KR101787993B1 - 암 및 면역 질환의 치료를 위한 Ｂｃｌ­２­선택적 아폽토시스-유도제로서의 설폰아미드 유도체 - Google Patents

암 및 면역 질환의 치료를 위한 Ｂｃｌ­２­선택적 아폽토시스-유도제로서의 설폰아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

항-아폽토시스 Bcl-2 또는 Bcl-XL 단백질의 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
화학식 I

Description

암 및 면역 질환의 치료를 위한 Ｂｃｌ­２­선택적 아폽토시스-유도제로서의 설폰아미드 유도체{Sulfonamide derivatives as Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases}
본 출원은 2008년 12월 5일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/120275호 및 2009년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/181180호의 우선권을 주장하며, 이들의 전문을 참조로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질들의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물, 상기 화합물들을 함유하는 조성물, 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질들이 발현되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질들은 다수의 질환과 관련되어 있으며, 잠재적인 치료 약물 표적으로서 조사되고 있다. 중재적 요법을 위한 상기 표적으로는, 예를 들어 Bcl-2 부류 단백질들인 Bcl-2, Bcl-XL 및 Bcl-w가 포함된다. 최근, WO 제2005/049593호로 공개된 공동 소유의 PCT/US 제2004/36770호 및 WO 제2005/049594호로 공개된 PCT/US 제2004/367911호에는 Bcl-2 부류 단백질들의 억제제가 보고되어 있다. 이 기술은 표적 단백질에 대한 높은 결합성을 가진 억제제들을 교시하고 있지만, 화합물 결합 친화성은 고려되어야 하는 다수의 파라미터들 중 하나에 지나지 않는다. 또 다른 단백질에 비해 하나의 단백질에 우선적으로 결합하는, 즉 선택적인, 화합물을 생성하는 것이 하나의 목표이다. 이러한 선택성을 나타내기 위해, 화합물은 특정 단백질에 높은 결합 친화성을 나타낼 뿐 아니라 또 다른 구성원에 더 낮은 결합 친화성을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다.
항-아폽토시스 단백질 억제제의 결합 친화성의 통상적 척도는 단백질과 억제제 사이의 결합 과정과 해리 과정 간의 균형이다(Ki). 억제 상수(Ki)는 효소-억제제 착물 또는 단백질/소분자 착물의 해리 상수이며, 여기서 상기 소분자는 하나의 단백질의 또 다른 단백질로의 결합을 억제하고 있다. 따라서, 큰 Ki 값은 낮은 결합 친화성을 나타내고, 작은 Ki 값은 높은 결합 친화성을 나타낸다.
항-아폽토시스 단백질 억제제의 세포 활성의 통상적 척도는 50% 세포 효과를 도출하는 농도이다(EC50).
따라서, 본 발명자들은, 종래 기술에서 교시된 화합물들은 각종 암 및 면역 질환의 치료에 유용성을 갖고 있지만, 이들은 항-아폽토시스 Bcl-XL 단백질들에 비해 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질에 선택적이지 않고, 이에 의해 항-아폽토시스 Bcl-XL 단백질들의 억제를 특징으로 하는 부작용(예를 들어, 혈소판 감소증)을 일으킬 가능성이 더 높다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은, 항-아폽토시스 Bcl-XL 단백질에 비해 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질에 결합하여 이의 활성을 억제하는 선택성에 있어서 PCT/US 제2004/36770호 및 PCT/US 제2004/367911호에 교시된 화합물들의 것보다 훨씬 더 높은 예기치 못한 특성들을 나타내는 일련의 화합물들을 포함한다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 한 양태는 하나 이상의 항-아폽토시스 단백질 부류 구성원의 선택적 억제제로서 유용한 화합물, 또는 이들의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
Figure 112016128656964-pat00001
상기 화학식 I에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고,
A2, B1, D1 및 E1 중 하나, 둘, 셋 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나,
B1 및 Y1은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 이미다졸 또는 트리아졸을 형성하고,
A2, D1 및 E1 중 하나, 둘 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고,
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고,
R2는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R2A(여기서, R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 페닐이고,
R3은 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A(여기서, R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R4A(여기서, R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 치환된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R6은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환된 C2-C5-스피로알킬이고,
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착되어 있는 N과 함께 R6C를 형성하고,
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일[이들 각각에서 하나의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있다]이고,
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고,
R8은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고,
R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고,
R9는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R9A(여기서, R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R10A(여기서, R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고,
R13은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R13A(여기서, R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R14는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R14A(여기서, R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R15A(여기서, R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고,
R18은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R18A(여기서, R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R19는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R19A(여기서, R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R20A(여기서, R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R22는 R23, R24 또는 R25이고,
R23은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R23A(여기서, R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R24는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R24A(여기서, R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아렌이고,
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R25A(여기서, R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
Z1은 R26 또는 R27이고, 이들 각각은 R28, R29 또는 R30으로 치환되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고,
R26은 융합되지 않거나, 아렌 또는 헤테로아렌과 융합된 페닐이고,
R27은 융합되지 않거나, 아렌 또는 헤테로아렌과 융합된 헤테로아렌이고,
R28은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R28A(여기서, R28A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R29는 헤테로아릴 또는 R29A(여기서, R29A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R30A(여기서, R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, 함께 C2-C5-스피로알킬을 형성하고,
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고,
R33은 R34 또는 R35이고,
R34는 융합되지 않거나, 아릴, 헤테로아릴 또는 R34A(여기서, R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R35는 치환되지 않거나, R36으로 치환된 알킬이고,
R36은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R36A(여기서, R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고,
R38은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R38A(여기서, R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R39는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R39A(여기서, R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R40A(여기서, R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고,
R42는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R42A(여기서, R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R43은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R43A(여기서, R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R44A(여기서, R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R46은 R47, R48 또는 R49이고,
R47은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R47A(여기서, R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R48은 헤테로아릴 또는 R48A(여기서, R48A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R49A(여기서, R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
여기서, R26 및 R27로 나타내는 잔기들은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R50A, OR50A, SR50A, S(O)R50A, SO2R50A 또는 NHR50A에 의해 추가로 치환되고,
R50A는 R51A, R52A, R53A 또는 R54A이고,
R51A는 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51AA(여기서, R51AA는 사이클로알칸, 사이클로알켄 또는 헤테로사이클로알칸 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R52A는 헤테로아릴이고,
R53A는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R53AA(여기서, R53AA는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R54A는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55AA, OR55AA, SR55AA, S(O)R55AA, SO2R55AA, NHR55AA, N(R55AA)2, C(O)R55AA, C(O)NH2, C(O)NHR55AA, NHC(O)R55AA, NHSO2R55AA, NHC(O)OR55AA, SO2NH2, SO2NHR55AA, SO2N(R55AA)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55AA, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R55AA는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R56A이고,
R56A는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알킬[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고,
여기서, R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 및 R49로 나타내는 잔기들은 독립적으로, 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 이들에 의해 추가로 치환되고,
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고,
R51은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R51B(여기서, R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R52는 헤테로아릴이고,
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R53B(여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고,
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이다.
본 발명의 또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 선택적 억제제로서 유용한 화합물, 또는 이들의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 II를 갖는다.
화학식 II
Figure 112016128656964-pat00002
상기 화학식 II에서,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2, 또는 3이고,
A1은 N 또는 C(A2)이고,
A2, B1, D1 및 E1 중 하나, 둘, 셋 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나,
B1 및 Y1은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 이미다졸 또는 트리아졸을 형성하고,
A2, D1 및 E1 중 하나, 둘 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고,
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고,
R2는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R2A(여기서, R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 페닐이고,
R3은 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A(여기서, R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R4A(여기서, R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R6은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환된 C2-C5-스피로알킬이고,
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착되어 있는 N과 함께 R6C를 형성하고,
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일[이들 각각에서 하나의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있다]이고,
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고,
R8은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고,
R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고,
R9는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합된 헤테로아릴이고,
R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고,
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R10A(여기서, R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고,
R13은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R13A(여기서, R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R14는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R14A(여기서, R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R15A(여기서, R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고,
R18은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R18A(여기서, R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R19는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R19A(여기서, R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R20A(여기서, R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R22는 R23, R24 또는 R25이고,
R23은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R23A(여기서, R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R24는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R24A(여기서, R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아렌이고,
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R25A(여기서, R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R30A(여기서, R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고,
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, 함께 C2-C5-스피로알킬을 형성하고,
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고,
R33은 R34 또는 R35이고,
R34는 융합되지 않거나, 아릴, 헤테로아릴 또는 R34A(여기서, R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R35는 치환되지 않거나, R36으로 치환된 알킬이고,
R36은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R36A(여기서, R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고,
R38은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R38A(여기서, R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R39는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R39A(여기서, R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R40A(여기서, R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고,
R42는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R42A(여기서, R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R43은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R43A(여기서, R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R44A(여기서, R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R46은 R47, R48 또는 R49이고,
R47은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R47A(여기서, R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R48은 헤테로아릴 또는 R48A(여기서, R48A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R49A(여기서, R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
여기서, R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 및 R49로 나타내는 잔기들은 독립적으로, 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 이들에 의해 추가로 치환되고,
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고,
R51은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R51B(여기서, R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R52는 헤테로아릴이고,
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R53B(여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고,
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이다.
본 발명의 또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 선택적 억제제로서 유용한 화합물, 또는 이들의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 III을 갖는다.
화학식 III
Figure 112016128656964-pat00003
상기 화학식 III에서,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
A1은 N 또는 C(A2)이고,
A2, B1, D1 및 E1 중 하나, 둘, 셋 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나,
B1 및 Y1은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 이미다졸 또는 트리아졸을 형성하고,
A2, D1 및 E1 중의 하나, 둘 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고,
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고,
R2는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R2A(여기서, R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 페닐이고,
R3은 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A(여기서, R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R4A(여기서, R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R6은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환된 C2-C5-스피로알킬이고,
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착되어 있는 N과 함께 R6C를 형성하고,
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일[이들 각각에서 하나의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있다]이고,
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고,
R8은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고,
R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고,
R9는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R9A(여기서, R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R10A(여기서, R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고,
R13은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R13A(여기서, R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R14는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R14A(여기서, R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R15A(여기서, R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고,
R18은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R18A(여기서, R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R19는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R19A(여기서, R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R20A(여기서, R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R22는 R23, R24 또는 R25이고,
R23은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R23A(여기서, R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R24는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R24A(여기서, R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아렌이고,
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R25A(여기서, R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R30A(여기서, R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고,
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, 함께 C2-C5-스피로알킬을 형성하고,
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고,
R33은 R34 또는 R35이고,
R34는 융합되지 않거나, 아릴, 헤테로아릴 또는 R34A(여기서, R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R35는 치환되지 않거나, R36으로 치환된 알킬이고,
R36은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R36A(여기서, R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고,
R38은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R38A(여기서, R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R39는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R39A(여기서, R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R40A(여기서, R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고,
R42는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R42A(여기서, R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R43은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R43A(여기서, R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R44A(여기서, R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R46은 R47, R48 또는 R49이고,
R47은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R47A(여기서, R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R48은 헤테로아릴 또는 R48A(여기서, R48A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R49A(여기서, R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
여기서, R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 및 R49로 나타내는 잔기들은 독립적으로, 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 이들에 의해 추가로 치환되고,
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고,
R51은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R51B(여기서, R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R52는 헤테로아릴이고,
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R53B(여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고,
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이다.
본 발명의 또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 선택적 억제제로서 유용한 화합물, 또는 이들의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 IV를 갖는다.
화학식 IV
Figure 112016128656964-pat00004
상기 화학식 IV에서,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
A1은 N 또는 C(A2)이고,
A2, B1, D1 및 E1 중 하나, 둘, 셋 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나,
B1 및 Y1은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 이미다졸 또는 트리아졸을 형성하고,
A2, D1 및 E1 중의 하나, 둘 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고,
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고,
R2는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R2A(여기서, R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 페닐이고,
R3은 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A(여기서, R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R4A(여기서, R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R6은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환된 C2-C5-스피로알킬이고,
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착되어 있는 N과 함께 R6C를 형성하고,
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일[이들 각각에서 하나의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있다]이고,
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고,
R8은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고,
R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고,
R9는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R9A(여기서, R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R10A(여기서, R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고,
R13은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R13A(여기서, R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R14는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R14A(여기서, R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R15A(여기서, R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고,
R18은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R18A(여기서, R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R19는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R19A(여기서, R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R20A(여기서, R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R22는 R23, R24 또는 R25이고,
R23은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R23A(여기서, R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R24는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R24A(여기서, R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아렌이고,
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R25A(여기서, R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R30A(여기서, R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고,
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, 함께 C2-C5-스피로알킬을 형성하고,
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고,
R33은 R34 또는 R35이고,
R34는 융합되지 않거나, 아릴, 헤테로아릴 또는 R34A(여기서, R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R35는 치환되지 않거나, R36으로 치환된 알킬이고,
R36은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R36A(여기서, R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고,
R38은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R38A(여기서, R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R39는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R39A(여기서, R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R40A(여기서, R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고,
R42는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R42A(여기서, R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R43은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R43A(여기서, R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R44A(여기서, R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R46은 R47, R48 또는 R49이고,
R47은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R47A(여기서, R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R48은 헤테로아릴 또는 R48A(여기서, R48A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R49A(여기서, R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
여기서, R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 및 R49로 나타내는 잔기들은 독립적으로, 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 이들에 의해 추가로 치환되고,
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고,
R51은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R51B(여기서, R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R52는 헤테로아릴이고,
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R53B(여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고,
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이다.
본 발명의 또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 선택적 억제제로서 유용한 화합물, 또는 이들의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 V를 갖는다.
화학식 V
Figure 112016128656964-pat00005
상기 화학식 V에서,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
A1은 N 또는 C(A2)이고,
A2, B1, D1 및 E1 중 하나, 둘, 셋 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나,
B1 및 Y1은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 이미다졸 또는 트리아졸을 형성하고,
A2, D1 및 E1 중의 하나, 둘 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고,
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고,
R2는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R2A(여기서, R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 페닐이고,
R3은 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A(여기서, R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R4A(여기서, R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R6은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환된 C2-C5-스피로알킬이고,
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착되어 있는 N과 함께 R6C를 형성하고,
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일[이들 각각에서 하나의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있다]이고,
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고,
R8은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고,
R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고,
R9는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R9A(여기서, R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R10A(여기서, R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고,
R13은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R13A(여기서, R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R14는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R14A(여기서, R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R15A(여기서, R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고,
R18은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R18A(여기서, R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R19는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R19A(여기서, R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R20A(여기서, R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R22는 R23, R24 또는 R25이고,
R23은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R23A(여기서, R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R24는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R24A(여기서, R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아렌이고,
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R25A(여기서, R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R30A(여기서, R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고,
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, 함께 C2-C5-스피로알킬을 형성하고,
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고,
R33은 R34 또는 R35이고,
R34는 융합되지 않거나, 아릴, 헤테로아릴 또는 R34A(여기서, R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R35는 치환되지 않거나, R36으로 치환된 알킬이고,
R36은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R36A(여기서, R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고,
R38은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R38A(여기서, R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R39는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R39A(여기서, R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R40A(여기서, R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고,
R42는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R42A(여기서, R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R43은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R43A(여기서, R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R44A(여기서, R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R46은 R47, R48 또는 R49이고,
R47은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R47A(여기서, R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R48은 헤테로아릴 또는 R48A(여기서, R48A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R49A(여기서, R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
여기서, R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 및 R49로 나타내는 잔기들은 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 이들에 의해 추가로 치환되고,
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고,
R51은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R51B(여기서, R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R52는 헤테로아릴이고,
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R53B(여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고,
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2)이고 A2가 H인, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2)이고 A2가 H이며 B1이 NHR1인, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2)이고 A2가 H이며 B1이 NHR1이고 D1이 H인, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2)이고 A2가 H이며 B1이 NHR1이고 D1이 H이며 E1이 H인, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2)이고 A2가 H이며 B1이 NHR1이고 D1이 H이며 E1이 H이고 Y1이 NO2인, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(벤질옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드; 4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(2-페닐에톡시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드; 4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐티오)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페닐설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페닐설피닐)벤즈아미드;
2-벤질-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-벤질-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-벤질-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(2-페닐에틸)벤즈아미드;
2-(벤질아미노)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-아닐리노-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-아닐리노-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)-3-이소부틸피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(2,4-디옥소-3-아자비사이클로(3.2.0)헵트-3-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3,3-디메틸-2-옥소아제티딘-1-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-((((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)카보닐)-4-메톡시페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-나프틸옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-나프틸옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(2-나프틸옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-나프틸옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(퀴놀린-7-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-메톡시페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-메틸페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-((3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-메톡시페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4,4-디메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-((3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페녹시메틸)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐티오)메틸)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-시아노-4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((4-(디메틸아미노)-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-1,1'-비페닐-2-카복스아미드;
5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-1,1'-비페닐-2-카복스아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-(디메틸아미노)부틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1S)-3-(디메틸아미노)-1-티엔-2-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((티엔-2-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(2-나프틸옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(피리딘-2-일옥시)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-피리딘-4-일에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-시아노-4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((4-메틸피페라진-1-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-(1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-((4-(((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-3-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-3-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(4-{[(3S,4R)-1-벤질-3-하이드록시피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-{4-[(4'-클로로-4-모르폴린-4-일-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({4-[(2-아미노사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-트리아졸-2-일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1-모르폴린-4-일사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-트리아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-트리아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-하이드록시-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-({1-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-모르폴린-4-일사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(1-아미노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(1R)-1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(1S)-1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메톡시사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소피페리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-모르폴린-4-일-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-피롤리딘-1-일사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1,3-트리아졸-5-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[3-(메틸설포닐)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[3-(메틸설포닐)프로폭시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(3R)-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[시스-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-브로모-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-(메틸아미노)-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-{[5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6-이소프로폭시피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-(1,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-브로모-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
벤질 4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-니트로페닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
N-{[3-(아미노카보닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-{[5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-5-(1,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1S)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메톡시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[2-(1,3-벤조디옥소l-5-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-하이드록시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-{[4-({2-[4-(아미노설포닐)페닐]에틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({2-클로로-5-플루오로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일아미노)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일아미노)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-옥세탄-3-일모르폴린-2-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}옥시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아세틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메틸설포닐)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(2-테트라하이드로푸란-2-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드인 화학식 I의 화합물, 및 이의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암의 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가적 치료제 또는 하나 이상의 추가적 치료제의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본원에서 가변적 잔기들은 식별자(수 및/또는 알파벳 위첨자를 가진 대문자)로 나타내며, 특정하게 구현될 수 있다.
모든 잔기 및 이들의 조합에 대해 적절한 원자가가 유지되고, 하나를 초과하는 원자를 가진 1가 잔기들은 왼쪽부터 오른쪽으로 표기되고 이들의 왼쪽 말단을 통해 부착되며, 2가 잔기들 역시 왼쪽부터 오른쪽으로 표기된다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본원에서 가변적 잔기의 특정 양태는 동일한 식별자를 가진 또 다른 특정 양태와 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬"은 x 내지 y개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C3-C6 알케닐"은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유한 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 부타-2,3-디에닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 포함된다.
용어 "알케닐렌"은 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 x 내지 y개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH=CH- 및 -CH2CH=CH-가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬"은 x 내지 y개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함된다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소원자, 예를 들어, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 x 내지 y개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 예를 들어, "C2-C6 알킬렌"은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알키닐"은 x 내지 y개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들어, "C3-C6 알키닐"은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐렌"은 2 내지 10개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클릭 잔기"는 벤젠, 페닐, 페닐렌, 사이클로알칸, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 사이클로알켄, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킨, 사이클로알키닐, 사이클로알키닐렌, 헤테로아렌, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알칸, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄, 헤테로사이클로알케닐 및 스피로알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬렌" 또는 사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭 또는 브릿지(bridged)된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유한 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 모노사이클릭 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지(bridge)를 함유할 수 있고, 상기 브릿지는 각각 1개, 2개 또는 3개의 탄소원자로 이루어지고, 각각 당해 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소원자를 링크한다. 이러한 브릿지된 사이클로알킬 환 시스템의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 바이사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄) 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)이 포함된다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알킬은 당해 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모분자 잔기에 부착될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알케닐렌" 또는 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 모노사이클릭 또는 브릿지된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4 내지 10개의 탄소원자 및 0개의 헤테로원자를 갖고 있다. 4원 환 시스템은 1개의 이중 결합을, 5원 또는 6원 환 시스템은 1개 또는 2개의 이중 결합을, 7원 또는 8원 환 시스템은 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을, 및 9원 또는 10원 환은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 이중 결합을 갖고 있다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 포함된다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있고, 상기 브릿지는 각각 1개, 2개 또는 3개의 탄소원자로 이루어지고, 각각 당해 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소원자를 링크한다. 브릿지된 사이클로알케닐 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐 및 1,6-디하이드로-펜탈렌이 포함된다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알케닐은 당해 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모분자 잔기에 부착될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킨" 또는 "사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐렌"은 모노사이클릭 또는 브릿지된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알키닐은 8개 이상의 탄소원자, 0개의 헤테로원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖고 있다. 모노사이클릭 사이클로알키닐 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있고, 상기 브릿지는 각각 1개, 2개 또는 3개의 탄소원자로 이루어지고, 각각 당해 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소원자를 링크한다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알키닐은 당해 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모분자 잔기에 부착될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아렌" 또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 하나 이상의 탄소원자 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 질소, 산소 또는 황 원자를 가진 5원 또는 6원 방향족 환을 의미한다. 본 발명의 헤테로아렌은 당해 환 내의 임의의 인접 원자들을 통해 연결되며, 단, 적절한 원자가는 유지된다. 헤테로아릴의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸라닐(이에 제한되는 것은 아니지만, 푸란-2-일을 포함한다), 이미다졸릴(이에 제한되는 것은 아니지만, 1H-이미다졸-1-일을 포함한다), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐(예: 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐(이에 제한되는 것은 아니지만, 티엔-2-일, 티엔-3-일을 포함한다), 트리아졸릴 및 트리아지닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알칸" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬렌"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유한 모노사이클릭 또는 브릿지된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환을 의미한다. 모노사이클릭 및 브릿지된 헤테로사이클로알칸은 당해 환 내에 함유된 임의의 치환가능한 탄소원자 또는 임의의 치환가능한 질소원자를 통해 모분자 잔기에 연결된다. 헤테로사이클 환 내의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알칸 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.2.2]노난, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 아제티딘, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 디티올라닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐 및 트리티아닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알켄" 또는 "헤테로사이클로알케닐" 또는 "헤테로사이클로알케닐렌"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유한 모노사이클릭 또는 브릿지된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환을 의미한다. 모노사이클릭 및 브릿지된 헤테로사이클로알켄은 당해 환 내에 함유된 임의의 치환가능한 탄소원자 또는 임의의 치환가능한 질소원자를 통해 모분자 잔기에 연결된다. 헤테로사이클 환 내의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알켄 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,4,5,6-테트라하이드로피리다지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피라닐, 이미다졸리닐, 이소티아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 티아디아졸리닐, 티아졸리닐 및 티오피라닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "페닐렌"은 페닐로부터 수소원자 하나가 제거되어 형성된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "스피로알킬"은 양 말단이 동일한 탄소원자에 부착되어 있는 알킬렌을 의미하고, 이의 예로는 C2-스피로알킬, C3-스피로알킬, C4-스피로알킬, C5-스피로알킬, C6-스피로알킬, C7-스피로알킬, C8-스피로알킬, C9-스피로알킬 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "스피로헤테로알킬"은 1개 또는 2개의 CH2 잔기가 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기가 대체되지 않거나 N으로 대체되어 있는 스피로알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "스피로헤테로알케닐"은 1개 또는 2개의 CH2 잔기가 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기가 대체되지 않거나 N으로 대체되어 있는 스피로알케닐을 의미하고, 또한 1개 또는 2개의 CH2 잔기가 대체되지 않거나 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기가 N으로 대체되어 있는 스피로알케닐을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "스피로사이클로"는 동일한 탄소원자 상의 두 치환체가 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 사이클로알칸, 헤테로사이클로알칸, 사이클로알켄 또는 헤테로사이클로알켄 환을 형성한 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "C2-C5-스피로알킬"은 C2-스피로알킬, C3-스피로알킬, C4-스피로알킬 및 C5-스피로알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "C2-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체하고 있는 에트-1,2-일렌을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "C3-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체하고 있는 프로프-1,3-일렌을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "C4-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체하고 있는 부트-1,4-일렌을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "C5-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체하고 있는 펜트-1,5-일렌을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "C6-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체하고 있는 헥스-1,6-일렌을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "NH 보호 그룹"은 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴-옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸-메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, S-벤질티오카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질 (페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.
화합물
본 발명의 화합물에는 기하 이성질체들이 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 여기서, 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)에 의해 결정된 바와 같이, 용어 "E"는 높은 차수의 치환체들이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대 측면 상에 있음을 의미하고, 용어 "Z"는 높은 차수의 치환체들이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일 측면 상에 있음을 의미한다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수도 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체들은 시스 또는 트랜스 배열로 표시된다. 또한, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주위의 치환체들의 배치로부터 수득되는 각종 이성질체 및 이들의 혼합물을 예상한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주위의 두 치환체는 Z 또는 E 상대 배열로 표시된다[참조예: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 및 E. L. Eliel, 및 S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc].
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열의 비대칭적으로 치환된 탄소원자들을 함유하며, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]에서 정의된 바와 같다. 동량의 R 및 S 배열을 가진 비대칭적으로 치환된 탄소원자들을 갖는 화합물은 이들 탄소원자들에서의 라세미 화합물이다. 하나의 배열을 다른 배열에 비해 과량으로 가진 원자는 더 높은 양, 바람직하게는 약 85% 내지 90%의 과량, 더욱 바람직하게는 약 95% 내지 99%의 과량 및 특히 더 바람직하게는 약 99% 이상의 과량으로 존재하는 배열로 지정된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대 입체이성질체, 및 상대 및 절대 입체이성질체들의 혼합물을 포함한다.
NH, C(O)OH, OH 또는 SH 잔기들을 함유하는 본 발명의 화합물은 이들에 부착된 프로드럭-형성 잔기들을 가질 수 있다. 프로드럭-형성 잔기는 생체 내에서 대사 과정에 의해 제거되고, 유리된 하이드록실, 아미노 또는 카복실산을 가진 화합물을 방출한다. 프로드럭은 용해도 및/또는 소수도, 위장관내 흡수, 생체이용율, 조직 침투성 및 청소율(rate of clearance)과 같은 화합물의 약동학적 특성들을 조절하는 데 유용하다.
동위원소 풍부 화합물 또는 동위원소 표지된 화합물
본 발명의 화합물은 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 하나 이상의 원자를 함유한 동위원소-표지된 형태 또는 동위원소-풍부 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I가 포함된다. 상기 원자들 및/또는 기타 원자들의 또 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또 다른 양태에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당업자에게 주지되어 있는 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 표지되지 않은 시약 대신, 용이하게 입수할 수 있는 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 본원에 기술된 실시예 및 반응식에 기술된 방법을 실시함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 몇몇 경우, 정상 원자를 이의 동위원소로 교환하기 위해 화합물을 동위원소-표지된 시약으로 처리할 수 있는데, 예를 들면, D2SO4/D2O와 같은 중수소 산의 작용에 의해 수소를 중수소로 교환할 수 있다. 상기에 추가로, 관련 방법 및 중간체는 예컨대 문헌[참조: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT 공보 WO 제1997010223호, WO 제2005099353호, WO 제1995007271호, WO 제2006008754호; US 특허 제7538189호, 제7534814호, 제7531685호, 제7528131호, 제7521421호, 제7514068호, 제7511013호 및 US 특허 출원 공보 제20090137457호, 제20090131485호, 제20090131363호, 제20090118238호, 제20090111840호, 제20090105338호, 제20090105307호, 제20090105147호, 제20090093422호, 제20090088416호 및 제20090082471호]에 기재되어 있으며 상기 방법들은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 분석에서 Bcl-2 억제제의 유효성을 측정하기 위해 표준물로서 사용될 수 있다. 동위원소-표지되지 않은 모 화합물의 작용 기전과 대사 경로를 평가함으로써 해당 화합물의 생체내 대사 과정(metabolic fate)을 조사하기 위한 약제학적 연구에서 동위원소 함유 화합물이 사용되어 왔다[참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사 연구는 안전하고 효과적인 치료 약물의 설계에 있어 중요한데, 그 이유는 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문이거나 모 화합물로부터 생성되는 대사물이 독성 또는 발암성인 것으로 나타나기 때문이다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].
