I, dicho anillo carbocíclico o heterocíclico es un anillo saturado.
14. La dispersión sólida según la reivindicación 13, en la que, en el compuesto de Fórmula I, dicho anillo saturado se selecciona a partir del grupo que consiste en anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrotiopiranilo.
15. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad equivalente de base libre de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso; o en donde el al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 85% en peso y el al menos un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximada­ mente 20% en peso.
16. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que el al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste en homopolímeros y copolímeros de N-vinil lactamas, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, poli(óxidos de alquileno) de peso molecular elevado, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, polímeros de acetato de vinilo, copolímeros de injerto de polietilenglicol, polivinil caprolactama y poli(acetato de vinilo), oligosacáridos y polisacáridos y mezclas de los mismos; o en donde el al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste en povidonas, copovidonas, HPMCs, copolímeros de injerto de polietilenglicol/polivinil caprolactama/poli(acetato de vinilo) y mezclas de los mismos.
17. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que el al menos un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable no es iónico; o en donde el al menos un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste en polioxietilen glicéridos, monoésteres de ácidos grasos de sorbitán, polisorbatos, succinato de a-tocoferil polietilenglicol (TPGS) y mezclas de los mismos.
18. Un procedimiento para preparar una dispersión sólida, que comprende:
(a) disolver en un disolvente adecuado (i) un ingrediente farmacéutico activo (API), que es un compuesto de Fórmula I
en donde:
R0 es halo;
R1 y R2 son H o son independientemente metilo o metoxi;
R3 y R4 son independientemente metilo o metoxi si R1 y R2 son H o son H si R1 y R2 son independientemente metilo o metoxi;
A1 y A2 son cada uno independientemente CH o N;
R5 es alquilo o haloalquilo C1-4, alquil(C1-4)sulfonilo o haloalquil(C1-4)sulfonilo, halo, nitro o ciano;
X es -O- o -NH-;
Y es -(CH2)n- en donde n es 0, 1, 2 o 3; y
R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido de 3 a 7 miembros, o es NR7R8;
en donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m, no más de uno de R7 y R8 es H, cada R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcio­ nalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se define a continuación, y cada m es independiente­ mente 0 o 1; y
en donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido, los sustituyentes en el mismo no son más de dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2, en donde los grupos Z1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en (a) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alquil(C1-4)tio, alquil(C1-4)amino, alquil(C1-4)sulfonilo, alquil(C1-4)sulfonilamino, alquil(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)carbonilamino y alquil(C1-4)carboxi, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, alquil(C1-4)amino, di-(alquil C1-4)amino y ciano, grupos (b) halo, (e) hidroxi, (f) amino y (g) oxo, y en donde Z2 es (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con no más de dos grupos Z1 como se ha definido anteriormente o (ii) NR7R8 en donde R7 y R8 son como se han definido anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (ii) al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (iii) al menos un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable; y
(b) retirar el disolvente para proporcionar una matriz sólida que comprende el al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y el al menos un agente tensioactivo farmacéuticamente acepta­ ble y que tiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disperso en una forma esen­ cialmente no cristalina en el mismo de manera que no se observa más de aproximadamente un 5% de cristalinidad mediante análisis de difracción de rayos X.
19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que el API es un compuesto de Fórmula I en forma de base libre; y el procedimiento comprende además la etapa de añadir un ácido farmacéuticamente aceptable antes de retirar el disolvente.
20. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que la etapa de retirar el disolvente se lleva a cabo con calor y/o vacío; o en donde la etapa de retirar el disolvente se lleva a cabo mediante evaporación rotatoria o mediante secado por pulverización.
21. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que el disolvente comprende uno o varios entre metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano y diclorometano; o en el que el disolvente comprende una mezcla de diclorometano/metanol o THF/agua.
22. La dispersión sólida según la reivindicación 1 o el procedimiento según la reivindicación 18, en donde no más de aproximadamente el 5% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la matriz sólida es cristalino tal y como se observa mediante análisis de difracción de rayos X; o en donde no más de aproxi­ madamente el 2% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la matriz sólida es cristalino tal y como se observa mediante análisis de difracción de rayos X; o en donde no más de aproximada­ mente el 1% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la matriz sólida es cristalino tal y como se observa mediante análisis de difracción de rayos X.
23. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que el API es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida, y el vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable es una copovidona.
24. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que el agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable es un polisorbato.
