TWI598333B - 含細胞凋亡誘導劑之固體分散劑 - Google Patents

含細胞凋亡誘導劑之固體分散劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI598333B
TWI598333B TW100139446A TW100139446A TWI598333B TW I598333 B TWI598333 B TW I598333B TW 100139446 A TW100139446 A TW 100139446A TW 100139446 A TW100139446 A TW 100139446A TW I598333 B TWI598333 B TW I598333B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
methyl
chlorophenyl
piperazin
sulfonyl
Prior art date
Application number
TW100139446A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201240967A (en
Inventor
納撒尼爾 卡特崙
大衛 李德雷
強那森Ｍ 米勒
艾瑞克Ａ 胥密特
童平
Original Assignee
艾伯維有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 艾伯維有限公司 filed Critical 艾伯維有限公司
Publication of TW201240967A publication Critical patent/TW201240967A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI598333B publication Critical patent/TWI598333B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Description

含細胞凋亡誘導劑之固體分散劑
本發明係關於包含細胞凋亡誘導劑之固體分散劑、包含該等分散劑之醫藥劑型、製備該等分散劑及劑型之方法以及使用其治療特徵為抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白質過度表現之疾病的方法。
本申請案主張2010年10月29日申請之臨時申請案第61/408,517號之權利，該臨時申請案以引用的方式併入本文中，就如同以全文闡述一般。
在不主張優先權之權利或許可為先前技術身分下，亦交叉引用以下申請中之含有與本申請案相關之主題的美國申請案：第12/787,682號(U.S. 2010/0305122)，標題為「Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases」，其整個揭示內容以引用的方式併入本文中。
Bcl-2蛋白質之過度表現與各種癌症及免疫系統病症中之耐化療性、臨床結果、疾病進展、總體預後或其組合相關聯。
逃避細胞凋亡為癌症之標誌(Hanahan及Weinberg(2000) Cell 100:57-70)。癌細胞必須克服由細胞應力造成之持續衝擊，諸如DNA損傷、致癌基因活化、異常細胞週期進程及將引起正常細胞遭受細胞凋亡之嚴苛微環境。癌細胞逃避細胞凋亡之一種主要方式為上調Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質。
需要改良療法之一特定類型贅生性疾病為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)。NHL為美國第六大最流行新型癌症且主要在60-70歲患者中發病。NHL並非單一疾病而為一類相關疾病，其基於包括臨床屬性及組織學之若干特徵分類。
一種分類方法基於疾病之自然史(亦即疾病為頑性或侵襲性)將不同組織亞型歸為兩種主要類別。一般而言，頑性亞型生長緩慢且通常無法治癒，而侵襲性亞型生長快速且可能治癒。濾泡性淋巴瘤為最常見頑性亞型，而彌漫性大細胞淋巴瘤則構成最常見侵襲性亞型。致癌蛋白Bcl-2最初描述於非霍奇金氏B細胞淋巴瘤中。
濾泡性淋巴瘤之治療通常由基於生物學之化學療法或組合化學療法組成。通常使用以利妥昔單抗(rituximab)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、小紅莓(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)及潑尼松(prednisone)進行之組合療法(R-CHOP)，以及以利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松進行之組合療法(RCVP)。亦使用以利妥昔單抗(靶向CD20，一種在B細胞表面上均一表現之磷蛋白)或氟達拉濱(fludarabine)進行之單劑療法。化學療法方案中添加利妥昔單抗可提供改良之反應率及增加之無進展存活率(progression-free survival)。
放射免疫治療劑、高劑量化學療法及幹細胞移植可用於治療難治性或復發性NHL。目前尚無經核准之治療方案達成治癒且當前準則推薦在臨床試驗情形中、甚至在第一線情形中治療患者。
侵襲性大B細胞淋巴瘤患者之第一線治療通常由利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及潑尼松(R-CHOP)組成或由劑量調整之依託泊苷(etoposide)、潑尼松、長春新鹼、環磷醯胺、小紅莓及利妥昔單抗(DA-EPOCH-R)組成。
大部分淋巴瘤起初對此等療法中之任一者均有反應，但腫瘤通常復發且最終變得難以治癒。隨著患者接收之療法數目增加，疾病之耐化療性變得愈大。對第一線療法之平均反應為約75%，對第二線療法之平均反應為60%，對第三線療法之平均反應為50%且對第四線療法之平均反應為約35%-40%。認為在多復發情形中以單一藥劑達到20%之反應率為積極的且需要進一步研究。
需要改良療法之其他贅生性疾病包括白血病，諸如慢性淋巴細胞性白血病(如NHL，一種B細胞淋巴瘤)及急性淋巴細胞性白血病。
慢性淋巴性白血病(CLL)為最常見之白血病類型。CLL主要為成人疾病，75%以上之新診斷出之人的年齡超過50歲，但在極少數狀況下亦在兒童中發現。組合化學療法為普遍使用之治療，例如氟達拉濱與環磷醯胺及/或利妥昔單抗，或更複雜之組合，諸如CHOP或R-CHOP。
急性淋巴細胞性白血病，亦稱為急性淋巴母細胞白血病(ALL)，主要為兒童疾病，曾經存活率基本上為零，但現在因類似於上文所提及之組合化學療法而使存活率升至75%。仍需要新療法來進一步改良存活率。
當前化學治療劑藉由多種機制誘導細胞凋亡來發揮其抗腫瘤反應。然而，許多腫瘤最終變得對此等藥劑都出現抗性。在活體外短期存活檢測法及最近在活體內短期存活檢測法中已顯示Bcl-2及Bcl-X L 賦予耐化療性。此顯示，若可開發出以抑制Bcl-2及Bcl-X L 之功能為目標之改良療法，則可成功克服該耐化療性。
國際專利公開案第WO 2005/024636及WO 2005/049593號中描述Bcl-2蛋白質與膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、CLL、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞根源之淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、脾癌及其類似癌症相關。
例如Puck及Zhu(2003) Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384；Shimazaki等人(2000) British Journal of Haematology 110(3):584-590；Rengan等人(2000) Blood 95(4):1283-1292；及Holzelova等人(2004) New England Journal of Medicine 351(14):1409-1418描述Bcl-2蛋白質與免疫及自體免疫疾病相關。美國專利申請公開案第US 2008/0182845號中揭示Bcl-2蛋白質與骨髓移植排斥反應相關。
已知佔據Bcl-2蛋白質上結合位點之化合物。為了在醫療上適合經口投藥，該等化合物需要對Bcl-2家族蛋白質，明確言之針對Bcl-2、Bcl-X L 及Bcl-w具有高結合親和力，顯示例如Ki<1 nM，較佳Ki<0.1 nM，更佳Ki<0.01 nM。另外需要其可以調配成在經口投與後提供高度全身暴露量。經口投與化合物後全身暴露量之典型量度為以化合物之血漿濃度對自經口投與開始計之時間繪圖所產生的曲線下面積(AUC)。
在Bcl-2結合化合物之水溶性極低的情況下，調配者面臨需保證可接受之口服生物可用性的重大挑戰，而口服生物可用性強烈取決於在胃腸道之水性介質中的溶解性。此點在結合親和力極高之情況下更為真實。當考慮到需要在調配物中提供充足的藥物負載，以便可以在可接受之小體積下投與治療有效劑量時，此挑戰變得更大。
液體劑型(包括囊封液體)可用於某些低水溶性之藥物，其限制條件為發現一種可提供充足藥物負載，但無溶解性或儲存穩定性問題之醫藥學上可接受之適合溶劑系統(一般基於脂質)。針對該等藥物所提出之其他方法包括固體分散劑，而該等固體分散劑本身即為一種挑戰。
由於種種原因，諸如患者順應性及令人不愉快之味道，固體劑型通常優於液體劑型。然而，大多數情況下，藥物口服固體劑型的生物可用性低於藥物口服溶液。
此項技術中已提出應對低口服生物可用性之挑戰的各種解決方案。舉例而言，Sharma及Joshi(2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9-19論述在製備固體分散劑中各種增強溶解度之策略。其中描述一種製備固體分散劑之溶劑蒸發方法，以依託昔布(etoricoxib)之固體分散劑為例，其係藉由包括將聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)及活性成分溶解於2-丙醇中之方法來製備。
靶向Bcl-2家族蛋白質(諸如Bcl-2及Bcl-X L )之細胞凋亡誘導藥物最好根據提供連續(例如每日)補充血漿濃度以維持濃度在治療有效範圍內之方案投與。此可藉由每日非經腸(例如靜脈內或腹膜內)投與來實現。然而，在臨床情況下，尤其對於門診患者而言，每日非經腸投與常常不實際。為提高細胞凋亡誘導劑之臨床應用性，例如作為癌症患者之化學治療劑，以具有可接受之口服生物可用性的固體劑型極為理想。此類劑型及其經口投與方案將代表治療包括NHL、CLL及ALL之許多類型癌症的重大發展，且將更容易實現與其他化學治療劑之組合療法。
現提供一種固體分散劑，其包含基本上呈非結晶、例如非晶形式之I化合物：
其中：R0為鹵基；R1及R2為H或獨立地為甲基或甲氧基；若R1及R2為H，則R3及R4獨立地為甲基或甲氧基，或若R1及R2獨立地為甲基或甲氧基，則R3及R4為H；A1及A2各獨立地為CH或N；R5為C1-4烷基或鹵烷基、C1-4烷基磺醯基或鹵烷基磺醯基、鹵基、硝基或氰基；X為-O-或-NH-；Y為-(CH2)n-，其中n為0、1、2或3；且R6為未經取代或經取代之如本文定義之3至7員碳環或雜環，或為NR7R8；其中若R6為NR7R8，則R7及R8各獨立地為H或R9-(CH2)m-基團，R7與R8中不超過一者為H，其中各R9獨立地為3至7員碳環或雜環，其視情況經不超過兩個如下定義之Z1基團取代，且各m獨立地為0或1；且其中若R6為經取代之碳環或雜環，則其上取代基為不超過兩個Z1基團及/或不超過一個Z2基團，Z1基團獨立地選自：(a)C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯基胺基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基胺基及C1-4烷基羧基，各視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基及氰基之取代基取代；(b)鹵基；(e)羥基；(f)胺基；及(g)側氧基，且Z2為(i)另一3至6員碳環或雜環，其視情況經不超過兩個如上定義之Z1基團取代，或(ii)NR7R8，其中R7及R8如上定義；或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。化合物或其鹽分散於包含(a)醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑及(b)醫藥學上可接受之界面活性劑的固體基質中。
進一步提供一種經口可傳遞之固體劑型，其包含此類固體分散劑以及視情況選用之一或多種其他賦形劑。
更進一步提供一種製備如上所述之固體分散劑的方法。
此方法包含：
(a)　將(i)包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性醫藥成分(API)、(ii)醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑及(iii)醫藥學上可接受之界面活性劑溶解於適合溶劑中；及
(b)　移除溶劑，得到包含聚合物載劑及界面活性劑且具有基本上呈非結晶形式分散於其中之化合物或其鹽的固體基質。
已完成之固體分散劑中存在之化合物可呈與用以製備其之API中相同的化學形式(例如母體化合物或鹽)。或者，在一些實施例中，該方法可包含一或多個其中API自母體化合物轉化成鹽或自鹽轉化成母體化合物的其他步驟。根據一個此類實施例，該方法在移除溶劑之前另外包含添加鹼以將呈鹽形式之API轉化成其相應母體化合物，及視情況自所得混合物萃取該轉化之副產物(例如鹽副產物)。根據另一此類實施例，該方法在移除溶劑之前另外包含添加酸以將呈母體化合物形式之API轉化成鹽，例如酸加成鹽。
更進一步提供一種藉由上述方法製備之固體分散劑。
更進一步提供一種治療贅生性、免疫或自體免疫疾病之方法，其包含向患有此疾病之個體經口投與治療有效量之如上所述之固體分散劑，或一或多種包含此類分散劑之固體劑型。贅生性疾病之實例包括癌症。可根據本發明之方法治療之一特定例示性類型癌症為非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。可根據本發明之方法治療之另一特定例示性類型癌症為慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。可根據本發明之方法治療之另一特定例示性類型癌症為例如兒科患者中之急性淋巴細胞性白血病(ALL)。
本發明之其他實施例，包括上文提供之實施例的更詳細態樣，將見於隨後實施方式中或自隨後實施方式顯而易見。
調配式I化合物或其鹽為經口可傳遞之劑型的嘗試已被非常有限數目之提供化合物或鹽可接受之溶解性的醫藥學上可接受之液體溶劑系統以及所測試之所有該等溶劑系統有在儲存期間不溶性固體沈澱之傾向所挫敗。現已發現一種更成功地調配化合物或鹽為固體分散劑之方法。本文揭示該方法之細節，藉由該方法，用非常沒有希望之類別的活性成分可實現令人滿意之藥物負載、可接受之穩定性以及足夠生物可用性之組合。
根據本發明之固體分散劑包含基本上呈非結晶或非晶形式之活性成分，其通常比結晶形式更可溶。本文中術語「固體分散劑」涵蓋具有單相之小固態粒子(例如基本上非結晶或非晶粒子)分散於另一固態相中之系統。更特定言之，本發明之固體分散劑包含一或多種活性成分之粒子分散於固態惰性載劑或基質中，且可藉由熔融法或溶劑法或藉由熔融法與溶劑法之組合製備。根據本發明，如本文所述之溶劑法尤其有利。
「非晶形式」係指無確定結構，亦即缺乏結晶結構之粒子。
本文中術語「基本上非結晶」意謂藉由X射線繞射分析觀測到不超過約5%、例如不超過約2%或不超過約1%結晶度。在一特定實施例中，藉由X射線繞射分析或偏振光顯微鏡術中之一或兩者，未觀測到可偵測之結晶度。關於此，應注意當未觀測到可偵測之結晶度時，本文中提及之固體分散劑可或者或另外稱作固體溶液。
A.活性化合物
適用於本文中之式I化合物(包括其鹽)通常在水中之溶解度極低，被列為基本上不溶，亦即溶解度小於約10 μg/ml。該等活性成分之實例為例如特徵為低溶解度及低滲透性之生物藥劑分類系統(Biopharmaceutics Classification System，BCS)IV級原料藥(參見「Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system」,U.S. Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research(CDER),2000年8月)。認識到許多化合物之水溶性視pH值而定；在該等化合物之情況下，本文中相關溶解度係在生理學相關之pH值下，例如約1至約8之pH值。因此，在各實施例中，藥物至少在約1至約8之pH值範圍內的一點下在水中之溶解度小於約10 μg/ml，在一些情況下小於約1 μg/ml或甚至小於約0.1 μg/ml。舉例而言，適用於本文中之特定化合物在pH 4下在水中之溶解度<0.004 μg/ml。
本發明之固體分散劑包含如上定義之式I化合物或此類化合物之醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。視情況其可進一步包含第二活性成分，例如適用於與式I化合物形成組合療法之如下文所示之治療劑。
在一實施例中，化合物具有式I，其中R0為氯基。
在另一實施例中，化合物具有式I，其中R1為甲基或甲氧基，R2為甲基，且R3及R4各為H。
在又一實施例中，化合物具有式I，其中R5為三氟甲基、三氟甲基磺醯基、氯基、溴基或硝基。在一更特定實施例中，若A2為-CH-，則R5為硝基；且若A2為-N-，則R5為溴基。
在一更特定實施例中，化合物具有式I，其中(a)R0為氯基，(b)R1為甲基或甲氧基，R2為甲基，且R3及R4各為H，且(c)R5為三氟甲基、三氟甲基磺醯基、氯基、溴基或硝基。
適用於本文之化合物在式I之-X-Y-R6取代基、更尤其R6基團上相當大地變化。在大部分實施例中，R6為3至7員碳環或雜環，其視情況如上定義經取代。
本文中術語「碳環」涵蓋具有3至7個環碳原子之飽和以及部分及完全不飽和環結構，包括雙環結構。在一實施例中，R6為飽和碳環(即環烷基環)，例如(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基或環己基，在各狀況下視情況如下文更詳細描述取代。
本文中術語「雜環」涵蓋具有4至7個環原子且一或多個環原子為獨立地選自N、O及S之雜原子的飽和以及部分及完全不飽和環結構。通常雜環具有不超過兩個該等雜原子。在一實施例中，R6為飽和雜環，例如(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻吩基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基或四氫硫哌喃基，在各狀況下視情況如下文更詳細描述取代。
在R6為碳環或雜環，例如為如剛剛上文所述之飽和環的情況下，其可未經取代或在環上至多三個位置上經取代。取代基若存在，則包含不超過兩個Z1基團及/或不超過一個Z2基團。
Z1基團獨立地選自：(a)C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯基胺基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基胺基及C1-4烷基羧基，各視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基及氰基之取代基取代；(b)鹵基；(e)羥基；(f)胺基；及(g)側氧基。該等Z1基團之例示性實例包括(但不限於)甲基、氰基甲基、甲氧基、氟基、羥基、胺基及甲基磺醯基。
Z2基團若存在，則為另一3至7員碳環或雜環，其視情況經不超過兩個如上所述之Z1基團取代。環Z2若存在，則通常(而不一定)飽和且在大多數情況下未經進一步取代。在一實施例中，Z2為飽和碳環，例如(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在另一實施例中，Z2為飽和雜環，例如(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻吩基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基或四氫硫哌喃基。
在一些實施例中，R6為基團NR7R8，其中R7及R8各獨立地為H或R9-(CH2)m-基團，R7與R8中不超過一者為H，其中各R9獨立地為3至7員碳環或雜環，其視情況經不超過兩個如上啶義之Z1基團取代，且各m獨立地為0或1。各環R9通常(但不一啶)飽和且在大多數情況下未經取代。R7及/或R8上之例示性碳環包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基或環己基。R7及/或R8上之例示性雜環包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻吩基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基或四氫硫哌喃基。
在特啶實施例中，R6係選自由以下組成之群：4-甲氧基環己基、順-4-羥基-4-甲基環己基、反-4-羥基-4-甲基環己基、4-嗎啉-4-基環己基、(3R)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基、(3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基、4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基、4-氟四氫-2H-哌喃-4-基、4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基、1-(氰基甲基)哌啶-4-基、4-氟-1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基、1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、1,4-二噁烷-2-基、4-甲基嗎啉-2-基及環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基。
式I化合物可含有呈R或S組態之不對稱取代之碳原子；該等化合物可呈外消旋物形式或一種組態比另一組態過量(例如至少約85:15之對映異構體比率)存在。化合物可實質上為對映異構性純的，例如具有至少約95:5或在一些情況下至少約98:2或至少約99:1之對映異構體比率。
或者或另外，式I化合物可含有呈Z或E組態之碳碳雙鍵或碳氮雙鍵，術語「Z」表示較大取代基在此類雙鍵之同一側上的組態，且術語「E」表示較大取代基在雙鍵之相對側上的組態。或者化合物可呈Z-異構體與E-異構體之混合物形式存在。
或者或另外式I化合物可呈其中質子自一個原子移至另一原子之互變異構體或其平衡混合物形式存在。互變異構體之實例例如包括酮-烯醇、酚-酮基、肟-亞硝基、硝基-酸、亞胺-烯胺及其類似物。
在一實施例中，存在於固體分散劑中之API係選自以上提及之美國申請案第12/787,682號(U.S. 2010/0305122)在其實例1-378中具體確定之化合物以及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽，與本發明之式I是否個別涵蓋此等化合物無關。此等實例之化合物1-378及有關其合成之例示性程序在下文中將再現。在另一實施例中，存在於固體分散劑中之API係選自化合物1-378及其醫藥學上可接受之鹽，但僅僅在本發明之式I個別涵蓋該等實例之程度上。美國申請案第12/787,682號(U.S. 2010/0305122)之全部揭示內容以引用的方式明確併入本文中。
下文給出關於代表性化合物之合成之描述。其他式I化合物可如熟習此項技術者所清楚，藉由實質上類似之方法來製備。例示化合物使用ACD/ChemSketch 5.06版(2001年6月5日,Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)、ACD/ChemSketch 12.01版(2009年5月13日,Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)或ChemDraw 9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)命名。中間物使用ChemDraw 9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)命名。
化合物1
4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物1A
4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯4'-氯聯苯-2-甲醛(4.1 g)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.23 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5.61 g)於CH2Cl2(60 ml)中攪拌24小時。反應用甲醇淬滅且傾倒至乙醚中。溶液用水及鹽水洗滌，濃縮且使用2-25%乙酸乙酯/己烷，進行矽膠層析。
化合物1B
1-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪化合物1A(3.0 g)及三乙基矽烷(1 ml)於CH2Cl2(30 ml)及三氟乙酸(30 ml)中攪拌2小時，且濃縮反應物，接著溶解於乙醚中且再次濃縮。物質溶解於二氯甲烷(200 ml)及NaHCO3溶液(100 ml)中，且分配。有機層經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到標題化合物。
化合物1C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸第三丁酯在80℃下4-溴-2-氟苯甲酸第三丁酯(14.0 g)、化合物1B(16.05 g)、Pd2(dba)3(參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))(1.40 g)、2-(二第三丁基膦基)聯苯(1.82 g)及K3PO4(16.2 g)於1,2-二甲氧基乙烷(300 ml)中攪拌24小時。反應物冷卻且濃縮。使用10-20%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物1D
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸第三丁酯在130℃下1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇(167 mg)、化合物1C(500 mg)及Cs2CO3(508 mg)於二甲亞碸(5 ml)中攪拌24小時。混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌三次，且乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。使用25%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物1E
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸化合物1D(200 mg)及三乙基矽烷(1 ml)於二氯甲烷(15 ml)及三氟乙酸(15 ml)中攪拌1小時。濃縮混合物，溶解於乙酸乙酯中，用NaH2PO4及鹽水洗滌兩次，且乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。
化合物1F
3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯磺醯胺4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.18 g)、1-(四氫哌喃-4-基)甲胺(1.14 g)及三乙胺(1 g)於四氫呋喃(30 ml)中攪拌24小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，用NaH2PO4溶液及鹽水洗滌，且乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。產物用自乙酸乙酯濕磨。
化合物1G
4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物1E(115 mg)、化合物1F(67 mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽(82 mg)及4-二甲基胺基吡啶(26 mg)於CH2Cl2(3 ml)中攪拌24小時。反應物冷卻且使用0-5%甲醇/乙酸乙酯，進行矽膠層析。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.48(brs,1H),8.34(br s,1H),8.31(m,1H),7.90(d,1H),7.68(m,1H),7.58(m,2H),7.46(m,4H),7.35(m,2H),7.21(dd,1H),6.76(m,4H),6.28(m,2H),3.02(m,2H),2.89(m,4H),2.80(m,4H),2.40(m,3H),1.59(m,2H),1.25(m,4H),0.87(m,2H)。
化合物2
4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物2A
4-(3-嗎啉基丙基胺基)-3-硝基苯磺醯胺此化合物藉由在針對化合物1F之程序中用3-(N-嗎啉基)-丙胺代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物2B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物2A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.60(brs,1H),8.60(m,1H),8.43(d,1H),7.94(d,1H),7.64(m,2H),7.54(d,1H),7.45(m,4H),7.33(m,2H),7.23(dd,1H),6.96(d,1H),6.85(m,2H),6.32(d,1H),6.26(d,1H),3.60(m,4H),3.10(m,4H),3.05(m,10H),2.40(m,2H),2.33(m,2H),1.77(m,2H)。
化合物3
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物3A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸甲酯在0℃下向經己烷洗滌之NaH(17 g)於二氯甲烷(700 ml)中之懸浮液中逐滴添加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環己酮(38.5 g)。攪拌30分鐘後，混合物冷卻至-78℃且添加三氟乙酸酐(40 ml)。反應混合物升溫至室溫且攪拌24小時。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到產物。
化合物3B
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲酸甲酯含化合物3A(62.15 g)、4-氯苯基酸(32.24 g)、CsF(64 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2 g)之2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 ml)加熱至70℃，保持24小時。濃縮混合物。添加乙醚(4×200 ml)且過濾混合物。濃縮合併之乙醚溶液，得到產物。
化合物3C
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲醇藉由注射器向LiBH4(13 g)、化合物3B(53.8 g)及乙醚(400 ml)之混合物中緩慢添加甲醇(25 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。在冰冷卻下反應用1 N HCl淬滅。混合物用水稀釋且用乙醚(3×100 ml)萃取。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用0-30%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物3D
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯在0℃下甲磺醯氯(7.5 ml)經由注射器添加至含化合物3C(29.3 g)及三乙胺(30 ml)之CH2Cl2(500 ml)中，且混合物攪拌1分鐘。添加N-第三丁氧羰基哌嗪(25 g)且在室溫下攪拌混合物24小時。懸浮液用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10-20%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物3E
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪化合物3D(1 g)於二氯甲烷(10 ml)、三氟乙酸(10 ml)及三乙基矽烷(1 ml)中攪拌1小時。濃縮混合物，溶解於二氯甲烷(100 ml)與飽和Na2CO3水溶液(20 ml)之混合物中且攪拌10分鐘。分離各層，且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物。
化合物3F
5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)於四氫呋喃(250 ml)中之混合物中添加1 M六甲基二矽烷胺基鋰之四氫呋喃溶液(86 ml)且10分鐘後，添加TIPS-Cl(三異丙基氯矽烷)(18.2 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。反應物用乙醚稀釋，且所得溶液用水洗滌兩次。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物3G
1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇在-78℃下向化合物3F(24.3 g)於四氫呋喃(500 ml)中之混合物中添加2.5 M BuLi(30.3 ml)。2分鐘後，添加硼酸三甲酯(11.5 ml)，且混合物經1小時升溫至室溫。反應物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次，且合併之萃取物用鹽水洗滌且濃縮。在0℃下粗產物溶解於四氫呋喃(200 ml)中，且添加1 M NaOH(69 ml)，接著添加30% H2O2(8.43 ml)且溶液攪拌1小時。添加Na2S2O3(10 g)且pH值用濃鹽酸及固體NaH2PO4調至4-5。溶液用乙酸乙酯萃取兩次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用5-25%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物3H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯在115℃下化合物3G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)及K3PO4(9.32 g)於二乙二醇二甲醚(40 ml)中之混合物攪拌24小時，反應物冷卻，用乙醚(600 ml)稀釋，且用水及鹽水洗滌兩次並濃縮。使用2-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物3I
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯在135℃下化合物3H(1.55 g)、化合物3E(2.42 g)及HK2PO4(1.42 g)於二甲亞碸(20 ml)中之混合物攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(400 ml)稀釋，且用3×1 M NaOH及鹽水洗滌並濃縮。使用10-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物3J
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸在50℃下含化合物3I(200 mg)之二噁烷(10 ml)及1 M NaOH(6 ml)攪拌24小時。反應物冷卻，添加至NaH2PO4溶液中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌，且濃縮，得到純產物。
化合物3K
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(45.00 g，225 mmol)及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(24.74 g，247 mmol)添加至二氯甲烷(1000 ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(61.90 g，292 mmol)，且溶液在室溫下攪拌16小時。溶液用1M氫氧化鈉萃取且經無水硫酸鈉乾燥。過濾溶液且濃縮，並藉由矽膠急驟管柱層析，使用10%甲醇(二氯甲烷中)增至20%甲醇(二氯甲烷中)來純化。
化合物3L
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽化合物3K(52.57 g，185 mmol)於二氯甲烷(900 ml)中之溶液用4M HCl水溶液(462 ml)處理，且溶液在室溫下用力混合16小時。在真空下移除溶劑，得到呈二鹽酸鹽形式之粗產物，其未經進一步純化即使用。
化合物3M
3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯胺化合物3L(22.12 g，86 mmol)添加至1,4-二噁烷(300 ml)及水(43 ml)中。添加三乙胺(43.6 ml，31.6 g，313 mmol)，且混合物在室溫下攪拌，直至化合物3L完全溶解。添加4-氯-3-硝基苯磺醯胺且混合物在90℃下加熱16小時。混合物冷卻，且在真空下移除溶劑。添加10%甲醇(二氯甲烷中)且在室溫下用力攪拌溶液，直至獲得微細懸浮液。固體藉由真空過濾分離且用二氯甲烷洗滌，得到純產物。
化合物3N
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物3M代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(brs,1H),8.53(br s,1H),8.18(m,1H),8.00(br s,1H),7.63(m,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,1H),6.20(d,1H),3.95(m,2H),3.05(m,10H),2.73(m,4H),2.17(m,10H),1.95(m,2H),1.80(m,2H),1.63(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物4
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物4A
4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺此化合物藉由在針對化合物1F之程序中用4-胺基-N-甲基哌啶代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物4B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物4A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(brs,1H),8.55(brs,1H),8.17(m,1H),8.02(d,1H),7.85(dd,1H),7.51(m,3H),7.35(m,2H),7.18(dd,1H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(d,1H),6.20(d,1H),3.90(m,1H),3.09(m,8H),2.77(m,2H),2.05-2.30(m,10H),1.95(s,3H),1.39(t,2H),1,24(m,2H),0.93(s,6H)。
化合物5
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物5A
3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯磺醯胺4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.18 g)、1-(四氫哌喃-4-基)甲胺(1.14 g)及三乙胺(1 g)於四氫呋喃(30 ml)中之混合物攪拌隔夜，用濃鹽酸中和且濃縮。殘餘物懸浮於乙酸乙酯中且收集沈澱，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物。
化合物5B
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸甲酯在0℃下向經己烷洗滌之NaH(17 g)於二氯甲烷(700 ml)中之懸浮液中逐滴添加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環己酮(38.5 g)。攪拌30分鐘後，混合物冷卻至-78℃且添加三氟乙酸酐(40 ml)。反應混合物升溫至室溫且攪拌24小時。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到產物。
化合物5C
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲酸甲酯含化合物5B(62.15 g)、4-氯苯基酸(32.24 g)、CsF(64 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2 g)之2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 ml)加熱至70℃，保持24小時。濃縮混合物。添加乙醚(4×200 ml)且過濾混合物。濃縮合併之乙醚溶液，得到產物。
化合物5D
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲醇藉由注射器向LiBH4(13 g)、化合物5C(53.8 g)及乙醚(400 ml)之混合物中緩慢添加甲醇(25 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。在冰冷卻下反應用1 N HCl淬滅。混合物用水稀釋且用乙醚(3×100 ml)萃取。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用0-30%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物5E
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯在0℃下甲磺醯氯(7.5 ml)經由注射器添加至含化合物5D(29.3 g)及三乙胺(30 ml)之CH2Cl2(500 ml)中，且混合物攪拌1分鐘。添加N-第三丁氧羰基哌嗪(25 g)且混合物在室溫下攪拌24小時。懸浮液用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10-20%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物5F
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪化合物5E(200 mg)及三乙基矽烷(1 ml)於二氯甲烷(15 ml)及三氟乙酸(15 ml)中攪拌1小時。濃縮混合物，溶解於乙酸乙酯中，用NaH2PO4及鹽水洗滌兩次，且乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。
化合物5G
5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)於四氫呋喃(250 ml)中之混合物中添加1 M六甲基二矽烷胺基鋰之四氫呋喃溶液(86 ml)，且10分鐘後，添加TIPS-Cl(三異丙基氯矽烷)(18.2 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。反應物用乙醚稀釋，且所得溶液用水洗滌兩次。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物5H
1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇在-78℃下向化合物5G(24.3 g)於四氫呋喃(500 ml)中之混合物中添加2.5 M BuLi(30.3 ml)。2分鐘後，添加硼酸三甲酯(11.5 ml)，且混合物經1小時升溫至室溫。反應物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次，且合併之萃取物用鹽水洗滌並濃縮。在0℃下粗產物溶解於四氫呋喃(200 ml)中，且添加1 M NaOH(69 ml)，接著添加30% H2O2(8.43 ml)，且溶液攪拌1小時。添加Na2S2O3(10 g)，且pH值用濃鹽酸及固體NaH2PO4調至4-5。溶液用乙酸乙酯萃取兩次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用5-25%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物5I
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯化合物5H(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)及K3PO4(9.32 g)於二乙二醇二甲醚(40 ml)中之混合物在115℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(600 ml)稀釋，且用水及鹽水洗滌兩次，並濃縮。使用2-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物5J
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯化合物5I(1.55 g)、化合物5F(2.42 g)及HK2PO4(1.42 g)於二甲亞碸(20 ml)中之混合物在135℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(400 ml)稀釋，且用3×1 M NaOH及鹽水洗滌並濃縮。使用10-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物5K
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸含化合物5J(200 mg)之二噁烷(10 ml)及1 M NaOH(6 ml)在50℃下攪拌24小時。反應物冷卻，添加至NaH2PO4溶液中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌，且濃縮，得到純產物。
化合物5L
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物5K(3.39 g)、化合物5A(1.87 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(2.39 g)及4-二甲基胺基吡啶(1.09 g)於CH2Cl2(40 ml)中攪拌24小時。反應物冷卻且使用25-100%乙酸乙酯/己烷，接著10%甲醇/含1%乙酸之乙酸乙酯，進行矽膠層析，得到呈白色固體狀之產物(1.62 g，32%)。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(brs,1H),8.55(br s,1H),8.04(d,1H),7.89(dd,1H),7.51(m,3H),7.33(d,2H),7.08(m,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.19(d,1H),3.84(m,1H),3.30(m,4H),3.07(m,4H),2.73(m,2H),2.18(m,6H),1.95(m,2H),1.61(dd,2H),1.38(m,2H),1.24(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物6
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物6A
4-(4-甲基哌嗪-1-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向50 ml圓底燒瓶饋入4-氯-3-硝基苯磺醯胺(1 g，4.23 mmol)、4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽(1 g，5.32 mmol)及含N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(3 ml，20.01 mmol)之二噁烷(10 ml)。反應混合物回流12小時。此後，反應混合物冷卻至室溫，該鹽經由布氏漏斗(Buchner funnel)濾出，且真空移除溶劑。粗產物添加至矽膠管柱(Analogix，SF65-200g)且藉由用二氯甲烷中0-5%甲醇溶離來純化。
化合物6B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物6A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11，65(brs,1H),9.09(br s,1H),8.47(d,1H),8.24(dd,1H),7.99(d,1H),7.50(m,4H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.35(d,1H),6.20(d,1H),3.04(m,4H),2.89(m,4H),2.73(m,2H),2.34(s,3H),2.17(m,6H),1.95(br s,2H),1.38(t,2H),1.05(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物7
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
化合物7A
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯此化合物藉由在針對化合物3H之程序中用2,4-二氟苯甲酸乙酯代替2,4-二氟苯甲酸甲酯及4-羥基咔唑代替化合物3G來製備。
化合物7B
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯此化合物藉由在針對化合物3I之程序中用化合物7A代替化合物3H來製備。
化合物7C
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸此化合物藉由在針對化合物3J之程序中用化合物7B代替化合物3I來製備，此處例外為在反應結束後，添加水及2 N HCl以調節pH值至2，且產物之鹽酸鹽使用CHCl3/CH3OH萃取。
化合物7D
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物7C代替化合物1E及化合物4A代替化合物1F來製備，此處例外為藉由製備型HPLC，使用C18管柱(250×50 mm，10μ)且用20-100% CH3CN/含0.1%三氟乙酸之水之梯度溶離進行純化，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之產物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.82(br s,1H),11.40(s,1H),9.70,9.40(均為v br s,共2H),8.40(d,1H),8.10(br d,1H),7.90(br d,1H),7.72(dd,1H),7.60(d,1H),7.48(d,1H),7.38(m,3H),7.22(m,2H),7.07(m,4H),6.78(dd,1H),6.43(dd,1H),6.19(s,1H),3.97(m,1H),3.80(m,2H),3.60,3.30,3.10,2.80(均為br m，共11H),2.20,2.10,2.00(均為br m，共8H),1.78(m,2H),1.42(m,2H),1.25(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物8
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯啶-1-基丙基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
化合物8A
3-硝基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙基胺基)苯磺醯胺此化合物藉由在針對化合物1F之程序中用3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物8B
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯啶-1-基丙基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物7C代替化合物1E及化合物8A代替化合物1F來製備，此處例外為藉由製備型HPLC，使用C18管柱(250×50 mm，10μ)且用20-100% CH3CN/含0.1%三氟乙酸之水之梯度溶離進行純化,得到呈雙三氟乙酸鹽形式之產物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.80(br s,1H),11.42(s,1H),9.50,9.25(均為v br s，共2H),8.58(br t,1H),8.43(d,1H),7.91(d,1H),7.72(dd,1H),7.60(d,1H),7.50(d,1H),7.38(m,3H),7.23(m,2H),7.07(m,3H),6.93(d,1H),6.78(dd,1H),6.44(dd,1H),6.18(s,1H),3.70,3.60,3.20,3.00(均為br m，共18H),2.18(br m,2H),2.00-180(包絡線,8H),1.42(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物9
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物9A
反-4-嗎啉基環己基胺基甲酸第三丁酯4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯(20.32 g，95 mmol)、雙(2-溴乙基)醚(14.30 ml，114 mmol)及三乙胺(33.0 ml，237 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 ml)中之溶液在70℃下攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，濃縮且產物用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸鈉溶液(15%水溶液)洗滌，乾燥且濃縮。產物未經純化即用於下一步。
化合物9B
反-4-嗎啉基環己胺二鹽酸鹽向反-4-嗎啉基環己基胺基甲酸第三丁酯(19.2 g，67.5 mmol)於二氯甲烷(100 ml)中之溶液中添加HCl(100 ml，400 mmol)(4 M二噁烷溶液)且反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用乙醚稀釋且濾出固體鹽，並在烘箱中乾燥。
化合物9C
反-4-(4-嗎啉基環己基胺基)-3-硝基苯磺醯胺反-4-嗎啉基環己胺二鹽酸鹽(5 g，19.44 mmol)、4-氟-3-硝基苯磺醯胺(4.32 g，19.63 mmol)及三乙胺(20 ml，143 mmol)於四氫呋喃(60 ml)中之溶液在室溫下攪拌16小時。濾出固體產物，用四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷洗滌(3次)且真空乾燥。
化合物9D
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物9C代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.61(brs,1H),8.49(br s,1H),8.12(m,1H),7.99(br s,1H),7.71(m,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),7.01(m,1H),6.65(dd,1H),6.36(d,1H),6.21(d,1H),3.60(m,4H),3.04(m,4H),2.73(m,2H),2.57(m,2H),2.42(m,1H),2.18(m,6H),2.05(m,2H),1.95(m,2H),1.90(m,2H),1.38(m,6H),1.15(m,3H),0.92(s,6H)。
化合物10
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物10A
4-(2-甲氧基乙基胺基)-3-硝基苯磺醯胺此化合物藉由在針對化合物1F之程序中用2-甲氧基乙胺代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物10B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物10A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(brs,1H),8.58-8.49(m,1H),8.55(d,1H),8.03(d,1H),7.79(m,1H),7.49(m,3H),7.34(m,2H),7.06(m,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),3.61-3.51(m,4H),3.31(s,3H),3.07(m,4H),2.74(m,2H),2.17(m,6H),1.95(br s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物11
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物11A
(S)-3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基胺基)苯磺醯胺及(R)-3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基胺基)苯磺醯胺此外消旋混合物藉由在針對化合物1F之程序中用(四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物11B
(S)-3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基胺基)苯磺醯胺化合物11A之外消旋混合物藉由AD管柱(內徑21 mm×長250 mm)上對掌性SFC，使用經15分鐘CO2中10-30%含0.1%二乙胺之甲醇之梯度(烘箱溫度：40℃；流速：40 ml/min)解析，得到標題化合物。
化合物11C
(R)-3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基胺基)苯磺醯胺化合物11A之外消旋混合物藉由AD管柱(內徑21 mm×長250 mm)上對掌性SFC，使用經15分鐘CO2中10-30%含0.1%二乙胺之甲醇(烘箱溫度：40℃；流速：40 ml/min)之梯度來解析，得到標題化合物。
化合物11D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物3J(59.8 mg，0.105 mmol)、化合物11B(33 mg，0.105 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(38.4 mg，0.314 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之混合物中添加1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(24.07 mg，0.13 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用40-60%乙腈/含0.1%三氟乙酸之水之梯度來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。該三氟乙酸鹽溶解於二氯甲烷(6 ml)中且用50% NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),11.40(s,br,1H),8.53-8.58(m,2H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.79(dd,1H),3.69-3.73(m,1H),3.22-3.37(m,3H),3.16-3.21(m,1H),3.07(s,4H),2.74(s,2H),2.09-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.86-1.93(m,1H),1.79-1.85(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.42-1.51(m,1H),1.38(t,2H),1.25-1.34(m,1H),0.92(s,6H)。
化合物12
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物12A
4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺在室溫下含(1,4-二噁烷-2-基)甲醇(380 mg，3.22 mmol)之四氫呋喃(30 ml)用氫化鈉(60%)(245 mg，6.13 mmol)處理30分鐘。反應混合物在冰浴中冷卻且添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(675 mg，3.06 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2小時且添加另一部分氫化鈉(60%)(245 mg，6.13 mmol)。反應混合物攪拌隔夜且用冰水(3 ml)淬滅。過濾混濁混合物且濃縮濾液。殘餘物用甲醇濕磨，得到標題化合物。
化合物12B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物12A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.42(s,br,1H),8.34(s,1H),8.03(d,2H),7.48-7.55(m,3H),7.41(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.20-4.28(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.82(dd,1H),3.74-3.78(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.41-3.51(m,2H),3.05-3.17(m,4H),2.83(s,br,2H),2.27(s,br,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物13
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物11C代替化合物11B來製備。化合物13與化合物11D之質子NMR譜一致。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),11.40(s,br,1H),8.53-8.58(m,2H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.79(dd,1H),3.69-3.73(m,1H),3.22-3.37(m,3H),3.16-3.21(m,1H),3.07(s,4H),2.74(s,2H),2.09-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.86-1.93(m,1H),1.79-1.85(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.42-1.51(m,1H),1.38(t,2H),1.25-1.34(m,1H),0.92(s,6H)。
化合物14
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘基磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用萘-2-磺醯胺(47 mg，0.227 mmol)代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.82(s,1H),11.69(s,1H),8.51(s,1H),8.08(d,1H),8.05(d,1H),7.97(dd,2H),7.82(dd,1H),7.66-7.71(m,1H),7.63(t,1H),7.54(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.39(dd,1H),6.18(s,1H),3.04(s,4H),2.72(s,2H),2.10-2.20(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物15
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物15A
6,6-二甲基-4-側氧基四氫-2H-哌喃-3-甲酸甲酯向經己烷洗滌之NaH(0.72 g，礦物油中60%)於四氫呋喃(30 ml)中之懸浮液中添加2,2-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.0 g)於四氫呋喃(20 ml)中之溶液。懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。藉由注射器逐滴添加碳酸二甲酯(6.31 ml)。混合物加熱至回流，保持4小時。LC/MS顯示所期望之產物為主要產物。混合物用5% HCl酸化且用二氯甲烷(100 ml×3)萃取，並用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。蒸發後，粗產物負載於管柱上且用己烷中10%乙酸乙酯溶離，得到產物。
化合物15B
6,6-二甲基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸甲酯向NaH(0.983 g，礦物油中60%)於乙醚(50 ml)中之冷卻(0℃)攪拌懸浮液中添加化合物15A(3.2 g)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加Tf2O(4.2 ml)。接著混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用乙醚(200 ml)稀釋且用5% HCl、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，蒸發溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步。
化合物15C
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸甲酯向化合物15B(2.88 g)、4-氯苯基酸(1.88 g)及Pd(Ph3P)4(0.578 g)於甲苯(40 ml)及乙醇(10 ml)中之溶液中添加2 N Na2CO3(10 ml)。混合物在回流下攪拌隔夜。混合物用乙醚(300 ml)稀釋，且用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑後，殘餘物負載於管柱上且用己烷中3%乙酸乙酯溶離，得到產物。
化合物15D
(4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲醇向化合物15C(1.6 g)於乙醚(20 ml)中之溶液中添加LiAlH4(1.2 g)。混合物攪拌4小時。混合物用5% HCl小心酸化，且用乙酸乙酯(100 ml×3)萃取，並用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。濃縮後，粗產物負載於管柱上且用己烷中10%乙酸乙酯溶離，得到產物。
化合物15E
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲醛在-78℃下向乙二醯氯(1.1 g)於二氯甲烷(30 ml)中之溶液中添加二甲亞碸(6.12 ml)。混合物在此溫度下攪拌30分鐘，接著添加化合物15D(1.2 g)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液。混合物在-78℃下攪拌2小時，接著添加三乙胺(10 ml)。混合物攪拌隔夜且溫度升至室溫。混合物用乙醚(300 ml)稀釋且用水、鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。濃縮溶劑且進行管柱純化(己烷中5%乙酸乙酯)，得到產物。
化合物15F
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯化合物3H(20.5 g)及哌嗪(37.0 g)於二甲亞碸(200 ml)中之混合物加熱至110℃，保持24小時，且混合物冷卻至室溫。混合物傾倒至水(1 L)中，用二氯甲烷萃取三次，且合併之萃取物用水及鹽水洗滌兩次並過濾，且濃縮，得到純產物。
化合物15G
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向化合物15E(100 mg)及化合物15F(177 mg)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(154 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋且用2% NaOH、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物且在真空下蒸發溶劑。殘餘物負載於管柱上且用己烷中30%乙酸乙酯溶離，得到純產物。
化合物15H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸向化合物15G(254 mg)於四氫呋喃(4 ml)、甲醇(2 ml)及水(2 ml)中之溶液中添加LiOH H2O(126 mg)。混合物攪拌隔夜。接著混合物用5% HCl中和且用乙酸乙酯(200 ml)稀釋。用鹽水洗滌後，其經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到產物。
化合物15I
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，用化合物15H代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(br s,1H),11.42(s,1H),8.60(m,1H),8.57(d,1H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.48-7.54(m,3H),7.38(d,2H),7.12(m,3H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(s,1H),4.11(s,2H),3.85(m,2H),3.27(m,6H),3.07(m,2H),2.84(m,2H),2.14(m,5H),1.92(m,1H),1.42(m,2H),1.24(m,2H),1.10(s,6H)。
化合物16
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物16A
4-(2-甲氧基乙基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺4-氟-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(1.536 g，5 mmol)、2-甲氧基乙胺(0.376 g，5 mmol)及三乙胺(1.939 g，15 mmol)於無水四氫呋喃(30 ml)中之溶液在55℃下加熱3小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮濾液。粗物質未經進一步純化即用於下一步。
化合物16B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物16A代替化合物1F來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(brs,1H),8.14(m 1H),8.03(d,1H),7.91(d,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.19(s,1H),7.04(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.51(m,4H),3.28(s,3H),3.06(m,4H),2.75(m,2H),2.17(m,6H),1.95(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物17
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
化合物17A
4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺此化合物藉由在針對化合物16A之程序中用1-(四氫哌喃-4-基)甲胺代替2-甲氧基乙胺來製備。
化合物17B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物17A代替化合物1F來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.70(brs,1H),8.15(m 1H),8.04(d,1H),7.92(d,1H),7.51(m,3H),7.34(d,2H),7.19(s,1H),7.05(m,3H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.18(d,1H),3.85(m,2H),3.25(m,4H),3.07(m,4H),2.77(m,2H),2.17(m,6H),1.95(m,2H),1.84(m,1H),1.54(m,2H),1.39(t,2H),1.24(m,2H),0.93(s,6H)。
化合物18
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
化合物18A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯5-羥基吲哚(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)及K3PO4(9.32 g)於二乙二醇二甲醚(40 ml)中之混合物在115℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用.乙醚(600 ml)稀釋，且用水及鹽水洗滌兩次並濃縮。使用2-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物18B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯化合物18A(1.7 g)、化合物3E(1.8 g)及HK2PO4(1.21 g)於二甲亞碸(20 ml)中之混合物在135℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(400 ml)稀釋，且用3×1 M NaOH及鹽水洗滌並濃縮。使用10-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物18C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸含化合物18B(200 mg)之二噁烷(10 ml)及1 M NaOH(6 ml)在50℃下攪拌24小時。反應物冷卻，添加至NaH2PO4溶液中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌，且濃縮，得到純產物。
化合物18D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，用化合物18C代替化合物3J及化合物1F代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.18(s,2H),8.59-8.64(m,2H),7.80(dd,1H),7.52(d,1H),7.39-7.42(m,2H),7.33(d,2H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),7.03(d,2H),6.8(dd,1H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),6.14(d,1H),3.85(dd,2H),3.24-3.32(m,4H),3.03(s,3H),2.73(s,2H),2.12-2.17(m,5H),1.68-1.94(m,3H),1.61(d,2H),1.37(t,2H),1.24-1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物19
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己 基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，用化合物9B代替化合物11B及化合物18C代替化合物3J來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d 5) δ 12.29(s,1H),9.29(d,J=2.1 Hz,1H),8.37(d,J=7.6 Hz,1H),8.32(dd,J=9.3,2.3 Hz,1H),8.18(d,J=8.8 Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.39-7.47(m,3H),7.10(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),7.05-7.08(m,2H),6.90(d,J=9.5 Hz,1H),6.74(dd,J=9.0,2.3 Hz,1H),6.59-6.63(m,1H),6.55(d,J=2.4 Hz,1H),3.72-3.78(m,4H),3.33-3.43(m,1H),2.99-3.09(m,4H),2.76(s,2H),2.46-2.54(m,4H),2.16-2.29(m,3H),2.09-2.14(m,4H),2.05(d,J=11.9 Hz,2H),1.97(d,J=1.8 Hz,2H),1.87(d,J=11.6 Hz,2H),1.19-1.42(m,6H),0.93(s,6H)。
化合物20
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，用化合物10A代替化合物11B及化合物18C代替化合物3J來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d 6) δ 11.20(br. s,1H) 11.15(s,1H) 8.59(m,2H) 7.81(dd,1H) 7.50(d,1H) 7.36(m,4H) 7.08(m,4H) 6.85(dd,1H) 6.65(dd,1H) 6.38(m,1H) 6.14(m,1H) 3.58(m,4H) 3.30(s,3H) 3.03(m,4H) 2.73(s,2H) 2.15(m,6H) 1.96(s,2H) 1.38(t,2H) 0.92(s,6H)。
化合物21
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，用化合物18C代替化合物3J來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.17(s,2H),8.53-8.65(m,2H),7.80(d,1H),7.51(d,1H),7.38-7.44(m,2H),7.33(d,2H),7.15(s,1H),7.02-7.09(m,3H),6.82-6.92(m,1H),6.65(d,1H),6.39(s,1H),6.14(s,1H),3.68-3.82(m,2H),3.22-3.32(m,2H),3.13-3.22(m,1H),3.03(s,4H),2.72(s,2H),2.09-2.23(m,6H),1.78-1.98(m,4H),1.56-1.66(m,1H),1.43-1.51(m,1H),1.37(t,2H),1.22-1.33(m,1H),0.92(s,6H)。
化合物22
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物11C代替化合物11B及化合物18C代替化合物3J來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.17(s,2H),8.53-8.65(m,2H),7.80(d,1H),7.51(d,1H),7.38-7.44(m,2H),7.33(d,2H),7.15(s,1H),7.02-7.09(m,3H),6.82-6.92(m,1H),6.65(d,1H),6.39(s,1H),6.14(s,1H),3.68-3.82(m,2H),3.22-3.32(m,2H),3.13-3.22(m,1H),3.03(s,4H),2.72(s,2H),2.09-2.23(m,6H),1.78-1.98(m,4H),1.56-1.66(m,1H),1.43-1.51(m,1H),1.37(t,2H),1.22-1.33(m,1H),0.92(s,6H)。
化合物23
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
化合物23A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物如針對化合物15F之程序中所述，用化合物18A代替化合物3H來製備。
化合物23B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物如針對化合物15G之程序中所述，用化合物23A代替化合物15F來製備。
化合物23C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物如針對化合物15H之程序中所述，用化合物23B代替化合物15G來製備。
化合物23D
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，用化合物1F代替化合物11B及化合物23C化合物3J來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.20(br s,1H),11.17(s,1H),8.63(t,1H),8.59(d,1H),7.79(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(m,3H),7.13(m,2H),6.86(dd,1H),6.66(dd,1H),6.39(s,1H),6.15(d,1H),4.10(s,2H),3.85(m,3H),3.50(m,2H),3.42(m,2H),3.24(m,4H),3.02(m,4H),2.82(m,2H),2.16(m,2H),1.61(m,3H),1.25(m,4H),1.17(s,6H)。
化合物24
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物24A
3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺含(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(2.0 g)之四氫呋喃(20 ml)用60% NaH(1.377 g)處理。溶液在室溫下攪拌20分鐘。向此溶液中逐份添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.84 g)。反應物再攪拌2小時。混合物傾倒至水中，用10% HCl中和，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中20-60%乙酸乙酯溶離來純化。
化合物24B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物24A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.33(s,1H),8.00-8.02(m,2H),7.50-7.53(m,3H),7.34-7.36(m,3H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(d,1H),6.21(s,1H),4.06(d,2H),3.88(dd,2H),3.08(s,4H),2.80(s,2H),2.25(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.63-1.66(m,2H),1.52-1.55(m,1H),1.33-1.40(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物25
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物25A
4-((1,4-二噁烷-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物如針對化合物1F之程序中所述，使用(1,4-二噁烷-2-基)甲胺代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物25B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物25A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),11.38(s,1H),8.53-8.59(m,2H),8.03(d,1H),7.81(dd,1H),7.46-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.09(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.75-3.86(m,3H),3.58-3.68(m,2H),3.45-3.52(m,2H),3.35-3.43(m,2H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物26
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物26A
3-硝基-4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用2,2,2-三氟乙胺代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物26B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物26A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.48(s,1H),8.40(m,2H),7.90(d,1H),7.71(dd,1H),7.59(d,1H),7.40(t,1H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),7.06(m,3H),6.61(dd,1H),6.26(m,2H),4.32(m,2H),3.00(m,4H),2.73(s,2H),2.19(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物27
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物27A
3-硝基-4-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用3,3,3-三氟丙-1-胺代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物27B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物27A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.47(s,1H),8.37(d,1H),8.29(m,1H),7.89(d,1H),7.61(m,2H),7.39(t,1H),7.35(d,2H),7.22(d,1H),7.05(d,2H),6.75(d,1H),6.62(dd,1H),6.27(m,2H),3.59(q,2H),3.00(m,4H),2.73(s,2H),2.66(m,2H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(m,6H)。
化合物28
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺 醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物28A
(S)-4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺化合物12A之外消旋混合物在SFC對掌性AD管柱上解析，得到標題化合物。
化合物28B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物28A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,2H),8.35(s,1H),8.03(d,2H),7.48-7.57(m,3H),7.42(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(s,1H),4.19-4.30(m,2H),3.85-3.92(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.58-3.70(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.10(s,4H),2.85(s,2H),2.18-2.39(m,3H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物29
順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物29A
順-4-((4-甲氧基環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺含4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.098 g)及化合物34A(1 g)之四氫呋喃(20 ml)用N,N-二異丙基乙胺(0.871 ml)處理隔夜。濃縮反應混合物且殘餘物藉由逆相層析，用經25分鐘含0.1%三氟乙酸之水中40-55%乙腈溶離來純化，得到順式異構體化合物29A及反式異構體化合物34B。
化合物29B
順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物29A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.36(s,1H),8.53-8.63(m,2H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.47-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.00-7.12(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.37(s,1H),3.26(t,2H),3.20(s,3H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.81(dd,2H),1.64-1.74(m,1H),1.48(dd,2H),1.23-1.42(m,6H),0.92(s,6H)。
化合物30
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物30A
(R)-4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺化合物12A之外消旋混合物在SFC對掌性AD管柱上解析，得到標題化合物。
化合物30B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物30A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,2H),8.35(s,1H),8.03(d,2H),7.48-7.57(m,3H),7.42(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(s,1H),4.19-4.30(m,2H),3.85-3.92(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.58-3.70(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.10(s,4H),2.85(s,2H),2.18-2.39(m,3H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物31
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，分別用化合物15H及化合物25A代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),11.46(m,1H),8.54(m,2H),8.45(m,1H),8.03(d,1H),7.83(m,2H),7.50(m,3H),7.34(m,3H),7.12(m,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.11(s,2H),3.79(m,4H),3.51(m,6H),3.05(m,4H),2.17(m,3H),1.17(s,6H)。
化合物32
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，分別用化合物15H及化合物12A代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.37(d,1H),8.03(m,2H),7.50(m,3H),7.37(d,2H),7.13(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.25(m,2H),4.12(s,2H),3.84(m,3H),3.63(m,2H),3.45(m,2H),3.06(m,4H),2.86(m,2H),2.24(m,6H),1.20(m,6H)。
化合物33
反-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，分別用化合物15H及化合物9C代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.63(s,1H),8.51(d,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.76(dd,1H),7.48(m,3H),7.38(d,2H),7.13(d,2H),7.06(d,1H),6.66(dd,1H),6.36(dd,1H),6.21(d,1H),4.11(s,2H),3.63(m,5H),3.05(m,4H),2.83(s,2H),2.64(m,4H),2.17(m,6H),2.05(m,2H),1.91(s,2H),1.43(m,6H),1.17(m,6H)。
化合物34
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物34A
(4-甲氧基環己基)甲胺在H2氛圍(500 psi)下在50℃下含(4-甲氧基苯基)甲胺(1 g，1.29 mmol)之乙醇(10 ml)用5% Rh-Al2O3(99.8 mg，0.048 mmol)處理16小時。添加另外5% Rh-Al2O3(0.4 g)。所得混合物在H2氛圍(500 psi)下在60℃下攪拌2小時。濾出不溶物質且濃縮濾液，得到呈油狀之順式與反式產物之混合物，其未經進一步純化即用於下一步。
化合物34B
反-4-((4-甲氧基環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺含4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.098 g)及化合物34A(1 g)之四氫呋喃(20 ml)用N,N-二異丙基乙胺(0.871 ml)處理隔夜。濃縮反應混合物且殘餘物藉由逆相層析來純化，且用經25分鐘含0.1%三氟乙酸之水中40-55%乙腈溶離。
化合物34C
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物34B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.37(s,1H),8.52-8.62(m,2H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.47-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.21-3.27(m,5H),3.02-3.12(m,5H),2.75(s,2H),2.20(s,4H),2.14(s,2H),1.93-2.04(m,4H),1.79(d,2H),1.55-1.65(m,1H),1.38(t,2H),0.97-1.12(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物35
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，分別用化合物15H及化合物36C代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.78(s,1H),8.58(s,1H),8.00(d,1H),7.51(m,3H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.68(dd,1H),6.37(dd,1H),6.23(d,1H),4.31(d,2H),4.13(s,2H),3.88(dd,2H),3.11(m,5H),2.16(m,6H),1.65(m,2H),1.35(m,2H),1.19(s,6H)。
化合物36
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物36A
5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯胺含5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯氯(8.2 g)之甲醇(20 ml)冷卻至0℃。向此溶液中添加7 N NH3之甲醇溶液(80 ml)。反應混合物攪拌隔夜。在低溫下移除溶劑，且殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。固體藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷中20-100%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物36B
5-溴-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物36A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物36C
5-氰基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物36B(0.702 g)、二氰基鋅(0.129 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.231 g)於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中之混合物經由真空/氮氣循環三次脫氣。反應混合物在120℃下加熱3小時。冷卻後，其傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中20%-60%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
化合物36D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中，用化合物36C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.56(s,1H),8.66(s,1H),8.44(s,1H),7.94(d,1H),7.55(d,1H),7.44(t,1H),7.34-7.35(m,3H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.32(s,1H),6.24(s,1H),4.26(d,2H),3.86(dd,2H),3.10(s,4H),2.75(s,2H),2.31-2.35(m,2H),2.01-2.05(m,1H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.63-1.66(m,2H),1.33-1.40(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物37
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物37A
1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲腈四氫哌喃-4-酮(10 ml)及氯乙腈(6.4 ml)於第三丁醇(10 ml)中之混合物攪拌10分鐘。在室溫下經40分鐘向此溶液中添加第三丁醇鉀(12.11 g)於200 ml第三丁醇中之溶液。反應混合物攪拌16小時，用水稀釋且用1 N HCl緩慢淬滅。溶劑藉由旋轉蒸發部分移除。接著其用乙醚(5×200 ml)萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮濾液並藉由二氧化矽急驟層析，用3:7至1:1乙酸乙酯：己烷來純化，得到標題化合物。
化合物37B
2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-羥基乙腈在0℃下聚丙烯瓶中含化合物37A(11.5 g)之二氯甲烷(40 ml)用70%氟化氫-吡啶(10.4 ml)逐滴處理。溶液經3小時升溫至室溫，且再攪拌1.5小時。反應混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋且傾倒至飽和NaHCO3水溶液中。小心使用另外之固體NaHCO3，直至停止鼓泡。分離有機層，且水層用另外乙酸乙酯萃取三次(每次150 ml)。合併之有機層用5%HCl(每次50 ml，兩次)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到所需產物，其直接用於下一步。
化合物37C
(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇含化合物37B(11.7 g，74 mmol)之2-丙醇(150 ml)及水(37.5 ml)冷卻至0℃。向此溶液中添加NaBH4(4.20 g，111 mmol)。攪拌溶液且經3小時升溫至室溫。其用丙酮淬滅，且再攪拌1小時。透明液體藉由傾析與固體分離。使用另外乙酸乙酯(2×100 ml)洗滌固體，且傾析混合物。濃縮合併之有機溶液。殘餘物藉由急驟層析，用1:1乙酸乙酯：己烷溶離來純化，得到標題化合物。
化合物37D
4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物37C代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物37E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物37D代替化合物11B來製備。1H NMR(二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,2H),8.33(s,1H),8.00-8.01(m,2H),7.39-7.57(m,4H),7.33(d,J=8.24 Hz,2H),7.03(d,J=8.54 Hz,2H),6.65(dd,J=9,1.98 Hz,1H),6.37-6.38(m,1H),6.19(d,J=1.53 Hz,1H),4.35(d,J=20.75 Hz,2H),3.74-3.78(m,2H),3.55-3.60(m,2H),3.07(br,4H),2.80(br,2H),2.25(br,4H),2.13(br,2H),1.81-1.94(m,6H),1.38(t,J=6.26 Hz,2H),0.91(s,6H)。
化合物38
N-{[3-(胺基羰基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物38A
3-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用3-氰基-4-氟苯磺醯胺代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物38B
5-胺磺醯基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯甲醯胺向化合物38A(0.455 g)於乙醇(3 ml)及四氫呋喃(1 ml)中之溶液中添加過氧化氫(水中30%，2 ml)，接著添加1 NNaOH水溶液(1.024 ml)且加熱至35℃，保持3小時。反應物傾倒至二氯甲烷(50 ml)及1 N HCl水溶液(25 ml)中。水層用二氯甲烷(3×50 ml)萃取。合併之有機層中所含之沈澱藉由過濾收集，得到標題化合物。
化合物38C
N-{[3-(胺基羰基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物38B代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.79-11.70(m,1H),11.66-11.54(m,1H),9.29-9.08(m,1H),8.27(d,1H),8.08(d,1H),7.97-7.90(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),7.50(d,1H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),7.08(d,1H),6.74-6.67(m,1H),6.44(s,1H),6.22(s,1H),4.03(d,6H),3.74-3.52(m,4H),3.33(s,4H),3.11-2.90(m,2H),2.01(s,4H),1.79-1.58(m,2H),1.24(s,5H),0.94(s,6H)。
化合物39
順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物39A
順-4-嗎啉基環己基胺基甲酸第三丁酯向嗎啉(4.08 g)及4-側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯(10 g)於異丙醇鈦(IV)(27.5 ml)中在室溫下攪拌24小時之溶液添加甲醇(10 ml)，接著小心添加硼氫化鈉(3.55 g)。反應混合物用水/NaOH溶液淬滅，用乙醚萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。產物與反式異構體分離且藉由急驟層析(矽膠，己烷中50%-100%丙酮)來純化，得到標題化合物。
化合物39B
順-4-嗎啉基環己胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)向化合物39A(2.43 g)於二氯甲烷(15 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(5 ml)且反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物且粗產物未經純化即使用。
化合物39C
4-(順-4-嗎啉基環己基胺基)-3-硝基苯磺醯胺化合物39B(0.40 g)、4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.478 g)及三乙胺(2 ml)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(矽膠，0-30%甲醇/二氯甲烷)來純化，得到產物。
化合物39D
順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物39C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),9.30(d,1H),8.64(d,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,1H),8.11(d,1H),7.67(t,2H),7.44(d,2H),7.06(d,2H),6.91(d,1H),6.74(dd,1H),6.48-6.55(m,2H),3.65-3.73(m,5H),3.02-3.09(m,4H),2.76(s,2H),2.41-2.48(m,4H),2.25(t,2H),2.09-2.16(m,5H),1.97(s,2H),1.77-1.86(m,2H),1.55-1.63(m,6H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物40
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物40A
5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36A之程序中用5,6-二氯吡啶-3-磺醯氯代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯氯來製備。
化合物40B
5-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物40C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物40B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.52(s,1H),8.39(d,1H),8.03(d,1H),7.54(d,1H),7.52(d,1H),7.50(dd,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.21(d,1H),4.25(d,2H),3.87(dd,2H),3.30(m,2H),3.10(v br s,4H),2.90(v br s,2H),2.35(v br s,4H),2.17(br m,2H),2.05(m,1H),1.96(s,2H),1.64(d,2H),1.40(t,2H),1.35(ddd,2H),0.93(s,6H)。
化合物41
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物15H代替化合物3J及化合物40B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.55(d,1H),8.41(d,1H),8.04(d,1H),7.54(m,2H),7.50(dd,1H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.20(d,1H),4.25(d,2H),4.12(s,2H),3.87(dd,2H),3.30(m,2H),3.10(v br s,4H),2.90(v br s,2H),2.27(v br s,4H),2.17(br m,2H),2.05(m,1H),1.96(s,2H),1.64(d,2H),1.35(ddd,2H),0.97(s,6H)。
化合物42
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4- [(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
化合物42A
4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺4-氟-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(1.056 g)、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(0.5 g)及N,N-二異丙基乙胺(1.68 g)之混合物於無水二甲亞碸(15 ml)中之溶液在90℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。有機相用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物42B
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，分別用化合物15H及化合物42A代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.73(s,1H),11,25(s,1H),8.08(d,1H),7.89(d,1H),7.77(m,1H),7.61(d,1H),7.51(m,2H),7.37(d,2H),7.13(d,2H),6.88(d,1H),6.67(dd,1H),6.53(m,1H),6.43(m,1H),6.15(d,1H),4.11(s,2H),3.82(dd,2H),3.19(m,5H),3.05(m,4H),2.82(s,2H),2.20(m,7H),1.85(m,1H),1.56(m,2H),1.18(s,6H)。
化合物43
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，分別用化合物15H及化合物17A代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.48(m,1H),8.16(d,1H),8.05(d,1H),7.92(dd,1H),7.52(m,3H),7.37(d,2H),7.27(m,1H),7.11(m,3H),6.68(dd,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.11(s,2H),3.84(dd,2H),3.25(m,4H),3.07(m,4H),2.84(m,2H),2.23(m,5H),1.84(m,1H),1.55(m,2H),1.25(m,3H),1.18(s,6H)。
化合物44
反-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物44A
反-4-(4-嗎啉基環己基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺標題化合物如針對化合物16A之程序中所述，用化合物9B代替2-甲氧基乙胺來製備。
化合物44B
反-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，分別用化合物15H及化合物44A代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.62(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.47(m,3H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.98(d,1H),6.65(dd,1H),6.55(m,1H),6.37(m,1H),6.21(d,1H),4.12(s,2H),3.54(m,6H),3.04(m,4H),2.83(s,2H),2.57(m,3H),2.24(m,6H),1.91(m,5H),1.34(m,4H),1.20(s,6H)。
化合物45
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物45A
4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺標題化合物如針對化合物16A之程序中所述，用1-甲基-4-胺基哌啶代替2-甲氧基乙胺來製備。
化合物45B
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，分別用化合物15H及化合物45A代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.59(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,1H),7.90(dd,1H),7.49(m,3H),7.39(m,3H),7.14(d,2H),7.02(d,1H),6.65(dd,2H),6.36(dd,1H),6.22(d,1H),4.12(s,2H),3.75(m,1H),3.16(m,4H),2.98(m,5H),2.88(m,5H),2.67(s,2H),2.22(m,6H),1.68(m,1H),1.18(s,6H)。
化合物46
5 -({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺基}磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)菸鹼醯胺
化合物46A
5-胺磺醯基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)菸鹼醯胺向含化合物36C(0.025 g)之乙醇(1 ml)及四氫呋喃(1 ml)中添加過氧化氫(水中30%,0.5 ml)，接著添加1M氫氧化鈉水溶液(0.056 ml)，接著再添加1 ml四氫呋喃。反應物加熱至45℃，保持2小時，冷卻，用1 N HCl水溶液(5 ml)淬滅，且產物萃取至二氯甲烷(10 ml)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物46B
5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺基}磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)菸鹼醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物46A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 10.31-10.09(m,1H),9.09(s,2H),8.93-8.81(m,1H),8.28-8.18(m,1H),8.03-7,87(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.48-7.41(m,1H),6.91(d,2H),6.59-6.48(m,2H),5.97(s,2H),4.50(d,2H),4.08-3.98(m,2H),3.45(s,4H),3.13-2.99(m,4H),2.82-2.68(m,2H),2.19(s,4H),1.86(s,5H),1.61-1.35(m,4H),0.94(s,6H)。
化合物47
N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物47A
5-溴-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺向含(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.109 g)之四氫呋喃(2 ml)中添加氫化鈉(0.136 g)。30分鐘後，添加化合物36A(0.230 g)於四氫呋喃(1 ml)中之溶液且反應物加熱至50℃。4小時後，反應物冷卻，傾倒至水(10 ml)及二氯甲烷(50 ml)中，且pH值調至約pH 8。水層用二氯甲烷(3×50 ml)萃取，且合併有機層，用鹽水(30 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物47B
N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物47A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.51(s,1H),8.35(d,1H),8.17(d,1H),7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.44-7.40(m,1H),7.33(dd,3H),7.05(d,2H),6.61(d,1H),6.31(dd,1H),6.24(s,1H),4.25(d,2H),3.40(s,4H),3.01(s,4H),2.73(d,J=8.2,5H),2.20(s,6H),1.93(d,4H),1.54(s,1H),1.39(s,2H),1.24(s,2H),0.93(s,6H)。
化合物48
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物48A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用(1-甲基哌啶-4-基)甲醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物48B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物48A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.54(s,1H),8.17(s,1H),7.92(s,1H),7.87-7.77(m,1H),7.58(d,1H),7.43(s,1H),7.40-7.00(m,7H),6.70-6.56(m,1H),6.31(s,1H),6.24(s,1H),4.05(s,2H),3.46-3.33(m,2H),3.02(s,6H),2.72(d,5H),2.21(s,6H),1.96(s,5H),1.70-1.48(m,2H),1.39(s,2H),0.93(s,6H)。
化合物49
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物49A
6-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用(1,4-二噁烷-2-基)甲醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物36A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備.
