CN115925511B - 一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物中间体合成技术领域的中间体4,4‑二氟环己醇的合成方法，旨在解决现有技术中合成步骤繁琐、生产成本较高及经济性较差等问题，其包括以下步骤，对氯苯酚在第一反应溶剂中进行选择性还原到4‑氯环己酮；4‑氯环己酮在第二反应溶剂中、氟化试剂存在下反应得到4‑氯‑1,1‑二氟环己烷；4‑氯‑1,1‑二氟环己烷在第三反应溶剂中且在碱作用下水解得到4,4‑二氟环己醇。本发明提供的合成方法反应简单、原料易得、后处理简便、收率高，成本低、可操作性强，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
4,4-二氟环己醇是药物合成领域一种重要的结构单元，广泛存在于众多药物结构中。目前，化合物4,4-二氟环己醇的合成方法较少，主要是从1,4-环己二酮和1,4-环己二醇为原料如下述方法：
WO2009133970：
WO2006040558：
上述路线均需要选择性保护、脱保护步骤，导致4,4-二氟环己醇的生产成本较高，经济性较差。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，反应简单、原料易得、后处理简便、收率高，成本低、可操作性强，适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：
一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，包括以下步骤：
S1、将对氯苯酚和第一反应溶剂混合，在气氛置换成氢气后进行加压，并搅拌，待反应结束后释放压力，过滤，洗涤，对滤液进行干燥浓缩，柱层析纯化得到4-氯环己酮；
S2、对4-氯环己酮和第二反应溶剂的混合液进行冰浴冷却，将氟化试剂滴加至上述混合液中，并搅拌，结束后将得到的反应液滴加至冷却的碳酸氢钠中淬灭，然后萃取分层，有机相干燥浓缩，柱层析纯化得到4-氯-1,1-二氟环己烷；
S3、将4-氯-1,1-二氟环己烷加到碱试剂与第三反应溶剂的混合溶液中，升温搅拌；反应结束后进行萃取分层，有机相干燥浓缩，柱层析纯化得到4,4-二氟环己醇。
进一步的，第一反应溶剂为醇类溶剂、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、水中的一种或几种。
进一步的，步骤S1在路易斯酸和钯催化剂的共同催化下进行。
进一步的，路易斯酸为三氟甲磺酸盐，金属卤化物中的一种或几种，钯催化剂为Pd/C,Pd(OH)2/C,Pd/Al2O3,Pd/NaY中的一种或几种。
进一步的，步骤S1的反应温度为0-120℃，氢气压力为1-10bar。
进一步的，第二反应溶剂采用卤代烃试剂，步骤S2的反应温度范围为0-60℃。
进一步的，第二反应溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿中的一种或几种。
进一步的，氟化试剂为DAST、BAST、DFI、Fluolead、SF4的一种或者几种，4-氯环己酮与氟化试剂的摩尔比为1：1～4。
进一步的，第三反应溶剂采用极性试剂，碱试剂采用氢氧化物或碳酸盐。
进一步的，第三反应溶剂为DMSO、DMF、醇、水、四氢呋喃中的一种或几种，碱试剂为Ca(OH)2、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：
本发明使用廉价易得的对氯苯酚为起始原料，避免了繁琐且原子经济性差的上保护、脱保护策略。其中成本较高的贵金属催化剂也可以被回收利用，进一步降低了生产成本。总的来说，该工艺路线更短，成本更低，可操作性强，适合工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述，以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应该理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另有陈述，否则所有表达量、百分数或比例的数字及本说明书和所附权利要求书中所用的其他数值被理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。此外，本文公开的所有范围都包括端点在内且可独立组合。
实施例1：
室温下，将对氯苯酚(9.0g,70mmol,1.0equiv)，5％Pd/C(0.05equiv)，三氟甲磺酸铝(0.1equiv)和二氯甲烷(15v/w)加入高压釜中，置换成氢气后，加压至0.5Mpa，搅拌4小时，HPLC监控反应。反应结束后，释放压力，过滤，洗涤，滤液干燥、浓缩，最后柱层析纯化得到淡黄色油状物4-氯环己酮(收率71％)。
将4-氯环己酮(3.9g,30mmol,1.0equiv)和二氯甲烷(10v/w)室温加入三口烧瓶中，冰浴冷却至0-5℃，DAST(2.7equiv)缓慢滴加至上述反应液中并保持温度在0-5℃。加毕，升至室温搅拌5小时。反应结束后，将反应液滴加至冷却的碳酸氢钠水溶液中淬灭。所得混合体系进行萃取分层，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得到淡黄色油状物4-氯-1,1-二氟环己烷(收率85％)。
室温下，将4-氯-1,1-二氟环己烷(3.1g,20mmol,1.0equiv)加至氢氧化钙(2.5equiv)的四氢呋喃和水的混合溶液(5v/w:5v/w)中，升温至50℃，搅拌3小时。反应结束后，加入乙酸异丙酯进行萃取分层，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得到淡黄色油状物4,4-二氟环己醇(收率81％)。
实施例2：
室温下，将对氯苯酚(9.0g,70mmol,1.0equiv)，5％Pd/Al2O3(0.05equiv)，AlCl3(0.1equiv)和二氯甲烷(15v/w)加入高压釜中，置换成氢气后，加压至1.0Mpa，搅拌6小时，HPLC监控反应。反应结束后，释放压力，过滤，洗涤，滤液干燥、浓缩，最后柱层析纯化得到淡黄色油状物4-氯环己酮(收率45％)。
