ES2971457T3 - Inhibidores de BCL-2 - Google Patents

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ES2971457T3 ES18765259T ES18765259T ES2971457T3 ES 2971457 T3 ES2971457 T3 ES 2971457T3 ES 18765259 T ES18765259 T ES 18765259T ES 18765259 T ES18765259 T ES 18765259T ES 2971457 T3 ES2971457 T3 ES 2971457T3
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Abstract

La divulgación incluye compuestos de Fórmula (A): en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12, j, k, m, n, Y, W, W1, W2, W3, V, L, Z1, Q1, Q2, Q3 y Q4 se definen en el presente documento. También se divulga un método para tratar una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmune o una enfermedad neorodegenerativa con estos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de BCL-2
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° 62/549.081, presentada el 23 de agosto de 2017; y la Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° 62/615.007, presentada el 9 de enero de 2018.
Antecedentes de la invención
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso conservado y regulado que es el mecanismo principal para la eliminación de células envejecidas, dañadas e innecesarias. La capacidad para bloquear la señalización apoptótica es un sello distintivo del cáncer y, por lo tanto, es importante para la oncogénesis, el mantenimiento del tumor y la quimiorresistencia [Hanahan, D. y Weinberg, R. A. The hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70 (2000).]. Las interacciones de unión dinámica entre las proteínas promuerte (por ejemplo, proteína X asociada a BCL-2 (BAX), antagonista/asesino 1 de BCL-2 (B<a>K), agonista de muerte celular (BAD) asociado a BCL-2, BCL-tipo-2 11 (BIM), NOXA y componente 3 de unión a Bc L-2 (PUMA)) y prosupervivencia (BCL-2, BCL-XL, BCL-tipo-2 2(BCL-W), secuencia de leucemia de células mieloides 1 (MCL-1) y proteína A1 relacionada con BCL-2 (BFL-1)) en la familia BCL-2 controlan el compromiso con la muerte celular programada. La alteración del equilibrio entre estas facciones opuestas proporciona un medio por el cual las células cancerosas socaban la apoptosis natural y obtienen una ventaja de supervivencia [Youle, R. J. y Strasser, A. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9, 47-59 (2008)].
BCL-2, el primer regulador apoptótico identificado, se clonó originalmente desde el punto de ruptura de una translocación t (14; 18) presente en los linfomas de linfocitos T humanos [Tsujimoto, Y.,etal.Science 228, 1440-1443 (1985); Cleary, M. L.,et alCell 47, 19-28 (1986); Boise, L. H.et al.Cell 74, 597-608 (1993)]. Desde entonces, se ha demostrado que esta proteína tiene un papel dominante en la supervivencia de múltiples neoplasias linfoides [Vaux, D. L.,et alpre-B cells. Nature 335, 440-442 (1988)]. La sobreexpresión de las proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico general o una combinación de los mismos en diversos tipos de cáncer y trastornos del sistema inmunitario. La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer del cuello del útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides de linfocitos T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de bazo y similares, se describe en el documento PCT US 2004/36770, publicado como WO 2005/049593, y el documento PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/024636. La implicación de las proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Hematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New Engly Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se divulga en el documento WO 2009/064938. La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de médula ósea se describe en el documento US 2008 0182845 A1. Todos incorporados en el presente documento por referencia.
En la última década, varios inhibidores de Bcl-2 tales como ABT-737, ABT-263 y ABT-199, como se muestra a continuación, se han identificado e incluido en ensayos clínicos con seres humanos para el tratamiento del cáncer.
El ABT-737 se descubre mediante detección por resonancia magnética nuclear (RMN), síntesis paralela y diseño de fármacos basados en fragmentos de estructuras [Tillman Oltersdorf,et al, Nature, vol. 435, 2005, pág. 677]. ABT-737 es un inhibidor de molécula pequeña de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2, Bcl-XL y Bcl-w, con una afinidad de dos a tres órdenes de magnitud más potente que los compuestos informados previamente. Los estudios mecanicistas revelan que ABT-737 no inicia directamente el proceso apoptótico, sino que aumenta los efectos de las señales de muerte, mostrando citotoxicidad sinérgica con la quimioterapia y la radiación. ABT-737 exhibe destrucción con un mecanismo de un solo agente de células procedentes de líneas de linfoma y carcinoma microcítico de pulmón, así como células primarias procedentes de pacientes y, en modelos animales, ABT-737 mejora la supervivencia, provoca la regresión de tumores establecidos y produce curas en un alto porcentaje de los ratones. Desafortunadamente, el ABT-737 no es biodisponible por vía oral y su formulación para administración intravenosa se ve obstaculizada por su pobre solubilidad acuosa.
Después de un gran esfuerzo de MedChem, se ha desarrollado un inhibidor para Bcl-2 biodisponible por vía oral, ABT-263 (Navitoclax) [Cheol-Min Park,et alJ. Med. Chem. 2008, 51, 6902-6915]. El ABT-263 es un inhibidor potente de Bcl-xL, Bcl<- 2>y Bcl-w con un Ki de < 0,5 nM, <<1>nM y <<1>nM. El ABT-263 tiene una CI5o de<11 0>nM frente a la línea celular SCLC H146. Cuando se administra ABT-263 a 100 mg/kg/día en el modelo de xenoinjerto H345, se observa una eficacia antitumoral significativa con un 80 % de TGI y un 20 % de los tumores tratados indicando al menos un 50 % de reducción en el volumen tumoral. La administración oral de ABT-263 en solitario causa regresiones tumorales completas en modelos de xenoinjerto de cáncer microcítico de pulmón y leucemia linfoblástica aguda [Tse C,et al.Cancer Res. 2008, 68(9), 3421-3428]. En el ensayo clínico, sin embargo, la inhibición de BCL-XI, por ABT-263 (navitoclax) induce una disminución rápida, dependiente de la concentración, del número de plaquetas circulantes. Esta trombocitopenia basada en el mecanismo es la toxicidad limitante de la dosis en el tratamiento con navitoclax como único agente en pacientes y limita la capacidad de llevar las concentraciones del fármaco a un intervalo altamente eficaz.
Por lo tanto, un inhibidor selectivo de BCL-2 (BCL-XI, moderado) culminaría en una trombocitopenia reducida mientras se mantiene la eficacia sobre las neoplasias linfoides. El aumento resultante en la ventana terapéutica debería permitir una supresión mayor de BCL<- 2>y eficacia clínica en los tipos de tumor dependientes de b Cl-2. Después de gran esfuerzo de MedChem, se ha desarrollado con éxito ABT-199 (GDC-0199) [Andrew J Souers,et al,Nature Medicine, volumen 19, 22, págs. 202, 2013]. ABT-199 es un inhibidor selectivo de Bcl-2 con un Ki de <0,01 nM, > 4800 veces más selectivo frente a Bcl-xL y Bcl-w, y sin actividad frente a Mcl-1. ABT-199 potencialmente inhibe las células RS4;11 con una CE50 de<8>nM. Además, a Bt -199 induce una apoptosis rápida en las células RS4;11 con liberación de citocromo c, activación de la caspasa y acumulación de a Dn sub-G0/G1. La inmunotransferencia cuantitativa revela que la sensibilidad a ABT-199 se correlacionó fuertemente con la expresión de Bcl-2, incluidas las líneas celulares NHL, DLBCL, MCL, AML y ALL. ABT-199 también induce la apoptosis en CLL con una CE50 media de 3,0 nM. Una única dosis de 100 mg/kg de ABT-199 provoca una inhibición máxima del crecimiento tumoral del 95 % y un retraso del crecimiento tumoral del 152 % en xenoinjertos de RS4;11. ABT-199 también inhibe el crecimiento del xenoinjerto (DoHH2, Granta-519) en forma de único agente o combinado con bendamustina y otros agentes. Los datos en fase I y II humanos mostraron que ABT-199 es altamente eficaz para CLL que tiene una delección de 17p, y fue aprobado por la FDA en 2016.
El documento WO/2017/132474 divulga una nueva clase de inhibidores de BCL-2. Sin embargo, todavía existe una gran necesidad de continuar la búsqueda en este campo de la materia de un inhibidor más potente de BCL-2.
Sumario de la invención
En una primera realización, esta invención proporciona compuestos de fórmula (A) o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula (A) o N-óxido de los mismos
en la que
Qi es un heterocicloalquilo de<6>miembros, heterocicloalquenilo de<6>miembros o heteroarilo de<6>miembros; Q<2>es un arilo o heteroarilo;
Q<3>es un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalquilo, un heterocicloalquenilo, un arilo o un heteroarilo; Q<4>es
cada uno de Ri, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R8, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>, independientemente, es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, ciano, ORa, SRa, alquil-Ra, NH(CH<2>)pRa, C(O)Ra, S(O)Ra, SO<2>Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, NRbRc, P(O)RbRc, alquil-P(O)RbRc, C(O)N(Rb)Rc, N(Rb)C(O)Rc, S(O)(=N(Ra))Rb, -N=S(O)RbRc, SO<2>N(Rb)Rc o N(Rb)SO<2>Rc, en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd;
Ra, Rb, Rc y Rd, independientemente, es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, C(O)NHOH, C(O)OH, C(O)NH<2>, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, haloalquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más Re; Re es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, C(O)NHOH, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, haloalquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo;
Z<1>es un enlace, (CH<2>)p, N(H), O, S, C(O), S(O<2>), OC(O), C(O)O, OSO<2>, S(O<2>)O, C(O)S, SC(O), C(O)C(O), C(O)N(H), N(H)C(O), S(O2)N(H), N(H)S(O2), OC(O)O, OC(O)S, OC(O)N(H), N(H)C(O)O, N(H)C(O)S, N(H)C(O)N(H), (CH2)pN(H)(CH2)q, (CH2)pN(H)C(O)(CH2)q, (CH2)pC(O)N(H)(CH2)q, OC(O)N(H)(CH2)p+1N(H)(CH2)q, un grupo alquenilo bivalente o un grupo alquinilo bivalente;
L es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd;
cada uno de Y, W y W<2>, independientemente, es CH o N;
W<1>es N;
W<3>es O o N(Ra);
V es N, C o CH;
dos del grupo R<9>, tomados junto con el átomo al cual que están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R<9>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd;
dos del grupo R<2>, tomados junto con el átomo al cual que están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R<2>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd;
dos del grupo R<10>, tomados junto con el átomo al cual que están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R<10>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd;
los grupos R<11>y R<12>, tomados junto con el átomo al cual que están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R<11>o R<12>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd;
los grupos R<10>y R<2>, tomados junto con el átomo al cual que están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R<10>o R<2>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd;
los grupos R<4>y -Z<1>-L-R<6>, tomados junto con el átomo al cual que están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalquilo, un heterocicloalquenilo, un arilo o un heteroarilo, en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo de R<4>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd;
los grupos Rb y Rc, tomados junto con el átomo al cual que están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rb y Rc, están opcionalmente sustituidod con uno o más Re;
dos del grupo Rd, tomados junto con el átomo al cual que están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en conde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rd están opcionalmente sustituidos con uno o más Re;
dos del grupo Re, tomados junto con el átomo al cual que están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;
cada uno de j y k, independientemente, es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; y
cada uno de m, n, p, q y r, independientemente, es 0, 1, 2, 3 o 4;
con la condición de que cuando
es
entonces -Z i-L-R6 no es
En una segunda realización, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (B), en la que Z2 es -O-, -CH<2>, -C(O), -N(Ra)-, -S-, -S(O)-, -S(O<2>)-, -S(O)(=N(Ra))- o -P(O)(Ra)-; y A es -C(R<2>R<2>)r- u -O-:
o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula (B) o N-óxido del mismo, en la que
Z<2>es -O-, -CH<2>-, -C(O)-, -N(Ra)-, -S-, -S(O)-, -S(O<2>)-, -S(O)(=N(Ra))-, -P(O)(Ra)-; en el que Ra de Z2, independientemente, es H, D, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquilcarbonilo C<1>-C<6>, alcoxicarbonilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, heterocicloalquilo monocíclico de 5-8 miembros, arilo C<6>-C<14>o heteroarilo monocíclico de 5-8 miembros, en el de dicho alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, heterocicloalquilo monocíclico de 5-8 miembros, arilo C<6>-C<14>, heteroarilo monocíclico de 5-8 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más Re, y
A es -(CR<2>R<2>)r- u -O-; en el que r es 0, 1,2 o 3;
cada R2 independientemente es H, -alcoxi (C1-C4), -alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con -alcoxi (C1-C4^ o
dos del grupo R2, tomados junto con el mismo átomo de carbono al que están unidos, forman -cicloalquilo (C3-C6) o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en donde el -cicloalquilo (C3-C6) o anillo heterocíclico de 4-6 miembros están opcionalmente sustituidos con -alquilo (C1-C4), -haloalquilo (C1-C4) u oxetanilo; y el resto de variables son como se han definido en la primera realización.
En una tercera realización, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (C)
o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula (C) o N-óxido del mismo, en la que Ri es H, D, halo o -alquilo (C<1>-C<4>) y el resto de variables son como se han definido en la primera y/o segunda realizaciones.
En una cuarta realización, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (D)
Fórmula (D)
o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula (D) o N-óxido del mismo, en la que
R5 independientemente, es nitro, halo o -SC2Ra, en el que Ra de R5 es -alquilo (C1-C4) o -haloalquilo (C1-C4); Z1 está ausente, NH, N(H)(CH2)q, O, S o -alquileno (C1-C4), en el que q es 1,2 o 3;
L está ausente o -alquileno (C1-C4) opcionalmente sustituido con -cicloalquilo (C3-C6); y
R6 es H, D, -N(CH<3>)-alquilen (C<1>-C<4>)-P(O)(alcoxi (C<1>-C<4>W<2>, -P(O)(N(CH<3>)<2>)(OEt), -P(O)(O-alquilen (C<1>-C<4>)-O-CO-alquilo (C<1>-C<4>))<2>, -cicloalquilo (C<3>-C<6>), fenilo, heterociclilo de 5-7 miembros, anillo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el -cicloalquilo (C3-C6), el fenilo, el heterociclilo de 5-7 miembros o el anillo bicíclico de 7-10 miembros están opcionalmente sustituidos con halo, -OH, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -alquilo (C1-C4), -alcoxi (C1-C4), ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, -CH2P(O)(OH)2, -CH2P(O)(alcoxi (C1-C4))2, -P(O)(alquilo (C1-C4))2 o -N=s(O)(alquilo (C<1>-C<4>))<2>, y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda y/o tercera realizaciones.
En una quinta realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C, o D, o N-óxido del mismo, en la que R9 independientemente, es D, halo, -OH, CN, -NH<2>, =O, -alquilo (C<1>-C<4>), -alcoxi (C<1>-C<4>), -haloalquilo (C<1>C<4>), -hidroxialquilo (C<1>-C<4>), -cicloalquilo (C<3>-C6) o 1,3-ditiolanilo; y k es 0, 1, 2, 3 o 4; y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera y/o cuarta realizaciones.
En una sexta realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C, o D, o N-óxido del mismo, en la que A es -CH<2>- u -O-; y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta y/o quinta realizaciones.
En una séptima realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C o D o N-óxido del mismo, en la que cada R<2>independientemente es -CH3; y n es 0 o 2; y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta y/o sexta realizaciones.
En una octava realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C, o D, o N-óxido del mismo, en la que Z2 es -O-; y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta y/o séptima realizaciones.
En una novena realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C, o D, o N-óxido del mismo, en la que R<1>es halo, tal como Cl; y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima y/u octava realizaciones.
En una décima realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C o D o N-óxido del mismo, en la que R5 es nitro; y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava y/o novena realizaciones.
En una undécima realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C o D o N-óxido del mismo, en la que Z<1>está ausente, NH u O; y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena y/o décima realizaciones.
En una duodécima realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C o D o N-óxido del mismo, en la que Z<2>es -O-, -CH<2>-, -C(O)-, -NH-, -N-(oxetanilo)-, -S-, -S(O)-, -S(O<2>)-, -S(O)(=NH)-, -S(O)(=NCH<3>)- o -P(O)(CH<3>)-; y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima y/o úndécima realizaciones.
En una decimotercera realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C o D o N-óxido del mismo, en la que R6 es H, D, -cicloalquilo (C<3>-C<6>), el fenilo, tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo, en donde el -cicloalquilo (C<3>-C<6>), el fenilo, tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, =O, -alquilo (C<1>-C<4>) o -alcoxi (C<1>-C<4>); y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima y/o duodécima realizaciones.
En una decimocuarta realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C o D o N-óxido del mismo, en la que R6 es tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo, en la que el tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos; y el resto de variables son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima y/o decimotercera realizaciones.
Por ejemplo, en un compuesto según la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula A, B, C o D o N-óxido del mismo, Z<1>es -NH-, L es -CH<2>-, R6 es tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos de halógeno y, preferentemente, A es -CH<2>- u -O-, R<1>es Cl, R<5>es nitro, Z<2>es -O-, cada R<2>independientemente es -CH<3>y n es 0 o 2, y Rg es metilo (y k es 1) o halo (y k es 2, tal como difluoro).
También está contemplado un compuesto modificado de uno cualquiera de dichos compuestos, que incluye una modificación que tiene una solubilidad farmacéutica, estabilidad, biodisponibilidad y/o índice terapéutico mejorados (por ejemplo, potenciados, aumentados) en comparación con el compuesto sin modificar. Las modificaciones a modo de ejemplo incluyen (pero no se limitan a) compuestos enriquecidos con deuterio.
También dentro del alcance de esta invención está una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos (tal como uno cualquiera de los de las fórmulas (A)-(D) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica del mismo o un N-óxido del mismo), modificaciones y/o sales del mismo descritos en el presente documento, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, usos terapéuticos de la misma y uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad/trastorno.
Esta invención también se refiere a compuestos de la invención (tal como una cualquiera de las fórmulas (A)-(D) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica del mismo o un N-óxido del mismo), modificaciones y/o sales de los mismos como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica o una enfermedad autoinmunitaria.
En determinadas realizaciones, la enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmunitaria o enfermedad neurodegenerativa se caracteriza por una actividad anómala de Bcl-2 (por ejemplo, mejorada o aumentada). Por ejemplo, la enfermedad neoplásica puede ser una neoplasia hematológica o cáncer, que incluye tumor sólido; la enfermedad autoinmunitaria puede ser diabetes de tipo I; y la enfermedad neurodegenerativa puede ser esquizofrenia.
