ES2948287T3 - Derivados heterocíclicos condensados como inhibidores de Bcl-2 para el tratamiento de enfermedades neoplásicas - Google Patents

Derivados heterocíclicos condensados como inhibidores de Bcl-2 para el tratamiento de enfermedades neoplásicas Download PDF

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Abstract

La divulgación incluye compuestos de Fórmula (A) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12, j, k, m, n, Y, W, W1, W2. , W3, V, L, Z1, Q1, Q2, Q3 y Q4 se definen en el presente documento. También se describe un método para tratar una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmune o una enfermedad neorodegenerativa con estos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados heterocíclicos condensados como inhibidores de Bcl-2 para el tratamiento de enfermedades neoplásicas
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reclama el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No.
62/549,081, presentada el 23 de agosto de 2017; y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/615,007, presentada el 9 de enero de 2018. Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta memoria descriptiva se debe interpretar como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
Antecedentes de la invención
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso conservado y regulado que es el mecanismo principal para la eliminación de células envejecidas, dañadas e innecesarias. La capacidad de bloquear la señalización apoptótica es un sello distintivo clave del cáncer y, por lo tanto, es importante para la oncogénesis, el mantenimiento del tumor y la quimiorresistencia [Hanahan, D. & Weinberg, R. A. The hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70 (2000).]. Interacciones de unión dinámica entre proteínas pro-muerte (por ejemplo, proteína X asociada a BCL-2 (BAX), antagonista/asesino 1 de BCL-2 (BAK), agonista de muerte celular (BAD) asociado a BCL-2, BCL-tipo-2 11 (BIM), NOXA y componente 3 de unión a bCl-2 (PUMA)) y la pro-supervivencia (BCL-2, BCL-XL, BCL-tipo-2 (BCL-W), secuencia de leucemia de células mieloides 1 (MCL-1) y proteína A1 relacionada con BCL-2 (BFL-1)) en el compromiso de control de la familia BCL-2 con la muerte celular programada. La alteración del equilibrio entre estas facciones opuestas proporciona un medio por el cual las células cancerosas socavan la apoptosis normal y obtienen una ventaja de supervivencia [Youle, R.J. & Strasser, A. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nat. Rev. mol. Cell Biol. 9, 47-59 (2008)].
BCL-2, el primer regulador apoptótico identificado, se clonó originalmente desde el punto de ruptura de una translocación t (14; 18) presente en los linfomas de células B humanas [Tsujimoto, Y., et al. Science 228, 1440-1443 (1985); Cleary, M.L., et al Cell 47, 19-28 (1986); Boise, L.H. et al. Cell 74, 597-608 (1993)]. Desde entonces, se ha demostrado que esta proteína tiene un papel dominante en la supervivencia de múltiples neoplasias linfoides [Vaux, D.L. y col. Células pre-B. Nature 335, 440-442 (1988)]. La sobreexpresión de las proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico general o una combinación de los mismos en diversos tipos de cáncer y trastornos del sistema inmunitario. Implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides de origen de células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de bazo y similares se describe en PCT/US2004/36770, publicado como WO 2005/049593 y PCT/US2004/37911, publicado como WO/2005/049594. La implicación de las proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Hematology 2000, 110 (3), 584-90; Blood 2000, 95 (4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351 (14), 1409-1418. La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se describe en el documento WO 2009/064938. La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de médula ósea se describe en el documento US 2008-0182845 A1. Todos incorporados aquí por referencia.
En la última década, varios inhibidores de Bcl-2 como ABT-737, ABT-263 y ABT-199, como se muestra a continuación, han sido identificados e ingresados en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento del cáncer.
Figure imgf000003_0001
ABT-737 se descubre mediante un examen basado en resonancia magnética nuclear (RMN), síntesis paralela y diseño de fármacos basados en fragmentos de estructura [Tillman Oltersdorf, et al, Nature, Vol 435, 2005, p 677]. ABT-737, un inhibidor de molécula pequeña de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2, Bcl-XL y Bcl-w, con una afinidad de dos a tres órdenes de magnitud más potente que los compuestos informados previamente. Los estudios mecanicistas revelan que ABT-737 no inicia directamente el proceso apoptótico, sino que aumenta los efectos de las señales de muerte, mostrando citotoxicidad sinérgica con quimioterapia y radiación. ABT-737 exhibe la muerte de células basadas en el mecanismo de un solo agente a partir de líneas de linfoma y carcinoma de pulmón de células pequeñas, así como células derivadas de pacientes primarios, y en modelos animales, a BT-737 mejora la supervivencia, provoca la regresión de tumores establecidos, y produce curas en un alto porcentaje de los ratones. Desafortunadamente, ABT-737 no está biodisponible por vía oral, y su formulación para administración intravenosa se ve obstaculizada por su baja solubilidad acuosa.
Después de un extenso esfuerzo de MedChem, se ha desarrollado un inhibidor de Bcl-2 biodisponible por vía oral ABT-263 (Navitoclax) [Cheol-Min Park, et al J. Med. Chem. 2008, 51, 6902-6915]. ABT-263 es un potente inhibidor de Bcl-xL, Bcl-2 y Bcl-w con Ki de ≤ 0,5 nM, ≤ 1 nM y ≤ 1 nM. ABT-263 tiene una IC50 de 110 nM contra la línea celular SCLC H146. Cuando ABT-263 se administra a 100 mg/kg/día en el modelo de xenoinjerto H345, se observa una eficacia antitumoral significativa con 80 % de TGI y 20 % de los tumores tratados, lo que indica al menos una reducción del 50 % en el volumen del tumor. La administración oral de ABT-263 solo causa regresiones tumorales completas en modelos de xenoinjerto de cáncer de pulmón de células pequeñas y leucemia linfoblástica aguda [Tse C, et al. Cancer Res. 2008, 68(9), 3421-3428]. Sin embargo, en el ensayo clínico, la inhibición de BCL-XL por ABT-263 (navitoclax) induce una disminución rápida y dependiente de la concentración en el número de plaquetas circulantes. Esta trombocitopenia basada en el mecanismo es la toxicidad limitante de la dosis del tratamiento con navitoclax de un solo agente en pacientes y limita la capacidad de conducir las concentraciones del fármaco a un intervalo altamente eficaz.
Por lo tanto, un inhibidor selectivo de BCL-2 (BCL-XL moderado) culminaría en una trombocitopenia sustancialmente reducida mientras se mantiene la eficacia en tumores malignos linfoides. El aumento resultante en la ventana terapéutica debería permitir una mayor supresión de BCL-2 y eficacia clínica en los tipos de tumor dependientes de BCL-2. Después de un extenso MedChem, ABT-199 (GDC-0199) se ha desarrollado con éxito [Andrew J Souers, et al, Nature Medicine, Volumen 19, 22, p202, 2013]. ABT-199 es un inhibidor selectivo de Bcl-2 con Ki de <0,01 nM, > 4800 veces más selectivo frente a Bcl-xL y Bcl-w, y sin actividad para Mcl-1. ABT-199 inhibe potentemente RS4; 11 células con EC50 de 8 nM. Además, ABT-199 induce una rápida apoptosis en RS4; 11 células con liberación de citocromo c, activación de caspasa y acumulación de ADN sub-G0/G1. La inmunotransferencia cuantitativa revela que la sensibilidad a ABT-199 se correlacionó fuertemente con la expresión de Bcl-2, incluidas las líneas celulares NHL, DLBCL, MCL, AML y ALL. ABT-199 también induce apoptosis en CLL con una EC50 promedio de 3,0 nM. Una dosis única de 100 mg/kg de ABT-199 provoca una inhibición máxima del crecimiento tumoral del 95 % y un retraso del crecimiento tumoral del 152 % en RS4; 11 xenoinjertos. ABT-199 también inhibe el crecimiento de xenoinjerto (DoHH2, Granta-519) como agente único o en combinación con bendamustina y otros agentes. Los datos humanos de fase I y II mostraron que ABT-199 es altamente eficaz para CLL que tienen una deleción de 17p, y fue aprobado por la FdA en 2016.
El documento WO/2017/132474 describe una nueva clase de inhibidores de BCL-2. Sin embargo, todavía existe una gran necesidad de continuar la búsqueda en este campo de la técnica de un inhibidor de BCL-2 más potente.
Breve descripción de la invención
En una primera modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula (A) o un N-óxido de los mismos, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable o N-óxido de los mismos:
Figure imgf000004_0001
en donde
Qi es heterocicloalquilo de 7 miembros, heterocicloalquenilo de 7 miembros o heteroarilo de 7 miembros;
Q2 es un arilo o heteroarilo;
Q3 es un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo;
Q4 es
Figure imgf000004_0002
cada uno de R1, R2 , R3, R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11, y R12, independientemente, es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, ciano, ORa, SRa, alquilo-Ra, NH(CH2)pRa, C(O)Ra, S(O)Ra, SO2Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, NRbRc, P(O)RbRc, alquilo-P(O)RbRc, C(O)N(Rb)Rc, N(Rb)C(O)Rc, -S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, SO2N(Rb)Rc, o N(Rb)SO2Rc, en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo es sustituido opcionalmente con uno o más Rd;
Ra, Rb, Rc y Rd, independientemente, es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, =O, C(O)NHOH, C(O)OH, C(O)NH2 , alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, halo-alquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo es sustituido opcionalmente con uno o más Re;
Re es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, =O, C(O)NHOH, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, halo-alquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo;
Z1 es un enlace, (CH2)p, N(H), O, S, C(O), S(O2), OC(O), C(O)O, OSO2 , S(O2)O, C(O)S, SC(O), C(O)C(O), C(O)N(H), N(H)C(O), S(O2)N(H), N(H)S(O2), OC(O)O, OC(O)S, OC(O)N(H), N(H)C(O)O, N(H)C(O)S, N(H)C(O)N(H), (CH2)pN(H)(CH2)q, (CH2)pN(H)C(O)(CH2)q, (CH2)pC(O)N(H)(CH2)q, OC(O)N(H)(CH2)p+1N(H)(CH2)q, un grupo alquenilo bivalente, o un grupo alquinilo bivalente;
L es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo es sustituido opcionalmente con uno o más Rd;
cada uno de Y, W, W1, y W2 , independientemente, es CH o N;
W3 es O o N(Ra);
V es N, C, o CH;
dos del grupo R9, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo de R9, es sustituido opcionalmente con uno o más Rd;
dos del grupo R2 , tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo de R2, es sustituido opcionalmente con uno o más Rd;
dos del grupo R10, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo de R10, es sustituido opcionalmente con uno o más Rd;
R11 y R12, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo de R11 o R12, es sustituido opcionalmente con uno o más Rd;
R10 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo de R10 o R2 , es sustituido opcionalmente con uno o más Rd;
R4 y -Z1-L-R6 , tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo, en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo de R4 , es sustituido opcionalmente con uno o más Rd;
Rb y Rc, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo, o heterocicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rb y Rc, es sustituido opcionalmente con uno o más Re;
dos del grupo Rd, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo, o heterocicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rd es sustituido opcionalmente con uno o más Re;
dos del grupo Re, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo de Re es sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, C(O)NHOH, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, halo-alquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo;
cada uno de j y k, independientemente, es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8; y
cada uno de m, n, p, q, y r, independientemente, es 0, 1, 2, 3, o 4.
En una segunda modalidad, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (B):
Figure imgf000005_0001
o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, en donde
Z2 es -O-, -CH2-, -C(O)-, -N(Ra)-, -S-, -S(O)-, -S(O2 )-, -S(O)(=N(Ra))-, -P(O)(Ra)-; en donde Ra de Z2 , independientemente, es H, D, alquilo de C1-C6 , alquenilo de C2-C6 , alquilcarbonilo de C1-C6 , alcoxicarbonilo de C1-C6 , cicloalquilo de C3-C6 , heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros, C6-C14arilo, o heteroarilo monocíclico de 5 a 8 miembros, en donde dicho alquilo de C1-C6 , cicloalquilo de C3-C6 , heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros, arilo de C6-C14, heteroarilo monocíclico de 5 a 8 miembros es sustituido opcionalmente con uno o más Re, y
A es -(CR2R2V- o -O-; en donde r es 0, 1, 2, o 3;
cada R2 independientemente es H, -alcoxi(C1-C4), -alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con -alcoxi(C1-C4), o
dos de los grupos R2 , tomados junto con el mismo átomo de carbono al que están unidos, forman -cicloalquilo(C3-C6) o anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, en donde el -cicloalquilo(C3-C6) o anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -alquilo(C1-C4), -haloalquilo(C1-C4) u oxetanilo; y las variables restantes son como se definieron en la primera modalidad.
En la tercera modalidad, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (C):
Figure imgf000006_0002
o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, en donde R1 es H, D, halo o -alquilo(C1-C4), y las variables restantes son como se definieron en la primera y/o segunda modalidades.
En una cuarta modalidad, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (D):
Figure imgf000006_0001
o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, en donde
R5 independientemente, es nitro, halo, o -SO2Ra, en donde Ra de R5 es -alquilo(C1-C4) o -haloalquilo(C1-C4) (por ejemplo, -CF3 ); y
Z1 es un enlace, NH, N(H)(CH2)q, O, S, o -alquileno(C1-C4), en donde q es 1,2, o 3;
L está ausente o -alquileno(C1-C4) sustituido opcionalmente con -cicloalquilo(C3-C6); y
R6 es H, D, -P(O)(N(CH3)2)(OEt), -cicloalquilo(C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, anillo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el -cicloalquilo(C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, o anillo bicíclico de 8 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, -OH, =O, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, alquilo(C1-C4), -alcoxi(C1-C4), ciclopropilo o heterociclilo de 4 a 6 miembros, y las variables restantes son como se definieron en la primera, segunda y/o tercera modalidades.
En una quinta modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en el que R9 independientemente es D, halo, -OH, CN, -NH2, =O, -alquilo(C1-C4), -alcoxi(C1-C4), -haloalquilo(C1-C4), -hidroxialquilo(C1-C4), -cicloalquilo(C3-C6), o 1,3-ditiolanilo; y k es 0, 1, 2, 3 o 4; y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera y/o cuarta.
En una sexta modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en el que A es -CH2- u -O-; y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera, cuarta y/o quinta.
En una séptima modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica o una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en el que cada R2 es independientemente -CH3; y n es 0 o 2; y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera, cuarta, quinta y/o sexta.
En una octava modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde Z2 es -O-; y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta y/o séptima.
En una novena modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en el que R1 es halo, tal como Cl; y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima y/u octava.
En una décima modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica o una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde R5 es nitro; y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava y/o novena. En una undécima modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica o una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde Z1 está ausente, NH u O; y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena y/o décima.
En una duodécima modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica o una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en el que Z2 es -O-, -CH2-, -C(O)-, -NH-, -N-(oxetanilo)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)(=NH)-, -S(O)(=NCH3)-, o -P(O)(CH3)-; y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima y/o undécima.
En una decimotercera modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde R6 es H, D, -cicloalquilo(C3-C6), fenilo, tetrahidro-2H-piranilo, o 1,4-dioxanilo, en donde el -cicloalquilo(C3-C6), fenilo, tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de halógeno, -OH, = O, -alquilo(C1-C4 ), o -alcoxi(C1-C4 ); y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima y/o duodécima.
En una decimocuarta modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde R6 es tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo, en donde el tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos; y las variables restantes son como se definen en las modalidades primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima y/o decimotercera.
Por ejemplo, en un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural A, B, C o D, o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, Z1 es -NH-, L es -CH2-, R6 es tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos de halógeno y, preferiblemente, A es -CH2- o -O-, R1 es Cl, R5 es nitro, Z2 es -O-, cada R2 es independientemente -CH3 y n es 0 o 2, y R9 es metilo (y k es 1 ) o halo (y k es 2, como difluoro).
También se contempla un compuesto modificado de cualquiera de tales compuestos que incluye una modificación que tiene una solubilidad farmacéutica mejorada (por ejemplo, mejorada, mayor), estabilidad, biodisponibilidad y/o índice terapéutico en comparación con el compuesto no modificado. Las modificaciones ejemplares incluyen (pero no se limitan a) compuestos enriquecidos con deuterio aplicables.
También dentro del alcance de esta invención hay una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos (como cualquiera de los de las fórmulas (A)-(D), o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, forma isotópica farmacéuticamente aceptable, del mismo o un N-óxido del mismo), y/o sales del mismo descritas en este documento, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, usos terapéuticos del mismo y uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad/trastorno.
Esta invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmune o una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (como cualquiera de los de las fórmulas (A)-(D), o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero, una forma isotópica farmacéuticamente aceptable, o un N-óxido del mismo), modificaciones, y/o sales del mismo descritos en este documento, o un composición farmacéutica que comprende el(los) compuesto(s) de la invención.
En ciertas modalidades, la enfermedad neoplásica, la enfermedad autoinmune o la enfermedad neurodegenerativa se caracteriza por una actividad anormal (por ejemplo, aumentada o incrementada) de Bcl-2. Por ejemplo, la enfermedad neoplásica puede ser un tumor maligno hematológico o un cáncer que incluye un tumor sólido; la enfermedad autoinmune puede ser diabetes tipo I; y la enfermedad neurodegenerativa puede ser esquizofrenia.
En ciertas modalidades, la enfermedad neoplásica es mieloma, mieloma múltiple, linfoma, linfoma folicular (FL), linfoma no Hodgkin, leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL) (como ALL dependiente de BCL-2 y ALL pediátrica), leucemia linfoblástica crónica (CLL) (como CLL recidivante/refractaria, del(17p) CLL), leucemia mieloide crónica (CML) (como CML de crisis blástica), linfoma de células del manto (MCL), linfoma difuso de células B grandes, cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), melanoma, cáncer de mama o cáncer de próstata, incluido el cáncer resistente a fármacos del mismo.
