ES2588374T3 - Derivados de sulfonamidas como agentes inductores de la apoptosis selectivos para bcl-2 para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias - Google Patents

Derivados de sulfonamidas como agentes inductores de la apoptosis selectivos para bcl-2 para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias Download PDF

Info

Publication number
ES2588374T3
ES2588374T3 ES09795606.4T ES09795606T ES2588374T3 ES 2588374 T3 ES2588374 T3 ES 2588374T3 ES 09795606 T ES09795606 T ES 09795606T ES 2588374 T3 ES2588374 T3 ES 2588374T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
sulfonyl
piperazin
yloxy
benzamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09795606.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Milan; Ding Hong Bruncko
George A.; Elmore Steven W. Doherty
Lisa; Hexamer Laura Hasvold
Aaron R.; Mantei Robert A. Kunzer
William J.; Park Chang H. Mcclellan
Cheol-Min; Petros Andrew M. Park
Xiaohong; Souers Andrew J. Song
Gerard M.; Tao Zhi-Fu Sullivan
Gary T.; Wang Le Wang
Xilu Wang
D. Wendt Michael
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41786218&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2588374(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2588374T3 publication Critical patent/ES2588374T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula II**Fórmula** o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde R100 es R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3,CF2CF3,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; n es 0, 1, 2 o 3; A1 es N o C(A2); uno o dos o tres o cada uno de A2, B1, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1 NHC1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 y N(CH3)SO2N(CH3)R1, y los restos de A2, B1, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 y C(O)OR1A; Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2 NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17; R1 es R2, R3, R4 o R5 ; R1A es alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 o alquinilo C3-C6; R2 es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R6, R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R15A ; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R18A ; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R20A ; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con seleccionados independientemente O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 o N(R32)R37; R31 y R31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se cogen juntos y son espiroalquilo C2-C5; R32 es R33, C(O)R33 o C(O)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo que está sin condensar o condensado con arilo, heteroarilo o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R36; R36 es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 o SO2R41; R38 es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C8, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42 R43, R44 o R45; R42 es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo C3-C9 o cicloalquenilo C4-C7, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R46 es R47, R48 o R49; R47 es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R49 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos representados por R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19 R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29,R30, R34, R36, R38,R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 y R49 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2 SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, N

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
5
15
25
35
45
55
65
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de que está sin condensar o
R15AR15A
condensado con areno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21;
R18 R18A; R18A
es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19
es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con seleccionados independientemente O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R22 es R23, R24 o R25;
R23 R23A; R23A
es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25
es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o
R30A; R30A
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 o N(R32)R37; R31 y R31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se cogen juntos y son espiroalquilo C2-C5; R32 es R33, C(O)R33 o C(O)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo que está sin condensar o condensado con arilo, heteroarilo o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R36;
R36 R36A; R36A
es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37
es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 o SO2R41;
R38 R38A; R38A
es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39
es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40
es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C8, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45;
R42 R42A; R42A
es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R43
es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44
es cicloalquilo C3-C9 o cicloalquenilo C4-C7, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45
es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R46 es R47, R48 o R49;
R47 R47A; R47A
es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R49
es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o
9
reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos representados por R2 R3 R4, R6, R6C, R8, R8A R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26,
5 R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 y R49 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50 , C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, S02NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2,
10 CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R50 es R51, R52, R53 o R54;
R51 R51B; R51B
es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo;
R53
15 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres
20 sustituyentes R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56; donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo están sin sustituir o sustituidos con OCH3; y
R56
25 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con seleccionados independientemente O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N.
Otro realización de esta invención se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, de los mismos, que 30 son útiles como inhibidores selectivos de proteínas antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula (V)
imagen8
donde 35
R100 es como se describe para los sustituyentes en R26;
n es 0, 1, 2 o 3;
A1 es N o C(A2); entre
uno o dos o tres o cada uno de A2, B1, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre R1, OR1, SR1, S(O)R1, 40 SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1,
NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 y N(CH3)SO2N(CH3)R1, y los
restantes se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 y C(O)OR1A; y
Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2,
10
imagen9
imagen10
imagen11
El término "alquinilo" como se usa en el presente documento, significa un grupo hidrocarburo de cadena a lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. La expresión "alquinilo Cx-Cy" significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo "alquinilo C3-C6" significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene
5 de 3 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "alquinileno", como se usa en el presente documento, significa un radical divalente obtenido a partir de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "arilo" como se usa en el presente documento, significa fenilo.
La expresión "resto cíclico", como se usa en el presente documento, significa benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano,
15 cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquino, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y espiroalquilo.
El término "cicloalquileno" o cicloalquilo" o "cicloalcano" como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o unido por puentes. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a diez átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, que cada uno consiste de uno, dos, o tres átomos de carbono, que cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos
25 de tales sistemas de anillo de cicloalquilo puenteados incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3,3.1,03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano) y triciclo[3,3.1,13,7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y unido por puentes puede unirse al resto molecular precursor a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.
El término "cicloalquenileno", o "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o unido por puentes. El cicloalquenilo monocíclico tiene de cuatro a diez átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tiene un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, los sistemas de anillo de siete u ocho
35 miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces y los anillos de nueve o diez miembros tienen uno, dos, tres o cuatro dobles enlaces. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El anillo cicloalquenilo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, que cada uno consiste en uno, dos o tres átomos de carbono, que cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo puenteados, pero no se limitan a, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo y 1,6-dihidropentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y puenteado puede unirse al resto molecular precursor a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "cicloalquino", o "cicloalquinilo", o "cicloalquinileno", como se usa en el presente documento, significa un
45 sistema de anillo de hidrocarburo unido por puentes monocíclico. El cicloalquinilo monocíclico tiene ocho o más átomos de carbono, cero heteroátomos y uno o más triples enlaces. El anillo cicloalquinilo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, que cada uno consiste en uno, dos o tres átomos de carbono, que cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. El cicloalquinilo monocíclico y unido por puentes puede unirse al resto molecular precursor a través de cualquier átomo sustituible dentro de los sistemas de anillo.
El término "heteroareno", o "heteroarilo", o "heteroarileno", como se usa en el presente documento, significa un anillo aromático de cinco miembros o seis miembros que tiene al menos un átomo de carbono y uno o más de uno de átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre seleccionados independientemente. Los heteroarenos de esta invención se conectan a través de cualquier átomo adyacente en el anillo, con la condición de que se mantiene las valencias propias. Ejemplos
55 representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo (que incluye, pero no se limita al mismo, furano-2-il), imidazolilo (que incluye, pero no se limita al mismo, 1H-imidazol-1-ilo), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo (por ejemplo piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-il), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo (que incluye, pero no se limita al mismo, tien-2-ilo, tien-3-il), triazolilo y triazinilo.
El término "heterocicloalcano", o "heterocicloalquilo", o "heterocicloalquileno", como se usa en el presente documento, significa un anillo monocíclico o unido por puentes de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ochos miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S y cero dobles enlaces. El heterocicloalcano monocíclico y unido por puentes se conecta al resto molecular precusor a través de 65 cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclo pueden oxidarse opcionalmente y los átomos de
14
imagen12
imagen13
En otra realización, los compuestos etiquetados isotópicamente contienen isótopos deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos etiquetados isotópicamente de esta invención pueden prepararse por los métodos generales bien conocidos por las personas que tienen experiencia ordinaria en la materia. Tales compuestos etiquetados isotópicamente pueden prepararse convenientemente llevando a cabo los procesos divulgados en los Ejemplos
5 divulgados en el presente documento y en los Esquemas por sustitución de un reactivo etiquetado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no etiquetado. En algunos casos, los compuestos pueden tratarse con reactivos etiquetados isotópicamente para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, puede intercambiarse hidrógeno por deuterio por la acción de un ácido deutérico, tal como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, se divulgan proedimientos relevantes e intermedios, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT publications WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patestes de Estados Unidos n.º 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Solicitud de Publicación de Patente de Estados Unidos n.º 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 y 20090082471.