또한, Bcl-2 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료에는 "헤비 드럭(heavy drug)"이라 불리는 중수소화된 약물과 같은 비-방사성 동위원소 함유 약물이 사용될 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 이의 자연 존재비 이상으로 높이는 것을 농축(enrichment)이라 부른다. 농축량의 예로는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100몰%가 포함된다. 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에서 정상 원자의 약 15% 이하를 무거운 동위원소로 대체하는 것을 수일 내지 수주의 기간 동안 시행하고 유지하였으며, 최소의 부작용이 관찰되었다(참조: Czajka D M 및 Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). 사람의 체액에서 15% 내지 23%만큼 높은 양을 중수소로 급격히 대체하는 것은 독성을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다[참조: Blagojevic N et al., "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G 및 Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].
약물의 안정한 동위원소 표지화는 pKa 및 지질 용해도와 같은 이의 물리-화학적 성질을 변화시킬 수 있다. 이들 효과 및 변화는 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관련된 영역에 영향을 미치는 경우 해당 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 몇몇 물리적 특성은 표지되지 않은 분자의 것들과 상이한 데 반해, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 단, 하나의 중요한 예외로서, 무거운 동위원소의 질량 증가로 인해 무거운 동위원소와 기타 원자를 포함하는 임의의 결합은 가벼운 동위원소와 상기 기타 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 변형 부위에서의 동위원소의 도입은 상기 반응들을 지체시켜 비-동위원소 화합물에 관한 약동학적 프로파일 또는 효능을 잠재적으로 변화시킬 것이다.
아미드, 에스테르 및 프로드럭
프로드럭은 몇몇 확인된 바람직하지 못한 물리적 또는 생물학적 특성을 개선하기 위해 고안된 활성 약물의 유도체이다. 물리적 특성은 일반적으로 용해도(너무 높거나 불충분한 지질용해도 또는 수용해도) 또는 이와 관련된 안정성이며, 문제가 되는 생물학적 특성으로는 너무 빠른 대사 또는 부족한 생체이용율이 포함되고, 이 자체로 물리화학적 특성과 관련될 수 있다.
프로드럭은 일반적으로 a) 활성 약물의 에스테르, 헤미에스테르, 카보네이트 에스테르, 니트레이트 에스테르, 아미드, 하이드록삼산, 카바메이트, 이민, 만니히 염기(Mannich base) 및 엔아민을 형성하거나, b) 약물을 아조, 글리코사이드, 펩타이드 및 에테르 관능성 그룹으로 관능화하거나, c) 중합체, 염, 착물, 포스포르아미드, 아세탈, 헤미아세탈 및 케탈 형태의 약물을 사용함으로써 제조된다[참조예: Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley 및 Sons, New York (1988), pp. 97-118, 상기 참조문헌의 전문을 본원에 참조로 인용함].
에스테르는 하이드록실 그룹 또는 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 기질로부터 당업자에게 공지된 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물들의 통상적 반응은 헤테로원자들 중 하나를 또 다른 원자로 대체시키는 치환이며, 예를 들면 다음과 같다.
반응식 1
Figure 112016128656964-pat00006
아미드는 아미노 그룹 또는 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 기질로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 에스테르를 아민 또는 암모니아와 반응시켜서 아미드를 형성할 수 있다.
반응식 2
Figure 112016128656964-pat00007
화학식 I의 화합물로부터 아미드를 제조하는 또 다른 방법은 카복실산과 아민을 함께 가열하는 것이다.
반응식 3
Figure 112016128656964-pat00008
상기 반응식 2 및 3에서, R 및 R'는 독립적으로 화학식 I의 기질, 알킬 또는 수소이다.
화학식 I의 화합물에서 A1, B1, D1, E1, Y1 및 Z1에 적합한 그룹들은 독립적으로 선택된다. 기술되어 있는 본 발명의 양태들은 조합될 수 있다. 이러한 조합은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 사료된다. 예를 들어, 임의의 A1, B1, D1, E1, Y1 및 Z1에 대한 양태들은 또 다른 임의의 A1, B1, D1, E1, Y1 및 Z1에 대해 정의된 양태들과 조합될 수 있는 것으로 사료된다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 하나 이상의 항-아폽토시스 단백질 부류 구성원의 선택적 억제제로서 유용한 화합물, 또는 이들의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
Figure 112016128656964-pat00009
상기 화학식 I에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고,
A2, B1, D1 및 E1 중 하나, 둘, 셋 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나,
B1 및 Y1은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 이미다졸 또는 트리아졸을 형성하고,
A2, D1 및 E1 중 하나, 둘 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고,
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고,
R2는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R2A(여기서, R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 페닐이고,
R3은 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A(여기서, R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R4A(여기서, R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 치환된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R6은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환된 C2-C5-스피로알킬이고,
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착되어 있는 N과 함께 R6C를 형성하고,
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일[이들 각각에서 하나의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있다]이고,
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고,
R8은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고,
R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고,
R9는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R9A(여기서, R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R10A(여기서, R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고,
R13은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R13A(여기서, R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R14는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R14A(여기서, R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R15A(여기서, R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고,
R18은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R18A(여기서, R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R19는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R19A(여기서, R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R20A(여기서, R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R22는 R23, R24 또는 R25이고,
R23은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R23A(여기서, R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R24는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R24A(여기서, R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아렌이고,
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R25A(여기서, R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
Z1은 R26 또는 R27이고, 이들 각각은 R28, R29 또는 R30으로 치환되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고,
R26은 융합되지 않거나, 아렌 또는 헤테로아렌과 융합된 페닐이고,
R27은 융합되지 않거나, 아렌 또는 헤테로아렌과 융합된 헤테로아렌이고,
R28은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R28A(여기서, R28A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R29는 헤테로아릴 또는 R29A(여기서, R29A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R30A(여기서, R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, 함께 C2-C5-스피로알킬을 형성하고,
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고,
R33은 R34 또는 R35이고,
R34는 융합되지 않거나, 아릴, 헤테로아릴 또는 R34A(여기서, R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R35는 치환되지 않거나, R36으로 치환된 알킬이고,
R36은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R36A(여기서, R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고,
R38은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R38A(여기서, R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R39는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R39A(여기서, R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R40A(여기서, R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고,
R42는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R42A(여기서, R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R43은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R43A(여기서, R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R44A(여기서, R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R46은 R47, R48 또는 R49이고,
R47은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R47A(여기서, R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R48은 헤테로아릴 또는 R48A(여기서, R48A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R49A(여기서, R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
여기서, R26 및 R27로 나타내는 잔기들은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R50A, OR50A, SR50A, S(O)R50A, SO2R50A 또는 NHR50A에 의해 추가로 치환되고,
R50A는 R51A, R52A, R53A 또는 R54A이고,
R51A는 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51AA(여기서, R51AA는 사이클로알칸, 사이클로알켄 또는 헤테로사이클로알칸 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R52A는 헤테로아릴이고,
R53A는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R53AA(여기서, R53AA는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R54A는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55AA, OR55AA, SR55AA, S(O)R55AA, SO2R55AA, NHR55AA, N(R55AA)2, C(O)R55AA, C(O)NH2, C(O)NHR55AA, NHC(O)R55AA, NHSO2R55AA, NHC(O)OR55AA, SO2NH2, SO2NHR55AA, SO2N(R55AA)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55AA, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R55AA는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R56A이고,
R56A는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알킬[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고,
여기서, R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 및 R49로 나타내는 잔기들은 독립적으로, 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 이들에 의해 추가로 치환되고,
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고,
R51은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R51B(여기서, R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R52는 헤테로아릴이고,
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R53B(여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고,
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이다.
본 발명의 또 다른 양태는,
A1은 N 또는 C(A2)이고,
A2, B1, D1 및 E1 중 하나, 둘, 셋 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나,
B1 및 Y1은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 이미다졸 또는 트리아졸을 형성하고,
A2, D1 및 E1 중의 하나, 둘 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 또는 N(CH3)SO2N(CH3)R1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고,
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고,
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고,
R2는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R2A(여기서, R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 페닐이고,
R3은 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A(여기서, R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R4A(여기서, R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R6은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환된 C2-C5-스피로알킬이고,
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착되어 있는 N과 함께 R6C를 형성하고,
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일[이들 각각에서 하나의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있다]이고,
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고,
R8은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고,
R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고,
R9는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R9A(여기서, R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R10A(여기서, R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고,
R13은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R13A(여기서, R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R14는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R14A(여기서, R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R15A(여기서, R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고,
R18은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R18A(여기서, R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R19는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R19A(여기서, R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R20A(여기서, R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R22는 R23, R24 또는 R25이고,
R23은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R23A(여기서, R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R24는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R24A(여기서, R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아렌이고,
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R25A(여기서, R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
Z1은 R26 또는 R27이고, 이들 각각은 R28, R29 또는 R30으로 치환되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고,
R26은 융합되지 않거나, 아렌 또는 헤테로아렌과 융합된 페닐이고,
R27은 융합되지 않거나, 아렌 또는 헤테로아렌과 융합된 헤테로아렌이고,
R28은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R28A(여기서, R28A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R29는 헤테로아릴 또는 R29A(여기서, R29A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R30A(여기서, R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, 함께 C2-C5-스피로알킬을 형성하고,
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고,
R33은 R34 또는 R35이고,
R34는 융합되지 않거나, 아릴, 헤테로아릴 또는 R34A(여기서, R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R35는 치환되지 않거나, R36으로 치환된 알킬이고,
R36은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R36A(여기서, R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고,
R38은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R38A(여기서, R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R39는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R39A(여기서, R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R40A(여기서, R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고,
R42는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R42A(여기서, R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R43은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R43A(여기서, R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R44A(여기서, R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R46은 R47, R48 또는 R49이고,
R47은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R47A(여기서, R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R48은 헤테로아릴 또는 R48A(여기서, R48A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)이고,
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R49A(여기서, R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
여기서, R26 및 R27로 나타내는 잔기들은 OR50A에 의해 추가로 치환되고,
R50A는 R51A이고,
R51A는 헤테로아렌과 융합된 페닐이고,
여기서, R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 및 R49로 나타내는 잔기들은 독립적으로, 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 이들에 의해 추가로 치환되고,
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고,
R51은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R51B(여기서, R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 페닐이고,
R52는 헤테로아릴이고,
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R53B(여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합되고,
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고,
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 한 양태에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고,
A2, B1, D1 및 E1 중 하나, 둘, 셋 또는 각각은, 독립적으로 선택된 R1, OR1, SR1, SO2R1, NHR1, N(R1)2, 또는 C(O)NHR1이고, 나머지는 독립적으로 선택된 H, F, Cl, Br 또는 I이고,
Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, NHC(O)R17 또는 C(O)NH2이고,
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고,
R2는 페닐이고,
R3은 헤테로아릴이고,
R4는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 R4A(여기서, R4A는 사이클로알칸이다)와 융합되고,
R5는 알킬, 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, R7, OR7, SR7, SO2R7, N(R7)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고,
R6은 C2-C5-스피로알킬이고,
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고,
R8은 융합되지 않거나 R8A와 융합된 페닐이고,
R8A는 헤테로사이클로알칸이고,
R9는 헤테로아릴이고,
R10은 C3-C10-사이클로알킬[여기서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고,
R11은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 OR12, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이고,
R12는 R16이고,
R16은 알킬이고,
R17은 R19 또는 R21이고,
R19는 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R19A(여기서, R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이다)와 융합된 헤테로아릴이고,
R21은 알키닐이고,
Z1은 R26이고, 이는 R30으로 치환되며, 이는 F, Cl, Br, I, CH2R37 또는 CH(R31)(R37)로 치환되고,
R26은 페닐이고,
R30은 사이클로알킬[여기서 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, NH로 대체되어 있다]이고,
R31 및 R31A는 독립적으로 알킬이고,
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, NHR41 또는 R41로 치환되고,
R38은 페닐이고,
R39는 헤테로아릴이고,
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있다]이고,
R41은 R42, R43 또는 R44이고,
R42는 페닐이고,
R43은 헤테로아릴이고,
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐[이들 각각에서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 R44A(여기서, R44A는 사이클로알칸이다)와 융합되고,
여기서, R26으로 나타내는 잔기는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R50A, OR50A, SR50A, S(O)R50A, SO2R50A 또는 NHR50A로 추가로 치환되고,
R50A는 R51A, R52A 또는 R54A이고,
R51A는 융합되지 않거나, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51AA(여기서, R51AA는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 페닐이고,
R52A는 헤테로아릴이고,
R54A는 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55AA 또는 OR55AA로 치환된 알킬이고,
R55AA는 페닐이고,
여기서, R2, R3, R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48 및 R49로 나타내는 잔기들은 독립적으로, 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, NH2, NHR50, SO2NH2, OH, (O), CN, CF3, OCF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 이들에 의해 추가로 치환되고,
R50은 R51, R52 또는 R54이고,
R51은 융합되지 않거나, 아렌, 헤테로아렌 또는 R51B(여기서, R51B는 헤테로사이클로알칸이다)와 융합된 페닐이고,
R52는 헤테로아릴이고,
R53은 C3-C6-사이클로알킬[여기서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 O로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이고,
R54는 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, N(R55)2, OH, CN, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이고,
R55는 알킬 또는 페닐이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고,
R56은 C3-C8-사이클로알킬[여기서 1개 또는 2개의 CH2 잔기는 대체되지 않거나, 독립적으로 선택된 NH로 대체되어 있고, 1개 또는 2개의 CH 잔기는 대체되지 않거나, N으로 대체되어 있다]이다.
화학식 I의 한 양태에서, A1은 N이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고, A2는 H이다.
화학식 I의 한 양태에서, B1은 R1, OR1, SR1, SO2R1, NHR1, N(R1)2 또는 C(O)NHR1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다.
화학식 I의 한 양태에서, D1 및 E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다.
화학식 I의 한 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, NHC(O)R17 또는 C(O)NH2이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 NO2이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 Cl이다.
화학식 I의 한 양태에서, R1은 R2, R3, R4 또는 R5이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다.
화학식 I의 한 양태에서, R1은 R3이고, R3은 헤테로아릴이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R3은 트리아졸릴이다.
화학식 I의 한 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로헥실이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오페닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알케닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 테트라하이드로피리다지닐이다.
화학식 I의 한 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, R7, OR7, SR7, SO2R7, N(R7)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 R7로 치환된 알킬이다.
화학식 I의 한 양태에서, R7은 R8, R9, R10 또는 R11이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않거나 R8A와 융합된 페닐이고, R8A는 헤테로사이클로알칸이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않은 페닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 헤테로아릴이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐 또는 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C3-C10-사이클로알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C6 또는 C10-사이클로알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 사이클로헥실 또는 아다만타닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피라닐, 피리딘-1(H)-일, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환된 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 OR12, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이고, R16은 알킬이다.
화학식 I의 한 양태에서, R17은 R19 또는 R21이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 헤테로아릴이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 티아졸릴이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 알키닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 에티닐이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(벤질옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(2-페닐에톡시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐티오)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페닐설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페닐설피닐)벤즈아미드;
2-벤질-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-벤질-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-벤질-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(2-페닐에틸)벤즈아미드;
2-(벤질아미노)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-아닐리노-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-아닐리노-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)-3-이소부틸피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(2,4-디옥소-3-아자비사이클로(3.2.0)헵트-3-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3,3-디메틸-2-옥소아제티딘-1-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-((((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)카보닐)-4-메톡시페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-나프틸옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-나프틸옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(2-나프틸옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-나프틸옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(퀴놀린-7-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-6-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-메톡시페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-메틸페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-((3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-메톡시페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4,4-디메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-((3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페녹시메틸)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐티오)메틸)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-시아노-4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((4-(디메틸아미노)-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-1,1'-비페닐-2-카복스아미드;
5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-1,1'-비페닐-2-카복스아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-(디메틸아미노)부틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1S)-3-(디메틸아미노)-1-티엔-2-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((티엔-2-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(2-나프틸옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(피리딘-2-일옥시)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-피리딘-4-일에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-시아노-4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((4-메틸피페라진-1-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-(1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-((4-(((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-3-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-3-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(4-{[(3S,4R)-1-벤질-3-하이드록시피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-{4-[(4'-클로로-4-모르폴린-4-일-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({4-[(2-아미노사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-트리아졸-2-일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1-모르폴린-4-일사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-트리아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-트리아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-하이드록시-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-({1-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드; 4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-모르폴린-4-일사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(1-아미노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(1R)-1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(1S)-1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메톡시사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소피페리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-모르폴린-4-일-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-피롤리딘-1-일사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1,3-트리아졸-5-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[3-(메틸설포닐)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[3-(메틸설포닐)프로폭시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(3R)-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[시스-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-브로모-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-(메틸아미노)-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-{[5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6-이소프로폭시피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-(1,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-브로모-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
벤질 4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-니트로페닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
N-{[3-(아미노카보닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-{[5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-5-(1,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1S)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메톡시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[2-(1,3-벤조디옥소l-5-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-하이드록시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-{[4-({2-[4-(아미노설포닐)페닐]에틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({2-클로로-5-플루오로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일아미노)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일아미노)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-옥세탄-3-일모르폴린-2-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}옥시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아세틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메틸설포닐)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(2-테트라하이드로푸란-2-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드인 화학식 I의 화합물, 및 이의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 및 이들의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물을 제공한다.
화학식 II
Figure 112016128656964-pat00010
상기 화학식 II에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, R30 및 R37은 본원에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, R26 상의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같다.
화학식 II의 한 양태에서, A1은 N이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고, A2는 H이다.
화학식 II의 한 양태에서, B1은 R1, OR1, SR1, SO2R1, NHR1, N(R1)2 또는 C(O)NHR1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다.
화학식 II의 한 양태에서, D1 및 E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다.
화학식 II의 한 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, NHC(O)R17 또는 C(O)NH2이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 NO2이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 Cl이다.
화학식 II의 한 양태에서, R1은 R2, R3, R4 또는 R5이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다.
화학식 II의 한 양태에서, R1은 R3이고, R3은 헤테로아릴이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R3은 트리아졸릴이다.
화학식 II의 한 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로헥실이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오페닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알케닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 테트라하이드로피리다지닐이다.
화학식 II의 한 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, R7, OR7, SR7, SO2R7, N(R7)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 R7로 치환된 알킬이다.
화학식 II의 한 양태에서, R7은 R8, R9, R10 또는 R11이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않거나 R8A와 융합된 페닐이고, R8A 는 헤테로사이클로알칸이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않은 페닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 헤테로아릴이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐 또는 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C3-C10-사이클로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C6 또는 C10-사이클로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 사이클로헥실 또는 아다만타닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피라닐, 피리딘-1(H)-일, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환된 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 OR12, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이고, R16은 알킬이다.
화학식 II의 한 양태에서, R17은 R19 또는 R21이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 헤테로아릴이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 티아졸릴이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 알키닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 에티닐이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-((3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-((3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((4-(디메틸아미노)-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-시아노-4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-((4-((4-메틸피페라진-1-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-3-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-3-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(3S,4R)-1-벤질-3-하이드록시피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-5-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-5-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({4-[(2-아미노사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-트리아졸-2-일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1-모르폴린-4-일사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-트리아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-트리아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-하이드록시-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-({1-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-모르폴린-4-일사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(1-아미노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메톡시사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소피페리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-모르폴린-4-일-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-피롤리딘-1-일사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1,3-트리아졸-5-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(3R)-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(3R)-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-(메틸아미노)-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-{[5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6-이소프로폭시피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-(1,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-브로모-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
벤질 4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-니트로페닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
N-{[3-(아미노카보닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1S)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메톡시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[2-(1,3-벤조디옥소l-5-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-하이드록시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
N-{[4-({2-[4-(아미노설포닐)페닐]에틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({2-클로로-5-플루오로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드인 화학식 II의 화합물, 및 이의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 및 이의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물을 제공한다.
화학식 III
Figure 112016128656964-pat00011
상기 화학식 III에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, R30 및 R37은 본원에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, R26 상의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같다.
화학식 III의 한 양태에서, A1은 N이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고, A2는 H이다.
화학식 III의 한 양태에서, B1은 R1, OR1, SR1, SO2R1, NHR1, N(R1)2 또는 C(O)NHR1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다.
화학식 III의 한 양태에서, D1 및 E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다.
화학식 III의 한 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, NHC(O)R17 또는 C(O)NH2이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 NO2이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 Cl이다.
화학식 III의 한 양태에서, R1은 R2, R3, R4 또는 R5이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다.
화학식 III의 한 양태에서, R1은 R3이고, R3은 헤테로아릴이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R3은 트리아졸릴이다.
화학식 III의 한 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로헥실이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오페닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알케닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 테트라하이드로피리다지닐이다.
화학식 III의 한 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, R7, OR7, SR7, SO2R7, N(R7)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 R7로 치환된 알킬이다.
화학식 III의 한 양태에서, R7은 R8, R9, R10 또는 R11이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않거나 R8A와 융합된 페닐이고, R8A는 헤테로사이클로알칸이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않은 페닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 헤테로아릴이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐 또는 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C3-C10-사이클로알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C6 또는 C10-사이클로알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 사이클로헥실 또는 아다만타닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피라닐, 피리딘-1(H)-일, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환된 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 OR12, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이고, R16은 알킬이다.
화학식 III의 한 양태에서, R17은 R19 또는 R21이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 헤테로아릴이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 티아졸릴이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 알키닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 에티닐이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-메톡시페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4,4-디메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-(1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-((4-(((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(4'-클로로-4-모르폴린-4-일-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(1R)-1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(1S)-1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[3-(메틸설포닐)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[3-(메틸설포닐)프로폭시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-브로모-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-{[5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-5-(1,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드인 화학식 III의 화합물, 및 이의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 및 이의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물을 제공한다.
화학식 IV
Figure 112016128656964-pat00012
상기 화학식 IV에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, R30 및 R37은 본원에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, R26 상의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같다.
화학식 IV의 한 양태에서, A1은 N이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고, A2는 H이다.
화학식 IV의 한 양태에서, B1은 R1, OR1, SR1, SO2R1, NHR1, N(R1)2 또는 C(O)NHR1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다.
화학식 IV의 한 양태에서, D1 및 E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다.
화학식 IV의 한 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, NHC(O)R17 또는 C(O)NH2이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 NO2이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 Cl이다.
화학식 IV의 한 양태에서, R1은 R2, R3, R4 또는 R5이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다.
화학식 IV의 한 양태에서, R1은 R3이고, R3은 헤테로아릴이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R3은 트리아졸릴이다.
화학식 IV의 한 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로헥실이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오페닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알케닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 테트라하이드로피리다지닐이다.
화학식 IV의 한 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, R7, OR7, SR7, SO2R7, N(R7)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 R7로 치환된 알킬이다.
화학식 IV의 한 양태에서, R7은 R8, R9, R10 또는 R11이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않거나 R8A와 융합된 페닐이고, R8A는 헤테로사이클로알칸이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않은 페닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 헤테로아릴이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐 또는 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C3-C10-사이클로알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C6 또는 C10-사이클로알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 사이클로헥실 또는 아다만타닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피라닐, 피리딘-1(H)-일, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않거나 치화된 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환된 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 OR12, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이고, R16은 알킬이다.
화학식 IV의 한 양태에서, R17은 R19 또는 R21이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 헤테로아릴이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 티아졸릴이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 알키닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 에티닐이다.
또 다른 양태는,
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-옥세탄-3-일모르폴린-2-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아세틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메틸설포닐)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드인
화학식 IV의 화합물, 및 이의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 및 이의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물을 제공한다.
화학식 V
Figure 112016128656964-pat00013
상기 화학식 V에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, R30 및 R37은 본원에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, R26 상의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같다.
화학식 V의 한 양태에서, A1은 N이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고, A2는 H이다.
화학식 V의 한 양태에서, B1은 R1, OR1, SR1, SO2R1, NHR1, N(R1)2 또는 C(O)NHR1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이다.
화학식 V의 한 양태에서, D1 및 E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이다.
화학식 V의 한 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, NHC(O)R17 또는 C(O)NH2이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, B1은 NHR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 NO2이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, B1은 OR1이고, A1은 C(A2)이며, A2는 H이고, D1 및 E1은 H이며, Y1은 Cl이다.
화학식 V의 한 양태에서, R1은 R2, R3, R4 또는 R5이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다.
화학식 V의 한 양태에서, R1은 R3이고, R3은 헤테로아릴이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R3은 트리아졸릴이다.
화학식 V의 한 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로헥실이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오페닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 헤테로사이클로알케닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 테트라하이드로피리다지닐이다.
화학식 V의 한 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, R7, OR7, SR7, SO2R7, N(R7)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R5이고, R5는 R7로 치환된 알킬이다.
화학식 V의 한 양태에서, R7은 R8, R9, R10 또는 R11이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않거나 R8A와 융합된 페닐이고, R8A는 헤테로사이클로알칸이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R8이고, R8은 융합되지 않은 페닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 헤테로아릴이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐 또는 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R9이고, R9는 피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C3-C10-사이클로알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 C6 또는 C10-사이클로알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 사이클로헥실 또는 아다만타닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피라닐, 피리딘-1(H)-일, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R10이고, R10은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 치환된 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 OR12, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 R11이고, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이고, R16은 알킬이다.
화학식 V의 한 양태에서, R17은 R19 또는 R21이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 헤테로아릴이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R17은 R19이고, R19는 티아졸릴이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 알키닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R17은 R21이고, R21은 에티닐이다.
또 다른 양태는,
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}옥시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(2-테트라하이드로푸란-2-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드인 화학식 V의 화합물, 및 이의 치료적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물에 관한 것이다.
약제학적 조성물, 병용 요법, 치료 방법 및 투여
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료적으로 허용가능한 양을 투여함을 포함하는 포유동물에서의 암의 치료 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료적으로 허용가능한 양을 투여함을 포함하는 포유동물에서의 자가면역 질환의 치료 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질들이 발현되는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질들이 발현되는 환자에서의 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암의 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질들이 발현되는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가적 치료제 또는 하나 이상의 추가적 치료제의 치료적 유효량을 포함한다.
또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질들이 발현되는 환자에서의 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가적 치료제 또는 하나 이상의 추가적 치료제의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암의 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가적 치료제 또는 하나 이상의 추가적 치료제의 치료적 유효량을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가적 치료제 또는 하나 이상의 추가적 치료제의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
또한, 시험관내 또는 생체내 대사 과정에 의해 생성된 화학식 I의 화합물의 대사물들도 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질과 관련된 질환을 치료하기 위한 유용성을 가질 수 있다.
또한, 시험관내 또는 생체내에서 대사되어 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있는 특정 전구체 화합물들도 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 발현과 관련이 있는 질환을 치료하기 위한 유용성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 산 부가염, 염기 부가염 또는 양쪽성 이온으로서 존재할 수 있다. 화합물의 염은 화합물을 단리하는 동안 또는 화합물을 정제한 후 제조된다. 화합물의 산 부가염은 화합물과 산과의 반응으로부터 유도된 것들이다. 예를 들어, 화합물의 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 중탄산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 중황산염, 부탄산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 디글루콘산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리세로인산염, 글루탐산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 수화염화물, 수화브롬화물, 수화요오드화물, 락토비온산염, 락트산염, 말레산염, 메시틸렌설폰산염, 메탄설폰산염, 나프틸렌설폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 인산염, 피크르산염, 프로피온산염, 석신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 파라-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염 및 이들의 프로드럭은 본 발명에 포함되는 것으로 사료된다. 화합물의 염기 부가염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 화합물이 반응하여 유도된 것들이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 협측(bucally), 안내, 경구, 삼투, 비경구(근육내, 복강내, 흉골내, 정맥내, 피하), 직장, 국소, 경피 또는 질 경로로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료적 유효량은 치료 대상, 치료하고자 하는 장애 및 이의 중증도, 화합물을 함유한 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효능, 이의 청소율 및 동시-투여되는 기타 약물의 존재 유무에 따라 달라진다. 단일 용량에서 또는 분리된 용량들에서 환자에게 1일 투여되는 조성물을 제조하는 데 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.03 내지 약 200㎎/㎏(체중)이다. 단일 용량 조성물은 상기 양 또는 이의 약수(submultiple)들의 조합을 함유한다.
화학식 I의 화합물은 부형제와 함께 또는 부형제 없이 투여될 수 있다. 부형제로는, 예를 들어, 캡슐화 재료, 또는 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 팽창제, 충전제, 풍미제, 보습제, 윤활제, 향료, 보존제, 추진제, 방출제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물과 같은 첨가제들이 포함된다.