En determinadas realizaciones, la enfermedad neoplásica es mieloma, mieloma múltiple, linfoma, linfoma folicular (FL), linfoma no Hodgkin, leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL) (tal como ALL dependiente de BCL-2 y ALL pediátrica), leucemia linfoblástica crónica (CLL) (tal como CLL recidivante/refractaria, CLL del(17p)), leucemia mieloide crónica (CML) (tal como CML de crisis blástica), linfoma de células del manto (MCL), linfoma difuso de linfocitos B grandes, cáncer de pulmón tal como cáncer microcítico de pulmón (SCMC), melanoma, cáncer de mama o cáncer de próstata, que incluye el cáncer del mismo resistente a fármacos.
En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más de otros tratamientos eficaces para tratar la enfermedad neoplásica, tales como cirugía, radioterapia, un agente quimioterapéutico (tal como bendamustina, NL-101 (7-(5-(bis(2-doroetil)amino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida), cisplatino, carboplatino, etopósido, topotecán), una terapia dirigida (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD2o tal como rituximab, un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton tal como ibrutinib y acalabrutinib (ACP-196), un inhibidor de PI3K5 tal como idelalisib); un conjugado de anticuerpo y fármaco o ADC (tal como el ADC anti-CD30 brentuximab vedotina), una inmunoterapia (tal como un anticuerpo anti-PD-1 que incluye pembrolizumab y nivolumab, o un anticuerpo anti-PD-LI que incluye atezolizumab, durvalumab y avelumab), o una terapia CAR-T (tal como tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel).
También se proporciona en el presente documento el uso de uno o más compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o afecciones anteriormente indicadas.
En otra realización, los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos divulgados, proporcionados en el presente documento, son para su uso para tratar las enfermedades o afecciones anteriormente indicadas.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la descripción, a continuación. Otras características, objetivos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. Se debe entender que todas las realizaciones/características de la invención (compuestos, composiciones farmacéuticas, métodos de fabricación/uso, etc) descritos en el presente documento, que incluyen cualquiera de las características descritas en los ejemplos y las reivindicaciones originales, se pueden combinar entre sí a menos que no sean aplicables o se descarten de manera específica.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos a modo de ejemplo descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il-2,2,3,3-d4)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][l,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2'H-espiro[ciclopropan-1,3'-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin]1'(6'H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)iTietN)aiTiino)-3-mtrofeml)sulfonN)-2-(2,3,4,6-tetrahidro-lH-pirrolo[2,3-b][1,5]naffindin-1-N)benzaiTiida, 4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-oxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-b][1,5]naftiridin-1-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-oxo-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)irietN)aiTiino)-3-mtrofeml)sulfonN)-2-(4-oxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-bt1,5]naftindin-1-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3,4,6-tetrahidro-lH-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b]pirazin-1-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-dioxido-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-(metilimino)-4-oxido-2,3,4,6-tetrahidro-lH-4A4-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-N)-N-((4-((2-iTiorfolmoetN)aiTiino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-hidroxicidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-metoxicidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((((1s,4s)-4-etil-4-hidroxicidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-morfolinocidohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-diiTietN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)iTietN)piperazin-1-N)-N-((4-((4-(cidopropilamino)cidohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4,4-difluorocidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(2-morfolinoetoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (S) -4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4,-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bM^enil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pmdo[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-N)-N-((4-((4-hidroxiddohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-metoxicidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-etil-4-hidroxicidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-morfolinocidohexil)oxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-(cidopropilamino)cidohexil)oxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4,4-difluorocidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((2-(4-dorofenil)cidopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((2-(4-clorofenN)ddohept-1-en-1-N)metN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pmdo[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-4-(metoximetil)-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-5-fluoro-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((6-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-5-nitropiridin-3-il)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(6,7-dihidroimidazo[4',5':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-8(3H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-metil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((7-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-3'-fluoro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-3',5,5-trimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-4-(4-((4,4-dimetil-2-(piridin-3-il)cidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((2-(1H-indol-5-il)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-mtrofeml)sulfonil)-4-(4-((6-(4-dorofeml)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)-4-(4-((6-(4-dorofeml)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][l,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-dorofenil)-2-oxaespiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][l,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)Tetil)aTino)-3-fluoro-5-mtrofeml)sulfonil)-4-(4-((4-doro-5,5-diTetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((6-(4-dorofenN)-2-oxaespiro[3.5]non-6-en-7-N)metN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirroio[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)fenN)suifonN)benzamida,
4-(4-((6-(4-dorofeml)-2-oxaespiro[3.5']non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)-3-nitrofenN)suifonN)benzamida, (S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-i!)metil)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)-4-(4-((6-(4-dorofeml)espiro[3.5]non-6-en-7-N)metN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirroio[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-N)-6-fiuorobenzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-N)metN)amino)-3-nitrofenN)sulfonN)-4-(4-((6-(4-dorofenN)espiro[3.5]non-6-en-7-N)metN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-N)-5-fluorobenzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-bis(metN-d3)-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenN]-2-N)metN)-2-metNpiperazin-1-N-2,3,3,5,5,6,6-d7)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1 (6H)-il)-N-((3-mtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)feml)sulfoml)benzamida,
((2-(((4-(N-(4-(4-((4'-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenN]-2-N)metN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-mtrofeml)ammo)metil)morfolino)metil)fosfonato de dietilo,
(((3-((4-(N-(4-(4-((4'-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenN]-2-N)metN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenN)amino)propN)(metN)amino)metil)fosfonato de dietilo,
pivalato de 2-(((2-((4-(N-(4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)((pivaloiloxi)metoxi)fosforil)oxi)etilo,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifeml]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1-metil-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifeml]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1-hidroxi-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
pivalato de ((4-(((4-(N-(4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)metil)-1-oxidofosfinan-1-il)oxi)metilo,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((2-metil-2-oxido-1,3,2-oxazafosfinan-5-il)metil)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((2-(2-metil-2-oxido-1,3,2-oxazafosfinan-3-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1-(dimetilfosforil)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-(dimetilfosforil)-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-(((1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
N-((4-(((2-oxaespiro[3.5]nonan-7-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((2-(hexahidrofuro[3,4-c]piridin-5(3H)-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(3-oxooctahidro-7H-imidazo[1,5-d][1,4]diazepin-7-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifeml]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(3-oxooctahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-((2-(2-oxa-5-azabicido[2.2.2]octan-5-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetr^ahidro-[1,1,-bifenil]-2-il)metil)piper^azin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((3-hidroxi-3-metilbicido[3.1.1]heptan-6-il)metil)aiTiino)-3-mtrofeml)sulfoml)benzaiTiida,
N-((4-((2-(2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
ácido 2-((3R)-8-(2-((4-(N-(4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)-6,6-difluoro-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)acético,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(6,6-difluoro-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifeml]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pmdo[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-mtro-4-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1-imino-1-oxidohexahidro-1l6-tiopiran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-(((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-mtro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(difluorometoxi)bencil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5-trihidroxitetrahidrofuran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4,5-dihidroxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((2,3,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((2,3,4,5,6-pentahidroxiciclohexil)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(1-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(1-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2,3dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-N)metN)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)-4-(1-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-5-(4-((6-(4-dorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-3-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)picolinamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-6-(4-((6-(4-dorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)nicotinamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenN]-2-N)metN)piperazin-1-N)-2-(3-metN-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-dioxido-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifernl]-2-N)metN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il-2,2,3,3-d4)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifernl]-2-N)metN)piperazin-1-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-I(6H)-il)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3'H-espiro[cidopropan-1,2'-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-1'(6'H)-il)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifernl]-2-N)metN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifernl]-2-N)metN)piperazin-1-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-oxo-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-oxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b]pirazin-1-il)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifernl]-2-N)metN)piperazin-1-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)-3-mtrofeml)sulfonN)-2-(4-oxo-4,6-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b][1,5]naftindin-1-N)benzamida, 4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-metil-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b]pirazin-1-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-imino-4-oxido-2,3,4,6-tetrahidro-1H-4A4-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-metil-4-oxido-2,3,6-trihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[3,2b][1,4]azafosfinin-1-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetr^ahidro-[1,1,-bifenil]-2-il)metil)piper^azin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((3-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pmdo[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-N)-N-((4-((3-morfolmopropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((((1s,4s)-4-metoxicidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-etil-4-hidroxicidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-morfolinocidohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((4-(metil(oxetan-3-il)amino)cidohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((1,4,4-trifluorociclohexil)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((3-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(3-morfolinopropoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (R)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi)-3 nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-metoxicidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-etil-4-hidroxicidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetr^ahidro-[1,1,-bifenil]-2-il)metil)piper^azin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pmdo[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-morfolmoddohexil)oxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((4-(metil(oxetan-3-il)amino)cidohexil)oxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((1,4,4-trifluorociclohexil)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-(4-dorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (Z)-4-(4-((2-(4-dorofenN)ddood-1-en-1-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pmdo[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((4'-doro-4-metoxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(5-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)metil)-2,5-diazabiddo[2.2.2]odan-2-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-(4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenilsulfonimidoil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((5-doro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-il)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidro-[1,4]oxazino[3,2-f]indol-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((9-(4-dorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((9-(4-dorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-bis(fluorometil)-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-(1-(4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)cidopropil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((6-(4-dorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-5-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((4'-doro-2'-fluoro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-2',5,5-trimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-4-(4-((4,4-dimetil-2-(piridin-2-il)cidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-4-(4-((4,4-dimetil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)ddohex-1-en-1-N)metil)piperazin-1-N)-N-((3-mtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-dorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-dorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-dorofenil)-2-oxaespiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((6-(4-dorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((6-(4-dorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-dorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-3-fluorobenzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-dorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-6-fluorobenzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-bis(metil-d3)-3,4,5,6-tetr^ahidro-[1,1,-bifenil]-2-il)metil)piper^azin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il-2,2,3,3-d4)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
ácido ((2-(((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pmdo[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)metil)morfolino)metil)fosfónico,
(2-((2-((4-(N-(4-(4-((4,-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pmdo[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)(metil)amino)etil)fosfonato de dietilo,
P-(2-((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)-N,N-dimetilfosfonamidato de etilo,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1-(dimetilamino)-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4- (4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1-etoxi-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifeml]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1-isopropoxi-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifeml]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((1,2,3-trimetil-2-oxido-1,3,2-diazafosfinan-5-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifeml]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((2-(2-metil-2-oxido-1,3,2-diazafosfinan-1-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifeml]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-(dimetilfosforil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(dimetilfosforil)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, N-((4-(((1,4-ditiaespiro[4.5]decan-8-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
N-((4-((2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(2,2-difluoro-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(2-(oxetan-3-il)octahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(1-oxooctahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((3-hidroxibiciclo[3.1.1]heptan-6-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-(((3-amino-3-metilbiciclo[3.1.1]heptan-6-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
ácido 2-((3S)-8-(2-((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)-6,6-difluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acético,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(6,6-difluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
N-((4-((7-oxaespiro[3.5]nonan-2-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4,-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bM^enil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4- (4-((4'-cloro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((1-(isopropilimino)-1-oxidohexahidro-1l6-tiopiran-4-N)metil)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifeml]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-(S-metilsulfonimidoil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-(difluorometoxi)bencil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((3,5-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5-trihidroxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((2,3,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5-trihidroxi-6-(((4,5,6-trihidroxi-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(1-((6-(4-dorofenil)-2-oxaespiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(1-((6-(4-dorofenil)-2-oxaespiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(1-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S) -6-(4-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-4-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)nicotinamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-6-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)nicotinamida, N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((S)-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((S)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((S)-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)il)benzamida,
(S)-4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenN]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((S)-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((R)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((S)-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-I(6H)-il)benzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (R) -4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenN]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6HHl)-N-((4-(((4-((dimetil(oxo)-16-sulfaniliden)amino)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenN]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((2-(4-((dimetil(oxo)-16-sulfaniliden)amino)piperidin-1-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenN]-2-N)metil)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((4-((1-oxidotetrahidro-1l6-tiofen-1-iliden)amino)cidohexil)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida o
(S) -4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[l,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-((1-(4-((dimetil(oxo)-16-sulfaniliden)amino)piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir en forma de diastereómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos. La síntesis de los compuestos pueden emplear racematos, diastereómeros o enantiómeros como materiales de partida o como productos intermedios. Los compuestos diastereoméricos se pueden separar mediante métodos cromatográficos o cristalización. De manera similar, las mezclas enantioméricas se pueden separar usando las mismas técnicas u otras conocidas en la materia. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos puede estar en configuración R o S, y ambas configuraciones están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos que tienen uno o más centros quirales pueden existir en distintas formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que se diferencian únicamente en su disposición espacial. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como los racematos y mezclas de los mismos.
La expresión "isómeros geométricos" se refiere a compuestos cíclicos que tienen al menos dos sustituyentes, en los que los dos sustituyentes están ambos en el mismo lado del anillo(cis)o en los que los sustituyentes están cada uno en lados opuestos del anillo(trans).Cuando un compuesto divulgado se denomina o representa por su estructura sin indicar la estereoquímica, se entiende que el nombre o la estructura incluye uno o más de los estereoisómeros o isómeros geométricos posibles, o una mezcla de los estereoisómeros o isómeros geométricos incluidos.
Cuando un isómero geométrico se representa por su nombre o estructura, se debe entender que el isómero nombrado o representado existe en mayor grado que el otro isómero, es decir, que la pureza isomérica geométrica del isómero nombrado o representado es mayor del 50 %, tal como al menos el 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % puro en peso. La pureza isomérica geométrica se determina dividiendo el peso del isómero geométrico nombrado o representado en la mezcla por el peso total de todos los isómeros geométricos en la mezcla.
Mezcla racémica significa el 50 % de un enantiómero y el 50 % de su enantiómero correspondiente. Cuando un compuesto con un centro quiral se denomina o representa sin indicar la estereoquímica del centro quiral, se entiende que el nombre o la estructura incluyen ambas formas enantioméricas posibles (por ejemplo, tanto enantioméricamente puras, como enantioméricamente enriquecidas o racémicas) del compuesto. Cuando un compuesto con dos o más centros quirales se denomina o representa sin indicar la estereoquímica de los centros quirales, se entiende que el nombre o la estructura incluyen todas las formas diastereoméricas posibles (por ejemplo, diastereoméricamente puras, diastereoméricamente enriquecidas y mezclas equimolares de uno o más diastereómeros (por ejemplo, mezclas racémicas) del compuesto.
Las mezclas enantioméricas y diastereoméricas pueden resolverse en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros por métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases en fase quiral, cromatografía de líquidos de alta resolución en fase quiral, cristalizando el compuesto en forma de un complejo de sal quiral o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros también se pueden obtener a partir de productos intermedios, reactivos y catalizadores diastereomérica o enantioméricamente puros, por métodos bien conocidos de síntesis asimétrica.
Cuando un compuesto se designa con un nombre o una estructura que indica un enantiómero individual, a menos que se indique de otro modo, el compuesto es al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % ópticamente puro (también denominado "enantioméricamente puro"). La pureza óptica es el peso en la mezcla del enantiómero nombrado o representado dividido por el peso total en la mezcla de ambos enantiómeros.
Cuando la estereoquímica de un compuesto divulgado se denomina o representa mediante una estructura, y la estructura denominada o representada incluye más de un estereoisómero (por ejemplo, como en un par diastereomérico), se debe entender que se incluye uno de los estereoisómeros incluidos o cualquier mezcla de los estereoisómeros incluidos. También se debe entender que la pureza estereoisomérica de los estereoisómeros denominados o representados es al menos el 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso. La pureza estereoisomérica en este caso se determina dividiendo el peso total en la mezcla de los estereoisómeros incluidos por el nombre o estructura por el peso total en la mezcla de todos los estereoisómeros.
También se contempla un compuesto modificado de uno cualquiera de dichos compuestos, incluyendo una modificación que tiene una solubilidad farmacéutica, estabilidad, biodisponibilidad y/o índice terapéutico mejorados (por ejemplo, potenciados, aumentados) en comparación con el compuesto sin modificar. Los ejemplos de modificaciones incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enriquecidos con deuterio. Por ejemplo:
• Compuestos enriquecidos con deuterio: el deuterio (D o 2H) es un isótopo estable, no radiactivo, del hidrógeno, y tiene un peso atómico de 2,0144. El hidrógeno de origen natural aparece en forma de una mezcla de isótopos XH (hidrógeno o protio), D (2H o deuterio) y T (3H o tritio). La abundancia natural del deuterio es del 0,015 %. Un experto habitual en la materia reconoce que en todos los compuestos químicos con un átomo de H, el átomo H en realidad representa una mezcla de H y D, siendo el D aproximadamente el 0,015 %. Por lo tanto, los compuestos con un nivel de deuterio que ha sido enriquecido para ser superior a su abundancia natural del 0,015 %, deben ser considerados no naturales y, como resultado, novedosos con respecto a sus homólogos no enriquecidos.
Se debe reconocer que los compuestos de la presente invención pueden estar presentes y opcionalmente, administrarse, en forma de sales y solvatos. La invención incluye cualquier sal y solvato farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos anteriormente descritos y modificaciones de los mismos. Por ejemplo, convertir los compuestos de la presente documento en, y usarlos, en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables procedentes de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, según los procedimientos bien conocidos en la materia, está dentro del alcance de la presente invención.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de base libre, los compuestos se pueden preparar en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidrohaluros tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato; otros ácidos minerales tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquil y monoarilsulfonatos tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato y ascorbato. Otras sales de adición de ácidos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptaoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfonato y ftalato. Se debe reconocer que las formas de base libre habitualmente se diferenciarán de sus formas de sal respectivas en algunas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a sus formas de base libre respectivas para los fines de la presente invención.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de ácido libre, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de dichas bases los hidróxidos de metales alcalinos, que incluyen los hidróxidos de potasio, sodio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxidos de bario y calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; y diferentes bases orgánicas tales como hidróxido de amonio, piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. También están incluidas las sales de aluminio de los compuestos de la presente invención. Otras sales de bases de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: sales de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio y de cinc. Las sales de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina). Se debe reconocer que las formas de ácido libre habitualmente variarán de sus formas de sal respectivas en algunas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a sus formas de ácido libre respectivas para los fines de la presente invención.
En un aspecto, una sal farmacéuticamente es una sal clorhidrato, sal bromhidrato, metanosulfonato, toluenosulfonato, acetato, fumarato, sulfato, bisulfato, succinato, citrato, fosfato, maleato, nitrato, tartrato, benzoato, biocarbonato, carbonato, sal de hidróxido sódico, sal de hidróxido cálcico, sal de hidróxido potásico, sal trometamina o mezclas de las mismas.
Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos que contienen nitrógeno terciario se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo (C<1-4>), por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, iso-propilo y ferc-butilo; sulfatos de di-alquilo (C<1-4>), por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de alquilarilo (C<1-4>), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Dichas sales permiten la preparación de compuestos de la invención solubles tanto en agua como en aceite.