En ciertas modalidades, el método comprende además administrar uno o más tratamientos adicionales efectivos para tratar la enfermedad neoplásica, tales como cirugía, radioterapia, un agente quimioterapéutico (tal como bendamustina, NL-101 (7-(5-(bis(2-cloroetil)amino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida), cisplatino, carboplatino, etopósido, topotecán), una terapia objetivo (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD20 tal como rituximab, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton tal como ibrutinib y acalabrutinib (ACP-196), un inhibidor de PI3K6 tal como idelalisib); un conjugado anticuerpo-fármaco o ADC (como el anti-CD30 ADC brentuximab vedotin), una inmunoterapia (como un anticuerpo anti-PD-1 que incluye pembrolizumab y nivolumab, o un anticuerpo anti-PD-L1 que incluye atezolizumab, durvalumab y avelumab), o una terapia CAR-T (como tisagenlecleucel, axicabtageno ciloleucel).
También se proporciona en el presente documento el uso de uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o condiciones mencionadas anteriormente.
En otra modalidad, proporcionada en el presente documento, los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos descritos son para usarse en el tratamiento de las enfermedades o condiciones mencionadas anteriormente.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se exponen en la descripción a continuación. Otras características, objetivos y ventajas de la invención serán evidentes de la descripción y de las reivindicaciones. Debe entenderse que todos los elementos/características de la invención (compuestos, composiciones farmacéuticas, métodos de fabricación/uso, etc.) descritos en este documento, incluidas las características específicas descritas en los ejemplos y las reivindicaciones originales, pueden combinarse entre sí a menos que no sea aplicable o explícitamente rechazado.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos ejemplares descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida, (S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida, (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-ciano-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R)-2-(3-amino-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-ciano-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,3-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-ciano-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,3-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-ciano-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il-3,3-d2)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(2H,4H-espiro[pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina-3,2'-[1,3]ditiolan]-1(7H)-il)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(6,7,8,9-tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[3,2-b]azepin-5(1H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il-3,3,4,4-d4)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3,4,5,7-tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]diazepin-1(2H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(4-oxo-3,4,5,7-tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]diazepin-1(2H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(5-(metilimino)-5-oxido-3,4,5,7-tetrahidro-5l4-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(2H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,4'-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin]-1'(7'H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((2-morfolinoetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((((1s,4s)-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)-N-((3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4 il)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-morfolinociclohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-(ciclopropilamino)ciclohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4,4-difluorociclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(2-morfolinoetoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-morfolinociclohexil)oxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-(ciclopropilamino)ciclohexil)oxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclopent-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-4-(metoximetil)-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-5-fluoro-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((5-nitro-6-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)piridin-3-il)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(7,8-dihidro-3H-imidazo[4',5':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-9(6H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-metil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((7-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-3'-fluoro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-4-(4-((4,4-dimetil-2-(piridin-3-il)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
4-(4-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-6-fluorobenzamida, (S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-5-fluorobenzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-bis(metil-d3)-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-2-metilpiperazin-1-il-2,3,3,5,5,6,6-d7)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
dietil ((2-(((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)metil)morfolino)metil)fosfonato,
dietil (((3-((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)propil)(metil)amino)metil)fosfonato,
pivalato de 2-(((2-((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)((pivaloiloxi)metoxi)fosforil)oxi)etilo,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1-metil-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1-hidroxi-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
pivalato de ((4-(((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)metil)-1-oxidofosfinan-1-il)oxi)metilo,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((2-metil-2-oxido-1,3,2-oxazafosfinan-5-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((2-(2-metil-2-oxido-1,3,2-oxazafosfinan-3-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)-N-((4-(((1-(dimetilfosforil)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-(dimetilfosforil)-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-(((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
N-((4-(((2-oxaespiro[3,5]nonan-7-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((2-(hexahidrofuro[3,4-c]piridin-5(3H)-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(3-oxooctahidro-7H-imidazo[1,5-d][1,4]diazepin-7-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(3-oxooctahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-((2-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2.2]octan-5-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((3-hidroxi-3-metilbiciclo[3,1.1]heptan-6-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-((2-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2.1]heptan-5-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
ácido 2-((3R)-8-(2-((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)-6,6-difluoro-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-il)acético,
4- (4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(6,6-difluoro-8-azabiciclo[3,2.1]octan-8-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-azaespiro[3,3]heptan-6-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1-imino-1-oxidohexahidro-1l6-tiopiran-4-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4- (4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoilideno)amino)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((2-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoilideno)amino)piperidin-1-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-(((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((2-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4- (4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(difluorometoxi)bencil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5-trihidroxitetrahidrofuran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4,5-dihidroxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((2,3,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((2,3,4,5,6-pentahidroxiciclohexil)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(1-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(1-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-5-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-3-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)picolinamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-6-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)nicotinamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((R)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((S)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((R)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((S)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-ciano-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S) -2-(3-amino-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-ciano-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(5,5-dioxido-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,3-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-ciano-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(2'H,4'H-spiro[ciclobutane-1,3'-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin]-1'(7'H)-il)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,3-dimetil-4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[3,2-b]azepin-5(1H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(5-(oxetan-3-il)-3,4,5,7-tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]diazepin-1(2H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(5-imino-5-oxido-3,4,5,7-tetrahidro-5l4-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(2H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(5-metil-5-oxido-3,4,7-trihidropirrolo[3',2':5,6]pirido[3,2-b][1,4]azafosfepin-1(2H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((3-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((3-morfolinopropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-morfolinociclohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((4-(metil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((1,4,4-trifluorociclohexil)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((3-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(3-morfolinopropoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, (R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1r,4r)-4-morfolinociclohexil)oxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((4-(metil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)oxi)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((1,4,4-trifluorociclohexil)metoxi)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(Z)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclooct-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-4-metoxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(5-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)-2,5-diazabiciclo[2,2.2]octan-2-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-(3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenilsulfonimidoil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((5-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-il)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazepino[3,2-f]indol-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-bis(fluorometil)-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-(1-(4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)ciclopropil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-5-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-3',5,5-trimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((2-(1 H-indol-5-il)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida (S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-3-fluorobenzamida, (S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-6-fluorobenzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-bis(metil-d3)-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il-2,2,3,3,4,4-d6)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
ácido ((2-(((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)metil)morfolino)metil)fosfónico,
(2-((2-((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)(metil)amino)etil)fosfonato de dietilo,
P-(2-((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)-N,N-dimetilfosfonamidato de etilo,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1-(dimetilamino)-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1-etoxi-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1-isopropoxi-1-oxidofosfinan-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((1,2,3-trimetil-2-oxido-1,3,2-diazafosfinan-5-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((2-(2-metil-2-oxido-1,3,2-diazafosfinan-1-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-(dimetilfosforil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(dimetilfosforil)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-(((1,4-ditiaspiro[4,5]decan-8-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
N-((4-((2-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(2,2-difluoro-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b] [1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(2-(oxetan-3-il)octahidro-5H-pirrolo[3,4-c] piridin-5-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(1-oxooctahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((3-hidroxibiciclo[3,1.1]heptan-6-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-(((3-amino-3-metilbiciclo[3,1.1]heptan-6-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahid ro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2.1]heptan-2-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
ácido 2-((3S)-8-(2-((4-(N-(4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)amino)etil)-6,6-difluoro-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-il)acético,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(6,6-difluoro-8-azabiciclo[3,2.1]octan-8-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
N-((4-((7-oxaespiro[3,5]nonan-2-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((1-(isopropilimino)-1-oxidohexahidro-1A6-tiopiran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-(S-metilsulfonimidoil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((4-((1-oxidotetrahidro-1A6-tiofen-1-ilideno)amino)ciclohexil)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((1-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoilideno)amino)piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-((2-(5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-(difluorometoxi)bencil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((3,5-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5-trihidroxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((2,3,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((3,4,5-trihidroxi-6-(((4,5,6-trihidroxi-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida, N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(1-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(1-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(S)-6-(4-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3,5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-4-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)nicotinamida, o
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-6-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)nicotinamida.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir como diastereómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos. Las síntesis de los compuestos pueden emplear racematos, diastereómeros o enantiómeros como materiales de partida o como intermedios. Los compuestos diastereoméricos pueden separarse por métodos cromatográficos o de cristalización. De manera similar, las mezclas enantioméricas pueden separarse usando las mismas técnicas u otras conocidas en la técnica. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos puede estar en la configuración R o S, y ambas configuraciones están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos que tienen uno o más centros quirales pueden existir en varias formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que difieren sólo en su disposición espacial. Los estereoisómeros incluyen todas formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como racematos y mezclas de los mismos.
El término "isómero geométrico" se refiere a compuestos cíclicos que tienen al menos dos sustituyentes, en donde los dos sustituyentes están ambos en el mismo lado del anillo (cis) o en donde los sustituyentes están cada uno en lados opuestos del anillo (trans). Cuando un compuesto descrito se nombra o se representa por la estructura sin indicar la estereoquímica, se entiende que el nombre o estructura abarca uno o más de los posibles estereoisómeros, o isómeros geométricos o una mezcla de los estereoisómeros, o isómeros geométricos.
Cuando un isómero geométrico se representa por su nombre o estructura, debe entenderse que el isómero nombrado o representado existe grado mayor que el otro isómero, es decir que la pureza isomérica geométrica del isómero geométrico nombrado o representado es mayor que 50 %, tal como por lo menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % puro en peso. La pureza isomérica geométrica se determina dividiendo el peso del isómero geométrico llamado o representado en la mezcla por el peso total de todos los isómeros geométricos en la mezcla.
La mezcla racémica significa 50 % de un enantiómero y 50 % de su correspondiente enantiómero. Cuando un compuesto con un centro quiral se nombra o representa sin indicar la estereoquímica del centro quiral, se entiende que el nombre o la estructura abarca tanto formas enantioméricamente puras (por ejemplo, ambas enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecidas o racémicas) del compuesto. Cuando un compuesto con dos o más centros quirales se nombra o representa sin indicar la estereoquímica de los centros quirales, se entiende que el nombre o estructura abarca todas las formas diastereoméricas posibles (por ejemplo, mezclas diastereoméricamente puras, diastereoméricamente enriquecidas y equimolares de uno o más diastereómeros (por ejemplo, mezclas racémicas) del compuesto.
Las mezclas enantioméricas y diastereoméricas se pueden resolver en sus enantiómeros o estereoisómeros del componente por métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases en fase quiral, cromatografía líquida de alto rendimiento en fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalización del compuesto en un solvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros se pueden obtener también a partir de intermedios diastereoméricamente o enantioméricamente puros, reactivos y catalizadores mediante métodos sintéticos asimétricos bien conocidos.
Cuando un compuesto es designado por un nombre o estructura que indica un único enantiómero, a menos que se indique lo contrario, el compuesto es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % ópticamente puro (también referido como "enantioméricamente puro"). La pureza óptica es el peso del enantiómero nombrado o representado en la mezcla dividido entre el peso total de ambos enantiómeros en la mezcla.
Cuando la estereoquímica de un compuesto descrito se nombra o se representa por la estructura, y la estructura nombrada o representada abarca más de un estereoisómero (por ejemplo, como en un par diastereomérico), debe entenderse que uno de los estereoisómeros abarcados o cualquier mezcla de los estereoisómeros abarcados se incluyen. Es de entenderse, además, que la pureza estereoisomérica de los estereoisómeros nombrados o representados, al menos, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso. La pureza estereoisomérica en este caso se determina dividiendo el peso total en la mezcla de los estereoisómeros abarcados por el nombre o la estructura por el peso total de la mezcla de todos los estereoisómeros.
También se contempla un compuesto modificado de cualquiera de dichos compuestos que incluye una modificación que tiene una solubilidad farmacéutica mejorada (por ejemplo, mejorada, mayor), estabilidad, biodisponibilidad y/o índice terapéutico en comparación con el compuesto no modificado. Los ejemplos de modificaciones incluyen compuestos enriquecidos con deuterio. Por ejemplo:
Compuestos enriquecidos con deuterio: el deuterio (D o 2H) es un isótopo estable, no radiactivo de hidrógeno y tiene un peso atómico de 2,0144. El hidrógeno ocurre naturalmente como una mezcla de los isótopos XH (hidrógeno o protio), D (2H o deuterio) y T (3H o tritio). La abundancia natural de deuterio es 0,015 %. Un experto habitual en la técnica reconoce que en todos los compuestos químicos con un átomo de H, el átomo de H en realidad representa una mezcla de H y D, siendo aproximadamente el 0,015 % D. Por lo tanto, los compuestos con un nivel de deuterio que se ha enriquecido ser mayor que su abundancia natural de 0,015 %, debe considerarse antinatural y, como resultado, novedoso sobre sus contrapartes no enriquecidas.
Debe reconocerse que los compuestos de la presente invención pueden estar presentes y administrarse opcionalmente en forma de sales y solvatos. La invención abarca cualquier sal y solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y sus modificaciones. Por ejemplo, está dentro del alcance de la presente invención convertir los compuestos de la presente invención en y usarlos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de base libre, los compuestos pueden prepararse como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidrohaluros tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato; otros ácidos minerales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquilo y monoarilsulfonatos tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato y ascorbato. Las sales de adición de ácido adicionales de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, fumarato, galacterato (del ácido múcico), galacturonato, glucoheptaoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, iso-butirato, lactato, lactatobionato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfonato y ftalato. Debe reconocerse que las formas de base libre diferirán típicamente de sus respectivas formas de sal en propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero de lo contrario las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los fines de la presente invención.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de ácido libre, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales bases son los hidróxidos de metales alcalinos, incluidos los hidróxidos de potasio, sodio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxidos de bario y calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; y varias bases orgánicas tales como hidróxido de amonio, piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. También se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de la presente invención. Las sales básicas adicionales de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: sales de cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio y zinc. Las sales básicas orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina). Debe reconocerse que las formas de ácido libre diferirán típicamente de sus respectivas formas de sal en propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero de lo contrario las sales son equivalentes a sus respectivas formas de ácido libre para los fines de la presente invención.
En un aspecto, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, metanosulfonato, toluenosulfonato, acetato, fumarato, sulfato, bisulfato, succinato, citrato, fosfato, maleato, nitrato, tartrato, benzoato, bicarbonato, carbonato, sal de hidróxido de sodio, sal de hidróxido de calcio, sal de hidróxido de potasio, sal de trometamina o mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos terciarios que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo(C1-4), por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, iso-propilo y terc-butilo; di-alquilo(C1-4) sulfatos, por ejemplo, dimetil, dietil y diamil sulfatos; haluros de alquilo, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril alquilo(C1-4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Dichas sales permiten la preparación de compuestos solubles en agua y en aceite de la invención.
Los óxidos de amina, también conocidos como N-óxido de amina y N-óxido, de agentes anticancerígenos con átomos de nitrógeno terciarios se han desarrollado como profármacos [Mol Cancer Therapy. 2004 Mar; 3(3):233-44]. Los compuestos de la presente invención que comprenden átomos de nitrógeno terciario pueden oxidarse por agentes tales como peróxido de hidrógeno (H2O2), ácido de Caro o perácidos como el ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) a óxido de amina.
Los compuestos descritos allí son inhibidores de bcl-2. La composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más inhibidores de bcl-2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
“Portador farmacéuticamente aceptable” y “diluyente farmacéuticamente aceptable” se refieren a una sustancia que ayuda a la formulación y/o administración de un agente activo a y/o absorción por un sujeto y se pueden incluir en las composiciones de la presente descripción sin provocar un efecto toxicológico adverso importante en el sujeto. Ejemplos no limitativos de portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, Ringer lactato, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, rellenos, disgregantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, aromatizantes, soluciones salinas (como la solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidina, y colores, y similares. Dichas preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tal como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, reguladores de pH, sustancias de coloración y/o aromáticas y similares que no reaccionan de manera perjudicial con o interfieren con la actividad de los compuestos proporcionados en la presente. Un experto en la técnica reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son adecuados para usarse con los compuestos descritos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y/o diluyentes para los mismos, tales como lactosa, almidón, celulosa y dextrosa. También se pueden incluir otros excipientes tales como agentes saborizantes; edulcorantes; y conservadores tales como metil, etil, propil y butil parabenos. Listados más completos de excipientes adecuados se pueden encontrar en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (5a Ed., Pharmaceutical Press (2005)). El experto en la materia sabría cómo preparar formulaciones adecuadas para varios tipos de vías de administración. Los procedimientos convencionales e ingredientes para la selección y preparación de formulaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en Remington' s Pharmaceutical Sciences (2003 - 20a edición) y en la Farmacopea de los Estados Unidos: The National Formulary (USP 24 NF19) publicada en 1999. Los vehículos, diluentes y/o excipientes son “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición farmacéutica e inocuos para el receptor de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además otros agentes farmacéuticamente inactivos convencionales. Cualquier excipiente inerte que se use comúnmente como vehículo o diluyente puede usarse en composiciones de la presente invención, tales como azúcares, polialcoholes, polímeros solubles, sales y lípidos. Los azúcares y polialcoholes que pueden emplearse incluyen, sin limitación, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol. Ilustrativos de los polímeros solubles que pueden emplearse son polioxietileno, poloxámeros, polivinilpirrolidona y dextrano. Las sales útiles incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, cloruro de magnesio y cloruro de calcio. Los lípidos que pueden emplearse incluyen, sin limitación, ácidos grasos, ésteres de ácido graso de glicerol, glicolípidos y fosfolípidos.