化合物49B
6-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氰基吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36C之程序中用化合物49A代替化合物36B來製備。
化合物49C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物49B代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.50(s,1H),8.60(s,1H),8.40(s,1H),7.91(d,1H),7.58(d,1H),7.42(t,1H),7.35(d,2H),7.28(s,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.29(m,2H),4.40(d,2H),3.90(m,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),3.46(m,4H),3.07(s,4H),2.85(m,2H),2.34(m,4H),2.16(m,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物50
N-{[5-溴-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物49A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.60(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),7.99(d,1H),7.56(d,1H),7.46(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.65(dd,1H),6.36(dd,1H),6.22(d,1H),4.34(m,2H),3.88(m,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),3.46(m,2H),3.06(s,4H),2.81(s,2H),2.26(m,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.38(m,2H),0.93(s,6H)。
化合物51
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲 醯胺
化合物51A
4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物如針對化合物12A之程序中所述，用(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇代替(1,4-二噁烷-2-基)甲醇來製備。
化合物51B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物51A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,2H),8.35(s,2H),8.03(d,4H),7.47-7.58(m,6H),7.31-7.42(m,6H),7.04(d,4H),6.68(dd,2H),6.40(s,2H),6.20(d,2H),3.96-4.09(m,2H),3.54-3.68(m,2H),3.09(s,4H),2.83(s,2H),2.09-2.37(m,7H),1.96(s,2H),1.55-1.69(m,2H),1.39(t,2H),1.19(m,8H),0.92(s,6H)。
化合物52
N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物52A
3-氰基-4-氟苯磺醯胺在0℃下含3-氰基-4-氟苯-1-磺醯氯(1.1 g)之1,4-二噁烷(10 ml)用7M氨之甲醇溶液(3.57 ml)逐滴處理且攪拌30分鐘。少量固體藉由過濾移除且棄去。濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且用乙醚濕磨，得到產物。
化合物52B
3-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用化合物52A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽來製備。
化合物52C
3-氯-5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯磺醯胺含化合物52B(0.148 g)之乙腈(5 ml)用N-氯代丁二醯亞胺(0.080 g)處理，在60℃下加熱3小時且過濾，以移除少量固體。濃縮濾液且使用二氯甲烷中3-15%乙酸乙酯作為溶離劑，進行矽膠層析。所得固體在水中形成漿狀物，過濾，用另外之水清洗且真空乾燥，得到產物。
化合物52D
N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物52C代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.70(s,1H),11.41(br s,1H),8.07(d,1H),7.89(s,2H),7.61(m,1H),7.53(m,2H),7.35(d,2H),7.18(m,1H),7.05(d,2H),6.69(m,1H),6.42(dd,1H),6.18(dd,1H),3.83(m,2H),3.55(t,2H),3.23(m,3H),3.06(m,4H),2.15(m,4H),1.92(m,4H),1.60(m,2H),1.40(m,2H),1.19(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物53
N-({4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物53A
N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及4-氯-3-硝基苯磺醯胺代替化合物1F來製備。
化合物53B
N-({4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向5 ml圓底燒瓶饋入化合物53A(120 mg)、1-乙醯基哌啶-4-胺(28 mg)及含三乙胺(0.064 ml)之二噁烷(2 ml)。反應混合物加熱至90℃，保持24小時。反應混合物冷卻至室溫，且添加至矽膠管柱並藉由用二氯甲烷中0-5%甲醇溶離來純化。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(br s,1H),8.65(d,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.83(dd,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.19(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.20(d,1H),4.28(d,1H),3.97-3.75(m,2H),3.07(br s,4H),2.87-2.70(m,4H),2.29-2.10(m,6H),2.02(s,3H),2.00-1.89(m,4H),1.66-1.54(m,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物54
N-({2-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物54A
2-氯-5-氟-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用2-氯-4,5-二氟苯磺醯胺代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽來製備。
化合物54
N-({2-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物54A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.76(s,1H),11.31(s,1H),8.08(d,1H),7.69(d,1H),7.60(d,1H),7.55(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.90(s,1H),6.84(d,1H),6.69(dd,1H),6.45(dd,1H),6.13(d,1H),3.82(dd,2H),3.24(t,2H),3.05(m,6H),2.73(s,2H),2.14(m,6H),1.95(s,2H),1.81(m,1H),1.61(m,2H),1.38(t,2H),1.17(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物55
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物2A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(br s,1H),8.75(t,1H),8.54(d,1H),8.03(d,1H),7.79(dd,1H),7.54-7.48(m,3H),7.35(d,2H),7.08-7.02(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),3.61(t,4H),3.43(q,2H),3.29(m,2H),3.06(br s,4H),2.73(br s,2H),2.47(br s,4H),2.18(m,6H),1.95(br s,2H),1.80(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物56
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物56A
5-溴-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物37C代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物36A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物56B
5-氰基-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36C之程序中用化合物56A代替化合物36B來製備。
化合物56C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物56B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.58(s,1H),8.70(s,1H),8.51(s,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.45(t,1H),7.35-7.37(m,3H),7.06(d,2H),6.67(dd,1H),6.33(d,1H),6.26(s,1H),4.56(d,2H),3.76-3.80(s,2H),3.56-3.62(m,2H),3.01-3.10(m,4H),2.14-2.18(m,2H),1.96(s,2H),1.80-1.87(m,4H),1.41(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物57
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物57A
5-溴-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用2-嗎啉基乙醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物36A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物57B
5-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36B之程序中用化合物57A代替化合物36A來製備。
化合物57C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物57B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.56(s,1H),8.64(s,1H),8.41(s,1H),7.92(d,1H),7.58(d,1H),7.44(t,1H),7.36(d,2H),7.31(s,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.31(d,1H),6.27(d,1H),4.59(t,2H),3.59(s,4H),3.08(s,4H),2.89(s,2H),2.65(s,4H),2.16-2.18(m,2H),1.97(s,2H),1.41(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物58
N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺醯基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基} 哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物58A
3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)苯磺醯胺在25 ml微波管中添加含氫化鈉(0.6 g)之四氫呋喃(10 ml)，得到懸浮液。緩慢添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醇(1 g)。攪拌30分鐘後，緩慢添加溶解於10 ml四氫呋喃中之3-氯-4-氟苯磺醯胺(1.54 g)。混合物在Biotage Initiator微波反應器中在110℃下加熱30分鐘。添加水，產物用乙醚(20 ml×3)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，且溶劑在減壓下移除。粗產物藉由二氧化矽急驟層析，用己烷中0-25%乙酸乙酯溶離來純化。
化合物58B
3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺醯基)苯磺醯胺化合物58A(0.15 g)懸浮於乙酸(3 ml)中。緩慢添加過氧乙酸(0.4 ml)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著傾倒至Na2S2O3溶液中，且產物沈澱。過濾及用水洗滌後，產物真空乾燥。
化合物58C
N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺醯基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物58B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.52(s,1H),7.92(d,1H),7.84(m,2H),7.68(m,1H),7.62(d,1H),7.42(t,1H),7.35(d,2H),7.29(m,1H),7.05(d,2H),6.62(dd,1H),6.32(m,1H),6.26(d,1H),3.74(t,2H),3.68(t,2H),3.24(m,2H),3.06(m,5H),3.01(m,4H),2.74(s,2H),2.19(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物59
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺醯基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物59A
4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物58A之程序中用4-氟-3-硝基苯磺醯胺代替3-氯-4-氟苯磺醯胺來製備。
化合物59B
4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺醯基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物58B之程序中用化合物59A代替化合物58A來製備。
化合物59C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺醯基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物59B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.51(s,1H),8.17(m,1H),7.94(m,3H),7.64(d,1H),7.42(m,1H),7.35(d,2H),7.28(d,1H),7.05(d,2H),6.62(m,1H),6.28(m,2H),3.83(m,4H),3.16(m,2H),3.08(s,3H),3.01(m,4H),2.73(s,2H),2.18(m,6H),1.96(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物60
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物60A
反-4-(4-胺基環己氧基)-3-硝基苯磺醯胺向4-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯(0.250 g)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.186 g)。攪拌15分鐘後，添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.256 g)於四氫呋喃(1 ml)中之溶液。反應物加熱至60℃，保持1.5小時，冷卻，且傾倒至二氯甲烷(100 ml)與水(25 ml)之混合物中。水層用1 N HCl水溶液調至約pH 4且分離有機層，用鹽水(50 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物負載至矽膠(GraceResolv 40 g)上且使用經30分鐘0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離。在室溫下此固體用HCl(4.0 M二噁烷溶液，5 ml)處理1小時且濃縮，得到標題化合物。
化合物60B
4-(反-4-嗎啉基環己氧基)-3-硝基苯磺醯胺向含化合物60A(0.220 g)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.177 g)之N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)中添加三乙胺(0.338ml)且反應物加熱至70℃，保持5小時。反應物冷卻且所得沈澱藉由過濾移除。濃縮反應物且負載至矽膠上並使用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。
化合物60C
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物60B代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.62(s,1H),8.23(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.54(d,1H),7.48(s,2H),7.34(d,3H),7.04(d,2H),6.72-6.58(m,1H),6.37(s,1H),6.21(s,1H),4.69-4.47(m,1H),3.66(s,4H),3.05(s,4H),2.76(s,6H),2.22(s,9H),1.96(s,4H),1.39(s,6H),0.92(s,6H)。
化合物61
N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物61A
5-溴-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)吡啶-3-磺醯胺化合物36A(1.0 g)、化合物3L(0.95 g)及三乙胺(3.08 ml)於無水二噁烷(20 ml)中之混合物在110℃下加熱隔夜。在真空下移除有機溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用2%-8%甲醇/二氯甲烷溶離來純化，得到標題化合物。
化合物61B
N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物61A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.59(s,1H),8.35(s,1H),8.00(s,2H),7.55(d,1H),7.46(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.49(m,1H),6.36(s,1H),6.20(s,1H),4.05(m,1H),3.94(d,2H),3.28(m,6H),3.01(s,4H),2.72(s,2H),2.16(m,6H),1.93(m,4H),1.80(m,4H),1.57(m,2H),1.38(t,2H),1.17(t,2H),0.90(s,6H)。
化合物62
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物62A
4-(2-氰基乙基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物39C之程序中用3-胺基丙腈代替化合物39B來製備。
化合物62B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物62A代替化合物11B來製備。1H NMR(501 MHz，吡啶-d5) δ 13.04(s,1H),9.24(d,1H),9.04(t,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,1H),8.13(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(ddd,2H),7.07(ddd,2H),7.02(d,1H),6.76(dd,1H),6.55(d,1H),6.48(dd,1H),3.83(q,2H),3.07(d,4H),2.98(t,2H),2.77(s,2H),2.26(s,2H),2.11-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物63
順-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物15H代替化合物3J及化合物39C代替化合物11B來製備。1H NMR(501 MHz，吡啶-d5) δ 13.09(s,1H),9.30(d,1H),8.64(d,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(dt,2H),7.46(ddd,2H),7.12(ddd,2H),6.91(d,1H),6.72(dd,1H),6.51(dd,1H),6.49(d,1H),5.69(s,2H),4.40(s,2H),3.69-3.73(m,4H),3.68(s,1H),2.95-3.02(m,4H),2.84(s,2H),2.40-2.46(m,4H),2.21(s,2H),2.08-2.15(m,5H),1.76-1.84(m,2H),1.55-1.63(m,6H),1.29(s,6H)。
化合物64
反-N-{[4-({4-[雙(環丙基甲基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物64A
(順)-4-(雙(環丙基甲基)胺基)環己基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用環丙烷甲醛代替4'-氯聯苯-2-甲醛及(順)-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物64B
(順)-N1,N1-雙(環丙基甲基)環己-1,4-二胺二鹽酸鹽向化合物64A(1.4 g)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加氯化氫(10 ml，4 M二噁烷溶液)且反應物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用乙醚稀釋且濾出純產物。
化合物64C
反-4-(4-(雙(環丙基甲基)胺基)環己基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物39C之程序中用化合物64B代替化合物39B來製備。
化合物64D
反-N-{[4-({4-[雙(環丙基甲基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物64C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),9.30(d,1H),8.44(d,1H),8.41(dd,1H),8.37(d,1H),8.12(d,1H),7.67(d,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.00(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),3.36-3.43(m,1H),3.02-3.09(m,4H),2.87-2.94(m,1H),2.77(s,2H),2.47(d,4H),2.25(t,2H),2.11-2.16(m,4H),2.08(d,2H),1.97(s,2H),1.84(d,2H),1.39(t,2H),1.26-1.35(m,4H),0.90-0.98(m,8H),0.50-0.56(m,4H),0.18-0.23(m,4H)。
化合物65
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物65A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用4-胺基甲基-1-甲基哌啶代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物65B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物65A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，二氯甲烷-d2) δ 9.57(bs,1H),8.78(d,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.90(m,2H),7.64(d,1H),7.45(d,1H),7.23(d,2H),6.95(d,2H),6.76(d,1H),6.59(dd,1H),6.51(d,1H),6.09(d,1H),3.21(m,2H),3.08(m,4H),3.02(m,2H),2.74(s,2H),2.33(s,3H),2.21-2.17(m,6H),2.16-2.02(m,3H),1.97(br.s,2H),1.78(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物66
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-3-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物66A
3-((2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用3-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物66B
3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物66A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備，其中例外為產物在矽膠管柱上，用二氯甲烷中4%甲醇溶離來純化。
化合物66C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-3-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物66B於50%三氟乙酸與二氯甲烷之混合物中之溶液在環境溫度下攪拌2小時。蒸發溶劑且殘餘物在逆相HPLC上，使用含有10 mM乙酸銨之水中20-80%乙腈之梯度純化。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.61(s,1H),8.52(bs,1H),8.49(d,1H),7.98(d,1H),7.78(d,1H),7.54(d,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.34(d,2H),7.04(m,3H),6.65(dd,1H),6.34(s,1H),6.21(d,1H),3.89(d,1H),3.76(d,1H),3.55-3.46(m,2H),3.40-3.35(m,4H),3.04(m,4H),2.91(t,1H),2.73(s,2H),2.20-2.12(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物67
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，分別用化合物15H及化合物6A代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.58(s,1H),9.04(s,1H),8.44(d,1H),7.97(d,1H),7.76(dd,1H),7.49(m,4H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(d,1H),6.21(d,1H),4.12(s,2H),3.03(m,6H),2.85(m,5H),2.29(m,4H),2.18(m,6H),1.20(s,6H)。
化合物68
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物68A
4-嗎啉基丁-2-炔-1-醇向嗎啉(4.36 g)於甲苯(15 ml)中之溶液中添加含4-氯丁-2-炔-1-醇(2.09 g)之甲苯(5 ml)。溶液在85℃下攪拌3小時。冷卻後，濾出固體。濾液進行真空蒸餾，得到純標題化合物。
化合物68B
4-(4-嗎啉基丁-2-炔基氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物68A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物68C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物68B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.36(s,1H),8.08(d,1H),8.03(d,1H),7.47-7.53(m,4H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),5.15(s,2H),3.52-3.55(m,4H),3.09(s,4H),2.84(br s,2H),2.23-2.40(m,6H),2.12-2.18(m,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物69
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物69A
6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-磺醯胺化合物36B(0.176 g)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.176 g)、碘化銅(I)(0.010 g)、N,N-二甲基乙醯胺(2.5 ml)及三乙胺(0.105 ml)組合，用氮氣沖洗且攪拌2分鐘。添加(三異丙基矽烷基)乙炔(0.135 ml)且再用氮氣沖洗反應混合物，在60℃下加熱隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且使用己烷中10-30%乙酸乙酯作為溶離劑，進行矽膠層析，得到產物。
化合物69B
5-乙炔基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺在環境溫度下含化合物69A(0.205 g)之四氫呋喃(3 ml)用氟化四丁銨(1 M四氫呋喃溶液，0.906 ml)處理且在環境溫度下攪拌4小時。添加另外氟化四丁銨(1 M四氫呋喃溶液，1.8 ml)且混合物在40℃下加熱45分鐘。添加固體氟化四丁銨(0.253 g)且繼續加熱30分鐘。濃縮反應混合物，接著使用二氯甲烷中0-2%甲醇作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
化合物69C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物69B代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.41(s,1H),8.58(d,1H),8.19(d,1H),8.05(d,1H),7.53(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.56(s,1H),4.24(d,2H),3.87(dd,2H),3.38(m,3H),3.07(m,4H),2.86(m,2H),2.29(m,5H),2.04(m,3H),1.64(dd,2H),1.34(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物70
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物70A
4-胺基-3-氰基苯磺醯胺3-氰基-4-氟苯-1-磺醯氯(1.1 g)溶解於二噁烷(4 ml)中。溶液冷卻至0℃且添加7 ml氨(7 N甲醇溶液)溶液。添加結束後，移除冰浴且反應物在室溫下攪拌24小時。濃縮反應混合物後，粗物質藉由急驟層析，用30-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化。
化合物70B
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-胺基-3-氰基苯基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物70A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。
化合物70C
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-胺基-3-胺甲醯基苯基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺向化合物70B(90 mg)於乙醇(2 ml)中之溶液中添加四氫呋喃(2 ml)、過氧化氫(30%，1 ml)及1M氫氧化鈉溶液(0.48 ml)，接著添加另外2 ml四氫呋喃。反應物加熱至45℃，保持30分鐘，冷卻，接著用5% HCl溶液淬滅且用二氯甲烷萃取兩次。合併萃取物且濃縮，得到產物。
化合物70D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物70C(80 mg)與原甲酸三甲酯(2.3 ml)及三氟乙酸(0.03 ml)組合且所得溶液在室溫下攪拌4小時。混合物藉由急驟層析，用3-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 12.61(s,1H),11.71(s,1H),8.65(d,1H),8.24(s,1H),8.17(dd,1H),8.04(m,1H),7.73(d,1H),7.57(d,1H),7.51(m,2H),7.39(d,2H),7.07(d,2H),6.70(dd,1H),6.40(m,1H),6.24(brs,1H),3.61(m,6H),3.03(m,2H),2.75(m,2H),2.17(m,2H),2.01(m,2H),1.44(m,2H),0.94(s,6H)。
化合物71
反-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物71A
8-氯螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛在0℃下向N,N-二甲基甲醯胺(2.81 ml)於二氯甲烷(40 ml)中之溶液中逐滴添加POCl3(2.78 ml)。反應混合物升溫至室溫且逐滴添加含螺[4.5]癸-8-酮(3.95 g)之二氯甲烷(5 ml)。混合物攪拌隔夜。反應用冷乙酸鈉水溶液淬滅，且所得混合物用乙醚萃取且有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。
化合物71B
8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛向化合物71A(3 g)於水(50 ml)中之懸浮液中添加4-氯苯基酸(2.83 g)、四丁基銨(4.87 g)、碳酸鉀(6.26 g)及乙酸鈀(II)(0.169 g)。反應混合物在45℃下攪拌5小時且用二氯甲烷萃取。濃縮有機層且殘餘物負載至矽膠管柱上，並用己烷中5-20%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物71C
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向化合物71B(274 mg)於二氯乙烷(3.5 ml)中之溶液中添加化合物15F(387 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(317 mg)。反應混合物攪拌隔夜。添加氰基硼氫化鈉(37.6 mg)且所得混合物攪拌隔夜。反應用水淬滅且用二氯甲烷稀釋。混合物用水大面積洗滌且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物71D
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物如針對化合物3J之程序中所述，使用化合物71C代替化合物3I來製備。
化合物71E
反-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，分別使用化合物71D及化合物9C代替化合物3J及化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),8.51(s,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.76(d,1H),7.44-7.53(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,3H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.20(d,1H),3.50-3.70(m,5H),3.04(s,4H),2.55-2.76(m,5H),2.34-2.39(m,1H),2.20(d,6H),2.03(s,4H),1.91(s,2H),1.61(q,4H),1.51(t,2H),1.36-1.46(m,8H)。
化合物72
順-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，分別使用化合物15H及29A代替化合物3J及化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.45(s,1H),8.59(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.37(d,2H),7.13(d,2H),7.08(d,1H),6.68(dd,1H),6.35-6.42(m,1H),6.19(d,1H),4.11(s,2H),3.37(s,1H),3.26(t,2H),3.20(s,3H),3.07(s,4H),2.83(s,2H),2.17(d,6H),1.81(dd,2H),1.64-1.73(m,1H),1.48(dd,2H),1.23-1.41(m,4H),1.18(s,6H)。
化合物73
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，分別使用化合物71D及化合物37D代替化合物3J及化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.37(s,1H),7.98-8.11(m,2H),4.38(d,2H),3.74-3.82(m,2H),3.54-3.64(m,2H),3.44(s,1H),3.08(s,3H),2.58-2.89(m,2H),2.13-2.35(m,4H),2.04(s,2H),1.78-1.93(m,4H),1.57-1.65(m,4H),1.52(t,2H),1.36-1.47(m,4H)。
化合物74
反-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，分別使用化合物71D及化合物34B代替化合物3J及化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.39(s,1H),8.58(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.47-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.25(t,2H),3.22(s,3H),3.06(s,5H),2.71(s,2H),2.21(s,6H),1.94-2.06(m,4H),1.79(d,2H),1.57-1.65(m,5H),1.51(t,2H),1.39(t,4H),0.95-1.11(m,4H)。
化合物75
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物75A
5,5-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物3A之程序中用4,4-二甲基-2-甲氧羰基環己酮代替5,5-二甲基-2-甲氧羰基環己酮來製備。
化合物75B
2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物3B之程序中用化合物75A代替化合物3A來製備。
化合物75C
(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯基)甲醇標題化合物藉由在針對化合物3C之程序中用化合物75B代替化合物3B來製備。
化合物75D
2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛向化合物75C(2.8 g)於二氯甲烷(50 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(5.68 g)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，且用乙醚稀釋並用5% NaOH及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析，使用己烷中20%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物75E
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物75D代替4'-氯聯苯-2-甲醛及用化合物15F代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物75F
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物如針對化合物15H之程序中所述，用化合物75E代替化合物15G來製備。
化合物75G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，分別使用化合物75F及化合物1F代替化合物3J及化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.38(s,1H),8.60(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.55(m,3H),7.31-7.36(m,2H),7.05-7.13(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.18(d,1H),3.85(dd,2H),3.22-3.31(m,4H),3.07(s,4H),2.67-2.78(m,2H),2.19(s,6H),1.82-1.98(m,3H),1.56-1.66(m,2H),1.39(t,2H),1.17-1.33(m,3H),0.93(s,6H)。
化合物76
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基] 磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，分別使用化合物75F及化合物36C代替化合物3J及化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.62(s,1H),8.73(s,1H),8.52(s,1H),7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.45-7.51(m,1H),7.43(s,1H),7.37(d,2H),7.10(d,2H),6.68(dd,1H),6.35(dd,1H),6.25(s,1H),4.29(d,2H),3.88(dd,2H),3.12(d,4H),2.21(s,2H),2.00-2.11(m,1H),1.95(s,2H),1.64(dd,2H),1.27-1.46(m,4H),0.95(s,6H)。
化合物77
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺基}磺醯基)-2-硝基苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁酯
化合物77A
3-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物如針對化合物12A之程序中所述，用3-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(1,4-二噁烷-2-基)甲醇來製備。
化合物77B
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺基}磺醯基)-2-硝基苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物77A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.36(s,1H),8.01-8.11(m,2H),7.47-7.61(m,4H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.20(s,1H),4.41-4.52(m,2H),4.15-4.28(m,1H),3.59-3.95(m,3H),3.51(d,1H),3.34-3.43(m,1H),3.10(s,5H),2.84(s,2H),2.28(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.20-1.45(m,12H),0.92(s,6H)。
化合物78
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺在0℃下含化合物77B(100 mg)之二氯甲烷(10 ml)用三氟乙酸(5 ml)處理20分鐘。濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用含0.1%三氟乙酸之水中35-60%乙腈之梯度來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。該三氟乙酸鹽溶解於二氯甲烷(10 ml)中且用50%NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.56(s,1H),8.23(d,1H),7.94(d,1H),7.90(dd,1H),7.57(d,1H),7.42-7.46(m,1H),7.31-7.37(m,3H),7.25(d,1H),7.01-7.09(m,2H),6.64(dd,1H),6.29-6.37(m,1H),6.24(d,1H),4.17-4.31(m,2H),3.90-4.05(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.45-3.59(m,4H),2.94-3.13(m,6H),2.76(s,2H),2.18(d,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物79
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，分別使用化合物71D及化合物1F代替化合物3J及化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.38(s,1H),8.60(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.77-7.84(m,1H),7.45-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.04-7.13(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.19(d,1H),3.85(dd,2H),3.22-3.31(m,4H),3.07(s,4H),2.71(s,2H),2.21(s,6H),2.03(s,2H),1.81-1.94(m,1H),1.56-1.68(m,6H),1.51(t,2H),1.34-1.45(m,4H),1.20-1.33(m,2H)。
化合物80
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(br s,1H),8.57(d,1H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.17(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.20(d,1H),3.80(m,1H),3.57(m,2H),3.08(br s,4H),2.95(td,2H),2.92(s,3H),2.85-2.72(m,2H),2.30-2.10(m,6H),2.07-1.93(m,4H),1.70(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物81
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物81A
1,1-二側氧基四氫-2H-硫哌喃-4-胺N-苯甲基-1,1-二側氧基四氫-2H-硫哌喃-4-胺(2.00 g)添加至壓力瓶中乙醇(40 ml)中。添加氫氧化鈀/碳(0.587 g)且溶液在30 psi氫氣下在室溫下攪拌2小時。混合物經由耐綸膜過濾且在真空下移除溶劑。
化合物81B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用化合物81A代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6) δ 11.65(br s,1H),8.55(d,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.86(dd,1H),7.52-7.47(m,3H),7.35(d,2H),7.17(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.21(d,1H),4.05(m,1H),3.22-3.00(m,8H),2.79(br s,2H),2.31-2.11(m,10H),1.96(br s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物82
N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及4-氯-3-硝基苯磺醯胺代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6) δ 11.60(br s,1H),8.38(br s,1H),7.96(d,1H),7.91(d,1H),7.68(d,1H),7.58(d,1H),7.46(t,1H),7.39-7.35(m,3H),7.07(d,2H),6.67(dd,1H),6.34(m,1H),6.28(d,1H),3.31(br s,2H),3.17(br s,8H),2.18(m,2H),1.98(br s,2H),1.42(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物83
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物83A
3-硝基-4-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-哌啶-4-基胺基]-苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺鹽酸鹽代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物83B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物82A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(br s,1H),8.56(d,1H),8.24(d,1H),8.04(d,1H),7.81(dd,1H),7.52(dd,2H),7.48(d,1H),7.35(d,2H),7.15(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),3.68(m,1H),3.22(q,2H),3.07(br s,4H),2.90(m,2H),2.75(br s,2H),2.29-2.12(m,8H),1.97-1.86(m,4H),1.63(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物84
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物84A
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-醇哌啶-4-醇(7.8 g)及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(5.0 g)溶解於異丙醇鈦(IV)(30 ml)中且反應物在室溫下攪拌隔夜。添加甲醇(40 ml)且反應物冷卻至0℃。接著NaBH4(3.8 g)經1小時分數份添加。2小時後，添加1 N NaOH水溶液，接著添加乙酸乙酯。經由矽藻土過濾後，分離各層，水層用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層經Na2SO4乾燥。粗物質藉由管柱層析，使用具有5-10% 7 N NH3之甲醇溶液之二氯甲烷純化。
化合物84B
5-溴-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物84A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物36A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物84C
5-氰基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36C之程序中用化合物84B代替化合物36B來製備。
化合物84D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物84C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.50(s,1H),8.60(d,1H),8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.60(d,1H),7.42(dd,1H),7.35(d,2H),7.25(d,1H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.28(m,1H),6.24(d,1H),5.30(br s,1H),4.50(d,2H),3.95(dd,2H),3.30(m,5H),3.02(br s,4H),2.95(br s,2H),2.24(br s,4H),2.17(br m,4H),1.96(s,2H),1.90(br m,4H),1.60(br m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物85
4-(4-{[2-(-4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-異丙基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物85A
5-異丙基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物36B(0.176 g)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.041 g)及乙酸鈀(II)(0.011 g)組合於10 ml烘箱乾燥之燒瓶中。添加四氫呋喃(1 ml)且混合物用氮氣沖洗並在環境溫度下攪拌5分鐘。添加溴化2-丙基鋅溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)(1.5 ml)且在氮氣下繼續攪拌隔夜。添加另外2,2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.041 g)及乙酸鈀(II)(0.011 g)。混合物用氮氣沖洗且在環境溫度下攪拌5分鐘。添加溴化2-丙基鋅溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)(1.5 ml)且在氮氣下繼續攪拌2.5天。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且使用CH2Cl2中0至3%甲醇作為溶離劑，進行矽膠層析。用CH2Cl2中10-40%乙酸乙酯作為溶離劑，對所得物質進行第二次矽膠層析，用乙醚濕磨且在45℃下真空乾燥，得到產物。
化合物85B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-異丙基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物85A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.70(s,1H),8.49(m,1H),8.04(d,1H),7.90(m,1H),7.57(m,1H),7.52(t,1H),7.48(dd,1H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.17(s,1H),4.19(m,2H),3.88(m,2H),3.30(m,2H),3.05(m,5H),2.77(s,2H),2.21(s,4H),2.14(s,2H),2.03(m,1H),1.95(s,2H),1.64(m,2H),1.34(m,4H),1.12(d,6H),0.92(s,6H)。
化合物86
N-({3-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物86A
3-氟-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用3,4-二氟苯磺醯胺代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽來製備。
化合物86B
3-氯-5-氟-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物52C之程序中用化合物86A代替化合物52B來製備。
化合物86C
N-({3-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物86B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.72(s,1H),11.20(s,1H),8.08(d,1H),7.61(m,2H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.42(dd,1H),6.16(d,1H),6.09(m,1H),3.81(dd,2H),3.25(m,4H),3.07(m,4H),2.76(s,2H),2.18(m,6H),1.95(s,2H),1.72(m,1H),1.53(d,2H),1.38(t,2H),1.16(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物87
4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
化合物87A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物3H之程序中用5-羥基吲哚代替化合物3G來製備。
化合物87B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物3I之程序中用化合物87A代替化合物3H來製備。
化合物87C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物3J之程序中用化合物87B代替化合物3I來製備。
化合物87D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物87C代替化合物1E來製備，此處例外為粗物質藉由製備型HPLC，使用250×50 mm C18管柱及用20-100% CH3CN/含0.1%三氟乙酸之水溶離來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.40(br s,1H),11.17(s,1H),9.50(v br s,1H),8.61(t,1H),8.57(d,1H),7.77(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,5H),7.36(m,5H),7.10(s,1H),7.08(d,1H),6.83(dd,1H),6.69(dd,1H),6.37(m,1H),6.21(d,1H),4.30(br s,1H),3.84(dd,2H),3.70(br s,1H),3.30(m,6H),3.20,2.95,2.80(均為br s，共6H),1.86(m,1H),1.60(m,2H),1.25(m,2H)。
化合物88
4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物87C代替化合物1E及化合物2A代替化合物1F來製備，此處例外為粗物質藉由製備型HPLC，使用250×50 mm C18管柱及用20-100% CH3CN/含0.1%三氟乙酸之水溶離來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.40(br s,1H),11.19(s,1H),9.60(v br s,1H),8.69(t,1H),8.60(d,1H),7.83(dd,1H),7.65(br s,1H),7.50(m,5H),7.38(m,5H),7.12(m,2H),6.83(dd,1H),6.69(dd,1H),6.39(m,1H),6.20(d,1H),4.38(br s,1H),4.00(m,2H),3.80(br s,1H),3.40(m,4H),3.30-2.80(包絡線，10H),3.20(m,4H),1.96(m,2H)。
化合物89
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物87C代替化合物1E及化合物3M代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.15(s,1H),8.56(d,1H),8.20(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(d,1H),7.39-7.31(m,4H),7.12(d,2H),7.04(d,2H),6.84(dd,1H),6.65(dd,1H),6.38(t,1H),6.14(d,1H),3.94(m,2H),3.84(m,1H),3.02(m,8H),2.79(m,3H),2.72(s,2H),2.20-2.02(m,8H),1.85(m,6H),1.60(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物90
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物87C代替化合物1E及化合物4A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.08(s,1H),8.51(d,1H),8.13(d,1H),7.78(dd,1H),7.52(d,1H),7.37-7.31(m,4H),7.06-7.00(m,4H),6.79(dd,1H),6.59(dd,1H),6.35(t,1H),6.14(d,1H),3.73(m,1H),3.05-2.95(m,6H),2.71(s,2H),2.60(m,2H),2.48(s,3H),2.16(m,6H),2.01(m,2H),1.95(s,2H),1.70(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物91
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物6A代替化合物11B及化合物87C代替化合物3J來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.14(s,1H),9.18(s,1H),8.53(d,1H),7.84(dd,1H),7.56(d,1H),7.51(d,1H),7.39(m,2H),7.33(d,2H),7.12(d,1H),7.03(d,2H),6.84(dd,1H),6.62(dd,1H),6.38(m,1H),6.13(d,1H),3.00(m,4H),2.90(m,4H),2.71(s,2H),2.33(s,3H),2.15(m,6H),1.94(s,2H),1.37(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物92
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，分別使用化合物87C及化合物12A代替化合物3J及化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.16(s,2H),8.39(d,1H),8.06(dd,1H),7.51(d,1H),7.38-7.43(m,3H),7.34(d,2H),7.15(d,1H),7.04(d,2H),6.85(dd,1H),6.64(dd,1H),6.39(s,1H),6.15(d,1H),4.20-4.28(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.82(dd,1H),3.74-3.78(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.40-3.51(m,2H),3.05(s,4H),2.78(s,2H),2.23(s,4H),2.14(s,2H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物93
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物87C代替化合物3J及化合物16A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.17(s,1H),8.18(d,1H),7.92(dd,1H),7.49(d,1H),7.40(m,2H),7.33(d,2H),7.26(m,1H),7.17(d,1H),7.04(m,3H),6.86(dd,1H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),6.14(d,1H),3.51(m,4H),3.28(s,3H),3.03(s,4H),2.74(s,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物94
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物87C代替化合物3J及化合物17A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.20(s,1H),8.19(d,1H),7.90(dd,1H),7.53(d,1H),7.40(m,4H),7.33(t,1H),7.17(d,1H),7.07(m,3H),6.86(dd,1H),6.70(dd,1H),6.41(s,1H),6.21(d,1H),3.84(dd,2H),3.59(m,2H),3.25(m,6H),3.00(m,2H),2.74(s,2H),2.54(m,2H),2.18(s,2H),2.01(s,2H),1.83(m,1H),1.54(m,2H),1.45(t,2H),1.23(m,2H),0.94(s,6H)。
化合物95
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物95A
1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-胺在室溫下哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.212 g)、1,3-二氟丙-2-酮(0.149 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.337 g)於二氯乙烷中一起攪拌。攪拌隔夜後，反應用水(10 ml)淬滅且萃取至二氯甲烷(2×20 ml)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用氯化氫(4.0 M二噁烷溶液，1.323 ml)處理1小時，濃縮後得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。
化合物95B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物95A(0.057 g)及化合物53A(0.162 g)懸浮於二噁烷(3 ml)中且加熱至105℃，隔夜。濃縮反應物，負載至矽膠(GraceResolv 12 g)上且用0.5%至4%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離。濃縮含有產物之溶離份且負載至C18(SF25-75g analogix管柱)上且使用30%至60%乙腈/水之梯度溶離。產物分配於二氯甲烷(20 ml)與飽和NaHCO3水溶液(20 ml)之間。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 10.10(s,1H),8.88(d,2H),8.45(d,1H),8.20(s,1H),8.18-8.09(m,1H),7.95(d,1H),7.68(d,1H),7.44(s,1H),7.23-7.19(m,1H),6.91(d,3H),6.53(d,2H),5.98(d,1H),4.64(dd,4H),3.68-3.50(m,1H),3.01(d,6H),2.72(d,4H),2.19(s,11H),1.69(s,2H),1.41(s,2H),0.94(s,6H)。
化合物96
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物96A
5-氯-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物37C代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物96B
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物96A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.03(d,1H),7.56(d,1H),7.50(m,2H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.22(s,1H),4.50(d,2H),3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.12(v br s,4H),2.93(v br s,2H),2.38(v br s,4H),2.17(br m,2H),1.96(s,2H),1.86(m,4H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物97
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物97A
4-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽來製備。
化合物97B
3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)苯磺醯胺4-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯溶解於二氯甲烷(3 ml)中且用1 N HCl之乙醚溶液(4 ml)處理。反應物攪拌隔夜，接著濃縮，得到標題化合物。
化合物97C
4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)苯磺醯胺鹽酸鹽(0.100 g)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.063 ml)及二異丙胺(0.156 ml)於N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)中一起攪拌且加熱至85℃。反應物用二氯甲烷(50 ml)稀釋且用水(50 ml)、鹽水(50 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物負載至矽膠(GraceResolve 12 g)上且使用經30分鐘0.5%甲醇/二氯甲烷至3%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。
化合物97D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物97B代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.54-11.27(m,1H),8.55(d,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.81(d,1H),7.50(dd,3H),7.34(d,2H),7.13(d,1H),7.04(d,2H),6.68(d,1H),6.38(dd,1H),6.15(dt,2H),3.64(s,1H),3.07(s,4H),2.79(ddd,6H),2.41(t,2H),2.17(d,6H),1.92(d,4H),1.61(d,2H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。
化合物98
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物53B之程序中所述，用4-胺基-1-環丙基哌啶代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.54(d,1H),8.22(d,1H),8.02(d,1H),7.80(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.11(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.69(m,1H),3.06(m,4H),2.92(m,2H),2.74(s,2H),2.23(m,7H),1.93(m,5H),1.77(m,1H),1.55(m,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.43(m,4H)。
化合物99
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-N-[(4-{[(1-嗎啉-4-基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物53B之程序中所述，用1-(4-嗎啉基)環己烷甲胺代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.70(s,1H),9.06(s,1H),8.59(d,1H),8.06(d,1H),7.83(dd,1H),7.57(d,1H),7.50(m,2H),7.34(m,3H),7.19(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.17(d,1H),3.56(m,6H),3.44(m,2H),3.07(m,5H),2.57(m,5H),2.24(m,6H),1.95(s,3H),1.45(m,6H),1.23(m,3H),0.92(s,6H)。
化合物100
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環丙基胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物100A反-4-(二環丙基胺基)環己基胺基甲酸第三丁酯反-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯(1 g)、分子篩3A(1 g)、乙酸(2.67 ml)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(3.74 ml)及氰基硼氫化鈉(0.880 g)於無水甲醇(10 ml)中之懸浮液在回流下加熱3小時。濾出不溶物，所得溶液用NaOH水溶液(6 M)鹼化至pH 14，且用乙醚萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠80 g，30-100%丙酮/己烷)來純化，得到標題化合物。
化合物100B
(順)-N1,N1-二環丙基環己-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)標題化合物藉由在針對化合物39B之程序中用化合物100A代替化合物39A來製備。
化合物100C
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環丙基胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物53A(0.14 g)、化合物100B(0.112 g)及N,N-二異丙基乙胺(0.310 ml)於二噁烷(10 ml)中之懸浮液在100℃下攪拌3天。濃縮產物且藉由RP HPLC(C8，30%-100%CH3CN/水/0.1%三氟乙酸)來純化。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),9.28(d,1H),8.41-8.45(m,2H),8.37(d,1H),8.12(d,1H),7.67(d,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.01(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48-6.51(m,1H),3.43(ddd,1H),3.03-3.09(m,4H),2.72-2.79(m,3H),2.22-2.28(m,2H),2.11-2.16(m,4H),2.10(s,2H),2.00-2.05(m,2H),1.97(s,2H),1.89(s,1H),1.86(s,3H),1.62-1.71(m,2H),1.39(t,2H),1.19-1.29(m,2H),0.93(s,6H),0.48(d,8H)。
化合物101
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物101A
2-羥基-6,6-二甲基環己-1-烯甲酸乙酯向500 ml直火乾燥之圓底燒瓶中添加含碘化銅(I)(18 g)之乙醚(200 ml)，得到懸浮液。冷卻至-5℃後，逐滴添加甲基鋰(120 ml，1.6 M乙醚溶液)。在-5℃下攪拌1小時後，逐滴添加含3-甲基環己-2-烯酮(5.15 ml)之15 ml乙醚，且混合物在-5℃下攪拌1小時。冷卻至-78℃後，逐滴添加六甲基磷醯胺(60 ml)。添加氰基甲酸乙酯(23.74 ml)。在-78℃下攪拌20分鐘後，混合物升溫至室溫，且攪拌1小時。混合物傾倒至冷水中，且分離各層。水層用乙醚(3×20 ml)萃取。合併之有機層用飽和NH4Cl水溶液(3×20 ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空乾燥。粗產物添加至矽膠管柱且藉由用己烷中0-10%乙酸乙酯溶離來純化。
化合物101B
6,6-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸乙酯向500 ml圓底燒瓶中添加含經己烷洗滌之氫化鈉(0.5 g)之二氯甲烷(100 ml)，得到懸浮液。冷卻至-5℃後，添加化合物101A(2.0 g)。在-5℃下攪拌30分鐘後，混合物冷卻至-78℃。添加三氟甲烷磺酸酐(2.2 ml)。混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。水緩慢添加至混合物中，接著水層用二氯甲烷(2×20 ml)萃取。合併之有機層用飽和NH4Cl及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。
化合物101C
2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環己-1-烯甲酸乙酯向25 ml微波管中添加含化合物101B(2.9 g)、4-氯苯基酸(2.2 g)及肆(三苯基膦)鈀(0.05 g)之1,2-二甲氧基乙烷/甲醇(2:1，10 ml)，得到溶液。接著添加氟化銫(4 g)。反應混合物在Biotage Initiator微波反應器中於150℃下在(100W)下攪拌30分鐘。移除溶劑後，添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取(2次)。合併之有機層經MgSO4乾燥。過濾後，粗產物藉由逆相層析，用50-100%乙腈/含0.1%三氟乙酸之水溶離來純化。
化合物101D
(2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環己-1-烯基)甲醇在100 ml圓底燒瓶中置放含氫化鋰鋁(1 g)之乙醚(20 ml)，得到懸浮液。溶解於乙醚(5 ml)中之化合物101C(1 g)藉由注射器緩慢添加。混合物在室溫下攪拌隔夜。冷卻至0℃後，反應藉由水淬滅。乙醚(2×10 ml)用以萃取產物。粗產物藉由二氧化矽急驟層析，用己烷中0-15%乙酸乙酯溶離來純化。
化合物101E
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向化合物101D(0.43 g)於二氯甲烷(5 ml)中之0℃溶液中添加三乙胺(1 ml)。接著緩慢添加甲烷磺醯氯(0.134 ml)。5分鐘後，添加化合物15F(0.61 g)。混合物在室溫下攪拌隔夜。粗產物藉由二氧化矽急驟層析，使用己烷中0至25%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物101F
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸向5 ml微波管中添加含氫氧化鋰水合物(15 mg)及化合物101E(45 mg)之二噁烷/水(2:1)(2 ml)，得到懸浮液。混合物在Biotage Initiator微波反應器中20分鐘加熱至130℃。冷卻且藉由HCl中和後，粗產物添加至製備型HPLC管柱且用20-80%乙腈/含0.1%三氟乙酸之水溶離。
化合物101G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物101F代替化合物3J及化合物1F代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),11.47(s,1H),8.58(m,2H),8.03(m,1H),7.79(m,1H),7.51(m,3H),7.31(d,2H),7.10(m,1H),7.02(d,2H),6.65(m,1H),6.39(m,1H),6.15(m,1H),3.85(m,2H),3.27(m,4H),2.97(m,4H),2.76(s,2H),2.14(m,6H),1.70(m,2H),1.61(m,2H),1.44(m,2H),1.26(m,3H),1.16(m,6H)。
化合物102
N-({5-溴-6-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物102A
(4-乙基嗎啉-3-基)甲醇含嗎啉-3-基甲醇(500 mg)及碘乙烷(666 mg)之N,N-二甲基甲醯胺用K2CO3(1.1 g)處理隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物102B
5-溴-6-((4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物如針對化合物12A之程序中所述，分別用5-溴-6-氟吡啶-3-磺醯胺及化合物102A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及(1,4-二噁烷-2-基)甲醇來製備。
化合物102C
N-({5-溴-6-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物102B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.62(s,1H),8.51(s,1H),8.30(s,1H),8.00(d,1H),7.55(d,1H),7.45-7.50(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.37(s,1H),6.21(d,1H),4.58(dd,1H),4.39-4.50(m,1H),3.78-3.90(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.50-3.65(m,2H),3.08(s,4H),2.59-3.00(m,4H),2.20-2.39(m,2H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.99-1.11(m,3H),0.93(s,6H)。
化合物103
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物103A
4-((4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物如針對化合物12A之程序中所述，用化合物102A代替(1,4-二噁烷-2-基)甲醇來製備。
化合物103B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物103A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.33(s,1H),7.99-8.06(m,2H),7.47-7.57(m,3H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.42(dd,1H),4.23(dd,1H),3.81(d,1H),3.69(d,1H),3.49-3.63(m,2H),3.08(s,4H),2.92(s,1H),2.81(s,4H),2.54(s,1H),2.25(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),1.00(t,3H),0.92(s,6H)。
化合物104
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-四氫-2H-哌喃-4-基嗎啉-3-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺含化合物78(20 mg)及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(10 mg)之二氯乙烷(2 ml)用NaCNBH3(9.74 mg)處理隔夜。添加另外二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(20 mg)及異丙醇鈦(IV)(0.05 ml)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用含0.1%三氟乙酸之水中35-60%乙腈之梯度來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。該三氟乙酸鹽溶解於二氯甲烷(6 ml)中且用50% NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.35(s,1H),8.04(s,2H),7.44-7.58(m,4H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.40(s,1H),6.20(s,1H),4.44(s,1H),4.28(s,1H),3.85(d,2H),3.71(d,1H),3.61(s,3H),3.20-3.29(m,2H),3.08(s,5H),2.54-2.96(m,5H),2.06-2.42(m,5H),1.96(s,2H),1.77(d,1H),1.53-1.66(m,1H),1.29-1.51(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物105
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物105A
(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用(S)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物105B
(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物105A代替化合物1A來製備。
化合物105C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用化合物105B代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 8.68(br s,1H),8.54(br s,1H),8.02(d,1H),7.77(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(m,1H),6.19(d,1H),3.98(m,2H),3.90(m,2H),3.52(m,2H),3.09(s,2H),3.05(m,4H),2.77(m,2H),2.60(m,2H),2.16(m,6H),1.95(m,2H),1.65(m,5H),1.50(m,3H),1.38(m,2H),0.94(s,6H)。
化合物106
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶- 3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物106A
5-溴-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物61A之程序中用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺代替化合物3L來製備。
化合物106B
5-氰基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36C之程序中用化合物106A代替化合物36B來製備。
化合物106C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物106B代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.62(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),8.01(d,1H),7.87(s,1H),7.56(d,1H),7.48(d,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.64(m,1H),6.37(s,1H),6.19(d,1H),3.81(dd,2H),3.25(m,4H),3.04(s,4H),2.74(s,2H),2.17(m,6H),1.95(s,2H),1.87(m,1H),1.53(m,2H),1.37(t,2H),1.18(m,2H),0.91(s,6H)。
化合物107
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-基)胺基]-3-硝 基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲 醯胺
化合物107A
3-硝基-4-(4-胺基硫嗎啉-1,1-二氧化物)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用4-胺基硫嗎啉-1,1-二氧化物代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物107B
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物在針對化合物11D之程序中藉由用化合物107A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),9.58(s,1H),8.50(s,1H),8.02(d,1H),7.78(m,2H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(s,1H),6.19(d,1H),3.48(m,4H),3.23(m,4H),3.05(s,4H),2.73(d,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物108
N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物108A
4-((4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用4-(胺基甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物108B
N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物108A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.55(s,1H),8.45(s,2H),7.95(d,1H),7.75-7.77(m,1H),7.57(d,2H),7.44(s,1H),7.34(d,2H),7.09(d,J=8.85 Hz,1H),7.05(d,2H),6.69(dd,1H),6.33(d,1H),6.22(d,1H),3.59-3.71(m,6H),3.01(s,4H),2.73(s,2H),2.15-2.19(m,6H),1.95(s,2H),1.71-1.74(m,2H),1.59-1.61(m,1H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物109
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物109A
反-5-溴-6-(4-嗎啉基環己氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物61A之程序中用化合物9B代替化合物3L來製備。
化合物109B
反-5-氰基-6-(4-嗎啉基環己基胺基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36C之程序中用化合物109A代替化合物36B來製備。
化合物109C
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物109B代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.59(s,1H),8.56(d,1H),8.13(s,1H),8.00(d,1H),7.55(d,1H),7.47(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.36(d,1H),6.19(d,1H),4.00(m,1H),3.65(m,4H),3.28(m,4H),3.03(m,4H),2.73(m,4H),2.16(m,6H),1.90(m,6H),1.40(m,6H),0.93(s,6H)。
化合物110
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物52B代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),11.23(s,1H),8.08(d,1H),7.91(d,1H),7.74(dd,1H),7.60(d,1H),7.52(m,2H),7.34(m,2H),7.16(s,1H),7.04(m,2H),6.83(d,1H),6.68(dd,1H),6.43(dd,1H),6.16(d,1H),3.83(dd,2H),3.23(m,2H),3.12(t,2H),3.06(m,4H),2.73(m,2H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.82(m,1H),1.58(m,2H),1.38(m,2H),1.18(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物111
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-嗎啉-4-基環戊基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物111A
(1S,3R)-3-(第三丁氧羰基胺基)環戊基胺基甲酸苯甲酯(1S,3R)-3-(第三丁氧羰基胺基)環戊烷甲酸(1.03 g)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA，1.00 ml)、三乙胺(0.929 ml)及苯甲醇(0.931 ml)組合於甲苯(10 ml)中且在100℃下攪拌24小時。溶液冷卻且使用10%乙酸乙酯/己烷，進行矽膠層析，得到純產物。
化合物111B
(1S,3R)-3-胺基環戊基胺基甲酸苯甲酯標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物111A代替化合物1A來製備。
化合物111C
(1S,3R)-3-嗎啉基環戊基胺基甲酸苯甲酯化合物111B(400 mg)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.246 ml)及三乙胺(0.595 ml)於N,N-二甲基甲醯胺(6 ml)中之溶液在70℃下攪拌24小時。溶液冷卻且傾倒至乙酸乙酯(200 ml)中。溶液用水萃取3次，用鹽水洗滌，濃縮且使用10%甲醇/乙酸乙酯，進行矽膠層析，得到純產物。
化合物111D
(1S,3R)-3-嗎啉基環戊胺化合物111C(300 mg)及乙醇(20 ml)添加至50 ml壓力瓶中濕20% Pd(OH)2-C(60.0 mg)中且在30 psi下攪拌8小時。混合物經由耐綸膜過濾且濃縮，得到產物。
化合物111E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-嗎啉-4-基環戊基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物111D代替化合物1F來製備。1H NMR(二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.45(d,1H),8.28(dd,1H),7.97(d,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),7.44(d,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.92(dd,1H),6.85(dd,1H),6.33(s,1H),6.22(s,1H),4.08(m,1H),3.60(br s,4H),3.06(br s,4H),2.73(br s,3H),2.48(m,4H),2.28(m,1H),2.18(m,6H),2.07(m,1H),1.95(s,2H),1.79(m,2H),1.63(m,2H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物112
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-嗎啉-4-基環戊基]胺基}-3-硝基苯 基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物112A
(1R,3S)-3-胺基環戊基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物111D之程序中用化合物111A代替化合物111C來製備。
化合物112B
(1R,3S)-3-嗎啉基環戊基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物111C之程序中用化合物112A代替化合物111B來製備。
化合物112C
(1R,3S)-3-嗎啉基環戊胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物112B代替化合物1A來製備。
化合物112D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-嗎啉-4-基環戊基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物112C代替化合物1F來製備。1H NMR(二甲亞碸-d6) δ 11.35(s,1H),8.51(d,1H),8.44(dd,1H),8.00(d,1H),7.77(d,1H),7.50(d,1H),7.48(s,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),7.02(dd,1H),6.67(dd,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.11(m,1H),3.61(br s,4H),3.06(br s,4H),2.73(br s,3H),2.50(m,4H),2.28(m,1H),2.18(m,6H),2.06(m,1H),1.95(s,2H),1.77(m,2H),1.66(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物113
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物113A
2-((2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物113B
2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物113A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備，其中例外為產物在矽膠管柱上，用二氯甲烷中4%甲醇溶離來純化。
化合物113C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物66C之程序中用化合物113B代替化合物66B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.60(s,1H),8.55(br,s,1H),8.51(s,1H),8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.52(d,1H),7.49-7.46(m,2H),7.34(d,2H),7.07(d,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.36(s,1H),6.20(d,1H),4.00(dd,1H),3.91(m,1H),3.70(t,1H),3.60(m,1H),3.58(m,1H),3.32(m,1H),3.16(d,1H),3.05(m,4H),2.98(td,1H),2.86(t,1H),2.73(s,2H),2.20-2.12(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物114
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物114A
3-硝基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用3-胺基甲基-四氫呋喃代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物114B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物114A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),11.42(bs,1H),8.63(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.53-7.48(m,3H),7.34(d,2H),7.10(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.82-3.79(m,1H),3.71(t,1H),3.62(dd,1H),3.50(dd,1H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),3.07(m,4H),2.76(s,2H),2.58(m,1H),2.25-2.00(m,6H),1.98(m,1H),1.95(s,2H),1.65(m,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物115
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[順-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物115A
順-1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物84A之程序中用哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯代替哌啶-4-醇及3-氟二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(藉由以引用的方式併入本文中的US 2005/0101628中描述之方法製得)代替二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮，以順式非對映異構體之外消旋物形式製備。
化合物115B
順-1-(3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-胺化合物115A(0.29 g)溶解於CH2Cl2(9 ml)中，接著添加4 N HCl之二噁烷溶液(4 ml)且反應物在室溫下攪拌16小時。反應物用CH2Cl2(30 ml)稀釋，接著添加4 N NaOH水溶液(5 ml)。震盪及分離各層後，用固體NaCl使水層飽和且用更多CH2Cl2(10 ml)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥。過濾及濃縮後，胺未經進一步純化即使用。
化合物115C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[順-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用化合物115B代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),8.54(d,1H),8.43(br d,1H),8.03(d,1H),7.80(dd,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.11(d,1H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),4.92(d,1H),3.95(m,2H),3.70(v br m,1H),3.50,3.40,3.30(均為m，共5H),3.05,3.00(均為v br m，共5H),2.74(s,2H),2.55(v br m,1H),2.18(br m,6H),1.95(m,4H),1.88(ddd,1H),1.63(v br m,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物116
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基氮雜環丁烷-3-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物116A
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.46 g)、二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.29 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.85 g)於二氯甲烷(5 ml)中一起攪拌隔夜。反應物傾倒至二氯甲烷(50 ml)及飽和NaHCO3水溶液(25 ml)中。分離有機層，用鹽水(25 ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用經20分鐘0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，進行矽膠層析(GraceResolv 12 g)，得到經Boc保護之中間物。用HCl(4.0 M二噁烷溶液，2 ml)及甲醇(1 ml)處理1小時，濃縮後得到呈二鹽酸鹽形式之標題化合物。
化合物116B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基氮雜環丁烷-3-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氯-3-硝基苯基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺(0.180 g)、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺(0.078 g)及三乙胺(0.159 ml)於二噁烷(2 ml)中之懸浮液用氮氣脫氣30秒，接著密封。反應物加熱至110℃。攪拌16小時後，添加更多三乙胺(總共10當量)及二甲亞碸(1 ml)且反應物在110℃下再攪拌18小時。反應物冷卻，用水(50 ml)稀釋且用二氯甲烷(2×150 ml)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷(流速=36 ml/min)之梯度溶離，進行矽膠層析(GraceResolv12 g)，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.59(s,1H),8.49(d,1H),8.40(s,1H),7.97(d,1H),7.77(s,1H),7.47(dd,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.90-6.78(m,1H),6.65(d,1H),6.35(s,1H),6.21(s,1H),4.47-4.23(m,1H),3.83(s,3H),3.05(s,6H),2.73(s,2H),2.18(s,8H),1.95(s,2H),1.68(s,2H),1.38(s,2H),1.24(s,4H),0.92(s,6H)。
化合物117
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基氮雜環丁烷-3-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物117A
1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環丁-3-胺氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.550 g)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.412 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.015 g)於二氯甲烷(5 ml)中一起攪拌。攪拌隔夜後，反應物傾倒至飽和NaHCO3水溶液(25 ml)中且用二氯甲烷(50 ml)萃取。有機層用鹽水(25 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，進行矽膠層析(GraceResolv 12 g)，得到1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯。所得物質用HCl/二噁烷處理1小時，接著濃縮，得到標題化合物。
