TW202340210A - １，３，４，７－四氫－２Ｈ－吡咯并［３＇，２＇：５，６］吡啶并［２，３－ｂ］［１，４］氮呯Ｂｃｌ－２抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供式（I）化合物：
其中A、L、W及R
1具有說明書中所定義之任何值；及其醫藥學上可接受之鹽，其可用作用於治療CLL、SLL及/或ALL之藥劑。
Description
本發明係關於抑制Bcl-2蛋白質之活性的化合物及含有該等化合物之組成物。
Bcl-2蛋白質為固有細胞凋亡路徑之關鍵抗細胞凋亡調節因子。抗細胞凋亡Bcl-2蛋白質之細胞表現與細胞凋亡之抑制相關且在過度表現之情況下可引起某些癌症。
能夠抑制Bcl-2蛋白質活性之分子可增加細胞凋亡，藉此使得與慢性淋巴球性白血病（CLL）或小淋巴球性淋巴瘤（SLL）之治療及預防相關的結果改善。舉例而言，維納妥拉（venetoclax）係選擇性Bcl-2抑制劑，其係首個經FDA批准用於治療患有CLL或SLL，具有或不具有17p缺失，已接受至少一種先前療法之患者的藥物。
然而，在治療技術中需要抑制Bcl-2蛋白質之活性的活性提高之化合物。
在一個態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
L選自由以下組成之群組：-NH-、-NHCH
2-及-OCH
2-；
W選自由N及CH組成之群組；
A選自由以下組成之群組：環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二
烷基及哌啶基；
其中A視情況經一或兩個R
2取代基取代且視情況經一個R
3取代基取代；
R
1選自由以下組成之群組：Cl及NO
2；
R
2選自由以下組成之群組：F、Cl、Br、I、-OH、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
2-C
6烷氧基烷基及C
2-C
6烷氧基烷氧基；及
R
3選自由以下組成之群組：環丁基、氧雜環丁基及
啉基。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1為NO
2。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-NHCH
2-。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為四氫哌喃基；其中該四氫哌喃基經一個R
2取代。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為四氫哌喃基；其中該四氫哌喃基經一個-OCH
3取代。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；且R
1為NO
2。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；R
1為NO
2；且L為-NHCH
2-。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；R
1為NO
2；L為-NHCH
2-；且A為四氫哌喃基；其中該四氫哌喃基經一個R
2取代。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；R
1為NO
2；L為-NHCH
2-；且A為四氫哌喃基；其中該四氫哌喃基經一個-OCH
3取代。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；R
1為NO
2；L為-NHCH
2-；且A為
。
在另一態樣中，本發明提供式（I）化合物，其中該化合物選自由以下組成之群組：
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔（undecin）-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((3-硝基-4-(((四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-羥基-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
N-((4-((((
S)-1,4-二
烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺；
N-((5-氯-6-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
；4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,4
r)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
N-((5-氯-6-((4-氟四氫-2
H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
；4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
N-(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯-1-磺醯基)-4-[(4aS,10aR）-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,11,12,13,15-十氫-7H,10aH-吡
并[2,1-g][1,5,8]苯并二
氮雜環十一炔-3(4H）-基]-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H）-基)苯甲醯胺；
N-((5-氯-6-(((1
s,4
s)-1-氟-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
； N-((5-氯-6-(((1
r,4
r)-1-氟-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-羥基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,4
s)-4-(氟甲基)-4-羥基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,3
s)-1-羥基-[1,1'-雙(環丁烷)]-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,3
s)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((4-羥基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((2
R,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
R)-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
N-((5-氯-6-((4-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,3
s)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((4-甲氧基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-羥基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,4
r)-4-(N-
啉基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S)-4-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
N-((3-氯-4-((((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-(N-
啉基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
N-((3-氯-4-(((1
r,4
r)-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
；4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
N-((3-氯-4-(((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
N-((5-氯-6-(((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
； N-((3-氯-4-(((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
；4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((3-硝基-4-(((四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((3-硝基-4-((四氫-2
H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺；及
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺。
在另一態樣中，本發明提供一種式（I）化合物，其中該化合物為4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種式（I）化合物，其中該化合物為4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括治療有效量之如技術方案1之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載體的組合。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療罹患CLL、SLL及/或急性淋巴母細胞白血病（ALL）之個體之CLL、SLL及/或ALL之方法，該方法包括以下步驟：向該個體投予治療有效量之如技術方案1之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2022年1月21日申請之美國臨時申請案第63/267,018號的權利，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
電子序列表之參考
電子序列表（ABV12563USO1_ST26.xml；大小：4,991位元組；及創建日期：2023年1月18日）之內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明描述抑制Bcl-2蛋白質活性的化合物。
本文揭示之化合物可含有在本文之任何取代基或式中出現超過一次的一或多個變數。變數在各次出現時之定義與其在另一次出現時之定義無關。進一步地，僅在取代基之組合產生穩定化合物時才允許此類組合。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。
定義
本說明書中使用之某些術語意欲指代以下定義，詳述如下。
應當指出，如在本說明書及預期的申請專利範圍中所使用的，除非上下文另外清楚地指明，否則單數形式「一（a/an）」及「該（the）」包含複數指代物。因此，例如，提及「一種化合物」包含單一化合物以及相同或不同化合物中之一或多種。提及「醫藥學上可接受之載體」意謂單一的醫藥學上可接受之載體以及一或多種醫藥學上可接受之載體，及其類似載體。
如在本說明書及隨附申請專利範圍中所使用的，除非相反地指明，否則以下術語具有所指示之含義：
如本文所用，術語「C
1-C
6烷氧基」係指如本文所定義之具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個經由氧原子附接至母分子部分的碳之烷基。「C
1-C
6烷氧基」之代表性實例包含但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基及己氧基及其類似基團。
除非另外規定，否則如本文所用，術語「C
1-C
6烷基」係指具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個碳之飽和直鏈或分支鏈烴鏈基團。烷基之代表性實例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基及1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。
如本文所用，術語「C
2-C
6烷氧基烷氧基」係指經由另一如本文所定義之烷氧基附接至母分子部分之如本文所定義之烷氧基。C
2-C
6烷氧基烷氧基之代表性實例包含但不限於三級丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基及其類似基團。
如本文所用，術語「C
2-C
6烷氧基烷基」係指經由如本文所定義之烷基附接至母分子部分的如本文所定義之烷氧基。C
2-C
6烷氧基烷基之代表性實例包含但不限於三級丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基及其類似基團。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I及F。
如本文所用，術語「C
1-C
6鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。C
1-C
6鹵烷基之代表性實例包含但不限於氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基及三氟丙基及其類似基團。
在一些情況下，部分中之碳原子數目由前綴「C
x-C
y」指示，其中x為取代基中碳原子之最小數目且y為最大數目。因此，例如，「C
1-C
6烷基」意謂含有1至6個碳原子之烷基取代基，且「C
1-C
3烷基」意謂含有1至3個碳原子之烷基取代基。
若部分被描述為「視情況經取代」，則該部分可以係（1）未經取代或（2）經取代。若部分被描述為視情況被至多特定數量之非氫基團取代，則該部分可以係（1）未經取代；或（2）被至多該特定數量之非氫基團或被至多該部分上最大數量之可取代位置取代，以較少者為準。
關於在本專利申請案（包含申請專利範圍）中使用詞語「包括（comprise或comprises或comprising）」，申請人注意到，除非上下文另有要求，否則彼等詞語使用之基礎及清楚的理解為，彼等詞語將被包容性地解釋，而并非排他性的，且申請人意欲在解釋本專利申請案，包含下文之申請專利範圍時如此解釋彼等詞語中之各個詞語。
片語「醫藥組成物」係指適用於在醫療用途方面投予之組成物。
片語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人及低等動物之組織接觸，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應及其類似反應且具有合理的效益/風險比的彼等鹽。
術語「穩定的」係指化合物具有足以允許製造之穩定性且維持化合物之完整性持續足夠長的時間以適用於本文詳述之目的。
若部分被描述為「經取代」，則非氫基團代替該部分之任何可取代原子之氫基團。因此，例如，經取代之雜環部分為其中至少一個非氫基團代替雜環上之氫基團的雜環部分。應該認識到，若部分上有超過一個取代，則各非氫基團可相同或不同（除非另有說明）。
片語「治療有效量」係指化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量，在對特定個體或個體群體投予治療時，足以防止正在治療之病狀或病症之一或多種症狀的發展或在一定程度上減輕一或多種症狀。
如本文所使用之術語「治療（treat、treating及treatment）」係指緩解或消除疾病及/或其伴隨症狀之方法。
術語「一或多個」係指一至五個。在一個實施例中，其係指一個或四個。在另一實施例中，其係指一至四個。在一個實施例中，其係指一個或三個。在另一實施例中，其係指一至三個。在另一實施例中，其係指一至兩個。在又其他實施例中，其係指兩個。在又其他另外的實施例中，「一或多個」係指一個。
化合物
本發明化合物具有如本文所描述之通式（I）。
本發明化合物藉由使用作為CHEMDRAW
®Professional v. 15.0.0.106之一部分的Struct=Name命名演算法來命名。
式（I）示例性化合物包含但不限於下文表1中示出之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。應當理解，當本文中發現之化合物名稱與表1中發現之結構存在差異時，以表1中之結構為準。
表1.示例性化合物
式（I）或式（II）之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式使用。
式（I）或式（II）化合物可含有鹼性或酸性官能基或兩者，且必要時可藉由使用適合酸或鹼轉化為醫藥學上可接受之鹽。
製備示例性化合物之方法
本發明化合物可結合以下合成流程及方法更好地理解，該等流程及方法說明可製備化合物之方式。本發明之化合物可藉由多種合成程序製備。代表性合成程序展示於但不限於流程1至4中。變數A、L、R
1及W如本文中，例如在發明內容中所詳述加以定義。
流程及描述中所用之縮寫具有以下含義：BOC：三級丁氧基羰基保護基；Tf：三氟甲磺醯基；SEM：三甲基矽基乙氧基甲基；且Ts：甲苯磺醯基。
流程1
如流程1中所示，化合物
1-12可由化合物
1-1製備。如流程1中所示，7,7-二甲基-7,8-二氫-4H-苯并[
d][1,3]二
辛-5(6
H)-酮（
1-2）可藉由使5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮（
1-1）及多聚甲醛或可替代地1,3,5三
烷於二氯甲烷或二氯乙烷中之溶液在三氟化硼合二乙醚存在下反應製備。於四氫呋喃中之1-溴-4-氯苯可在低溫下用正丁基鋰處理，隨後添加7,7-二甲基-7,8-二氫-4H-苯并[
d][1,3]二
辛-5(6
H)-酮（
1-2），在用鹽酸水溶液淬滅之後，得到4'-氯-2-(羥基甲基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-[1,1'-聯苯基]-3(4H)-酮（
1-3 ）。可將氯化四乙銨及三乙胺添加至（
1-3）於二氯甲烷中之冷卻溶液中，隨後添加甲磺醯氯，得到4'-氯-2-(氯甲基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-[1,1'-聯苯基]-3(4
H)-酮（
1-4）。可在低溫下將（
1-4）之溶液添加至(
S)-2-甲基-CBS-
唑硼啶及BH
3 ·四氫呋喃於四氫呋喃中之混合物中，得到(
R)-4'-氯-2-(氯甲基)-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-3-醇（
1-5）。(
S)-3-(羥基甲基)哌
-1-甲酸三級丁酯（
1-6）、化合物
1-5、碘化鈉及碳酸鉀於乙腈中之混合物可在環境溫度下一起攪拌，得到(
S)-4-(((
R)-4'-氯-3-羥基-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基)-3-(羥基甲基)哌
-1-甲酸三級丁酯（
1-7）。丙烷-1,3-二基雙(三氟甲磺酸酯)（
1-8）可添加至（
1-7）於二氯乙烷中之溶液中），隨後添加
N 1,
N 1,
N 8,
N 8-四甲基萘-1,8-二胺且加熱，得到(4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,7,8,9,10a,11,12,13,15-十二氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H)-甲酸三級丁酯（
1-9）。三氟乙酸可添加至（
1-9）於二氯甲烷中之溶液中，用鹽酸水溶液處理後，得到(4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a,11,12,13,15-四十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔（
1-10）。（
1-10）、2-溴-4-氟苯甲酸乙酯（
1-11）及磷酸氫二鉀於無水二甲亞碸中之溶液可一起攪拌且加熱，得到2-溴-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)苯甲酸乙酯（
1-12）。
流程2
1-12於甲苯中之溶液可用7-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3,4,7-四氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯（
2-1）、碳酸銫及鈀催化劑處理，得到4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲酸乙酯（
2-2）。於四氫呋喃中之氟化四正丁基銨可添加至（
2-2）之溶液中，得到4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲酸乙酯（
2-3）。用氫氧化鋰處理（
2-3）提供4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲酸（
2-4）。
流程3
如流程3中所示，化合物
2-1可由化合物
3-1製備。化合物
2-1可用於乙酸乙酯中之3-氯過氧苯甲酸處理，得到7-氧化5-溴-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶（
3-2）。在低溫下化合物
3-2可用於四氫呋喃中之2,2,2-三氯乙醯氯處理，得到化合物
3-3。化合物
3-3可經由用於
N,
N-二甲基甲醯胺中之氫化鈉處理來
N-保護，隨後添加於
N,
N-二甲基甲醯胺中之2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯，得到化合物
3-4。
N-(3-羥基丙基)-4-甲基苯磺醯胺之溶液可用於四氫呋喃中之氫化鈉處理，隨後添加化合物
3-4，得到化合物
3-5。化合物
3-5可經由在二甲亞碸中在微波下用碳酸鉀、吡啶甲酸及碘化銅(I)處理來環化，得到化合物
3-6。可向鈉及萘於1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中添加於四氫呋喃中之化合物
3-6，得到脫除保護基之化合物
2-1。
流程4
如流程4中所示，化合物
2-4可藉由使前者與式（
4-1）化合物（其中A、L、R
1及W如本文所描述）及偶合劑在存在或不存在第一鹼下反應而轉化成式（
4-2）化合物。偶合劑之實例包含1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽、1,1'-羰基二咪唑及六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻。第一鹼之實例包含三乙胺、
N,
N-二異丙基乙胺、4-(二甲基胺基)吡啶及其混合物。
特定程序提供於合成實例部分中。
醫藥組成物
當用作醫藥物時，本發明之化合物通常以醫藥組成物之形式投予。此類組成物可包括治療有效量之式（I）或式（II）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載體。
在一個實施例中，提供一種醫藥組成物，其包括治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載體的組合。
使用方法
可向罹患CLL、SLL及/或ALL之個體投予式（I）化合物、式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及包括式（I）化合物、式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。術語「投予」係指使個體與化合物接觸之方法。
實例
以下實例可用於說明性目的且不應視為限制本發明之範疇。
除非另有說明，否則所有試劑皆為商品級，且在不進行進一步純化之情況下按原樣使用。在惰性氛圍下可商購獲得之無水溶劑用於進行之反應。除非另有說明，否則試劑級溶劑用於所有其他情況。
1H NMR光譜之化學位移（δ）以相對於作為內部參考之四甲基矽烷（δ 0.00）或適當的殘餘溶劑峰，即CHCl
3（δ 7.27）之百萬分率（ppm）報導。
除非另有指示，否則以下縮寫具有指示含義：NMR表示核磁共振；s表示單峰；br s表示寬單峰；d表示二重峰或雙峰；m表示多重峰；t表示三重峰；q表示四重峰；LC/MS或LCMS表示液體層析-質譜分析；min表示分鐘；mL表示毫升；μL表示微升；L表示公升；g表示公克；mg表示毫克；mmol表示毫莫耳；HPLC表示高壓液相層析；ppm表示百萬分率；DCI表示解吸化學電離；DSI表示液滴噴霧電離；ESI表示電噴霧電離；M表示莫耳濃度（莫耳/公升）；N表示當量濃度（當量/公升）；且APCI表示大氣壓化學電離。
實例1
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((3-硝基-4-(((四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1A
7,7-二甲基-4,6,7,8-四氫-2
H,5
H-1,3-苯并二
辛-5-酮
歷經10分鐘向5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮（15 g）及甲醛（19.92 g）於二氯甲烷（600 mL）中之溶液中添加三氟化硼合二乙醚（40.7 mL），且在環境溫度下攪拌反應混合物2.5小時。反應混合物藉由添加飽和水性NaHCO
3溶液淬滅，分離有機層，且用額外二氯甲烷萃取水層。有機層經合併，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶於庚烷/乙酸乙酯（5:1）中，濃縮，用庚烷（300 mL）處理且過濾。殘餘物經矽膠（ISCO Gold
®）層析，用0至16%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 5.13 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.08 (s, 6H)。MS (DCI+)
m/
z183.1 (M+H)
+。
實例1B
4'-氯-2-(羥基甲基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-[1,1'-聯苯基]-3(4
H)-酮
在-78℃下向1-溴-4-氯苯（30.3 g）於四氫呋喃（200 mL）中之溶液中逐滴添加正丁基鋰（2.5M於己烷中，60.6 mL），保持溫度低於-70℃。在-78℃下攪拌30分鐘之後，逐滴添加實例1A（24 g）於四氫呋喃（75 mL）中之溶液，保持溫度低於-60℃。在-78℃下攪拌反應混合物一小時，升溫至環境溫度且攪拌12小時。用3 M HCl水溶液（80 mL）處理反應混合物且攪拌2小時。移除大部分有機溶劑且用乙酸乙酯萃取所得水層（三次）。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠（750 g BIOTAGE
®SNAP）層析，用5至22%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.14 (s, 6H)。MS (ESI+)
m/
z247.2 (M+H)
+。
實例1C
4'-氯-2-(氯甲基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-[1,1'-聯苯基]-3(4
H)-酮
向實例1B（15 g）於二氯甲烷（800 mL）中之溶液中添加氯化四乙銨（14.08 g），隨後添加三乙胺（11.85 mL）。反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃且歷經10分鐘添加甲磺醯氯（6.62 mL）。使反應混合物升溫至環境溫度隔夜。反應混合物用飽和水性氯化銨溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠（330 g ISCO Gold
®）層析，用0至35%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.05 (s, 6H)。MS (DCI+)
m/
z283.1 (M+H)
+。
實例1D
(
R)-4'-氯-2-(氯甲基)-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-3-醇
歷經45分鐘在-50℃下向(
S)-2-甲基-CBS-
唑硼啶（20.96 g）於無水四氫呋喃（230 mL）中之溶液中添加BH
3-四氫呋喃（1.0 M於四氫呋喃中，76 mL），且再攪拌溶液40分鐘。經約60分鐘之時程經由加料漏斗逐滴添加實例1C（21 g）於無水四氫呋喃（230 mL）中之溶液。添加後，在-50℃下攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物藉由在-50℃下歷經約20分鐘逐滴添加甲醇（130 mL）來淬滅。移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至環境溫度隔夜。反應混合物用飽和水性NH
4Cl溶液（250 mL）稀釋，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用額外飽和NH
4Cl水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物經矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®330 g）層析，用0%至20%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.85 (d, 1H), 2.24 (dt, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.74 (ddd, 1H), 1.43 (dd, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。MS (DCI+)
m/
z284.1 (M+H)
+。
實例1E
(
S)-4-(((
R)-4'-氯-3-羥基-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基)-3-(羥基甲基)哌
-1-甲酸三級丁酯
(
S)-3-(羥基甲基)哌
-1-甲酸三級丁酯（1.71 g）、實例1D（2.15 g）、碘化鈉（1.47 g）及碳酸鉀（2.084 g）於乙腈（15.08 mL）中之溶液在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠（80 g）層析，用0%至70% 3:1乙酸乙酯:乙醇/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.95 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.34 (d, 1H), 2.06 (dt, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (dd, 1H), 1.61 (td, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。MS (ESI+)
m/
z465.4 (M+H)
+。
實例1F
(4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-甲酸三級丁酯
向實例1E（100 g）於二氯乙烷（2150 mL）中之溶液中添加丙烷-1,3-二基雙(三氟甲磺酸酯)（95 g），隨後添加
N 1,
N 1,
N 8,
N 8-四甲基萘-1,8-二胺（122 g）（質子海綿），且反應混合物加熱至50℃持續20小時。在冰浴中冷卻反應混合物且過濾。濾液用1N HCl水溶液（1 L×3）、1N NaOH水溶液洗滌（三次），經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用2 L 5%乙酸乙酯/庚烷、4 L 10%乙酸乙酯/庚烷，隨後6-8 L 20%乙酸乙酯/庚烷之梯度經矽膠（3 kg）層析，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.83 - 3.57 (m, 7H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.19 (d, 1H), 2.06 (d, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。MS (ESI+)
m/
z505.3 (M+H)
+。
實例1G
(4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a,11,12,13,15-四十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔
歷經約20分鐘向在冰浴中冷卻之實例1F（90 g）於二氯甲烷（713 mL）中之溶液中逐滴添加三氟乙酸（206 mL）。移除冰浴，且攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯（300 mL）中。劇烈攪拌的溶液藉由添加飽和Na
2CO
3水溶液（350 mL）中和。分離有機層，用飽和Na
2CO
3水溶液洗滌四次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6) δ 7.45 7.33 (m, 2H), 7.13 7.02 (m, 2H), 3.87 (q,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.79 3.62 (m, 4H), 3.48 3.36 (m, 2H), 2.79 2.53 (m, 4H), 2.19 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.09 (dt,
J= 17.1, 3.0 Hz, 1H), 1.95, 1.87 (m, 2H), 1.85 (dd,
J= 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.78 1.70 (m, 1H), 1.63 (dq,
J= 7.5, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (td,
J= 11.3, 2.8 Hz, 1H), 1.39 (dd,
J= 12.5, 9.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 4H), 0.97 (s, 3H)。MS (DCI+)
m/
z405.3 (M+H)
+。
實例1H
2-溴-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)苯甲酸乙酯
配備有攪拌棒、加熱套、氮氣入口及出口及熱電偶之2 L三頸圓底燒瓶中饋入2-溴-4-氟苯甲酸乙酯（44.4 g）。將無水二甲亞碸（346 mL）添加至燒瓶中，且在環境溫度下攪拌混合物。添加實例1G（70 g），隨後添加磷酸氫鉀（90 g）。一旦充分混合漿液，使溫度升高至60℃，且在氮氣下加熱漿液72小時。移除加熱套，且用冰/水浴將反應物冷卻至8℃。燒瓶配備有1 L加料漏斗。經由加料漏斗向此冷反應漿液中逐滴添加水（850 mL），且將混合物音波處理30分鐘。使混合物經歷機械攪拌且在環境溫度下劇烈攪拌1小時。經由裝載有濾紙之布赫納漏斗（Buchner funnel）過濾沈澱物。經過濾之固體用水（2×500 mL）洗滌且使其在過濾器上乾燥16小時。將固體溶解於乙酸乙酯（600 mL）中，且將水（300 mL）添加至溶液中。攪拌雙相溶液1小時。在分液漏斗中分離各層，且用水（300 mL）及鹽水（200 mL）洗滌有機層。將有機層用100 g硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷（100 mL）中且經由正相層析使用BIOTAGE
®Snap Ultra 750 g矽膠管柱，用0至30%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.68 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (dd,
J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.04 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 7H), 3.59 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 3.48 (q,
J= 8.3 Hz, 1H), 2.95 (dd,
J= 12.2, 10.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.27 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.01 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 3H), 1.40 (dd,
J= 12.5, 9.1 Hz, 1H), 1.28 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 1.9 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z631.46 (M+H)
+。
實例1I
7-氧化5-溴-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶
在25℃下向5-溴-1
H-吡咯并[2,3-b]吡啶（10 g）於乙酸乙酯（200 mL）中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸（21.90 g），隨後在25℃下攪拌3小時。反應混合物用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉（1000 mL）淬滅。過濾雙相混合物，且濾餅用水（100 mL）洗滌且隨後真空乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.32 (s, 1H), 8.41 - 8.22 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.50 (d,
J=1.8 Hz, 1H)。
實例1J
5-溴-6-氯-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶
在0℃下向實例1I（30 g）及1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷（29.5 mL）於四氫呋喃（300 mL）中之溶液中添加2,2,2-三氯乙醯氯（47.1 mL）。將所得混合物攪拌0.5小時且升溫至25℃再持續2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水（200 mL）稀釋且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，用乙酸乙酯及石油醚（1:10，100 mL）濕磨該殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.05 ( s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H)。
實例1K
5-溴-6-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶
在0℃下向實例1J（15 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（150 mL）中之溶液中逐份添加氫化鈉（3.11 g）。所得混合物在0℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯（13.79 mL）於
N,
N-二甲基甲醯胺（50 mL）中之溶液。所得混合物在0℃下再攪拌2小時。將反應混合物用鹽水（200 mL）稀釋且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（用石油醚:乙酸乙酯=10:1溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm
8.15 (s, 1H), 7.36 (d,
J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (d,
J=2.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.54 (t,
J=7.9 Hz, 2H), 0.92 (t,
J=7.9 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H)。
實例1L
N-(3-((5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 1
H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)丙基)-4-甲基苯磺醯胺
在0℃下向
N-(3-羥基丙基)-4-甲基苯磺醯胺（0.349 g）於無水四氫呋喃（5 mL）中之溶液中逐份添加氫化鈉（0.166 g）。所得混合物在0℃下攪拌0.5小時，隨後添加實例1K（0.5 g）。將反應混合物加熱至80℃且在氮氣下攪拌12小時。冷卻後，反應物用水（100 mL）稀釋，隨後用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（用石油醚:乙酸乙酯=5:1溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 8.03 (s, 1H), 7.76 (d,
J=8.2 Hz, 2H), 7.23 (d,
J=8.1 Hz, 2H), 7.15 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.23 (q,
J=6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (
J=5.7 Hz, 2H), 0.90 - 0.87 (m, 2H), ), -0.03 (s, 9H)。
實例1M
1-甲苯磺醯基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]氧氮雜環庚烷
在20℃下向實例1L（500 mg）於二甲亞碸（6 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（374 mg）、吡啶甲酸（89 mg）及碘化銅(I)（206 mg）。在160℃下在微波下攪拌反應混合物2小時。冷卻至環境溫度後，反應物用水（100 mL）稀釋，隨後用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（用石油醚:乙酸乙酯=3:1溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 8.13 (s, 1H), 7.48 (d,
J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 7.20 ( d,
J=8.1 Hz, 2H), 6.52 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.03 - 3.78 (m, 4H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90 ( s, 2H), 0.90 (t,
J=8.2 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H)。
實例1N
7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]氧氮雜環庚烷
在氮氣下向鈉（0.291 g）於1,2-二甲氧基乙烷（0.5 mL）中之溶液中添加萘（1.624 g）。在20℃下攪拌混合物1小時直至鈉/萘之形成完成為止。隨後，在-78℃下將實例1M（1 g）於無水四氫呋喃（10 mL）中之溶液添加至上述溶液中。使所得混合物達到20℃且攪拌2小時。反應物藉由添加水（200 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm
8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 3H), 7.37 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 6.51 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 2.41 (s, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。
實例1O
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲酸乙酯
向配備有機械攪拌器、休伯（Huber）冷卻回流冷凝器、克萊森（Claisen）頭轉接器、經過隔片至鼓泡器的氮氣針入口及出口及熱電偶之烘箱乾燥的2 L三頸圓底燒瓶中饋入實例1H（79 g）,（實例1N）（26.6 g）及甲烷磺酸根基[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)呫噸](2'-甲基胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀（II）（5.61 g）。將此等固體置於大量氮氣流下，且隨後將碳酸銫（81 g）迅速添加至反應燒瓶中。用機械攪拌器緩慢混合固體，且繼續使大量氮氣流通過反應燒瓶60分鐘。在不同配備有攪拌棒及隔片之烘箱乾燥2 L圓底燒瓶中饋入無水甲苯（833 mL）。在攪拌時用大量氮氣流將此溶劑表面下鼓泡60分鐘。隨後經由套管將溶劑轉移至三頸燒瓶中，且在氮氣流下將反應物加熱至110℃之內部溫度持續16小時。將反應物冷卻至環境溫度，且向燒瓶中饋入水（600 mL），繼之以吡咯啶二硫胺基甲酸銨鈀清除劑（3 g）。劇烈攪拌此混合物1小時。反應物進一步用乙酸乙酯（400 mL）稀釋，攪拌30分鐘，且隨後經由矽藻土塞過濾。用乙酸乙酯（2×500 mL）洗滌濾餅。將濾液轉移至分液漏斗且分離各層。有機層用水（200 mL）且隨後鹽水（200 mL）洗滌。合併之水層用乙酸乙酯（200 mL）反萃取一次。合併之有機層經硫酸鈉（200 g）乾燥，過濾且濃縮，產生粗殘餘物。殘餘物溶解於二氯甲烷（200 mL）中且經由正相層析使用BIOTAGE
®Snap Ultra 1.5 kg矽膠管柱，用0至50%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.44 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (d,
J= 3.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.63 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd,
J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d,
J= 3.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.03 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 7H), 3.66 (q,
J= 5.7, 4.5 Hz, 3H), 3.59 (t,
J= 11.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.67 (td,
J= 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.11 (dt,
J= 17.4, 3.0 Hz, 1H), 2.02 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.71 (td,
J= 11.6, 2.9 Hz, 1H), 1.64 (dd,
J= 8.7, 4.8 Hz, 2H), 1.40 (dd,
J= 12.4, 9.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 6H), 0.94 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 0.84 - 0.79 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。
實例1P
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲酸乙酯
向配備有機械攪拌器、加熱套、克萊森頭轉接器、回流冷凝器、至鼓泡器之氮氣入口及出口及熱電偶之2 L三頸燒瓶中饋入實例1O（69 g）。將固體溶解於無水四氫呋喃（330 mL）中。在環境溫度下向此溶液添加乙二胺（53.5 mL）及氟化四丁基銨（1.0 M於四氫呋喃中，793 mL）。將反應物加熱至66℃之內部溫度，持續24小時。移除加熱套，且反應物在冰/水浴中冷卻至8℃。用水（200 mL）淬滅混合物。反應混合物用乙酸乙酯（200 mL）稀釋，且隨後在分液漏斗中分配。用水（200 mL）及鹽水（200 mL）洗滌有機層。有機層用硫酸鈉（100 g）乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。將殘餘物懸浮於1:1甲基三級丁基醚:庚烷（400 mL）中，音波處理30分鐘，隨後劇烈攪拌1小時。濾出固體，且用1:1甲基三級丁基醚庚烷（50 mL）洗滌濾餅。在布赫納漏斗上乾燥固體，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.13 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (dd,
J= 3.4, 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d,
J= 0.7 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd,
J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.03 (tt,
J= 7.1, 3.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.62 (m, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td,
J= 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.26 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.11 (d,
J= 17.1 Hz, 1H), 2.02 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 4H), 1.70 (td,
J= 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.40 (dd,
J= 12.5, 9.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.98 (s, 6H), 0.95 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例1Q
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲酸
向配備有機械攪拌器、加熱套、回流冷凝器、克萊森轉接器、至鼓泡器之氮氣入口及出口及熱電偶之5 L三頸燒瓶中饋入實例1P（58.7 g）。將殘餘物溶解於1,4-二
烷（991 mL）及甲醇（496 mL）中且在環境溫度下攪拌5分鐘。隨後，隨後添加氫氧化鋰（18.99 g）及水（496 mL），且將反應物加熱至75℃之內部溫度持續16小時。移除加熱套，且於冰/水浴中將反應物冷卻至5℃。藉由小心添加3 N鹽酸水溶液（100 mL）將反應物中和至pH 7。藉由添加飽和氯化銨水溶液（100 mL）進一步將pH調節至pH 6。用二氯甲烷（300 mL）稀釋混合物，且在分液漏斗中分配各層。用二氯甲烷（2×100 mL）萃取水層，且將有機層合併且用硫酸鈉（50 g）乾燥。濾出固體，且真空濃縮濾液，產生粗殘餘物。殘餘物溶解於二氯甲烷（50 mL）中且經由矽膠筒匣（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，330 g）正相層析，用0至10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.28 (s, 1H), 11.20 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d,
J= 0.7 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd,
J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (dd,
J= 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.34 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 4.03 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.92 (t,
J= 11.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.68 (td,
J= 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.26 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.11 (d,
J= 17.4 Hz, 1H), 2.02 (d,
J= 10.9 Hz, 1H), 1.97 (p,
J= 5.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.70 (td,
J= 11.6, 2.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 0H), 1.40 (dd,
J= 12.5, 9.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z712.29 (M+H)
+。
實例1R
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((3-硝基-4-(((四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.080 g）、3-硝基-4-(((四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺（0.039 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.041 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.043 g）之溶液於二氯甲烷（1 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物直接裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.94 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.14 (dd, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.05 (t, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 6H), 3.58 (d, 4H), 3.49 (q, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 6H), 2.97 (t, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.04 (d, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 4H), 1.42 (dd, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.00 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z1009.56 (M+H)
+。
實例2
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-羥基-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例2A
(
R)-(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇
標題化合物遵循文獻程序（《應用化學國際版（
Angew Chem Int Ed）》
2015,
54, 13538-13544）製備。旋光度（觀測）[α]
D 25= -78.93（於氯仿中
c1.06）；（文獻）[α]
D 25= -74.32（於氯仿中
c1.07）。
實例2B
(
R)-2-((苯甲基氧基)甲基)-3,4-二氫-2
H-哌喃
將氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.788 g）於四氫呋喃（50 mL）中之懸浮液置放於冰浴中約5分鐘，隨後添加作為四氫呋喃（2 mL）中之溶液的實例2A（1.5 g）。在冰浴中攪拌反應物15分鐘，隨後添加純溴甲苯（2.5 mL）且移除冰浴。攪拌反應物4小時，隨後將反應混合物再次置於冰浴中且小心地用1:1水性飽和氯化銨溶液及水（20 mL）淬滅。雙相混合物用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗材料使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-5%乙酸乙酯/庚烷）純化。將含有所要產物之溶離份合併且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.39 (dt,
J= 6.4, 1.9 Hz, 1H), 4.67 (dddd,
J= 6.2, 4.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.02 (dddd,
J= 10.4, 6.4, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 3.58 (dd,
J= 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.51 (dd,
J= 10.1, 4.3 Hz, 1H), 2.08 (dddt,
J= 17.2, 10.6, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 1.96 (ddddd,
J= 17.2, 6.1, 4.6, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.68 (dtd,
J= 13.5, 10.4, 5.9 Hz, 1H)。
實例2C
(3
S,6
R)-6-((苯甲基氧基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-醇
在0℃下向實例2B（2.00 g）於四氫呋喃（24.0 mL）中之溶液中逐滴添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷（50.0 mL，0.5 M於四氫呋喃中）1小時。隨後在環境溫度下攪拌混合物18小時。將反應混合物置於冰浴中且在0℃下小心地將10%水性氫氧化鈉溶液（15 mL）添加至混合物中，隨後添加30%水性過氧化氫溶液（16 mL）。在環境溫度下攪拌混合物1小時。反應混合物在0℃下用飽和水性亞硫酸鈉溶液（20 mL）淬滅且在減壓下濃縮。將殘餘物轉移至分液漏斗中且用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，10-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.34 (d,
J= 3.9 Hz, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.59 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.05 (ddd,
J= 10.8, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (tt,
J= 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.14 (dd,
J= 10.7, 10.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 3H)。LC/MS (APCI+)
m/
z223.08 (M+H)
+。
實例2D
(
R)-6-((苯甲基氧基)甲基)二氫-2
H-哌喃-3(4H)-酮
實例2C（1.85 g）於二氯甲烷（37.0 mL）中之溶液用碳酸氫鈉（1.850 g）及1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并間二氧雜環戊烯-3-(1H)-酮（4.24 g）處理。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾於飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）上，且用二氯甲烷（2×30 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，10-60%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 7.38 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 4.62 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.58 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.19 (dd,
J= 16.5, 1.5 Hz, 1H), 4.00 (dt,
J= 16.5, 0.8 Hz, 1H), 3.92 (ddt,
J= 10.1, 6.1, 3.9 Hz, 1H), 3.59 (dd,
J= 10.2, 6.1 Hz, 1H), 3.54 (dd,
J= 10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (dddd,
J= 13.7, 11.0, 10.2, 6.1 Hz, 1H)。LC/MS (APCI+)
m/
z221.06 (M+H)
+。
實例2E
(3
S,6
R)-6-((苯甲基氧基)甲基)-3-甲基四氫-2
H-哌喃-3-醇
將2,6-二-三級丁基-4-甲基苯酚（10.57 g）及無水甲苯（40.0 mL）之溶液置於水浴中。經30分鐘小心地添加三甲基鋁之溶液（2 M於甲苯中，11.99 mL）。在環境溫度下攪拌透明無色溶液75分鐘，且隨後用乾冰/丙酮浴替換水浴。逐滴添加實例2D（1.79 g）於無水甲苯（3 mL）中之溶液，隨後添加甲苯洗滌液（2 mL）。逐滴添加甲基鋰之溶液（1.6 M於二乙醚中，15.24 mL），且在乾冰浴中攪拌反應物2小時。將反應混合物小心地用0.25 M鹽酸（10 mL）淬滅，隨後傾於1 M鹽酸（50 mL）上且過濾。用2:1乙酸乙酯/庚烷（2×50）萃取濾液。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，10-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.62 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 3.64 (dd,
J= 10.8, 2.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.27 (dd,
J= 10.8, 1.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 3H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 1.33 (s, 3H)。LC/MS (ESI+)
m/
z219.10 (M+H−H
2O)
+。
實例2F
4-甲基苯磺酸((2
R,5
S)-5-羥基-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯
在25 mL赫史特合金（Hastelloy）C反應器中實例2E（1.5 g）於乙醇（13.22 mL）中之溶液用Pd(OH)
2/C（20重量% Pd，50%水分，0.150 g）處理。用氮氣吹掃反應器。在氫氣（60 psi）下在環境溫度下攪拌混合物。20分鐘後，將反應器通氣，且過濾反應混合物。濃縮濾液且溶解於二氯甲烷（12.00 mL）中。向溶液中添加三乙胺（2.00 mL）及4-甲基苯-1-磺醯基氯（1.25 g），且在環境溫度下攪拌反應物。30分鐘後，認為反應完成且使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.34 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 4.01 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.53 (ddq,
J= 10.7, 5.4, 2.7 Hz, 2H), 3.17 (dd,
J= 10.9, 1.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.81 (ddt,
J= 12.5, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.41 (tdd,
J= 12.8, 11.0, 4.2 Hz, 1H), 1.26 (q,
J= 1.9, 1.4 Hz, 3H)。LC/MS (ESI+)
m/
z283.32 (M+H−H
2O)
+。
實例2G
(3
S,6
R)-6-(疊氮基甲基)-3-甲基四氫-2
H-哌喃-3-醇
實例2F（0.80 g）於
N,N-二甲基甲醯胺（7.00 mL）中之溶液用疊氮化鈉（0.80 g）處理。在85℃下攪拌反應物16小時。將反應物冷卻至環境溫度，隨後傾於水（40 mL）上，且用二氯甲烷（2×40 mL）萃取。合併之有機層用水（4×40 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物使用急驟層析（12 g二氧化矽管柱，0-50%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 3.62 (dd,
J= 10.8, 2.6 Hz, 1H), 3.49 (dddd,
J= 10.7, 6.6, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 4H), 1.34 (s, 3H)。
實例2H
(3
S,6
R)-6-(胺基甲基)-3-甲基四氫-2
H-哌喃-3-醇
在20 mL搪玻璃反應器中將實例2G（160 mg）於四氫呋喃（3.2 mL）中之溶液添加至Raney-Ni 2800水漿體（79.3 mg）。用氮氣吹掃反應器。在氫氣（50 psi）下在25℃下攪拌混合物。20小時後，使反應器通氣且過濾反應混合物。濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 3.56 (dd,
J= 10.7, 2.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.68 (d,
J= 5.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.28 (t,
J= 0.9 Hz, 3H)。對獲自標題化合物之(D)-酒石酸鹽之晶體使用X射線繞射研究確認絕對立體化學。
實例2I
4-((((2
R,5
S)-5-羥基-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
實例2H（66 mg）、4-氟-3-硝基磺醯胺（75 mg）及三乙胺（0.080 mL）之溶液一起於二氯甲烷（1 mL）中在環境溫度下攪拌16小時。將反應物裝載至矽膠急驟層析管柱（12 g二氧化矽）上且使用20%至100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.51 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.33 (m, 2H), 1.14 (s, 3H)。LC/MS (APCI+)
m/z346.05 (M+H)
+。
實例2J
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-N-((4-((((2
R,5
S)-5-羥基-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲醯胺
實例1Q（0.062 g）、實例2I（0.027 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.032 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.033 g）之溶液於二氯甲烷（0.9 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4.5%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.91 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.12 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.76 (m, 8H), 3.61 - 3.41 (m, 6H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.11 (d, 1H), 2.02 (d, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 6H), 1.55 (td, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.98 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z1040.77 (M+H)
+。
實例3
N-((4-((((
S)-1,4-二
烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
實例3A
(
S)-2-((2-氯乙氧基)甲基)環氧乙烷
向2-氯乙醇（391 g）於甲苯（750 mL）中之溶液中添加醚合三氟化硼（13.8 g），且將溫度升溫至38℃。低於49℃下將(
R)-2-(氯甲基)環氧乙烷（150 g）添加至反應中。在49℃至33℃下攪拌反應物20分鐘，且隨後冷卻至15℃。低於17℃下將氫氧化鈉水溶液（20重量%，800 mL）添加至反應中。在15℃下攪拌反應物1小時。用水（500 mL）稀釋反應物且分離。水性物質用三級丁基甲基醚（200 mL）萃取。合併之有機相用水（300 mL）及鹽水（300 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。
實例3B
(
S)-(1,4-二
烷-2-基)甲醇
在90℃下，向氫氧化鈉於水中之溶液（20重量%，1000 mL）中添加實例3A（222 g）。在90℃下攪拌反應物16小時。反應物用乙酸乙酯萃取且有機相用水（200 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化，得到產物。將水層濃縮至乾燥且用乙酸乙酯（1000 mL）濕磨。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm3.70 - 4.13 (m, 5H), 3.56 -3.61 (m, 3H), 3.46 (t,
J= 10.4 Hz, 1H)。
實例3C
(
R)-甲磺酸(1,4-二
烷-2-基)甲酯
在0℃下向實例3B（35.0 g）於二氯甲烷（175 mL）中之溶液中添加三乙胺（39.0 g）。隨後在0℃下添加甲磺醯氯（44.1 g）。隨後在15℃下攪拌反應物1小時。將反應物傾入冰冷飽和碳酸氫鈉溶液（300 mL）中。分離二氯甲烷相且經硫酸鈉乾燥。過濾有機相且濃縮，得到標題化合物。
實例3D
(
S)-2-(疊氮基甲基)-1,4-二
烷
向實例3C（58.0 g）及碳酸氫鈉（49.7 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（300 mL）中之溶液中添加疊氮化鈉（24.0 g）。反應物在80℃下加熱3.5小時且在15℃下攪拌12小時。反應物用水（600 mL）淬滅且用乙酸乙酯（300 mL，200 mL，100 mL）萃取。合併有機相且用水（100 mL）及鹽水（100 mL）洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至一半體積。進一步在氮氣流下濃縮殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至3/1）純化，得到標題化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δppm 3.64 - 3.71 (m, 5H), 3.50 - 3.51 (m, 1H), 3.31 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.21 (m, 2H)。
實例3E
(
S)-(1,4-二
烷-2-基)甲胺鹽酸鹽
在氮氣下向實例3D（18.0 g）於四氫呋喃（130 mL）及水（15 mL）中之溶液中添加三苯膦（66.0 g）。在15℃下攪拌反應物16小時。在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（100 mL）及水（50 mL）中。分離水性物質且用乙酸乙酯(50 mL）萃取。隨後藉由凍乾乾燥水層。將產物溶解於乙酸乙酯（10 mL）中且用HCl/乙酸乙酯（4N，10 mL）處理。在攪拌1小時之後，過濾反應物且乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, MeOD)
δppm 3.72 - 3.76 (m, 5H), 3.57 - 3.61 (m, 1H), 3.32 - 3.34 (m, 1H), 3.03 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.96 (m, 1H)
實例3F
(
S)-4-(((1,4-二
烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
4-氟-3-硝基苯磺醯胺（2.6 g）及實例3E（2.00 g）於四氫呋喃（40 mL）中之溶液用
N,
N-二異丙基乙基胺（6.19 mL）處理。在環境溫度下攪拌所得混合物3天。反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取（3×）。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠管柱（40 g，40-80%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。MS (APCI+)
m/z318.0 (M+H)
+。
實例3G
N-((4-((((
S)-1,4-二
烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
實例1Q（0.067 g）、實例3F（0.027 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.035 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.036 g）之溶液於二氯甲烷（1.0 mL）中攪拌。攪拌16小時後，添加
N,
N-二甲基甲醯胺（1 mL）且繼續攪拌6小時。反應物經濃縮，溶解於二甲亞碸/甲醇（1:1，3 mL）中且用2,2,2-三氟乙酸（0.073 mL）淬滅，且藉由HPLC使用10%至85%含有2,2,2-三氟乙酸之乙腈/水之梯度純化。將含有產物之溶離份凍乾，裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，24 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.92 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.49 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.82 - 6.70 (m, 2H), 6.12 (dd,
J= 3.4, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.03 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.63 (m, 8H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.33 (s, 5H), 2.95 (t,
J= 11.5 Hz, 1H), 2.81 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 2.73 (t,
J= 11.8 Hz, 1H), 2.26 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.11 (d,
J= 17.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.40 (dd,
J= 12.5, 9.2 Hz, 1H), 0.98 (s, 6H)。
實例4
N-((5-氯-6-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例4A
1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在氮氣下，在20℃下攪拌哌啶-4-甲酸乙酯（3.2 kg）於二氯甲烷（5 L）中之溶液，隨後在20℃下逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（101 g）至溶液中。在20℃下攪拌反應混合物30分鐘，且隨後逐滴添加氧雜環丁-3-酮（229.2 g）至混合物中，保持溫度低於25℃。在20℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用飽和碳酸鈉淬滅，且用二氯甲烷（2×2 L）萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.21 (t,
J= 7.13 Hz, 3H) 1.72 - 1.84 (m, 2H) 1.87 - 1.99 (m, 4H) 2.24 - 2.34 (m, 1H) 2.65 - 2.75 (m, 2H) 3.47 (q,
J= 6.63 Hz, 1H) 4.06 - 4.13 (m, 2H) 4.62 (q,
J= 6.50 Hz, 4H)。
實例4B
4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在-78℃下二異丙胺基鋰（2.0 M於四氫呋喃中，12 L）逐滴添加至四氫呋喃（16 L）中。在-78℃下將溶解於四氫呋喃（13 L）中之實例4A（2.6 kg）之溶液逐滴添加至混合物中且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。隨後，向混合物中添加
N-氟苯磺醯亞胺（7.7 kg），保持溫度在-78℃。在添加之後，使反應混合物逐漸升溫至25℃且攪拌12小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加飽和水性氯化銨溶液（10 L）淬滅且用乙酸乙酯（3×5 L）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（用1:1乙酸乙酯:石油醚溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.29 (t,
J= 7.13 Hz, 3 H) 1.92 - 2.01 (m, 2H) 2.06 - 2.23 (m, 4H) 2.56 - 2.66 (m, 2H) 3.51 (quin,
J= 6.47 Hz, 1H) 4.23 (q,
J= 7.13 Hz, 2H) 4.56 - 4.70 (m, 4H)。
實例4C
(4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃下，在冷卻至0℃之氮氣下，向四氫呋喃（7 L）溶液中逐份添加氫化鋰鋁（241.5 g）。在0℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後逐滴添加實例4B（1.4 kg）於四氫呋喃（7 L）中之溶液，保持溫度在0℃下。隨後使反應混合物逐漸升溫至25℃且攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃，向混合物中逐滴添加水（241 mL），隨後逐滴添加15%水性氫氧化鈉溶液（241 mL）。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（用乙酸乙酯溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.61 - 1.76 (m, 2H) 1.91 - 1.99 (m, 2H) 2.17 (td,
J= 11.69, 2.25 Hz, 2H) 2.51 - 2.62 (m, 2H) 3.52 (q,
J= 6.47 Hz, 1H) 3.55 - 3.65 (m, 2H) 4.56 - 4.72 (m, 4H)。
實例4D
5-氯-6-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
在氮氣下在四氫呋喃（200 mL）中一起攪拌實例4C（10 g）及5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺（12.00 g），同時冷卻至0℃。經10分鐘逐份添加氫化鈉（10.57 g），隨後以1 mL份添加四氫呋喃，直至恢復攪拌為止。使冰浴熔融，且使溫度在攪拌16小時的同時升高至40℃。在攪拌下將混合物緩慢傾倒於冰上。當冰融化時，用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取混合物且用鹽水洗滌合併之萃取物。合併之水層充滿氯化鈉且隨後用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用三級丁基甲基醚（100 mL）及乙腈（50 mL）濕磨濃縮物，得到標題化合物。
1H NMR (300 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.48 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 4.59 - 4.36 (m, 6H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.17 - 1.65 (m, 7H)。MS (ESI+)
m/z380.0 (M+H)
+。
實例4E
N-((5-氯-6-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例1Q（0.090 g）、實例4D（0.043 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.046 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.048 g）之溶液於二氯甲烷（1.2 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.15 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.13 (dd, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 6H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.67 (m, 6H), 3.61 - 3.40 (m, 4H), 3.10 - 2.89 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.26 (d, 1H), 2.18 - 1.81 (m, 12H), 1.81 - 1.54 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 0.98 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z1075.7 (M+H)
+。
實例5
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,4
r)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例5A
(1
r,4
r)-4-甲氧基環己基)甲醇
在0℃下向氫化鋰鋁（2 M於四氫呋喃中，12.2 mL）於四氫呋喃（4.8 mL）中之溶液中逐滴添加(1
r,4
r)-4-甲氧基環己烷甲酸甲酯（3.5 g）於四氫呋喃（24 mL）中之溶液，且使反應物緩慢升溫至環境溫度。1小時後，將反應物冷卻至0℃且用水（1 mL）、隨後10%氫氧化鈉（2 mL）、隨後水（3 mL）緩慢淬滅。混合物用水及10%氫氧化鈉（10 mL）稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由Teledyne Isco CombiFlash Rf+（25-65%乙酸乙酯/庚烷）上正相純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 4.42-4.29 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 5H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 1H), 1.13-0.97 (m, 2H), 0.95-0.78 (m, 2H)。
實例5B
(1
r,4
r)-甲磺酸4-甲氧基環己基)甲酯
在0℃下向實例5A（962 mg）於二氯甲烷（33.4 mL）中之溶液中添加三乙胺（4.65 mL），隨後添加甲磺醯氯（0.780 mL），且在0℃下攪拌反應物15分鐘，之後升溫至環境溫度。在1小時之後，用飽和碳酸氫鈉稀釋反應物，且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。
實例5C
{[(1
r,4
r)-4-甲氧基環己基]甲基}-2-亞胺基二碳酸二-三級丁酯
將實例5B（700 mg）及亞胺基二甲酸二-三級丁酯（1026 mg）於
N,N-二甲基甲醯胺（15.7 mL）中之溶液加熱至85℃持續16小時。將反應物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用水洗滌兩次，隨後用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由Teledyne Isco CombiFlash Rf+（0-40%乙酸乙酯/庚烷）上正相純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 3.39-3.27 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.68-1.38 (m, 21H), 1.11-0.77 (m, 4H)。
實例5D
(1
r,4
r)-4-甲氧基環己基)甲胺三氟乙酸
在環境溫度下向實例5C（666 mg）於二氯甲烷（9695 μL）中之溶液中添加三氟乙酸（3.2 mL），且使反應物靜置1小時。濃縮反應物，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例5E
4-((((1
r,4
r)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在環境溫度下向實例5D（453 mg）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（310 mg）於四氫呋喃（7 mL）中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙基胺（1230 μL），且攪拌反應物。在6小時之後，在減壓下濃縮反應物。殘餘物藉由Teledyne Isco CombiFlash Rf+（0-3%甲醇/二氯甲烷）上正相純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.59-8.50 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.32 (br s, 2H), 7.26 (d, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 1H), 1.17-0.94 (m, 4H)。
實例5F
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,4
r)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.107 g）、實例5E（0.046 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.055 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.058 g）之溶液於二氯甲烷（1.5 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離。將產物溶解於二甲亞碸/甲醇1:1（3 mL）中且添加2,2,2-三氟乙酸（0.012 mL）。溶液藉由製備型HPLC，使用Gilson PLC 2020系統（Luna管柱，250 x 50，流率75 mL/min），歷經30分鐘使用20%至95%乙腈/水之梯度純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.62 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.04 (dt, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.90 - 3.49 (m, 10H), 3.31 (t, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 6H), 2.45 (d, 1H), 2.19 - 1.62 (m, 14H), 1.57 (dd, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 - 0.79 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/z1037.73 (M+H)
+。
實例6
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例6A
(
R)-2-((((
R)-1-(苯甲基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)環氧乙烷
在0℃下向(
R)-1-(苯甲基氧基)丙-2-醇（100 g）於四氫呋喃（500 mL）中之溶液中逐份添加氫化鈉（36.1 g）。30分鐘後，添加(
S)-2-(氯甲基)環氧乙烷（83.5 g）及NaI（781 mg）。在50℃下攪拌反應物12小時。將反應物傾入水（1000 mL）中，且用乙酸乙酯（900 mL，600 mL）萃取水相。合併之有機層用鹽水（500 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至0/1）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.26-7.32 (m, 5H), 4.51-4.58 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.41-3.53 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.59-2.61 (m, 1H), 1.18 (d,
J= 6.0 Hz, 3H)。
實例6B
(
R)-2-((
R)-環氧乙烷-2-基甲氧基)丙-1-醇
在氮氣下向實例6A（30.0 g）於四氫呋喃（90 mL）及水（55 mL）中之溶液中添加Pd(OH)
2（7.50 g，20%純度）。在氫氣（50 psi）下在25℃下攪拌反應物1小時。過濾反應物，且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 3.73-3.87 (m, 1H), 3.34-3.67 (m, 5H), 3.12-3.16 (m, 1H), 2.79 (t,
J= 4.8 Hz, 1H), 2.68-2.70 (m, 1H), 1.10 (d,
J= 6.0 Hz, 3H)。
實例6C
((2
S,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲醇
向實例6B（30.0 g）於二氯甲烷（150 mL）中之溶液中添加樟腦磺酸（7.38 g），且在25℃下攪拌反應物12小時。用飽和碳酸氫鈉溶液（200 mL）洗滌反應物，用二氯甲烷（200 mL，100 mL）萃取水相。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 50/1至0/1）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 3.72-3.75 (m, 2H), 3.34-3.61 (m, 5H), 3.27 (t,
J= 10.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 1.04 (d,
J= 6.0 Hz, 3H)。
實例6D
4-甲基苯磺酸((2
R,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲酯
在0℃下向實例6C（25.0 g）於二氯甲烷（120 mL）中之溶液中逐滴添加三乙胺（24.9 g），隨後添加4-甲苯磺醯基氯（43.3 g）。在25℃下攪拌反應物2.5小時。濃縮反應物，且所得殘餘物藉由管柱層析（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至0/1）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.77 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 3H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.37 (t,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.21 (t,
J= 11.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)。
實例6E
(2
S,5
R)-2-(疊氮基甲基)-5-甲基-1,4-二
烷
實例6D（5 g）於二甲基甲醯胺（25.7 mL）中之溶液用疊氮化鈉（2.27 g）處理且在80℃下攪拌所得懸浮液12小時。將經冷卻之懸浮液傾入水（100 mL）中且用三級丁基甲基醚（2×50 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（2×25 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
實例6F
((2
S,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲胺
600 mL 316SS反應器中將實例6E（22 g）於四氫呋喃（390 mL）中之溶液添加至5% Pd/C（2.2 g）且在氫氣下攪拌。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到標題化合物。
實例6G
4-((((2
S,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例6F（10.9 g）於四氫呋喃（315 mL）中之溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（16.63 g），隨後添加
N,
N-二異丙基乙基胺（23.75 mL），且將反應物加熱至45℃且攪拌5小時。將反應物冷卻至環境溫度且濃縮。將殘餘物懸浮於甲醇（200 mL）中且劇烈攪拌2小時。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.52 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 8.47 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd,
J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.27 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 3.82 (dd,
J= 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (dd,
J= 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.54 (dddd,
J= 10.2, 6.3, 4.8, 2.2 Hz, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.20 (dd,
J= 11.5, 10.1 Hz, 1H), 0.99 (d,
J= 6.3 Hz, 3H)。
實例6H
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.080 g）、實例6G（0.039 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.041 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.043 g）之溶液於二氯甲烷（1.1 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.93 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.13 (dd, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.04 (t, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 6H), 3.63 - 3.38 (m, 12H), 3.19 (dd, 1H), 2.96 (t, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.74 (t, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.41 (dd, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z1027.63 (M+H)
+。
實例7
N-((5-氯-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例7A
5-氯-6-((4-氟四氫-2
H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
向(4-氟四氫-2
H-哌喃-4-基)甲醇（0.567 g）於四氫呋喃（20 mL）中之溶液中添加氫化鈉（60%於礦物油中，676 mg）且攪拌反應物30分鐘。添加5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺（0.800 g）且在環境溫度下攪拌反應物16小時。將反應物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物經由矽膠層析，用乙酸乙酯/己烷溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.49 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.54 (bs, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 2H)。
實例7B
N-((5-氯-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例1Q（0.035 g）、實例7A（0.016 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.018 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.019 g）之溶液於二氯甲烷（0.50 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.16 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.38 (m, 12H), 2.93 (t, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.23 (d, 1H), 2.13 - 1.54 (m, 16H), 1.37 (dd, 1H), 0.95 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z1020.86 (M+H)
+。
實例8
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例8A
1-氧雜螺[2.3]己烷-5-甲腈
在-10℃下3-氯過氧苯甲酸（2.585 g）於二氯甲烷（60 mL）中之溶液攪拌30分鐘。過濾出混合物，且在0℃下將濾液逐滴添加至3-亞甲基環丁腈（930 mg）於二氯甲烷（20.00 mL）中之溶液中。在30℃下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至-15℃且攪拌30分鐘，過濾出混合物，且依次用5%亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌濾液。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 2.75 - 2.81 (m, 1H) 2.86 - 2.94 (m, 3H) 3.12 - 3.21 (m, 1H) 4.84 - 4.88 (m, 2H)。
實例8B
(1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁腈
向氟化四丁銨之溶液（9.62 mL）中添加40%氟化氫水溶液（0.418 mL）且在減壓下移除揮發性部分，得到粗混合物。向所得混合物中添加氟化鉀氫氟酸鹽（potassium fluoride hydrofluoride）（0.075 g）且在60℃完全移除水。使溶液冷卻至25℃且添加庚烷（15 mL）及實例8A（0.5 g）。混合物保持在120℃下24小時。反應混合物藉由矽膠管柱層析（20%乙酸乙酯/石油醚）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 2.29 - 2.42 (m, 4H) 3.34 - 3.42 (m, 1H) 4.24 (s, 1H) 4.36 (s, 1H) 5.70 (s, 1H)。
實例8C
(1
r,3
r)-3-(胺基甲基)-1-(氟甲基)環丁-1-醇
在氬氣下向實例8B（0.309）於乙醇（15.44 mL）中之溶液中添加氫氧化銨（0.335 g）及鎳（0.843 g）。使懸浮液真空脫氣且用氫氣吹掃若干次。在氫氣（15 psi）下在25℃下攪拌混合物24小時。經由矽藻土墊過濾懸浮液，且用乙醇（100 mL）洗滌該墊。將合併之濾液濃縮至乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.85 - 1.91 (m, 2H) 2.11 - 2.19 (m, 2H) 2.42 - 2.57 (m, 1H) 2.71 (d,
J=7.46 Hz, 2H) 4.21 (s, 1H) 4.33 (s, 1H)。
實例8D
4-((((1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例8C（0.23 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（3.15 mL）中之溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（0.342 g）及
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.893 g）。在60℃下攪拌反應混合物12小時。將溶液冷卻至25℃且藉由製備型HPLC直接純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 1.72 - 1.83 (m, 2H) 2.15 - 2.26 (m, 3H) 3.49 (br t,
J=5.87 Hz, 2H) 4.22 (s, 1H) 4.34 (s, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.24 (d,
J=9.17 Hz, 1H) 7.31 (br s, 2H) 7.83 (dd,
J=9.11, 2.14 Hz, 1H) 8.45 - 8.52 (m, 2H)。
實例8E
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（25 mg）於二氯甲烷（1 mL）中之混合物用三乙胺（5 mg）、實例8D（18 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（10 mg）及4-二甲基胺基吡啶（6 mg）處理。在環境溫度下攪拌所得溶液16小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於1:2二甲亞碸:甲醇（3 mL）中並裝載於HPLC（C18管柱，20-80%含有0.1%三氟乙酸之乙腈/水，25分鐘）上，在飽和水性碳酸氫鈉溶液中洗滌之後獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.05 (s, 1H), 8.37 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 8.22 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.65 (dd,
J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd,
J= 8.4, 5.5 Hz, 3H), 7.12 (t,
J= 2.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.83 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.50 (dd,
J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.23 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.08 (dd,
J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.18 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.86 - 3.61 (m, 4H), 3.48 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.43 (t,
J= 11.4 Hz, 1H), 2.19 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.81 (m, 7H), 1.74 - 1.54 (m, 5H), 1.37 (dd,
J= 12.6, 9.1 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
實例9
N-(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯-1-磺醯基)-4-[(4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,11,12,13,15-十氫-7H,10aH-吡
并[2,1-g][1,5,8]苯并二
氮雜環十一炔-3(4H)-基]-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例9A
3-氯-4-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺醯胺
實例4C（20 g）及3-氯-4-氟苯磺醯胺（18.5 g）於四氫呋喃（200 mL）中之溶液中逐份添加三級丁醇鉀（1.0 M於四氫呋喃中，264 mL）。將反應物加熱至55℃持續18小時。添加額外的三級丁醇鉀（1.0 M於四氫呋喃中，60 mL）且再將反應物加熱至55 ℃持續3小時。將反應物冷卻至-10℃且添加HCl水溶液（3.0 M）以將pH調節至6至6.5。將反應物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。將殘餘物懸浮於三級丁甲基醚（300 mL）中，攪拌隔夜，音波處理30分鐘且過濾，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.81 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 4.51 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.66 (m, 4H)。LC/MS (ESI+)
m/z379.11 (M+H)
+。
實例9B
N-(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯-1-磺醯基)-4-[(4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,11,12,13,15-十氫-7H,10aH-吡
并[2,1-g][1,5,8]苯并二
氮雜環十一炔-3(4H)-基]-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例1Q（0.090 g）、實例9A（0.043 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.046 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.048 g）之溶液於二氯甲烷（1.3 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.00 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.11 (dd, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 4H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.88 - 3.58 (m, 5H), 3.58 - 3.37 (m, 4H), 2.92 (t, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.54 (d, 3H), 2.23 (d, 1H), 2.15 - 1.52 (m, 17H), 1.36 (dd, 1H), 0.95 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z1074.81 (M+H)
+。
實例10
N-((5-氯-6-(((1s,4s)-1-氟-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例10A
5-氯-6-((8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
使(8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇（1.00 g）於四氫呋喃（22 mL）中之溶液在冰浴中冷卻。添加固體氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.881 g）且繼續攪拌30分鐘。向懸浮液中添加5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺（1.01 g）且使反應物升溫至環境溫度。在16小時之後，反應混合物小心地用水（20 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×40 mL）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。用二氯甲烷濕磨殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.50 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.24 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 4.56 (d,
J= 21.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 4H), 2.02 (td,
J= 9.2, 7.7, 3.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/
z381.15 (M+H)
+。
實例10B
5-氯-6-((1-氟-4-側氧基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
實例10A（1.50 g）及單水合對甲苯磺酸（0.824 g）於1,4-二
烷（10 mL）及水（10 mL）中之溶液加熱至85℃持續2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯（20 mL）稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）、水（20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.51 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 4.65 (d,