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además aglutinantes (por ejemplo, acacia, almidón de maíz, gelatina, carbómero, etilcelulosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, povidona), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, almidón glicolato sódico, Primogel), reguladores de pH (por ejemplo, tris-HCl, acetato, fosfato) de diversos pH y fuerza iónica, aditivos como albúmina o gelatina para evitar la absorción para superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), inhibidores de la proteasa, agentes tensoactivos (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), potenciadores de la permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol, ciclodextrinas), un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizadores (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa), agentes que aumentan la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, sacarosa, aspartamo, ácido cítrico), agentes aromatizantes (por ejemplo, menta, salicilato de metilo o aroma de naranja), conservantes (por ejemplo, Timerosal, alcohol bencílico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio), auxiliares del flujo (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, dietil ftalato, trietil citrato), emulsionantes ( por ejemplo, carbómero, hidroxipropil celulosa, lauril sulfato de sodio, metil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa sódica), recubrimientos poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de recubrimiento y formadores de película (por ejemplo, etilcelulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se preparan con vehículos que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulados. Pueden utilizarse polímeros biodegradables, biocompatibles, como etileno acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de estas formulaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos virales) también pueden usarse como vehículos farmacéuticamente aceptables. Éstos se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4,522,811.
Además, la invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier forma física sólida o líquida del compuesto de la invención. Por ejemplo, los compuestos pueden estar en forma cristalina, en forma amorfa y tener cualquier tamaño de partícula. Las partículas pueden estar micronizadas, o pueden estar aglomeradas, gránulos en partículas, polvos, aceites, suspensiones oleosas o cualquier otra forma física sólida o líquida.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben una solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Dichos métodos son conocidos por los expertos en esta técnica e incluyen, entre otros, ajuste de pH y formación de sal, usando co-solventes, tales como etanol, propilenglicol, polietilenglicol (PEG) 300, PEG 400, DMA (10-30 %), DMSO (10-20 %), NMP (10-20 %), usando agentes tensoactivos, como polisorbato 80, polisorbato 20 (1-10 %), cremofor EL, Cremofor RH40, Cremofor RH60 (5 -10 %), Pluronic F68/Poloxámero 188 (20-50 %), Solutol HS15 (20-50 %), Vitamina E TPGS, y succinato de d-a-tocoferilo PEG 1000 (20-50 %), usando complejación como HPpCD y SBEpCD (10-40 %), y utilizando enfoques avanzados como micelas, adición de un polímero, suspensiones de nanopartículas y formación de liposomas.
Se puede usar una amplia variedad de métodos de administración junto con los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse o coadministrarse por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, por inhalación, vaginal, intraocular, por administración local (por ejemplo mediante catéter o stent), subcutáneamente, intraadiposalmente, intraarticularmente o intratecalmente. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden administrarse o coadministrarse en formas de dosificación de liberación lenta. Los compuestos pueden estar en forma gaseosa, líquida, semilíquida o sólida, formulados de una manera adecuada para la ruta de administración a utilizar. Para la administración oral, las formulaciones orales sólidas adecuadas incluyen tabletas, cápsulas, píldoras, gránulos, gránulos, bolsitas y efervescentes, polvos y similares. Las formulaciones adecuadas orales y líquidas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y similares. Para la administración parenteral, se usa típicamente la reconstitución de un polvo liofilizado.
Como se usa en el presente documento, "acilo" significa un sustituyente que contiene carbonilo representado por la fórmula -C(O)-R en la que R es H, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo sustituido con carbociclo o alquilo sustituido con heterociclo en el que el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo son como se definen aquí. Los grupos acilo incluyen alcanαlo (por ejemplo, acetilo), arαlo (por ejemplo, benzαlo) y heteroarαlo.
"Alifático" significa un resto caracterizado por una disposición de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono constituyentes y puede estar saturado o parcialmente insaturado con uno o más enlaces dobles o triples.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C10, C1-C6). Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, metileno, etilo, etileno, npropilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de uno a diez átomos de carbono. Más preferiblemente, el grupo alquilo tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C10, C2-C6) y uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, propenilo y alilo. Preferiblemente, el grupo alquileno tiene de dos a diez átomos de carbono. Más preferiblemente, el grupo alquileno tiene de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C10, C2-C6) y uno o más enlaces triples. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1 -propinilo, 1- y 2-butinilo y 1 -metil-2-butinilo. Preferiblemente, el grupo alquinilo tiene de dos a diez átomos de carbono. Más preferiblemente, el grupo alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquilamino" se refiere a un -N(R)-alquilo en el que R puede ser H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo.
"Alcoxi" significa un resto de oxígeno que tiene un sustituyente alquilo adicional.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi unido a un grupo carbonilo.
"Oxoalquilo" significa un alquilo, además sustituido con un grupo carbonilo. El grupo carbonilo puede ser un aldehído, cetona, éster, amida, ácido o cloruro de ácido.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 30 átomos de carbono (por ejemplo, C3-C12, C3-C8 , C3-C6). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático que tiene de 3 a 30 carbonos (por ejemplo, C3-C12) y uno o más dobles enlaces. Los ejemplos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico saturado o insaturado no aromático de 5­ 8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos (tales como O, N, S, B, P, Si o Se), que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico no aromático de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, P, B, Si o Se) y uno o más dobles enlaces.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático tricíclico monocíclico, bicíclico de 10 carbonos, de 6 carbonos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y antracenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 8 a 12 miembros o tricíclico de 11 a 14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, P o Se). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo y tiazolilo.
Alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilamino, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente incluyen radicales tanto sustituidos como no sustituidos. Los posibles sustituyentes en alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C20, cicloalquenilo de C3-C20, heterocicloalquilo de C1-C20, heterocicloalquenilo de C1-C20, alcoxi de C1-C10, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, alquilamino de C1-C10, arilamino, hidroxi, halo, oxo (O=), tioxo (S=), tio, sililo, alquiltio de C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo de C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amidino, mercapto, amido, tioureido, tiocianato, sulfonamido, guanidina, ureido, ciano, nitro, acilo, tioacilo, aciloxi, carbamilo, carboxilo y éster carboxílico. Por otro lado, los posibles sustituyentes en alquilo, alquenilo o alquinilo incluyen todos los sustituyentes mencionados anteriormente excepto el alquilo de C1-C10. Cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo también pueden fusionarse entre sí.
"Amino" significa un resto de nitrógeno que tiene dos sustituyentes adicionales donde cada sustituyente tiene un hidrógeno o un átomo de carbono alfa unido al nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen restos amino pueden incluir derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para restos amino incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
"Aromático" significa un resto en el que los átomos constituyentes forman un sistema de anillo insaturado, todos los átomos en el sistema de anillo están hibridados sp2 y el número total de electrones pi es igual a 4n+2. Un anillo aromático puede ser tal que los átomos del anillo son solo átomos de carbono o pueden incluir átomos de carbono y no de carbono (véase Heteroarilo).
"Carbamαlo" significa el radical -OC(O)NRaRb donde Ra y Rb son cada uno independientemente dos sustituyentes adicionales donde un átomo de hidrógeno o carbono es alfa al nitrógeno. Se observa que los restos carbamαlo pueden incluir derivados protegidos de los mismos. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para restos carbamαlo incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Se observa que tanto los derivados no protegidos como los protegidos están dentro del alcance de la invención.
"Carbonilo" significa el radical -C(O)-. Se observa que el radical carbonilo puede estar además sustituido con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos carbonilo que incluyen ácidos, haluros de ácido, amidas, ésteres y cetonas.
"Carboxi" significa el radical -C(O)O-. Se observa que los compuestos de la invención que contienen restos carboxi pueden incluir derivados protegidos de los mismos, es decir, cuando el oxígeno está sustituido con un grupo protector. Los grupos protectores adecuados para restos carboxi incluyen bencilo, terc-butilo y similares.
"Ciano" significa el radical -CN.
"Formilo" significa el radical -CH=O.
"Formimino" significa el radical -HC=NH.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo halo-sustituido", como un grupo aislado o parte de un grupo más grande, significa "alquilo" sustituido por uno o más átomos "halo", tal como se definen dichos términos en esta solicitud. Alquilo halo-sustituido incluye haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo y similares.
"Hidroxi" significa el radical -OH.
"Derivado de imina" significa un derivado que comprende el resto -C(=NR)-, en el que R comprende un átomo de hidrógeno o carbono alfa con respecto al nitrógeno.
"Isómeros" significa cualquier compuesto que tenga fórmulas moleculares idénticas pero que difieran en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o, a veces, "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta. Una mezcla de las dos formas enantioméricas se denomina "mezcla racémica".
"Nitro" significa el radical -NO2.
"Derivados protegidos" significa derivados de compuestos en los que un sitio reactivo está bloqueado con grupos protectores. Los derivados protegidos son útiles en la preparación de productos farmacéuticos o en sí mismos pueden ser activos como inhibidores. Se puede encontrar una lista completa de grupos protectores adecuados en T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley & Sons, 1999.
El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos ha reemplazado al hidrógeno como el sustituyente unido a otro grupo. Para grupos arilo y heteroarilo, el término "sustituido" se refiere a cualquier nivel de sustitución, a saber, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde tal sustitución está permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede ser en cualquier posición químicamente accesible. El término "no sustituido" significa que un resto dado puede consistir solo en sustituyentes de hidrógeno a través de valencias disponibles (no sustituido).
Si un grupo funcional se describe como "opcionalmente sustituido", el grupo funcional puede ser (1) no sustituido o (2) sustituido. Si se describe que un carbono de un grupo funcional está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los átomos de hidrógeno en el carbono (en la medida en que exista) pueden reemplazarse por separado y/o juntos con un sustituyente opcional seleccionado independientemente.
"Sulfuro" significa -S-R en donde R es H, alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Grupos sulfuro particulares son mercapto, alquilsulfuro, por ejemplo metilsulfuro (-S-Me); sulfuro de arilo, por ejemplo, sulfuro de fenilo; aralquilsulfuro, por ejemplo, sulfuro de bencilo.
"Sulfinilo" significa el radical -S(O)-. Se observa que el radical sulfinilo se puede sustituir adicionalmente con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos sulfinilo que incluyen ácidos sulfínicos, sulfinamidas, ésteres de sulfinilo y sulfóxidos.
"Sulfonilo" significa el radical -S(O)(O)-. Se observa que el radical sulfonilo puede estar además sustituido con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos sulfonilo que incluyen ácidos sulfónicos, sulfonamidas, ésteres de sulfonato y sulfonas.
"Tiocarbonilo" significa el radical -C(S)-. Se observa que el radical tiocarbonilo puede estar además sustituido con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos tiocarbonilo que incluyen tioácidos, tioamidas, tioésteres y tiocetonas.
"Animal" incluye humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, primates no humanos, roedores, ratones, ratas, hámsteres, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos y similares) y no mamíferos (por ejemplo, pájaros y similares).
La "biodisponibilidad" tal como se usa en el presente documento es la fracción o porcentaje de una dosis administrada de un fármaco o composición farmacéutica que alcanza la circulación sistémica intacta. En general, cuando un medicamento se administra por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100 %. Sin embargo, cuando un medicamento se administra por otras vías (por ejemplo, por vía oral), su biodisponibilidad disminuye (por ejemplo, debido a la absorción incompleta y al metabolismo de primer paso). Los métodos para mejorar la biodisponibilidad incluyen síntesis de sal, reducción del tamaño de partícula, complejación, cambio en la forma física, dispersiones sólidas, secado por pulverización y extrusión por fusión en caliente.
La "enfermedad" incluye específicamente cualquier condición malsana de un animal o parte del mismo e incluye una condición malsana que puede ser causada por, o incidente a, la terapia médica o veterinaria aplicada a ese animal, es decir, los "efectos secundarios" de dicha terapia.
"Farmacéuticamente aceptable" significa lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no es biológica ni indeseable e incluye lo que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales orgánicas o inorgánicas de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de base las cuales pueden formarse cuando protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)), sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio) y sales de amonio. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier radical orgánico o inorgánico que estabiliza la carga en el compuesto de origen. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos donde múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
El "farmacóforo", tal como lo define la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada, es un conjunto de características estéricas y electrónicas que son necesarias para garantizar las interacciones supramoleculares óptimas con un objetivo biológico específico y desencadenar (o bloquear) su respuesta biológica. Por ejemplo, camptotecina es el farmacóforo del conocido fármaco topotecán e irinotecán. La mecloretamina es el farmacóforo de una lista de medicamentos de mostaza nitrogenada ampliamente utilizados como melfalán, ciclofosfamida, bendamustina, etc.
La "estabilidad" en general se refiere al tiempo que un medicamento conserva sus propiedades sin pérdida de potencia. A veces esto se conoce como vida útil. Los factores que afectan la estabilidad del medicamento incluyen, entre otras cosas, la estructura química del medicamento, la impureza en la formulación, el pH, el contenido de humedad, así como factores ambientales como la temperatura, la oxidación, la luz y la humedad relativa. La estabilidad se puede mejorar proporcionando modificaciones químicas y/o cristalinas adecuadas (por ejemplo, modificaciones superficiales que pueden cambiar la cinética de hidratación; diferentes cristales que pueden tener diferentes propiedades), excipientes (por ejemplo, cualquier cosa que no sea la sustancia activa en la forma de dosificación), empaque condiciones, condiciones de almacenamiento, etc.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" de una composición descrita en el presente documento significa una cantidad de la composición que confiere un efecto terapéutico sobre el sujeto tratado, a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto). Una cantidad efectiva de la composición descrita anteriormente puede variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg. Las dosis efectivas también variarán según la vía de administración, así como la posibilidad de uso conjunto con otros agentes. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de las composiciones de la presente invención lo decidirá el médico que atiende al paciente dentro del alcance del juicio médico sólido. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y como factores bien conocidos en las técnicas médicas.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" se refiere a la administración de un compuesto a un sujeto que tiene un trastorno neoplásico o inmune, o tiene un síntoma o una predisposición hacia él, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, perfeccionar o afectar el trastorno, los síntomas o la predisposición al trastorno. El término "una cantidad efectiva" se refiere a la cantidad del agente activo que se requiere para conferir el efecto terapéutico deseado en el sujeto. Las cantidades efectivas pueden variar, como reconocen los expertos en la materia, dependiendo de la ruta de administración, el uso de excipientes y la posibilidad de uso conjunto con otros agentes.
Un "sujeto" se refiere a un humano y un animal no humano. Los ejemplos de un animal no humano incluyen todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, como primates no humanos (particularmente primates superiores), perros, roedores (por ejemplo, ratones o ratas), conejillos de indias, gatos y no mamíferos, como pájaros, anfibios, reptiles, etc. En una modalidad preferida, el sujeto es un humano. En otra modalidad, el sujeto es un animal experimental o animal adecuado como modelo de enfermedad.
La "terapia de combinación" incluye la administración de los compuestos objeto de la presente invención en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos (tales como, pero sin limitación, un segundo y diferente agente antineoplásico) y terapias no farmacológicas (tales como, pero no limitado a cirugía o tratamiento de radiación). Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, o terapias no farmacológicas, preferiblemente compuestos que pueden potenciar el efecto de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse simultáneamente (como una preparación única o preparación separada) o secuencialmente a las otras terapias. En general, una terapia combinada prevé la administración de dos o más medicamentos/tratamientos durante un solo ciclo o curso de terapia.
En una modalidad, los compuestos de la invención se administran en combinación con uno o más de los agentes quimioterapéuticos tradicionales. Los agentes quimioterapéuticos tradicionales abarcan una amplia gama de tratamientos terapéuticos en el campo de la oncología. Estos agentes se administran en varias etapas de la enfermedad con el propósito de reducir los tumores, destruir las células cancerosas restantes que quedan después de la cirugía, inducir la remisión, mantener la remisión y/o aliviar los síntomas relacionados con el cáncer o su tratamiento. Ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a, agentes de alquilación tales como mostazas de nitrógeno (por ejemplo, bendamustina, ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo, isofosfamida), nitrosureas (por ejemplo, carmustina, lomustina y estreptozocina), etileniminas (por ejemplo, tiotepa, hexametilmelanina), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfán), hidrazinas y triazinas (por ejemplo, altretamina, procarbazina, dacarbazina y temozolomida) y agentes basados en platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino); alcaloides de plantas tales como podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenisopida), taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel), alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina y vinorelbina); antibióticos antitumorales como las cromomicinas (por ejemplo, dactinomicina y plicamicina), antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona e idarrubicina) y antibióticos diversos como la mitomicina y la bleomicina; antimetabolitos como los antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), los antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo, foxuridina, citarabina, capecitabina y gemcitabina), los antagonistas de la purina (por ejemplo, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina) y los inhibidores de la adenosina desaminasa (por ejemplo, cladribina, fludarabina, nelarabina y pentostatina); inhibidores de topoisomerasa tales como inhibidores de topoisomerasa I (topotecán, irinotecán), inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido) y antineoplásicos diversos como inhibidores de ribonucleótido reductasa (hidroxiurea), inhibidor de esteroides adrenocorticales (Mitotano), agentes antimicrotúbulos (estramustina) y retinoides (bexaroteno, isotretinαna, tretinαna (ATRA).