15 Los compuestos etiquetados isotópicamente de la invención pueden usarse como patrones para determinar la eficacia de inhibidores de Bcl-2 en ensayos de unión. Los isótopos que contienen compuestos se han usado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y ruta metabólica del compuesto precursor no etiquetado isotópicamente (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros, efectivos, o bien porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o bien porque los metabolitos producidos a partir del compuesto precursor llegan a ser tóxicos o cancerígenos (Foster et al., Advances en Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
25 Además, los isótopos no radioactivos que contienen fármacos, tales como fármacos deuterados llamados "fármacos pesados", pueden usarse para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se llama enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21,25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71,75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100 % mol. El reemplazo de hasta aproximadamente el 15 % del átomo normal con un isótopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, que incluyen roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. Nueva York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). El reemplazo agudo tan alto como el 15 %-23 % en
35 fluidos humanos con deuterio se encontró que no causaba toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El etiquetado de isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas, tales como, el pKa y la solubilidad lipídica. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta a una región implicada en una interacción ligando-receptor. Mientras que algunas de las propiedades físicas de una molécula etiquetada isotópicamente estable son diferentes de los de la una no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una importante excepción: debido a la mayor masa del isótopo pesado, cualquier enlace que implica la isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo
45 enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio del metbolismo
o transformación enzimática será lenta en dichas reacciones, que potencialmente alteraran el perfil farmacocinético o la relación de eficacia al compuesto no isotópico.
Amidas, Ésteres y Profármacos
Los profármacos son derivados de un fármaco activo diseñados para mejorar alguna propiedad física o biológica identificada , no deseable. Las propiedades físicas son usualmente solubilidad (demasiado o no lo suficiente como solubilidad de lípido o acuosa) o estabilidad relacionada, mientras que las propiedades biológicas problemáticas incluyen el metabolismo demasiado rápido o la pobre biodisponibilidad que a su vez puede relacionarse con una
55 propiedad fisicoquímica.
Los profármacos se preparan usualmente por: a) formación de éster, hemi ésteres, ésteres de carbonato, ésteres de nitrato, amidas, ácidos hidroxámicos, carbamatos, iminas, bases de Mannich y enaminas del fármaco activo, b) funcionalización del fármaco con azo, glicósido, péptido y grupos funcionales éter, c) uso de polímeros, sales, complejos, fosforamidas, acetales, hemiacetales y formas cetales del fármaco. Por ejemplo, véase Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, Nueva York (1988), pág. 97-118,
Los ésteres pueden prepararse a partir de sustratos de fórmula (I) que contienen ya sea un grupo hidroxilo o un grupo
65 carboxi por métodos generales conocidos para las personas expertas en la materia. Las reacciones típicas de estos compuestos son sustituciones reemplazando uno de los heteroátomos por otro átomo por ejemplo:
17
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
placa de ensayo como controles negativo y positivo, respectivamente. Se midió la fluorescencia en el Envision (Perkin Elmer) usando un filtro de excitación 340/35 nm y filtros de emisión 520/525 (péptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-Histidina marcado marcado con Tb).
5 Las constantes de inhibición (Ki) para los compuestos de acuerdo con la invención y ABT-737 y la relación de selectividad de unión (Bcl-XL Ki:Bcl-2 Ki) para cada uno se muestran en la Tabla 2 a continuación. La constante de inhibición (Ki) es la constante de disociación de un complejo enzima-inhibidor o un complejo proteína/molécula pequeña, donde la molécula pequeña inhibe la unión de una proteína a otra proteína o péptido. Cuando la Ki para un compuesto se representa como ">" (mayor que) un determinado valor numérico, se pretende significar que el valor de
10 afinidad de unión (por ejemplo, para Bcl-XL) es mayor que los límites de detección del ensayo utilizado. Cuando la relación de selectividad de unión para un compuesto se representa como ">" (mayor que) un determinado valor numérico, se pretende significar que la selectividad de un compuesto particular por Bcl-2 por encima Bcl-XL es al menos tan grande como el número indicado. Cuando la Ki para un compuesto se representa como "<" (menor que) un determinado valor numérico, se pretende significar que el valor de afinidad de unión (por ejemplo, para Bcl-2) es menor
15 que el límite de detección del ensayo utilizado. Las constantes de inhibición se determinaron utilizando la ecuación de Wang (Wang Z-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
TABLA 2. Afinidad de unión por TR-FRET
Ejemplo
Ki de Bcl-2, (µM) Ki de Bcl-XL, (µM) Relación de selectividad de unión (Ki de Bcl-XL/Ki de Bcl-2)
ABT-737
0,000088 0,00008 0,9
1
0,006773 0,57833 85,4
18
0,000238 0,008131 34,2
19
0,000847 0,020027 23,6
20
0,002365 0,077593 32,8
21
0,005428 0,19038 35,1
22
0,006218 0,1253 20,2
23
0,006639 0,16782 25,3
24
0,000194 >0,66 >3402,1
25
0,00005 0,20519 4103,8
26
0,00014 >0,66 >4714,3
28
0,033705 >0,66 >19,6
29
0,011911 >0,66 >55,4
30
0,10292 >0,66 >6,4
31
0,036614 >0,66 >18,0
32
0,061123 >0,66 >10,8
33
0,006684 0,33339 49,9
34
