CN111643458A - 一种治疗横纹肌肉瘤的药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗横纹肌肉瘤的药物制剂及其制备方法。特别地,本发明提供的治疗横纹肌肉瘤的药物制剂是以N‑(6‑(5‑(2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑基)‑2‑甲氧基‑3‑(5‑甲基呋喃‑2‑基)苯基)萘‑2‑基)甲磺酰胺为有效成分制成的固体分散体。本发明还涉及所述化合物在制备用于治疗横纹肌肉瘤的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其是涉及一种治疗横纹肌肉瘤的药物制剂及其制备方法。
背景技术
横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)是起源于横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞的一种恶性肿瘤,是儿童时期最为常见的一种高度恶性的软组织肿瘤,约占儿童恶性肿瘤的3~7%,以头颈部为多见,发病年龄多小于6岁,男性发病率略高于女性。横纹肌肉瘤可发生于身体任何部位,尤其好发于头部、颈部、泌尿生殖道及腹膜后。该病的恶性程度高,进展快,主要症状为痛性或无痛性肿块,皮肤表面红肿、温度升高,肿瘤大小不等,质地较硬,多数肿块固定。
横纹肌肉瘤发病原因至今尚未明了,但通常认为本病可能与遗传因素、染色体异常、基因融合等因素有关。而自20世纪70年代起,横纹肌肉瘤的分期、分型等得到改进。2013年世界卫生组织将横纹肌肉瘤进一步细分为胚胎性横纹肌肉瘤(包括葡萄簇样和间变性)、腺泡状横纹肌肉瘤(包括实体型和间变性)、多形性横纹肌肉瘤和梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤四种主要类型。在诊断为RMS的病例中,胚胎性横纹肌肉瘤约占60%,腺泡状横纹肌肉瘤约占20%,其余分型占20%。
总体而言,横纹肌肉瘤是一种高度恶性的肿瘤。横纹肌肉瘤的单一治疗效果较差,需要手术、化疗、放疗等多学科的综合治疗和长期随访,其发病会给患者个人、其家庭和社会带来沉重的经济负担。因此,寻找横纹肌肉瘤的有效治疗手段成为了肿瘤科学领域中亟待解决的问题之一。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种治疗横纹肌肉瘤的药物制剂。本发明的另一个目的是提供所述治疗横纹肌肉瘤的药物制剂的制备方法。
经过潜心研究,本申请的发明人发现N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺,特别是其固体分散体制剂对横纹肌肉瘤具有较好的治疗作用,从而完成了本发明。据此,本发明提供一种治疗横纹肌肉瘤的药物制剂及其制备方法。特别地,本发明提供的治疗横纹肌肉瘤的药物制剂是以N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(以下简称为“式A的化合物”)为有效成分制成的固体分散体。
据此,在一个实施方案中,本发明提供一种治疗横纹肌肉瘤的药物制剂,其特征在于所述药物制剂是以式A的化合物、聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯为主要原料制成的固体分散体,其中式A的化合物、聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之间的质量比为0.5-2:4-16:1-4。
例如,在一个实施方案中,式A的化合物、聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之间的质量比为0.5-2:8:2,例如1:8:2。
所述聚乙二醇羟基硬脂酸酯(商品名SolutolHS15)是一种新型非离子型表面活性剂,其亲脂部分由聚乙二醇12-羟基硬脂酸单酯和双酯的亲脂部分组成,约占总相对分子质量的70%,另外30%的亲水部分由聚乙二醇组成。聚乙二醇羟基硬脂酸酯结构上的亲水和亲脂基团共存使其具有两亲性、自乳化性、化学稳定性和增溶性。
所述D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯是由维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇酯化而成的维生素E的衍生物,是一种性能优良的非离子型表面活性剂。D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯具有一定的抗氧化活性,用于药物制剂时可提高制剂的稳定性,且在体内可生物降解,故比一般的非离子表面活性剂安全性更好。