고체 투여 형태로 경구 투여하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로오스, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코오스, 글리세롤, 땅콩유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토오스, 수산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 낙화생유, 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화씨유, 참깨유, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 인산나트륨 염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로오스, 계면활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 트리글리세라이드, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 액체 투여 형태로 안내 또는 경구 투여하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 땅콩유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 삼투적으로 투여하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 비경구 투여하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로오스, 배아유, 땅콩유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 낙화생유, 링거액, 홍화유, 참깨유, 대두유, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 직장 또는 질 투여하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이들의 혼합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 알킬화제, 신생혈관 억제제, 항체, 항대사물, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 기타 아폽토시스 촉진제(예를 들어, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-l) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(Bi-Specific T cell Engager) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 개질제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스성 종양유전자 상동체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법제, 면역제제, 아폽토시스 단백질 억제제(IAP)의 억제제, 삽입성 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 포유동물 표적의 라파마이신 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로-유사 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테오솜 억제제, 푸린 동족체, 피리미딘 동족체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 에티노이드/델토이드(etinoid/deltoid) 식물 알칼로이드, 소형 억제성 리보핵산(siRNA), 토포아이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등과 함께 및 이들 약제들 중 하나 이상과 배합되어 사용될 때 유용할 것으로 예상된다.
BiTE 항체는 T-세포와 암 세포에 동시에 결합함으로써 T-세포가 암세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이적 항체이다. 이후, T-세포는 표적 암세포를 공격한다. BiTE 항체의 예로는 아데카투무맙(Micromet MT201), 블리나투모맙(Micromet MT103) 등이 포함된다. 이론에 구애됨 없이, T-세포가 표적 암세포의 아폽토시스를 도출하는 기전들 중의 하나는 퍼포린 및 그랜자임 B를 포함하는 세포용해 과립 성분들의 엑소사이토시스에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이타는 Bcl-2의 억제가 암 세포를 표적화할 때 T-세포에 의해 도출되는 세포독성 효과를 향상시킬 수 있음을 시사한다[참조: V.R. Sutton, D.L. Vaux 및 J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783].
SiRNA는 내생성 RNA 염기 또는 화학적으로 개질된 뉴클레오타이드를 가진 분자이다. 상기 개질물은 세포 활성을 파괴하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 효능을 부여한다. 화학적 개질물의 예로는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오타이드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오타이드, 2'-F-리보뉴클레오타이드, 2'-메톡시 에틸 리보뉴클레오타이드, 이들의 배합물 등이 포함된다. siRNA는 다양한 길이(예: 10 내지 200bps) 및 구조[예: 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지(bulge), 닉/갭(nick/gap), 미스매치(mismatch)]를 가질 수 있고, 활성 유전자 사이런싱(active gene silencing)을 제공하도록 세포 내에서 처리된다. 이중 가닥 siRNA(dsRNA)는 각각의 가닥 상에 동일한 수의 뉴클레오타이드를 가질 수 있거나[평활 말단(blunt end)] 또는 비대칭 말단을 가질 수 있다[돌출부(overhang)]. 1-2 뉴클레오타이드들의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 가닥 상에 뿐만 아니라, 주어진 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, Mcl-l을 표적화하는 siRNA는 다중 종양 세포주에서 ABT-263(즉, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드) 또는 ABT-737(즉, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 활성을 향상시키는 것으로 나타났다[참조: Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 및 이의 참조문헌들].
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며 일반적으로 천연 항체가 아니다. 용어 "다중 특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련된 또는 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD, dual variable domain) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일 특이적(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있다) 또는 다중 특이적(즉, 2개 이상의 항원에 결합할 수 있다)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig라 일컬어진다. DVD Ig의 각각의 절반은 하나의 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 하나의 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 항원 결합 부위 하나당 6개의 CDR이 항원 결합에 관여하고 있다. 다중 특이적 DVD로는 DLL4와 VEGF 또는 C-met와 EFGR 또는 ErbB3과 EGFR을 결합시키는 DVD 결합 단백질들이 포함된다.
알킬화제로는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지퀴온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카보퀴온, 카무스틴(BCNU), 클로람부실, CLORETAZINE®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등이 포함된다.
혈관신생 억제제로는 내피세포-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 동족체, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등이 포함된다.
항대사물로는 ALIMTA®(페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 류코보린과의 배합물, GEMZAR®(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보시드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등이 포함된다.
항바이러스제로는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등이 포함된다.
오로라 키나제 억제제로는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이적 키나제 억제제, 오로라 B-특이적 키나제 억제제 및 판-오로라 키나제 억제제 등이 포함된다.
Bcl-2 단백질 억제제로는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE®(G3139 또는 오블리메르센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오타이드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스) 등이 포함된다.
Bcr-Abl 키나제 억제제로는 DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(이마티닙) 등이 포함된다.
CDK 억제제로는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등이 포함된다.
COX-2 억제제로는 ABT-963, ARCOXIA®(에토리콕시브), BEXTRA®(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX®(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX®(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX®(로페콕시브) 등이 포함된다.
EGFR 억제제로는 ABX-EGF, 항-EGFR 이뮤노리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시맙), HR3, IgA 항체, IRESSA®(게피티닙), TARCEVA®(에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티닙) 등이 포함된다.
ErbB2 수용체 억제제로는 CP-724-714, CI-1033(카네르티닙), HERCEPTIN®(트라스투주맙), TYKERB®(라파티닙), OMNITARG®(2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016(이오나파르닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중 특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 3관능성 이중 특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등이 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 억제제로는 뎁시펩타이드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등이 포함된다.
HSP-90 억제제로는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등이 포함된다.
아폽토시스 단백질 억제제의 억제제로는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등이 포함된다.
항체 약물 접합물로는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등이 포함된다.
사멸 수용체 경로의 활성제로는 TRAIL, 또는 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145, (렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주맙과 같은 TRAIL 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 기타 약제가 포함된다.
키네신 억제제로는 AZD4877, ARRY-520과 같은 Eg5 억제제; GSK923295A와 같은 CENPE 억제제 등이 포함된다.
JAK-2 억제제로는 CEP-701(레사우르티닙), XLO19 및 INCBO18424 등이 포함된다.
MEK 억제제로는 ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 등이 포함된다.
mTOR 억제제로는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, 또는 PI-103, PP242, PP30, 토린 1을 포함하는 ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제 등이 포함된다.
비-스테로이드성 항-염증 약물로는 AMIGESIC®(살살레이트), DOLOBID®(디플루니살), MOTRIN®(이부프로펜), ORUDIS®(케토프로펜), RELAFEN®(나부메톤), FELDENE®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE®(나프록센) 및 NAPROSYN®(나프록센), VOLTAREN®(디클로페낙), INDOCIN®(인도메타신), CLINORIL®(설린닥), TOLECTIN®(톨메틴), LODINE®(에토돌락), TORADOL®(케토롤락), DAYPRO®(옥사프로진) 등이 포함된다.
PDGFR 억제제로는 C-451, CP-673, CP-868596 등이 포함된다.
백금 화학요법제로는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴) 에프타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN®(카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등이 포함된다.
폴로-유사 키나제 억제제로는 BI-2536 등이 포함된다.
포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제로는 보르트만닌(wortmannin), LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등이 포함된다.
트롬보스폰딘 동족체로는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등이 포함된다.
VEGFR 억제제로는 AVASTIN®(베바시주맙), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™(혈관신생을 억제하는 리보자임, Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.) 및 Chiron(Emeryville, CA)), 악시티닙(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페가프타밉), NEXAVAR®(소라페닙, BAY43-9006), 파조파닙(GW-786034), 바탈라닙(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMA™(반데타닙, ZD-6474), GA1O1, 오파투무맙, ABT-806(mAb-806), ErbB3 특이적 항체, BSG2 특이적 항체, DLL4 특이적 항체 및 C-met 특이적 항체 등이 포함된다.
항생제로는 삽입성 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX® 또는 MYOCET®(리포솜성 독소루비신), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, ZAVEDOS®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라메르, 스트렙토조신, VALSTAR®(발루비신), 지노스타틴 등이 포함된다.
토포아이소머라제 억제제로는 아클라루비신, 9-아미노캄토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, CAMPTOSAR®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE® 또는 PHARMORUBICIN®(에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등이 포함된다.
항체로는 AVASTIN®(베바시주맙), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, ERBITUX®(세툭시맙), HUMAX-CD4®(자놀리무맙), IGFlR-특이적 항체, 린투주맙, PANOREX®(에드레콜로맙), RENCAREX®(WX G250), RITUXAN®(리툭시맙), 티실리무맙, 트라스투지맙, CD20 항체 I형 및 II형 등이 포함된다.
호르몬 요법제로는 ARIMIDEX®(아나스트로졸), AROMASIN®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX®(비칼루타미드), CETROTIDE®(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, DESOPAN®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL®(플루타미드), EVISTA®(랄록시펜), AFEMA™(파드로졸), FARESTON®(토레미펜), FASLODEX®(풀베스트란트), FEMARA®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL®(독세르칼시페롤), RENAGEL®(세벨라메르 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE®(메게스테롤), MIFEPREX®(미페프리스톤), NILANDRON™(닐루타미드), NOLVADEX®(타목시펜 시트레이트), PLENAXIS™(아바렐릭스), 프레드니손, PROPECIA®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT®(부세렐린), TRELSTAR®(황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS®(히스트렐린 임플란트), VETORYL®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX®(포스렐린, 고세렐린) 등이 포함된다.
델토이드 및 레티노이드로는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티니드, PANRETIN®(알리레티노인), ATRAGEN®(리포솜성 트레티노인), TARGRETIN®(벡사로텐), LGD-1550 등이 포함된다.
PARP 억제제로는 ABT-888(벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등이 포함된다.
식물 알칼로이드로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등이 포함된다.
프로테아솜 억제제로는 VELCADE®(보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR-171 등이 포함된다.
면역제의 예로는 인터페론 및 기타의 면역-향상제가 포함된다. 인터페론으로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 배합물 등이 포함된다. 기타의 약제로는 ALFAFERONE®(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN®(타소네르민), BEXXAR®(토시투모맙), CAMPATH®(알렘투주맙), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4형), 데카르바진, 데닐류킨, 에프라투주맙, GRANOCYTE®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모맙, 몰그라모스팀, MYLOTARG™(겜투주맙 오조가미신), NEUPOGEN®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보맙), 펨투모맙(Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테셀류킨, THERACYS®(바실루스 칼메트-게린(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, VIRULIZIN®(면역요법제, Lorus Pharmaceuticals), Z-1OO(마루야마(Maruyama) 특이 물질(SSM)), WF-1O(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨), ZADAXIN®(티말파신), ZENAPAX®(다클리주맙), ZEVALIN®(90Y-이브리투모맙 티욱세탄) 등이 포함된다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응들이 항-종양 활성을 갖도록 개질시키는 약제이며, 이에는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등이 포함된다.
피리미딘 동족체로는 시타라빈(ara C 또는 아라비노사이드 C), 사이토신 아라비노사이드, 독시플루리딘, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, GEMZAR®(겜시타빈), TOMUDEX®(라티트렉세드), TROXATYL™(트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등이 포함된다.
푸린 동족체로는 LANVIS®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL®(메캅토푸린)이 포함된다.
항유사분열제로는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS247550), 파클리탁셀, TAXOTERE®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등이 포함된다.
유비퀴틴 리가제 억제제로는 누틀린스와 같은 MDM2 억제제, MLN4924와 같은 NEDD8 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 향상시키는 방사선민감제로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예로는 외부 방사선치료, 원격치료, 근접치료, 밀봉 및 개봉 선원 방사선치료 등이 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 ABRAXANE™(ABI-007), ABT-100(파르네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시술린드), AREDIA®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐), AVE-8062(콤브레아스타틴 유도체), BEC2(미투모맙), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸백신(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨), CEPLENE®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX®(사람 유두종 바이러스 백신), CHOP®(C: CYTOXAN®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN®(하이드록시 독소루비신); O: 빈크리스틴(ONCOVIN®); P: 프레드니손), CYPAT™(사이프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 상피세포 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전위 도메인) 또는 TransMID-107R™(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐루라실, EVIZON™(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포솜 로션), 디스코더몰라이드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL®(4가 사람 유두종 바이러스(6형, 11형, 16형, 18형) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(갱글리오사이드 접합 백신), GVAX®(전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 엑소톡신, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN™ 또는 MEPACT™(미파무르티드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료제), ONCOVAX®(IL-2 백신), ORATHECIN™(루비테칸), OSIDEM®(항체-기반 세포 약물), OVAREX® MAb(쥐과 단일클론 항체), 파클리탁셀, PANDIMEX™(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 비당체 사포닌), 파니투무맙, PANVAC®-VF(연구용 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, REMOVAB®(카투막소맙), REVLIMID®(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE® LA(란레오티드), SORIATANE®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스(Streptomyces staurospores)), 탈라보스타트(PT1OO), TARGRETIN®(벡사로텐), TAXOPREXIN®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR®(테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, THERATOPE®(STn-KLH), 티미탁(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADE™(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 담체), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄), 트레티노인(레틴-A), 테트란드린, TRISENOX®(삼산화비소), VIRULIZIN®, 우크라인(그레이터 셀란딘(greater celandine) 식물로부터의 알칼로이드 유도체), 비탁신(항-알파v베타3 항체), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAY™(아트라센탄), XYOTAX™(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD®(덱스라족산), ZOMETA®(졸렌드론산), 조루비신 등과 같은 기타의 화학요법제와 병용될 수 있다.
데이타
항-아폽토시스 Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질에 대한 결합제 및 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 유용성의 측정은 시간 분해-형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 분석을 이용하여 수행하였다. Tb-항-GST 항체는 Invitrogen(Catalog No. PV4216)으로부터 구입하였다.
프로브 합성
모든 시약들은, 달리 명시되지 않는다면, 판매사로부터 수득된 그대로 사용되었다. 디이소프로필에틸아민(DIEA), 디클로로메탄(DCM), N-메틸피롤리돈(NMP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 피페리딘을 포함하는 펩타이드 합성 시약들은 Applied Biosystems, Inc.(ABI, Foster City, CA) 또는 American Bioanalytical(Natick, MA)로부터 수득되었다. 사전 로딩된(preloaded) 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 아미노산 카트리지(Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH)는 ABI 또는 Anaspec(San Jose, CA)로부터 수득되었다. 펩타이드 합성 수지(Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지) 및 Fmoc-Lys(Mtt)-OH는 Novabiochem(San Diego, CA)로부터 수득되었다. 단일-이성질체 6-카복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(6-FAM-NHS)는 Anaspec로부터 수득되었다. 트리플루오로아세트산(TFA)은 Oakwood Products(West Columbia, SC)로부터 수득되었다. 티오아니솔, 페놀, 트리이소프로필실란(TIS), 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(DODT) 및 이소프로판올은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)로부터 수득되었다.
매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화 질량-스펙트럼(MALDI-MS)은 Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS 상에서 기록되었다. 전기분무 질량-스펙트럼(ESI-MS)은 Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp., San Jose, CA) 상에서 양이온 및 음이온 모드 둘 다에서 기록되었다.
고체-상 펩타이드 합성(SPPS)을 위한 일반적 방법
펩타이드는 250μmol 규모의 Fastmoc™ 커플링 사이클을 사용하는 ABI 433A 펩타이드 합성 장치 상에서 250μmol 이하의 프리로딩된 Wang 수지/용기로 합성되었다. 형광단의 부착 위치를 제외하고 1mmol 표준 Fmoc-아미노산을 함유한 프리로딩된 카트리지(여기서, 1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH가 카트리지에 투입되었다)를 전도도 피드백을 모니터링하면서 사용하였다. N-말단 아세틸화는 표준 커플링 조건하에 카트리지에서 1mmol 아세트산을 사용하여 달성하였다.
리신으로부터 4-메틸트리틸(Mtt)의 제거
합성 장치로부터의 수지를 디클로로메탄으로 3회 세척하고 습윤된 상태로 유지하였다. 디클로로메탄:트리이소프로필실란:트리플루오로아세트산(95:4:1) 150㎖를 30분에 걸쳐 수지 층(bed)을 통해 유동시켰다. 혼합물이 짙은 황색으로 변한 후 옅은 황색으로 퇴색되었다. DMF 100㎖를 15분에 걸쳐 층을 통해 유동시켰다. 이후, 수지를 DMF로 3회 세척하고 여과하였다. 닌하이드린 시험은 1급 아민에 대한 강한 신호를 나타냈다.
6-카복시플루오레세인-NHS(6-FAM-NHS)로의 수지 표지화
수지를 1% DIEA/DMF 중의 6-FAM-NHS 2당량으로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반 또는 진탕하였다. 완결되었을 때, 수지를 배출시키고, DMF로 3회, (1% DCM 및 1% 메탄올)로 3회 세척하고 건조시켜서, 닌하이드린 시험에 의해 음성을 나타내는 주황색 수지를 제공하였다.
수지-결합된 펩타이드의 절단 및 탈보호화를 위한 일반적 방법
펩타이드를 80% TFA, 5% 물, 5% 티오아니솔, 5% 페놀, 2.5% TIS 및 2.5% EDT(1㎖/0.1g 수지)로 이루어진 절단 칵테일 중에서 3시간 동안 주위 온도에서 진탕시킴으로써 수지로부터 절단하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, TFA로 2회 세정하였다. 여액으로부터 TFA를 증발시키고, 생성물을 에테르(10㎖/0.1g 수지)로 침전시키고, 원심분리에 의해 회수하고, 에테르(10㎖/0.1g 수지)로 2회 세척하고 건조시켜서 조 펩타이드를 수득하였다.
펩타이드의 정제를 위한 일반적 방법
기공 크기 100Å의 Delta-Pak™ C18 15㎛ 입자들로 충전되고 아래에 열거된 구배 방법들 중 하나로 용리되는 2개의 25×100㎜ 세그먼트를 함유한 방사형 압축 컬럼 상에서 Unipoint® 분석 소프트웨어를 실행하는 Gilson 제조용 HPLC 시스템(Gilson, Inc., Middleton, WI)으로 조 펩타이드를 정제하였다. 주입 1회당 조 펩타이드 용액(90% DMSO/물 중 10㎎/㎖) 1 내지 2㎖가 정제되었다. 각각의 실행으로부터 생성물(들)을 함유한 피크들을 풀링(pooled)하고 동결건조시켰다. 모든 제조 실행은 완충액 A: 0.1% TFA-물 및 완충액 B: 아세토니트릴의 용리액으로 20㎖/분에서 실행하였다.
분석용 HPLC를 위한 일반적 방법
기공 크기 120Å의 ODS-AQ 5㎛ 입자들로 충전되고 7분간 출발 조건에서 예비평형화된 후 아래에 열거된 구배 방법들 중 하나로 용리되는 4.6×250㎜ YMC 컬럼 상에서 HPLC 3D ChemStation 소프트웨어 버전 A.03.04(Hewlett-Packard. Palo Alto, CA)를 실행하는 다이오드-어레이 검측기 및 Hewlett-Packard 1046A 형광 검측기를 가진 Hewlett-Packard 1200 시리즈 시스템으로 분석용 HPLC를 수행하였다. 용리액은 완충액 A: 0.1% TFA-물 및 완충액 B: 아세토니트릴이었다. 모든 구배에 대한 유량은 1㎖/분이었다.
F-Bak: 펩타이드 프로브: 아세틸-(서열 동정 번호: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(서열 동정 번호: 2) INR-NH2
Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지를 일반적 펩타이드 합성 방법을 사용하여 연장시켜서, 보호된 수지-결합된 펩타이드(1.020g)를 제공하였다. Mtt 그룹을 제거하고, 6-FAM-NHS로 표지화하고, 상기된 바와 같이 절단 및 탈보호화하여 조 생성물을 주황색 고체로서 제공하였다(0.37g). 이 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 주 피크에 걸친 분획들을 분석용 RP-HPLC로 시험하고, 순수한 분획들을 단리하고 동결건조시켰고, 주 피크로부터 표제 화합물(0.0802g)이 황색 고체로서 수득되었다; MALDI-MS m/z = 2137.1 ((M+H)+).
펩타이드 프로브 F-Bak의 대안적 합성: 아세틸--(서열 동정 번호: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)- -(서열 동정 번호: 2)INR-NH2
플루오레세인(6-FAM)-표지된 리신을 제외하고, 프리로딩된 1mmol 아미노산 카트리지(여기서, 1mmol Fmoc-Lys(4-메틸트리틸)이 카트리지에 칭량 투입되었다)를 사용하여 Fastmoc™ 커플링 주기를 실행하는 Applied Biosystems 433A 자동화 펩타이드 합성 장치 상에서 0.25mmol Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지(Novabiochem) 상에, 보호된 펩타이드를 어셈블링하였다. 1mmol 아세트산을 카트리지에 투입하고 상기된 바와 같이 커플링함으로써 N-말단 아세틸 그룹을 도입하였다. 4-메틸트리틸 그룹의 선택적 제거는 DCM:TIS:TFA(95:4:1)(v/v/v) 용액을 15분에 걸쳐 수지를 통해 유동시킨 후 디메틸포름아미드의 유동으로 켄칭시켜서 달성하였다. 단일-이성질체 6-카복시플루오레세인-NHS를 1% DIEA/DMF 중에서 리신 측쇄와 반응시키고, 닌하이드린 시험에 의해 완결을 확인하였다. 펩타이드를 수지로부터 절단시키고, TFA:물:페놀:티오아니솔:트리이소프로필실란:3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(80:5:5:5:2.5:2.5)(v/v/v/v/v/v)로 처리함으로써 측쇄들을 탈보호화하고, 조 펩타이드를 디에틸 에테르로 침전시킴으로써 회수하였다. 조 펩타이드를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 이의 순도 및 동정을 분석용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 및 매트릭스-보조 레이저-탈착 질량-분광계로 확인하였다(m/z = 2137.1 ((M+H)+)).
시간 분해-형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 분석
대표적 화합물들을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에서 50μM(2x 출발 농도; 10% DMSO)에서 출발하여 연속적으로 희석하고, 10㎕를 384-웰 플레이트로 옮겼다. 이후, 단백질/프로브/항체 혼합물 10㎕를 표 1에 열거된 최종 농도로 각 웰에 첨가하였다.
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이후, 시료를 진탕기 상에서 1분간 혼합하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 배양하였다. 각 분석을 위해, 프로브/항체 및 단백질/프로브/항체를 각각 음성 대조물 및 양성 대조물로서 각 분석 플레이트 상에 포함시켰다. 340/35㎚ 여기 필터 및 520/525(F-Bak 펩타이드) 및 495/510㎚(Tb-표지된 항-히스티딘 항체) 방출 필터를 사용하여 Envision(Perkin Elmer) 상에서 형광을 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물 및 ABT-737에 대한 억제 상수(Ki), 및 각각에 대한 결합 선택성 비율(Bcl-XL Ki:Bcl-2 Ki)이 하기 표 2에 기재되어 있다. 억제 상수(Ki)는 효소-억제제 착물 또는 단백질/소분자 착물의 해리 상수이며, 여기서 상기 소분자는 하나의 단백질의 다른 단백질 또는 펩타이드에의 결합을 억제하고 있다. 화합물에 대한 Ki가 ">"(초과) 특정 수치로 나타나는 경우, 이는 (예를 들어, Bcl-XL에 대한) 결합 친화성 값이 사용된 분석 검측 한계보다 더 크다는 것을 의미한다. 화합물에 대한 결합 선택성 비율이 ">"(초과) 특정 수치로 나타나는 경우, 이는 Bcl-XL보다 Bcl-2에 대한 특정 화합물의 선택성이 적어도 명시된 수만큼 크다는 것을 의미한다. 화합물에 대한 Ki가 "<"(미만) 특정 수치로 나타나는 경우, 이는 (예를 들어, Bcl-2에 대한) 결합 친화성 값이 사용된 분석 검측 한계보다 더 낮다는 것을 의미한다. 억제 상수는 왕 방정식(Wang's equation)(참조: Wang Z-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4)을 사용하여 측정되었다.
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nd = 측정하지 않음
표 2는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질을 기능적으로 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 유용성을 보여준다. 또한, 놀랍게도, 이들 화합물들은 항-아폽토시스 Bcl-xL 단백질에 대해 비교적 더 낮은 친화성을 가지며, 이것은 다시 >2 내지 > 263,263 범위의 높은 결합 선택성 비율(Bcl-xL Ki/Bcl-2 Ki)을 제공한다는 것이 입증된다. 상기 Bcl-2 단백질에 대한 선택성은 표 2에서 ABT-737에 의해 예시된 바와 같은 PCT US 제2004/36770호 및 PCT US 제2004/367911호에 이미 기술되어 있는 화합물들보다 훨씬 더 크다.
몇몇 화합물들(예: 192 및 193)에 대해서는, 앞서 FRET 분석에 대한 실험적 설명에서 언급된 조건하에서 Bcl-2 또는 Bcl-XL 중 어느 것에 대해서도 활성이 전혀 검측되지 않았다. 당업자들이 알게되겠지만, 분석에서 검측의 상한치 및 하한치는 분석 조건에 의해, 구체적으로 FRET 분석에 대해서는, 사용되는 프로브의 농도에 의해 영향을 받는다. 실시예 192 및 193으로 나타낸 화합물은 사용된 분석 포맷에서의 검측 한계보다 더 큰 Ki 값을 나타내기 때문에, Bcl-2 및 Bcl-XL에 대한 이들의 친화성은 분석의 검측 상한치보다 더 작다고 할 수 있다. 그러나, 이들은 여전히 하나 또는 둘 다의 단백질에 대해 친화성을 가질 수 있으며, 본 발명자들은 이들도 Bcl-2에 대한 선택성을 갖고 있는 것으로 예상한다.
혈소판 세포 생존 분석
(통상의 기술에 따라 자체 제조된) 혈소판-풍부 혈장(PRP)을 다양한 농도의 ABT-737(4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐티오)메틸)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드) 또는 본 발명의 화합물과 함께 37℃에서 5시간 동안 배양하였다. 배양 후, 혈소판을 20분간 실온으로 평형화하고, 이후 동일 용적의 Cell Titer Glo 시약(Promega Corporation)을 첨가하였다. 시료를 2분간 혼합한 후, 실온에서 추가로 10분간 평형화하였다. 시료로부터 발생된 발광을 LJL Analyst 플레이트 판독기를 사용하여 정량화하였다. IC50 값은 세포 생존의 50% 억제에 필요한 화합물의 농도이다.
FL5.12/Bcl-2 세포 생존 분석
FL5.12은 Bim 및 Puma와 같은 전-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 상향조절의 결과로서 IL-3이 이탈했을 때 아폽토시스를 일으키는 IL-3 의존성 전림프구성 쥐과 세포주이다. 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질(FL5.12/Bcl-2)의 안정한 과발현은 Bim 및 Puma의 격리를 통해서 IL-3 이탈에 의해 유도되는 아폽토시스를 방지한다[참조: Harada, et.al. PNAS 101, 15313 (2004); Certo, et.al. Cancer Cell 9, 351 (2006)]. IL-3 이탈 시 FL5.12/Bcl-2 세포를 죽이는 화합물의 능력은 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질 기능을 억제하는 화합물 능력의 직접적 척도이다.
야생형 FL5.12/Bcl-2를 과발현하는 안정한 형질감염체를 2mM L-글루타민, 10% FBS, 1mM 피루브산나트륨, 2mM HEPES, 1% 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen), 57μM β-ME 및 10% WEHI-3B 조절 매질(IL-3의 공급원)로 보강된 RPMI-1640 중에서 배양시키고, 37℃ 및 5% CO2에서 유지시켰다. 1×1O6 세포/㎖를 PBS로 1회 세척하고, 세포독성 분석을 수행하기 전 48시간 동안 10% WEHI-3B를 보강시키지 않은 매질 중에 재현탁시켰다. 이후, 세포를 다양한 농도의 명시된 화합물 존재하에 추가로 24시간 동안 처리하였다. 제조사의 권유에 따라 CellTitre Glo 분석(Promega Corp.)에 의해 세포 생존을 평가하였다.
GraphPad Prism 4.0을 사용하여 데이타 분석을 수행하였고, 결과가 하기 표 3에 기재되어 있다.
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nd = 측정하지 않음
표 3은 세포성 물질 내에서 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질을 기능적으로 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 유용성을 보여준다. FL5.12는 Bim 및 Puma와 같은 전-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 상향조절의 결과로서 IL-3이 이탈했을 때 아폽토시스를 일으키는 IL-3 의존성 전림프구성 쥐과 세포주이다. 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질(FL5.12/Bcl-2)의 안정한 과발현은 Bim 및 Puma의 격리를 통해서 IL-3 이탈에 의해 유도되는 아폽토시스를 방지한다(참조: Harada, et.al. PNAS 2004, 101, 15313; Certo, et.al. Cancer Cell 2006, 9, 351). IL-3 이탈 시 FL5.12/Bcl-2 세포를 죽이는 화합물의 능력은 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질 기능을 억제하는 화합물 능력의 직접적 척도이다. 화학식 I의 화합물은 낮은 EC50 값에 의해 입증된 바와 같이, IL-3 이탈 시 FL5.12/Bcl-2 세포를 죽이는 데 매우 효과적이다.
본 발명의 화합물은 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질에 높은 친화성으로 결합하고, 세포성 물질에서의 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 기능을 강력하게 억제하며, 따라서, 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환의 치료에 유용한 것으로 예상된다.
항-아폽토시스 Bcl-xL 단백질이 동물에서의 순환 혈소판 생존의 주요 조절자라는 것이 기타의 문헌(참조: Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176)에 기재되어 있다. Bcl-xL 단백질의 안정성 및 반감기를 감소시키는 Bcl-xL 단백질 유전적 변이는 이들 변이들을 가진 마우스에서 혈소판 생존 및 수명의 감소를 일으킨다. Bcl-xL의 강력한 약물학적 억제제인 ABT-737은 C57BL/6 마우스 또는 비글 개에 주사된 후 순환 혈소판의 신속하고 농도 의존적인 감소를 일으킨다[참조: Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176.; Cell Death Differ. May 2007;14(5), 943-51]. 따라서, 이론에 구애됨 없이, Bcl-xL에 대해 감소된 친화성을 갖는 본 발명의 화합물은 높은 Bcl-xL 친화성을 갖는 종래에 보고된 화합물들보다 더 낮은 수준의 혈소판 아폽토시스를 나타내는 것으로 예상할 수 있다.
혈소판 생존에 대한 화합물의 영향은 단리된 개의 혈소판의 생존을 다양한 농도의 화합물 존재하에 조사함으로써 생체외에서 직접 평가될 수 있다. 표 3의 데이타는, ABT-737에 의해 예시된 바와 같은 PCT US 제2004/36770호 및 PCT US 제2004/367911호에 이미 기술되어 있는 화합물들에 비해, 화학식 I의 화합물이 생체외에서 단리된 개의 혈소판 생존에 미치는 영향이 훨씬 더 적거나 전혀 없다(더 높은 EC50 값)는 것을 보여준다. 또한, 화학식 I의 화합물에 대한 기능적 선택성 비율(개 혈소판 EC50:FL5.12/Bcl-2 EC50)은 32 내지 4849 범위로서, 이는 ABT-737에 의해 예시된 바와 같은 PCT US 제2004/36770호 및 PCT US 제2004/367911호에 이미 기술되어 있는 화합물들에 대한 값보다 훨씬 더 높다.
화학식 I의 화합물은 항-아폽토시스 Bcl-XL 단백질에는 비교적 더 낮은 결합을 나타내면서 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질에 결합하기 때문에, 상기 화합물은 혈소판 감소증의 부작용이 감소된 암 및 자가면역 및 면역 질환 치료를 위한 약제로서 유용할 것이다(즉, 이들은 순환 혈소판을 보존시키는 역할을 할 것이다). 혈소판 감소증에의 Bcl-XL의 관여는 문헌(참조: Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176)에 기재되어 있다. 본원 및 기타 문헌에 기술되어 있는 바와 같이, Bcl-XL의 강력한 억제제인 ABT-737은 C57BL/6 마우스 또는 개에 주사된 후 순환 혈소판의 용량-의존적 감소를 일으킨다[참조: Cell Death Differ. May 2007; 14(5), 943-51]. Bcl-XL 친화성이 감소된 화합물은 순환 혈소판 감소를 실질적으로 더 적게 나타내거나 전혀 나타내지 않는다. 따라서, 이론에 구애됨 없이, Bcl-XL에 대해 감소된 친화성을 갖는 본 발명의 화합물은 더 높은 Bcl-XL 친화성을 갖는 종래 보고된 화합물들보다 더 낮은 수준의 혈소판 아폽토시스를 나타낸다는 것을 예상할 수 있다. 표 2의 EC50 데이타는 본 발명의 화합물의 투여가 개 혈소판에 미치는 영향을 ABT-737에 비교하여 보여준다.
방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암 등에의 Bcl-2 단백질의 관여는 WO 제2005/049593호로 공개된 공동 소유의 PCT US 제2004/36770호 및 WO 제2005/024636호로 공개된 PCT US 제2004/37911호에 기술되어 있다.
면역 및 자가면역 질환에의 Bcl-2 단백질의 관여는 문헌[참조: Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; 및 New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]에 기술되어 있다.
관절염에의 Bcl-2 단백질의 관여는 공동 소유의 미국 가특허 출원 계열 번호 제60/988,479호에 기재되어 있다.
골수 이식 거부증에의 Bcl-2 단백질의 관여는 공동 소유의 미국 특허 출원 계열 번호 제11/941,196호(현 U.S. 공개 출원 제20080182845 A1호)에 기재되어 있다.
Bcl-2 단백질의 과발현은 각종 암 및 면역계 장애에서의 화학요법제 내성, 임상 결과, 질환 진행, 전반적 예후 또는 이들의 조합과 연관되어 있다. 암에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단구성, 골수아구성, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암(에스트로겐-수용체 양성 유방암 포함), 기관지원성 암종, 버킷 림프종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 대장암, 두개인두종, 낭선암종, 이상 증식 변화(이형성 및 변질형성), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상피종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유윙 종양(Ewing's tumor), 섬유육종, 위 암종, 생식 세포 고환암, 임신성 융모성 질환, 교아종, 두경부암, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 비민감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암(소세포 폐암 및 비-소세포 폐암 포함), 림프관 내피육종, 림프관육종, 림프아구성 백혈병, 림프종(확산성 거대 B-세포 림프종, 소포성 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 백혈병, 수질성 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경아세포종, 희소돌기교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 말초 T-세포 림프종, 송과체종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암(호르몬-비민감성(불응성) 전립선암 포함), 직장암, 신장 세포 암종, 망막아세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 위암, 편평세포 암종, 활막종, 한선 암종, 고환암(생식 세포 고환암 포함), 갑상선암, 발덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암, 윌름스(Wilms) 종양 등과 같은 혈액 및 고형 종양 종류가 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 배아성 횡문근육종, 소아 급성 림프아구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포형 횡문근육종, 소아 역행성 상의세포종, 소아 역행성 대세포 림프종, 소아 역행성 수모세포종, 소아 중추신경계 비정형 유기형/간상 종양, 소아 양표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 원시 신경외배엽 종양과 같은 유윙 부류 종양의 소아 암, 소아 확산성 역행성 윌름 종양, 소아 양호 조직형 윌름 종양, 소아 교아종, 소아 수모세포종, 소아 신경아세포종, 소아 신경아세포종-유도된 골수세포종, 소아 전구-B-세포암(예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문근양 신장 종양, 소아 횡문근육종, 및 림프종 및 피부암과 같은 소아 T-세포암 등을 포함하는 소아 암 또는 종양으로부터 유도된 Bcl-2 단백질 발현 세포의 성장을 억제할 것으로 예상된다.
자가면역 장애로는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 자가면역 림프증식 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환 및 혈소판 감소증, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 에디슨병, 알레르기성 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 동맥경화성 질환/동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관절염(골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염 및 반응성 관절염 포함), 자가면역 수포성 질환, 아베타리포프로테미아(abetalipoprotemia), 후천적 면역결핍-관련 질환, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 후천적 말단청색증, 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 질환, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류머티스열, 급성 횡단성 척추염, 선암종, 동맥 이소성 박동, 성인 (급성) 호흡곤란 증후군, AIDS 치매 복합증, 알코올성 간경변증, 알코올-유도된 간 손상, 알코올-유도성 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식 거부증, 알파-1-항트립신 결핍증, 알츠하이머병, 근위축 측삭경화증, 빈혈증, 협심증, 폐 질환 관련 강직성 척추염, 척수 전각 세포 변성, 항체 매개된 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 관절증, 무력증, 천식, 운동 실조, 아토피 알레르기, (지속성 또는 발작성) 심박 세동, 심박 조동, 심방실 차단, 위축성 자가면역 갑상선 기능저하증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루푸스양 간염), 자가면역 매개성 저혈당, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선 질환, B 세포 림프종, 골 이식 거부증, 골수 이식(BMT) 거부증, 폐쇄성 세기관지염, 각 차단, 화상, 악액질, 심부정맥, 심장 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 바이패스 염증 반응, 연골 이식 거부증, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 다원성 또는 다발성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 클라미디아, 쓸개즙 정체, 만성 알코올 중독증, 만성 활동성 간염, 만성 피로 증후군, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 만성 호산구성 폐렴, 만성 염증 병리, 만성 점막피부 칸디다증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실산염 중독, 결장직장 공통 가변성 면역부전(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 간질성 폐 질환 관련 결합 조직 질환, 접촉성 피부염, 쿰스(Coombs) 양성 용혈성 빈혈, 폐 심장증, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 잠원성 자가면역 간염, 잠원성 섬유 폐포염, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 요법 관련 장애, 크론병, 투사형 치매, 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 경피증, 피부외과 상태, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 당뇨병, 당뇨병증성 동맥경화성 질환, 진성 당뇨병, 확산성 루이체 질환, 확장성 심근증, 확장성 울혈성 심근증, 원판상 홍반성 루푸스, 기저핵 장애, 파종성 혈관내 응고증, 중년의 다운 증후군, 약물-유도성 간질성 폐 질환, 약물-유도성 간염, CNS 도파민 수용체 차단 약물에 의해 유도된 약물-유도성 운동 장애, 약물 감수성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비 장애, 장병증성 활막염, 후두개염, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부증, 프리드리히(Friedreich) 실조증, 기능성 말초 동맥 장애, 여성 불임, 섬유증, 섬유성 폐 질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 거대세포 동맥염, 사구체성 신염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 갑상선종성 자가면역 갑상선 기능저하증[하시모토병(Hashimoto's disease)], 통풍성 관절염, 장기 또는 조직 이식편 거부증, 이식편 대 숙주 질환, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 세포내 미생물로 인한 육아종, 그룹 B 연쇄상구균(GBS) 감염, 그레이브병(Grave's disease), 혈철소침착증 관련 폐 질환, 모세포(hairy cell) 백혈병, 할러보든-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부증, 혈색소침착증, 혈액성 암종(백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성 요독 증후군/혈전용해성 혈소판 감소성 자반증, 출혈, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schoenlein purpurea), A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선 기능저하증, 헌팅톤 무도병, 과운동성 운동 장애, 과민 반응, 과민성 폐렴, 갑상선 기능항진증, 저운동성 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 특발성 에디슨병, 특발성 백혈구 감소증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판 감소증, 특이체질성 간 질환, 유아성 척수 근위축증, 감염성 질환, 대동맥의 염증, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 간질성 폐렴, 홍채 모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아 악성 빈혈, 소아 류머티스 관절염, 소아 척수 근위축증, 카포시 육종, 가와사키병, 신장 이식 거부증, 레지오넬라증, 레슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 선상 IgA병, 지질혈증, 간 이식 거부증, 라임병, 림프부종, 림프구성 침윤성 폐 질환, 말라리아, 특발성 또는 NOS 남성 불임, 악성 조직구 증식증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 신장의 미세 혈관염, 편두통, 미토콘드리아 다발 계통 장애, 혼합성 결합 조직 질환 관련 폐 질환, 단클론성 감마병증, 다발성 골수종, 다발 계통 변성[멘셀(Mencel), 데저린-토마스(Dejerine-Thomas), 샤이-드래거(Shi-Drager) 및 마카도-조셉(Machado-Joseph)], 근육통성 뇌척수염/로열 프리(Royal Free)병, 중증 근무력증, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 골수 이형성 증후군, 심근 경색증, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신장증, 신증후군, 신경퇴행성 질환, 신경성 I형 근위축증, 호중구감소성 발열, 비-알코올성 지방간염, 복부 대동맥류 및 이의 분지들의 폐쇄, 폐쇄성 동맥 장애, 장기 이식 거부증, 고환염/부고환염, 고환염/정관수술 반전, 기관비대증, 골관절증, 골다공증, 난소 부전, 췌장 이식 거부증, 기생충성 질환, 부갑상선 이식 거부증, 파킨슨병, 골반 염증 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유천포창, 통년성 비염, 심낭 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 폐포 자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병증, 기관비대증, 내분비장애, 단클론성 감마병증 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 심장절개후 증후군, 감염후 간질성 폐 질환, 조기 난소 부전, 일차성 담즙성 간경변, 일차성 경화성 간염, 일차성 점액수종, 일차성 폐 고혈압, 일차성 경화성 담관염, 일차성 혈관염, 진행성 핵상 마비, 건선, 1형 건선, 2형 건선, 건선성 관절증, 결합 조직 질환의 이차성 폐 고혈압, 결절성 다발동맥염의 폐 징후, 염증후 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 방사선 요법, 레이노드 현상 및 질환, 레프섬(Refsum)병, 규칙적 협소 QRS 심박 급속증, 라이터(Reiter)병, 신장 질환 NOS, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 류머티스성 관절염 관련 간질성 폐 질환, 류머티스성 척추염, 유육종증, 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 경피증, 노인 무도증, 루이체형 노인성 치매, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈, 쇼그렌병(Sjogren's disease) 관련 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식 거부증, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부증, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형들), 척수성 운동실조, 척수소뇌 변성증, 척추관절병증, 산발성 I형 다분비선 결핍증, 산발성 II형 다분비선 결핍증, 스틸병(Still's disease), 연쇄구균성 근육염, 뇌졸중, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 교감성 안염, 실신, 심혈관계 매독, 전신성 아나필락시스, 전신성 염증 반응 증후군, 전신성 소아 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스-관련 폐 질환, 전신성 경화증, 전신성 경화증-관련 간질성 폐 질환, T-세포 또는 FAB ALL, 타카야스병(Takayasu's disease)/동맥염, 모세혈관 확장증, Th2형 및 Th1형 매개성 질환, 폐색성 혈전혈관염, 혈소판 감소증, 갑상선염, 독성, 독소 쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 흑색 극세포증을 동반한 B형 인슐린 저항, III형 과민 반응, IV형 과민증, 궤양성 결장염성 관절병증, 궤양성 대장염, 불안정성 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 포도막염, 심장 판막 질환, 정맥류성 정맥, 맥관염, 혈관염성 확산성 폐 질환, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반 급성 간 질환, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스 관련 혈구탐식 증후군, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 증후군, 윌슨병, 장기 또는 조직의 이종이식 거부증, 예르시니아 및 살로넬라-관련 관절병 등이 포함된다.
반응식 및 실험
하기 반응식들은 본 발명의 절차 및 개념적 측면의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 설명인 것으로 사료되는 것을 제공하기 위해 제시된다. 본 발명의 화합물은 합성 화학 공정들에 의해 제조될 수 있으며, 이들의 예가 본원에 기재되어 있다. 필요에 따라, 공정 단계들의 순서는 달라질 수 있고, 특정하게 언급된 시약, 용매 및 반응 조건들은 대체될 수 있으며, 취약한 잔기들은 보호 및 탈보호될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
하기 약어들은 명시된 의미들을 갖는다. ADDP는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘; AD-mix-β는 (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 및 K2SO4의 혼합물; 9-BBN은 9-보라바이사이클로(3.3.1)노난; Boc는 3급-부톡시카보닐; (DHQD)2PHAL은 하이드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에틸 에테르; DBU는 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운데크-7-엔; DIBAL은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; DIEA는 디이소프로필에틸아민; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; dmpe는 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄; DMSO는 디메틸 설폭사이드; dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)-부탄; dppe는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; dppm은 1,1-비스(디페닐포스피노)메탄; EDACㆍHCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; Fmoc는 플루오레닐메톡시카보닐; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N'N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HMPA는 헥사메틸포스포라미드; IPA는 이소프로필 알코올; MP-BH3은 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로하이드라이드; TEA는 트리에틸아민; TFA는 트리플루오로아세트산; THF는 테트라하이드로푸란; NCS는 N-클로로석신이미드; NMM은 N-메틸모르폴린; NMP는 N-메틸피롤리딘; PPh3은 트리페닐포스핀을 의미한다.
반응식 1
Figure 112016128656964-pat00035
반응식 1에 도시된 바와 같이 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있고, 이것을 반응식 7에 기술된 바와 같이 사용하여 본 발명의 대표적 화합물인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물(여기서, R은 알킬이고, R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같으며, n은 1, 2 또는 3이다)을 에테르 또는 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매 중에서 R37CH2MgX1(여기서, X1은 할라이드이다)을 사용하여 화학식 2의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 2의 화합물로부터 NaH 및 R50X2(여기서, X2는 할라이드이고, R5Oa는 본원에 기술된 바와 같다)와 같은 강염기를 사용하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물을 수성 NaOH 또는 LiOH로 처리하면 화학식 4의 화합물이 제공될 것이다.
반응식 2
Figure 112016128656964-pat00036
반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물 및 환원제와 반응시켜서 화학식 7의 화합물을 제공할 수 있다. 환원제의 예로는 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화나트륨, 트리아세톡시붕수소화나트륨, 중합체 지지된 시아노붕수소화물 등이 포함된다. 상기 반응은 통상적으로 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 화학식 7의 화합물로부터 반응식 1에 기술된 바와 같이 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있고, 이것을 반응식 7에 기술된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure 112016128656964-pat00037
화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물(여기서, X는 할라이드 또는 트리플레이트이다) 및 염기와 반응시키면 화학식 11의 화합물이 제공될 것이다. 반응에 유용한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물로부터, 당업자들에게 공지되어 있고 문헌에서 용이하게 이용될 수 있는 스즈끼 커플링(Suzuki coupling) 조건을 사용하여 화학식 13의 화합물(여기서, R41은 R37 상의 치환체들에 대해 본원에 기술된 바와 같다)을 제조할 수 있다. 화학식 13의 화합물로부터 반응식 1에 기술된 바와 같이 화학식 14의 화합물을 제조할 수 있고, 이것을 반응식 7에 기술된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure 112016128656964-pat00038
반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 15의 화합물과 화학식 16의 화합물(여기서, R은 알킬이고, R41은 본원에 기술된 바와 같다)로부터 당업자들에게 공지되어 있고 문헌에서 용이하게 이용될 수 있는 스즈끼 커플링 조건을 사용하여 화학식 17의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 17의 화합물을 디에틸 에테르 또는 THF 등과 같은 용매 중에서 LiAlH4와 같은 환원제를 사용하여 화학식 18의 화합물로 환원시킬 수 있다. 화학식 18의 화합물로부터, 당업자들에게 공지되어 있고 문헌에서 용이하게 이용될 수 있는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 또는 스원(Swern) 산화 조건을 사용하여 화학식 19의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 19의 화합물을 화학식 5의 화합물 및 환원제와 반응시켜서 화학식 20의 화합물을 제공할 수 있다. 환원제의 예로는 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화나트륨, 트리아세톡시붕수소화나트륨, 중합체 지지된 시아노붕수소화물 등이 포함된다. 상기 반응은 통상적으로 메탄올, 테트라하이드로푸란, 1,2-디클로로에탄 및 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 화학식 20의 화합물로부터 반응식 1에 기술된 바와 같이 화학식 21의 화합물을 제조할 수 있고, 이것을 반응식 7에 기술된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 5
Figure 112016128656964-pat00039
반응식 5에 도시된 바와 같이, X1이 Cl, Br, I 또는 CF3SO3 -인 경우, 화학식 22의 화합물(여기서, R은 알킬이다)을 제1 염기의 존재하에 또는 부재하에 화학식 R50A-OH의 화합물 및 촉매와 반응시켜서 화학식 23의 화합물로 전환시킬 수 있다. 촉매의 예로는 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 톨루엔 착물, PdCl2, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3이 포함된다. 제1 염기의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, X1이 Cl, F 또는 NO2인 경우, 화학식 22의 화합물을 제1 염기의 존재에 화학식 R50A-OH의 화합물과 반응시켜서 화학식 23의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 제1 염기의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 및 이들의 혼합물이 포함된다.
반응식 6
Figure 112016128656964-pat00040
화학식 18의 화합물을 메실 클로라이드, 및 트리에틸아민 등과 같은 염기와 반응시킨 후, N-3급-부톡시카보닐피페라진과 반응시켜서 화학식 24의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 24의 화합물을 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 화학식 25의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 25의 화합물을 디메틸설폭사이드 등과 같은 용매 중에서 화학식 26의 화합물 및 HK2PO4와 반응시켜서 화학식 27의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 27의 화합물로부터 반응식 1에 기술된 바와 같이 화학식 28의 화합물을 제조할 수 있고, 이것을 반응식 7에 기술된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure 112016128656964-pat00041
반응식 7에 도시된 바와 같이, 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 32의 화합물을 암모니아와 반응시킴으로써 화학식 33의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 33의 화합물을 제1 염기의 존재하에 또는 부재하에 화학식 4, 8, 14, 21, 23, 28 또는 38의 화합물들 및 커플링제와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 커플링제의 예로는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드, 1,1'-카보닐디이미다졸 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다. 제1 염기의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 및 이들의 혼합물이 포함된다.
반응식 8
Figure 112016128656964-pat00042
또한, 반응식 7에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 33의 화합물을 화학식 34의 화합물 및 제1 염기와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 제1 염기의 예로는 수소화나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 및 이들의 혼합물 등이 포함된다.
반응식 9
Figure 112016128656964-pat00043
반응식 9에 도시된 바와 같이, 화학식 35의 화합물(여기서, L은 결합, 알킬, O, S, S(O), S(O)2, NH 등이다)을 화학식 36의 화합물과 반응시켜서 화학식 37의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 승온에서 디메틸설폭사이드 등과 같은 용매 중에 수행되고, 인산칼륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기의 사용을 필요로 할 수 있다. 화학식 37의 화합물로부터 반응식 1에 기술된 바와 같이 화학식 38의 화합물을 제조할 수 있고, 이것을 반응식 7에 기술된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 10
Figure 112016128656964-pat00044
화학식 39A의 화합물(여기서, X는 할라이드 또는 트리플레이트이다) 및 Y- B(OH)2로부터, 당업자들에게 공지되어 있고 문헌에서 용이하게 이용될 수 있는 스즈끼 커플링 조건을 사용하여 화학식 39의 화합물(여기서, Y는 본원에서 R37 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같다)을 제조할 수 있다. 화학식 39의 화합물을 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트, 및 트리아세톡시붕수소화나트륨과 같은 환원제와 반응시켜서 화학식 40의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 염화메틸렌 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 화학식 40의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 R50X(여기서, X는 할라이드이다) 및 NaH와 반응시킨 후, 수득된 물질을 디클로로메탄 중에서 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 화학식 41의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 41의 화합물은 반응식 9(여기서, CH2R37은 화학식 41에 도시된 바와 같다)에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다.
반응식 11
Figure 112016128656964-pat00045
반응식 11에 도시된 바와 같이, 치환된 피페라진-2-온(여기서, R50은 알킬이다)을 디클로로메탄 중에서 화학식 6a의 화합물 및 트리아세톡시붕수소화나트륨과 같은 환원제와 반응시켜서 화학식 42의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 42의 화합물을 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매 중에서 수소화 알루미늄 리튬 등과 같은 환원제를 사용하여 화학식 43의 화합물로 환원시킬 수 있다. 화학식 43의 화합물은 반응식 9(여기서, CH2R37은 화학식 43에 도시된 바와 같다)에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 절차 및 개념적 측면의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 설명인 것으로 사료되는 것을 제공하기 위해 제시된다. 예시된 화합물들은 ACD/ChemSketch 버전 5.06(2001년 6월 5일, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) 또는 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)을 사용하여 명명되었다. 중간체들은 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명되었다.
실시예 1
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1A
3급-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
CH2Cl2(60㎖) 중의 4'-클로로비페닐-2-카브알데하이드(실시예 27C)(4.1g), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(4.23g) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(5.61g)을 합하고 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭시키고, 에테르에 부었다. 용액을 물과 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 2-25% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 1B
1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진
실시예 1A(3.0g) 및 트리에틸실란(1㎖)을 CH2Cl2(30㎖) 및 트리플루오로아세트산(30㎖) 중에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 농축한 후, 에테르에 흡수시키고, 다시 농축하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 1C
메틸 4-플루오로-2-페녹시벤조에이트
톨루엔(12㎖) 중의 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트(1g), 페놀(0.565g), 탄산세슘(1.96g), 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물(0.087g) 및 에틸 아세테이트(0.034㎖)를 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 1D
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 1C(630㎎), 실시예 1B 및 K2CO3(707㎎)을 디메틸설폭사이드 중에 125℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 1E
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1D(600㎎)를 디옥산/1M NaOH(2:1) 25㎖ 중에 6O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, NaH2PO4 용액 및 농축 HCl로 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다.
실시예 1F
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.18g), (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민(1.14g) 및 트리에틸아민(1g)을 테트라하이드로푸란(30㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaH2PO4 용액과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 연화시켰다.
실시예 1G
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1E(90㎎), 실시예 1F(45㎎), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(65㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(22㎎)을 CH2Cl2(4㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 20-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
Figure 112016128656964-pat00046