0,001986 0,088007 44,3
36
0,000796 0,008995 11,3
37
0,000464 0,044422 95,7
40
0,000534 >0,66 >1236,0
42
0,000048 0,003841 80
45
0,000828 >0,66 >797,1
46
0,000159 0,018958 119,2
47
0,00663 0,10428 15,7
50
0,000471 0,090073 191,2
51
0,000252 0,015646 62,1
52
0,000239 0,079805 333,9
53
0,000081 0,004845 59,8
54
0,000757 0,082015 108,3
55
0,000196 0,02488 126,9
56
0,000268 0,012924 48,2
57
0,000068 0,004674 68,7
58
0,001085 0,28807 265,5
59
0,000672 1,255 1867,6
60
0,01893 >0,66 >34,9
61
0,05221 >0,66 >12,6
62
0,003516 0,5711 162,4
64
0,000523 0,040334 77,1
65
0,004558 0,021805 4,8
67
0,28867 >0,66 >2,3
68
0,001227 0,013969 11,4
69
0,001245 0,092074 74
64 65 66 67 68 69 70
Ejemplo
Ki de Bcl-2, (µM) Ki de Bcl-XL, (µM) Relación de selectividad de unión (Ki de Bcl-XL/Ki de Bcl-2)
70
0,001192 0,074407 62,4
71
0,006233 >0,66 >105,9
72
0,003022 0,052359 17,3
73
0,001697 0,016885 9,9
74
0,00002 0,025249 1262,5
75
0,000125 0,10653 852,2
76
0,000051 0,003288 64,5
78
0,11251 >0,66 >5,9
79
0,00205 0,0972 47,4
85
0,000236 0,011521 48,8
86
0,000212 0,010522 49,6
87
0,000762 0,40679 533,8
88
0,000069 0,004642 67,3
89
0,000129 0,007453 57,8
90
0,002134 0,28384 133
91
0,000193 0,010191 52,8
92
0,004375 0,34857 79,7
93
0,000231 0,013861 60
94
0,00007 0,002317 33,1
95
0,00006 0,015699 261,7
96
0,000047 0,008781 186,8
97
0,000027 0,002611 96,7
98
0,000013 >0,66 >50769,2
99
0,00004 0,00553 138,3
100
0,000116 0,008288 71,4
101
0,000092 0,011152 121,2
102
0,000035 0,002242 64,1
103
0,000056 0,11738 2096,1
104
0,000077 0,049106 637,7
105
0,00008 0,005016 62,7
107
0,002087 0,13041 62,5
108
0,002342 0,059639 25,5
109
0,000161 >0,66 >4099,4
114
0,000096 0,014325 149,2
115
0,000176 0,027527 156,4
116
0,000036 0,008305 230,7
117
0,002299 >0,66 >287,1
118
0,000769 >0,66 >858,3
119
0,000622 0,23029 370,2
120
0,000443 0,099593 224,8
121
0,000001 0,000388 388
122
0,000058 0,012144 209,4
123
0,000015 0,001372 91,5
124
0,000335 0,073725 220,1
125
0,000003 0,011637 3879
126
0,000012 0,1629 13575
127
0,000459 >0,66 >1437,9
128
0,000051 0,363 7117,6
129
0,000056 >0,66 >11785,7
130
0,00014 >0,66 >4714,3
131
0,000106 0,24297 2292,2
132
0,000553 0,31529 570,1
133
0,000009 0,000281 31,2
134
0,000052 0,01805 347,1
135
0,000008 0,006239 779,9
136
0,000259 0,061863 238,9
137
0,000305 0,015977 52,4
138
0,000009 0,005174 574,9
139
0,000101 0,010416 103,1
140
0,004726 >0,66 >139,7
Ejemplo
Ki de Bcl-2, (µM) Ki de Bcl-XL, (µM) Relación de selectividad de unión (Ki de Bcl-XL/Ki de Bcl-2)
141
0,000673 0,028642 42,6
142
0,003664 0,10184 27,8
143
0,002232 0,075383 33,8
144
0,053902 >0,66 >12,2
145
0,00003 0,012029 401
146
0,044184 >0,66 >14,9
147
0,000514 >0,66 >1284,0
148
0,00289 >0,66 >228,4
149
0,000265 >0,66 >2490,6
150
0,000014 0,009338 667
151
0,000162 >0,66 >4074,1
152
0,000026 0,000412 15,8
153
0,000265 0,093006 351
154
0,000133 0,005375 40,4
155
0,000484 0,037667 77,8
156
0,000116 0,006155 53,1
157
0,004454 >0,66 >148,2
158
0,06478 >0,66 >10,2
161
0,00171 >0,66 >386,0
162
0,001348 0,16692 123,8
163
0,005616 >0,66 >117,5
164
0,000963 0,13795 143,3
165
0,000823 0,036585 44,5
166
0,000459 0,00327 7,1
169
0,00097 0,088637 91,4
170
0,000126 0,003802 30,2
171
0,002942 0,052053 17,7
172
0,002048 0,06569 32,1
173
0,000108 0,022102 204,6
174
0,000105 0,062087 591,3
175
0,0001 >0,660 >6600
176
0,00018 0,032 177,8
177
0,000165 0,132 799,7
178
0,000226 >0,660 >2915,8
179
0,000181 >0,660 >3642,4
180
0,000192 >0,660 >3438,6
181
0,000291 >0,660 >2271,9
182
0,000087 >0,660 >7595,8
183
0,000039 0,009428 240,5
184
0,000281 >0,660 >2345,3
185
0,000228 0,082582 361,5
186
0,00001 0,011199 1069,2
187
0,000329 >0,660 >2003,9
188
0,000102 0,11529 1135,4
189
0,000144 0,051724 358,6
190
0,000512 0,097064 189,6
191
0,000073 0,009162 125,2
194
0,000151 0,032029 212,4
195
0,000039 0,00671 170,2
196
0,000032 >0,660 >20552,4
197
0,000025 0,004837 193
198
0,003966 >0,660 >166,4
199
0,000014 0,005231 369,8
200
0,0001 >0,660 >6588,8
201
0,000125 0,024585 196,6
202
0,000052 0,005073 97,1
203
0,000031 0,004305 139,5
204
0,000145 0,042341 291,3
205
0,000005 0,003573 658,6
206
0,000083 >0,660 >7916,4
Ejemplo
Ki de Bcl-2, (µM) Ki de Bcl-XL, (µM) Relación de selectividad de unión (Ki de Bcl-XL/Ki de Bcl-2)
207
0,000218 >0,660 >3021,3
208
0,000589 >0,660 >1120,6
209
0,000267 >0,660 >2476,0
210
0,000624 >0,660 >1057,6
211
0,000009 0,005612 651,1
212
0,000737 >0,660 >895,1
213
< 0,00001 >0,660 >66000
214
0,000082 0,064044 776,6
215
0,000503 0,060768 120,8
216
0,000615 >0,660 >1073,2
217
0,000262 0,044761 171,1
218
0,000131 0,096873 738,2
219
0,000236 0,029861 126,8
220
0,000192 0,031387 163,7
221
0,000057 0,1701 3005,2
222
0,000107 0,13661 1275,3
223
0,000169 0,097266 574,1
224
<0,00001 0,000999 >99,9
225
0,00001 0,003482 >348,2
226
0,000017 0,009928 577,7
227
0,006831 >0,660 >96,6
228
0,004669 >0,660 >141,4
229
0,049413 >0,660 >13,4
230
0,008819 >0,660 >74,8
231
0,000918 >0,660 >718,8
232
0,00046 0,19749 429,1
233
0,000243 >0,660 >2714,3
234
0,000369 0,024503 66,3
235
0,000252 0,058196 231,4
236
0,000369 >0,660 >1787,6
237
0,000401 0,268 668,3
238
0,00043 >0,660 >1534,3
239
0,000252 0,10842 430,9
240
0,00083 >0,660 >795,4
241
0,006091 >0,660 >108,3
242
0,001796 >0,660 >367,6
243
0,00028 >0,660 >2357,6
244
0,00016 >0,660 >4136,9
245
0,001617 >0,660 >408,2
246
0,000783 0,38418 490,9
247
0,000188 0,027265 145,3
248
0,000013 0,15503 12079,6
249
0,00009 >0,660 >7302,0
250
0,000266 0,21547 811
251
0,000328 0,47166 1438,5
252
0,000077 >0,660 >8570,3
253
0,000142 >0,660 >4663,3
254
0,000126 0,053315 421,7
255
0,007834 >0,660 >84,2
256
0,00012 >0,660 >5519,8
257
0,000171 0,017126 100,2
258
0,000048 0,004085 86
259
0,001995 >0,660 >330,9
260
0,001087 >0,660 >607,2
261
0,000088 >0,660 >7530,1
262
0,003001 >0,660 219,9
263
0,000316 >0,660 >2090,0
264
0,000235 >0,660 >2808,4
265
0,001698 >0,660 >388,8
266
0,000183 >0,660 >3607,7
Ejemplo
Ki de Bcl-2, (µM) Ki de Bcl-XL, (µM) Relación de selectividad de unión (Ki de Bcl-XL/Ki de Bcl-2)
