CN102307872B - 作为用于治疗癌症和免疫疾病的bcl-2-选择性诱发细胞凋亡药剂的磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了抑制抗细胞凋亡Bcl-2或Bcl-xL蛋白活性的化合物，含该化合物的组合物和治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。

Description

作为用于治疗癌症和免疫疾病的BCL-2-选择性诱发细胞凋亡 药剂的磺酰胺衍生物
本申请要求2008年12月5日申请的美国临时申请61/120275，和2009年5月26日申请的美国临时申请61/181180的优先权，其以其全部内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及选择性抑制抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白活性的化合物，含该化合物的组合物和治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。
背景技术
抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白与许多疾病有关并且正研究作为潜在的治疗药物目标。用于介入疗法的这些目标包括，例如，Bcl-2族蛋白Bcl-2，Bcl-XL和Bcl-w。最近，Bcl-2族蛋白的抑制剂已经报道于共同拥有的作为WO 2005/049593公开的PCT/US/2004/36770和作为WO 2005/049594公开的PCT/US/2004/367911。虽然现有技术教导了具有对靶蛋白的高结合的抑制剂，但化合物结合亲合力仅仅是许多待考虑的参数之一。一个目标是产生这样的化合物，其相对于另一种蛋白，优先地结合到一种蛋白，即对其的选择性。为显示这种选择性，周知的是化合物不仅显示对特定的蛋白的高结合亲合力，以及对另一成员的较低的结合亲合力。
抗细胞凋亡蛋白的结合亲合力的典型的量度是在蛋白和抑制剂之间的结合和离解过程间的平衡(Ki)。抑制常数(Ki)是酶-抑制剂复合物或蛋白/小分子复合物的解离常数，其中小分子抑制一种蛋白与另一蛋白的结合。所以大Ki值表明低结合亲合力，小Ki值表明高结合亲合力。
抗细胞凋亡蛋白的细胞活动的典型的量度是引起50%细胞效应的浓度(EC50)。
因此，本发明人已经发现虽然现有技术中教导的化合物具有用于治疗各种癌症和免疫疾病的效用，但是它们不是相对于抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白的抗细胞凋亡Bcl-2蛋白选择性的，并且由此产生较大可能性的副作用，其特征为抑制抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白，如血小板减少。
本发明因此包括一系列化合物，其显示出关于它们的相对于抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白的结合抗细胞凋亡Bcl-2蛋白以及抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的活性的选择性方面的出乎意料的性能，这显著地高于在PCT/US/2004/36770和PCT/US/2004/367911中教导的化合物的那些。
发明内容
本发明的一个实施方案，因此，涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其可用作一个或多于一个抗细胞凋亡蛋白族成员的选择性抑制剂，该化合物具有式(I)
其中A1是N或C(A2)；
A2，B1，D1和E1中的一或两或三个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1,SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1,NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或C(O)OR1A；和
Y1是H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17,C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 或 NHSO2R17；
或者
B1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是咪唑或三唑；和
A2，D1和E1中的一或两个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1,NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或 C(O)OR1A；
R1是R2, R3, R4 或 R5；
R1A是C1-C6-烷基，C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH, (O), N3, CN, CF3,CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 或 N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 或 NH；
R7是R8, R9, R10 或 R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R8A稠合；
R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R12是R13, R14, R15 或 R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18, R19, R20 或 R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R22是R23, R24 或 R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
Z1是R26或R27，其每个被R28，R29或R30取代，后者中的每个被以下取代：F, Cl, Br,I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37,NHR37 或 N(R32)R37；
R26是苯基，其是未稠合的或与芳烃或杂芳烃稠合；
R27是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃或杂芳烃稠合；
R28是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R28A稠合；R28A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R29是杂芳基或R29A；R29A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环烷基或环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R31和R31A独立地是F，Cl，Br或烷基或合起来并且是C2-C5-螺烷基；
R32是R33, C(O)R33 或 C(O)OR33；
R33是R34 或 R35；
R34是苯基，其是未稠合的或与芳基，杂芳基或R34A稠合；R34A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R35是未被取代的或被R36取代的烷基；
R36是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R36A稠合；R36A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是R38，R39或R40，其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2,NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 或 SO2R41；
R38是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R40A稠合；R40A环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R41是R42, R43, R44 或 R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是C3-C9-环烷基或C4-C7-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两个独立选择的以下基团取代的：R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R46是R47, R48 或 R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基或R48A；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R26和R27表示的部分进一步被独立选择的以下中的一或两或三个取代：R50A, OR50A, SR50A, S(O)R50A, SO2R50A 或 NHR50A；
R50A是R51A, R52A, R53A 或 R54A；
R51A是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R51AA稠合，
其中R51AA是环烷烃，环烯烃或杂环烷烃杂环烯烃，
R52A是杂芳基；
R53A是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基；每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R53AA稠合；
其中R53AA是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54A是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R55AA, OR55AA, SR55AA, S(O)R55AA, SO2R55AA, NHR55AA, N(R55AA)2, C(O)R55AA, C(O)NH2, C(O)NHR55AA, NHC(O)R55AA, NHSO2R55AA, NHC(O)OR55AA, SO2NH2, SO2NHR55AA, SO2N(R55AA)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55AA, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3,CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R55AA是烷基，烯基，炔基，苯基或杂芳基，或R56A；