실시예 2
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 2A
4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(300㎖) 및 아세트산(15㎖) 중의 4-아미노벤젠설폰아미드(6.80g), 테트라하이드로피란-4-카복스알데하이드(4.96g) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(16.74g)을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 수득된 용액을 물과 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 2B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 2A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00047

실시예 3
2-(벤질옥시)-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 3A
메틸 2-(벤질옥시)-4-플루오로벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중의 메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(2.00g), 브롬화벤질(1.54㎖) 및 탄산세슘(4.60g)을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르에 흡수시키고, 1M NaOH 용액(3회) 및 염수로 세척한 후 농축하여 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 3B
메틸 2-(벤질옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 3A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 3C
2-(벤질옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 3B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 3D
2-(벤질옥시)-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 3C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00048

실시예 4
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(2-페닐에톡시)벤즈아미드
실시예 4A
메틸 4-플루오로-2-펜에톡시벤조에이트
메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(1.00g) 및 펜에틸 알코올(0.64㎖)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 트리페닐포스핀(1.54g) 및 디이소프로필아조디카복실레이트(1.04㎖)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 4B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-펜에톡시벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 4A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 4C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-펜에톡시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 4B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 4D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(2-페닐에톡시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 4C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00049

실시예 5
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드
실시예 5A
메틸 4-플루오로-2-(페닐티오)벤조에이트
5-플루오로-2-(메톡시카보닐)페닐보론산(1.00g), 2-(페닐티오)이소인돌린-1,3-디온(0.86g) 및 (2-하이드록시-3,5-디이소프로필벤조일옥시)구리(0.29g)를 디옥산(15㎖) 중에 5O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 5B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐티오)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 5A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 5C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐티오)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 5B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 5D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 5C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00050

실시예 6
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(페닐티오)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 5C를, 실시예 1F 대신 실시예 2A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00051

실시예 7
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드
실시예 7A
4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 7B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 5C를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00052

실시예 8
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 8A
메틸 4-플루오로-2-(페닐설포닐)벤조에이트
실시예 5A(0.30g) 및 KMnO4(1.80g)를 아세트산(40㎖) 중에 6O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 8B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐설포닐)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 8A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 8C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐설포닐)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 8B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 8D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 8C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00053

실시예 9
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(페닐설피닐)벤즈아미드
실시예 9A
메틸 4-플루오로-2-(페닐설피닐)벤조에이트
실시예 5A(1.00g)의 아세트산(30㎖), 물(30㎖) 및 CH2Cl2(20㎖) 중 혼합물에 OXONE®(Dupont)(5.60g)을 1시간에 걸쳐 분할 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, Na2S2O3 용액, 물 및 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 5-25% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 9B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐설피닐)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 9A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 9C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐설피닐)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 9B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 9D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(페닐설피닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 9C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00054

실시예 10
2-벤질-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1OA
메틸 2-벤질-4-플루오로벤조에이트
5-플루오로-2-(메톡시카보닐)페닐보론산(1.00g), 브롬화벤질(0.50㎖), K2CO3(1.75g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(0.17g)을 테트라하이드로푸란(20㎖) 중에 6O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 2% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 1OB
메틸 2-벤질-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 10A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 1OC
2-벤질-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 10B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 1OD
2-벤질-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 10C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00055

실시예 11
2-벤질-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 1OC를, 실시예 1F 대신 실시예 2A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00056

실시예 12
2-벤질-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 1OC를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00057

실시예 13
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(2-페닐에틸)벤즈아미드
실시예 13A
메틸 4-플루오로-2-펜에틸벤조에이트
메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트(1.00g), (E)-스티릴보론산(0.89g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.50g) 및 K3PO4(2.28g)를 디옥산(17㎖) 중에 9O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 1-5% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다. 메탄올(10㎖) 중의 생성물을 20중량%의 새로운 건조 5% Pd-C에 첨가하고, 압력 병 내에서 H2와 함께 4일간 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고 농축하였다.
실시예 13B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-펜에틸벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 13A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 13C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-펜에틸벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 13B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 13D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)-2-펜에틸벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 13C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00058

실시예 14
2-(벤질아미노)-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 14A
메틸 2-(벤질아미노)-4-플루오로벤조에이트
CH2Cl2(20㎖) 중의 메틸 2-아미노-4-플루오로벤조에이트(0.90g), 벤즈알데하이드(0.54㎖), 트리아세톡시붕수소화나트륨(1.58g) 및 아세트산(0.3㎖)을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 14B
메틸 2-(벤질아미노)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 14A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 14C
2-(벤질아미노)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 14B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 14D
2-(벤질아미노)-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 14C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00059

실시예 15
2-아닐리노-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 15A
메틸 4-플루오로-2-(페닐아미노)벤조에이트
톨루엔(12㎖) 중의 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트(1.00g), 아닐린(0.47㎖), 팔라듐(II) 아세테이트(0.048g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.214g) 및 Cs2CO3(2.08g)을 9O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 실리카 겔 상에서 5-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 15B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐아미노)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 15A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 15C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐아미노)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 15B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 15D
2-아닐리노-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 15C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00060

실시예 16
2-아닐리노-4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 15C를, 실시예 1F 대신 실시예 2A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00061

실시예 17
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-메톡시-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 17A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시벤조에이트
메틸 4-브로모-2-메톡시벤조산(700㎎), 실시예 1B(983㎎), K3PO4(909㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(78㎎) 및 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐(102㎎)을 1,2-디메톡시에탄(10㎖) 중에 8O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 17B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 17A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 17C
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-메톡시-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 17B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00062

실시예 18
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 18A
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
헥산 세척된 NaH(17g)의 디클로로메탄(700㎖) 중 현탁액에, 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온(38.5g)을 0℃에서 적가하였다. 30분간 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(40㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 생성물을 수득하였다.
실시예 18B
메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
1,2-디메톡시에탄/메탄올(2:1)(600㎖) 중의 실시예 18A(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 에테르(4x 200㎖)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 합한 에테르 용액을 농축하여 생성물을 수득하였다.
실시예 18C
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
LiBH4(13g), 실시예 18B(53.8g) 및 에테르(400㎖)의 혼합물에, 메탄올(25㎖)을 시린지로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉하면서 1N HCl로 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르(3x 10O㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 18D
메틸 2-브로모-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1B 대신 피페라진을, 실시예 1C 대신 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 18E
메틸 2-브로모-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
CH2Cl2(500㎖) 중의 실시예 18C(29.3g) 및 트리에틸아민(30㎖)에 O℃에서 MsCl(7.5㎖)을 시린지를 통해 첨가하고, 혼합물을 1분간 교반하였다. 실시예 18D(25g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 10-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 18F
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
톨루엔(2㎖) 중의 실시예 18E(500㎎), 페놀(195㎎), Cs2CO3(674㎎), 1-나프토산(356㎎), 구리(I) 트리플레이트-톨루엔 착물(45㎎), 에틸 아세테이트(0.016㎖) 및 4A 체(50㎎)를 105℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(40㎖)에 흡수시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 Na2CO3 용액(2회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 18G
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 18F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 18H
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 18G를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00063

실시예 19
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 19A
메틸 5,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
실시예 18A에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온 대신 4,4-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 19B
메틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
실시예 18B에서 실시예 18A 대신 실시예 19A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 19C
(2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
실시예 18C에서 실시예 18B 대신 실시예 19B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 19D
메틸 2-브로모-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 18E에서 실시예 18C 대신 실시예 19C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 19E
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 19D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 19F
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 19E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 19G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 19F를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00064

실시예 20
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 2OA
에틸 2-(1H-인다졸-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
에틸 2,4-디플루오로벤조에이트(1.14g), K3PO4(1.30g) 및 5-하이드록시인다졸(0.90g)을 11O℃에서 디글라임(12㎖) 중에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르에 부었다. 용액을 1M NaOH 용액(3회) 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 이후, 용액을 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 2OB
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 18E에서 실시예 18D 대신 N-3급-부톡시카보닐피페라진을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 2OC
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 2OB를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 2OD
에틸 2-(1H-인다졸-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 2OA(330㎎), 실시예 2OC(335㎎) 및 HK2PO4(191㎎)를 디메틸설폭사이드(5㎖) 중에 14O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 2OE
2-(1H-인다졸-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 2OD를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 2OF
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 2OE를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00065

실시예 21
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 21A
4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 4-아미노-N-메틸피페리딘을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 21B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 2OE를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00066

실시예 22
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드
실시예 22A
에틸 4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤조에이트
실시예 2OA에서 5-하이드록시인다졸 대신 5-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 22B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤조에이트
실시예 2OD에서 실시예 2OA 대신 실시예 22A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 22C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 22B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 22D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 22C를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00067

실시예 23
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 22C를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00068

실시예 24
4-(4-{[4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 24A
메틸 5-포르밀-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트
트리플산 무수물(7.74㎖)을 O℃에서 CH2Cl2 150㎖ 중의 메틸 5-포르밀-2-하이드록시벤조에이트(7.5g)에 첨가하고, 반응물을 교반하고, 3시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 반응물을 CH2Cl2(150㎖)로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 24B
메틸 4'-클로로-4-포르밀비페닐-2-카복실레이트
실시예 24A(14.5g), 4-클로로페닐보론산(6.88g), CsF(12.2g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 7O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(250㎖)에 흡수시키고, 1M NaOH(3회) 및 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 24C
메틸 4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)비페닐-2-카복실레이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 24B를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 피롤리딘을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 24D
(4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)비페닐-2-일)메탄올
헥산 중의 DIBAL(1M, 5.9㎖)을 O℃에서 CH2Cl2(30㎖) 중의 실시예 24C(650㎎)에 첨가하고, 반응물을 20분간 교반하였다. 반응물을 메탄올(2㎖) 및 1M NaOH(10㎖)를 서서히 첨가함으로써 켄칭시키고, 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 24E
4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)비페닐-2-카브알데하이드
데스-마틴 페리오디난(1.30g)을 실온에서 CH2Cl2(30㎖) 중의 실시예 24D(770㎎)에 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산 중의 1% 트리에틸아민으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 24F
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 2OA에서 5-하이드록시인다졸 대신 4-하이드록시인돌을, 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 24G
3급-부틸 4-(3-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트
실시예 2OD에서 실시예 20A 대신 실시예 24F를, 실시예 2OC 대신 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 24H
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 24G를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 24I
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2 카복스알데하이드 대신 실시예 24E를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 24H를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 24J
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 24I를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 24K
4-(4-{[4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 24J를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00069

실시예 25
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 25A
메틸 4'-클로로-4-(2-옥소에틸)비페닐-2-카복실레이트
(메톡시메틸)디페닐포스핀 옥사이드(1.62g)의 테트라하이드로푸란 40㎖ 중 용액에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드(2M, 3.3㎖)를 첨가하고, 3분간 교반한 후, 실시예 24B(1.57g)를 첨가하고, 용액을 실온으로 승온시켰다. NaH(230㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 40㎖를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 6O℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, NaH2PO4 용액에 부었다. 수득된 용액을 에테르로 2회 추출하고, 합한 추출물들을 물(2회) 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 엔올 에테르의 조 혼합물을 1M HCl(50㎖) 및 디옥산(50㎖)에 흡수시키고, 6O℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, NaHCO3 용액에 부었다. 수득된 용액을 에테르로 2회 추출하고, 합한 추출물들을 물과 염수로 세척하고, 농축하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 25B
메틸 4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-카복실레이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 25A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 피롤리딘을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 25C
(4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-일)메탄올
실시예 24D에서 실시예 24C 대신 실시예 25B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 25D
4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-카브알데하이드
실시예 24E에서 실시예 24D 대신 실시예 25C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 25E
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2 카복스알데하이드 대신 실시예 25D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 24H를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 25F
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 25E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 25G
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 25F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00070

실시예 26
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 26A
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 20A에서 5-하이드록시인다졸 대신 5-하이드록시인돌을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 26B
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 20D에서 실시예 2OA 대신 실시예 26A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 26C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 26B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 26D
4-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 1-사이클로펜틸피페리딘-4-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 26E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 26D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00071

실시예 27
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]-3-이소부틸피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27A
메틸 2-브로모-4-메틸펜타노에이트
물(214㎖) 중의 농축 HBr(48%)(20㎖)에, 0℃로 냉각된 KBr(17.6g) 및 이어서 아질산나트륨(5.2g)을 한번에 첨가한 후, DL-류신(5.2g)을 분할 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 기계적으로 교반한 후, 에틸 아세테이트(2x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 수득된 오일을 CH2Cl2/메탄올에 용해시키고, 실온에서 10분간 에테르(30㎖) 중의 2.0M (TMS)CHN2로 처리하였다. 반응물을 농축한 후, 헥산/에틸 아세테이트(97.5/2.5)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 27B
3-이소부틸피페라진-2-온
에탄올(15㎖) 중의 실시예 27A(2.2g)를 2.5시간에 걸쳐 에탄-1,2-디아민(13.2㎖)의 에탄올(60㎖) 중 교반 환류 용액에 첨가하였다. 추가의 2.5시간 동안 계속 가열한 후, 에탄올 중의 NaOEt(21중량%, 4.0㎖)를 첨가하고, 다시 90분간 가열하였다. 이후, 반응물을 냉각시키고, 농축하였다. 에테르로 연화시킨 후, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 27C
4'-클로로비페닐-2-카브알데하이드
톨루엔(50㎖) 중의 2-브로모벤즈알데하이드(2.3㎖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.35g)에 4-클로로페닐보론산(4.0g) 및 2M Na2CO3(70㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합한 수성 층들을 에틸 아세테이트로 역-추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켰다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트(97.5/2.5)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 27D
4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-3-이소부틸피페라진-2-온
실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 27B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 27E
1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-2-이소부틸피페라진
실시예 27D의 테트라하이드로푸란(3.6㎖) 중 용액에 보란-메틸 설파이드 착물(테트라하이드로푸란 중 1OM)(0.24㎖)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 환류하에 가열한 후, 빙수욕 내에서 냉각시켰다. 메탄올(5㎖)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 75분간 냉각하에 교반하였다. 이후, 디옥산(0.65㎖) 중의 4N HCl을 첨가하고, 반응물을 60분간 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N NH4OH(2.6㎖)를 첨가하고, 반응물을 15분간 교반하였다. 이후, 반응물을 농축하고, 메탄올에 재용해시키고, 농축하고, 톨루엔에 재용해시키고, 농축하였다. 조 고체를 CHCl3/메탄올 중에 슬러리화하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27F
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-3-이소부틸피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1B 대신 실시예 27E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 27G
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-3-이소부틸피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 27F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 27H
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]-3-이소부틸피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27G(13㎎), 실시예 1F(7㎎), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(8㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(5㎎)을 CH2Cl2(1㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 생성물을 C18 컬럼(250×50㎜, 1Oμ)을 사용하여 20-100% CH3CN 대 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00072

실시예 28
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-(2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 1E를, 실시예 1F 대신 4-(2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00073

실시예 29
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 1E를, 실시예 1F 대신 4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00074

실시예 30
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-(3,3-디메틸-2-옥소아제티딘-1-일)페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H 에서 실시예 27G 대신 실시예 1E를, 실시예 1F 대신 4-(3,3-디메틸-2-옥소아제티딘-1-일)벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00075

실시예 31
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-(4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H 에서 실시예 27G 대신 실시예 1E를, 실시예 1F 대신 4-(4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00076

실시예 32
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-{[2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 27H 에서 실시예 27G 대신 실시예 1E를, 실시예 1F 대신 2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00077

실시예 33
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[3-({[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}카보닐)-4-메톡시페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 1E를, 실시예 1F 대신 N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-2-메톡시-5-설파모일벤즈아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00078

실시예 34
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1-나프틸옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 34A
메틸 2-브로모-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 34B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(나프탈렌-1-일옥시)벤조에이트
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 1-나프톨을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 34C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(나프탈렌-1-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 34B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 34D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1-나프틸옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 34C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00079

실시예 35
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(2-나프틸옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 35A
1-(디플루오로메틸설포닐)-2-플루오로벤젠
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 2-나프톨을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 35B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(나프탈렌-2-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 35A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 35C
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(2-나프틸옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 35B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00080

실시예 36
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2-나프틸옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 35B를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00081

실시예 37
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(2-나프틸옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 35B를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00082

실시예 38
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(퀴놀린-7-일옥시)벤즈아미드
실시예 38A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(퀴놀린-7-일옥시)벤조에이트
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 퀴놀린-7-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 38B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(퀴놀린-7-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 38A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 38C
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(퀴놀린-7-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 38B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00083

실시예 39
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드
실시예 39A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤조에이트
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 퀴놀린-6-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 39B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 39A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 39C
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 39B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00084

실시예 40
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 4OA
1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-5-올
5-벤질옥시-인돌(1.0g)을 테트라하이드로푸란 중의 NaH(135㎎) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드(1.0g)로 1시간 동안 처리하고, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 98/2)로 정제한 후, 에탄올(35㎖) 중에서 펄먼(Pearlman) 촉매(0.19g) 및 수소 벌룬을 사용하여 탈벤질화하였다.
실시예 4OB
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 실시예 4OA를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다. 본 실시예에서는 에테르 형성으로부터의 조 물질을 테트라하이드로푸란/물(95/5) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈실릴화한 후 정제하였다.
실시예 4OC
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 4OB를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 4OD
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 4OC를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00085

실시예 41
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 41A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)벤조에이트
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 이소퀴놀린-5-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 41B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 41A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 41C
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 41B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00086

실시예 42
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 41B를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00087

실시예 43
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 39B를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00088

실시예 44
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 4OC를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00089

실시예 45
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 45A
1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-4-올
4-벤질옥시-인돌(1.0g)을 테트라하이드로푸란 중의 NaH(135㎎) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드(1.0g)로 1시간 동안 처리하고, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 98/2)로 정제한 후, 에탄올(35㎖) 중에서 펄먼 촉매(0.19g) 및 수소 벌룬을 사용하여 탈벤질화하였다.
실시예 45B
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 실시예 45A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다. 여기서는 에테르 형성으로부터의 조 물질을 테트라하이드로푸란/물(95/5) 중의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈실릴화한 후 정제하였다.
실시예 45C
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 45B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 45D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 45C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00090

실시예 46
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 45C를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00091

실시예 47
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-6-일옥시)벤즈아미드
실시예 47A
1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-6-올
6-벤질옥시-인돌(1.0g)을 테트라하이드로푸란 중의 NaH(135㎎) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드(1.0g)로 1시간 동안 처리하고, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 98/2)로 정제한 후, 에탄올(35㎖) 중에서 펄먼 촉매(0.19g) 및 수소 벌룬을 사용하여 탈벤질화하였다.
실시예 47B
메틸 2-(1H-인돌-6-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 실시예 47A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다. 본 실시예에서는 에테르 형성으로부터의 조 물질을 테트라하이드로푸란/물(95/5) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈실릴화한 후 정제하였다.
실시예 47C
2-(1H-인돌-6-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 47B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 47D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-6-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 47C를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00092

실시예 48
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 48A
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 이소퀴놀린-7-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 48B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 48A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 48C
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 48B를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00093

실시예 49
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 48B를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00094

실시예 50
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 5OA
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 4OB에서 실시예 34A 대신 실시예 19D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 5OB
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 5OA를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 5OC
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 5OB를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00095

실시예 51
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 5OB를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00096

실시예 52
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00097

실시예 53
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00098

실시예 54
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 54A
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 45B에서 실시예 34A 대신 실시예 19D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 54B
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 54A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 54C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 54B를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00099