En un aspecto de la invención, los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes anticancerígenos dirigidos que modulan las proteínas quinasas implicadas en diversos estados de enfermedad. Los ejemplos de tales quinasas pueden incluir, pero no están limitados ABL1, ABL2/ARG, ACK1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1/ACVRL1, ALK2/ACVR1, ALK4/ACVR1B, ALK5/TGFBR1, ALK6/BMPR1B, AMPK(A1/B1/G1), AMPK(A1/B1/G2), AMPK(A1/B1/G3), AMPK(A1/B2/G1), AMPK(A2/B1/G1), AMPK(A2/B2/G1), AMPK(A2/B2/G2), ARAF, ARK5/NUAK1, ASK1/MAP3K5, ATM, Aurora A, Aurora B , Aurora C , AXL, BLK, BMPR2, BMX/ETK, BRAF, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, CAMK1a , CAMK1b, CAMK1d, CAMK1g , CAMKIIa , CAMKIIb , CAMKIId , CAMKIIg , CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDC7-DBF4, CDK1-ciclina A, CDK1-ciclina B, CDK1-ciclina E, CDK2-ciclina A, CDK2-ciclina A1, CDK2-ciclina E, CDK3-ciclina E, CDK4-ciclina D1, CDK4-ciclina D3, CDK5-p25, CDK5-p35, CDK6-ciclina D1, CDK6-ciclina D3, CDK7-ciclina H, CDK9-ciclina K, CDK9-ciclina T1, CHK1, CHK2, CK1a1 , CK1d , CK1epsilon , CK1g1 , CK1g2, CK1g3 , CK2a , CK2a2, c-KIT, CLK1 , CLK2, CLK3, CLK4, c-MER, c-MET, COT1/MAP3K8, CSK, c-SRC, CSF1R, CTK/MATK, DAPK1, DAPK2, DCAMKL1, DCAMKL2, DDR1, DDR2, DLK/MAP3K12, DMPK, DMPK2/CDC42BPG, DNA-PK, DRAK1/STK17A, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EIF2AK1, EIF2AK2, EIF2AK3, EIF2AK4/GCN2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, ERK1/MAPK3, ERK2/MAPK1, ERK5/MAPK7, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1NEGFR1, FLT3, FLT4NEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3b, Haspin, HCK, HGK/MAP4K4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1/MAP4K1, IGF1R, IKKa/CHUK , IKKb/IκΒκΒ, IKKe/IκΒKE, IR, IRAK1, IRAK4, IRR/INSRR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1 , JNK2 , JNK3, KDRNEGFR2, KHS/MAP4K5, LATS1, LATS2, LCK, LCK2/ICK, LκΒ1 , LIMK1, LOK/STK10, LRRK2, LYN, LYNB, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5/PRAK, MARK1, MARK2/PAR-1 Ba, MARK3, MARK4, MEK1, MEK2, MEKK1, MEKK2, MEKK3, MELK, MINK/MINK1, MKK4, MKK6, MLCK/MYLK, MLCK2/MYLK2, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MNK1, MNK2, MRCKa/, CDC42BPA, MRCKb/, CDC42BPB, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST1/STK4, MST2/STK3, MST3/STK24, MST4, mTOR/FRAP1, MUSK, MYLK3, MYO3b, NEK1, NEK2, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11, NIK/MAP3K14, NLK, OSR1/OXSR1, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, P38d/MAPK13 , P38g/MAPK12 , P70S6K/RPS6κΒ1, p70S6Kb/, RPS6κΒ2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK/TOPK, PDGFRa, PDGFRb, PDK1/PDPK1, PDK1/PDHK1, PDK2/PDHK2 , PDK3/PDHK3, PDK4/PDHK4, PHKg1 , PHKg2 , PI3Ka, (p110a/p85a), PI3Kb, (p110b/p85a), PI3Kd, (p110d/p85a), PI3Kg(p120g), PIM1, PIM2, PIM3, PKA, PKAcb, PKAcg , PKCa , PKCb1 , PKCb2 , PKCd , PKCepsilón, PKCeta, PKCg , PKCiota, PKCmu/PRKD1, PKCnu/PRKD3, PKCtheta, PKCzeta, PKD2/PRKD2, PKG1a , PKG1b , PKG2/PRKG2, PKN1/PRK1, PKN2/PRK2, PKN3/PRK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, PRKX, PYK2, RAF1, RET, RIPK2, RIPK3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON/MST1R, ROS/ROS1, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SGK1, SGK2, SGK3/SGKL, SIK1, SIK2, SLK/STK2, SNARK/NUAK2, SRMS, SSTK/TSSK6, STK16, STK22D/TSSK1, STK25/YSK1, STK32b/YANK2, STK32c/YANK3, STK33, STK38/NDR1, STK38L/NDR2, STK39/STLK3, SRPK1, SRPK2, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2/TAO1, TAOK3/JIK, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE2/TEK, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKΒ, TRKC, TRPM7/CHAK1, TSSK2, TSSK3/STK22C, TTBK1, TTBK2, TTK, TXK, TYK1/LTK, TYK2, TYRO3/SKY, ULK1, ULK2, ULK3, VRK1, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, YES/YES1, ZAK/MLTK, ZAP70, ZIPK/DAPK3, KINASE, MUTANTS, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(G250E), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL1(Y253F), ALK (C1156Y), ALK(L1196M), ALK (F1174L), ALK (R1275Q), BRAF(V599E), BTK(E41K), CHK2(I157T), c-Kit(A829P), c-KIT(D816H), c-KIT(D816V), c-Kit(D820E), c-Kit(N822K), C-Kit (T670I), c-Kit(V559D), c-Kit(V559D/V654A), c-Kit(V559D/T670I), C-Kit (V560G), c-KIT(V654A), C-MET(D1228H), C-MET(D1228N), C-MET(F1200I), c-MET(M1250T), C-MET(Y1230A), C-MET(Y1230C), C-MET(Y1230D), C-MET(Y1230H), c-Src(T341M), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(T790M), EGFR, (L858temperatura ambiente790M) , EGFR(d746-750/T790M), EGFR(d746-750), EGFR(d747-749/A750P), EGFR(d747-752/P753S), EGFR(d752-759), FGFR1(V561M), FGFR2(N549H), FGFR3(G697C), FGFR3(K650E), FGFR3(K650M), FGFR4(N535K), FGFR4(V550E), FGFR4(V550L), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), JAK2 (V617F), LRRK2 (G2019S), LRRK2 (I2020T), LRRK2 (R1441C), p38a(T106M), PDGFRa(D842V), PDGFRa(T674I), PDGFRa(V561D), RET(E762Q), RET(G691S), RET(M918T), RET(R749T), RET(R813Q), RET(V804L), RET(V804M), RET(Y791F), TIF2(R849W), TIF2(Y897S), y TIF2(Y1108F).
En otro aspecto de la invención, los compuestos en cuestión pueden administrarse en combinación con uno o más agentes anticancerígenos dirigidos que modulan objetivos, vías o procesos biológicos que no son quinasas. Dichas vías o procedimientos objetivos incluyen, entre otros, proteínas de choque térmico (por ejemplo, HSP90), polimerasa de poli-ADP (difosfato de adenosina)-ribosa (PARP), factores inducibles por hipoxia (HIF), proteasoma, proteínas de señalización Wnt/Hedgehog/Notch TNF-alfa metaloproteinasa de matriz, farnesil transferasa, vía de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), histona desacetilasas (HDAC), histona acetiltransferasas (HAT) y metiltransferasa (por ejemplo, histona lisina metiltransferasas, histona arginina metiltransferasa, ADN metiltransferasa, etc.) y otras inmunoterapias (por ejemplo, anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4, CAR-T, IDO, antagonista de A2A, etc.).
En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con uno o más de otros agentes anticancerígenos que incluyen, pero no se limitan a, terapia génica, terapia de cáncer de ARNi, agentes quimioprotectores (por ejemplo, amfostina, mesna y dexrazoxano), conjugado de anticuerpos (por ejemplo, brentuximab vedotin, ibritumomab tioxetan), inmunoterapia contra el cáncer como interleucina-2, vacunas contra el cáncer (por ejemplo, sipuleucel-T) o anticuerpos monoclonales (por ejemplo, bevacizumab, alemtuzumab, rituximab, trastuzumab, etc.).
En otro aspecto de la invención, los compuestos en cuestión se administran en combinación con radioterapia o cirugías. La radiación se administra comúnmente internamente (implantación de material radiactivo cerca del sitio del cáncer) o externamente desde una máquina que emplea fotones (rayos X o rayos gamma) o partículas de radiación. Cuando la terapia de combinación comprende además tratamiento con radiación, el tratamiento con radiación puede realizarse en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento con radiación. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento de radiación se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, tal vez por días o incluso semanas.
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se administran en combinación con uno o más agentes de radioterapia, cirugía o anticancerígenos que incluyen, pero no se limitan a, agentes que dañan el ADN, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa, agentes anti-microtúbulos, inhibidores de quinasas, agentes epigenéticos, inhibidores de HSP90, inhibidores de PARP y anticuerpos dirigidos contra VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33, etc.
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se administran en combinación con uno o más de abarelix, acetato de abiraterona, aldesleuquina, alemtuzumab, altretamina, anastrozol, asparaginasa, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, bortezombi, brentuximab vedotin, busulfan, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucil, cisplatino, cladribina, clofarabina, clomifena, crizotinib, ciclofosfamida, dasatinib, daunorubicin liposomal, decitabina, degarelix, denileuquina diftitox, denileuquina diftitox, denosumab, docetaxel, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, epirubicina, mesilato de eribulina, erlotinib, estramustina, fosfato de etoposido, everolimus, exemestano, fludarabina, fluorouracil, fotemustina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelin, acetato de histrelin, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, ipilimumab, ixabepilona, lapatinib ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorin, actato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalan, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, nelarabina, nilotinib, oxaliplatino, paclitaxel, partícula unida a proteína paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pemetrexed disódico, pentostatino, raloxifeno, rituximab, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temsirolimus, tenipósido, talidomida, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uramustina, vandetanib, vemurafenib, vinorelbina, zoledronato, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, como tisagenlecleucel, axicabtageno ciloleucel, terapia de radiación o cirugía.
La invención proporciona además métodos para la prevención o el tratamiento de una enfermedad neoplásica o enfermedad autoinmune. En una modalidad, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad neoplásica o enfermedad autoinmune, en un sujeto que necesita tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, la invención proporciona además el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para detener o disminuir una enfermedad neoplásica o enfermedad autoinmune.
En ciertas modalidades, la enfermedad neoplásica es un cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer del tracto biliar, cáncer de esófago, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de útero, leucemia, linfomas, mieloma múltiple, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer renal, sarcoma, mesotelioma, timoma, síndrome mielodisplásico o enfermedad mieloproliferativa.
Las enfermedades autoinmunes que pueden verse afectadas usando compuestos y composiciones según la invención incluyen, pero no se limitan a alergia, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, asma, aterosclerosis, anemia hemolítica autoinmune, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del αdo interno, penfigoide ampolloso, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, púrpura trombocitopénica idiopática crónica (ITP), síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, endometriosis, síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociadas), enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-barré, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial, síndrome del intestino irritable, lupus eritematoso, morfea, esclerosis múltiple, miastenia gravis, narcolepsia, neuromiotonía, enfermedad de Parkinson, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, esquizofrenia, choque séptico, esclerodermia, enfermedad de Sjogren, lupus eritematoso sistémico (y glomerulonefritis asociado), arteritis temporal, rechazo de injerto de tejido y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, vasculitis (asociada a ANCA y otras vasculitis), vitiligo y granulomatosis de Wegener.
Debe entenderse que la invención no se limita a las modalidades particulares mostradas y descritas en el presente documento, sino que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones.
Los compuestos según la presente invención pueden sintetizarse según una variedad de reacciones químicas. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándar de química orgánica. Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes reacciones químicas y ejemplos sintéticos representativos, que están destinados a ser solo una ilustración y no limitan el alcance de la invención. Serán evidentes para los expertos en la técnica diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas y tales cambios y modificaciones que incluyen, sin limitación, aquellos relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados y/o métodos de la invención pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Un enfoque típico para sintetizar el intermedio
Figure imgf000029_0001
se describe en la reacción química 1 a continuación: R1, R2, m y n, en general, la reacción química 1 son los mismos que los descritos en la sección breve descripción anterior.
Figure imgf000030_0003
En la reacción química 1, el material de partida de cetona apropiado 1-1 puede reaccionar con tribromofosfina para formar el aldehído intermedio 1-2, que puede acoplarse con piperazina protegida con Boc para formar el intermedio 1-3. Después de eso, 1-3 se unirá con el ácido fenilborónico apropiado a través de una reacción de Suzuki para formar el intermedio 1-4, seguido de un proceso de-boc para producir el intermedio clave 1-5.
Un enfoque típico para sintetizar el intermedio
Figure imgf000030_0001
en el que R5 eNs NO2 se describe en la reacción química 2 a continuación. R4 , R5 , L, y R6, en general, la reacción química 2 son los mismos que los descritos en la sección breve descripción anterior.
Figure imgf000030_0004
En la reacción química 2, el material de partida 2-1 reacciona con alcohol o amina apropiados dará 2-2.
Un enfoque típico para sintetizar
Figure imgf000030_0002
se describe en la reacción química 4 a continuación.
Figure imgf000030_0005
En la reacción química 4, la protección del NH libre del material de partida comercialmente disponible 3-6 produce 3­ 7 que puede reaccionar con 3,3-dietoxipropan-1-ol en presencia de una base para formar el alcóxido intermedio 4-2. El acoplamiento posterior de Buckwald con NH2Boc proporciona el intermedio 4-3, que puede ciclarse en el intermedio tricíclico 4-4 en reacciones en tándem: desprotección del grupo Boc, formación de imina cíclica de 7 miembros y reducción.
Un enfoque típico para sintetizar
Figure imgf000031_0001
en el que Z2, R9 , y k son los mismos que los descritos en la sección breve descripción anterior se describe en la reacción química 4-2 (método A), 4-3 (método B), 4-4 (método C) a continuación.
Método A
Figure imgf000031_0003
Reacción química 4-2
En la reacción química 4-2, la reacción de sustitución del intermedio 3-1-2 (que se sintetiza a partir del 3-1-1 en la reacción química 3) proporciona el intermedio de alcóxido 4-2-1. El acoplamiento posterior de Buchwald o Ullmann con NH2Boc proporciona el intermedio 4-2-2, que puede ciclarse en el intermedio tricíclico 4-2-3 en reacciones en tándem de un solo recipiente: desprotección del grupo Boc, formación de imina cíclica de 7 miembros y reducción de imina.
Método B
Figure imgf000031_0002
En la reacción química 4-3, 3-1-2 se convierte en el alcóxido intermedio 4-3-1. El posterior cierre del anillo de reacción de Buchwald o Ullmann proporciona el intermedio 4-3-2, y el seguimiento por desprotección del grupo Ts produce el intermedio 4-3-3.
Método C
Figure imgf000032_0004
En la reacción química 4-4, 3-1-2 se convierte en el alcóxido intermedio 4-4-1. El posterior acoplamiento de Buchwald o la reacción de Ullmann con NH2-Ts proporciona el intermedio 4-4-2. Y siguiendo con el cierre de anillo de Mitsunobu de 4-4-2 da el intermedio 4-4-3. Finalmente, la desprotección del grupo Ts produce el intermedio 4-4­ 4.
Un enfoque típico para sintetizar
Figure imgf000032_0001
en el que Z2, R9 , y k son los mismos que los descritos en la sección breve descripción anterior se describe en la reacción química 4-5 (método A), 4-6 (método B), 4-7 (método B), abajo.
Método A
Figure imgf000032_0002
En la reacción química 4-5, la reacción de sustitución del intermedio 3-1-2 (que se sintetiza a partir del 3-1-1 en la reacción química 3) proporciona el intermedio 4-5-1. El acoplamiento posterior de Buchwald o Ullmann con NH2Boc proporciona el intermedio 4-5-2, que puede ciclarse en el intermedio tricíclico 4-5-3 en reacciones en tándem de un solo recipiente: desprotección del grupo Boc, formación de imina cíclica de 7 miembros y reducción.
Método B
Figure imgf000032_0003
Buchwald o Ullmann proporciona el intermedio 4-6-2, y el seguimiento por desprotección del grupo Ts produce el intermedio 4-6-3.
Método C
Figure imgf000033_0004
En la reacción química 4-7, 3-1-2 se convierte en el intermedio 4-7-1 mediante sustitución nucleofílica aromática. La reducción del éster 4-7-1 (R=Me, Et) forma el intermedio 4-7-2. El acoplamiento posterior de Buchwald o Ullmann con NH2-Ts proporciona el intermedio 4-7-3, que se somete a través del cierre del anillo de Mitsunobu para formar 4­ 7-4, y después de la desprotección del grupo Ts produce el intermedio 4-7-5.
Un enfoque típico para sintetizar
Figure imgf000033_0001
en el que Z2, R9 , y k son los mismos que los descritos en la sección breve descripción anterior se describe en la reacción química 4-8 a continuación.
Figure imgf000033_0002
En la reacción química 4-8, la N-oxidación de tioéter de 4-8-1 (que se sintetiza a partir de la reacción química 4-5, 4­ 6, 4-7) reacciona con m-CPBA para formar el intermedio 4-8-2.
Los intermedios de
Figure imgf000033_0003
en los que Z2, R9, y k son los mismos que los descritos en la sección Resumen anterior pueden hacerse por rutas similares a la reacción química 4, reacción química 4-2, reacción química 4-3, reacción química 4-4, reacción química 4- 5, reacción química 4-6, reacción química 4-8.
Otros intermedios de
Figure imgf000034_0001
en los que Q es un anillo de 7 miembros, R7 , R8, R9 , Y, W, Wi, y k son los mismos que los descritos en la sección breve descripción anterior, pueden hacerse por rutas similares a la reacción química 4, reacción química 4- 2, reacción química 4-3, reacción química 4-4, reacción química 4-5, reacción química 4-6, reacción química 4-7, reacción química 4-8.