Los óxidos de amina, también conocidos como N-óxido de amina y N-óxido, de agentes antineoplásicos con átomos de nitrógeno terciario se han desarrollado como profármacos [Mol Cancer Therapy. marzo de 2004; 3(3): 233-44]. Los compuestos de la presente invención que comprenden átomos de nitrógeno terciario se pueden oxidar con agentes tales como peróxido de hidrógeno (H<2>O<2>), ácidos de Caro o perácidos como el ácido mefa-cloroperoxibenzoico (mCPBA) para formar un óxido de amina.
Los compuestos divulgados en el presente documento son inhibidores de Bcl-2. La composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más inhibidores de Bcl-2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" y "diluyente farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la formulación y/o administración de un agente activo y/o a la absorción por un sujeto y se pueden incluir en las composiciones de la presente divulgación sin causar un efecto toxicológico adverso significativo en el sujeto. Los ejemplos no limitantes de vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, solución de Ringer lactada, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, saborizantes, soluciones salinas (tales como solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirolidona y colorantes, y similares. Dichas preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionen perjudicialmente con, ni interfieren con, la actividad de los compuestos proporcionados en el presente documento. Un experto en la materia reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son adecuados para su uso con los compuestos divulgados.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención opcionalmente incluyen uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables para los mismos, tales como lactosa, almidón, celulosa y dextrosa. Otros excipientes, tales como agentes saborizantes; edulcorantes; y conservantes, tales como metil, etil, propil y butil parabenos, también se pueden incluir. Se pueden encontrar listados más completos de excipientes adecuados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (5a ed., Pharmaceutical Press (2005)). Un experto en la materia sabría cómo preparar formulaciones adecuadas para diferentes tipos de vías de administración. Se describen procedimientos e ingredientes convencionales para la selección y preparación de formulaciones adecuadas, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20a edición) y en The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), publicado en 1999. Los vehículos, diluyentes y/o excipientes son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición farmacéutica y no ser perjudiciales para el receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender otros agentes farmacéuticamente inactivos habituales. En las composiciones de la presente invención se puede usar cualquier excipiente inerte que se usa habitualmente como vehículo o diluyente, tal como azúcares, polialcoholes, polímeros solubles, sales y lípidos. Los azúcares y polialcoholes que se pueden emplear incluyen, sin limitación, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol. Algunos polímeros solubles a modo de ejemplo que se pueden emplear son polioxietileno, poloxámeros, polivinilpirrolidona y dextrano. Las sales útiles incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, cloruro de magnesio y cloruro de calcio. Los lípidos que se pueden emplear incluyen, sin limitación, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de glicerol, glicolípidos y fosfolípidos.
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, almidón de maíz, gelatina, carbómero, etilcelulosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, almidón glicolato sódico, Primogel), tampones (por ejemplo, tris-HCL, acetato, fosfato) de varios pH y fuerza iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para evitar la absorción a las superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), inhibidores de proteasas, tensioactivos (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), potenciadores de la permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol, ciclodextrinas), un fluidificante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), agentes incrementadores de la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, sacarosa, aspartamo, ácido cítrico), agentes saborizantes (por ejemplo, menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio), auxiliar de fluidez (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsionantes (por ejemplo, carbómero, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica), recubrimientos poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de recubrimiento y formadores de película (por ejemplo, etilcelulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
En una realización, las composiciones farmacéuticas se preparan con vehículos que protegerán el compuesto contra su eliminación rápida del organismo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos de preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la materia. Los materiales también se pueden adquirir en el mercado a Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. También se pueden utilizar suspensiones liposomales (que incluyen liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos víricos) como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar según métodos conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4.522.811.
Además, la invención incluye las composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier forma física sólida o líquida del compuesto de la invención. Por ejemplo, los compuestos pueden estar en forma cristalina, en forma amorfa y tener cualquier tamaño de partícula. Las partículas pueden estar micronizadas o pueden estar aglomeradas, ser gránulos particulados, polvos, aceites, suspensiones oleosas o cualquier otra forma de forma física sólida o líquida.
Cuando los compuestos según la presente invención exhiben una solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Los expertos en la materia conocen dichos métodos e incluyen, pero no se limitan a, ajuste del pH y formación de sal, usando codisolventes, tales como etanol, propilenglicol, polietilenglicol (PEG) 300, PEG 400, DMA (10-30%), DMSO (10-20%), NMP (10-20%), usando tensioactivos, tales como polisorbato 80, polisorbato 20 (1-10 %), Cremophor E<l>, Cremophor<r>H40, Cremophor RH60 (5-10 %), Pluronic F68/Poloxámero 188 (20-50 %), Solutol Hs 15 (20-50%), vitamina E TPGS, y succinato de d-a-tocoferilo PEG 1000 (20-50 %), usando complejación tal como HPpCD y SBEpCD (10-40 %), y usando enfoques avanzados tales como micelas, adición de un polímero, suspensiones de nanopartículas y formación de liposomas.
Se pueden usar múltiples métodos de administración con los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar o coadministrar por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, mediante inhalación, vaginal, intraocular, mediante administración local (por ejemplo por catéter o endoprótesis), subcutánea, intraadiposa, intraarticular o intratecal. Los compuestos según la invención también se pueden administrar o coadministrar en formas farmacéuticas de liberación lenta. Los compuestos pueden estar en forma gaseosa, líquida, semilíquida o sólida, formulados de manera adecuada para la vía de administración que se va a usar. Para administración oral, las formulaciones orales adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, microgránulos, bolsitas y efervescentes, polvos y similares. Las formulaciones orales líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y similares. Para administración parenteral, habitualmente se usa la reconstrucción de un polvo liofilizado.
Como se usa en el presente documento, "acilo" significa a carbonilo que contiene un sustituyente representado por la fórmula -C(O)-R en la que R es H, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo sustituido con carbociclo o alquilo sustituido con heterociclo en la que el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo son como se definen en el presente documento. Los grupos acilo incluyen alcanoílo (por ejemplo, acetilo), aroílo (por ejemplo, benzoílo) y heteroaroílo.
"Alifático" significa un resto caracterizado por una disposición de cadena lineal o ramificada de los átomos de carbono constituyentes y puede estar saturado o parcialmente insaturado con uno o más dobles o triples enlaces.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<10>, C<1>-C<6>). Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, metileno, etilo, etileno, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de uno a diez átomos de carbono. Más preferentemente, el grupo alquilo tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, C<2>-C<10>, C<2>-C<6>) y uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo y alilo. Preferentemente, el grupo alquileno tiene de dos a diez átomos de carbono. Más preferentemente, el grupo alquileno tiene de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, C<2>-C<10>, C<2>-C<6>) y uno o más triples enlaces. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1 -propinilo, 1- y 2-butinilo y 1 -metil-2-butinilo. Preferentemente, el grupo alquinilo tiene de dos a diez átomos de carbono. Más preferentemente, el grupo alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquilamino" se refiere a un -N(R)-alquilo en el que R puede ser H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo.
"Alcoxi" significa un resto oxígeno que tiene otro sustituyente alquilo.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi unido a un grupo carbonilo.
"Oxoalquilo" significa un alquilo, además sustituido con un grupo carbonilo. El grupo carbonilo puede ser un aldehído, cetona, éster, amida, ácido o cloruro de ácido.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 30 átomos de carbono (por ejemplo, C<3>-C<12>, C<3>-C<8>, C<3>-C<6>). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema anular hidrocarburo no aromático que tiene de 3 a 30 carbonos (por ejemplo, C<3>-C<12>) y uno o más dobles enlaces. Los ejemplos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema anular no aromático, saturado o insaturado, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos (tales como O, N, S, B, P, Si o Se), que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema anular no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, P, B, S, o Se) y uno o más dobles enlaces.
El término "arilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, el fenilo, naftilo y antracenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, P o Se). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo y tiazolilo.
El alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilamino, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente incluyen tanto restos sustituidos como no sustituidos. Los posibles sustituyentes en alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo C<1>-C<10>, alquenilo C<2>-C<10>, alquinilo C<2>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<20>, cicloalquenilo C<3>-C<20>, heterocicloalquilo C<1>-C<20>, heterocicloalquenilo C<1>-C<20>, alcoxi C<1>-C<10>, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, alquilamino C<1>-C<10>, arilamino, hidroxi, halo, oxo (O=), tioxo (S=), tio, sililo, alquiltio C<1>-C<10>, ariltio, alquilsulfonilo C<1>-C<10>, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amidino, mercapto, amido, tioureido, tiocianato, sulfonamido, guanidina, ureido, ciano, nitro, acilo, tioacilo, aciloxi, carbamido, carbamilo, carboxilo y éster carboxílico. Por otro lado, los posibles sustituyentes en el alquilo, alquenilo o alquinilo incluyen todos los sustituyentes citados anteriormente, excepto el alquilo C<1>-C<10>. El cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo también pueden estar condensados entre sí.
"Amino" significa un resto nitrógeno que tiene dos sustituyentes más donde cada sustituyente tiene un átomo alfa de hidrógeno o de carbono unido al nitrógeno. A menos que se indique de otro modo, los compuestos de la invención que contienen restos amino pueden incluir derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para restos amino incluyen acetilo, ferc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
"Aromático" significa un resto en el que los átomos constituyentes forman un sistema anular insaturado, todos los átomos del sistema anular tienen hibridación sp2 y el número total de electrones pi es igual a 4n+2. Un anillo aromático puede ser de modo que los átomos en el anillo son solamente átomos de carbono o pueden incluir átomos de carbono y distintos de carbono (véase el heteroarilo).
"Carbamoílo" significa el radical -OC(O)NRaRb donde cada uno de Ra y Rb es independientemente dos sustituyentes más donde un átomo de hidrógeno o carbono es alfa al nitrógeno. Cabe indicar que los restos carbamoílo pueden incluir derivados protegidos de los mismos. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para los restos carbamoílo incluyen acetilo, ferc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Cabe indicar que los derivados tanto protegidos como no protegidos están dentro del alcance de la invención.
"Carbonilo" significa el radical -C(O)-. Cabe indicar que el radical carbonilo puede está además sustituido con diversos sustituyentes para formar diferentes grupos carbonilo, que incluyen ácidos, haluros de ácido, amidas, ésteres y cetonas.
"Carboxi" significa el radical -C(O)O-. Cabe indicar que los compuestos de la invención que contienen restos carboxi pueden incluir derivados protegidos del mismo, es decir, donde el oxígeno está sustituido con un grupo protector. Los grupos protectores adecuados para los restos carboxi incluyen bencilo, ferc-butilo y similares.
"Ciano" significa el radical -CN.
"Formilo" significa el radical -CH=O.
"Formimino" significa el radical -HC=NH.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo sustituido con halo", como un grupo aislado o como parte de un grupo más grande, significa "alquilo" sustituido con uno o más átomos "halo", como dichos términos se definen en esta memoria descriptiva. Alquilo sustituido con halo incluye haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo y similares.
"Hidroxi" significa el radical -OH.
"Derivado de imina" significa un derivado que comprende el resto que comprende el resto -C(=NR)-, en el que R comprende un átomo de hidrógeno o carbono alfa al nitrógeno.
"Isómeros" significa cualquier compuesto que tiene fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacios se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta. Una mezcla de las dos formas enantioméricas se denomina una "mezcla racémica".
"Nitro" significa el radical -NO<2>.
"Derivados protegidos" significa derivados de los compuestos en los que un sitio reactivo está bloqueado con grupos protectores. Los derivados protegidos son útiles en la preparación de productos farmacéuticos o pueden ser activos como inhibidores por sí mismos. Se puede encontrar una lista exhaustiva de los grupos protectores adecuados en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley & Sons, 1999.
El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos de hidrógeno ha reemplazado el hidrógeno como el sustituyente unido a otro grupo. Para los grupos arilo y heteroarilo, el término "sustituido" se refiere a cualquier nivel de sustitución, concretamente mono, di, tri, tetra o pentasustitución, cuando está permitida dicha sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. El término "sin sustituir" significa que un resto dado puede consistir solo en sustituyentes hidrógeno en las valencias disponibles (sin sustituir).
Si se describe un grupo funcional como que está "opcionalmente sustituido", el grupo funcional puede estar (1) sin sustituir o (2) sustituido. Si un carbono de un grupo funcional se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los átomos de hidrógeno en el carbono (en la medida en que haya alguno) se pueden reemplazar por separado y/o junto con un sustituyente opcional seleccionado independientemente.
"Sulfuro" significa -S-R en el que R es H, alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Los grupos sulfuro particulares son mercapto, alquilsulfuro, por ejemplo metilsulfuro (-S-Me); arilsulfuro, por ejemplo, fenilsulfuro; aralquilsulfuro, por ejemplo, bencilsulfuro.
"Sulfinilo" significa el radical -S(O)-. Cabe indicar que el radical sulfinilo puede estar además sustituido con diversos sustituyentes para formar diferentes grupos sulfinilo, que incluyen ácidos sulfínicos, sulfinamidas, ésteres de sulfinilo y sulfóxidos.
"Sulfonilo" significa el radical -S(O)(O)-. Cabe indicar que el radical sulfonilo puede estar además sustituido con diversos sustituyentes para formar diferentes grupos sulfonilo, que incluyen ácido sulfónicos, sulfonamidas, ésteres de sulfonato y sulfonas.
"Tiocarbonilo" significa el radical -C(S)-. Cabe indicar que el radical tiocarbonilo puede estar además sustituido con diversos sustituyentes para formar diferentes grupos tiocarbonilo, que incluyen tioácidos, tioamidas, tioésteres y tiocetonas.
"Animal" incluye mamíferos humanos y no humanos (por ejemplo, primates no humanos, roedores, ratones, ratas, hámsteres, perros, gatos, conejos, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos y similares) y no mamíferos (por ejemplo, aves y similares).
"Biodisponibilidad", como se usa en el presente documento, es la fracción o porcentaje de una dosis administrada de un fármaco o composición farmacéutica que alcanza intacta la circulación sistémica. En general, cuando una medicación se administra por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100 %. Sin embargo, cuando una medicación se administra por otras vías (por ejemplo, por vía oral), su biodisponibilidad disminuye (por ejemplo, debido a una absorción incompleta y a metabolismo de primer paso). Los métodos para mejorar la biodisponibilidad incluyen el enfoque profármaco, la síntesis en sales, la reducción del tamaño de partícula, la formación de complejos, el cambio de forma física, las dispersiones sólidas, el secado por pulverización y la extrusión en fundido.
"Enfermedad" incluye específicamente cualquier condición insalubre de un animal o parte del mismo e incluye una condición insalubre que puede estar causada por, o ser inherente a, la terapia médica o veterinaria aplicada a ese animal, es decir, los "efectos secundarios" de dicha terapia.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo no deseada, e incluye que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa las sales orgánicas o inorgánicas de los compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen las sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen las sales de adición de bases, que se pueden formar cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, sales de pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)), sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio) y sales de amonio. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabiliza la carga en el compuesto precursor. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que múltiples átomos cargados forman parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto,, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
"Farmacóforo", según se define en The International Union of Pure and Applied Chemistry, es un conjunto de características estéricas y electrónicas que es necesario para asegurar las interacciones supramoleculares óptimas con una diana biológica específica y para desencadenar (o bloquear) su respuesta biológica. Por ejemplo, La camptotecina es el farmacóforo del fármaco bien conocido topotecán e irinotecán. La mecloretamina es el farmacóforo de una lista de fármacos de mostazas nitrogenadas ampliamente utilizados como melfalán, ciclofosfamida, bendamustina, etc.
"Profármaco" significa un compuesto que se puede convertir metabólicamentein vivoen un producto farmacéuticamente activo según la presente invención. Por ejemplo, un inhibidor que comprende un grupo hidroxilo se puede administrar en forma de un éster que se convierte por hidrólisisin vivoen el compuesto hidroxilo.
"Estabilidad" en general se refiere a la duración en el tiempo en la que un fármaco retiene sus propiedades sin pérdida de potencia. En ocasiones esto se denomina vida útil. Los factores que afecta a la estabilidad del fármaco incluyen, entre otras cosas, la estructura química del fármaco, impurezas en la formulación, pH, contenido de humedad, así como factores ambientales tales como temperatura, oxidación, luz y humedad relativa. La estabilidad se puede mejorar proporcionando modificaciones químicas y/o cristalinas adecuadas (por ejemplo, modificaciones de la superficie que pueden cambiar la cinética de hidratación; cristales diferentes que pueden tener propiedades diferentes), excipientes (por ejemplo, cualquier cosa distinta del principio activo en la forma farmacéutica), condiciones de envasado, condiciones de almacenamiento, etc.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición descrita en el presente documento significa una cantidad de la composición que confiere un efecto terapéutico en el sujeto tratado, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de o percibe un efecto). Una cantidad eficaz de la composición descrita anteriormente puede variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg. Las dosis eficaces también variarán dependiendo de la vía de administración, así como la posibilidad de uso conjunto con otros agentes. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente invención lo decidirá el médico especialista dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de secreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" se refiere a administrar un compuesto a un sujeto que tiene un trastorno neoplásico o inmunitario, o que tiene un síntoma de o una predisposición a este, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, corregir o afectar el trastorno, los síntomas o la predisposición al trastorno.
La expresión "una cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de principio activo que se requiere para conferir el efecto terapéutico pretendido en el sujeto. Las cantidades eficaces pueden variar, como reconocen los expertos en la materia, dependiendo de la vía de administración, el uso de excipientes y la posibilidad del uso conjunto con otros agentes.
Un "sujeto" se refiere a un animal humano y uno no humano. Los ejemplos de animal no humano incluyen a todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos (en particular los primates superiores), mamífero no humano, perro, roedor (por ejemplo, ratón o rata), cobaya, gato y no mamíferos, tales como pájaros, anfibios, reptiles, etc. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano. En otra realización, el sujeto es un animal de experimentación o un animal adecuado como modelo de enfermedad.
"Terapia de combinación" incluye la administración de los compuestos objeto de la presente invención en combinación con otros principios biológicamente activos (tales como, pero no limitados a, un segundo y diferente agente antineoplásico) y terapias no farmacológicas (tales como, pero no limitadas a, cirugía o radioterapia). Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden usar junto con otros compuestos farmacéuticamente activos o con terapias no farmacológicas, preferentemente compuestos que son capaces de potencial el efecto de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma simultánea (en forma de una única preparación o preparaciones separadas) o secuencialmente con las otras terapias. En general, una terapia combinada prevé la administración de dos o más fármacos/tratamientos durante un solo ciclo o curso de terapia.