化合物117B
3-硝基-4-(1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環丁烷-3-基胺基)苯磺醯胺含4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.084 g)、1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環丁-3-胺(0.090 g)及三乙胺(0.266 ml)之四氫呋喃(3 ml)加熱至60℃。攪拌4小時後，反應物冷卻，移除四氫呋喃且殘餘物分配於二氯甲烷(200 ml)與水(20 ml)之間。分離有機層，用鹽水(25 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物117C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基氮雜環丁烷-3-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物117B代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 10.39-9.79(m,1H),9.17(s,1H),8.87(d,1H),8.51(d,1H),8.15(dd,2H),7.94(d,1H),7.68(d,1H),7.48-7.42(m,1H),7.23(d,2H),6.91(d,2H),6.69(d,1H),6.54(dd,2H),5.99(d,1H),4.29(d,1H),4.01-3.73(m,4H),3.66(d,2H),3.08(s,6H),2.76(s,2H),2.21(s,6H),2.03-1.83(m,3H),1.64(s,2H),1.42(d,2H),0.93(s,6H)。
化合物118
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3- 基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物118A
(R)-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用(S)-吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物118B
(R)-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基)甲胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物118A代替化合物1A來製備。
化合物118C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用化合物118B代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.57(s,1H),8.59(br s,1H),8.45(br s,1H),8.02(d,1H),7.95(m,1H),7.71(m,1H),7.56(d,1H),7.45(m,1H),7.35(m,3H),7.05(m,2H),6.90(br s,1H),6.64(d,1H),6.33(m,1H),6.22(m,1H),3.90(m,2H),3.44(m,2H),3.27(m,4H),3.02(m,5H),2.73(m,3H),2.59(m,2H),2.19(m,6H),1.95(m,2H),1.85(m,2H),1.64(m,1H),1.50(m,2H),1.39(m,2H),1.23(m,1H),0.94(s,6H)。
化合物119
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，分別使用化合物75F及化合物37D代替化合物3J及化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,1H),8.04(d,1H),7.41-7.59(m,4H),7.35(d,2H),7.08(d,2H),6.68(dd,1H),6.37-6.43(m,1H),6.20(s,1H),4.38(d,2H),3.73-3.82(m,2H),3.54-3.63(m,2H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),2.16-2.39(m,5H),1.94(s,2H),1.79-1.93(m,4H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物120
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反-4-羥基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺
化合物120A
反-4-(胺基甲基)環己醇含((1R,4R)-4-羥基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1 g)之二氯甲烷(10 ml)用三氟乙酸(5 ml)在0℃下處理10分鐘且在室溫下30分鐘。濃縮反應混合物且真空乾燥，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。
化合物120B
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反-4-羥基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺化合物53A(211 mg)、化合物120A(104 mg)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.3 ml)於二甲亞碸(2 ml)中之混合物在Biotage Initiator微波合成儀中在150℃下加熱1.5小時且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用含0.1%三氟乙酸之水中40-60%乙腈之梯度來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。該三氟乙酸鹽溶解於二氯甲烷(30 ml)中且用50% NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.41(s,1H),8.61(t,1H),8.53-8.58(m,1H),8.04(d,1H),7.76-7.83(m,1H),7.47-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.07-7.11(m,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),4.82-4.99(m,1H),4.50(d,1H),3.26-3.31(m,2H),3.23(t,1H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.10-2.28(m,6H),2.05(dd,1H),1.95(s,2H),1.84(t,2H),1.52-1.76(m,2H),1.41-1.51(m,1H),1.38(t,2H),0.95-1.25(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物121
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((順-4-甲氧 基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺
化合物121A
(4-甲氧基環己基)甲醇含4-甲氧基環己烷甲酸(7 g)之四氫呋喃(20 ml)用1 M(四氫呋喃溶液)硼烷-四氫呋喃複合物(100 ml)處理隔夜。濃縮混合物且殘餘物溶解於甲醇(100 ml)及濃鹽酸(10 ml)中。所得混合物攪拌1小時且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物121B
4-((4-甲氧基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物如針對化合物12A之程序中所述，用化合物121A代替(1,4-二噁烷-2-基)甲醇來製備。
化合物121C
4-((順-4-甲氧基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺在逆相HPLC(梯度：經25分鐘含0.1% TFA之水中40-55%乙腈)上分離化合物121B之順式與反式混合物，得到標題化合物。
化合物121D
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((順-4-甲氧基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物121C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.39(s,1H),8.34(s,1H),7.96-8.07(m,2H),7.48-7.56(m,3H),7.31-7.42(m,3H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.02(d,2H),3.39(s,1H),3.20(s,3H),3.09(s,4H),2.82(s,2H),2.09-2.34(m,6H),1.96(s,2H),1.78-1.86(m,3H),1.54(dd,2H),1.28-1.46(m,6H),0.92(s,6H)。
化合物122
順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(環丙基胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物122A
順-4-(環丙基胺基)環己基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用4-側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯代替4'-氯聯苯-2-甲醛及環丙胺代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物122B
順-N1-環丙基環己-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)標題化合物藉由在針對化合物39B之程序中用化合物122A代替化合物39A來製備。
化合物122C
順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(環丙基胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物100C之程序中用化合物122B代替化合物100B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),9.28(d,1H),8.59(d,1H),8.44(d,1H),8.37(dd,1H),8.12(d,1H),7.67(t,2H),7.43(t,2H),7.07(d,2H),6.90(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.50(dd,1H),3.56-3.63(m,1H),3.02-3.08(m,4H),2.77(s,3H),2.26(t,2H),2.10-2.16(m,4H),2.06(ddd,1H),1.97(s,2H),1.74-1.82(m,2H),1.61-1.71(m,5H),1.39(t,2H),0.93(s,6H),0.39-0.44(m,4H)。
化合物123
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物123A
反-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用反-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物123B反-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環己-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)標題化合物藉由在針對化合物39B之程序中用化合物123A代替化合物39A來製備。
化合物123C反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物100C之程序中用化合物123B代替化合物100B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.01(s,1H),9.28(d,1H),8.48(d,1H),8.38(dd,1H),8.32(d,1H),8.24(d,1H),7.67-7.69(m,2H),7.44(d,2H),7.08(d,2H),6.91(d,1H),6.78(dd,1H),6.59(d,1H),6.48(dd,1H),4.01(d,2H),3.44-3.49(m,1H),3.37-3.43(m,2H),3.01-3.09(m,5H),2.85(t,1H),2.78(s,2H),2.27(t,2H),2.13-2.18(m,4H),2.05(t,4H),1.97(s,2H),1.93(d,2H),1.52-1.60(m,2H),1.44-1.50(m,2H),1.39(t,2H),1.25-1.34(m,2H),0.94(s,6H)。
化合物124 反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物124A反-4-嗎啉基環己醇反-4-胺基環己醇(0.5 g)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.07 g)及三乙胺(2.42 ml)溶解於無水乙腈(20 ml)中。反應混合物在60℃下加熱隔夜。在真空下移除有機溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用二氯甲烷中7%-10%甲醇溶離來純化，得到標題化合物。
化合物124B反-5-溴-6-(4-嗎啉基環己氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中，用化合物124A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物36A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物124C反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物124B代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.56(m,2H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.99(m,1H),3.67(m,1H),3.37(m,2H),3.24(m,2H),3.07(m,4H),2.89(m,1H),2.71(m,2H),2.16(m,6H),1.96(s,3H),1.80(m,4H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物125 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物125A4-(((順)-4-甲氧基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺在逆相HPLC上分離化合物121B之順式與反式混合物，得到標題化合物。
化合物125B反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物125A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.34(s,1H),7.96-8.09(m,2H),7.51(dd,3H),7.32-7.39(m,3H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),4.02(d,2H),3.24(s,3H),3.00-3.15(m,5H),2.83(s,2H),2.09-2.36(m,6H),2.03(d,2H),1.96(s,2H),1.77-1.86(m,2H),1.73(s,1H),1.39(t,2H),1.02-1.17(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物1264-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺基}磺醯基)-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
化合物126A4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯在0℃下含4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-乙酯(1.0 g)之四氫呋喃(5 ml)用1.0 N LiAlH4之THF溶液(2.54 ml)處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時。水(0.6 ml)逐滴添加至反應混合物中，接著添加2 N NaOH水溶液(0.2 ml)。反應物再攪拌1小時。固體藉由用矽藻土塞過濾移除且用乙酸乙酯洗滌。濾液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物。
化合物126B4-氟-4-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物126A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物126C4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺基}磺醯基)-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物126B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.36(s,2H),8.02-8.06(m,2H),7.49-7.53(m,3H),7.40(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,1H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.36(d,2H),3.83-3.85(m,2H),3.09(s,4H),2.33(s,2H),2.27-2.32(m,4H),2.13-2.16(m,2H),1.96(s,2H),1.83-1.92(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.38-1.41(m,11H),0.92(s,6H)。
化合物127 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物126C代替化合物1A來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.50(s,1H),8.14(d,1H),7.90(d,2H),7.80(dd,1H),7.60(d,1H),7.40(t,1H),7.35(d,2H),7.25(t,1H),7.13(d,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.30(dd,1H),6.26(d,1H),4.28(d,2H),3.10-3.13(m,2H),2.91-3.00(m,6H),2.73(s,2H),1.96-2.02(m,4H),1.77-1.89(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物128 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-哌喃-4-基哌嗪-1-基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物128A4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物39A之程序中用哌嗪-1-甲酸第三丁酯代替嗎啉及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4-側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物128B1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪二鹽酸鹽向化合物128A(3.92 g)於乙醚中之溶液中添加HCl(25 ml，2 M乙醚溶液)且反應混合物在室溫下攪拌16小時。濾出固體產物，乾燥且未經進一步純化即用於下一步。
化合物128C反-4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物39A之程序中用化合物128B代替嗎啉來製備。
化合物128D反-4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)環己胺參(2,2,2-三氟乙酸鹽)標題化合物藉由在針對化合物39B之程序中用化合物128C代替化合物39A來製備。
化合物128E反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-哌喃-4-基哌嗪-1-基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物100C之程序中用化合物128D代替化合物100B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),9.28-9.32(m,1H),8.44(t,1H),8.34-8.39(m,2H),8.10-8.14(m,1H),7.66-7.69(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.92(t,1H),6.73-6.77(m,1H),6.52-6.55(m,1H),6.49-6.52(m,1H),3.99-4.06(m,2H),3.29-3.36(m,2H),3.03-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.62(s,8H),2.24-2.29(m,3H),2.10-2.16(m,5H),2.05(s,2H),1.97(s,2H),1.92(s,2H),1.70(d,2H),1.57(td,2H),1.34-1.43(m,4H),1.20-1.30(m,2H),0.93(s,6H)。
化合物129 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物129A(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲醇哌啶-4-基甲醇(0.250 g)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.690 g)及1,3-二氟丙-2-酮(0.245 g)於二氯甲烷中一起攪拌，形成懸浮液。攪拌隔夜後，反應物傾倒至飽和NaHCO3水溶液(10 ml)中且攪拌15分鐘。反應物用二氯甲烷(3×25 ml)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用0.75%至3%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，進行矽膠層析(GraceResolv 12 g)，得到標題化合物。
化合物129B4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺向(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲醇(0.068 g)於四氫呋喃(1 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.056 g)且反應物在室溫下攪拌30分鐘。4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.077 g)一次性添加且繼續攪拌1小時。反應物傾倒至水(20 ml)中且用二氯甲烷萃取。水層之pH值調至約pH 8且用二氯甲烷(50 ml)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物129C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物129B代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.47-10.98(m,1H),8.33(d,1H),8.03(d,2H),7.50(dd,3H),7.36(t,3H),7.04(d,2H),6.67(d,1H),6.39(dd,1H),6.20(s,1H),4.62(dd,4H),4.06(d,2H),3.18-2.71(m,11H),2.20(d,6H),1.96(s,2H),1.73(d,3H),1.35(d,4H),0.92(s,6H)。
化合物130 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物130A(R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛及(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物130B(R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-胺化合物130A(550 mg)於二氯甲烷(25 ml)中之溶液在冰浴中在氮氣下冷卻。添加2,2,2-三氟乙酸(8.333 ml)且反應物攪拌2小時。產物藉由濃縮及高真空乾燥獲得。
化合物130C(R)-3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物130B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物130D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物3J(90 mg)、化合物130C(64.2 mg)、三乙胺(0.077 ml)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(38.5 mg)於二氯甲烷(5 ml)與N,N-二甲基甲醯胺(0.5 ml)之混合物中之溶液中添加鹽酸N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺(60.4 mg)且混合物攪拌18小時。進行高真空濃縮且粗物質藉由逆相層析，用乙酸銨緩衝液/乙腈來純化。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.03(s,1H),9.27(d,1H),8.59(d,1H),8.43(d,1H),8.37(dd,1H),8.11(d,1H),7.65-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.88(d,1H),6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.06(m,1H),3.98(d,2H),3.35(t,2H),3.07(m,4H),2.73-2.80(m,4H),2.68-2.72(m,1H),2.36(q,1H),2.11-2.30(m,9H),1.97(m,2H),1.62-1.71(m,3H),1.48-1.58(m,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物131 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物131A(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用2,2-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛及(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物131B(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物130B之程序中用化合物131A代替化合物130A來製備。
化合物131C4-((3R)-(1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物131B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物131D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物131C代替化合物130C來製備。1H NMR(500MHz，吡啶-d5) δ 13.03(d,1H),9.28(m,1H),8.61(m,1H),8.44(d,1H),8.38(dd,1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.89(m,1H),6.76(dd,1H),6.54(m,1H),6.49(m,1H),4.08(m,1H),3.78(m,1H),3.61(m,1H),3.07(m,4H),2.71-2.82(m,5H),2.37-2.44(m,2H),2.19-2.29(m,3H),2.14(m,5H),1.97(s,2H),1.76(m,1H),1.66(m,2H),1.32-1.49(m,4H),1.28(d,3H),1.20(s,3H),0.94(s,6H)。
化合物1324-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物132A(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛及(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物132B(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物130B之程序中用化合物132A代替化合物130A來製備。
化合物132C(S)-3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物132B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物132D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物132C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.04(m,1H),9.27(d,1H),8.58(d,1H),8.43(d,1H),8.37(dd,1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(m,1H),6.49(m,1H),4.06(m,1H),3.98(d,2H),3.36(t,2H),3.07(m,4H),2.68-2.80(m,5H),2.36(m,1H),2.09-2.29(m,9H),1.97(s,2H),1.62-1.72(m,3H),1.48-1.60(m,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物1334-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物133A(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用2,2-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛及(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物133B(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物130B之程序中用化合物133A代替化合物130A來製備。
化合物133C4-(3S)-(1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物133B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物133D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物133C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.03(d,1H),9.28(m,1H),8.61(m,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.89(m,1H),6.76(dd,1H),6.54(m,1H),6.49(m,1H),4.08(m,1H),3.78(m,1H),3.61(m,1H),3.07(m,4H),2.71-2.82(m,5H),2.37-2.44(m,2H),2.19-2.29(m,3H),2.14(m,5H),1.97(s,2H),1.76(m,1H),1.66(m,2H),1.33-1.48(m,4H),1.28(d,3H),1.20(s,3H),0.94(s,6H)。
化合物1344-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物134A4-(嗎啉-2-基甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺化合物113A(0.8 g)於二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(10 ml)中之溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且殘餘物用乙醚濕磨。所得固體溶解於5%碳酸鈉水溶液(20 ml)中。溶液濃縮至乾且所得固體用10%甲醇於二氯甲烷中之溶液濕磨若干次。蒸發有機溶劑，得到標題化合物。
化合物134B4-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物134A(158 mg)於無水N,N-二甲基甲醯胺(4 ml)中之溶液中添加碳酸鈉(64 mg)及碘甲烷(78 mg)。在室溫下攪拌隔夜後，混合物蒸發至乾。接著粗產物吸附於矽膠(6 g)上且在矽膠管柱上，用二氯甲烷中10%甲醇溶離純化，得到標題化合物。
化合物134C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物134B代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.92(m,1H),3.86(d,1H),3.67(dt,1H),3.49-3.39(m,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),3.71(m,1H),2.49(d,1H),2.26(m,2H),2.16(s,3H),2.14(m,4H),2.03(dt,1H),1.97(s,2H),1.90(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物135 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯 甲醯胺
化合物135A4-((4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用2-甲氧基乙基溴代替碘甲烷來製備。
化合物135B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物135A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 12.98(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.93(m,1H),3.87(d,1H),3.70(dt,1H),3.51(t,2H),3.48-3.38(m,2H),3.27(s,3H),3.07(m,4H),2.95(d,1H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.57(t,2H),2.27-2.07(m,8H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物136 N-[(4-{[(4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物136A4-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用乙酸酐代替碘甲烷來製備。
化合物136BN-[(4-{[(4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物136A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.26(s,1H),8.85(s,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.10(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(dd,1H),6.75(dd,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.73(dd,1H),3.93-3.65(m,2H),3.60-3.40(m,4H),3.12(m,1H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.57(t,2H),2.14(s,3H),2.27-2.07(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1374-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反-4-(氟甲基)-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物137A4-氟丁-2-烯酸乙酯在-78℃下含2-氟乙酸乙酯(21.0 g)之CH2Cl2(200 ml)用1.0 M氫化二異丁基鋁之CH2Cl2溶液(200 ml)逐滴處理45分鐘，維持內部溫度低於-70℃。在-78℃下繼續攪拌30分鐘，接著一次性添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(70.0 g)。反應混合物緩慢達到室溫，同時攪拌隔夜。接著其用甲醇淬滅，過濾且濃縮，得到呈異構體混合物形式之產物(E/Z=3:1)。
化合物137B反-1-苯甲基-4-(氟甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(4.5 g)及化合物137A(2.5 g)於二氯甲烷(50 ml)中之混合物冷卻至0℃，用三氟乙酸(0.15 ml)逐滴處理，在0℃下攪拌4小時且用飽和Na2CO3水溶液中和。混合物傾倒至分液漏斗中且分離各層。有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且使用己烷中0-20%乙酸乙酯作為溶離劑，進行矽膠層析，得到產物之順式與反式異構體。僅反式異構體用於以下步驟。
化合物137C反-4-(氟甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯含化合物137B(0.83 g)之乙醇(9 ml)用10% Pd/C(0.208 g)及甲酸銨(1.97 g)處理，回流1.5小時，濃縮，溶於二氯甲烷中，經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷清洗且濃縮，得到產物。
化合物137D反-4-(氟甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲基3-乙酯在0℃下含化合物137C(0.44 g)之二噁烷(4 ml)及水(4 ml)依次用Na2CO3(0.89 g)及氯甲酸苯甲酯(0.48 ml)處理。反應混合物在0℃下攪拌3小時，接著經1.5小時緩慢升溫至室溫。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且使用己烷中10-25%乙酸乙酯作為溶離劑，進行矽膠層析，得到產物。
化合物137E反-1-(苯甲氧基羰基)-4-(氟甲基)吡咯啶-3-甲酸標題化合物藉由在針對化合物15H之程序中用化合物137D代替化合物15G來製備。
化合物137F反-3-(氟甲基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯在0℃下含化合物137E(0.563 g)之四氫呋喃(10 ml)用1 M硼烷之四氫呋喃溶液(4 ml)逐滴處理，攪拌3小時，接著用飽和NH4Cl水溶液緩慢淬滅。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到產物。
化合物137G反-3-(氟甲基)-4-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物137F代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物137H反-4-((4-(氟甲基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺在環境溫度下含化合物137G(0.232 g)之乙酸(2.5 ml)用氫溴酸(乙酸中33 wt%)(0.875 ml)處理，攪拌1小時且濃縮。針對氫溴酸及乙酸，使用MEGA BE-SCX管柱，以1:1 CH2Cl2/甲醇作為溶離劑，使產物游離鹼化。以CH2Cl2中10%(7M氨之甲醇溶液)作為溶離劑，產物自管柱釋放。
化合物137I反-4-((4-(氟甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物137H代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及3-氧雜環丁酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物137J4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反-4-(氟甲基)-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物137I代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.35(d,1H),8.03(m,2H),7.51(m,3H),7.37(m,3H),7.04(m,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.45(m,6H),4.21(d,2H),3.62(m,1H),3.08(m,4H),2.72(m,5H),2.31(m,9H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物138 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物138A甲烷磺酸(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯化合物37C(1.4 g)、甲烷磺醯氯(1.054 ml)、三乙胺(2.99 ml)及4-二甲基胺基吡啶(0.051 g)於CH2Cl2(20 ml)中之混合物在0℃下攪拌2小時，濃縮且用己烷中30%乙酸乙酯溶離，進行矽膠層析，得到產物。
化合物138B2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮化合物138A(1.8 g)及鄰苯二甲醯亞胺鉀(2.356 g)於N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)中之混合物在150℃下加熱隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且用己烷中30%乙酸乙酯溶離，進行矽膠層析，得到產物。
化合物138C(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺化合物138B(1.4 g)及肼(1.548 ml)於乙醇(40 ml)中之混合物在70℃下加熱隔夜，冷卻至室溫，用CH2Cl2(200 ml)形成漿狀物且固體藉由過濾移除。濃縮濾液且用100:5:1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH溶離，進行矽膠層析，得到產物。
化合物138D4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.44 g)、化合物138C(0.266 g)及三乙胺(1.11 ml)於四氫呋喃(10 ml)中之混合物在70℃下加熱隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且用己烷中50%乙酸乙酯溶離，進行矽膠層析，得到產物。
化合物138E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物138D代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.62(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.82(dd,1H),7.48-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.24(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.70-3.77(m,4H),3.50-3.55(m,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.14-2.20(m,6H),1.76-1.84(m,4H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物1394-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物139A4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物如針對化合物53B之程序中所述，用4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。
化合物139B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺向化合物139A(960 mg)於二氯甲烷(10 ml)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加三氟乙酸(5 ml)。混合物在此溫度下攪拌3小時。接著真空濃縮混合物且殘餘物溶解於二氯甲烷(200 ml)中並用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，混合物過濾，且溶劑自濾液蒸發，得到標題化合物。
化合物139C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物139B(120 mg)於四氫呋喃(3 ml)及乙酸(1 ml)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(50.8 mg)及MP-氰基硼氫化物(2.15 mmol/g，150 mg)。混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物過濾。濃縮濾液且殘餘物負載於矽膠濾筒上且用二氯甲烷中5-10% 7 N NH3之甲醇溶液溶離，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.62(s,1H),8.51(d,1H),8.20(d,1H),7.99(d,1H),7.74(m,1H),7.48(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.36(dd,1H),6.20(d,1H),4.54(t,2H),4.43(t,2H),3.66(m,1H),3.44(m,3H),3.04(m,5H),2.73(s,2H),2.61(m,2H),2.12(m,11H),1.61(m,2H),1.38(t,2H),0.93(m,6H)。
化合物1404-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丁基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物139C之程序中所述，用環丁酮代替氧雜環丁-3-酮來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.58(s,1H),8.47(d,1H),8.12(d,1H),7.97(d,1H),7.74(d,1H),7.53(d,1H),7.45(m,1H),7.36(m,3H),7.02(m,3H),6.64(dd,1H),6.33(m,1H),6.22(d,1H),3.74(m,1H),2.97(m,6H),2.73(s,3H),2.15(m,15H),1.67(m,4H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1414-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物139C之程序中所述，用2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮代替氧雜環丁-3-酮來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.60(s,1H),8.50(d,1H),8.15(m,1H),7.99(d,1H),7.78(m,1H),7.62(m,1H),7.47(m,3H),7.34(m,3H),7.05(m,3H),6.65(m,2H),6.35(dd,1H),6.21(d,1H),4.56(d,3H),3.89(m,3H),3.67(m,6H),3.45(m,2H),3.04(m,3H),2.75(m,3H),2.14(m,3H),1.71(m,5H),1.16(s,9H)。
化合物1424-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-環丙基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物142A(S)-1-環丙基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(415 mg)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.8 ml)及分子篩(500 mg)組合於甲醇(4.5 ml)中。添加乙酸(1.3 ml)，接著添加氰基硼氫化鈉(420 mg)。所得混合物加熱至回流，保持4小時。濾出不溶性物質且藉由添加6 M NaOH水溶液使反應物鹼化至pH 14。溶液用乙醚萃取三次，且合併之萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，獲得油狀物，其藉由急驟層析，首先用100%二氯甲烷溶離，接著5%甲醇/二氯甲烷及10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化。
化合物142B(S)-1-環丙基吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物142A代替化合物1A來製備。
化合物142C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-環丙基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用化合物142B代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),8.51(m,2H),8.30(m,1H),8.00(br s,1H),7.77(m,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.97(br s,1H),6.67(dd,1H),6.36(m,1H),6.21(m,1H),4.19(m,1H),3.00(m,5H),2.74(m,3H),2.64(m,1H),2.36(m,1H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.78(br s,1H),1.68(m,1H),1.38(t,2H),1.23(m,1H),0.92(s,6H),0.39(m,4H)。
化合物1434-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物139C之程序中所述，用3-側氧基四氫呋喃代替氧雜環丁-3-酮來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.53(d,1H),8.21(m,1H),8.02(m,1H),7.80(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(m,3H),7.05(m,3H),6.67(dd,1H),6.37(m,1H),6.19(d,1H),4.29(m,3H),3.73(m,6H),3.09(m,4H),2.76(m,2H),2.05(m,8H),1.68(m,2H),1.37(m,2H),0.94(s,6H)。
化合物1444-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環丙基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物144A(R)-1-環丙基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物142A之程序中用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物144B(R)-1-環丙基吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物144A代替化合物1A來製備。
化合物144C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環丙基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用化合物144B代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.53(d,2H),8.32(d,1H),8.02(d,1H),7.81(m,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.67(dd,1H),6.37(m,1H),6.20(d,1H),4.21(m,1H),3.00(m,5H),2.74(m,3H),2.64(m,1H),2.36(m,1H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.74(br s,1H),1.66(m,1H),1.38(t,2H),1.23(m,1H),0.92(s,6H),0.39(m,4H)。
化合物1454-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物145A(S)-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用(R)-吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物145B(S)-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基)甲胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物145A代替化合物1A來製備。
化合物145C(S)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基)甲基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用化合物145B代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6) δ 11.58(s,1H),8.61(br s,1H),8.46(s,1H),7.96(d,1H),7.72(m,1H),7.54(d,1H),7.45(t,1H),7.37(br s,2H),7.34(d,2H),7.04(m,2H),6.94(m,1H),6.64(dd,1H),6.34(m,1H),6.22(d,1H),3.89(m,2H),3.38(m,4H),3.27(m,4H),3.02(m,5H),2.73(s,2H),2.61(m,1H),2.18(m,6H),2.05(m,1H),1.95(m,2H),1.85(m,2H),1.64(m,1H),1.50(m,2H),1.38(m,2H),0.94(s,6H)。
化合物1464-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物120B之程序中所述，使用3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇代替化合物120A來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),11.35(s,1H),8.96(t,1H),8.56(d,1H),8.05(d,1H),7.79(dd,1H),7.46-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.10(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),5.10(t,1H),3.29(d,1H),3.24(d,1H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.93(d,12H)。
化合物1474-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物147A(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯哌啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯(500 mg)溶解於無水二氯甲烷(10 ml)中，且添加甲烷磺醯氯(0.181 ml)，接著添加三乙胺(1.3 ml)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除有機溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中0-70%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
化合物147B(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)甲胺化合物147A(400 mg)懸浮於4 N HCl之二噁烷溶液(10 ml)中，接著添加無水甲醇(1 ml)。透明溶液在室溫下攪拌2小時。在真空下移除有機溶劑。固體殘餘物未經進一步純化即用於下一步。
化合物147C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物53A(50 mg)、化合物147B(26 mg)及三乙胺(0.088 ml)溶解於無水二噁烷(1 ml)及N,N-二甲基甲醯胺(0.2 ml)中。反應小瓶在Biotage Initiator微波反應器中在130℃下加熱25分鐘。在真空下移除溶劑。殘餘物藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用20-80%乙腈/含0.1%三氟乙酸之水之梯度來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。該三氟乙酸鹽溶解於二氯甲烷(6 ml)中且用50% NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.56(m,2H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.52(m,1H),3.40(m,2H),3.06(m,4H),2.84(s,3H),2.75(m,2H),2.75(m,4H),2.58(m,1H),2.16(m,6H),1.95(s,3H),1.76(m,2H),1.52(m,1H),1.37(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物148N-[(4-{[(1-乙醯基哌啶-3-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物148A(1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物147A之程序中用乙醯氯代替甲烷磺醯氯來製備。
化合物148B1-(3-(胺基甲基)哌啶-1-基)乙酮標題化合物藉由在針對化合物147B之程序中用化合物148A代替化合物147A來製備。
化合物148CN-[(4-{[(1-乙醯基哌啶-3-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物147C之程序中用化合物148B代替化合物147B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.56(m,2H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.99(m,1H),3.67(m,1H),3.37(m,2H),3.24(m,2H),3.07(m,4H),2.89(m,1H),2.71(m,2H),2.16(m,6H),1.96(s,3H),1.80(m,4H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物1494-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物149A(R)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物147A之程序中用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替哌啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物149B(R)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物147B之程序中用化合物149A代替化合物147A來製備。
化合物149C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物147C之程序中用化合物149B代替化合物147B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.55(d,1H),8.29(d,1H),8.02(d,1H),7.86(dd,1H),7.49(m,3H),7.33(d,2H),7.17(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.41(m,1H),3.69(m,1H),3.39(m,3H),3.06(m,4H),2.97(s,3H),2.76(m,2H),2.27(m,8H),1.93(m,2H),1.54(m,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物1504-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物150A2-羥基-3,3-二甲基環己-1-烯甲酸乙酯向500 ml圓底燒瓶中添加含二異丙胺(3.5 ml)之乙醚(200 ml)。冷卻至-30℃後，緩慢添加丁基鋰(16 ml)(1.6M己烷溶液)。攪拌30分鐘後，溫度冷卻至-5℃。緩慢添加2,2-二甲基環己酮(3 g)。混合物升溫至0℃且攪拌1小時。冷卻至-5℃後，添加六甲基磷醯胺(8 ml)及氰基甲酸乙酯(2.5 ml)。在-5℃下攪拌20分鐘且升溫至室溫後，反應物攪拌1小時。混合物傾倒至冷水中，且分離各層。水層用乙醚(3×20 ml)萃取。合併之有機層用飽和NH4Cl水溶液(3×20 ml)洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物且濃縮濾液。粗產物藉由二氧化矽急驟層析，使用己烷中0-10%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物150B3,3-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸乙酯標題化合物藉由在針對化合物101B之程序中用化合物150A代替化合物101A來製備。
化合物150C2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環己-1-烯甲酸乙酯標題化合物藉由在針對化合物101C之程序中用化合物150B代替化合物101B來製備。
化合物150D(2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環己-1-烯基)甲醇向200 ml圓底燒瓶添加含化合物150C(0.97 g)及硼氫化鋰(0.47 g)之乙醚(20 ml)，得到懸浮液。緩慢添加甲醇(2.2 ml)。混合物回流隔夜。接著反應物冷卻，且添加甲醇以淬滅反應。接著添加1 N HCl水溶液，直至pH<7，且使用乙醚(3×30 ml)萃取產物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由二氧化矽急驟層析，使用己烷中0-25%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物150E2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環己-1-烯甲醛向100 ml圓底燒瓶添加含化合物150D(0.3 g)及戴斯-馬丁高碘烷(0.6 g)之二氯甲烷(10 ml)，得到懸浮液。混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾後，混合物用飽和NaHCO3水溶液(2×20 ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由二氧化矽急驟層析，使用己烷中0-25%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物150F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物150E代替4'-氯聯苯-2-甲醛及化合物15F代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物150G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物101F之程序中用化合物150F代替化合物101E來製備。
化合物150H4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物150G代替化合物3J及化合物1F代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.50(s,1H),8.36(m,1H),8.32(m,1H),7.91(d,1H),7.59(m,2H),7.40(t,1H),7.35(d,2H),7.25(m,1H),6.94(d,2H),6.79(d,1H),6.60(m,1H),6.29(m,1H),6.24(d,1H),3.83(m,2H),3.25(m,4H),2.98(m,4H),2.42(s,2H),2.14(m,6H),1.60(m,6H),1.25(m,3H),0.86(s,6H)。
化合物1514-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物151A1-(1,3-二氟丙-2-基)氮雜環丁-3-胺向氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.256 g)及1,3-二氟丙-2-酮(0.154 g)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.473 g)且反應物在室溫下攪拌。16小時後，反應用飽和NaHCO3溶液(10 ml)淬滅且萃取至二氯甲烷(25 ml)中。乾燥有機層且濃縮。用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，進行矽膠層析(GraceResolv 12 g)，接著用HCl(4.0 M二噁烷溶液，3 ml)及甲醇(0.5 ml)處理2小時，濃縮後得到標題化合物。
化合物151B4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)氮雜環丁烷-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向4-氯-3-硝基苯磺醯胺(0.225 g)及1-(1,3-二氟丙-2-基)氮雜環丁-3-胺(0.193 g)於二噁烷(5 ml)中之懸浮液中添加二異丙胺(0.832 ml)。對反應物進行音波處理，接著加熱至100℃。攪拌隔夜後，濃縮反應物且負載至矽膠(GraceResolv 12 g)上並用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。
化合物151C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物151B代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),11.54-11.28(m,1H),8.54(d,1H),8.45(s,1H),8.01(d,1H),7.82(d,1H),7.48(d,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.90(d,1H),6.67(d,1H),6.37(s,1H),6.20(s,1H),4.64-4.23(m,6H),3.81(s,2H),3.08(s,4H),2.75(s,3H),2.15(s,7H),1.95(s,2H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。
化合物1524-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物152A(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物147A之程序中用吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯代替哌啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物152B(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲胺標題化合物藉由在針對化合物147B之程序中用化合物152A代替化合物147A來製備。
化合物152C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物147C之程序中用化合物152B代替化合物147B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.60(s,1H),8.49(m,2H),7.99(s,1H),7.73(m,1H),7.53(d,1H),7.47(s,1H),7.42(m,1H),7.34(d,2H),7.04(m,3H),6.65(m,1H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),3.41(m,4H),3.22(m,2H),3.03(m,4H),2.89(s,3H),2.73(m,2H),2.59(m,1H),2.17(m,6H),2.00(m,4H),1.68(m,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物153N-[(4-{[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲 基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物153A(1-乙醯基吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物147A之程序中用吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯代替哌啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯及乙醯氯代替甲烷磺醯氯來製備。
化合物153B1-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)乙酮標題化合物藉由在針對化合物147B之程序中用化合物153A代替化合物147A來製備。
化合物153CN-[(4-{[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物147C之程序中用化合物153B代替化合物147B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.62(m,1H),8.54(s,1H),8.03(m,1H),7.78(d,1H),7.50(m,3H),7.35(t,2H),7.09(s,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,1H),6.20(s,1H),3.56(m,1H),3.42(m,4H),3.43(m,4H),3.23(m,1H),3.07(m,4H),2.74(m,2H),2.16(m,6H),1.93(m,5H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物154N-[(4-{[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯 基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物154A(R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物147A之程序中用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替哌啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯及乙醯氯代替甲烷磺醯氯來製備。
化合物154B(R)-1-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙酮標題化合物藉由在針對化合物147B之程序中用化合物154A代替化合物147A來製備。
化合物154CN-[(4-{[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物147之程序中用化合物154B代替化合物147B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.61(s,1H),8.50(s,1H),8.17(d,1H),7.98(s,1H),7.78(s,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.10(m,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),4.34(m,1H),3.81(m,1H),3.58(m,1H),3.43(m,1H),3.05(m,4H),2.74(s,2H),2.19(m,9H),1.96(m,5H),1.38(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物155 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物120B之程序中所述，使用3-甲氧基-2,2-二甲基丙-1-胺代替化合物120A來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.32(s,1H),8.92(t,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.46-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.08(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.36-6.42(m,1H),6.19(d,1H),3.25-3.30(m,5H),3.19(s,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.96(s,6H),0.92(s,6H)。
化合物1564-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物156A4-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用(1R,3R)-3-羥基環戊基)甲胺代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物156B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物156A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),9.29(s,1H),8.62(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.54(s,1H),6.49(m,1H),4.60(m,1H),3.19(dd,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.26(t,2H),2.20-2.07(m,6H),2.00(m,1H),1.97(s,2H),1.90(m,1H),1.56(m,1H),1.39(t,2H),1.34(m,1H),0.93(s,6H)。
化合物1574-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物157A4-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用((1S,3S)-3-羥基環戊基)甲胺代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物157B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物157A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.03(s,1H),9.29(s,1H),8.60(t,1H),8.44(d,1H),8.32(dd,1H),8.14(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),6.55(s,1H),6.49(m,1H),4.60(m,1H),3.19(dd,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.26(t,2H),2.20-2.07(m,6H),2.00(m,1H),1.97(s,2H),1.90(m,1H),1.56(m,1H),1.39(t,2H),1.34(m,1H),0.93(s,6H)。
化合物1584-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物158A4-(((1S,3R)-3-羥基環戊基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用((1S,3R)-3-羥基環戊基)甲胺代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物158B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物158A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz,吡啶-d5) δ 12.94(s,1H),9.25(d,1H),8.59(t,1H),8.48(d,1H),8.27(m,2H),7.66(m,2H),7.45(d,2H),7.08(d,2H),6.77(dd,1H),6.72(d,1H),6.60(d,1H),6.47(m,1H),4.53(m,1H),3.30(m,2H),3.06(m,4H),2.78(s,2H),2.27(m,3H),2.19-2.10(m,5H),1.98(m,3H),1.85-1.66(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物1594-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物159A4-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用((1R,3S)-3-羥基環戊基)甲胺代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物159B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物158A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.02(s,1H),9.28(d,1H),8.59(t,1H),8.44(d,1H),8.29(d,1H),8.13(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.08(d,2H),6.82(dd,1H),6.74(d,1H),6.55(d,1H),6.48(m,1H),4.53(m,1H),3.34(m,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.27(m,3H),2.19-2.10(m,5H),1.97(m,3H),1.85-1.66(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1604-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]胺基}苯基) 磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用(S)-3-胺基哌啶-2-酮代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(br s,1H),8.88(d,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.95(br s,1H),7.83(dd,1H),7.55-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.16(d,1H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.21(d,1H),4.41(m,1H),3.22(m,2H),3.09(br s,4H),2.78(br s,2H),2.35-2.09(m,8H),1.96(br s,2H),1.86(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1614-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物161A3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯含化合物82(305 mg)、3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(86 mg)及二異丙胺(0.202 ml)之二噁烷(3 ml)加熱至110℃。攪拌隔夜後，濃縮反應物。用0.5%至3%甲醇/二氯甲烷(流速=36 ml/min)之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris，12 g)，得到標題化合物。
化合物161B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(氮雜環丁烷-3-基甲基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺向化合物161A(0.257 g)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(0.211 ml)。30分鐘後，再添加0.2 ml三氟乙酸。3小時後，濃縮反應物，得到標題化合物。
化合物161C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物161B(0.118 g)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.035 g)及1,3-二氟丙-2-酮(0.012 g)於二氯甲烷(1 ml)中一起攪拌隔夜,形成溶液。反應用飽和NaHCO3水溶液(10 ml)淬滅且萃取至二氯甲烷(30 ml)中。乾燥有機層且濃縮。用經30分鐘0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷(流速=36 ml/min)之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 12 g)，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.47-11.21(m,1H),8.85(s,1H),8.55(d,1H),8.03(d,1H),7.80(dd,1H),7.54-7.45(m,3H),7.33(s,2H),7.04(d,3H),6.67(d,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.43(dt,4H),3.56(t,2H),3.46(s,2H),3.12(m,6H),2.74(m,3H),2.17(m,7H),1.95(s,2H),1.39(d,2H),0.92(s,6H)。
化合物1624-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環丁烷-3-基氮雜環丁烷-3-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物161C之程序中用氧雜環丁-3-酮代替1,3-二氟丙-2-酮來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),11.51-11.03(m,1H),8.81(s,1H),8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(dd,3H),7.34(d,2H),7.04(d,3H),6.67(d,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.57(s,2H),4.43-4.35(m,2H),3.82(s,1H),3.59(t,2H),3.44(t,2H),3.20(s,2H),3.06(s,4H),2.73(s,3H),2.18(s,6H),1.95(s,2H),1.39(d,2H),0.92(s,6H)。
化合物1634-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物163A4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用4-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。
化合物163B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基甲基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物163A代替化合物1A來製備。
化合物163C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物161C之程序中用化合物163B代替化合物161B及氧雜環丁-3-酮代替1,3-二氟丙-2-酮來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.60(t,1H),8.54(d,1H),8.03(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.09(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),4.55(t,2H),4.46(t,2H),3.52(brs,1H),3.28(m,2H),3.17(d,1H),3.06(m,4H),2.82(m,2H),2.74(m,2H),2.17(m,6H),1.95(m,3H),1.72(m,3H),1.38(t,2H),1.28(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物1644-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-N-[(4-{[(1-環丙基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物142A之程序中用化合物163B代替(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.96(br s,1H),11.62(br s,1H),8.50(m,2H),7.98(d,1H),7.72(m,1H),7.52(d,1H),7.45(m,2H),7.34(d,2H),7.04(m,2H),6.94(m,1H),6.64(dd,1H),6.34(m,1H),6.22(d,1H),3.28(m,3H),3.04(m,5H),2.72(s,2H),2.64(m,1H),2.64(m,1H),2.36(m,1H),2.16(m,7H),1.95(s,2H),1.68(m,3H),1.38(t,2H),1.18(m,3H),0.94(s,6H),0.35(m,3H)。
化合物1654-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物165A4-((4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用2-氟-乙基溴代替碘甲烷來製備。
化合物165B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物165A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.92(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),3.93(m,1H),4.63,4.51(dt,2H),3.95-3.85(m,2H),3.68(dt,1H),3.43-3.37(m,2H),3.07(m,4H),2.92(d,1H),2.77(s,2H),2.65(m,2H),2.59(m,1H),2.26(m,2H),2.17-2.08(m,5H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1664-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物166A4-((4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用2,2-二氟-乙基溴代替碘甲烷來製備。
化合物166B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物166A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.01(s,1H),9.26(d,1H),8.86(t,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),6.31,6.20,6.09(tt,1H),3.90(m,1H),3.85(d,1H),3.67(dt,1H),3.49-3.30(m,2H),3.07(m,4H),2.84(d,1H),2.82-2.75(m,4H),2.69(d,1H),2.33(dt,1H),2.27-2.20(m,3H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1674-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物167A4-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物173A代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及3-氧雜環丁酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物167B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物167A代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,1H),8.04(d,1H),7.52(m,4H),7.35(d,2H),7.05(m,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(s,1H),4.57(t,2H),4.48(m,2H),4.38(d,2H),4.02(m,1H),3.63(m,2H),3.08(m,4H),2.74(m,4H),2.17(m,6H),1.88(m,6H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1684-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物168A(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸甲酯含(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基2-甲酯(0.472 g)之CH2Cl2(1 ml)用三氟乙酸(1.4 ml)處理，在環境溫度下攪拌4小時，且濃縮。針對三氟乙酸，使用MEGA BE-SCX管柱，用1:1 CH2Cl2/甲醇作為溶離劑，使產物游離鹼化。以CH2Cl2中5%(7M氨之甲醇溶液)作為溶離劑，產物自管柱釋放。
化合物168B(S)-4,4-二氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物168A代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及3-氧雜環丁酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物168C(S)-(4,4-二氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基)甲醇含化合物168B(0.180 g)之四氫呋喃(3 ml)依次用氯化鈣(0.245 g)於乙醇(3 ml)中之溶液及NaBH4(0.167 g)處理，接著在環境溫度下攪拌7小時。反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且使用己烷中50%乙酸乙酯作為溶離劑，進行矽膠層析，得到產物。
化合物168D(S)-4-((4,4-二氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物168C代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物168E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物168D代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),8.38(s,1H),8.06(m,2H),7.49(m,4H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.21(s,1H),4.54(m,3H),4.43(t,1H),4.23(m,1H),4.12(m,2H),3.44(m,2H),3.12(m,7H),2.58(m,1H),2.29(m,7H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1694-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫-2H-哌喃-4-基嗎啉-3-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物169A3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物如針對化合物53B之程序中所述，用3-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。
化合物169B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(嗎啉-3-基甲基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物139B之程序中所述，用化合物169A代替化合物139A來製備。
化合物169C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫-2H-哌喃-4-基嗎啉-3-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物139C之程序中所述，分別用化合物169B及四氫哌喃-4-酮代替化合物139B及氧雜環丁-3-酮來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),8.77(m,1H),8.57(d,1H),8.05(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(m,3H),7.34(m,2H),7.03(m,3H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.18(d,1H),3.86(m,2H),3.72(m,2H),3.11(m,6H),2.74(m,4H),2.20(m,6H),1.95(m,3H),1.51(m,7H),0.92(s,6H)。
化合物1704-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丁基嗎啉-3-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物139C之程序中所述，用化合物169B及環丁酮代替化合物139B及氧雜環丁-3-酮來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.72(s,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(m,3H),7.34(m,3H),7.03(m,4H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.18(d,1H),3.47(m,3H),3.10(m,6H),2.72(m,6H),2.25(m,8H),1.95(m,4H),1.56(m,3H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物171 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫呋喃-3-基嗎啉-3-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物139C之程序中所述，分別用化合物169B及3-側氧基四氫呋喃代替化合物139B及氧雜環丁-3-酮來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),8.66(s,1H),8.53(d,1H),8.01(d,1H),7.80(d,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.98(d,1H),6.66(dd,1H),6.37(d,1H),6.19(d,1H),3.68(m,8H),3.05(m,6H),2.85(m,3H),2.73(s,2H),2.25(m,6H),1.91(m,3H),1.37(m,3H),0.95(m,6H)。
化 合物1724-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物163B代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及1,3-二氟丙-2-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.40(br s,1H),8.57(m,2H),8.03(d,1H),7.78(d,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(m 1H),6.19(d,1H),4.63(d,2H),4.53(d,2H),3.28(m,2H),3.07(m,4H),2.89(m,2H),2.74(m,2H),2.40(m,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.67(m,3H),1.38(t,2H),1.23(m,3H),0.94(s,6H)。
化合物1734-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物173A4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物126B代替化合物1A來製備。
化合物173B4-((1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺向含化合物173A(0.24 g)之甲醇(3 ml)中添加3分子篩(0.1 g)，接著依序添加乙酸(0.31 ml)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.64 ml)及氰基硼氫化鈉(0.148 g)。反應物在回流下加熱隔夜。冷卻後，反應混合物負載至矽膠管柱上。乾燥後，管柱用100:2:0.2乙酸乙酯/甲醇/NH4OH溶離，得到標題化合物。
化合物173C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物173B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.33(s,1H),8.01(m,2H),7.53(d,1H),7.48-7.49(m,2H),7.34-7.38(m,3H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.32(d,2H),3.70-3.77(m,2H),3.07(s,4H),2.92(s,2H),2.80(s,2H),2.58(s,2H),2.25(s,4H),2.13-2.16(m 2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.40-0.49(m,4H)。
化合物1744-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物53A(120 mg)、(4-甲氧基苯基)甲胺(31 mg)及亨尼格鹼(Hunig's Base)(0.159 ml)於二甲亞碸(2 ml)中之懸浮液在Biotage Initiator微波反應器中在150℃下加熱2小時。反應混合物用甲醇(2 ml)稀釋且藉由逆相HPLC(C8，30%-100% CH3CN/水/0.1%三氟乙酸)來純化。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),9.32(d,1H),9.17(t,1H),8.43(d,1H),8.28(dd,1H),8.08(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.38(d,2H),7.07(d,2H),6.97-7.02(m,2H),6.90(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.55(d,2H),3.68(s,3H),3.03-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1754-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物174之程序中用(3-三氟甲氧基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),9.38(t,1H),9.31(d,1H),8.42(d,1H),8.28(dd,1H),8.08(d,1H),7.65(ddd,2H),7.41-7.46(m,3H),7.36-7.40(m,2H),7.07(d,2H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(d,1H),4.73(d,2H),3.02-3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.22-2.28(m,2H),2.09-2.16(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1764-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基苯甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物174之程序中用(3-甲氧基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),9.27-9.32(m,2H),8.42(d,1H),8.26(dd,1H),8.08(d,1H),7.64-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.32(t,1H),7.14(s,1H),7.04-7.09(m,3H),6.88-6.94(m,2H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.48-6.50(m,1H),4.64(d,2H),3.68(s,3H),3.03-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.18(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物177 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物174之程序中用(4-二氟甲氧基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),9.32(d,1H),9.28(t,1H),8.42(d,1H),8.28(dd,1H),8.07(d,1H),7.66(t,1H),7.64(d,1H),7.58(s,1H),7.44(s,2H),7.26(s,1H),7.25(d,1H),7.07(d,2H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.64(d,2H),3.03-3.10(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.11-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1784-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基胺代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(br s,1H),8.55(d,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.81(dd,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.15(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.19(d,1H),3.89(s,4H),3.78(m,1H),3.07(br s,4H),2.78(br s,2H),2.28-2.11(m,6H),2.00-1.88(m,4H),1.75-1.57(m,4H),1.54-1.35(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物179反-N-[(4-{[4-(乙醯基胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物179A反-4-乙醯胺基環己基胺基甲酸第三丁酯(順)-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯(1.500 g)及三乙胺(2.93 ml，2.125 g)添加至二氯甲烷中且攪拌，直至(順)-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯完全溶解。緩慢添加乙醯氯(0.577 g)，且溶液在室溫下攪拌16小時。移除溶劑，且殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用pH 4緩衝液洗滌，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。真空濃縮濾液。
化合物179BN-(反-4-胺基環己基)乙醯胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物179A代替化合物1A來製備。
化合物179C反-N-[(4-{[4-(乙醯基胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用化合物179B代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(br s,1H),8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.04(d,1H),7.82-7.76(m,2H),7.53-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.16(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.57(m,2H),3.07(br s,4H),2.75(br s,2H),2.28-2.10(m,6H),2.03-1.94(m,4H),1.83(d,2H),1.80(s,3H),1.55-1.24(m,6H),0.92(s,6H)。
化合物1804-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物180A(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯向(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(500 mg)及1,1-二氟-2-碘乙烷(618 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(6 ml)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.403 ml)且混合物在70℃下攪拌72小時。濃縮反應混合物且粗產物在矽膠上，使用甲醇/二氯甲烷純化。
化合物180B(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-胺向化合物180A(525 mg)於二氯甲烷(3 ml)與甲醇(4.0 ml)之混合物中之溶液中添加4M氯化氫之二噁烷溶液(5.24 ml)且反應物攪拌1.5小時。濃縮反應物且粗物質溶解於二氯甲烷中並蒸發溶劑，接著溶解於乙醚中且蒸發溶劑，接著高真空乾燥。
化合物180C(R)-4-(1-(2,2-二氟乙基)鼕咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物180B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物180D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物180C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.02(m,1H),9.27(d,1H),8.55(d,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.10(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(m,1H),6.48(m,1H),6.04-6.29(m,1H),4.06(m,1H),3.07(m,4H),2.83-2.95(m,4H),2.74-2.82(m,3H),2.47(m,1H),2.09-2.30(m,8H),1.97(s,2H),1.67(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1814-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物181A(S)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物180A之程序中用1-氟-2-碘乙烷代替1,1-二氟-2-碘乙烷及(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物181B(S)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物180B之程序中用化合物181A代替化合物180A來製備。