267
0,000454 >0,660 >1453,3
268
0,000092 0,14465 1563,9
269
nd nd nd
270
0,003314 >0,660 >199,1
271
0,006156 >0,660 >107,2
272
0,000011 >0,660 >58011,8
273
0,000076 0,18104 2396,1
274
0,000135 0,032908 244,6
275
0,000097 >0,660 >6832,4
276
0,000144 0,38147 2650,8
277
0,029684 >0,660 >22,2
278
0,00071 >0,660 >929,4
279
0,000095 >0,660 >6923,2
280
0,000178 0,19477 1097,2
281
0,000076 0,11925 1558,9
282
0,000164 0,56153 3434,4
283
0,047464 >0,660 >13,9
284
0,001552 >0,660 >425,2
285
0,006994 >0,660 >94,4
286
0,000567 >0,660 >1165,0
287
nd nd nd
288
0,000177 >0,660 >3730,9
289
0,000112 >0,660 >5917,7
290
0,000365 >0,660 >1808,5
291
0,00056 >0,660 >1179,1
292
0,000598 >0,660 >1104,2
293
0,000516 0,2604 505,1
294
0,000258 0,065126 252
295
0,000183 0,10971 599,4
296
0,000651 >0,660 >1014,4
297
0,000128 0,28281 2209,5
298
0,000315 0,44593 1415,7
299
0,000425 0,24551 577,7
300
nd >0,660 nd
301
0,000291 >0,660 >2268,0
302
0,000504 >0,660 >1309,5
303
0,00148 >0,660 >445,9
304
0,000678 >0,660 >973,5
305
0,003684 >0,660 >179,2
306
0,000077 0,047895 622
307
0,003727 >0,660 >177,1
308
0,057376 >0,660 >11,5
309
0,004417 >0,660 >149,4
310
0,000049 >0,660 >13469,4
311
0,00026 >0,660 >2538,5
312
0,00034 >0,660 >1941,2
313
0,000044 0,066 1500
314
0,003066 >0,660 >215,3
315
0,003461 >0,660 >190,7
316
0,000149 0,079528 533,7
317
0,002798 >0,660 >235,9
318
0,001468 0,15067 102,6
319
0,000413 0,20791 503,4
320
0,001243 0,12873 103,6
321
0,000689 >0,660 >957,9
322
0,000184 >0,660 >3591,4
323
0,000949 >0,660 >695,2
324
0,001481 >0,660 >445,7
325
0,002331 >0,660 >283,1
326
0,000116 >0,660 >5708,8
Ejemplo
Ki de Bcl-2, (µM) Ki de Bcl-XL, (µM) Relación de selectividad de unión (Ki de Bcl-XL/Ki de Bcl-2)
327
0,000031 0,095575 3035,4
328
0,001859 >0,660 >355,0
329
0,000285 >0,660 >2319,5
330
0,074915 >0,660 >8,8
331
0,008266 >0,660 >79,8
332
0,012582 >0,660 >52,5
333
0,000089 >0,660 >7415,7
334
0,000179 >0,660 >3697,5
335
0,000438 >0,660 >1508,2
336
0,000105 0,24152 2301,3
337
0,000535 >0,660 >1233,3
338
0,000403 >0,660 >1637,7
339
0,014136 >0,660 >46,7
340
0,007593 >0,660 >86,9
341
0,012998 >0,660 >50,8
342
0,025752 >0,660 >25,6
343
0,000576 >0,660 >1145,9
344
0,000284 0,44708 1576,9
345
0,001146 >0,660 >575,9
346
0,000018 0,20364 11405,2
347
0,000243 0,30556 1256,7
348
0,000302 0,029266 97,1
349
0,000467 0,024235 51,9
350
0,00597 >0,660 >110,6
351
0,001576 >0,660 >418,7
352
0,006825 >0,660 >96,7
353
0,000292 >0,660 >2260,0
354
0,000036 0,00541 148,8
355
0,00012 >0,660 >5489,5
356
0,005015 >0,660 >131,6
357
0,001336 >0,660 >493,9
358
0,005417 >0,660 >121,8
359
0,013481 >0,660 >49,0
360
0,000228 0,14423 633,9
361
0,007128 >0,660 >92,6
362
0,000082 0,28999 3548,2
363
0,00018 >0,660 >3670,5
364
0,000006 0,07596 12197,3
365
0,001077 >0,660 >612,9
366
0,005457 >0,660 >121,0
367
0,004608 >0,660 >143,2
368
>1,195 >0,660 -
369
0,8382 >0,660 >0,8
370
0,000904 >0,660 >729,9
371
0,008376 >0,660 >78,8
372
>1,195 >0,660 -
374
0,002266 >0,660 >291,2
375
0,011254 >0,660 >58,6
376
0,022405 >0,660 >29,5
377
0,00014 0,32457 2317,4
378
0,063003 >0,660 >10,5
379
0,25595 >0,660 >2,6
380
0,000083 0,17491 2107,3
381
0,000054 0,024207 448,3
382
0,00115 >0,660 >573,9
383
0,00217 >0,660 >304,1
384
0,000076 >0,660 >8684,2
385
0,000062 0,12998 2096,5
386
0,000239 0,11818 494,5
387
0,000162 0,27983 1723,4
Ejemplo
Ki de Bcl-2, (µM) Ki de Bcl-XL, (µM) Relación de selectividad de unión (Ki de Bcl-XL/Ki de Bcl-2)
388
0,000188 0,034845 185,1
389
0,000098 0,067181 685,5
390
0,000341 0,11581 339,6
391
0,00354 >0,660 >186,4
392
0,00038 0,121691 320,2394737
393
0,000083 0,0921 1109,638554
394
0,002507 >660 >263262,863980854
395
0,000798 0,018843 23,62136616
396
0,11567> >0,660 >5705,88743840235
397
0,022972> >0,660 >28730,6285913286
398
0,001233 0,083449 67,68513261
399
0,002923 >0,660 >225764,520763495
400
<0,00001 0,036438> >3643,8
401
<0,00001 0,001621> >162,14
402
0,00003 0,004152 137,4441318
403
0,000003 0,024340 8250,567777
404
0,000012 0,030268 2423,47572
405
0,000040 0,055325 1394,84167
406
0,000035 0,044553 1263,771487
407
0,000015 0,074556 4930,626281
408
0,000002 0,028131 13701,71935
409
<0,000010 0,017485 1748,5
410
0,000055 0,101630 1838,625057
411
0,000003 0,007453 2352,34518
412
0,000021 0,135210 6545,480951
413
0,000120 0,096802 803,8030391
414
0,000007 0,095640 13930,52218
415
0,000002 0,026900 17326,89211
416
0,000023 0,059112 2568,970013
417
0,000046 0,003986 87,05823249
418
0,000004 0,001566 404,6578954
419
0,000197 0,211240 1070,762368
420
0,000063 0,072108 1153,285139
421
0,000026 0,054039 2089,513572
422
0,000071 0,289500 4073,448713
423
<0,000010 0,007566 756,62
424
<0,000010 0,007825 782,52
425
0,000003 0,003995 1282,243051
426
0,000007 0,004311 604,2384997
427
0,000002 0,085636 34408,55031
428
0,000003 0,015643 5832,15271
429
<0,000010 0,001407 140,65
430
<0,000010 0,000998 99,767
431
<0,000010 0,006774 677,36
432
0,000023 0,009298 408,8250813
433
<0,000010 0,002286 228,55
434
0,000052 0,075474 1459,393611
435
0,000017 0,032896 1935,058824
436
0,000011 0,006500 590,9090909
437
<0,000010 0,000514 51,4
438
<0,000010 0,000345 34,5
439
<0,000010 0,014968 1,496,8
440
<0,000010 0,045491 4,549,1
441
<0,000010 0,024219 2,421,9
442
<0,000010 0,033589 3,358,9
443
<0,000010 0,019357 1935,7
444
0,000112 0,081494 727,625
445
0,000028 0,013557 484,1785714
446
0,000038 0,019318 508,3684211
447
0,000028 0,065838 2373,053633
imagen60
medio no complementado con WEHI-3B al 10 % durante 48 horas antes de los ensayos de citotoxicidad. Las células se trataron después durante 24 horas adicionales en presencia de diversas concentraciones de los compuestos indicados. La viabilidad celular se evaluó mediante el ensayo CellTitre Glo (Promega Corp.) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
El análisis de datos se realizó usando GraphPad Prism 4.0 y los resultados se muestran en la TABLA 3 a continuación.