En la reacción química II se describe un enfoque típico para sintetizar compuestos de fórmula (D) en la que Z2 es O :
Figure imgf000034_0002
En la reacción química II, el intermedio 1-5 experimenta una sustitución aromática nucleofílica con p-fluoro-2-bromobenzoato seleccionado para dar II-2. El acoplamiento de Buckwald de II-2 con aminas intermedias apropiadas rinde II-3. II-3 se desprotege secuencialmente con TFA para eliminar el grupo SEM y NaOH para eliminar el grupo éster, produciendo ácido carboxílico intermedio II-5. El acoplamiento de II-5 con 2-2 proporciona el producto final con la fórmula (D).
El compuesto de fórmula (D) con diferente Z puede prepararse mediante un método similar a la reacción química general II usando materiales de partida e intermedios apropiados.
El compuesto de fórmula (C), (B) y (A) se puede preparar por el método similar a la reacción química general II usando materiales de partida e intermedios apropiados.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que están destinados a ser solo una ilustración y no limitan el alcance de la invención. Serán evidentes para los expertos en la técnica diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas y tales cambios y modificaciones que incluyen, sin limitación, aquellos relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos de la invención pueden realizarse sin apartándose del espíritu de la invención y del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Cuando se presentan datos de RMN, los espectros de 1H se obtuvieron en XL400 (400 MHz) y se informan como ppm campo abajo de Me4Si con el número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz indicadas entre paréntesis. Cuando se presentan datos de HPLc , los análisis se realizaron utilizando un sistema Agilent 1100. Cuando se presentan datos LC/EM, los análisis se realizaron utilizando un espectrómetro de masas API-100 de Applied Biosystems y una columna LC Shimadzu SCL-10A:
Ejemplo 1-1: Preparación de 1-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazina
Síntesis de 2-bromo-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído 2: Se enfrió una solución de cloroformo anhidro (57 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (9 ml) a ~3 °C (temperatura interna) bajo nitrógeno antes de introducir tribromuro de fósforo (10 ml, 0,1 mol) gota a gota a una velocidad que la reacción se mantuvo a ~3 °C. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar lentamente a ~10 °C y luego la temperatura se elevó a 70 °C, donde se mantuvo durante 30 minutos. La reacción se enfrió a ta y se añadió 3,3-dimetilciclohexanona 1 (5 g, 0,04 mol) lentamente durante 20 min. Una vez completada la adición, la reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió luego a 0 °C y se añadió lentamente una solución de acetato de sodio 4 M (53 ml). El pH de la solución resultante se ajustó a ~7 usando una solución de NaOH 5 M y la mezcla se extrajo luego con heptanos (100 ml x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2-bromo-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído 2 (4 g, 49 %) como un aceite amarillo.
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído 3: A una solución desgasificada de 2-bromo-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído 2 (5 g, 0,023 mol) y ácido 4-clorofenilborónico (3,6 g, 0,023 mol) en 1,4-dioxano (50 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución de Na2CO32 M (20,4 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 2 minutos y luego se añadió PdCh(dppf) (0,5 g). El matraz de reacción se calentó a 120 °C donde se mantuvo durante 3 horas. Después de este tiempo, la suspensión se enfrió a ta y se filtró a través de Celite. Los sólidos recogidos se lavaron con diclorometano adicional y el filtrado y los lavados combinados se concentraron a presión reducida. Purificación por cromatografía en columna sobre sílice con PE: EA = 20:1 dio 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído 3 (3 g, 53 %) como un sólido blanco. EM: 249[M+H]+
Síntesis de (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol 4: Una solución de 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído 3 (20 g, 80,6 mmol) en MeOH (100 ml) se enfrió a 0 °C, NaBH4 (3,1 g, 80,6 mmol) añadido en porciones a la reacción a una velocidad tal que la reacción se mantuvo a 0~5 °C. Después de agregar, la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. Se añadió agua lentamente a la mezcla y se extrajo con EA (200 ml x 3), la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol 4 (15 g, 75 %) como un sólido blanco. EM: 233[M+H-H2O]+
Síntesis de 1-(2-(bromometil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)-4-clorobenceno 5: Una solución de (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol 4 (15 g, 0,.060 mol) y en Et2O (300 ml) se enfrió a 0 °C antes de tribromuro de fósforo (7,5 ml ) se añadió gota a gota a la mezcla, después de añadir, la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se añadió H2O antes de extraerse con EA. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera y se secó Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1-(2-(bromometil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)-4-clorobenceno 5 (18 g, 96 %) como un aceite incoloro.
Síntesis de 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo - A una solución de 1-bromo-2-(bromometil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno 5 (21 g, 0,067 mol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (12,4 g, 0,067 mol) en diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente se añadió TEA (12,2 g, 0,12 mol). La reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice con PE: EA = 20: 1 proporcionó 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 6 (21 g, 75 %).
Síntesis de cloruro de hidrógeno de 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina: A una solución de 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 6 (30 g, 0,072 mol) en MeOH (20 ml) fue agregado HCl conc. (50 ml). La reacción se agitó durante 24 horas y luego se concentró a presión reducida. Se añadió una solución saturada de Na2CO3 para ajustar el pH a ~8-9 y la mezcla se extrajo con diclorometano (x2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto oleoso se trató con MeOH/HCl (g) (3 M, 500 ml) y se agitó durante 1 hora, luego se concentró a presión reducida para obtener el producto 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil) metil)piperazina cloruro de hidrógeno IM-14-1 (23 g, 83 %). EM: 319[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 11,51 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 8H), 2,84 (s, 2H), 2,39 (s, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 1-2: Preparación de 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida
A un matraz RB de tres cuellos de 500 ml equipado con un agitador mecánico se cargaron 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (23,7 g, 100 mmol), DIPEA (12,9 g, 100 mmol), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (11,5 g, 100 mmol) y acetonitrilo (200 ml). La mezcla de reacción se ajustó a una temperatura interna de 80 °C y agitó por no menos de 12 horas. La solución del producto se enfrió por debajo de 40 °C y se agitó por no menos de 1 hora hasta que se observó una precipitación. La suspensión del producto se enfrió más a 20 °C. Se cargó lentamente agua (80 ml) durante no menos de 1 hora, y la mezcla se enfrió a 10 °C y se agitó durante no menos de 2 horas antes de recogerse por filtración. La torta húmeda se lavó con una mezcla 1:1 de acetonitrilo:agua (40 ml).
La torta húmeda se enjuagó con agua (80 ml) a 40 °C durante no menos de 1 hora antes de recogerse por filtración. La torta húmeda se enjuagó con agua (20 ml) y se secó a 75 °C al vacío para dar la 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida (24,5 g, 78 %) como un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 8,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,18 (m, 3H), 3,86 (dd, J = 11,3, 3,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,27 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,92 (ddd, J = 11,2, 7,4, 3,9 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,27 (qd, J = 12,3, 4,4 Hz, 2H).
Ejemplo 1-3: Preparación de 4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobenceno-1-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó clorhidrato de (4-fluorooxan-4-il)metanamina (500 mg, 2,95 mmol, 1,00 equiv), 4-fluoro-3-nitrobenceno-1-sulfonamida (650 mg, 2,95 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (15 ml), Cs2COa (2,8 g, 8,59 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 14 horas a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y se concentró usando vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (4:1). Esto resultó en 650 mg ( 6 6 %) de 4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobenceno-1-sulfonamida como un sólido amarillo. LCEM (ES, m/z): M+1: 334. H-RMN: (300 MHz, DMSO, ppm): δ 8,58 (t, J=6,3 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,90 - 7,80 (m, 1 H), 7,44 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,34 (s, 2 H), 3,87 - 3,70 (m , 4 H), 3,61 - 3,50 (m, 2 H),1,95 - 1,70 (m, 4 H).
Ejemplo 1-4: Preparación de 7-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina
Síntesis de 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 5-bromo-6-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina comercialmente disponible (CAS, 1190321-99-3, 15 g, 69,76 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (150 ml). Esto fue seguido por la adición de hidruro de sodio (4,2 g, 175,00 mmol, 1,50 equiv), en porciones a 0 grados. Después de 0,5 horas de agitación, a esto se añadió SEM-Cl (14 g, 84,34 mmol, 1,20 equiv) a gotas con agitación a 0 grados. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción entonces se templó por la adición de 300 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas. La mezcla resultante se lavó con 3x200 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:10). Esto resultó en 15 g (62 %) de 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como un aceite amarillo. H-RMN (CDCla, 300 MHz) ó: 8,19 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J=3,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,58 (t, J=8,1 Hz, 2H), 0,98-0,93 (t, J=8,1 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Síntesis de 5-bromo-6-(3,3-dietoxipropoxi)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3,3-dietoxipropan-1-ol (2,6 g, 17,38 mmol, 1,5 equiv), THF (50 ml). Esto fue seguido por la adición de NaH (930 mg, 38,75 mmol, 3,35 equiv), en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. A esto se añadió una solución de 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4 g, 11,58 mmol, 1 equiv) en THF (10 ml) a gotas a 0 °C con agitación. La solución resultante se agitó durante 6 horas a 25 °C. La reacción entonces se templó por la adición de 500 ml de NH4Cl acuoso. La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1 x500 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:16). Esto resultó en 4 g (72,92 %) de 5-bromo-6-(3,3-dietoxipropoxi)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCla-d, ppm) δ 8,03 (s, 1H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,64 -3,45 (m, 4H), 2,18 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,01 - 0,79 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Las mediciones de los espectros de RMN se realizaron con un Bruker AvanceIII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Síntesis de N-[6-(3,3-dietoxipropoxi)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]carbamato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-bromo-6-(3,3-dietoxipropoxi)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4 g, 8,45 mmol, 1 equiv), dioxano (50 ml), carbamato de terc-butilo (4,9484 g, 42,24 mmol, 5,00 equiv), Cs2CO3 (13,7627 g, 42,24 mmol, 5,00 equiv), XPhos Pd G3 (1,8 g, 2,11 mmol, 0,25 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 90 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 500 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1x500 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:16). Esto resultó en 3,0 g (69,67 %) de N-[6-(3,3-dietoxipropoxi)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]carbamato de terc-butilo como un aceite amarillo claro. LC-EM: (ES, m/z): M+Na=532, temperatura ambiente= 1,540 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18 ). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 100 % acetonitrilo en 2,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó N-[6-(3,3-dietoxipropoxi)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]carbamato de terc-butilo (3 g, 5,89 mmol, 1 equiv), DCM (120 ml). Esto fue seguido por la adición de TFA (24 ml) a gotas con agitación a 0 °C. A esto se añadió trietilsilano (6843,7 mg, 58,86 mmol, 10,00 equiv) a gotas con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a °C, luego se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 500 ml de NaHCÜ3 acuoso. La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de diclorometano. La mezcla resultante se lavó con 1x500 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El producto crudo se purificó por HPLC-Prep-Instantánea con las siguientes condiciones (IntelInstantánea-1): Columna, columna de fase inversa C18; fase móvil, A: H2O (0,05 % NH3.H2O+0,05 % NH4HCO3), B: CH3CN (15 % hasta 75 % dentro de 15 min); Detector, 220 nm. Esto resultó en 150 mg (7,98 %) de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno como un aceite negro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,15 - 3,98 (m, 2H), 3,57 - 3,40 (m, 2H), 3,18 - 2,96 (m, 2H), 1,91 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 8,0 Hz, 2h ), -0,09 (s, 9H). Las mediciones de los espectros de Rm N se realizaron con Bruker AvancelII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Ejemplo 1-5: Preparación de 13-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno
Síntesis de N-(3-hidroxibutil)-4-metilbenceno-1-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó clorhidrato de 4-aminobutan-2-ol (4 g, 31,847 mmol, 1 equiv), DCM (40 ml), TEA (3,56 g, 35,181 mmol, 1,10 equiv). Esto fue seguido por la adición de cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (6,08 g, 31,893 mmol, 1,00 equiv) en porciones a 0 grados C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25 grados C. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto resultó en 4,4 g (56,78 %) de N-(3-hidroxibutil)-4-metilbenceno-1-sulfonamida como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCb-d, ppm) δ 7,82 - 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 - 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,06 - 3,82 (m, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Síntesis de N-[3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]butil]-4-metilbenceno-1-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-(3-hidroxibutil)-4-metilbenceno-1-sulfonamida (4,4 g, 18,083 mmol, 1,10 equiv), THF (60 ml). Esto fue seguido por la adición de NaH (1,97 g, 49,255 mmol, 3,00 equiv, 60 %), en porciones a 0 grados C. La solución resultante se agitó durante 0,5 horas a 0 grados C. A esto se añadió 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,66 g, 16,392 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 grados C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a 25 grados C. La reacción entonces se templó por la adición de 500 ml de NH4Cl. La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas. La mezcla resultante se lavó con 1 x500 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto resultó en 6 g (64,37 %) de N-[3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]butil]-4-metilbenceno-1-sulfonamida como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCb-d, ppm) δ 8,04 (s, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,23 - 7,11 (m, 3H), 6,41 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 5,89 - 5,33 (m, 1H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,08 - 1,78 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 2H), -0,06 (s, 9H).
Síntesis de 13-metil-10-(4-metilbencenosulfonil)-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno. En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]butil]-4-metilbenceno-1-sulfonamida (6 g, 10,552 mmol, 1 equiv), DMSO (60 ml), ácido piridina-2-carboxílico (1,04 g, 8,448 mmol, 0,80 equiv), Cul (2,41 g, 12,654 mmol, 1,20 equiv), K2CO3 (4,38 g, 31,692 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 días a 125 grados C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a 25 grados C. La solución resultante se diluyó con 500 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas. La mezcla resultante se lavó con 2 x1000 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto resultó en 2,8 g (54,41 %) de 13-metil-10-(4-metilbencenosulfonil)-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCb-d, ppm) δ 8,10 (s, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 2H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 6,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 1H), 3,94 - 3,80 (m, 1H), 3,62 - 3,36 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,89 - 1,64 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 - 0,76 (m, 2H), -0,07 (s, 9H).
Síntesis de 13-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno. En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó Na (793,5 mg, 34,51 mmol, 6,01 equiv), naftaleno (4,42 g, 34,48 mmol, 6,01 equiv), DME (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min hasta que se completó la formación de Na/naftaleno. Otro matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 13-metil-10-(4 metilbencenosulfonil)-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno (2,8 g, 5,741 mmol, 1 equiv), THF (20 ml). Esto fue seguido por la adición de la solución anterior a -78 grados C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción entonces se templó por la adición de 500 ml de NH4Cl. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas. La mezcla resultante se lavó con 1 x500 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto resultó en 1,2 g (62,67 %) de 13-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfó, ppm) ó 7,43 - 7,26 (m, 2H), 6,27 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 3,58 - 3,39 (m, 3H), 3,28 - 3,10 (m, 1H), 2,95 - 2,77 (m, 1H), 2,09 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 1,64 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 - 078 (m, 2H), -0,09 (s, 9H).
Síntesis de 13-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno. El producto crudo (0,5 g) se purificó por Chiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Nombre del instrumento: SHIMADZU LC-20AD, parámetros LC: Modo de la bomba: Gradiente binario, Conc. De inicio de la bomba B: 50,0 %, flujo total: 15 ml/min, fase A: n-Hexano (0,1 % DEA), fase B: Etanol, Nombre de la columna: CHIRALpak IA-3, Longitud: 50 mm, diámetro interno: 4,6 mm, tamaño de partícula: 3,0 um, Temp de la columna 25 °C, modelo de PDA: SPD-M20A, longitud de onda: de 190 nm a 500 nm. Esto resultó en 220 mg (pico 1) [a]= -6,78°(C=0,129 g/100 ml en CH2Cl2 , T=27 °C) de (13R o S)-13-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno como un aceite amarillo y 230 mg (pico 2) [a]= 11,84°(C=0,106 g/100 ml en CH2Cl2, T=27 °C) de (13S o R)-13-metil-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno como un aceite amarillo.
EJEMPLO 2: Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Síntesis de 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución del ejemplo 1-1, es decir, 1-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazina (15,09 g, 47,32 mmol, 1,00 equiv) en DMA (150 ml), DIEA (12,9 g, 99,81 mmol, 2,00 equiv), 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (11,6 g, 49,78 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 horas a 100 grados. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción entonces se templó por la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas. La mezcla resultante se lavó con 3x100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y se concentró usando vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1 -1:5). Esto resultó en 7 g (crudo) de 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo como un aceite amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=533, 531.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il)benzoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (999,0 mg, 1,88 mmol, 4,00 equiv), tolueno (20 ml), 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno (150 mg, 0,47 mmol, 1 equiv), Cs2Co3 (764,9 mg, 2,35 mmol, 5 equiv), XantPhos Pd 2G (333,2 mg, 0,38 mmol, 0,8 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 durante la noche a 110 °C. La solución resultante se diluyó con 300 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x100 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1x300 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto resultó en 200 mg (55,29 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il)benzoato de metilo como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+H=769, temperatura ambiente= 3,076 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18 ). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Paquete-Shim XR-ODS, 2,2 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 100 % acetonitrilo en 5,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo: En un vial de 40 ml, se colocó 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il)benzoato de metilo (200 mg, 0,26 mmol, 1 equiv), THF (20 ml), TBAF.3H2O (2,5 g), etano-1,2-diamina (1,5 g, 24,96 mmol, 96,15 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 durante la noche a 70 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2x200 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Esto resultó en 130 mg (78,22 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo como un sólido amarillo claro. LC-EM: (ES, m/z): M+H=639, R,T= 1,388 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Paquete-Shim XR-ODS, 2,2 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 100 % acetonitrilo en 2,6 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min.