J= 21.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.20 - 1.96 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z337.21 (M+H)
+。
實例10C
5-氯-6-(((1
s,4
s)-1-氟-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
實例10B（0.20 g）於二氯甲烷（3.00 mL）及甲醇（3.00 mL）中之溶液用
啉（0.102 mL）、氰基硼氫化鈉（0.187 g）及乙酸（0.07 mL）處理。在環境溫度下攪拌反應物16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，且殘餘物使用逆相HPLC（5-50%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化。在分離之兩個峰中，凍乾較快溶離之溶離份，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.50 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 4.54 (d,
J= 21.1 Hz, 2H), 4.01 (d,
J= 12.7 Hz, 2H), 3.67 (t,
J= 12.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.17 (tt,
J= 8.6, 3.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H)。LC/MS (APCI+)
m/
z407.90 (M+H)
+。
實例10D
5-氯-6-(((1
r,4
r)-1-氟-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
標題化合物自實例10C中進行之逆相HPLC作為第二峰分離。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.52 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 4.69 (d,
J= 25.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.76 (qd,
J= 12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z407.85 (M+H)
+。
實例10E
N-((5-氯-6-(((1s,4s)-1-氟-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例10C（36.6 mg）於二氯甲烷（0.80 mL）中之溶液用
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.06 mL）、實例1Q（50.0 mg）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（21.0 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（25.0 mg）處理且繼續在環境溫度下攪拌14小時。反應混合物經濃縮且使用逆相HPLC（10-100%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.23 (s, 1H), 11.27 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.41 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.53 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.23 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd,
J= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.14 - 6.09 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 3H), 4.38 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.84 (ddd,
J= 10.8, 9.3, 3.5 Hz, 1H), 3.77 (d,
J= 13.3 Hz, 1H), 3.69 (t,
J= 12.1 Hz, 2H), 3.57 (ddt,
J= 40.3, 15.1, 7.3 Hz, 7H), 3.45 (t,
J= 19.0 Hz, 3H), 3.37 - 3.21 (m, 4H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 6H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 5H), 1.34 (dd,
J= 12.2, 9.3 Hz, 1H), 1.03 (d,
J= 16.6 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1101.26 (M+H)
+。
實例11
N-((5-氯-6-(((1r,4r)-1-氟-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
標題化合物遵循針對實例10最終步驟所報導之程序，實例10C替換為實例10D來製備。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.26 (s, 1H), 11.27 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.45 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd,
J= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.14 - 6.10 (m, 1H), 4.65 (d,
J= 25.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.37 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 4H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.44 -3.33 (m, 6H), 3.23 (dt,
J= 30.5, 15.9 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.28 - 1.92 (m, 11H), 1.82 - 1.61 (m, 6H), 1.33 (dd,
J= 12.2, 9.2 Hz, 1H), 1.02 (s,
J= 15.9 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1101.25 (M+H)
+。
實例12
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-羥基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例12A
(
R)-(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇
標題化合物遵循文獻程序（《應用化學國際版》
2015,
54, 13538-13544）製備。旋光度（觀測）[α]
D 25= -78.93（於氯仿中
c1.06）；（文獻）[α]
D 25= -74.32（於氯仿中
c1.07）。
實例12B
(
R)-2-((苯甲基氧基)甲基)-3,4-二氫-2
H-哌喃
將氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.788 g）於四氫呋喃（50 mL）中之懸浮液置放於冰浴中5分鐘，且隨後添加作為四氫呋喃（2 mL）中之溶液的實例12A（1.5 g）。在冰浴中攪拌反應物15分鐘，隨後添加純溴甲苯（2.5 mL）且移除冰浴。攪拌反應物4小時，隨後將反應混合物再次置於冰浴中且小心地用1:1水性飽和氯化銨溶液/水（20 mL）淬滅。雙相混合物用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。粗材料使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-5%乙酸乙酯/庚烷）純化。將含有所要產物之溶離份合併且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.39 (dt,
J= 6.4, 1.9 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.58 (dd,
J= 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.51 (dd,
J= 10.1, 4.3 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)。
實例12C
(3
S,6
R)-6-((苯甲基氧基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-醇
在0℃下歷經1小時向實例12B（2.00 g）於四氫呋喃（24.0 mL）中之溶液中逐滴添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷（50.0 mL，0.5 M於四氫呋喃中）。隨後在環境溫度下攪拌混合物18小時。將反應混合物置於冰浴中且在0℃下小心地將10%水性氫氧化鈉溶液（15 mL）添加至混合物中，隨後添加30%水性過氧化氫溶液（16 mL）。在環境溫度下攪拌混合物1小時。反應混合物在0℃下用飽和水性亞硫酸鈉溶液（20 mL）淬滅且在減壓下濃縮以移除大部分有機溶劑。用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，10-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.34 (d,
J= 3.9 Hz, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.59 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.05 (ddd,
J= 10.8, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (tt,
J= 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.14 (dd,
J= 10.7, 10.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 3H)。LC/MS (APCI+)
m/
z223.08 (M+H)
+。
實例12D
(((3
S,6
R)-6-((苯甲基氧基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
實例12C（1.00 g）於二氯甲烷（15.00 mL）中之溶液用1
H-咪唑（0.60 g）及三級丁氯二甲基矽烷（0.678 g）處理。在環境溫度下攪拌反應物64小時且隨後將反應混合物傾於水（50 mL）上且用二氯甲烷（2×20 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-20%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 7.27 (d,
J= 4.6 Hz, 4H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 4.53 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.48 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 3.85 (ddd,
J= 10.9, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.60 (tt,
J= 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 3H), 3.07 (dd,
J= 10.9, 10.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.01 (d,
J= 5.7 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z337.18 (M+H)
+。
實例12E
4-甲基苯磺酸((2
R,5
S)-5-((三級丁二甲基矽基)氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯
實例12D（1.50 g）於四氫呋喃（15.00 mL）中之溶液用氮氣鼓泡5分鐘，且隨後添加至含有Pd(OH)
2/C（20重量% Pd，50%水分，10.0 mg）之燒瓶中。連接氫氣球，且在環境溫度下攪拌反應物24小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，隨後溶解於二氯甲烷（10.00 mL）中。向溶液中添加
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.750 g）、
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（1.50 mL）及4-甲基苯-1-磺醯基氯（0.774 g）。在環境溫度下攪拌反應物16小時。濃縮反應混合物且使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-20%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (ddd,
J= 10.9, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.59 (tt,
J= 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.45 (dtd,
J= 10.5, 5.0, 2.1 Hz, 1H), 3.03 (dd,
J= 10.9, 10.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.00 (dtt,
J= 13.0, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (d,
J= 5.1 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z400.96 (M+H)
+。
實例12F
(((3
S,6
R)-6-(疊氮基甲基)四氫-2
H-哌喃-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
實例12E（1.00 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（6.00 mL）中之溶液用疊氮化鈉（0.80 g）處理，且將反應物加熱至80℃持續20小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且傾於水（30 mL）上，隨後用5:1乙酸乙酯/庚烷（2×20 mL）萃取。合併之有機層用水（2×20 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（24 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 3.91 (ddd,
J= 10.9, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (tt,
J= 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.42 (dddd,
J= 10.7, 6.4, 4.0, 2.2 Hz, 1H), 3.24 (qd,
J= 12.8, 5.3 Hz, 2H), 3.12 (dd,
J= 10.9, 10.0 Hz, 1H), 2.03 (ddq,
J= 8.6, 4.6, 2.7, 2.1 Hz, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (d,
J= 3.5 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z243.95 (M-N
2+H)
+。
實例12G
((2
R,5
S)-5-((三級丁二甲基矽基)氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲胺
在20 mL搪玻璃反應器中將實例12F（0.55 g）於四氫呋喃（6.00 mL）中之溶液添加至Raney-Ni 2800水漿體（0.55 g）。用氮氣吹掃反應器。在氫氣（60 psi）下在25℃下攪拌混合物。20小時後，將反應器通氣且過濾反應混合物且濃縮濾液，得到標題化合物。LC/MS (ESI+)
m/
z246.32 (M+H)
+。
實例12H
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-羥基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例12G（20.0 mg）於二氯甲烷（0.80 mL）中之溶液用
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.06 mL）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（18.0 mg）處理。在環境溫度下攪拌反應物2小時。向反應混合物依序添加實例1Q（50.0 mg）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（21.0 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（25.0 mg），且在環境溫度下繼續攪拌反應物16小時。反應混合物使用急驟層析（24 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化。合併含有經三級丁基二甲基矽基保護之產物的溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷（4 mL）中且置於冰浴中。在5分鐘之後，添加三氟乙酸（0.8 mL），隨後添加水（0.2 mL），且在冰浴中攪拌反應物45分鐘。反應混合物經濃縮且使用逆相HPLC（10-100%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.93 (s, 1H), 11.25 - 11.16 (m, 1H), 8.55 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 8.46 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dd,
J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d,
J= 2.9 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 6.90 (t,
J= 4.7 Hz, 2H), 6.74 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 13.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (t,
J= 5.6 Hz, 3H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.84 (ddt,
J= 9.6, 4.4, 2.5 Hz, 2H), 3.74 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 3.63 -3.42 (m, 8H), 3.37 - 3.16 (m, 5H), 3.00 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 3H), 1.02 (d,
J= 10.6 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1025.27 (M+H)
+。
實例13
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例13A
(
R)-(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇
標題化合物遵循文獻程序（《應用化學國際版》
2015,
54, 13538-13544）製備。旋光度（觀測）[α]
D 25= -78.93（於氯仿中
c1.06）；（文獻）[α]
D 25= -74.32（於氯仿中
c1.07）。少量材料用3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽處理，得到(
R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯。使用分析型對掌性超臨界流體層析（ChiralPak AD-H，5-50% CH
3OH，3 mL/分鐘，10分鐘方法，150巴CO
2）測定酯之ee為99%。主要對映異構體滯留時間為1.19分鐘且次要對映異構體之滯留時間為1.09分鐘。
實例13B
(
R)-2-((苯甲基氧基)甲基)-3,4-二氫-2
H-哌喃
將氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.788 g）於四氫呋喃（50 mL）中之懸浮液置放於冰浴中5分鐘，且隨後添加作為四氫呋喃（2 mL）中之溶液的實例13A（1.5 g）。在冰浴中攪拌反應物15分鐘，且隨後添加純溴甲苯（2.5 mL）且移除冰浴。攪拌反應物4小時，隨後將反應混合物再次置於冰浴中且小心地用1:1水性飽和氯化銨溶液及水（20 mL）淬滅。雙相混合物用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。粗材料使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-5%乙酸乙酯/庚烷）純化。將含有所要產物之溶離份合併且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.39 (dt,
J= 6.4, 1.9 Hz, 1H), 4.67 (dddd,
J= 6.2, 4.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.02 (dddd,
J= 10.4, 6.4, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 3.58 (dd,
J= 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.51 (dd,
J= 10.1, 4.3 Hz, 1H), 2.08 (dddt,
J= 17.2, 10.6, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 1.96 (ddddd,
J= 17.2, 6.1, 4.6, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.68 (dtd,
J= 13.5, 10.4, 5.9 Hz, 1H)。
實例13C
(3
S,6
R)-6-((苯甲基氧基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-醇
在0℃下歷經1小時向實例13B（2.00 g）於四氫呋喃（24.0 mL）中之溶液中逐滴添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷（50.0 mL，0.5 M於四氫呋喃中）。隨後在環境溫度下攪拌混合物18小時。將反應混合物置於冰浴中且在0℃下小心地將10%水性氫氧化鈉溶液（15 mL）添加至混合物中，隨後添加30%水性過氧化氫溶液（16 mL）。在環境溫度下攪拌混合物1小時。反應混合物在0℃下用飽和水性亞硫酸鈉溶液（20 mL）淬滅且在減壓下濃縮以移除大部分有機溶劑。用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，10-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.34 (d,
J= 3.9 Hz, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.59 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.05 (ddd,
J= 10.8, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (tt,
J= 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.14 (dd,
J= 10.7, 10.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 3H)。LC/MS (APCI+)
m/
z223.08 (M+H)
+。
實例13D
(2
R,5
S)-2-((苯甲基氧基)甲基)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃
向實例13C（1.00 g）於四氫呋喃（12.00 mL）中之溶液中添加氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.216 g）。在環境溫度下攪拌20分鐘之後，添加純碘甲烷（0.600 mL）且繼續攪拌16小時。將反應混合物傾於水性飽和氯化銨溶液（20 mL）上且用5:1乙酸乙酯/庚烷（2×25 mL）萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.37 - 7.24 (m, 5H), 4.59 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.15 (ddd,
J= 10.7, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.13 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.20 (dddd,
J= 11.5, 5.8, 3.8, 2.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.27 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z237.40 (M+H)
+。
實例13E
4-甲基苯磺酸((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯
將實例13D（0.600 g，2.54 mmol）於四氫呋喃（5.00 mL）中之溶液添加至含有Pd(OH)
2/C（20重量% Pd，50%水分，50 mg）之燒瓶中且溶液用氮氣鼓泡。將燒瓶連接至氫氣球，且在環境溫度下攪拌反應物16小時。過濾反應混合物，且用二氯甲烷（5.00 mL）稀釋濾液。溶液用
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.464 g）、
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.883 mL）及4-甲基苯-1-磺醯基氯（0.483 g）處理。在環境溫度下攪拌反應物3小時。過濾反應混合物，且丟棄固體。濃縮濾液且使用急驟層析（24 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 4.04 (ddd,
J= 10.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (dd,
J= 5.1, 1.0 Hz, 2H), 3.48 (dtd,
J= 10.3, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.34 (d,
J= 0.9 Hz, 3H), 3.20 (tt,
J= 9.8, 4.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.44 - 1.24 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z301.33 (M+H)
+。
實例13F
(2
R,5
S)-2-(疊氮基甲基)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃
實例13E（0.750 g）、
N,
N-二甲基甲醯胺（6.00 mL）及疊氮化鈉（0.800 g）之混合物在80℃下加熱5小時。使反應物冷卻至環境溫度且傾於水（30 mL）上且用5:1乙酸乙酯/庚烷（2×20 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 4.15 (ddd,
J= 10.7, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.45 (dddd,
J= 10.9, 6.4, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 3H), 3.13 (dd,
J= 10.7, 10.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.30 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z144.25 (M-N
2+H)
+。
實例13G
((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲胺
在20 mL搪玻璃反應器中將實例13F（0.300 g）於四氫呋喃（8.00 mL）中之溶液添加至Raney-Ni 2800水漿體（0.600 g）。用氮氣吹掃反應器且在氫氣（60 psi）下在25℃下攪拌混合物。20小時後，將反應器通氣且過濾反應混合物且濃縮濾液，得到標題化合物。LC/MS (APCI+)
m/
z146.24 (M+H)
+。
實例13H
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例13G（12 mg）於二氯甲烷（1.00 mL）中之溶液用
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.080 mL）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（18 mg）處理。在環境溫度下攪拌反應物2小時。向反應混合物依序添加實例1Q（50 mg）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（21 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（25 mg）且繼續攪拌16小時。反應混合物經濃縮且使用逆相HPLC（5-85%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.94 (s, 1H), 11.23 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.57 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 8.46 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (dd,
J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.91 (d,
J= 9.3 Hz, 2H), 6.74 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.14 (d,
J= 10.2 Hz, 1H), 4.03 (ddd,
J= 10.6, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 3.84 (ddd,
J= 11.1, 9.4, 3.6 Hz, 1H), 3.51 (dt,
J= 16.8, 6.4 Hz, 6H), 3.34 (tt,
J= 14.9, 6.4 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (tt,
J= 10.1, 3.1 Hz, 3H), 3.04 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.65 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 1.99 (q,
J= 5.5 Hz, 5H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.42 - 1.22 (m, 3H), 1.02 (d,
J= 13.2 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1039.31 (M+H)
+。
實例14
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,4
s)-4-(氟甲基)-4-羥基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例14A
1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯
4-側氧基環己烷甲酸乙酯（50 g）、(CH
3)
3SOI（64.6 g）及2-甲基丙-2-酸鉀（33.0 g）於乙二醇二甲醚（700 mL）中之混合物在氮氣下在90℃下攪拌12小時。在將混合物冷卻至環境溫度之後，過濾反應混合物，且濃縮濾液。使殘餘物分配於水（250 mL）與甲基三級丁基醚（250 mL）之間。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 6/1 - 3/1）純化，得到標題化合物。
實例14B
4-(氟甲基)-4-羥基環己烷甲酸乙酯
氟化四丁銨溶液（1.0 M四氫呋喃溶液，163 mL）用氫氟酸（7.08 mL，40%水溶液）處理。濃縮混合物之揮發性部分。向殘餘物中添加氟化鉀氫氟酸鹽（1.272 g）。所得混合物在100℃下真空（0.55 mmHg）下加熱15分鐘。冷卻至環境溫度後，添加庚烷（60 mL）及實例14A（10 g）。在120℃下攪拌混合物24小時，隨後冷卻至環境溫度且添加水。混合物用乙酸乙酯萃取（3×），用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 6/1 - 3/1）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.23 (t,
J=7.15 Hz, 3H) 1.31 - 1.43 (m, 1H) 1.44 - 1.54 (m, 1H) 1.63 - 1.77 (m, 2H) 1.78 - 1.86 (m, 2H) 1.87 - 1.98 (m, 1H) 2.06 (s, 1H) 2.16 - 2.31 (m, 1H) 2.41 - 2.51 (m, 1H) 4.10 (quin,
J=6.88 Hz, 3H) 4.18 - 4.39 (m, 1H)。
實例14C
1-(氟甲基)-4-(羥基甲基)環己醇
向用冰水浴冷卻之實例14B（24 g）於四氫呋喃（430 mL）中之溶液中逐份添加氫化鋰鋁（6.69 g）。在20℃下攪拌混合物2小時，且隨後冷卻回至0℃，藉由添加水（6.7 mL），隨後15%水性氫氧化鈉溶液（6.7 mL）且隨後水（20.1 mL）來淬滅。添加無水硫酸鈉。所得混合物在環境溫度下再攪拌30分鐘，藉由過濾移除沈澱物。用二乙醚洗滌濾餅。隨後濃縮濾液。粗產物藉由矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 1/3 - 1/10）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.25 - 1.34 (m, 3H) 1.54 - 1.66 (m, 3H) 1.67 - 1.92 (m, 7H) 3.39 (br t,
J=4.77 Hz, 3H) 3.67 (br t,
J=6.30 Hz, 5H) 4.04 (s, 1H) 4.11 - 4.29 (m, 1H) 4.30 - 4.40 (m, 1H)。
實例14D
4-甲基苯磺酸((1
s,4
s)-4-(氟甲基)-4-羥基環己基)甲酯；及
實例14E
4-甲基苯磺酸((1
s,4
s)-4-(氯甲基)-4-羥基環己基)甲酯
在0℃下向實例14C（14 g）於二氯甲烷（140 mL）中之溶液中添加對甲苯磺醯基氯（19.75 g）及吡啶（34.9 mL）。將混合物在環境溫度下攪拌12小時，隨後用水、1 N鹽酸水溶液、飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化，得到實例14D及實例14E。實例14D:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.24 - 1.40 (m, 4H) 1.54 - 1.75 (m, 6H) 2.46 (s, 3H) 3.81 - 3.92 (m, 2H) 4.08 - 4.27 (m, 2H) 7.35 (d,
J=7.95 Hz, 2H) 7.76 - 7.84 (m, 2H); 實例14E:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.23 - 1.41 (m, 4H) 1.60 - 1.90 (m, 6H) 2.39 - 2.55 (m, 3H) 2.64 (s, 1H) 3.43 - 3.53 (m, 2H) 3.82 - 3.92 (m, 2H) 7.35 (d,
J=7.95 Hz, 2H) 7.79 (d,
J=8.31 Hz, 2H)。
實例14F
(1
s,4
s)-4-(疊氮基甲基)-1-(氟甲基)環己醇
向實例14D（6.6 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（50mL）中之溶液中逐份添加疊氮化鈉（2.71 g）。反應混合物在80℃下攪拌12小時。冷卻至環境溫度後，混合物用水（150 mL）稀釋且用乙酸乙酯（3×75 mL）萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析，用15%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化，獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.19 - 1.42 (m, 4H) 1.77 (br d,
J=4.28 Hz, 6H) 3.12 - 3.23 (m, 2H) 4.06 - 4.30 (m, 2H)。
實例14G
(1s,4s)-4-(胺基甲基)-1-(氟甲基)環己醇
在氬氣下向實例14F（2.95 g）於甲醇（59.0 mL）中之溶液中添加雷氏鎳（Raney nickel）（1.39 g）。使懸浮液真空脫氣且用氫氣吹掃若干次。隨後在氫氣下在環境溫度下攪拌混合物18小時。經由矽藻土墊過濾懸浮液且用甲醇（500 mL）充分地沖洗。將合併之濾液濃縮至乾燥，得到粗產物，使其在甲基三級丁基醚（20 mL）中濕磨，得到標題化合物。MS (ESI+)
m/z162.0 (M+H)
+。
實例14H
4-((((1
s,4
s)-4-(氟甲基)-4-羥基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例14G（5 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（50mL）中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙基胺（21.67 mL）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（5.46 g）。在環境溫度下攪拌溶液12小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 1.25 - 1.45 (m, 4H) 1.48 - 1.66 (m, 5H) 3.31 (br s, 2H) 4.02 (s, 1H) 4.14 (s, 1H) 4.48 (s, 1H) 7.23 - 7.36 (m, 3H) 7.82 (dd,
J=9.17, 2.08 Hz, 1H) 8.47 (d,
J=2.20 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H)。MS (ESI+)
m/z362.2 (M+H)
+。
實例14I
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,4
s)-4-(氟甲基)-4-羥基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
向實例1Q（50 mg）、實例14H（25.4 mg）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（8.58 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（18.84 mg）於二氯甲烷（2 mL）中之混合物中添加三乙胺（29.4 μL）。在環境溫度下攪拌混合物16小時且隨後濃縮。殘餘物經Gilson逆相HPLC（C18管柱，20-80%含有0.1%三氟乙酸之乙腈/水）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.94 (s, 1H), 11.28 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.59 (q,
J= 6.0, 4.8 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 7.59 (dd,
J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.20 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.75 (dq,
J= 4.7, 2.4 Hz, 2H), 6.11 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 4.22 (t,
J= 4.9 Hz, 2H), 4.12 (d,
J= 4.2 Hz, 5H), 4.03 (s, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.84 (ddd,
J= 13.2, 9.9, 3.6 Hz, 3H), 3.73 (d,
J= 13.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 6H), 3.41 (s, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 2.11 (d,
J= 22.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 5H), 1.44 - 1.26 (m, 5H), 1.02 (d,
J= 12.8 Hz, 6H)。MS (ESI+)
m/z1055.6 (M+H)
+。
實例15
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,3
s)-1-羥基-[1,1'-雙(環丁烷）]-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例15A
N,
N-二苯甲基-3-側氧基環丁烷甲醯胺
在0℃下向3-側氧基環丁烷甲酸（5 g）於二氯甲烷（50 mL）中之溶液中添加
N,
N-二甲基甲醯胺（0.299 mL）、隨後草醯二氯（6.67 g）。所得混合物在環境溫度下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃（20 mL）中且在0℃下逐滴添加二苯甲基胺（7.2 g）及
N,
N-二異丙基乙基胺（15.94 mL）於四氫呋喃（40 mL）中之溶液。添加完成後，將反應混合物升溫至環境溫度並隨後在環境溫度下攪拌3小時。反應混合物用飽和水性氯化銨溶液（50 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析（用10:1乙酸乙酯/石油醚溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 3.06 - 3.18 (m, 2H) 3.34 - 3.44 (m, 1H) 3.53 - 3.63 (m, 2H) 4.51 (s, 2H) 4.69 (s, 2H) 7.10 - 7.48 (m, 10H)。
實例15B
3-((二苯甲基胺基)甲基)環丁醇
在0℃下在氮氣下向氫化鋰鋁（3.88 g）於四氫呋喃（100 mL）中之懸浮液中逐滴添加實例15A（10 g）於四氫呋喃（50 mL）中之溶液。添加之後，使混合物升溫至環境溫度且隨後在環境溫度下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至0℃，依序用水（3.8 mL）、15%氫氧化鈉（3.8 mL）及水（11.4 mL）淬滅。在環境溫度下攪拌混合物15分鐘之後，添加無水硫酸鎂。所得混合物在環境溫度下攪拌額外15分鐘，且隨後過濾。用乙酸乙酯（300 mL）洗滌濾餅。將濾液濃縮至乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.36 - 1.52 (m, 2H) 1.57 - 1.69 (m, 1H) 1.91 - 2.11 (m, 1H) 2.39 - 2.57 (m, 4H) 3.53 (s, 4H) 3.82 (s, 1H) 7.17 - 7.45 (m, 10H)。
實例15C
3-((二苯甲基胺基)甲基)環丁酮
在-78℃下向草醯二氯（3.64 mL）於二氯甲烷（80 mL）中之溶液中添加於二氯甲烷（10 mL）中之二甲亞碸（5.55 mL）。在-78℃下攪拌混合物20分鐘之後，添加實例15B（10. g）於二氯甲烷（40 mL）中之溶液。在-78℃下再攪拌反應混合物60分鐘。添加三乙胺（25.8 mL）。隨後使混合物升溫至環境溫度且隨後在環境溫度下攪拌60分鐘。添加水（80 mL）。用二氯甲烷（3×60 mL）萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析（15:1石油醚/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 2.53 - 2.68 (m, 5H) 2.96 - 3.14 (m, 2H) 3.62 (s, 4H) 7.18 - 7.43 (m, 10H)。
實例15D
(1
s,3
s)-3-((二苯甲基胺基)甲基)-[1,1'-雙(環丁烷)]-1-醇
在-60℃下向溴化環丁基鎂溶液（1 M於四氫呋喃中，44.7 mL）中添加實例15C（5 g）於二氯甲烷（50 mL）中之溶液。在添加完成之後，將混合物升溫至10℃且攪拌2小時。混合物用飽和水性氯化銨溶液（80 mL）淬滅，用二氯甲烷（3×40 mL）萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析（15:1石油醚/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.53 (br t,
J=9.15 Hz, 3H) 1.68 - 1.94 (m, 6H) 1.96 - 2.05 (m, 1H) 2.08 - 2.25 (m, 2H) 2.50 (br d,
J=7.06 Hz, 2H) 3.53 (s, 4H) 7.14 - 7.44 (m, 10H)。
實例15E
(1
s,3
s)-3-(胺基甲基)-[1,1'-雙(環丁烷)]-1-醇
向實例15D（4.8 g）及10% Pd(OH)
2/碳（2.0 g）於甲醇（150 mL）中之懸浮液中添加乙酸（15 mL）。在25℃下在氫氣氛圍（15 psi）下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物，且依序用甲醇（500 mL）及水（200 mL）洗滌濾餅。濃縮濾液以移除甲醇。向殘餘物中添加飽和水性碳酸鈉溶液（80 mL）且將pH調節至8至9。用1:6異丙醇/氯仿（4×150 mL）萃取混合物。合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物。MS (ESI-)
m/z156.1 (M-H)
-。
實例15F
4-((((1
s,3
s)-1-羥基-[1,1'-雙(環丁烷)]-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
N,
N-二異丙基乙基胺（6.75 mL）、實例15E（1.5 g）及4-氯-3-硝基苯磺醯胺（2.058 g）於乙腈（16 mL）中之混合物在80℃下在氮氣下攪拌14小時。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由逆相HPLC（C18管柱，30 - 50%乙腈於10 mM NH
4HCO
3/H
2O中）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4)
δppm 1.70 - 1.99 (m, 8H) 2.16 - 2.33 (m, 3H) 2.54 - 2.68 (m, 1H) 3.46 - 3.54 (m, 2H) 7.16 (d,
J=9.26 Hz, 1H) 7.90 (m, 1H) 8.65 (d,
J=2.20 Hz, 1H)。
實例15G
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,3
s)-1-羥基-[1,1'-雙(環丁烷)]-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物使用與實例14之最後步驟相同的程序，用實例15F取代實例14H來製備。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.92 (s, 1H), 11.25 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 2H), 7.60 (dd,
J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.20 (q,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 6.74 (dq,
J= 4.1, 2.3 Hz, 2H), 6.10 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.36 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 4.01 (d,
J= 14.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 8H), 3.39 (t,
J= 5.6 Hz, 3H), 3.24 (dt,
J= 26.2, 12.0 Hz, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.46 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 2.05 (td,
J= 28.4, 26.4, 12.6 Hz, 9H), 1.92 - 1.60 (m, 10H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.02 (d,
J= 9.9 Hz, 6H)。MS (ESI+)
m/z1049.5 (M+H)
+。
實例16
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,3
s)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例16A
1-氧雜螺[2.3]己烷-5-甲腈
3-氯過氧苯甲酸（8.34 g）於二氯甲烷（193 mL）中之溶液在氮氣下在-15℃下攪拌0.5小時。過濾混合物，且在0℃下將濾液逐滴添加至3-亞甲基環丁腈（3 g）於二氯甲烷（64 mL）中之溶液中。混合物隨後在25℃下再攪拌15小時且隨後冷卻回至0℃且攪拌0.5小時。過濾反應混合物，且依次用10%亞硫酸氫鈉水性溶液（90 mL）及碳酸氫鈉飽和水性溶液（2×90 mL）洗滌濾液，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液至乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 2.76 - 2.99 (m, 6H) 3.03 - 3.27 (m, 1H)。
實例16B
(1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁腈；及
實例16C
(1
s,3
s)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁腈
在攪拌下向氟化四丁銨溶液（1.0 M四氫呋喃溶液，65.4 mL）中添加氟化氫（2.85 mL）且在減壓下蒸發揮發性部分。向殘餘物中添加氟化鉀氫氟酸鹽（0.511 g），且所得混合物在真空（0.55 mmHg）中在60℃下乾燥30分鐘。在混合物冷卻至環境溫度之後，添加庚烷（102 mL）及實例16A（3.4 g）。在120℃下攪拌混合物24小時，且隨後冷卻至環境溫度並濃縮。殘餘物用水（100mL）淬滅且用乙酸乙酯（3 x 100 mL）萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析（15%乙酸乙酯/石油醚）純化，得到實例16B及實例16C。實例16B:
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 2.29 - 2.42 (m, 4H) 3.35 - 3.40 (m, 1H) 4.24 (s, 1H) 4.36 (s, 1H) 5.70 (s, 1H)。實例16C:
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 2.22 - 2.31 (m, 2H) 2.44 - 2.50 (m, 2H) 2.99 (quin,
J=8.93 Hz, 1H) 4.23 (s, 1H) 4.35 (s, 1H) 5.84 (s, 1H)。
實例16D
(1
s,3
s)-3-(胺基甲基)-1-(氟甲基)環丁醇
在氬氣氛圍下向實例16C（5.5 g）於乙醇（275 mL）中之溶液中添加氫氧化銨（5.97 g）及雷氏鎳（15.0 g）。使懸浮液真空脫氣且用氫氣吹掃若干次。在氫氣（15 psi）下在25℃下攪拌混合物24小時。懸浮液經由矽藻土墊過濾且用乙醇（200 mL）洗滌。將合併之濾液濃縮至乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.70 - 1.78 (m, 2H) 1.90 - 2.02 (m, 1H) 2.25 - 2.33 (m, 5H) 2.75 (d,
J=6.11 Hz, 2H) 4.29 (s, 1H) 4.41 (s, 1H)。
實例16E
4-((((1
s,3
s)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例16D（5.75 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（79 mL）中之溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（8.56 g）及
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（22.32 g）。在60℃下，在氮氣保護下，攪拌反應混合物12小時。反應混合物在真空中濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC（C18管柱，0%-30%乙腈/水，持續25分鐘）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 1.72 - 1.83 (m, 2H) 2.15 - 2.27 (m, 3H) 3.49 (t,
J=5.87 Hz, 2H) 4.23 (s, 1H) 4.35 (s, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.24 (d,
J=9.29 Hz, 1H) 7.33 (s, 2H) 7.83 (dd,
J=9.17, 2.08 Hz, 1H) 8.43 - 8.54 (m, 2H)。
實例16F
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,3
s)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物使用與實例14之最後步驟相同的程序，用實例16E取代實例14H來製備。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.92 (s, 1H), 11.25 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.50 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 7.59 (dd,