TABLA 3. Actividad Celular
FL5,12/Bcl 2
Plaquetas caninas Relación de selectividad
CE50 (µM)
CE50 (µM)
(CE50 de plaquetas/EC50 de FL5,12/Bcl-2)
ABT-737
0,025 0,282 11
18
0,123 29,69 241
21
1,01 >50 >49
22
0,825 >50 >61
23
1,44 >50 >35
24
0,055 >50 >906
25
0,049 >50 >1020
26
0,035 >50 >1429
40
0,165 >50 >303
45
0,139 >50 >360
46
0,041 30 725
52
0,016 >50 >3164
53
0,011 18,325 1697
54
0,064 >50 >785
55
0,022 36 1614
56
0,049 27 554
57
0,016 16,8 1077
68
0,044 >50 >1144
69
0,075 >50 >666
70
0,111 >50 >450
71
0,46 >50 >107
72
0,154 >50 >325
73
0,14 23,22 166
74
0,008 16,71 1989
75
0,022 17,73 821
76
0,039 8,66 221
86
0,074 36,27 489
88
0,032 19,87 613
89
0,065 31,95 495
94
0,04 23,85 590
96
0,011 22,27 2043
97
0,013 14,1 1052
98
0,004 17,94 4849
99
0,009 21,72 2440
100
0,015 31,25 2029
102
0,02 20,21 996
103
0,014 31,35 2305
104
0,021 >50 >2392
105
0,013 30,31 2262
106
0,009 15,24 1657
109
0,036 >50 >1404
120
0,319 >50 >157
121
0,038 0,309 8
122
0,04 >50 >1259
123
0,087 2,81 32
125
0,01 44,83 4719
126
0,031 >50 >1618
128
0,025 >50 >2000
129
0,021 >50 >2415
130
0,197 >50 >254
131
0,031 >50 >1597
132
0,042 >50 >1196
72 73 74 75 76
FL5,12/Bcl 2
Plaquetas caninas Relación de selectividad
CE50 (µM)
CE50 (µM)
(CE50 de plaquetas/EC50 de FL5,12/Bcl-2)
133
0,02 0,095 5
134
0,048 4,72 98
135
0,042 4,55 108
136
0,19 >50 >263
137
0,281 >50 >178
138
0,029 17,75 616
139
0,046 38,5 841
140
2,13 >50 >23
141
0,076 >50 >661
142
0,27 >50 >185
143
0,199 >50 >251
144
0,046 40,02 864
145
0,004 3,21 730
146
0,152 21,97 145
147
0,009 17,62 1895
148
0,071 19,77 278
149
0,013 16,74 1298
150
0,006 2,9 509
151
0,049 31,4 642
152
0,009 2,66 283
154
0,085 29 343
155
0,421 >50 >119
166
0,153 >50 >327
170
0,015 7,35 507
171
0,276 >50 >181
172
0,194 >50 >257
173
0,011 >50 >4587
174
0,011 19,5 1857
175
0,0062 nd nd
176
0,0585 nd nd
177
0,01966 nd nd
178
0,0186 nd nd
179
0,02346 nd nd
180
0,02047 nd nd
181
0,03353 nd nd
182
0,01242 nd nd
183
0,03077 nd nd
184
0,02698 nd nd
185
0,06335 nd nd
186
0,02036 nd nd
187
0,34128 nd nd
188
0,02466 nd nd
189
0,01489 nd nd
190
0,02421 nd nd
191
0,01172 nd nd
192
>0,5 nd nd
193
>0,5 nd nd
194
0,02697 nd nd
195
0,01124 nd nd
196
0,01236 nd nd
197
0,00618 nd nd
198
nd nd nd
199
0,02854 nd nd
200
0,00629 nd nd
201
0,0174 nd nd
202
0,01383 nd nd
203
0,0223 nd nd
204
0,02738 nd nd
205
0,03753 nd nd
FL5,12/Bcl 2
Plaquetas caninas Relación de selectividad
CE50 (µM)
CE50 (µM)
(CE50 de plaquetas/EC50 de FL5,12/Bcl-2)
206
0,00501 nd nd
207
0,1199 nd nd
208
0,26403 nd nd
209
0,13896 nd nd
210
0,25691 nd nd
211
0,01713 nd nd
212
>0,5 nd nd
213
0,43216 nd nd
214
0,01569 nd nd
215
0,11576 nd nd
216
0,03985 nd nd
217
0,02083 nd nd
218
0,033 nd nd
219
0,02296 nd nd
220
0,02403 nd nd
221
0,14872 nd nd
222
0,02366 nd nd
223
0,03713 nd nd
224
0,02116 nd nd
225
0,02989 nd nd
226
0,02301 nd nd
227
>0,5 nd nd
228
>0,5 nd nd
229
>0,5 nd nd
230
0,17755 nd nd
231
0,0509 nd nd
232
0,01228 nd nd
233
nd nd nd
234
nd nd nd
235
nd nd nd
236
nd nd nd
237
nd nd nd
238
0,05896 nd nd
239
0,01764 nd nd
240
0,20943 nd nd
241
nd nd nd
242
0,16457 nd nd
243
0,028 nd nd
244
0,02025 nd nd
245
0,07244 nd nd
246
0,048 nd nd
247
0,01607 nd nd
248
0,04981 nd nd
249
0,0412 nd nd
250
0,07951 nd nd
251
0,07812 nd nd
252
0,00662 nd nd
253
0,00758 nd nd
254
0,01693 nd nd
255
>0,5 nd nd
256
0,00889 nd nd
257
0,00934 nd nd
258
0,00911 nd nd
259
>0,5 nd nd
260
0,05944 nd nd
261
0,01701 nd nd
262
0,17622 nd nd
263
0,02835 nd nd
264
0,02571 nd nd
FL5,12/Bcl 2
Plaquetas caninas Relación de selectividad
CE50 (µM)
CE50 (µM)
(CE50 de plaquetas/EC50 de FL5,12/Bcl-2)
265
0,24417 nd nd
266
0,01148 nd nd
267
0,05643 nd nd
268
0,06822 nd nd
269
nd nd nd
270
0,42893 nd nd
271
>0,5 nd nd
272
0,19406 nd nd
273
0,07001 nd nd
274
0,15519 nd nd
275
0,03801 nd nd
276
0,06218 nd nd
277
>0,5 nd nd
278
0,15272 nd nd
279
0,01623 nd nd
280
0,24715 nd nd
281
0,06022 nd nd
282
0,09216 nd nd
283
>0,5 nd nd
284
>0,5 nd nd
285
>0,5 nd nd
286
0,27896 nd nd
287
nd nd nd
288
0,06432 nd nd
289
0,02736 nd nd
290
0,04468 nd nd
291
0,05801 nd nd
292
0,06916 nd nd
293
0,06806 nd nd
294
0,05981 nd nd
295
0,04634 nd nd
296
0,18237 nd nd
297
0,01321 nd nd
298
0,01948 nd nd
299
0,07725 nd nd
300
0,06215 nd nd
301
0,05945 nd nd
302
0,03238 nd nd
303
>0,5 nd nd
304
0,41529 nd nd
305
>0,5 nd nd
306
0,00716 nd nd
307
>0,5 nd nd
308
>0,5 nd nd
309
>0,5 nd nd
310
0,00451 nd nd
311
0,0334 nd nd
312
0,01924 nd nd
313
0,08289 nd nd
314
0,24014 nd nd
315
>0,5 nd nd
316
0,06749 nd nd
317
0,08309 nd nd
318
0,07695 nd nd
319
0,03141 nd nd
320
0,04158 nd nd
321
0,02909 nd nd
322
0,04445 nd nd
323
0,09208 nd nd
FL5,12/Bcl 2
Plaquetas caninas Relación de selectividad
CE50 (µM)
CE50 (µM)
(CE50 de plaquetas/EC50 de FL5,12/Bcl-2)
324
0,13417 nd nd
325
0,25639 nd nd
326
0,03509 nd nd
327
0,00657 nd nd
328
>0,5 nd nd
329
0,12652 nd nd
330
>0,5 nd nd
331
>0,5 nd nd
332
>0,5 nd nd
333
0,10932 nd nd
334
0,06592 nd nd
335
0,03897 nd nd
336
0,00749 nd nd
337
0,12389 nd nd
338
0,07113 nd nd
339
>0,5 nd nd
340
>0,5 nd nd
341
>0,5 nd nd
342
>0,5 nd nd
343
0,05489 nd nd
344
0,07147 nd nd
345
>0,5 nd nd
346
0,01747 nd nd
347
0,04681 nd nd
348
0,0872 nd nd
349
0,14571 nd nd
350
0,31119 nd nd
351
0,34452 nd nd
352
0,15632 nd nd
353
0,05828 nd nd
354
0,0056 nd nd
355
>0,5 nd nd
356
>0,5 nd nd
357
>0,5 nd nd
358
>0,5 nd nd
359
>0,5 nd nd
360
0,10622 nd nd
361
>0,5 nd nd
362
0,17126 nd nd
363
0,08692 nd nd
364
0,18474 nd nd
365
>0,5 nd nd
366
>0,5 nd nd
367
>0,5 nd nd
368
>0,5 nd nd
369
>0,5 nd nd
370
0,26334 nd nd
371
>0,5 nd nd
372
>0,5 nd nd
374
>0,5 nd nd
375
>0,5 nd nd
376
>0,5 nd nd
377
0,08573 nd nd
378
>0,5 nd nd
379
>0,5 nd nd
380
0,06849 nd nd
381
0,07185 nd nd
382
>0,5 nd nd
383
>0,5 nd nd
FL5,12/Bcl 2
Plaquetas caninas Relación de selectividad
CE50 (µM)
CE50 (µM)
(CE50 de plaquetas/EC50 de FL5,12/Bcl-2)
384
0,10121 nd nd
385
0,05636 nd nd
386
0,15353 nd nd
387
0,08652 nd nd
388
0,08288 nd nd
389
0,02812 nd nd
390
0,04118 nd nd
391
>0,5 nd nd
392
nd nd nd
393
nd nd nd
394
nd nd nd
395
nd nd nd
396
>0,5 nd nd
397
nd nd nd
398
0,33382 nd nd
399
>0,5 nd nd
400
0,00847 nd nd
401
0,00538 nd nd
402
0,01336 nd nd
403
0,00292 nd nd
404
0,00234 nd nd
405
0,01162 nd nd
406
0,02046 nd nd
407
0,0081 nd nd
408
0,00239 nd nd
409
0,0012 nd nd
410
0,01386 nd nd
411
0,01145 nd nd
412
0,00948 nd nd
nd = No determinado
La TABLA 3 muestra la utilidad de los compuestos que tienen la Fórmula I para inhibir funcionalmente la proteína antiapoptótica Bcl-2 en un contexto celular. FL5.12 es una estirpe celular murina prolinfocítica dependiente de IL-3 que sufre apoptosis tras la retirada de IL-3 como resultado de la regulación positiva de las proteínas pro-apoptóticas de la 5 familia Bcl-2 tales como Bim y Puma. La sobreexpresión estable de proteínas proapoptóticas Bcl-2 (FL5.12/Bcl-2) protege contra la apoptosis inducida por la retirada de IL-3 por secuestro de Bim y Puma. (Refs. Harada, et.al. PNAS 2004, 101, 15313; Certo, et.al. Cancer Cell 2006, 9, 351). La capacidad de los compuestos para destruir las células FL5.12/Bcl-2 tras la retirada de IL-3 es una medida directa de la capacidad de los compuestos para inhibir la función de la proteína antiapoptótica Bcl-2. Los compuestos de Fórmula I son muy eficaces para destruir las células FL5.12/Bcl-2
10 con la retirada de IL-3 como se demuestra por los valores bajos de CE50.