En una realización, los compuestos de la invención se administran junto con uno o más de los agentes quimioterapéuticos tradicionales. Los agentes quimioterapéuticos tradicionales incluyen un amplio espectro de tratamientos terapéuticos en el campo de la oncología. Estos agentes se administran en diferentes etapas de la enfermedad con el fin de reducir los tumores, destruir las células neoplásicas restantes que quedan después de la cirugía, inducir la remisión, mantener la remisión y/o aliviar los síntomas relacionados con el cáncer o con su tratamiento. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes tales como las mostazas nitrogenadas (por ejemplo, bendamustina, ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo, isofosfamida), nitrosureas (por ejemplo, carmustina, lomustina y estreptozocina), etileniminas (por ejemplo, tiotepa, hexametilmelanina), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfán), hidrazinas y triazinas (por ejemplo, altretamina, procarbazina, dacarbazina y temozolomida) agentes con base de platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino); alcaloides vegetales tales como podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido), taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel), alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina y vinorrelbina); antibióticos antitumorales tales como cromomicinas (por ejemplo, dactinomicina y plicamicina), antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona e idarrubicina) y antibióticos diversos tales como mitomicina y bleomicina; antimetabolitos tales como antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo, foxuridina, citarabina, capecitabina y gemcitabina), antagonistas de purina (por ejemplo, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina) e inhibidores de adenosina desaminasa (por ejemplo, cladribina, fludarabina, nelarabina y pentostatina); inhibidores de topoisomerasa tales como inhibidores de topoisomerasa I (topotecán, irinotecán), inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido) y antineoplásicos diversos tales como inhibidores de ribonucleótido reductasa (hidroxiurea), inhibidor adrenocortical esteroide (Mitotane), agentes antimicrotúbulos (estramustina) y retinoides (bexaroteno, isotretinoína, tretinoína (ATRA).
En un aspecto de la invención, los compuestos se pueden administrar junto con uno o más agentes antineoplásicos dirigidos que modulan las proteína cinasas implicadas en diversas patologías. Los ejemplos de dichas cinasas pueden incluir, pero no se limitan a, ABL1, ABL2/ARG, ACK1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1/ACVRL1, ALK2/ACVR1, ALK4/ACVR1B, ALK5/TGFBR1, ALK6/BMPR1B, AMPK(A1/B1/G1), AMPK(A1/B1/G2), AMPK(A1/B1/G3), AMPK(A1/B2/G1), AMPK(A2/B1/G1), AMPK(A2/B2/G1), AMPK(A2/B2/G2), ARAF, ARK5/NUAK1, ASK1/MAP3K5, ATM, Aurora A, Aurora B, Aurora C, AXL, BLK, BMPR2, BMX/ETK, BRAF, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, CAMK1a, CAMK1b, CAMK1d, CAMK1g, CAMKIIa, CAMKIIb, CAMKIId, CAMKIIg, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDC7-DBF4, CDK1-ciclina A, CDK1-ciclina B, CDK1-ciclina E, CDK2-ciclina A, CDK2-ciclina A1, CDK2-ciclina E, CDK3-ciclina E, CDK4-ciclina D1, CDK4-ciclina D3, CDK5-p25, CDK5-p35, CDK6-ciclina D1, CDK6-ciclina D3, CDK7-ciclina H, CDK9-ciclina K, CDK9-ciclina T1, CHK1, CHK2, CK1a1, CK1d, Ck1-épsilon, CK1g1, CK1g2, CK1g3, CK2a, CK2a2, c-KIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, c-MER, c-MET, COT1/MAP3K8, CSK, c-SRC, CSF1R, CTK/MATK, DAPK1, DAPK2, DCAMKL1, DCAMKL2, DDR1, DDR2, DLK/MAP3K12, DMPK, DMPK2/CDC42BPG, DNA-PK, DRAK1/STK17A, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EIF2AK1, EIF2AK2, EIF2AK3, EIF2AK4/GCN2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, ERK1/MAPK3, ERK2/MAPK1, ERK5/MAPK7, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3b, Haspina, HCK, HGK/MAP4K4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1/MAP4K1, IGF1R, IKKa/CHUK, IKKb/IKBKB, IKKe/IKBKE, IR, IRAK1, IRAK4, IRR/INSRR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LATS1, LATS2, LCK, LCK2/ICK, LKB1, LIMK1, LOK/STK10, LRRK2, LYN, LYNB, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5/PRAK, MARK1, MARK2/PAR-1Ba, MARK3, MARK4, MEK1, MEK2, MEKK1, MEKK2, MEKK3, MELK, MINK/MINK1, MKK4, MKK6, MLCK/MYLK, MLCK2/MYLK2, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MNK1, MNK2, MRCKa/, CDC42BPA, MRCKb/, CDC42BPB, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST1/STK4, MST2/STK3, MST3/STK24, MST4, mTOR/FRAP1, MUSK, MYLK3, MYO3b, NEK1, NEK2, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11, NIK/MAP3K14, NLK, OSR1/OXSR1, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, P38d/MAPK13, P38g/MAPK12, P70S6K/RPS6KB1, p70S6Kb/, RPS6KB2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK/TOPK, PDGFRa, PDGFRb, PDK1/PDPK1, PDK1/PDHK1, PDK2/PDHK2, PDK3/PDHK3, PDK4/PDHK4, PHKg1, PHKg2, PI3Ka, (p110a/p85a), PI3Kb, (p110b/p85a), PI3Kd, (p110d/p85a), PI3Kg(p120g), PIM1, PIM2, PIM3, PKA, PKAcb, PKAcg, PKCa, PKCb1, PKCb2, PKCd, PKC-épsilon, PKC-eta, PKCg, PKC-iota, PKCmu/PRKD1, PKCnu/PRKD3, PKC-theta, PKC-zeta, PKD2/PRKD2, PKG1a, PKG1b, PKG2/PRKG2, PKN1/PRK1, PKN2/PRK2, PKN3/PRK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, PRKX, PYK2, RAF1, RET, RIPK2, RIPK3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON/MST1R, ROS/ROS1, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SGK1, SGK2, SGK3/SGKL, SIK1, SIK2, SLK/STK2, SNARK/NUAK2, SRMS, SSTK/TSSK6, STK16, STK22D/TSSK1, STK25/YSK1, STK32b/YANK2, STK32c/YANK3, STK33, STK38/NDR1, STK38L/NDR2, STK39/STLK3, SRPK1, SRPK2, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2/TAO1, TAOK3/JIK, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE2/TEK, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM7/CHAK1, TSSK2, TSSK3/STK22C, TTBK1, TTBK2, TTK, TXK, TYK1/LTK, TYK2, TYRO3/SKY, ULK1, ULK2, ULK3, VRK1, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, YES/YES1, ZAK/MLTK, ZAP70, ZIPK/DAPK3, KINASA, MUTANTES, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(G250E), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL1(Y253F), ALK(C1156Y), ALK(L1196M), ALK(F1174L), ALK(R1275Q), BRAF(V599E), BTK(E41K), CHK2(I157T), c-Kit(A829P), c-KIT(D816H), c-KIT(D816V), c-Kit(D820E), c-Kit(N822K), C-Kit(T670I), c-Kit(V559D), c-Kit(V559D/V654A), c-Kit(V559D/T670I), C-Kit (V560G), c-KIT(V654A), C-MET(D1228H), C-MET(D1228N), C-MET(F1200I), c-MET(M1250T), C-MET(Y1230A), C-MET(Y1230C), C-MET(Y1230D), C-MET(Y1230H), c-Src(T341M), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(T790M), EGFR, (L858R,T790M), EGFR(d746-750/T790M), EGFR(d746-750), EGFR(d747-749/A750P), EGFR(d747-752/P753S), EGFR(d752-759), FGFR1(V561M), FGFR2(N549H), FGFR3(G697C), FGFR3(K650E), FGFR3(K650M), FGFR4(N535K), FGFR4(V550E), FGFR4(V550L), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), JAK2(V617F), LRRK2(G2019S), LRRK2(I2020T), LRRK2(R1441C), p38a(T106M), PDGFRa(D842V), PDGFRa(T674I), PDGFRa(V561D), RET(E762Q), RET(G691S), RET(M918T), RET(R749T), RET(R813Q), RET(V804L), RET(V804M), RET(Y791F), TIF2(R849W), TIF2(Y897S) y TIF2(Y1108F).
En otro aspecto de la invención, los compuestos objetivo se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antineoplásicos dirigidos que modulan las dianas, rutas o procesos biológicos que no son cinasas. Dichas dianas, rutas o procesos incluyen, pero no se limitan a, proteínas de choque térmico (por ejemplo, HSP90), poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), factores inducibles por hipoxia (HIF), proteasoma, proteínas de señalización de Wnt/Hedgehog/Notch, TNF-alfa, metaloproteinasa de matriz, farnesil transferasa, vía de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), histona desacetilasas (HDAC), histona acetiltransferasas (HAT) y metiltransferasa (por ejemplo, histona lisina metiltransferasas, histona arginina metiltransferasa, ADN metiltransferasa, etc.) y otras inmunoterapias (por ejemplo, anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4, CAR-T, IDO, antagonista de A2A, etc.).
En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se administran junto con uno o más de otros agentes antineoplásicos que incluyen, pero no se limitan a, genoterapia, terapia contra el cáncer con ARNi, agentes quimioprotectores (por ejemplo, amifostina, mesna y dexrazoxano), anticuerpo conjugado (por ejemplo. brentuximab vedotina, ibritumomab tioxetano), inmunoterapia contra el cáncer tal como interleucina 2, vacunas contra el cáncer (por ejemplo, sipuleucel-T) o anticuerpos monoclonales (por ejemplo, bevacizumab, alemtuzumab, rituximab, trastuzumab,etc.).
En otro aspecto de la invención, los compuestos objetivo se administran junto con radioterapia o cirugías. La radiación habitualmente se administra internamente (implantación de material radiactivo cerca del lugar del cáncer) o externamente de una máquina que emplea radiación de fotones (rayos x o rayos gamma) o de partículas. Cuando la politerapia comprende además tratamiento con radiación, el tratamiento con radiación puede llevarse a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se consiga un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento con radiación. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto beneficioso se sigue logrando cuando el tratamiento con radiación se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administran junto con uno o más de radioterapia, cirugía o agentes antineoplásicos que incluyen, pero no se limitan a, agentes que dañan el ADN, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa, agentes antimicrotúbulos, inhibidores de cinasa, agentes epigenéticos, inhibidores de HSP90, inhibidores PARP y anticuerpos dirigidos a VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20,<c>D30, CD33, etc.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administran junto con uno o más de abarelix, acetato de abiraterona, aldesleucina, alemtuzumab, altretamina, anastrozol, asparaginasa, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, brentuximab vedotina, busulfán, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, clomifeno, crizotinib, ciclofosfamida, dasatinib, daunorrubicina liposomal, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denileucina diftitox, denosumab, docetaxel, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, epirrubicina, mesilato de eribulina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, everolimus, exemestano, fludarabina, fluorouracilo, fotemustina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, ipilimumab, ixabepilona, lapatinib ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalán, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, nelarabina, nilotinib, oxaliplatino, paclitaxel, partícula de paclitaxel unida a proteína, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pemetrexed disódico, pentostatina, raloxifeno, rituximab, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temsirolimus, tenipósido, talidomida, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, uramustina, vandetanib, vemurafenib, vinorelbina, zoledronato, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, como tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, radioterapia o cirugía.
La invención también proporciona métodos para la prevención o tratamiento de una enfermedad neoplásica o una enfermedad autoinmunitaria. En una realización, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad neoplásica o una enfermedad autoinmunitaria, en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, la invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para detener o reducir una enfermedad neoplásica o una enfermedad autoinmunitaria.
En determinadas realizaciones, la enfermedad neoplásica es cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de las vías biliares, cáncer de esófago, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de mama, cáncer del cuello del útero, cáncer de ovario, cáncer de útero, leucemia, linfomas, mieloma múltiple, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer renal, sarcoma, mesotelioma, timoma, síndrome mielodisplásico o enfermedad mieloproliferativa.
Las enfermedades autoinmunitarias que se pueden afectar usando los compuestos y composiciones según la invención incluyen, pero no se limitan a alergia, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, asma, ateroesclerosis, anemia hemolítica autoinmunitaria, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, penfigoide ampolloso, enfermedad celiaca, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, púrpura trombocitopénica idiopática crónica (ITP), síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetesmellitusde tipo 1, endometriosis, síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis asociada y hemorragia pulmonar), enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial, síndrome de intestino irritable, lupus eritematoso, morfea, esclerosis múltiple, miastenia grave, narcolepsia, neuromiotonía, enfermedad de Parkinson, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, esquizofrenia, choque séptico, esclerodermia, enfermedad de Sjogren, lupus eritematoso sistémico (y la glomerulonefritis asociada), arteritis temporal, rechazo de injerto tisular y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, vasculitis (asociada a ANCA y otras vasculitis), vitiligo y granulomatosis de Wegener.
Se debe entender que la invención no se limita a las realizaciones particulares mostradas y descritas en el presente documento, sino que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención según se define por las reivindicaciones.
Los compuestos según la presente invención se pueden sintetizar según diferentes esquemas. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales de química orgánica. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes esquemas de síntesis y ejemplos representativos, que están destinados únicamente ilustrar y no a limitar el alcance de la invención. Los diferentes cambios y modificaciones a las realizaciones divulgadas serán evidentes para los expertos en la materia y dichos cambios y modificaciones que incluyen, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados y/o métodos de la invención, se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la invención y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Un enfoque habitual para sintetizar el producto intermedio
se describe en el esquema 1 a continuación: Ri, R2, m yd n, en el esquema general 1 son los mismos que los descritos en la sección Sumario anterior.
En el esquema1, el material de partida de cetona apropiado1-1puede reaccionar con tribromofosfina para formar el aldehído intermedio1-2, que se puede acoplar con piperazina protegida con Boc para formar el producto intermedio1-3. Después de eso,1-3se acoplará con el ácido fenilborónico apropiado mediante una reacción de Suzuki para formar el producto intermedio1-4, seguido de un proceso des-boc para producir el producto intermedio clave1-5. Un enfoque habitual para sintetizar el producto intermedio
en el que R<5>es NO<2>se describe en el esquema 2 a continuación. R<4>, R<5>, L y R6, en el esquema general 2 son los mismos que los descritos en la sección Sumario anterior.
En el esquema 2, el material de partida 2-1 reacciona con el alcohol o amina apropiado y proporcionará 2-2.
Un enfoque habitual para sintetizar
se describe en el esquema 3 a continuación. En el esquema 3, el producto intermedio 3-6 está disponible en el mercado. La protección del NH libre de 3-6 proporciona 3-7, que se convierte en 3-8 mediante acoplamiento de Buckwald y sustitución aromática nucleófila. La doble desprotección proporciona 3-9, que está O-alquilado para proporcionar el éster 3-10 y posteriormente se somete a cierre del anillo para formar 3-11. La reducción de 3-11 produce el producto intermedio 3-12.
Un enfoque habitual para sintetizar
en el que Rg y k son los mismos que se han descrito en la sección Sumario anterior, se describe en el esquema 3-2 (Método A), 3-3 (Método B), 3-4 (Método C) a continuación.
Método A
En el esquema 3-2, la protección del NH libre del material de partida disponible en el mercado 3-2-1 proporciona 3-2 2, que se convierte en 3-2-3 mediante sustitución aromática nucleófila (PG = Boc, Ts). 3-2-3 se somete a cierre del anillo mediante acoplamiento de Buchwald para dar 3-2-4, que se desprotege para proporcionar el producto intermedio 3-2-5.
Método B
En el esquema 3-3, la protección del NH libre del material de partida disponible en el mercado 3-3-1 proporciona 3-3 2, que se convierte en 3-3-3 mediante sustitución aromática nucleófila. La desprotección proporciona 3-3-4 y posteriormente, cierre del anillo de Buchwald para producir el producto intermedio 3-3-5.
Método C
En el esquema 3-4, la protección del NH libre del material de partida comercialmente disponible 3-4-1 proporciona 3 4-2, que se convierte en 3-4-4 mediante sustitución aromática nucleófila, seguido de acoplamiento de Buchwald o Ullmann. La reacción de Mitsunobu de 3-4-4 da 3-4-5 que se desprotege para producir el producto intermedio 3-4-6. Un enfoque habitual para sintetizar
en el que R<9>y k son los mismos que se han descrito en la sección Sumario anterior, se describe en el esquema 3-5 (Método A), a continuación.
Método A
En el esquema 3-5, la protección del NH libre del material de partida comercialmente disponible 3-5-1 proporciona 35-2, que se convierte en 3-5-3 mediante sustitución aromática nucleófila (PG = Boc, Ts). 3-5-3 se somete a cierre del anillo mediante acoplamiento de Buchwald para dar 3-5-4, que se desprotege para proporcionar el producto intermedio 3-5-5.
Un enfoque habitual para sintetizar
en el que R<9>y k son los mismos que los descritos en la sección Sumario anterior, se describe en el esquema 3-8 a continuación.
En el esquema 3-8, la N-oxidación del tioéter de 3-8-1 (que se sintetiza a partir del esquema 3-5, 3-6, 3-7) reacciona con m-CPBA para formar 3-8-2.
Los productos intermedios de
en los que y k son los mismos que los descritos en la sección Sumario anterior, se pueden fabricar por vías similares a las del esquema 3, Esquema 3-2 (Método A), 3-3 (Método B), 3-4 (Método C), esquema 3-5 y esquema 3-8.
Otros productos intermedios de
en los que Q es un anillo de<6>miembros, R<7>, Rs, R<9>, Y, W, W<1>y k son los mismos que los descritos en la sección Sumario anterior, se pueden fabricar por vías similares a las del esquema 3, Esquema 3-2 (Método A), 3-3 (Método B), 3-4 (Método C), esquema 3-5 y esquema 3-8.
Un enfoque habitual para sintetizar los compuestos de fórmula (D) en los que Z<2>es O, se describe en el esquema I:
En el esquema I, el producto intermedio 1-5 se somete a sustitución aromática nucleófila con el p-fluoro-2-bromobenzoato seleccionado para dar I-2. El acoplamiento de Buckwald de I-2 con la amina intermedia apropiada proporciona I-3. I-3 se desprotege secuencialmente con TFA para eliminar el grupo SEM y NaOH para eliminar el grupo éster, produciendo el ácido carboxílico libre intermedio I-5. El acoplamiento de I-5 con 2-2 proporciona el producto final con fórmula (D).
El compuesto de fórmula (D) con diferente Z se puede preparar por el método similar al del esquema general I usando materiales de partida e intermedios apropiados.