25. Una forma de dosificación farmacéutica administrare por vía oral que comprende la dispersión sólida según la reivindicación 1.
26. La dispersión sólida según la reivindicación 1, para uso como medicamento.
27. La dispersión sólida según la reivindicación 26, para uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, inmu­ ne o autoinmune.
28. La dispersión sólida para uso según la reivindicación 27, en donde la enfermedad es una enfermedad neoplásica.
29. La dispersión sólida para uso según la reivindicación 28, en donde la enfermedad neoplásica se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carci­ noma de la vulva, cáncer de hueso, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o del conducto biliar), tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumor maligno linfoide con origen en los linfocitos T o B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón no de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de riñón y/o uréter, carcinoma de células rena­ les, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso cen­ tral, linfoma de no Hodgkin, tumor de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma y combinaciones de los mismos.
30. La dispersión sólida para uso según la reivindicación 28, en donde la enfermedad neoplásica es un tumor ma­ ligno linfoide.
31. La dispersión sólida para uso según la reivindicación 30, en donde el tumor maligno linfoide es linfoma de no Hodgkin.
32. La dispersión sólida para uso según la reivindicación 28, en donde la enfermedad neoplásica es leucemia linfocí­ tica crónica o leucemia linfocítica aguda.
33. La dispersión sólida para uso según la reivindicación 27, en donde la enfermedad es una enfermedad inmune o autoinmune.
34. La dispersión sólida para uso según la reivindicación 27, en donde la dispersión sólida se administra en una dosis equivalente de base libre de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día del compuesto de Fór­ mula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un intervalo promedio de tratamiento de aproximada­ mente 3 horas a aproximadamente 7 días.
35. La dispersión sólida para uso según la reivindicación 27, en donde la dispersión sólida se administra una vez al día en una dosis equivalente de base libre de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día del com­ puesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. La dispersión sólida según la reivindicación 1 o la dispersión sólida para uso según la reivindicación 27, en don­ de el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
c/s-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4
metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-doro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)-sulfonil]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-5-metoxi-5-metilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsutfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(frans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}iperazin-1-il)-N-[(4-{[(c/s-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({3-[cidopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}-amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-doro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida.
37. La dispersión sólida según la reivindicación 9 o el procedimiento según la reivindicación 18 o la dispersión sólida para uso según la reivindicación 36, en donde el compuesto es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida.
38. La dispersión sólida según la reivindicación 1 que comprende:
entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 40% en peso de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente de compuesto original;
entre 70% en peso y 85% en peso de un vehículo polimérico;
entre 5% en peso y 15% en peso de un agente tensioactivo; y,
entre 0,1% en peso y 7% en peso de un agente deslizante.
39. La dispersión sólida según la reivindicación 38 que comprende:
entre 5% en peso y 12% en peso de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente de compuesto original;
entre 75% en peso y 85% en peso de un vehículo polimérico;
entre 5% en peso y 15% en peso de un agente tensioactivo; y,
entre 0,2% en peso y 5% en peso de un agente deslizante.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) * 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
CA2820618C (en) 2010-11-23 2020-04-21 Steven Elmore Use of sulfonylbenzamide compounds in the treatment of systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, or sjogren's syndrome
EP2643322B1 (en) 2010-11-23 2017-08-30 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
US9750696B2 (en) 2011-08-01 2017-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dissolution enhanced controlled drug delivery system for poorly water soluble drugs
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
WO2013090645A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