化合物181C(S)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物181B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物181D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物181C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(m,1H),9.26(d,1H),8.56(d,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(d,1H),7.63-7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.60(t,1H),4.51(t,1H),4.05(m,1H),3.07(m,4H),2.84(m,1H),2.66-2.79(m,6H),2.39(q,1H),2.20-2.29(m,3H),2.15(m,5H),1.97(s,2H),1.66(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物1824-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物182A(S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物180A之程序中用(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物182B(S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物180B之程序中用化合物182A代替化合物180A來製備。
化合物182C(S)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物182B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物182D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物182C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.02(m,1H),9.27(d,1H),8.54(d,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(m,1H),6.48(m,1H),6.04-6.29(m,1H),4.06(m,1H),3.07(m,4H),2.83-2.95(m,4H),2.74-2.82(m,3H),2.47(m,1H),2.09-2.30(m,8H),1.97(s,2H),1.67(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1834-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物183A(R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物180A之程序中用1-氟-2-碘乙烷代替1,1-二氟-2-碘乙烷來製備。
化合物183B(R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物180B之程序中用化合物183A代替化合物180A來製備。
化合物183C(R)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物183B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物183D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物183C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(m,1H),9.26(d,1H),8.56(d,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(d,1H),7.63-7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.60(t,1H),4.50(t,1H),4.04(m,1H),3.07(m,4H),2.84(m,1H),2.66-2.79(m,6H),2.39(q,1H),2.19-2.28(m,3H),2.14(m,5H),1.97(s,2H),1.66(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物1844-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-3-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物184A(S)-3-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向(S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.300 g)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.238 g)。攪拌15分鐘後，添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.295 g)且反應物在室溫下攪拌。1小時後，反應物分配於水(25 ml)與二氯甲烷(50 ml)之間且反應用1 N HCl水溶液(5.96 ml)淬滅。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘0.2%至2%甲醇/二氯甲烷(流速=36 ml/min)之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 12 g)，得到標題化合物。
化合物184B(S)-3-硝基-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)苯磺醯胺向(S)-3-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.433 g)中添加氯化氫(4.0 M二噁烷溶液，1.0 ml)。攪拌1小時後，濃縮反應物且分配於二氯甲烷(50 ml)與飽和NaHCO3水溶液(50 ml)之間。分離水層且濃縮。殘餘物用甲醇(100 ml)濕磨，過濾且濃縮，並用氰基硼氫化鈉(0.068 g)及環丁酮(0.078 g)處理且攪拌隔夜。反應物分配於二氯甲烷(50 ml)及水(25 ml)及飽和NaHCO3水溶液(10 ml)之間。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物184C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-3-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物184B代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),11.45-11.01(m,1H),8.30(d,1H),7.98(dd,2H),7.60-7.43(m,3H),7.33(t,3H),7.04(d,2H),6.74-6.59(m,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.49(td,2H),4.33(s,1H),4.13(dd,2H),3.79(s,2H),3.44(dd,2H),3.07(s,4H),2.74(d,6H),2.19(d,6H),1.98(d,2H),1.74-1.52(m,1H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物1854-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基苯甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物174之程序中用(4-羥基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),11.67(bs,1H),9.32(d,1H),9.14(s,1H),8.44(d,1H),8.28(dd,1H),8.09(d,1H),7.65-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.37-7.41(m,2H),7.19(s,2H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),4.54(d,2H),3.02-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.22-2.29(m,2H),2.10-2.17(m,4H),1.97(d,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物1864-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基苯甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物174之程序中用(3-羥基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),11.67(bs,1H),9.27-9.32(m,2H),8.43(d,1H),8.20(dd,1H),8.08(d,1H),7.66(t,2H),7.44(d,2H),7.33(t,1H),7.25(s,1H),7.13(dd,1H),7.07(d,2H),6.98(d,1H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.64(d,2H),3.02-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.22-2.28(m,2H),2.09-2.16(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1874-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苯甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物174之程序中用(3-二氟甲氧基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),9.34(t,1H),9.30(d,1H),8.42(d,1H),8.26(dd,1H),8.08(d,1H),7.66(ddd,2H),7.40-7.45(m,3H),7.36(t,1H),7.27-7.30(m,2H),7.19(d,1H),7.07(d,2H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.69(d,2H),3.02-3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.09-2.16(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1884-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-N-{[4-({[順-3-嗎啉-4-基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物188A順-3-嗎啉基環戊烷甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用3-側氧基環戊烷甲酸甲酯代替4'-氯聯苯-2-甲醛及嗎啉代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物188B(順-3-嗎啉基環戊基)甲醇標題化合物藉由在針對化合物101D之程序中用化合物188A代替化合物101C來製備。
化合物188C4-((順-3-嗎啉基環戊基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物12A之程序中用化合物188B代替(1,4-二噁烷-2-基)甲醇來製備。
化合物188D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[順-3-嗎啉-4-基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物188C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.57(s,1H),8.17(m,1H),7.94(m,1H),7.82(m,1H),7.56(d,1H),7.44(t,1H),7.34(m,3H),7.16(m,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.33(m,1H),6.24(d,1H),4.06(m,2H),3.62(m,4H),3.03(m,4H),2.75(s,2H),2.35(m,2H),2.19(m,6H),2.03(m,2H),1.96(s,2H),1.78(m,2H),1.51(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物189反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物189A反-(4-甲烷磺醯基胺基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物179A之程序中用甲烷磺醯氯代替乙醯氯來製備。
化合物189B反-N-(4-胺基環己基)-甲烷磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物189A代替化合物1A來製備。
化合物189C反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用化合物189B代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6) δ 11.68(br s,1H),8.55(d,1H),8.18(d,1H),8.04(d,1H),7.84(d,1H),7.79(dd,1H),7.56-7.47(m,3H),7.34(d,2H),7.16(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.56(m,1H),3.17(m,1H),3.07(br s,4H),2.93(s,3H),2.75(br s,2H),2.28-2.10(m,6H),2.05-1.90(m,6H),1.55-1.32(m,6H),0.92(s,6H)。
化合物1904-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物190A4-(1-環丙基哌啶-4-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺標題化合物如針對化合物17A之程序中所述，用4-胺基-1-環丙基哌啶代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物190B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述,分別用化合物3J及化合物190A代替化合物1E及化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.13(d,1H),8.02(d,1H),7.91(m,1H),7.48(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.67(m,2H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.64(m,1H),3.13(m,5H),2.73(m,5H),2.22(m,6H),1.92(m,5H),1.70(m,1H),1.41(m,5H),0.94(s,6H),0.41(m,4H)。
化合物1914-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物191A3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺醯胺向4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.300 g)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.223 g)。攪拌15分鐘後，添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.276 g)且反應物在室溫下攪拌。1小時後，反應物分配於水(25 ml)與二氯甲烷(50 ml)之間且反應用1 N HCl水溶液(5.57 ml)淬滅。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用HCl(4.0 M二噁烷溶液，2 ml)及甲醇(2 ml)處理1小時，接著濃縮，用二氯甲烷濕磨且過濾，得到標題化合物。
化合物191B3-硝基-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺醯胺向3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺醯胺(0.100 g)及環丁酮(0.030 g)於甲醇(1 ml)中之懸浮液中添加氰基硼氫化鈉(0.027 g)。攪拌隔夜後，反應用飽和NaHCO3(5 ml)淬滅且萃取至二氯甲烷(2×10 ml)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物191C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物191B代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),11.46-10.46(m,1H),8.29(s,1H),8.00(d,2H),7.61-7.41(m,3H),7.35(d,3H),7.04(d,2H),6.66(d,1H),6.37(s,1H),6.21(s,1H),4.67-4.40(m,4H),4.08(d,2H),3.06(s,4H),2.78(s,4H),2.19(m,6H),1.96(s,4H),1.79(m,4H),1.39(s,4H),0.93(s,6H)。
化合物1924-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物192A4-((4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺化合物173A(0.4 g)、二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.179 g)、氰基硼氫化鈉(0.112 g)及乙酸(0.5 ml)於四氫呋喃(3 ml)中之混合物攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用100:5:0.5乙酸乙酯/甲醇/NH4OH溶離來純化，得到所需產物。
化合物192B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物192A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.58(s,1H),8.25(s,1H),7.96(d,1H),7.93(d,1H),7.57(d,1H),7.45(t,1H),7.34-7.37(m,3H),7.26(d,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(dd,1H),6.23(d,1H),4.34(d,2H),3.93(dd,2H),3.03(s,6H),2.76(s,4H),2.09-2.22(m,6H),1.96(s,2H),1.52-1.27(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1934-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物193A4-((4-氟-1-(四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物192A之程序中用二氫呋喃-3(2H)-酮代替二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮來製備。
化合物193B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物193A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.63(s,1H),8.31(s,1H),7.99-8.00(m,2H),7.54(d,1H),7.46-7.48(m,2H),7.34-7.35(m,3H),7.05(d2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.34(d,2H),3.76-3.83(m,3H),3.62-3.65(m,2H),3.03(s,4H),2.79(s,4H),2.24(s,2H),2.15(s,2H),1.84-1.99(m,8H),1.52-1.27(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1944-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物194A4-((4-氟-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺化合物173A(0.4 g)、甲烷磺醯氯(0.113 g)及三乙胺(0.64 ml)於二氯甲烷(5 ml)中之混合物攪拌隔夜。反應混合物負載至矽膠管柱上且用100:1乙酸乙酯：甲醇溶離，得到乾淨產物。
化合物194B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物194A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.37(s,1H),8.06(d,1H),8.02(d,1H),7.49-7.53(m,3H),7.42(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.38-6.39(m,1H),6.21(d,1H),4.40(d,2H),3.51-3.54(m,2H),3.09(s,4H),2.96-3.01(m,4H),2.92(s,3H),2.82(s,2H),2.25-2.34(m,4H),2.13-2.16(m,6H),2.01-2.07(m,2H0,1.99(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物1954-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物195A(R)-3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物53B之程序中用(R)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替1-乙醯基哌啶-4-胺來製備。
化合物195B(S)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯啶-3-基甲基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物195A代替化合物1A來製備。
化合物195C(R)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)甲基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物195B代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及氧雜環丁-3-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.81(t,1H),8.55(d,1H),8.02(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(m,3H),7.35(m,2H),7.04(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),4.57(m,2H),4.48(m,2H),3.68(m,2H),3.30(m,2H),3.06(m,4H),2.74(m,3H),2.56(m,3H),2.44(m,1H),2.18(m,5H),1.95(m,3H),1.58(m,1H),1.36(m,2H),0.94(s,6H)。
化合物196反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物196A反-4-(4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物如針對化合物12A之程序中所述，用反-(4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)環己基)甲醇(根據以引用的方式併入本文中的WO 2008/124878中之程序製備)代替(1,4-二噁烷-2-基)甲醇來製備。
化合物196B反-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(((1R,4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)環己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物1G之程序中所述，使用化合物196A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。
化合物196C反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺含化合物196B(150 mg)之二氯甲烷(5 ml)及甲醇(2 ml)用10% HCl水溶液(3 ml)處理1小時且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用含0.1%三氟乙酸之水中40-60%乙腈之梯度來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。該三氟乙酸鹽溶解於二氯甲烷(30 ml)中且用50% NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.27(s,1H),8.34(d,1H),7.95-8.08(m,2H),7.47-7.55(m,3H),7.32-7.40(m,3H),7.01-7.07(m,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),4.54(d,1H),3.96-4.06(m,2H),3.10(s,4H),2.84(s,2H),2.05-2.39(m,6H),1.96(s,2H),1.46-1.93(m,5H),1.39(t,2H),0.98-1.29(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物1974-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物197A3-(4-(胺基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺含4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲腈(300 mg)之甲醇(20 ml)用阮尼鎳(Raney nickel)(濕，1.5 g)在H2(30 psi)下處理4小時。濾出不溶物質且濃縮濾液，得到標題化合物。
化合物197B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物120B之程序中所述，使用化合物197A代替化合物120A來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.56(s,1H),8.80(t,1H),8.42(d,1H),7.93(d,1H),7.52-7.61(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.26-7.36(m,5H),7.03-7.08(m,2H),6.89(d,2H),6.73(d,1H),6.61(dd,1H),6,31(dd,1H),6.22(d,1H),4.52(d,2H),3.99(t,2H),2.90-3.05(m,7H),2.72(s,2H),2.61(s,6H),2.09-2.24(m,6H),1.89-2.04(m,5H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物1984-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物198A(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)甲胺標題化合物如針對化合物197A之程序中所述，使用4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲腈代替4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲腈來製備。
化合物198B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物120B之程序中所述，使用化合物198A代替化合物120A來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),9.00(t,1H),8.56(d,1H),8.02(d,1H),7.72(dd,1H),7.46-7.54(m,3H),7.27-7.36(m,4H),7.01-7.07(m,2H),6.89-6.95(m,3H),6.66(dd,1H),6.3 (dd,1H),6.18(d,1H),4.56(d,2H),4.07(t,2H),3.54-3.6 (m,4H),3.06(s,4H),2.71-2.78(m,4H),2.07-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物1994-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪1-基)-N-{[4-({[( E )-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物199A4-[((E)-4-羥基-金剛烷-1-基甲基)-胺基]-3-硝基-苯磺醯胺含4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.5 g)及5-(胺基甲基)金剛烷醇(0.6 g)之四氫呋喃(10 ml)用三乙胺(1 ml)處理隔夜。縮反應混合物且殘餘物藉由逆相HPLC，用含0.1%三氟酸之水中40-60%乙腈溶離來純化，得到兩種異構體，其時分別指定為化合物199A及化合物199B。
化合物199B4-[((Z)-4-羥基-金剛烷-1-基甲基)-胺基]-3-硝基-苯磺醯胺含4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.5 g)及5-(胺基甲基)金剛烷-醇(0.6 g)之四氫呋喃(10 ml)用三乙胺(1 ml)處理隔夜。縮反應混合物且殘餘物藉由逆相HPLC，用含0.1%三氟乙酸之水中40-60%乙腈溶離來純化，得到兩種異構體，其暫時分別指定為化合物199A及化合物199B。
化合物199C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物199A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),11.40(s,1H),8.55(d,1H),8.50(t,1H),8.03(d,1H),7.77(dd,1H),7.46-7.54(m,3H),7.31-7.38(m,2H),7.14(d,1H),7.01-7.06(m,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),4.61(d,1H),3.63(d,1H),3.02-3.16(m,6H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),2.04(d,2H),1.95(s,2H),1.76-1.88(m,3H),1.49-1.61(m,6H),1.38(t,2H),1.29(d,2H),0.92(s,6H)。
化合物2004-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物199B代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),11.39(s,1H),8.55(d,1H),8.51(t,1H),8.04(d,1H),7.77(dd,1H),7.46-7.55(m,3H),7.31-7.37(m,2H),7.14(d,1H),7.01-7.06(m,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),4.61(d,1H),3.61(d,1H),3.08(d,6H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.79-1.99(m,7H),1.55-1.69(m,4H),1.49(s,2H),1.38(t,2H),1.22(d,2H),0.92(s,6H)。
化合物201N-({4-[(1S,4S)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物201A4-((1S,4S)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物如針對化合物12A之程序中所述，用(1S,4S)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇代替(1,4-二噁烷-2-基)甲醇來製備。
化合物201BN-({4-[(1S,4S)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物201A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),8.35(d,1H),7.95-8.10(m,2H),7.47-7.58(m,3H),7.30-7.45(m,3H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(d,1H),5.92-6.23(m,3H),3.65-4.39(m,3H),3.00-3.22(m,4H),2.76-2.98(m,4H),2.28(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.71-1.91(m,1H),1.33-1.47(m,3H),1.20-1.32(m,2H),0.92(s,6H),0.50-0.66(m,1H)。
化合物2024-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物82(140 mg)溶解於二噁烷(3.0 ml)中，且添加4-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(30 mg)及三乙胺(0.100 ml)。反應混合物在110℃下加熱40小時。濃縮反應物且粗物質藉由製備型HPLC，使用C18管柱(250×50 mm，10μ)且用20-100% CH3CN/含0.1%三氟乙酸之水之梯度溶離來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。該鹽溶於二氯甲烷(6 ml)中且用50% NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.74(d,1H),8.37(br d,1H),8.02(d,1H),7.83(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.21(d,1H),4.46(m,1H),3.81(dd,1H),3.38(dd,1H),3.08(br m,4H),2.82(dd,1H),2.75(s,5H),2.43(dd,1H),2.21(br m,4H),2.16(br t,2H),1.95(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物203 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物203A4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物201A(340 mg)於四氫呋喃(10 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加N-甲基嗎啉N-氧化物(184 mg)及OsO4(2-甲基-2-丙醇中2.5%)(1.05 ml)。反應混合物攪拌隔夜且藉由逆相HPLC來純化，得到兩種異構體，其暫時分別指定為化合物203A及化合物203B。
化合物203B4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-二羥基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物201A(340 mg)於四氫呋喃(10 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加N-甲基嗎啉N-氧化物(184 mg)及OsO4(2-甲基-2-丙醇中2.5%)(1.05 ml)。反應混合物攪拌隔夜且藉由逆相HPLC來純化，得到兩種異構體，其暫時分別指定為化合物203A及化合物203B。
化合物203C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物203A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.33(s,1H),7.97-8.07(m,2H),7.48-7.55(m,3H),7.41(d,1H),7.32-7.37(m,2H),7.02-7.07(m,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.58(dd,2H),4.07-4.19(m,2H),3.82(t,1H),3.51(t,1H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),2.09-2.34(m,8H),2.04-2.09(m,2H),1.93-2.01(m,3H),1.62-1.77(m,2H),1.39(t,2H),1.11(d,1H),0.92(s,6H),0.67-0.76(m,1H)。
化合物2044-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羥基雙環[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物203B代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.33(s,1H),7.98-8.07(m,2H),7.49-7.54(m,3H),7.41(d,1H),7.32-7.36(m,2H),7.02-7.07(m,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.58(dd,2H),4.13(dd,2H),3.82(t,1H),3.51(t,1H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),2.09-2.35(m,8H),2.07(s,2H),1.93-2.02(m,3H),1.61-1.80(m,2H),1.39(t,2H),1.11(d,1H),0.92(s,6H),0.66-0.78(m,1H)。
化合物2054-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-側氧基環己基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物205A1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯向三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(0.034 ml)於無水二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加1,2-雙(三甲基矽烷氧基)乙烷(4.55 ml)，接著添加3-側氧基環己烷甲酸甲酯(2.9 g)。反應混合物在-78℃下攪拌3小時。反應混合物用無水吡啶(0.5 ml)淬滅，傾倒至飽和NaHCO3水溶液中，且用乙醚萃取。乙醚層經Na2CO3/Na2SO4乾燥。濃縮反應混合物且藉由二氧化矽急驟層析，用己烷中5至30%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物205B1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基甲醇標題化合物藉由在針對化合物101D之程序中用化合物205A代替化合物101C來製備。
化合物205C3-硝基-4-((3-側氧基環己基)甲氧基)苯磺醯胺向250 ml圓底燒瓶添加含氫化鈉(0.5 g)之四氫呋喃(10 ml)，接著添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基甲醇(0.5 g)。混合物在室溫下攪拌20分鐘後，添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.65 g)。混合物在室溫下攪拌隔夜。緩慢添加水(20 ml)。水層用二氯甲烷(3×20 ml)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮濾液後，殘餘物藉由逆相層析，用含0.1%三氟乙酸之水中30-60%乙腈溶離來純化。
化合物205D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-側氧基環己基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物205C代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.59(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,1H),7.87(m,1H),7.55(d,1H),7.45(t,1H),7.35(m,3H),7.20(m,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(m,1H),6.23(d,1H),4.07(d,2H),3.04(m,4H),2.76(s,2H),2.35(m,2H),2.20(m,8H),1.96(m,4H),1.58(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2064-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1,3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物206A2-氯-5,5-二甲基環己-1,3-二烯甲醛向250 ml圓底燒瓶添加含N,N-二甲基甲醯胺(3.5 ml)之二氯甲烷(30 ml)，且混合物冷卻至-10℃。逐滴添加三氯氧磷(4 ml)，且溶液升溫至室溫。接著緩慢添加4,4-二甲基環己-2-烯酮(5.5 ml)，且混合物加熱至回流，隔夜。反應混合物冷卻且用0℃乙酸鈉溶液(25 g於50 ml水中)淬滅。水層用乙醚(200 ml×3)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物。
化合物206B2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1,3-二烯甲醛向1 L圓底燒瓶添加含化合物206A(6.8 g)、4-氯苯基酸(6.5 g)及乙酸鈀(II)(0.2 g)之水(100 ml)，得到懸浮液。添加碳酸鉀(15 g)及溴化四丁銨(10 g)。脫氣後，混合物在45℃下攪拌4小時。冷卻且經由漏斗中之矽膠過濾後，用乙醚(4×200 ml)萃取產物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液且藉由二氧化矽急驟層析，使用己烷中0-10%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物206C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1,3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物206B代替4'-氯聯苯-2-甲醛及化合物15F代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物206D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1,3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物101F之程序中用化合物206C代替化合物101E來製備。
化合物206E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1,3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物206D代替化合物3J及化合物1F代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.61(s,1H),8.49(m,2H),7.99(m,1H),7.72(m,1H),7.53(d,1H),7.41(m,4H),7.12(d,2H),6.99(m,1H),6.66(dd,1H),6.35(m,1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),5.58(d,1H),3.84(m,2H),3.26(m,4H),3.06(m,4H),2.88(s,2H),2.24(m,6H),1.61(m,2H),1.26(m,3H),1.00(s,6H)。
化合物2074-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物207A(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物151A之程序中用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物207B(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物151B之程序中用化合物207A代替化合物151A來製備。
化合物207C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物207B代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.52-11.24(m,1H),8.55(d,1H),8.37(d,1H),8.03(d,1H),7.83(dd,1H),7.57-7.45(m,3H),7.34(d,2H),7.06(t,3H),6.67(d,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.70(d,2H),4.54(d,2H),4.23(s,1H),3.11-2.87(m,7H),2.74(dd,4H),2.35-2.13(m,7H),1.95(s,2H),1.70(s,1H),1.39(d,2H),0.92(s,6H)。
化合物2084-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物208A2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶化合物37C(0.537 g)、5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.156 g)及三苯基膦(1.574 g)於四氫夫喃(20 ml)中之混合物冷卻至0℃。向此溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(0.921 g)。反應混合物攪拌隔夜。移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用4:1己烷/乙酸乙酯溶離來純化，得到所需產物。
化合物208B6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺含化合物207A(1.3 g)之四氫呋喃(10 ml)用CH3CN/乾冰冷卻浴冷卻至-42℃。向此溶液中經5分鐘逐滴添加2.0 M氯化異丙基鎂(1.6 ml)。反應混合物在-42℃下攪拌30分鐘，接著經10分鐘升溫至0℃。反應混合物再冷卻至-42℃，且SO2鼓泡穿過其10分鐘。反應混合物再攪拌30分鐘。向此溶液中添加硫醯氯(0.433 g)。升溫至室溫後，添加濃NH4OH(10 ml)且反應混合物再攪拌2小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用3:1己烷/乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
化合物208C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物208B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.61(s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,1H),7.98(d,1H),7.55(d,1H),7.42-7.47(m,2H),7.36(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.35(s,1H),6.23(s,1H),4.56(d,2H),3.75-3.79(m,2H),3.56-3.61(m,2H),3.09(s,4H),2.32-2.37(m,2H),2.16(s,2H),1.97-1.99(m,2H),1.79-1.86(m,4H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2094-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物209A(S)-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用(R)-吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及3-氧雜環丁酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物209B(S)-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)甲胺標題化合物藉由在針對化合物168A之程序中用化合物209A代替(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基2-甲酯來製備。
化合物209C(S)-3-硝基-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用4-氟-3-硝基苯磺醯胺代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺及化合物209B代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽來製備。
化合物209D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物209C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),9.30(d,1H),9.02(t,1H),8.42(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(d,1H),7.67(dd,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.75(m,1H),6.52(m,2H),4.82(t,1H),4.75(t,1H),4.67(t,2H),3.57(m,1H),3.24(t,2H),3.07(m,4H),2.75(m,3H),2.57(dd,1H),2.45(s,1H),2.36(t,1H),2.26(s,2H),2.18(m,5H),1.93(m,3H),1.56(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物210反-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基} 哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物210A(4-甲氧基環己基)甲醇標題化合物藉由在針對化合物126A之程序中用4-甲氧基環己烷甲酸代替4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-乙酯來製備。
化合物210B反-5-氯-6-((4-甲氧基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物210A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物210C反-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物210C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),8.02(d,1H),7.49-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,J 1H),6.39(s,1H),6.21(s,1H),4.20(d,2H),3.23(s,3H),3.06-3.09(m,4H),2.15-2.37(m,4H),1.96-2.03(m,4H),1.74-1.84(m,2H),1.40(t,2H),1.04-1.13(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物211 順-N-({5-氯-4-[(4-甲氧基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物211A順-5-氯-6-((4-甲氧基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物作為化合物210B合成中之副產物分離。
化合物211B順-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物211A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,1H),7.49-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(s,1H),6.21(s,1H),4.21(d,2H),3.20(s,3H),3.06(s,4H),2.15-2.37(m,4H),1.96(s,2H),1.80-1.84(m,2H),1.50-1.54(m,2H),1.34-1.44(m,6H),0.93(s,6H)。
化合物2124-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物212A(S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及3-氧雜環丁酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物212B(S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物168A之程序中用化合物212A代替(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基2-甲酯來製備。
化合物212C(S)-3-硝基-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用4-氟-3-硝基苯磺醯胺代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺及化合物212B代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽來製備。
化合物212D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環丁烷-3-基吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物212C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.03(s,1H),9.27(d,1H),8.58(d,1H),8.42(d,1H),8.37(dd,1H),8.09(d,1H),7.67(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.86(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),4.67(m,4H),4.09(m,1H),3.59(m,1H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.69(m,2H),2.62(dd,1H),2.28(m,4H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.68(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2134-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物213A4-((4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用2-(2'-甲氧基乙氧基)乙基溴代替碘甲烷來製備。
化合物213B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物213A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 12.98(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.72(dd,1H),3.67-3.61(m,4H),3.51(t,2H),3.48-3.38(m,2H),3.28(s,3H),3.07(m,4H),2.95(d,1H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.60(t,2H),2.30-2.05(m,8H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物2144-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物214A4-((4-(氰基甲基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用2-溴乙腈代替碘甲烷來製備。
化合物214B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物214A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.01(s,1H),9.26(d,1H),8.86(t,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.93(m,1H),3.87(d,1H),3.77(s,2H),3.65(dt,1H),3.51-3.40(m,2H),3.07(m,4H),2.87(d,1H),2.77(s,2H),2.60(d,1H),2.50(m,1H),2.38(t,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物2154-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物215A4-((4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用2-二甲基胺基乙醯氯鹽酸鹽代替碘甲烷來製備。
化合物215B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物215A代替化合物130C來製備。1H NMR(500MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(bs,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(dd,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(dd,1H),6.75(d,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.55(dd,1H),4.20(dd,1H),3.95-3.76(m,2H),3.60-3.40(m,3H),3.32(dd,1H),3.25-3.12(m,2H),3.07(m,4H),2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,6H),2.23(s,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物216(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]甲基}嗎啉-4-基)乙酸
化合物216A2-(2-((2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)嗎啉基)乙酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用2-溴乙酸第三丁酯代替碘甲烷來製備。
化合物216B2-(2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)甲基)嗎啉基)乙酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物216A代替化合物130C來製備。
化合物216C(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]甲基}嗎啉-4-基)乙酸標題化合物藉由用二氯甲烷中50%三氟乙酸處理化合物216B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 12.97(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.30(dd,1H),8.12(d,1H),7.69(t,1H),7.64(d,1H),7.43(d,2H),7.08(d,2H),6.88(d,1H),6.76(dd,1H),6.55(d,1H),6.47(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.91(d,1H),3.79(dt,1H),3.50(s,2H),3.45(m,2H),3.13(d,1H),3.07(m,4H),2.88(d,1H),2.78(s,2H),2.57(dt,1H),2.43(t,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物2174-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物217A3-硝基-4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基)胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物134A代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及3-氧雜環丁酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物217B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物217A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.64(m,4H),3.93(m,1H),3.89(d,1H),3.68(dt,1H),3.53-3.35(m,3H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.72(d,1H),2.44(d,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.85(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物2184-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物218A4-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物173B之程序中用化合物134A代替化合物173A來製備。
化合物218B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物218A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H),3.50-3.40(m,2H),3.07(m,4H),2.93(d,1H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t,1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m,4H)。
化合物2194-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物219A5-(甲硫基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物36B(0.1 g)及甲硫醇鈉(0.04 g)於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中之混合物在80℃下加熱隔夜。冷卻後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且水層用另外乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷中10-50%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物219B5-(甲基磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物219A(0.15 g)及75%間氯過氧苯甲酸(0.217 g)於氯仿(4 ml)中之混合物在室溫下攪拌。反應混合物攪拌隔夜。接著反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，且水層用另外乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷中10-50%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物219C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物219B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.81(s,1H),8.55(d,1H),8.01(d,1H),7.55(d,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.36(d,2H),3.88(dd,2H),3.13(s,4H),2.95(s,2H),2.36-2.38(m,2H),2.03-2.16(m,4H),1.97(s,3H),1.66-1.69(m,2H),1.38-1.402(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物2204-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物220A4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺向化合物37C(0.500 g)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.596 g)。添加另外四氫呋喃(25 ml)且混合物攪拌30分鐘，接著添加4-氟-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(1.145 g)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液。攪拌2小時後，反應混合物分配於1 N HCl水溶液(50 ml)與二氯甲烷(200 ml)之間。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷(流速=40 ml/min)之梯度溶離，對所得固體進行矽膠層析(Reveleris 80g)，得到標題化合物。
化合物220B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物220A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.42(s,1H),8.35-8.22(m,1H),8.01(s,1H),7.49(d,4H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(s,1H),6.38(s,1H),6.21(s,1H),4.42(d,2H),3.76(s,2H),3.59(s,2H),3.10(s,6H),2.15(s,6H),2.02-1.74(m,6H),1.40(s,2H),0.93(s,6H)。
化合物221 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物221A4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物221B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物221A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),8.36(s,1H),8.04-8.06(m,2H),7.50-7.53(m,3H),7.41(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.00(s,2H),3.63-3.67(m,2H),3.53-3.58(m,2H),3.09(s,4H),2.82(s,2H),2.27(s,2H),2.15(s,2H),1.58-1.63(m,2H),1.39(t,2H),1.30-1.34(m,2H),1.09(s,3H),0.92(s,6H)。
化合物2224-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
化合物222A4-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用哌嗪-1-甲酸乙酯代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物222B4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物222A代替化合物1F來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.52(br. s,1H),8.08(d,1H),7.89(d,1H),7.59(m,2H),7.43(t,1H),7.35(d,2H),7.23(d,1H),7.05(d,2H),6.94(d,1H),6.63(dd,1H),6.29(m,2H),4.07(q,2H),3.47(m,4H),3.17(d,2H),3.00(m,8H),2.73(s,2H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),1.20(t,3H),0.93(s,6H)。
化合物2234-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物223A4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用4-(哌啶-4-基)嗎啉代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物223B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物223A代替化合物1F來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.53(br. s,1H),8.05(d,1H),7.91(d,1H),7.58(m,2H),7.43(t,1H),7.35(d,2H),7.26(d,1H),7.05(d,2H),6.91(d,1H),6.62(dd,1H),6.29(m,2H),5.76(s,1H),3.57(m,4H),3.20(m,2H),3.01(m,4H),2.80(t,2H),2.73(s,2H),2.47(m,4H),2.32(m,1H),2.18(m,6H),1.96(m,3H),1.82(m,2H),1.44(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物2244-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物224A(R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及3-氧雜環丁酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物224B(R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-胺標題化合物藉由在針對化合物168A之程序中用化合物224A代替(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基2-甲酯來製備。
化合物224C(R)-3-硝基-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用4-氟-3-硝基苯磺醯胺代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺及化合物224B代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽來製備。
化合物224D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物224C代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.03(s,1H),9.26(d,1H),8.57(d,1H),8.42(d,1H),8.36(dd,1H),8.09(d,1H),7.66(m,1H),7.64(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.86(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),4.67(m,4H),3.58(m,1H),3.07(m,4H),2.77(m,2H),2.68(m,2H),2.61(m,1H),2.28(m,4H),2.14(m,4H),1.97(m,2H),1.67(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2254-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物225A(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺向含化合物207A(0.217 g)及4-氟-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(0.281 g)之四氫呋喃(5 ml)中添加二異丙基乙胺(0.559 ml)且反應物在室溫下攪拌1小時，接著加熱至50℃，保持1小時。濃縮反應物，殘餘物負載至矽膠(Reveleris 40 g)上且用0.75%甲醇/二氯甲烷至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。
化合物225B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物225A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.52-11.23(m,1H),8.17(d,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.54(d,1H),7.53-7.50(m,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.10-6.97(m,4H),6.67(d,1H),6.40(dd,1H),6.18(d,1H),4.60(dd,4H),4.20(s,1H),3.11-2.63(m,12H),2.19(d,6H),1.95(s,2H),1.58(s,1H),1.40(d,2H),0.92(s,6H)。
化合物2264-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物226A4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯向化合物82(800 mg)及4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(203 mg)於二噁烷(10 ml)中之溶液中添加亨尼格鹼(1 ml)。混合物在120℃下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋,且用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾及蒸發溶劑後，殘餘物負載於矽膠濾筒上且用二氯甲烷中3%甲醇溶離，得到標題化合物。
化合物226B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺向化合物226A(902 mg)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(5 ml)。混合物在室溫下攪拌3小時。真空濃縮混合物且與二氯甲烷共濃縮兩次，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步。
化合物226C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物226B(79 mg)於四氫呋喃(3 ml)及乙酸(1 ml)中之溶液中添加丙酮(54 mg)及MP-氰基硼氫化物(150 mg，2.25 mmol/g)。混合物攪拌隔夜。過濾混合物。濃縮濾液且殘餘物負載於矽膠濾筒上且用二氯甲烷中5至10% 7 N NH3之甲醇溶液溶離，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 12.09(s,1H),8.34(m,1H),7.93(m,2H),7.66(m,4H),7.35(d,2H),7.06(d,2H),6.89(m,1H),6.74(dd,1H),6.59(dd,1H),6.50(d,1H),3.11(m,6H),2.73(m,4H),2.26(m,9H),1.97(s,3H),1.40(t,2H),1.23(s,8H),0.94(s,6H)。
化合物227N-({4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物227A1-第三丁基哌啶-4-胺向1-第三丁基哌啶-4-酮(5.0 g)於甲醇(100 ml)及水(10 ml)中之溶液中添加甲酸銨(20.3 g)及0.5 g Pd/C(10%)。混合物攪拌隔夜。過濾混合物且真空濃縮濾液，且殘餘物用乙酸乙酯(500 ml)稀釋並用水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥及過濾後，在真空下蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物227B4-(1-第三丁基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.2 g)及化合物227A(1.56 g)於四氫呋喃(20 ml)中之混合物中添加亨尼格鹼(6 ml)。混合物攪拌3天。混合物用乙酸乙酯(300 ml)及水(100 ml)稀釋且攪拌，直至固體消失在溶液中。分離各層且有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。合併之水層再用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經Na2SO4乾燥。過濾後，蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物227CN-({4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物227B代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.51(s,1H),8.43(d,1H),8.04(m,1H),7.93(d,1H),7.72(m,1H),7.56(dd,1H),7.42(m,1H),7.34(m,3H),7.05(d,2H),6.93(dd,1H),6.62(dd,1H),6.28(m,1H),3.04(m,6H),2.73(s,3H),2.25(m,9H),1.95(s,2H),1.68(m,2H),1.32(m,9H),0.93(s,6H)。
化合物228 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物228A3-((2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用3-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物228B3-硝基-4-(哌啶-3-基甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物228A代替化合物113A來製備。
化合物228C4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物228B代替化合物134A及2-甲氧基乙基溴代替碘甲烷來製備。
化合物228D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物228C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5，90℃) δ 12.40(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),8.20(m,2H),7.95(bs,1H),7.80(s,1H),7.46(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),7.05(s,1H),6.75(d,1H),6.59(s,1H),6.47(s,1H),3.65-3.50(m,5H),3.20(s,3H),3.04(m,5H),2.81(s,3H),2.74(m,1H),2.24(m,7H),2.06(s,2H),2.00(s,2H),1.75(m,1H),1.57(m,2H),1.42(t,2H),1.15(m,1H),0.95(s,6H)。
化合物2294-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物229A4-((1-(氰基甲基)哌啶-3-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物228B代替化合物134A及2-溴乙腈代替碘甲烷來製備。
化合物229B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物229A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),9.03(s,1H),8.42(s,1H),8.30(d,1H),8.10(d,1H),7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.08(m,3H),6.99(d,1H),6.75(d,1H),6.51(m,2H),3.78(m,2H),3.43(d,1H),3.13(m,1H),3.04(m,4H),2.76(s,2H),2.71-2.65(m,3H),2.52(m,1H),2.25(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.84(m,1H),1.68(m,1H),1.50(m,2H),1.39(t,2H),1.07-0.99(m,1H),0.93(s,6H)。
化合物2304-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物230A4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.315 g)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.342 g)。攪拌15分鐘後，添加4-氟-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(0.658 g)於四氫呋喃(2 ml)中之溶液，接著添加另外四氫呋喃(5 ml)。攪拌1小時後，反應物傾倒至二氯甲烷(50 ml)及水(25 ml)中且水層之pH值調至8。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經20分鐘1.0%至10% 7 N NH3之甲醇溶液/二氯甲烷之梯度溶離，接著維持10% 7 N NH3之甲醇溶液/二氯甲烷5分鐘(流速=30 ml/min)，對所得油狀物進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
化合物230B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物230A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.63-11.57(m,1H),8.40-8.36(m,1H),8.28-8.17(m,1H),7.97(s,1H),7.53(d,1H),7.50-7.32(m,5H),7.05(d,1H),7.05(d,1H),6.68-6.61(m,1H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),4.55-4.40(m,2H),3.06(s,8H),2.79(s,4H),2.06(d,13H),1.39(s,2H),0.93(s,6H)。
化合物231N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物231A(R)-5-氯-6-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基)吡啶-3-磺醯胺向含化合物207A(0.051 g)及化合物40A(0.049 g)之二噁烷(5 ml)中添加二異丙基乙胺(0.131 ml)且反應物加熱至75℃，保持1小時，接著加熱至85℃，保持2天。濃縮反應物，負載至矽膠(Reveleris 12 g)上且用0.75%甲醇/二氯甲烷至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。
化合物231BN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物231A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),11.44-11.11(m,1H),8.44(d,1H),8.07(d,1H),7.90(d,1H),7.61(d,1H),7.52(dd,2H),7.34(d,2H),7.19(s,1H),7.04(d,2H),6.67(d,1H),6.42(dd,1H),6.16(s,1H),4.77-4.39(m,5H),3.19-2.63(m,11H),2.19(s,7H),1.91(d,3H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。
化合物2324-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
化合物232A4-亞硝基哌嗪-1-甲酸第三丁酯在500 ml圓底燒瓶中，6 N HCl水溶液(30 ml)冷卻至-10℃，且添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10 g)。緩慢添加溶解於35 ml水中之亞硝酸鈉(4.5 g)。使用NaOH(10 g於20 ml水中)中和溶液。使用二氯甲烷(3×50 ml)萃取產物。經Na2SO4乾燥及過濾後，濃縮溶液。粗產物添加至矽膠管柱(Analogix，SF65-400 g)且藉由用己烷中0-30%乙酸乙酯溶離來純化。
化合物232B4-胺基哌嗪-1-甲酸第三丁酯在100 ml圓底燒瓶中，添加含化合物232A(0.15 g)及鋅(1 g)之水/甲醇(1:1，10 ml)，得到懸浮液。混合物冷卻至0℃。緩慢添加12 N HCl水溶液(2 ml)，且混合物在0℃下攪拌30分鐘。使用2 N NaOH水溶液調節混合物至鹼性pH。過濾混合物，且用乙醚(3×30 ml)萃取。經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮後，粗產物添加至矽膠管柱(Analogix，SF15-12g)且藉由用己烷中0-25%乙酸乙酯溶離來純化。
化合物232C4-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物232B代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物232D4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物232C代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.47(br. s,1H),8.86(s,1H),8.34(d,1H),7.90(d,1H),7.59(m,2H),7.36(m,4H),7.23(m,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.27(m,2H),2.99(m,5H),2.76(m,6H),2.19(m,6H),1.96(s,2H),1.41(m,11H),1.24(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物2334-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ~6~-硫基)-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物233A五氟化2-(5-溴-2-硝基苯基)硫向五氟化3-溴苯基硫(2.18 g)於濃H2SO4(5 ml)中之溶液中添加KNO3(780 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙醚(100 ml)稀釋且用水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥及過濾後，在真空下蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物233B五氟化2-(5-溴-2-胺基苯基)硫化合物233A(6.4 g)及四氫呋喃(300 ml)添加至50 ml壓力瓶中Ra-Ni(12.80 g)中，且混合物在30 psi及室溫下攪拌2小時。混合物經由耐綸膜過濾且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
化合物233C4-溴-2-五氟硫基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)苯胺向化合物233B(4.4 g)於甲醇(50 ml)中之溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-甲醛(1.68 g)及十硼烷(1.1 g)。混合物攪拌且藉由薄層層析監測。更多四氫-2H-哌喃-4-甲醛(500 mg)添加至攪拌混合物中，以驅動反應結束。真空濃縮反應混合物且添加乙酸乙酯(500 ml)及鹽水(200 ml)。有機相經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑並進行急驟層析(己烷中20%乙酸乙酯)，得到標題化合物。
化合物233D4-硫代乙醯氧基-2-五氟硫基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)苯胺向化合物233C(456 mg)及硫乙酸鉀(197 mg)於二噁烷(4 ml)中之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(27 mg)及xantphos(33 mg)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.5 ml)。混合物用氬氣淨化，密封且在微波照射下在120℃下攪拌60分鐘。混合物溶解於乙酸乙酯(300 ml)及水(100 ml)中。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，接著進行急驟層析(己烷中20%乙酸乙酯)，得到標題化合物。
化合物233E3-五氟硫基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基磺醯胺N-氯代丁二醯亞胺(527 mg)添加至2 N HCl水溶液(1.5 ml)與乙腈(12 ml)之混合物中，接著冷卻至0℃。化合物233D(386 mg)於乙腈(3 ml)中之溶液添加至混合物中，接著在0℃下攪拌2小時，接著用乙酸乙酯稀釋(300 ml)且用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾及蒸發溶劑後，殘餘物溶解於異丙醇(20 ml)中且在攪拌下冷卻至0℃。接著氫氧化銨(濃，10 ml)添加至混合物中。攪拌2小時後，真空濃縮混合物且殘餘物添加至乙酸乙酯(400 ml)及水(150 ml)中。有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾及蒸發溶劑後，殘餘物藉由急驟管柱(二氯甲烷中20%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物。
化合物233F4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ~6~-硫基)-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物233E代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),11.33(m,1H),8.12(m,2H),7.72(d,1H),7.54(m,3H),7.33(m,2H),7.02(m,3H),6.67(m,2H),6.42(m,1H),6.16(d,1H),3.82(m,2H),3.21(m,4H),3.05(m,4H),2.73(s,2H),2.21(m,8H),1.97(m,3H),1.29(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物2344-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物234A4-乙烯基四氫-2H-哌喃-4-醇在0℃下含二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(8.01 g)之無水乙醚(50ml)用1.0 M溴化乙烯基鎂(104 ml)處理20分鐘。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應用飽和NH4Cl淬滅，且分離有機層。水層用另外乙醚萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷中20%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物234B4-甲氧基-4-乙烯基四氫-2H-哌喃在0℃下向化合物234A(9.4 g)於四氫呋喃(150 ml)中之溶液中逐份添加60%氫化鈉(5.28 g)。添加結束後，溶液在回流下加熱3小時。冷卻後，向此懸浮液中緩慢添加硫酸二甲酯(8.41 ml)。溶液在回流下加熱隔夜，冷卻至室溫，且用冷飽和NH4Cl水溶液水解。用乙醚萃取若干次後，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷中1-10%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物234C4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-甲醛含化合物234B(4.3 g)之四氫呋喃(200 ml)及水(67 ml)用4%四氧化鋨水溶液(9.24 ml)處理。向此溶液中經2小時逐份添加過碘酸鉀(13.91 g)。溶液在室溫下攪拌隔夜。水添加至混合物中，接著用乙醚重複萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷中5-20%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物234D(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇含化合物234C(1.8 g)之2-丙醇(28 ml)及水(7 ml)冷卻至0℃。向此溶液中添加硼氫化鈉(0.709 g)。攪拌溶液且經3小時升溫至室溫。反應用丙酮淬滅，且再攪拌1小時。透明液體藉由傾析與固體分離。使用另外乙酸乙酯洗滌固體，且傾析混合物。濃縮合併之有機溶液。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用1:1乙酸乙酯：己烷溶離來純化，得到標題化合物。
化合物234E4-((4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物234D代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物234F4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物234E代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.36(s,1H),8.04-8.07(m,2H),7.50-7.53(m,3H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.21(s,2H),3.65-3.67(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.19(s,3H),3.10(s,4H),2.86(s,2H),2.30(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.61-1.74(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2354-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯 胺
化合物235A(R)-3-(2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物235B(R)-3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物235A代替化合物1F來製備。
化合物235C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物235B(0.230 g)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(0.377 ml)。攪拌4小時後，濃縮反應物，接著溶於二氯甲烷(3 ml)中且用1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)處理，接著用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.078 g)處理。攪拌4小時後，反應藉由添加飽和NaHCO3水溶液及二氯甲烷(5 ml)淬滅。反應物用二氯甲烷(250 ml)稀釋且添加飽和NaHCO3水溶液(100 ml)。分離有機層，用鹽水(100 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用乙腈濕磨，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.34(s,1H),8.03(s,2H),7.52(d,3H),7.35(d,3H),7.04(d,2H),6.75-6.60(m,1H),6.40(s,1H),6.20(s,1H),5.17-5.06(m,1H),4.60(d,4H),2.98(d,12H),2.37-2.02(m,6H),1.96(s,3H),1.39(s,2H),0.93(s,6H)。
化合物2364-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物236A2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌嗪-1-基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物232D代替化合物1A來製備。
化合物236B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物236A代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及氧雜環丁-3-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(br. s,1H),9.20(s,1H),8.53(d,1H),8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.53(m,4H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.18(d,1H),4.55(t,2H),4.44(t,2H),3.47(m,1H),3.06(m,4H),2.88(m,4H),2.74(m,4H),2.09(m,11H),1.38(t,2H),0.91(s,6H)。
化合物2374-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物236A代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(br. s,1H),9.27(d,1H),9.23(s,1H),8.44(m,2H),8.12(d,1H),7.68(m,3H),7.44(m,2H),7.06(m,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),4.02(m,2H),3.31(m,2H),3.06(m,4H),2.91(m,5H),2.76(s,2H),2.38(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.65(m,2H),1.39(m,7H),0.93(s,6H)。
化合物238 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氫呋喃-3-基胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物238A(R)-3-硝基-4-(四氫呋喃-3-基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用(R)-四氫呋喃-3-胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽來製備。
化合物238B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氫呋喃-3-基胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物238A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.59(s,1H),8.47(d,1H),8.19(m,2H),7.97(d,1H),7.74(m,1H),7.52(d,1H),7.46(t,1H),7.34(m,2H),7.05(m,2H),6.96(d,1H),6.89(d,1H),6.65(dd,1H),6.33(m,1H),6.22(d,1H),4.31(m,1H),3.92(m,1H),3.87(m,1H),3.76(m,1H),3.69(m,1H),3.04(m,4H),2.73(m,2H),2.33(m,1H),2.18(m,6H),1.95(m,2H),1.88(m,1H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物2394-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺 醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物239A(4,4-二氟環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(4-側氧基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(5 g)及三氟化二乙基胺基硫(7.45 g)於二氯甲烷(100 ml)中攪拌24小時。混合物用pH 7緩衝液(100 ml)淬滅，且傾倒至乙醚(400 ml)中。分離所得溶液，且有機層用水洗滌兩次並用鹽水洗滌一次，接著濃縮，得到比率為3:2之粗產物與氟烯烴副產物。粗物質溶解於四氫呋喃(70 ml)及水(30 ml)中，且添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.75 g)及OsO4(於第三丁醇中2.5 wt%溶液)，且混合物攪拌24小時。接著添加Na2S2O3(10 g)，且混合物攪拌30分鐘。接著混合物用乙醚(300 ml)稀釋，且分離所得溶液，且用水清洗兩次並用鹽水清洗一次，且濃縮。使用己烷中5-10%乙酸乙酯，對粗產物進行矽膠層析，得到標題化合物。
化合物239B(4,4-二氟環己基)甲胺化合物239A(3 g)於二氯甲烷(35 ml)、三氟乙酸(15 ml)及三乙基矽烷(1 ml)中之溶液攪拌2小時。濃縮溶液，接著自甲苯濃縮，且置於高真空下24小時。半固體溶解於乙醚/己烷中且過濾，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。
化合物239C4-((4,4-二氟環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物239B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物239D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物239C代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 12.40(s,1H),11.61(br s,1H),8.53(m,1H),8.50(d,1H),7.99(d,1H),7.73(d,1H),7.49(m,2H),7.32(d,2H),7.04(d,2H),7.00(d,1H),6.65(d,1H),6.32(s,1H),6.21(s,1H),3.37(m,4H),3.06(m,4H),2.73(m,2H),2.18(m,4H),1.97(m,4H),1.81(m,4H),1.38(m,2H),1.20(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物240N-({4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物240A4-(1-第三丁基哌啶-4-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺向4-氟-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(307 mg)及化合物227A(156 mg)於四氫呋喃(4 ml)中之混合物中添加亨尼格鹼(1 ml)。混合物攪拌3天。混合物用乙酸乙酯(300 ml)及水(100 ml)稀釋且攪拌,直至固體消失在溶液中。分離各層且有機相用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾後，合併之水層再用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經Na2SO4乾燥。過濾後，蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物240BN-({4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物240A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.53(s,1H),8.04(s,1H),7.94(d,1H),7.86(m,1H),7.55(d,2H),7.44(d,1H),7.33(m,3H),7.05(d,2H),6.92(m,1H),6.62(dd,1H),6.43(m,1H),6.29(d,2H),3.79(m,1H),3.05(m,6H),2.73(s,3H),2.19(m,8H),1.96(s,3H),1.27(m,12H),0.92(s,6H)。
化合物2414-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物241A2-((4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(四氫哌喃-4-基)甲胺及4-氟-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物241B2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物241A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。
化合物241C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(嗎啉-2-基甲基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物241B代替化合物1A來製備。