J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.20 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 6.10 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.36 (d,
J= 21.9 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.03 (d,
J= 13.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 6H), 3.42 (t,
J= 5.7 Hz, 4H), 3.24 (dt,
J= 27.7, 14.1 Hz, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 5H), 2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 1.33 (dd,
J= 12.2, 9.3 Hz, 1H), 1.02 (d,
J= 12.9 Hz, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/z1028.4 (M+H)
+。
實例17
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例17A
4-(((3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在50℃下4-氟-3-硝基苯磺醯胺（0.5 g）、3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-醇（0.234 g）及三乙胺（0.95 mL）之溶液於二
烷（15 mL）中攪拌2小時。反應物經冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用1.0 M HCl水溶液洗滌三次。合併之水性洗滌液用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇濕磨，得到標題化合物。MS (ESI-)
m/z604.7 (M-H)
-。
實例17B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.049 g）、實例17A（0.020 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.025 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.027）之溶液於二氯甲烷（0.7 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至6%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.86 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 8H), 3.53 (d, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.69 (t, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.14 - 1.80 (m, 8H), 1.63 (d, 4H), 1.36 (dd, 1H), 0.95 (s, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/z997.57 (M+H)
+。
實例18
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((4-羥基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例18A
N-((4-氯-3-硝基苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲醯胺
實例1Q（0.075 g）、4-氯-3-硝基苯磺醯胺（0.027 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.013 g）、
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.040 g）及
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.055 mL，0.316 mmol）之溶液於二氯甲烷（1.0 mL）中攪拌。在攪拌之後16小時，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用0.5%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。LC/MS (ESI+)
m/z930.44 (M+H)
+。
實例18B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((4-羥基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
在氮氣下將實例18A（0.091 g）、4-(胺基甲基)四氫-2
H-哌喃-4-醇（0.019 g）及
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.085 mL）於二
烷（1.0 mL）中之溶液密封於小瓶中且加熱至95℃，持續16小時。冷卻反應物，將其裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至5%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離。收集含有產物之溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於1:1二甲亞碸:甲醇（2 mL）中且藉由HPLC用20%至85%乙腈/水之梯度純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.58 (s, 1H), 9.18 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.98 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.24 (dd,
J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (t,
J= 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.03 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 6.05 (dd,
J= 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.25 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.03 (ddt,
J= 14.3, 9.1, 3.9 Hz, 4H), 3.92 - 3.56 (m, 11H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 2.92 (ddd,
J= 26.7, 12.1, 3.0 Hz, 2H), 2.49 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 4H), 1.96 (dd,
J= 13.6, 5.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 7H), 1.61 (dd,
J= 12.6, 8.8 Hz, 1H), 1.03 (d,
J= 8.8 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z1025.67 (M+H)
+。
實例19
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例19A
6-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-硝基吡啶-3-磺醯胺
向實例4C（1.10 g）於四氫呋喃（15 mL）中之溶液中添加氫化鈉（0.297 g）且攪拌混合物20分鐘。添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（1.067 g），隨後添加四氫呋喃（10 mL）且攪拌溶液16小時。將反應物用飽和氫氧化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用三級丁基甲基醚濕磨殘餘物且過濾，得到標題化合物。LC/MS (APCI+)
m/z390.08 (M+H)
+。
實例19B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.075 g）、實例19A（0.037 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.039 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.040 g）之溶液於二氯甲烷（1.0 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.07 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.15 (dd, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.04 (t, 1H), 3.91 - 3.42 (m, 12H), 2.96 (t, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (t, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.28 (d, 1H), 2.19 - 1.57 (m, 15H), 1.41 (dd, 1H), 1.00 (s, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/z1083.57 (M+H)
+。
實例20
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((2
R,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例20A
4-(((2
R,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
將氫化鈉（60%於礦物油中，0.209 g）添加至實例6C（0.300 g）於四氫呋喃（11.35 mL）中之溶液中，且攪拌混合物20分鐘，隨後添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（0.500 g）。攪拌反應物1小時，隨後用飽和水性氫氧化銨溶液（25 mL）淬滅，且用二氯甲烷（2×40 mL）萃取。合併之有機層用飽和水性氯化銨溶液（40 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。所得殘餘物用二氯甲烷（10 mL）濕磨，過濾且乾燥，得到標題化合物。LC/MS (ESI+)
m/z333.04 (M+H)
+。
實例20B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((2
R,5
R)-5-甲基-1,4-二
烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.075 g）、實例20A（0.035 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.039 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.040）之溶液於二氯甲烷（1.0 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離。將材料溶解於1:1二甲亞碸/甲醇（2 mL）中，隨後添加2,2,2-三氟乙酸（0.024 mL），且藉由HPLC、Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱、利用歷經30分鐘20%至85%乙腈/水之梯度純化。收集產物且凍乾，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.42 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.96 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.38 (dd,
J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.84 (dd,
J= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.02 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.26 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.16 (dd,
J= 10.2, 4.9 Hz, 1H), 4.09 (dd,
J= 10.2, 4.6 Hz, 1H), 4.02 (ddt,
J= 14.2, 7.3, 3.4 Hz, 3H), 3.93 - 3.58 (m, 13H), 3.53 (ddd,
J= 10.2, 6.3, 2.7 Hz, 1H), 3.36 (t,
J= 11.4 Hz, 1H), 3.22 (dd,
J= 11.4, 10.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.50 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.88 (td,
J= 11.4, 3.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.61 (dd,
J= 12.6, 8.8 Hz, 1H), 1.03 (d,
J= 9.7 Hz, 6H), 0.95 (d,
J= 6.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI+)
m/z1026.67 (M+H)
+。
實例21
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
R)-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例21A
(
S)-1-氯-3-(二苯甲基胺基)丙-2-醇
二苯甲基胺（50 g）及(
S)-(+)-表氯醇（35.2 g）於二氯甲烷（150 mL）中之混合物在環境溫度下攪拌96小時。濃縮反應混合物，且殘餘物使用急驟層析（二氧化矽，1-2.5%乙酸乙酯/石油醚）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.39 - 7.23 (m, 10H), 3.88 (dq,
J= 8.5, 5.1 Hz, 1H), 3.78 (d,
J= 13.4 Hz, 2H), 3.52 (d,
J= 13.5 Hz, 2H), 3.47 (dd,
J= 5.4, 2.4 Hz, 2H), 3.23 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 2.62 (qd,
J= 12.9, 6.6 Hz, 2H)。
實例21B
(
S)-
N,
N-二苯甲基-1-(環氧乙烷-2-基)甲胺
向實例21A（350 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（1.8 L）中之溶液中添加氫氧化鈉（97 g）且在環境溫度下攪拌反應物1小時。將反應混合物傾於水（5 L）上且用甲基三級丁基醚（3×1 L）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.48 - 7.18 (m, 10H), 3.81 (d,
J= 13.7 Hz, 2H), 3.58 (d,
J= 13.7 Hz, 2H), 3.09 (dq,
J= 6.6, 3.4 Hz, 1H), 2.78 (dd,
J= 13.8, 3.6 Hz, 1H), 2.68 (t,
J= 4.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H)。
實例21C
(
R)-1-(二苯甲基胺基)戊-4-烯-2-醇
向實例21B（140 g）於四氫呋喃（1399 mL）中之溶液中添加氯化銅(I)且冷卻反應物至-10℃。逐滴添加溴化乙烯鎂（1 M於四氫呋喃中，829 mL）且在0℃下攪拌反應物1小時。在0℃下添加甲醇（55.9 mL），隨後添加水（200 mL），且用甲基三級丁基醚（3×200 mL）萃取混合物。合併之有機層用水（5×200 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。材料按原樣用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.43 - 7.27 (m, 10H), 5.79 (ddt,
J= 17.3, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 3H), 3.43 (d,
J= 13.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H)。
實例21D
(
R)-
N,
N-二苯甲基-2-((2-甲基烯丙基)氧基)戊-4-烯-1-胺
將實例21C（150 g）於四氫呋喃（1.5 L）中之溶液冷卻至0℃且添加三級丁醇鉀（90 g）。在0℃下添加純3-溴-2-甲基丙-1-烯（108 g）且在環境溫度下攪拌混合物12小時。將混合物傾於水（200 mL）上且用甲基三級丁基醚（3×200 mL）萃取。合併之有機層用水（5×200 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。材料按原樣用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.35 - 7.12 (m, 10H), 5.61 (ddt,
J= 17.3, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 4H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 3.39 (p,
J= 5.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.12 (dddt,
J= 14.5, 7.4, 6.2, 1.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H)。
實例21E
(
R)-
N,
N-二苯甲基-1-(5-甲基-3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲胺
向實例21D（50 g）於甲苯（1 L）中之溶液中添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕（5.06 g），且將反應物加熱至110℃持續12小時。將反應混合物傾於水（100 mL）上且用甲基三級丁基醚（3×100 mL）萃取。合併之有機層用水（2×100 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（二氧化矽，1-3%乙酸乙酯/石油醚）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.38 - 7.11 (m, 10H), 5.38 (dp,
J= 5.6, 1.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 3.69 (d,
J= 13.7 Hz, 2H), 3.60 (dtd,
J= 9.7, 5.9, 3.7 Hz, 1H), 3.45 (d,
J= 13.7 Hz, 2H), 2.55 (dd,
J= 13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.45 (dd,
J= 13.2, 5.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.49 (dq,
J= 2.5, 1.3 Hz, 3H)。LC/MS (ESI+)
m/
z308.20 (M+H)
+。
實例21F
((2
R)-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲胺
將實例21E（1.00 g）於四氫呋喃（10 mL）中之溶液添加至含有Pd(OH)
2/C（10重量% Pd，濕催化劑，0.200 g）之搪玻璃反應器。在氫氣（50 psi）下將反應器加熱至60℃持續2天。將反應物冷卻至環境溫度且過濾。殘餘物按原樣用於下一步驟。
實例21G
4-((((2
R,5
R)-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
實例21F（0.42 g）於二氯甲烷（8.00 mL）中之溶液用添加的
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（2.00 mL），隨後4-氟-3-硝基苯磺醯胺（0.716 g）處理，且在環境溫度下攪拌反應物16小時。反應混合物使用急驟層析（80 g二氧化矽管柱，20-100%乙酸乙酯/庚烷）純化以分離非對映異構體之混合物。在逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，10-100%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））及凍乾較快溶離組分之後自混合物獲得標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 8.69 (dd,
J= 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.78 (ddd,
J= 9.1, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (dd,
J= 9.2, 1.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.25 (q,
J= 4.1, 3.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.08 (d,
J= 6.9 Hz 3H)。LC/MS (ESI+)
m/
z330.02 (M+H)
+。
實例21H
4-((((2
R,5
S)-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
自實例21G中所述之逆相HPLC分離獲得作為第二峰之標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 8.76 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.87 (dd,
J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.95 (ddd,
J= 11.3, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 2H), 3.06 (t,
J= 11.1 Hz, 1H), 1.91 (dp,
J= 13.3, 3.5 Hz, 1H), 1.71 (ddt,
J= 13.7, 10.6, 3.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.30 - 1.09 (m, 2H), 0.83 (d,
J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI+)
m/
z330.06 (M+H)
+。
實例21I
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
R)-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例21G（27 mg）於二氯甲烷（0.80 mL）中之溶液用
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.05 mL）、實例1Q（50 mg）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（14 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（20 mg）處理且攪拌混合物23小時。反應混合物經濃縮且使用逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，10-100%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.93 (s, 1H), 11.25 - 11.16 (m, 1H), 8.57 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 8.47 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd,
J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.74 (d,
J= 7.4 Hz, 2H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.37 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.24 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 4.13 (d,
J= 10.2 Hz, 2H), 4.01 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (d,
J= 13.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 8H), 3.41 (ddt,
J= 16.1, 8.3, 3.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.65 (d,
J= 11.1 Hz, 1H), 2.20 - 1.89 (m, 6H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 1.61 - 1.44 (m, 4H), 1.33 (dd,
J= 12.2, 9.2 Hz, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 9H)。LC/MS (ESI+)
m/
z1023.74 (M+H)
+。
實例22
N-((5-氯-6-((4-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例22A
1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酸乙酯
向哌啶-4-甲酸乙酯（10 g）於乙醇（100 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（26.4 g）及1-溴-2-甲氧基乙烷（9.73 g）。在70℃下攪拌所得混合物12小時。將反應物冷卻且濃縮，將殘餘物用水（100 mL）稀釋且用乙酸乙酯（3×40 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（30 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.21 (t,
J=7.09 Hz, 3H), 1.69-1.92 (m, 4H), 2.02 (td,
J=11.35, 2.56 Hz, 2H), 2.16-2.30 (tt,
J=11.00, 4.20 Hz, 1H), 2.52 (t,
J=5.72 Hz, 2H), 2.88 (br d,
J=11.68 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.47 (t,
J=5.72 Hz, 2H), 4.09 (q,
J=7.15 Hz, 2H)。
實例22B
4-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酸乙酯
在-78℃下向
N,
N-二異丙胺鋰（46.4 mL）於無水四氫呋喃（100 mL）中之溶液中逐滴添加實例22A（10 g）於無水四氫呋喃（50 mL）中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。逐份添加
N-氟-
N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺（29.3 g）。使所得混合物逐漸升溫至25℃且攪拌12小時。反應物藉由在0℃下逐滴添加飽和水性氯化銨溶液（200 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取，且合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析（用石油醚:乙酸乙酯 = 1:1至0:1溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ ppm1.28 (br t,
J=7.09 Hz, 2H), 1.93 (br t,
J=11.55 Hz, 1H), 2.05-2.48 (m, 3H), 2.60 (br t,
J=5.50 Hz, 1H), 2.83 (br d,
J=10.76 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.51 (br t,
J=5.44 Hz, 1H), 4.22 (br d,
J=7.09 Hz, 1H)。
實例22C
(4-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃下向實例22B（5 g）於無水四氫呋喃（50 mL）中之溶液中添加氫化鋰鋁（1.627 g）。在20℃下攪拌反應混合物2小時。使反應物冷卻至0℃，用四氫呋喃稀釋且藉由依序逐滴添加水（6.5 mL）、15%水性氫氧化鈉溶液（6.5 mL）及水（19.5 mL）來淬滅。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ ppm1.61-1.81 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.59 (t,
J=5.62 Hz, 2H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 3H), 3.58 (s, 1H)。
實例22D
5-氯-6-((4-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
在0℃下向實例22C（5 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（70 mL）中之溶液中添加氫化鈉（4.18 g）。在25℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺（4.75 g）且繼續攪拌12小時。反應混合物藉由添加水（200 mL）來淬滅且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。用1:1石油醚與乙酸乙酯（50 mL）濕磨殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δ ppm1.69-1.94 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.48 (br s, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.43 (t,
J=5.81 Hz, 2H), 4.46-4.57 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 8.24 (d,
J=2.08 Hz, 1H), 8.50 (d,
J=2.20 Hz, 1H), LC/MS:
m/
z380.1 (M-H)
-。
實例22E
N-((5-氯-6-((4-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例1Q（0.075 g）、實例22D（0.036 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.039 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.040 g）之溶液於二氯甲烷（1.0 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至4%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.71 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 4H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 5H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.47 (t, 2H), 3.36 (t, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.49 (d, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 4H), 2.02 - 1.71 (m, 9H), 1.61 (dd, 1H), 1.03 (d, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/z1077.65 (M+H)
+。
實例23
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-甲基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物遵循實例21之最後步驟的程序，用實例21H取代實例21G來製備。粗產物使用逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，10-70%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.93 (s, 1H), 11.23 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.57 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 8.46 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.73 (dd,
J= 6.6, 2.6 Hz, 2H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.17 (m, 6H), 3.89 - 3.68 (m, 6H), 3.65 - 3.43 (m, 8H), 3.38 - 3.16 (m, 4H), 2.96 (t,
J= 11.1 Hz, 1H), 2.65 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 2.23 - 1.87 (m, 6H), 1.80 (dt,
J= 12.6, 3.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dddd,
J= 15.4, 11.6, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.33 (ddt,
J= 13.2, 10.2, 6.5 Hz, 2H), 1.14 (td,
J= 12.5, 3.8 Hz, 1H), 1.02 (d,
J= 10.3 Hz, 6H), 0.75 (d,
J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI+)
m/
z1023.67 (M+H)
+。
實例24
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,3
s)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例24A
N-苯甲基-3-側氧基環丁烷甲醯胺
在0℃下向3-側氧基環丁烷甲酸（5 g）於四氫呋喃（50 mL）中之溶液中添加
N,
N'-羰基二咪唑（8.53 g）。在20℃下攪拌反應混合物1.5小時且隨後在20℃下添加苯基甲胺（5.75 mL）且在20℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物藉由添加水（100 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物用20:1乙酸乙酯/石油醚（1 L）濕磨，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.39 - 7.19 (m, 5H), 6.34 - 6.15 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 1H)。
實例24B
(1
s,3
s)-
N-苯甲基-3-羥基環丁烷甲醯胺
在0℃下向實例24A（5 g）於甲醇（50 mL）中之溶液中添加硼氫化鈉（1.396 g），且在20℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物藉由添加水（100 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（100 mL）洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物用15:1乙酸乙酯/石油醚（1 L）濕磨，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm
8.34 - 8.14 (m, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 5.22 - 5.00 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H)。
實例24C
(1
s,3
s)-
N-苯甲基-3-甲氧基環丁烷甲醯胺
在20℃下向實例24B（8 g）於甲基乙基酮（100 mL）中之溶液中添加氧化銀（18.06 g）及碘甲烷（7.31 mL），且在70℃下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經由矽藻土過濾且濾液藉由添加水（50 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（50 mL）洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（用3/1石油醚/乙酸乙酯至乙酸乙酯溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.35 - 7.24 (m, 5H), 5.91 - 5.73 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.37 - 3.17 (m, 3H), 2.56 - 2.43 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H)。
實例24D
N-苯甲基-1-((1
s,3
s)-3-甲氧基環丁基)甲胺
在0℃下向實例24C（5 g）於四氫呋喃（50 mL）中之溶液中添加氫化鋰鋁（1.731 g）。在70℃下攪拌反應混合物2小時。向反應混合物添加水（1.8 mL）、15%水性氫氧化鈉溶液（1.8 mL）及水（3×1.8 mL）。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 9.65 - 9.32 (m, 2H), 7.51 - 7.29 (m, 5H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.28 - 3.06 (m, 3H), 2.93 - 2.69 (m, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 2H)。
實例24E
((1
s,3
s)-3-甲氧基環丁基)甲胺
在20℃下，向實例24D（3.7 g）於甲醇（40 mL）中之溶液中添加Pd/C（4.79 g）。在50℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 3.80 - 3.64 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H)。
實例24F
4-((((1
s,3
s)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在20℃下向實例24E（1.50 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（15 mL）中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙基胺（4.55 mL）及4-氯-3-硝基苯磺醯胺（2.46 g）。在80℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物藉由添加水（10 mL）來淬滅且用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC（Welch Xtimate C18 250 x 50 mm 10 μm，移動相：A：10 mM NH
4HCO
3/H
2O；B：乙腈）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H)。
實例24G
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,3
s)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.040 g）、實例24F（0.017 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.021 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.022 g）之溶液於二氯甲烷（0.6 mL）中攪拌3天。將反應物裝載至矽膠（agela，40 g）上且歷經30分鐘使用0.5%至4.5%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.60 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.88 - 3.51 (m, 10H), 3.30 (t, 1H), 3.10 (dd, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.44 (d, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 4H), 1.98 - 1.67 (m, 6H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 0.99 (d, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/z1009.82 (M+H)
+。
實例25
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例25A
(
S)-(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇
向含有外消旋(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇（25.8）之燒瓶中添加二氯甲烷（250 mL）及
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（32.0 g）。將燒瓶放入冰浴中。15分鐘後，添加純乙醯氯（16.1 mL），且在冰浴中攪拌反應物1小時。將反應混合物傾入含有水（200 mL）之分液漏斗中且分離兩個層。用二氯甲烷（80 mL）萃取水層一次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（330 g二氧化矽管柱，0-60%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到外消旋乙酸(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯。向含有水（1 L）之燒瓶中添加磷酸三鉀（4.48 g）及磷酸二氫鉀（4.28 g），且攪拌混合物直至所有固體溶解。在環境溫度下向溶液中添加於丙酮（10 mL）中之外消旋乙酸(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯（10.0 g），隨後添加豬胰臟脂肪酶（75 mg）。在另一燒瓶中，按兩倍規模設置相同反應。在環境溫度下攪拌反應物18小時，隨後將兩者合併至分液漏斗中且用1:1乙酸乙酯/庚烷（2×500 mL）萃取。丟棄合併之有機層，且用9:1乙酸乙酯/庚烷（2×500 mL）萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（80 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 6.39 (dt,
J= 6.3, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (dddd,
J= 6.3, 5.0, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 2.12 (dddt,
J= 17.3, 10.8, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (dd,
J= 7.3, 5.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H)。少量材料用3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽處理，得到(
S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯。使用分析型對掌性超臨界流體層析（ChiralPak AD-H，5-50% CH
3OH，3 mL/分鐘，10分鐘方法，150巴CO
2）測定酯之ee為93%。主要對映異構體滯留時間為1.26分鐘且次要對映異構體之滯留時間為1.34分鐘。
實例25B
(
S)-2-((苯甲基氧基)甲基)-3,4-二氫-2
H-哌喃
向含有氫化鈉（60重量%於礦物油中，1.104 g）之燒瓶中添加四氫呋喃（60.0 mL）。在冰浴中冷卻漿液且逐滴添加實例25A（2.100 g）於四氫呋喃（3 mL）中之溶液，隨後添加四氫呋喃（2 mL）。在冰浴中攪拌反應物15分鐘。添加純(溴甲基)苯（3.50 mL），且移除冰浴。在環境溫度下攪拌反應物18小時。將反應混合物置於冰浴中且小心地藉由逐滴添加1:1水/水性飽和氯化銨溶液（80 mL）淬滅。雙相混合物用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（80 g二氧化矽管柱，0-5%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.40 (dt,
J= 6.2, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (dddd,
J= 6.3, 4.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.62 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.58 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.03 (dddd,
J= 10.4, 6.4, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (dd,
J= 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.53 (dd,
J= 10.2, 4.3 Hz, 1H), 2.10 (dddt,
J= 17.2, 10.6, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.70 (dtd,
J= 13.5, 10.4, 5.9 Hz, 1H)。
實例25C
(3
R,6
S)-6-((苯甲基氧基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-醇
在0℃下歷經1小時向實例25B（3.60 g）於四氫呋喃（50.0 mL）中之溶液中逐滴添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷（0.5 M於四氫呋喃中，75.0 mL）。隨後在環境溫度下攪拌混合物18小時。將反應混合物置於冰浴中且在0℃下小心地將10%水性氫氧化鈉溶液（25 mL）添加至混合物中，隨後添加30%水性過氧化氫溶液（32 mL）。在環境溫度下攪拌混合物1小時。反應混合物在0℃下用飽和水性亞硫酸鈉溶液（40 mL）淬滅且在減壓下濃縮以移除大部分有機溶劑。用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（120 g二氧化矽管柱，0-60%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.42 - 7.27 (m, 5H), 4.59 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.05 (ddd,
J= 10.8, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 3.71 (td,
J= 10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.14 (dd,
J= 10.8, 10.2 Hz, 1H), 2.14 (dtd,
J= 8.2, 4.7, 4.0, 2.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 3H)。LC/MS (APCI+)
m/
z223.53 (M+H)
+。
實例25D
(2
S,5
R)-2-((苯甲基氧基)甲基)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃
在冰浴中冷卻實例25C（1.000 g）於四氫呋喃（20.0 mL）中之溶液。添加固體氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.270 g）且在冰浴中攪拌混合物15分鐘。添加純碘甲烷（0.400 mL）且使反應物升溫至環境溫度且攪拌16小時。反應物藉由添加0.1%三氟乙酸水性溶液（4 mL）及水（20 mL）淬滅，隨後5:1乙酸乙酯/庚烷（2×30 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-40%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 7.40 - 7.26 (m, 5H), 4.59 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 4.15 (ddd,
J= 10.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.13 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z237.46 (M+H)
+。
實例25E
4-甲基苯磺酸((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯
將實例25D（0.97 g）於四氫呋喃（10.00 mL）中之溶液添加至含有Pd(OH)
2/C（20重量% Pd，50%水分，50 mg）之燒瓶中。用氮氣吹掃燒瓶，且連接氫氣球。在環境溫度下攪拌反應物24小時且隨後過濾並濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷（15 mL）中，隨後依次添加
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.750 g）、
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（1.500 mL）及4-甲基苯-1-磺醯基氯（0.800 g）。在環境溫度下攪拌反應物3小時，且隨後將混合物傾於水（20 mL）上，並用二氯甲烷（2×20 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（二氧化矽，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.79 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 4.04 (ddd,
J= 10.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.97 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 3.48 (dtd,
J= 10.7, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.04 (dd,
J= 10.8, 10.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z301.36 (M+H)
+。
實例25F
(2
S,5
R)-2-(疊氮基甲基)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃
實例25E（1.000 g）、
N,
N-二甲基甲醯胺（6.00 mL）及疊氮化鈉（1.000 g）之混合物在80℃下加熱18小時。使反應物冷卻至環境溫度且傾於水（30 mL）上且用5:1乙酸乙酯/庚烷（2×20 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 4.13 (ddd,
J= 10.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.44 (dddd,
J= 10.9, 6.6, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 3H), 3.11 (t,
J= 10.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z144.27 (M-N
2+H)
+。
實例25G
4-((((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例25F（0.57 g）於四氫呋喃（6.00 mL）中之溶液中添加水（0.076 mL）及三苯膦（1.10 g）且在環境溫度下攪拌反應物16小時。向反應混合物中添加
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（2.32 mL）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（0.73 g），且在環境溫度下繼續攪拌2小時。反應混合物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，10-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 8.77 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88 (ddd,
J= 9.2, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.18 (ddd,
J= 10.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.47 (ddd,
J= 13.2, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 3.17 (t,
J= 10.5 Hz, 1H), 2.27 (dt,
J= 12.6, 3.4 Hz, 1H), 1.82 (dq,
J= 13.2, 3.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.42 (tdd,
J= 13.1, 10.7, 4.1 Hz, 1H)。LC/MS (APCI+)
m/
z346.39 (M+H)
+。
實例25H
7,7-二甲基-4,6,7,8-四氫-2
H,5
H-1,3-苯并二
辛-5-酮