CN111481552A (zh) 2012-09-07 2020-08-04 吉宁特有限公司 II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
AR095265A1 (es) 2013-03-13 2015-09-30 Abbvie Inc Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
EP3569588A1 (en) 2013-03-13 2019-11-20 AbbVie Inc. Process for preparing a synthetic intermediate useful in the preparation of an apoptosis-inducing agent
US20140275082A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP6232262B2 (ja) * 2013-11-13 2017-11-15 アクアス株式会社 徐放性を有する固形水処理剤、およびその製造方法
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
CN110623956A (zh) 2014-01-28 2019-12-31 巴克老龄化研究所 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物
ES2818110T3 (es) 2014-02-28 2021-04-09 Merck Sharp & Dohme Tratamiento del cáncer con una combinación que comprende dinaciclib
US9238652B2 (en) * 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
US11219625B2 (en) * 2015-07-24 2022-01-11 Yale University Inhibitors of N-linked glycosylation and methods using same
AU2016349279A1 (en) 2015-11-03 2018-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of Bcl-2 inhibitor and MEK inhibitor for the treatment of cancer
US11001582B2 (en) 2016-03-10 2021-05-11 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of Venetoclax and processes for preparation of Venetoclax
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2018009444A1 (en) * 2016-07-06 2018-01-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated venetoclax
KR102376764B1 (ko) * 2016-08-05 2022-03-18 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 Bcl-2 억제제로서의 n-(페닐설포닐)벤즈아미드 및 관련 화합물
US10800777B2 (en) 2016-10-14 2020-10-13 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of VENCLEXTA
CN106674085B (zh) * 2016-12-20 2020-06-23 苏州汉德创宏生化科技有限公司 N-1,3-二氟异丙基-4-氨基哌啶类化合物的合成方法
CN110177788B (zh) 2017-01-07 2023-03-24 重庆复创医药研究有限公司 作为bcl-2选择性凋亡诱导剂的化合物
WO2018157803A1 (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 苏州科睿思制药有限公司 维奈妥拉的晶型及其制备方法
PL3612531T3 (pl) * 2017-04-18 2022-12-19 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Środki wywołujące apoptozę
CN107501260B (zh) * 2017-08-14 2019-08-13 郑州大学第一附属医院 一种Bcl-2抑制剂venetoclax以及中间体的制备方法
WO2019040550A1 (en) 2017-08-23 2019-02-28 Newave Pharmaceutical Inc. CONDENSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS BCL-2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES
CN108037196B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺的检测方法
WO2019135253A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of venetoclax
BR112020014169A2 (pt) 2018-01-10 2020-12-08 Recurium Ip Holdings, Llc Compostos de benzamida
CN111868059B (zh) * 2018-03-30 2021-12-03 正大天晴药业集团股份有限公司 三氟甲基取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
SG11202009933WA (en) 2018-04-29 2020-11-27 Beigene Ltd Bcl-2 INHIBITORS
WO2020023435A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Albany Molecular Research, Inc. Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
US11491167B2 (en) 2018-07-31 2022-11-08 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of Bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
GEP20237460B (en) 2018-07-31 2023-01-25 Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd Synergistic antitumor effect of bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or bcl-2 inhibitor combined with chop
CN114522167A (zh) 2018-07-31 2022-05-24 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
UA126098C2 (uk) 2018-07-31 2022-08-10 Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. КОМБІНОВАНИЙ ПРОДУКТ НА ОСНОВІ ІНГІБІТОРА Bcl-2 ТА ІНГІБІТОРА MDM2 ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ В ПОПЕРЕДЖЕННІ ТА/АБО ЛІКУВАННІ ЗАХВОРЮВАНЬ
WO2020041406A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
CN109438441A (zh) * 2018-11-30 2019-03-08 重庆三圣实业股份有限公司 一种维奈妥拉的制备方法及其产品
EP3978494A4 (en) * 2019-05-24 2023-04-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. METHYL AND TRFLUOROMETHYL CONTAINING DISUBSTITUTED SULFONAMIDE SELECTIVE BCL-2 INHIBITORS
US20220273666A1 (en) * 2019-07-10 2022-09-01 Recurium Ip Holdings, Llc Nanoparticle formulation of bcl-2 inhibitor
GB201911627D0 (en) * 2019-08-14 2019-09-25 Johnson Matthey Plc Polymorph of venetoclax and method for preparing the polymorph
CA3173041A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. Hot melt extruded solid dispersions containing a bcl2 inhibitor
CN115244051A (zh) * 2020-03-12 2022-10-25 南京明德新药研发有限公司 苯并五元环类化合物
BR112023000168A2 (pt) * 2020-07-07 2023-01-31 Atxa Therapeutics Ltd Formulações de antagonistas do receptor de tromboxano
CN111643458A (zh) * 2020-07-28 2020-09-11 青岛市肿瘤医院 一种治疗横纹肌肉瘤的药物制剂及其制备方法
CN114057728A (zh) * 2020-08-06 2022-02-18 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
EP4251137A1 (en) * 2020-11-25 2023-10-04 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Solid dispersion, pharmaceutical preparations, preparation method, and application thereof
WO2023179774A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Amorphous solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising the same