실시예 55
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 55A
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 18F에서 페놀 대신 실시예 45A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다. 여기서는 에테르 형성으로부터의 조 물질을 테트라하이드로푸란/물(95/5) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈실릴화한 후 정제하였다.
실시예 55B
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 55A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 55C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00100

실시예 56
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 54B를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00101

실시예 57
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00102

실시예 58
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 45C를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00103

실시예 59
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 4OC를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00104

실시예 60
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 1E를, 실시예 1F 대신 4-메톡시벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00105

실시예 61
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 1E를, 실시예 1F 대신 4-메틸벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00106

실시예 62
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 4OC를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00107

실시예 63
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 45C를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00108

실시예 64
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 4OC 및 실시예 170A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00109

실시예 65
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 65A
4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 및 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 각각 실시예 159C 및 3-모르폴리노프로판-1-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 65B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 4OC 및 실시예 65A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00110

실시예 66
N-[(3-{[클로로(디플루오로)메틸]설포닐}-4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 66A
(디플루오로메틸)(2-플루오로페닐)설판
벤젠(400㎖) 중의 분말화된 NaOH(31.2g), 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민(5㎖) 및 2-플루오로벤젠 티올(33.6㎖)을 클로로디플루오로메탄으로 포화시키고, 8O℃에서 30분간 교반하고, 규조토(Celite®)를 통해 여과하였다. 여액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 수 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물들을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다.
실시예 66B
1-(디플루오로메틸설포닐)-2-플루오로벤젠
CCl4/CH3CN/물(1:1:2)(1.2ℓ) 중의 실시예 66A(46g)를 25℃에서 NaIO4(164.6g) 및 RuCl3ㆍxH2O(534㎎)로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 규조토(Celite®)를 통해 여과하였다. 여액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 농축액을 실리카 겔을 통해 여과하였다.
실시예 66C
1-(클로로디플루오로메틸설포닐)-2-플루오로벤젠
테트라하이드로푸란(690㎖) 중의 실시예 66B(25g) 및 N-클로로석신이미드(17.55g)를 -78℃에서 1시간에 걸쳐 리튬 헥사메틸디실라자이드(178.5㎖)로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 상에서 0-5% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 66D
3-(클로로디플루오로메틸설포닐)-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드
클로로설폰산(36.7㎖) 중의 실시예 66C(44g)를 12O℃에서 18시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 상에 피펫팅하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다.
실시예 66E
3-(클로로디플루오로메틸설포닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드
이소프로판올(690㎖) 중의 실시예 66D(22g)를 -78℃에서 1시간에 걸쳐 수성 암모니아(90㎖)로 처리하고, 추가로 1시간 동안 교반하고, 6M HCl(300㎖)로 켄칭시키고, 25℃로 승온시키고, 농축하였다. 농축액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 농축액을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
실시예 66F
3-(클로로디플루오로메틸설포닐)-4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 및 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 각각 실시예 66E 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 66G
N-[(3-{[클로로(디플루오로)메틸]설포닐}-4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 54B 및 실시예 66F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00111

실시예 67
N-[(3-{[클로로(디플루오로)메틸]설포닐}-4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 66F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00112

실시예 68
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-메톡시페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 68A
(2-브로모-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
N,N-디메틸포름아미드(18.41㎖)를 클로로포름(64㎖)에 흡수시키고, 수득된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 삼브롬화인(20.18㎖)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이후, 수득된 현탁액을 30분간 70℃로 가열하였다. 3,3-디메틸사이클로헥산온(10g)의 클로로포름(21㎖) 중 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 방랭시켰다. 용액을 얼음 상에 조심스럽게 부었다. 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 산을 중성화하였다. 혼합물을 에테르로 3회 추출하고, 추출물들을 물과 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 용리액으로서 에테르를 사용하여 실리카 플러그를 통해 플러싱하였다. 농축한 후, 조 물질을 메탄올에 용해시켰다. 붕수소화나트륨(1.757g)을 조심스럽게 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물과 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 100% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 68B
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 및 실시예 1B 대신 각각 실시예 24F 및 피페라진을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 68C
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-브로모-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 18E에서 실시예 18C 및 실시예 18D 대신 각각 실시예 68A 및 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 68D
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-메톡시페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 68C(142mg), 4-메톡시페닐보론산(45.6㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(8.7㎎) 및 불화세슘(114㎎)을 디메톡시에탄(0.9㎖) 및 메탄올(0.4㎖) 중에서 합하고, 2시간 동안 9O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 부었다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 수득된 고체를 메탄올로 연화시키고, 여과하였다.
실시예 68E
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-메톡시페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 68D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 68F
3-니트로-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 68G
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-메톡시페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 68E 및 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00113

실시예 69
4-[4-({4,4-디메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 69A
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 68D에서 4-메톡시페닐보론산 대신 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 69B
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 69A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 69C
4-[4-({4,4-디메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 69B 및 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00114

실시예 70
4-[4-({4,4-디메틸-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 7OA
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 68D에서 4-메톡시페닐보론산 대신 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 7OB
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 7OA를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 7OC
4-[4-({4,4-디메틸-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 7OB 및 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00115

실시예 71
4-[4-({4,4-디메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 71A
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4,4-디메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 68D에서 4-메톡시페닐보론산 대신 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 71B
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4,4-디메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 71A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 71C
4-[4-({4,4-디메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 71B 및 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00116

실시예 72
4-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 72A
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 68D에서 4-메톡시페닐보론산 대신 3-플루오로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 72B
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 72A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 72C
4-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 72B 및 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00117

실시예 73
4-(4-{[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 73A
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 68D에서 4-메톡시페닐보론산 대신 4-플루오로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 73B
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 73A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 73C
4-(4-{[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 73B 및 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00118

실시예 74
N-({3-{[클로로(디플루오로)메틸]설포닐}-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 74A
3-(클로로디플루오로메틸설포닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 및 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 각각 실시예 66E 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 74B
N-({3-{[클로로(디플루오로)메틸]설포닐}-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 74A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00119

실시예 75
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 75A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 및 3급-부틸피페라진-1-카복실레이트 대신 각각 실시예 149D 및 실시예 150A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 75B
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 75A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 75C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 75B 및 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00120

실시예 76
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 76A
4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 및 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 각각 실시예 159C 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 76B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 76A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00121

실시예 77
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(페녹시메틸)벤즈아미드
실시예 77A
5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온
5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온(400㎎), 실시예 1B(646㎎) 및 삼염기성 인산칼륨(558㎎)을 1,2-디메톡시에탄(10㎖)에 첨가하였다. 용액을 진공하에 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(51.6㎎) 및 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐(67.2㎎)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 77B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(하이드록시메틸)벤조산
실시예 77A(256㎎) 및 수산화리튬 일수화물(154㎎)을 1,4-디옥산(4㎖) 및 물(1㎖)에 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 65℃로 가열하고, 냉각시키고, 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시켜서 후속 사용을 위한 충분한 순도의 조 생성물을 수득하였다.
실시예 77C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(하이드록시메틸)벤조에이트
에틸 아세테이트(2㎖) 및 메탄올(2㎖)에 용해된 실시예 77B(170㎎)에 트리메틸실릴디아조메탄(디에틸 에테르 중 2M 용액, 0.214㎖)을 첨가하였다. 용액을 5분간 혼합한 후, 용매를 진공 제거하여 후속 사용을 위한 충분한 순도의 조 생성물을 수득하였다.
실시예 77D
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페녹시메틸)벤조에이트
트리페닐포스핀(93㎎)을 테트라하이드로푸란(3㎖)에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 디에틸아조디카복실레이트(40% 용액, 0.161㎖)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 페놀(33.3㎎) 및 실시예 77C(145㎎)를 첨가하고, 용액을 실온으로 승온시키고, 16시간 동안 혼합하였다. 용액을 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트(헥산)으로부터 50% 에틸 아세테이트(헥산)로 증가시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하였다.
실시예 77E
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페녹시메틸)벤조산
실시예 77B에서 실시예 77A 대신 실시예 77D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 77F
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 77E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00122

실시예 78
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 78A
N-(4-설파모일페닐)아크릴아미드
4-아미노벤젠설폰아미드(1.00g) 및 피리딘(1.41㎖)을 1,4-디옥산(30㎖)에 첨가하였다. 아크릴로일 클로라이드(0.49㎖)를 적가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물들을 염수와 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 용매를 제거하여, 후속 사용을 위한 충분한 순도의 조 생성물을 수득하였다.
실시예 78B
3-모르폴리노-N-(4-설파모일페닐)프로판아미드
실시예 78A(359㎎) 및 모르폴린(1.38㎖)을 아세토니트릴(10㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 혼합하였다. 용액을 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 78C
4-(3-모르폴리노프로필아미노)벤젠설폰아미드
실시예 78B(268㎎)를 테트라하이드로푸란(4㎖)에 첨가하였다. 보란(테트라하이드로푸란 중 1M, 4.28㎖)을 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 혼합하였다. 반응물을 메탄올로 서서히 켄칭시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 수지(3.42mmol 아민)를 첨가하고, 용액을 실온에서 15분간 혼합하였다. 용액을 여과하고, 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 78D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 78C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00123

실시예 79
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드
실시예 79A
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트
4-브로모-2-플루오로벤조산(5.00g)을 에틸 아세테이트(35㎖) 및 메탄올(35㎖)에 첨가하였다. 트리메틸실릴디아조메탄(디에틸 에테르 중의 2M 용액, 12.56㎖)을 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 30분간 혼합하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 0.5M 수산화나트륨으로 추출하고, 염수 및 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 진공 제거하여 후속 사용을 위한 충분한 순도의 조 생성물을 수득하였다.
실시예 79B
메틸 4-브로모-2-(피리딘-3-일옥시)벤조에이트
실시예 79A(500㎎), 피리딘-3-올(204㎎) 및 탄산칼륨(385㎎)을 N,N-디메틸아세트아미드(18㎖)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 145℃로, 이어서 16시간 동안 130℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물(100㎖)에 첨가하고, 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 용액을 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 50-70% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 79C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일옥시)벤조에이트
실시예 79B(367㎎), 실시예 1B(410㎎) 및 삼염기성 인산칼륨(379㎎)을 1,2-디메톡시에탄(6㎖)에 첨가하였다. 용액을 진공하에 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(32.7㎎) 및 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐(42.6㎎)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 50-70% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 79D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 79C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 79E
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 79D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00124

실시예 80
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(피리딘-3-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 79D를, 실시예 1F 대신 실시예 2A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00125

실시예 81
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐티오)메틸]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 81A
(R)-3급-부틸 3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)-4-하이드록시부타노에이트
Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH(9.Og) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.6㎖)을 테트라하이드로푸란(100㎖)에 첨가하고, -40℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트(3.1㎖)를 첨가하고, 용액을 30분에 걸쳐 0℃로 점진적으로 승온시켰다. 용액을 -20℃로 냉각시키고, 여기에 붕수소화나트륨(1.64g, 43.6mmol) 및 메탄올(10㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 점진적으로 승온시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 물(100㎖)과 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 후속 사용을 위한 충분한 순도의 조 생성물을 수득하였다.
실시예 81B
(R)-3급-부틸 3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)-4-(페닐티오)부타노에이트
트리-n-부틸포스핀(90㎕) 및 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(91㎎)을 테트라하이드로푸란(4㎖)에 첨가하고, 실시예 81A(90㎎) 및 티오페놀(21㎎)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 81C
(R)-3급-부틸 3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)-4-(페닐티오)부타노에이트
실시예 81B(600㎎), 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(298㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)에 첨가하고, 6O℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 물(45㎖)과 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 81D
(R)-3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)-4-(페닐티오)부탄산
1,4-디옥산(10㎖) 중의 실시예 81C(468㎎) 및 4M HCl을 5O℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여, 후속 사용을 위한 충분한 순도의 조 생성물을 수득하였다.
실시예 81E
(R)-N,N-디메틸-3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)-4-(페닐티오)부탄아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 81D를, 실시예 1F 대신 디메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2M)을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 81F
(R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 81E(4.06g)에 보란(테트라하이드로푸란 중 1M, 20.0㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(5.0㎖)로 서서히 켄칭시키고, 농축 수성 HCl(2.0㎖)을 첨가하였다. 용액을 8O℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 4M 탄산나트륨으로 조심스럽게 염기성화하고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석하고, 물(50㎖)과 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 20% 메탄올/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 81G
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐티오)메틸]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 81F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00126

실시예 82
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 82A
메틸 4-브로모-2-(피리딘-4-일옥시)벤조에이트
실시예 79A(800㎎), 피리딘-4-올(359㎎) 및 탄산칼륨(617㎎)을 N,N-디메틸아세트아미드(20㎖)에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 125℃로 가열하였다. 용액을 48℃에서 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 20% 메탄올/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 82B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피리딘-4-일옥시)벤조에이트
실시예 79C에서 실시예 79B 대신 실시예 82A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 82C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피리딘-4-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 82B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 82D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 82C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00127

실시예 83
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 79D를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00128

실시예 84
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 82C를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00129

실시예 85
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 85A
4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 85B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 85A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00130

실시예 86
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 86A
4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 86B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 86A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00131

실시예 87
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 87A
4-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 68F에서 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 대신 N1,N1,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 87B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 87A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00132

실시예 88
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 88A
4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 68F에서 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 대신 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 88B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 88A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00133

실시예 89
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00134

실시예 90
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-시아노-4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 9OA
3-시아노-4-플루오로벤젠설폰아미드
농축 수산화암모늄(물 중 28% 용액, 3.17㎖)을 0℃로 냉각시키고, 3-시아노-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.00g)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 4분간 혼합하였다. 4M HCl(10㎖)을 서서히 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수와 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 제거하였다.
실시예 9OB
3-시아노-4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)벤젠설폰아미드
실시예 68F에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 9OA를, 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 대신 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 9OC
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-시아노-4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 9OB를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00135

실시예 91
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00136

실시예 92
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 92A
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
실시예 9OA에서 3-시아노-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 92B
4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 92A를, (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민을 사용함으로써 제조되었다.
실시예 92C
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 92B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00137

실시예 93
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-({3-[이소프로필(메틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 93A
3급-부틸 메틸(3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)프로필)카바메이트
실시예 68F에서 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 대신 3급-부틸 3-아미노프로필(메틸)카바메이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 93B
3급-부틸 3-(4-(N-(4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)프로필(메틸)카바메이트
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 93A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 93C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-(메틸아미노)프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 93B(112㎎) 및 트리에틸실란(0.082㎖)을 디클로로메탄(2㎖)에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(0.198㎖)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다.
실시예 93D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-({3-[이소프로필(메틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-페녹시벤즈아미드
실시예 93C(128㎎), 아세톤(0.014㎖) 및 시아노붕수소화나트륨 수지(2.15mmol/g, 66㎎)를 테트라하이드로푸란(0.9㎖) 및 아세트산(0.3㎖)에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 아세톤(0.014㎖) 및 시아노붕수소화나트륨 수지(66㎎)를 첨가하고, 용액을 24시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카 겔 상에서 1% 아세트산 및 10% 메탄올/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112016128656964-pat00138

실시예 94
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 94A
4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로벤젠설폰아미드
트리페닐포스핀(1.398g)을 테트라하이드로푸란(20㎖)에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 디에틸아조디카복실레이트(40% 용액, 2.428㎖)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 4-하이드록시-3-니트로벤젠설폰아미드(1.163g) 및 3-(디메틸아민)프로판-1-올(0.567㎖)을 첨가하고, 용액을 실온으로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 당해 물질을 20% 메탄올(디클로로메탄)을 사용하여 재결정화하였다. 재결정화된 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(0.13㎖, 0.924mmol)으로 처리하고, 실리카 겔 상에서 10-20% 메탄올/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 94B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 94A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00139

실시예 95
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 85A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00140

실시예 96
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 86A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00141

실시예 97
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00142

실시예 98
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00143

실시예 99
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 86A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00144

실시예 100
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 94A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00145

실시예 101
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 85A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00146

실시예 102
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00147

실시예 103
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00148

실시예 104
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 88A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00149

실시예 105
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 88A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00150

실시예 106
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 94A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00151

실시예 107
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 107A
4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 68F에서 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 대신 1-메틸피페라진을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 107B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 107A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00152

실시예 108
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 108A
3-니트로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.300g), 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드(1.201g) 및 트리에틸아민(2.30㎖)을 1,4-디옥산(50㎖) 및 물(5㎖)에 첨가하고, 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로부터 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 증가시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 108B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 108A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00153

실시예 109
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(디메틸아미노)-1-메틸피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 109A
4-((4-(디메틸아미노)-1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 108A에서 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 대신 4-(아미노메틸)-N,N,1-트리메틸피페리딘-4-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 109B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(디메틸아미노)-1-메틸피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 109A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00154

실시예 110
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 11OA
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일옥시)벤조에이트
실시예 18F에서 실시예 18E 대신 실시예 34A를, 페놀 대신 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 11OB
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일옥시)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 11OA를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 11OC
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 11OB를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00155

실시예 111
5-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-1,1'-비페닐-2-카복스아미드
실시예 111A
메틸 5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)비페닐-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란(1.5㎖) 중의 실시예 34A(100㎎, 0.2mmol)를 페닐보론산(36.6㎎, 0.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9.2㎎, 0.01mmol), 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(5.8㎎, 0.02mmol) 및 불화세슘(91㎎, 0.6mmol)으로 처리하고, 질소로 플러싱하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 상에서 0→3% 메탄올/CH2Cl2의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 111B
5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)비페닐-2-카복실산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 111A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 111C
5-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-1,1'-비페닐-2-카복스아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 111B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00156

실시예 112
5-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-1,1'-비페닐-2-카복스아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 111B를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00157

실시예 113
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 113A
메틸 2-페녹시-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1B 대신 피페라진을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 113B
메틸 4-(4-(2-브로모-5-하이드록시벤질)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 113A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 113C
메틸 4-(4-(2-브로모-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤질)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 113B(170㎎), 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염(80㎎) 및 탄산세슘(278㎎)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 오일상 잔류물을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 113D
메틸 4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 68D에서 실시예 68C 대신 실시예 113C를, 4-메톡시페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 113E
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 113D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 113F
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 113E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00158

실시예 114
4-(4-{[4'-클로로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 114A
메틸 4-(4-(2-브로모-5-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)벤질)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 113C에서 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염 대신 1-(3-클로로프로필)피페리딘 하이드로클로라이드 염을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 114B
메틸 4-(4-((4'-클로로-4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 68D에서 실시예 68C 대신 실시예 114A를, 4-메톡시페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 114C
4-(4-((4'-클로로-4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 114B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 114D
4-(4-{[4'-클로로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 114C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00159

실시예 115
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 115A
메틸 4-(4-(2-브로모-5-(2-모르폴리노에톡시)벤질)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 113C에서 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염 대신 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 염을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 115B
메틸 4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 68D에서 실시예 68C 대신 실시예 115A를, 4-메톡시페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 115C
4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 115B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 115D
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 115C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00160

실시예 116
4-[4-({4'-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 116A
메틸 4-(4-(2-브로모-5-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤질)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 113C에서 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염 대신 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드 염을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 116B
메틸 4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 68D에서 실시예 68C 대신 실시예 116A를, 4-메톡시페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 116C
4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 116B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 116D
4-[4-({4'-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 116C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00161

실시예 117
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 115C를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00162

실시예 118
4-(4-{[4'-클로로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 114C를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00163

실시예 119
4-[4-({4'-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 116C를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00164

실시예 120
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 113E를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00165

실시예 121
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 113E를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00166

실시예 122
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 122A
메틸 4-(4-(2-브로모-6-하이드록시벤질)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 2-브로모-6-하이드록시벤즈알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 113A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 122B
메틸 4-(4-((4'-클로로-3-하이드록시비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 68D에서 실시예 68C 대신 실시예 122A를, 4-메톡시페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 122C
메틸 4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 122B(100㎎) 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염(30㎎)을 디클로로메탄(1.5㎖)과 50% 수산화나트륨 수용액(0.5㎖)의 혼합 용액에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 요오다이드(15㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 0-5% 메탄올/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 정제를 수행하여 생성물을 수득하였다.
실시예 122D
4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 122C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 122E
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 122D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00167

실시예 123
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 122C를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00168

실시예 124
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 122C를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00169

실시예 125
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 125A
4'-클로로-4-하이드록시비페닐-2-카브알데하이드
실시예 68D에서 실시예 68C 대신 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데하이드를, 4-메톡시페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 125B
4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-카브알데하이드
실시예 122C에서 실시예 122B 대신 실시예 125A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 125C
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 125B를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 125D
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 125C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 125E
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 125D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00170

실시예 126
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 126A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 125B를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 150A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 126B
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 126A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 126C
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 126B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00171

실시예 127
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 127A
4'-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-카브알데하이드
실시예 122C에서 실시예 122B 대신 실시예 125A를, 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염 대신 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 염을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 127B
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 127A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 150A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 127C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 127B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 127D
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 127C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00172

실시예 128
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 128A
4'-클로로-3-하이드록시비페닐-2-카브알데하이드
실시예 68D에서 실시예 68C 대신 2-브로모-6-하이드록시벤즈알데하이드를, 4-메톡시페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 128B
4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-카브알데하이드
실시예 122C에서 실시예 122B 대신 실시예 128A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 128C
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 128B를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 128D
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 128C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 128E
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 128D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00173

실시예 129
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 129A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 128B를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 150A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 129B
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 129A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 129C
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 129B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00174

실시예 130
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 130A
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 127A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 130B
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 130A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 130C
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 130B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00175

실시예 131
4-(4-{[4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 131A
4'-클로로-3-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-카브알데하이드
실시예 122C에서 실시예 122B 대신 실시예 128A를, 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염 대신 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 염을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 131B
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 131A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 131C
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 131B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 131D
4-(4-{[4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 131C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00176

실시예 132
4-(4-{[4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 132A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 131A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 150A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 132B
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-모르폴리노에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 132A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 132C
4-(4-{[4'-클로로-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 132B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00177

실시예 133
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 113D를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00178

실시예 134
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 129B를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00179

실시예 135
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 126B를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00180

실시예 136
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 127C를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00181

실시예 137
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-[(3-니트로-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 113E를, 실시예 1F 대신 실시예 108A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00182

실시예 138
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 138A
메틸 4-(4-((4'-클로로-4-하이드록시비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 68D에서 실시예 68C 대신 실시예 113B를, 4-메톡시페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 138B
메틸 4-(4-((4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 113C에서 실시예 113B 대신 실시예 138A를, 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염 대신 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 HCl 염을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 138C
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 138B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 138D
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 138C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00183

실시예 139
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디이소프로필아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 139A
메틸 4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 113C에서 실시예 113B 대신 실시예 138A를, 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염 대신 2-디이소프로필아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 염을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 139B
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 139A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 139C
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디이소프로필아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1E 대신 실시예 139B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00184

실시예 140
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 4OD(22.57㎎) 및 시아노붕수소화나트륨(25㎎)의 아세트산(5㎖) 중 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 RP HPLC(C8, 30-100 아세토니트릴/물/O.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다.
Figure 112016128656964-pat00185

실시예 141
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 141A
(Z)-메틸 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헵트-1-엔카복실레이트
실시예 18A에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온 대신 메틸 2-옥소사이클로헵탄카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 141B
(Z)-메틸 2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔카복실레이트
실시예 18B에서 실시예 18A 대신 실시예 141A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 141C
(Z)-(2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐)메탄올
실시예 18C에서 실시예 18B 대신 실시예 141B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 141D
(Z)-2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔카브알데하이드
실시예 143D에서 실시예 143C 대신 실시예 141C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 141E
(Z)-에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 141D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 141F
(Z)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 143F에서 실시예 143E 대신 실시예 141E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 141G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 141F를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00186

실시예 142
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 142A
(Z)-에틸 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로옥트-1-엔카복실레이트
실시예 18A에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온 대신 에틸 2-옥소사이클로옥탄카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 142B
(Z)-에틸 2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔카복실레이트
실시예 18B에서 실시예 18A 대신 실시예 142A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 142C
(Z)-(2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-에닐)메탄올
실시예 18C에서 실시예 18B 대신 실시예 142B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 142D
(Z)-2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔카브알데하이드
실시예 143D에서 실시예 143C 대신 실시예 142C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 142E
(Z)-에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 142D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 142F
(Z)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 143F에서 실시예 143E 대신 실시예 142E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 142G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 142F를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 143
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 143A
에틸 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로펜트-1-엔카복실레이트
실시예 18A에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온 대신 에틸 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 143B
에틸 2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔카복실레이트
실시예 18B에서 실시예 18A 대신 실시예 143A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 143C
(2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-에닐)메탄올
실시예 18C에서 실시예 18B 대신 실시예 143B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 143D
2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔카브알데하이드
염화옥살릴(1.1g)의 디클로로메탄(30㎖) 중 용액에 -78℃에서 디메틸설폭사이드(6.12㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 실시예 143C(1.2g)의 디클로로메탄(10㎖) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 에테르(300㎖)로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 컬럼 정제(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 생성물을 수득하였다.
실시예 143E
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 143D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 143F
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 143E(254㎎)의 테트라하이드로푸란(4㎖), 메탄올(2㎖) 및 물(2㎖) 중 용액에 LiOHㆍH2O(126㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 5% HCl로 중성화하고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하였다. 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 생성물을 수득하였다.
실시예 143G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 143F를, 실시예 1F 대신 실시예 68F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00187

실시예 144
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 144A
메틸 4,4-디메틸-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트
본 화합물은 WO 제2006/035061호(53쪽)에 따라 제조되었다.
실시예 144B
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로펜트-1-엔카복실레이트
실시예 18A에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온 대신 에틸 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 144C
에틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔카복실레이트
실시예 18B에서 실시예 18A 대신 실시예 144B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 144D
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-에닐)메탄올
실시예 18C에서 실시예 18B 대신 실시예 144C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 144E
2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔카브알데하이드
실시예 143D에서 실시예 143C 대신 실시예 144D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 144F
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 144E를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 144G
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 143F에서 실시예 143E 대신 실시예 144F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 144H
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 144G를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00188

실시예 145
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 145A
메틸 6,6-디메틸-4-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-카복실레이트
헥산-세척된 NaH(0.72g, 60%)의 테트라하이드로푸란(30㎖) 중 현탁액에 2,2-디메틸디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(2.0g)의 테트라하이드로푸란(20㎖) 중 용액을 첨가하였다. 현탁액을 30분간 교반하였다. 디메틸카보네이트(6.31㎖)를 시린지로 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 5% HCl로 산성화하고, 디클로로메탄(3x 100㎖)으로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 증발시킨 후, 조 생성물을 컬럼 상에 로딩하고 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 생성물을 수득하였다.
실시예 145B
메틸 6,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카복실레이트
실시예 18A에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온 대신 실시예 145A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 145C
메틸 4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카복실레이트
실시예 18B에서 실시예 18A 대신 실시예 145B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 145D
(4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메탄올
실시예 18C에서 실시예 18B 대신 실시예 145C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 145E
4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카브알데하이드
실시예 143D에서 실시예 143C 대신 실시예 145D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 145F
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 145E를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 145G
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 143F에서 실시예 143E 대신 실시예 145F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 145H
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 145G를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00189

실시예 146
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로옥트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 142F를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00190

실시예 147
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 141F를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00191

실시예 148
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로펜트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 143F를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00192

실시예 149
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 149A
에틸 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
실시예 18A에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온 대신 에틸 2-옥소사이클로헥산카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 149B
에틸 2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
실시예 18B에서 실시예 18A 대신 실시예 149A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 149C
(2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-에닐)메탄올
실시예 18C에서 실시예 18B 대신 실시예 149B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 149D
2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
실시예 143D에서 실시예 143C 대신 실시예 149C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 149E
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 149D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 149F
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 143F에서 실시예 143E 대신 실시예 149E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 149G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 149F를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00193

실시예 150
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 150A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1D에서 실시예 1C 대신 실시예 26A를, 실시예 1B 대신 피페라진을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 150B
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 145E를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 150A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 150C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 143F에서 실시예 143E 대신 실시예 150B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 150D
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 150C를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00194

실시예 151
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 151A
(Z)-메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 141D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 150A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 151B
(Z)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 143F에서 실시예 143E 대신 실시예 151A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 151C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 151B를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00195

실시예 152
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 18G를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00196

실시예 153
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 153A
4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 153B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 153A를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00197

실시예 154
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 154A
4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 154B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 154A를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00198

실시예 155
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 7A를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00199

실시예 156
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 156A
4-(4-(디메틸아미노)부틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 N,N-디메틸-1,4-부탄디아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 156B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 156A를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00200

실시예 157
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 157A
3급-부틸 4-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 1-Boc-4-아미노피페리딘을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 157B
3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 157A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 157C
3-니트로-4-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
실시예 157B(84㎎), 벤젠설포닐 클로라이드(46㎎) 및 트리에틸아민(101㎎)의 CH2Cl2(2㎖) 중 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 157D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 157C를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00201

실시예 158
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 158A
3-니트로-4-(1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
실시예 157C에서 벤젠설포닐 클로라이드 대신 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 158B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 158A를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00202

실시예 159
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 159A
(2-플루오로페닐)(트리플루오로메틸)설판
N,N-디메틸포름아미드(80㎖) 중의 메틸 바이올로젠 하이드로클로라이드(1.17g)를 25℃에서 트리플루오로메틸 요오다이드로 포화시키고, 2-플루오로벤젠티올(9.7㎖) 및 트리에틸아민(20㎖)으로 처리하고, 24시간 동안 교반하고, 물(240㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 1M NaOH, 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 농축하였다.
실시예 159B
1-플루오로-2-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠
사염화탄소:아세토니트릴:물(1:1:2)(800㎖) 중의 실시예 159A(17.346g)를 25℃에서 과요오드산나트륨(56.8g) 및 염화루테늄(III) 수화물(183㎎)로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 규조토(Celite®)를 통해 여과하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 농축액을 실리카 겔을 통해 여과하였다.
실시예 159C
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
클로로설폰산(32.8㎖) 중의 실시예 159B(37.3g)를 12O℃에서 18시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 부순 얼음 상에 피펫팅하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 -78℃에서 이소프로판올(706㎖)에 흡수시키고, 1시간에 걸쳐 수산화암모늄(98㎖)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 6M HCl(353㎖)로 켄칭시키고, 25℃로 승온시키고, 농축하였다. 농축액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 농축액을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다.
실시예 159D
3급-부틸 4-(4-설파모일-2-(트리플루오로메틸설포닐)페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 1-Boc-4-아미노피페리딘을, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 159C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 159E
4-(피페리딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 159D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 159F
4-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 157C에서 실시예 157B 대신 실시예 159E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 159G
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 159F를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00203

실시예 160
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-{[1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 160A
4-(1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 157C에서 실시예 157B 대신 실시예 159E를, 벤젠설포닐 클로라이드 대신 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 160B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-{[1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 160A를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00204

실시예 161
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[(1S)-3-(디메틸아미노)-1-티엔-2-일프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 161A
(S)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(티오펜-2-일)프로판산
(S)-3-아미노-3-(티오펜-2-일)프로판산(0.894g) 및 벤질옥시카보닐 클로라이드(0.980g)를 2M NaOH(8㎖) 및 디옥산(26㎖) 중에 O℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 수성 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 161B
(S)-벤질 3-(디메틸아미노)-3-옥소-1-(티오펜-2-일)프로필카바메이트
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 161A를, 실시예 1F 대신 디메틸아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 161C
(S)-N1,N1-디메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1,3-디아민
실시예 161B(400㎎) 및 테트라하이드로푸란 중 보란(1M, 2.5㎖)의 테트라하이드로푸란(6㎖) 중 용액을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭시키고, pH 7 완충 용액에 흡수시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 아세트산 중 HBr(1.1㎖)에 흡수시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(50㎖)에 붓고, 1M NaOH 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다.
실시예 161D
(S)-4-(3-(디메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 실시예 161C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 161E
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[(1S)-3-(디메틸아미노)-1-티엔-2-일프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 161D를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00205

실시예 162
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(티엔-2-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 162A
3-니트로-4-(티오펜-2-일메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 2-티오펜메틸아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 162B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(티엔-2-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 162B를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00206

실시예 163
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 163A
4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 159C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 163B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 163A를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00207