El compuesto de fórmula (C), (B) y (A) se puede preparar por el método similar al del esquema general I usando materiales de partida e intermedios apropiados.
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor junto con los ejemplos siguientes, que están destinados únicamente ilustrar y no a limitar el alcance de la invención. Los diferentes cambios y modificaciones a las realizaciones divulgadas serán evidentes para los expertos en la materia y dichos cambios y modificaciones que incluyen, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos de la invención, se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la invención y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Cuando se presentan datos de RMN, los espectros 1H se obtuvieron en XL400 (400 MHz) y se indicaron en ppm a partir de Me<4>Si con los números de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en hercios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de HPLC, los análisis se realizaron usando un sistema Agilent 1100. Cuando se presentan los datos de LC/MS, los análisis se realizaron usando un espectrómetro de masas API-100 de Applied Biosystems y una columna SCL-10A LC de Shimadzu:
Ejemplo 1-1:Preparación de 1-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazina
Síntesis de 2-bromo-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehído 2: Una solución de cloroformo anhidro (57 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (9 ml) se enfrió a ~3 °C (temperatura interna) en atmósfera de nitrógeno antes de que se introdujera tribromuro fosforoso (10 ml, 0,1 mol) gota a gota a una velocidad tal que la reacción se mantuvo a ~3 °C. Después de que se completara la adición la reacción se dejó calentar lentamente a ~10 °C y después la temperatura se elevó a 70 °C, donde se mantuvo durante 30 min. La reacción se enfrió a ta y se añadió 3,3-dimetilciclohexanona 1 (5 g, 0,04 mol) lentamente durante 20 min. Después de que se completara la adición la reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 1,5 h. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C y una se añadió solución 4 M de acetato sódico (53 ml) lentamente. El pH de la solución resultante se ajustó a ~7 usando una solución 5 M de NaOH y la mezcla se extrajo después con heptanos (100 ml x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2-bromo-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehído 2 (4 g, 49 %)en forma de un aceite de color amarillo.
Síntesis de 2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enecarbaldehído 3: A una solución desgasificada de 2-bromo-4,4-dimetNddohex-1-enecarbaldehído 2 (5 g, 0,023 mol) y ácido 4-clorofenil borónico (3,6 g, 0,023 mol) en 1,4-dioxano (50 ml) a ta se le añadió una solución 2 M de Na<2>CO<3>(20,4 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 2 min y después se añadió PdCh(dppf) (0,5 g). El matraz de reacción se calentó a 120 °C, donde se mantuvo durante 3 h. Después de este tiempo la suspensión se enfrió a ta y se filtró a través de Celite. Los sólidos recogidos se lavaron con más cantidad de diclorometano y el filtrado combinado y los lavados se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice con PE:EA =<20 : 1>dio 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehído 3 (3 g, 53 %) en forma de un sólido de color blanco. MS: 249 [M+H]+
Síntesis de (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol 4: Una solución de 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehído 3 (20 g, 80,6 mmol) en MeOH (100 ml) se enfrió a 0 °C, se añadió NaBH<4>(3,1 g, 80,6 mmol) en porciones a la reacción a una velocidad tal que la reacción se mantuvo a 0~5 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió agua lentamente a la mezcla y se extrajo con EA (200 ml x 3), la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol 4 (15 g, 75 %) en forma de un sólido de color blanco. MS: 233 [M+H-H<2>O]+
Síntesis de 1-(2-(bromometil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)-4-clorobenceno 5: Una solución de (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol 4 (15 g, 0,060 mol) y en Et<2>O (300 ml) se enfrió a 0 °C antes de añadir tribromuro fosforoso (7,5 ml) gota a gota a la mezcla, después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C durante 90 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió H<2>O antes de extraerla con EA. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>y salmuera y se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1-(2-(bromometil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)-4-clorobenceno 5 (18 g, 96 %) en forma de un aceite incoloro.
Síntesis de 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo - A una solución de 1-bromo-2-(bromometil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno 5 (21 g, 0,067 mol) y piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (12,4 g, 0,067 mol) en diclorometano (200 ml) a ta se le añadió TEA (12,2 g, 0,12 mol). La reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice con PE:EA = 20:1 proporcionó 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo<6>(21 g, 75 %).
Síntesis de cloruro de hidrógeno de 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina: A una solución de 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo<6>(30 g, 0,072 mol) en MeOH (20 ml) se le añadió HCl conc. (50 ml). La reacción se agitó durante 24 horas y después se concentró a presión reducida. Se añadió una solución saturada de Na<2>CO<3>para ajustar el pH a ~8-9 y la mezcla se extrajo con diclorometano (x2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto oleoso se trató con MeOH/HCl (g) (3 M, 500 ml) y se agitó durante 1 hora, después se concentró a presión reducida para obtener el producto cloruro de hidrógeno de 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina IM-14-1 (23 g, 83%). MS: 319 [M+H] RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>11,51 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,43 (s,<8>H), 2,84 (s, 2H), 2,39 (s, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,96 (s,<6>H).
Ejemplo 1-2:Preparación de 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida
A un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 500 ml, equipado con un agitador mecánico se le cargó 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (23,7 g, 100 mmol), DIPEA (12,9 g, 100 mmol), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (11,5 g, 100 mmol) y acetonitrilo (200 ml). La mezcla de reacción se ajustó a una temperatura interna de 80 °C y se agitó durante no menos de 12 horas. La solución del producto se enfrió a 40 °C y se agitó durante no menos de 1 hora hasta que se observó precipitación. La suspensión del producto se volvió a enfriar a 20 °C. Se cargó lentamente agua (80 ml) durante no menos de 1 hora, y la mezcla se enfrió a 10 °C y se agitó durante no menos de 2 horas antes de recogerlo por filtración. La torta húmeda se lavó con una mezcla 1:1 de acetonitrilo:agua (40 ml). La torta húmeda se aclaró con agua (80 ml) a 40 °C durante no menos de 1 hora antes de recogerlo por filtración. La torta húmeda se aclaró con agua (20 ml) y se secó a 75 °C al vacío para dar la 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida (24,5 g, 78 %) en forma de un sólido de color naranja. R<m>N<1>H (400 MHz, DMSO)<8>8,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54-7,18 (m, 3H), 3,86 (dd, J = 11,3, 3,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,27 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,92 (ddd, J = 11,2, 7,4, 3,9 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,27 (cd, J = 12,3, 4,4 Hz, 2H).
Ejemplo 1-3:Preparación de 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso clorhidrato de (4-fluorooxan-4-il)metanamina (500 mg, 2,95 mmol, 1,00 )equiv.), 4-fluoro-3-nitrobencen-1-sulfonamida (650 mg, 2,95 mmol, 1,00equiv.), tetrahidrofurano (15 ml), Cs<2>CO<3>(2,8 g, 8,59 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 14 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (4:1). Esto dio como resultado 650 mg<( 66>%) de 4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencen-1-sulfonamida en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ES, m/z): M+1: 334. RMN H: (300 MHz, DMSO, ppm):<8>8,58 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,907,80 (m, 1H), 7,44 (d,J =9,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 3,87-3,70 (m, 4H), 3,61-3,50 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 4H).
Ejemplo 1-4:Método mejorado para la síntesis de 6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazina
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 250 ml, se puso 6-fluoropiridin-2-amina (11,2 g, 99,91 mmol, 1,00equiv.), CH<3>CN (100 ml), NBS (21,4 g, 120,24 mmol, 1,20equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:5). Esto dio como resultado 12 g (63 %) de 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES, m/z): M+1: 191, 193.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 2000 ml, se puso 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina (110 g, 575,91 mmol, 1.00 equiv.) en, AcOH (1000 ml), yodo(sulfanil)amina (142,5 g, 633,33 mmol, 1,10 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 3000 ml de agua. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 170 g (93 %) de 5-bromo-6-fluoro-3-yodopiridin-2-amina en forma de un sólido de color blanco. RMN H: (CDCh, 300 MHz)<8>: 7,98 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,94-5,00 (s a, 2H).
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 3000 ml, se puso una solución de 5-bromo-6-fluoro-3-yodopiridin-2-amina (170 g, 536,45 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (1500 ml), Cul (10,2 g, 53,56 mmol, 0,10 equiv.), TEA (500 ml), dicloropaladio; bis(trifenilfosfano) (11,2 g, 15,96 mmol, 0,03 equiv.), etil(etinil)dimetilsilano (63 g, 561,27 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 2000 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 1000 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 1000 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1 -1:1). Esto dio como resultado 120 g (78 %) de 5-bromo-6-fluoro-3-[2-(trimetilsilil)etinil]piridin-2-amina en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ES, m/z): M+1: 289, 287
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 2000 ml, se puso una solución de 5-bromo-6-fluoro-3-[2-(trimetilsilil)etinil]piridin-2-amina (84 g, 292,48 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (1000 ml), piridina (57,8 g, 730,72 mmol, 2,50 equiv.). A esto le siguió la adición de cloruro de acetilo (50,2 g, 639,51 mmol, 2,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0 grados. La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 1000 l de agua. La mezcla resultante se lavó con 2 x 1000 ml de agua. La mezcla se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:10). Esto dio como resultado 80 g (83 %) de N-[5-bromo-6-fluoro-3-[2-(trimetilsilil)etinil]piridin-2-il]acetamida en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: (ES, m/z): M+1 = 331, T.R = 1,669 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal
En un matraz de fondo redondo de 2000 ml, se puso una solución de N-[5-bromo-6-fluoro-3-[2-(trimetilsilil)etinil]piridin-2-il]acetamida (80 g, 242,98 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (300 ml), TBAF (1 M en tetrahidrofurano) (729 ml, 3.00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 12 h a 70 grados. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 300 ml de salmuera. La mezcla se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-4:1). Esto dio como resultado 15 g (29 %) de 5-bromo-6-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: (ES, m/z): M+1 = 213, T.R = 1,451 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 250 ml, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-bromo-6-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15 g, 69,76 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (150 ml). A esto le siguió la adición de hidruro sódico (4,2 g, 175,00 mmol, 1,50 equiv.), en porciones a 0 grados. Después de 0,5 h de agitación, a esto se le añadió SEMCl (14 g, 84,34 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0 grados. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 3 h más a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 300 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 200 ml de salmuera. La mezcla se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:10). Esto dio como resultado 15 g (62 %) de 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de un aceite de color amarillo. RMN H: (CDCl<3>, 300 MHz)<8>: 8,19 (d,J = 8,7 Hz,1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,54 (d,J =3,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,58 (t,J =8,1 Hz, 2H), 0,98-0,93 (t,J= 8,1 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H). Las mediciones de los espectros de RMN se hicieron con un BrukerAvancelII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6,9 g, 19,98 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (70 ml), t-BuOK (6,84 g, 60,96 mmol, 3,00 equiv.), xantphos (2,3 g, 3,98 mmol, 0,20 equiv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(1,9 g, 0,10 equiv.), difenilmetanimina (4,32 g, 23,84 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 100 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:20). Esto dio como resultado 3,6 g (en bruto) de 6-(ferc-butoxi)-N-(difenilmetilideno)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina en forma de un aceite de color blanco. LC-MS: (ES, m/z): M+1= 500.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 6-(ferc-butoxi)-N-(difenilmetiliden)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (3,6 g, 7,20 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (15 ml), HCl 4 M en dioxano (20 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 ml de bicarbonato sódico sat. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 1 g (50 %) de 5-amino-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: (ES, m/z): M+1 =<2 8 0>, T.R = 0,811 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-amino-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol (1 g, 3,58 mmol, 1,00 equiv.) en CH<3>CN (50 ml), Cs<2>CO<3>(1,75 g, 5,37 mmol, 1,50 equiv.), 2-cloroacetato de etilo (438 mg, 3,57 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 70 grados. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:1). Esto dio como resultado 1g (76%) de 2-[(5-amino-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-<6>-il)oxi]acetato de etilo en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: (ES, m/z): M+1 = 366.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-[(5-amino-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]acetato de etilo (1 g, 2,74 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (20 ml), Cs<2>CO<3>(1,78 g, 5,46 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1 -1:2). Esto dio como resultado 400 mg (46%) de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: (ES, m/z): M+1 = 320.
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona (400 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (ml). A esto le siguió la adición de LiAlH<4>(95 mg, 2,50 mmol, 2,00 equiv.), en porciones a -78 grados. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. Los sólidos se eliminaron por filtración. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 20 ml de salmuera. La mezcla se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:1). Esto dio como resultado 180 mg (47 %) de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un aceite de color pardo. RMN H: (CDCl<3>, 300 MHz)<8>: 7,36 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 6,31 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,48-4,52 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 2:Preparación del compuesto de referencia NW-4-8 que se divulgó en nuestra solicitud previa W o /2017/132474, usando el producto intermedio del ejemplo 1-4 anterior.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 1-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazina (15,09 g, 47,32 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (150 ml), D<ie>A (12,9 g, 99,81 mmol, 2,00 equiv.), 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (11,6 g, 49,78 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 12 h a 100 grados. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:5). Esto dio como resultado 7 g (en bruto) de 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS (ES, m/z): M+1 = 533, 531.
En un matraz de fondo redondo de 40 ml, se puso una solución de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10triazatriddo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraeno (175 mg, 0,57 mmol, 1,00equiv.) en dioxano (10 ml), CS<2>CO<3>(560 mg, 1,72 mmol, 3,o0 equiv.), XantPhos Pd G2 (CAS: 1375325-77-1) (53 mg,<0 , 06>mmol, 0,10 equiv.), 2-bromo-4-(4-[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo (334,7 mg, 0,63 mmol, 1,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110 grados. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1 -1:3). Esto dio como resultado 200 mg (46 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il)benzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS: (ES, m/z): M+1 = 756, T.R = 1,252 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C<1 8>). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il)benzoato de metilo (200 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml),<t>B<a>F (3 mg, 0,01 mmol), etan-1,2-diamina (3 ml). La solución resultante se agitó durante 24 h a 60 grados. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 30 ml de salmuera. La mezcla se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:2). Esto dio como resultado 90 mg (54%) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS (ES, m/z): M+1 = 626, T.R = 1,052 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal.
En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se puso una solución de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoato de metilo (90 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano/MeOH/H<2>O (2/2/2 ml), hidróxido sódico (23 mg, 0,57 mmol, 4.00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 60 grados. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5 ml de agua. El valor del pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 ml de salmuera. La mezcla se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:1). Esto dio como resultado 70 mg (80%) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoico en forma de un sólido de color amarillo.
LC-MS (ES, m/z): M+1 = 612, T.R = 1,005 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal.
En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se puso una solución de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoico (35 mg, 0,06 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml), 4-dimetilaminopiridina (27,8 mg, 0,23 mmol, 4,00 equiv.), 3-nitro-4-[(oxan-4-ilmetil)amino]bencen-1-sulfonamida (21,7 mg, 0,07 mmol, 1,20 equiv.), EDCI (22 mg, 0,11 mmol, 2.00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las condiciones siguientes (Waters-2767): columna, X-bridge RP18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, amoniaco al 0,03 % en agua (NH<4>HCO<3>y NH<4>OH al 0,03 %) y CH<3>CN (CH<3>CN al 32 % hasta el 52 % en 6 min); detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 28,3 mg (54 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-([3-nitro-4-[(oxan-4-ilmetil)amino]benceno]sulfonil)-2-[13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzamida en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: (ES, m/z): (E<s>, m/z): M+1 = 909, T.R. = 1,52 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal. RMN H: (CDCh, 300 MHz) 8: 8,70 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,89-7,60 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94-6,71 (m, 5H), 6,49 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,70-4,65 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 3,67-3,19 (m, 7H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,78 (s, 1H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 3H), 2,05-1,98 (m, 4H), 1,74-1,70 (m, 3H), 1,55-1,40 (m, 3H), 0,98 (s, 6H). Las mediciones de los espectros de RMN se hicieron con un BrukerAvancelII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Ejemplo 3:Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se puso una solución de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoico (35 mg, 0,06 mmol, 1,00equiv.) en diclorometano (5 ml), 4-dimetilaminopiridina (27,8 mg, 0,23 mmol, 4,00 equiv.), EDCI (22 mg, 0,11 mmol, 2,00 eq.), 4-[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino-3-nitrobencen-1-sulfonamida (22,7 mg, 0,07 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las condiciones siguientes (Waters-2767): columna, X-bridge RP18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, amoniaco al 0,03 % en agua (NH<4>HCO<3>y NH<4>OH al 0,03 %) y CH<3>CN (CH<3>CN al 32 % hasta el 52 % en<6>min); detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 26,2 mg (50 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-[(4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobenceno)sulfonil]-2-[13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzamida en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: (ES, m/z): (ES, m/z): M+1 = 927, T.R = 1,27 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. RMN H: (CDCh, 300 MHz)<8>: 12,38 (s a, 1H), 8,69 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,58 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,80-6,77 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,74-4,67 (m, 2H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,80-3,44 (m,<6>H), 3,17 (m, 4H), 2,77 (s, 1H), 2,22-2,10 (m,<6>H), 2,00 (s, 2H), 1,98-1,75 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 2H), 0,94 (s,<6>H). Las mediciones de los espectros de RMN se hicieron con un BrukerAvancelII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Ejemplo 4:Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il-2,2,3,3-d4)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Síntesis de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil](12,12-2H2)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona: En un recipiente de<8>ml, se puso 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona (90 mg, 0,28 mmol, 1 equiv.), D<2>O (1 ml), MeOD (1 ml), Na<2>CO<3>(89,6 mg, 0,85 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 48 h a 60 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 3 ml de diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 60 mg<( 66>%) de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil](12,12-2H2)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-34-1: (ES, m/z): M+1 = 322. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05%); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. H-NMR-PH-PHNW-4-34-2: (d-DMSO, 300 ppm): 7,44-7,41 (m, 2H), 6,43-6,42 (d,J=<6>Hz, 1H), 5,46-5,41 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,86-0,79 (m, 4H), -0,04--0,05 (m, 9H).
Síntesis de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil](11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno: En un recipiente de<8>ml, se puso 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil](12,12-2H2)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona (60 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.), T<h>F (3 ml). A esto le siguió la adición de LiAlD<4>(31,3 mg, 0,75 mmol, 3,99 equiv.) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 1 ml de D<2>O. La solución resultante se extrajo con 3 x 5 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 25 mg (43,28%) de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil](11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-34-2: (ES, m/z): M+1 = 931. H-NMR-PH-PHNW-4-34-2: (CDCla, 300 ppm): 7,35 (s, 1H), 7,17-7,15 (d, J =<6>Hz, 1H), 6,35-6,34 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,56-5,53 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,28 (s, 1H), 0,93-0,88 (m, 3H), -0,04--0,05 (m, 9H).