歷經10分鐘向5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮（15 g）及甲醛（19.92 g）於二氯甲烷（600 mL）中之溶液中添加三氟化硼合二乙醚（40.7 mL），且在環境溫度下攪拌反應混合物2.5小時。反應混合物藉由添加飽和水性NaHCO
3溶液淬滅，分離有機層，且用額外二氯甲烷萃取水層。有機層經合併，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶於庚烷/乙酸乙酯（5:1）中，濃縮，用庚烷（300 mL）處理且過濾。殘餘物經矽膠（ISCO Gold
®）層析，用0至16%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 5.13 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.08 (s, 6H)。MS (DCI+)
m/
z183.1 (M+H)
+。
實例25I
4'-氯-2-(羥基甲基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-[1,1'-聯苯基]-3(4
H)-酮
在-78℃下向1-溴-4-氯苯（30.3 g）於四氫呋喃（200 mL）中之溶液中逐滴添加正丁基鋰（2.5M於己烷中，60.6 mL），保持溫度低於-70℃。在-78℃下攪拌30分鐘後，逐滴添加實例25H（24 g）於四氫呋喃（75 mL）中之溶液，保持溫度低於-60℃。在-78℃下攪拌反應混合物一小時，升溫至環境溫度且攪拌12小時。用3 M HCl水溶液（80 mL）處理反應混合物且攪拌2小時。移除大部分有機溶劑且用乙酸乙酯萃取所得水層（三次）。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠（750 g BIOTAGE
®SNAP）層析，用5至22%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.14 (s, 6H)。MS (ESI+)
m/
z247.2 (M+H)
+。
實例25J
4'-氯-2-(氯甲基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-[1,1'-聯苯基]-3(4
H)-酮
向實例25I（15 g）於二氯甲烷（800 mL）中之溶液中添加氯化四乙銨（14.08 g），隨後添加三乙胺（11.85 mL）。反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃且經10分鐘添加甲磺醯氯（6.62 mL）。使反應混合物升溫至環境溫度隔夜。反應混合物用飽和水性氯化銨溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠（330 g ISCO Gold
®）層析，用0至35%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.05 (s, 6H)。MS (DCI+)
m/
z283.1 (M+H)
+。
實例25K
(
R)-4'-氯-2-(氯甲基)-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-3-醇
在-50℃下歷經45分鐘向(
S)-2-甲基-CBS-
唑硼啶（20.96 g）於無水四氫呋喃（230 mL）中之溶液中添加BH
3-四氫呋喃（1.0 M於四氫呋喃中，76 mL），且再攪拌溶液40分鐘。經約60分鐘之時程經由加料漏斗逐滴添加實例25J（21 g）於無水四氫呋喃（230 mL）中之溶液。添加後，在-50℃下攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物藉由在-50℃下歷經約20分鐘逐滴添加甲醇（130 mL）來淬滅。移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至環境溫度隔夜。反應混合物用飽和水性NH
4Cl溶液（250 mL）稀釋，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層用額外飽和NH
4Cl水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠（Teledyne Isco RediSep
®Rf GOLD
®330 g）層析，用0至20%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.85 (d, 1H), 2.24 (dt, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.74 (ddd, 1H), 1.43 (dd, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。MS (DCI+)
m/
z284.1 (M+H)
+。
實例25L
(
S)-4-(((
R)-4'-氯-3-羥基-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基)-3-(羥基甲基)哌
-1-甲酸三級丁酯
(
S)-3-(羥基甲基)哌
-1-甲酸三級丁酯（1.71 g）、實例25K（2.15 g）、碘化鈉（1.47 g）及碳酸鉀（2.084 g）於乙腈（15.08 mL）中之溶液在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠（80 g）層析，用0%至70% 3:1乙酸乙酯:乙醇/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.95 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.34 (d, 1H), 2.06 (dt, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (dd, 1H), 1.61 (td, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。MS (ESI+)
m/
z465.4 (M+H)
+。
實例25M
(4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-甲酸三級丁酯
向實例25L（100 g）於二氯乙烷（2150 mL）中之溶液中添加丙烷-1,3-二基雙(三氟甲磺酸酯)（95 g），隨後添加
N 1,
N 1,
N 8,
N 8-四甲基萘-1,8-二胺（122 g）（質子海綿），且將反應混合物加熱至50℃持續20小時。在冰浴中冷卻反應混合物且過濾。濾液用1N HCl水溶液（1 L×3）、1N NaOH水溶液洗滌（三次），經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用2 L 5%乙酸乙酯/庚烷、4 L 10%乙酸乙酯/庚烷，隨後6-8 L 20%乙酸乙酯/庚烷之梯度經矽膠（3 kg）層析，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.83 - 3.57 (m, 7H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.19 (d, 1H), 2.06 (d, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。MS (ESI+)
m/
z505.3 (M+H)
+。
實例25N
(4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a,11,12,13,15-四十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔
歷經約20分鐘向在冰浴中冷卻之實例25M（90 g）於二氯甲烷（713 mL）中之溶液中逐滴添加三氟乙酸（206 mL）。移除冰浴，且攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯（300 mL）中。劇烈攪拌的溶液藉由添加飽和Na
2CO
3水溶液（350 mL）中和。分離有機層，用飽和Na
2CO
3水溶液洗滌四次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6) δ 7.45 7.33 (m, 2H), 7.13 7.02 (m, 2H), 3.87 (q,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.79 3.62 (m, 4H), 3.48 3.36 (m, 2H), 2.79 2.53 (m, 4H), 2.19 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.09 (dt,
J= 17.1, 3.0 Hz, 1H), 1.95, 1.87 (m, 2H), 1.85 (dd,
J= 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.78 1.70 (m, 1H), 1.63 (dq,
J= 7.5, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (td,
J= 11.3, 2.8 Hz, 1H), 1.39 (dd,
J= 12.5, 9.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 4H), 0.97 (s, 3H)。MS (DCI+)
m/
z405.3 (M+H)
+。
實例25O
2-溴-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)苯甲酸乙酯
配備有攪拌棒、加熱套、氮氣入口及出口及熱電偶之2 L三頸圓底燒瓶中饋入2-溴-4-氟苯甲酸乙酯（44.4 g）。將無水二甲亞碸（346 mL）添加至燒瓶，且在環境溫度下攪拌混合物。添加實例25N（70 g），隨後添加磷酸氫鉀（90 g）。一旦充分混合漿液，使溫度升高至60℃，且在氮氣下加熱漿液72小時。移除加熱套，且用冰/水浴將反應物冷卻至8℃。燒瓶配備有1 L加料漏斗。經由加料漏斗向此冷反應漿液中逐滴添加水（850 mL），且將混合物音波處理30分鐘。使混合物經歷機械攪拌且在環境溫度下劇烈攪拌1小時。經由裝載有濾紙之布赫納漏斗過濾沈澱物。經過濾之固體用水（2×500 mL）洗滌且使其在過濾器上乾燥16小時。將固體溶解於乙酸乙酯（600 mL）中，且將水（300 mL）添加至溶液中。攪拌雙相溶液1小時。在分液漏斗中分離各層，且用水（300 mL）及鹽水（200 mL）洗滌有機層。將有機層用100 g硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷（100 mL）中且經由正相層析使用BIOTAGE
®Snap Ultra 750 g矽膠管柱，用0至30%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.68 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (dd,
J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.04 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 7H), 3.59 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 3.48 (q,
J= 8.3 Hz, 1H), 2.95 (dd,
J= 12.2, 10.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.27 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.01 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 3H), 1.40 (dd,
J= 12.5, 9.1 Hz, 1H), 1.28 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 1.9 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z631.46 (M+H)
+。
實例25P
7-氧化5-溴-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶
在25℃下向5-溴-1
H-吡咯并[2,3-b]吡啶（10 g）於乙酸乙酯（200 mL）中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸（21.90 g），隨後在25℃下攪拌3小時。反應混合物用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉（1000 mL）淬滅。過濾雙相混合物，且濾餅用水（100 mL）洗滌且隨後真空乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.32 (s, 1H), 8.41 - 8.22 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.50 (d,
J=1.8 Hz, 1H)。
實例25Q
5-溴-6-氯-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶
在0℃下向實例25P（30 g）及1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷（29.5 mL）於四氫呋喃（300 mL）中之溶液中添加2,2,2-三氯乙醯氯（47.1 mL）。將所得混合物攪拌0.5小時且升溫至25℃再持續2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水（200 mL）稀釋且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，用乙酸乙酯及石油醚（1:10，100 mL）濕磨該殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.05 ( s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H)。
實例25R
5-溴-6-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶
在0℃下向實例25Q（15 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（150 mL）中之溶液中逐份添加氫化鈉（3.11 g）。所得混合物在0℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯（13.79 mL）於
N,
N-二甲基甲醯胺（50 mL）中之溶液。所得混合物在0℃下再攪拌2小時。將反應混合物用鹽水（200 mL）稀釋且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（用石油醚:乙酸乙酯 = 10:1溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm
8.15 (s, 1H), 7.36 (d,
J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (d,
J=2.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.54 (t,
J=7.9 Hz, 2H), 0.92 (t,
J=7.9 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H)。
實例25S
N-(3-((5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-6-基)氧基)丙基)-4-甲基苯磺醯胺
在0℃下向
N-(3-羥基丙基)-4-甲基苯磺醯胺（0.349 g）於無水四氫呋喃（5 mL）中之溶液中逐份添加氫化鈉（0.166 g）。所得混合物在0℃下攪拌0.5小時，隨後添加實例25R（0.5 g）。將反應混合物加熱至80℃且在氮氣下攪拌12小時。冷卻後，反應物用水（100 mL）稀釋，隨後用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（用石油醚:乙酸乙酯=5:1溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 8.03 (s, 1H), 7.76 (d,
J=8.2 Hz, 2H), 7.23 (d,
J=8.1 Hz, 2H), 7.15 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.23 (q,
J=6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (
J=5.7 Hz, 2H), 0.90 - 0.87 (m, 2H), ), -0.03 (s, 9H)。
實例25T
1-甲苯磺醯基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]氧氮雜環庚烷
在20℃下向實例25S（500 mg）於二甲亞碸（6 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（374 mg）、吡啶甲酸（89 mg）及碘化銅(I)（206 mg）。在160℃下在微波下攪拌反應混合物2小時。冷卻至環境溫度後，反應物用水（100 mL）稀釋，隨後用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（用石油醚:乙酸乙酯=3:1溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 8.13 (s, 1H), 7.48 (d,
J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 7.20 ( d,
J=8.1 Hz, 2H), 6.52 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.03 - 3.78 (m, 4H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90 ( s, 2H), 0.90 (t,
J=8.2 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H)。
實例25U
7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]氧氮雜環庚烷
在氮氣下向鈉（0.291 g）於1,2-二甲氧基乙烷（0.5 mL）中之溶液中添加萘（1.624 g）。在20℃下攪拌混合物1小時直至鈉/萘之形成完成為止。隨後在-78℃下將實例25T（1 g）於無水四氫呋喃（10 mL）中之溶液添加至上述溶液中。使所得混合物達到20℃且攪拌2小時。反應物藉由添加水（200 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm
8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 3H), 7.37 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 6.51 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 2.41 (s, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。
實例25V
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲酸乙酯
向配備有機械攪拌器、休伯冷卻回流冷凝器、克萊森頭轉接器、經過隔片至鼓泡器的氮氣針入口及出口及熱電偶之烘箱乾燥的2 L三頸圓底燒瓶中饋入實例25U（79 g）,（實例1N）（26.6 g）及甲烷磺酸根基[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)呫噸](2'-甲基胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀（II）（5.61 g）。將此等固體置於大量氮氣流下，且隨後將碳酸銫（81 g）迅速添加至反應燒瓶中。用機械攪拌器緩慢混合固體，且繼續使大量氮氣流通過反應燒瓶60分鐘。在不同配備有攪拌棒及隔片之烘箱乾燥2 L圓底燒瓶中饋入無水甲苯（833 mL）。在攪拌時用大量氮氣流將此溶劑表面下鼓泡60分鐘。隨後經由套管將溶劑轉移至三頸燒瓶中，且在氮氣流下將反應物加熱至110℃之內部溫度持續16小時。將反應物冷卻至環境溫度，且向燒瓶中饋入水（600 mL），繼之以吡咯啶二硫胺基甲酸銨鈀清除劑（3 g）。劇烈攪拌此混合物1小時。反應物進一步用乙酸乙酯（400 mL）稀釋，攪拌30分鐘，且隨後經由矽藻土塞過濾。用乙酸乙酯（2×500 mL）洗滌濾餅。將濾液轉移至分液漏斗中且分離各層。有機層用水（200 mL）且隨後鹽水（200 mL）洗滌。合併之水層用乙酸乙酯（200 mL）反萃取一次。合併之有機層經硫酸鈉（200 g）乾燥，過濾且濃縮，產生粗殘餘物。殘餘物溶解於二氯甲烷（200 mL）中且經由正相層析使用BIOTAGE
®Snap Ultra 1.5 kg矽膠管柱，用0至50%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 7.44 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (d,
J= 3.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.63 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd,
J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d,
J= 3.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.03 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 7H), 3.66 (q,
J= 5.7, 4.5 Hz, 3H), 3.59 (t,
J= 11.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.67 (td,
J= 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.11 (dt,
J= 17.4, 3.0 Hz, 1H), 2.02 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.71 (td,
J= 11.6, 2.9 Hz, 1H), 1.64 (dd,
J= 8.7, 4.8 Hz, 2H), 1.40 (dd,
J= 12.4, 9.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 6H), 0.94 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 0.84 - 0.79 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。
實例25W
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲酸乙酯
向配備有機械攪拌器、加熱套、克萊森頭轉接器、回流冷凝器、至鼓泡器之氮氣入口及出口及熱電偶之2 L三頸燒瓶中饋入實例25V（69 g）。將固體溶解於無水四氫呋喃（330 mL）中。在環境溫度下向此溶液中添加乙二胺（53.5 mL）及氟化四丁基銨（1.0 M於四氫呋喃中，793 mL）。將反應物加熱至66℃之內部溫度，持續24小時。移除加熱套，且反應物在冰/水浴中冷卻至8℃。用水（200 mL）淬滅混合物。反應混合物用乙酸乙酯（200 mL）稀釋，且隨後在分液漏斗中分配。用水（200 mL）及鹽水（200 mL）洗滌有機層。有機層經硫酸鈉（100 g）乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。將殘餘物懸浮於1:1甲基三級丁基醚:庚烷（400 mL）中，音波處理30分鐘，隨後劇烈攪拌1小時。濾出固體，且用1:1甲基三級丁基醚庚烷（50 mL）洗滌濾餅。在布赫納漏斗上乾燥固體，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.13 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (dd,
J= 3.4, 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d,
J= 0.7 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd,
J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.03 (tt,
J= 7.1, 3.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.62 (m, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td,
J= 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.26 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.11 (d,
J= 17.1 Hz, 1H), 2.02 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 4H), 1.70 (td,
J= 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.40 (dd,
J= 12.5, 9.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.98 (s, 6H), 0.95 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例25X
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,12,13-十氫苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8,4]二氧雜氮雜環十一炔-3(4
H,7
H,15
H)-基)-2-(2,3,4,7-四氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1-基)苯甲酸
向配備有機械攪拌器、加熱套、回流冷凝器、克萊森轉接器、至鼓泡器之氮氣入口及出口及熱電偶之5 L三頸燒瓶中饋入實例25W（58.7 g）。將殘餘物溶解於1,4-二
烷（991 mL）及甲醇（496 mL）中且在環境溫度下攪拌5分鐘。隨後，隨後添加氫氧化鋰（18.99 g）及水（496 mL），且將反應物加熱至75℃之內部溫度持續16小時。移除加熱套，且於冰/水浴中將反應物冷卻至5℃。藉由小心添加3 N鹽酸水溶液（100 mL）將反應物中和至pH 7。藉由添加飽和氯化銨水溶液（100 mL）進一步將pH調節至pH 6。用二氯甲烷（300 mL）稀釋混合物，且在分液漏斗中分配各層。用二氯甲烷（2×100 mL）萃取水層，且將有機層合併且用硫酸鈉（50 g）乾燥。濾出固體，且真空濃縮濾液，產生粗殘餘物。殘餘物溶解於二氯甲烷（50 mL）中且經由矽膠筒匣（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，330 g）正相層析，用0至10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.28 (s, 1H), 11.20 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d,
J= 0.7 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd,
J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (dd,
J= 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.34 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 4.03 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.92 (t,
J= 11.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.68 (td,
J= 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.26 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.11 (d,
J= 17.4 Hz, 1H), 2.02 (d,
J= 10.9 Hz, 1H), 1.97 (p,
J= 5.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.70 (td,
J= 11.6, 2.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 0H), 1.40 (dd,
J= 12.5, 9.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/z712.29 (M+H)
+。
實例25Y
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例25G（50 mg）於二氯甲烷（0.80 mL）中之溶液用
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.10 mL）、實例25X（88 mg）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（37 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（44 mg）處理且攪拌混合物18小時。反應混合物經濃縮且使用逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，10-100%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.93 (s, 1H), 11.22 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.56 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 8.46 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dd,
J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.74 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.24 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 4.13 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 4.03 (ddt,
J= 11.2, 8.7, 5.2 Hz, 2H), 3.92 (t,
J= 7.3 Hz, 2H), 3.60 (dt,
J= 11.1, 4.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (tt,
J= 10.2, 4.0 Hz, 2H), 3.04 (t,
J= 10.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 2.00 (dq,
J= 12.2, 5.7 Hz, 4H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.42 - 1.22 (m, 3H), 1.02 (d,
J= 12.9 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1039.65 (M+H)
+。
實例26
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((4-甲氧基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例26A
1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷
在25℃下向三甲基氧化鋶碘（28.6 g）於二甲亞碸（150 mL）中之溶液中逐份添加氫化鈉（5.19 g）。在25℃下攪拌所得混合物1小時，且隨後逐滴添加二氫-2
H-哌喃-4(3H)-酮（10 g）。在25℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾入水（100 mL）中且用甲基三級丁基醚（3×50 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.48 (dt,
J=13.45, 4.52 Hz, 2H), 1.81 (ddd,
J=13.29, 8.32, 4.63 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 4H)。
實例26B
(4-甲氧基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲醇
在25℃下向實例26A（5 g）於甲醇（50 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（6.75 mL）且在25℃下攪拌反應物12小時。混合物在減壓下濃縮，用水（50 mL）稀釋，且用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（20 mL）洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析（用1:1至0:1石油醚:乙酸乙酯溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD-d
4)
δppm 1.51-1.64 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.69 (dd,
J=8.05, 2.76 Hz, 4H)。
實例26C
4-甲基苯磺酸(4-甲氧基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲酯
在0℃下向實例26B（4 g）於二氯甲烷（50 mL）中之溶液中添加三乙胺（7.63 mL）、4-二甲基胺基吡啶（0.334 g）及對甲苯磺醯氯（7.82 g）。在25℃下攪拌所得混合物12小時。混合物藉由添加水（50 mL）來淬滅且用二氯甲烷（3×30 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析（用5:1至1:1石油醚:乙酸乙酯溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.43-1.57 (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.56-3.71 (m, 4H), 3.91(s, 2H), 7.34 (d,
J=8.07 Hz, 2H), 7.78 (d,
J=8.31 Hz, 2H)。
實例26D
4-(疊氮基甲基)-4-甲氧基四氫-2
H-哌喃
在25℃下向實例26C（6 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（60 mL）中之溶液中添加疊氮化鈉（2.86 g）及碘化鉀（3.32 g）。將所得混合物加熱至80℃且攪拌12小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物藉由添加水（100 mL）來淬滅且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（3×50 mL）洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析（用10:1至3:1石油醚:乙酸乙酯溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.44-1.56 (m, 2H), 1.70 (dd,
J=14.33, 2.65 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.58-3.68 (m, 4H)。
實例26E
(4-甲氧基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲胺
使實例26D（3 g）及鈀/碳（1.87 g）於甲醇（50 mL）中之混合物脫氣且用氫氣吹掃三次。在25℃下在氫氣氛圍下攪拌所得混合物6小時。混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 1.38-1.49 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.46-3.59 (m, 4H)。
實例26F
4-(((4-甲氧基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在25℃下向實例26E（2 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（20 mL）中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙基胺（4.81 mL）及4-氯-3-硝基苯磺醯胺（3.26 g）。將所得混合物加熱至80℃且攪拌12小時。使反應物冷卻至環境溫度且藉由添加水（60 mL）淬滅。過濾所得懸浮液，且用乙酸乙酯濕磨濾餅，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 1.55-1.67 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.50-3.61 (m, 4H), 3.61-3.69 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.87 (dd,
J=9.15, 2.09 Hz, 1H), 8.38 (br t,
J=4.52 Hz, 1H), 8.49 (d,
J=2.20 Hz, 1H)。
實例26G
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((4-甲氧基四氫-2
H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.075 g）、實例26F（0.035 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.039 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.040 g）之溶液於二氯甲烷（1.0 mL）中攪拌。攪拌3天之後，將反應物裝載至矽膠（agela，40 g）上且歷經30分鐘使用0.5%至4.5%二氯甲烷/甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.65 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.08 (dd, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.24 (t, 1H), 4.01 (ddt, 2H), 3.93 - 3.55 (m, 12H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.20 (d, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.48 (d, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 2.01 - 1.70 (m, 10H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
實例27
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-羥基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例27A
(((3
R,6
S)-6-((苯甲基氧基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
標題化合物遵循實例12D之程序，用實例25C取代實例12C來合成。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.33 - 7.16 (m, 5H), 4.52 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 3.84 (ddd,
J= 10.8, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.59 (tt,
J= 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 3H), 3.06 (dd,
J= 10.9, 10.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), -0.02 (d,
J= 3.8 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z337.55 (M+H)
+。
實例27B
4-甲基苯磺酸((2
S,5
R)-5-((三級丁二甲基矽基)氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯
標題化合物遵循實例12E之程序，用實例27A替換實例12D合成。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 3.96 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 3.81 (ddd,
J= 10.9, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.59 (tt,
J= 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.45 (dtd,
J= 10.7, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 3.02 (dd,
J= 10.9, 10.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.00 (dtt,
J= 12.9, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (d,
J= 5.1 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z401.45 (M+H)
+。
實例27C
(((3
R,6
S)-6-(疊氮基甲基)四氫-2
H-哌喃-3-基)氧基)(
三級丁基)二甲基矽烷
標題化合物遵循實例12F之程序，實例27B取代實例12E來合成。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 3.91 (ddd,
J= 10.9, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (tt,
J= 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (dddd,
J= 10.7, 6.3, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 3.27 (dd,
J= 12.8, 6.8 Hz, 1H), 3.21 (dd,
J= 12.8, 3.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.03 (ddt,
J= 9.7, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 0.87 (d,
J= 0.5 Hz, 10H), 0.06 (d,
J= 5.4 Hz, 6H)。
實例27D
((2
S,5
R)-5-((三級丁二甲基矽基)氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲胺
標題化合物遵循實例12G之程序，用實例27C取代實例12F來合成。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 3.88 (ddd,
J= 10.8, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.19 (dddd,
J= 11.2, 7.4, 3.8, 2.1 Hz, 1H), 3.11 (dd,
J= 10.8, 10.0 Hz, 1H), 2.68 (qd,
J= 13.1, 5.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.33 (tdd,
J= 13.4, 11.1, 3.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (d,
J= 5.0 Hz, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/
z246.38 (M+H)
+。
實例27E
4-((((2
S,5
R)-5-((三級丁二甲基矽基)氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
實例27D（150.0 mg）於二氯甲烷（2.00 mL）中之溶液用
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.300 mL）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（180 mg）處理。在環境溫度下攪拌反應物2小時且隨後使用急驟層析（24 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 8.75 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 6.95 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.95 (ddd,
J= 10.9, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.68 (tt,
J= 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.56 (ddt,
J= 7.7, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.46 (ddd,
J= 13.2, 5.8, 3.6 Hz, 1H), 3.32 (ddd,
J= 12.9, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.16 (dd,
J= 10.9, 10.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.51 (ddt,
J= 9.7, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (d,
J= 3.1 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z446.41 (M+H)
+。
實例27F
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S,5
R)-5-羥基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例27E（60 mg）、實例1Q（80 mg）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（20 mg）、
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.080 mL）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（33 mg）之混合物在環境溫度下攪拌16小時。反應混合物使用急驟層析（24 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化。合併含有經三級丁基二甲基矽基保護之產物的溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷（4 mL）中且置於冰浴中。在5分鐘之後，添加三氟乙酸（0.8 mL），隨後添加水（0.2 mL），且在冰浴中攪拌反應物30分鐘，隨後在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物經濃縮且使用逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm，5-75%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.92 (s, 1H), 11.22 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.55 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 8.46 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dd,
J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.19 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.89 (t,
J= 4.7 Hz, 2H), 6.74 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 4.24 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 4.13 (d,
J= 10.3 Hz, 2H), 4.01 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.83 (ddt,
J= 9.3, 4.2, 2.3 Hz, 2H), 3.73 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 3.60 (dt,
J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 5H), 3.36 - 3.18 (m, 4H), 2.99 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 6H), 1.74 (dt,
J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 3H), 1.02 (d,
J= 13.2 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1025.68 (M+H)
+。
實例28
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,4
r)-4-(N-
啉基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例28A
(((1
r,4
r)-4-(N-
啉基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
向(((1
r,4
r)-4-胺基環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯（10 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（88 mL）中之混合物中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷（11.17 g）、三乙胺（13.43 mL），且將混合物加熱至75℃持續16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物由乙醚/庚烷濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 6.09 (s, 1H), 3.62 3.51 (m, 4H), 2.82 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 2.49 2.46 (m, 5H), 2.21 2.08 (m, 1H), 1.90 1.81 (m, 2H), 1.80 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.16 (qd,
J= 12.5, 3.4 Hz, 2H), 0.92 (qd,
J= 13.0, 3.3 Hz, 2H)。MS (DCI+)
m/
z299.3 (M+H)
+。
實例28B
((1
r,4
r)-4-(N-
啉基)環己基)甲胺
分四份向實例28A（9.04 g）於二
烷（180 mL）中之混合物中添加HCl（4.0 M於二
烷中，37.8 mL）。攪拌反應混合物16小時，隨後添加甲醇及額外HCl（4.0 M於二
烷中，60 mL）。在再攪拌2小時之後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用乙醚濃縮三次，隨後在真空中乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.50 (s, 1H), 8.16 (s, 3H), 4.00 3.86 (m, 2H), 3.36 (d,
J= 8.2 Hz, 5H), 3.12 2.98 (m, 3H), 2.63 (p,
J= 6.1 Hz, 2H), 2.26 2.08 (m, 2H), 2.01 1.87 (m, 2H), 1.47 (qd,
J= 12.3, 3.2 Hz, 2H), 0.99 (qd,
J= 13.2, 3.3 Hz, 2H)。MS (DCI+)
m/
z199.1 (M+H)
+。
實例28C
4-(((1
r,4
r)-4-(N-
啉基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
實例28B（5.4 g）、
N,
N-二異丙基乙基胺（9.5 mL）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（5.7 g）於四氫呋喃（300 mL）中之混合物在環境溫度下攪拌16小時。反應物用甲基三級丁基醚稀釋且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物中且用飽和水性氯化銨溶液、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.54 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 8.47 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd,
J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.25 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 3.58 3.48 (m, 4H), 3.28 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.45 (t,
J= 4.6 Hz, 4H), 2.16 (t,
J= 11.5 Hz, 1H), 1.92 1.74 (m, 4H), 1.67 1.51 (m, 1H), 1.16 (qd,
J= 13.0, 12.5, 3.5 Hz, 2H), 1.08 0.95 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z399.17 (M+H)
+。
實例28D
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,4
r)-4-(N-
啉基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.100 g）、實例28C（0.053 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.051 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.054 g）之溶液於二氯甲烷（1.4 mL）中攪拌。在攪拌3天之後，反應物用
N 1,