R56A是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烷基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分；
其中由R2 R3 R4, R6, R6C, R8, R8A, R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19 R20, R23,R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48, 和R49表示的部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的或进一步取代的：R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2,C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2,CF3,CF2CF3,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2,CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R50是R51, R52, R53 或 R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R51B稠合；R51B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基；
R53是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R53B稠合；
其中R53B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F,Cl, Br 或 I 取代基；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基或R56；
其中烷基，烯基，炔基是未被取代的或被OCH3取代的；和
R56是C3-C8-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分。
本发明的另一实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的选择性抑制剂，该化合物具有式(II)
其中
R100是如对于R26上的取代基描述的；
n是0, 1, 2, 或 3；
A1是N 或 C(A2)；
A2，B1，D1和E1中的一或两或三个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1,SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1,NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或C(O)OR1A；和
Y1是H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17,C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 或 NHSO2R17；
或者
B1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是咪唑或三唑；和
A2，D1和E1中的一或两个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1,NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或 C(O)OR1A；
R1是R2, R3, R4 或 R5；
R1A是C1-C6-烷基，C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH, (O), N3, CN, CF3,CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 或 N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 或 NH；
R7是R8, R9, R10 或 R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R8A稠合；
R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R12是R13, R14, R15 或 R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18, R19, R20 或 R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R22是R23, R24 或 R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环烷基或环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 或 N(R32)R37；
R31和R31A独立地是F，Cl，Br或烷基或合起来并且是C2-C5-螺烷基；
R32是R33, C(O)R33 或 C(O)OR33；
R33是R34 或 R35；
R34是苯基，其是未稠合的或与芳基，杂芳基或R34A稠合；R34A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R35是未被取代的或被R36取代的烷基；
R36是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R36A稠合；R36A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是R38，R39或R40，其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2,NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 或 SO2R41；
R38是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R40A稠合；R40A环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R41是R42, R43, R44 或 R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是C3-C9-环烷基或C4-C7-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两个独立选择的以下基团取代的：R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R46是R47, R48 或 R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基或R48A；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R2 R3 R4, R6, R6C, R8, R8A R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23,R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48, 和R49表示的部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的或进一步取代的：R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2,C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2,CF3,CF2CF3,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2,CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R50是R51, R52, R53 或 R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R51B稠合；R51B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基；
R53是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R53B稠合；
其中R53B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F,Cl, Br 或 I 取代基；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基或R56；
其中烷基，烯基，炔基是未被取代的或被OCH3取代的；和
R56是C3-C8-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分。
本发明的另一实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的选择性抑制剂，该化合物具有式(III)
其中
R100是如对于R26上的取代基描述的；
n是0, 1, 2, 或 3；
A1是N 或 C(A2)；
A2，B1，D1和E1中的一或两或三个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1,SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1,NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或C(O)OR1A；和
Y1是H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17,C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 或 NHSO2R17；
或者
B1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是咪唑或三唑；和