化合物241D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物241C代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及氧雜環丁-3-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ11.69(s,1H),8.15(d,1H),8.04(d,1H),7.92(dd,1H),7.54(d,1H),7.51(t,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.25(m,1H),7.04(m,3H),6.68(dd,1H),6.41(m,1H),6.19(d,1H),4.54(t,2H),4.43(m,2H),3.85(m,1H),3.69(m,1H),3.52(m,1H),3.48(m,1H),3.39(m,2H),3.07(m,4H),2.77(br s,2H),2.69(d,1H),2.56(d,1H),2.21(br s,4H),2.15(t,2H),1.94(m,3H),1.76(t,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物242N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物242A5-氯-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物138D之程序中用化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物242BN-[(5-氯-6-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物242A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),8.41(d,1H),8.07(d,1H),7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.51-7.53(m,2H),7.40(s,1H),7.33-7.35(m,2H),7.03-7.05(m,2H),6.68(dd,1H),6.42(dd,1H),6.16(d,1H),3.77(d,1H),3.69-3.71(m,3H),3.48-3.53(m,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.14-2.20(m,6H),1.96(s,2H),1.65-1.76(m,4H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物243N-({5-氯-6-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物243A5-氯-6-(1-環丙基哌啶-4-基胺基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用化合物40A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺、1-環丙基哌啶-4-胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽及亨尼格鹼代替N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺來製備。
化合物243BN-({5-氯-6-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物243A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.88(d,1H),7.56(d,1H),7.50(m,2H),7.34(d,2H),7.03(d,2H),6.97(br d,1H),6.66(dd,1H),6.40(m,1H),6.16(d,1H),4.04(m,1H),3.03(br m,6H),2.73(s,2H),2.42(br m,2H),2.18(br m,6H),1.95(s,2H),1.80(m,3H),1.62(m,2H),1.38(t,2H),0.91(s,6H),0.47(m,2H),0.40(br m,2H)。
化合物244N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物244A(S)-2-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用(S)-2-(羥基甲基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替四氫-2H-哌喃-4-基-甲醇及化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物244B(S)-5-氯-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物244A代替化合物113A來製備。
化合物244C(S)-5-氯-6-((4-(氰基甲基)嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物244B代替化合物134A及2-溴乙腈代替碘甲烷來製備。
化合物244DN-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物244C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 12.99(s,1H),9.09(d,1H),8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48(m,1H),4.55(dd,1H),4.43(dd,1H),4.05(m,1H),3.85(d,1H),3.76(s,2H),3.63(dt,1H),3.06(m,4H),2.91(d,1H),2.77(s,2H),2.58(d,1H),2.51-2.44(m,2H),2.26(m,2H),2,14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物245N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物245A(S)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物244B代替化合物134A及2-(二甲基胺基)乙醯氯鹽酸鹽代替碘甲烷來製備。
化合物245BN-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物245A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.09(d,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),8.11(t,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.76(s,1H),6.54(s,1H),6.49(s,1H),4.85-4.46(m,3H),4.45-3.87(m,3H),3.50(m,1H),3.37(dd,1H),3.21(m,2H),3.07(m,4H),2.86(t,1H),2.77(s,2H),2.27(m,8H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物246N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物246A(R)-2-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用(R)-2-(羥基甲基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替四氫-2H-哌喃-4-基-甲醇及化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物246B(R)-5-氯-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物246A代替化合物113A來製備。
化合物246C(R)-5-氯-6-((4-(氰基甲基)嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物246B代替化合物134A及2-溴乙腈代替碘甲烷來製備。
化合物246DN-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物246C代替化合物130C來製備。1H NMR(500MHz，吡啶-d5) δ 12.99(s,1H),9.09(d,1H),8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48(m,1H),4.55(dd,1H),4.43(dd,1H),4.05(m,1H),3.85(d,1H),3.76(s,2H),3.63(dt,1H),3.06(m,4H),2.91(d,1H),2.77(s,2H),2.58(d,1H),2.51-2.44(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物247N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物247A(R)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物246B代替化合物134A及2-(二甲基胺基)乙醯氯鹽酸鹽代替碘甲烷來製備。
化合物247BN-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物247A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.09(d,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),8.11(t,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.76(s,1H),6.54(s,1H),6.49(s,1H),4.85-4.46(m,3H),4.45-3.87(m,3H),3.50(m,1H),3.37(dd,1H),3.21(m,2H),3.07(m,4H),2.86(t,1H),2.77(s,2H),2.27(m,8H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物2484-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物248A5-溴-3-氟-2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用5-溴-2,3-二氟吡啶代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物37C代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物248B5-氟-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯化合物248A(0.308 g)、胺基甲酸第三丁酯(0.141 g)、乙酸鈀(II)(0.011 g)、Xantphos(0.043 g)及碳酸銫(0.489 g)與二噁烷(5.0 ml)組合於20 ml裝有磁性攪拌棒之小瓶中。小瓶用氮氣沖洗，加帽且在100℃下攪拌隔夜。添加另外乙酸鈀(II)(0.011 g)、Xantphos(0.043 g)及胺基甲酸第三丁酯(0.141 g)且在100℃下繼續加熱8小時。冷卻之反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。使用己烷中7-25%乙酸乙酯作為溶離劑，對濃縮物進行矽膠層析。
化合物248C5-氟-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯氯在冰冷卻下，亞硫醯氯(1.563 ml)經20分鐘逐滴添加至水(9 ml)中。混合物攪拌12小時，得到含有SO2之溶液。另外，在0℃下化合物248B(0.295 g)添加至1,4-二噁烷(3.2 ml)與濃鹽酸(8 ml)之混合物中。攪拌15分鐘後，逐滴添加亞硝酸鈉(0.065 g)於水(2 ml)中之溶液且在0℃下繼續攪拌3小時。氯化銅(I)(0.042 g)及新製備之重氮化物質溶液依序添加至預先製備之含有SO2之溶液。所得溶液攪拌30分鐘，接著用乙酸乙酯(2×125 ml)萃取。合併之萃取物乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。使用己烷中5%乙酸乙酯作為溶離劑，對濃縮物進行矽膠層析。
化合物248D5-氟-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺在0℃下含化合物248C(0.08 g)之異丙醇(2 ml)用氫氧化銨(1.697 ml)處理，攪拌隔夜，接著濃縮至乾。所得固體在水中形成漿狀物，過濾，用水清洗且在高真空下乾燥，得到標題化合物。
化合物248E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物248D代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),9.03(d,1H),8.44(dd,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.67(m,1H),7.65(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.77(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),4.55(d,2H),3.80(m,4H),3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.88(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物250N-({5-氯-6-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物250A5-氯-6-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物250BN-({5-氯-6-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物250A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),9.22(d,1H),8.51(d,1H),8.42(d,1H),8.09(d,1H),7.66(t,2H),7.43-7.46(m,2H),7.04-7.09(m,2H),6.75(dd,1H),6.45-6.54(m,2H),4.47(s,2H),3.81-3.84(m,2H),3.74(d,2H),3.03-3.11(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.16(s,3H),0.94(s,6H)。
化合物2514-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物251A5-溴-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯胺代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物251B6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺向5-溴-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(200 mg)及環己烯(0.549 ml)於乙酸乙酯(10 ml)中之懸浮液中添加10%鈀/碳(57.6 mg)。懸浮液在120℃下攪拌60分鐘。過濾反應混合物且濃縮。產物藉由逆相急驟層析(C18，150 g，10%-100%乙腈/H2O/0.1%三氟乙酸)來純化。
化合物251C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物251B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),9.29(d,1H),8.50(dd,1H),8.41(d,1H),8.07(d,1H),7.66-7.70(m,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.84(d,1H),6.75(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.50(d,2H),3.81-3.89(m,2H),3.70-3.81(m,2H),3.02-3.12(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.18(m,4H),1.97(s,2H),1.77-1.94(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物2524-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物252A(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用1,3-二氟丙-2-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛及嗎啉-2-基甲基胺基甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物252B(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲胺含化合物252A(538 mg)之二噁烷(4 ml)用4.0M HCl之二噁烷溶液(1.8 ml)處理。反應物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮且未經進一步純化即使用。
化合物252C4-((4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物252B代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物252D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物252C代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),8.59(t,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.51(m,3H),7.33(d,2H),7.07(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),4.69(t,2H),4.57(t,2H),3.85(m,1H),3.70(m,1H),3.52(m,2H),3.41(m,2H),3.07(br s,4H),2.91(d,1H),2.74(m,3H),2.59(m,1H),2.43(m,1H),2.20(m,4H),2.15(m,2H),1.95(br s,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物253N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物253A4-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物253B5-氯-6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-磺醯胺雙三氟乙酸標題化合物藉由在針對化合物39B之程序中用化合物253A代替化合物39A來製備。
化合物253C5-氯-6-((1-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物253B(0.061 g)、2-氯乙腈(0.017 g)、碳酸鈉(0.025 g)及N,N-二甲基甲醯胺(1 ml)組合於4 ml小瓶中且在60℃下加熱隔夜。冷卻之反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。使用CH2Cl2中2-10%甲醇作為溶離劑，對濃縮物進行矽膠層析。
化合物253DN-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物253C代替化合物1F來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.04(s,1H),9.14(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.66(t,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.74(dd,1H),6.50(m,2H),4.18(d,2H),3.64(s,2H),3.05(s,4H),2.77(m,4H),2.24(m,4H),2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.69(m,3H),1.41(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物2544-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物254A(R)-3-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物254B(R)-3-硝基-4-(吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物254A代替化合物113A來製備。
化合物254C(R)-4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向(R)-3-硝基-4-(吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯胺(440 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中之溶液中添加碳酸鈉(132 mg)及1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.155 ml)。反應混合物在60℃下加熱18小時且水性處理後，粗產物在矽膠上，用二氯甲烷中2.5-10%甲醇之梯度純化，得到標題化合物。
化合物254D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物254C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 12.96(m,1H),9.25(m,1H),8.57(d,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.76(dd,1H),6.55(m,1H),6.47(m,1H),5.26(br s,1H),4.02(m,1H),3.63(m,4H),3.53(m,2H),3.28(s,3H),3.07(m,4H),2.89-2.81(m,2H),2.78(s,2H),2.75-2.66(m,3H),2.37(m,1H),2.26(m,2H),2.24-2.18(m,1H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.65(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物2554-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘胺醯基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物255A(R)-4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物254C之程序中用鹽酸2-(二甲基胺基)乙醯氯代替1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷來製備，其中例外為反應物在環境溫度下攪拌18小時。
化合物255B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘胺醯基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物255A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.01(d,1H),9.26(m,1H),8.46-8.33(m,3H),8.14(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.01-6.89(m,1H),6.76(dd,1H),6.55(m,1H),6.48(m,1H),5.32(br s,1H),4.27-4.14(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.82-3.62(m,3H),3.27-3.15(m,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.34(2,3H),2.32(s,3H),2.30-2.20(m,3H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.87-1.81(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物2564-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物256A3-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽來製備。
化合物256B4-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物168A之程序中用化合物256A代替(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基2-甲酯來製備。
化合物256C3-硝基-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物256B代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及3-氧雜環丁酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物256D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物256C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.04(s,1H),9.27(d,1H),8.62(d,1H),8.42(d,1H),8.35(dd,1H),8.09(d,1H),7.67(m,1H),7.63(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.67(d,1H),6.55(d,1H),6.48(dd,1H),4.66(t,2H),4.58(m,2H),4.23(m,1H),3.71(m,3H),3.12(dd,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(t,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物257N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物257A4-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物126A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物257B5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺雙三氟乙酸標題化合物藉由在針對化合物39B之程序中用化合物257A代替化合物39A來製備。
化合物257C5-氯-6-((1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺含化合物257B(0.166 g)之乙腈(3 ml)用2-氯乙腈(0.027 g)及碳酸鈉(0.064 g)處理，在60℃下加熱隔夜，冷卻至室溫且使用CH2Cl2中0至3%甲醇作為溶離劑，進行矽膠層析。所得固體在水中形成漿狀物，過濾，用水及乙醚清洗，且在真空烘箱中在80℃下乾燥。
化合物257DN-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物257C代替化合物1F來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),9.12(d,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.75(dd,1H),6.50(m,2H),4.49(d,2H),3.72(s,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.73(m,4H),2.26(t,2H),2.13(m,4H),2.07(m,2H),1.90(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2584-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物258A(S)-2-(甲苯磺醯氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯向(S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1 g)於二氯甲烷(50 ml)中之溶液中添加三乙胺(1.604 ml)及4-甲基苯-1-磺醯氯(1.097 g)。混合物在環境溫度下在氮氣下攪拌72小時。反應物用二氯甲烷(50 ml)及鹽水(100 ml)稀釋。鹽水層用二氯甲烷(75 ml)萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱上，用己烷中15-65%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物。
化合物258B(S)-2-(疊氮基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯化合物258A(1.66 g)及疊氮化鈉(0.581 g)於無水N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中之溶液在90℃下攪拌4小時。混合物冷卻且濃縮至乾。殘餘物溶解於5%碳酸鈉水溶液中且用二氯甲烷萃取。有機溶液乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到固體。
化合物258C(R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯此化合物藉由在60 psi氫氣下在甲醇中經10%鈀/碳氫化化合物258B 24小時，接著過濾且蒸發溶劑獲得。
化合物258D(R)-2-((2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物258C代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物258E(S)-4-(嗎啉-2-基甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物258D代替化合物113A來製備。
化合物258F(R)-4-((4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物258E代替化合物134A及鹽酸2-(二甲基胺基)乙醯氯代替碘甲烷來製備。
化合物258G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物258F代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(bs,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(dd,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(dd,1H),6.75(d,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.55(dd,1H),4.20(dd,1H),3.95-3.76(m,2H),3.60-3.40(m,3H),3.32(dd,1H),3.25-3.12(m,2H),3.07(m,4H),2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,6H),2.23(s,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物2594-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物259A(R)-2-(甲苯磺醯氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物258A之程序中用(R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯來製備。
化合物259B(R)-2-(疊氮基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物258B之程序中用化合物259A代替化合物258A來製備。
化合物259C(S)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物258C之程序中用化合物259B代替化合物258B來製備。
化合物259D(S)-2-((2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物259C代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物259E(R)-4-(嗎啉-2-基甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物259D代替化合物113A來製備。
化合物259F(S)-4-((4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物259E代替化合物134A及鹽酸2-(二甲基胺基)乙醯氯代替碘甲烷來製備。
化合物259G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物259F代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(bs,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(dd,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(dd,1H),6.75(d,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.55(dd,1H),4.20(dd,1H),3.95-3.76(m,2H),3.60-3.40(m,3H),3.32(dd,1H),3.25-3.12(m,2H),3.07(m,4H),2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,6H),2.23(s,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物260N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物260A5-氯-6-((1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物253B(0.061 g)、鹽酸2-(二甲基胺基)乙醯氯(0.061 g)及碳酸鈉(0.032 g)組合於具有N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)之4 ml小瓶中。混合物在環境溫度下攪拌3天。添加另外鹽酸2-(二甲基胺基)乙醯氯(0.037 g)、碳酸鈉(0.032 g)及N,N-二甲基甲醯胺(1 ml)且繼續攪拌24小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且使用CH2Cl2中0至20%甲醇作為溶離劑，進行矽膠層析。
化合物260BN-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物260A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 12.91(s,1H),9.16(d,1H),8.75(d,1H),8.51(d,1H),8.33(d,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.45(m,2H),7.09(m,2H),6.77(dd,1H),6.60(d,1H),6.45(d,1H),4.81(d,1H),4.15(m,3H),3.24(m,2H),3.04(m,4H),2.89(m,1H),2.79(s,2H),2.53(m,1H),2.29(m,6H),2.26(m,2H),2.18(m,4H),1.98(m,2H),1.91(m,1H),1.71(m,2H),1.39(t,2H),1.25(m,2H),0.94(s,6H)。
化合物261N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物261A(R)-3-(3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物261B(R)-5-氯-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物252B之程序中用化合物261A代替(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物261C(R)-5-氯-6-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物261B(353 mg)、1,1-二氟-2-碘乙烷(268 mg)、碳酸鈉(283 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中之混合物在80℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。有機相用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物負載至矽膠管柱上且使用二氯甲烷中0.5%至3%甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
化合物261DN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物261C代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.55(s,1H),8.04(s,1H),7.95(d,1H),7.58(d,1H),7.44(t,1H),7.35(m,3H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.33(m,1H),6.24(d,1H),6.25-5.97(m,1H),5.39(m,1H),2.98(m,6H),2.86(m,6H),2.55(m,2H),2.24(m,7H),1.96(s,2H),1.83(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2624-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物262A(R)-4-(1-(氰基甲基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物254C之程序中用2-溴乙腈代替1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷來製備。
化合物262B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物262A代替化合物130C來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.03(s,1H),9.27(d,1H),8.53(d,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.10(d,1H),7.67-7.64(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.81(d,1H),6.76(dd,1H),6.54(m,1H),6.48(m,1H),5.15(br s,1H),4.10(m,1H),3.89(s,2H),3.07(m,4H),2.93-2.86(m,2H),2.80-2.77(m,3H),2.61-2.53(m,1H),2.31-2.21(m,3H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.75-1.68(m,1H),1.39(t,2H),0.94(m,6H)。
化合物2634-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物263A1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯氫化鈉(6.63 g，礦物油中60%)添加至含三甲基氧化鋶碘(36.5 g)之二甲亞碸(150 ml)及四氫呋喃(150 ml)，且攪拌30分鐘。添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(25.4 g)且反應物攪拌3小時。反應物傾倒至水(800 ml)中且用乙醚萃取三次。合併之萃取物用水及鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即使用。
化合物263B4-(2-(苯甲基氧基)苯甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯在0℃下溴化(2-(苯甲基氧基)苯基)鎂(33.8 ml，1 M)經10分鐘添加至化合物263A(6.0 g)及CuI(1.07 g)於四氫呋喃(220 ml)中之溶液中。反應用pH 7緩衝液(20 ml)淬滅，用乙醚萃取兩次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中2-20%乙酸乙酯，對粗產物進行矽膠層析，得到標題化合物。
化合物263C4-羥基-4-(2-羥基苯甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯化合物263B(11.5 g)及甲醇(120 ml)添加至250 ml SS壓力瓶中阮尼鎳(1.150 g)中且在30 psi氫氣下攪拌1小時。混合物經由耐綸膜過濾且濃縮溶液，得到標題化合物。
化合物263D4-羥基-4-(2-(三氟甲基磺醯氧基)苯甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯化合物263C(4.6 g)、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(5.88 g)及亨尼格鹼(2.88 ml)於二氯甲烷(100 ml)中之混合物攪拌24小時。濃縮混合物且使用己烷中5-50%乙酸乙酯，進行矽膠層析，得到標題化合物。
化合物263E4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯化合物263D(4.3 g)、4-氯苯基酸(1.84 g)、K3PO4(2.91 g)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.36 g)於2-甲基四氫呋喃(50 ml)中之混合物在70℃下攪拌24小時。反應物冷卻且用水(50 ml)淬滅，用乙醚萃取兩次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中5-30%乙酸乙酯，對粗產物進行矽膠層析，得到標題化合物。
化合物263F4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯氫化鈉(0.36 g，礦物油中60%)添加至含化合物263E(4.3 g)之四氫呋喃(40 ml)中且反應物攪拌10分鐘。添加六甲基磷醯胺(5 ml)及CH3I(2.34 ml)且反應物在50℃下攪拌18小時。反應物冷卻且用水(50 ml)淬滅，用乙醚萃取兩次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中5-25%乙酸乙酯，對粗產物進行矽膠層析，得到標題化合物。
化合物263G4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物263F代替化合物1A來製備。
化合物263H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯在120℃下化合物263G(1.4 g)、化合物3H(1.06 g)及亨尼格鹼(0.75 ml)於二甲亞碸(20 ml)中之溶液攪拌18小時。反應物冷卻且用水(200 ml)淬滅，用乙醚萃取三次，且合併之萃取物用水及鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中5-50%乙酸乙酯，對粗產物進行矽膠層析，得到標題化合物。
化合物263I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物3J之程序中用化合物263H代替化合物3I來製備。
化合物263J4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物263I代替化合物1E及化合物96A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),11.58(br s,1H),8.58(d,1H),8.28(d,1H),8.05(d,1H),7.56(d,1H),7.52(m,1H),7.46(d,1H),7.44(d,2H),7.28(m,5H),7.11(dd,1H),6.62(dd,1H),6.41(dd,1H),6.11(d,1H),4.54(d,2H),3.75(m,2H),3.59(m,2H),3.20(m,2H),2.97(s,3H),2.81(m,2H),2.74(m,2H),1.89(m,2H),1.83(m,2H),1.36(m,2H),1.09(m,2H)。
化合物2644-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物263I代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),11.40(br s,1H),8.62(t,1H),8.58(d,1H),8.03(d,1H),7.81(dd,1H),7.54(m,2H),7.44(m,3H),7.28(m,5H),7.13(dd,1H),6.62(dd,1H),6.41(dd,1H),6.11(d,1H),3.85(dd,2H),3.31(m,4H),3.20(m,2H),2.97(s,3H),2.81(m,2H),2.73(m,2H),1.89(m,1H),1.62(m,2H),1.38(m,2H),1.25(m,2H),1.09(m,2H)。
化合物2654-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物265A4-(哌啶-1-基亞甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯向4-甲醯基哌啶-1-甲酸苯甲酯(12.5 g)於甲苯(120 ml)中之溶液中添加哌啶(6.46 g)。混合物在迪恩-斯托克分水器(Dean-Stark trap)中在回流下攪拌隔夜。接著混合物真空濃縮且殘餘物直接用於下一步。
化合物265B9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一-7-烯-3-甲酸苯甲酯向化合物265A(15.88 g)於乙醇(300 ml)中之溶液中添加丁-3-烯酮(3.89 g)。混合物在回流下攪拌隔夜。接著乙酸(30 ml)添加至混合物，再在回流下攪拌隔夜。接著真空濃縮混合物且殘餘物用乙酸乙酯(400 ml)稀釋並用水及鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑後，進行管柱層析，得到標題化合物。
化合物265C9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯化合物265B(21 g)及四氫呋喃(160 ml)添加至250 ml壓力瓶中5%濕Pt-C(3.15 g)中且在30 psi及室溫下攪拌1小時。混合物經由耐綸膜過濾且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
化合物265D9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯向化合物265C(8.0 g)於二氯甲烷(200 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(11.2 g)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(400 ml)稀釋且用2 N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥及過濾後，濃縮溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一反應。
化合物265E9-氯-8-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苯甲酯氧氯化磷(2.33 ml)逐滴添加至化合物265D(7.5 g)於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)及二氯甲烷(30 ml)中之冷卻(0℃)溶液中。接著混合物攪拌隔夜，隨後用乙酸乙酯(300 ml)稀釋，且用乙酸鈉水溶液、水(3次)及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾及濃縮後，粗產物未經進一步純化即直接用於下一反應。
化合物265F9-(4-氯苯基)-8-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苯甲酯向4-氯苯基酸(5.94 g)、化合物265E(11.01 g)、乙酸鈀(II)(142 mg)、K2CO3(13.2 g)及溴化四丁銨(10.2 g)之混合物中添加水(120 ml)。混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(400 ml)稀釋，且用水(3次)及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾及濃縮後，殘餘物負載於管柱上且用己烷中5至20%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物265G8-((4-(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(4-氯苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苯甲酯向化合物15F(1.37 g)及化合物265F(1.65 g)於二氯甲烷(20 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.24 g)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋且用2 N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物且在真空下蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物265H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯化合物265G(2 g)及四氫呋喃(10 ml)添加至50 ml壓力瓶中20%濕Pd(OH)2-C(0.400 g)中且在30 psi及室溫下攪拌16小時。混合物經由耐綸膜過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物265I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向化合物265H(320 mg)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加1,3-二氟丙酮(139 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(157 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋且用2 N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物且在真空下蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物265J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸向化合物265I(320 mg)於四氫呋喃(4 ml)及甲醇(2 ml)中之溶液中添加LiOH H2O(120 mg)且溶液攪拌隔夜。反應物冷卻，用1 N HCl水溶液小心中和且用二氯甲烷(3×50 ml)萃取。合併之有機層用鹽水(25 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
化合物265K4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物265J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.61(s,1H),8.49(d,2H),7.72(m,1H),7.49(m,2H),7.32(d,2H),7.07(m,3H),6.65(dd,1H),6.35(d,1H),6.20(m,1H),4.66(m,2H),4.50(m,2H),3.84(m,2H),3.04(m,5H),2.70(m,6H),2.23(m,6H),2.00(m,4H),1.35(m,12H)。
化合物2664-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物266A2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向化合物265H(320 mg)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加丙酮(143 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(157 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋且用2 N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物且在真空下蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物266B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物265J之程序中用化合物266A代替化合物265I來製備。
化合物266C4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物266B代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.54(s,1H),8.38(m,2H),7.93(d,1H),7.60(m,3H),7.39(m,4H),7.09(d,2H),6.85(d,1H),6.63(dd,1H),6.27(dd,2H),3.84(m,3H),3.08(m,8H),2.71(s,3H),2.15(m,8H),1.71(m,9H),1.24(m,11H)。
化合物2674-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物265J代替化合物1E及化合物40B代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.56(s,1H),8.38(s,1H),8.06(m,1H),7.57(d,1H),7.38(m,5H),7.07(m,3H),6.64(dd,1H),6.33(d,1H),6.23(m,1H),4.68(d,2H),4.52(d,2H),4.21(d,2H),3.86(dd,2H),3.08(m,8H),2.71(m,6H),2.10(m,12H),1.42(m,7H)。
化合物2684-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物266B代替化合物1E及化合物40B代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.49(s,1H),8.28(d,1H),7.94(dd,2H),7.60(d,1H),7.35(m,4H),7.08(m,2H),6.61(dd,1H),6.28(dd,2H),4.18(d,2H),3.85(m,2H),3.05(m,7H),2.71(s,3H),2.25(m,6H),2.02(m,2H),1.63(m,8H),1.30(m,9H)。
化合物269N-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物269A5-氯-6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺含化合物257B(0.131 g)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0 ml)用碘甲烷(0.043 g)及碳酸鈉(0.079 g)處理且在環境溫度下攪拌3天。在高真空下移除N,N-二甲基甲醯胺，且在胺官能化之矽膠上，用CH2Cl2中0至2%甲醇作為溶離劑，對濃縮物進行層析。
化合物269BN-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物269A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.01(s,1H),9.11(d,1H),8.71(d,1H),8.44(d,1H),8.16(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.49(dd,1H),4.49(d,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.68(m,2H),2.38(m,2H),2.26(m,5H),2.14(t,4H),1.97(m,6H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物270N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基氧基)苯甲醯胺
化合物270A5-氯-6-((1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物257B(0.131 g)、鹽酸2-(二甲基胺基)乙醯氯(0.139 g)及碳酸鈉(0.048 g)組合於具有N,N-二甲基甲醯胺(3.0 ml)之5 ml小瓶中且在環境溫度下攪拌隔夜。添加另外碳酸鈉(0.048 g)，接著添加鹽酸2-(二甲基胺基)乙醯氯(0.139 g)且繼續攪拌第二夜。反應混合物在高真空下濃縮，在CH2Cl2中形成漿狀物，過濾，濃縮且在胺官能化之矽膠上，用CH2Cl2中0至4%甲醇作為溶離劑，進行層析。
化合物270BN-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物270A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5)δ 13.04(s,1H),9.12(d,1H),8.73(d,1H),8.42(d,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.66(d,1H),4.52(dd,2H),4.07(d,1H),3.46(m,1H),3.40(m,1H),3.30(m,1H),3.11(m,1H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.35(s,6H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),2.05(m,2H),1.97(s,2H),1.81(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2714-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物271A4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯化合物263E(2.0 g)及三氟化二乙基胺基硫(1.39 ml)於二氯甲烷(40 ml)中之溶液攪拌24小時。反應用水(30 ml)淬滅，用乙醚萃取兩次，且合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中5%乙酸乙酯，對粗產物進行矽膠層析，得到標題化合物。
化合物271B4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物271A代替化合物1A來製備。
化合物271C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物263H之程序中用化合物271B代替化合物263G來製備。
化合物271D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物3J之程序中用化合物271C代替化合物3I來製備。
化合物271E4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由如化合物1G用化合物271D代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),11.46(br s,1H),8.62(t,1H),8.56(d,1H),8.03(d,1H),7.81(dd,1H),7.52(m,3H),7.44(d,2H),7.28(m,5H),7.14(m,1H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.19(d,1H),3.84(dd,2H),3.31(m,9H),2.95(d,2H),2.81(m,2H),1.91(m,1H),1.62(m,2H),1.45(m,2H),1.29(m,2H)。
化合物2724-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物271D代替化合物1E及化合物96A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),11.64(br s,1H),8.58(m,1H),8.25(m,1H),8.03(d,1H),7.70(dd,1H),7.50(m,4H),7.43(m,3H),7.28(m,4H),7.15(m,1H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.19(d,1H),4.54(d,2H),4.04(m,1H),3.75(m,2H),3.58(m,2H),2.95(d,2H),2.80(m,2H),1.88(m,2H),1.82(m,2H),1.48(m,2H),1.28(m,2H),0.85(m,2H)。
化合物2734-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]-3-(三氟甲基)苯基}磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物266B代替化合物1E及化合物42A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.57(s,1H),7.97(d,1H),7.77(s,1H),7.55(m,2H),7.45(m,1H),7.36(m,3H),7.08(d,2H),6.62(dd,2H),6.35(dd,1H),6.21(d,1H),3.82(m,3H),3.06(m,9H),2.72(m,3H),2.25(m,8H),2.09(m,2H),1.56(m,9H),1.20(m,10H)。
化合物274N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物274A(R)-5-氯-6-(1-(3-氟-2-(氟甲基)丙基)吡咯啶-3-基氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用1,3-二氟丙-2-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛及化合物261B代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物274BN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物274A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.52(s,1H),8.32(d,1H),8.01(d,1H),7.93(d,1H),7.59(d,1H),7.42(m,1H),7.33(m,3H),7.05(d,2H),6.63(dd,1H),6.31(dd,1H),6.25(d,1H),5.38(m,1H),4.65(t,2H),4.53(t,2H),3.02(s,4H),2.94(m,5H),2.75(s,2H),2.66(m,1H),2.23(m,7H),1.96(s,2H),1.82(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2754-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物275A3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)四氫呋喃含四氫呋喃-3-醇(0.881 g)之四氫呋喃(15 ml)用60%氫化鈉(0.8 g)處理。10分鐘後，添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(3.23 g)。溶液攪拌16小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離水層，且用另外乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用1:1乙酸乙酯：己烷溶離來純化，得到標題化合物。
化合物275B2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙醇含化合物275A(0.85 g)及5%鈀/碳(0.1 g)之乙醇(10 ml)用氫氣球處理。反應物攪拌隔夜。濾出固體，且濃縮濾液，得到標題化合物。
化合物275C3-硝基-4-(2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物275B代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物275D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物275C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.32(s,1H),8.00-8.02(m,2H),7.49-7.52(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.38(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.33-4.35(m,2H),4.18-4.21(m,1H),3.62-3.67(m,4H),3.09(s,4H),2.83(s,2H),2.26(s,2H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.85-1.94(m,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物2764-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-氰基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物276A反-4-(胺基甲基)環己烷甲腈在0℃下向(反-4-(氰基甲基)環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(500 mg)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸(2 ml)。反應混合物升溫至室溫，攪拌1小時且濃縮，得到標題化合物。
化合物276B4-((反-4-氰基環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺4-氟-3-硝基苯磺醯胺(347 mg)及化合物276A(300 mg)於四氫呋喃(20 ml)中之混合物用三乙胺(1.4 ml)處理隔夜且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯濕磨，得到標題化合物。
化合物276C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-氰基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物276B代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.36(s,1H),8.60(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.47-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.01-7.09(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.25(t,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.57-2.68(m,1H),2.17(d,6H),1.92-2.06(m,4H),1.78(d,2H),1.66(s,1H),1.35-1.53(m,4H),0.96-1.10(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物277N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物277A4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸甲酯在0℃下向經己烷洗滌之NaH(17 g)於二氯甲烷(700 ml)中之懸浮液中逐滴添加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環己酮(38.5 g)。攪拌30分鐘後，混合物冷卻至-78℃且添加三氟乙酸酐(40 ml)。反應混合物升溫至室溫且攪拌24小時。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到產物。
化合物277B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲酸甲酯含化合物277A(62.15 g)、4-氯苯基酸(32.24 g)、CsF(64 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2 g)之2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 ml)加熱至70℃，保持24小時。濃縮混合物。添加乙醚(4×200 ml)且過濾混合物。濃縮合併之乙醚溶液，得到產物。
化合物277C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲醇藉由注射器向LiBH4(13 g)、化合物277B(53.8 g)及乙醚(400 ml)之混合物中緩慢添加甲醇(25 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。在冰冷卻下反應用1 N HCl淬滅。混合物用水稀釋且用乙醚(3×100 ml)萃取。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用0-30%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物277D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯在0℃下甲磺醯氯(7.5 ml)經由注射器添加至含化合物277C(29.3 g)及三乙胺(30 ml)之CH2Cl2(500 ml)中，且混合物攪拌1分鐘。添加N-第三丁氧羰基哌嗪(25 g)且混合物在室溫下攪拌24小時。懸浮液用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10-20%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物277E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪化合物277D(1 g)於二氯甲烷(10 ml)、三氟乙酸(10 ml)及三乙基矽烷(1 ml)中攪拌1小時。濃縮混合物，溶解於二氯甲烷(100 ml)與飽和Na2CO3水溶液(20 ml)之混合物中且攪拌10分鐘。分離各層，且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物。
化合物277F5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)於四氫呋喃(250 ml)中之混合物中添加1 M六甲基二矽烷胺基鋰之四氫呋喃溶液(86 ml)，且10分鐘後，添加TIPS-Cl(三異丙基氯矽烷)(18.2 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。反應物用乙醚稀釋，且所得溶液用水洗滌兩次。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物277G1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇在-78℃下向化合物277F(24.3 g)於四氫呋喃(500 ml)中之混合物中添加2.5 M BuLi(30.3 ml)。2分鐘後，添加硼酸三甲酯(11.5 ml)，且混合物經1小時升溫至室溫。反應物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次，且合併之萃取物用鹽水洗滌並濃縮。在0℃下粗產物溶解於四氫呋喃(200 ml)中，且添加1 M NaOH(69 ml)，接著添加30% H2O2(8.43 ml)，且溶液攪拌1小時。添加Na2S2O3(10 g)，且pH值用濃鹽酸及固體NaH2PO4調至4-5。溶液用乙酸乙酯萃取兩次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用5-25%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物277H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯化合物277G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)及K3PO4(9.32 g)於二乙二醇二甲醚(40 ml)中之混合物在115℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(600 ml)稀釋，且用水及鹽水洗滌兩次並濃縮。使用2-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物277I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯化合物277H(1.55 g)、化合物277E(2.42 g)及HK2PO4(1.42 g)於二甲亞碸(20 ml)中之混合物在135℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(400 ml)稀釋，且用1 M NaOH及鹽水洗滌三次並濃縮。使用10-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物277J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸含化合物277I(200 mg)之二噁烷(10 ml)及1 M NaOH(6 ml)在50℃下攪拌24小時。反應物冷卻，添加至NaH2PO4溶液中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌，且濃縮，得到純產物。
化合物277K5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺在0℃下向5,6-二氯吡啶-3-磺醯氯(32.16 g)於異丙醇(300 ml)中之溶液中添加30% NH4OH水溶液(50.8 ml)。攪拌隔夜後，溶劑減至1/3原始體積。接著其分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。對殘餘物進行矽膠層析。接著物質在1:9乙酸乙酯/己烷中形成漿狀物，過濾且真空乾燥，得到標題化合物。
化合物277L4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯在0℃下含4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-乙酯(1.0 g)之四氫呋喃(5 ml)用1.0 N LiAlH4之四氫呋喃溶液(2.54 ml)處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時。水(0.6 ml)逐滴添加至反應混合物中，接著添加2 N NaOH水溶液(0.2 ml)。反應物再攪拌1小時。固體藉由矽藻土塞過濾來移除且用乙酸乙酯洗滌。濾液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物。
化合物277M4-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯向化合物277L(1 g)於四氫呋喃(15 ml)中之溶液中添加NaH(礦物油中60%分散液，685 mg)，且溶液攪拌10分鐘。添加化合物227K(1 g)且反應物攪拌24小時。混合物傾倒至水中，用10% HCl中和，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中30%乙酸乙酯溶離來純化。
化合物277N5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺雙三氟乙酸化合物277M(13 ml)用三氟乙酸(2.363 ml)處理，在環境溫度下攪拌2小時，濃縮且乾燥，得到標題化合物。
化合物277O5-氯-6-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物277N(0.088 g)及氧雜環丁-3-酮(0.014 g)組合於二氯甲烷(2.0 ml)及二甲基甲醯胺(1.0 ml)中且在環境溫度下攪拌45分鐘。三乙醯氧基硼氫化鈉(0.064 g)分數份添加。在環境溫度下繼續攪拌隔夜。添加另外氧雜環丁-3-酮(0.014 g)且在環境溫度下繼續攪拌30分鐘，接著添加更多三乙醯氧基硼氫化鈉(0.064 g)。反應混合物在環境溫度下攪拌72小時，濃縮，使用二氯甲烷中0至5%甲醇作為溶離劑，進行矽膠層析，且在真空烘箱中在80℃下乾燥，得到標題化合物。
化合物277PN-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物277J(0.063 g)、化合物277O(0.042 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.032 g)及4-二甲基胺基吡啶(0.027 g)組合於具有二氯甲烷(1.0 ml)之4 ml小瓶中且在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物未經水性處理，直接用二氯甲烷中0-4%甲醇作為溶離劑進行矽膠層析。含有所需產物之溶離份濃縮，在乙腈中形成漿狀物，濃縮且在真空烘箱中在80℃下乾燥隔夜，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),9.13(d,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.67(m,1H),7.66(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.51(m,2H),4.63(m,4H),4.53(d,2H),3.39(m,1H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.51(m,2H),2.25(m,2H),2.18(m,2H),2.13(m,4H),2.06(t,2H),1.97(s,2H),1.89(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2784-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物278A5-溴-6-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36B之程序中用2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物278B5-氰基-6-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36C之程序中用化合物278A代替化合物36B來製備。
化合物278C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物278B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.60(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.45-7.47(m,1H),7.40(s,1H),7.36(d,2H),7.06(d,2H),6.67(dd,1H),6.34(dd,1H),6.25(d,1H),4.47(d,2H),3.80-3.84(m,2H),3.24-3.28(m,2H),3.12(s,2H),2.16(s,2H),1.97(s,2H),1.61-1.71(m,4H),1.40(t,2H),1.21-1.25(m,2H),0.93(s,6H)。
化合物2794-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物279A4-(呋喃-3-基甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用呋喃-3-基甲醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物279B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物279A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),8.34(s,1H),8.03-8.06(m,2H),7.83(s,1H),7.69(t,1H),7.51-7.53(m,4H),7.34-7.36(m,2H),7.04-7.06(m,2H),6.68(dd,1H),6.57(s,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),5.23(s,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),2.15-2.32(m,6H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物280N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物280A(R)-3-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及(R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物280B(R)-5-氯-6-(吡咯啶-3-基甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物252B之程序中用化合物280A代替(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物280C(R)-5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用1,3-二氟丙-2-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛及化合物280B代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物280DN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物280C代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.57(s,1H),8.38(d,1H),8.07(d,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.44(m,1H),7.35(m,3H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.33(dd,1H),6.23(d,1H),4.65(d,2H),4.53(dd,2H),2.92(m,8H),2.75(m,4H),2.58(m,2H),2.20(m,6H),1.96(m,4H),1.53(m,1H),1.39(t,2H),0.89(s,6H)。
化合物281N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物281A(R)-5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物261C之程序中用化合物280B代替化合物261B來製備。
化合物281BN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物281A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.59(s,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.46(m,1H),7.41(d,1H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.35(dd,1H),6.23(m,1H),6.03(m,1H),3.06(s,4H),2.84(m,6H),2.63(m,4H),2.20(m,6H),1.94(m,3H),1.53(m,1H),1.39(t,2H),0.91(s,6H)。
化合物282N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物282A5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物257B(0.088 g)及1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)組合於二氯甲烷(2 ml)及N,N-二甲基甲醯胺(0.500 ml)中且在環境溫度下攪拌45分鐘。三乙醯氧基硼氫化鈉(0.064 g)分數份添加，接著反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。添加另外1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)，接著30分鐘後添加更多三乙醯氧基硼氫化鈉(0.064 g)。反應混合物在環境溫度下攪拌72小時。再添加另外1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)，接著30分鐘後添加更多三乙醯氧基硼氫化鈉(0.064 g)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。再添加另外1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)，接著30分鐘後添加更多三乙醯氧基硼氫化鈉(0.064 g)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物在高真空下濃縮以移除N,N-二甲基甲醯胺，接著使用CH2Cl2中0至4%甲醇作為溶離劑，進行矽膠層析。
化合物282BN-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物282A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),9.12(t,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m.2H),7.07(m,2H),6.75(dd,1H),6.50(m,2H),4.77(dd,1H),4.65(dd,1H),4.52(dd,2H),3.06(m,4H),2.93(t,1H),2.80(m,5H),2.52(m,1H),2.26(t,2H),2.13(m,4H),2.04(m,2H),1.97(s,2H),1.85(m,2H),1.39(t,2H),1.28(m,2H),0.93(s,6H)。
化合物283N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物283A3-氯-4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯磺醯胺向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.265 g)於四氫呋喃(2 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.288 g)。15分鐘後，添加3-氯-4-氟苯磺醯胺(0.377 g)於四氫呋喃(1 ml)中之溶液。反應物攪拌2小時，用水(5 ml)淬滅，用1 N HCl水溶液調至約pH 7，且用二氯甲烷(2×25 ml)萃取。有機層用鹽水(25 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘0.1%至10%含有2 N NH3之甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
化合物283BN-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物283A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.60(s,1H),10.68-9.84(m,1H),7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.63(t,1H),7.54(d,1H),7.50-7.38(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,3H),6.64(dd,1H),6.36(dd,1H),6.22(s,1H),4.23(d,2H),3.03(s,6H),2.71(m,4H),2.07(m,12H),1.38(s,3H),1.24(s,2H),0.92(s,6H)。
化合物2844-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物284A3-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺向(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.258 g)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.355 g)且反應物在室溫下攪拌15分鐘。添加化合物52A(0.400 g)且反應物再攪拌1小時。反應物傾倒至乙酸乙酯(50 ml)及1 N HCl水溶液(35 ml)中。有機層用鹽水(35 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘10%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
化合物284B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物284A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.60-11.16(m,1H),8.15(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.58-7.46(m,3H),7.35(d,J=8.4,2H),7.29(d,1H),7.04(d,2H),6.68(d,1H),6.40(dd,1H),6.20(s,1H),4.05(d,2H),3.89(d,2H),3.37(d,4H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),2.21(d,7H),1.96(s,2H),1.67(d,2H),1.39(s,2H),0.92(s,6H)。
化合物285N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物285A5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物257B(0.263 g)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.23 g)及碳酸鈉(0.254 g)組合於具有N,N-二甲基甲醯胺(6 ml)之20 ml小瓶中且在70℃下攪拌隔夜。反應混合物在高真空下濃縮，接著使用CH2Cl2中0至5%甲醇作為溶離劑，進行矽膠層析。
化合物285BN-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物285A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),9.12(d,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.43(m,2H),7.06(m,2H),6.75(dd,1H),6.50(m,2H),6.18(tt,2H),4.51(d,2H),3.07(m,4H),2.80(m,6H),2.60(td,2H),2.25(t,2H),2.13(m,4H),2.03(t,2H),1.97(s,2H),1.93(m,1H),1.85(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物286N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物286A3-氯-4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物283A之程序中用化合物37C代替(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇來製備。
化合物286BN-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物286A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),11.56-11.16(m,1H),8.06(d,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.64-7.45(m,3H),7.34(d,2H),7.26(d,1H),7.04(d,2H),6.68(d,1H),6.42(dd,1H),6.18(s,1H),4.28(d,2H),3.78(d,2H),3.61(dd,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.17(d,6H),1.87(dd,6H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物287N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物287A(4,4-二氟環己基)甲醇含4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(1.0 g，5.20 mmol)之乙醚(2 ml)逐滴添加至含氫化鋰鋁(0.24 g)之乙醚(15 ml)中，且在回流下加熱4小時。接著反應物冷卻至0℃，且添加水(0.24 ml)，接著添加5 N NaOH水溶液(0.24 ml)及水(0.72 ml)。接著添加Na2SO4及更多乙醚(40 ml)，且混合物攪拌30分鐘，接著經由矽藻土過濾。濃縮後，殘餘物用CH2Cl2稀釋且添加Na2SO4，並過濾混合物且濃縮，得到標題化合物。
化合物287B5-氯-6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物287A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物287CN-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物287B代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.63(s,1H),8.46(d,1H),8.14(d,1H),8.00(d,1H),7.56(d,1H),7.47(m,2H),7.35(d,2H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.21(d,1H),4.25(d,2H),3.07(br m,4H),2.82(br s,2H),2.30(br m,4H),2.16(br m,2H),2.00,1.95,1.85(均為m，共9H),1.40(t,2H),1.37(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物2884-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物288A5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇在0℃下3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.3 g)添加至濃硫酸(15 ml)中。混合物在0℃下攪拌5分鐘。向此溶液中經5分鐘逐滴添加發煙硝酸(6 ml)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著在50℃下加熱3小時。冷卻後，反應混合物傾倒至冰(200 g)上且混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
化合物288B2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶化合物288A(1.69 g)、五氯化磷(2.03 g)及三氯氧磷(0.97 ml)之混合物在90℃下加熱3小時。冷卻後，反應混合物傾倒至冰中，且用乙酸乙酯萃取三次。萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中10%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
化合物288C6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺鐵(1.5 g)及氯化銨(2.38 g)於水(40 ml)中之混合物在室溫下攪拌5分鐘。向此懸浮液中添加含化合物288B之甲醇(40 ml)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。更多鐵(1.8 g)添加至反應混合物中，且再攪拌3小時。濾出來自反應混合物之固體，且濾液分配於水與乙酸乙酯之間。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中20%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
化合物288D6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯在冰冷卻下，亞硫醯氯(4 ml)經20分鐘逐滴添加至水(27 ml)中。混合物攪拌隔夜，達12小時，得到含有SO2之溶液。另外，在0℃下含化合物288C(1.14 g)之二噁烷(5 ml)添加至濃鹽酸(20 ml)中。溶液攪拌5分鐘。在0℃下向此懸浮液/溶液中逐滴添加含亞硝酸鈉(0.44 g)之水(6 ml)。溶液在0℃下攪拌3小時。在此期間，任何形成之固體用玻璃棒搗碎，以確保化合物288C完全反應。向含有SO2之溶液中添加氯化銅(I)(0.115 g)。接著在0℃下向此溶液中添加重氮化合物288C。溶液攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中5%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
化合物288E6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺化合物288D(2.03 g)於二噁烷(20 ml)中之溶液冷卻至0℃。氫氧化銨溶液逐滴添加。反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌隔夜。溶劑部分移除，且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用二氯甲烷中0-3%甲醇溶離來純化，得到標題化合物。
化合物288F4-氟-4-((5-胺磺醯基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物288E代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物322A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物288G6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物252B之程序中用化合物288F代替(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯來製備。
化合物288H6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用1,3-二氟丙-2-酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛及化合物288G代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備。
化合物288I4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物288H代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.50(s,1H),8.57(s,1H),8.27(d,1H),7.91(d,1H),7.58(d,1H),7.40(m,1H),7.35(d,2H),7.28(d,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.29(dd,1H),6.24(d,1H),4.67(d,2H),4.55(d,2H),4.50(s,1H),4.44(s,1H),3.06(m,5H),2.73(m,6H),2.19(d,6H),1.90(m,7H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2894-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物289A5-氯-6-(2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36B之程序中用2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替化合物36A來製備。
化合物289B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物289A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.52(d,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),7.50-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.39-4.51(m,4H),3.87-3.94(m,1H),3.73-3.78(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.11(s,4H),2.89(s,2H),2.33(s,4H),2.15(s,2H),1.77-2.01(m,7H),1.45-1.54(m,1H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物2904-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲 醯胺
化合物290A2-氯-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛向250 ml圓底燒瓶添加含N,N-二甲基甲醯胺(3.5 ml)之二氯甲烷(30 ml)。混合物冷卻至-10℃，且逐滴添加三氯氧磷(4 ml)。溶液升溫至室溫且緩慢添加3,3-二甲基環己酮(5.5 ml)。混合物加熱至回流，隔夜。反應混合物藉由0℃乙酸鈉溶液(50 ml水中25 g)淬滅。水層用乙醚(3×200 ml)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空乾燥。
化合物290B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛向1 L圓底燒瓶中添加含化合物290A(6.8 g)、4-氯苯基酸(6.5 g)及乙酸鈀(II)(0.2 g)之水(100 ml)，得到懸浮液。添加碳酸鉀(15 g)及溴化四丁銨(10 g)。經受真空及氮氣而脫氣後，混合物在45℃下攪拌4小時。經由矽膠過濾後，使用乙醚(4×200 ml)萃取產物。合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由二氧化矽急驟層析，用己烷中0-10%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物290C4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯向3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.256 g)及化合物290B(0.350 g)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.406 g)且反應物在室溫下攪拌隔夜。反應用NaHCO3溶液(50 ml)淬滅且用二氯甲烷(50 ml)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用0.5%至2.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
化合物290D1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)-2-甲基哌嗪化合物290C(0.298 g)及HCl(4.0 M二噁烷溶液，2 ml)之溶液攪拌1小時。濃縮反應物且分配於二氯甲烷(100 ml)與NaHCO3(100 ml)之間。有機層用鹽水(50 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物290E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物3I之程序中用化合物290D代替化合物3E來製備。
化合物290F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物15H之程序中用化合物290E代替化合物15G來製備。
化合物290G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物290F代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),11.54-11.30(m,1H),8.62-8.53(m,2H),8.03(d,1H),7.78(d,1H),7.48(d,3H),7.34(d,2H),7.06(t,3H),6.68(d,1H),6.38(dd,1H),6.21(s,1H),3.84(d,2H),3.23(s,4H),2.75(s,4H),1.64(s,8H),1.62(d,2H),1.42-1.17(m,6H),0.92(s,6H),0.87(s,3H)。
化合物2914-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(環丙基胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物291A2-氰基乙基(環丙基)胺基甲酸第三丁酯向3-(環丙基胺基)丙腈(5.0 g)於四氫呋喃(30 ml)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(9.91 g)及催化量之4-二甲基胺基吡啶。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(400 ml)稀釋且用5% HCl水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物，且在真空下蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物291B3-胺基丙基(環丙基)胺基甲酸第三丁酯化合物291A(9.75 g)及7M NH3-甲醇(25 ml)添加至250 ml壓力瓶中Ra-Ni 2800之水漿狀物(19.50 g，332 mmol)中且在30 psi及室溫下攪拌2小時。混合物經由耐綸膜過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物291C環丙基(3-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯向4-氯-3-硝基苯磺醯胺(2.5 g)及化合物291B(2.26 g)於二噁烷(20 ml)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(5 ml)。混合物在回流下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(400 ml)稀釋且用水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物，且在真空下蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物291D3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基胺基)丙基(環丙基)胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物291C代替化合物1F來製備。
化合物291E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(環丙基胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物291D(2.56 g)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(10 ml)。混合物攪拌2小時。真空濃縮混合物且殘餘物溶解於二氯甲烷(300 ml)中，並用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到粗產物。標題化合物藉由200 mg粗物質溶解於二甲亞碸/甲醇(1:1，10 ml)中且負載於Gilson C18(100A.)250×121.2 mm(10微米)上，用經40分鐘30%乙腈至65%乙腈溶離獲得。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.54(s,1H),8.43(m,2H),7.94(d,1H),7.71(dd,1H),7.57(d,1H),7.43(m,1H),7.34(m,3H),7.05(d,2H),6.90(d,1H),6.63(dd,1H),6.29(d,2H),3.43(m,2H),2.96(m,6H),2.73(m,2H),2.22(m,7H),1.87(m,4H),1.38(m,3H),0.94(m,6H),0.62(m,4H)。