在一个实施方案中,本发明还提供所述治疗横纹肌肉瘤的药物制剂的制备方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:
(1)将式A的化合物在搅拌下加入到适量的溶剂中,待固体溶解后形成均匀的溶液;
(2)将聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在搅拌下加入步骤(1)形成的溶液中,经涡旋使固体溶解,然后转移至旋转蒸发仪中在水浴下旋转蒸发以除去溶剂;
(3)将步骤(2)得到的固体在真空干燥箱中干燥以除去残留的溶剂;和
(4)将步骤(3)得到的干燥的固体取出,粉碎,过筛,即得所述治疗横纹肌肉瘤的药物制剂。
所谓“适量”是指足以溶解包括式A的化合物、聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在内的所有原料的量。该量是本领域技术人员根据常规的药学实践容易确定的。
在一个优选的实施方案中,所述步骤(1)中的溶剂是丙酮、氯仿或二氯甲烷。
在一个优选的实施方案中,所述步骤(1)和/或步骤(2)中的搅拌是在恒温水浴的条件下采用磁力进行搅拌。优选地,所述水浴的温度是30-45℃,更优选37℃。还优选地,所述搅拌的速度范围是60rpm-100rpm,优选80rpm。
在一个优选的实施方案中,所述步骤(2)中的在水浴下旋转蒸发的条件是在45-55℃恒温水浴下,以20-25rpm的速度在减压下旋转蒸发1.5-2.5小时。
在一个优选的实施方案中,所述步骤(3)中的干燥的条件是在20-30℃下放置24-48h。
在一个优选的实施方案中,所述步骤(4)中的过筛是通过孔径为250μm的筛网过筛。
本发明的治疗横纹肌肉瘤的药物制剂中的式A的化合物的结构式如下:
该化合物公开于国际专利公开号WO2011/111436中(参见实施例42)。该专利文献一般地涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的化合物和其盐。但是,该专利文献未提及所述化合物具有治疗横纹肌肉瘤的用途,而这构成了本发明的预料不到的发现。
本发明的另一个方面还涉及式A的化合物的新的制药用途,即式A的化合物在制备用于治疗横纹肌肉瘤的药物中的用途。优选地,所述药物是如上面所详述的药物制剂。
下面将结合具体实施方式对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是,应理解这些优选实施方案的描述只是用于进一步详述本发明的优点和效果,而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实施例1
药物制剂1
本实施例所述的药物制剂的配方如下表中所示:
组分 | 用量 |
式A的化合物 | 0.5g |
聚乙二醇羟基硬脂酸酯 | 8g |
D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯 | 2g |
其制备方法为:
(1)将式A的化合物在37℃恒温水浴磁力搅拌(速度为80rpm)下加入到适量的丙酮中,待固体溶解后形成均匀的溶液;
(2)将聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在37℃恒温水浴磁力搅拌(速度为80rpm)下加入步骤(1)形成的溶液中,经涡旋使固体溶解,然后转移至旋转蒸发仪中在55℃恒温水浴下以22rpm的速度在减压下旋转蒸发2小时以除去丙酮;
(3)将步骤(2)得到的固体在真空干燥箱中在25℃下放置36h以除去残留的丙酮;和
(4)将步骤(3)得到的干燥的固体取出,粉碎,通过孔径为250μm的筛网过筛,即得所述治疗横纹肌肉瘤的药物制剂。
实施例2
药物制剂2
本实施例所述的药物制剂的配方如下表中所示:
组分 | 用量 |
式A的化合物 | 1g |
聚乙二醇羟基硬脂酸酯 | 8g |
D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯 | 2g |
其制备方法为:
(1)将式A的化合物在37℃恒温水浴磁力搅拌(速度为80rpm)下加入到适量的氯仿中,待固体溶解后形成均匀的溶液;
(2)将聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在37℃恒温水浴磁力搅拌(速度为80rpm)下加入步骤(1)形成的溶液中,经涡旋使固体溶解,然后转移至旋转蒸发仪中在55℃恒温水浴下以22rpm的速度在减压下旋转蒸发2小时以除去氯仿;
(3)将步骤(2)得到的固体在真空干燥箱中在25℃下放置36h以除去残留的氯仿;和