A2，D1和E1中的一或两个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1,NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或 C(O)OR1A；
R1是R2, R3, R4 或 R5；
R1A是C1-C6-烷基，C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH, (O), N3, CN, CF3,CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 或 N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 或 NH；
R7是R8, R9, R10 或 R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R8A稠合；
R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R12是R13, R14, R15 或 R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18, R19, R20 或 R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R22是R23, R24 或 R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环烷基或环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 或 N(R32)R37；
R31和R31A独立地是F，Cl，Br或烷基或合起来并且是C2-C5-螺烷基；
R32是R33, C(O)R33 或 C(O)OR33；
R33是R34 或 R35；
R34是苯基，其是未稠合的或与芳基，杂芳基或R34A稠合；R34A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R35是未被取代的或被R36取代的烷基；
R36是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R36A稠合；R36A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是R38，R39或R40，其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2,NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 或 SO2R41；
R38是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R40A稠合；R40A环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R41是R42, R43, R44 或 R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是C3-C9-环烷基或C4-C7-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两个独立选择的以下基团取代的：R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R46是R47, R48 或 R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基或R48A；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R2 R3 R4, R6, R6C, R8, R8A R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23,R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48, 和R49表示的部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的或进一步取代的：R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2,C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2,CF3,CF2CF3,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2,CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R50是R51, R52, R53 或 R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R51B稠合；R51B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基；
R53是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R53B稠合；
其中R53B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F,Cl, Br 或 I 取代基；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基或R56；
其中烷基，烯基，炔基是未被取代的或被OCH3取代的；和
R56是C3-C8-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分。
本发明的另一实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的选择性抑制剂，该化合物具有式(IV)
其中
R100是如对于R26上的取代基描述的；
n是0, 1, 2, 或 3；
A1是N 或 C(A2)；
A2，B1，D1和E1中的一或两或三个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1,SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1,NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或C(O)OR1A；和
Y1是H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17,C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 或 NHSO2R17；
或者
B1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是咪唑或三唑；和
A2，D1和E1中的一或两个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1,NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或 C(O)OR1A；
R1是R2, R3, R4 或 R5；
R1A是C1-C6-烷基，C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH, (O), N3, CN, CF3,CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 或 N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 或 NH；
R7是R8, R9, R10 或 R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R8A稠合；
R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R12是R13, R14, R15 或 R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18, R19, R20 或 R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R22是R23, R24 或 R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环烷基或环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 或 N(R32)R37；
R31和R31A独立地是F，Cl，Br或烷基或合起来并且是C2-C5-螺烷基；
R32是R33, C(O)R33 或 C(O)OR33；
R33是R34 或 R35；
R34是苯基，其是未稠合的或与芳基，杂芳基或R34A稠合；R34A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R35是未被取代的或被R36取代的烷基；
R36是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R36A稠合；R36A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是R38，R39或R40，其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2,NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 或 SO2R41；