化合物292N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物292A5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及2-甲氧基乙醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物292BN-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物292A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.63(s,1H),8.48(d,1H),8.17(d,1H),8.01(d,1H),7.56(d,1H),7.49(m,2H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.21(d,1H),4.52(m,2H),3.70(m,2H),3.28(s,3H),3.13(br m,4H),2.88(br s,2H),2.34(br m,4H),2.16(br m,2H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物2934-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物293A5-溴-3-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用5-溴-2,3-二氟吡啶代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物293B5-氟-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物248B之程序中用化合物293A代替化合物248A來製備。
化合物293C5-氟-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯氯標題化合物藉由在針對化合物248C之程序中用化合物293B代替化合物248B來製備。
化合物293D5-氟-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物248D之程序中用化合物293C代替化合物248C來製備。
化合物293E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物293D代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),9.05(d,1H),8.44(dd,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.67(t,1H),7.65(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),4.21(d,2H),3.96(dd,2H),3.31(td,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(m,3H),1.58(dd,2H),1.38(m,4H),0.94(s,6H)。
化合物294N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物294A4-((2-氯-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物283A之程序中用4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇來製備。
化合物294B4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物294A代替化合物1F來製備。
化合物294C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(3-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺向含化合物294B(0.286 g)之二氯甲烷(3 ml)中添加三氟乙酸(1 ml)且反應物在室溫下攪拌。3小時後，濃縮反應物，得到標題化合物。
化合物294DN-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物294C(0.75 g)於二氯甲烷(1 ml)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.055 ml)，接著添加2-甲氧基乙醯氯(6 μl)。攪拌10分鐘後，反應物負載至矽膠(Reveleris 40 g)上且使用經30分鐘0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷(流速=40 ml/min)之梯度溶離，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),11.55-11.24(m,1H),8.06(d,1H),7.88(d,1H),7.78(d,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.21(d,1H),7.04(d,2H),6.67(d,1H),6.42(dd,1H),6.18(s,1H),4.42-4.32(m,1H),4.03(dd,4H),3.86-3.74(m,1H),3.28(s,3H),3.07(s,5H),2.77(s,3H),2.30-1.92(m,9H),1.77(s,2H),1.31(d,4H),0.92(s,6H)。
化合物295N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物294D之程序中用2-(二甲基胺基)乙醯氯代替2-甲氧基乙醯氯來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.58(s,1H),10.35-9.94(m,1H),7.96(d,1H),7.74(d,1H),7.55(d,2H),7.45(s,1H),7.41-7.29(m,3H),7.05(d,3H),6.63(d,1H),6.37-6.32(m,1H),6.22(d,1H),4.39(d,1H),3.94(s,6H),3.01(s,6H),2.73(m,4H),2.55(m,5H),2.19(s,6H),1.95(m,2H),1.82(m,2H),1.38(s,4H),0.93(s,6H)。
化合物2964-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物296A4-((4,4-二甲基-2-側氧基環己基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯3,3-二甲基環己酮(5.60 ml)添加至雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(45.3 ml，1 M四氫呋喃溶液)中，且反應物攪拌1小時。添加含4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.1 g)之二甲亞碸(30 ml)，且反應物在50℃下攪拌24小時。反應物冷卻，傾倒至水(300 ml)中，用乙醚萃取三次，且合併之萃取物用水及鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中5-20%乙酸乙酯，對粗產物進行矽膠層析，得到標題化合物。
化合物296B4-((2-(4-氯苯基)-2-羥基-4,4-二甲基環己基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯在-78℃下溴化(4-氯苯基)鎂(14.1 ml，1 M乙醚溶液)添加至含化合物296A(3.25 g)之四氫呋喃(40 ml)中，且反應物攪拌20分鐘，接著升溫至室溫，隔夜。反應用pH 7緩衝液(20 ml)淬滅，用乙醚萃取2次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中1-20%乙酸乙酯，對粗產物進行矽膠層析，得到標題化合物。
化合物296C反-4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己基)甲基)哌啶標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物296B代替化合物1A來製備。
化合物296D反-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物263H之程序中用化合物296C代替化合物263G來製備。
化合物296E反-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物3J之程序中用化合物296D代替化合物3I來製備。
化合物296F反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物296E代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.36(br s,1H),8.60(t,1H),8.55(d,1H),8.03(d,1H),7.78(dd,1H),7.52(m,3H),7.27(d,2H),7.16(d,2H),7.09(m,1H),6.63(dd,1H),6.38(dd,1H),6.11(d,1H),3.83(dd,2H),3.52(m,2H),3.26(m,4H),2.61(m,2H),2.35(m,1H),1.89(m,2H),1.76(m,1H),1.62(m,2H),1.38(m,4H),1.25(m,6H),1.12(m,2H),0.95(m,2H),0.94(s,3H),0.88(s,3H)。
化合物2974-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氫- 2H-哌喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}苯甲醯胺
化合物297A6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物288E代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物297B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物297A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.49(s,1H),8.56(d,1H),8.23(d,1H),7.90(d,1H),7.58(d,1H),7.40(m,1H),7.34(m,2H),7.26(d,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.28(dd,1H),6.24(d,1H),4.24(d,2H),3.86(dd,2H),3.30(m,4H),3.00(s,4H),2.73(s,2H),2.16(m,6H),1.97(m,2H),1.61(dd,2H),1.33(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物298N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物298A6-((反-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)環己基)甲氧基)-5-氯吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36B之程序中用(反-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)環己基)甲醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替化合物36A來製備。
化合物298BN-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物298A代替化合物11B來製備。反應結束後，移除溶劑，且殘餘物用1:1三氟乙酸/二氯甲烷處理2小時。移除溶劑，且殘餘物藉由逆相Gilson製備型HPLC系統，使用Phenomenex製備型管柱(Luna，5 μ，C18(2)，250×21.20 mm，5 )，用含0.1%三氟乙酸之水中20-80%乙腈溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),8.01(d,1H),7.54(d,1H),7.48-7.49(m,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,1H),6.21(s,1H),4.53(t,1H),4.18(d,2H),3.08(s,4H),2.84(s,2H),2.29(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.79-1.83(m,5H),1.39(t,2H),1.08-1.13(m,5H),0.93(s,6H)。
化合物2994-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物299A3-氰基-4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物284A之程序中用化合物37C代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物299B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物299A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.72(s,1H),10.24-9.27(m,1H),8.21(d,1H),8.12(dd,1H),8.05(d,1H),7.63-7.46(m,3H),7.45-7.31(m,3H),7.07(d,2H),6.70(dd,1H),6.42(s,1H),6.23(s,1H),4.38(d,2H),3.91-3.73(m,2H),3.68-3.51(m,2H),3.22-2.96(m,10H),2.31-2.12(m,2H),1.99(s,6H),1.43(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物3004-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反-4-甲氧基環己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物300A6-((反-4-甲氧基環己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物288E代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物121A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物300B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反-4-甲氧基環己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物300A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.50(s,1H),8.56(d,1H),8.23(d,1H),7.90(d,1H),7.58(d,1H),7.40(m,1H),7.35(d,2H),7.27(d,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.28(dd,1H),6.24(d,1H),4.20(d,2H),3.23(s,3H),3.03(m,5H),2.73(s,2H),2.18(m,6H),1.98(m,5H),1.80(m,3H),1.39(t,2H),1.09(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物3014-(4-{[2-(４-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(順-4-甲氧基環己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物301A6-((順-4-甲氧基環己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物288E代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物121A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物301B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(順-4-甲氧基環己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物301A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.49(m,1H),8.54(m,1H),8.23(d,1H),7.91(d,1H),7.59(d,1H),7.40(m,1H),7.34(m,2H),7.27(d,1H),7.04(d,2H),6.61(dd,1H),6.29(dd,1H),6.24(d,1H),4.20(d,2H),3.37(m,2H),3.19(s,3H),3.00(s,4H),2.73(s,2H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.80(m,3H),1.50(dd,2H),1.37(m,6H),0.93(s,6H)。
化合物302N-({5-氯-6-[(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物302A4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌啶在35℃下化合物296B(1.0 g)在二氯甲烷(15 ml)及三氟乙酸(15 ml)中攪拌48小時。濃縮混合物，溶解於二氯甲烷(100 ml)中並攪拌，且緩慢添加飽和Na2CO3溶液(20 ml)。分離溶液且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物302B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物263H之程序中用化合物302A代替化合物263G來製備。
化合物302C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物3J之程序中用化合物302B代替化合物3I來製備。
化合物302D1,1-二氟4-亞甲基環己烷在0℃下丁基鋰(12.32 ml，2.5 M己烷溶液)添加至氯化甲基三苯基鏻(9.63 g)於四氫呋喃(50 ml)中之溶液中，且反應物攪拌5分鐘。接著添加含4,4-二氟環己酮(3.76 g)之二噁烷(150 ml)，且反應物攪拌30分鐘。添加水(3 ml)，接著緩慢添加己烷(150 ml)，過濾反應物，且溶液繼續使用。
化合物302E4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己醇向來自化合物302D之溶液中添加水(75 ml)，接著添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(6.4 ml，50%水溶液)及OsO4(14.2g，2.5 wt%第三丁醇溶液)，且反應物在50℃下攪拌96小時。溶液冷卻至室溫，用飽和Na2S2O3水溶液(100 ml)處理30分鐘，接著用濃鹽酸水溶液酸化。接著溶液用乙酸乙酯萃取三次，且合併有機層，用1M HCl及鹽水洗滌，且濃縮。使用己烷中10-100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯中5%甲醇，對粗混合物進行矽膠層析，得到產物。
化合物302F5-氯-6-((4,4-二氟-1-羥基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺此化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物302E代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物302GN-({5-氯-6-[(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物302C代替化合物1E及化合物302F代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(br s,2H),8.51(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,1H),7.53(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.69(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.88(s,1H),4.27(s,2H),3.10(m,4H),2.88(m,1H),2.33(m,2H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.91(m,2H),1.73(m,4H),1.52(m,1H),1.40(m,2H),1.31(m,1H),0.93(s,3H),0.91(m,2H)。
化合物303N-[(3-氯-4-{[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物303A反-4-嗎啉基環己基)甲醇向反-4-(羥基甲基)環己基胺基甲酸第三丁酯(0.500 g)中添加氯化氫(4.0 M二噁烷溶液，2.2 ml)且反應物攪拌1小時並濃縮。所得固體溶解於乙腈(4 ml)中且先後用N,N-二異丙基乙胺(1.523 ml)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.556 g)處理，並加熱至60℃。攪拌隔夜後，濃縮反應物，負載至矽膠(Reveleris 40 g)上且使用經30分鐘1%至10%甲醇/二氯甲烷(流速=40 ml/min)之梯度溶離，得到標題化合物。
化合物303B3-氯-4-(((1R,4R)-4-嗎啉基環己基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物283A之程序中用化合物303A代替(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇來製備。
化合物303CN-[(3-氯-4-{[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物303B代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),10.96-10.59(m,1H),8.02(d,1H),7.82(d,1H),7.69(s,1H),7.50(dd,3H),7.38-7.30(m,2H),7.15-6.99(m,3H),6.65(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),3.91(d,2H),3.64(s,4H),3.04(s,4H),2.73(s,7H),2.18(s,6H),1.93(m,6H),1.80-1.65(m,1H),1.32(m,6H),0.92(s,6H)。
化合物3044-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物291E(95 mg)於二氯甲烷(2 ml)及乙酸(0.5 ml)中之溶液中添加噻唑-5-甲醛(13 mg)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(35 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用二氯甲烷(300 ml)稀釋且用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到粗產物，其溶解於二甲亞碸/甲醇(6 ml，1:1)中且負載於Gilson C18(100A) 250×121.2 mm(10微米)上，使用經40分鐘30%乙腈至65%乙腈。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.95(s,1H),8.57(m,2H),8.03(d,1H),7.78(m,2H),7.49(m,3H),7.35(m,2H),7.02(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),4.00(s,2H),3.05(d,4H),2.73(m,2H),2.60(m,2H),2.18(m,7H),1.95(s,2H),1.79(m,3H),1.37(m,3H),0.92(s,6H),0.45(m,4H)。
化合物305 N-({3-氯-4-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物305A3-氯-4-((反-4-羥基環己基)甲氧基)苯磺醯胺含(反-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)環己基)甲醇(275 mg，根據WO 2008/124878中之程序製備)及3-氯-4-氟苯磺醯胺(259 mg)之四氫呋喃(15 ml)用氫化鈉(180 mg，60%)處理隔夜。反應用水(1 ml)淬滅且添加三氟乙酸(4 ml)。所得混合物攪拌1小時且濃縮。殘餘物用水及甲醇濕磨，得到標題化合物。
化合物305BN-({3-氯-4-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物305A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),11.38(s,1H),8.06(d,1H),7.87(d,1H),7.76(dd,1H),7.57(d,1H),7.51-7.55(m,1H),7.49(d,1H),7.34(d,2H),7.18(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.42(dd,1H),6.18(d,1H),4.54(d,1H),3.91(d,2H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.78-1.90(m,4H),1.63-1.75(m,1H),1.38(t,2H),1.00-1.25(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物3064-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物306A3-氯-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物6A之程序中用4-氟-3-氯苯磺醯胺代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸鹽及亨尼格鹼代替N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺來製備。
化合物306B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物306A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.80(s,1H),11.17(br s,1H),8.09(d,1H),7.71(d,1H),7.63(d,1H),7.58(dd,1H),7.53(dd,1H),7.50(d,1H),7.34(d,2H),7.03(d,2H),6.74(d,1H),6.66(dd,1H),6.42(m,1H),6.40(t,1H),6.16(d,1H),3.83(m,2H),3.24(m,2H),3.10(m,2H),3.06(br m,4H),2.72(s,2H),2.17(br m,6H),1.95(s,2H),1.83(m,1H),1.59(br m,2H),1.38(t,2H),1.20(ddd,2H),0.92(s,6H)。
化合物307 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物307A4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用4-氟-3-(三氟甲基)苯磺醯胺代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物37C代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物307B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物307A代替化合物1F來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),8.78(d,1H),8.58(dd,1H),8.42(d,1H),8.09(d,1H),7.67(t,1H),7.65(d,1H),7.43(m,2H),7.16(d,1H),7.06(m,2H),6.74(dd,1H),6.51(m,2H),4.21(d,2H),3.87(m,2H),3.78(td,2H),3.06(m,4H),2.76(s,2H),2.25(t,2H),2.13(m,4H),1.95(m,6H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物3084-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪- 1-基)-N-{[4-({3-[環丙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物308A4-(3-(環丙基胺基)丙基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物291C(4.14 g)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(10 ml)。混合物攪拌2小時。真空濃縮混合物且殘餘物溶解於二氯甲烷(300 ml)中，並用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物308B4-(3-(環丙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物308A(314 mg)於二氯甲烷(6 ml)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(255 mg)及N,N-二異丙基乙胺(258 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用二氯甲烷(300 ml)稀釋，且用NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物308C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環丙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物308B代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.38(m,1H),8.55(d,2H),8.03(d,1H),7.81(dd,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.05(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.07(m,4H),2.82(m,4H),2.18(m,7H),1.38(m,2H),0.92(s,6H),0.44(m,4H)。
化合物309N-[(3-氯-4-{[1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物294B(0.150 g)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(1 ml)。攪拌1小時後,濃縮反應物且在高真空下乾燥。殘餘物溶解於二氯甲烷(2 ml)中且用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.050 g)及氧雜環丁-3-酮(0.017 g)處理並在室溫下攪拌隔夜。反應用飽和NaHCO3水溶液(20 ml)淬滅且萃取至二氯甲烷(50 ml)中。分離有機層，用鹽水(25 ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘0.5%至5%甲醇/二氯甲烷(流速=40 ml/min)之梯度溶離,進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.70(s,1H),11.21(s,1H),8.05(d,1H),7.87(d1H),7.75(dd,1H),7.61-7.42(m,3H),7.42-7.26(m,2H),7.18(d,1H),7.14-6.97(m,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.51(dt,4H),3.99(d,2H),3.56-3.32(m,1H),3.06(s,4H),2.89-2.68(m,4H),2.16(d,6H),2.01-1.69(m,7H),1.50-1.07(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物3104-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物310A3,5-二氟-4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺含化合物37C(0.423 g)之四氫呋喃(30 ml)用NaH(60%油分散液)(0.480 g)處理，在環境溫度下攪拌20分鐘，用3,4,5-三氟苯磺醯胺(0.633 g)處理且攪拌30分鐘。添加N,N-二甲基乙醯胺(15 ml)以提高反應物之溶解度，且在環境溫度下繼續攪拌隔夜。添加另外NaH(60%油分散液)(0.480 g)及N,N-二甲基乙醯胺(15 ml)且混合物在50℃下加熱隔夜。反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅，接著分配於飽和NH4Cl水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。在胺官能化之矽膠上，用CH2Cl2中0至2%甲醇作為溶離劑，對濃縮物進行層析。殘餘物藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用10-70%乙腈/含0.1%三氟乙酸之水之梯度進一步純化，得到標題化合物。
化合物310B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物310A代替化合物1F來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.06(s,1H),8.41(d,1H),8.11(m,2H),8.08(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.75(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),4.26(d,2H),3.85(dd,1H),3.83(dd,1H),3.74(m,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.87(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物3114-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物311A4-(3-(環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)丙基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物308A(314 mg)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(72 mg)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(318 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用二氯甲烷(300 ml)稀釋，且用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾後，蒸發溶劑，得到粗標題化合物。
化合物311B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物311A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),11.37(s,1H),8.68(s,1H),8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.79(d,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),4.62(m,2H),4.48(t,2H),3.98(m,1H),3.37(m,2H),3.06(m,4H),2.73(d,2H),2.59(m,2H),2.23(m,6H),1.95(s,2H),1.74(m,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.41(m,4H)。
化合物312N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯胺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物294B(0.065 g)中添加氯化氫(4.0 M二噁烷溶液，0.339 ml)及幾滴甲醇。30分鐘後，濃縮反應物，且添加懸浮於二氯甲烷(0.5 ml)中之(S)-1-甲基吡咯啶-2-甲酸(0.013 g)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(0.026 g)，接著添加二異丙基乙胺(0.036 ml)。在室溫下攪拌混合物。攪拌隔夜後，反應混合物負載至矽膠(Reveleris 40 g)上且使用經30分鐘1%至10%甲醇(含有1N NH3)/二氯甲烷(流速=40 ml/min)之梯度溶離，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.51(s,1H),10.00-9.22(m,1H),7.92(d,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.47(dd,1H),7.44-7.38(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.29(d,1H),7.12-7.01(m,2H),6.90(d,1H),6.61(dd,1H),6.31(dd,1H),6.25(d,1H),5.85(d,1H),4.40(s,1H),3.92(s,4H),3.17-2.89(m,8H),2.73(s,4H),2.38(s,3H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.80(m,2H),1.57(s,2H),1.39(s,2H),1.22(m,2H),0.96(m,6H)。
化合物3134-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物313A3,4-二氟-5-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物作為針對化合物310A之程序中的副產物獲得。
化合物313B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物313A代替化合物1F來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.98(m,2H),7.66(m,1H),7.63(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.77(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),4.12(d,2H),3.83(m,2H),3.75(m,2H),3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.82(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物314N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物314A(S)-5-氯-6-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺化合物244B(250 mg)、無水甲醇(6 ml)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.474 ml)及乙酸(0.509 ml)之溶液在70℃下加熱30分鐘。冷卻至環境溫度後，添加氰基硼氫化鈉(112 mg)且混合物攪拌18小時。添加另外氰基硼氫化鈉(75 mg)且繼續攪拌18小時。濃縮反應物且殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液之間。粗產物自乾燥之二氯甲烷層分離，且在矽膠上純化並用二氯甲烷中1%、2.5%、5%、10%甲醇之階段梯度溶離，得到標題化合物。
化合物314BN-[(5-氯-6-{[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物314A代替化合物130C來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 12.98(s,1H),9.09(d,1H),8.69(d,1H),8.41(d,1H),8.11(d,1H),7.66-7.64(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(m,1H),6.48(m,1H),5.72(br s,1H),4.62-4.57(m,1H),4.51-4.47(m,1H),3.99(m,1H),3.85(m,1H),3.57(m,1H),3.08-3.01(m,5H),2.77(s,2H),2.69(m,1H),2.39-2.24(m,4H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.57(m,1H),1.39(t,2H),0.94(m,6H),0.48-0.3(m,4H)。
化合物3154-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物302C代替化合物1E及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.70(s,1H),11.35(br s,1H),8.61(m,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.82(dd,1H),7.45-7.57(m,3H),7.33(d,2H),7.15(d,1H),7.01(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(dd,1H),6.11(d,1H),3.85(dd,2H),3.53(m,2H),3.27(m,4H),2.63(m,2H),2.04(m,2H),1.91(s,2H),1.77(m,2H),1.62(m,4H),1.45(m,2H),1.38(m,2H),1.27(m,1H),1.23(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物3164-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌啶- 1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物316A3-氯-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物283A之程序中用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇代替(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇來製備。
化合物316B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物302C代替化合物1E及化合物316A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.77(s,1H),11.35(br s,1H),8.06(m,1H),7.88(d,1H),7.79(dd,1H),7.58(s,1H),7.53(t,1H),7.46(d,1H),7.34(d,2H),7.22(d,1H),7.01(d,2H),6.66(dd,1H),6.42(dd,1H),6.11(d,1H),3.99(d,2H),3.88(dd,2H),3.52(m,2H),3.34(m,4H),2.62(m,2H),2.04(m,4H),1.76(m,2H),1.68(m,2H),1.46(m,2H),1.38(m,4H),0.92(s,6H),0.75(m,2H)。
化合物3172-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯 基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲酯
化合物317A2-((2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用氯甲酸甲酯代替碘甲烷來製備。
化合物317B2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物317A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.84(t,1H),8.43(d,1H),8.35(d,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(bs,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.29-4.03(m,1H),3.89-3.70(m,3H),3.71(s,3H),3..55-3.38(m,3H),3.07(m,4H),2.96(dt,1H),2.86(dd,1H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化 合物3182-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺
化合物318AN-乙基-N-甲基-2-((2-硝基-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用N-甲基-N-乙基胺甲醯氯代替碘甲烷來製備。
化合物318B2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物318A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.86(t,1H),8.44(d,1H),8.33(dd,1H),8.12(d,1H),7.67(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.75(d,1H),3.62(dt,1H),3.55-3.48(m,1H),3.45-3.39(m,2H),3.21(q,2H),3.07(m,4H),2.99(dt,1H),2.90(dd,1H),2.77(s,2H),2.76(s,3H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.06(t,3H),0.93(s,6H)。
化合物3194-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺醯基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物319A4-((4-(甲基磺醯基)嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用甲烷磺醯氯代替碘甲烷來製備。
化合物319B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺醯基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物319A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.25(d,1H),8.84(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.13(d,1H),7.67(t,1H),7.65(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.92(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.99(m,1H),3.92-3.88(m,2H),3.64(m,2H),3.56(m,1H),3.50(m,1H),3.07(m,4H),3.04(s,3H),2.95-2.88(m,2H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化 合物3204-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環丁基(環丙基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物320A4-(3-(環丁基(環丙基)胺基)丙基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物308A(314 mg)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加環丁酮(70 mg)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(318 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用二氯甲烷(300 ml)稀釋，且用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾後，蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物320B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環丁基(環丙基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物320A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.70(m,1H),8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.79(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.66(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.37(q,2H),3.06(m,4H),2.73(s,2H),2.63(m,2H),2.21(m,8H),1.82(m,3H),1.53(m,2H),1.38(t,2H),0.94(m,6H),0.41(m,4H)。
化合物3214-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物321A5,5-二氟-2-側氧基環己烷甲酸乙酯向4,4-二氟庚二酸二乙酯(4.3 g)於甲苯(50 ml)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇酸鉀(2.87 g)且反應物在室溫下攪拌隔夜。反應用1 N HCl水溶液(100 ml)淬滅且用乙醚(150 ml)萃取。乙醚層用鹽水(50 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用1%至5%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
化合物321B5,5-二氟-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸乙酯在0℃下向化合物321A(2.37 g)於二氯甲烷(40 ml)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(5.02 ml)，接著添加三氟甲烷磺酸酐(2.33 ml)且反應物緩慢升溫至室溫。攪拌隔夜後，反應先後用10 ml水及1 N HCl水溶液(100 ml)淬滅。反應物用二氯甲烷(3×75 ml)萃取，且合併之有機物用鹽水(50 ml)洗滌並濃縮。用1%至25%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
化合物321C2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環己-1-烯甲酸乙酯化合物321B(3.47 g)、4-氯苯基酸(1.925 g)及氟化銫(3.43 g)於30 ml 1,2-二甲氧基乙烷及15 ml乙醇中之溶液用氮氣脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.237 g)且反應物加熱至70℃。反應物用乙醚(200 ml)稀釋且用1 N HCl水溶液(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經40分鐘1%至8%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
化合物321D(2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環己-1-烯基)甲醇在0℃下向化合物321C(1.84 g)於乙醚(25 ml)中之溶液中添加氫化鋰鋁(1.0M，4.28 ml)。反應藉由逐滴添加水淬滅，接著添加1 N HCl水溶液(50 ml)且反應物用乙醚(100 ml)稀釋。分離有機層，用鹽水(50 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物321E2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環己-1-烯甲醛向化合物321D(1.38 g)於二氯甲烷(25 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(2.489 g)且反應物在室溫下攪拌1小時。反應用1 N NaOH水溶液(75 ml)淬滅且產物萃取至二氯甲烷(2×100 ml)中。合併之有機物用鹽水(75 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經40分鐘1%至10%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveris 80 g)，得到標題化合物。
化合物321F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物15G之程序中用化合物321E代替化合物15E來製備。
化合物321G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物15H之程序中用化合物321F代替化合物15G來製備。
化合物321H4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物321G代替化合物1E及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.74-11.63(m,1H),11.53-11.29(m,1H),8.57(d,2H),8.05(d,1H),7.85-7.77(m,1H),7.49(d,3H),7.38(d,2H),7.16-7.06(m,3H),6.73-6.64(m,1H),6.43-6.36(m,1H),6.21-6.14(m,1H),3.93-3.77(m,2H),3.29(d,4H),3.07(s,4H),2.79-2.57(m,4H),2.45(dd,2H),2.19(s,6H),1.99-1.80(m,1H),1.70-1.54(m,2H),1.38-1.13(m,2H)。
化合物322N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物322A4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-乙酯(2 g)溶解於四氫呋喃(20 ml)中且在冰浴中冷卻。逐滴添加氫化鋰鋁(1.0 M二噁烷溶液，5.09 ml)。反應物在室溫下攪拌2小時。反應用水及1 M NaOH水溶液淬滅，接著在室溫下再攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯萃取，且合併萃取物並用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物未經進一步純化即使用。
化合物322B4-((2-氯-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物322A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及3-氯-4-氟苯磺醯胺代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物322C3-氯-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1B之程序中用化合物322B代替化合物1A來製備。
化合物322D3-氯-4-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺醯胺向化合物322C(830 mg)於四氫呋喃(15 ml)及乙酸(5 ml)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(163 mg)及MP-氰基硼氫化物(2.38 mmol/g，1.9 g)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著過濾反應物且真空濃縮濾液。殘餘物在乙醚中形成漿狀物且固體產物藉由過濾收集。
化合物322EN-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物322D代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),8.06(d,1H),7.89(d,1H),7.79(m,1H),7.58(d,1H),7.52(t,1H),7.49(d,1H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.42(m,1H),6.18(d,1H),4.55(t,2H),4.44(t,2H),4.24(d,2H),3.44(m,2H),3.07(br s,4H),2.74(m,2H),2.59(m,2H),2.14(m,7H),1.95(m,4H),1.78(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物3234-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物323A3-氯-4-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用4-氟-3-氯苯磺醯胺代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及(四氫呋喃-3-基)甲醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備，此處例外為使用二甲基甲醯胺代替四氫呋喃且反應物在70℃下加熱2天。
化合物323B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物323A代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.73(s,1H),8.07(d,1H),7.89(d,1H),7.80(dd,1H),7.59(d,1H),7.51(dd,1H),7.49(d,1H),7.34(d,2H),7.23(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.42(m,1H),6.19(d,1H),4.07(m,2H),3.80(m,2H),3.68(m,1H)3.56(m,1H),3.10(br m,4H),2.85(br s,2H),2.69(m,1H),2.32(br m,4H),2.17(br m,2H),2.02(m,1H),1.96(s,2H),1.69(m,1H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。
化合物3244-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)- N -[(4-{[(反-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1 H -吡咯并[2,3- b ]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物324A4-((反-4-羥基環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物39C之程序中用化合物120A代替化合物39B來製備。
化合物324B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物321G代替化合物1E及化合物324A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.41(s,1H),8.65-8.50(m,2H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.60-7.44(m,3H),7.41-7.34(m,2H),7.14-7.02(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.17(d,1H),4.50(d,1H),3.23(t,2H),3.06(s,4H),2.70(d4H),2.44(s,2H),2.33-1.94(m,6H),1.78(dd,4H),1.51(d,2H),1.23(s,2H),1.16-0.92(m,2H)。
化合物325N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物325A2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物265G之程序中用氧雜環丁-3-酮代替1,3-二氟丙-2-酮來製備。
化合物325B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物15H之程序中用化合物325A代替化合物15G來製備。
化合物325CN-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物325B代替化合物1E及化合物286A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.13(s,1H),8.05(d,1H),7.87(d,1H),7.80-7.70(m,1H),7.59-7.46(m,3H),7.34(d,2H),7.21(d,1H),7.11-7.03(m,2H),6.66(d,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.50(dd,4H),4.26(d,2H),3.85-3.69(m,2H),3.61(d,3H),3.05(s,4H),2.69(s,2H),2.37(s,4H),2.17(s,6H),2.04(s,2H),1.87(d,4H),1.49(d,6H)。
化合物3264-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物326A(R)-4-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物173B之程序中用化合物258E代替化合物173A來製備。
化合物326B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物326A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H),3.50-3.40(m,2H),3.07(m,4H),2.93(d,1H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t,1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m,4H)。
化合物3274-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物327A(S)-4-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物173B之程序中用化合物259E代替化合物173A來製備。
化合物327B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物327A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H),3.50-3.40(m,2H),3.07(m,4H),2.93(d,1H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t,1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m,4H)。
化合物3284-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物328A螺[2.5]辛-5-酮在環境溫度下向3-乙氧基環己-2-烯酮(48.1 ml)於乙醚(1000 ml)中之溶液中添加異丙醇鈦(IV)(110 ml)，接著添加溴化乙基鎂(357 ml)。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，接著用水(500 ml)淬滅。分離有機層(傾析)且水層用乙醚(3×300 ml)萃取。合併之萃取物部分濃縮至約300 ml。添加對甲苯磺酸單水合物(3.0 g)且反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。接著反應混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。濃縮物藉由分級蒸餾來純化(第一餾份熔點為23托(torr)下27℃(非產物)，第2餾份(產物)熔點為8托下75℃)。
化合物328B5-氯螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛在-5℃下含N,N-二甲基甲醯胺(2.1 ml)之二氯甲烷(3.2 ml)用POCl3(2.33 ml)緩慢處理，保持浴溫低於0℃。移除冷卻浴且混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。反應混合物回至冷卻浴且含化合物328A(2.484 g)之二氯甲烷(4 ml)緩慢添加至反應混合物中。反應混合物在45℃下加熱15小時，冷卻至室溫，接著傾倒至冰與飽和乙酸鈉水溶液之混合物中。冰融化後，混合物用乙醚萃取。合併之萃取物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。使用己烷中0至10% CH2Cl2，接著己烷中25% CH2Cl2，接著100% CH2Cl2作為溶離劑，對濃縮物進行層析。
化合物328C5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛化合物328B(2.9 g)、4-氯苯基酸(2.87 g)、乙酸鈀(II)(0.103 g)、K2CO3(5.28 g)及溴化四丁銨(4.93 g)組合於具有水(17.0 ml)之100 ml圓底燒瓶中。燒瓶用氮氣沖洗且在45℃下攪拌14小時。反應混合物分配於鹽水與乙醚之間。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，經由矽藻土塞過濾，濃縮且使用己烷中0至2%乙酸乙酯作為溶離劑，進行矽膠層析。
化合物328D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物15F代替哌嗪甲酸第三丁酯及化合物328C代替4-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物328E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸鹽酸鹽含化合物328D(0.85 g)之四氫呋喃(4.8 ml)、甲醇(2.4 ml)及水(2.4 ml)之混合物用LiOH‧H2O(0.184 g)處理且在50℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，濃縮以移除四氫呋喃及甲醇，且用1 N HCl水溶液酸化，使產物沈澱。固體藉由過濾收集，用水清洗且在真空烘箱中在80℃下乾燥隔夜，得到標題化合物。
化合物328F4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物328E代替化合物1E來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),9.32(d,1H),8.68(t,1H),8.44(d,1H),8.38(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.43(m,2H),7.10(m,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),3.97(dd,2H),3.30(td,2H),3.16(t,2H),3.06(m,4H),2.81(s,2H),2.37(t,2H),2.16(m,4H),2.11(s,2H),1.81(m,1H),1.58(dd,2H),1.45(t,2H),1.32(qd,2H),0.38(s,4H)。
化合物329N-{[5-氯-6-({4-[環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]環己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物329A4-(環丙基胺基)環己烷甲酸乙酯向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(3.4 g)於二氯甲烷(30 ml)中之溶液中添加環丙胺(1.14 g)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.24 g)。混合物攪拌隔夜。混合物用二氯甲烷(300 ml)稀釋，且用2 N NaOH、水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物329B4-(環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己烷甲酸乙酯向化合物329A(1.05 g)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(0.358 g)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.05 g)。混合物攪拌隔夜。混合物用二氯甲烷(300 ml)稀釋，且用2 N NaOH水溶液、水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物329C(4-(環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)甲醇向化合物329B(1.2 g)於四氫呋喃(20 ml)中之溶液中添加氫化鋰鋁(0.681 g)。混合物攪拌隔夜。2 N NaOH水溶液逐滴添加至反應混合物中。接著混合物用乙酸乙酯(300 ml)稀釋，且用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物329D5-氯-6-((4-(環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺向化合物329C(706 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(6 ml)中之溶液中添加NaH(礦物油中60%，300 mg)。混合物攪拌30分鐘，接著添加5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺(706 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物傾倒至NH4Cl水溶液且用乙酸乙酯(3×200 ml)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾及蒸發溶劑後，殘餘物負載於矽膠濾筒上且用二氯甲烷中5至10% 7 N NH3之甲醇溶液溶離，得到標題化合物。
化合物329EN-{[5-氯-6-({4-[環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]環己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物329D代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),8.50(m,1H),8.16(s,1H),8.02(d,1H),7.51(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(m,1H),6.21(s,1H),4.70(m,2H),4.43(t,3H),4.19(m,2H),3.12(m,4H),2.84(m,2H),2.19(m,6H),1.96(s,3H),1.77(m,3H),1.38(m,7H),0.93(s,6H),0.44(m,4H)。
化合物3304-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物328E代替化合物3J及化合物218A代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.01(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.95(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),3.84(m,2H),3.58(td,1H),3.45(m,2H),3.06(m,4H),2.93(d,1H),2.81(s,2H),2.69(d,1H),2.35(m,3H),2.19(m,5H),2.11(s,2H),1.58(m,1H),1.45(t,2H),0.42(m,8H)。
化合物331N-({3-氯-4-[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物331A2-((2-氯-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯向2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(0.478 g)於無水N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.280 g)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加3-氯-4-氟苯磺醯胺(0.419 g)。混合物在40℃下攪拌隔夜。反應用水(10 ml)淬滅，且混合物調至約pH 7且用乙酸乙酯萃取。粗產物在矽膠管柱上，用己烷中60%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
化合物331B3-氯-4-(嗎啉-2-基甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物331A代替化合物113A來製備。
化合物331C3-氯-4-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物173B之程序中用化合物331B代替化合物173A來製備。
化合物331DN-({3-氯-4-[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物331C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.04(s,1H),8.54(d,1H),8.43(d,1H),8.27(dd,1H),8.09(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.05(d,1H),6.75(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(m,1H),4.20(dd,1H),4.10(dd,1H),3.94(m,1H),3.86(d,1H),3.58(dt,1H),3.06(m,5H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.40-2.20(m,4H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.60(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.41(m,4H)。
化合物332N-[(3-氯-4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物332A2-((2-氯-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯3-氯-4-氟苯磺醯胺(1.0 g)、2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.135 g)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.246 ml)於二甲亞碸(15 ml)中之溶液在115℃下攪拌72小時。濃縮混合物，且殘餘物在矽膠管柱上，用60%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
化合物332B3-氯-4-(嗎啉-2-基甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物332A代替化合物113A來製備。
化合物332C3-氯-4-(((4-環丙基嗎啉-2-基)甲基)胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物173B之程序中用化合物332B代替化合物173A來製備。
化合物332DN-[(3-氯-4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物332C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),8.45(m,2H),8.21(dd,1H),8.12(d,1H),7.69(d,1H),7.67(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.78(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(m,1H),6.37(m,1H),3.84(d,1H),3.77(m,1H),3.54(dt,1H),3.35(m,2H),3.05(m,4H),2.94(d,1H),2.77(s,2H),2.68(d,1H),2.32(dt,1H),2.26(m,2H),2.18-2.12(m,5H),1.97(s,2H),1.55(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.41(m,4H)。
化合物3332-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}苯基)胺基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺
化合物333A2-((2-氯-4-胺磺醯基苯基胺基)甲基)-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物332B代替化合物134A及N-甲基-N-乙基胺甲醯氯代替碘甲烷來製備。
化合物333B2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}苯基)胺基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物333A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.05(s,1H),8.46(s,1H),8.45(s,1H),8.20(dd,1H),8.10(d,1H),7.69(d,1H),7.67(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.79(d,1H),6.73(dd,1H),6.52(dd,1H),6.49(d,1H),6.43(m,1H),3.83(d,2H),3.73(d,1H),3.59(dt,1H),3.41-3.35(m,3H),3.20(q,2H),3.05(m,4H),2.95(t,1H),2.84(dd,1H),2.76(s,2H),2.73(s,3H),2.25(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.04(t,3H),0.94(s,6H)。
化合物334(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺
化合物334A(S)-2-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)甲基)-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物244B代替化合物134A及N-甲基-N-乙基胺甲醯氯代替碘甲烷來製備。
化合物334B(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物334A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 12.98(s,1H),9.08(d,1H),8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.11(d,1H),7.67(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48(m,1H),4.58(dd,1H),4.47(dd,1H),4.03(m,1H),3.84(m,2H),3.63(dt,1H),3.45(d,1H),3.22(q,2H),3.07(m,4H),3.05-2.95(m,2H),2.78(s,3H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.07(t,3H),0.94(s,6H)。
化合物335N-[(5-氯-6-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物335A2-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物335B5-氯-6-(嗎啉-2-基甲基胺基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物335A代替化合物113A來製備。
化合物335C5-氯-6-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲基胺基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物173B之程序中用化合物335B代替化合物173A來製備。
化合物335DN-[(5-氯-6-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物335C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.02(s,1H),9.15(d,1H),8.49(d,1H),8.43(d,1H),8.11(d,1H),7.80(t,1H),7.69(d,1H),7.65(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.73(dd,1H),6.52(m,1H),6.49(d,1H),3.92(m,1H),3.84(m,2H),3.70(m,1H),3.54(dt,1H),3.05(m,4H),2.99(d,1H),2.76(s,2H),2.68(d,1H),2.32(dt,1H),2.25(m,2H),2.12(m,5H),1.97(s,2H),1.53(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H),0.40(m,4H)。
化合物3362-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}吡啶-2-基)胺基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺
化合物336A2-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基胺基)甲基)-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物134B之程序中用化合物335B代替化合物134A及N-甲基-N-乙基胺甲醯氯代替碘甲烷來製備。
化合物336B2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}吡啶-2-基)胺基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物336A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.03(s,1H),9.14(d,1H),8.51(d,1H),8.43(d,1H),8.11(d,1H),7.89(m,1H),7.69(d,1H),7.66(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.74(dd,1H),6.51(m,1H),6.48(d,1H),3.96(m,1H),3.90-3.70(m,4H),3.59(dt,1H),3.43(d,1H),3.17(q,2H),3.05(m,4H),2.95(dt,1H),2.81(dd,1H),2.76(s,2H),2.72(s,3H),2.25(m,2H),2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.03(t,3H),0.93(s,6H)。
化 合物3374-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物337A4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸甲酯在0℃下向經己烷洗滌之NaH(17 g)於二氯甲烷(700 ml)中之懸浮液中逐滴添加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環己酮(38.5 g)。攪拌30分鐘後，混合物冷卻至-78℃且添加三氟乙酸酐(40 ml)。反應混合物升溫至室溫且攪拌24小時。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到產物。
化合物337B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲酸甲酯含化合物337A(62.15 g)、4-氯苯基酸(32.24 g)、CsF(64 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2 g)之2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 ml)加熱至70℃，保持24小時。濃縮混合物。添加乙醚(4×200 ml)且過濾混合物。濃縮合併之乙醚溶液，得到產物。
化合物337C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲醇藉由注射器向LiBH4(13 g)、化合物337B(53.8 g)及乙醚(400 ml)之混合物中緩慢添加甲醇(25 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。在冰冷卻下反應用1 N HCl淬滅。混合物用水稀釋且用乙醚(3×100 ml)萃取。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用0-30%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物337D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯在0℃下甲磺醯氯(7.5 ml)經由注射器添加至含化合物337C(29.3 g)及三乙胺(30 ml)之CH2Cl2(500 ml)中，且混合物攪拌1分鐘。添加N-第三丁氧羰基哌嗪(25 g)且混合物在室溫下攪拌24小時。懸浮液用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10-20%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物337E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪化合物337D(1 g)在二氯甲烷(10 ml)、三氟乙酸(10 ml)及三乙基矽烷(1 ml)中攪拌1小時。濃縮混合物，溶解於二氯甲烷(100 ml)與飽和Na2CO3水溶液(20 ml)之混合物中且攪拌10分鐘。分離各層，且有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，得到產物。
化合物337F5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)於四氫呋喃(250 ml)中之混合物中添加1 M六甲基二矽烷胺基鋰之四氫呋喃溶液(86 ml)，且10分鐘後，添加TIPS-Cl(三異丙基氯矽烷)(18.2 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。反應物用乙醚稀釋，且所得溶液用水洗滌兩次。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物337G1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇在-78℃下向化合物337F(24.3 g)於四氫呋喃(500 ml)中之混合物中添加2.5 M BuLi(30.3 ml)。2分鐘後，添加硼酸三甲酯(11.5 ml)，且混合物經1小時升溫至室溫。反應物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次，且合併之萃取物用鹽水洗滌並濃縮。粗產物在0℃下溶解於四氫呋喃(200 ml)中，且添加1 M NaOH水溶液(69 ml)，接著添加30% H2O2水溶液(8.43 ml)，且溶液攪拌1小時。添加Na2S2O3(10 g)，且pH值用濃鹽酸及固體NaH2PO4調至4-5。溶液用乙酸乙酯萃取兩次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用5-25%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物337H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯化合物337G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)及K3PO4(9.32 g)於二乙二醇二甲醚(40 ml)中之混合物在115℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(600 ml)稀釋，且用水及鹽水洗滌兩次並濃縮。使用2-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物337I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯化合物337H(1.55 g)、化合物337E(2.42 g)及HK2PO4(1.42 g)於二甲亞碸(20 ml)中之混合物在135℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(400 ml)稀釋，且用1 M NaOH水溶液及鹽水洗滌三次並濃縮。使用10-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物337J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸含化合物337I(200 mg)之二噁烷(10 ml)及1 M NaOH水溶液(6 ml)在50℃下攪拌24小時。反應物冷卻，添加至NaH2PO4溶液中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌，且濃縮，得到純產物。
化合物337K(4-羥基-4-甲基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯在-78℃下向(4-側氧基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.7 g)於四氫呋喃(40 ml)中之劇烈攪拌溶液中逐滴添加1.6 M甲基鋰之乙醚溶液(14.02 ml)。添加結束後，混合物在-78℃下攪拌1.2小時且傾倒至冷NH4Cl水溶液中。所得混合物用二氯甲烷萃取(100 ml，三次)且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷中且負載至Analogix純化系統上，且其用二氯甲烷中0-50%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物337L4-(胺基甲基)-1-甲基環己醇在0℃下含化合物337K(1.3 g)之二氯甲烷(5 ml)用三氟乙酸(2.1 ml)及幾滴水處理1小時。濃縮反應混合物且殘餘物直接用於下一步。
化合物337M4-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺含化合物337L(732 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.1 g)之四氫呋喃(15 ml)用三乙胺處理隔夜。濃縮反應混合物且殘餘物藉由逆相層析，用0.1%三氟乙酸水溶液中30%-50%乙腈溶離來純化，分離出標題化合物。
化合物337N4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物337J(3.0 g)、化合物337M(1.98 g)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.93 g)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(1.31 g)於二氯甲烷(50 ml)中之混合物攪拌隔夜且濃縮。殘餘物藉由逆相層析，用含0.1% TFA之水中40%-70%乙腈溶離來純化。濃縮所需溶離份，以移除乙腈，用NaHCO3中和且用二氯甲烷萃取。有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且乾燥，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),8.52-8.58(m,2H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.53(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.07(d,1H),7.01-7.06(m,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),4.25(s,1H),3.25-3.32(m,4H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.09-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.50-1.73(m,5H),1.28-1.43(m,4H),1.06-1.18(m,5H),0.92(s,6H)。
化合物3384-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物338A4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸甲酯在0℃下向經己烷洗滌之NaH(17 g)於二氯甲烷(700 ml)中之懸浮液中逐滴添加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環己酮(38.5 g)。攪拌30分鐘後，混合物冷卻至-78℃且添加三氟乙酸酐(40 ml)。反應混合物升溫至室溫且攪拌24小時。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到產物。
化合物338B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲酸甲酯含化合物338A(62.15 g)、4-氯苯基酸(32.24 g)、CsF(64 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2 g)之2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 ml)加熱至70℃，保持24小時。濃縮混合物。添加乙醚(4×200 ml)且過濾混合物。濃縮合併之乙醚溶液，得到產物。
化合物338C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲醇藉由注射器向LiBH4(13 g)、化合物338B(53.8 g)及乙醚(400 ml)之混合物中緩慢添加甲醇(25 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。在冰冷卻下反應用1 N HCl水溶液淬滅。混合物用水稀釋且用乙醚(3×100 ml)萃取。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用0-30%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物338D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯在0℃下甲磺醯氯(7.5 ml)經由注射器添加至含化合物338C(29.3 g)及三乙胺(30 ml)之CH2Cl2(500 ml)中，且混合物攪拌1分鐘。添加N-第三丁氧羰基哌嗪(25 g)且混合物在室溫下攪拌24小時。懸浮液用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10-20%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物338E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪化合物338D(1 g)在二氯甲烷(10 ml)、三氟乙酸(10 ml)及三乙基矽烷(1 ml)中攪拌1小時。濃縮混合物，溶解於二氯甲烷(100 ml)與飽和Na2CO3水溶液(20 ml)之混合物中且攪拌10分鐘。分離各層，且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物。
化合物338F5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)於四氫呋喃(250 ml)中之混合物中添加1 M六甲基二矽烷胺基鋰之四氫呋喃溶液(86 ml)，且10分鐘後，添加TIPS-Cl(三異丙基氯矽烷)(18.2 ml)。混合物在室溫下攪拌24小時。反應物用乙醚稀釋，且所得溶液用水洗滌兩次。乾燥萃取物(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用10%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物338G1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇在-78℃下向化合物338F(24.3 g)於四氫呋喃(500 ml)中之混合物中添加2.5 M BuLi(30.3 ml)。2分鐘後，添加硼酸三甲酯(11.5 ml)，且混合物經1小時升溫至室溫。反應物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次，且合併之萃取物用鹽水洗滌並濃縮。粗產物在0℃下溶解於四氫呋喃(200 ml)中，且添加1 M NaOH水溶液(69 ml)，接著添加30% H2O2水溶液(8.43 ml)，且溶液攪拌1小時。添加Na2S2O3(10 g)，且pH值用濃鹽酸及固體NaH2PO4調至4-5。溶液用乙酸乙酯萃取兩次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使用5-25%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物338H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯化合物338G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)及K3PO4(9.32 g)於二乙二醇二甲醚(40 ml)中之混合物在115℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(600 ml)稀釋，且用水及鹽水洗滌兩次並濃縮。使用2-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物338I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯化合物338H(1.55 g)、化合物338E(2.42 g)及HK2PO4(1.42 g)於二甲亞碸(20 ml)中之混合物在135℃下攪拌24小時。反應物冷卻，用乙醚(400 ml)稀釋，且用1 M NaOH水溶液及鹽水洗滌三次並濃縮。使用10-50%乙酸乙酯/己烷，對粗產物進行矽膠層析。
化合物338J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸含化合物338I(200 mg)之二噁烷(10 ml)及1 M NaOH(6 ml)在50℃下攪拌24小時。反應物冷卻，添加至NaH2PO4溶液中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌，且濃縮，得到純產物。
化合物338K(4-羥基-4-甲基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯在-78℃下向(4-側氧基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.7 g)於四氫呋喃(40 ml)中之劇烈攪拌溶液中逐滴添加1.6 M甲基鋰之乙醚溶液(14.02 ml)。添加結束後，混合物在-78℃下攪拌1.2小時且傾倒至冷NH4Cl水溶液中。所得混合物用二氯甲烷萃取(100 ml，三次)且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷中且負載至Analogix純化系統上，且其用二氯甲烷中0-50%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物338L4-(胺基甲基)-1-甲基環己醇在0℃下含化合物338K(1.3 g)之二氯甲烷(5 ml)用三氟乙酸(2.1 ml)及幾滴水處理1小時。濃縮反應混合物且殘餘物直接用於下一步。
化合物338M4-((順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺含化合物338L(732 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.1 g)之四氫呋喃(15 ml)用三乙胺處理隔夜。濃縮反應混合物且殘餘物藉由逆相層析，用0.1%三氟乙酸水溶液中30%-50%乙腈溶離來純化，分離出標題化合物。
化合物338N4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺化合物338J(144 mg)、化合物338M(95 mg)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(123 mg)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(62.7 mg)於二氯甲烷(7 ml)中之混合物攪拌隔夜且濃縮。殘餘物藉由逆相層析，用含0.1% TFA之水中40%-70%乙腈溶離來純化。濃縮所需溶離份，用NaHCO3中和且用二氯甲烷萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且乾燥，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.38(s,1H),8.59(t,1H),8.55(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(d,1H),7.46-7.52(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.00-7.10(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.95(s,1H),3.25(t,4H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.10-2.26(m,6H),1.95(s,2H),1.29-1.62(m,8H),1.16-1.30(m,2H),1.08(s,3H),0.92(s,6H)。
化合物339N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物339A(1R,4S)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-甲酸甲酯1,4-二氧雜螺[4.4]壬-6-烯(5 g)、丙烯酸甲酯(10.24 g)及氫醌(0.13 g)於乙腈(12 ml)中之反應混合物在100℃下加熱3天。冷卻後，移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠急驟層析，用4:1己烷/乙酸乙酯溶離來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之標題化合物。
化合物339B(1R,4S)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-基甲醇含化合物339A(1.0 g)之四氫呋喃冷卻至0℃。向此溶液中逐滴添加1.0 N氫化鋰鋁(2.8 ml)。反應混合物攪拌2小時。添加水(0.4 ml)，接著添加2 N NaOH水溶液(0.2 ml)。固體濾出，且濃縮濾液。添加甲苯，接著其蒸餾，以移除任何痕量水。標題化合物未經進一步純化即用於下一反應。
化合物339C5-氯-6-(((1S,2R,4R)-5-側氧基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36B之程序中用化合物339B代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替化合物36A來製備。在5位之兩種立體異構體藉由逆相Gilson製備型HPLC系統，使用Phenomenex製備型管柱(Luna，5 μ，C18(2)，250×21.20 mm，5 )，用含0.1%三氟乙酸之水中20-80%乙腈溶離來分離。收集所需溶離份，且在減低真空下在60℃下移除溶劑。在此過程中，形成許多固體。接著其分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且水層用另外乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物339D5-氯-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺在0℃下含化合物339C(0.44 g)之四氫呋喃(15 ml)用3.0 M甲基溴化鎂(5.3 ml)處理。溶液攪拌16小時。接著反應混合物分配於乙酸乙酯與0.05 N HCl水溶液(20 ml)之間。分離有機層，且水層用另外乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷中10-50%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物339EN-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物339D代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.50(s,1H),8.16(s,1H),8.02(d,1H),7.49-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(s,1H),4.40-4.48(m,2H),4.31(s,1H),3.09(s,4H),2.83(s,2H),2.15-2.33(m,7H),1.96(s,2H),1.87(d,1H),1.65-1.69(m,1H),1.54-1.56(m,2H),1.36-1.47(m,6H),1.26-1.30(m,1H),1.19(s,3H),0.93(s,6H)。
化合物3404-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氯基乙基)(環丙基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物340A4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.4 g)於四氫呋喃(30 ml)中之溶液中添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(1.0 g)及二異丙基乙胺(5 ml)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(300 ml)稀釋，且用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物340BN-(4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺向化合物3J(617 mg)及化合物340A(386 mg)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽(288 mg)及4-(二甲基胺基)吡啶(183 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用二氯甲烷(300 ml)稀釋，且用NaHCO3水溶液。水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物340C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(4-側氧基環己基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺向化合物340B(386 mg)於丙酮(10 ml)及水(5 ml)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(50 mg)。混合物在Biotage Initiator微波反應器中在120℃下攪拌30分鐘。混合物用二氯甲烷(300 ml)稀釋，且用NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物340D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(環丙基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物340C(240 mg)及3-(環丙基胺基)丙腈(62 mg)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液中添加乙酸(2 ml)及MP-氰基硼氫化物(300 mg，2.15 mmol/g)。混合物攪拌隔夜。混合物過濾並真空濃縮，且殘餘物溶解於二甲亞碸/甲醇(1:1,10 ml)中且負載於Gilson C18(100A)250×121.2 mm(10微米)上，使用經40分鐘30%乙腈至65%乙腈。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.55(dd,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.11(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(d,1H),6.19(d,1H),4.01(m,1H),3.56(m,1H),3.06(m,4H),2.88(t,2H),2.65(m,6H),2.19(m,6H),2.00(m,7H),1.51(m,6H),0.92(s,6H),0.42(m,4H)。
化合物341N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物341A1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(31.8 g)於甲苯(100 ml)中之溶液中添加乙二醇(36.5 ml)及對甲苯磺酸單水合物(0.426 g)。兩相混合物在環境溫度下快速攪拌72小時。反應物用水(900 ml)稀釋且用乙醚(900 ml)萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，標題化合物藉由在高真空下濃縮獲得。