실시예 164
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 164A
4-(2-하이드록시에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 2-아미노에탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 164B
4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 164A(131㎎), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(75㎎) 및 이미다졸(68㎎)을 CH2Cl2(17㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 164C
N-(4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 164B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 164D
2-(4-(N-(4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
실시예 164C(150㎎) 및 농축 수성 HCl(0.020㎖)을 테트라하이드로푸란(1㎖) 및 메탄올(1㎖) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하였다. 생성물을 CH2Cl2(1㎖)에 흡수시키고, 여기에 트리에틸아민(0.074㎖) 및 p-톨루엔설폰산 무수물(58㎎)을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 164E
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 164D(30㎎), 1,2,3-트리아졸(7㎎) 및 탄산세슘(55㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(0.2㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 C18 컬럼(250×50㎜, 1Oμ)을 사용하여 20-100% CH3CN 대 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00208

실시예 165
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 164E에 대한 것과 동일한 반응으로 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00209

실시예 166
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-나프틸옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 35B를, 실시예 1F 대신 실시예 154A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00210

실시예 167
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 164E에서 1,2,3-트리아졸 대신 피리딘-2-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00211

실시예 168
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[2-(피리딘-2-일옥시)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-페녹시벤즈아미드
실시예 164E에서 1,2,3-트리아졸 대신 피리딘-2-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00212

실시예 169
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 169A
3-니트로-4-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1E에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 2-(피리딘-4-일)에탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 169B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 169A를, 실시예 27G 대신 실시예 1E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00213

실시예 170
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 170A
4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 159C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 170B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 1F 대신 실시예 170A를, 실시예 27G 대신 실시예 26C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00214

실시예 171
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 92B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00215

실시예 172
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-시아노-4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 9OB를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00216

실시예 173
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 173A
3급-부틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일카바메이트
3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(45g) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(24.74g)의 디클로로메탄(1,000㎖) 중 혼합물을 트리아세톡시붕수소화나트륨(61.9g)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 1M 수산화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 상에서 10-20% 메탄올/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 173B
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민
실시예 173A(52.57g)의 디클로로메탄(900㎖) 중 용액을 4M HCl(462㎖)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 격렬하게 혼합하고, 농축하였다.
실시예 173C
3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
실시예 173B(22.12g), 물(43㎖) 및 트리에틸아민(43.6㎖)의 1,4-디옥산(300㎖) 중 혼합물을 실시예 173B가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드로 처리하고, 16시간 동안 90℃로 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 10% 메탄올/디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 미세 현탁액이 존재할 때까지 실온에서 격렬하게 교반하고, 혼합물을 여과하였다.
실시예 173D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 26C(3.95g), 실시예 173C(2.66g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(2.66g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.846g)의 디클로로메탄(70㎖) 및 아세토니트릴(20㎖) 중 혼합물을 35℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트에 이어, 10% 메탄올/에틸 아세테이트:디클로로메탄(1:1)으로 크로마토그래피 처리하였다. 합한 분획들을 농축하고, 5% 메탄올/에틸 아세테이트(1.5ℓ)에 용해시키고, 용액을 포화 NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 300㎖로 농축하고, 냉각시키고, 여과하였다. 잔류 용액을 어느 정도까지 농축하고 다시 여과하여 추가의 생성물을 단리하였다.
Figure 112016128656964-pat00217

실시예 174
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 174A
4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(1g), 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드(1g) 및 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(3㎖)의 디옥산(10㎖) 중 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 실리카 겔 컬럼(Analogix, SF65-200g)에 첨가하고, 1-5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리함으로써 정제하였다.
실시예 174B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 26C(0.108g), 실시예 174A(64㎎), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.08g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.08g)의 디클로로메탄(3㎖) 중 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 농축액을 제조용 HPLC 컬럼에 첨가하고, 20-100% 아세토니트릴/물과 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리하였다. 트리플루오로아세트산 염 용액을 NaHCO3으로 중성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
Figure 112016128656964-pat00218

실시예 175
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175A
1-(4'-클로로비페닐-2-일)에탄온
1-(2-브로모페닐)에탄온(3.1g, 15.57mmol), 4-클로로페닐보론산(2.92g), (Ph3P)2PdCl2(비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드)(1.202g) 및 Na2CO3(3.30g)의 디메톡시에탄-에탄올-물(7:2:3, 50㎖) 중 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하고, 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄(30㎖)에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 0%-50% 디클로로메탄/헥산으로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 175B
3급-부틸 4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 175A(1.9g)를 디클로로메탄(3㎖)에 용해시키고, 염화티탄(IV)(9.06㎖, 9.06mmol)을 첨가하였다. 용액을 O℃로 냉각시키고, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(3.07g)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올(5㎖) 중 NaCNBH3(0.828g)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NaOH로 중성화한 후, 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 농축하였다. 농축액을 메탄올-트리플루오로아세트산-디메틸설폭사이드 혼합물에 용해시키고, 역상 C18 컬럼 상에 로딩하고 70분에 걸쳐 0-80% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물로 용리하였다.
실시예 175C
1-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진
실시예 175B(650㎎)의 디클로로메탄(6㎖) 중 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(6㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 50분간 교반하고, 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 NaHCO3으로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다.
실시예 175D
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드(15㎖) 중의 실시예 175C(193㎎) 및 에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트(211㎎)를 135℃에서 밤새 인산수소칼륨(168㎎)으로 처리하고, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 0%-10% 10M 암모니아 메탄올/디클로로메탄으로 용리하였다.
실시예 175E
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)벤조산
테트라하이드로푸란(10㎖) 및 메탄올(10㎖) 중의 실시예 175D(200㎎)를 5O℃에서 밤새 10% NaOH(3㎖)로 처리하고, HCl로 중성화하였다. 혼합물을 농축하고, 농축액을 물에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다.
실시예 175F
4-(4-(1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 175E(66㎎), 3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드(75㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(58.4㎎)의 디클로로메탄(5㎖) 중 혼합물에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(45.8㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 농축액을 RP HPLC(10-70% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물, 70분)로 정제하였다. 목적하는 분획들을 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 농축액을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 중성화하였다. 디클로로메탄 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016128656964-pat00219

실시예 176
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 176A
4-((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드, 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 비스-염산 염 및 트리에틸아민의 디옥산(10㎖) 중 혼합물을 밤새 110℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 176B
N-((4-(((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 55B를, 실시예 1G 대신 실시예 176A(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00220

실시예 177
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 26C(2.85g, 10mmol), 실시예 1F(1.577g, 5mmol), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(1.917g, 10mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(1.222g, 10mmol) 및 트리에틸 아민(2.8㎖, 20mmol)의 혼합물을 CH2Cl2(20㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층들을 1% HCl로 2회, 이어서 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼 상에서 40-60% 아세토니트릴/0.1% TFA/물의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. TFA 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00221

실시예 178
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 178A
트랜스-4-(4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 4-아미노-N-모르폴리닐피페리딘을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 178B
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F를 실시예 178A로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00222

실시예 179
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 179A
4-(2-메톡시에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 2-메톡시에틸아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 179B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F를 실시예 179A로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00223

실시예 180
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 180A
(R)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드 및 (S)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 180B
(S)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 180A의 라세미 혼합물을 AD 컬럼(내부 직경 21㎜ × 길이 250㎜) 상에서 10-30% 메탄올/0.1% 디에틸아민의 구배를 사용하여 CO2에서 15분에 걸쳐 키랄 SFC로 분할하여(오븐 온도: 4O℃; 유량: 40㎖/분) 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 180C
(R)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 180A의 라세미 혼합물을 AD 컬럼(내부 직경 21㎜ × 길이 250㎜) 상에서 10-30% 메탄올/0.1% 디에틸아민의 구배를 사용하여 CO2에서 15분에 걸쳐 키랄 SFC로 분할하여(오븐 온도: 4O℃; 유량: 40㎖/분) 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 180D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F를 실시예 180B로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00224

실시예 181
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F를 실시예 180C로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00225

실시예 182
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C를 실시예 150C로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00226
실시예 183
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 183A
4-((4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 4-(아미노메틸)-1-메틸피페리딘-4-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 183B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 183A를 사용하여 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00227

실시예 184
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-3-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 184A
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-3,4-디플루오로벤조에이트
실시예 2OA에서 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 에틸 2,3,4-트리플루오로벤조에이트를, 5-하이드록시인다졸 대신 5-하이드록시인돌을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 184B
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조에이트
실시예 2OD에서 실시예 2OA 대신 실시예 184A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 184C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 184B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 184D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-3-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 184C를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00228

실시예 185
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-3-플루오로-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 184C를, 실시예 1F 대신 실시예 173C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00229

실시예 186
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 183A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00230

실시예 187
N-[(4-{[(3S,4R)-1-벤질-3-하이드록시피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187A
2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-(4-클로로-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를, 실시예 1E 대신 실시예 26C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 187B
N-[(4-{[(3S,4R)-1-벤질-3-하이드록시피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187A(0.158g), (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산(0.049g) 및 트리에틸아민(0.1㎖)의 디옥산(2㎖) 중 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올:디메틸설폭사이드(1:1)(3㎖)에 재용해시켰다. 이후, 이것을 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 잔류물을 C18 컬럼 상에서 20-80% 아세토니트릴/0.1% TFA/물의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획들을 회수하고, 유기 용매를 부분적으로 감압 제거하였다. 수득된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 혼합물로 처리하였다. 이후, 이것을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00231

실시예 188
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올 염산 대신 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00232
실시예 189
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A
4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드
1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민(2.01g) 및 트리에틸아민(3.24㎖, 2.35g)을 1,4-디옥산(60㎖)에 첨가하였다. 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.50g)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이 물질을 실리카 겔 상에서 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 189B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 189A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00233

실시예 190
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 174A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00234

실시예 191
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 191A
3급-부틸 4-(4-(N-(2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(-4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 157A를 사용하고, 크로마토그래피에 5-7% 메탄올/CH2Cl2를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 191B
2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-(4-(1-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)-4-(-4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 191A(400㎎)를 CH2Cl2(2.5㎖) 및 4N HCl/디옥산(2.5㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 농축한 후, CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 수득된 조 아민을 CH2Cl2(2.5㎖) 중에 슬러리화하고, (3급-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드(73㎎)를 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(400㎎)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2에 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 1.0-2.5% 메탄올/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 191C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 191B(46㎎)를 테트라하이드로푸란(0.8㎖)에 용해시킨 후, 테트라하이드로푸란/H2O(95/5)(0.075㎖) 중의 1.0M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 2-6% 메탄올/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016128656964-pat00235

실시예 194
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 189A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00236

실시예 195
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 195A
4-(1-(3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)프로필)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 157B(300㎎), (3-브로모프로폭시)(3급-부틸)디메틸실란(304㎎) 및 탄산세슘(967㎎)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 밤새 7O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 3-10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 플래쉬 컬럼 정제로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 195B
2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-(4-(1-(3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)프로필)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 195A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 195C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 195B(180㎎)의 무수 테트라하이드로푸란(1㎖) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(0.5㎖, 테트라하이드로푸란 중 1M) 중 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 C18 컬럼 상에서 40-70% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세트산 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00237

실시예 196
4-[4-({4'-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 196A
4'-클로로-3-하이드록시비페닐-2-카브알데하이드
실시예 175A에서 1-(2-브로모페닐)에탄온 대신 2-브로모-6-하이드록시벤즈알데하이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 196B
3급-부틸 4-((4'-클로로-3-하이드록시비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 196A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 196C
3급-부틸 4-((4'-클로로-3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 196B(390㎎)의 피리딘(5㎖) 중 혼합물에 O℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.326㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득된 혼합물을 염수로 광범위하게 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 196D
3급-부틸 4-((4'-클로로-3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 196C(380㎎), N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민(0.227㎖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(123㎎) 및 트리에틸아민(0.492)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖) 중 혼합물에 요오드화구리(I)(27.1㎎) 및 tBuNI(394㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올, 디클로로메탄 및 트리에틸 아민의 혼합물로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 196E
3급-부틸 4-((4'-클로로-3-(3-(디메틸아미노)프로필)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
메탄올(8㎖) 중의 실시예 196D(200㎎)를 H2 분위기에서 밤새 산화백금(IV)(29.1㎎)으로 처리하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 196F
3-(4'-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)비페닐-3-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민
실시예 175C에서 실시예 175B 대신 실시예 196E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 196G
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(3-(디메틸아미노)프로필)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 175D에서 실시예 175C 대신 실시예 196F를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 196H
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(3-(디메틸아미노)프로필)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 175E에서 실시예 175D 대신 실시예 196G를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 196I
4-[4-({4'-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 대신 실시예 196H를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00238

실시예 197
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 197A
2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-(4-(1-(3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)프로필)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 195A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 197B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 195C에서 실시예 195B 대신 실시예 197A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00239

실시예 198
4-{4-[(4'-클로로-4-모르폴린-4-일-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 198A
3급-부틸 4-((4'-클로로-4-하이드록시비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 125A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 198B
3급-부틸 4-((4'-클로로-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 198A(3.0g) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.14g)의 무수 피리딘(50㎖) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물은 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.
실시예 198C
3급-부틸 4-((4'-클로로-4-모르폴리노비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 198B(500㎎), 모르폴린(80㎎), 팔라듐(II) 아세테이트(22㎎), 비페닐-2-일디-3급-부틸포스핀(50㎎) 및 탄산세슘(427㎎)의 무수 테트라하이드로푸란(6㎖) 중 현탁액을 밤새 5O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 물질을 30-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 198D
4-(4'-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)비페닐-4-일)모르폴린
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 198C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 198E
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-모르폴리노비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 2OD에서 실시예 2OA 대신 실시예 24F를, 실시예 2OC 대신 실시예 198D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 198F
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-모르폴리노비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 198E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 198G
4-{4-[(4'-클로로-4-모르폴린-4-일-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 198F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00240

실시예 199
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 199A
3급-부틸 4-((4'-클로로-3-하이드록시비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 1A에서 실시예 27C 대신 실시예 196A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 199B
3급-부틸 4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 199A(1.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중 혼합물에 60% 수소화나트륨(0.596g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 염(1.073g)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반한 후, 추가의 60% 수소화나트륨(0.596g) 및 디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 염(1.073g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 더 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 199C
2-(4'-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)비페닐-3-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민
실시예 199B(2g)의 디클로로메탄(10㎖) 중 혼합물에 0℃에서 트리플루오로아세트산(10㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼 상에 로딩하고 0-50% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물로 용리하였다. 표제 화합물이 트리플루오로아세트산 염으로서 수득되었다.
실시예 199D
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 175C를 실시예 199C로 대체하여 실시예 175D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 199E
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 175E에서 실시예 175D 대신 실시예 199D를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 199F
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F에에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 199E 및 실시예 173C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00241

실시예 201
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 201A
4-(4-(디에틸아미노)사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 N1,N1-디에틸사이클로헥산-1,4-디아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 201B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 201A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00242

실시예 202
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 202A
4-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 N1,N1-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 202B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 202A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00243

실시예 203
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 201A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00244

실시예 204
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 204A
트랜스-4-(4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 트랜스-4-모르폴리노사이클로헥산아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 204B
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 204A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00245

실시예 205
4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 199E 및 실시예 21A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00246

실시예 206
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 175E 및 실시예 21A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00247

실시예 207
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 4-(아미노메틸)-N,N-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00248

실시예 208
N-({4-[(2-아미노사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 208A
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 3급-부틸 2-아미노사이클로헥실카바메이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 208B
N-({4-[(2-아미노사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
디메틸설폭사이드(4㎖) 중의 실시예 208A(0.1g)를 마이크로웨이브 조건(200℃, 1시간)하에 가열하였다. 잔류물을 C18 컬럼 상에서 30-70% 아세토니트릴/0.1% TFA/물의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획들을 회수하고, 유기 용매를 감압하에 부분적으로 제거하였다. 수득된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 혼합물로 처리하였다. 이후, 이것을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00249

실시예 209
4-[4-({4'-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 209A
3급-부틸 4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 198B(800㎎), N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민(373㎎), 요오드화구리(I)(57㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(259㎎), 트리에틸아민(757㎎) 및 3급-부틸 암모늄 요오다이드(829㎎)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중 현탁액을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 물질을 0-3% 메탄올/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 정제로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 209B
3-(4'-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)비페닐-4-일)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 209A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 209C
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 2OD에서 실시예 2OA 대신 실시예 24F를, 실시예 2OC 대신 실시예 209B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 209D
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 209C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 209E
4-[4-({4'-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 209D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.

실시예 210
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 210A
3-니트로-4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
실시예 157B(600㎎)를 아세토니트릴(15㎖) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-요오도부탄(595㎎) 및 탄산칼륨(829㎎)과 합하였다. 반응물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응물을 농축한 후, 에테르에 흡수시키고, 다시 농축하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.
실시예 210B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 210A를, 실시예 1E 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00251

실시예 211
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 4-(2-아미노에틸)-1-메틸피페리딘-4-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00252

실시예 212
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 4-(2-아미노에틸)-1-메틸피페리딘-4-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00253

실시예 213
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 213A
4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-4'-클로로비페닐-2-카브알데하이드
실시예 125A(0.5g), (2-브로모에톡시)(3급-부틸)디메틸실란(0.771g) 및 탄산세슘(1.4g)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 물질을 0-5% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 213B
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 213A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 213C
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 213B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 213D
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 213C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 213E
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 195C에서 실시예 195B 대신 실시예 213D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00254

실시예 214
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 214A
3급-부틸 1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일카바메이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 사이클로프로판카브알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 214B
1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 214A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 214C
4-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 실시예 214B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 214D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 214C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00255

실시예 215
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 215A
4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메탄아민 대신 4-메틸피페라진-1-아민을, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 159C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 215B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 215A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00256

실시예 216
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 210A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00257

실시예 217
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 175E 및 실시예 174A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00258

실시예 218
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 218A
2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
실시예 143D에서 실시예 143C 대신 실시예 18C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 218B
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 1A에서 실시예 27C 대신 실시예 218A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 218C
(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-2-일)메탄올
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 218B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 218D
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 2OD에서 실시예 2OC 대신 실시예 218C를, 실시예 2OA 대신 실시예 26A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 218E
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 218D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 218F
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 218E를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00259

실시예 219
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 218E를, 실시예 1F 대신 실시예 173C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00260

실시예 220
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 215A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00261

실시예 221
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 221A
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 213C를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 221B
4-(4-{[4'-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 195에서 실시예 195B 대신 실시예 221A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00262

실시예 222
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 222A
3-니트로-4-[3-(3-옥소-피페라진-1-일)-프로필아미노]-벤젠설폰아미드
4-(3-아미노-프로필)-피페라진-2-온(3.45g) 및 트리에틸아민(5.18㎖, 3.76g)을 1,4-디옥산(100㎖) 및 N,N-디메틸아세트아미드(20㎖)에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(4.00g)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이 물질을 20% 메탄올/디클로로메탄으로부터 재결정화하여 정제한 후, 재결정화된 고체를 10% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 이후 100% 디클로로메탄으로 세척하였다.
실시예 222B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 222A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00263

실시예 223
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 222A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00264

실시예 224
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 224A
2-클로로-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
옥시염화인(4.08㎖)을 냉각된(-10℃) N,N-디메틸포름아미드(20㎖)에 첨가하였다. 온도를 0℃ 이하로 유지시켰다. 30분간 계속 교반한 후, 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥산온(10g)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하고, 물(3회)과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 조 생성물은 추가의 정제 없이 후속 반응에 직접 사용되었다.
실시예 224B
2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
4-클로로페닐보론산(6.88g), 실시예 224A(4.65g), 팔라듐(II) 아세테이트(131㎎), K2CO3(18.24g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(14.18g)의 혼합물에 물(200㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석하고, 물(3회)과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 잔류물을 컬럼 상에 로딩하고 5-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 224C
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 224B(0.8g) 및 실시예 150A(1.2g)의 디클로로메탄(20㎖) 중 혼합물에 트리아세톡시붕수소화나트륨(1.2g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 2% NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 상에 로딩하고 5-10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 224D
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 224C(1.78g)의 테트라하이드로푸란(30㎖), 메탄올(10㎖) 및 물(10㎖) 중 혼합물에 LiOHㆍH2O(0.262g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 5% 수성 HCl로 중성화하고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 224E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 224D를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00265

실시예 225
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 224D를, 실시예 1F 대신 실시예 173C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00266

실시예 226
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 224D를, 실시예 1F 대신 실시예 174A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00267

실시예 227
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 227A
4-(1-인단-2-일-피페리딘-4-일아미노)-3-니트로-벤젠설폰아미드
2-아미노인단(12.84g) 및 트리에틸아민(15.04㎖, 10.92g)을 1,4-디옥산(150㎖)에 첨가하고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(12.77g)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 진공 여과하고, 20% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 100% 디클로로메탄으로 세척하였다.
실시예 227B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 227A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00268

실시예 228
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 227A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00269

실시예 229
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1-모르폴린-4-일사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 (1-모르폴리노사이클로헥실)메탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00270

실시예 230
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 230A
3급-부틸 1-(티아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일카바메이트
실시예 1A에서 실시예 27C 대신 티아졸-2-카브알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 230B
1-(티아졸-2-일메틸)피페리딘-4-아민
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 230A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 230C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 실시예 230B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00271

실시예 231
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 231A
3급-부틸 1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일카바메이트
실시예 1A에서 실시예 27C 대신 티아졸-4-카브알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 231B
1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-아민
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 231A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 231C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 실시예 231B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00272

실시예 232
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 (4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00273

실시예 233
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 233A
4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 2-(4-아미노피페라진-1-일)에탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 233B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 233A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00274

실시예 234
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 234A
(S)-3급-부틸 1-메틸피롤리딘-3-일카바메이트
(S)-3급-부틸 1-메틸피롤리딘-3-일카바메이트(438㎎)의 메탄올(10㎖) 중 혼합물에 물(0.53㎖) 중의 37% 포름알데하이드 혼합물 및 붕수소화나트륨(267㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 클로로포름(15㎖)에 용해시키고, 염수 및 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 표제 화합물은 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.
실시예 234B
(S)-1-메틸피롤리딘-3-아민
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 234A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 234C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 실시예 234B를, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 310B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00275

실시예 235
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 235A
4-(1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 21OA에서 1,1,1-트리플루오로-4-요오도부탄 대신 1-플루오로-3-요오도프로판을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 235B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 235A를, 실시예 1E 대신 실시예 26C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00276

실시예 236
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 218E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00277

실시예 237
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 237A
4-((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 237B
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 218E를, 실시예 1F 대신 실시예 237A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00278

실시예 238
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 1-(아미노메틸)사이클로헥산올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00279

실시예 239
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 179A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00280

실시예 240
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 240A
4-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 (4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 240B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 240A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00281

실시예 241
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 240A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00282

실시예 242
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-하이드록시-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 2-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00283

실시예 243
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-({1-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 243A
4-(1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 21OA에서 1,1,1-트리플루오로-4-요오도부탄 대신 1-(2-브로모에틸)-1H-피라졸을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 에테르 슬러리를 여과함으로써 표제 화합물을 회수하였다.
실시예 243B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-({1-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 243A를, 실시예 1E 대신 실시예 26C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00284

실시예 244
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00285

실시예 245
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 245A
4-(메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 메탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 245B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 245A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00286

실시예 246
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 245A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00287

실시예 247
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 175E를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00288

실시예 248
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 224D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00289

실시예 249
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-모르폴린-4-일사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 249A
8-클로로-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-7-카브알데하이드
실시예 224A에서 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥산온 대신 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 249B
8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-7-카브알데하이드
실시예 224B에서 실시예 224A 대신 실시예 249A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 249C
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 224C에서 실시예 224B 대신 실시예 249B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 249D
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 224D에서 실시예 224C 대신 실시예 249C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 249E
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 249D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 249F
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5-옥소사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 249E(20㎎) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(16.8㎎)의 아세톤/H2O(1:1, 3㎖) 중 혼합물을 마이크로웨이브에서 8분간 135℃로 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물을 수득하였다.
실시예 249G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-모르폴린-4-일사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 249F(120㎎)의 디클로로메탄(2㎖) 및 메탄올(0.5㎖) 중 혼합물에 모르폴린(37㎎) 및 2-피콜린 보란 착물(15.04㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄(200㎖)으로 희석하고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 0-10% 7N NH3/5% 메탄올/디클로로메탄으로 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00290

실시예 250
N-[(4-{[(1-아미노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 1-(아미노메틸)사이클로헥산아민, 2염산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00291

실시예 251
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00292

실시예 252
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 252A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 175D에서 에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트 대신 실시예 26A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 252B
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 175E에서 실시예 175D 대신 실시예 252A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 252C
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 대신 실시예 252B를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00293

실시예 253
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 253A
1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)에탄올
실시예 218A(3.52g)의 테트라하이드로푸란(30㎖) 중 혼합물에 -78℃에서 메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 3M, 7.08㎖)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 O℃에서 30분간 교반하고, 얼음물을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 0-100% 디클로로메탄/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 253B
1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)에탄온
실시예 253A(1.18g)의 디클로로메탄(20㎖) 중 혼합물에 데스-마틴 페리오디난(2.457g)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하였다. 수득된 혼합물을 수성 NaOH와 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 0-100% 디클로로메탄/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 253C
3급-부틸 4-(1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)에틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 253B(2.06g) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2.92g)를 주위 온도에서 24시간 동안 이소프로폭시화티탄(IV)(4.59㎖)으로 처리하였다. 메탄올(10㎖) 중의 시아노붕수소화나트륨(0.493g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 수성 NaOH를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 0-25% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 253D
1-(1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)에틸)피페라진
실시예 175C에서 실시예 175B 대신 실시예 253C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 253E
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-(1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)에틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 175D에서 에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트 및 실시예 175C 대신 각각 실시예 26A 및 실시예 253D를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 253F
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-(1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)에틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 175E에서 실시예 175D 대신 실시예 253E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 253G
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 253F를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00294

실시예 254
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 실시예 253F 및 실시예 174A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00295

실시예 255
4-{4-[(1R)-1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC 상에서 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00296

실시예 256
4-{4-[(1S)-1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC 상에서 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00297

실시예 257
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 실시예 253F 및 실시예 7A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00298

실시예 258
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 실시예 253F 및 실시예 173C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00299

실시예 259
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 259A
4-(사이클로헥실메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 사이클로헥실메틸아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 259B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 259A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00300

실시예 260
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 260A
4-(모르폴리노아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 모르폴린-4-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 260B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 260A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00301

실시예 261
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 180A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00302

실시예 262
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 260A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00303

실시예 263
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 테트라하이드로-2H-피란-4-아민, 염산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00304

실시예 264
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00305

실시예 265
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메톡시사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 4-메톡시사이클로헥산아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00306

실시예 266
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠 설폰아미드 대신 실시예 187A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 4-(3-아미노프로필)티오모르폴린-1,1-디옥사이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00307

실시예 267
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소피페리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠 설폰아미드 대신 실시예 187A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-(2-아미노에틸)피페리딘-2-온을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00308

실시예 268
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠 설폰아미드 대신 실시예 187A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-(2-아미노에틸)-2-이미다졸리돈을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00309

실시예 269
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 4-(2-아미노에틸)피리딘을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용하고, Phenomenex Luna C8(2) 5um 1OOÅ AXIA 컬럼(30㎜×75㎜) 상에서 제조용 HPLC로 정제하여 본 실시예를 제조하였다. 아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배를 50㎖/분의 유량으로 사용하여(0-0.5분 10% 아세토니트릴, 0.5-6.0분 10-100% 아세토니트릴 선형 구배, 6.0-7.0분 100% 아세토니트릴, 7.0-8.0분 100-10% 아세토니트릴 선형 구배) 표제 화합물을 비스 트리플루오로아세트산 염으로서 단리하였다.
Figure 112016128656964-pat00310

실시예 270
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-모르폴린-4-일-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 모르폴린을 사용하고, 조 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 1Oμ)을 사용하여 20-100% CH3CN 대 0.1% 트리플루오로아세트산/물로 용리하는 제조용 HPLC로 정제함으로써 본 실시예를 제조하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00311

실시예 271
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 4-메톡시-피페리딘을 사용하고, 조 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 1Oμ)을 사용하여 20-100% CH3CN 대 0.1% 트리플루오로아세트산/물로 용리하는 제조용 HPLC로 정제함으로써 본 실시예를 제조하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00312

실시예 272
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-피롤리딘-1-일사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 249G에서 모르폴린 대신 피롤리딘을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00313

실시예 273
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 273A
3-니트로-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에틸아미노]-벤젠설폰아미드
4-(2-아미노-에틸)-피페라진-2-온(5.51g) 및 트리에틸아민(9.07㎖, 6.59g)을 1,4-디옥산(100㎖), N,N-디메틸아세트아미드(20㎖) 및 물(10㎖)에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(7.00g)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 제거하였다. 조 물질을 20% 메탄올/디클로로메탄으로부터 재결정화하여 정제한 후, 재결정화된 고체를 10% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 이후 100% 디클로로메탄으로 세척하였다.
실시예 273B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 273A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00314

실시예 274
4-[4-({4'-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 125D를, 실시예 1F 대신 실시예 174A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00315

실시예 275
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠 설폰아미드 대신 실시예 187A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 (1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸아민 하이드로클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00316

실시예 276
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠 설폰아미드 대신 실시예 187A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00317

실시예 277
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 277A
4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(1.056g), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.5g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.68g)의 무수 디메틸설폭사이드(15㎖) 중 혼합물 용액을 밤새 9O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 277B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 277A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00318

실시예 278
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187A(0.079g), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(0.016g) 및 팔라듐 아세테이트(0.0045g)의 테트라하이드로푸란(1㎖) 중 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 이 혼합물에 (2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)아연(II) 브로마이드(0.6㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획들을 합하고, 유기 용매를 부분적으로 제거하였다. 수득된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00319

실시예 279
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 279A
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(2.0g)을 60% NaH(1.377g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 이 혼합물에 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.84g)를 분할 첨가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 10% HCl로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20%-60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 279B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 279A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00320

실시예 280
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 273A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00321

실시예 281
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 4-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 사용하고, 조 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 1Oμ)을 사용하여 20-100% CH3CN 대 0.1% 트리플루오로아세트산/물로 용리하는 제조용 HPLC로 정제함으로써 본 실시예를 제조하여 트리플루오로아세테이트 염으로서의 생성물을 수득하였다. 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00322

실시예 282
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 5-아미노-1-메틸피페리딘-2-온 하이드로클로라이드를 사용하고, 조 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 1Oμ)을 사용하여 20-100% CH3CN 대 0.1% 트리플루오로아세트산/물로 용리하는 제조용 HPLC로 정제함으로써 본 실시예를 제조하여 트리플루오로아세테이트 염으로서의 생성물을 수득하였다. 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00323

실시예 283
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 283A
3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 피페리딘-1-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 283B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 283A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00324

실시예 284
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(피페리딘-1-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 283A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00325

실시예 285
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 285A
4-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카브알데하이드
4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카브알데하이드(0.500g), 4-클로로페닐보론산(0.455g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.853g), 탄산칼륨(0.914g) 및 팔라듐 아세테이트(0.030g)를 물 5㎖ 중에서 함께 교반하고, 45℃로 가열하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석하고, 물(25㎖)과 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 물질을 수득하였다. 고체를 실리카 겔(SF40-80) 상에서 30분에 걸쳐 5%→25% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 크로마토그래피로 처리하였다.
실시예 285B
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2 카복스알데하이드 대신 실시예 285A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 285C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 285B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 285D
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 285C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00326

실시예 286
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 286A
4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 279A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 286B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 286A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00327

실시예 287
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 287A
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 (테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메탄아민, 하이드로클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 287B
3-니트로-4-((1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 287A(150㎎)를 메탄올(5㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 O℃로 냉각시킨 후, 물(3㎖) 중의 Oxone®(220㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, Na2S2O3 용액과 물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시키고, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 287C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 287B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00328

실시예 288
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1,3-티아졸-5-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 티아졸-5-일메탄아민, 염산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00329

실시예 289
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 279A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00330

실시예 290
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 290A
2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
실시예 253B에서 실시예 253A 대신 실시예 19C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 290B
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 1A에서 실시예 27C 대신 실시예 290A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 290C
1-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 290B를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 290D
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 2OD에서 실시예 2OA 및 실시예 2OC 대신 각각 실시예 26A 및 실시예 290C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 290E
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 290D를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 290F
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 대신 실시예 290E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00331

실시예 291
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 291A
3-니트로-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 291B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 291A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00332

실시예 292
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 292A
3-니트로-4-(2-(트리플루오로메톡시)에틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 피페리딘-1-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 292B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 292A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00333

실시예 293
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 293A
4-(2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 2-(2-메톡시에톡시)에탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 293B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 293A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00334