Los compuestos de la presente invención se unen a proteínas antiapoptóticas Bcl-2 con una alta afinidad e inhiben potentemente la función de la proteína antiapoptótica Bcl-2 en un contexto celular y por tanto se espera que tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa proteína antiapoptótica Bcl-2.
15 Se ha desvelado en otra parte (Cell, 23 de marzo de 2007, 128, 1173-1176) que la proteína antiapoptótica Bcl-xL es el principal regulador de la supervivencia de las plaquetas circulantes en animales. Las mutaciones genéticas de la proteína Bcl-xL que disminuyen la estabilidad y la semivida de la proteína Bcl-xL provoca una disminución en la supervivencia de las plaquetas y la esperanza de vida en ratones que llevan de estas mutaciones. Un inhibidor
20 farmacológico potente de la Bcl-XL, ABT-737, provoca una disminución dependiente de la concentración, rápida, de las plaquetas después de la inyección en ratones C57BL/6 o en los perros de raza beagle (Cell, 23 marzo de 2007, 128, 1173-1176; Cell Death Differ. mayo de 2007; 14(5), 943-51). Por tanto, sin quedar limitado por teoría alguna, puede esperarse que los compuestos de la presente invención que tienen afinidad reducida por Bcl-xL muestren niveles más bajos de apoptosis de plaquetas que los compuestos notificados anteriormente con mayor afinidad por
25 Bcl-xL.
El efecto de los compuestos sobre la supervivencia de las plaquetas puede evaluarse directamente ex vivo mediante el examen de la viabilidad de las plaquetas caninas aisladas en presencia de diversas concentraciones de compuesto. Los datos de la Tabla 3 muestran que los compuestos de Fórmula I tienen significativamente menos o ningún efecto
30 sobre la viabilidad de las plaquetas aisladas caninas ex vivo (mayores valores de EC50) en comparación con los compuestos desvelados anteriormente en el documento PTC US 2004/36770 y el documento PTC US 2004/367911,
77
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
imagen92
imagen93
imagen94
imagen95
imagen96
imagen97
imagen98
imagen99
imagen100
imagen101
imagen102
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
imagen116
imagen117
imagen118
imagen119
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128
imagen129
imagen130
imagen131
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
imagen136
imagen137
imagen138
imagen139
imagen140
imagen141
imagen142
imagen143
imagen144
imagen145
imagen146
imagen147
imagen148
imagen149
imagen150
imagen151
imagen152
imagen153
imagen154
imagen155
imagen156
imagen157
imagen158
imagen159
imagen160
imagen161
imagen162
imagen163
imagen164
imagen165
imagen166
imagen167
imagen168
imagen169
imagen170
imagen171
imagen172
imagen173
imagen174
imagen175
imagen176
imagen177
imagen178
imagen179
imagen180
imagen181
imagen182
imagen183
imagen184
imagen185
imagen186
imagen187
imagen188
imagen189
imagen190
imagen191
imagen192
imagen193
imagen194
imagen195
imagen196
imagen197
imagen198
imagen199
imagen200
imagen201
imagen202
imagen203
imagen204
imagen205
imagen206
imagen207
imagen208
imagen209
imagen210
imagen211
imagen212
imagen213
imagen214
imagen215
imagen216
imagen217
imagen218
imagen219
imagen220
imagen221
imagen222
imagen223
imagen224
imagen225
imagen226
imagen227
imagen228
imagen229
imagen230
imagen231
imagen232
imagen233
imagen234
imagen235
imagen236
imagen237
imagen238
imagen239
imagen240
imagen241
imagen242
imagen243

Claims (3)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R12 es R13, R14, R15 o R16;
    R13 R13A; R13A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de que está sin condensar o
    R15AR15A
    condensado con areno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21;
    R18 R18A; R18A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R19
    es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R22 es R23, R24 o R25;
    R23 R23A; R23A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R25
    es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o
    R30A; R30A
    es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 o N(R32)R37; R31 y R31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se cogen juntos y son espiroalquilo C2-C5; R32 es R33, C(O)R33 o C(O)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo que está sin condensar o condensado con arilo, heteroarilo o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R36;
    R36 R36A; R36A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R37
    es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 o SO2R41;
    R38 R38A; R38A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R39
    es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R40
    es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C8, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45;
    R42 R42A; R42A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R43
    es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano,
    269
    cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R44
    es cicloalquilo C3-C9 o cicloalquenilo C4-C7, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R45
    es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R46 es R47, R48 o R49;
    R47 R47A; R47A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R49
    es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos representados por R2, R3, R4, R6, R6c, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 y R49 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50 , SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R50 es R51, R52, R53 o R54;
    R51 R51B; R51B
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo;
    R53
    es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56; donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo están sin sustituir o sustituidos con OCH3; y
    R56
    es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N.