CN115925511B (zh) * 2022-09-21 2024-03-29 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法
CN115260191B (zh) * 2022-09-29 2022-12-27 上海睿跃生物科技有限公司 哌啶类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU671811B2 (en) * 1991-12-18 1996-09-12 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
HU221984B1 (hu) 1996-02-09 2003-03-28 Basf Ag Humán TNFalfa-t kötő antitestek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
CN1149196C (zh) 1998-07-06 2004-05-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
HUP0203973A3 (en) 1999-12-28 2004-07-28 Eisai Co Ltd Heterocyclic compounds having sulfonamide groups, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
CN100475787C (zh) 2001-06-06 2009-04-08 伊莱利利公司 用作抗肿瘤剂的苯甲酰基磺酰胺类化合物和磺酰基苄脒类化合物
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2476587C (en) 2002-02-26 2010-05-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
US7612077B2 (en) 2002-02-26 2009-11-03 Astrazeneca Ab Crystalline forms of the anti-cancer compound ZD1839
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
TWI262077B (en) 2002-04-29 2006-09-21 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
EP1750669A1 (en) 2004-05-04 2007-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical form comprising an ltb4 antagonist
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
ATE395905T1 (de) 2004-08-27 2008-06-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Pharmazeutische zusammensetzungen in form fester dispersionen zur behandlung von krebs
WO2006039164A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
PL2757099T3 (pl) 2005-05-12 2018-02-28 Abbvie Bahamas Limited Promotory apoptozy
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
EP1896470B1 (en) 2005-05-16 2010-05-26 Irm Llc Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
HUE027370T2 (en) 2005-06-22 2016-10-28 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
AU2007272972B2 (en) 2006-07-14 2011-12-01 Chemocentryx, Inc. Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides as CCR2 or CCR9 modulators for the treatment of atherosclerosis
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
KR100767349B1 (ko) * 2006-08-01 2007-10-17 삼천당제약주식회사 페노피브레이트를 함유하는 경구용 약제 조성물 및 그의제조방법
JP5277168B2 (ja) 2006-09-05 2013-08-28 アボット・ラボラトリーズ 血小板過剰を治療するｂｃｌインヒビター
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
CA2669938C (en) 2006-11-15 2016-01-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
US20080182845A1 (en) 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
BRPI0807813A2 (pt) 2007-02-15 2014-08-05 Hoffmann La Roche 2-amino-oxazolinas como ligantes de taar1
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
BRPI0810362A2 (pt) 2007-04-19 2014-10-29 Concert Pharmaceuticals Inc Compostos de morfolinila deuterados
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
EP2195027A4 (en) 2007-10-01 2011-11-16 Univ Johns Hopkins METHOD FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AUTOIMMUNE DISEASES WITH CYCLOPHOSPHAMID
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
WO2009051782A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
RU2472509C2 (ru) 2007-11-16 2013-01-20 Эбботт Лэборетриз Способ лечения артрита
MX2010006260A (es) 2007-12-06 2010-08-23 Abbott Lab Composiciones orales de abt-263 para tratar cancer.
US8187836B2 (en) 2008-01-15 2012-05-29 Abbott Laboratories Mammalian expression vectors and uses thereof
CN101548960B (zh) 2008-04-01 2012-11-07 沈阳药科大学 高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法
KR101668499B1 (ko) * 2008-10-07 2016-10-21 아스트라제네카 유케이 리미티드 약학 제제 514
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) * 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
CR20160269A (es) * 2008-12-05 2016-08-16 Abbvie Inc Derivados de sulfonamida como agentes inductores de apoptosis con selectividad por bcl-2 para el tratamiento del cancer y enfermedades comunes
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
US20120094963A1 (en) 2008-12-23 2012-04-19 of Queen Elizabeth near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
EP2387559B1 (en) 2009-01-19 2016-06-29 AbbVie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP5613176B2 (ja) 2009-01-19 2014-10-22 アッヴィ・インコーポレイテッド 癌並びに免疫及び自己免疫疾患の治療用アポトーシス誘導剤
US20100297194A1 (en) 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
TWI561523B (en) 2009-05-26 2016-12-11 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI471321B (zh) * 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
CN103819537A (zh) 2009-06-11 2014-05-28 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
CA2820618C (en) 2010-11-23 2020-04-21 Steven Elmore Use of sulfonylbenzamide compounds in the treatment of systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, or sjogren's syndrome
EP2643322B1 (en) 2010-11-23 2017-08-30 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent

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