化合物341B1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇向氫化鋰鋁(8.19 g)於四氫呋喃(400 ml)中之懸浮液中逐滴添加化合物341A(37.8 g)於四氫呋喃(75 ml)中之溶液。接著混合物在回流下加熱2小時。反應混合物在冰浴中冷卻且用水(8 ml)極緩慢淬滅。接著依序添加4N氫氧化鈉(8 ml)、乙醚(200 ml)、水(24 ml)、乙醚(500 ml)及無水硫酸鈉(250 g)。所得混合物快速攪拌2小時且過濾。標題化合物藉由濃縮濾液分離。
化合物341C8-(苯甲氧基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷向氫化鈉(60%油分散液，8.86 g)於四氫呋喃(170 ml)中之懸浮液中添加化合物341B(30.52 g)於四氫呋喃(100 ml)中之溶液。此混合物攪拌30分鐘且添加苯甲基溴(24 ml)。攪拌72小時後,，反應用飽和氯化銨溶液(400 ml)淬滅且用乙醚(500 ml)稀釋。分離各層且水層用乙醚(2×150 ml)萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物在矽膠上，用己烷中0、10%、15%、75%乙酸乙酯階段梯度溶離來純化，得到標題化合物。
化合物341D4-(苯甲氧基甲基)環己酮向化合物341C(43.02 g)於二噁烷(500 ml)中之溶液中添加水(125 ml)及2M鹽酸(90 ml)。混合物在85℃下加熱18小時。冷卻後，反應混合物用鹽水(1500 ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(300 ml)及乙醚(1000 ml)稀釋。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物在矽膠上，用己烷中5-50%乙酸乙酯階段梯度溶離來純化，得到標題化合物。
化合物341E反-4-(苯甲氧基甲基)-1-甲基環己醇向含2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚(83.4 g)之甲苯(1100 ml)中略微小心添加2.0M(己烷溶液)三甲基鋁(95 ml)，以控制甲烷放出及少量放熱。反應混合物在環境溫度下在N2下攪拌75分鐘，接著冷卻至-77℃。逐滴添加化合物341D(14 g)於甲苯(15 ml)中之溶液，保持溫度低於-74℃。接著逐滴添加甲基鋰(1.6 M乙醚溶液，120 ml)，保持溫度低於-65℃。所得混合物在-77℃下在N2下攪拌2小時。接著反應混合物傾倒至1 N HCl水溶液(1600 ml)中，用甲苯清洗燒瓶。有機層用鹽水洗滌且合併之水層用乙醚萃取。合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在650 g球形矽膠上，使用2.5 L 80/20己烷/乙酸乙酯，接著3.0 L 75/25己烷/乙酸乙酯，且最後4.0 L 70/30己烷/乙酸乙酯作為溶離劑，對濃縮物進行層析，得到標題化合物。
化合物341F反-4-(羥基甲基)-1-甲基環己醇化合物341E(12.6 g)及乙醇(120 ml)添加至500 ml SS壓力瓶中20%濕Pd(OH)2/C(1.260 g)中。反應混合物在環境溫度下在30 psi氫氣下攪拌。吸氫在5分鐘時停止。混合物經由耐綸膜過濾，用乙醇清洗。濃縮濾液，接著與甲苯(100 ml)共沸，以移除任何殘餘乙醇。濃縮物在高真空下乾燥40分鐘，得到標題化合物。
化合物341G5-氯-6-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物40A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物341F代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物341HN-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物328E代替化合物3J及化合物341G代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.09(s,1H),9.18(d,1H),8.74(d,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.67(m,2H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.74(dd,1H),6.52(dd,1H),6.49(d,1H),4.29(d,2H),3.05(m,4H),2.80(s,2H),2.37(t,2H),2.15(m,4H),2.11(s,2H),1.89(m,6H),1.75(m,2H),1.45(t,2H),1.41(s,3H),1.32(m,2H),0.37(m,4H)。
化合物3424-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物342A5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯向50 ml壓力瓶中置放咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.26 g)、乙酸(10 ml)及濕5%鈀/碳(0.052 g)。反應混合物在30 psi及50℃下攪拌16小時。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物溶解於乙酸乙酯中。接著其用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷中10-100%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物342B(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇標題化合物藉由在針對化合物339B之程序中用化合物342A代替化合物339A來製備。
化合物342C5-氯-6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物36B之程序中用化合物342B代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替化合物36A來製備。
化合物342D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物342C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.54(s,1H),8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.58(d,1H),7.41-7.44(m,2H),7.2-7.36(m,4H),7.05(d,2H),6.63(dd,1H),6.32(dd,1H),6.24(d,1H),4.42-4.51(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.29(dd,1H),3.91(dd,1H),3.03(s,4H),2.90-2.95(m,2H),2.77(s,2H),2.51-2.52(m,1H),2.07-2.23(m,7H),1.96(s,2H),1.76-1.82(m,1H),1.65-1.69(m,2H),1.54-1.56(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
化合物343N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環[2.2.1]庚- 2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物343A5-氯-6-(((1S,2S,4R)-5-側氧基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物作為針對化合物339C之程序中的另一異構體分離。
化合物343B5-氯-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物339C之程序中用化合物343A代替化合物339B來製備。
化合物343CN-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物343B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.49-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),4.27(s,1H),4.11-4.19(m,2H),3.11(s,4H),2.87(s,2H),1.96-2.23(m,10H),1.88(d,1H),1.50(dd,1H),1.33-1.44(m,2H),1.13-1.19(m,4H),0.88-0.93(m,8H)。
化合物3444-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物344A4-((順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺含化合物347A(732 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.2 g)之四氫呋喃(40 ml)用60%氫化鈉(1.6 g)處理3天。反應用水淬滅。所得混合物用稀鹽酸水溶液中和，且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相層析，用含0.1%三氟乙酸之水中30-50% CH3CN溶離來純化，得到呈單一對映異構體形式之標題化合物。
化合物344B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物344A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),8.34(d,1H),8.04(m,2H),7.52(m,3H),7.40(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.20(d,1H),4.02(d,2H),3.96(s,1H),3.10(br s,4H),2.85(m,2H),2.29(m,3H),2.15(t,2H),1.96(br s,2H),1.68(m,1H),1.55(m,4H),1.42(m,4H),1.27(m,2H),1.10(s,3H),0.92(s,6H)。
化合物345N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物328E代替化合物3J及化合物277O代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),9.13(d,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.68(t,1H),7.66(d,1H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),4.64(d,4H),4.53(d,2H),3.39(m,1H),3.06(m,4H),2.81(s,2H),2.51(m,2H),2.37(m,2H),2.12(m,10H),1.90(m,2H),1.45(t,2H),0.38(s,4H)。
化合物3464-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物340D之程序中用3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽代替3-(環丙基胺基)丙腈來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H),11.38(m,1H),8.55(m,1H),8.36(d,1H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.13(d,1H),7.04(d,2H),6.83(m,1H),6.68(m,1H),6.38(d,1H),6.19(s,1H),4.02(s,1H),3.83(m,1H),3.06(m,4H),2.96(m,2H),2.73(m,4H),2.26(m,8H),1.97(m,4H),1.68(m,4H),1.37(m,2H),0.92(s,6H)。
化合物347N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物347A4-(羥基甲基)-1-甲基環己醇在0℃下含4-(羥基甲基)環己酮(800 mg)之四氫呋喃(15 ml)用3 M氯化甲基鎂之四氫呋喃溶液(6.24 ml)處理。反應物經2小時升溫至室溫且用甲醇及水淬滅。濃縮所得混合物且殘餘物懸浮於乙酸乙酯中。沈澱濾出且濃縮濾液。殘餘物藉由層析，用己烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
化合物347B5-氯-6-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺在室溫下含化合物347A(970 mg)及化合物40A(1.6 g)之N,N-二甲基甲醯胺(8 ml)用氫化鈉(1.8 g，60%)處理2天。反應用水淬滅。所得混合物用稀鹽酸水溶液中和，且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相層析，用含0.1%三氟乙酸之水中30-45%乙腈溶離來純化，分離出標題化合物。
化合物347C5-氯-6-((順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物如針對化合物347B之程序中所述製備及分離。
化合物347DN-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物347B代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.51(d,1H),8.18(d,1H),8.03(d,1H),7.48-7.56(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.17-4.34(m,3H),3.11(s,4H),2.89(s,2H),2.24-2.42(m,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.66-1.82(m,3H),1.55(d,2H),1.31-1.44(m,4H),1.12-1.27(m,2H),1.10(s,3H),0.93(s,6H)。
化合物348N-({5-氯-6-[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物347C代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),8.51(d,1H),8.18(d,1H),8.03(d,1H),7.47-7.58(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.21(d,2H),3.95(s,1H),3.11(s,4H),2.89(s,2H),2.33(d,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.63-1.77(m,1H),1.48-1.60(m,4H),1.35-1.48(m,4H),1.20-1.33(m,2H),1.09(s,3H),0.93(s,6H)。
化合物3494-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟環丙基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物340D之程序中用2,2-二氟環丙胺鹽酸鹽代替3-(環丙基胺基)丙腈來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.60(s,1H),8.47(m,2H),8.12(m,1H),7.98(m,1H),7.72(m,2H),7.47(m,3H),7.34(m,3H),7.05(m,3H),6.65(dd,1H),6.35(m,1H),6.22(d,1H),3.54(m,2H),3.08(m,4H),2.74(m,4H),2.25(m,4H),2.01(m,4H),1.38(m,4H),0.92(s,6H)。
化合物350N-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物350A螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-2,1'-環己烷]-4'-甲酸乙酯向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(22.75 g)及兒茶酚(14.75 g)於甲苯(200 ml)中之溶液中添加催化量之對甲苯磺酸單水合物且混合物在回流及迪恩-斯托克分水器下攪拌隔夜。混合物用乙醚(600 ml)稀釋且用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物且在真空下蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物350B4'-氟螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-2,1'-環己烷]-4'-甲酸乙酯在0℃下化合物350A(5.25 g)於四氫呋喃(40 ml)中之溶液逐滴添加至二異丙基胺基鋰溶液(12 ml，2.0 M四氫呋喃/庚烷/乙基苯溶液)中。溶液在0℃下攪拌30分鐘，接著藉由套管轉移至N-氟苯磺醯亞胺(7.89 g)於無水四氫呋喃(20 ml)中之預先冷卻(0℃)攪拌溶液。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在20℃下攪拌18小時。反應混合物傾倒至NH4Cl水溶液中且用乙醚(3×200 ml)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到粗產物。
化合物350C(4'-氟螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-2,1'-環己烷]-4'-基)甲醇向化合物350B(23 g)於四氫呋喃(150 ml)中之溶液中添加氫化鋰鋁(3.11 g)。混合物攪拌隔夜。2 N NaOH水溶液逐滴添加至反應混合物中。接著混合物用乙酸乙酯(600 ml)稀釋，且用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到粗產物，其負載於600 g analogics管柱上且用己烷中10%至20%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物350D5-氯-6-((4'-氟螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-2,1'-環己烷]-4'-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺向化合物350C(89 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)中之溶液中添加NaH(礦物油中65%，36 mg)。混合物攪拌30分鐘，接著添加5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺(85 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物傾倒至NH4Cl水溶液中且用乙酸乙酯(100 ml)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾及蒸發溶劑後，殘餘物負載於矽膠濾筒上且用己烷中30%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物350E5-氯-6-((1-氟-4-側氧基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺向化合物350D(1.6 g)及對甲苯磺酸吡錠(1.2 g)於丙酮(10 ml)中之溶液中添加水(2 ml)且混合物在微波照射下在100℃下攪拌10分鐘。混合物用二氯甲烷(300 ml)稀釋，且用NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物350F5-氯-6-((順-1-氟-4-羥基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺向化合物350E(336 mg)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液中添加NaBH4(75 mg)。混合物攪拌45分鐘。混合物用乙酸乙酯(300 ml)稀釋且用2 N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物且蒸發溶劑，得到粗產物。
化合物350GN-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物350F代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.63(s,1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),8.01(d,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.62(d,1H),4.47(s,1H),4.40(s,1H),3.46(m,1H),3.06(m,4H),2.88(m,1H),2.25(m,6H),1.99(m,4H),1.58(m,8H),0.93(s,6H)。
化合物3514-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物351A1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙酯向500 ml圓底燒瓶饋入二異丙胺(16 ml)及四氫呋喃(311 ml)。溶液在N2下冷卻至-78℃且添加n-BuLi(2.5 M己烷溶液，44.8 ml)。反應物在-78℃下攪拌30分鐘且添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20 g)之四氫呋喃溶液(約10 ml)。溶液在-78℃下攪拌1小時且純添加氯甲酸乙酯(9 ml)。在-78℃下攪拌10分鐘後，反應物經2小時升溫至室溫。反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用乙醚稀釋。分離各層，水層用乙醚萃取且合併之有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-65%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物351B1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8,8-二基二甲醇向1 L圓底燒瓶添加化合物351A(26.6 g)及四氫呋喃(310 ml)，得到無色溶液。溶液冷卻至0℃且經由注射器添加氫化鋰鋁(2 M四氫呋喃溶液，62 ml)。反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物冷卻回0℃且用4.7 ml水、4.7 ml 10% NaOH水溶液及14 ml水緩慢淬滅。攪拌混合物，直至形成鹽，接著經由Supelco 90 mm矽膠布氏漏斗(Buchner funnel)過濾。藉由旋轉蒸發濃縮濾液且殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-80%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物351C2,8,11-三氧雜-二螺[3.2.4]十三烷向1 L圓底燒瓶添加含化合物351B(13 g)之四氫呋喃(321 ml)。溶液在N2下冷卻至-78℃且經由注射器逐滴添加n-BuLi(25.7 ml)。添加結束後，混合物攪拌30分鐘且經由加料漏斗添加4-甲苯磺醯氯(12.25 g)之四氫呋喃溶液。反應物攪拌隔夜，且逐漸升溫至室溫。反應混合物冷卻至-78℃且添加n-BuLi(25.7ml)。混合物升溫至室溫且攪拌3小時。反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用乙醚稀釋。分離各層，水層用乙醚萃取且合併之有機物乾燥(Na2SO4)，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-20%丙酮/己烷)來純化。
化合物351D2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮向500 ml圓底燒瓶添加含化合物351C(11 g)之80%乙酸水溶液(200 ml)。反應物加熱至65℃且攪拌約4小時。大部分乙酸及水藉由旋轉蒸發移除且殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-65%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物351E7-亞甲基-2-氧雜螺[3.5]壬烷向250 ml圓底燒瓶添加含碘化甲基三苯基鏻(4.33 g)之四氫呋喃(35.7 ml)，得到懸浮液。懸浮液冷卻至-15℃。逐滴添加n-BuLi(2.5 M己烷溶液，4.28 ml)且混合物在-15℃下攪拌40分鐘，且添加化合物351D(1 g)於四氫呋喃(約5 ml)中之溶液。混合物在-15℃下攪拌約15分鐘且升溫至室溫。1.5小時後，反應結束且用飽和NH4Cl水溶液淬滅並用乙醚稀釋。分離各層且水層用乙醚萃取(2次)。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由常規相層析(Analogix，80 g Grace矽膠管柱，0-50%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物351F2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲醇向25 ml圓底燒瓶添加含化合物351E(568 mg)及化合物351F之四氫呋喃(4.11 ml)，得到無色溶液。添加9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(0.5 M四氫呋喃溶液，24.7 ml)且反應物在室溫下攪拌2小時。添加乙醇(11 ml)，接著添加NaOH水溶液(5M，4.11 ml)，接著添加過氧化氫(2.1 ml)。反應物在50℃下加熱2小時。藉由旋轉蒸發濃縮混合物，且用水及乙酸乙酯稀釋。水層用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮，殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，80 g Grace，0-70%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物351G4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺化合物351G藉由在針對化合物24A之程序中用化合物351F代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇製備。
化合物351H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-硝基苯基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物351G代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H) 8.34(s,1H) 8.03(d,2H) 7.45-7.57(m,3H) 7.30-7.40(m,3H) 7.04(d,2H) 6.67(dd,1H) 6.39(dd,1H) 6.17-6.23(m,1H) 4.29(s,2H)4.20(s,2H) 4.00(d,2H) 3.08(s,4H) 2.73-2.90(m,2H) 2.72(s,1H) 2.01-2.32(m,6H) 1.96(s,2H) 1.64-1.78(m,4H) 1.33-1.50(m,6H) 0.96-1.15(m,2H) 0.92(s,6H)。
化合物3524-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物352A4-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物341F代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物352B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物352A代替化合物1F及化合物3J代替化合物1E來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.31(br s,1H),8.01(m,2H),7.49(m,3H),7.33(m,3H),7.03(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.19(d,1H),4.27(s,1H),4.05(d,2H),3.40(m,2H),3.17(s,1H),3.07(m,3H),2.79(m,1H),2.24(m,3H),2.14(m,2H),1.94(m,2H),1.71(m,3H),1.52(m,2H),1.38(m,4H),1.22(m,2H),1.09(s,3H),0.91(s,6H)。
化合物3534-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-雙(氟甲基)環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物353A雙(4-甲基苯磺酸)1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基雙(亞甲基)酯向500 ml圓底燒瓶添加化合物351B(10 g)及二氯甲烷(165 ml)，得到無色溶液。添加三乙胺(24.1 ml)及甲苯-2-磺醯氯(19.8 g)，接著添加4-二甲基胺基吡啶(0.604 g)。反應回流隔夜。添加飽和NH4Cl水溶液，接著用水及另外二氯甲烷稀釋。水層用二氯甲烷萃取(2次)且合併之有機物乾燥(MgSO4)，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-55%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物353B8,8-雙(氟甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷向500 ml圓底燒瓶添加化合物353A(20 g)。添加氟化四正丁基銨(1 M四氫呋喃溶液，200 ml)且所得溶液回流6天。反應物冷卻，用乙醚稀釋且用水洗滌(3次)。有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-30%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物353C向250 ml圓底燒瓶添加化合物353B(1.1 g)及80%乙酸水溶液(50 ml)。反應物在65℃下加熱3小時，冷卻且藉由旋轉蒸發濃縮，以移除大部分乙酸及水。殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-50%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物353D2-氯-5,5-雙(氟甲基)環己-1-烯甲醛向100 ml梨形燒瓶添加N,N-二甲基甲醯胺(498 μl)及二氯甲烷(8.9 ml)，得到無色溶液。溶液冷卻至0℃且逐滴添加POCl3(550 μl)，接著混合物升溫至室溫，保持30分鐘。同時向100 ml梨形燒瓶添加含化合物353C(870 mg，5.36 mmol)之二氯甲烷(8941 μl)，得到無色溶液。接著在室溫下維氏試劑(Vilsmeier reagent)溶解在注射器中且逐滴添加至4,4-雙(氟甲基)環己酮(870 mg)溶液中。所得溶液攪拌隔夜。反應物傾倒至飽和NaHCO3水溶液及冰中，升溫至室溫且用二氯甲烷(3×30 ml)萃取。合併有機物，經MgSO4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-60%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物353E2-(4-氯苯基)-5,5-雙(氟甲基)環己-1-烯甲醛向20 ml小瓶添加化合物353D(460 mg)、4-氯苯基酸(414 mg)、碳酸鉀(762 mg)、溴化四丁銨(711 mg)、乙酸鈀(II)(14.85 mg)及水(2450 μl)，得到懸浮液，其用N2脫氣2分鐘。反應物在45℃下攪拌隔夜，冷卻，且傾倒至Supelco矽膠布氏漏斗，用乙酸乙酯洗滌若干次。藉由旋轉蒸發濃縮濾液且殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-60%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物353F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-雙(氟甲基)環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向20 ml小瓶添加化合物353E(240 mg)、化合物15F(297 mg)及二氯甲烷(4.2 ml)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(268 mg)且反應物在室溫下攪拌隔夜。反應物直接負載至矽膠上且藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-80%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物353G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-雙(氟甲基)環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物15H之程序中用化合物353F代替化合物15G來製備。
化合物353H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-雙(氟甲基)環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺化合物353H藉由在針對化合物11D之程序中用化合物353G代替化合物3J及用化合物1F代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H) 11.44(s,1H) 8.48-8.70(m,1H) 8.05(d,2H) 7.81(dd,1H) 7.46-7.59(m,3H) 7.35(d,2H) 7.12(d,2H) 6.68(dd,1H) 6.40(dd,1H)6.16(d,1H)4.39-4.49(m,2H)4.23-4.35(m,2H)3.85(dd,J=11.87,2.71 Hz,2H)3.20-3.30(m,4H)2.98-3.10(m,4H)2.66-2.77(m,2H)2.11-2.30(m,6H)2.02-2.12(m,3H)1.99(s,1H)1.82-1.97(m,1H)1.54-1.67(m,4H)1.20-1.34(m,2H)。
化合物3544-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物354A2-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯標題化合物藉由如化合物24A用2-(羥基甲基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替四氫-2H-哌喃-4-基-甲醇來製備。
化合物354B4-(嗎啉-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物134A之程序中用化合物354A代替化合物113A來製備。
化合物354C4-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物173B之程序中用化合物354B代替化合物173A來製備。
化合物354D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物354C代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 12.98(s,1H),9.06(d,1H),8.50(dd,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.66(t,1H),7.62(d,1H),7.44(d,2H),7.26(d,1H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.31(dd,1H),4.22(dd,1H),3.92(m,1H),3.83(d,1H),3.56(dt,1H),3.07(m,5H),2.77(s,2H),2.68(d,1H),2.35(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.59(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.40(m,4H)。
化合物355N-({5-氯-6-[(反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物355A5-氯-6-((反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺向化合物350E(1.2 g)於四氫呋喃(30 ml)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加溴化甲基鎂溶液(5 ml，3.0 M乙醚溶液)。添加後，反應混合物凝固。更多四氫呋喃(10 ml)添加至混合物中且繼續攪拌1小時。混合物傾倒至NH4Cl水溶液且用乙酸乙酯(3×150 ml)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。混合物過濾且濃縮。殘餘物溶解於二甲亞碸/甲醇(20 ml，1:1)中且負載於Gilson C18(100A) 250×121.2 mm(10微米)上，使用經40分鐘30%乙腈至65%乙腈，以分離兩種異構體及分離標題化合物。
化合物355BN-({5-氯-6-[(反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物355A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.63(s,1H),8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.54(d,1H),7.48(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,1H),6.22(d,1H),4.49(s,1H),4.42(s,1H),4.15(s,1H),3.06(m,4H),2.84(m,1H),2.25(m,6H),1.96(s,3H),1.83(m,4H),1.44(m,6H),1.14(s,3H),0.93(s,6H)。
化合物356N-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物356A5-氯-6-((順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物如針對化合物355A所述製備。
化合物356BN-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物356A代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.52(s,1H),8.20(s,1H),8.03(d,1H),7.51(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.55(s,1H),4.48(s,1H),4.34(s,1H),3.08(m,4H),2.89(d,2H),2.27(m,5H),1.93(m,4H),1.66(m,4H),1.43(m,4H),1.11(s,3H),0.93(s,6H)。
化合物3574-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物357A4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯向4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-乙酯(1.000 g)添加HCl(4.0 M二噁烷溶液，4.54 ml)。1小時後，濃縮反應物且在高真空下乾燥。所得固體溶於二氯甲烷(5 ml)中且用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.155 g)及氧雜環丁-3-酮(0.262 g)處理並攪拌隔夜。反應用飽和NaHCO3溶液(20 ml)淬滅且萃取至二氯甲烷(2×25 ml)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經40分鐘0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷(流速=30 ml/min)之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 80 g)，得到標題化合物。
化合物357B(4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇在0℃下向化合物357A(0.59 g)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加氫化鋰鋁(1.80 ml)。反應物自冰浴移除且升溫至室溫。反應藉由逐滴添加0.6 ml水、接著添加0.2 ml 2 N NaOH水溶液淬滅。反應物經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(50 ml)清洗。混合物及殘餘物負載至矽膠(Reveleris 40 g)上且使用經30分鐘0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷(流速=40 ml/min)之梯度溶離，得到標題化合物。
化合物357C3-氰基-4-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物284A之程序中用化合物357B代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物357D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物357C代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.49-11.14(m,1H),8.17(d,1H),8.03(d,2H),7.51(dd,3H),7.43-7.26(m,3H),7.12-6.96(m,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.55(t,2H),4.45(t,2H),4.34(d,2H),3.49(s,1H),3.09(s,8H),2.39-1.66(m,14H),1.39(s,2H),0.92(s,6H)。
化合物3584-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物358A(4-乙基-4-羥基環己基)甲基胺基甲酸苯甲酯在-78℃下向(4-側氧基環己基)甲基胺基甲酸苯甲酯(1 g)於四氫呋喃(20 ml)中之劇烈攪拌溶液中緩慢添加1M溴化乙基鎂(11.48 ml，11.48 mmol)之乙醚溶液。添加結束後，混合物在-78℃下攪拌2小時且升溫至0℃，且在冰浴中攪拌30分鐘。反應用冷NH4Cl水溶液淬滅。沈澱濾出且用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液。殘餘物溶解於二氯甲烷中且負載至Analogix純化系統上，且用二氯甲烷中0-50%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物358B4-(胺基甲基)-1-乙基環己醇化合物358A(500 mg)及10% Pd/C(100 mg)於四氫呋喃(15 ml)中之混合物在H2下攪拌3小時。不溶物質藉由過濾移除，且濃縮濾液，得到標題化合物。
化合物358C4-((反-4-乙基-4-羥基環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺含化合物358B(270 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(417 mg)之四氫呋喃用三乙胺(0.8 ml)處理隔夜。反應用水淬滅。所得混合物用稀鹽酸水溶液中和，且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相層析，用含0.1%三氟乙酸之水中40-55%乙腈溶離來純化，分離出標題化合物。
化合物358D4-((順-4-乙基-4-羥基環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物如針對化合物358C所述製備及分離。
化合物358E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物358C代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.35(s,1H),8.56(d,2H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.45-7.57(m,3H),7.34(d,2H),7.00-7.10(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.98(s,1H),3.24-3.31(m,4H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.54-1.73(m,5H),1.35-1.47(m,4H),1.20-1.32(m,2H),1.03-1.18(m,2H),0.92(s,6H),0.81(t,3H)。
化合物3594-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物358D代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.34(s,1H),8.60(t,1H),8.56(d,1H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.54(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.34(d,2H),7.01-7.10(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.77(s,1H),3.26(t,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.10-2.26(m,6H),1.95(s,2H),1.46-1.61(m,5H),1.28-1.46(m,6H),1.12-1.24(m,2H),0.92(s,6H),0.82(t,3H)。
化合物3604-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物360A8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯向500 ml圓底燒瓶中添加含二異丙胺(7.98 ml)之四氫呋喃(233 ml)，得到無色溶液。混合物在N2下冷卻至-78℃且添加n-BuLi(2.5 M己烷溶液，22.40 ml)。反應物攪拌30分鐘且添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10 g)。反應物攪拌1.5小時，此後添加CH3I(4.38 ml)。反應物在攪拌下升溫至室溫，隔夜。添加水且水層用乙酸乙酯萃取。合併之有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由正相急驟管柱層析(Analogix，0-50%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物360B(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇500 ml圓底燒瓶中為含氫化鋰鋁(1.772 g)之四氫呋喃(234 ml)，得到懸浮液。此懸浮液冷卻至0℃且經由加料漏斗添加8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10.66 g)。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著冷卻回0℃。過量氫化鋰鋁用1.8 ml水、1.8 ml NaOH水溶液(5N)及5.6 ml水緩慢淬滅。攪拌懸浮液，直至鹽變白，接著經由矽膠塞過濾。藉由旋轉蒸發濃縮濾液且殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-75%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物360C8-(甲氧基甲基)-8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷向250 ml圓底燒瓶添加NaH(0.902 g)及四氫呋喃(37.6 ml)，得到懸浮液。在室溫下添加化合物360B之四氫呋喃溶液。懸浮液攪拌30分鐘，接著添加CH3I(0.611 ml)。反應物在N2下攪拌隔夜，小心用鹽水淬滅且用水及乙醚稀釋。水層用乙醚萃取(2次)且合併之有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(Analogix，0-60%己烷/乙酸乙酯)來純化。
化合物360D4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己酮標題化合物藉由在針對化合物353C之程序中用化合物360C代替化合物353B來製備。
化合物360E2-氯-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環己-1-烯甲醛標題化合物藉由在針對化合物353D之程序中用化合物360D代替化合物353C來製備。
化合物360F2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環己-1-烯甲醛標題化合物藉由在針對化合物353E之程序中用化合物360E代替化合物353D來製備。
化合物360G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物353F之程序中用化合物360F代替化合物353E來製備。
化合物360H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物15H之程序中用化合物360G代替化合物15G來製備。
化合物360I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物360H代替化合物3J及用化合物1F代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.68(s,1H) 11.43(s,1H) 8.45-8.72(m,2H) 8.04(d,1H) 7.80(dd,1 H) 7.44-7.61(m,3H) 7.34(d,2H)6.99-7.20(m,3H) 6.68(dd,1H) 6.39(dd,1H) 6.18(d,1H) 3.85(dd,2H) 3.25-3.30(m,4H) 3.24(s,3H) 3.02-3.17(m,6H) 2.72(dd,2H) 2.18(s,5H) 2.03-2.13(m,2H) 1.81-1.93(m,2H) 1.57-1.67(m,2H) 1.47-1.56(m,1H) 1.17-1.41(m,3H) 0.91(s,3H)。
化合物3614-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物361A(S)-3-硝基-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基胺基)苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物259E代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯及3-氧雜環丁酮代替4'-氯聯苯-2-甲醛來製備。
化合物361B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物361A代替化合物130C來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.96(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.64(m,4H),3.93(m,1H),3.89(d,1H),3.68(dt,1H),3.53-3.35(m,3H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.72(d,1H),2.44(d,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.85(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物362N-({3-氯-4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物362A3-氯-4-(((1R,4R)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)苯磺醯胺向化合物341F(300 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中之溶液中逐份添加氫化鈉(416 mg)。所得懸浮液攪拌15分鐘。添加3-氯-4-氟苯磺醯胺(425 mg)且繼續攪拌72小時。反應用水淬滅且pH值調至約7。混合物用鹽水(75 ml)稀釋且用二氯甲烷萃取。粗產物藉由濃縮自乾燥之二氯甲烷層分離且在矽膠上用二氯甲烷中10%、25%、50%乙酸乙酯階段梯度溶離來純化，得到標題化合物。
化合物362BN-({3-氯-4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物362A代替化合物130C來製備。1H NMR(400 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(m,1H),8.58(d,1H),8.45(d,1H),8.31(dd,1H),8.11(d,1H),7.69-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.97(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(m,2H),5.34(br s,2H),3.82(d,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.25(m,2H),2.13(m,4H),1.97-1.85(m,7H),1.82-1.73(m,2H),1.44-1.32(m,7H),0.94(m,6H)。
化合物3634-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(環丙基)胺基]-1-氟環己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物363A4-((4'-氟螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-2,1'-環己烷]-4'-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物350C(495 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(6 ml)中之溶液中添加NaH(礦物油中65%，320 mg)。混合物攪拌30分鐘，接著添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(457 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物傾倒至NH4Cl水溶液且用乙酸乙酯(300 ml)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾及蒸發溶劑後，殘餘物負載於矽膠濾筒上且用己烷中30%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物363B4-((1-氟-4-側氧基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物363A(860 mg)於乙醇(30 ml)中之溶液中添加濃鹽酸(10 ml)且混合物在100℃下攪拌3小時。混合物用固體Na2CO3中和且用二氯甲烷(300 ml)萃取，並用NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物363C4-((4-((2-氰基乙基)(環丙基)胺基)-1-氟環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺向化合物363B(200 mg)於二氯甲烷(6 ml)中之溶液中添加3-(環丙基胺基)丙腈(64 mg)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(184 mg)。混合物攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷(400 ml)稀釋且用2 N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，過濾混合物且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物363D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(環丙基)胺基]-1-氟環己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物363C代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.66(s,1H),8.35(s,1H),8.02(d,2H),7.51(m,3H),7.40(m,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(d,1H),6.20(s,1H),4.27(d,2H),3.13(m,4H),2.88(m,3H),2.67(m,4H),2.09(m,10H),1.49(m,9H),0.93(s,6H),0.45(m,4H)。
化合物3644-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物364A6-胺基-5-硝基吡啶-3-磺酸含6-胺基吡啶-3-磺酸(20 g)之濃H2SO4(80 ml)在50℃下加熱，直至其完全溶解。經20分鐘向此溶液中緩慢添加發煙HNO3，因此內部溫度不超過55℃。添加結束後，反應混合物在50℃下加熱1小時。其冷卻至室溫後，傾倒至150 g冰中。混合物再攪拌1小時。燒瓶冷卻至0℃，且再保持在0℃下2小時。固體藉由收集過濾，且先後用冷1:1水/乙醇(20 ml)及乙醚(10 ml)洗滌。固體在真空烘箱中乾燥隔夜，得到標題化合物。
化合物364B6-羥基-5-硝基吡啶-3-磺酸在0℃下含化合物364A(4.0 g)之HCl水溶液(37%，12 ml)及水(50 ml)用含亞硝酸鈉(1.19 g)之水(8 ml)逐滴處理。添加結束後，反應混合物在0℃下攪拌1小時。混合物在回流下加熱2小時。餾去水，得到無水殘餘物。殘餘物冷卻至室溫後，添加1:1乙醇/水之溶液(20 ml)。所得懸浮液冷卻至0℃，且保持在0℃下1小時。固體藉由收集過濾，得到標題化合物。
化合物364C6-氯-5-硝基吡啶-3-磺醯氯化合物364B(2.6 g)、PCl5(5.91 g)及POCl3(10 ml)之混合物在120℃下加熱4小時。初始懸浮液變成透明溶液。餾去過量POCl3。其冷卻至室溫後，殘餘物傾倒至50 g碎冰中。固體萃取至乙酸乙酯中。水層用另外乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步。
化合物364D6-氯-5-硝基吡啶-3-磺醯胺含化合物364C之四氫呋喃(10 ml)冷卻至-10℃。向此溶液中逐滴添加濃氫氧化銨(0.82 ml)。溶液在-10℃下攪拌10分鐘。溶劑在壓力下在室溫下移除。殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷中5-50%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
化合物364E5-硝基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)吡啶-3-磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物138D之程序中用化合物364D代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺代替(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物364F4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物364E代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.63(s,1H),8.93(s,1H),8.73(d,1H),8.69(d,1H),8.00(d,1H),7.54(d,1H),7.47-7.48(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.35(dd,1H),6.22(d,1H),3.83(dd,2H),3.51(t,2H),3.21-3.27(m,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),1.90-2.27(m,12H),1.58(dd,2H),1.39(t,2H),1.18-1.28(m,2H),0.88-0.93(m,8H)。
化合物365 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物365A7-(疊氮基甲基)-2-氧雜螺[3.5]壬烷向250 ml圓底燒瓶添加含化合物351F(350 mg)之四氫呋喃(75.0 ml)，得到無色溶液。溶液冷卻至0℃，添加三苯基膦(2.94 g)、偶氮二甲酸二異丙酯(2.18 ml)及疊氮磷酸二苯酯(2.32 ml)且反應物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物且殘餘物藉由常規相急驟管柱層析(Analogix，0-20%己烷/乙酸乙酯)純化。
化合物365B2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲胺向50 ml圓底燒瓶添加10%鈀/碳(58.7 mg)。燒瓶用N2沖洗且添加化合物365A(400 mg)於甲醇(10.5 ml)中之溶液。接著燒瓶用H2(經由氣球)沖洗若干次且加熱至45℃，保持2小時。反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且藉由旋轉蒸發濃縮濾液。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。
化合物365C4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺標題化合物藉由在針對化合物1F之程序中用化合物365B代替1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備。
化合物365D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物365C代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H)11.25-11.49(m,1H)8.48-8.66(m,2H)8.03(d,1H)7.79(dd,1H)7.41-7.61(m,3H)7.27-7.40(m,2H)7.05(t,3H)6.67(dd,1H)6.39(dd,1H)6.18(d,1H)4.29(s,2H)4.19(s,2H)3.17-3.27(m,2H)2.99-3.14(m,4H)2.69-2.79(m,2H)2.09-2.28(m,6H)2.04(d,2H)1.95(s,2H)1.66(d,2H)1.49-1.61(m,1H)1.29-1.45(m,4H)0.93-1.05(m,2H)0.92(s,6H)。
化合物3664-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物366A(4-氰基-4-甲基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯向(4-氰基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(500 mg)於四氫呋喃(10 ml)中之冷卻(-78℃)溶液中添加二異丙基胺基鋰(2.0 ml，2M庚烷溶液)。混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著添加CH3I(1 ml)。接著攪拌混合物且溫度升溫至室溫。反應用NH4Cl水溶液淬滅且混合物用乙酸乙酯(300 ml)萃取，且用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，並對粗物質進行矽膠層析(己烷中40%乙酸乙酯)，得到標題化合物。
化合物366B4-(胺基甲基)-1-甲基環己烷甲腈向化合物366A(480 mg)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(10 ml)。混合物攪拌3小時。接著真空濃縮混合物且未經進一步純化即直接用於下一反應。
化合物366C4-((4-氰基-4-甲基環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(362 mg)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液中添加化合物366B(250 mg)及N,N-二異丙基乙胺(2 ml)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(300 ml)稀釋，且用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
化合物366D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物3J代替化合物1E及化合物366C代替化合物1F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.67(s,1H),11.37(m,1H),8.59(m,2H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.51(m,3H),7.34(d,2H),7.10(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(s,1H),3.07(m,4H),2.75(m,2H),2.17(m,7H),1.76(m,9H),1.32(m,9H),0.92(s,6H)。
化合物367特戊酸{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基}甲酯此化合物藉由在針對化合物368之程序中用特戊酸氯甲酯代替丁酸氯甲酯來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.72(s,1H),8.43(d,1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),7.55(m,3H),7.36(m,3H),7.03(d,2H),6.68(dd,1H),6.41(m,1H),6.17(d,1H),5.83(s,2H),4.40(d,2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.08(br m,4H),2.73(br s,2H),2.18(br m,6H),1.96(s,2H),1.84(m,4H),1.39(m,2H),1.00(s,9H),0.92(s,6H)。
化合物368丁酸{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基}甲酯化合物37E(500 mg)溶解於乙腈(3.7 ml)中且添加丁酸氯甲酯(77 mg)及亨尼格鹼(73 mg)。反應物在回流下加熱1天。冷卻及用二甲亞碸(4 ml)稀釋後，反應物藉由製備型HPLC，使用250×50 mm C18管柱及用20-100% CH3CN/含0.1%三氟乙酸之水溶離來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。該三氟乙酸鹽溶解於二氯甲烷(6 ml)中且用50%NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.72(s,1H),8.43(d,1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),7.55(m,3H),7.36(m,3H),7.03(d,2H),6.68(dd,1H),6.41(m,1H),6.17(d,1H),5.83(s,2H),4.40(d,2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.08(br m,4H),2.73(br s,2H),2.18(m,8H),1.96(s,2H),1.84(m,4H),1.39(m,4H),0.92(s,6H),0.75(t,3H)。
化合物3694-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}( 2 H 8 ) 哌嗪-1-基]- N -({3-硝基-4-[(四氫-2 H -哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1 H -吡咯并[2,3- b ]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物369A4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯向40 ml小瓶添加含化合物3H(1.55 g)及哌嗪-d8(2.040 g)之二甲亞碸(13 ml)。溶液加熱至85℃，保持2.5小時，接著冷卻至室溫，隔夜。混合物轉移至120 ml燒瓶中且冷卻至5-10℃。添加二氯甲烷(30 ml)，接著經由注射器經5分鐘添加水(10 ml)，維持溫度不超過15℃。分離各層且有機層用水(4×10-15 ml)洗滌，直至水層pH值為8-9。有機層經Na2SO4過濾且用二氯甲烷(5 ml)清洗並濃縮，得到標題化合物。
化合物369B4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯在100 ml圓底燒瓶中，在室溫下化合物369A(3.4 g)、化合物290B(1.321 g)及二氯甲烷(3 ml)添加至100 ml圓底燒瓶中。向另一50 ml三頸圓底燒瓶添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.330 g)及二氯甲烷(12 ml)，得到漿狀物。50 ml圓底燒瓶冷卻至18-20℃後，經由注射器經5分鐘添加哌嗪加合物/醛溶液。三乙醯氧基硼氫化物逐漸溶解，約5分鐘後得到透明溶液。另外10分鐘後，溶液變混濁。16小時後，反應物冷卻至5-10℃。飽和NaHCO3水溶液(12 ml)經5分鐘添加，維持溫度不超過10℃。分離各層且有機層用飽和NaHCO3水溶液及10% NaCl(12 ml)洗滌，接著經Na2SO4過濾且用二氯甲烷(4 ml)清洗。在旋轉蒸發儀上濃縮溶液，且用甲醇(40 ml)追加濃縮。所得溶液冷卻至5-10℃，且產物沈澱。溶液在室溫下混合30分鐘，接著過濾且用甲醇(5 ml)清洗，且產物經空氣乾燥。
化合物369C4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物15H之程序中用化合物369B代替化合物15G來製備。
化合物369D4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺向化合物369C(2.0 g)、化合物1F(1.1 g)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.7 g)於二氯甲烷(20 ml)中之混合物中添加1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.8 g)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應用N,N-二甲基乙-1,2-二胺(0.6 g)淬滅且在室溫下攪拌3小時。混合物用20%乙酸水溶液萃取且用5% NaCl水溶液洗滌。添加甲醇(2 ml)及乙酸乙酯(18 ml)且沈澱藉由過濾收集，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.71(s,1H),11.37(s,br,1H),8.60(t,1H),8.55(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.54(m,3H),7.31-7.34(m,2H),7.09(d,1H),7.01-7.03(m,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.83(dd,2H),3.21-3.30(m,4H),3.00-3.10(s,4H),2.75(s,2H),2.05-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.80-1.93(m,1H),1.55-1.64(m,2H),1.37(t,2H),1.18-1.31(m,2H),0.90(s,6H)。
化合物3704-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]磺醯基}苯甲醯胺
化合物370A5-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)吡啶-3-磺醯胺化合物364E(0.16 g)及5%鈀/碳(0.025 g)於乙醇(5 ml)中之混合物用氫氣球處理。反應混合物攪拌隔夜。固體濾出。濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析來純化，得到標題化合物。
化合物370B3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-磺醯胺含化合物370A(0.085 g)之水(10 ml)用濃H2SO4(0.5 ml)處理。溶液冷卻至0℃。向此溶液中逐滴添加含NaNO2(0.023 g)之水(1 ml)。溶液在0℃下攪拌1小時。反應混合物傾倒至飽和NaHCO3溶液中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物370C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基磺醯基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物370B代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.60(s,1H),9.11(s,1H),8.92(d,1H),7.96(d,1H),7.55(d,1H),7.45-7.46(m,1H),7.42(s,1H),7.36(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.32(s,1H),6.22(s,1H),4.63(d,2H),3.80(dd,2H),3.21-3.30(m,2H),3.16(s,4H),2.83(s,2H),2.19-2.29(m,6H),1.97(s,2H),1.33-1.41(m,6H),0.93(s,2H)。
化合物3714-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-5-硝基吡啶-3-基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物371A6-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基胺基)-5-硝基吡啶-3-磺醯胺此化合物藉由在針對化合物138D之程序中用化合物364D代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物376B代替化合物138C來製備。標題化合物藉由逆相Gilson製備型HPLC系統,使用Phenomenex製備型管柱(Luna,5 μ，C18(2)，250×21.20 mm，5 )，用含0.1% TFA之水中20-80%乙腈溶離來分離。
化合物371B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-5-硝基吡啶-3-基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物371A代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.63(s,1H),11.53-10.99(m,1H),8.91(s,1H),8.71(dd,2H),8.01(d,1H),7.61-7.44(m,3H),7.44-7.28(m,2H),7.12-6.97(m,2H),6.76-6.61(m,1H),6.36(dd,1H),6.21(d,1H),3.92(s,1H),3.48(t,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),2.24(dd,6H),1.96(s,2H),1.37(ddd,11H),1.07(s,3H),0.93(s,6H)。
化合物3724-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物372A4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯向4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-乙酯(1.00 g)添加HCl(4.0 M二噁烷溶液，4.54 ml)。1小時後，濃縮反應物且在高真空下乾燥。所得固體溶於二氯甲烷(5 ml)中且用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.155 g)及氧雜環丁-3-酮(0.262 g)處理並攪拌隔夜。反應用飽和NaHCO3溶液(20 ml)淬滅且萃取至二氯甲烷(2×25 ml)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經40分鐘0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷(流速=30 ml/min)之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 80 g)，得到標題化合物。
化合物372B(4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇在0℃下向化合物372A(0.59 g)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加氫化鋰鋁(1.80 ml)。反應物自冰浴移除且升溫至室溫。反應藉由逐滴添加0.6 ml水、接著0.2 ml 2 N NaOH水溶液淬滅。反應物經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(50 ml)清洗。有機物濃縮且負載至矽膠(Reveleris 40 g)上且使用經30分鐘0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷(流速=40 ml/min)之梯度溶離，得到標題化合物。
化合物372C5-溴-6-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺此化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物372B代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物36A代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備。
化合物372D5-氰基-6-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺此化合物藉由在針對化合物36C之程序中用化合物372C代替化合物36B來製備。
化合物372E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(5-氰基-6-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物372D代替化合物11B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.58(s,1H),8.71(s,1H),8.52(s,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.48-7.30(m,4H),7.06(d,2H),6.68(d,1H),6.37-6.22(m,2H),4.65-4.40(m,6H),3.58(s,1H),3.12(s,6H),2.84-2.59(m,4H),2.17(s,6H),1.96(d,6H),1.41(s,2H),0.93(s,6H)。
化合物373N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
化合物373A嗎啉-4-甲醯胺嗎啉-4-羰基氯(2.0 g)於甲醇(10 ml)及7 N NH3之甲醇溶液(5 ml)中之溶液在45℃下攪拌隔夜。濃縮混合物，得到固體，真空乾燥。
化合物373BN-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基)嗎啉-4-甲醯胺此化合物藉由在針對化合物24A之程序中用化合物373A代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。
化合物373CN-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲醯胺此化合物藉由在針對化合物130D之程序中用化合物373B代替化合物130C來製備。1H NMR(500MHz，吡啶-d5) δ 13.02(s,1H),10.41(s,1H),9.27(d,1H),8.81(d,1H),8.50(dd,1H),8.40(d,1H),8.09(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.67(m,4H),3.58(m,4H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
化合物3744-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物374A(4,4-二乙氧基環己基)甲醇在0℃下含根據文獻程序合成之4,4-二乙氧基環己烷甲酸乙酯(6.67 g)(European Journal of Organic Chemistry(2008) 5:895)之四氫呋喃(60 ml)用2 M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(14.5 ml)處理1小時。緩慢添加水(3 ml)，以淬滅反應。沈澱濾出且用乙酸乙酯洗滌。濾液經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物374B1,1-二乙氧基-4-(甲氧基甲基)環己烷含化合物374A(665 mg)之四氫呋喃(20 ml)用NaH(394 mg)處理30分鐘，接著緩慢添加CH3I(0.267 ml)。所得混合物攪拌隔夜且反應用幾滴水淬滅。濃縮混合物且殘餘物懸浮於水中並用二氯甲烷萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析來純化，且用二氯甲烷中0-15%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物374C4-(甲氧基甲基)環己酮含化合物374B(2.2 g)之水(3 ml)與乙酸(12 ml)之混合物在65℃下加熱2小時。濃縮反應混合物。殘餘物與水及飽和NaHCO3水溶液混合且用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
化合物374D4-(甲氧基甲基)環己烷甲腈向化合物374C(1.18 g)及甲苯磺醯基甲基異氰化物(2.268 g)於二甲氧基乙烷(3 ml)及絕對乙醇(0.1 ml)中之冷(-10℃)溶液中添加(小份)第三丁醇鉀(2.235 g)。反應混合物在<5℃下繼續攪拌30分鐘，升溫至室溫，在35℃下加熱30分鐘，接著在室溫下2小時。濃縮反應混合物且殘餘物溶解於水-鹽水中，且用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層藉由急驟層析來純化，且用二氯甲烷中5%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
化合物374E(4-(甲氧基甲基)環己基)甲胺向化合物374D(460 mg)於四氫呋喃(15 ml)中之溶液中緩慢添加2M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(2.252 ml)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，回流1小時且冷卻。添加2 ml 2 M NaOH水溶液及水(5 ml)。固體濾出且用乙醚洗滌。濃縮濾液。殘餘物與二氯甲烷(50 ml)混合且所得混合物經Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物。
化合物374F4-((4-(甲氧基甲基)環己基)甲基胺基)-3-硝基苯磺醯胺含化合物374E(450 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(693 mg)之四氫呋喃(10 ml)攪拌隔夜。濃縮反應混合物且殘餘物懸浮於CH3CN、甲醇及水之混合物中。收集沈澱，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物。
化合物374G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(甲氧基甲基)環己基)甲基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物如針對化合物11D之程序中所述，使用化合物374F代替化合物11B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.69(s,1H),11.40(s,1H),8.53-8.61(m,2H),8.04(d,1H),7.77-7.82(m,1H),7.47-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.18-3.27(m,5H),3.04-3,14(m,5H),2.75(s,2H),2.11-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.69-1.84(m,3H),1.33-1.63(m,7H),0.84-1.05(m,9H)。
化合物3754-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-4-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物375A1-(噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯哌啶-4-甲酸甲酯(2.045 g)、2-溴噻唑(1.64 g)及Cs2CO3(5.86 g)於二甲基甲醯胺(15 ml)中之混合物在100℃下加熱隔夜。其冷卻至室溫後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且水層用另外乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析來純化，得到標題化合物。
化合物375B(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇此化合物藉由在針對化合物339B之程序中用化合物375A代替化合物339A來製備。
化合物375C5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺此化合物藉由在針對化合物36B之程序中用化合物375B代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及化合物40A代替化合物36A來製備。
化合物375D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物375C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.65(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,1H),7.54(d,1H),7.48-7.49(m,2H),7.35(d,2H),7.14(d,1H),7.05(d,2H),6.80(d,1H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.28(d,2H),3.92(d,2H),2.98-3.10(m,6H),2.86(s,2H),2.30(m,4H),2.03-2.15(m,3H),1.96(s,2H),1.96(s,2H),1.82-1.86(m,2H),1.33-1.44(m,4H),0.93(s,6H)。
化合物3764-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-5-硝基吡啶-3-基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物376A(4-羥基-4-甲基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(4-側氧基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.00 g)溶解於四氫呋喃(20 ml)中，形成溶液，且冷卻至-78℃。逐滴添加溴化甲基鎂(4.40 ml)。反應物在-78℃下攪拌2小時，接著升溫至0℃並攪拌30分鐘。所得懸浮液用水(10 ml)淬滅，用乙醚(50 ml)稀釋，用氯化銨(25 ml)洗滌，用鹽水(25 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用經30分鐘5%至50%乙酸乙酯/二氯甲烷(流速=60 ml/min)之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 80 g)，得到呈順式異構體與反式異構體之約2:1混合物形式的標題化合物。
化合物376B4-(胺基甲基)-1-甲基環己醇向化合物376A(0.75 g)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液中添加幾滴水，接著添加三氟乙酸(1.19 ml)且反應物在室溫下攪拌。攪拌2小時後，添加另外三氟乙酸(0.5 ml)。另外4小時後，濃縮反應物且在高真空下乾燥。在音波處理下所得油狀固體用乙醚濕磨。過濾且用乙醚洗滌，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物及順式異構體與反式異構體之混合物。
化合物376C6-((順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基胺基)-5-硝基吡啶-3-磺醯胺此化合物藉由在針對化合物138D之程序中用化合物364D代替4-氟-3-硝基苯磺醯胺及化合物376B代替(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺來製備。標題化合物藉由逆相Gilson製備型HPLC系統，使用Phenomenex製備型管柱(Luna，5 μ，C18(2)，250×21.20 mm，5 )，用含0.1% TFA之水中20-80%乙腈溶離來分離。
化合物376D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-5-硝基吡啶-3-基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺此化合物藉由在針對化合物11D之程序中用化合物376C代替化合物11B來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6) δ 11.64(s,1H),8.91(s,1H),8.72(d,1H),8.70(d,1H),8.01(d,1H),7.47-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.36(dd,1H),6.21(d,1H),3.93(s,1H),3.48(t,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),2.15-2.33(m,6H),1.96(s,1H),1.34-1.59(m,9H),1.17-1.24(m,2H),1.07(s,2H),0.92(s,6H)。
化合物3774-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物378D代替化合物1E及化合物337M代替化合物1F來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),9.31(d,1H),8.68(t,1H),8.44(d,1H),8.37(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.41(m,2H),7.09(m,2H),6.92(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),3.20(m,5H),3.06(t,4H),2.77(m,2H),2.57(d,1H),2.49(m,1H),2.17(m,6H),1.86(m,5H),1.69(m,4H),1.40(s,3H),1.23(m,5H)。
化合物3784-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺
化合物378A2-氯-5-甲氧基-5-甲基環己-1-烯甲醛在-10℃下含二甲基甲醯胺(1.298 ml)之二氯甲烷(2.0 ml)用POCl3(1.426 ml)逐滴處理，得到無色溶液。混合物攪拌5分鐘，接著升溫至室溫並攪拌30分鐘。溶液冷卻至-10℃，用4-甲氧基-4-甲基環己酮(1.74 g)於二氯甲烷(2.5 ml)中之溶液逐滴處理，且在環境溫度下攪拌4小時。反應混合物傾倒至冰與25%乙酸鈉水溶液之混合物。冰融化後，反應混合物傾倒至分液漏斗中且用乙醚(4×125 ml)萃取。乙醚萃取物用NaHCO3溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。使用己烷中0至5%乙酸乙酯作為溶離劑，對濃縮物進行矽膠層析。
化合物378B2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環己-1-烯甲醛化合物378A(1.55 g)、4-氯苯基酸(1.542 g)、PdOAc2(0.055 g)、K2CO3(2.84 g)及溴化四丁銨(2.65 g)組合於裝有磁性攪拌棒之50 ml圓底燒瓶中。添加水(9.13 ml)。小瓶用氮氣沖洗，加帽且在45℃下攪拌14小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於鹽水與乙醚之間。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，經由矽藻土塞過濾，濃縮且使用己烷中5至20%乙酸乙酯作為溶離劑，進行矽膠層析。
化合物378C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯標題化合物藉由在針對化合物1A之程序中用化合物378B代替4'-氯聯苯-2-甲醛及化合物15F代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備，其中例外為少量DMSO添加至反應混合物。
化合物378D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸標題化合物藉由在針對化合物15H之程序中用化合物378C代替化合物15G來製備。
化合物378E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)苯基磺醯基)苯甲醯胺標題化合物藉由在針對化合物1G之程序中用化合物378D代替化合物1E來製備。1H NMR(500 MHz，吡啶-d5) δ 13.07(s,1H),9.31(d,1H),8.68(t,1H),8.43(d,1H),8.37(dd,1H),8.09(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.41(m,2H),7.09(m,2H),6.90(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),3.97(dd,2H),3.30(td,2H),3.21(s,3H),3.15(m,2H),3.06(t,4H),2.77(m,2H),2.57(d,1H),2.50(m,1H),2.16(m,6H),1.81(m,2H),1.63(m,1H),1.57(dd,2H),1.32(m,2H),1.21(s,3H)。
下表1呈現如TR-FRET(時差式螢光共振能量轉移)檢測法所測定，代表性化合物結合於Bcl-2蛋白質之抑制常數(Ki)。Ki值愈小，結合親和力愈大。注意絕大多數化合物之Ki<0.0001 μM(<0.1 nM)，且許多化合物之Ki<0.00001 μM(<0.01 nM)。
下表2呈現如HPLC法所測定，代表性化合物在pH 7.4下log D(與親脂性相關之參數)之資料。注意到所有化合物均具有高log D值(大部分超過5.3)，表明在pH 7.4下具有高度親脂性且在水中之溶解性非常差。
B.例示性化合物
咸信尤其適用於製備本發明固體分散劑之化合物包括(但不限於)：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}-磺醯基)苯甲醯胺-化合物89；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-苯甲醯胺-化合物91；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物5；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物9；順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物29；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物34；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物37；N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物277；N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物61；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物378；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物149；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物337；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物338；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物311；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]-磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物118；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物134；N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物253；N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物108；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物234；及其醫藥學上可接受之鹽。
C.化合物形式
在一些實施例中，呈母體化合物形式之式I化合物單獨或連同化合物之鹽形式一起存在於固體分散劑中。
式I化合物可形成酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子。可在分離期間或在化合物純化後製備式I化合物之鹽。
酸加成鹽為由式I化合物與酸反應得到之鹽。舉例而言，包括式I化合物之乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、乙烷二磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽之鹽可用於本發明之組合物。
亦可使用鹼加成鹽，包括由化合物與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子之碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽反應得到的鹽。
式I化合物通常具有一個以上可質子化氮原子，因此每一當量化合物能夠與超過1、例如約1.2至約2、約1.5至約2或約1.8至約2當量酸形成酸加成鹽。
式I化合物通常具有一個以上可質子化氮原子，因此每一當量化合物能夠與超過1、例如約1.2至約2、約1.5至約2或約1.8至約2當量酸形成酸加成鹽。
不受理論束縛，咸信式I化合物之治療功效至少部分歸因於其能夠以抑制Bcl-2家族蛋白質(諸如Bcl-2、Bcl-X L 或Bcl-w)之抗細胞凋亡作用的方式，例如藉由佔據蛋白質之BH3結合槽來結合於該蛋白質。一般發現適宜選擇對Bcl-2家族蛋白質具有高結合親和力，例如Ki<1 nM，較佳Ki<0.1 nM，更佳Ki<0.01 nM之化合物。
當組合物根據適當方案投與有需要之個體時，式I化合物或其鹽以治療有效量存在於本發明之固體分散劑中。除非上下文另外要求，否則劑量在本文中表示為母體化合物同等量。以適當頻率，例如每日兩次至每週一次投與之單位劑量(一次投與之量)通常為約10至約1,000 mg，視所討論之化合物而定。在投與頻率為每日一次之情況下，單位劑量與日劑量相同。舉例說明，單位劑量通常為約25至約1,000 mg，更通常為約50至約500 mg，例如為約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 mg。在劑型包含包圍固體分散劑之膠囊殼或其中固體分散劑與其他成分一起調配之錠劑的情況下，單位劑量可以單一劑型或複數個劑型傳遞，最通常為1至約10個劑型。
D.調配物
單位劑量愈高，愈適宜製備其中具有相對高濃度藥物之固體分散劑。通常，固體分散劑中藥物之濃度為以母體化合物同等重量計至少約1%，例如約1%至約50%，但較低及較高濃度為特定情況下可接受或可實現。舉例說明，在各實施例中，藥物濃度為以母體化合物同等重量計至少約2%，例如約2%至約50%，或至少約5%，例如約5%至約40%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%或約40%。在一些實施例中，藥物濃度可在約5%與約15%之間，諸如約5%與約12%之間，諸如約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%或約12%。
固體分散產物之基質之主要組分為至少在一部分pH範圍內，更尤其在胃腸道(GI)中存在之pH值下具有親水性或水溶性的聚合物，或該等聚合物之組合。本文中適用之聚合物或聚合物混合物在環境溫度下為固體，且為在一定溫度範圍內具有優良儲存穩定性，其甚至在產品之儲存、運輸及處理期間通常經受之最高溫度下仍應保持為固體。因此本文中確定聚合物之有效性之適用性質為其玻璃轉移溫度(Tg)。適合水溶性聚合物包括(但不限於)Tg為至少約40℃、至少約50℃、至少約60℃或更高且更尤其約80℃至約180℃之水溶性聚合物。用於測定有機聚合物之Tg值的方法描述於例如Sperling編輯(1992) Introduction To Physical Polymer Science，第2版，John Wiley & Sons,Inc.中。
若聚合物在水中形成透明均勻溶液(例如基本上始終均一且在目測下或者使用諸如濁度計之設備下呈現透明的溶液，例如幾乎不散射穿過其之光束的溶液)，則認為其為水溶性的。當在20℃下以2%(w/v)溶解於水溶液時，適合水溶性聚合物例如具有約1至約5000 mPa.s，例如約1至約700 mPa.s或約5至約100 mPa.s之表觀黏度。亦可使用水分散性或遇水膨脹之聚合物。
本文中適用之聚合物載劑之非限制性實例包括：
‧　N-乙烯基內醯胺之均聚物及共聚物，尤其N-乙烯吡咯啶酮之均聚物及共聚物，例如均聚物聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)及諸如包含N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯(共聚維酮)或N-乙烯吡咯啶酮與丙酸乙烯酯之單體之共聚物的共聚物；
‧　纖維素酯及纖維素醚，尤其甲基纖維素、乙基纖維素、(羥基烷基)纖維素(諸如羥丙基纖維素)、(羥基烷基)烷基纖維素(諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素))、鄰苯二甲酸纖維素及丁二酸纖維素(諸如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-P)、丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-S)及丁二酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS))；
‧　高分子量聚氧化烯，諸如聚氧乙烯(PEG或PEO)及環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))；
‧　聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯，諸如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基胺基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥基烷酯)及聚(甲基丙烯酸羥基烷酯)；
‧　聚丙烯醯胺；
‧　乙酸乙烯酯聚合物，諸如乙酸乙烯酯與丁烯酸之共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇及部分水解之聚乙酸乙烯酯(亦稱為部分皂化之聚乙烯醇)；
‧　聚乙二醇、聚乙烯基己內醯胺及聚乙酸乙烯酯之接枝共聚物(例如BASF之SoluplusTM或同等產品)；
‧　寡醣及多醣，諸如角叉菜膠、半乳甘露聚糖及三仙膠；
及其中兩者或兩者以上之混合物。
適合之聚維酮包括(但不限於)K值(聚維酮水溶液之黏度量度)為約12、約15、約17、約25、約30或約90之聚維酮及其混合物。適用聚維酮之一特定實例為聚維酮(或PVP)K30。適用共聚維酮之一特定實例為由約60% N-乙烯吡咯啶酮及約40%乙酸乙烯酯單體組成之共聚維酮，在本文中稱為「共聚維酮60/40」。
另一適合之聚合物為PVP與聚乙酸乙烯酯之混合物，諸如BASF AG以名稱KollidonTM SR出售者。在一些實施例中，以Kollidon VA 64市售之可溶於水與醇中之乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物適於本發明之調配物。
適合HPMC及其衍生物包括(但不限於)HPMC E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC-AS LF、HPMC-AS MF、HPMC-AS HF、HPMC-AS LG、HPMC-AS MG、HPMC-AS HG、HPMC-P 50、HPMC-P 55及其混合物。
適合乙基纖維素包括(但不限於)Dow Chemical Company以商標EthocelTM出售者(如EthocelTM 4、EthocelTM 7、EthocelTM 10、EthocelTM 14及EthocelTM 20)、其他製造商之同等產品及其混合物。
適合之甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物包括(但不限於)Rohm GmbH以商標Eudragit出售者(如EudragitTM L100、EudragitTM L100-55及EudragitTM S100)、其他製造商之同等產品及其混合物。
適合PEG包括(但不限於)PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、PEG 20000及其混合物。諸如PEG 400及PEG 600之較低分子量PEG不適合作為唯一聚合物載劑，但適用於與其他聚合物組合。
適合之泊洛沙姆包括(但不限於)泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407及其混合物。注意到泊洛沙姆具有界面活性劑特性且主要因此等特性以及其聚合物性質而包括。
在一實施例中，固體分散劑基質包含一或多種選自由以下組成之群的聚合物載劑；聚維酮、共聚維酮、HPMC、聚乙二醇/聚乙烯基己內醯胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物及其混合物。在一更特定實施例中，固體分散劑基質包含一或多種選自由以下組成之群的聚合物載劑：聚維酮K30、共聚維酮60/40、HPMC E5、SoluplusTM聚乙二醇/聚乙烯基己內醯胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物及SoluplusTM之同等產品。
一或多種聚合物載劑以固體分散劑之重量計通常共佔約20%至約95%，諸如約20%至約90%，例如約40%至約85%，或約60%至約85%，或約70%至約85%，或甚至約75%至約85%。
在經口投與及暴露至胃腸液後，不受理論約束，咸信經由固體分散劑之聚合物載劑與界面活性劑組分之間的相互作用，可提供適合的活性成分釋放速率及對活性成分結晶或再結晶之抑制，藉此容許生物吸收。
界面活性劑組分可為陰離子型界面活性劑、非離子型界面活性劑或可包含陰離子型界面活性劑與非離子型界面活性劑之組合。適用醫藥學上可接受之陰離子型界面活性劑包括烷基硫酸鹽(例如十二烷基硫酸鈉)、烷基羧酸鹽、烷基苯硫酸鹽及第二烷基磺酸鹽。
尤其適用作本文中界面活性劑者為醫藥學上可接受之非離子型界面活性劑，尤其親水親油平衡(HLB)值為約12至約18、例如約13至約17或約14至約16之非離子型界面活性劑。HLB系統(參見Fiedler(2002) Encyclopedia of Excipients，第5版，Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag)賦予界面活性劑數值，其中親脂性物質得到較低HLB值，且親水性物質得到較高HLB值。
本文中適用之非離子型界面活性劑之非限制性實例包括：
‧　聚氧乙烯蓖麻油衍生物，諸如PEG-35蓖麻油(例如BASF之Cremophor ELTM或同等產品)、PEG-40氫化蓖麻油(例如Cremophor RHTM 40或同等產品)及PEG-60氫化蓖麻油(例如Cremophor RHTM 60或同等產品)；
‧　其他聚氧乙烯甘油酯，諸如PEG-32月桂酸甘油酯(例如Gattefoss之GelucireTM 44/14或同等產品)及PEG-32棕櫚基硬脂酸甘油酯(例如GelucireTM 50/13或同等產品)及Labrafil M1944 CS(藉由杏仁油與PEG 300進行酯交換所製備之油醯基聚乙二醇6甘油酯)；
‧　脫水山梨糖醇之脂肪酸單酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯(例如SpanTM 80或同等產品)、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(例如SpanTM 60或同等產品)、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(例如SpanTM 40或同等產品)及脫水山梨糖醇單月桂酸酯(例如SpanTM 20或同等產品)；