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico: En un vial de 40 ml, se colocó 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (130 mg, 0,20 mmol, 1 equiv), MeOH ( 6 ml), THF ( 6 ml), H2O (2 ml), NaOH (81,2 mg, 2,03 mmol, 10,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 durante la noche a 60 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 5-6 con HCl (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 2x50 ml de diclorometano/MeOH (v:v=10:1). La mezcla resultante se lavó con 2x200 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. Esto resultó en 80 mg (62,92 %) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2.4.10- triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico como un sólido amarillo claro. LC-EM: (ES, m/z): M+H=625, temperatura ambiente= 1,336 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Paquete-Shim XR-ODS, 2,2 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 100 % acetonitrilo en 2,6 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]bencenosulfonil)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida: En un matraz de fondo redondo de 40 ml, se colocó ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (50 mg, 0,08 mmol, 1 equiv), DCM (3 ml), 3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]benceno-1-sulfonamida (25,2 mg, 0,08 mmol, 1,00 equiv), EDCI (30,6 mg, 0,16 mmol, 2 equiv), DMAP (39,0 mg, 0,32 mmol, 4 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 grados C. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). El producto crudo se purificó por HPLC-Prep-Instantánea con las siguientes condiciones (IntelInstantánea-1): Columna, columna de fase inversa C18; fase móvil, agua (10 MMOL/L NH4HCOa+0,05 %NH3.H2O) y CH3CN (20,0 % CH3CN hasta 90,0 % in 30 min); Detector, UV 220 nm. Esto resultó en 19,1 mg (25,90 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]bencenosulfonil)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=923, temperatura ambiente= 3,463 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Agilent Poroshell HPH-C18, 2,7 um; eluyente A: agua (0,05 % agua de amoniaco); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 95 % acetonitrilo en 7,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11,91 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 - 6,83 (m, 2H), 6,76 (d, J = 29,2 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,85 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,30 -3,14 (m, 8 H), 2,79 (s, 1H), 2,23 (d, J = 20,0 Hz, 5H), 1,99 (s, 4H), 1,85 (s, 1H), 1,61 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,42 (s, 2H), 1.25 (s, 2H), 1,03 - 0,79 (m, 6 H). Las mediciones de los espectros de RMN se realizaron con Bruker AvanceIII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Ejemplo 3: Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
En un vial de 40 ml, se colocó ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2.4.10- triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (80 mg, 0,13 mmol, 1 equiv), DCM (3 ml), 4-[[(4-fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobenceno-1-sulfonamida (42,6 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), e Dc I (49,0 mg, 0,26 mmol, 2 equiv), DMAp (62,4 mg, 0,51 mmol, 4 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 durante la noche a 25 °C. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-006): Columna, X Bridge Prep C18 OBD Columna, 19x150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L NH4HCO3+0,1 %NH3.H2O) y CH3CN (41,0 % CH3CN hasta 61,0 % en 6 min, se mantuvo en 95,0 % en 1 min, se bajó a 41,0 % en 1 min, se mantuvo en 41,0 % en 1 min); Detector, UV 210 nm. Esto resultó en 17 mg (14,13 %) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=940, R,T= 1,583 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 100 % acetonitrilo en 3,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm) δ 11,94 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,9, 3,8 Hz, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 3H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,58 - 3,45 (m, 4H), 3.25 - 3,05 (m, 4H), 2,83 - 2,69 (m, 2H), 2,33 - 2,10 (m, 6H), 1,98 (s, 4H), 1,84 - 1,68 (m, 4H), 1,49 - 1,35 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). Las mediciones de los espectros de RMN se realizaron con Bruker AvancelII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Ejemplo 4: Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida
Síntesis de 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanamida: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanoato de etilo (500 mg, 2,7 mmol, 1 equiv), NH3 en MeOH (5 ml, 4,0 M). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 60 grados C. La mezcla resultante se concentró. Esto resultó en 500 mg de 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanamida como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm) 57,62 (ds, 1H), 7,01 (ds, 1H), 3,36­ 6,34 (m, 1H), 4,27-4,40 (m, 1H), 2,39-2,36 (m, 2H). Las mediciones de los espectros de r Mn se realizaron con Bruker AvanceIII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Síntesis de 4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol: En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50 ml, se colocó 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanamida (500 mg, 3,2 mmol, 1 equiv) y THF (10 ml), LAH (242 mg, 6,4 mmol, 2,00 equiv) se añadió poco a poco un baño de hielo. La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la reacción se completó, la mezcla de reacción se templó por la adición de 0,24 ml de agua, 0,24 ml de NaOH (10 % en H2O) y 0,72 ml de agua se añadió en la solución sucesivamente un baño de hielo. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró usando vacío. Esto resultó en 380 mg (83,43 %) de 4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCL3, ppm) 4,10-4,01 (m, 1H), 2,70-2,66 (m, 2 H), 1,51-1,47 (m, 2H). Las mediciones de los espectros de RMN se realizaron con Bruker AvanceIII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Síntesis de 4-metil-N-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)bencenosulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol (350 mg, 2,4 mmol, 1 equiv), TEA (480 mg, 4,8 mmol, 2,0 equiv) y DCM (10 ml) , TsCl (470 mg, 2,4 mmol, 1,0 equiv) se añadió un baño de hielo. La solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente grados C. La solución resultante se diluyó con 50 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 2 x20 ml de agua y 1 x20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-50 %). Esto resultó en 600 mg (82,52 %) de 4-metil-N-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)benceno-1-sulfonamida como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm) δ 7,70-7,68 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 2H), 6,23-6,21 (m, 1H), 4,01 -3,96 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,70-1,49 (m, 2H). Las mediciones de los espectros de RMN se realizaron con Bruker AvanceIII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Síntesis de N-(3-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)-4,4,4-trifluorobutil)-4-metilbencenosulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (300 mg, 0,9 mmol, 1 equiv), 4-metil-N-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)benceno-1-sulfonamida (310 mg, 1,0 mmol, 1,2 equiv), Cs2CO3 (566 mg, 1,7 mmol, 2,0 equiv) y 1,4-Dioxano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 90 grados C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 5 x50 ml de agua y 1 x50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-30 %). Esto resultó en 400 mg (73,95 %) de N-[3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]-4,4,4-trifluorobutil]-4-metilbenceno-1 -sulfonamida como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCL3, ppm) 8,17 (bs, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 3H), 6,51-6,50 (m, 1H), 5,93-5,91 (m, 1H), 5,75-5,72 (m, 2H), 5,63-5,58 (m, 1H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,31-2,29 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). Las mediciones de los espectros de RMN se realizaron con Bruker AvanceIII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Síntesis de 1-tosil-4-(trifluorometil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepano. En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]-4,4,4-trifluorobutil]-4-metilbenceno-1-sulfonamida (700 mg, 1,13 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1,1 g, 3,39 mmol, 3,00 equiv), CuI (214 mg, 1,13 mmol, 1,0 equiv), 2-isobutirilciclohexan-1-ona (80 mg, 0,56 mmol, 0,5 equiv), DMSO (10 ml). La solución resultante se agitó durante 24 horas a 120 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1 x 50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-30 %). Esto resultó en 350 mg (57,38 %) de 1-tosil-4-(trifluorometil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCL3, ppm) 8,19 (bs, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,24­ 7,22 (m, 2H), 6,58-6,57 (m, 1H), 5,69-5,66 (m, 1H), 5,55-5,51 (m, 1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 3,96-3,94 (m, 1 H), 3,59­ 3,56 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,31-2,29 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,05 (s, 9H). Las mediciones de los espectros de RMN se realizaron con Bruker AvanceIII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Síntesis de 4-(trifluorometil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepano. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml, se colocó Na (150 mg, 6,5 mmol, 1.0 equiv), naftaleno ( 833 mg, 6,5 mmol, 10 equiv) y DME(3 ml) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el Na y el naftaleno se disolvió completamente. A esto se añadió la solución 1-tosil-4-(trifluorometil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina (350 mg, 0,65 mmol, 1 equiv) en THF (5 ml) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 2-3 horas a -60 °C a -40 °C hasta que el material de inicio se consumió por TLC. La reacción entonces se templó por la adición de 5 ml de NH4Cl a -10 °C. La solución resultante se extrajo con 3x10 ml de acetato de etilo. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto resultó en 220 mg (88 %) de 4-(trifluorometil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina como un sólido blanco.
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (1,2 g, 2,28 mmol, 4.00 equiv), tolueno (20 ml), 4-(trifluorometil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina (220 mg, 0,57 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (923 mg, 2,84 mmol, 5 equiv), XantPhos Pd 2g (250 mg, 0,46 mmol, 0,8 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C. La solución resultante se diluyó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x30 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1x30 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-50 %). Esto resultó en 380 mg crudo (80,0 %) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+H=838, temperatura ambiente= 3,33 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0, Poroshell HPH-C18, 2,7 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % NH4HCO3); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 100 % acetonitrilo en 5,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo. En un vial de 40 ml, se colocó 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo (380 mg, 0,45 mmol, 1 equiv), Th F (20 ml), TBAF.3 H2O (708 mg, 2,25 mmol, 5 equiv), etano-1,2-diamina (540 mg, 9,0 mmol, 20 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 70 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2 x 20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-50 %). Esto resultó en 300 mg (93 %) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCL3, ppm) 10,78 (bs, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,59-6,56 (m, 2H), 6,28-6,26 (m, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 3,98-3,96 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,24-3,23 (m, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,31-2,28 (m, 4H), 2,26-2,24 (m, 4H), 1,49-1,47 (m, 2H), 1,34-1,24 (m, 4H), 1,00 (s, 6H), 0,96-0,90 (m, 2H).
Síntesis de ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-3.4- dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoico. En un vial de 40 ml, se colocó 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo (200 mg, 0,28 mmol, 1 equiv), MeOH (6 ml), 1.4- dioxano (6 ml), H2O (2 ml), NaOH (67 mg, 1,68 mmol, 6,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 5-6 con HCl (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 2x50 ml de diclorometano/MeOH (v:v=10:1). La mezcla resultante se lavó con 2x200 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. Esto resultó en 157 mg (81,0 %) de ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoico como un sólido amarillo claro. LC-EM: (ES, m/z): M+H=694, R,T= 2,43 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0, Poroshell HPH-C18, 2,7 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % NH4HCO3); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 100 % acetonitrilo en 5,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min.
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida. En un matraz de fondo redondo de 40 ml, se colocó ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoico (57 mg, 0,08 mmol, 1 equiv), dCm (3 ml), 3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]benceno-1-sulfonamida (25,2 mg, 0,08 mmol, 1,00 equiv), EDCI (30,6 mg, 0,16 mmol, 2 equiv), DMAP (39,0 mg, 0,32 mmol, 4 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 grados C. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). El producto crudo se purificó por HPLC-Prep-Instantánea con las siguientes condiciones (IntelInstantánea-1): Columna, columna de fase inversa C18; fase móvil, agua (10 MMOL/L NH4HCO3+0,05 %NH3.H2O) y CH3CN (20,0 % CH3CN hasta 90,0 % in 30 min); Detector, UV 220 nm. Esto resultó en 32 mg (40,0 %) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2-(4-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=991, temperatura ambiente= 2,41 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Agilent Poroshell HPH-C18, 2,7 um; eluyente A: agua (0,05 % agua de amoniaco); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 95 % acetonitrilo en 7,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min. 1H RMN (300 MHz, CDCL3,ppm) ó 11,43 (ds, 1H), 9,99 (ds, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,40 (ds, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,02-6,93 (m, 3H), 6,71-6..64 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,05-3,15 (m, 23H), 2,70-2,35 (m, 7H), 2,03 (s, 3H), 1,92-1,90 (m, 1H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 3H), 1,00 (s, 6H). Las mediciones de los espectros de RMN se realizaron con Bruker AvanceIII HD 300 MHz con un cabezal de sonda de BBOF.
Ejemplo 5: Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]tiazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Síntesis de 3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)sulfanil]propanoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 40 ml, se colocó 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3 g, 8,7 mmol, 1 equiv), 3-sulfanilpropanoato de metilo (2,1 g, 17,4 mmol, 2,0 equiv), ACN (30 ml), Cs2CO3 (7,1 g, 21,7 mmol, 2,5 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 70 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-10 %). Esto resultó en 300 mg (7,75 %) de 3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)sulfanil]propanoato de metilo como un aceite incoloro. LC-EM: (ES, m/z): M+1=445/447, temperatura ambiente= 1,47 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal.
Síntesis de 3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)sulfanil]propan-1-ol. En un matraz de fondo redondo de 8 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)sulfanil]propanoato de metilo (300 mg, 0,67 mmol, 1 equiv) y t Hf (10 ml). Esto fue seguido por la adición de LiAlH4 (51 mg, 1,3 mmol, 2,00 equiv) a -78 °C cuidadosamente. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la reacción se completó, la mezcla de reacción se templó por la adición de 0,5 ml de agua, 0,5 ml de NaOH (10 % en H2O) y 1,5 ml de agua se añadió en la solución sucesivamente un baño de hielo. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró usando vacío. Esto resultó en 200 mg (71,14 %) de 3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)sulfanil]propan-1-ol como un aceite amarillo. H-r Mn : (CDCl3, 300 ppm): 7,99(s, 1H), 7,24-7,20(m, 1H), 6,49-6,41(m, 1H), 5,32(s, 2H), 3,84-3,78(m, 2H), 3,58-3,50(m, 2H), 3,46-3,40(m, 2H), 2,09-2,01(m, 2H), 0,96-0,88(m, 2H), 0,05(s, 9H).
Síntesis de N-[6-[(3-hidroxipropil)sulfanil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-metilbenceno-1-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 4-metilbenceno-1-sulfonamida (1,6 g, 9,6 mmol, 2 equiv), 3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)sulfanil]propan-1-ol (2 g, 4,8 mmol, 1 equiv), 1,10-fenantrolina (0,17 g, 0,94 mmol, 0,20 equiv), CuI (0,18 g, 0,96 mmol, 0,2 equiv), Cs2CO3 (3,1 g, 9,6 mmol, 2 equiv) bajo DMSO (30 ml). La solución resultante se agitó durante 72 hora a 120 °C. La solución resultante se diluyó con 30 ml de H2O. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró usando vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:1). Esto resultó en 1,0 g (41,11 %) de N-[6-[(3-hidroxipropil)sulfanil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-metilbenceno-1-sulfonamida como un sólido blanco. LC-EM: (ES, m/z): M+1=508, temperatura ambiente= 2,845 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal.
Síntesis de 10-(4-metilbencenosulfonil)-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno. En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó N-[6-[(3-hidroxipropil)sulfanil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-metilbenceno-1-sulfonamida (240 mg, 0,47 mmol, 1 equiv), t Hf ( 5 ml), PPh3 (248 mg, 0,95 mmol, 2 equiv). Esto fue seguido por la adición de DEAD (164 mg, 0,95 mmol, 2,00 equiv) a gotas con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1 -1:2). Esto resultó en 200 mg (86,40 %) de 10-(4-metilbencenosulfonil)-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno como un sólido incoloro. H-RMN:(CDCl3, 300 ppm): 7,82(s, 1H),7,69-7,58(m, 3H),7,38-7,36(d, J= 6 Hz, 2H), 6,55-6,54(d, J=3 Hz, 2H), 5,55(s, 2H),4,30-4,23(m, 2H)4,06-4,02(m, 2H), 3,57-3,49(m, 2H), 2,77(s, 2H), 2,50(s, 3H),2,07-1,99(m, 3H),1,24-1,04(m, 9H), 0,87-0,84(m, 3H), 0,02(s, 9H).
Síntesis de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno. En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó naftaleno (314 mg, 2,4 mmol, 6 equiv), Na (90 mg, 3,9 mmol, 9,6 equiv) y DME (5 ml), la solución resultante se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se añadió a un matraz de fondo redondo de 40 ml de 10-(4-metilbencenosulfonil)-4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-tia-2.4.10- triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno (200 mg, 0,41 mmol, 1 equiv), THF (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción entonces se templó por la adición de 1 ml de NH4Cl. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-50 %). Esto resultó en 120 mg (87,57 %) de 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-tia-2.4.10- triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno como un sólido amarillo. LC-EM:(eS, m/z): M+1=649, temperatura ambiente= 0,80 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C1 8 ). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 8 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno (120 mg, 0,36 mmol, 1 equiv), 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (380 mg, 0,71 mmol, 2,00 equiv), cesio metanoperoxoato cesio (233 mg, 0,71 mmol, 2,00 equiv), tolueno (3 ml), XantPhosPd (34 mg, 0,04 mmol, 0,1 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-50 %). Esto resultó en 150 mg (53,32 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il)benzoato de metilo como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=786, R,T= 1,26 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal. H-RMN:(CDCl3, 300 ppm):7,64-7,61(d, J=9 Hz, 1H), 7,35(s, 1H), 7,28-7,26(m, 2H), 7,19-7,18(m, 1H), 6,99-6,97(m, 2H), 6,52-6,47(m, 2H), 6,27-6,26(d, J=3 Hz, 1H), 5,61(s, 2H), 3,96-3,84(m, 2H), 3,60-3,54(m, 5H), 3,28-3,16(m, 6H), 2,82(s, 2H), 2,33-2,24(m, 6H), 2,06-2,02(m, 4H), 1,49-1,45(m, 2H), 1,28-1,19(m, 4H), 1,03-0,88(m, 6H), 0,00(s, 9H).
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-[14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1-il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il)benzoato de metilo (150 mg, 0,19 mmol, 1 equiv), etano-1,2-diamina (229 mg, 3,8 mmol, 20 equiv), TBAF (997 mg, 3,8 mmol, 20 equiv), THF (10 ml). La solución resultante se agitó durante 14 horas a 70 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-50 %). Esto resultó en 50 mg (39,95 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=656, temperatura ambiente= 1,05 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal.