실시예 294
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[3-(메틸설포닐)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 294A
4-(3-(메틸티오)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 3-(메틸티오)프로판-1-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 294B
4-(3-(메틸설포닐)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 294A(150㎎)를 무수 디클로로메탄(5㎖)에 현탁시키고, 0℃에서 메타-클로로퍼옥시벤조산(848㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 탁한 현탁액을 여과하였다. 고체를 Na2S2O3 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 고체를 건조시키고, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 294C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[3-(메틸설포닐)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 294B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00335

실시예 295
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠 설폰아미드 대신 실시예 337A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 4-(3-아미노프로필)티오모르폴린-1,1-디옥사이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00336

실시예 296
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 296A
(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아연(II) 브로마이드
25㎖ 환저 플라스크를 120℃에서 6시간 동안 건조시켰다. 이것을 건조 N2 기류에 의해 냉각시켰다. 이 플라스크에 아연(0.508g)을 충전시켰다. 플라스크를 고압하에 30분간 70℃로 가열하였다. N2로 역-충전시킨 후, 요오드(0.033g) 및 N,N-디메틸아세트아미드(5.2㎖)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 요오드의 적색이 소멸될 때까지 교반하였다. 이후, 4-(2-브로모에틸)테트라하이드로-2H-피란(1.0g)을 시린지를 통해 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 296B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 278에서 (2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)아연(II) 브로마이드 대신 실시예 296A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00337

실시예 297
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 297A
4-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 (1,4-디옥산-2-일)메탄올(380㎎)을 실온에서 30분간 수소화나트륨(60%)(245㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(675㎎)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 수소화나트륨(60%, 245㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 얼음물(3㎖)로 켄칭시켰다. 탁한 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 연화시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 297B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 297A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00338

실시예 298
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 293A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00339

실시예 299
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠 설폰아미드 대신 실시예 337A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00340

실시예 300
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 292A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00341

실시예 301
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 301A
3-니트로-4-((1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 294B에서 실시예 294A 대신 실시예 287A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 301B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 301A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00342

실시예 302
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 302A
4-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 2,2-디플루오로에탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 302B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 302A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00343

실시예 303
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00344

실시예 304
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00345

실시예 305
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 4,4-디플루오로사이클로헥산아민, 염산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00346

실시예 306
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 306A
1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄-2-카보니트릴
디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(10.Og) 및 2-클로로아세토니트릴(7.55g)의 3급-부탄올(10㎖) 중 혼합물을 20분에 걸쳐 1.0N 3급-부톡시화칼륨(100㎖)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 물(10㎖) 및 10% HCl(20㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물을 이의 초기 용적의 1/3로 농축하고, 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 306B
2-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-하이드록시아세토니트릴
실시예 306A(11.5g)를 폴리프로필렌 병 안에서 디클로로메탄(40㎖)에 용해시켰다. 병을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 70% 불화수소-피리딘(10.31㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 기포 발생이 멈출 때까지 추가의 고체 NaHCO3을 사용하여 혼합물을 조심스럽게 중성화하였다. 유기 층을 단리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회(각 150㎖) 추출하였다. 합한 유기 층들을 1% HCl과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 목적 화합물을 수득하고, 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 306C
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올
2-프로판올(150㎖) 및 물(37.5㎖) 중의 실시예 306B(11.78g)를 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 붕수소화나트륨(4.2g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 3시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 반응물을 아세톤으로 켄칭시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 투명한 액체를 경사분리에 의해 고체로부터 분리시켰다. 추가의 에틸 아세테이트를 사용하여 고체를 세척하고 경사분리시켰다. 합한 유기 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 306D
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 279A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 306C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 306E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 306D를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00347

실시예 307
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 307A
4-(4-클로로페닐)-2-플루오로-5-메틸피리딘
2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘(1.9g), 4-클로로페닐보론산(1.504g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.463g) 및 탄산나트륨(2.55g)의 에탄올(20㎖), 물(10㎖) 및 톨루엔(10㎖) 중 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 307B
5-(브로모메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-플루오로피리딘
실시예 307A(1.2g), N-브로모석신이미드(1.06g) 및 AIBN(아조비스이소부티로니트릴)(0.178g)의 CCl4(30㎖) 중 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 3% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 307C
3급-부틸 4-((4-(4-클로로페닐)-6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 307B(1.24g), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.768g) 및 탄산칼륨(0.570)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 307D
3급-부틸 4-((4-(4-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 307C(1.6g) 및 5% HCl(20㎖)의 테트라하이드로푸란(20㎖) 중 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하여 건조시켰다. 이 고체를 재용해시키고 테트라하이드로푸란(50㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물에 BOC2O(디-3급-부틸-디카보네이트)(1.118g), 트리에틸아민(0.72㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.4g)을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 20-100% 아세토니트릴/물 및 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 307E
3급-부틸 4-((4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 실시예 307D(0.404g)를 실온에서 60% 수소화나트륨(0.24g)으로 처리하였다. 이 혼합물에 2-요오도프로판(0.204g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 307E 및 실시예 307F를 수득하였다.
실시예 307F
3급-부틸 4-((4-(4-클로로페닐)-6-이소프로폭시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
본 화합물은 실시예 307E의 제조 동안 부산물로서 단리되었다.
실시예 307G
4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2(1H)-온
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 307E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 307H
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 2OD에서 실시예 2OC 대신 실시예 307G를, 실시예 2OA 대신 실시예 26A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 307I
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 307H를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 307J
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 307I를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00348

실시예 308
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 308A
4-설파모일-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드
4-설파모일벤조산(201㎎), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(144㎎), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(230㎎) 및 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(288㎎)를 아세토니트릴 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 물질을 2% 메탄올/디클로로메탄으로부터 10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 308B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 308A를, 실시예 1E 대신 실시예 26C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00349

실시예 309
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 309A
4-(2-메톡시에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 159C를, (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 2-메톡시에틸아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 309B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 309A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00350

실시예 310
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 310A
4-(아미노메틸)사이클로헥산올
실시예 311A에서 (4-메톡시페닐)메탄아민 대신 (4-하이드록시페닐)메탄아민을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 310B
2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-(4-클로로-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 및 실시예 1F 대신 실시예 26C 및 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 310C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 310B(100㎎), 트리에틸아민(0.2㎖) 및 실시예 31OA(35㎎)의 디옥산(5㎖) 중 혼합물을 20시간 동안 100℃로 가열하고, 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC(10-70% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물, 70분)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다.
Figure 112016128656964-pat00351

실시예 311
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 311A
(4-메톡시사이클로헥실)메탄아민
에탄올(10㎖) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민(1g)을 H2(500psi)하에 60℃에서 6시간, 이후 125℃에서 26시간 동안 5% 건조 Rh-Al2O3(0.5g)으로 처리하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 311B
4-(((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(200㎖) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(15g) 및 실시예 311A(11.71g)를 트리에틸아민(28.5㎖)으로 밤새 처리하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 C18 컬럼 상에 로딩하고 40-55% 아세토니트릴/물로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 311C
4-(((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 311B을 제공한 것과 동일한 공정으로부터 본 화합물이 제조되었다.
실시예 311D
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 311B를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00352

실시예 312
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 310C의 정제 동안 표제 화합물(트리플루오로아세트산 염)이 수득되었다.
Figure 112016128656964-pat00353

실시예 313
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 311C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00354

실시예 314
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 314A
3-니트로-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤젠설폰아미드
실시예 279A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 314B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 314A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00355

실시예 315
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 309A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00356

실시예 316
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[3-(메틸설포닐)프로폭시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 316A
4-(3-(메틸티오)프로폭시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 279A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 3-(메틸티오)프로판-1-올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 316B
4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 294B에서 실시예 294A 대신 실시예 316A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 316C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[3-(메틸설포닐)프로폭시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 316B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00357

실시예 317
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 317A
4-(3-메톡시프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 3-메톡시프로판-1-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 317B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 317A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00358

실시예 318
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 317A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00359

실시예 319
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 319A
4-(2-시아노에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 3-아미노프로판니트릴을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 319B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 319A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00360

실시예 320
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 319A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00361

실시예 321
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(3R)-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 31OC에서 실시예 310A 대신 5-아미노메틸-아다만탄-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00362

실시예 322
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[시스-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 31OC에서 실시예 31OA 대신 5-아미노메틸-아다만탄-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00363

실시예 323
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 323A
3-니트로-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 323B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 323A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00364

실시예 324
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 323A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00365

실시예 325
N-({5-브로모-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 325A
5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329A(93㎎), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(40㎎) 및 트리에틸아민(0.144㎖)의 무수 디옥산(4㎖) 중 혼합물을 밤새 110℃로 가열하였다. 유기 용매를 감압 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 325B
N-({5-브로모-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 325A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00366

실시예 326
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 4-클로로-3-니트로벤젠 설폰아미드 대신 실시예 337A를, 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 (1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일)메틸아민 하이드로클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00367

실시예 327
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 306D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00368

실시예 328
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-(메틸아미노)-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 328A
4-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 159C를, (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 메틸아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 328B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-(메틸아미노)-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 328A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00369

실시예 329
N-{[5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 329A
5-브로모-6-클로로피리딘-3-설폰아미드
메탄올(20㎖) 중의 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(8.2g)를 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 메탄올(80㎖) 중 7N NH3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 저온에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 10-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 329B
5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.65g)을 60% 수소화나트륨(0.895g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 실시예 329A(1.519g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이것을 물에 붓고, 10% 수성 HCl로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20%-60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 329C
N-{[5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 329B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00370

실시예 330
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6-이소프로폭시피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 330A
1-((4-(4-클로로페닐)-6-이소프로폭시피리딘-3-일)메틸)피페라진
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 307F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 330B
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6-이소프로폭시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 2OD에서 실시예 2OC 대신 실시예 330A를, 실시예 2OA 대신 실시예 26A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 330C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6-이소프로폭시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 330B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 330D
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6-이소프로폭시피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 330C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00371

실시예 331
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드
실시예 331A
6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-(티아졸-2-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B(0.070g), 2-(트리부틸스탄닐)티아졸(0.090g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.069g)의 디옥산(2㎖) 중 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 에틸 아세테이트:헥산(1:3)으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 331B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 331A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00372

실시예 332
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 332A
N-(2-메톡시에틸)-4-설파모일벤즈아미드
실시예 308A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 2-메톡시에탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 332B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 332A를, 실시예 1E 대신 실시예 26C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00373

실시예 333
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 333A
5-시아노-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B(0.702g), 디시아노아연(0.129g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.231g)의 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중 혼합물을 진공/질소 주기를 통해 3회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20%-60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 333B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 333A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00374

실시예 334
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-아세틸피페리딘-4-아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 310B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00375

실시예 335
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00376

실시예 336
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 336A
4-((1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 (1,4-디옥산-2-일)메탄아민을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 336B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 336A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00377

실시예 337
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 337A
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 337B
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-아세틸피페리딘-4-아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 337A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00378

실시예 338
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 337A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00379

실시예 339
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 339A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 실시예 27C 대신 4-트리플루오로메틸-2-브로모벤즈알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 150A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 339B
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 307A에서 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘 대신 실시예 339A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 339C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 339B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 339D
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 339C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00380

실시예 340
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 339C를, 실시예 1F 대신 실시예 279A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00381

실시예 341
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 341A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-(2-브로모-4-3급-부틸벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 실시예 27C 대신 4-3급-부틸-2-브로모벤즈알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 150A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 341B
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((5-3급-부틸-4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 307A에서 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘 대신 실시예 341A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 341C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((5-3급-부틸-4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 341B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 341D
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 341C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00382

실시예 342
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 341C를, 실시예 1F 대신 실시예 279A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00383

실시예 343
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 343A
3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 2,2,2-트리플루오로에탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 343B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 343A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00384

실시예 344
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 343A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00385

실시예 345
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 345A
3-설파모일-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드
실시예 308A에서 4-설파모일벤조산 대신 3-설파모일벤조산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 345B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-{[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카보닐}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 345A를, 실시예 1E 대신 실시예 26C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00386

실시예 346
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 346A
(R)-4-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 297A의 라세미 혼합물을 SFC 키랄 AD 컬럼 상에서 분할하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 346B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 346A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00387

실시예 347
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 347A
(S)-4-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 297A의 라세미 혼합물을 SFC 키랄 AD 컬럼 상에서 분할하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 347B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 347A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00388

실시예 348
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 348A
4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 159C를, (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 3-모르폴리노프로판-1-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 348B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 348A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00389

실시예 349
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 348A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00390

실시예 350
N-({5-브로모-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 325A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00391

실시예 351
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 351A
4-(2-모르폴리노에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 159C를, (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 2-모르폴리노에탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 351B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 351A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00392

실시예 352
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 352A
5-시아노-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 333A에서 실시예 329B 대신 실시예 325A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 352B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 352A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00393

실시예 353
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 353A
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-니트로벤젠설폰아미드
1-메틸피페리딘-4-올(0.542g)의 테트라하이드로푸란(10㎖) 중 혼합물에 0℃에서 NaH(광유 중 60%)(0.753g)를 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.036g)를 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 빙욕으로부터 제거하고, 실온으로 승온시켰다. 1시간 후, 반응물을 물에 붓고, 1N 수성 HCl로 pH를 ~7로 조절하였다. 반응물을 디클로로메탄(3x 100㎖)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 디클로로메탄(mL)에 현탁시키고, 초음파 처리한 후 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 353B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 353A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00394

실시예 354
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 354A
4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 353A에서 1-메틸피페리딘-4-올 대신 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 354B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 354A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00395

실시예 355
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 355A
3급-부틸 4-클로로-3-포르밀-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(3.87㎖)에 O℃에서 옥시염화인(3.73㎖)을 적가하였고, 이 동안 온도는 5℃ 이하로 유지하였다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄(15㎖)으로 희석하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 빙욕에서 냉각시켰다. 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(4.98g)를 디클로로메탄(20㎖) 중의 용액으로서 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 고체 아세트산나트륨에 붓고, 15분간 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물들을 물과 염수로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 355B
3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-포르밀-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
실시예 355A(6.14g), 4-클로로페닐보론산(4.10g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.112g)를 물 중에서 합하여 현탁액을 수득하였다. 탄산칼륨(8.98g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.03g)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하여 모든 불용성 물질을 용해시킨 후, 물로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 물질을 10% 에틸 아세테이트/헥산→40% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 355C
3급-부틸 3-((4-(3-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 355B를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 68B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 355D
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 355C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 355E
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 355D(539㎎), 3-브로모프로판-1-올(83㎎) 및 트리에틸아민(0.42㎖)을 아세토니트릴 중에서 합하였다. 혼합물을 밤새 60℃로 가열하고, 농축한 후, 에테르로 연화시키고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 355F
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 355E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 355G
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 355F를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00396

실시예 356
벤질 4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-니트로페닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 356A
벤질 4-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1F에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 356B
벤질 4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-니트로페닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 356A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00397

실시예 357
N-{[3-(아미노카보닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 357A
3-시아노-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.206g)에 수소화나트륨(0.284g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 3-시아노-4-플루오로벤젠설폰아미드(0.355g)를 적가하고, 반응물을 실온으로 승온시켰다. 3시간 후, 반응물을 물에 붓고, 1N HCl로 산성화(pH=1)하고, 디클로로메탄(2x 75㎖)으로 추출하였다. 유기물들을 합하고, 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 357B
5-설파모일-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤즈아미드
실시예 357A(0.455g)의 에탄올(3㎖) 및 테트라하이드로푸란(1㎖) 중 혼합물에 과산화수소(30%, 2㎖) 및 이후 NaOH(1.024㎖)를 첨가하고, 3시간 동안 35℃로 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50㎖) 및 1N 수성 HCl(25㎖)에 부었고, 이때 침전물이 형성되었다. 표제 화합물을 디클로로메탄(3x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층은 고체를 함유하였고, 이것을 여과에 의해 회수하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 357C
N-{[3-(아미노카보닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 357B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00398

실시예 358
4-(4-{[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 339C를, 실시예 1F 대신 실시예 173C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00399

실시예 359
4-{4-[(5-3급-부틸-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 341C를, 실시예 1F 대신 실시예 173C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00400

실시예 360
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 187B에서 (3S,4R)-4-아미노-1-벤질피페리딘-3-올, 염산 대신 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00401

실시예 361
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 361A
4-(모르폴리노설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 66E에서 실시예 66D 대신 4-(모르폴리노설포닐)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 361B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 361A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00402

실시예 362
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 362A
4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 4-아미노티오모르폴린-1,1-디옥사이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 362B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 362A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00403

실시예 363
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 363A
3급-부틸 시스-4-모르폴리노사이클로헥실카바메이트
실온에서 24시간 동안 이소프로폭시화티탄(IV)(27.5㎖) 중에서 교반된 모르폴린(4.08㎖) 및 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(10g)의 혼합물에, 메탄올(10㎖)을 첨가한 후, 붕수소화나트륨(3.55g)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에테르(2x 100㎖)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 FC(실리카 겔 20Og, 30%-100% 아세톤/헥산)로 정제하여 2가지 생성물, 즉, 표제 화합물 및 트랜스 4-모르폴리노사이클로헥실카바메이트를 제공하였다.
실시예 363B
시스-4-모르폴리노사이클로헥산아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 363A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 363C
4-(시스-4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 실시예 363B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 363D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[시스-(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 363C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00404

실시예 364
N-{[5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 329B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00405

실시예 365
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드
실시예 331A에서 실시예 329B 대신 실시예 325B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00406

실시예 366
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 366A
3-시아노-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
3-시아노-4-플루오로벤젠설폰아미드(500㎎), (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민(288㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.3㎖)을 테트라하이드로푸란(15㎖) 중에서 밤새 80℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 용액과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 연화시켰다.
실시예 366B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 366A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00407

실시예 367
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 366A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00408

실시예 368
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 3,3-디메틸부틸아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 369
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1S)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 L-류시놀을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 370
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 (R)-(-)-테트라하이드로푸르푸릴아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 371
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 D-발리놀을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 372
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메톡시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 4-아니시딘을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 373
N-[(4-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 374
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-(3-아미노-프로필)-피롤리딘-2-온을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 375
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-하이드록시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 4-아미노페놀을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 376
N-{[4-({2-[4-(아미노설포닐)페닐]에틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드를, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 377
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-(3-아미노프로필)이미다졸을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 378
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 (S)-(-)-1-페닐에틸아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 379
N-({2-클로로-5-플루오로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 379A
2-클로로-5-플루오로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
2-클로로-4,5-디플루오로벤젠설폰아미드(0.683g), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.346g), N,N-디이소프로필에틸아민(0.681㎖) 및 디옥산(10㎖)을 2.5일간 65℃로 가열하였다. 추가의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.346g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.681㎖)을 첨가하고, 1.5일간 70℃로 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상에서 0-3% 메탄올/디클로로메탄 용리액으로 컬럼 크로마토그래피 처리하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄으로 연화시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 379B
N-({2-클로로-5-플루오로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 379A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00409

실시예 380
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 380A
4-(2-(2-메톡시에톡시)에틸티오)-3-니트로벤젠설폰아미드
100㎖ 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 수소화나트륨(0.6g)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 2-(2-메톡시에톡시)에탄티올(1g)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.616g)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 물을 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트(20㎖ x3)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과 및 농축한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고 0-10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 정제를 수행하였다.
실시예 380B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 380A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00410

실시예 381
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 380A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00411

실시예 382
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-{[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 4-(메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00412

실시예 383
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-{[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 4-(메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00413

실시예 384
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 384A
실시예 297A에서 (1,4-디옥산-2-일)메탄올 대신 (2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 384B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 175F에서 실시예 175E 및 실시예 1F 대신 각각 실시예 26C 및 실시예 384A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00414

실시예 385
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 385A
5-브로모-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 306C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 385B
5-시아노-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 333A에서 실시예 329B 대신 실시예 385A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 385C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 385B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00415

실시예 386
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 335A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00416

실시예 387
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 387A
5,6-디클로로피리딘-3-설폰아미드
실시예 329A에서 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신 5,6-디클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 387B
5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 실시예 329A 대신 실시예 387A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 387C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 387B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00417

실시예 388
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 388A
5-브로모-6-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 2-모르폴리노에탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 388B
5-시아노-6-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 335A에서 실시예 329B 대신 실시예 388A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 388C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 388B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00418

실시예 389
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 389A
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-올
피페리딘-4-올(7.8g) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(5.0g)을 이소프로폭시화티탄(IV)(30㎖)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(40㎖)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(3.8g)를 1시간에 걸쳐 수회로 나누어 첨가하였다. 2시간 후, 1N 수성 NaOH를 첨가한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켰다. 조 물질을 CH2Cl2 및 5-10% 7N NH3/메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 389B
3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일옥시)벤젠설폰아미드
실시예 389A(370㎎)를 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해시키고, 95% NaH(200㎎)를 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(420㎎)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 6-10% 7N NH3/메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 디에틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 고체 생성물을 여과하였다.
실시예 389C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 389B를 사용하고, 크로마토그래피에 5-7% 메탄올/CH2Cl2를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00419

실시예 390
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 390A
4-모르폴리노부트-2-인-1-올
모르폴린(4.36g)의 톨루엔(15㎖) 중 혼합물에 톨루엔(5㎖) 중의 4-클로로부트-2-인-1-올(2.09g)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 여액을 진공 증류시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 390B
4-(4-모르폴리노부트-2-이닐옥시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 279A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 390A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 390C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 390B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00420

실시예 391
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 391A
6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B(0.176g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.176g), 요오드화구리(I)(0.010g), 디메틸아세트아미드(2.5㎖) 및 트리에틸아민(0.105㎖)을 합하고, 질소로 플러싱하고, 2분간 교반하였다. (트리이소프로필)아세틸렌(0.135㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 질소로 플러싱하고, 밤새 60℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 1O-30% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 391B
5-에티닐-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 실시예 391A(0.205g)를 주위 온도에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M)(0.906㎖)로 처리하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M)(1.8㎖)를 첨가하고, 혼합물을 45분간 40℃로 가열하였다. 고체 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(0.253g)를 첨가하고, 30분간 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 실리카 겔 상에서 0-2% 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 391C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 391B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00421

실시예 392
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 388B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00422

실시예 393
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 55B를, 실시예 1F 대신 실시예 385B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00423

실시예 394
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 5-아미노-2-메톡시페놀을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 187A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다
.
실시예 395
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 103(676㎎) 및 NaCNBH3(49㎎)을 아세트산(10㎖) 중에서 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, CH2Cl2/메탄올(95/5)로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 조 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 1Oμ)을 사용하여 20-100% CH3CN 대 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 비스트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00424

실시예 396
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일아미노)벤즈아미드
실시예 396A
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일아미노)벤조에이트
실시예 18E(500㎎), 탄산세슘(429㎎), 팔라듐(II) 아세테이트(21㎎), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(58.5㎎) 및 톨루엔(6.4㎖)을 N2로 탈기시켰다. 혼합물을 115℃에서 5분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 피리딘-3-아민(106㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 N2로 탈기시키고, 115℃에서 45분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O와 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/1% 메탄올로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 396B
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일아미노)벤조산, 2염산
실시예 224D에서 실시예 224C 대신 실시예 396A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 396C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(피리딘-3-일아미노)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 396B를, 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00425

실시예 397
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일아미노)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 396B를, 실시예 1F 대신 실시예 173C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00426

실시예 398
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드
실시예 398A
4-플루오로-2-(피리딘-3-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 2OA에서 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를, 5-하이드록시인다졸 대신 3-하이드록시피리딘을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 398B
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(피리딘-3-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 2OD에서 실시예 2OA 대신 실시예 398A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 398C
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(피리딘-3-일옥시)-벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 398B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 398D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 398C를, 실시예 1F 대신 실시예 173C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00427

실시예 399
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 399A
3급-부틸 5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-올 염산(1.0g), 디-3급-부틸 디카보네이트(1.27g) 및 1.0N NaOH(14.5㎖)의 디옥산(20㎖) 중 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 5% HCl로 중성화하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 399B
3급-부틸 5-(2-(에톡시카보닐)-5-플루오로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
실시예 2OA에서 5-하이드록시인다졸 대신 실시예 399A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 399C
3급-부틸 5-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(에톡시카보닐)페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
실시예 2OD에서 실시예 2OA 대신 실시예 399B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 399D
2-(2-(3급-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 399C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 399E
2-(2-(3급-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산 3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰산 무수물
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 399D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 399F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 399E(0.058g) 및 트리플루오로아세트산(1㎖)의 디클로로메탄(10㎖) 중 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 이후, 포화 NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00428

실시예 400
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 400A
4-하이드록시-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-하이드록시-인다졸-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-하이드록시인다졸(3.94g)을 테트라하이드로푸란(250㎖)에 첨가하고, 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 1.23g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가로 20분간 교반하였다. 혼합물을 빙욕을 사용하여 0℃로 다시 냉각시키고, 3급-부틸디메틸클로로실란(4.65g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용매 용적을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 실리카 겔 패드 상에서 진공 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 감압 제거하였다. 잔류물에 아세토니트릴(200㎖), 디-3급-부틸 디카보네이트(7.06g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.359g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압 제거하였다. 잔류물에 테트라하이드로푸란(200㎖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M, 82㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일간 교반하고, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 추출하고, 염수로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 진공 여과하고, 용매를 진공 제거하여 2가지 생성물의 혼합물을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 400B
4-플루오로-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 400A(5.56g)를 디글라임(200㎖)에 첨가하고, 3급-부톡시화칼륨(테트라하이드로푸란 중 1M, 30.8㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 혼합하고, 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 115℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 흡수시키고, 트리플루오로아세트산(22.6㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 혼합물로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트(헥산 중)로부터 40% 에틸 아세테이트(헥산 중)로 증가시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 400C
2-(1H-인다졸-4-일옥시)-4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르
실시예 400B(2.00g) 및 피페라진(2.71g)을 디메틸설폭사이드(60㎖)에 첨가하고, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄에 첨가하고, 물로 2회 세척하고, 포화 수성 중탄산나트륨 혼합물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압 제거하였다.
실시예 400D
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 218A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 400C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 400E
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 400D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 400F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 400E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00429

실시예 401
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 401A
N-[(4-클로로-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00430

실시예 401B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 실시예 173B를, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 401A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00431

실시예 402
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 트랜스-4-모르폴린-4-일-사이클로헥실아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 401A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00432

실시예 403
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 403A
메틸 4-플루오로-2-(3-플루오로-2-니트로페녹시)벤조에이트
메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(3.0g)의 테트라하이드로푸란(65㎖) 중 용액에 3급-부톡시화칼륨(1.979g)을 분할 첨가하였다. 수득된 용액을 주위 온도에서 30분간 교반하고, 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠(2.338g)의 테트라하이드로푸란(15㎖) 중 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 물(10㎖)로 켄칭시키고, 염수(75㎖)로 희석하고, 염화메틸렌(2x 75㎖)으로 추출하였다. 조 생성물을 농축에 의해 단리하고, 실리카 겔 상에서 10, 20, 50% 에틸 아세테이트/헥산의 단계 구배로 용리하는 정제에 의해 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 403B
메틸 2(3-(비스(4-메톡시페닐)메틸아미노)-2-니트로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 403A(3.82g) 및 비스(4-메톡시페닐)메탄아민(4.51g)의 N-메틸-2-피롤리디논(65㎖) 중 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(4.30㎖)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 농축에 의해 단리된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 정제하고 10, 25 및 65% 에틸 아세테이트/헥산의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 403C
메틸 2-(2-아미노-3-(비스(4-메톡시페닐)메틸아미노)페녹시)-4-플루오로벤조에이트
스테인레스강 압력 병 안에서 실시예 403B(2.76g)의 테트라하이드로푸란(125㎖) 중 용액에 니켈 촉매(2.76g)를 첨가하였다. 혼합물을 30psi 수소 및 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 농축하여 생성물을 수득하였다.
실시예 403D
메틸 2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 403C(1.25g)의 트리에틸 오르토포르메이트(30㎖) 중 용액에 농축 염산(0.75㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 50% 탄산나트륨 포화 수용액(100㎖)을 서서히 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2x 100㎖)로 추출하였다. 조 생성물을 농축에 의해 단리하고, 실리카 겔 상에서 정제하고 25, 50 및 70% 에틸 아세테이트/헥산의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 403E
메틸 2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 403D(500㎎) 및 피페라진(420㎎)의 디메틸설폭사이드(9㎖) 중 용액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 조 생성물을 농축에 의해 단리한 후, 수성 후처리하고, 실리카 겔 상에서 정제하고 5 및 10% 메탄올/염화메틸렌의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 403F
메틸 2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 403E(430㎎) 및 실시예 218A(259㎎)의 디클로로메탄(13㎖) 중 용액에 트리아세톡시붕수소화나트륨(323㎎)을 분할 첨가하였다. 42시간 동안 교반한 후, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액(80㎖)으로 서서히 켄칭시키고, 염화메틸렌(2x 70㎖)으로 추출하였다. 조 생성물을 농축에 의해 단리하고, 실리카 겔 상에서 정제하고 0, 2, 10% 메탄올/염화메틸렌의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 403G
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 403F(545㎎)의 메탄올(7.50㎖) 및 테트라하이드로푸란(7.50㎖)의 혼합물 중 용액에 수산화나트륨(269㎎)의 물(3.0㎖) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 50℃로 가열한 후, 농축하였다. 잔류물을 물(100㎖)과 혼합하고, 1M 수성 염산으로 pH를 약 7로 조절하였다. 혼합물을 10% 메탄올/염화메틸렌(10x 50㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층들을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 403H
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 403G(200㎎), 실시예 1F(99㎎), 트리에틸아민(0.122㎖), N,N-디메틸피리딘-4-아민(77㎎)의 디클로로메탄(8㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)의 혼합물 중 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 염산(96㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 정제하고 80 및 100% 에틸 아세테이트/헥산의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 403I
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 403H(174㎎) 및 디클로로메탄(25㎖)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산(25㎖)을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 30분간 교반하고, 빙욕을 제거하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 조 생성물을 아세토니트릴 중의 암모늄 아세테이트 완충액으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00433

실시예 404
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 404A
5-클로로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 실시예 329A 대신 실시예 387A를, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 306C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 404B
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 404A를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00434

실시예 405
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 404A를, 실시예 26C 대신 실시예 55B를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00435

실시예 406
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 385B를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00436

실시예 407
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 407A
(R)-3급-부틸{1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일카바메이트
(R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(500㎎), 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(618㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 중 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.403㎖)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 정제하고 0, 2 및 5% 메탄올/염화메틸렌의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 407B
(R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
실시예 407A(525㎎)의 디클로로메탄(3㎖) 및 메탄올(2.0㎖)의 혼합물 중 용액에 4M 염화수소/디옥산(5.24㎖)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 407C
(R)-4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 407B(468㎎)의 테트라하이드로푸란(20㎖), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(2.193㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중 용액에 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(473㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 농축에 의해 단리하고, 실리카 겔 상에서 정제하고 0.5, 2.5 및 5% 메탄올/염화메틸렌의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 407D
(R)-2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 403H에서 실시예 1F 대신 실시예 407C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 407E
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 403I에서 실시예 403H 대신 실시예 407D를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00437

실시예 408
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 408A
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 403H에서 실시예 1F 대신 실시예 306D를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 408B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 403I에서 실시예 403H 대신 실시예 408A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00438

실시예 409
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 409A
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄설포네이트
실시예 306C(1.4g), 메탄설포닐 클로라이드(1.054㎖), 트리에틸아민(2.99㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.051g)의 CH2Cl2(20㎖) 중 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산 용리액으로 크로마토그래피 처리하여 생성물을 수득하였다.
실시예 409B
2-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
실시예 409A(1.8g) 및 칼륨 프탈이미드(2.356g)의 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중 혼합물을 밤새 150℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피 처리하여 생성물을 수득하였다.
실시예 409C
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민
실시예 409B(1.4g) 및 하이드라진(1.548㎖)의 에탄올(40㎖) 중 혼합물을 밤새 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(200㎖)로 슬러리화하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH(100:5:1)를 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피 처리하여 생성물을 수득하였다.
실시예 409D
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.44g), 실시예 409C(0.266g) 및 트리에틸아민(1.11㎖)의 테트라하이드로푸란(10㎖) 중 혼합물을 밤새 70℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피 처리하여 생성물을 수득하였다.
실시예 409E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 409D를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00439