N 1-二甲基乙烷-1,2-二胺（0.031 mL）淬滅，裝載至矽膠（agela，40 g）上且歷經30分鐘使用0.5%至9%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離。將含有產物之溶離份濃縮，溶解於1:1二甲亞碸/甲醇（3 mL）中，且經由Gilson HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，使用歷經30分鐘10%至85%含有0.1%三氟乙酸之乙腈/水之梯度）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.67 - 12.45 (m, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.21 (t, 1H), 4.05 - 3.50 (m, 14H), 3.31 (t, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 8H), 2.74 (t, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 6H), 1.97 - 1.67 (m, 8H), 1.57 (dd, 1H), 1.39 (tt, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 2H)。LC/MS (ESI+)
m/
z1092.94 (M+H)
+。
實例29
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S)-4-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例29A
(
S)-2-((苯甲基氧基)甲基)環氧乙烷
在0℃下將氫化鈉（2.160 g）添加至(
R)-環氧乙烷-2-基甲醇（1.792 mL）於四氫呋喃（27.0 mL）中之溶液中，且攪拌反應物30分鐘。在起泡停止之後，隨後添加(溴甲基)苯（6.42 mL）及碘化四丁銨（0.997 g），且攪拌混合物16小時同時升溫至環境溫度。用水小心地淬滅反應物且將其分配於乙酸乙酯中。分離有機相，且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層經濃縮，且藉由急驟層析（80 g矽膠，0-20%乙酸乙酯/己烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.40 - 7.25 (m, 5H), 4.62 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 4.56 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 3.77 (dd,
J= 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.45 (dd,
J= 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.19 (ddt,
J= 5.8, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 2.81 (dd,
J= 5.1, 4.1 Hz, 1H), 2.62 (dd,
J= 5.0, 2.7 Hz, 1H)。MS (APCI+)
m/
z206.4(M+H+CH
3CN)
+。
實例29B
(
S)-1-(苯甲基氧基)戊-4-炔-2-醇
在15℃下，向實例29A（3.336 g）於二甲亞碸（40.6 mL）中之溶液中以若干份添加乙炔鋰乙二胺錯合物（2.99 g）。在1小時之後，反應物藉由鹽水溶液淬滅且用5 N HCl水溶液酸化。水層用乙酸乙酯萃取且合併之有機份用5%水性碳酸氫鈉溶液及鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（0-30%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。MS (DCI+)
m/
z208.2 (M+NH
4)
+。
實例29C
(
S)-5-((苯甲基氧基)甲基)二氫呋喃-3(2H)-酮
在環境溫度下以此次序將1-氧化3,5-二氯吡啶（1.724 g）、甲磺酸（0.409 mL）及雙(三氟甲磺醯基)亞胺酸三苯膦金(i)（0.194 g）添加至實例29B（1 g）於1,2-二氯乙烷（10.5 mL）中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應物15小時。完成後，將混合物濃縮且藉由急驟層析（0-30%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.52 (tdd,
J= 7.4, 4.4, 3.2 Hz, 1H), 4.12 (ddt,
J= 16.8, 1.1, 0.5 Hz, 1H), 3.91 (dt,
J= 16.9, 0.6 Hz, 1H), 3.74 (dd,
J= 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.61 (dd,
J= 10.4, 4.5 Hz, 1H), 2.53 (ddt,
J= 18.0, 7.3, 0.6 Hz, 1H), 2.46 (ddt,
J= 18.0, 7.3, 0.8 Hz, 1H)。
實例29D
(5
S)-5-((苯甲基氧基)甲基)四氫呋喃-3-醇
在0℃下以小份向實例29C（400 mg）於甲醇（6.5 mL）中之溶液中添加硼氫化鈉（183 mg）。在添加完成之後，使混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。隨後小心地用水淬滅反應物且濃縮混合物。向水性殘餘物中添加乙酸乙酯（10 mL）。分離各層，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。MS (APCI+)
m/
z209.4 (M+H)
+。
實例29E
(2
S)-2-((苯甲基氧基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃
在0℃下，向於四氫呋喃（5.5 mL）中之實例29D（404 mg）添加氫化鈉（116 mg）及18-冠-6（256 mg）。攪拌混合物30分鐘，隨後緩慢添加碘甲烷（182 μL）。攪拌混合物16小時，且隨後用鹽水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析（0-50%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。MS (APCI+)
m/
z223.3 (M+H)
+。
實例29F
((2
S)-4-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲醇
向配備有攪拌棒之高壓小瓶中添加Pd/碳（56.2 mg）、實例29E（281.2 mg）、四氫呋喃（3.8 mL）及甲醇（1.3 mL）。小瓶用氫氣（60 psi）加壓且在40℃下加熱19小時。混合物經由具有矽藻土/聚乙烯燒結盤片之聚丙烯過濾漏斗過濾且用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到標題化合物。MS (APCI+)
m/
z133.2 (M+H)
+。
實例29G
甲磺酸((2
S)-4-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲酯
使實例29F（167 mg）及三乙胺（0.53 mL）於二氯甲烷（6.3 mL）中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加甲磺醯氯（127 μL）。在0℃下攪拌混合物1小時。反應物用水淬滅，且用二氯甲烷萃取。濃縮有機層，得到標題化合物。MS (APCI+)
m/
z211.3 (M+H)
+。
實例29H
((2
S)-4-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲胺
將實例29G（266 mg）溶解於
N,
N-二甲基甲醯胺（6.3 mL）中，向其中一次性添加疊氮化鈉（164 mg）。使混合物升溫至40℃且攪拌18小時。混合物經冷卻，隨後用水稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於四氫呋喃（6.3 mL）中，向其中添加三苯膦樹脂（844 mg）及水（160 μL）。混合物在45℃下攪拌5小時且隨後過濾。樹脂用大量二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，得到標題化合物。MS (APCI+)
m/
z132.2 (M+H)
+。
實例29I
4-((((2
S)-4-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在環境溫度下於四氫呋喃（12.7 mL）中之實例29H（166 mg）用
N,
N-二異丙基乙基胺（0.66 mL）處理。向此溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（279 mg）。在環境溫度下攪拌反應物16小時。濃縮反應物，且殘餘物藉由急驟層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物。MS (APCI+)
m/
z332.1 (M+H)
+。
實例29J
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
S)-4-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
向實例1Q（37 mg）及實例29I（17.21 mg）於二氯甲烷（1.04 mL）中之混合物中添加三乙胺（36.2 μL）、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（19.92 mg）及4-二甲基胺基吡啶（12.69 mg）。在環境溫度下攪拌混合物16小時。蒸發溶劑後的殘餘物藉由逆相HPLC（250x50 mm C18 LUNA管柱；20-75%乙腈/水+0.1%三氟乙酸）純化，得到標題化合物。順式異構體相對於反式異構體之比率為2:1。
1H NMR (600 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.52 (s, 0.33H), 12.38 (s, 0.66H), 9.25 (d,
J= 2.3 Hz, 0.33H), 9.23 (d,
J= 2.3 Hz, 0.66H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 0.33H), 7.42 (dd,
J= 3.4, 2.4 Hz, 0.66H), 7.40 (s, 0.33H), 7.39 (s, 0.66H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (d,
J= 2.5 Hz, 0.33H), 7.08 (d,
J= 2.4 Hz, 0.66H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.86 (d,
J= 9.3 Hz, 0.33H), 6.83 (d,
J= 9.3 Hz, 0.66H), 6.11 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 0.33H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 0.66H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 0.33H), 4.32 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 0.66H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 4.03 - 3.83 (m, 6H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.55 - 3.31 (m, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.56 (d,
J= 11.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 5H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。MS (ESI+)
m/
z1025.7 (M+H)
+。
實例30
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例30A
4-(((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在環境溫度下於四氫呋喃（10 mL）中之(1
r,3
r)-3-甲氧基環丁烷-1-胺（100 mg）用
N,
N-二異丙基乙基胺（518 μL）處理。向此溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（218 mg）。在環境溫度下攪拌反應物16小時。濃縮反應物，且殘餘物藉由急驟層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物。MS (ESI+)
m/
z603.2 (2M+H)
+。
實例30B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物遵循實例29之最後步驟的程序，用實例30A取代實例29I來合成。
1H NMR (600 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.67 (t,
J= 2.1 Hz, 1H), 9.22 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.37 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 8.21 (dd,
J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (dd,
J= 3.4, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd,
J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.08 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.28 (dt,
J= 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (tt,
J= 10.2, 3.3 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.70 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.38 (dd,
J= 12.1, 10.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.98 (dt,
J= 11.4, 2.7 Hz, 1H), 2.93 (td,
J= 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.52 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 2.38 (dddd,
J= 10.7, 7.9, 4.6, 1.1 Hz, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 6H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (td,
J= 11.6, 3.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.64 (dd,
J= 12.7, 8.8 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。MS (ESI+)
m/
z995.8 (M+H)
+。
實例31
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例31A
4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在90℃下4-氯-3-硝基苯磺醯胺（26 g）及1-甲基哌啶-4-胺（28 g）於二
烷（100 mL）中之懸浮液攪拌16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且過濾沈澱物。沈澱物溶解於溫20%甲醇/二氯甲烷（600 mL）中且溫熱地裝載於矽膠上且用20%甲醇/二氯甲烷溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.46 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H)。
實例31B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.050 g）、實例31A（0.021）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.026 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.027 g）之溶液於二氯甲烷（0.70 mL）中攪拌。在攪拌3天之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，24 g）上且歷經30分鐘使用0.5%至10%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離。將含有產物之溶離份濃縮，溶解於1:1二甲亞碸/甲醇（2 mL）中且歷經30分鐘經由Gilson HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，使用10%至75%含有0.1%三氟乙酸之乙腈/水之梯度）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.56 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.01 - 5.96 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.89 - 3.51 (m, 10H), 3.32 (t, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 6H), 2.00 - 1.65 (m, 6H), 1.57 (dd, 1H), 0.99 (d, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/
z108.81 (M+H)
+。
實例32
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例32A
4-(羥基甲基)環己酮
向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇（10 g）於1,4-二
烷（60 mL）中之混合物中添加於二
烷（60 mL）中之3 M氯化氫。在環境溫度下攪拌6小時之後，混合物用2 N氫氧化鈉水溶液鹼化至pH=8且用二氯甲烷萃取（三次）。有機相經硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析（50:1至10:1石油醚/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.39 - 1.57 (m, 1H) 1.39 - 1.57 (m, 1H) 1.39 - 1.57 (m, 1H) 1.39 - 1.57 (m, 1H) 1.91 - 2.04 (m, 1H) 2.08 - 2.18 (m, 2H) 2.28 - 2.48 (m, 4H) 3.59 (d,
J=6.39 Hz, 2H)。
實例32B
4-(羥基甲基)-1-甲基環己醇
在0℃下，向實例32A（10 g）於四氫呋喃（200 mL）中之混合物中逐滴添加3 M溴化甲基鎂（78 mL）。在環境溫度下攪拌2小時之後，混合物用水性氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取（五次）。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析（200:1至3:1石油醚/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.05 - 1.26 (m, 3H) 1.30 - 1.84 (m, 8H) 1.98 (br d,
J=2.93 Hz, 1H) 2.14 (br dd,
J=13.20, 2.81 Hz, 1H) 2.31 - 2.50 (m, 1H) 3.48 - 3.62 (m, 2H)。
實例32C
4-甲基苯磺酸((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲酯
在0℃下向實例32B（10 g）於吡啶（67.3 mL）中之混合物中添加對甲苯磺醯氯（26.4 g）。在環境溫度下攪拌所得混合物2小時。添加冰冷水。混合物用二氯甲烷萃取（三次），經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析（50:1至10:1石油醚/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.11 (br s, 1H) 1.21 (s, 3H) 1.23 - 1.41 (m, 5H) 1.48 - 1.69 (m, 5H) 2.45 (s, 3H) 3.84 (d,
J=6.61 Hz, 2H) 7.34 (br d,
J=7.94 Hz, 2H) 7.78 (br d,
J=8.16 Hz, 2H)。
實例32D
4-甲基苯磺酸((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲酯
在0℃下，向實例32B（10 g）於吡啶（67.3 mL）中之混合物中添加對甲苯磺醯氯（26.4 g）。在環境溫度下攪拌所得混合物2小時。添加冰冷水。混合物用二氯甲烷萃取（三次），經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析（50:1至10:1石油醚/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.03 - 1.16 (m, 2H) 1.19 (s, 3H) 1.32 - 1.47 (m, 3H) 1.61 - 1.76 (m, 5H) 2.46 (s, 3H) 3.87 (br d,
J=5.95 Hz, 2H) 7.36 (br d,
J=8.16 Hz, 2H) 7.79 (br d,
J=8.16 Hz, 2H)。
實例32E
(1
r,4
r)-4-(疊氮基甲基)-1-甲基環己醇
在25℃下向實例32D（8.75 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（13 mL）中之混合物中添加疊氮化鈉（4.77 g）。在80℃下攪拌反應混合物12小時。在將混合物冷卻至25℃之後，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析（20:1至1:1石油醚/乙酸乙酯）純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.09 - 1.21 (m, 2H) 1.23 - 1.25 (m, 3H) 1.31 - 1.53 (m, 3H) 1.54 - 1.67 (m, 1H) 1.68 - 1.84 (m, 4H) 3.20 (d,
J=6.72 Hz, 2H)。
實例32F
(1
r,4
r)-4-(胺基甲基)-1-甲基環己醇
向實例32E（4.25 g）於甲醇（85 mL）中之混合物中添加雷氏鎳（0.147 g）。反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.10 - 1.19 (m, 1H) 1.15 (br s, 1H) 1.10 - 1.19 (m, 1H) 1.19 - 1.32 (m, 6H) 1.39 (br t,
J=12.29 Hz, 2H) 1.55 - 1.73 (m, 4H) 2.58 (br s, 2H)。
實例32G
4-((((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
4-氟-3-硝基苯磺醯胺（1 g）及實例32F（0.781 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（9 mL）中之攪拌混合物用
N,
N-二異丙基乙基胺（1.586 mL）處理。在40℃下攪拌混合物2小時，且隨後用水（75 mL）稀釋粗混合物。攪拌黏稠懸浮液若干分鐘，過濾且用水及乙醚洗滌，得到標題化合物。MS (ESI+)
m/
z344 (M+H)
+。
實例32H
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.050 g）、實例32G（0.024 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.026 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.027 g）之溶液於二氯甲烷（0.70 mL）中攪拌。在攪拌3天之後，反應物用
N 1,
N 1-二甲基乙烷-1,2-二胺（0.015 mL）淬滅。將反應物裝載至矽膠（agela，40 g）上且歷經30分鐘使用0.5%至6%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.62 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.50 (m, 9H), 3.30 (t, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.44 (d, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 6H), 1.97 - 1.47 (m, 11H), 1.31 (s, 3H), 1.18 - 1.04 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。LC/MS (ESI+)
m/
z1037.99 (M+H)
+。
實例33
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例33A
(
R)-(3,4-二氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇
標題化合物遵循文獻程序（《應用化學國際版》
2015,
54, 13538-13544）製備。旋光度（觀測）[α]
D 25= -78.93（於氯仿中
c1.06）；（文獻）[α]
D 25= -74.32（於氯仿中
c1.07）。
實例33B
(
R)-2-((苯甲基氧基)甲基)-3,4-二氫-2
H-哌喃
將氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.788 g）於四氫呋喃（50 mL）中之懸浮液置放於冰浴中5分鐘，且隨後添加作為四氫呋喃（2 mL）中之溶液的實例33A（1.5 g）。在冰浴中攪拌反應物15分鐘。添加純溴甲苯（2.5 mL），移除冰浴，且攪拌反應物4小時。將反應混合物再次置於冰浴中且小心地用1:1水性飽和氯化銨溶液及水（20 mL）淬滅。雙相混合物用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。粗材料使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-5%乙酸乙酯/庚烷）純化。將含有所要產物之溶離份合併且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.39 (dt,
J= 6.4, 1.9 Hz, 1H), 4.67 (dddd,
J= 6.2, 4.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.02 (dddd,
J= 10.4, 6.4, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 3.58 (dd,
J= 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.51 (dd,
J= 10.1, 4.3 Hz, 1H), 2.08 (dddt,
J= 17.2, 10.6, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 1.96 (m,
J= 17.2, 6.1, 4.6, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.68 (dtd,
J= 13.5, 10.4, 5.9 Hz, 1H)。
實例33C
(3
S,6
R)-6-((苯甲基氧基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-醇
在0℃下歷經1小時向實例33B（2.00 g）於四氫呋喃（24.0 mL）中之溶液中逐滴添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷（0.5 M於四氫呋喃中，50.0 mL）。隨後在環境溫度下攪拌混合物18小時。將反應混合物置於冰浴中且在0℃下小心地將10%水性氫氧化鈉溶液（15 mL）添加至混合物中，隨後添加30%水性過氧化氫溶液（16 mL）。在環境溫度下攪拌混合物1小時。反應混合物在0℃下用飽和水性亞硫酸鈉溶液（20 mL）淬滅且在減壓下濃縮以移除大部分有機溶劑。用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×50 mL）萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，10-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.34 (d,
J= 3.9 Hz, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.59 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.05 (ddd,
J= 10.8, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (tt,
J= 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.14 (dd,
J= 10.7, 10.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 3H)。LC/MS (APCI+)
m/
z223.08 (M+H)
+。
實例33D
(2
R,5
S)-2-((苯甲基氧基)甲基)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃
向實例33C（1.00 g）於四氫呋喃（12.00 mL）中之溶液中添加氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.216 g）。在環境溫度下攪拌20分鐘之後，添加純碘甲烷（0.600 mL）且繼續攪拌16小時。將反應混合物傾於水性飽和氯化銨溶液（20 mL）上且用5:1乙酸乙酯/庚烷（2×25 mL）萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.37 - 7.24 (m, 5H), 4.59 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.15 (ddd,
J= 10.7, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.13 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.20 (dddd,
J= 11.5, 5.8, 3.8, 2.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.27 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z237.40 (M+H)
+。
實例33E
((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇
將實例33D（0.94 g）於乙酸乙酯（8.00 mL）中之溶液添加至含有Pd(OH)
2/C（20重量% Pd，50%水分，50 mg）之燒瓶。用氮氣吹掃燒瓶，且連接氫氣球。反應物在環境溫度下攪拌9小時。過濾混合物且濃縮濾液得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 4.11 (ddd,
J= 10.7, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.58 (dd,
J= 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.48 (dd,
J= 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 2H)。
實例33F
4-(((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
實例33E（0.250 g）於四氫呋喃（5.00 mL）中之溶液用氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.094 g）處理。在環境溫度下攪拌20分鐘之後，一次性添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（0.377 g）。在1小時之後藉由添加1 M鹽酸水溶液（10 mL）淬滅反應物，且用5:1乙酸乙酯/庚烷（2×20 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（24 g二氧化矽管柱，20-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 8.38 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd,
J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (dd,
J= 9.9, 5.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.71 (dddd,
J= 11.7, 5.2, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.30 (tt,
J= 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.17 (dd,
J= 10.7, 10.1 Hz, 1H), 2.29 (dtd,
J= 14.2, 3.8, 2.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.60 (tdd,
J= 13.4, 11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.41 (dddd,
J= 13.4, 12.6, 10.8, 4.2 Hz, 1H)。LC/MS (APCI+)
m/
z347.45 (M+H)
+。
實例33G
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
向實例33F（29 mg）於二氯甲烷（0.500 mL）中之溶液中依序添加實例1Q（60 mg）、
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.05 mL）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（15 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（24 mg）。反應物在環境溫度下攪拌6小時，隨後濃縮且使用逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，10-100%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.08 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.25 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.21 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.13 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 5H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.65 (m, 5H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.48 (q,
J= 8.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.03 (t,
J= 10.3 Hz, 1H), 2.96 (t,
J= 11.4 Hz, 1H), 2.81 (d,
J= 11.3 Hz, 1H), 2.74 (t,
J= 11.7 Hz, 1H), 2.27 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 2.03 (d,
J= 9.7 Hz, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (dq,
J= 13.2, 3.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 0.98 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1040.69 (M+H)
+。
實例34
N-((3-氯-4-((((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
實例34A
3-氯-4-((((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯磺醯胺
實例13G（41.6 mg）、3-氯-4-氟苯磺醯胺（50 mg）及
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.10 mL）於1,4-二
烷（1.00 mL）中之溶液加熱至85℃持續3天。反應混合物使用急驟層析（12 g二氧化矽管柱，10-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。LC/MS (APCI+)
m/
z335.36 (M+H)
+。
實例34B
N-((3-氯-4-((((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
實例34A（7 mg）於二氯甲烷（0.50 mL）中之溶液用
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（10 μL）、實例1Q（12 mg）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（3 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（5 mg）處理且攪拌混合物16小時。反應混合物使用急驟層析（4 g二氧化矽管柱，0-5%甲醇/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.93 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 15.1 Hz, 1H), 6.79 (d,
J= 9.0 Hz, 2H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 6.18 - 6.13 (m, 1H), 6.07 (d,
J= 19.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.36 (d,
J= 13.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.13 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 4.03 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.97 (ddd,
J= 10.7, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.65 - 3.43 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 4H), 2.96 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 1H), 2.27 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.85 (m, 7H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.40 (dd,
J= 12.4, 9.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1028.65 (M+H)
+。
實例35
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例35A
(2
R,5
S)-2-((苯甲基氧基)甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2
H-哌喃
標題化合物遵循實例13D之程序，用1-溴-2-甲氧基乙烷取代碘甲烷來製備。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.59 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 4.14 (ddd,
J= 10.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (ddd,
J= 10.6, 5.1, 4.2 Hz, 1H), 3.51 (dd,
J= 5.0, 4.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.19 (dd,
J= 10.8, 10.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.70 (dddd,
J= 9.4, 7.2, 4.2, 2.8 Hz, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z281.03 (M+H)
+。
實例35B
4-甲基苯磺酸((2
R,5
S)-5-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯
標題化合物遵循實例12E之程序，用實例35A取代實例12D來製備。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 4.04 (ddd,
J= 10.9, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (dd,
J= 10.9, 10.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.28 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z345.43 (M+H)
+。
實例35C
(2
R,5
S)-2-(疊氮基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2
H-哌喃
標題化合物遵循實例12F之程序，用實例35B取代實例12E來製備。LC/MS (APCI+)
m/
z216.41 (M+H)
+。
實例35D
4-((((2
R,5
S)-5-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例35C（75 mg）於四氫呋喃（1.50 mL）中之溶液中添加水（0.075 mL）及三苯膦（110 mg），且在環境溫度下攪拌反應物3小時。向反應混合物中添加
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.20 mL）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（77 mg），且在環境溫度下再持續攪拌一小時。反應混合物使用急驟層析（24 g二氧化矽管柱，10-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 8.72 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.57 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.87 (ddd,
J= 9.1, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.15 (ddd,
J= 10.9, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (dt,
J= 10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.63 (ddd,
J= 10.7, 5.1, 4.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.32 (ddd,
J= 13.2, 7.6, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (dd,
J= 10.9, 10.2 Hz, 1H), 2.25 (ddt,
J= 7.2, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 2H)。LC/MS (ESI+)
m/
z390.23 (M+H)
+。
實例35E
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
向實例35D（44 mg）於二氯甲烷（1.00 mL）中之溶液中依序添加實例1Q（70 mg）、
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.06 mL）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（18 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（29 mg）。反應物在環境溫度下攪拌62小時，隨後濃縮且使用逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm, 10-100%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.93 (s, 1H), 11.22 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.55 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.49 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.19 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.74 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.12 (d,
J= 9.3 Hz, 2H), 4.01 (ddd,
J= 10.6, 4.7, 2.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.84 (ddd,
J= 10.9, 9.3, 3.5 Hz, 1H), 3.73 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 10H), 3.40 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 1.99 (dt,
J= 12.5, 6.2 Hz, 4H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 3H), 1.02 (d,
J= 13.2 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1083.74 (M+H)
+。
實例36
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例36A
4-((((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
(1
s,4
s)-4-(胺基甲基)-1-甲基環己醇（1.1 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（22.00 mL）中之溶液用
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（2.68 mL）及4-氯-3-硝基苯磺醯胺（1.82 g）處理且將反應物加熱至80℃持續5小時。反應混合物用水（50 mL）稀釋且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（4:1石油醚/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 8.77 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.88 (dd,
J= 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.26 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 5H), 1.53 - 1.41 (m, 4H), 1.26 (s, 3H)。
實例36B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物藉由遵循實例35E之程序，用實例36A取代實例35D，以22小時之反應時間來製備。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.93 (s, 1H), 11.27 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.55 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 8.47 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (dd,
J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.74 (dq,
J= 3.9, 2.4 Hz, 2H), 6.11 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 4.22 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.01 (d,
J= 13.5 Hz, 1H), 3.91 (ddd,
J= 8.6, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (ddd,
J= 11.0, 9.4, 3.5 Hz, 1H), 3.72 (d,
J= 13.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 6H), 3.45 - 3.16 (m, 7H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 4H), 1.68 (dd,
J= 15.5, 4.7 Hz, 1H), 1.59 - 1.29 (m, 9H), 1.22 (td,
J= 13.0, 4.1 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (d,
J= 13.3 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1038.37 (M+H)
+。
實例37
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-(N-
啉基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例37A
(3
R,6
R)-6-((苯甲基氧基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-醇
在環境溫度下實例12C（1.00 g）於1,4-二
烷（18.00 mL）中之溶液用苯并[
d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸（0.747 g）及2-(二苯膦基)吡啶（1.445 g）處理。5分鐘後，逐滴添加(
E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯之溶液（40重量%於甲苯中，2.500 mL）且繼續攪拌16小時。濃縮反應混合物以移除大部分1,4-二
烷。所得殘餘物用3:1乙酸乙酯/庚烷（25 mL）稀釋且用1 M鹽酸水溶液（2×20 mL）洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液，隨後使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-20%乙酸乙酯/庚烷）純化。將由此獲得之經純化之材料溶解於四氫呋喃（2.5 mL）中且添加水（0.5 mL）。向溶液中添加氫氧化鋰（0.200 g）且在環境溫度下攪拌反應物7小時。將反應混合物傾於1 M鹽酸水溶液（10 mL）上且用5:1乙酸乙酯/庚烷（2×20 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.34 (d,
J= 4.4 Hz, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.61 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 3.94 (dt,
J= 12.1, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.51 (dd,
J= 10.1, 6.6 Hz, 1H), 3.42 (dd,
J= 10.1, 3.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H)。LC/MS (APCI+)
m/
z223.01 (M+H)
+。
實例37B
(((3
R,6
R)-6-((苯甲基氧基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
向實例37A（0.275 g）於二氯甲烷（4.00 mL）中之溶液中添加1
H-咪唑（0.180 g）及三級丁氯二甲基矽烷（0.200 g，1.324 mmol）。在環境溫度下攪拌反應物48小時。將反應混合物傾於水（20 mL）上且用3:1乙酸乙酯/庚烷（2×20 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物使用急驟層析（24 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化。將含有所要產物之溶離份合併且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.53 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 3.81 (dt,
J= 11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (d,
J= 5.2 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z337.16 (M+H)
+。
實例37C
4-甲基苯磺酸((2
R,5
R)-5-((三級丁二甲基矽基)氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯
實例37B（0.40 g）於四氫呋喃（5.00 mL）中之溶液添加至Pd(OH)
2/C（20重量% Pd，50%水分，0.04 g）。用氮氣吹掃反應容器，且在氫氣球下在環境溫度下攪拌混合物。17小時後，過濾反應混合物，且濃縮濾液且溶解於四氫呋喃（7.00 mL）中。向溶液中添加
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.45 mL）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.225 g）及4-甲基苯-1-磺醯基氯（0.227 g），且在環境溫度下攪拌反應物。在3小時之後，濃縮反應混合物且殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-40%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 3H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (d,