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-[14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico. En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-[14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (65 mg, 0,10 mmol, 1 equiv), 1,4-dioxano (1 ml), H2O (1 ml), NaOH (23,95 mg, 0,60 mmol, 6,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 14 horas a 90 °C. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (2 mol/l). La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (0-10 %). Esto resultó en 30 mg (46,80 %) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-[14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico como un sólido amarillo.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]bencenosulfonil)-2-[14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida. En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (30 mg, 0,05 mmol, 1 equiv), 3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]benceno-1-sulfonamida (17 mg, 0,06 mmol, 1,20 equiv), EDCI (18 mg, 0,09 mmol, 2 equiv), DmAP (23 mg, 0,19 mmol, 4 equiv), DCM (3 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC-Prep-Instantánea con las siguientes condiciones (IntelInstantánea-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (0,1 % FA) y ACN (48,0 % ACN hasta 53,0 % en 7 min, se mantuvo en 95,0 % en 1 min, se bajó a 48,0 % en 1 min dentro de 5; Detector, UV 254 nm. Esto resultó en 10,6 mg (24,15 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]bencenosulfonil)-2-[14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=939, temperatura ambiente= 3,55 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal. H-RMN: (CDCl3, 300 ppm): 8,71(s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,99-7,97(m, 1H), 7,81-7,77(m, 1H), 7,38-7,28(m, 4H), 7,01-6,93(m, 2H), 6,88-6,72(m, 3H), 3,36(s, 1H), 4,06-3,26(m, 18H), 2,73-2,22(m, 6H), 2,13-1,73(m, 3H), 1,79-1,25(m, 6H), 1,00(s, 6H).
EJEMPLO 6: Preparación de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14,14-dioxo-14lambda6-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]-N-(3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]bencenosulfonil)benzamida
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14,14-dioxo-14lambda6-tia-2.4.10- triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-[14-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]] tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (30 mg, 0,046 mmol, 1 equiv), DCM (3 ml), m-CpBA (19,72 mg, 0,114 mmol, 2,50 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción entonces se templó por la adición de 1 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x5 ml de diclorometano concentrado. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1 -1:1). Esto resultó en 20 mg (63,57 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14,14-dioxo-14lambda6-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo como un sólido blanco. LC-EM-p H-PHNW-4-65-8: (ES, m/z): M+1 =688 , temperatura ambiente= 0,967 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal.
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14,14-dioxo-14lambda6-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico. En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14,14-dioxo-14lambda6-tia-2.4.10- triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (20 mg, 0,029 mmol, 1 equiv), 1,4-dioxano (1 ml), agua (1 ml), NaOH(6,97 mg, 0,174 mmol, 6,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 70 °C. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 2x3 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 2 x3 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto resultó en 13 mg (66,35 %) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14,14-dioxo-14lambda6-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico como un sólido blanco. LC-EM-pH-PHNW-4-65-9: (ES, m/z): M+1=674, temperatura ambiente= 1,945 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14,14-dioxo-14lambda6-tia-2.4.10- triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]-N-(3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]bencenosulfonil)benzamida. En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó 3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]benceno-1-sulfonamida (6,08 mg, 0,019 mmol, 1 equiv), ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14,14-dioxo-14lambda6-tia-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (13 mg, 0,019 mmol, 1 equiv), DCM (0,47 ml, 5,506 mmol, 381 , 56 equiv), DMAP (9,42 mg, 0,077 mmol, 4 equiv), EDCI (7,39 mg, 0,039 mmol, 2 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El producto crudo se purificó además por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (agua I): Columna, Xbridge Prep C18 OBD columna, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua (0,05 % TFA) y CH3CN (46 % CH3CN hasta 51 % en 7 min); Detector, UV 220&254 nm. Esto resultó en 2,5 mg (6,24 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14,14-dioxo-14lambda6-tia-2.4.10- triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]-N-(3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]bencenosulfonil)benzamida como un sólido amarillo. lC-EM-PH-PHNW-4-65-0: (ES, m/z): M+1=971,5, temperatura ambiente= 3,243 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C1 8 ). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 Kinetex 2,6u XB-C18, 2,6 micrómetros; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal
EJEMPLO 7: Preparación de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Síntesis de 2-metoxipropano-1,3-diol. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1000 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-metoxipropanodioato de 1,3-dimetilo (20 g, 123 mmol, 1 equiv) y THF (250 ml). LiAlH4 (23,4 g, 616 mmol, 5,0 equiv) se añadió poco a poco un baño de hielo. La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la reacción se completó, la mezcla de reacción se templó por la adición de 23,4 ml de agua, 23,4 ml de NaOH (10 % en H2O) y 70 ml de agua se añadió en la solución sucesivamente un baño de hielo. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró usando vacío. Esto resultó en 12 g (91,67 %) de 2-metoxipropano-1,3-diol como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCL3, ppm) δ 3,80-3,63 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,25 (bs, 2H).
Síntesis de 3-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-iloxi)-2-metoxipropan-1-ol. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml, se colocó 2-metoxipropano-1,3-diol (1,84 g, 17,4 mmol, 1,2 equiv) y THF (70 ml), NaH (0,87 g, 36,2 mmol, 2,5 equiv) se añadió un baño de hielo, después que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego 5-bromo-6-fluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,0 g, 14,5 mmol, 1 equiv) se añadió a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 4 horas a 80 grados C. La reacción entonces se templó por la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas. La mezcla resultante se lavó con 1x50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-40 %). Esto resultó en 4,0 g (64,03 %) de 3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]-2-metoxipropan-1-ol como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz , CDCL3, ppm) 8,09 (s, 1H), 7,20 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J=3,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,60-4,58 (m, 2H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 2H), 0,98-0,93 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
Síntesis de N-(6-(3-hidroxi-2-metoxipropoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-metilbencenosulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[(5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi]-2-metoxipropan-1-ol (4,0 g, 9,3 mmol, 1 equiv), TS-NH2 (4,76 g, 27,8 mmol, 3,00 equiv), Cs2CO3 (9,06 g, 27,8 mmol, 3.0 equiv), CuI (0,88 g, 4,6 mmol, 0,5 equiv), 1,10-fenantrolina (0,50 g, 2,8 mmol, 0,3 equiv) y Dm SO (100 ml). La solución resultante se agitó durante 24 horas a 120 grados C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió. La solución resultante se diluyó con 500 ml de DCM. Los sólidos se filtraron. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-60 %). Esto resultó en 2,7 g (55,82 %) de N-[6-(3-hidroxi-2-metoxipropoxi)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-metilbenceno-1-sulfonamida como un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCL3, ppm) 8,09 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,46 (d, J=3,3 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 2H), 3,59-3,44 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 0,92-0,86 (m, 3H), 0,01 (s, 9H).
Síntesis de 3-metoxi-1-tosil-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepano. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[6-(3-hidroxi-2-metoxipropoxi)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-metilbenceno-1-sulfonamida (500 mg, 0,96 mmol, 1 equiv), PPh3 (1,2 g, 4,79 mmol, 5,0 equiv) y THF (10 ml), DEAD (834 mg, 4,79 mmol, 5,0 equiv) se añadió a gotas un baño de hielo. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 50 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x20 ml de agua y 1 x20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-60 %). Esto resultó en 370 mg (76,65 %) de 3-metoxi-1-tosil-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina como un sólido blanco. LC-EM: (ES, m/z): M+H=504, temperatura ambiente= 2,40 min.
Síntesis de 3-metoxi-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepano. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml, se colocó Na (158 mg, 6,9 mmol, 1,0 equiv), naftaleno (884 mg, 6,9 mmol, 10 equiv) y DME(3 ml) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el Na y el naftaleno se disolvió completamente. A esto se añadió la solución 3-metoxi-1-tosil-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina (350 mg, 0,69 mmol, 1 equiv) en THF (5 ml) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 2-3 horas a -60 °C a -40 °C hasta que el material de inicio se consumió por TLC. La reacción entonces se templó por la adición de 5 ml de NH4Cl a -10 °C. La solución resultante se extrajo con 3x10 ml de acetato de etilo. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto resultó en 214 mg (88 %) de 3-metoxi-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina como un sólido blanco. lC-EM: (ES, m/z): M+H=350, temperatura ambiente= 2,26 min.
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (1,34 g, 2,52 mmol, 4.00 equiv), tolueno (20 ml), 3-metoxi-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepina (220 mg, 0,63 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1,02 g, 3,15 mmol, 5 equiv), XantPhos Pd 2G (25 mg, 0,06 mmol, 0,1 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C. La solución resultante se diluyó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x30 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1x30 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-50 %). Esto resultó en 403 mg crudo (80,0 %) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo como un sólido amarillo.
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo. En un vial de 40 ml, se colocó 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo (380 mg, 0,48 mmol, 1 equiv), THF (20 ml), TBAF.3 H2O (756 mg, 2,4 mmol, 5 equiv), etano-1,2-diamina (576 mg, 9,6 mmol, 20 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 70 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2 x 20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-50 %). Esto resultó en 338 mg (93 %) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo como un sólido amarillo claro. LC-EM: (ES, m/z): M+H=670, temperatura ambiente= 2,00 min.
Síntesis de ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoico. En un vial de 40 ml, se colocó 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoato de metilo (200 mg, 0,30 mmol, 1 equiv), MeOH (6 ml), 1,4-dioxano (6 ml), H2O (2 ml), NaOH (72 mg, 1,8 mmol, 6,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 5-6 con HCl (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 2x50 ml de diclorometano/MeOH (v:v=10:1). La mezcla resultante se lavó con 2x200 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. Esto resultó en 152 mg (81,0 %) de ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoico como un sólido amarillo claro. LC-EM: (ES, m/z): M+H=656, temperatura ambiente= 2,43 min.
Síntesis de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida. En un matraz de fondo redondo de 40 ml, se colocó ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzoico (50 mg, 0,08 mmol, 1 equiv), DCM (3 ml), 3-nitro-4-[[(oxan-4-il)metil]amino]benceno-1-sulfonamida (25,2 mg, 0,08 mmol, 1,00 equiv), EDCI (30,6 mg, 0,16 mmol, 2 equiv), DMAP (39,0 mg, 0,32 mmol, 4 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 grados C. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). El producto crudo se purificó por HPLC-Prep-Instantánea con las siguientes condiciones (IntelInstantánea-1): Columna, columna de fase inversa C18; fase móvil, agua (10 MMOL/L NH4HCO3+0,05 %NH3.H2O) y CH3CN (20,0 % CH3CN hasta 90,0 % in 30 min); Detector, UV 220 nm. Esto resultó en 32 mg (40,0 %) de 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=953, temperatura ambiente= 3,44 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 11,00 (ds, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 3H), 6,78-6..65 (m, 2H), 6,57-6,54 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,05-3,15 (m, 20H), 3,13 (s, 1H), 2,70-2,35 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,92-1,90 (m, 1H), 1,89­ 1,87 (m, 2H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 3H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 8: Preparación de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-[4-([[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobencenosulfonil]-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida
Síntesis de 4-([[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobenceno-1-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 4-fluoro-3-nitrobenceno-1-sulfonamida (1,43 g, 0,007 mmol, 1 equiv), clorhidrato de 1-[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metanamina (1 g, 6,510 mmol, 1 equiv), THF (30 ml), Cs2CO3 (8,48 g, 0,026 mmol, 4 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. Los sólidos se recolectaron por filtración. El sólido se secó en un horno a presión reducida. Esto resultó en 1,8 g (87,14 %) de 4-([[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobenceno-1-sulfonamida como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=318, temperatura ambiente= 0,740 min. ee=99 %, [a] =+10,9 ( C=0,103 g en 100 ml DMSO, T=27 °C).
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzoato de metilo (4,35 g, 8,21 mmol, 1,87 equiv), tolueno (50 ml), 4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraeno (1,4 g, 4,39 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (7,1 g, 21,85 mmol, 4,98 equiv), XantPhos Pd 2G (584 mg, 0,66 mmol, 0,15 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C. La solución resultante se diluyó con 300 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x100 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1x300 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto resultó en 2,1 g (62 %) de metil 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il)benzoato de metilo como un sólido marrón. LC-EM: (ES, m/z): M+H=770, temperatura ambiente= 1,318 min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo. En un vial de 40 ml, se colocó 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-(4-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-1 de metilo (2,1 g, 3,29 mmol, 1 equiv), THF (20 ml), TBAF.3 H2O (5 g), etano-1,2-diamina (1,4 g). La solución resultante se agitó durante la noche a 70 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2x200 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró con vacío. El residuo se recristalizó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto resultó en 1,4 g (80 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo como un sólido blanco. LC-EM: (ES, m/z): M+H=640, temperatura ambiente= 1,023 min.
Síntesis de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico. En un vial de 40 ml, se colocó 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoato de metilo (1,4 g, 2,24 mmol, 1 equiv), EtOH (25 ml), dioxano (25 ml), 4 M NaOH (5 ml). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 5-6 con HCl (2 mol/l). Los sólidos se recolectaron por filtración. Esto resultó en 1,1 g (80 %) de ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico como un sólido blanco. LC-EM: (ES, m/z): M+H=626, temperatura ambiente= 2,138 min.
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-[4-([[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobencenosulfonil]-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida. En un vial de 40 ml, se colocó ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (150 mg, 0,240 mmol, 1 equiv), DCM (3 ml), 4-([[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobenceno-1-sulfonamida (76 mg, 0,240 mmol, 1 , 0 0 equiv), EDCI (92 mg, 0 ,480 mmol, 2 ,00 equiv), DMAP (117 mg, 0,958 mmol, 4,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, XBridge Prep C18 Ob D Columna, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, ACN y agua (0,05 % NH3.H2O) (20 % fase B hasta 75 % en 1 min, hasta 95 % en 7 min, se mantuvo en 95 % en 1 min, se bajó a 20 % en 1 min); Detector, 254/220 nm. Esto resultó en 28 mg (12,63 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-[4-([[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobencenosulfonil]-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=925, ee=100 %, [a]= 7,4 (C=0,106 g/100 ml en CH2Cl2 , T=27 °C), temperatura ambiente= 3,425 min. Las mediciones de la retención se realizaron con una columna de fase inversa (C18). Shimadzu LCEM 2020; 50*3,0 SUPELCO Ascentis Express C18, 2,7 um; eluyente A: agua (0,05 % TFA); eluyente B: Acetonitrilo; gradiente lineal de 5 % acetonitrilo a 95 % acetonitrilo en 7,0 minutos; temperatura del horno 40 °C; flujo: 1,5 ml/min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm) ó 11,90 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,60 - 8,41 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 6,19 - 6,06 (m, 1H), 4,20 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,88 - 3,71 (m, 3H), 3,69 - 3,32 (m, 8H), 3,28 (s, 0H), 3,20 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, J = 18,1 Hz, 6H), 1,98 (s, 4H), 1,51 - 1,34 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 9: Preparación de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-[4-([[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobencenosulfonil]-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida
Síntesis de 4-([[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobenceno-1-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 4-fluoro-3-nitrobenceno-1-sulfonamida (1,43 g, 0,007 mmol, 1 equiv), clorhidrato de 1-[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanamina (1 g, 6,510 mmol, 1 equiv), THF (30 ml), Cs2CO3 (8,48 g, 0,026 mmol, 4 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. Los sólidos se recolectaron por filtración. El sólido se secó en un horno a presión reducida. Esto resultó en 1,82 g (88,10 %) de 4-([[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobenceno-1-sulfonamida como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=318, temperatura ambiente= 0,741 min. ee=99 %, [a] = -17,4 (C= 0,102 g en 100 ml DMSO, T=27 °C).
Síntesis de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-[4-([[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobencenosulfonil]-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10il)benzamida. En un vial de 40 ml, se colocó ácido 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzoico (150 mg, 0,240 mmol, 1 equiv), DCM (3 ml), 4-([[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobenceno-1-sulfonamida (76 mg, 0,240 mmol, 1,00 equiv), EDCI (92 mg, 0,480 mmol, 2,00 equiv), d Ma P (117 mg, 0,958 mmol, 4,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla resultante se concentró usando vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, XBridge Prep C18 Ob D Columna, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, ACN y agua (0,05 % NH3.H2O) (20 % fase B hasta 75 % en 1 min, hasta 95 % en 7 min, se mantuvo en 95 % en 1 min, se bajó a 20 % en 1 min); Detector, 254/220 nm. Esto resultó en 29 mg (13,08 %) de 4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-[4-([[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil]amino)-3-nitrobencenosulfonil]-2-[14-oxa-2,4,10-triazatriciclo[7.5.0.0A[3,7]]tetradeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-il]benzamida como un sólido amarillo. LC-EM: (ES, m/z): M+1=925, temperatura ambiente= 3,426 min. ee=100 %, [a]= -10,4 (C= 0,120 g/100 ml en CH2Cl2, T=27 °C). 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6, ppm) ó 11,90 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,60 - 8,41 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,19 - 6,06 (m, 1H), 4,20 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,88 - 3,71 (m, 3H), 3,69 - 3,32 (m, 8H), 3,28 (s, 0H), 3,20 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, J = 18,1 Hz, 6H), 1,98 (s, 4H), 1,51 - 1,34 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Los siguientes compuestos se preparan por métodos sustancialmente idénticos, similares o análogos a los descritos en las reacciones químicas y ejemplos anteriores:
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0001
Ejemplo biológico 1: Ensayo de unión de competición Bcl-2 (polarización de fluorescencia)
El péptido BH3 de 23 aminoácidos marcado con fluorescencia se adquirió de CalBiochem (NlWa Aq RYGRELRRMSDKFVD). Un péptido BH3 marcado con fluoresceína no unido emite luz aleatoria con respecto al plano de polarización del plano de luz excitada, lo que da como resultado un valor de grado de polarización (mP) más bajo. Cuando el péptido está unido a Bcl-2, la caída compleja es más lenta y la luz emitida puede tener un mayor nivel de polarización, lo que resulta en un valor de mP más alto. Este ensayo de unión se realizó en una placa de 96 pozos y con cada ensayo contenía 15 y 30 nM de péptido marcado y proteína Bcl-2 purificada (comprada en R&D Systems, Inc). El regulador de pH de ensayo contenía Hepes 20 mm (pH 7,0), KCl 50 mm, 5 mM MgCb, 20 mM Na2MoO4, 20 mm, Globulina gamma bovina 0,1 mg/ml y NP40 al 0,01 %. Los compuestos se diluyeron en DMSO y se añadieron al ensayo final con un intervalo de concentración de 20 μM a 2 nM. El valor del grado de polarización (mP) se determinó mediante BioTek Synergy II con sustracción de fondo después de 3 horas de incubación a temperatura ambiente. La IC50 se calculó utilizando el software Prism con ajuste de curva dosis-respuesta sigmoidal. ABT-737 se usó como compuesto de referencia. Dichos ensayos, realizados con un intervalo de dosis de compuestos de prueba, permitieron la determinación de un valor aproximado de IC50. Aunque las propiedades inhibidoras de los compuestos de la presente invención varían con el cambio estructural como se esperaba, la actividad generalmente exhibida por estos agentes estaba en el intervalo de IC50=0,1-1000 nM.