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil](11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7- tetraen-10-il)benzoato de metilo: En un recipiente de<8>ml, se puso 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil](11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno (25 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.), 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (55,9 mg, 0,11 mmol, 1,3 equiv.), dioxano (5 ml), Cs<2>CO<3>(52,6 mg, 0,16 mmol, 2 equiv.), cloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno][2-amino-1,1-bifenil-2-il]paladio (II) (5 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100 °C en un baño de aceite. Una vez completada la reacción, la solución en bruto se concentra y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:1). Esto dio como resultado 20 mg (32,56%) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil](11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il)benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-[(11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo. En un recipiente de<8>ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil](11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9), de metilo (20 mg, 0,03 mmol, 1 equiv.), THF (2 ml), TBAF (100 mg, 0,38 mmol, 14,54 equiv.), etan-1,2-diamina (1 ml, 0,02 mmol, 0,63 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 70 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:1). Esto dio como resultado 12 mg (72,40 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-P<h>N<w>-4-34-4: (ES, m/z): M+1 = 630. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05%); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1.5 ml/min.
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1-il)-2-[(11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico: En un recipiente de<8>ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-[(11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (12 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.), MeOH (1 ml), H<2>O (1 ml), THF (1 ml), NaOH (3,0 mg, 0,08 mmol, 3,94 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 60 °C en un baño de aceite. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/l). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con PE/EA (1:0-2:3). Esto dio como resultado 9 mg (76,71%) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS-PH-PH<n>W-4-34-5: (ES, m/z): M+1 = 616. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2.6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05%); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencenosulfonil)-2-[(11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4,0.0,0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida: En un recipiente de<8>ml, se puso ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoico (9 mg, 0,01 mmol, 1 equiv.), 4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencen-1-sulfonamida (6,3 mg, 0,02 mmol, 1,3 equiv.), DCM (2 ml), DMAP (7,1 mg, 0,06 mmol, 3,98 eq.), EDCI (5,6 mg, 0,03 mmol, 2 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). Esto dio como resultado<6>mg (44,10%) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencenosulfonil)-2-[(11,11,12,12-2H4)-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4,0.0,0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-34-0: (ES, m/z): M+1 = 931. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. H-NMR-PH-PHNW-4-34-0: (d-DMSO, 300 ppm): 8,57 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 3H), 7,08 7,05 (m, 3H), 6,87-6,76 (m, 3H), 3,76-3,73 (m,<6>H), 3,57-3,53 (m,<6>H), 3,33 (m, 3H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,26-2,20 (m,<6>H), 1,98 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 5H), 1,41-1,39 (m, 5H), 1,39 (m, 4H), 0,91-0,88 (m,<6>H).
Ejemplo 5:Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida
Síntesis de 1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml se puso 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (2,28 g, 13,05 mmol, 1,50 equiv.), DMF (30 ml), NaH (0,87 g, 21,75 mmol, 2,50 equiv.) a 0 °C durante 10 min. Se añadió 5-bromo-6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,0 g, 8,70 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 200 ml de H<2>O. La solución resultante se extrajo con 3 x 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 200 ml de H<2>O y 1 x 200 ml de cloruro sódico (ac.). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (5:1). Esto dio como resultado 2,2 g (50 %) de 1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS-PH-Ph Nw -4-35-1(ES, m/z): LC-Ms (M+1): 502; TR = 1,50 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2.6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 2,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min.
Síntesis de 2-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-carboxilato de ferc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso 1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (2,2 g, 4,39 mmol, 1,00 equiv.), dioxano (25 ml), Cs<2>CO<3>(4,30 g, 13,17 mmol, 3,00 equiv.), X-phosPd 3G (1,04 g, 1,317 mmol, 0,30 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 100 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (3:1).Esto dio como resultado 1,26 g (<6 8>%) de 2-metil-6-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo LC-MS-PH-PHNW-4-35-2(ES, m/z): LC-MS (M+1): 420; TR = 1,84 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-ODS, 2.6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 2,6 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,0 ml/min.
Síntesis de 2-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazina: En un matraz de fondo redondo de 250 ml se puso 2-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-carboxilato de ferc-butilo (1,26 g, 3,00 mmol, 1,00 equiv.), D<c>M (15 ml), ZnBr<2>(10,0 g, 30 mmol, 10.0 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución resultante se diluyó con 50 ml de NaHCO<3>. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de DCM y las capas orgánicas combinadas. La mezcla resultante se lavó con 1 x 50 ml de H<2>O y 1 x 50 ml de cloruro sódico (ac.). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (1:1). Esto dio como resultado 800 mg (83%) de 2-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazina en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-35-3(ES, m/z): Lc -MS (M+1): 320; t R = 1,54 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-ODS, 2.6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 2,6 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,0 ml/min.
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso 1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (300 mg, 0,94 mmol, 1,00 equiv.), dioxano (15 ml), Cs<2>CO<3>(920 mg, 2,82 mmol, 3.00 equiv.), XantphosPd 2G (83 mg, 0,094 mmol, 0,10 equiv.), 2-bromo-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo (1,0 g, 1,88 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 110 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (5:1).Esto dio como resultado 360 mg (50%) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-35-4(ES, m/z): Lc -MS (M+1): 770; TR = 1,56 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C<1 8>). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-ODS, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 2,6 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,0 ml/min
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoato de metilo En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoato de ferc-butil metilo (300 mg, 0,39 mmol, 1,00 equiv.), THF (10 ml), T<b>AF (3,0 g), etan-1,2-diamina(5 ml). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 60 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla se ajustó a pH <7 con HCl 2 N. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de EA y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de H<2>O y 1 x 10 ml de cloruro sódico (ac.). La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 120 mg (48%) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS-<p>H-PHNW-4-35-5(ES, m/z): LC-MS (M+<1>): 640; TR = 2,82 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u HPH-C18, 2.6 micrómetros; eluyente A: agua (NH<4>HCO<3>al 0,05 %); eluyente B: metanol; gradiente lineal de acetonitrilo al 10 % a acetonitrilo al 98 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 0,8 ml/min
Síntesis de ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml se puso 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoato de metilo (70 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv.), MeOH/H<2>O (5/5 ml), NaOH (44 mg, 1,10 mmol, 10 equiv.). La solución resultante se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). Esto dio como resultado 50 mg (73%) de ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoico en forma de un sólido de color blanco. Lc -MS-PH-PHNW-4-35-6(ES, m/z): LC-MS (M+1): 626; TR = 2,45 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u HPH-C18, 2.6 micrómetros; eluyente A: agua (NH<4>HCO<3>al 0,05 %); eluyente B: metanol; gradiente lineal de acetonitrilo al 10 % a acetonitrilo al 98 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 0,8 ml/min.
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il) metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida: En un matraz de fondo redondo de 1 boca, de 50 ml, se puso ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzoico (40 mg, 0,064 mol, 1,00equiv.), DCM (4 ml), EDCI (49 mg, 0,256 mmol, 4,00 eq.), DMAP (16 mg, 0,128 mmol,<2 , 0 0>eq.), 4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida (28 mg, 0,0832 mol, 1,30 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 40 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,9 mg (70%) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-35-0a (ES, m/z): Lc -MS (M+1): 941; TR = 5,02 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u Ascentis Express C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: metanol; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 95 % en 7,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,0 ml/min.
Ejemplo 6:Preparación de (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida y (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida
Síntesis de 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 5-amino-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-<6>-ol (1,5 g, 5,37 mmol, 1 equiv.), DMF (50 ml), K<2>CO<3>(2,2 g, 16,11 mmol, 3 equiv.). A esto le siguió la adición de cloruro de 2-cloropropanoílo (1,4 g, 10,74 mmol, 2 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2 x 50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:3). Esto dio como resultado 500 mg (27,93 %) de 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-37-1: (ES, m/z): M+1 = 334, T.R = 1,123 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05%); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. H-NMR-PH-PHNW-4-37-1: (CDCla, 300 ppm): 8,34 (s, 1H), 7,63 (d,J= 3 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 1H), 6,46 (d,J= 3 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,92-4,85 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 1,85-1,81 (d,J= 12 Hz, 3H), 0,94-0,89 (m, 2H), -0,154 (s, 9H). Las mediciones de los espectros de RMN se hicieron con un BrukerAvancelII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Síntesis de 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno y (12R o S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno(Supuesto)y (12S o R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno(Supuesto):En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 100 ml, se puso 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona (500 mg, 1,50 mmol, 1 equiv.), THF (20 ml). A esto le siguió la adición de LiAlH<4>(113,8 mg, 3,00 mmol, 2 equiv.), en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. Los sólidos se eliminaron por filtración. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2 x 20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:3). Esto dio como resultado 450 mg (93 %) de 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un sólido de color amarillo.
El 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en bruto (450 mg) se purificó por HPLC quiral prep. con las condiciones siguientes: (SHIMADZU LC-20AT): columna, CHIRALPAK IC; fase móvil A: n-hexano, fase B: etanol; detector, 220 nm. Esto dio como resultado 200 mg (44 %) de (12R o S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un sólido de color amarillo (Supuesto).
Esto dio como resultado 200 mg (44%) de (12S o R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un sólido de color amarillo(Supuesto).
LC-MS-PH-PHNW-4-37-2: (ES, m/z): M+1 = 320, T. R = 1,107 min.
Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C 18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min.
H-NMR-PH-PHNW-4-37-2: (CDCla, 300 ppm): 7,63 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,36-6,35 (d,J= 3 Hz, 1H), 5,57-5,52 (m, 2H), 4,59-4,55 (m, 1H), 3,62-3,46 (m, 3H), 3,18-3,14 (m, 1H), 1,62-1,44 (m, 3H), 0,93-0,88 (m, 2H), -0,17 (s, 9H).
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriddo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,4,10-triazatriddo[7.4.0.0A3,7]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo(Supuesto):En un recipiente de<8>ml, se puso (12R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatricido[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno (200 mg, 0,63 mmol, 1 equiv.), 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (399,6 mg, 0,75 mmol,<1 , 2>equiv.), Cs<2>CÜ<3>(611,9 mg,<1 , 88>mmol, 3 equiv.), dioxano (5 ml), cloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno][2-amino-1,1-bifenil-2-il]paladio (II) (120 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:10). Esto dio como resultado 250 mg (51,83 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2.4.10- triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A3,7]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo (Supuesto).
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (Supuesto) En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2 de metilo (250 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.), TBAF (3 g, 11,47 mmol, 35,36 eq.), THF (30 ml), etan-1,2-diamina (2 g, 33,28 mmol, 102,56 equiv.). La solución resultante se agitó durante 12 h a 70 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:3). Esto dio como resultado 90 mg (43 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo (Supuesto).H-RMN-PH-PHNW-4-37-50: (CDCh, 300 ppm): 8,24 (s, 1H), 7,89 7,86 (d,J= 9 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m,<6>H), 7,14-7,01 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,73-6,65 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,67 3,53 (m, 3H), 3,32-3,18 (m, 3H), 2,98-2,80 (m, 1H), 2,30-2,04 (m,<6>H), 1,99 (s, 2H), 1,56-1,50 (m, 5H), 0,91-0,88 (m,<6>H).
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-13-oxa-2.4.10- triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (Supuesto). En un recipiente de<8>ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (90 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.), MeOH (1 ml), H<2>O (1 ml), THF (1 ml), NaOH (22,5 mg, 0,56 mmol, 4 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 60 °C en un baño de aceite. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/l). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0-10:1). Esto dio como resultado 80 mg (90%) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-iljbenzoico en forma de un sólido de color amarillo (Supuesto). LC-MS-PH-pHNW-4-37-60: (ES, m/z): M+1 = 626, T.R. = 1,035 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05%); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencenosulfonil)-2-[(12R o S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida (Supuesto): En un recipiente de<8>ml, se puso ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (90 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.), 4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencen-1-sulfonamida (57,5 mg, 0,17 mmol, 1,2 equiv.), DCM (5 ml), DMAP (70,2 mg, 0,57 mmol, 4 eq.), EDCI (55,1 mg, 0,29 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC ultrarrápida prep. con las condiciones siguientes (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (FA al 0,1 %) y ACN (ACN al 48,0 % hasta el 53,0 % en 7 min, retención al 95,0 % en 1 min, bajada al 48,0 % en 1 min, retención al 48,0 % en 1 min) en 5 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 28 mg (20 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencenosulfonil)-2-[(12R o S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida en forma de un sólido de color amarillo (Supuesto). Se entregaron 19,8 mg de producto (Supuesto). LC-MS-PH-PHNW-4-37-0: (ES, m/z): M+1 = 941, T.R = 3,04 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. H-NMR-PH-PHNW-4-37-0: (d-DMSO, 300 ppm): 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,36-7,29 (d,J=<6>Hz, 3H), 7,12-7,06 (m, 3H), 6,80-6,72 (m, 3H), 5,95 (m, 1H), 4,53-4,51 (m, 1H), 3,78-3,43 (m, 7H), 3,21-3,00 (m, 5H), 2,22 2,17 (m, 5H), 1,96-1,75 (m,<6>H), 1,58-1,56 (m, 5H), 0,93-0,88 (m,<6>H).
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S o R)-12-metil-4-[[2(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatricido[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (Supuesto): En un recipiente de<8>ml, se puso (12S o R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatricido[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno (200 mg, 0,63 mmol, 1 equiv.), 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (399,6 mg, 0,75 mmol, 1,2 equiv.), CS<2>CO<3>(611,9 mg, 1,88 mmol, 3 equiv.), dioxano (5 ml), cloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno][2-amino-1,1-bifenil-2-il]paladio (II) (120 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:10). Esto dio como resultado 250 mg (51%) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S o R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo (Supuesto).
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S o R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (Supuesto): en un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S o R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2 de metilo (250 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.), TBAF (3 g, 11,47 mmol, 35,36 eq.), THF (30 ml), etan-1,2-diamina (2 g, 33,28 mmol, 102,56 equiv.). La solución resultante se agitó durante 12 h a 70 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:3). Esto dio como resultado 90 mg (43 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S o R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo (Supuesto).
LC-MS-PH-PHNW-4-38-50: (ES, m/z): M+1 = 640, T.R = 1,424 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. H-NMR-PH-PHNW-4-38-50: (CDCh, 300 ppm): 8,24 (s, 1H), 7,89-7,86 (d,J= 9 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m,<6>H), 7,14-7,01 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,73-6,65 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,67-3,53 (m, 3H), 3,32-3,18 (m, 3H), 2,98-2,80 (m, 1H), 2,30-2,04 (m,<6>H), 1,99 (s, 2H), 1,56-1,50 (m, 5H), 0,91-0,88 (m,<6>H).
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S o R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (Supuesto): En un recipiente de<8>ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S o R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (90 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.), MeOH (1 ml), H<2>O (1 ml), THF (1 ml), NaOH (22,5 mg, 0,56 mmol, 4,00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 60 °C en un baño de aceite. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/l). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (1:0-10:1). Esto dio como resultado 80 mg (90%) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S o R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-iljbenzoico en forma de un sólido (Supuesto): LC-MS-PH-PHNW-4-38-60: (ES, m/z): M+1 = 626, T.R = 1,039 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencenosulfonil)-2-[(12S o R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida (Supuesto): En un recipiente de<8>ml, se puso ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S o R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (90 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.), 4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencen-1-sulfonamida (57,5 mg, 0,17 mmol, 1,2 equiv.), DCM (5 ml), DMAP (70,2 mg, 0,57 mmol, 4 eq.), EDCI (55,1 mg, 0,29 mmol, 2 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC ultrarrápida prep. con las condiciones siguientes (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (FA al 0,1 %) y ACN (ACN al 48,0 % hasta el 53,0 % en 7 min, retención al 95,0 % en 1 min, bajada al 48,0 % en 1 min, retención al 48,0 % en 1 min) en 5 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 26 mg (19 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencenosulfonil)-2-[(12S o R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida en forma de un sólido de color amarillo. Se entregaron 19,6 mg de producto (Supuesto). LC-MS-p H-PHNW-4-38-0: (ES,m/z):M+1 = 941, T.R = 3,036 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. H-NMR-PH-PHNW-4-38-0: (d-DMSO, 300 ppm): 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,14-7,04 (m, 3H), 6,98-6,92 (m, 3H), 5,94 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 4H), 3,65-3,54 (m, 3H), 3,44 (m, 4H), 2,78-2,73 (m, 2H), 2,23-2,18 (m,<6>H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 4H), 1,50-1,20 (m, 5H), 0,91-0,88 (m,<6>H).
Ejemplo 7<:>Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Síntesis de 12,12-dimetil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-11-ona: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 5-amino-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol (1 g, 3,58 mmol, 1 equiv.), CH<3>CN (20 ml), 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo (647,9 mg, 3,58 mmol, 1,0 equiv.), Cs<2>CO<3>(1,7 g, 5,37 mmol, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 270 mg (21%) de 12,12-dimetil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-11-ona en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-MS-PH-PHNW-4-40-2: (ES, m/z): M+1 = 348, T.R = 1,164 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min.
Síntesis de 12,12-dimetil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraeno: En un recipiente de<8>ml, se puso 12,12-dimetil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-11-ona (250 mg, 0,72 mmol, 1 equiv.), T<h>F (3 ml). A esto le siguió la adición de LiAlH<4>(54,6 mg, 1,44 mmol, 2 equiv.), en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5 ml de agua. Los sólidos se eliminaron por filtración. La solución resultante se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:5). Esto dio como resultado 140 mg (58%) de 12,12-dimetil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraeno en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(12,12-dimetil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il)benzoato de metilo: En un recipiente de<8>ml, se puso 12,12-dimetil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraeno (140 mg, 0,42 mmol, 1 equiv.), 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (267,9 mg, 0,50 mmol, 1,2 equiv.), Cs<2>CO<3>(410,3 mg, 1,26 mmol, 3 equiv.), dioxano (2 ml), cloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno][2-amino-1,1-bifenil-2-il]paladio (II) (80 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:3). Esto dio como resultado 130 mg (39 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(12,12-dimetil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il)benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-40-4: (ES,m/z):M+1 = 784, T.R. = 1,331 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05%); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1.
5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[12,12-dimetil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoato de metilo: En un vial de 40 ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(12,12-dimetil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2.4.10- triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7), (130 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.), TBAF (3 g), THF (10 ml), etan-1,2-diamina (2 g). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 60 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:3). Esto dio como resultado 110 mg (en bruto) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[12,12-dimetil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-40-5: (ES, m/z): M+1 = 654, T.R = 1,107 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05%); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min.