‧　脫水山梨糖醇之其他脂肪酸酯，例如脫水山梨糖醇三硬酯酸酯及脫水山梨糖醇三油酸酯；
‧　聚氧乙烯脫水山梨糖醇之脂肪酸單酯(聚山梨醇酯)，諸如PEG-20脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80，例如TweenTM 80或同等產品)、PEG-20脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(聚山梨酸酯60，例如TweenTM 60或同等產品)、PEG-20脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(聚山梨酸酯40，例如TweenTM 40或同等產品)或PEG-20脫水山梨糖醇單月桂酸酯(聚山梨醇酯20，例如TweenTM 20或同等產品)；
‧　聚氧乙烯脫水山梨糖醇之其他脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三硬酯酸酯(Tween 65)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三油酸酯(Tween 85)；
‧　聚烷二醇之脂肪酸酯，諸如PEG 660羥基-硬脂酸(12-羥基硬脂酸(70 mol%)與30 mol%乙二醇之聚乙二醇酯)；
‧　脂肪醇之聚烷氧基化醚，諸如PEG(2)硬脂醚(Brij 72)、聚乙二醇6鯨蠟硬脂醚或聚乙二醇25鯨蠟硬脂醚；
‧　對應於以下結構之生育酚化合物：
其中Z為鍵聯基團，R1及R2彼此獨立地為氫或C1-C4烷基且n為5至100、較佳10至50之整數。Z通常為諸如戊二酸、丁二酸或己二酸之脂族基二元酸之殘基。R1與R2較佳均為氫。較佳生育酚化合物為α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯，通常縮寫為維生素E-TPGS。維生素E-TPGS為藉由d-α-丁二酸生育酚酯與聚乙二醇1000酯化所製備的天然來源維生素E之水溶性形式；
及其中兩者或兩者以上混合物。
在一實施例中，固體分散劑包含一或多種選自由聚氧乙烯甘油酯(包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物)、聚山梨醇酯、TPGS及其混合物組成之群的界面活性劑。在一更特定實施例中，固體分散基質包含一或多種選自由PEG-40氫化蓖麻油、聚山梨酸酯80、聚山梨醇酯20及TPGS組成之群的聚合物載劑。
一或多種界面活性劑以固體分散劑之重量計通常共佔約2%至約25%，例如約5%至約20%，諸如約5%與約15%之間，或約5%與約10%之間。
固體分散劑之其他視情況選用之組分包括(但不限於)一或多種潤滑劑、滑動劑或流動調節劑。例如膠狀二氧化矽或煙霧狀二氧化矽(例如Aerosil)之此類物質可減少可擠製之混合物黏著於擠製機之螺釘及壁且可促進擠出物平滑通過模具。舉例說明，膠狀二氧化矽以固體分散劑之重量計可佔0至約5%，例如約0.1%至約2%。固體分散劑亦可視情況含有一或多種增積劑(填充劑)、崩解劑、共溶劑(諸如脂肪酸之丙二醇酯，例如丙二醇月桂酸酯)、增塑劑及/或穩定劑(諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑或抗微生物劑)。
本發明之劑型可由如上所述之固體分散劑組成或基本上由其組成。然而，在一些實施例中，劑型含有其他賦形劑且需要額外加工固體分散劑。舉例而言，可將固體分散劑研磨成粉末且填充入膠囊殼中或經模製或壓縮以形成錠劑，其中該等劑型中可習知使用其他賦形劑。
因此，本發明之經口可傳遞之固體劑型包括(但不限於)膠囊、糖衣藥丸、顆粒、丸劑、散劑及錠劑。通常用以調配該等劑型之賦形劑包括囊封材料或調配添加劑，諸如吸收促進劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑及其混合物。許多賦形劑在醫藥組合物中具有兩個或兩個以上功能。本文中特定賦形劑表徵為具有某一功能(例如稀釋劑、崩解劑、黏合劑等)不應理解為限於該功能。有關賦形劑之其他資訊可見於標準參考資料，諸如Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版(Kibbe編輯(2000),Washington: American Pharmaceutical Association)。
適合之稀釋劑例如包括(個別或以組合形式)：乳糖，包括無水乳糖及單水合乳糖；乳糖醇；麥芽糖醇；甘露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；右旋糖及單水合右旋糖；果糖；蔗糖及基於蔗糖之稀釋劑，諸如可壓縮糖、糖粉及糖球；麥芽糖；肌醇；穀物水解固形物；澱粉(例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉等)、澱粉組分(諸如直鏈澱粉及葡萄糖結合劑)，及經改質或加工之澱粉(諸如預膠凝澱粉)；糊精；纖維素，包括粉末狀纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、食物級來源之α-纖維素及非晶纖維素及粉末狀纖維素，及乙酸纖維素；鈣鹽，包括碳酸鈣、磷酸三鈣、磷酸二鈣(例如二水合磷酸氫二鈣)、單水合硫酸二氫鈣、硫酸鈣及顆粒狀三水合乳酸鈣；碳酸鎂；氧化鎂；膨潤土；高嶺土；氯化鈉；及其類似物。該等稀釋劑若存在，則以組合物之重量計通常共佔約1%至約95%，例如約5%至約50%，或約10%至約30%。所選稀釋劑較佳展現適合流動性質且在需要錠劑之情況下展現可壓縮性。
微晶纖維素及矽化微晶纖維素為尤其適用之稀釋劑，且視情況與諸如甘露糖醇之水溶性稀釋劑組合使用。舉例說明，微晶纖維素或矽化微晶纖維素與甘露糖醇之適合重量比為約10:1至約1:1，但此範圍外之比率可適用於特定環境。
適合之崩解劑包括(個別或以組合形式)：澱粉，包括預膠凝澱粉及羥基乙酸澱粉鈉；黏土；矽酸鎂鋁；基於纖維素之崩解劑，諸如粉末狀纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉及交聯羧甲纖維素鈉；海藻酸鹽；聚維酮；交聯聚維酮；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；膠，諸如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠及黃蓍膠；膠狀二氧化矽；及其類似物。一或多種崩解劑若存在，則以組合物之重量計通常共佔約0.2%至約30%，例如約0.5%至約20%或約1%至約10%。
羥基乙酸澱粉鈉為尤其適用之崩解劑，且以組合物之重量計通常共佔約1%至約20%，例如約2%至約15%，或約5%至約10%。
黏合劑或黏著劑為適用之賦形劑，尤其在組合物為錠劑形式之情況下。該等黏合劑及黏著劑應賦予經製錠之摻合物以足夠黏附力以允許進行諸如大小設定、潤滑、壓縮及封裝之正常加工操作，但在攝取後仍允許錠劑崩解及組合物被吸收。適合之黏合劑及黏著劑包括(個別或以組合形式)：阿拉伯膠；黃蓍；葡萄糖；聚葡萄糖；澱粉，包括預膠凝澱粉；明膠；經改質之纖維素，包括甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及乙基纖維素；糊精，包括麥芽糊精；玉米蛋白；海藻酸及海藻酸鹽，例如海藻酸鈉；矽酸鎂鋁；膨潤土；聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯；瓜爾膠；多醣酸；聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮或PVP)，例如聚維酮K-15、K-30及K-29/32；聚丙烯酸(卡波姆(carbomer))；聚甲基丙烯酸酯；及其類似物。一或多種黏合劑及/或黏著劑若存在，則以組合物之重量計通常共佔約0.5%至約25%，例如約1%至約15%，或約1.5%至約10%。
聚維酮及羥丙基纖維素(個別或以組合形式)為尤其適用於錠劑調配物之黏合劑，且若存在，則以組合物之重量計通常佔約0.5%至約15%，例如約1%至約10%，或約2%至約8%。
必要時，除固體分散劑之界面活性劑組分外，濕潤劑可添加至調配物中。可用作濕潤劑之界面活性劑之非限制性實例包括(個別或以組合形式)：四級銨化合物，例如氯化苯甲烴銨、苄索氯銨及氯化十六烷基吡錠；磺基丁二酸鈉二辛酯；聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10及辛苯聚醇9；泊洛沙姆(聚氧乙烯及聚氧丙烯嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸單甘油酯及二甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油及聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如鯨蠟醇聚醚-10、月桂醇醚-4、月桂醇醚-23、油醇醚-2、油醇醚-10、油醇醚-20、硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-10、硬脂醇醚-20、硬脂醇醚-100及聚氧乙烯(20)鯨蠟硬脂醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及聚氧乙烯(100)硬脂酸酯；脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯及脫水山梨糖醇單硬脂酸酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；十二烷基硫酸鈉；脂肪酸及其鹽，例如油酸、油酸鈉及油酸三乙醇胺；脂肪酸甘油酯，例如單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯及棕櫚基硬脂酸甘油酯；α-生育酚聚乙二醇(1000)丁二酸酯(TPGS)；泰洛沙泊(tyloxapol)；及其類似物。一或多種濕潤劑若存在，則除固體分散劑中存在之界面活性劑外，以組合物之重量計通常共佔約0.1%至約15%，例如約0.2%至約10%，或約0.5%至約7%。
非離子型界面活性劑、更尤其泊洛沙姆為本文中適用之濕潤劑之實例。舉例說明，諸如PluronicTM F127之泊洛沙姆若存在，則除固體分散劑中存在之界面活性劑外，以組合物之重量計可佔約0.1%至約10%，例如約0.2%至約7%，或約0.5%至約5%。
潤滑劑在錠劑調配物壓縮期間減小製錠混合物與製錠設備之間的摩擦。適合之潤滑劑包括(個別或以組合形式)二十二烷酸甘油酯；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鈉；氫化植物油；棕櫚基硬脂酸甘油酯；滑石；蠟；苯甲酸鈉；乙酸鈉；反丁烯二酸鈉；硬脂醯反丁烯二酸鈉；PEG(例如PEG 4000及PEG 6000)；泊洛沙姆；聚乙烯醇；油酸鈉；十二烷基硫酸鈉；十二烷基硫酸鎂；及其類似物。一或多種潤滑劑若存在，則以組合物之重量計通常共佔約0.05%至約10%，例如約0.1%至約5%，或約0.2%至約2%。硬脂醯反丁烯二酸鈉為尤其適用之潤滑劑。
抗黏劑減少錠劑調配物對設備表面之黏著。適合之抗黏劑包括(個別或以組合形式)滑石、膠狀二氧化矽、澱粉，DL-白胺酸、十二烷基硫酸鈉及金屬硬脂酸鹽。一或多種抗黏劑若存在、則以組合物之重量計通常共佔約0.05%至約10%，例如約0.1%至約7%，或約0.2%至約5%。膠狀二氧化矽為尤其適用之抗黏劑。
滑動劑改良流動性質且減少製錠混合物中之靜電。適合之滑動劑包括(個別或以組合形式)膠狀二氧化矽、澱粉、粉末狀纖維素、十二烷基硫酸鈉、三矽酸鎂及金屬硬脂酸鹽。一或多種滑動劑若存在，則除固體分散劑中存在之滑動劑外，以組合物之重量計通常共佔約0.05%至約10%，例如約0.1%至約7%，或約0.2%至約5%。膠狀二氧化矽為尤其適用之滑動劑。
醫藥技術中已知諸如緩衝劑、穩定劑、抗氧化劑、抗菌劑、著色劑、調味劑及甜味劑之其他賦形劑且可用於本發明之組合物中。錠劑可無包衣或可包含例如以非功能性薄膜或釋放改良包衣或腸衣包覆之核心。膠囊可具有包含例如明膠(呈硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊形式)、澱粉、角叉菜膠及/或HPMC以及視情況選用之一或多種增塑劑的硬殼或軟殼。
E.製備方法
如上所述之製備固體分散劑之溶劑法包含將API、聚合物載劑及界面活性劑溶解於適合溶劑中；及移除溶劑，得到固體分散劑。視情況，若API呈游離鹼(母體化合物)形式且希望得到至少部分呈酸加成鹽形式之藥物的固體分散劑，則在移除溶劑之前添加酸以實現API轉化成相應鹽。舉例而言，一或多種選自由以下組成之群的酸可在移除溶劑之前添加，至少部分形成API之相應酸加成鹽：乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、碳酸、檸檬酸、天冬胺酸、苯甲酸、苯磺酸、硫酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、葡糖酸、乙烷二磺酸、甲酸、反丁烯二酸、甘油磷酸、麩胺酸、庚酸、己酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、1-羥基-2-萘甲酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、均三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、菸鹼酸、乙二酸、雙羥萘酸、果膠酸、磷酸、苦味酸、丙酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、三氯乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸及十一烷酸。該一或多種酸可以任何適合量添加，例如每莫耳當量式I化合物0至約10莫耳當量。
或者，若API呈鹽形式且希望得到呈游離鹼(母體化合物)形式之藥物的固體分散劑，則在移除溶劑之前添加鹼以實現API轉化成其相應游離鹼。該轉化之鹽副產物可保持在產物中或在移除溶劑之前視情況萃取出。
在溶解步驟中，各種組分可依任何次序添加。舉例而言，各成分可各別添加至溶劑中，接著溶解於其中。或者，聚合物載劑及/或界面活性劑可與API預先混合，接著所得混合物添加至溶劑中。在一些實施例中，聚合物載劑及API可在添加界面活性劑之前溶解於溶劑中。聚合物載劑及API可在添加溶劑之前預先混合。
原則上可使用任何溶劑，只要其有效溶解活性成分、聚合物載劑及界面活性劑即可。適用溶劑之非限制性實例包括甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷及其混合物。視情況可包括共溶劑。發現尤其適用之雙溶劑系統包括二氯甲烷/甲醇(例如95份二氯甲烷與5份甲醇)及THF/水(例如90份THF與10份水)。
溶劑移除可使用熱、真空或其組合實現。在一些實施例中，發現在約40℃至約90℃、諸如約50℃至約80℃、例如約55℃至約75℃之溫度下加熱為適合的。在一些實施例中，溶劑移除可使用熱與真空之組合實現。在一些實施例中，溶劑可藉由在約40℃至約90℃、諸如約50℃至約80℃、例如約55℃至約75℃之間的溫度下加熱，同時使組合物經受真空來移除。可使用真空梯度。舉例而言，真空可在例如旋轉蒸發器中進行溶劑蒸發期間增加，宜自環境壓力開始且經長時間緩慢增加真空。在一些實施例中，壓力可經足以蒸發溶劑之時間(其可例如在約1小時與約5小時之間)自環境壓力減少至約100 mm Hg。在一些較佳實施例中，壓力可經足以蒸發溶劑之時間(其可例如在約1小時與約5小時之間，諸如約1小時與約3小時之間)自環境壓力減少至約200 mm Hg。充分移除溶劑所需之持續時間部分視溶劑之揮發性而定，其中例如甲醇之揮發性溶劑可更迅速地移除。溶劑移除後，所得產物冷卻(必要時)至環境溫度。溶劑移除之例示性方法包括(但不限於)旋轉蒸發及噴霧乾燥。
在一些實施例中，組合物可經受另一溶劑蒸發方法，例如在超過約40℃、諸如約50℃與約80℃之間的溫度下烘乾，歷時足以得到固體分散劑之持續時間。
根據本發明之溶劑蒸發得到其中活性醫藥成分「基本上非結晶」之醫藥組合物，「基本上非結晶」意謂藉由X射線繞射分析觀測到不超過約5%、例如不超過約2%或不超過約1%結晶度。在一特定實施例中，藉由X射線繞射分析或偏振光顯微鏡術中之一或兩者，未觀測到可偵測之結晶度。
F.劑型及方案
本文中術語「經口可傳遞」、「口服」及「經口投與」係指經口投與個體，亦即組合物例如藉助於適合體積之水或其他可飲用液體立即吞服之投藥。本文中「口服」與不涉及直接吞服組合物之口內投與(例如舌下或經頰投與或局部投與至諸如牙周組織之口內組織)不同。
應選擇活性成分形式(例如母體化合物或鹽)、聚合物載劑、界面活性劑及其他視情況選用之成分，且應使用此等組分之相對量，以提供在經口投與時具有可接受之生物吸收之固體分散劑或劑型。該生物吸收可例如藉由固體分散劑或劑型之藥物動力學(PK)型態、更尤其在特定劑量下或在劑量範圍內之Cmax或AUC(例如AUC0-24或AUC0-8)證明。舉例說明，生物可用性可例如使用參數F表示為百分比，其以適合溶劑中藥物之靜脈內傳遞之AUC的百分比形式計算測試組合物之經口傳遞之AUC，考慮口服劑量與靜脈內劑量之間的任何差異。
生物可用性可由人類或任何適合模型物種中之PK研究測定。為達成本發明之目的，犬模型一般為適合的。在各種例示性實施例中，本發明之組合物在犬模型中當以約2.5至約10 mg/kg之單次劑量投與空腹或非空腹動物時顯示至少約15%、至少約20%、至少約25%或至少約30%、多達或超過約50%之口服生物可用性。
本文中涵蓋之組合物(包括本文中一般或特定描述之組合物)適用於經口傳遞為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的藥物至個體。因此，本發明中用於傳遞此類藥物至個體之方法包含經口投與如上所述之組合物。
個體可為人類或非人類(例如家畜、動物園動物、工作動物或伴侶動物，或用作模型之實驗動物)，但在重要實施例中，個體為需要藥物之人類患者，例如用於治療特徵為細胞凋亡功能障礙及/或抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白質過度表現之疾病。人類個體可為男性或女性且可為任何年齡。患者通常為成人，但本發明之方法亦可適用於治療兒科患者中之兒童癌症，諸如白血病，例如急性淋巴細胞性白血病。
組合物通常以提供治療有效日劑量之藥物的量投與。本文中術語「日劑量」意謂每天投與之藥物量，與投藥頻率無關。舉例而言，若個體每日接收150 mg單位劑量兩次，則日劑量為300 mg。應瞭解術語「日劑量」之使用並不表示指定劑量須每日投與一次。然而，在一特定實施例中，給藥頻率為每日一次，且在此實施例中日劑量與單位劑量相同。
治療有效劑量之構成將取決於特定化合物；個體(包括個體之物種及體重)；待治療疾病(例如特定類型之癌症)；疾病階段及/或嚴重程度；個別個體對化合物之耐受性；化合物以單一療法還是組合一或多種其他藥物(例如用於治療癌症之其他化學治療劑)投與；及其他因素。因此，日劑量可在寬範圍內變化，例如約10至約1,000 mg。在特定情況下更大或更小日劑量可為適當的。應瞭解，本文中所述「治療有效」劑量未必要求藥物在僅投與單一該劑量情況下治療有效；通常治療功效視根據包含適當頻率及投藥持續時間之方案重複投與之組合物而定。尤其較佳為當所選日劑量足以提供治療癌症之益處時，其不應足以引起不可接受或無法忍受之程度的不良副作用。一般技術之醫師可鑒於諸如以上所提及之因素，基於本文之揭示內容及本文中引用之技術，在無需過度實驗下選擇適合的治療有效劑量。醫師可例如以相對低日劑量對癌症患者開始治療過程且在數天或數週時間內以滴定法上調劑量，從而減少不良副作用之風險。
舉例說明，式I化合物之適合劑量一般為約25至約1,000毫克/天，更通常為約50至約500毫克/天或約200至約400毫克/天，例如約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500毫克/天，平均給藥時間間隔為約3小時至約7天，例如約8小時至約3天，或約12小時至約2天。在大多數情況下，每日一次投藥方案為適合的。
本文中「平均給藥時間間隔」定義為時間跨度(例如一日或一週)除以在該時間跨度內所投與單位劑量之次數。舉例而言，在一日三次(約上午8點、約正午及約下午6點)投與藥物之情況下，平均給藥時間間隔為8小時(24小時時間跨度除以3)。若藥物調配為諸如錠劑或膠囊之不連續劑型，則出於定義平均給藥時間間隔之目的，將同時投與之複數(例如2至約10)個劑型視為單位劑量。
若組合物呈膠囊形式，則通常藉助於水或其他可吸入液體輔助吞服過程，可整個吞服1至少量複數個膠囊。適合之膠囊殼材料包括(但不限於)明膠(呈硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊形式)、澱粉、角叉菜膠及HPMC。
可與食物一起或不與食物一起投與，亦即在非空腹或空腹條件下投與。一般較佳向非空腹患者投與本發明之組合物。
G.單一療法及組合療法
本發明之組合物適用於單一療法，或與例如其他化學治療劑或電離輻射一起之組合療法。本發明之一特定優點在於其允許每日口服一次，此方案便於正以其他經口投與之藥物以每日一次方案進行治療之患者。患者本人或患者家中之護理人員可容易地完成經口投與；其對於在醫院或住宅護理背景下之患者而言亦為便利投藥途徑。
組合療法例如包括投與本發明之組合物，伴之以以下一或多者：硼替佐米(bortezomib)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、地塞米松(dexamethasone)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓、依託泊苷、氟達拉濱、伊立替康(irinotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、雷帕黴素(rapamycin)、利妥昔單抗、長春新鹼及其類似物，例如伴之以多藥療法，諸如CHOP(環磷醯胺+小紅莓+長春新鹼+潑尼松)、RCVP(利妥昔單抗+環磷醯胺+長春新鹼+潑尼松))、R-CHOP(利妥昔單抗+CHOP)或DA-EPOCH-R(劑量調整之依託泊苷、潑尼松、長春新鹼、環磷醯胺、小紅莓及利妥昔單抗)。
本發明之組合物可以與包括(但不限於)以下之一或多種治療劑的組合療法投與：烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光激酶(aurora kinase)抑制劑、其他細胞凋亡誘導劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1抑制劑)、死亡受體路徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞嚙合體)抗體、抗體-藥物結合物、生物反應調節劑、週期素依賴性激酶(CDK)抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶-2(COX-2)抑制劑、雙重可變域結合蛋白(DVD)、人類表皮生長因子受體2(ErbB2或HER/2neu)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫製劑、細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、JAK2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)抑制劑、微RNA、有絲分裂原活化細胞外信號調節激酶(MEK)抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素、類維生素D(deltoid)、植物鹼、小抑制核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類似物。
BiTE抗體為藉由同時結合T細胞與癌細胞來引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T細胞接著攻擊標靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括(但不限於)阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布里納單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似物。不受理論限制，T細胞引起標靶癌細胞細胞凋亡之一個機制為胞外分泌溶細胞顆粒組分，包括穿孔素及顆粒酶B。關於此，Bcl-2展示減弱穿孔素與顆粒酶B對細胞凋亡之誘導。此等資料表明，抑制Bcl-2可增強T細胞在靶向癌細胞時所引起之細胞毒性作用(Sutton等人(1997)J. Immunol. 158:5783-5790)。
siRNA為具有內源性RNA鹼基或化學修飾之核苷酸的分子。該等修飾不但不會消除細胞活性，反而可提高穩定性及/或增強細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具有不同長度(例如10-200 bp)及結構(例如髮夾、單股/雙股、凸出、缺口/間隙、錯配)且在細胞中經加工以提供活性基因沉默。雙股siRNA(dsRNA)可在各股上具有相同數目之核苷酸(鈍端)或具有不對稱末端(突出物)。1-2個核苷酸之突出物可存在於有義股及/或反義股上，以及存在於既定股之5'端及/或3'端上。舉例而言，靶向Mcl-1之siRNA展示提高各種腫瘤細胞株中ABT-263或ABT-737之活性(Tse等人(2008) Cancer Res. 68:3421-3428及其中參考文獻)。
多價結合蛋白質為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白質。多價結合蛋白質經工程改造而具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白質」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標靶之結合蛋白質。雙重可變域(DVD)結合蛋白質為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白質。該等DVD可具單特異性(亦即能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即能夠結合兩種或兩種以上抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白質稱為DVD Ig。DVD Ig之每一半包含一個重鏈DVD多肽、一個輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。每一結合位點包含一重鏈可變域及一輕鏈可變域，其中每個抗原結合位點中總共有6個CDR涉及抗原結合。
烷基化劑包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕曲恩(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、布若塔星(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡巴醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CloretazineTM(拉莫司汀(laromustine)，VNP 40101 M)、環磷醯胺、達卡巴嗪、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、格魯佛醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物(nitrogen mustard N-oxide)、雷諾莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲洛磷胺(trofosfamide)及其類似物。
血管生成抑制劑包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應素類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝物包括AlimtaTM(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、LY231514、MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XelodaTM(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LeustatTM(克拉屈濱(cladribine))、克羅拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷奧卡磷化物(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙烯基胞嘧啶核苷(ethenylcytidine)、氟達拉濱、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、GemzarTM(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲(hydroxyurea)、AlkeranTM(美法侖(melphalan))、巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-巰基嘌呤核糖苷(6-mercaptopurine riboside)、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、奧卡磷化物(ocfosfate)、派曲諾爾(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲賽(raltitrexed)、利巴韋林(ribavirin)、S-1、三呯(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、TS-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似物。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹(hydroxychloroquine)及其類似物。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑、全極光激酶抑制劑及其類似物。
除本文中式I化合物以外之Bcl-2家族蛋白質抑制劑包括AT-101((-)棉子酚)、GenasenseTM靶向Bcl-2之反義寡核苷酸(G3139或奧利默森(oblimersen))、IPI-194、IPI-565、ABT-737、ABT-263、GX-070(奧巴托斯(obatoclax))及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)、GleevecTM(伊馬替尼(imatinib))及其類似物。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、福拉吡哆(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、賽利昔布(seliciclib)(CYC-202或R-羅克維汀(R-roscovitine))、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ArcoxiaTM(依託昔布)、BextraTM(伐地昔布(valdecoxib))、BMS-347070、CelebrexTM(塞內昔布(celecoxib))、COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))、CT-3、DeramaxxTM(地拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基)-1H-吡咯、MK-663(依託昔布)、NS-398、帕瑞昔布(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VioxxTM(羅非昔布(rofecoxib))及其類似物。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫微脂囊、EGF-疫苗、EMD-7200、ErbituxTM(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IressaTM(吉非替尼(gefitinib))、TarcevaTM(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TykerbTM(拉帕替尼(lapatinib))及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724714、CI-1033(卡奈替尼(canertinib))、HerceptinTM(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TykerbTM(拉帕替尼)、OmnitargTM(2C4、盤土珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(伊納法布(ionafamib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三官能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普欣(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及其類似物。
HSP-90抑制劑包括17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MycograbTM(HSP-90之人類重組抗體)、nab-17AAG、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090、VER-49009及其類似物。
細胞凋亡蛋白之抑制劑包括HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。
抗體-藥物結合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-VcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75及其類似物。
死亡受體路徑活化劑包括TRAIL及靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，諸如阿坡單抗(apomab)、考圖木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762、曲妥珠單抗及其類似物。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑(諸如AZD-4877及ARRY-520)、CENPE抑制劑(諸如GSK-923295A)及其類似物。
JA K2抑制劑包括CEP-701(來沙替尼(lesaurtinib))、XL019、INCB-018424及其類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、替羅莫司(temsirolimus)、ATP競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30及托林1(Torin 1))及其類似物。
非類固醇消炎藥包括AmigesicTM(雙水楊酯(salsalate))、DolobidTM(二氟尼柳(diflunisal))、MotrinTM(布洛芬(ibuprofen))、OrudisTM(酮洛芬(ketoprofen))、RelafenTM(萘丁美酮(nabumetone))、FeldeneTM(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、AleveTM及NaprosynTM(萘普生(naproxen))、VoltarenTM(雙氯芬酸(diclofenac))、IndocinTM(吲哚美辛(indomethacin))、ClinorilTM(舒林酸(sulindac))、TolectinTM(托美丁(tolmetin))、LodineTM(依託度酸(etodolac))、ToradolTM(酮咯酸(ketorolac))、DayproTM(噁丙嗪(oxaprozin))及其類似物。
PDGFR抑制劑包括CP-673451、CP-868596及其類似物。
鉑化學治療劑包括順鉑、EloxatinTM(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、ParaplatinTM(卡鉑)、皮可鉑(picoplatin)、撒塔鉑(satraplatin)及其類似物。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。
磷酸肌醇-3激酶抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。
血小板反應素類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包括AvastinTM(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、AngiozymeTM(抑制血管生成之核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO)及Chiron(Emeryville,CA)))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、MacugenTM(哌加他尼(pegaptanib))、NexavarTM(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK-787或ZK-222584)、SutentTM(舒尼替尼(sunitinib)或SU-11248)、VEGF trap、ZactimaTM(範得它尼(vandetanib)或ZD-6474)及其類似物。
抗生素包括嵌入抗生素，諸如阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、AdriamycinTM(小紅莓)、BlenoxaneTM(博來黴素(bleomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、CaelyxTM及MyocetTM(脂質體小紅莓)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、格拉比星(glarubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、雷別卡黴素(rebeccamycin)、斯替拉瑪(stimalamer)、鏈脲黴素(streptozocin)、ValstarTM(戊柔比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)及其類似物。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝特卡瑞(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CamptosarTM(伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、CardioxaneTM(右雷佐生(dexrazoxane))、地莫替康(diflomotecan)、伊特卡瑞(edotecarin)、EllenceTM及PharmorubicinTM(表柔比星)、依託泊苷、依喜替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼(10-hydroxycamptothecin)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉色星(orathecin)、皮拉布星(pirarbucin)、皮克森曲(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔譜昔德(tafluposide)、拓撲替康(topotecan)及其類似物。
抗體包括AvastinTM(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地諾單抗(denosumab)、ErbituxTM(西妥昔單抗)、Humax-CD4TM(紮諾木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PanorexTM(依決洛單抗(edrecolomab))、RencarexTM(WX G250)、RituxanTM(利妥昔單抗)、替昔木單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗、CD20抗體I及II型及其類似物。
激素療法包括ArimidexTM(阿那曲唑(anastrozole))、AromasinTM(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CasodexTM(比卡魯胺(bicalutamide))、CetrotideTM(西曲瑞克(cetrorelix))、德加瑞利(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DesopanTM(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松、DrogenilTM(氟他胺(flutamide))、EvistaTM(雷洛昔芬(raloxifene))、AfemaTM(法屈唑(fadrozole))、FarestonTM(托瑞米芬(toremifene))、FaslodexTM(氟維司群(fulvestrant))、FemaraTM(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素(glucocorticoid)、HectorolTM(度骨化醇(doxercalciferol))、RenagelTM(司維拉姆碳酸鹽(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、亮丙瑞林乙酸鹽(leuprolide acetate)、MegaceTM(甲地孕酮(megestrol))、MifeprexTM(米非司酮(mifepristone))、NilandronTM(尼魯胺(nilutamide))、他莫昔芬(tamoxifen)(包括NolvadexTM(他莫西芬檸檬酸鹽(tamoxifen citrate)))、PlenaxisTM(阿巴瑞克(abarelix))、潑尼松、PropeciaTM(非那雄胺(finasteride))、瑞羅斯坦(rilostane)、SuprefactTM(布舍瑞林(buserelin))、黃體生成素釋放激素(LHRH)(包括TrelstarTM(曲普瑞林(triptorelin)))、組胺瑞林(histrelin)(包括VantasTM(組胺瑞林植入物))、ModrastaneTM(曲洛司坦)、ZoladexTM(戈舍瑞林(goserelin))及其類似物。
類維生素D及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089或CB1093))、來沙骨化醇(lexacalcitol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PanretinTM(阿利維A酸(alitretinoin))、維甲酸(tretinoin)(包括AtragenTM(脂質體維甲酸))、TargretinTM(蓓薩羅丁(bexarotene))、LGD-1550及其類似物。
PARP抑制劑包括ABT-888、奧拉瑞博(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
植物鹼包括長春新鹼、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine)及其類似物。
蛋白酶體抑制劑包括VelcadeTM(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫製劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ActimmuneTM(干擾素γ-1b)、干擾素γ-n1、其組合及其類似物。其他藥劑包括阿法福隆(Alfaferone)(IFN-α)、BAM-002(氧化麩胱甘肽(oxidized glutathione))、BeromunTM(他索那明(tasonermin))、BexxarTM(托西莫單抗(tositumomab))、CampathTM(阿倫單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GranocyteTM(來格司亭(lenograstim))、香菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MylotargTM(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NeupogenTM(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OvarexTM(奧格單抗(oregovomab))、盤妥莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、ProvengeTM(斯普魯-T(sipuleucel-T))、薩加莫替(sargaramostim)、西佐喃(sizofiran)、替西白介素(teceleukin)、TheracysTM(BCG或卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VirulizinTM(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(丸山特異性物質(Specific Substance of Maruyama)或SSM)、WF-10(四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)或TCDO)、ProleukinTM(阿地白介素(aldesleukin))、ZadaxinTM(胸腺法新(thymalfasin))、ZenapaxTM(達利珠單抗(daclizumab))、ZeValinTM(90Y-替坦異貝莫單抗(90Y-ibritumomab tiuxetan))及其類似物。
生物反應調節劑為調節活生物體或生物反應(諸如組織細胞之存活、生長或分化)之防禦機制以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑，且包括雲芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃、皮西板尼(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及其類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖、ara C或阿拉伯糖苷C)、去氧氟尿苷、FludaraTM(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷(floxuridine)、GemzarTM(吉西他濱)、TomudexTM(雷替曲賽)、三乙醯尿苷(triacetyluridine)、TroxatylTM(曲沙他濱(troxacitabine))及其類似物。
嘌呤類似物包括LanvisTM(硫鳥嘌呤(thioguanine))、PurinetholTM(巰基嘌呤)及其類似物。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基-苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS-247550)、太平洋紫杉醇、TaxotereTM(多烯紫杉醇)、拉洛塔昔(larotaxel)(PNU-100940、RPR-109881或XRP-9881)、帕土匹隆(patupilone)、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃坡黴素)及其類似物。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(諸如努林(nutlin))、NEDD8抑制劑(諸如MLN4924)及其類似物。
本發明之組合物亦可用作增強放射線療法功效之輻射敏化劑。放射線療法之實例包括(但不限於)外粒子束放射線療法(XBRT)、遠距療法、近距療法、密封源放射線療法、未密封源放射線療法及其類似物。
或者或另外，本發明之組合物可以與一或多種選自以下之抗腫瘤或化學治療劑之組合療法投與：AbraxaneTM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor))、AdvexinTM(Ad5CMV-p53疫苗或康圖拉維(contusugene ladenovec))、AltocorTM或MevacorTM(洛伐他汀(lovastatin))、AmpligenTM(聚(I)-聚(C12U)(poly(I)-poly(C12U))，一種合成RNA)、AptosynTM(依昔舒林(exisulind))、ArediaTM(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿拉賓(arglabin)、L-天冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯))、AvageTM(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康柏斯達汀衍生物(combretastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗(mitumomab))、卡折汀(cachectin)或卡折星(cachexin)(腫瘤壞死因子)、CanvaxinTM(黑色素瘤疫苗)、CeaVacTM(癌症疫苗)、CeleukTM(西莫白介素(celmoleukin))、組織胺(包括CepleneTM(二鹽酸組按(histamine dihydrochloride)))、CervarixTM(AS04佐劑吸附之人類乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗)、CHOP(CytoxanTM(環磷醯胺)+AdriamycinTM(小紅莓)+OncovinTM(長春新鹼)+潑尼松)、康柏斯達汀A4P、CypatTM(環丙孕酮(cyproterone))、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接子稠合於人類表皮生長因子之白喉毒素催化及轉位結構域)、達卡巴嗪、放線菌素D、DimericineTM(T4N5脂質體洗劑)、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、迪斯德莫來(discodermolide)、DX-8951f(依喜替康甲磺酸鹽(exatecan mesylate))、伊利盧拉(eniluracil)(乙炔尿嘧啶(ethynyluracil))、角鯊胺(squalamine)(包括EvizonTM(角鯊胺乳酸鹽(squalamine lactate)))、恩佐曲瑞(enzastaurin)、EPO-906(埃坡黴素B)、GardasilTM(四價人類乳頭狀瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、GastrimmuneTM、GenasenseTM(奧利默森)、GMK(神經節苷脂結合疫苗(ganglioside conjugate vaccine))、GVAXTM(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基尿素(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛德貝托(cintredekin besudotox))、IL-13-綠膿桿菌外毒素(IL-13-pseudomonas exotoxin)、干擾素-α、干擾素-γ、JunovanTM及MepactTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸鹽(5,10-methylenetetrahydrofolate)、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷脂醯膽鹼(hexadecylphosphocholine))、NeovastatTM(AE-941)、NeutrexinTM(三甲曲沙葡萄糖醛酸鹽(trimetrexate glucuronate))、NipentTM(噴司他丁(pentostatin))、OnconaseTM(豹蛙酶(ranpirnase)，一種核糖核酸酶)、OncophageTM(維特斯朋(vitespen)，黑色素瘤疫苗治療)、OncoVAXTM(IL-2疫苗)、OrathecinTM(魯比替康(rubitecan))、OsidemTM(基於抗體之細胞藥物)、OvarexTM MAb(鼠類單株抗體)、太平洋紫杉醇白蛋白穩定之奈米粒子(paclitaxel albumin-stabilized nanoparticle)、太平洋紫杉醇、PandimexTM(來自人參之皂苷元，其包含20(S)-原人參萜二醇(aPPD)及20(S)-原人參萜三醇(aPPT))、帕尼單抗(panitumumab)、PanvacTM-VF(研究之癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化干擾素α(peginterferon alfa)(PEG干擾素A)、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞比瑪塔(rebimastat)、RemovabTM(卡妥索單抗(catumaxomab))、RevlimidTM(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SomatulineTM LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SoriataneTM(阿曲汀(acitretin))、星形孢菌素(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospores))、塔拉斯特(talabostat)(PT100)、TargretinTM(蓓薩羅丁)、TaxoprexinTM(二十二碳六烯酸(DHA)+太平洋紫杉醇))、TelcytaTM(卡福醯胺(canfosfamide)，TLK-286)、TemodarTM(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、漢防己鹼(tetrandrine)、沙力度胺(thalidomide)、TheratopeTM(STn-KLH疫苗)、ThymitaqTM(諾拉曲特二鹽酸鹽(nolatrexed dihydrochloride))、TNFeradeTM(阿德諾載體(adenovector)：含有腫瘤壞死因子-α之基因的DNA載體)、TracleerTM或ZavescaTM(波生坦(bosentan))、TransMID-107RTM(KSB-311)，白喉毒素、維甲酸(全反維生素A酸(retin-A))、TrisenoxTM(三氧化二砷)、UkrainTM(來自白屈菜植物之生物鹼衍生物)、VirulizinTM、VitaxinTM(抗αvβ3抗體)、XcytrinTM(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XinlayTM(阿曲森坦(atrasentan))、XyotaxTM(太平洋紫杉醇普利美斯(paclitaxel poliglumex))、YondelisTM(曲貝特定(trabectedin))、ZD-6126(N-乙醯基秋水仙醇-O-磷酸鹽)、ZinecardTM(右雷佐生)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)及其類似物。
在一實施例中，本發明之組合物以治療有效量投與有需要之個體以治療抗細胞凋亡Bcl-2蛋白質、抗細胞凋亡Bcl-X L 蛋白質及抗細胞凋亡Bcl-w蛋白質中之一或多者過度表現的疾病。
在另一實施例中，本發明之組合物以治療有效量投與有需要之個體以治療異常細胞生長及/或失調細胞凋亡之疾病。
該等疾病之實例包括(但不限於)以下癌症：間皮瘤、膀胱癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸及/或十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞(肝及/或膽管)癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞根源之淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或其組合。
在一更特定實施例中，本發明之組合物以治療有效量投與有需要之個體以治療膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞根源之淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。
根據任何該等實施例，該組合物以單一療法或與一或多種其他治療劑之組合療法投與。
舉例而言，一種治療個體之以下疾病之方法包含投與該個體治療有效量之(a)本發明之組合物，及(b)依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米中一或多者：間皮瘤、膀胱癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸及/或十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞(肝及/或膽管)癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞根源之淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎臟及/或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或其組合。
在特定實施例中，治療有效量之本發明組合物以與治療有效量之以下藥劑的組合療法投與有需要之個體：依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米，以治療淋巴惡性腫瘤，諸如B細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。
在其他特定實施例中，治療有效量之本發明組合物以單一療法或與治療有效量之以下藥劑的組合療法投與有需要之個體：依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米，以治療慢性淋巴細胞性白血病或急性淋巴細胞性白血病。
本發明亦提供一種維持人類癌症患者之血流中治療有效血漿濃度之式I化合物及/或其一或多種代謝物的方法，其包含以每天約50至約500 mg母體化合物同等劑量，以約3小時至約7天之平均給藥時間間隔，向個體投與基本上呈非結晶形式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於包含醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑及醫藥學上可接受之界面活性劑的基質中之固體分散劑。
治療有效血漿濃度之構成尤其取決於特定式I化合物；患者中存在之特定癌症；癌症之階段、嚴重程度及侵襲性；及所尋求結果(例如穩定化、減弱腫瘤生長、腫瘤縮小、轉移風險降低等)。尤其較佳為當血漿濃度足以提供治療癌症之益處時，其不應足以引起不可接受或無法忍受之程度的不良副作用。
在另一實施例中，本發明之組合物以治療有效量投與有需要之個體以治療免疫或自體免疫病症。該等病症包括後天免疫缺乏疾病症候群(AIDS)、自體免疫淋巴組織增生症候群、溶血性貧血、發炎疾病、血小板減少症、與器官移植有關之急性及慢性免疫疾病、阿狄森氏病(Addison's disease)、過敏性疾病、禿頭症、斑禿、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、動脈粥樣硬化、關節炎(包括骨關節炎、幼年型慢性關節炎、膿毒性關節炎、萊姆關節炎(Lyme arthritis)、牛皮癬性關節炎及反應性關節炎)、自體免疫性大皰性疾病、無β脂蛋白血症、後天免疫缺乏相關疾病、與器官移植有關之急性免疫疾病、後天手足發紺、急性及慢性寄生蟲或傳染性過程、急性胰臟炎、急性腎衰竭、急性風濕熱、急性橫貫性脊髓炎、腺癌、心房異位搏動、成人(急性)呼吸窘迫症候群、AIDS癡呆綜合症、酒精性肝硬變、酒精誘發性肝損傷、酒精誘發性肝炎、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、過敏症及哮喘、同種異體移植排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、肌萎縮性側索硬化、貧血、心絞痛、強直性脊柱炎相關肺病、前角細胞變性、抗體介導之細胞毒性、抗磷脂症候群、抗受體過敏性反應、主動脈及周圍動脈動脈瘤、主動脈夾層、動脈高壓、動脈硬化、動靜脈瘺、關節病、無力、哮喘、運動失調、特異反應性過敏、心房顫動(持續或突發性)、心房撲動、房室傳導阻滯、萎縮性自體免疫性甲狀腺功能低下、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、1型自體免疫性肝炎(經典自體免疫性或狼瘡樣肝炎)、自體免疫介導之低血糖症、自體免疫性嗜中性白血球減少症、自體免疫性血小板減少症、自體免疫性甲狀腺病、B細胞淋巴瘤、骨移植排斥反應、骨髓移植(BMT)排斥反應、閉塞性細支氣管炎、束支傳導阻滯、燒傷、惡病質、心律失常、心臟眩暈症候群、心臟腫瘤、心肌病、心肺繞道發炎反應、軟骨移植排斥反應、小腦皮質退化、小腦病症、紊亂性或多源性房性心動過速、化學療法相關病症、披衣菌(chlamydia)、膽汁淤積、慢性酒精中毒、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群、與器官移植有關之慢性免疫疾病、慢性嗜伊紅性肺炎、慢性發炎性病變、慢性皮膚黏膜念珠菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水楊酸中毒、結腸直腸常見之各種免疫缺乏(常見變異型低γ球蛋白血症)、結膜炎、結締組織疾病相關肺間質疾病、接觸性皮炎、庫姆陽性溶血性貧血(Coombs-positive hemolytic anemia)、肺原性心臟病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、隱原性自體免疫性肝炎、隱原性彌漫性纖維化性肺泡炎、培養陰性敗血症、囊腫性纖維化、細胞因子療法相關病症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、拳擊員癡呆、脫髓鞘疾病、登革出血熱、皮炎、皮炎性硬皮病、皮膚病狀、皮肌炎/多發性肌炎相關肺病、糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾病、糖尿病、彌漫性路易體病(diffuse Lewy body disease)、擴張型心肌病、擴張型充血性心肌病、盤狀紅斑狼瘡、基底神經節病症、彌漫性血管內凝血、中年唐氏症候群(Down's Syndrome in middle age)、藥物誘發之肺間質疾病、藥物誘發之肝炎、藥物誘發之運動病症(由阻斷CNS多巴胺受體之藥物誘發)、藥物過敏、濕疹、腦脊髓炎、心內膜炎、內分泌病、腸病性滑膜炎、會厭炎、愛潑斯坦-巴爾病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、紅斑性肢痛病、錐體外及小腦病症、家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增生症、胎兒胸腺植入排斥反應、弗里德賴希氏運動失調(Friedreich's ataxia)、功能性周圍動脈病症、女性不育、纖維化、纖維化肺病、真菌性敗血症、氣性壞疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、腎小球性腎炎、腎小球腎炎、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、甲狀腺腫性自體免疫性甲狀腺功能低下(橋本氏疾病(Hashimoto's disease))、痛風性關節炎、任何器官或組織之移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、革蘭氏陰性敗血症(gram-negative sepsis)、革蘭氏陽性敗血症、由細胞內生物體引起之肉芽瘤、B鏈球菌群(GBS)感染、格雷夫斯病(Graves' disease)、含鐵血黃素沉著相關肺病、毛細胞白血病、哈勒沃登-施帕茨病(Hallerrorden-Spatz disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、枯草熱、心臟移植排斥反應、血色素沉著、造血系統惡性腫瘤(白血病及淋巴瘤)、溶血性貧血、溶血性尿毒癥症候群/血栓性血小板減少性紫癜、出血、亨諾-許蘭紫癜(Henoch-Schoenlein purpura)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV感染/HIV神經病、霍奇金氏病、甲狀旁腺機能減退、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、運動過度性運動障礙、過敏性反應、過敏性肺炎、甲狀腺機能亢進、運動功能減退性運動障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評估(hypothalamic-pituitary-adrenal axis evaluation)、特發性阿狄森氏病、特發性白細胞減少症、特發性肺纖維化、特發性血小板減少症、特殊肝病、嬰兒脊髓性肌萎縮、傳染性疾病、主動脈發炎、發炎性腸道疾病、胰島素依賴型糖尿病、間質性肺炎、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、缺血再灌注損傷、缺血性中風、幼年型惡性貧血、幼年型類風濕性關節炎、幼年型脊髓性肌萎縮、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、川崎氏病(Kawasaki's disease)、腎移植排斥反應、退伍軍人桿菌(legionella)、利什曼病(leishmaniasis)、麻瘋病、皮層脊髓系統病變、線性IgA疾病、脂肪水腫、肝移植排斥反應、萊姆病、淋巴水腫、淋巴細胞浸潤性肺病、瘧疾、特發性或NOS男性不育症、惡性組織細胞病、惡性黑色素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血症、顯微鏡下腎血管炎、偏頭痛、粒線體多系統病症、混合結締組織病、混合結締組織病相關肺病、單株γ球蛋白症、多發性骨髓瘤、多系統退化(門切爾(Mencel)、戴熱林-托馬斯(Dejerine-Thomas)、夏-德格爾(Shy-Drager)及馬沙杜-約瑟夫(Machado-Joseph))、肌痛性腦炎/皇家自由疾病(Royal Free Disease)、重症肌無力、顯微鏡下腎血管炎、鳥胞內分枝桿菌、結核分枝桿菌、骨髓發育不良症候群、心肌梗塞、心肌缺血病症、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、腎病症候群、神經退化性疾病、神經源性I肌萎縮、嗜中性白血球低下發燒、非酒精性脂肪變性肝炎、腹主動脈及其分支阻塞、閉塞動脈病症、器官移植排斥反應、睪丸炎/附睪炎、睪丸炎/輸精管切除逆轉程序、內臟增大、骨關節炎、骨質疏鬆症、卵巢衰竭、胰腺移植排斥反應、寄生蟲疾病、甲狀旁腺移植排斥反應、帕金森氏症(Parkinson's disease)、骨盆發炎性疾病、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡、類天疱瘡、常年性鼻炎、心包疾病、末梢動脈硬化性疾病、周圍血管病症、腹膜炎、惡性貧血、晶狀體源性葡萄膜炎、卡氏肺囊蟲病(pneumocystis carinii pneumonia)、肺炎、POEMS症候群(多發性神經病、內臟增大、內分泌病、單株γ球蛋白症及皮膚變化症候群)、灌注後症候群、抽吸後症候群、MI賁門切開術後症候群、傳染後肺間質疾病、卵巢早衰、原發性膽汁性肝硬化症、原發性硬化性肝炎、原發性黏液腺瘤病、原發性肺動脈高壓、原發性硬化性膽管炎、原發性血管炎、進行性核上性麻痺、牛皮癬、1型牛皮癬、2型牛皮癬、牛皮癬性關節病、結締組織疾病繼發性肺循環血壓過高、結節性多動脈炎之肺部表現、發炎後肺間質疾病、放射後肺纖維化、放射療法、雷諾現象及疾病(Raynaud's phenomenon and disease)、雷諾病(Raynoud's disease)、雷夫森姆病(Refsum's disease)、規則性窄QRS心動過速、賴特爾疾病(Reiter's disease)、腎病NOS、腎血管高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、類風濕性關節炎相關肺間質疾病、類風濕性脊椎炎、肉狀瘤病、施密特氏症候群(Schmidt's syndrome)、硬皮病、老年性舞蹈病、路易體型老年性癡呆、敗血症症候群、敗血性休克、血清陰性關節病、休克、鐮狀細胞性貧血、休格連氏病相關肺病(Sjgren's disease-associated lung disease)、休格連氏症候群、皮膚同種異體移植排斥反應、皮膚變化症候群、小腸移植排斥反應、精子自體免疫、多發性硬化症(所有亞型)、脊髓性運動失調、脊髓小腦退化、脊柱關節病、偶發性多腺性缺乏I型、偶發性多腺性缺乏II型、斯替爾病(Still's disease)、鏈球菌性肌炎、中風、小腦結構損害、亞急性硬化性全腦炎、交感性眼炎、昏厥、心血管系統梅毒、全身過敏、全身性發炎反應症候群、全身性發作型幼年型類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡相關肺病、狼瘡腎炎、全身性硬化症、全身性硬化症相關肺間質疾病、T細胞或FAB ALL、高安氏病(Takayasu's disease)/動脈炎、毛細血管擴張、Th2型及Th1型介導疾病、血管閉塞性脈管炎、血小板減少症、甲狀腺炎、毒性、中毒性休克症候群、移植物、外傷/出血、2型自體免疫肝炎(抗LKM抗體肝炎)、伴隨黑棘皮病之B型胰島素抗性、III型過敏性反應、IV型過敏症、潰瘍性結腸關節病、潰瘍性結腸炎、不穩定性心絞痛、尿毒癥、尿膿毒病、蕁麻疹、葡萄膜炎、瓣膜性心臟病、靜脈曲張、血管炎、血管彌慢性肺病、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動、白斑病急性肝病、病毒及真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關之噬血症候群、韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、魏尼克-柯薩可夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)、威爾遜病(Wilson's disease)、任何器官或組織之異種移植排斥反應、耶爾森氏菌(yersinia)及沙門氏菌(salmonella)相關之關節病及其類似物。
實例
以下實例僅為例示性，且不以任何方式限制本發明。舉例而言，應瞭解，在不偏離本申請案之所欲範疇下，本文中提及之實驗室規模之組合物或調配物或固體分散劑一般可根據所提供之細節按比例擴大。
實例中使用之商標成分可用來自其他供應商之類似成分代替，其包括：
BASF之Cremophor RHTM 40：PEG-40氫化蓖麻油；
BASF之SoluplusTM：聚乙二醇、聚乙烯基己內醯胺及聚乙酸乙烯酯之接枝共聚物；
Uniqema之TweenTM 20：聚山梨醇酯20界面活性劑；
Uniqema之TweenTM 80：聚山梨醇酯80界面活性劑。
實例中，「API」(活性醫藥成分)可為任何式I化合物，其基本上呈無水母體化合物(亦即非鹽)形式添加。在製備期間添加檸檬酸之固體分散劑中，可能存在API之檸檬酸鹽，但尚未最後確定。更特定涵蓋以下化合物用於根據實例調配：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}-磺醯基)苯甲醯胺-化合物89；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-苯甲醯胺-化合物91；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物5；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物9；順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物29；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物34；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物37；N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物277；N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物61；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物378；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物149；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物337；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物338；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環丙基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物311；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]-磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物118；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物134；N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物253；N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物108；及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺-化合物234。
實例1
包含重量比為約21:5:74之API、TPGS界面活性劑及SoluplusTM聚合物的固體分散劑製備如下。
以下固體組分組合在100 ml琥珀玻璃閃爍瓶中：1.0 g API及3.5 g SoluplusTM聚合物。在攪動下約45.5 g溶劑混合物(THF/水，90:10)添加至固體中，直至固體溶解(此花費約15分鐘)，形成藥物/聚合物溶液。TPGS界面活性劑(0.05 g)稱至另一20 ml琥珀玻璃閃爍瓶中，且10 g等分試樣之藥物/聚合物溶液添加至界面活性劑中，進行混合。所得溶液置放於Genevac旋轉蒸發器中，在80℃下，藉由將所施加之真空經約3小時時間自環境壓力緩慢增加至約200 mm Hg來移除溶劑。收集在溶劑移除後殘留之粉末，根據需要自小瓶底部刮下，且經由50目篩網篩選。接著作為第二乾燥步驟，經篩選之粉末在50℃下培育30分鐘，得到固體分散劑。
實例2
包含重量比為約20:10:70之API、TweenTM 20界面活性劑及SoluplusTM聚合物的固體分散劑如實例1中製備，其中例外為0.1 g TweenTM 20代替0.05 g TPGS。
實例3
包含重量比為約20:10:70之API、TweenTM 80界面活性劑及SoluplusTM聚合物的固體分散劑如實例1中製備，其中例外為0.1 g TweenTM 80代替0.05 g TPGS。
實例4
包含重量比為約20:10:70之API、Cremophor RHTM 40界面活性劑及SoluplusTM聚合物的固體分散劑如實例1中製備，其中例外為0.1 g Cremophor RHTM 40代替0.05 g TPGS。
實例5
包含重量比為約21:5:74之API、TPGS界面活性劑及HPMC E5聚合物的固體分散劑如實例1中製備，其中例外為3.5 g HPMC E5代替3.5 g SoluplusTM。
實例6
包含重量比為約20:10:70之API、TweenTM 20界面活性劑及HPMC E5聚合物的固體分散劑如實例1中製備，其中例外為3.5 g HPMC E5代替3.5 g SoluplusTM，且0.1 g TweenTM 20代替0.05 g TPGS。
實例7
包含重量比為約20:10:70之API、TweenTM 80界面活性劑及HPMC E5聚合物的固體分散劑如實例1中製備，其中例外為3.5 g HPMC E5代替3.5 g SoluplusTM，且0.1 g TweenTM 80代替0.05 g TPGS。
實例8
包含重量比為約20:10:70之API、Cremophor RHTM 40界面活性劑及HPMC E5聚合物的固體分散劑如實例1中製備，其中例外為3.5 g HPMC E5代替3.5 g SoluplusTM，且0.1 g Cremophor RHTM 40代替0.05 g TPGS。
實例9
包含重量比為約21:5:65:9之API、TPGS界面活性劑、聚維酮K30聚合物及檸檬酸的固體分散劑製備如下。
以下固體組分組合在100 ml琥珀玻璃閃爍瓶中：1.0 g API、3.05 g聚維酮K30聚合物及0.45 g檸檬酸。在攪動下約70.5 g溶劑混合物(二氯甲烷/甲醇，95:5)添加至固體中，直至固體溶解(此花費約15分鐘)，形成藥物/聚合物溶液。TPGS界面活性劑(0.05 g)稱至另一20 ml琥珀玻璃閃爍瓶中，且15 g等分試樣之藥物/聚合物溶液添加至界面活性劑中，進行混合。所得溶液置放於Genevac旋轉蒸發器中，在80℃下，藉由將所施加之真空經約1小時時間自環境壓力緩慢增加至約200 mm Hg來移除溶劑。收集在溶劑移除後殘留之粉末，根據需要自小瓶底部刮下，且經由50目篩網篩選。接著作為第二乾燥步驟，經篩選之粉末在50℃下培育30分鐘，得到固體分散劑。
注意：根據實例9-12製備之固體分散劑雖然相信根據本發明可操作，但因在二氯甲烷/甲醇溶液中形成沈澱而為次最佳。
實例10
包含重量比為約20:10:61:9之API、TweenTM 20界面活性劑、HPMC E5聚合物及檸檬酸的固體分散劑如實例9中製備，其中例外為0.1 g TweenTM 20代替0.05 g TPGS且3.05 g HPMC E5代替3.05 g聚維酮K30。
實例11
包含重量比為約20:10:61:9之API、TweenTM 80界面活性劑、HPMC E5聚合物及檸檬酸的固體分散劑如實例9中製備，其中例外為0.1 g TweenTM 80代替0.05 g TPGS且3.05 g HPMC E5代替3.05 g聚維酮K30。
實例12
包含重量比為約20:10:61:9之API、Cremophor RHTM 40界面活性劑、HPMC E5聚合物及檸檬酸的固體分散劑如實例9中製備，其中例外為0.1 g Cremophor RHTM 40代替0.05 g TPGS且3.05 g HPMC E5代替3.05 g聚維酮K30。
提供實例12之固體分散劑之樣品以藉由粉末X射線繞射(PXRD)測定結晶度或其缺乏。未觀測到尖峰，表明無結晶度。
實例13
包含重量比為約20:10:70之API、TweenTM 20界面活性劑及共聚維酮60/40聚合物的固體分散劑製備如下。
以下固體組分組合在100 ml琥珀玻璃閃爍瓶中：1.0 g API及3.5 g共聚維酮聚合物。在攪動下約70.5 g溶劑混合物(二氯甲烷/甲醇，95:5)添加至固體中，直至固體溶解(此花費約15分鐘)，形成藥物/聚合物溶液。TweenTM 20界面活性劑(0.1 g)稱至另一20 ml琥珀玻璃閃爍瓶中，且15 g等分試樣之藥物/聚合物溶液添加至界面活性劑中，進行混合。所得溶液置放於Genevac旋轉蒸發器中，在80℃下，藉由將所施加之真空經約1小時時間自環境壓力緩慢增加至約200 mm Hg來移除溶劑。收集在溶劑移除後殘留之粉末，根據需要自小瓶底部刮下，且經由50目篩網篩選。接著作為第二乾燥步驟，經篩選之粉末在50℃下培育30分鐘，得到固體分散劑。
提供實例13之固體分散劑之樣品以藉由PXRD測定結晶度或其缺乏。未觀測到尖峰，表明無結晶度。
實例14
包含重量比為約20:10:70之API、Cremophor RHTM 40界面活性劑及共聚維酮60/40聚合物的固體分散劑如實例13中製備，其中例外為0.1 g Cremophor RHTM 40代替0.1 g TweenTM 20。
提供實例14之固體分散劑之樣品以藉由PXRD測定結晶度或其缺乏。未觀測到尖峰，表明無結晶度。
實例15
實例1-14中任一者之固體分散劑與矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂醯反丁烯二酸鈉以82:15:2:1之重量比摻合。約300-900 mg所得摻合物含有50-150 mg式I化合物，且可填充至適合尺寸之硬明膠膠囊中，提供適於經口投與之50-150 mg劑型。
實例16
包含重量比為約15:20:65之API、TPGS界面活性劑及共聚維酮60/40聚合物的固體分散劑製備如下。
以下固體組分組合在250 ml圓底燒瓶中：1.0 g API、1.33 g TPGS界面活性劑及4.33 g共聚維酮60/40。在攪動下約80 g溶劑混合物(二氯甲烷/甲醇，95:5)添加至固體中，直至固體溶解(此花費約15分鐘)，形成藥物/聚合物/界面活性劑溶液。所得溶液置放於Bchi旋轉蒸發器中，在60℃下，藉由將所施加之真空經約1小時時間分階段自環境壓力緩慢增加至約500毫巴至最終10毫巴來移除溶劑。收集在溶劑移除後殘留之固體，根據需要自圓底燒瓶刮下，且用研缽及杵手工研磨。接著作為第二乾燥步驟，粉末在50℃下培育24小時，得到固體分散劑。
實例17
包含重量比為約15:20:65之API、TPGS界面活性劑及共聚維酮60/40聚合物的固體分散劑製備如下。
以下固體組分組合在20 ml閃爍瓶中：0.18 g API、0.24 g TPGS界面活性劑及0.78 g共聚維酮60/40。在攪動下約18 g溶劑混合物(二氯甲烷/甲醇，95:5)添加至固體中，直至固體溶解(此花費約5分鐘)，形成藥物/聚合物/界面活性劑溶液。將所得溶液置放於20 ml玻璃注射器中且以2 ml/min傳遞至Microcapacity噴霧乾燥單元(Pro-Cept,Belgium)。在此單元中，溶液使用雙流體噴嘴以8 ml/min之霧化氣體流動速率霧化。入口空氣流速為約0.4 m3/min且入口溫度為約40℃。粉末自設備收集且作為第二乾燥步驟，在37℃下培育24小時，得到固體分散劑。
當介紹本發明之要素或其較佳實施例時，冠詞「一」及「該」意欲意謂存在一或多個要素。術語「包含」、「包括」及「具有」意欲為包括性的，且意謂可能存在除所列要素以外之額外要素。
因為可在不偏離本發明之範疇下對上述設備及方法進行多種改變，所以意欲上文描述中所含及附圖中所示之所有物質均應理解為說明性的且不具限制意義。

Claims (37)

  1. 一種固體分散劑，其包含式I化合物 其中：R6係四氫哌喃基；或其醫藥學上可接受之鹽；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係分散於包含(a)至少一種醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑及(b)至少一種醫藥學上可接受之界面活性劑的固體基質中，且進一步其中以藉由X射線繞射分析所觀測，在該固體分散劑中不超過5%之該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為呈結晶形式。
  2. 如請求項1之固體分散劑，其中該式I化合物為4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之固體分散劑，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5重量%至約40重量%之游離鹼同等量 存在。
  4. 如請求項1之固體分散劑，其中該至少一種醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑以約40重量%至約85重量%之量存在，且該至少一種醫藥學上可接受之界面活性劑以約5重量%至約20重量%之量存在。
  5. 如請求項1之固體分散劑，其中該至少一種醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑係選自由以下組成之群：N-乙烯基內醯胺之均聚物及共聚物、纖維素酯、纖維素醚、高分子量聚氧化烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、乙酸乙烯酯聚合物、聚乙二醇/聚乙烯己內醯胺/聚乙酸乙烯酯之接枝共聚物、寡醣及多醣以及其混合物。
  6. 如請求項1之固體分散劑，其中該至少一種醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑係選自由聚維酮、共聚維酮、HPMC、聚乙二醇/聚乙烯基己內醯胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物及其混合物組成之群。
  7. 如請求項1之固體分散劑，其中該至少一種醫藥學上可接受之界面活性劑為非離子型界面活性劑。
  8. 如請求項1之固體分散劑，其中該至少一種醫藥學上可接受之界面活性劑係選自由聚氧乙烯甘油酯、脫水山梨糖醇之脂肪酸單酯、聚山梨醇酯、α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)及其混合物組成之群。
  9. 如請求項1之固體分散劑，其中以藉由X射線繞射分析所觀測，不超過約2%之該式I化合物或其醫藥學上可接受 之鹽為呈結晶形式。
  10. 如請求項1之固體分散劑，其中以藉由X射線繞射分析所觀測，不超過約1%之該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為呈結晶形式。
  11. 一種製備固體分散劑之方法，其包含：(a)將(i)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(ii)至少一種醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑及(iii)至少一種醫藥學上可接受之界面活性劑溶解於適合溶劑中，該式I化合物為 其中：R6係四氫哌喃基；及(b)移除該溶劑，得到包含該至少一種醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑及該至少一種醫藥學上可接受之界面活性劑且具有分散於其中之該式I化合物或其鹽的固體基質，其中以藉由X射線繞射分析所觀測，在該固體分散劑中不超過5%之該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為呈結晶形式。
  12. 如請求項11之方法，其中該式I化合物為呈游離鹼形式；且該方法另外包括先添加醫藥學上可接受之酸後，才移除該溶劑。
  13. 如請求項11之方法，其中該移除該溶劑係在加熱及/或真空下進行。
  14. 如請求項11之方法，其中該移除該溶劑係藉由旋轉蒸發法或藉由噴霧乾燥法進行。
  15. 如請求項11之方法，其中該溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃及二氯甲烷中之一或多者。
  16. 如請求項11之方法，其中該溶劑包含二氯甲烷/甲醇或四氫呋喃(THF)/水混合物。
  17. 如請求項11之方法，其中以藉由X射線繞射分析所觀測，該固體基質中不超過約2%之該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為呈結晶形式。
  18. 如請求項11之方法，其中以藉由X射線繞射分析所觀測，該固體基質中不超過約1%之該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為呈結晶形式。
  19. 如請求項11之方法，其中該式I化合物為4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項11之方法，其中該醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑為共聚維酮。
  21. 如請求項20之方法，其中該醫藥學上可接受之界面活性劑為聚山梨醇酯。
  22. 一種經口可傳遞之醫藥劑型，其包含如請求項1之固體分散劑。
  23. 如請求項22之經口可傳遞之醫藥劑型，其中該式I化合物為4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項22之經口可傳遞之醫藥劑型，其中該至少一種醫藥學上可接受之聚合物載劑為共聚維酮且該至少一種界面活性劑為聚山梨醇酯。
  25. 一種如請求項1之固體分散劑用於製備治療贅生性、免疫或自體免疫疾病之藥劑之用途。
  26. 如請求項25之用途，其中該疾病為贅生性疾病。
  27. 如請求項26之用途，其中該贅生性疾病係選自由以下癌症組成之群：間皮瘤、膀胱癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸及/或十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞(肝及/或膽管)癌、原 發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞根源之淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤及其組合。
  28. 如請求項26之用途，其中該贅生性疾病為淋巴惡性腫瘤。
  29. 如請求項28之用途，其中該淋巴惡性腫瘤為非霍奇金氏淋巴瘤。
  30. 如請求項26之用途，其中該贅生性疾病為慢性淋巴細胞性白血病或急性淋巴細胞性白血病。
  31. 如請求項25之用途，其中該疾病為免疫或自體免疫疾病。
  32. 如請求項25之用途，其中該固體分散劑以每天約50至約500mg該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之游離鹼同等劑量，以約3小時至約7天之平均治療時間間隔投與。
  33. 如請求項25之用途，其中該固體分散劑以每天約50至約500mg該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之游離鹼同 等劑量，每日投與一次。
  34. 如請求項25之用途，其中該式I化合物為4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項1之固體分散劑，其包含：母體化合物同等量之約5重量%至約40重量%之4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；約70重量%至約85重量%之聚合物載劑；約5重量%至約15重量%之界面活性劑；及約0.1重量%至約2重量%之滑動劑。
  36. 如請求項35之固體分散劑，其包含：母體化合物同等量之約5重量%至約12重量%之4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；約75重量%至約85重量%之聚合物載劑；約5重量%至約10重量%之界面活性劑；及約0.1重量%至約2重量%之滑動劑。
  37. 如請求項36之固體分散劑，其中該聚合物載劑為共聚維酮、該界面活性劑為聚山梨醇酯及該滑動劑為膠狀二氧化矽。
TW100139446A 2010-10-29 2011-10-28 含細胞凋亡誘導劑之固體分散劑 TWI598333B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40851710P 2010-10-29 2010-10-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201240967A TW201240967A (en) 2012-10-16
TWI598333B true TWI598333B (zh) 2017-09-11

Family

ID=44947217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100139446A TWI598333B (zh) 2010-10-29 2011-10-28 含細胞凋亡誘導劑之固體分散劑

Country Status (16)

Country Link
US (4) US20120277210A1 (zh)
EP (1) EP2632436B1 (zh)
JP (1) JP6068352B2 (zh)
KR (2) KR102095698B1 (zh)
CN (1) CN103167867B (zh)
AU (1) AU2011319842B2 (zh)
BR (1) BR112013009093B1 (zh)
CA (2) CA3152557A1 (zh)
ES (1) ES2699205T3 (zh)
IL (1) IL225340A (zh)
MX (1) MX349533B (zh)
NZ (1) NZ608274A (zh)
RU (1) RU2598345C2 (zh)
SG (2) SG189471A1 (zh)
TW (1) TWI598333B (zh)
WO (1) WO2012058392A1 (zh)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
US9750696B2 (en) 2011-08-01 2017-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dissolution enhanced controlled drug delivery system for poorly water soluble drugs
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
BR112014014529A2 (pt) 2011-12-13 2019-09-24 Buck Inst For Res On Aging métodos para melhorar terapias médicas
KR102158467B1 (ko) 2012-09-07 2020-09-25 제넨테크, 인크. Ｉｉ형 항-ｃｄ20 항체와 선택적 ｂｃｌ-2 억제제와의 병용 치료요법
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
AR095265A1 (es) 2013-03-13 2015-09-30 Abbvie Inc Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
CN111960944A (zh) 2013-03-13 2020-11-20 艾伯维公司 制备细胞凋亡诱导剂的方法
US20140275082A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP6232262B2 (ja) * 2013-11-13 2017-11-15 アクアス株式会社 徐放性を有する固形水処理剤、およびその製造方法
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
RU2716256C2 (ru) 2014-01-28 2020-03-11 Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
EP3476392A1 (en) 2014-02-28 2019-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for treating cancer
US9238652B2 (en) * 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
US11219625B2 (en) * 2015-07-24 2022-01-11 Yale University Inhibitors of N-linked glycosylation and methods using same
JP6724136B2 (ja) 2015-11-03 2020-07-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん治療のためのＢｃｌ−２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤の組み合わせ
US11001582B2 (en) 2016-03-10 2021-05-11 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of Venetoclax and processes for preparation of Venetoclax
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US20190225607A1 (en) * 2016-07-06 2019-07-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated Venetoclax
EP4129999A1 (en) 2016-08-05 2023-02-08 The Regents Of The University Of Michigan N-(phenylsulfonyl)benzamides and related compounds as bcl-2 inhibitors
WO2018069941A2 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of venetoclax
CN106674085B (zh) * 2016-12-20 2020-06-23 苏州汉德创宏生化科技有限公司 N-1,3-二氟异丙基-4-氨基哌啶类化合物的合成方法
US11053239B2 (en) 2017-01-07 2021-07-06 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as BLC-2-selective apoptosis-inducing agents
WO2018157803A1 (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 苏州科睿思制药有限公司 维奈妥拉的晶型及其制备方法
CN110546151B (zh) * 2017-04-18 2023-04-28 重庆复创医药研究有限公司 凋亡诱导剂
CN107501260B (zh) * 2017-08-14 2019-08-13 郑州大学第一附属医院 一种Bcl-2抑制剂venetoclax以及中间体的制备方法
ES2971457T3 (es) 2017-08-23 2024-06-05 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Inhibidores de BCL-2
CN108037196B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺的检测方法
WO2019135253A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of venetoclax
AU2019207608B2 (en) 2018-01-10 2024-03-28 Recurium Ip Holdings, Llc Benzamide compounds
WO2019185025A1 (zh) * 2018-03-30 2019-10-03 正大天晴药业集团股份有限公司 三氟甲基取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
CA3098348A1 (en) 2018-04-29 2019-11-07 Beigene, Ltd. Bcl-2 inhibitors
WO2020023435A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Albany Molecular Research, Inc. Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
US11554127B2 (en) 2018-07-31 2023-01-17 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
CA3095699A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
KR20210003731A (ko) 2018-07-31 2021-01-12 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도
US11903950B2 (en) 2018-08-22 2024-02-20 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
CN109438441A (zh) * 2018-11-30 2019-03-08 重庆三圣实业股份有限公司 一种维奈妥拉的制备方法及其产品
WO2020238785A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 正大天晴药业集团股份有限公司 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
TW202116319A (zh) * 2019-07-10 2021-05-01 美商瑞卡瑞恩Ｉｐ控股有限責任公司 Bcl-2 抑制劑之奈米粒子配方
GB201911627D0 (en) * 2019-08-14 2019-09-25 Johnson Matthey Plc Polymorph of venetoclax and method for preparing the polymorph
CN115484933A (zh) * 2020-02-24 2022-12-16 广州麓鹏制药有限公司 含有bcl2抑制剂的热熔挤出固体分散体
US20230128137A1 (en) * 2020-03-12 2023-04-27 Medshine Discovery Inc. Benzo five-membered cyclic compound
WO2022008515A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 Atxa Therapeutics Limited Thromboxane receptor antagonist formulations
CN111643458A (zh) * 2020-07-28 2020-09-11 青岛市肿瘤医院 一种治疗横纹肌肉瘤的药物制剂及其制备方法
CN114057728A (zh) * 2020-08-06 2022-02-18 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
JP2023551056A (ja) * 2020-11-25 2023-12-06 アセンテージ ファーマ（スーチョウ）カンパニー，リミティド 固体分散体、医薬製剤、その製造方法及び応用
WO2023179774A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Amorphous solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising the same
CN115925511B (zh) * 2022-09-21 2024-03-29 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法
CN115260191B (zh) * 2022-09-29 2022-12-27 上海睿跃生物科技有限公司 哌啶类化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100184750A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69222182T2 (de) * 1991-12-18 1998-02-26 Warner Lambert Co Verfahren für die herstellung einer festen dispersion
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
CN103275221B (zh) 1996-02-09 2016-08-17 艾伯维生物技术有限公司 结合人TNFα的人抗体
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
IL140622A0 (en) 1998-07-06 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sufonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
MXPA02006474A (es) 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
MXPA03011197A (es) 2001-06-06 2004-02-26 Lilly Co Eli Benzoilsufonamidas y sulfonilbenzamidinas que se usan como agentes antitumorales.
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
IL163689A0 (en) 2002-02-26 2005-12-18 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
NZ534513A (en) 2002-02-26 2007-04-27 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
TWI262077B (en) 2002-04-29 2006-09-21 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
EP1750669A1 (en) 2004-05-04 2007-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical form comprising an ltb4 antagonist
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2006026501A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation New pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
WO2006039164A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
PT1888550E (pt) 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
DE602006014540D1 (en) 2005-05-16 2010-07-08 Irm Llc Pyrrolopyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
DE602007012261D1 (de) 2006-07-14 2011-03-10 Chemocentryx Inc Triazolyl-pyridyl-benzolsulfonamide als ccr2- oder ccr9-modulatoren zur behandlung von atherosklerose
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
KR100767349B1 (ko) * 2006-08-01 2007-10-17 삼천당제약주식회사 페노피브레이트를 함유하는 경구용 약제 조성물 및 그의제조방법
CN101534904B (zh) 2006-09-05 2013-11-06 Abbvie公司 治疗血小板过量的bcl抑制剂
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008067164A2 (en) 2006-11-15 2008-06-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
WO2008064116A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
WO2008131259A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
AU2008307565A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 The Johns Hopkins University Methods of treating neurological autoimmune disorders with cyclophosphamide
JP2010540635A (ja) 2007-10-02 2010-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンジオン誘導体
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
US20090176785A1 (en) 2007-11-16 2009-07-09 Abbott Laboratories Method of treating arthritis
WO2009073835A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Abbott Laboratories Oral compositions of abt-263 for treating cancer
KR20100113112A (ko) 2008-01-15 2010-10-20 아보트 러보러터리즈 개선된 포유동물 발현 벡터 및 이의 용도
CN101548960B (zh) 2008-04-01 2012-11-07 沈阳药科大学 高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法
EA020783B1 (ru) 2008-10-07 2015-01-30 Астразенека Юк Лимитед Фармацевтическая композиция, содержащая 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2н-фталазин-1-он и коповидон
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) * 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
HUE029289T2 (en) * 2008-12-05 2017-02-28 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as Bcl-2 selective apoptosis inducers for the treatment of cancer and immune diseases
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010072734A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
RU2538965C2 (ru) 2009-01-19 2015-01-10 Эббви Инк. Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
US20100297194A1 (en) 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
HUE027698T2 (en) * 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
DK2455376T3 (en) 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100184750A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Vasconcelos T et al,"Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discovery Today, 2007, DRUDIS 293 1-8. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013124824A (ru) 2014-12-10
BR112013009093A2 (pt) 2016-07-19
EP2632436B1 (en) 2018-08-29
US20220125796A1 (en) 2022-04-28
RU2598345C2 (ru) 2016-09-20
KR102095698B1 (ko) 2020-04-01
JP2013540823A (ja) 2013-11-07
CN103167867B (zh) 2016-12-21
WO2012058392A1 (en) 2012-05-03
IL225340A (en) 2017-05-29
US20120277210A1 (en) 2012-11-01
SG189471A1 (en) 2013-05-31
EP2632436A1 (en) 2013-09-04
CA3152557A1 (en) 2012-05-03
KR20180059560A (ko) 2018-06-04
ES2699205T3 (es) 2019-02-07
NZ608274A (en) 2015-05-29
MX349533B (es) 2017-08-02
US20150157639A1 (en) 2015-06-11
US10213433B2 (en) 2019-02-26
CN103167867A (zh) 2013-06-19
JP6068352B2 (ja) 2017-01-25
US20190275051A1 (en) 2019-09-12
SG10201801794WA (en) 2018-04-27
AU2011319842B2 (en) 2014-05-29
MX2013004778A (es) 2013-06-03
IL225340A0 (en) 2013-06-27
TW201240967A (en) 2012-10-16
CA2811805A1 (en) 2012-05-03
KR20140056137A (ko) 2014-05-09
BR112013009093B1 (pt) 2022-04-19
AU2011319842A1 (en) 2013-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI598333B (zh) 含細胞凋亡誘導劑之固體分散劑
TWI535699B (zh) 含細胞凋亡誘導劑之經熔融擠製的固體分散劑