  2. 4. Un compuesto que tiene la fórmula V
    imagen7
    270
    imagen8
    cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R25
    es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o
    R30A; R30A
    es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 o N(R32)R37; R31 y R31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se cogen juntos y son espiroalquilo C2-C5; R32 es R33, C(O)R33 o C(O)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo que está sin condensar o condensado con arilo, heteroarilo o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R36;
    R36 R36A; R36A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R37
    es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 o SO2R41;
    R38 R38A; R38A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R39
    es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R40
    es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C8, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45;
    R42 R42A; R42A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R43
    es heteroarilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R44
    es cicloalquilo C3-C9 o cicloalquenilo C4-C7, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R45
    es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R46 es R47, R48 o R49;
    R47 R47A R47A
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R49
    es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos representados por R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 y R49 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R50 es R51, R52, R53 o R54;
    R51 R51B; R51B
    es fenilo que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo;
    R53
    es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, que cada uno tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N, y cada uno de que está sin condensar o condensado con areno, heteroareno o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    272
    imagen9
    imagen10
    4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-metil-piperidin-4-il)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-3-fluoro-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(1-metilpi peridin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-3-fluoro-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-[(4-{[(3S,4R)-1-bencil-3-hidroxipiperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex -1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(4-{[1-(2-metoxietil) piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-5-fluoro-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(1metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-5-fluoro-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(3-hidroxipro-pilo)piperidin-4-il]ami no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dietilamino)ciclohexil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; N-({4-[(2-aminociclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(4-hidroxi-1-metililpiperidin-4-il)etil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiaz ol-2-il)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(4,4,4trifluorobutil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil-3-(hidroximetil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[1metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-(hidroximetil)piperazin-1-il]-2-(1H-in-dol-5-iloxi)-N-({3nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin1-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro -2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,3-dihidro-1H-in-den-2-il) piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(4-{[(1-morfolin-4ilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4 -il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(4-{[(3S)-1metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(3-fluoropropil)piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-(hidroximetil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)benzamida;
    275
    imagen11
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(1-metil-5oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(1-metil-6oxopiperidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-{[3-nitro-4-(piperidin-1 -ilamino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(3-metiloxetan-3il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[(1oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]meti1}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1,3-tiazol -5-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(2-tetrahidr o-2H-piran-4-iletil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-{[3-nitro-4-(2tetrahidro-2H-piran-4-iletil)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetiloxi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi) etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(trifluoro metoxi)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-difluoroetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(4-{[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]carbonil}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(2-metoxietil) amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(3-metoxipropil) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(3R)-4-hidroxi-1-adamantil]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(3R)-4-hidroxi-1-adamantil]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-(metilamino)-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; N-{[5-bromo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6-isopropoxipiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
    277
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-({4-[(2-metoxietil) amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-{[3-nitro-4-(2tetrahidro-2H-piran-4-iletoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-({4-[3-(metilsulfonil) propoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-({4-[(3-metoxipropil) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({5-bromo-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1,1-dioxidotetrahidro-tien-3-il)metil]a mino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-({4-[(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-in-dol-4-iloxi)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-{[5-bromo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-{[6-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]-5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi) etil]tio}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-{[4-(metilsulfonil)fenil] sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il ]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4 -il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; y N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida.
  3. 12. El compuesto de la reivindicación 3 o sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se escoge entre:
    2-(1H-bencimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4 -[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(1H-bencimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(1H-bencimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(1H-bencimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(1H-bencimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(1H-bencimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(1H-bencimidazol-4-iloxi)-N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida;
    282
    imagen16
    imagen17
ES09795606.4T 2008-12-05 2009-12-04 Derivados de sulfonamidas como agentes inductores de la apoptosis selectivos para bcl-2 para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias Active ES2588374T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12027508P 2008-12-05 2008-12-05
US120275P 2008-12-05
US18118009P 2009-05-26 2009-05-26
US181180P 2009-05-26
PCT/US2009/066790 WO2010065865A2 (en) 2008-12-05 2009-12-04 Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2588374T3 true ES2588374T3 (es) 2016-11-02

Family

ID=41786218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09795606.4T Active ES2588374T3 (es) 2008-12-05 2009-12-04 Derivados de sulfonamidas como agentes inductores de la apoptosis selectivos para bcl-2 para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias

Country Status (38)

Country Link
EP (3) EP3101019A1 (es)
JP (2) JP5684720B2 (es)
KR (2) KR101692705B1 (es)
CN (2) CN102307872B (es)
AR (1) AR074510A1 (es)
AU (1) AU2009322219B2 (es)
BR (1) BRPI0922771A2 (es)
CA (1) CA2744711C (es)
CL (1) CL2011001313A1 (es)
CO (1) CO6390038A2 (es)
CR (2) CR20160269A (es)
CY (1) CY1117929T1 (es)
DK (1) DK2376480T3 (es)
DO (1) DOP2011000152A (es)
EC (1) ECSP11011174A (es)
ES (1) ES2588374T3 (es)
HK (1) HK1162031A1 (es)
HR (1) HRP20161085T1 (es)
HU (1) HUE029289T2 (es)
IL (2) IL212960A (es)
LT (1) LT2376480T (es)
ME (1) ME02642B (es)
MX (2) MX2011005922A (es)
MY (1) MY158932A (es)
NZ (2) NZ592801A (es)
PE (2) PE20142316A1 (es)
PH (1) PH12015502581B1 (es)
PL (1) PL2376480T3 (es)
PT (1) PT2376480T (es)
RS (1) RS55176B1 (es)
RU (2) RU2497822C2 (es)
SG (1) SG10201500767RA (es)
SI (1) SI2376480T1 (es)
SM (1) SMT201600313B (es)
TW (2) TWI600652B (es)
UY (2) UY32305A (es)
WO (1) WO2010065865A2 (es)
ZA (1) ZA201103806B (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
DK2511264T3 (da) * 2009-01-19 2015-06-22 Abbvie Inc Apoptose-inducerende midler til behandling af cancer og immunsygdomme og autoimmune sygdomme
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PE20120345A1 (es) 2009-05-26 2012-05-17 Abbvie Bahamas Ltd Derivados de 2-(1h-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-n-fenilsulfonilbenzamida como inhibidores de proteinas anti-apoptoticas
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
TWI535712B (zh) * 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
KR20180059560A (ko) 2010-10-29 2018-06-04 애브비 인코포레이티드 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체
UA113500C2 (xx) * 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
RU2628560C2 (ru) 2010-11-23 2017-08-18 Эббви Инк. Соли и кристаллические формы индуцирующего апоптоз агента
DK2642999T3 (en) * 2010-11-23 2017-01-09 Abbvie Ireland Unlimited Co METHODS OF TREATMENT FOR USING selectivity-VE BCL-2 INHIBITORS
CN103987711B (zh) 2011-10-14 2016-08-24 艾伯维公司 作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物
WO2013185202A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Beta Pharma Canada Inc Apoptosis inducers
CN108938642A (zh) * 2012-08-09 2018-12-07 细胞基因公司 免疫相关和炎性疾病的治疗
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US10245266B2 (en) 2014-05-19 2019-04-02 Celgene Corporation 3-(4-((4-morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus
CN104402778B (zh) * 2014-12-03 2017-04-05 青岛蓝帆新材料有限公司 一种苄磺酰胺取代的丙烯酰胺衍生物
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
CN105198789B (zh) * 2015-10-26 2018-06-05 山东大学 取代3-吲哚类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用
US11111259B2 (en) 2015-12-18 2021-09-07 Unity Biotechnology, Inc. Acylsulfonamide derivatives for treating senescence-associated diseases and disorders
RU2722560C1 (ru) 2016-08-05 2020-06-01 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган N-(фенилсульфонил) бензамиды и родственные соединения в качестве ингибиторов bcl-2
CN110177788B (zh) 2017-01-07 2023-03-24 重庆复创医药研究有限公司 作为bcl-2选择性凋亡诱导剂的化合物
JOP20190191A1 (ar) 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
SI3612531T1 (sl) 2017-04-18 2022-11-30 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sredstva, ki sprožajo apoptozo
MX2020002032A (es) 2017-08-23 2020-09-17 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Inhibidores de bcl-2.