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[12,12-dimetil-13-oxa-2.4.10- triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoico: En un recipiente de<8>ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[12,12-dimetil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-il]benzoato de metilo (80 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.), MeOH (1 ml), THF (1 ml), H<2>O (1 ml), NaOH (19,6 mg, 0,49 mmol, 4 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 60 °C en un baño de aceite. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/l). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0-10:1). Esto dio como resultado 60 mg (76,64%) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[12,12-dimetil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-iljbenzoico en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-p HnW-4-40-6: (ES, m/z): M+1 = 640, T.R. = 1,359 min. Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[12,12-dimetil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]-N-(4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobencenosulfonil)benzamida: En un recipiente de<8>ml, se puso 4-[[(4-fluorooxan-4-il)metiljamino]-3-nitrobencen-1-sulfonamida (37,5 mg, 0,11 mmol, 1,2equiv.), DCM (5 ml), ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[12,12-dimetil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-iljbenzoico (60 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.), EDCI (35,9 mg, 0,19 mmol, 2 eq.), D<m>AP (45,8 mg, 0,37 mmol, 4 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC ultrarrápida prep. con las condiciones siguientes (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (FA al 0,1 %) y A<c>N (ACN al 48,0 % hasta el 53,0 % en 7 min, retención al 95,0 % en 1 min, bajada al 48,0 % en 1 min en 5; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 25 mg (27 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[12, 12-dimetil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7jjtrideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-ilj-N-(4-[[(4-fluorooxan-4-il)metiljaminoj-3-nitrobencenosulfonil)benzamida en forma de un sólido de color amarillo. Se entregaron 20,6 mg de producto. LC-MS-PH-PHNW-4-40-0: (ES, m/z): M+1 = 955, T.R = 2,655 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (c 18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05%); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5% a acetonitrilo al 100% en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. H-NMR-PH-PHNW-4-40-0: (d-DMSO, 300ppm):8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 3H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,88-6,74 (M, 2H), 5,99 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 4H), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,22-2,16 (m,<6>H), 1,96-1,75 (m,<6>H), 1,41-1,39 (m,<8>H), 0,91-0,88 (m,<6>H).
Ejemplo 8:Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenilj-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-bj[1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Síntesis de 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)bencenosulfonamida: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina (200 mg, 1,74 mmol, 1,00 equiv.), THF (5 ml), 4-fluoro-3-nitrobencen-1-sulfonamida (383 mg, 1,74 mmol, 1,00 equiv.), Cs<2>CO<3>(1,134 g, 3,48 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 50 grados C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Esto dio como resultado 270 mg (49,3 %) de 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino) bencenosulfonamida en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-Ph NW-4-41-1: (ES, m/z): M+1 = 316, T.R = 1,25 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-ODS, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (FA al 0,5 %); eluyente B: acetonitrilo (TFA al 0,05 %); gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 2,6 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,0 ml/min.
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenilj-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-bj[1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1,3(7),5,8-tetraen-10-iljbenzoico (50 mg, 0,082 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml), EDCI (63 mg, 0,328 mmol, 4,00 eq.), 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,164 mmol, 2,00 equiv.), 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida (26 mg, 0,082 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 40 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las condiciones siguientes (Waters-2767): columna, X-bridge RP18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, amoniaco al 0,03 % en agua (NH<4>HCO<3>y NH<4>OH al 0,03 %) y CH<3>CN (CH<3>CN al 32 % hasta el 52 % en<6>min); detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 12,8 mg (17%) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-bj[1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-41-0: (ES, m/z): M+1 = 909, T.R = 1,60 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. RMN<1>H (300 MHz, cloroformo-d) 5 12,40 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93-7,82 (m, 1H), 7,25 (s, 4H), 7,13 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,00-6,68 (m,<6>H), 6,52 (s, 1H), 6,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 23,6, 10,7 Hz, 2H), 3,99-3,79 (m, 3H), 3,70 (s, 1H), 3,57 (dd, J = 18,5, 10,9 Hz, 3H), 3,46-3,17 (m, 7H), 2,80 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 2,03 (d, J = 12,3 Hz, 5H), 1,75-1,60 (m, 4H), 1,44 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 1,28 (s, 1H), 0,97 (s,<6>H), 0,87 (s, 1H). Las mediciones de los espectros de RMN se hicieron con un BrukerAvancelII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Ejemplo 9:Preparación de (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Síntesis de 6-(terc-butoxi)-N-(difenilmetiliden)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20,7 g, 60 mmol, 1,00equiv.) en dioxano (300 ml), t-BuOK (20,5 g, 180mmol, 3,00 equiv.), xantphos (6,9 g, 12 mmol, 0,20 equiv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCh (5,7 g, 0,10 equiv.), difenilmetanimina (14,04 g, 78 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 100 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (<0>:<1>-<1>:<2 0>). Esto dio como resultado 15 g (en bruto) de 6-(terc-butoxi)-N-(difenilmetilideno)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina en forma de un aceite de color blanco. LC-MS-PH-PHnW-4-7-9: (ES, m/z): M+1= 500.
Síntesis de sal cloruro de hidrógeno de 5-amino-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol: En un matraz de fondo redondo, de 500 ml, se puso 6-(terc-butoxi)-N-(difenilmetiliden)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (15 g, 30,02 mmol,<1 , 00>equiv.) en dioxano<( 1 20>ml), HCl/dioxano (4 M, 30 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 500 ml de éter. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 5 g (en bruto) de sal cloruro de hidrógeno de 5-amino-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol en forma de un sólido de color rojo, la Q-RMN mostró que podría convertirse en 3 sales cloruro de hidrógeno. LC-MS-PH-PHNW-4-10-1: (ES, m/z): M+1 = 280, T.R = 0,811 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal.
Síntesis de 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 5-amino-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-<6>-ol (1,5 g, 5,37 mmol, 1 equiv.), DMF (50 ml), K<2>CO<3>(2,2 g, 16,11 mmol, 3 equiv.). A esto le siguió la adición de cloruro de 2-cloropropanoílo (1,4 g, 10,74 mmol, 2 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2 x 50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:3). Esto dio como resultado 500 mg (27,93 %) de 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-PH-PHNW-4-37-1: (ES, m/z): M+1 = 334, T.R = 1,123 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05%); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. H-NMR-PH-PHNW-4-37-1: (CDCh, 300 ppm): 8,34 (s, 1H), 7,63 (d,J= 3 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 1H), 6,46 (d,J= 3 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,92-4,85 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 1,85-1,81 (d,J= 12 Hz, 3H), 0,94-0,89 (m, 2H), -0,154 (s, 9H).
Síntesis de 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno y (12 S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno y (12 R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno:En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 100 ml, se puso 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-11-ona (500 mg, 1,50 mmol, 1 equiv.), T<h>F (20 ml). A esto le siguió la adición de LiAlH<4>(113,8 mg, 3,00 mmol, 2 equiv.), en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. Los sólidos se eliminaron por filtración. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2 x 20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:3). Esto dio como resultado 450 mg (93%) de 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un sólido de color amarillo.
El 12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en bruto (450 mg) se purificó por HPLC quiral prep. con las condiciones siguientes: (SHIMADZU LC-20AT): columna, CHIRALPAK IC; fase móvil A: n-hexano, fase B: etanol; detector, 220 nm. Esto dio como resultado 200 mg (44 %) de (12S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un sólido de color amarillo.
Esto dio como resultado 200 mg (44%) de (12R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS-pH-PHNW-4-37-2: (ES, m/z): M+1 = 320, T. R = 1,107 min.
Las mediciones de la retención se hicieron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. H-NMR-PH-PHNW-4-37-2: (CDCh, 300ppm):7,63 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,36-6,35 (d,J= 3 Hz, 1H), 5,57-5,52 (m, 2H), 4,59 4,55 (m, 1H), 3,62-3,46 (m, 3H), 3,18-3,14 (m, 1H), 1,62-1,44 (m, 3H), 0,93-0,88 (m, 2H), -0,17 (s, 9H).
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxijmetilj-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7jjtrideca-1(9),2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A3,7jtrideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo: En un recipiente de<8>ml, se puso (12S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno (200 mg, 0,63 mmol, 1 equiv.), 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (399,6 mg, 0,75 mmol,<1 , 2>equiv.), Cs<2>CÜ<3>(611,9 mg,<1 , 88>mmol, 3 equiv.), dioxano (5 ml), cloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno][2-amino-1,1-bifenil-2-il]paladio (II) (120 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:10). Esto dio como resultado 250 mg (51,83 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2.4.10- triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A3,7]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2 de metilo (250 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.), TBAF (3 g, 11,47 mmol, 35,36 eq.), THF (30 ml), etan-1,2-diamina (2 g, 33,28 mmol, 102,56 equiv.). La solución resultante se agitó durante 12 h a 70 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1 -1:3). Esto dio como resultado 90 mg (43 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-13-oxa-2.4.10- triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. H-NMR-PH-PHNW-4-37-50: (CDCla, 300 ppm): 8,24 (s, 1H), 7,89-7,86 (d,J= 9 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m,<6>H), 7,14-7,01 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,73-6,65 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,67-3,53 (m, 3H), 3,32-3,18 (m, 3H), 2,98-2,80 (m, 1H), 2,30-2,04 (m,<6>H), 1,99 (s, 2H), 1,56-1,50 (m, 5H), 0,91-0,88 (m,<6>H).
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-13-oxa-2.4.10- triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico. En un recipiente de<8>ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (90 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.), MeOH (1 ml), H<2>O (1 ml), THF (1 ml), NaOH (22,5 mg, 0,56 mmol, 4 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a 60 °C en un baño de aceite. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/l). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0-10:1). Esto dio como resultado 80 mg (90%) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-iljbenzoico en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: (ES, m/z): M+1 = 626, T.R = 1,035 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1. 5 ml/min.
Síntesis de (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6jpirido[2,3-bj[1,4joxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida. En un recipiente de<8>ml, se puso ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R o S)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7jjtrideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (90 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.), 4-[[(4-fluorooxan-4-il)metiljaminoj-3-nitrobencen-1-sulfonamida (57,5 mg, 0,17 mmol, 1,2 equiv.), DCM (5 ml), DMAP (70,2 mg, 0,57 mmol, 4 eq.), EDCI (55,1 mg, 0,29 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC ultrarrápida prep. con las condiciones siguientes (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (FA al 0,1 %) y ACN (ACN al 48,0 % hasta el 53,0 % en 7 min, retención al 95,0 % en 1 min, bajada al 48,0 % en 1 min, retención al 48,0 % en 1 min) en 5 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 22 mg (20%) de (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenilj-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2'-5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida. LC-MS: (ES, m/z): M+1 = 923, T.R = 2,653 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCMS 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6 u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (TFA al 0,05 %); eluyente B: acetonitrilo; gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 100 % en 3,5 minutos; temperatura del horno 40 °C; caudal: 1,5 ml/min. RMN H: (d-CDCh, 300 ppm): 8,62 (s, 1H), 8,44-8,42 (m, 2H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,85-7,70 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,94-6,80 (m, 3H), 6,72-6,62 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,50-3,17 (m, 10H), 2,95-2,35 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 4H), 1,98-1,70 (m, 5H), 1,60-1,26 (m, 11H), 0,95 (s,<6>H).
Ejemplo 10:Preparación de (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Síntesis de N-[(2R)-2-hidroxipropil]-4-metilbencen-1-sulfonamida: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso (2R)-1-aminopropan-2-ol (5 g, 1 equiv.), DCM (70 ml), TsCl (12,67 g, 1 equiv.). A esto le siguió la adición de TEA (7,41 g, 1,1 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Esto dio como resultado<8>g de N-(2R)-2-hidroxipropil]-4-metilbencen-1-sulfonamida en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H ((300 MHz, DMSO-d<6>,ppm):<8>7,74-7,63 (m, 2H), 7,52-7,34 (m, 3H), 4,66 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 3,58 (cd,J= 6,3, 4,8 Hz, 1H), 2,73 2,50 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,99 (d,J= 6,2 Hz, 3H).
Síntesis de 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 1-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazina (15,09 g, 47,32 mmol,<1 , 00>equiv.) en DMA (150 ml), DlEA (12,9 g, 99,81 mmol,<2 , 0 0>equiv.),<2>-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (11,6 g, 49,78 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 12 h a 100 grados. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:5). Esto dio como resultado 7 g (en bruto) de 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS: (ES, m/z): M+1 = 533, 531.
Síntesis de N-[(2R)-2-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]propil]-4-metilbencen-1-sulfonamida: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso N-[(2R)-2-hidroxipropil]-4-metilbencen-1-sulfonamida (1 g, 1,5 equiv.), DMF (3 ml). A esto le siguió la adición de NaH (0,35 g, 3 equiv.) a 0 °C en 10 min. A esto se le añadió 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1 g, 1 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 400 mg de N-[(2R)-2-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]propil]-4-metilbencen-<1>-sulfonamida en forma de un sólido de color amarillo.<r>M<n>1H (300 MHz, DMSo-d<6>, ppm):<8>8,18 (s, 1H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,41 (d,J= 3,5 Hz, 1H), 7,28 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,42 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 5,50 (q,J= 10,8 Hz, 2H), 5,16 (q,J= 6,1 Hz, 1H), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,13 (dd, J=13,4, 6,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=13,4, 5,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,28 (d,J= 6,2 Hz, 3H), 0,80 (ddt,J= 16,1, 14,1, 7,1 Hz, 2H), 0,13 (s, 9H).
Síntesis de (12R)-12-metil-10-(4-metilbencenosulfonil)-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno: En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso N-[(2R)-2-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]propil]-4-metilbencen-1-sulfonamida (3,9 g, 1 equiv.), dioxano (50 ml), t-BuXPhos 3G (560 mg, 0,1 equiv.), Cs<2>O<3>(6,9 g, 3 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 h a 90 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 3,3 g de (12R)-12-metil-10-(4-metilbencenosulfonil)-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d<6>, ppm):<8>8,28 (s, 1H), 7,56-7,39 (m, 3H), 7,39-7,30 (m, 2H), 6,52 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,28 (dd, J=14,6, 2,6 Hz, 1H), 3,61-3,41 (m, 3H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,32-1,11 (m, 3H), 0,89-0,74 (m, 2H), 0,11 (s, 9H).
Síntesis de (12R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 100 ml, se puso Na (1,31 g, 9,4 equiv.), naftaleno (0,76 g,<6>equiv.). A esto le siguió la adición de DME (15 ml) durante 30 min a temperatura ambiente. A esto se le añadió la solución (12R)-12-metil-10-(4-metilbencenosulfonil)-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno (2,8 g, 1 equiv.) en THF (15 ml) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 30 ml de NH<4>CL La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 1,4 g de (12R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno en forma de un aceite incoloro. LC-MS (ES, m/z): 320 [M+1]+; TR = 1,61 min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso (12R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraeno (1,178 g, 1 equiv.), 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (2,35 g,<1 , 2>equiv.), dioxano (15 mg, 15 equiv.), Cs<2>CO<3>(3,62 g, 3 equiv.), XantPhos (328 mg,<0 , 1>equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 3,2 g de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12S)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS (ES, m/z): 770 [M+1]+; TR = 1,33 min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R)-12-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (3,2 g, 1 equiv.), THF (50 ml), TBAF (20 g), etan-1,2-diamina (33 g). La solución resultante se agitó durante 5 h a 70 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10/1). Esto dio como resultado 2,2 g de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS- (Es , m/z): 640 [M+1]+; TR = 2,51 min
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (2,2 g, 1 equiv.), MEOH/H<2>O/THF (10 ml/10 ml/10 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a 60 °C. La mezcla resultante se concentró. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10/1). Esto dio como resultado 1,6 g de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS (ES, m/z): 626 [M+1]+; TR = 2,47 min
Síntesis de (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[(12R)-12-metil-13-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.4.0.0A[3,7]]trideca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (1,6 g, 1 equiv.), DCM (20 ml), 3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]bencen-1-sulfonamida (890 mg, 1,2 equiv.), DMAP (1,25 g, 4 eq.), EDCI (980 mg, 2 equiv.). La solución resultante se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EA/DCM (1/10). Esto dio como resultado 0,82 g de (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS (ES, m/z): 923 [M+1]+; TR = 3,50 min. [a] = 17,8 (C = 0,105 g/100 ml en CH<2>Ch, T = 27,0 °C) RMN 1H (300 MHz, CDCla, ppm):<8>12,48 (s, 1H), 8,62 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 8,54-8,38 (m, 1H), 8,16-7,95 (m, 1H), 7,81-7,71 (m, 1H), 7,32-7,12 (m,<6>H), 7,07 (t,J= 2,9 Hz, 1H), 6,97-6,77 (m, 3H), 6,76-6,60 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,09 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 4,88 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J=11,8, 4,2 Hz, 2H), 3,55-3,34 (m, 4H), 3,32-3,14 (m, 5H), 3,08 (s, 1H), 2,77 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 1,99 (d,J= 7,6 Hz, 4H), 1,72 (d,J= 12,7 Hz, 2H), 1,45 (ddd,J= 24,5, 12,3, 5,8 Hz,<6>H), 0,94 (d,J= 2,1 Hz,<6>H).
Los compuestos siguientes se prepararon/preparan por métodos sustancialmente idénticos, similares o análogos a los divulgados en los esquemas y ejemplos anteriores:
continuación
Ejemplo biológico 1:Ensayo de unión de competición de Bcl-2 (Polarización de fluorescencia)
El péptido BH3 de 23 aminoácidos marcado con fluorescencia se adquirió en CalBiochem (NlWa Aq RYGRELRRMSDKFVD). Un péptido BH3 marcado con fluoresceína no unido emite luz aleatoria con respecto al plano de polarización del plano de luz excitada, lo que da como resultado un valor de grado de polarización (mP) más bajo. Cuando el péptido está unido a Bcl-<2>, la caída compleja es más lenta y la luz emitida puede tener un mayor nivel de polarización, lo que resulta en un valor de mP más alto, lo que da como resultado un valor de mP más alto. Este ensayo de unión se realizó en una placa de 96 pozos y con cada ensayo contenía péptido marcado 15 y 30 nM y proteína Bcl-2 purificada (adquirida en R&D Systems, Inc). El tampón de ensayo contenía Hepes 20 mM (pH 7,0), KCl 50 mM, MgCh 5 mM, Na<2>MoO<4>20 mM, 0,1 mg/ml de gammaglobulina bovina y NP40 al 0,01 %. Los compuestos se diluyeron en DMSO y se añadieron al ensayo final con un intervalo de concentración de 20 pM a 2 nM. El valor del grado de polarización (mP) se determinó mediante BioTek Synergy II con sustracción de fondo después de 3 horas de incubación a temperatura ambiente. El CI<50>se calculó usando el programa informático Prism con Prism con ajuste de curva dosis-respuesta sigmoidal. Se usó ABT-737 como compuesto de referencia. Dichos ensayos, realizados con un intervalo de dosis de los compuestos de ensayo, permitieron la determinación de un valor aproximado de CI<50>. Aunque las propiedades inhibidoras de los compuestos de la presente invención varían con el cambio estructural como se esperaba, la actividad generalmente exhibida por estos agentes estaba en el intervalo de CI<50>=<0>,<1 - 1 00 0>nM.