(4)将步骤(3)得到的干燥的固体取出,粉碎,通过孔径为250μm的筛网过筛,即得所述治疗横纹肌肉瘤的药物制剂。
实施例3
药物制剂3
本实施例所述的药物制剂的配方如下表中所示:
组分 | 用量 |
式A的化合物 | 2g |
聚乙二醇羟基硬脂酸酯 | 8g |
D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯 | 2g |
其制备方法为:
(1)将式A的化合物在37℃恒温水浴磁力搅拌(速度为80rpm)下加入到适量的二氯甲烷中,待固体溶解后形成均匀的溶液;
(2)将聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在37℃恒温水浴磁力搅拌(速度为80rpm)下加入步骤(1)形成的溶液中,经涡旋使固体溶解,然后转移至旋转蒸发仪中在55℃恒温水浴下以22rpm的速度在减压下旋转蒸发2小时以除去二氯甲烷;
(3)将步骤(2)得到的固体在真空干燥箱中在25℃下放置36h以除去残留的二氯甲烷;和
(4)将步骤(3)得到的干燥的固体取出,粉碎,通过孔径为250μm的筛网过筛,即得所述治疗横纹肌肉瘤的药物制剂。
实施例4式A的化合物对人横纹肌肉瘤RD细胞株的体外细胞增殖抑制作用
本实验的目的是考察式A的化合物对人横纹肌肉瘤RD细胞株的体外细胞增殖的抑制作用。
1、实验材料
式A的化合物,按照国际专利申请公开号WO2011/111436中的实施例42的方法合成;人横纹肌肉瘤RD细胞株,购自美国ATCC公司。实验开始前,将冻存于液氮中的上述细胞按照常规方法复苏后,悬浮培养在放置于37℃、5%CO2的恒温细胞培养箱中的高糖DMEM培养基(补充有10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mmol/LL-谷氨酰胺)中,每隔2~3天换液并传代一次,取处于对数生长期的细胞进行实验。
2、实验方法
取处于对数生长期的肿瘤细胞,用胰蛋白酶消化后,经重悬制成细胞密度为1.5×105个/mL的细胞悬浮液。将细胞悬浮液以90μL/孔的接种量接种于96孔培养板,然后向每孔中加入10μL不同浓度的药物溶液,每个浓度设3个复孔。与此同时,将不含细胞的培养基(每孔加入100μL培养基)设定为空白组,不加药培养的细胞(每孔除加入90μL细胞悬浮液以外还加入10μL培养基)设定为对照组。加入完毕后,将96孔培养板置于37℃、5%CO2的恒温细胞培养箱中继续培养48h。培养结束后,向每孔加入10μL的CCK8试剂,并于温育4h后在酶联免疫检测仪中测定每孔的OD450值(测定波长为450nm波长,取3孔平均值),按如下公式计算增殖抑制率:
增殖抑制率(%)=[1-(OD药物组-OD空白组)/(OD对照组-OD空白组)]×100%。
3、实验结果
本实验的结果如下表1所示。
表1各种药物对人横纹肌肉瘤RD细胞株的体外细胞增殖的抑制作用
药物 | 增殖抑制率(%) |
硫酸长春新碱(阳性对照药)1μM | 38.9±7.4 |
式A的化合物0.1μM | 27.6±8.9 |
式A的化合物1μM | 69.8±12.0* |
式A的化合物10μM | 92.7±11.3* |
注:结果表示为均值±标准差。采用软件SPSS17.0进行统计学分析处理,组间比较采用t检验,多组间比较采用方差分析,*表示与阳性对照药比较,P<0.05。
以上结果说明,式A的化合物对于人横纹肌肉瘤RD细胞株的增殖具有显著的抑制作用,并且均呈现一定的剂量依赖性。在相同浓度下,式A的化合物对人横纹肌肉瘤RD细胞株的增殖的抑制作用甚至超过了阳性对照药硫酸长春新碱的水平,从而提示式A的化合物具有开发成抗人横纹肌肉瘤的药物的巨大潜力。
实施例5本发明的药物制剂对横纹肌肉瘤的体内治疗作用
本实验的目的是考察本发明的药物制剂对横纹肌肉瘤的体内治疗作用。
1、实验材料
式A的化合物,按照国际专利申请公开号WO2011/111436中的实施例42的方法合成;人横纹肌肉瘤RD细胞株,购自美国ATCC公司。其它未详述来源的试剂均为商购获得。
2、实验方法
本实验采用4周龄的BALB/C-nu裸鼠,体重为20-25g。将动物在22-23℃恒温、45-50%相对湿度、供应新鲜空气、高度除尘除菌、无特殊病原体且每12小时切换光照/黑暗的条件下分笼饲养。动物可自由摄取经过灭菌处理的食物和饮用水。
实验当日,将处于对数生长期的细胞用0.25%胰蛋白酶消化,以1000rpm的转速离心3分钟,除去上清液,用PBS洗涤后再次离心,重复三次,然后加入无血清的DMEM培养基,用细胞计数板进行计数,配制成浓度为1×107个细胞/ml的细胞悬液。然后,用75%的酒精棉球擦拭的裸鼠的右侧腋窝处,再将0.3ml细胞悬液皮下注射到该部位中,注射完毕后用75%的酒精棉球按压注射部位一分钟。接种14天后,将裸鼠随机分为4组,每组10只。测量每只裸鼠给药前的肿瘤体积,其计算公式为:肿瘤体积(TV,mm3)=[长度(mm)×宽度(mm)2]/2,其中宽度和长度分别是每个肿瘤的最短和最长的直径。然后,按照以下给药方案对各实验组进行给药:
模型对照组:仅给予正常食物和饮用水,持续30天。
阳性对照组:除给予正常食物和饮用水外,还于每日尾静脉注射给予裸鼠硫酸长春新碱,剂量为0.3mg硫酸长春新碱/kg体重/日,持续30天。
化合物组:除给予正常食物和饮用水外,还于每日灌胃给予裸鼠式A的化合物,剂量为0.3mg式A的化合物/kg体重/日,持续30天。
药物制剂组:除给予正常食物和饮用水外,还于每日灌胃给予裸鼠根据实施例2制备的药物制剂,剂量相当于0.3mg式A的化合物/kg体重/日,持续30天。
末次给药结束后24小时,再次同法测量每只裸鼠给后的肿瘤体积,并采用相对于模型对照组小鼠的肿瘤体积抑制(TVI%)评价药物治疗的效果:
TVI%=100-[(经过治疗的动物的平均肿瘤体积/对照动物的平均肿瘤体积)×100]。
3、实验结果
本实验的结果如表2所示。
表2各种药物对人横纹肌肉瘤RD细胞株的裸鼠体内肿瘤异种移植模型的抗肿瘤活性
组别 | TVI% |
阳性对照组 | 46.49±17.12 |
化合物组 | 68.98±13.05 |
药物制剂组 | 83.51±16.20* |
注:结果表示为均值±标准差。采用软件SPSS17.0进行统计学分析处理,组间比较采用t检验,多组间比较采用方差分析,*表示与阳性对照组比较,P<0.05。
以上实验结果表明,硫酸长春新碱和式A的化合物对于人横纹肌肉瘤RD细胞株的裸鼠体内肿瘤异种移植模型均有一定的治疗作用,且在相同的剂量水平下式A的化合物的治疗效果优于硫酸长春新碱。另外,发明人还发现,根据本发明实施例2制备的药物制剂的抗肿瘤活性优于同等剂量的式A的化合物,这可能是由于所述固体分散体增加了式A的化合物的溶出并由此提高了其生物利用度所致。
总而言之,以上实验结果提示了根据本发明的药物制剂具有治疗横纹肌肉瘤的巨大潜力,并为本领域治疗横纹肌肉瘤的手段提供了更多的选择。
以上所的实施方式代表了本发明的优选实施方式。对于本技术领域的普通技术人员来说,还可以在不脱离本发明的精神和原理的前提下做出若干改进、修饰和等同替换等,这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的治疗横纹肌肉瘤的药物制剂,其特征在于式A的化合物、聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之间的质量比为0.5-2:8:2。
3.根据权利要求2所述的治疗横纹肌肉瘤的药物制剂,其特征在于式A的化合物、聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之间的质量比为1:8:2。
4.一种用于制备根据权利要求1、2或3所述的治疗横纹肌肉瘤的药物制剂的方法,其包括以下步骤:
(1)将式A的化合物在搅拌下加入到适量的溶剂中,待固体溶解后形成均匀的溶液;
(2)将聚乙二醇羟基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在搅拌下加入步骤(1)形成的溶液中,经涡旋使固体溶解,然后转移至旋转蒸发仪中在水浴下旋转蒸发以除去溶剂;
(3)将步骤(2)得到的固体在真空干燥箱中干燥以除去残留的溶剂;和
(4)将步骤(3)得到的干燥的固体取出,粉碎,过筛,即得所述治疗横纹肌肉瘤的药物制剂。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于所述步骤(1)中的溶剂是丙酮、氯仿或二氯甲烷。
6.根据权利要求4所述的方法,其特征在于所述步骤(1)和/或步骤(2)中的搅拌是在恒温水浴的条件下采用磁力进行搅拌。
7.根据权利要求4所述的方法,其特征在于所述步骤(2)中的在水浴下旋转蒸发的条件是在45-55℃恒温水浴下,以20-25rpm的速度在减压下旋转蒸发1.5-2.5小时。
8.根据权利要求4所述的方法,其特征在于所述步骤(3)中的干燥的条件是在20-30℃下放置24-48h。
9.根据权利要求4所述的方法,其特征在于所述步骤(4)中的过筛是通过孔径为250μm的筛网过筛。
10.根据权利要求1所述的式A的化合物在制备用于治疗横纹肌肉瘤的药物中的用途。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20200911 |
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