실시예 410
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 410A
5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(2.3g)을 0℃에서 농축 황산(15㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였다. 이 용액에 질산(발연)(6㎖)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음(200g)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 410B
2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
실시예 410A(1.69g), 오염화인(2.03g) 및 삼염화포스포릴(0.97㎖)의 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:9)으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 410C
철(1.5g) 및 염화암모늄(2.38g)의 물(40㎖) 중 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 이 현탁액에 메탄올(40㎖) 중의 실시예 410B를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 철(1.8g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물로부터 고체를 여과하고, 여액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 410D
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드
빙냉하에, 염화티오닐(4㎖)을 20분에 걸쳐 물(27㎖)에 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 밤새 교반하여 SO2 함유 용액을 수득하였다. 별도로, 디옥산(5㎖) 중의 실시예 410C(1.14g)를 0℃에서 농축 HCl(20㎖)에 첨가하였다. 용액을 5분간 교반하였다. 이 혼합물에 0℃에서 물(6㎖) 중의 아질산나트륨(0.44g)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 형성된 모든 고체들을 유리 막대로 분쇄하여 실시예 410C가 완전히 반응하도록 하였다. SO2 함유 용액에 염화구리(I)(0.115g)를 첨가하였다. 이후, 이 용액에 디아조화된 실시예 410C를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:20)으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 410E
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329A에서 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신 실시예 410D를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 410F
실시예 329B에서 실시예 329A 대신 실시예 410E를, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 306C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 410G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 410F를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00440

실시예 411
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 432A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00441

실시예 412
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 412A
3급-부틸 (4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸카바메이트
3급-부틸 (4-옥소사이클로헥실)메틸카바메이트(5g) 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(7.45g)를 디클로로메탄(100㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7 완충액(100㎖)으로 켄칭시키고, 에테르(400㎖)에 부었다. 수득된 용액을 분리하고, 유기 층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척한 후, 농축하여 조 생성물과 플루오로올레핀을 3:2 비율로 수득하였다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란(70㎖)과 물(30㎖)에 흡수시키고, N-메틸모르폴린-N-옥사이드(1.75g) 및 OsO4(3급-부탄올 중 2.5중량% 용액)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이후, Na2S2O3(10g)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 이후, 혼합물을 에테르(300㎖)로 희석하고, 수득된 용액을 분리하고, 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 5-10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 412B
(4,4-디플루오로사이클로헥실)메탄아민
실시예 412A(3g)의 디클로로메탄(35㎖), 트리플루오로아세트산(15㎖) 및 트리에틸실란(1㎖) 중 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 후, 톨루엔으로부터 농축하고, 높은 진공에서 24시간 동안 방치하였다. 반-고체를 에테르/헥산에 흡수시키고 여과하여 생성물을 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 412C
4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 실시예 412B를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 412D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 412C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00442

실시예 413
N-[(5-클로로-6-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 413A
실시예 1F에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 387A를, (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 실시예 409C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 413B
N-[(5-클로로-6-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 413A를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00443

실시예 414
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 414A
시스-(4-메톡시사이클로헥실)메탄올 및 트랜스-(4-메톡시사이클로헥실)메탄올
테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 에틸 4-메톡시사이클로헥산카복실레이트(1g)를 0℃에서 THF(2㎖) 중의 1.0N LiAlH4로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(0.6㎖) 및 이후 2.0N 수성 NaOH(0.2㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 20분간 더 교반하고, 고체를 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 414B
5-클로로-6-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 실시예 329A 대신 실시예 387A를, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 414A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 트랜스 이성질체가 단리되었다.
실시예 414C
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 414B를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00444

실시예 415
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 415A
3급-부틸 2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 415B
4-(모르폴린-2-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 415A(0.8g)의 염화메틸렌(10㎖) 및 트리플루오로아세트산(10㎖) 중 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켰다. 수득된 고체를 5% 수성 탄산나트륨 용액(20㎖)에 용해시켰다. 용액을 증발 건조시키고, 수득된 고체를 디클로로메탄 중 10% 메탄올 용액으로 수회 연화시켰다. 유기 용액을 증발시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 415C
4-((4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 415B(633㎎)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중 용액에 탄산나트륨(254㎎) 및 2,2-디플루오로에틸 요오다이드(422㎎)를 첨가하였다. 110℃에서 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(20㎖)과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리하는 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 415D
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 415C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00445

실시예 416
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 416A
5-브로모-3-플루오로-2-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘
실시예 279A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 306C를, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 416B
3급-부틸 5-플루오로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일카바메이트
실시예 416A(0.658g), 3급-부틸 카바메이트(0.300g), 팔라듐(II) 아세테이트(0.024g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.093g) 및 탄산세슘(1.044g)을 20㎖ 바이알에서 디옥산(10.7㎖)과 합하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 마개로 막고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 416C
5-플루오로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설포닐 클로라이드
빙냉하에, 염화티오닐(1.563㎖)을 20분에 걸쳐 물(9㎖)에 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하여 SO2-함유 용액을 수득하였다. 별도로, 실시예 416B(0.295g)를 0℃에서 디옥산(3.2㎖)과 농축 HCl(8㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 15분간 교반하고, 0℃에서 물(2㎖) 중의 아질산나트륨(0.065g) 용액으로 적가 처리하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. SO2-함유 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화구리(I)(0.042g) 및 디아조화된 혼합물로 순차적으로 처리하고, 30분간 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 상에서 5-10% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피 처리하였다.
실시예 416D
5-플루오로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
이소프로판올(2㎖) 중의 실시예 416C(0.08g)를 0℃에서 수산화암모늄(1.70㎖)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물에 슬러리화하고, 여과하고, 물로 세정하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 416E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 416D를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00446

실시예 417
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 417A
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 403H에서 실시예 1F 대신 실시예 173C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 417B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 403I에서 실시예 403H 대신 실시예 417A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00447

실시예 418
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 418A
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 403H에서 실시예 1F 대신 실시예 21A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 418B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 403I에서 실시예 403H 대신 실시예 418A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00448

실시예 419
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 419A
3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 1-3급-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.0g)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(2.54㎖) 중의 1N LiAlH4 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(0.2㎖) 및 2N NaOH 수용액(0.6㎖)으로 순차적으로 적가 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 규조토 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세정함으로써 제거하였다. 여액을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 419B
3급-부틸 4-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
실시예 279A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 419A를, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 387A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 419C
5-클로로-6-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드, 2ㆍ트리플루오로아세트산 염
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 419B를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 419D
5-클로로-6-((1-(시아노메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
아세토니트릴(3.00㎖) 중의 실시예 419C(0.166g)를 2-클로로아세토니트릴(0.027g) 및 탄산나트륨(0.064g)으로 처리하고, 밤새 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 0→3% 메탄올/CH2Cl2를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피 처리하였다. 수득된 고체를 물에 슬러리화하고, 여과하고, 물과 디에틸 에테르로 세정하고, 80℃의 진공 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 419E
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 419D를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00449

실시예 420
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 420A
5-클로로-6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 실시예 329A 대신 실시예 387A를, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 420B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 420B를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00450

실시예 421
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 421A
6-((트랜스-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메톡시)-5-클로로피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 실시예 329A 대신 실시예 387A를, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신, WO 제2008/124878호(100쪽)에 보고된 방법에 따라 합성된 트랜스-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실메탄올을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 421B
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 421A를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용하고, 3급-부틸디메틸실릴 그룹을 트리플루오로아세트산으로 제거한 후 표제 화합물이 제조되었다.
Figure 112016128656964-pat00451

실시예 422
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 422A
(R)-3급-부틸 3-(3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 387B에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 (R)-3급-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 422B
(R)-5-클로로-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드하이드로클로라이드 염
실시예 422A(480㎎)를 무수 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해시킨 후, 디옥산 중 염화수소 용액(4M, 2.5㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 422C
(R)-5-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 422B(353㎎), 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(268㎎) 및 Na2CO3(283㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 2.5-3% 메탄올/디클로로메탄으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 422D
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 422C를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00452

실시예 423
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 423A
(S)-3급-부틸{2-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
실시예 387B에서 4-하이드록시메틸-테트라하이드로피란 대신 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 423B
(S)-5-클로로-6-(모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 415B에서 실시예 415A 대신 실시예 423A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 423C
(5)-5-클로로-6-((4-(2-(디메틸아미노)아세틸)모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 423B(0.32g)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중 용액에 탄산나트륨(0.165g) 및 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(0.40g)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 5% 수성 Na2CO3(20㎖)과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 암모니아로 포화된 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하는 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 423D
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(25)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 423C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00453

실시예 424
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 424A
(R)-3급-부틸 2-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
실시예 387B에서 4-하이드록시메틸-테트라하이드로피란 대신 (R)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 424B
(R)-5-클로로-6-(모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 415B에서 실시예 415A 대신 실시예 424A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 424C
(R)-5-클로로-6-((4-(2-(디메틸아미노)아세틸)모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 423C에서 실시예 423B 대신 실시예 424B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 424D
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 424C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00454

실시예 425
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 423C를 사용하고, Phenomenex Luna C18 컬럼 및 암모늄 아세테이트로 완충된 물-아세토니트릴 이동상을 가진 Waters Preparative LC4000 시스템을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00455

1250969 실시예 426 게리 왕(Gary Wang)
N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 424C를 사용하고, Phenomenex Luna C18 컬럼 및 암모늄 아세테이트로 완충된 물-아세토니트릴 이동상을 가진 Waters Preparative LC4000 시스템을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00456

실시예 427
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 387B를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00457

실시예 428
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428A
8-{4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐메틸]피페라진-1-일}-6-옥사-2,11a-디아자디벤조[c,d,g]아줄렌-11-온
실시예 403G(4.5g)의 무수 디클로로메탄(100㎖) 중 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 촉매적 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이후, 옥살릴 디클로라이드(1.231㎖)의 무수 염화메틸렌(5㎖) 중 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 주위 온도로 승온시키면서 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음(150㎖)과 중탄산나트륨 포화 용액(100㎖)의 첨가로 켄칭시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(200㎖) 및 염화메틸렌(200㎖)으로 더 희석하였다. 유기 층을 실리카 겔 상에서 정제하고 0, 10, 25 및 100% 에틸 아세테이트/염화메틸렌의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 428B
(R)-3급-부틸 3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
(R)-3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(1.0g), 테트라하이드로푸란(50㎖), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(5.61㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)의 용액에 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.212g)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 농축에 의해 단리하고, 이 물질을 실리카 겔 상에서 정제하고 30, 50 및 75% 에틸 아세테이트/헥산의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 428C
(R)-3-니트로-4-(피롤리딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
실시예 428B(2.018g)의 무수 디클로로메탄(25㎖) 중 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산(20㎖)을 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 승온시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 탄산나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 10% 메탄올/염화메틸렌으로 반복 추출하고, 유기물들을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 428D
(R)-4-(1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 428C(440㎎)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중 용액에 탄산나트륨(132㎎)을 첨가하였다. 수득된 현탁액에 2-브로모아세토니트릴(0.077㎖)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 조 물질을 농축에 의해 단리하고, 실리카 겔 상에서 정제하고 0.5, 2.5 및 5% 메탄올/염화메틸렌의 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 428E
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428D(82.6㎎)의 테트라하이드로푸란(7㎖) 중 용액에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(0.063㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 45분간 교반하고, 실시예 428A(117㎎)의 테트라하이드로푸란(3㎖) 중 용액을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 조 생성물을 농축에 의해 단리하고, 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016128656964-pat00458

실시예 429
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 429A
(R)-4-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 428D에서 2-브로모아세토니트릴 대신 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 429B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 429A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00459

실시예 430
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 430A
(R)-4-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 428D에서 2-브로모아세토니트릴 대신 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 430B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 430A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00460

실시예 431
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 431A
4-((4-(시아노메틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 415C에서 2,2-디플루오로에틸 요오다이드 대신 주위 온도에서 2-브로모-아세토니트릴을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 431B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 431A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00461

실시예 432
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 432A
4-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 415B(0.633g) 및 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(1.601㎖)의 무수 메탄올(15㎖) 및 아세트산(1.7㎖) 중 용액을 30분간 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 시아노붕수소화나트륨(0.377g)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 5% Na2CO3 수용액(25㎖)과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 5% 및 10% 메탄올/디클로로메탄로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 432B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 432A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00462

실시예 433
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-옥세탄-3-일모르폴린-2-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 433A
3-니트로-4-((4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 432A에서 (1-에톡시사이클로프로폭시)-트리메틸실란 대신 옥세탄-3-온을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 433B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-옥세탄-3-일모르폴린-2-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 433A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00463

실시예 434
N-{[5-클로로-6-(((3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}옥시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 434A
(R)-5-클로로-6-(1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 422B(278㎎) 및 1,3-디플루오로프로판-2-온(94㎎)을 디클로로에탄(10㎖)에 현탁시켰다. 유백색 현탁액이 형성될 때까지 N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(424㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 2.5-5% 메탄올/디클로로메탄으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 434B
N-{[5-클로로-6-(((3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}옥시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 434A를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00464

실시예 435
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(((3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 435A
(R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-아민
(R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.500g) 및 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.278g)의 디클로로메탄(5㎖) 중 용액에 트리아세톡시붕수소화나트륨(0.853g)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 NaHCO3 포화 수용액(5㎖)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(25㎖)으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 HCl(1,4-디옥산 중 4.0M, 4㎖) 및 메탄올(1㎖)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 435B
(R)-4-(1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(3.0㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.272g) 및 실시예 435A(0.195g)에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.512㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, 실리카 겔(Reveleris 40g) 상에 로딩하고, 생성물을 25-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 30분에 걸쳐 용리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 435C
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 400D(1,000㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(12㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 60%, 45㎎)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(299㎎)를 첨가하고, 용액을 실온에서 45분간 교반하였다. 용액을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 30-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 435D
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-4-일옥시]-벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 435C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 435E
N-{4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-4-일옥시]-벤조일}-4-[(R)-1-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-피롤리딘-3-일아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 435D를, 실시예 1F 대신 실시예 435B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 435F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(((3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 435E(103㎎)를 트리플루오로아세트산(1.8㎖) 및 물(0.2㎖)에 용해시키고, 실온에서 90분간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산(2㎖)에 용해시키고, 1M 수산화나트륨(1㎖)으로 처리하고, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하였다.
Figure 112016128656964-pat00465

실시예 436
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 436A
4-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일아미노)-3-니트로-벤젠설폰아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 436B
N-{4-{4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-4-일옥시]-벤조일}-4-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일아미노)-3-니트로-벤젠설폰아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 435D를, 실시예 1F 대신 실시예 436A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 436C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 435F에서 실시예 435E 대신 실시예 436B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00466

실시예 437
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 437A
(R)-3급-부틸 2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 (R)-3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 437B
(S)-4-(모르폴린-2-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 415B에서 실시예 415A 대신 실시예 437A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 437C
(R)-4-((4-(2-(디메틸아미노)아세틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 423C에서 실시예 423B 대신 실시예 437B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 437D
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 437C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00467

실시예 438
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 438A
(S)-3급-부틸 2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 (S)-3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 438B
(R)-4-(모르폴린-2-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 415B에서 실시예 415A 대신 실시예 438A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 438C
(S)-4-((4-(2-(디메틸아미노)아세틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 423C에서 실시예 423B 대신 실시예 438B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 438D
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 438C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00468

실시예 439
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 439A
3-니트로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 (테트라하이드로푸란-3-일)메틸아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 439B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 439A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00469

실시예 440
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 311B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00470

실시예 441
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 409D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00471

실시예 442
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 416D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00472

실시예 443
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 404A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00473

실시예 444
N-{[5-클로로-6-(((3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 444A
(R)-5-클로로-6-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 434A에서 실시예 422B 대신 실시예 445B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 444B
N-{[5-클로로-6-(((3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 444A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00474

실시예 445
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 445A
(R)-3급-부틸 3-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 387B에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 (R)-3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 445B
(R)-5-클로로-6-(피롤리딘-3-일메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 422B에서 실시예 422A 대신 실시예 445A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 445C
(R)-5-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 422C에서 실시예 422B 대신 실시예 445B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 445D
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 445C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00475

실시예 446
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 446A
2-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-4-일옥시]-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 435D를, 실시예 1F 대신 실시예 311B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 446B
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 435F에서 실시예 435E 대신 실시예 446A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00476

실시예 447
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 447A
N-{4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-4-일옥시]-벤조일}-4-([1,4]디옥산-2-일메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 435D를, 실시예 1F 대신 실시예 297A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 447B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 435F에서 실시예 435E 대신 실시예 447A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00477

실시예 448
N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 448A
5-클로로-6-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-설폰산 아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일아민을, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 387A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 448B
5-클로로-6-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-설폰산 4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-4-일옥시]-벤조일아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 435D를, 실시예 1F 대신 실시예 448A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 448C
N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 435F에서 실시예 435E 대신 실시예 448B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00478

실시예 449
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 449A
5-클로로-6-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 387A(0.4g), 1-사이클로프로필피페리딘-4-아민(0.3g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.37㎖)의 디옥산(3㎖) 중 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 조 생성물을 농축에 의해 단리하고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 용리하는 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 449B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 449A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00479

실시예 450
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 336A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00480

실시예 451
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 451A
4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.26g) 및 1-사이클로프로필피페리딘-4-아민(0.802g)의 테트라하이드로푸란(20㎖) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.22g) 및 4-디메틸아미노피리딘(35㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200㎖) 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 농축하여 조 생성물을 단리하고, 실리카 겔 상에서 5% 메탄올성 암모니아/염화메틸렌으로 용리하는 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 451B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 451A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00481

실시예 452
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 204A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00482

실시예 453
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 174A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00483

실시예 454
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 88A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00484

실시예 455
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 455A
(R)-4-((4-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 415C에서 실시예 415B 대신 실시예 437B를, 2,2-디플루오로에틸 요오다이드 대신 2-(2-메톡시에톡시)에틸 브로마이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 455B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 455A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00485

실시예 456
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 412C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00486

실시예 457
N-[(4-{[(4-아세틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 457A
4-((4-아세틸모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 415B(145㎎) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(120㎕)의 무수 디클로로메탄(5㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 아세트산 무수물(56㎕)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물로 연화시켰다. 수득된 고체를 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 457B
N-[(4-{[(4-아세틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 457A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00487

실시예 458
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메틸설포닐)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 458A
4-((4-(메틸설포닐)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 457A에서 아세트산 무수물 대신 메탄설포닐 클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 458B
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메틸설포닐)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 458A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00488

실시예 459
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 459A
3급-부틸 4-플루오로-4-((5-설파모일-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 329B에서 실시예 329A 대신 실시예 410E를, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 419A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 459B
6-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
실시예 422B에서 실시예 422A 대신 실시예 459A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 459C
6-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
실시예 434A에서 실시예 422B 대신 실시예 459B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 459D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 400E를, 실시예 1F 대신 실시예 459C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00489

실시예 460
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 26C 대신 실시예 18G를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00490

실시예 461
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(2-테트라하이드로푸란-2-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 461A
5-클로로-6-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)에톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 실시예 329A 대신 실시예 387A를, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 2-(테트라하이드로푸란-2-일)에탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 461B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(2-테트라하이드로푸란-2-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177에서 실시예 1F 대신 실시예 461A를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00491

실시예 462
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 462A
2-(트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)아세토니트릴
3급-부틸 (트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실)메틸카바메이트(500㎎)의 디클로로메탄(5㎖) 중 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(3㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 농축에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 462B
4-((트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 1F에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 실시예 462A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 462C
트랜스-2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 462B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00492

실시예 463
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 463A
(4,4-디플루오로사이클로헥실)메탄올
수소화 알루미늄 리튬(0.24g)의 디에틸 에테르(15㎖) 중 슬러리에 디에틸 에테르(2㎖) 중의 에틸 4,4-디플루오로사이클로헥산카복실레이트(1.0g)를 적가하였다. 반응물을 질소에서 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 물(0.24㎖), 4N 수성 NaOH(0.24㎖) 및 물(0.72㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 디에틸 에테르(40㎖)로 희석하고, 황산나트륨과 함께 30분간 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 463B
5-클로로-6-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 463A를, 실시예 329A 대신 실시예 387A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 463C
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 463B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00493

실시예 464
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 464A
3-클로로-4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
실시예 329B에서 실시예 329A 대신 3,4-디클로로벤젠설폰아미드를, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 306C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 464B
N-(3-클로로-4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 435D를, 실시예 1F 대신 실시예 464A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 464C
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 435F에서 실시예 435E 대신 실시예 464B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00494

실시예 465
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 465A
메틸 2-(1H-인다졸-4-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 400C를, 실시예 27C 대신 실시예 145E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 465B
메틸 4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤조에이트
실시예 435C에서 실시예 400D 대신 실시예 465A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 465C
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤조산
실시예 175E에서 실시예 175D 대신 실시예 465B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 465D
N-(5-클로로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일설포닐)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 465C를, 실시예 1F 대신 실시예 404A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 465E
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 435F에서 실시예 435E 대신 실시예 465D를 사용하고, 최종 화합물을 C18 컬럼(250×50㎜, 1Oμ)을 사용하여 20-100% CH3CN 대 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배로 용리하는 제조용 HPLC, 이후 디클로로메탄/메탄올(98/2)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00495

실시예 466
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 466A
5-브로모-6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 329B에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 466B
5-시아노-6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 333A에서 실시예 329A 대신 실시예 466A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 466C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-테트라하이드로-2H-피란-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 177C에서 실시예 1F 대신 실시예 466B를, 실시예 26C 대신 실시예 400E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00496

실시예 467
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 467A
4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 189A에서 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아민 대신 (1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 467B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 26C를, 실시예 1F 대신 실시예 467A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00497

실시예 468
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 468A
메틸 2-페녹시-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)벤조에이트
1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.18g), 메틸 4-플루오로-2-페녹시벤조에이트(1.85g) 및 K2CO3(1.14g)을 125℃에서 디메틸설폭사이드(25㎖) 중에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 300㎖에 붓고, 에테르로 3회 추출하고, 에테르 추출물들을 합하고, 물과 염수로 3회 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10-30% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 468B
메틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 468A(23.7g)를 아세트산(30㎖), 테트라하이드로푸란(40㎖) 및 물(30㎖)의 혼합물 중에서 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 468C
메틸 2-페녹시-4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 468B(0.99g) 및 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민(0.51㎖)을 메탄올 200㎖ 중에서 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)하에 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 용적 75㎖까지 비등시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. NaBH4(0.115g)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응물을 물 10㎖로 켄칭시키고, 부분적으로 농축하고, 실리카 겔 상에서 1% 트리에틸아민/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 468D
메틸 2-페녹시-4-(4-(3-페닐-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)프로판아미도)피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 468C(320㎎), 3-페닐프로파노일 클로라이드(0.113㎖) 및 트리에틸아민(0.116㎖)을 디클로로메탄(15㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 468E
2-페녹시-4-(4-(3-페닐-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)프로판아미도)피페리딘-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 468D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 468F
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 468E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00498

실시예 469
N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 468E를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00499

실시예 470
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 470A
메틸 2-페녹시-4-(4-((3-페닐프로필)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)아미노)피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 468C(320㎎), 3-페닐프로판알(111㎎) 및 NaBH(OAc)3(205㎎)을 디클로로메탄(15㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 470B
2-페녹시-4-(4-((3-페닐프로필)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)아미노)피페리딘-1-일)벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 470A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 470C
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 470B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00500

실시예 471
N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 470B를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00501

실시예 472
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 472A
에틸 4-플루오로-2-페녹시벤조에이트(600㎎) 및 피페라진(596㎎)을 무수 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 밤새 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 472B
실시예 472A(400㎎), 1-(브로모메틸)-2-니트로벤젠(277㎎) 및 탄산나트륨(408㎎)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 10-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 472C
실시예 472B(0.6g)의 메탄올(20㎖) 중 용액을 250㎖ 압력 병 안에서 용매 세척된 Ra-Ni(0.480g)에 첨가하고, 실온 및 30psi에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고 농축하여 생성물을 수득하였다.
실시예 472D
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 (1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온을, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 472C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 472E
실시예 175E에서 실시예 175D 대신 실시예 472D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 472F
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 472E를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00502

실시예 473
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 472E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00503

실시예 474
4-{4-[2-(3-아자바이사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 474A
2-플루오로벤즈알데하이드(264㎎), (1S,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.2]노난(500㎎) 및 탄산나트륨(846㎎)을 무수 디메틸설폭사이드(3㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 밤새 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 0-10% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 474B
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 474A를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 113A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 474C
실시예 175E에서 실시예 175D 대신 실시예 474B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 474D
4-{4-[2-(3-아자바이사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 474C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00504

실시예 475
4-{4-[2-(3-아자바이사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 474C를, 실시예 1F 대신 실시예 163A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00505

실시예 476
4-{4-[2-(3-아자바이사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 474C를, 실시예 1F 대신 실시예 2A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00506

실시예 477
4-{4-[2-(3-아자바이사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 27H에서 실시예 27G 대신 실시예 474C를, 실시예 1F 대신 실시예 7A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00507

실시예 478
4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 478A
4-(4-메톡시카보닐-3-페녹시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1D에서 실시예 1B 대신 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 478B
4-(4-카복시-3-페녹시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 478A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 478C
4-(4-{3-니트로-4-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-벤젠설포닐아미노카보닐}-3-페녹시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 478B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 478D
3-니트로-N-(2-페녹시-4-피페라진-1-일-벤조일)-4-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-벤젠설폰아미드
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 478C를 사용함으로써 표제 화합물을 모노 트리플루오로아세트산 염으로서 단리하여 본 실시예를 제조하였다.
실시예 478E
트리플루오로메탄설폰산(4R,7S)-(2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노-인덴-5-일) 에스테르
(4R,7R)-옥타하이드로-4,7-메타노-인덴-5-온(2.00g)을 테트라하이드로푸란(25㎖)에 용해시키고, 이소프로필 알코올/드라이아이스 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)-아미드(테트라하이드로푸란 중 1M, 14.65㎖)를 서서히 첨가하였다. 용액을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하고, 이소프로필 알코올/드라이아이스 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시키고, N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(5.23g)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 헥산을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매를 진공 제거하였다.
실시예 478F
(4R,7S)-2-(2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노-인덴-5-일)-벤즈알데하이드
실시예 478E(941㎎), 2-포르밀페닐보론산(600㎎) 및 삼염기성 인산칼륨(1,416㎎)을 테트라하이드로푸란(20㎖)에 첨가하였다. 용액을 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(244㎎)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물에 첨가하고, 50% 에틸 아세테이트(헥산)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트(헥산)를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 478G
4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 478D(200㎎), 실시예 478F(74㎎) 및 시아노붕수소화나트륨 수지(2.15mmol/g, 144㎎)를 테트라하이드로푸란(3㎖) 및 아세트산(0.7㎖)에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 5% 메탄올(디클로로메탄)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 모노 아세트산 염으로서 제공하였다.
Figure 112016128656964-pat00508

실시예 479
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 479A
3급-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)-3-페녹시페닐)피페라진-1-카복실레이트
실시예 1D에서 실시예 1B 대신 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 479B
4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 479A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 479C
3급-부틸 4-(4-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)-3-페녹시페닐)피페라진-1-카복실레이트
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 479B를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 479D
N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)-2-페녹시-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 479C를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 479E
2-((4-(4-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)-3-페녹시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐보론산
실시예 479D(213㎎), 2-포르밀페닐보론산(54㎎) 및 시아노붕수소화나트륨 수지(2.38mmol/g, 252㎎)를 테트라하이드로푸란(3.5㎖) 및 아세트산(1.1㎖)에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카 겔 상에서 1% 아세트산 및 10% 메탄올/디클로로메탄으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 479F
8-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드
실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 5-브로모티오펜-2-카브알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 479G
4-(4-(2-(5-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)티오펜-2-일)벤질)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 479E(80㎎), 실시예 479F(42.5㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(7.7㎎) 및 수산화리튬(10.5㎎)을 마이크로웨이브 바이알 안에서 디메톡시에탄(1.6㎖), 메탄올(0.5㎖) 및 물(0.7㎖)의 혼합물 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 CEM Discover 마이크로웨이브 반응기에서 15분간 15O℃로 가열하였다. 조 물질을 1% 메탄올/디클로로메탄→5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016128656964-pat00509

실시예 480
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 480A
메틸 2-페녹시-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)벤조에이트
메틸 4-플루오로-2-페녹시벤조에이트(2g) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.279g)을 250㎖ 환저 플라스크 안에서 디메틸설폭사이드(12㎖) 중에서 합하였다. 탄산나트륨(1.291g)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 밤새 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 480B
메틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페녹시벤조에이트
실시예 480A를 아세트산(30%, 20㎖) 및 테트라하이드로푸란(10㎖)에 흡수시켰다. 반응 혼합물을 밤새 75℃로 가열하였다. 감압하에 용적을 감소시키고, 잔류물을 수산화나트륨 용액으로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물들을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 480C
메틸 4-(4-(2-브로모벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-페녹시벤조에이트
디메틸설폭사이드(22.88㎖)와 수소화나트륨(0.332g)을 1시간 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, (2-브로모벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드(3.40g)를 수회 분할 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 메틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페녹시벤조에이트(1.8g)의 디메틸설폭사이드(5.20㎖) 중 용액을 첨가하고, 반응물을 주말에 걸쳐 70℃로 가열하였다. 반응물을 1M HCl 수용액으로 산성화하고, 에테르로 추출하였다. 합한 추출물들을 물과 염수로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 0-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 480D
메틸 2-페녹시-4-(4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 480C(259㎎), 비스(피나콜라토)디보론(206㎎), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄(22㎎) 및 아세트산칼륨(159㎎)을 디메틸 설폭사이드(2.7㎖) 중에서 합하였다. 반응물을 36시간 동안 9O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 조 고체를 헥산 및 헥산/에테르(2:1)로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 480E
4-(4-(2-(5-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)티오펜-2-일)벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-페녹시벤조산
실시예 479G에서 실시예 479E 대신 실시예 480D를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 480F
4-(4-(2-(5-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)티오펜-2-일)벤질리덴)피페리딘-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 1G에서 실시예 1E 대신 실시예 480E를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00510

실시예 481
4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 481A
3-((4-(4-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)-3-페녹시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐보론산
실시예 479E에서 2-포르밀페닐보론산 대신 3-포르밀페닐보론산을 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
실시예 481B
4-(4-(3-(5-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)티오펜-2-일)벤질)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 479G에서 실시예 479E 대신 실시예 481A를 사용함으로써 본 실시예를 제조하였다.
Figure 112016128656964-pat00511
SEQUENCE LISTING <110> ABBOTT LABORATORIES <120> SULFONAMIDE DERIVATIVES AS BCL-2-SELECTIVE APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE DISEASES <130> 9696USO1 <140> 12/631,404 <141> 2009-12-04 <150> 61/181,180 <151> 2009-05-26 <150> 61/120,275 <151> 2008-12-05 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Probe Peptide <220> <221> MOD_RES <222> 1 <223> Gly is modified with acetyl <220> <221> MOD_RES <222> 13 <223> Lys is modified with 6-FAM <220> <221> MOD_RES <222> 16 <223> Arg is modified with NH2 <400> 1 Gly Gln Val Gly Arg Gln Leu Ala Ile Ile Gly Asp Lys Ile Asn Arg 1 5 10 15 =

Claims (4)

  1. 4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    2-(벤질옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(2-페닐에톡시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(페닐티오)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(페닐티오)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페닐설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페닐설피닐)벤즈아미드;
    2-벤질-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    2-벤질-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    2-벤질-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(2-페닐에틸)벤즈아미드;
    2-(벤질아미노)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    2-아닐리노-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    2-아닐리노-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)-3-이소부틸피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(2,4-디옥소-3-아자비사이클로(3.2.0)헵트-3-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3,3-디메틸-2-옥소아제티딘-1-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-((((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)카보닐)-4-메톡시페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-나프틸옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-나프틸옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(2-나프틸옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-나프틸옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(퀴놀린-7-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(1H-인돌-6-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-메톡시페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-메틸페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    N-[(3-{[클로로(디플루오로)메틸)설포닐}-4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(페녹시메틸)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일옥시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐티오)메틸)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-시아노-4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-1,1'-비페닐-2-카복스아미드;
    5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-1,1'-비페닐-2-카복스아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-(디메틸아미노)부틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1S)-3-(디메틸아미노)-1-티엔-2-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((티엔-2-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-페녹시-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(2-나프틸옥시)벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-(피리딘-2-일옥시)에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((2-피리딘-4-일에틸)아미노)페닐)설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일아미노)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일아미노)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-2-페녹시-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드;
    4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드; 및
    4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]티엔-2-일}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
    로 부터 선택되는 화합물 또는 이들의 치료적으로 허용가능한 염.
  2. 부형제, 및 제1항에 따른 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 치료적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 치료학적 유효량의 하나의 추가적 치료제 또는 하나 이상의 추가적 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 삭제
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