Ejemplo biológico 2: Ensayo de antiproliferación in vitro en la línea celular RS4 de leucemia linfoblástica aguda (AlL) dependiente de BCL-2; 11
La antiproliferación celular se analizó mediante el sistema de ensayo de luminiscencia PerkinElmer ATPlite™. Brevemente, las diversas líneas celulares de cáncer de prueba se colocaron en placas a una densidad de aproximadamente 1 x 104 células por pozo en placas Costar de 96 pozos, y se incubaron con diferentes concentraciones de compuestos durante aproximadamente 72 horas en medio suplementado con 5 % de FBS o 10 % suero humano normal (NHS). Luego se reconstituyó un vial de solución de sustrato liofilizado añadiendo 5 ml de solución reguladora de pH de sustrato y se agitó suavemente hasta que la solución fue homogénea. Se añadieron aproximadamente 50 μl de solución de lisis de células de mamífero a 100 μl de suspensión celular por pozo de una microplaca, y la placa se agitó durante aproximadamente cinco minutos en un agitador orbital a ~700 rpm. Este procedimiento se usó para lisar las células y estabilizar el ATP. A continuación, se añadieron 50 μl de solución de sustrato a los pozos y la microplaca se agitó durante cinco minutos en un agitador orbital a ~700 rpm. Finalmente, la luminiscencia se midió mediante un contador de centelleo de microplacas PerkinElmer TopCount®. Dichos ensayos, llevados a cabo con un intervalo de dosis de compuestos de prueba, permitieron la determinación de la IC50 antiproliferativa celular de los compuestos de la presente invención. La siguiente tabla enumera los valores de IC50 de ciertos compuestos de la invención. Como se muestra a continuación, el ejemplo 3 es significativamente más potente que NW-4-8 (ejemplo 2) y ABT-199.
El siguiente cuadro enumera los valores de IC50 de otro estudio para ciertos compuestos de la invención.
Figure imgf000050_0003
Ejemplo biológico 3: Ensayo antiproliferación in vitro en la línea celular de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)
La antiproliferación celular se analizó mediante el sistema de ensayo de luminiscencia PerkinElmer ATPIite™. Brevemente, las diversas líneas celulares de cáncer de prueba se colocaron en placas a una densidad de aproximadamente 1 x 104 células por pozo en placas Costar de 96 pozos, y se incubaron con diferentes concentraciones de compuestos durante aproximadamente 72 horas en medio suplementado con 5 % de FBS. Luego se reconstituyó un vial de solución de sustrato liofilizado añadiendo 5 ml de solución reguladora de pH de sustrato y se agitó suavemente hasta que la solución fue homogénea. Se añadieron aproximadamente 50 μl de solución de lisis de células de mamífero a 100 μl de suspensión celular por pozo de una microplaca, y la placa se agitó durante aproximadamente cinco minutos en un agitador orbital a ~700 rpm. Este procedimiento se usó para lisar las células y estabilizar el ATP. A continuación, se añadieron 50 μl de solución de sustrato a los pozos y la microplaca se agitó durante cinco minutos en un agitador orbital a ~700 rpm. Finalmente, la luminiscencia se midió mediante un contador de centelleo de microplacas PerkinElmer TopCount®. Dichos ensayos, llevados a cabo con un intervalo de dosis de compuestos de prueba, permitieron la determinación de la IC50 antiproliferativa celular de los compuestos de la presente invención. El siguiente cuadro enumera los valores de IC50 de varias líneas celulares de cáncer (5 % de FBS) para ciertos compuestos de la invención.
Figure imgf000050_0001
El siguiente cuadro enumera los valores de IC50 de varias líneas celulares de cáncer de pulmón de células pequeñas (5 % de FBS) para ciertos compuestos de la invención. El cisplatino, el estándar de atención de las líneas celulares de cáncer de pulmón de células pequeñas se usó como fármaco de control positivo.
Figure imgf000050_0002
Ejemplo biológico 4: Estudio PK de ratones
La farmacocinética de los compuestos se evaluó en ratones CD-1 mediante administración intravenosa y oral. La dosis IV se administró como un bolo lento en la vena yugular, y las dosis orales se administraron por sonda. La formulación para la dosificación IV fue 5 % de DMSO en 20 % de HPBCD en agua, y la formulación de PO fue 2,5 % de DMSO, 10 % de EtOH, 20 % de Cremfor EL, 67,5 % de D5W. El punto de tiempo de PK para el brazo IV fue 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 horas después de la dosis, y para el brazo PO fue 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 horas después de la dosis. Se recogieron aproximadamente 0,03 ml de sangre en cada punto de tiempo. La sangre de cada muestra se transfirió a tubos plásticos de microcentrífuga que contenían EDTA-K2 y se recogió plasma en 15 minutos mediante centrifugación a 4000 g durante 5 minutos en una centrífuga de 4 °C. Las muestras de plasma se almacenaron en tubos de polipropileno. Las muestras se almacenaron en un congelador a -75±15 °C antes del análisis. Las concentraciones de compuestos en las muestras de plasma se analizaron utilizando un método LC-EM/EM. WinNonlin (PhoenixTM, versión 6,1) u otro software similar se utilizó para los cálculos farmacocinéticos. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos, siempre que fue posible a partir de los datos de concentración plasmática versus tiempo: Administración IV: C0 , CL, Vd, T1/2, AUCinf, AUCúltima, MRT, número de puntos para la regresión; administración de PO: Cmáx, Tmáx, T1/2, AUCinf, AUCúitima, F %, Número de puntos para la regresión. Los datos farmacocinéticos se describieron utilizando estadísticas descriptivas como la media, la desviación estándar. Se realizó un análisis farmacocinético o estadístico adicional a discreción del científico contribuyente, y se documentó en el resumen de datos. Los resultados de PK de la dosificación oral de po, 10 mg/kg se muestran en el cuadro a continuación.
Figure imgf000051_0001
Para fines de comparación, los resultados de PK de la dosificación oral de po, 10 mg/kg de ciertos compuestos en WO / 2017/132474 se muestran en el cuadro a continuación.
Figure imgf000051_0002
Ejemplo biológico 5: Estudios de xenoinjerto in vivo
El compuesto del ejemplo 3 se selecciona para estudios in vivo en el modelo de xenoinjerto 11 de leucemia linfoblástica aguda (LLA) dependiente de BCL-2. Los ratones CB.17 SCID se obtienen a los 6-8 semanas de proveedores y se aclimatan durante un período mínimo de 7 días. Las células cancerosas se implantan en los ratones desnudos. Dependiendo del tipo de tumor específico, los tumores son típicamente detectables aproximadamente dos semanas después de la implantación. Cuando el tamaño del tumor alcanza ~100-200 mm3, los animales con un tamaño y forma de tumor apreciables se asignan aleatoriamente a grupos de 8 ratones cada uno, incluyendo un grupo de control de vehículo y grupos de tratamiento. La dosificación varía según el propósito y la duración de cada estudio, que generalmente dura entre 3 y 4 semanas. El tamaño de los tumores y el peso corporal generalmente se miden tres veces por semana. Además de la determinación de los cambios en el tamaño del tumor, la última medición del tumor se usa para generar la relación de cambio del tamaño del tumor (valor T/C), una medida estándar desarrollada por el Instituto Nacional del Cáncer para la evaluación del tumor de xenoinjerto. En la mayoría de los casos, los valores de % T/C se calculan utilizando la siguiente fórmula: % T/C = 100 x AT/AC si AT > 0. Sin embargo, cuando se produjo la regresión tumoral (AT < 0), se utiliza la siguiente fórmula: % T/T0 = 100 x AT/T0. Valores de <42 % se consideran significantes.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (A), o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto de fórmula (A) o N-óxido del mismo:
Figure imgf000052_0001
Fórmula (A)
en la que
Q1 es heterocicloalquilo de 7 miembros, heterocicloalquenilo de 7 miembros o heteroarilo de 7 miembros;
Q2 es arilo o heteroarilo;
Q3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo;
Q4 es
Figure imgf000052_0002
cada uno de R1, R2 , R3, R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11, y R12, independientemente, es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, ciano, ORa, SRa, alquilo-Ra, NH(CH2)pRa, C(O)Ra, S(O)Ra, SO2Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, NRbRc, P(O)RbRc, alquilo-P(O)RbRc, C(O)N(Rb)Rc, N(Rb)C(O)Rc, S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, SO2N(Rb)Rc o N(Rb)SO2Rc, en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo son sustituidos opcionalmente con uno o más Rd;
Ra, Rb, Rc y Rd, independientemente, son H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, =O, C(O)NHOH, C(O)OH, C(O)NH2 , alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, halo-alquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo son sustituidos opcionalmente con uno o más Re;
Re es H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, =O, C(O)NHOH, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, halo-alquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo;
Z1 es un enlace, (CH2)p, N(H), O, S, C(O), S(O2), OC(O), C(O)O, OSO2 , S(O2)O, C(O)S, SC(O), C(O)C(O), C(O)N(H), N(H)C(O), S(O2)N(H), N(H)S(O2), OC(O)O, OC(O)S, OC(O)N(H), N(H)C(O)O, N(H)C(O)S, N(H)C(O)N(H), (CH2)pN(H)(CH2)q, (CH2)pN(H)C(O)(CH2)q, (CH2)pC(O)N(H)(CH2)q, OC(O)N(H)(CH2)p+1N(H)(CH2)q, un grupo alquenilo bivalente o un grupo alquinilo bivalente;
L es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente con uno o más Rd;
cada uno de Y, W, W1, y W2 , independientemente, es CH o N;
W3 es O o N(Ra);
V es N, C o CH;
dos del grupo R9, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R9 , son sustituidos opcionalmente con uno o más Rd;
dos del grupo R2 , tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R2 , son sustituidos opcionalmente con uno o más Rd;
dos del grupo R10, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R10, son sustituidos opcionalmente con uno o más Rd;
los grupos R11 y R12, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R11 o R12, son sustituidos opcionalmente con uno o más Rd;
los grupos R10 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de R10 o R2, son sustituidos opcionalmente con uno o más Rd;
R4 y -Z1-L-R6, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalquilo, un heterocicloalquenilo, un arilo o un heteroarilo, en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo de R4 , son sustituidos opcionalmente con uno o más Rd;
los grupos Rb y Rc, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rb y Rc, son sustituidos opcionalmente con uno o más Re;
dos del grupo Rd, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rd, son sustituidos opcionalmente con uno o más Re;
dos del grupo Re, tomados junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en donde dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo de Re son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, C(O)NHOH, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, halo-alquilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo;
cada uno de j y k, independientemente, es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
y cada uno de m, n, p, q y r, independientemente, es 0, 1, 2, 3 o 4.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es representado por la fórmula (B):
Figure imgf000053_0001
en la que
Z2 es -O-, -CH2-, -C(O)-, -N(Ra)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)(=N(Ra))-, -P(O)(Ra)-; en donde Ra de Z2 , independientemente, es H, D, alquilo de C1-C6 , alquenilo de C2-C6 , alquilcarbonilo de C1-C6 , alcoxicarbonilo de C1-C6 , cicloalquilo de C3-C6 , heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros, arilo de C6-C1 4 o heteroarilo monocíclico de 5 a 8 miembros, en donde dichos alquilo de C1-C6 , cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros, arilo de C6-C1 4, heteroarilo monocíclico de 5 a 8 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más Re, y
A es -(CR2R2V- o -O-; en donde r es 0, 1, 2 o 3;
cada R2 independientemente es H, -alcoxi(C1-C4), -alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con -alcoxi(C1-C4), o dos de los grupos R2 , tomados junto con el mismo átomo de carbono al que están unidos, forman -cicloalquilo(C3-C6) o anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, en donde el -cicloalquilo(C3-C6) o el anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -alquilo(C1-C4), -haloaquilo(C1-C4) u oxetanilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es representado por la fórmula (C):
Figure imgf000054_0001
en la que Ri es H, D, halo o -alquilo(Ci-C4).
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es representado por la fórmula (D):
Figure imgf000054_0002
en la que
R5 independientemente, es nitro, halo o -SO2Ra, en donde Ra de R5 es -alquilo(C1-C4) o -haloalquilo(C1-C4); y
Z1 es un enlace, NH, N(H)(CH2)q, O, S o -alquileno(C1-C4), en donde q es 1, 2, o 3;
L está ausente o -alquileno(C1-C4) sustituido opcionalmente con -cicloalquilo(C3-C6); y
R6 es H, D, -P(O)(N(CH3)2)(OEt), -cicloalquilo de(C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, anillo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el -cicloalquilo(C3-C6), el fenilo, el heterociclilo de 5 a 7 miembros o el anillo bicíclico de 8 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, -OH, =O, -CN, -COOH, -NH2 , -N(CH3)2, -alquilo(C1-C4), -alcoxi(C1-C4), ciclopropilo o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R9 independientemente, es D, halo, -OH, CN, -NH2 , =O, -alquilo(C1-C4), -alcoxi(C1-C4), -haloalquilo(C1-C4), -hidroxialquilo(C1-C4), -cicloalquilo(C3-C6) o 1,3-ditiolanilo; y k es 0, 1, 2, 3 o 4.
6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 4 o 5 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde A es -CH2- o -O-.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde cada R2 independientemente es -CH3 ; y n es 0 o 2.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es Cl; opcionalmente en donde R5 es nitro.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z1 está ausente o es NH u O.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z2 es -O-, -CH2-, -C(O)-, -NH-, -N-(oxetanilo)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)(=NH)-, -S(O)(=NCH3)-, o -P(O)(CHa)-; opcionalmente en donde Z2 es -O-.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-10 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R6 es H, D, -cicloalquilo(C3-C6), fenilo, tetrahidro-2H-piranilo, o 1,4-dioxanilo, en donde el -cicloalquilo(C3-C6), el fenilo, el tetrahidro-2H-piranilo o el 1,4-dioxanilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados de halógeno, -OH, =O, -alquilo(C1-C4) o -alcoxi(C1-C4), opcionalmente en donde R6 es tetrahidro-2H-piranilo o 1,4-dioxanilo, en donde el tetrahidro-2H-piranilo o el 1,4-dioxanilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados de halógeno.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida, (S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida, (S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 '-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida,
(R) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1 (7H)-il)benzamida,
(S) -N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((R)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((S)-2-fluoro-1,4-dioxan-2il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
(R) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((R)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((((S)-2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)benzamida,
4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida,
(S) -4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida o
(R)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[2,3-b][1,4]oxazepin-1(7H)-il)-N-((4-(((2-fluoro-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A) o un N-óxido del mismo como se define en cualquier reivindicación precedente, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables de dichos compuesto de fórmula (A) o un N-óxido del mismo, y un diluyente 0 vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (A) o un W-óxido del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto de fórmula (A) o un W-óxido del mismo, para su uso como un medicamento.
15. Un compuesto de fórmula (A) o un W-óxido del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, polimorfo, tautómero, estereoisómero o una forma isotópica farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto de fórmula (A) o un W-óxido del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmune o una enfermedad neurodegenerativa;
opcionalmente en donde la enfermedad neoplásica, la enfermedad autoinmune o la enfermedad neurodegenerativa están caracterizadas por una actividad anormal (por ejemplo, aumentada o incrementada) de Bcl-2, tal como una neoplasia/cáncer hematológico, diabetes tipo I o esquizofrenia;
preferentemente en donde la enfermedad neoplásica es mieloma, mieloma múltiple, linfoma, linfoma folicular (FL), linfoma no Hodgkin, leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL) (como ALL dependiente de BCL-2 y ALL pediátrica), leucemia linfoblástica crónica (CLL) (como CLL recidivante/refractaria, del(17p) CLL), leucemia mieloide crónica (CML) (tal como CML de crisis blástica), linfoma de células del manto (MCL), linfoma difuso de células B grandes, cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), melanoma, cáncer de mama o cáncer de próstata, incluido el cáncer resistente a fármacos del mismo;
y/o además opcionalmente en donde dicho tratamiento comprende además administrar uno o más tratamientos adicionales efectivos para tratar la enfermedad neoplásica, tal como cirugía, radioterapia, un agente quimioterapéutico (que incluye bendamustina, NL-101, cisplatino, carboplatino, etopósido, topotecán), una terapia objetivo (que incluye rituximab, ibrutinib, ACP-196, idelalisib); un conjugado anticuerpo-fármaco o ADC (que incluye brentuximab vedotin), una inmunoterapia (que incluye pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) o una terapia CAR-T (que incluye tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel).
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