R38是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R40A稠合；R40A环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R41是R42，R43，R44或R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是C3-C9-环烷基或C4-C7-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两个独立选择的以下基团取代的：R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R46是R47, R48 或 R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基或R48A；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R2 R3 R4, R6, R6C, R8, R8A R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23,R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48, 和R49表示的部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的或进一步取代的：R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2,C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2,CF3,CF2CF3,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2,CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R50是R51, R52, R53 或 R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R51B稠合；R51B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基；
R53是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R53B稠合；
其中R53B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F,Cl, Br 或 I 取代基；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基或R56；
其中烷基，烯基，炔基是未被取代的或被OCH3取代的；和
R56是C3-C8-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分。
本发明的另一实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的选择性抑制剂，该化合物具有式(V)
其中
R100是如对于R26上的取代基描述的；
n是0, 1, 2, 或 3；
A1是N 或 C(A2)；
A2，B1，D1和E1中的一或两或三个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1,SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1,NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或C(O)OR1A；和
Y1是H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17,C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 或 NHSO2R17；
或者
B1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是咪唑或三唑；和
A2，D1和E1中的一或两个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1,NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或 C(O)OR1A；
R1是R2, R3, R4 或 R5；
R1A是C1-C6-烷基，C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH, (O), N3, CN, CF3,CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 或 N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 或 NH；
R7 是 R8, R9, R10 或 R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R8A稠合；
R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R12是R13, R14, R15 或 R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18, R19, R20 或 R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R22是R23, R24 或 R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环烷基或环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 或 N(R32)R37；
R31和R31A独立地是F，Cl，Br或烷基或合起来并且是C2-C5-螺烷基；
R32是R33, C(O)R33 或 C(O)OR33；
R33是R34 或 R35；
R34是苯基，其是未稠合的或与芳基，杂芳基或R34A稠合；R34A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R35是未被取代的或被R36取代的烷基；
R36是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R36A稠合；R36A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是R38，R39或R40，其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2,NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 或 SO2R41；
R38是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R40A稠合；R40A环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R41是R42, R43, R44 或 R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是C3-C9-环烷基或C4-C7-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两个独立选择的以下基团取代的：R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R46是R47, R48 或 R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基或R48A；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R2 R3 R4, R6, R6C, R8, R8A R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23,R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48, 和R49表示的部分 独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的或进一步取代的：R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2,C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2,CF3,CF2CF3,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2,CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R50是R51, R52, R53 或 R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R51B稠合；R51B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基；
R53是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R53B稠合；
其中R53B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F,Cl, Br 或 I 取代基；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基或R56；
其中烷基，烯基，炔基是未被取代的或被OCH3取代的；和
R56是C3-C8-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分。
另一实施方案涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物，其中A1是C(A2)；和A2是H。
另一实施方案涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物，其中A1是C(A2)；A2是H；和B1是NHR1。
另一实施方案涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物，其中A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；和D1是H。
另一实施方案涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物，其中A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；和E1是H。
另一实施方案涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物，其中A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2。
又一实施方案涉及具有式I的化合物，其是
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(苄氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(苯基硫基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯基硫基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(苯基硫基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(苯磺酰)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(苯亚磺酰)苯甲酰胺；