将4-氯环己酮(3.9g,30mmol,1.0equiv)和二氯甲烷(10v/w)室温加入三口烧瓶中，冰浴冷却至0-5℃，BAST(2.7equiv)缓慢滴加至上述反应液中并保持温度在0-5℃。加毕，升至室温搅拌5小时。反应结束后，将反应液滴加至冷却的碳酸氢钠水溶液中淬灭。所得混合体系进行萃取分层，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得到淡黄色油状物4-氯-1,1-二氟环己烷(收率84％)。
室温下，将4-氯-1,1-二氟环己烷(3.1g,20mmol,1.0equiv)加至氢氧化钠(2.5equiv)的四氢呋喃和水的混合溶液(5v/w:5v/w)中，升温至40℃，搅拌3小时。反应结束后，加入乙酸异丙酯进行萃取分层，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得到淡黄色油状物4,4-二氟环己醇(收率76％)。
实施例3：
室温下，将对氯苯酚(9.0g,70mmol,1.0equiv)，5％Pd/C(0.05equiv)，AlCl3(0.1equiv)和二氯甲烷(15v/w)加入高压釜中，置换成氢气后，加压至0.5Mpa，室温搅拌6小时，HPLC监控反应。反应结束后，释放压力，过滤，洗涤，滤液干燥、浓缩，最后柱层析纯化得到淡黄色油状物4-氯环己酮(收率65％)。
将4-氯环己酮(3.9g,30mmol,1.0equiv)和二氯甲烷(10v/w)室温加入三口烧瓶中，冰浴冷却至0-5℃，BAST(2.7equiv)缓慢滴加至上述反应液中并保持温度在0-5℃。加毕，升至室温搅拌5小时。反应结束后，将反应液滴加至冷却的碳酸氢钠水溶液中淬灭。所得混合体系进行萃取分层，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得到淡黄色油状物4-氯-1,1-二氟环己烷(收率84％)。
室温下，将4-氯-1,1-二氟环己烷(3.1g,20mmol,1.0equiv)加至氢氧化钙(2.5equiv)的四氢呋喃和水的混合溶液(5v/w:5v/w)中，升温至60℃，搅拌3小时。反应结束后，加入乙酸异丙酯进行萃取分层，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得到淡黄色油状物4,4-二氟环己醇(收率77％)。
以实施例1为例，对实施例1所得产物进行核磁共振分析，核磁共振分析条件为，测试频率：400MHz，溶剂：CDCl3。
对中间产物4-氯环己酮的测试结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.51(m,1H),2.75(m,2H),2.37(m,2H),2.29(m,4H)。
对中间产物4-氯-1,1-二氟环己烷的测试结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.54(m,1H),2.58-2.46(m,4H),2.16(tt,J＝13.6,6.3Hz,4H)。
对产物4,4-二氟环己醇的测试结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.85-4.05(m,1H),1.56-2.22(m,8H)。
对测试结果进行分析，均为目标产物。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，其特征在于：包括以下步骤，
S1、将对氯苯酚和第一反应溶剂混合，在气氛置换成氢气后进行加压，并搅拌，待反应结束后释放压力，过滤，洗涤，对滤液进行干燥浓缩，柱层析纯化得到4-氯环己酮；
步骤S1在路易斯酸和钯催化剂的共同催化下进行，路易斯酸为三氟甲磺酸盐，金属卤化物中的一种或几种，钯催化剂为Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd/Al2O3, Pd/NaY中的一种或几种；
S2、对4-氯环己酮和第二反应溶剂的混合液进行冰浴冷却，将氟化试剂滴加至上述混合液中，并搅拌，结束后将得到的反应液滴加至冷却的碳酸氢钠中淬灭，然后萃取分层，有机相干燥浓缩，柱层析纯化得到4-氯-1,1-二氟环己烷；
所述氟化试剂为DAST、BAST、DFI、Fluolead、SF4的一种或者几种；
S3、将4-氯-1,1-二氟环己烷加到碱试剂与第三反应溶剂的混合溶液中，升温搅拌；反应结束后进行萃取分层，有机相干燥浓缩，柱层析纯化得到4,4-二氟环己醇。
2.根据权利要求1所述的一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，其特征在于：第一反应溶剂为醇类溶剂、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、水中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，其特征在于：步骤S1的反应温度为0-120℃，氢气压力为1-10 bar。
4.根据权利要求1所述的一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，其特征在于：第二反应溶剂采用卤代烃试剂，步骤S2的反应温度范围为0-60℃。
5.根据权利要求4所述的一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，其特征在于：第二反应溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，其特征在于：4-氯环己酮与氟化试剂的摩尔比为1：1~4。
7.根据权利要求1所述的一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，其特征在于：第三反应溶剂采用极性试剂，碱试剂采用氢氧化物或碳酸盐。
8.根据权利要求7所述的一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，其特征在于：第三反应溶剂为DMSO、DMF、醇、水、四氢呋喃中的一种或几种，碱试剂为Ca(OH)2、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3中的一种或几种。
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