J= 1.6 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z401.03 (M+H)
+。
實例37D
(((3
R,6
R)-6-(疊氮基甲基)四氫-2
H-哌喃-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
向實例37C（0.37 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（2.00 mL）中之溶液中添加疊氮化鈉（0.200 g）。在80℃下加熱反應物21小時。使反應物冷卻至環境溫度且傾於水（20 mL）上且用5:1乙酸乙酯/庚烷（2×20 mL）萃取。合併之有機層用水（3×10 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物使用急驟層析（12 g二氧化矽管柱，0-40%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 3.81 (dt,
J= 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.34 (dd,
J= 12.7, 7.3 Hz, 1H), 3.19 (dd,
J= 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (d,
J= 4.6 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z244.01 (M-N
2+H)
+。
實例37E
(((2
R,5
R)-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
在20 mL搪玻璃反應器中將實例37D（0.125 g）於四氫呋喃（3.07 mL）中之溶液添加至Raney-Ni 2800水漿體（79.3 mg）。用氮氣吹掃反應器。在氫氣（50 psi）下在25℃下攪拌混合物。20小時後，使反應器通氣，且過濾並濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於四氫呋喃（2.00 mL）中，隨後添加水（0.5 mL）、二碳酸二三級丁酯（0.089 g）及碳酸氫鈉（0.07 g）。在環境溫度下攪拌反應物20小時，隨後傾於水（10 mL）上且用4:1乙酸乙酯/庚烷（2×20 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物使用急驟層析（24 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化。將含有所要產物之溶離份合併且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 4.96 (s, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.49 (dd,
J= 11.5, 1.2 Hz, 1H), 3.39 (t,
J= 9.4 Hz, 1H), 3.31 (ddd,
J= 13.2, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.05 (ddd,
J= 13.7, 7.7, 4.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (d,
J= 4.5 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z246.02 (M-CO
2-三級丁基+H)
+。
實例37F
(3
R,6
R)-4-甲基苯磺酸6-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2
H-哌喃-3-基酯
向實例37E（0.133 g）於四氫呋喃（1.00 mL）中之溶液中添加氟化四丁銨（1 M於四氫呋喃中，0.8 mL），且在環境溫度下攪拌反應物18小時。將反應混合物傾於水（10 mL）上且用4:1乙酸乙酯/庚烷（2×10 mL）萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷（1.00 mL）中，隨後依序添加
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.050 g）、
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.150 mL）及4-甲基苯-1-磺醯基氯（0.073 g）。在環境溫度下攪拌反應物2小時，隨後反應混合物使用急驟層析（12 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化。將含有所要產物之溶離份合併且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.54 (dq,
J= 3.4, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (dt,
J= 13.0, 2.3 Hz, 1H), 3.49 (dd,
J= 13.1, 1.5 Hz, 1H), 3.35 (ddd,
J= 22.6, 9.5, 4.0 Hz, 2H), 3.00 (ddd,
J= 14.0, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.02 (d,
J= 16.9 Hz, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS (APCI+)
m/
z286.04 (M-CO
2-三級丁基+H)
+。
實例37G
4-((((2
R,5
S)-5-(N-
啉基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例37F（80 mg）於1,4-二
烷（1.00 mL）中之溶液中添加
啉（0.100 mL）及碳酸鉀（60 mg）。將反應物加熱至100℃且攪拌5天。將反應物冷卻至環境溫度且傾於水（10 mL）上且用3:1氯仿/2-丙醇萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物用鹽酸（3 M於環戊基甲醚中，3 mL）處理，且將反應物在環境溫度下攪拌60小時。將反應物濃縮至乾燥，隨後溶解於二氯甲烷（1.00 mL）中，且添加
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.400 mL），隨後添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（500 mg）。在環境溫度下攪拌反應物2小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於二甲亞碸（3 mL）中，隨後使用逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，10-100%乙腈/水（+0.1%三氟乙酸））純化。將含有所要產物之溶離份合併且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-
d
5 )
δppm 8.79 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.25 (dd,
J= 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.26 (ddd,
J= 10.9, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 3.74 (t,
J= 4.7 Hz, 4H), 3.51 (dddd,
J= 22.8, 13.3, 6.6, 3.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 2.60 (tq,
J= 11.7, 6.4 Hz, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.02 (dq,
J= 11.4, 3.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.36 (m, 2H)。LC/MS (APCI+)
m/
z401.46 (M+H)
+。
實例37H
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((2
R,5
S)-5-(N-
啉基)四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例37G（18 mg）於二氯甲烷（1.00 mL）中之溶液用
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.026 mL）、實例1Q（31 mg）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（8 mg）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（12 mg）處理且在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物經濃縮且使用逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，10-100%乙腈/水（+ 0.1%三氟乙酸））純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.94 (s, 1H), 11.21 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.56 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.19 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 6.90 (d,
J= 0.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 4H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (d,
J= 14.1 Hz, 4H), 3.84 (ddd,
J= 11.2, 9.6, 3.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 3.40 (ddd,
J= 13.3, 7.5, 5.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.10 (m, 4H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.26 (dt,
J= 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 4H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.42 (qd,
J= 13.4, 4.0 Hz, 1H), 1.34 (dd,
J= 12.3, 9.2 Hz, 1H), 1.02 (d,
J= 15.1 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1095.14 (M+H)
+。
實例38
N-((3-氯-4-(((1r,4r)-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例38A
((1r,4r)-4-(N-
啉基)環己基)甲醇
向((1
r,4
r)-4-(羥基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（17.5 g）於1,4-二
烷（100 mL）中之溶液中添加鹽酸（4M於1,4-二
烷中，95 mL），且在環境溫度下攪拌反應物1小時。濃縮反應混合物且將粗材料溶解於乙腈（200 mL）中。向溶液中依序添加
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（66.6 mL）及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷（19.47 g），且在70℃下攪拌反應物16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，濃縮，且殘餘物用乙酸乙酯（100 mL）稀釋並用碳酸鈉之飽和水性溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物使用急驟層析（5-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 4.36 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 3.18 (dd,
J= 6.3, 5.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.10 (tt,
J= 11.6, 3.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.26 (dddt,
J= 15.0, 9.0, 6.0, 3.4 Hz, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.86 (qd,
J= 12.8, 2.9 Hz, 2H)。
實例38B
3-氯-4-(((1
r,4
r)-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)苯磺醯胺
向實例38A（0.57 g）於四氫呋喃（10 mL）中之溶液中添加氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.24 g）。在環境溫度下攪拌反應物20分鐘，隨後添加3-氯-4-氟苯磺醯胺（0.50 g）且將反應物加熱至60℃持續3小時。冷卻反應混合物且藉由逐滴添加氯化銨飽和水性溶液（20 mL）淬滅。混合物用4:1乙酸乙酯/庚烷（2×25 mL）萃取且合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，20-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.93 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd,
J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.89 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 2.59 (t,
J= 4.7 Hz, 4H), 2.03 (d,
J= 15.1 Hz, 4H), 1.85 (s, 1H), 1.38 - 1.10 (m, 4H)。LC/MS (APCI+)
m/
z389.14 (M+H)
+。
實例38C
N-((3-氯-4-(((1r,4r)-4-(N-
啉基)環己基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
標題化合物遵循實例37H之程序，用實例38B取代實例37G，且使用1:1二氯甲烷/
N,
N-二甲基甲醯胺（1.00 mL）作為溶劑來製備。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.05 (s, 1H), 11.36 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd,
J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.25 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 6.16 - 6.10 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 13.1 Hz, 2H), 4.01 (dd,
J= 12.3, 3.2 Hz, 3H), 3.93 (d,
J= 6.1 Hz, 3H), 3.84 (td,
J= 10.7, 10.3, 3.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.50 (q,
J= 5.8 Hz, 3H), 3.42 (d,
J= 12.1 Hz, 3H), 3.33 - 3.05 (m, 4H), 2.65 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 1.93 (m, 3H), 1.77 (ddt,
J= 8.8, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.34 (dd,
J= 12.2, 9.2 Hz, 1H), 1.17 (dt,
J= 13.5, 10.6 Hz, 2H), 1.02 (d,
J= 12.7 Hz, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1085.10 (M+H)
+。
實例39
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例39A
4-氟-4-(((2-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
4-氟-3-硝基苯磺醯胺（0.284 g）、4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.300 g）及三乙胺（0.540 mL）於四氫呋喃（5.0 mL）中之混合物在50℃下攪拌4小時。反應物經濃縮且經矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，80 g）層析，用0.5%至5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.57 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (s, 2H), 3.89 - 3.71 (m, 4H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 1.83 (dd, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
實例39B
4-(((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例39A（0.410 g）於二
烷（5.0 mL）中之溶液中添加HCl（4.0 M於二
烷中，1.185 mL）。添加保持反應物均勻的最少甲醇。在1小時之後，濃縮反應物。將殘餘物懸浮於二氯甲烷（5 mL）中且用三乙胺（0.132 mL）處理。在攪拌5分鐘之後，添加氧雜環丁-3-酮（0.061 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.261 g）且在環境溫度下攪拌懸浮液16小時。將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，80 g）上且歷經30分鐘使用0.5%至9%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.54 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (s, 2H), 4.49 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.71 (dd, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.60 (m, 4H)。
實例39C
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1Q（0.100 g）、實例39B（0.059 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.056 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.058 g）之溶液於二氯甲烷（1.5 mL）中攪拌。在攪拌16小時之後，將反應物裝載至矽膠（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至6%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.96 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.60 (d, 4H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 4H), 3.52 (td, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.36 (q, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (td, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.37 (d, 1H), 2.08 (ddd, 3H), 2.02 - 1.62 (m, 10H), 1.56 (dd, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
實例40
N-((3-氯-4-(((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
實例40A
((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇
將實例13D（0.94 g）於乙酸乙酯（8.00 mL）中之溶液添加至含有Pd(OH)
2/C（20重量% Pd，50%水分，50 mg）之燒瓶中，且將燒瓶連接至氫氣球。在環境溫度下攪拌反應物9小時。過濾反應混合物且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 4.11 (ddd,
J= 10.7, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.58 (dd,
J= 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.48 (dd,
J= 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 2H)。
實例40B
3-氯-4-(((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)苯磺醯胺
標題化合物遵循實例34A之程序，用實例40A取代實例13G來製備。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3)
δppm 7.91 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd,
J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16 (ddt,
J= 9.5, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (dd,
J= 9.9, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (dddd,
J= 11.4, 5.5, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31 (tt,
J= 10.4, 4.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.40 (m, 1H)。LC/MS (APCI+)
m/
z337.19 (M+H)
+。
實例40C
N-((3-氯-4-(((2
R,5
S)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)苯甲醯胺
標題化合物遵循實例37H之程序，用實例40B取代實例37G，且使用逆相HPLC（Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，10-100%乙腈/10 mM乙酸銨水性溶液）純化來製備。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.04 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (dt,
J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd,
J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dt,
J= 6.1, 3.1 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.89 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 6.17 - 6.10 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.14 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.96 - 3.67 (m, 5H), 3.66 - 3.44 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (td,
J= 10.3, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (t,
J= 10.3 Hz, 1H), 2.97 (t,
J= 11.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.84 (m, 8H), 1.78 (d,
J= 13.3 Hz, 1H), 1.69 (dd,
J= 26.0, 15.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/
z1030.68 (M+H)
+。
實例41
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例41A
(1
r,3
r)-4-硝基苯甲酸3-(苯甲基胺甲醯基)環丁酯
在0℃下向實例24B（5 g）、4-硝基苯甲酸（4.07 g）及三苯膦（9.58 g）於四氫呋喃（50 mL）中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯（5.90 mL）。在20℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物藉由添加水（300 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（100 mL）洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用10:1乙酸乙酯/石油醚（800 mL）濕磨，獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 8.39 - 8.10 (m, 4H), 7.27 (br s, 5H), 5.94 - 5.72 (m, 1H), 5.58 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.34 (m, 2H), 3.18 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.66 (m, 2H), 2.56 - 2.24 (m, 2H)。
實例41B
(1
r,3
r)-
N-苯甲基-3-羥基環丁烷甲醯胺
在20℃下向實例41A（5 g）於甲醇（50 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（5.85 g）且在20℃下攪拌反應物2小時。反應混合物藉由添加水（200 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚（600 mL）濕磨，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.23 (br t,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.02 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 3H), 2.95 - 2.78 (m, 1H), 2.30 (tdd,
J= 3.3, 6.7, 9.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H)。
實例41C
(1
r,3
r)-
N-苯甲基-3-甲氧基環丁烷甲醯胺
在20℃下向實例41B（5 g）於甲基乙基酮（50 mL）中之溶液中添加氧化銀（11.29 g）及碘甲烷（4.57 mL）。在70℃下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且濾液藉由添加水（200 mL）來淬滅且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析（用3:1石油醚/乙酸乙酯溶離）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H)。
實例41D
N-苯甲基-1-((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)甲胺
在0℃下向實例41C（5 g）於無水四氫呋喃（50 mL）中之溶液中添加氫化鋰鋁（1.731 g）。在70℃下攪拌反應混合物2小時。使反應物冷卻至環境溫度且藉由依序逐滴添加水（3.3 mL）、15%水性氫氧化鈉溶液（3.3 mL）及水（10 mL）來淬滅。經由矽藻土墊過濾混合物且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.27 (s, 5H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 4H)。
實例41E
((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)甲胺
在20℃下向實例4DF（8.5 g）於甲醇（90 mL）中之溶液中添加鈀/碳（11.02 g）。在50℃下在氫氣（15 psi）下攪拌反應混合物3小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 2H)。
實例41F
4-((((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在20℃下向實例41F（4.2）於
N,
N-二甲基甲醯胺（45 mL）中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙基胺（12.74 mL）及4-氯-3-硝基苯磺醯胺（6.90 g）。在80℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物藉由添加水（100 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。合併之有機相用鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC（Gilson 281半製備型HPLC系統，Luna 10 mmC18(2) 250 x 50 mm管柱，移動相：A：10 mM NH
4HCO
3/水；B：乙腈）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm
8.66 - 8.49 (m, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 4H)。
實例41G
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
在35℃下實例1Q（0.100 g）、實例41F（0.053 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.051 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.054 g）之溶液於二氯甲烷（1.4 mL）中攪拌16小時。將反應物裝載至矽膠（agela，40 g）上且歷經30分鐘使用0.5%至4.5%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.61 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.20 (t, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.52 (m, 10H), 3.30 (t, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 4H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.44 (d, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 5H), 1.98 - 1.69 (m, 6H), 1.57 (dddd, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。LC/MS (ESI+)
m/z1009.86 (M+H)
+。
實例42
N-((5-氯-6-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例42A
5-氯-6-(((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
向小瓶中饋入(1
r,4
r)-4-(羥基甲基)-1-甲基環己醇（252 mg）及四氫呋喃（4.8 mL）。向攪拌溶液中添加氫化鈉（60重量%於礦物油中，145 mg）。在環境溫度下攪拌灰色懸浮液30分鐘，且隨後一次性添加5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺（330 mg）。將混合物加熱至55℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且小心地用水淬滅。混合物用2N HCl水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經濃縮且在閃蒸塔（24 g矽膠，20-100%乙酸乙酯/庚烷）上純化，得到標題化合物。MS (ESI+)
m/
z335.1 (M+H)
+。
實例42B
N-((5-氯-6-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
標題化合物遵循實例29之最後步驟的程序，用實例42A取代實例29I來製備。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.82 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 9.10 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.63 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.11 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.16 (d,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.06 (t,
J= 9.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.83 (m, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 4H), 3.41 (t,
J= 11.4 Hz, 1H), 2.97 (td,
J= 11.7, 8.9 Hz, 2H), 2.53 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 4H), 2.06 - 1.59 (m, 13H), 1.38 (s, 3H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。MS (APCI+)
m/
z1029.2 (M+H)
+。
實例43
N-((3-氯-4-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例43A
3-氯-4-(((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)苯磺醯胺
標題化合物遵循實例42A中之程序，用3-氯-4-氟苯磺醯胺取代5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺來製備。MS (APCI+)
m/
z357.5 (M+CH
3CN-OH)
+。
實例43B
N-((3-氯-4-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
標題化合物遵循實例29之最後步驟的程序，用實例43A取代實例29I來製備。
1H NMR (600 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.81 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.24 (dd,
J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.48 (dd,
J= 3.4, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.13 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.76 (dt,
J= 12.6, 2.7 Hz, 1H), 3.70 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.65 (dp,
J= 13.2, 5.0, 4.4 Hz, 4H), 3.39 (dd,
J= 12.1, 10.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.52 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.68 (m, 8H), 1.64 (dd,
J= 12.7, 8.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (tdd,
J= 13.7, 10.7, 4.3 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。MS (APCI+)
m/
z1028.2 (M+H)
+實例44
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例44A
4-(((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
標題化合物藉由遵循實例42A中之程序，用4-氟-3-硝基苯磺醯胺取代5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺來製備。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 8.27 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd,
J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.12 (d,
J= 6.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (td,
J= 12.6, 3.9 Hz, 2H), 1.23 (tdd,
J= 13.1, 10.5, 3.8 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H)。MS (APCI+)
m/
z368.6 (M+CH
3CN-OH)
+。
實例44B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((1
r,4
r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物遵循實例29之最後步驟，用實例44A取代實例29I來製備。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.68 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 9.05 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd,
J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.08 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.72 (m, 7H), 3.72 - 3.54 (m, 4H), 3.40 (t,
J= 11.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.53 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 2.07 - 1.57 (m, 13H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。MS (APCI+)
m/
z1039.2 (M+H)
+。
實例45
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((3-硝基-4-(((四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例45A
4-甲基苯磺酸(四氫-2
H-哌喃-2-基)甲酯
向燒瓶中饋入(四氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇（4.87 mL），
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（1.052 g）及二氯甲烷（250 mL）且冷卻至0℃。添加三乙胺（12 mL）及4-甲基苯-1-磺醯基氯（9.85 g）。在環境溫度下攪拌反應物16小時且隨後藉由添加水（200 mL）淬滅反應物。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併之有機層依序用水及飽和水性氯化鈉溶液洗滌，隨後經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮得到粗產物，其藉由使用用0至40%乙酸乙酯/庚烷梯度溶離之管柱（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，220 g）的BIOTAGE
®Isolera LS系統急驟層析純化。將所要溶離份合併且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 3H), 3.52 (dtd, 1H), 3.36 (td, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.83 (ddd, , 1H), 1.60 - 1.38 (m, 4H), 1.35 - 1.18 (m, 1H)。LC/MS (APCI+)
m/
z271 (M+H)
+。
實例45B
3-硝基-4-(((四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯磺醯胺
向小瓶中饋入疊氮化鈉（0.029 g），隨後饋入
N,
N-二甲基甲醯胺（0.6 mL）及水（0.060 mL）。向攪拌之溶液中添加實例45A（0.100 g）。在75℃下攪拌懸浮液16小時。添加三甲基膦（1 M於甲苯中，0.388 mL）且在環境溫度下攪拌反應物24小時。依序添加
N,
N-二異丙基乙基胺（0.097 mL）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（0.100 g），且在環境溫度下攪拌反應物4小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，且添加水。分離各層，且有機層依次用水及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用用0至70%乙酸乙酯/庚烷梯度溶離之管柱（Teledyne Isco RediSep
®RF GOLD
®，24 g）的Teledyne Isco CombiFlash系統急驟層析純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 8.75 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.87 (ddd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.62 (dddd, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.33 (ddd, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 5H), 1.50 - 1.40 (m, 1H)。LC/MS (ACPI +)
m/
z316 (M+H)
+。
實例45C
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((3-硝基-4-(((四氫-2
H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
向小瓶中饋入實例1Q（75 mg）、實例45B（0.040 g）、4-二甲基胺基吡啶（0.013 g）及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.030 g）。依序添加無水二氯甲烷（1.057 mL）及三乙胺（0.044 mL），且在環境溫度下攪拌反應物24小時。反應物經濃縮至乾燥且殘餘物藉由急驟層析，使用12 g Teledyne Isco RediSep
®Gold
®Rf管柱，用20至60%乙酸乙酯庚烷梯度、隨後0至5%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.92 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.12 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 9H), 3.57 (d, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.73 (t, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.11 (d, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (d, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.53 - 1.37 (m, 5H), 1.28 (dt, 1H), 0.98 (s, 6H)。LC/MS (APCI+)
m/
z1010 (M+H)
+。
實例46
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((3-硝基-4-((四氫-2
H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例46A
3-硝基-4-((四氫-2
H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺
四氫-2
H-哌喃-4-基)甲醇（2.0 g）於四氫呋喃（20 mL）中之溶液用氫化鈉（60%於礦物油中，1.37 g）處理。攪拌溶液30分鐘，隨後添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（2.84 g）且攪拌溶液16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物經矽膠純化，得到標題化合物。MS (ESI-)
m/z314.9 (M-H)
-。
實例46B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((3-硝基-4-((四氫-2
H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
在35℃下實例1Q（0.100 g）、實例46A（0.067 g）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（0.051 g）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（0.054）之溶液於二氯甲烷（1.4 mL）中攪拌16小時。將反應物裝載至矽膠（agela球形，40 g）上且歷經30分鐘使用1%至5%二氯甲烷/甲醇之梯度溶離。將殘餘物溶解於二甲亞碸（1 mL）中，用甲醇（1 mL）稀釋且經由歷經30分鐘使用10%至75%含有0.1%三氟乙酸之乙腈/水之梯度的ISCO ACCQ製備型HPLC純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.72 - 12.54 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.06 (dd, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.56 (m, 13H), 3.36 (t, 1H), 3.24 (td, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.74 (m, 7H), 1.68 - 1.48 (m, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。LC/MS (APCI+)
m/z1011.14 (M+H)
+。
實例47
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例47A
3-氟-3-(羥基甲基)環丁腈
向冷卻至-78℃之吡啶氫氟酸鹽之溶液（66 mL）中添加實例16A（3.4 g）於二氯甲烷（48 mL）中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物5小時。升溫至20℃後，反應混合物用水（100 mL）淬滅且用飽和水性碳酸氫鈉溶液調節至pH 8。隨後用乙酸乙酯（3×70 mL）萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 1.94 (br s, 1H) 1.90 - 1.99 (m, 1H) 2.66 - 2.77 (m, 4H) 3.23 (tt,
J=10.18, 5.29 Hz, 1H) 3.65 - 3.92 (m, 2H)。
實例47B
3-氟-3-(甲氧基甲基)環丁腈
使實例47A（2.2 g）於四氫呋喃（28 mL）中之溶液冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉（60%於礦物油中之懸浮液，0.818 g）且在0℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物10分鐘。在相同溫度下，逐滴添加碘甲烷（3.20 mL）。在添加之後，混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後用水（35 mL）淬滅，用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，其藉由急驟管柱層析（4/1石油醚/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 2.64 - 2.75 (m, 4H) 3.18 - 3.31 (m, 1H) 3.43 (s, 2H) 3.46 (s, 1H) 3.46 (s, 1H) 3.50 (s, 1H) 3.58 - 3.67 (m, 1H)。
實例47C
(3-氟-3-(甲氧基甲基)環丁基)甲胺
向雷氏鎳（1.0 g）於甲醇（10 mL）中之混合物中添加28-30%水性氫氧化銨溶液（4.5 mL）及實例47B（0.75 g）。在氫氣下在20℃下攪拌反應混合物3小時。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 1.74 - 1.95 (m, 2H) 2.07 - 2.24 (m, 2H) 2.26 - 2.38 (m, 1H) 2.52 - 2.58 (m, 1H) 3.27 - 3.33 (m, 2H) 3.37 - 3.50 (m, 2H)。
實例47D
4-((((1
r,3
r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺；及
實例47E
4-((((1
s,3
s)-3-氟-3-(甲氧基甲基)環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例47C（1.0 g）於四氫呋喃（20 mL）中之溶液中添加
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（4.75 mL）及4-氟-3-硝基苯磺醯胺（1.496 g）。在60℃下攪拌反應混合物5小時。冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮混合物，得到呈反式及順式異構體之混合物形式之粗產物，其藉由對掌性SFC分離，得到實例47D及實例47E。實例47D:
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 2.01 - 2.16 (m, 2H) 2.20 - 2.36 (m, 2H) 2.70 - 2.84 (m, 1H) 3.32 (s, 3H) 3.45 - 3.54 (m, 4H) 7.26 (d,
J=9.26 Hz, 1H) 7.32 (s, 2H) 7.82 (dd,
J=9.04, 2.20 Hz, 1H) 8.46 (d,
J=2.21 Hz, 1H) 8.55 (t,
J=5.62 Hz, 1H)。實例47E:
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 1.94 - 2.07 (m, 2H) 2.14 - 2.24 (m, 1H) 2.25 - 2.34 (m, 2H) 3.30 (s, 3H) 3.44 - 3.57 (m, 4H) 7.26 (d,
J=9.26 Hz, 1H) 7.33 (s, 2H) 7.82 (dd,
J=9.15, 2.09 Hz, 1H) 8.46 (d,
J=2.20 Hz, 1H) 8.55 (t,
J=5.84 Hz, 1H)。
實例47F
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物使用實例14之最後步驟的程序，用實例47D取代實例14H來製備。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.92 (s, 1H), 11.29 - 11.21 (m, 1H), 8.55 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.59 (dd,
J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.75 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 6.10 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.02 (d,
J= 13.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (d,
J= 13.7 Hz, 3H), 3.51 (d,
J= 10.3 Hz, 6H), 3.43 (dd,
J= 7.9, 5.9 Hz, 4H), 3.32 (s, 7H), 2.70 (dd,
J= 15.9, 9.1 Hz, 1H), 2.28 (ddd,
J= 22.2, 14.0, 10.0 Hz, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 8H), 1.68 (d,
J= 15.3 Hz, 1H), 1.33 (dd,
J= 12.3, 9.2 Hz, 1H), 1.02 (d,
J= 12.7 Hz, 6H)。MS (APCI+)
m/
z1041.9 (M+H)
+。
實例48
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例48A
(1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁腈；及
實例48B
(1
s,3
s)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁腈
向氟化四丁銨之溶液（1.0 M於四氫呋喃中，77 mL）中添加40%氟化氫水溶液（3.35 mL）。在減壓下移除揮發性部分。向殘餘物中添加氟化鉀氫氟酸鹽（0.601 g）。混合物在60℃下真空（0.55 mmHg）乾燥0.5小時且隨後冷卻回至環境溫度。添加庚烷（120 mL）及實例16A（3.5 g）。混合物保持在120℃下24小時。冷卻至環境溫度後，濃縮反應混合物。將殘餘物用水（100 mL）處理且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈順式及反式異構體之混合物形式之粗產物，其藉由利用15%乙酸乙酯/石油醚之矽膠管柱層析純化且分離，得到實例48A及實例48B。實例48A:
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 2.28 - 2.43 (m, 4H) 3.33 - 3.41 (m, 1H) 4.24 (s, 1H) 4.36 (s, 1H) 5.69 (s, 1H)。實例48B:
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 2.22 - 2.31 (m, 2H) 2.45 - 2.50 (m, 2H) 3.00 (quin,
J=8.93 Hz, 1H) 4.23 (s, 1H) 4.35 (s, 1H) 5.82 (s, 1H)。
實例48C
(1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-甲氧基環丁腈
將實例48A（1.2 g）於四氫呋喃（36 mL）中之溶液冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉（60%於礦物油中之懸浮液，0.446 g）。在0℃下在氮氣保護下攪拌所得混合物。0.5小時後，在0℃下逐滴添加碘甲烷（1.743 mL）。反應混合物隨後在環境溫度下攪拌2小時，小心地用水（40 mL）淬滅，且用乙酸乙酯（3×40 mL）萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析（10/1石油醚/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 2.25 - 2.32 (m, 2H) 2.44 - 2.49 (m, 2H) 3.15 (d,
J=0.66 Hz, 3H) 3.31 - 3.40 (m, 1H) 4.47 (s, 1H) 4.59 (s, 1H)。
實例48D
((1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-甲氧基環丁基)甲胺
在氬氣下實例48C（1.2 g）於乙醇（54 mL）中之溶液用濃氫氧化銨水溶液（5.2 mL）及雷氏鎳（2.95 g）處理。使懸浮液在真空中脫氣且用氫氣吹掃若干次。在氫氣（15 psi）下在環境溫度下攪拌混合物24小時。經由矽藻土墊過濾懸浮液。用乙醇（500 mL）洗滌濾餅。將合併之濾液濃縮至乾燥，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 1.68 (dd,
J=13.67, 6.62 Hz, 2H) 2.00 - 2.09 (m, 2H) 2.12 - 2.46 (m, 3H) 2.55 (d,
J=7.06 Hz, 2H) 3.15 (s, 3H) 4.32 (s, 1H) 4.44 (s, 1H)。
實例48E
4-((((1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例48D（1.06 g）於
N,
N-二甲基甲醯胺（13 mL）中之溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（1.427 g）及
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（3.72 g）。在60℃下攪拌反應混合物12小時。在冷卻至環境溫度後，混合物用冰水（60 mL）淬滅且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。合併之有機相用水（2×）及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到粗產物，將其在甲基三級丁基醚（60 mL）中濕磨，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 1.84 (br dd,
J=13.45, 6.62 Hz, 2H) 2.15 (br t,
J=11.14 Hz, 2H) 2.62 - 2.72 (m, 1H) 3.16 (s, 3H) 3.52 (br t,
J=6.84 Hz, 2H) 4.40 (s, 1H) 4.52 (s, 1H) 7.26 (d,
J=9.26 Hz, 1H) 7.34 (s, 2H) 7.82 (dd,
J=9.26, 2.21 Hz, 1H) 8.46 (d,
J=2.20 Hz, 1H) 8.57 (br t,
J=5.40 Hz, 1H)。
實例48F
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-((((1
r,3
r)-3-(氟甲基)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物使用實例14之最後步驟的程序，用實例48E取代實例14H來製備。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 11.91 (s, 1H), 11.27 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 8.46 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd,
J= 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.20 (dd,
J= 3.4, 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 7.7 Hz, 2H), 6.10 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (d,
J= 15.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 4.02 (d,
J= 13.6 Hz, 2H), 3.60 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 8H), 3.28 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 8H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.68 (d,
J= 15.1 Hz, 1H), 1.33 (dd,
J= 12.3, 9.1 Hz, 1H), 1.02 (d,
J= 12.8 Hz, 7H)。MS (ESI+)
m/
z1042.8 (M+H)
+。
實例49
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例49A
4-(((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
標題化合物藉由遵循實例42A中之程序，用4-氟-3-硝基苯磺醯胺取代5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺且用(1
s,4
s)-4-(羥基甲基)-1-甲基環己醇取代(1
r,4
r)-4-(羥基甲基)-1-甲基環己醇來製備。MS (APCI+)
m/
z327.5 (M-OH)
+。
實例49B
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
標題化合物遵循實例29之最後步驟的程序，用實例49A取代實例29I來製備。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.69 (t,
J= 2.2 Hz, 1H), 9.04 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,
J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.07 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.29 (dt,
J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.05 (tt,
J= 9.8, 3.5 Hz, 2H), 3.97 - 3.72 (m, 7H), 3.72 - 3.57 (m, 4H), 3.39 (dd,
J= 12.1, 10.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.53 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 7H), 1.64 (dd,
J= 12.6, 8.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。MS (ESI+)
m/
z1038.8 (M+H)
+。
實例50
N-((5-氯-6-(((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
實例50A
5-氯-6-(((1
s,4
s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
標題化合物遵循實例42A中之程序，用(1
s,4
s)-4-(羥基甲基)-1-甲基環己醇取代(1
r,4
r)-4-(羥基甲基)-1-甲基環己醇來製備。MS (APCI+)
m/
z335.5 (M+H)
+。
實例50B
N-((5-氯-6-(((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7H,12H-苯并[f]吡
并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4]
氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺
標題化合物遵循實例29之最後步驟，用實例50A取代實例29I來製備。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-
d 5)
δppm 12.80 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 9.08 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (t,
J= 2.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd,
J= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.10 (dd,
J= 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 4.29 (dt,
J= 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.18 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 4.06 (ddt,
J= 11.5, 6.9, 3.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 5H), 3.72 - 3.59 (m, 4H), 3.40 (t,
J= 11.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.53 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 2.16 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.71 (m, 7H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.35 (s, 5H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。MS (APCI+)
m/
z1028.8 (M+H)
+。
實例51
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例51A
((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲醇
將實例25D（0.65 g）於乙酸乙酯（5.00 mL）中之溶液添加至含有Pd(OH)
2/C（20重量% Pd，50%水分，25 mg）之燒瓶。用氮氣吹掃燒瓶，且連接氫氣球。在環境溫度下攪拌反應物60小時。過濾混合物且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δppm 4.13 (ddd,
J= 10.5, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 3.61 (dd,
J= 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.50 (dd,
J= 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (t,
J= 10.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.27 (m, 2H)。
實例51B
4-(((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
實例51A（0.400 g）於四氫呋喃（12.00 mL）中之溶液用氫化鈉（60重量%於礦物油中，0.328 g）處理。在環境溫度下攪拌20分鐘之後，一次性添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺（0.602 g）。在幾分鐘之後，反應混合物固化且停止攪拌。向反應混合物中添加1,4-二
烷（10.00 mL），形成漿液，其在環境溫度下攪拌16小時。藉由添加1 M鹽酸水性溶液（20 mL）淬滅反應物且用5:1乙酸乙酯/庚烷（2×40 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物使用急驟層析（40 g二氧化矽管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3)
δppm 8.34 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd,
J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.19 (dd,
J= 10.0, 5.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.71 (dddd,
J= 11.6, 5.3, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (tt,
J= 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.16 (t,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.59 (tdd,
J= 13.5, 11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H)。LC/MS (APCI+)
m/
z347.41 (M+H)
+。
實例51C
4-((4a
S,10a
R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7
H,12
H-苯并[
f]吡
并[2,1-
c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4
H)-基)-2-(3,4-二氫-2
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-
b][1,4]
氮呯-1(7
H)-基)-
N-((4-(((2
S,5
R)-5-甲氧基四氫-2
H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例51B（125 mg）、實例1Q（250 mg）、二氯甲烷（2.00 mL）、
N,
N-二甲基吡啶-4-胺（60.0 mg）、
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（0.200 mL）及
N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-
N 3,
N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（100 mg）之混合物在環境溫度下攪拌16小時。反應混合物使用急驟層析（80 g二氧化矽管柱，20-100%乙酸乙酯/庚烷，隨後5%甲醇/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲亞碸-
d 6)
δppm 12.08 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.24 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd,
J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.13 (dd,
J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 4H), 4.01 (dddt,
J= 12.7, 6.8, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.65 (m, 6H), 3.65 - 3.53 (m, 4H), 3.47 (q,
J= 8.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.03 (t,
J= 10.3 Hz, 1H), 2.96 (t,
J= 11.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.26 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (dq,
J= 13.1, 3.3 Hz, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.29 (dddd,
J= 17.2, 13.8, 10.6, 5.4 Hz, 1H), 0.98 (s, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/
z1041.11 (M+H)
+。
細胞存活分析
急性淋巴母細胞白血病（ALL）人類細胞株RS4;11（ATCC，弗吉尼亞州馬納薩斯（Manassas VA））用作初級人類細胞株以評估本發明實例之化合物之活體外細胞活性及活體內功效。BH3剖析，亦即一種對固有細胞凋亡路徑中之區塊進行分類的粒線體分析已展示，RS4;11細胞存活高度依賴於Bcl-2蛋白質且對Bcl-2抑制劑敏感（《血液（
Blood）》2008;111(4):2300-2309）。RS4;11中與促細胞凋亡BH3蛋白BIM複合之Bcl-2之廣泛存在表明此等細胞「經誘發（primed）」，或更容易因其存活所依賴的抗細胞凋亡蛋白質Bcl-2之拮抗而細胞死亡。衍生自不成熟T-淋巴細胞（T-ALL）之急性淋巴母細胞白血病細胞株Molt-4用作對抗篩選分析。BH3剖析及西方墨點法展示，Molt-4細胞存活主要依賴於Bcl-xL且對Bcl-xL抑制劑敏感但對Bcl-2抑制劑具有抗性（《癌症發現（
Cancer Discovery.）》
2014;4(9):1074-1087）。
冷凍RS4;11或Molt-4細胞（ATCC，美國弗吉尼亞州馬納薩斯）在補充有1%青黴素/鏈黴素（Thermo Fisher Scientific，美國馬薩諸塞州沃爾瑟姆（Waltham, MA, USA））及10%人類血清（Sigma，美國密蘇里州聖路易斯（St. Louis, MO, USA））的RPMI 1640培養基（Thermo Fisher Scientific，美國馬薩諸塞州沃爾瑟姆）中解凍隔夜。將3000個細胞（0.1×10
6/mL）接種於384孔盤之各孔中且在具有5% CO
2之潮濕腔室中處理24小時。如製造商說明書（Promega公司，美國威斯康星州麥迪遜（Madison, WI, USA））所描述，藉由CellTiter-Glo測定細胞存活率。反應確定為相對於對照處理細胞的百分比且誘導細胞存活率降低50%之有效濃度（EC
50）使用Dotmatics（Dotmatics軟體公司，英國赫特福德郡畢設斯託福德（Bishops Stortford, Hertfordshire, England））由S形劑量-反應曲線確定。結果展示於表2中。
表2.RS4;11細胞株及Molt-4細胞之細胞存活率
TR-FRET分析
| 實例 | RS4;11 EC50 （ μM ） | Molt-4 EC50 （ μM ） | 實例 | RS4;11 EC50 （ μM ） | Molt-4 EC50 （ μM ） |
| 1 | 0.00401 | ＞10 | 27 | 0.000329 | 0.535 |
| 2 | 0.000651 | 1.215 | 28 | 0.000862 | 0.274 |
| 3 | 0.00136 | 1.406 | 29 | 0.00197 | 1.888 |
| 4 | 0.00235 | 1.996 | 30 | 0.0041 | ＞10 |
| 5 | 0.00711 | 4.464 | 31 | 0.00324 | 1.219 |
| 6 | 0.00155 | 1.906 | 32 | 0.00167 | 9.570 |
| 7 | 0.00546 | ＞10 | 33 | 0.00349 | 6.078 |
| 8 | 0.00361 | 7.482 | 34 | 0.0576 | ＞10 |
| 9 | 0.00796 | 5.594 | 35 | 0.00147 | 1.736 |
| 10 | 0.00373 | 1.561 | 36 | 0.00147 | 0.117 |
| 11 | 0.019 | 3.710 | 37 | 0.00105 | 1.453 |
| 12 | 0.000966 | 0.823 | 38 | 0.026 | 2.340 |
| 13 | 0.00295 | 1.705 | 39 | 0.00166 | 0.453 |
| 14 | 0.00164 | 1.744 | 40 | 0.0245 | ＞10 |
| 15 | 0.00564 | 2.546 | 41 | 0.00393 | ＞10 |
| 16 | 0.00151 | 1.258 | 42 | 0.0113 | ＞10 |
| 17 | 0.00282 | 0.723 | 43 | 0.0177 | ＞10 |
| 18 | 0.00143 | 0.426 | 44 | 0.00439 | 2.270 |
| 19 | 0.000881 | 0.132 | 45 | 0.0107 | ＞10 |
| 20 | 0.00521 | 1.612 | 46 | 0.00936 | ＞10 |
| 21 | 0.00489 | 3.283 | 47 | 0.0109 | ＞10 |
| 22 | 0.00278 | 0.755 | 48 | 0.0181 | 5.840 |
| 23 | 0.00529 | ＞10 | 49 | 0.025 | 0.036 |
| 24 | 0.0049 | ＞10 | 50 | 0.0419 | ＞10 |
| 25 | 0.00179 | 1.277 | 51 | 0.0096 | ＞10 |
| 26 | 0.00438 | ＞10 |
使用時差式螢光共振能量轉移（Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer；TR-FRET）分析進行具有式（I）或式（II）之化合物作為抗細胞凋亡Bcl-2蛋白質之結合劑及抑制劑之效用的測定。Tb-抗GST抗體購自Invitrogen（目錄號PV4216）。
Bcl-2蛋白質合成
將Bcl-2人類編碼序列選殖入pET41A載體（Novagen）中。用大腸桿菌表現蛋白質。BL21(DE3)-T1R菌株於OETB自動誘導培養基中在30℃下持續25小時。使細胞集結粒再懸浮於溶解緩衝液（50 mM Tris，140 mM NaCl，1 mM DTT，10%甘油，2 mM MgCl2，pH 7.3）中且用微流化床溶解。純化細胞溶解物中之Bcl-2蛋白質藉由親和層析（GST及Ni-NTA）純化。將溶離液裝載至Superdex 75管柱上且用Q瓊脂糖凝膠管柱進一步純化。蛋白質經苯基疏水性相互作用管柱純化且在儲存緩衝液（50 mM Tris，50 mM NaCl，2 mM DTT，pH 7.5）中透析且儲存在-80℃下。
Bcl-2蛋白質之多肽序列列於表3中。
表3
Bcl-xL蛋白質合成
| SEQ ID NO:1 | MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSTSGSGHHHHHHSAGLVPRGSTAIGMKETAAAKFERQHMDSPDLGTGGGSGDDDDKSPMAHPGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQKGYEWDAGDDVEENRTEAPEGTESEVVHLTLRQAGDDFSRRYRRDFAEMSSQLHLTPFTARGRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRHLHTWIQDNGGWDAFVELYGPSMR |
將人類Bcl-xL編碼序列選殖入pET41A載體中。用大腸桿菌表現蛋白質。BL21(DE3)-T1R菌株於OETB自動誘導培養基中在30℃下持續25小時。使細胞集結粒再懸浮於溶解緩衝液（50 mM Tris，140 mM NaCl，1 mM DTT，10%甘油，0.1% Triton X-100，pH 7.5）中且用微流化床溶解。純化細胞溶解物中之Bcl-xL蛋白質經GST親和層析純化。使溶離液在儲存緩衝液（1×PBS，10%甘油，2 mM DTT，1 mM疊氮化鈉，pH 7.4）中透析且儲存在-80℃下。
Bcl-xL蛋白質之多肽序列列於表4中。
表4
FRET探針合成
| SEQ ID NO:2 | MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSTSGSGHHHHHHSAGLVPRGSTAIGMKETAAAKFERQHMDSPDLGTGGGSGDDDDKSPMAMSQSNRELVVDFLSYKLSQKGYSWSQFSDVEENRTEAPEGTESEAVKQALREAGDEFELRYRRAFSDLTSQLHITPGTAYQSFEQVVNELFRDGVNWGRIVAFFSFGGALCVESVDKEMQVLVSRIAAWMATYLNDHLEPWIQENGGWDTFVELYGNNAAAESRKGQERLEHHHHHHHH |
除非另外規定，否則所有試劑皆如獲自供應商的原樣使用。肽合成試劑，包含
N,
N-二異丙基乙基胺（DIEA），二氯甲烷（DCM），
N-甲基吡咯啶酮（NMP），六氟磷酸2-(1
H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
（HBTU），
N-羥基苯并三唑（HOBt）及哌啶係獲自加利福尼亞州福斯特城（Foster City, CA）Applied Biosystems公司（ABI），或馬薩諸塞州內蒂克（Natick, MA）American Bioanalytical。預負載9-茀基甲氧基羰基（Fmoc）胺基酸筒匣（Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(tBu)-OH，Fmoc-Glu(tBu)-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmor-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH）係獲自ABI或加利福尼亞州聖何塞（San Jose, CA）Anaspec。肽合成樹脂（Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂）及Fmoc-Lys(Mtt)-OH係獲自加利福尼亞州聖地亞哥（San Diego, CA）Novabiochem。單異構體6-羧基螢光素丁二醯亞胺基酯（6-FAM-NHS）獲自Anaspec。三氟乙酸（TFA）獲自南卡羅來納州西哥倫比亞（West Columbia, SC）Oakwood Products。苯基甲基硫醚、苯酚、三異丙基矽烷（TIS）、3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇（DODT）及異丙醇係獲自威斯康星州密爾沃基（Milwaukee, WI）Aldrich Chemical公司。基質輔助雷射脫附電離質譜（matrix-assisted laser desorption ionization mass-spectra，MALDI-MS）在Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS）上記錄。電灑質譜（electrospray mass-spectra，ESI-MS）以陽離子及負離子模式兩者在Finnigan SSQ7000（加利福尼亞州聖荷西（San Jose, CA）Finnigan公司）上記錄。
固相肽合成（SPPS）之一般程序
在ABI 433A肽合成器上，使用250 μmol規模Fastmoc™偶合循環，用至多250 μmol預負載Wang樹脂/容器合成肽。將其中1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH置於筒匣中的含有1 mmol除螢光團之連接位置以外標準的Fmoc-胺基酸之預負載筒匣用於傳導性反饋監測。藉由在標準偶合條件下在筒匣中使用1 mmol乙酸實現N端乙醯化。
自離胺酸移除4-甲基三苯甲基（Mtt）
來自合成器之樹脂用二氯甲烷洗滌三次且保持潤濕。經30分鐘使150 mL 95:4:1二氯甲烷:三異丙基矽烷:三氟乙酸流經樹脂床。混合物變成深黃色，隨後淡化成淺黃色。使100 mL
N,
N-二甲基甲醯胺經15分鐘流經床。樹脂隨後用
N,
N-二甲基甲醯胺洗滌三次且過濾。茚三酮測試展示對於一級胺之強烈信號。
用6-羧基螢光素-NHS（6-FAM-NHS）標記樹脂
樹脂用於1%
N,
N-二異丙基乙基胺/
N,
N-二甲基甲醯胺中之2當量6-FAM-NHS處理且在環境溫度下攪拌或振盪隔夜。當完成時，將樹脂瀝乾，用
N,
N-二甲基甲醯胺，用二氯甲烷隨後甲醇洗滌三次（二氯甲烷隨後甲醇洗滌進行總計三次），且乾燥，得到茚三酮測試呈陰性之樹脂。
結合樹脂之肽之裂解及脫除保護基之一般程序
肽藉由在環境溫度下在由80%三氟乙酸、5%水、5%苯基甲基硫醚、5%苯酚、2.5%三異丙基矽烷及2.5% 1,2乙二硫醇組成之裂解混合液（1 mL/0.1 g樹脂）中振盪3小時自樹脂裂解。樹脂藉由過濾移除且用三氟乙酸沖洗兩次。自濾液蒸發三氟乙酸，且用乙醚（10 mL/0.1 g樹脂）使產物沈澱，藉由離心回收，用乙醚（10 mL/0.1 g樹脂）洗滌兩次且乾燥，得到粗肽。
用於純化肽之一般程序
粗肽如下純化：在運行Unipoint ®分析軟體（Gilson公司，威斯康星州米德爾頓（Middleton, WI））的Gilson製備型HPLC系統上，在裝填有孔隙尺寸為100 Å之Delta-Pak ™ C18 15 μm粒子之含有兩個25 × 100 mm區段的徑向壓縮管柱上，且用下文所列之梯度方法中之一者溶離。每次注射純化一至兩毫升粗肽溶液（10 mg/mL，於90%二甲亞碸/水中）。彙集來自各運行之含有產物的峰且凍乾。以20 mL/min操作所有製備型運行，其中溶離劑為緩衝液A：0.1%三氟乙酸-水，且緩衝液B：乙腈。
分析型HPLC之一般程序
分析型HPLC如下進行：在運行HPLC 3D ChemStation軟體版本A.03.04之具有二極體陣列偵測器及Hewlett-Packard 1046A螢光偵測器之Hewlett-Packard 1200系列系統（Hewlett-Packard，加利福尼亞州帕洛阿爾托（Palo Alto, CA））上，在裝填有孔隙尺寸為120 Å之ODS-AQ 5 μm粒子之4.6 × 250 mm YMC管柱上，且在起動條件下預平衡7分鐘之後用下文所列之梯度方法中之一者溶離。溶離劑為緩衝液A：0.1%三氟乙酸-水，且緩衝液B：乙腈。所有梯度之流動速率為1 mL/min。
肽探針F-Bak的合成
肽探針之多肽序列列於表5中。在表5中，X表示Lys(6-FAM)殘基。肽探針在N端處乙醯化，且C端處之精胺酸殘基不為羧酸，而為對應醯胺。
表5
F-Bak：肽探針乙醯基-(SEQ ID NO: 1)-NH
2
| SEQ ID NO:3 | GQVGRQLAIIGDXINR |
使用通用肽合成程序延伸Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂，得到經保護之結合樹脂之肽（1.020 g）。移除Mtt基團，用6-FAM-NHS標記且如上文所描述裂解及脫除保護基，得到粗固體（0.37 g）。此產物藉由RP-HPLC純化。藉由分析型RP-HPLC測試主峰中之溶離份，且分離且凍乾純溶離份，其中主峰提供標題化合物（0.0802 g）；MALDI-MS
m/
z2137.1 [(M+H)
+]。
肽探針F-Bak之替代合成：乙醯基-(SEQ ID NO:3) -NH
2
受保護之肽在Applied Biosystems 433A自動化肽合成器上在0.25 mmol Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂（Novabiochem）上組裝，該合成器運行Fastmoc ™偶合循環，使用不同之處在於螢光素（6-FAM）標記之離胺酸的預負載1 mmol胺基酸筒匣，其中將1 mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)稱重至筒匣中。藉由將1 mmol乙酸置於筒匣中且如上文所述進行偶合來併入N端乙醯基。用95:4:1二氯甲烷:三異丙基矽烷:三氟乙酸（v/v/v）之溶液經15分鐘流經樹脂，隨後用二甲基甲醯胺流淬滅，實現4-甲基三苯甲基之選擇性移除。在1%
N,
N-二異丙基乙基胺/
N,
N-二甲基甲醯胺中使單異構體6-羧基螢光素-NHS與離胺酸側鏈反應，且藉由茚三酮測試確認完成。肽藉由用80:5:5:5:2.5:2.5三氟乙酸/水/苯酚/苯基甲基硫醚/三異丙基矽烷:3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇（v/v/v/v/v/v）處理自樹脂裂解且側鏈脫除保護基，且粗肽藉由用二乙醚沈澱而回收。粗肽藉由逆相高效液相層析純化，且其純度及身分藉由分析型逆相高效液相層析及基質輔助雷射脫附質譜分析確認（
m/
z2137.1 (M+H)
+）。
時差式螢光共振能量轉移（TR-FRET）分析
二甲亞碸中之測試化合物使用Labcyte Echo及Access機器人以聲學方式轉移至白色384孔低容積分析盤（Perkin Elmer# 6008289）中，採用在1250 μM開始之11個點中的3倍稀釋策略。將8 mL在分析緩衝液中預平衡一小時之蛋白質（Bcl-2或Bcl-xL）/探針/抗體混合物以下表6中所列之最終濃度添加至各孔中。
表6
| 蛋白質 | 探針 | [Bcl-2蛋白質或Bcl-xL蛋白質]，nM | [探針]，nM | 抗體 | [抗體]，nM |
| GST-Bcl-2 | F-Bak乙醯基-(SEQ ID NO:3)-NH 2 | 1 | 100 | Tb-抗GST | 1 |
樣本隨後在振盪器上混合1分鐘且在室溫下再平衡3小時。對於各分析盤，分別包含探針/抗體及蛋白質/抗體/探針混合物作為陰性及陽性對照組。使用340/35 nm激勵濾光器及520/525（F-Bak）及495/510 nm（經Tb標記之抗GST抗體）發射濾光器在Envision（Perkin Elmer）上量測螢光。抑制常數（K
i）使用Wang氏方程式（Wang《FEBS快報（
FEBS Lett.）》
1995, 360, 111-114）確定。TR-FRET分析可在不同濃度之人類血清（HS）存在下進行以測定HS蛋白質結合之後的表觀半最大抑制濃度（IC
50）。
根據本發明之化合物的K
i展示於下表7中。在化合物之K
i表示為「＜」（小於）某一數值的情況下，意欲意謂結合親和力值（例如針對Bcl-2）低於所使用分析之偵測極限。抑制常數使用Wang氏方程式（Wang《FEBS快報》
1995, 360:111-4）確定。
表7展示Bak BH3肽探針對Bcl-2蛋白質之抑制的化合物K
i且指示實例的化合物對抗細胞凋亡Bcl-2蛋白質的結合親和力低於0.003 μM。
表7.對於Bcl-2及Bcl-xL之TR-FRET結合
nd=未確定
生物可用性研究
| 實例 | Bcl-2 Ki （ μM ） | Bcl-xL Ki （ μM ） | 實例 | Bcl-2 Ki （ μM ） | Bcl-xL Ki （ μM ） |
| 1 | 0.000459 | 0.0194 | 27 | 0.00172 | 0.00741 |
| 2 | 0.0000489 | 0.0093 | 28 | 0.000833 | 0.00471 |
| 3 | 0.0000343 | 0.00576 | 29 | 0.00259 | 0.0225 |
| 4 | 0.00028 | 0.0188 | 30 | 0.00258 | 0.039 |
| 5 | 0.000149 | 0.020 | 31 | 0.00051 | 0.00575 |
| 6 | 0.000438 | 0.00562 | 32 | 0.000397 | 0.0158 |
| 7 | 0.0000503 | ＞0.661 | 33 | 0.000272 | 0.0286 |
| 8 | 0.000448 | 0.000125 | 34 | 0.000667 | 0.446 |
| 9 | 0.000267 | 0.0206 | 35 | 0.0000891 | 0.0231 |
| 10 | 0.00066 | 0.00591 | 36 | 0.0000607 | 0.0111 |
| 11 | 0.000936 | 0.0173 | 37 | 0.000109 | 0.00461 |
| 12 | 0.000888 | 0.00613 | 38 | 0.000108 | 0.00562 |
| 13 | 0.00035 | 0.0068 | 39 | 0.000194 | 0.00525 |
| 14 | 0.00024 | 0.0208 | 40 | 0.000349 | 0.199 |
| 15 | 0.000552 | 0.0139 | 41 | 0.000224 | 0.0252 |
| 16 | 0.000297 | 0.015 | 42 | 0.000159 | 0.0251 |
| 17 | 0.000761 | 0.00631 | 43 | 0.0000853 | 0.0297 |
| 18 | 0.000223 | 0.00831 | 44 | 0.0000898 | 0.00798 |
| 19 | 0.000475 | 0.00223 | 45 | 0.000238 | 0.0278 |
| 20 | 0.000977 | 0.0173 | 46 | 0.000202 | 0.0217 |
| 21 | 0.000521 | 0.0589 | 47 | 0.00028 | 0.0258 |
| 22 | 0.000339 | 0.0147 | 48 | 0.000206 | 0.0286 |
| 23 | 0.000634 | 0.0297 | 49 | nd | nd |
| 24 | 0.000248 | 0.0103 | 50 | 0.000237 | 0.0397 |
| 25 | 0.000273 | 0.0136 | 51 | 0.0001 | 0.0189 |
| 26 | 0.00209 | 0.0403 |
進行研究以評價在小鼠中單次靜脈內或經口給藥之後，本文實例25及WO 2019/040550中之實例2的藥物動力學概況。CD-1小鼠（雄性）獲自Charles River實驗室（馬薩諸塞州威爾明頓（Wilmington, MA））。
在小鼠中單次1 mg/kg靜脈內或經口給藥之後評價本文實例25及WO 2019/040550中實例2之藥物動力學。本文實例25及WO 2019/040550中之實例2製備為DMSO:Tween 80:PEG-400:5%右旋糖水溶液（5:5:20:70，v/v）中之溶液用於IV及經口劑量小鼠研究。靜脈內劑量在異氟醚麻醉下以緩慢推注投予至陰莖靜脈。藉由管飼投予經口劑量。在給藥後0.1（僅IV）、0.25、0.5、1.0、4、6、9、12、24、32及48小時及0.1（僅IV）獲得連續血液樣本。藉由離心分離血漿且冷凍儲存（＜-15℃）直至分析。
分析方法
HPLC-MS/MS生物分析方法用於定量本文實例25及WO 2019/040550中之實例2血漿中之濃度。分析方法使用蛋白質沈澱以自血漿提取化合物。將所有樣本與最少兩體積當量之含有內標物之有機溶劑合併，渦旋且隨後離心以集結蛋白質。上清液用於藉由液體層析-串聯質譜分析（LC-MS/MS）後續分析。涉及定量分析之研究採用血漿中外加標準物，其與樣本同時處理。
在用渦輪離子噴霧（Turbo-Ion Spray）源在API5500™（或更高級）質譜儀上進行分析之前，分析物在C8或C18管柱上使用逆相層析分離。使用Sciex Analyst™ 1.6（或更高版本）軟體或Sound Analytics DiscoveryQuant™ 2.0（或更高版本）軟體確定峰面積。實際濃度（必要時）藉由相對於濃度之外加標準物之峰面積比（親本/內標）之回歸分析來計算。
數據分析
針對各動物，直接由血漿濃度數據確定峰值血漿濃度（C
max）及達到峰值血漿濃度之時間（T
max）。提交化合物血漿濃度數據以使用WinNonlin軟體進行多指數曲線擬合。使用線性梯形法則計算0至給藥後t小時之血漿濃度-時間曲線下面積（AUC
0-t，t=最後可量測血漿濃度之時間）。將確定為最終量測血漿濃度（C
t）除以終末血漿消除速率常數（β）外推至無限之剩餘面積添加至AUC
0-t以產生曲線下總面積（AUC
0-∞）。表觀總血漿清除率（CL
p）藉由所投予劑量除以AUC
0-∞計算。半衰期（t
1/2）利用以下計算確定：t
1/2= ln (2)/消除速率常數。初始分佈體積（V
c）計算為劑量除以時間=0之外推濃度（C
0）。穩態分佈體積V
ss估計為總血漿清除率（CL
p）與平均滯留時間（MRT）之乘積；末期分佈體積V
β係自總血漿清除率值（CL
p）除以終末血漿消除速率常數（β）得出的。經口生物可用性（F）計算為經口給藥之劑量正規化AUC
0-∞(AUC
0-∞/D)除以靜脈內給藥之對應劑量正規化AUC
0-∞。
數據
WO 2019/040550中實例2及本文實例25之藥物動力學概況分別展示於表8及表9中。
表8.小鼠中1 mg/kg IV或經口劑量之後WO 2019/040550中實例2之平均血漿濃度
º調和平均數；t
1/2[hr]；C
0[ng/mL]；C
max[ng/mL]；V
ss[L/kg]；V
ß[L/kg]；T
max[hr]；AUC [ng*hr/mL]；CL
B[L/hr/kg]；F [%]；MRT [hr]；nd = 未確定
表9.小鼠中1 mg/kg IV或經口劑量之後本文實例25之平均血漿濃度
º調和平均數；t
1/2[hr]；C
0[ng/mL]；C
max[ng/mL]；V
ss[L/kg]；V
ß[L/kg]；T
max[hr]；AUC [ng*hr/mL]；CL
B[L/hr/kg]；F [%]；MRT [hr]
| IV （ 1 mg/kg ） | PO （ 1 mg/kg ） | ||||||||||||
| 小鼠編號 | t 1/2 | C 0 | V ss | V ß | AUC | CL p | MRT | t 1/2 | C max | T max | AUC | F | |
| 1 | 3.5 | 3840 | 1.3 | 1.5 | 3440 | 0.29 | 4.45 | ||||||
| 2 | 2.7 | 1840 | 1.6 | 1.9 | 2020 | 0.49 | 3.24 | ||||||
| 3 | nd | 11.8 | 6.0 | 118 | |||||||||
| 4 | nd | 20.8 | 6.0 | 186 | |||||||||
| 平均值 | 3.0º | 2840 | 1.4 | 1.7 | 2730 | 0.393 | 3.84 | 16.3 | 6.0 | 152 | 5.6 |
| IV （ 1 mg/kg ） | PO （ 1 mg/kg ） | |||||||||||||
| 小鼠編號 | t 1/2 | C 0 | V ss | V ß | AUC | CL P | MRT | t 1/2 | C max | T max | AUC | F | ||
| 1 | 10 | 4010 | 0.78 | 0.95 | 15800 | 0.063 | 12 | |||||||
| 2 | 7.9 | 5020 | 0.93 | 1.0 | 11200 | 0.089 | 10 | |||||||
| 3 | 8.1 | 3470 | 0.76 | 0.90 | 12900 | 0.077 | 9.8 | |||||||
| 4 | 7.5 | 210 | 4.0 | 3580 | ||||||||||
| 5 | 8.7 | 279 | 4.0 | 4330 | ||||||||||
| 6 | 10 | 274 | 4.0 | 4490 | ||||||||||
| 平均值 | 8.6º | 4160 | 0.82 | 0.96 | 13300 | 0.077 | 11 | 8.7º | 254 | 4.0 | 4133 | 31 |
應瞭解以上實施方式及隨附實例僅僅為說明性且不應視為限制本發明之範疇，本發明之範疇僅僅由隨附申請專利範圍及其等效物定義。對揭示之實施例之各種改變及修改對於本領域中熟習此項技術者來說將顯而易見。可在不脫離其精神及範疇之情況下進行此類改變及修改，包含但不限於關於本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法之彼等改變及修改。本文中所引用之所有出版物、專利及專利申請案均出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。
無
無
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Claims (16)
- 一種式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中， L選自由以下組成之群組：-NH-、-NHCH 2-及-OCH 2-； W選自由N及CH組成之群組； A選自由以下組成之群組：環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二 烷基及哌啶基；其中A視情況經一或兩個R 2取代基取代且視情況經一個R 3取代基取代； R 1選自由以下組成之群組：Cl及-NO 2； R 2選自由以下組成之群組：F、Cl、Br、I、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烷氧基烷基及C 2-C 6烷氧基烷氧基；及 R 3選自由以下組成之群組：環丁基、氧雜環丁基及 啉基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為NO 2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-NHCH 2-。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為四氫哌喃基；其中該四氫哌喃基經一個R 2取代。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為四氫哌喃基；其中該四氫哌喃基經一個-OCH 3取代。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；且R 1為NO 2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；R 1為NO 2；且L為-NHCH 2-。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；R 1為NO 2；L為-NHCH 2-；且A為四氫哌喃基；其中該四氫哌喃基經一個R 2取代。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；R 1為NO 2；L為-NHCH 2-；且A為四氫哌喃基；其中該四氫哌喃基經一個-OCH 3取代。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH；R 1為NO 2；L為-NHCH 2-；且A為 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群組： 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1-c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔（undecin）-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((3-硝基-4-(((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 R,5 S)-5-羥基-5-甲基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-(((( S)-1,4-二 烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺； N-((5-氯-6-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺 ；4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 S,5 R)-5-甲基-1,4-二 烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((5-氯-6-((4-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺 ；4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 r,3 r)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯-1-磺醯基)-4-[(4aS,10aR)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,11,12,13,15-十氫-7H,10aH-吡 并[2,1-g][1,5,8]苯并二 氮雜環十一炔-3(4H)-基]-2-(3,4-二氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3-b][1,4] 氮呯-1(7H)-基)苯甲醯胺； N-((5-氯-6-(((1 s,4 s)-1-氟-4-(N- 啉基)環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺 ； N-((5-氯-6-(((1 r,4 r)-1-氟-4-(N- 啉基)環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 R,5 S)-5-羥基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 R,5 S)-5-甲氧基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 s,4 s)-4-(氟甲基)-4-羥基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 s,3 s)-1-羥基-[1,1'-雙(環丁烷)]-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 s,3 s)-3-(氟甲基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((4-羥基四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((2 R,5 R)-5-甲基-1,4-二 烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 R,5 R)-5-甲基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((5-氯-6-((4-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 R,5 S)-5-甲基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 s,3 s)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 S,5 R)-5-甲氧基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((4-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 S,5 R)-5-羥基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 r,4 r)-4-(N- 啉基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 S)-4-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 r,4 r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((2 R,5 S)-5-甲氧基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((3-氯-4-((((2 R,5 S)-5-甲氧基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 R,5 S)-5-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 s,4 s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 R,5 S)-5-(N- 啉基)四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((3-氯-4-(((1 r,4 r)-4-(N- 啉基)環己基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺 ；4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((3-氯-4-(((2 R,5 S)-5-甲氧基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((5-氯-6-(((1 r,4 r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺 ； N-((3-氯-4-(((1 r,4 r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)苯基)磺醯基)-4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺 ；4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((1 r,4 r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((3-硝基-4-(((四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((3-硝基-4-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 r,3 r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((1 r,3 r)-3-(氟甲基)-3-甲氧基環丁基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((1 s,4 s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)苯甲醯胺；及 4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-(((2 S,5 R)-5-甲氧基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 S,5 R)-5-甲氧基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4a S,10a R)-14-(4-氯苯基)-12,12-二甲基-1,2,4a,5,8,9,10a,11,13,15-十氫-7 H,12 H-苯并[ f]吡 并[2,1- c][1,8]二氧雜[4]氮雜環十一炔-3(4 H)-基)-2-(3,4-二氫-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3- b][1,4] 氮呯-1(7 H)-基)- N-((4-((((2 S,5 R)-5-甲氧基四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺。
- 一種醫藥組成物，其包括治療有效量之如請求項1之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載體的組合。
- 一種用於治療罹患CLL、SLL及/或ALL之個體之CLL、SLL及/或ALL之方法，該方法包括以下步驟：向該個體投予治療有效量之如請求項1之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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