2-苄基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-苄基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-苄基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-苯乙基)苯甲酰胺；
2-(苄基氨基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-苯胺基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-苯胺基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-环戊基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)-3-异丁基哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(2,4-二氧代-3-氮杂双环(3.2.0)庚-3-基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3,3-二甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-((((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)羰基)-4-甲氧苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-萘氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-萘氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(2-萘氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-萘氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(喹啉-7-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(异喹啉-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(异喹啉-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(异喹啉-7-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(异喹啉-7-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-甲氧苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-甲基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-((3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-甲氧苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-((3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(苯氧基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-氰基-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(异丙基(甲基)氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(二甲基氨基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-1,1'-联苯-2-甲酰胺；
5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1,1'-联苯-2-甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二异丙基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(二甲基氨基)丁基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1-(苯磺酰)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((1-(苯磺酰)哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1S)-3-(二甲基氨基)-1-噻吩-2-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(2-萘氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-吡啶-4-基乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-氰基-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-((4-(((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-3-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-3-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(3S,4R)-1-苄基-3-羟基哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-4-吗啉-4-基-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(2-氨基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-({1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-吗啉-4-基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(1-氨基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(1R)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(1S)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-吗啉-4-基-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-吡咯烷-1-基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧化四氢(oxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[3-(甲磺酰)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[3-(甲磺酰)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(3R)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[顺-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-(甲基氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6-异丙氧基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(3-羟丙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯；
N-{[3-(氨羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲氧苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-{[4-({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-({2-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(甲磺酰)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲磺酰)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-4-甲氧苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-N-({5-氯-6-[(4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-氧杂环丁烷-3-基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺；
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-甲撑茚(methanoinden)-5-基]苄基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]噻吩-2-基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]噻吩-2-基}亚苄基)哌啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]噻吩-2-基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
另一实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的式(I)的化合物。
另一实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)。