WO2019139902A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Zeno Royalties & Milestones, LLC Benzamide compounds
WO2019185025A1 (zh) * 2018-03-30 2019-10-03 正大天晴药业集团股份有限公司 三氟甲基取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
US11420968B2 (en) 2018-04-29 2022-08-23 Beigene, Ltd. Bcl-2 inhibitors
TWI725488B (zh) 2018-07-31 2021-04-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
EA202091964A1 (ru) 2018-07-31 2021-05-13 Эсентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОДУКТ НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРА Bcl-2 И ИНГИБИТОРА MDM2 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В ПРЕДУПРЕЖДЕНИИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ
EP3672591B1 (en) 2018-07-31 2024-02-14 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or bcl-2 inhibitor combined with chop
WO2020041405A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
JP7473545B2 (ja) * 2018-10-29 2024-04-23 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド トリフルオロメチル置換スルファミド系選択的ｂｃｌ－２阻害剤
CN109384764B (zh) * 2018-12-12 2021-09-03 中国科学院上海有机化学研究所 苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用
CN109851535A (zh) * 2019-01-30 2019-06-07 天津现代职业技术学院 一种制备4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺的方法
WO2020238785A1 (zh) 2019-05-24 2020-12-03 正大天晴药业集团股份有限公司 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
US20230174528A1 (en) 2020-04-29 2023-06-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal of trifluoromethyl/chloro disubstituted sulfonamide selective bcl-2 inhibitor
CN111848607B (zh) * 2020-07-22 2023-03-17 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种新型bcl-2/bcl-xl抑制剂、药物组合物及用途
WO2022161496A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Sulfonyl benzamide derivatives as bcl-2 inhibitors
EP4353722A1 (en) 2021-06-04 2024-04-17 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Phosphate of trifluoromethyl-substituted sulfonamide compound
KR20230144443A (ko) 2022-04-06 2023-10-16 한국과학기술원 MCL-1 및 BCL-xL에 동시에 결합하는 단백질 및 이의 용도
WO2024012557A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Berrybio (Hong Kong) Limited Anti-apoptotic bcl-2 family protein degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
WO2024032776A1 (en) * 2022-08-12 2024-02-15 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as bcl-2 inhibitors

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4215878A1 (de) * 1992-05-14 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylierte Carbonsäureamide
GB9203798D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
HUP0101176A3 (en) * 1998-02-04 2002-06-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
BR0013143A (pt) * 1999-08-12 2002-06-11 Pharmacia Italia Spa Derivados de 3 (5) amino pirazol, processo para sua preparação e uso dos mesmos como agentes antitumorais
BR0109328A (pt) * 2000-03-21 2003-06-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease n-substituìdos, contendo cadeia lateral heterocìclica
US6720338B2 (en) * 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) * 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
EP1663979B1 (en) * 2003-09-03 2013-10-09 RaQualia Pharma Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
EP1737850B1 (en) 2004-04-19 2007-10-03 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
PL1768966T3 (pl) * 2004-06-17 2012-08-31 Infinity Discovery Inc Związki i sposoby hamowania oddziaływania białek BCL z partnerami wiążącymi
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
CN101039662A (zh) * 2004-08-20 2007-09-19 密执安州立大学董事会 抗－细胞凋亡bcl－2家族成员的小分子抑制剂及其应用
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
ES2493466T3 (es) * 2005-05-12 2014-09-11 Abbvie Bahamas Ltd. Promotores de la apoptosis
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
CA2662320C (en) * 2006-09-05 2014-07-22 Abbott Laboratories Bcl inhibitors treating platelet excess
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008064116A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
KR101335845B1 (ko) 2007-02-15 2013-12-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
WO2008131259A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
EP2212298B1 (en) 2007-10-18 2013-03-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
PE20120345A1 (es) 2009-05-26 2012-05-17 Abbvie Bahamas Ltd Derivados de 2-(1h-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-n-fenilsulfonilbenzamida como inhibidores de proteinas anti-apoptoticas

Also Published As

Publication number Publication date
PT2376480T (pt) 2016-10-26
CN106008322A (zh) 2016-10-12
UY32680A (es) 2011-02-28
SMT201600313B (it) 2016-11-10
CN102307872B (zh) 2016-06-15
AU2009322219B2 (en) 2013-05-09
TW201538482A (zh) 2015-10-16
KR20170007486A (ko) 2017-01-18
CN102307872A (zh) 2012-01-04
MX2011005922A (es) 2011-06-16
LT2376480T (lt) 2016-09-12
ME02642B (me) 2017-06-20
JP5684720B2 (ja) 2015-03-18
UY32305A (es) 2010-07-30
DK2376480T3 (en) 2016-09-12
MY158932A (en) 2016-11-30
RU2011127402A (ru) 2013-01-10
HK1162031A1 (zh) 2012-08-17
EP3101019A1 (en) 2016-12-07
MX363470B (es) 2019-03-25
SI2376480T1 (sl) 2016-10-28
EP2376480B1 (en) 2016-06-01
HRP20161085T1 (hr) 2016-10-21
KR20110103406A (ko) 2011-09-20
TWI600652B (zh) 2017-10-01
KR101787993B1 (ko) 2017-10-19
CN106008322B (zh) 2018-09-04
TW201029992A (en) 2010-08-16
NZ592801A (en) 2013-08-30
EP2376480A2 (en) 2011-10-19
PH12015502581A1 (en) 2018-11-12
JP2012511020A (ja) 2012-05-17
PH12015502581B1 (en) 2018-11-12
CL2011001313A1 (es) 2011-10-07
BRPI0922771A2 (pt) 2018-11-06
JP2015129134A (ja) 2015-07-16
RU2621052C2 (ru) 2017-05-31
WO2010065865A2 (en) 2010-06-10
CO6390038A2 (es) 2012-02-29
CY1117929T1 (el) 2017-05-17
RS55176B1 (sr) 2017-01-31
IL212960A (en) 2016-09-29
AU2009322219A1 (en) 2010-06-10
KR101692705B1 (ko) 2017-01-04
IL245889A0 (en) 2016-07-31
IL212960A0 (en) 2011-07-31
DOP2011000152A (es) 2011-10-31
AR074510A1 (es) 2011-01-19
JP6034412B2 (ja) 2016-11-30
RU2497822C2 (ru) 2013-11-10
CA2744711A1 (en) 2010-06-10
PL2376480T3 (pl) 2016-12-30
SG10201500767RA (en) 2015-04-29
IL245889B (en) 2018-05-31
RU2013133800A (ru) 2015-01-27
PE20142316A1 (es) 2015-02-04
EP3666758A1 (en) 2020-06-17
ECSP11011174A (es) 2011-08-31
TWI600642B (zh) 2017-10-01
CR20110351A (es) 2011-10-27
WO2010065865A3 (en) 2010-09-16
HUE029289T2 (en) 2017-02-28
NZ614305A (en) 2015-03-27
PE20120119A1 (es) 2012-03-18
ZA201103806B (en) 2012-02-29
CA2744711C (en) 2017-06-27
CR20160269A (es) 2016-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2588374T3 (es) Derivados de sulfonamidas como agentes inductores de la apoptosis selectivos para bcl-2 para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias
ES2295850T3 (es) Bloqueadores de los canales de calcio que comprenden dos mitades bencidrilo.
ES2269220T3 (es) Bloqueadores de los canales de calcio a base de piperazina y piperidina sustituidas.
RU2326869C2 (ru) Производные пиридазин-3(2h)-она в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (pde4), способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP4610900B2 (ja) リン酸塩輸送インヒビター
CA2662320C (en) Bcl inhibitors treating platelet excess
HRP20151001T4 (hr) Sredstva kao induktori apoptoze za liječenje raka te imunih i autoimunih bolesti
RU2004127925A (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
RU2008136553A (ru) Производные бензотиазола в качестве агонистов бета2 адренорецептора
JP2010517946A5 (es)
JP5285276B2 (ja) アレナウイルスに関連した感染をはじめとする出血熱ウイルスを処置するための、スルホニルセミカルバジド、セミカルバジドおよび尿素、その医薬組成物および方法
RU2008100606A (ru) Ингибиторы сфингозинкиназы
JP2009528273A5 (es)
MX2007002786A (es) Moduladores del canal de potasio kcnq st. laurent, quebec, h4s 1z94-arilespirocicloalquil-2-aminopirimidina carboxamida.
WO2005102318A1 (en) Use of c-kit inhibitors for treating hiv related diseases
CA2513746A1 (en) Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
CA2582029A1 (en) Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
MX2009007687A (es) Semicarbazidas de sulfonilo, semicarbazidas de carbonilo, semicarbazidas y ureas, composiciones farmaceuticas de los mismos y metodos para tratar virus de fiebre hemorragica, incluyendo infecciones asociadas con arena virus.
JP2008516902A5 (es)
CA2564574A1 (en) Use of c-kit inhibitors for treating fibrosis
EP3436010B1 (en) 5-ht2a serotonin receptor inverse agonists or antagonists for use in reducing amyloid-beta peptides and accumulation of amyloid plaques
BRPI0707700B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo um derivado de 1,2,4-tiadiazol e derivado de 1,2,4-tiadiazol
BRPI0612216A2 (pt) uso de um composto, uso de um ligante do receptor h3 e combinação
EP1379243A1 (en) Methods for treating metabolic diseases using malonyl-coa decarboxylase inhibitors
AU2002251987A1 (en) Azoles as Malonyl-CoA Decarboxylase Inhibitors Useful as Metabolic Modulators