Ejemplo biológico 2:Ensayo de antiproliferaciónin vitroen la línea celular RS4 de leucemia linfoblástica aguda dependiente de BCL-2; 11
La antiproliferación celular se analizó mediante el sistema de ensayo de luminiscencia PerkinElmer ATPlite™. Brevemente, las distintas líneas celulares de cáncer ensayadas se colocaron en placas con una densidad de aproximadamente 1 * 104 células por pocillo en placas Costar de 96 pocillos, y se incubaron con concentraciones diferentes de los compuestos durante aproximadamente 72 horas en medio suplementado con FBS al 5 % o suero humano normal al 10 % (NHS). Después se reconstituyó un vial de solución de sustrato liofilizado añadiendo 5 ml de solución de tampón de sustrato, y se agitó suavemente hasta que la solución fue homogénea. Se añadieron aproximadamente 50 pl de solución de lisis de células de mamífero a 100 pl se suspensión celular por pocillo de una microplaca, y la placa se agitó durante aproximadamente cinco minutos en un agitador orbital at ~700 rpm. Este procedimiento se usó para lisar las células y para estabilizar el ATP. A continuación, se añadieron 50 pl de solución de sustrato a los pocillos y la microplaca se agitó durante cinco minutos en un agitador orbital a ~700 rpm. Finalmente, se midió la luminiscencia mediante un contador de centelleo TopCount® Microplate de PerkinElmer. Dichos ensayos, realizados con un intervalo de dosis de los compuestos de ensayo, permitieron la determinación de la CI<50>antiproliferativa celular de los compuestos de la presente invención. La tabla siguiente enumera los valores CI<50>de ciertos compuestos de la invención. Como se muestra a continuación, el ejemplo 3 es significativamente más potente que tanto el compuesto de referencia NW-4-8 (Ejemplo de referencia 2) como el compuesto de referencia ABT-199.
La tabla siguiente enumera los valores CI<50>de otro estudio para ciertos compuestos de la invención.
La tabla siguiente enumera los valores CI<50>de otro estudio para ciertos compuestos de la invención.
Ejemplo biológico 3:Ensayo de antiproliferaciónin vitroen líneas dependientes de BCL-XL de la línea celular H146 de cáncer microcítico de pulmón (SCLC)
La antiproliferación celular se analizó mediante el sistema de ensayo de luminiscencia PerkinElmer ATPlite™. Brevemente, las diferentes líneas celulares de cáncer ensayadas se colocaron en placas a una densidad de aproximadamente 1 * 10<4>células por pocillo en placas Costar de 96 pocillos, y se incubaron con diferentes concentraciones de los compuestos durante aproximadamente 72 horas en medio suplementado con FBS al 5 %. Después se reconstituyó un vial de solución de sustrato liofilizado añadiendo 5 ml de solución de tampón de sustrato, y se agitó suavemente hasta que la solución fue homogénea. Se añadieron aproximadamente 50 pl de solución de lisis de células de mamífero a<10 0>|jl se suspensión celular por pocilio de una microplaca, y la placa se agitó durante aproximadamente cinco minutos en un agitador orbital at ~700 rpm. Este procedimiento se usa para lisar las células y para estabilizar el ATP. A continuación, se añadieron 50 j l de solución de sustrato a los pocillos y la microplaca se agitó durante cinco minutos en un agitador orbital a ~700 rpm. Finalmente, se midió la luminiscencia mediante un contador de centelleo TopCount® Microplate de PerkinElmer. Dichos ensayos, realizados con un intervalo de dosis de los compuestos de ensayo, permiten la determinación de la CI<50>antiproliferativa celular de los compuestos de la presente invención.
Ejemplo biológico 4:Estudio de PK en ratones
Las farmacocinéticas de los compuestos se evaluaron en ratones CD-1 mediante administración intravenosa y oral. La dosis IV se administró en forma de bolo lento en la vena yugular y las dosis orales se administraron por sonda. La formulación para la dosificación IV es DMSO al 5 % en HPBCD al 20 % en agua, y la formulación PO es DMSO al 2,5 %, EtOH al 10 %, Cremphor EL al 20 %, D5W al 67,5 %. El momento de valoración de la PK para la rama IV fue 5, 15, 30 min, 1,2, 4,<6>,<8>, 12, 24 horas después de la dosificación y, para la rama PO fue 15, 30 min, 1,2, 4,<6>,<8>, 12, 24 horas después de la dosis. Se recogieron aproximadamente 0,03 ml de sangre en cada momento de valoración. La sangre de cada muestra se transfirió a tubos plásticos para microcentrífuga que contenían EDTA-K2 y el plasma se recogió a los 15 min mediante centrifugación a 4000 g durante 5 minutos en una centrífuga a 4 °C. Las muestras de plasma se almacenaron en tubos de polipropileno. Las muestras se almacenaron en un congelador a -75 ± 15 °C antes de analizarlas. Las concentraciones de los compuestos en las muestras de plasma se analizaron usando un método de LC-MS/MS. Se usó el programa informático WinNonlin (Phoenix™, versión 6.1) u otro similar para los cálculos farmacocinéticos. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularon, siempre que fue posible a partir de los datos de concentración frente a tiempo: Administración IV: C<0>, CL, Vd, T<1/2>, AUCinf, AUCúlt, MRT, número de puntos para la regresión; administración PO: Cmáx, Tmáx, T<1/2>, AUCinf, AUCúlt, % de F, número de puntos para la regresión. Los datos farmacocinéticos se describieron usando estadísticas descriptivas tales como la media, desviación estándar. Se realizó un análisis farmacocinético o estadístico adicional a discreción del científico contribuyente, y se documentó en el sumario de los datos. Los resultados de la PK de la dosificación oral de PO, 10 mg/kg se muestran en la tabla siguiente. Como se muestra a continuación, muchos compuestos tienen una PK significativamente mejor que la de NW-4-8 (Ejemplo de referencia 2), véase los valores de la AUC y/o la biodisponibilidad.
A efectos de comparación, los resultados de la PK de la dosificación oral de PO, 10 mg/kg de determinados compuestos del documento WO/2017/132474 se obtuvieron usando los mismos métodos y se muestran en la tabla siguiente.
Ejemplo biológico 5:Estudios de xenoinjertoin vivo
Se seleccionó el compuesto del ejemplo 3 para estudiosin vivoen el modelo de xenoinjerto 11 RS4 de leucemia linfoblástica aguda dependiente de BCL-2. Los ratones CB.17 SCID se adquirieron de los proveedores con<6 - 8>semanas de edad y se aclimataron durante un periodo mínimo de 7 días. Las células cancerosas se implantaron después en los ratones desnudos. Dependiendo del tipo de tumor específico, los tumores fueron detectables normalmente aproximadamente dos semanas después de la implantación. Cuando los tamaños de los tumores alcanzaron ~<1 0 0 - 2 0 0>mm3, los animales con un tamaño y forma de tumor apreciable se asignaron de manera aleatoria a grupos de<8>ratones cada uno, que incluían un grupo de control con vehículo y los grupos de tratamiento. Las dosis varían dependiendo del fin y la duración de cada estudio, que habitualmente se realiza durante aproximadamente 3-4 semanas. Los tamaños de los tumores y el peso corporal se midieron habitualmente tres veces por semana. Además de la determinación de los cambios en el tamaño del tumor, la última medición del tumor se usó para generar la relación del cambio de tamaño del tumor (valor T/C), una métrica convencional desarrollada por el National Cancer Institute para la evaluación del tumor de xenoinjerto. En la mayoría de los casos, los valores de % de T/C se calcularon usando la fórmula siguiente: % de T/C = 100 * AT/AC si AT > 0. Cuando tiene lugar la regresión del tumor (AT < 0), sin embargo, se usó la fórmula siguiente: % de T/T0 = 100 * AT/T0. Los valores de <42 % se consideraron significativos.
Como se muestra a continuación, 7 dosis del compuesto del ejemplo 3 produjeron una reducción del crecimiento tumoral dependiente de la dosis. A 100 mg/kg, el compuesto del ejemplo 3 condujo a la regresión completa del tumor el día 18.
Como se muestra a continuación, El compuesto del ejemplo 10 también produjo una reducción del crecimiento tumoral dependiente de la dosis. A 50 mg/kg, El compuesto del ejemplo 10 condujo a la regresión del tumor el día 19.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (A) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula (A) o N-óxido del mismo:
    en la que Q<1>es un heterocicloalquilo de<6>miembros, heterocicloalquenilo de<6>miembros o heteroarilo de<6>miembros; Q<2>es un arilo o heteroarilo; Q<3>es un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalquilo, un heterocicloalquenilo, un arilo o un heteroarilo; Q<4>es
    cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R8, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>, independientemente, es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, ciano, ORa, SRa, alquil-Ra, NH(CH2)pRa, C(O)Ra, S(O)Ra, SO2Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, NRbRc, P(O)RbRc, alquil-P(O)RbRc, C(O)N(Rb)Rc, N(Rb)C(O)Rc, S(O)(=N(Ra))Rb, -N=S(O)RbRc, SO<2>N(Rb)Rc o N(Rb)SO<2>Rc, en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd; Ra, Rb, Rc y Rd, independientemente, es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, C(O)NHOH, C(O)OH, C(O)NH2, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, haloalquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más Re; Re es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, C(O)NHOH, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, haloalquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo; Z<1>es un enlace, (CH<2>V N(H), O, S, C(O), S(O<2>), OC(O), C(O)O, OSO<2>, S(O<2>)O, C(O)S, SC(O), C(O)C(O), C(O)N(H), N(H)C(O), S(O2)N(H), N(H)S(O2), OC(O)O, OC(O)S, OC(O)N(H), N(H)C(O)O, N(H)C(O)S, N(H)C(O)N(H), (CH2)pN(H)(CH2)q, (CH2)pN(H)C(O)(CH2)q, (CH2)pC(O)N(H)(CH2)q, OC(O)N(H)(CH2)p+1N(H)(CH2)q, un grupo alquenilo bivalente o un grupo alquinilo bivalente; L es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd; cada uno de Y, W y W<2>, independientemente, es CH o N; W<1>es N; W<3>es O o N(Ra); V es N, C o CH; dos del grupo R9, tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R<9>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd; dos del grupo R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd; dos del grupo R10, tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R<10>están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd; los grupos R11 y R12, tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R11 o R12 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd; los grupos Ri0y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R10 o R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd; los grupos R4 y -Z1-L-R6, tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalquilo, un heterocicloalquenilo, un arilo o un heteroarilo, en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo de R4 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rd; los grupos Rby Rc, tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rb y Rc, están opcionalmente sustituidod con uno o más Re; dos del grupo Rd, tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en conde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rd están opcionalmente sustituidos con uno o más Re; dos del grupo Re, tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo; cada uno de j y k, independientemente, es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; y cada uno de m, n, p, q y r, independientemente, es 0, 1,2, 3 o 4; con la condición de que cuando
    es
    entonces -Z<1>-L-R<6>no es
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica del mismo, en la que el compuesto está representado por la fórmula (B):
    en la que Z<2>es -O-, -CH<2>-, -C(O)-, -N(Ra)-, -S-, -S(O)-, -S(O<2>)-, -S(O)(=N(Ra))-, -P(O)(Ra)-; en el que Ra de Z<2>, independientemente, es H, D, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquilcarbonilo C<1>-C<6>, alcoxicarbonilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, heterocicloalquilo monocíclico de 5-8 miembros, arilo C<6>-C<14>o heteroarilo monocíclico de 5-8 miembros, en donde dichos alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, heterocicloalquilo monocíclico de 5-8 miembros, arilo C<6>-C<14>, heteroarilo monocíclico de 5-8 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más Re, y A es -(CR<2>R<2>)r- u -O-; en el que r es 0, 1,2 o 3; cada R<2>independientemente es H, -alcoxi (C<1>-C<4>), -alquilo (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con -alcoxi (C<1>C4^<0> dos del grupo R2, tomados junto con el mismo átomo de carbono al que están unidos, forman -cicloalquilo (C3-C6) o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en donde el -cicloalquilo (C<3>-C6) o anillo heterocíclico de 4-6 miembros están opcionalmente sustituidos con -alquilo (Ci-C4), -haloalquilo (Ci-C4) u oxetanilo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2 o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica del mismo, en la que el compuesto está representado por la fórmula (C):
    en la que R<1>es H, D, halo o -(alquilo C<1>-C<4>).
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 3 o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica del mismo, en la que el compuesto está representado por la fórmula (D):
    en la que R<5>independientemente, es nitro, halo o -SO<2>Ra, en la que Ra de R<5>es -alquilo (C<1>-C<4>) o -haloalquilo (C<1>-C<4>); Z<1>está ausente, es NH, N(H)(CH<2>)q, O, S o -alquileno (C<1>-C<4>), en el que q es 1,2 o 3; L está ausente o es -alquileno (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con -cicloalquilo (C3-C6); y R6 es H, D, -N(CH<3>)-alquilen (C<1>-C<4>)-P(O)(alcoxi (C<1>-C<4>W<2>, -P(O)(N(CH<3>)<2>)(OEt), -P(O)(O-alquilen (C<1>-C<4>)-O-CO-alquilo (C<1>-C<4>))<2>, -cicloalquilo (C<3>-C<6>), el fenilo, heterociclilo de 5-7 miembros, anillo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el -cicloalquilo (C<3>-C<6>), el fenilo, el heterociclilo de 5-7 miembros o el anillo bicíclico de 7-10 miembros están opcionalmente sustituidos con halo, -OH, -CN, -COOH, -NH<2>, -N(CH<3>)<2>, -alquilo (C<1>-C<4>), -alcoxi (C<1>-C<4>), ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, -CH2P(O)(OH)2, -CH2P(O)(alcoxi (C1-C4))2, -P(O)(alquilo (C1-C4))2 o -N=S(O)(alquilo (C<1>-C<4>W<2>.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 4 o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica del mismo, en el que R9 independientemente, es D, halo, -OH, CN, -NH2, =O, -alquilo (C1-C4), -alcoxi (C1-C4), -haloalquilo (C1C4), -hidroxialquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6) o 1,3-ditiolanilo; y k es 0, 1,2, 3 o 4; y/o en el que A es -CH2- u -O-. <6>.
  6. El compuesto según las reivindicaciones 4 o 5 o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica del mismo, en el que cada R2 independientemente es -CH3; y n es 0 o 2; y/o en el que R<1>es Cl; opcionalmente en la que R<5>es nitro.
  7. 7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6 o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica del mismo, en el que Zi está ausente, es NH u O; y/o en el que Z<2>es -O-, -CH<2>-, -C(O)-, -NH-, -N-(oxetanilo)-, -S-, -S(O)-, -S(O<2>)-, -S(O)(=NH)-, -S(O)(=NCHa)- o -P(O)(CH<3>)-; opcionalmente en el que Z<2>es -O; y/o en el que R6 es H, D, -cicloalquilo (C<3>-C<6>), fenilo, tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo, en donde el -cicloalquilo (C<3>-C<6>), fenilo, tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, =O, -alquilo (C<1>-C<4>) o -alcoxi (C<1>-C<4>); opcionalmente en el que R6 es tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo, en el que el tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo está opcionalmente sustituido con<1>o<2>grupos seleccionados entre halógeno. <8>.
  8. El compuesto según la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica del mismo, en el que el compuesto es (R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, (S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-dioxido-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (S)-4-(4-(( 4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il-2,2,3,3-d4)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((S)-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((S)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((S)-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-N)metN)amino)-3-nitrofenN)sulfonil)-4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (S) -4-(4-((4-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenN]-2-N)metN)piperazin-1-N)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-N)metN)amino)-3-nitrofenN)sulfonil)-4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (S) -4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((S)-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((R)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((S)-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-N)metN)amino)-3-nitrofenN)sulfonil)-4-(4-((4-doro-5,5-dimetN-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (R) -4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3 -nitrofenil)sulfonil)benzamida, (S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, (R) -4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3 -nitrofenil)sulfonil)benzamida o 4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es (S)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)-3-nitrofenil)sulfonN)-2-(3-metN-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A) o un N-óxido del mismo como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula (A) o un N-óxido del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos según la reivindicación 1, en la que los compuestos son (S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4 il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, (R) -4-(4-((4-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida y (S) -4-(4-((4-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-2,3-dihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][l,4]oxazin-1(6H)-il)benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  14. 14. Un compuesto de fórmula (A) o un N-óxido del mismo como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones<1>a<1 1>, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula (A) o un N-óxido del mismo; para su uso como medicamento.
  15. 15. Un compuesto de fórmula (A) o un N-óxido del mismo como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones<1>a<1 1>, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica de dicho compuesto de fórmula (A) o un N-óxido del mismo; para uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad neurodegenerativa; opcionalmente en donde la enfermedad neoplásica, la enfermedad autoinmunitaria o la enfermedad neurodegenerativa estáncaracterizadas porla activad anormal de Bcl-2 (por ejemplo, mejorada o aumentada), tal como una neoplasia hematológica/cáncer, diabetes de tipo I o esquizofrenia; preferentemente en donde la enfermedad neoplásica es mieloma, mieloma múltiple, linfoma, linfoma folicular (FL), linfoma no Hodgkin, leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (<a>L<l>) (tal como ALL dependiente de BCL-2 y ALL pediátrica), leucemia linfoblástica crónica (CLL) (tal como CLL recidivante/refractaria, CLL del(17p)), leucemia mieloide crónica (CML) (tal como CML de crisis blástica), linfoma de células del manto (MCL), linfoma difuso de linfocitos B grandes, cáncer de pulmón tal como cáncer microcítico de pulmón (SCMC), melanoma, cáncer de mama o cáncer de próstata, que incluye cáncer de los mismos resistente a fármaco; y/o además en el que opcionalmente dicho tratamiento comprende además administrar uno o más de otros tratamientos eficaces para tratar la enfermedad neoplásica, tales como cirugía, radioterapia, un agente quimioterapéutico (que incluye bendamustina, NL-101, cisplatino, carboplatino, etopósido, topotecán), una terapia dirigida (que incluye rituximab, ibrutinib, ACP-196, idelalisib); un conjugado de anticuerpos y fármaco o ADC (que incluye brentuximab vedotina), una inmunoterapia (que incluye pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) o una terapia CAR-T (que incluye tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel).
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