另一实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
具体实施方式
本文中的变量部分由标识符(大写字母与数字和/或字母上标)表示并且可以被特别地具体化。
应当理解的是对于全部部分和其组合来说，保持适当的原子价，具有多于一个原子的一价部分是从左到右画出的并且通过它们的左端连接，以及二价部分也是从左到右画出的。
还应当理解的是本文中的变量部分的特定的实施方案可以是与具有相同标识符的另一特定的实施方案相同的或不同的。
如本文中使用的术语"烯基"，是指含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃链。术语"Cx-Cy烷基"是指含至少一个碳-碳双键、包含x至y个碳原子的直或支链烃链。术语“C3-C6烯基”是指含3-6个碳原子的烯基。烯基的代表性实例包括但不局限于丁-2,3-二烯基，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。
术语"亚烯基(alkenylene)"是指衍生自2-4个碳原子的直或支链烃并且含至少一个碳-碳双键的二价基团。术语"Cx-Cy亚烷基(alkylene)"是指衍生自含至少一个碳-碳双键和包含x至y个碳原子的直或支链烃链的二价基团。亚烯基(alkenylene)的代表性实例包括但不局限于-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
如本文中使用的术语“烷基”是指含1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语"Cx-Cy烷基"是指包含x至y个碳原子的直或支链的链状饱和烃。例如"C1-C6烷基"是指包含2-6个碳原子的直或支链的链状饱和烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。
术语"亚烷基"是指衍生自1-10个碳原子，例如，1-4个碳原子的直或支链的饱和烃链的二价基团。术语"Cx-Cy亚烷基"是指衍生自包含x至y个碳原子的直或支链的链状饱和烃的二价基团。例如"C2-C6亚烷基"是指包含2-6个碳原子的直或支链的链状饱和烃。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文中使用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。术语"Cx-Cy炔基"是指包含x至y个碳原子的直或支链烃基团。例如，“C3-C6炔基”是指含3-6个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。
如本文中使用的术语"亚炔基"是指衍生自含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团的二价基团。
如本文中使用的术语"芳基"是指苯基。
如本文中使用的术语"环状部分"是指苯，苯基，亚苯基，环烷烃，环烷基，环亚烷基，环烯烃，环烯基，亚环烯基，环炔，环炔基，环亚炔基，杂芳烃，杂芳基，杂环烷烃，杂环烷基，杂环烯烃，杂环烯基和螺烷基。
如本文中使用的术语"环亚烷基"或环烷基"或"环烷烃"是指单环或桥连烃环系。单环环烷基是含3-10个碳原子、零个杂原子和零双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。单环环可以包含一或两个亚烷基桥，每个包括一个，两个，或三个碳原子，每个连接两个非相邻的所述环系的碳原子。这样的桥连的环烷基环系的代表性实例包括但不局限于双环[3.1.1]庚烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷，双环[3.2.1]辛烷，双环[3.2.2]壬烷，双环[3.3.1]壬烷，双环[4.2.1]壬烷，三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷(noradamantane))，和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环和桥连环烷基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语"亚环烯基"或"环烯基"或"环烯烃"是指单环或桥连烃环系。单环环烯基具有4-10个碳原子和零个杂原子。四元环系具有一个双键，五或六元环系具有一或两个双键，七或八元环系具有1、2或3个双键，和九或十元环具有1、2、3或4个双键。单环环烯基基团的代表性实例包括但不局限于环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，和环辛烯基。单环环烯基环可以包含一或两个亚烷基桥，每个包括一个，两个，或三个碳原子，每个连接两个非相邻的所述环系的碳原子。桥连环烯基的代表性实例包括但不局限于双环[2.2.1]庚-2-烯，4,5,6,7-四氢-3aH-茚，八氢萘基，和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和桥连环烯基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语"环炔"或"环炔基"或"环亚炔基"是指单环或桥连烃环系。单环环炔基具有8或更多个的碳原子，零个杂原子，和一个或多个三键。单环环炔基环可以包含一或两个亚烷基桥，每个包括一个，两个，或三个碳原子，每个连接两个非相邻的所述环系的碳原子。单环和桥连环炔基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语"杂芳烃"或"杂芳基"或"杂亚芳基"是指具有至少一个碳原子和一个或多于一个独立选择的氮，氧或硫原子的五元或六元芳族环。本发明的杂芳烃通过环中任何相邻的原子连接，条件是保持了适当的原子价。杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基(包括，但不局限于此，呋喃-2-基)，咪唑基(包括，但不局限于此，1H-咪唑-1-基)，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，1,3-噁唑基，吡啶基(例如吡啶-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，1,3-噻唑基，噻吩基(包括，但不局限于此，噻吩-2-基，噻吩-3-基)，三唑基，和三嗪基。
如本文中使用的术语"杂环烷烃"或"杂环烷基"或"杂环亚烷基"是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和零个双键的单环或桥连三-、四-、五-、六-、七-或八元环。单环和桥连杂环烷烃通过所述环中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。杂环烷烃基团的代表性实例包括但不局限于8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，3-氮杂双环[3.2.2]壬烷，吗啉基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，二氧杂环戊烷基，四氢呋喃基，硫代吗啉基，1,4-二氧杂环己烷基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，氧杂环丁基，哌嗪基，咪唑烷基，氮杂环丁烷，氮杂环庚烷基(azepanyl)，氮杂环丙烷基(aziridinyl)，二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，二硫杂环戊烷基，二硫杂环己烷基，异噁唑烷基，异噻唑烷基，噁二唑烷基，噁唑烷基，吡唑烷基，四氢噻吩基，噻二唑烷基，噻唑烷基，硫代吗啉基，三硫杂环己烷基，和三硫杂环己烷基。
如本文中使用的术语"杂环烯烃"或"杂环烯基"或"杂亚环烯基"是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和一个或多个双键的单环或桥连三-、四-、五-、六-、七-或八元环。单环和桥连杂环烯烃(heterocycloalkene)通过所述环中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。杂环烯烃基团的代表性实例包括但不局限于1,4,5,6-四氢哒嗪基，1,2,3,6-四氢吡啶基，二氢吡喃基，咪唑啉基，异噻唑啉基，噁二唑啉基，异噁唑啉基，噁唑啉基，吡喃基，吡唑啉基，吡咯啉基，噻二唑啉基，噻唑啉基，和噻喃基。
如本文中使用的术语"亚苯基"是指通过从苯基除去氢原子形成的二价基团。
如本文中使用的术语"螺烷基"是指其两端连接到相同碳原子的亚烷基，并且例证为C2-螺烷基，C3-螺烷基，C4-螺烷基，C5-螺烷基，C6-螺烷基，C7-螺烷基，C8-螺烷基，C9-螺烷基等等。
如本文中使用的术语"螺杂烷基"是指具有一或两个被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分的螺烷基。
如本文中使用的术语"螺杂烯基"是指具有一或两个被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分的螺烯基以及是指具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个被N替换的CH部分的螺烯基。
如本文中使用的术语"螺环"是指在同一碳原子上的两个取代基，其与它们所连接的碳原子一起形成环烷烃，杂环烷烃，环烯烃，或杂环烯烃环。
如本文中使用的术语"C2-C5-螺烷基"是指C2-螺烷基，C3-螺烷基，C4-螺烷基，和C5-螺烷基。
如本文中使用的术语"C2-螺烷基"是指亚乙-1,2-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"C3-螺烷基"是指亚丙-1,3-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"C4-螺烷基"是指亚丁-1,4-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"C5-螺烷基"是指亚戊-1,5-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"C6-螺烷基"是指亚己-1,6-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"NH保护基"是指三氯乙氧基羰基，三溴乙氧基羰基，苄氧基羰基，对硝基苄基羰基，邻溴苄氧基羰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，苯乙酰，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，叔戊氧基羰基，叔丁氧羰基，对甲氧基苄氧基羰基，3,4-二甲氧基苄氧基羰基，4-(苯偶氮基)苄氧基羰基，2-糠基-氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，1,1-二甲基丙氧基-羰基，异丙氧羰基，邻苯二甲酰，琥珀酰，丙氨酰，亮氨酰，1-金刚烷氧基羰基，8-喹啉基氧基羰基，苄基，二苯甲基，三苯甲基，2-硝基苯基硫基，甲基磺酰，对甲苯磺酰，N,N-二甲基氨基亚甲基，苯亚甲基，2-羟基苯亚甲基，2-羟基-5-氯苯亚甲基，2-羟基-1-萘基-亚甲基，3-羟基-4-吡啶基亚甲基，环亚己基，2-乙氧基羰基环亚己基，2-乙氧基羰基环亚戊基，2-乙酰基环亚己基，3,3-二甲基-5-氧基环亚已基，二苯基磷酰，二苄基磷酰基，5-甲基-2-氧代-2H-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，和三苯甲硅烷基。
如本文中使用的术语"C(O)OH保护基"是指甲基，乙基，正丙基，异丙基，1,1-二甲丙基，正丁基，叔丁基，苯基，萘基，苄基，二苯甲基，三苯甲基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，双(对甲氧苯基)甲基，乙酰基甲基，苯甲酰基甲基，对硝基苯甲酰基甲基，对溴苯甲酰基甲基，对甲基磺酰苯甲酰基甲基，2-四氢吡喃基2-四氢呋喃基，2,2,2-三氯-乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，酞酰亚氨甲基，琥珀酰亚氨基甲基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，苄氧基甲基，甲基硫基甲基，2-甲基硫基乙基，苯基硫基甲基，1,1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯甲基甲硅烷基，和叔丁基甲氧苯基甲硅烷基。
如本文中使用的术语"OH或SH保护基"是指苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，4-溴苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，3,4-二甲氧基苄氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，1,1-二甲基丙氧羰基，异丙氧羰基，异丁氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，2,2,2-三氯乙氧基羰基，2,2,2-三溴乙氧基羰基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，2-(苯磺酰)乙氧基羰基，2-(三苯基磷鎓基(triphenylphosphonio))乙氧基羰基，2-糠基氧基羰基，1-金刚烷氧基羰基，乙烯氧基羰基，烯丙氧基羰基，S-苄基硫代羰基，4-乙氧基-1-萘氧基羰基，8-喹啉基氧基羰基，乙酰基，甲酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基乙酰基，苯氧基乙酰基，新戊酰，苯甲酰基，甲基，叔丁基，2,2,2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，1,1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，苄基(苯基甲基)，对甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基，二苯甲基，三苯甲基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，甲氧基甲基，甲基硫基甲基，苄氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2,2,2-三氯-乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，1-乙氧基乙基，甲基磺酰，对甲苯磺酰，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯甲基甲硅烷基，和叔丁基甲氧苯基甲硅烷基。
化合物
几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明的化合物可以包含处于E或Z构型中的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语"E"代表高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧上和术语"Z"代表高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧上，如根据Cahn-Ingold-Prelog优先规则确定的。本发明的化合物也可以以"E"和"Z"异构体的混合物的形式存在。围绕环烷基或杂环烷基的取代基被指定为顺式或反式构型。此外，本发明预期了源于围绕金刚烷环系的取代基的配置的各种的异构体和其混合物。在金刚烷环系中围绕单个环的两个取代基被指定为Z或E相对构型。例如，参见C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 and E. L. Eliel, and S.H.Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY :John Wiley& Sons, Inc。
本发明的化合物可以包含在R或S构型中的被不对称取代的碳原子，其中术语"R"和"S"是如以下文献中定义的：IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10。具有等量R和S构型的被不对称取代的碳原子的化合物在那些碳原子处是外消旋的。相对于另一种构型具有过量的一种构型的原子被指定为以较高量存在的构型，优选地过量约85%-90%，更优选地过量约95%-99%，仍更优选地过量大于约99%。因此，本发明包括外消旋混合物，相对和绝对立体异构体，以及相对和绝对立体异构体的混合物。
包含NH，C(O)OH，OH或SH部分的本发明的化合物可以具有连接到其的形成前药的部分。形成前药的部分是通过代谢过程除去的并且在体内释放具有游离的羟基、氨基或羧酸的化合物。前药可用于调节化合物的药物动力学性能，如溶解度和/或疏水性，在胃肠道中的吸收率，生物利用率，组织穿透率和清除比率。
同位素富集或标记化合物
本发明的化合物可以以含一种或多种具有不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的同位素-标记的或-富集的形式存在。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素包括但不局限于2H，3H，13C，14C，15N，18O，32P，35S，18F，36Cl，和125I。含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。
在另一实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(2H)，氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素-标记的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的一般方法来制备。这样的同位素-标记的化合物可以便利地通过用容易可得的同位素-标记的试剂代替非标记的试剂进行本文中公开的实施例和方案中所公开的程序来制备。在有些情况下，化合物可以用同位素-标记的试剂处理从而用其同位素交换常态原子，例如通过含氘酸如D2SO4/D2O的作用，可以用氘交换氢。除上述外，例如，在以下文献中公开了相关的程序和中间体：Lizondo,J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem,39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT公开WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US专利 7538189;7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 和US专利申请公开20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338;20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 和 20090082471，所述方法在此并入作为参考。
本发明的同位素-标记的化合物可以用作标准物以便在结合分析中确定Bcl-2抑制剂的效果。含同位素的化合物已经用于药学研究以便通过评估非同位素-标记的母体化合物的作用和代谢途径的机理来研究化合物的体内代谢历程(Blake et al. J. Pharm.Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。在设计安全、有效的治疗药物方面，这样的代谢研究是重要的，因为体内活性化合物被给予患者或者因为由母体化合物产生的代谢产物证明是有毒的或致癌的 (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36,Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp.Radiopharmaceut., 36(10) : 927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol.Pharmacol., 77, 79-88 (1999)。
另外，含非放射性的同位素的药物，如氘化药物，被称为“重药”，可以用于治疗与Bcl-2活性相关的疾病和状况。将化合物中存在的同位素的量提高到高于它的自然丰度被称为富集。富集的量的实例包括从约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96，至约100mol%。用重同位素替换至多约15%的常态原子已经在包括啮齿动物和狗在内的哺乳动物中被实施并且保持达数天至数周的时间，而观察到极小的副作用(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci.1960 84 :770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84 :736; Czakja D Met al., Am. J. Physiol. 1961 201 :357)。用氘急性替换人体液中的高达15%-23%发现没有引起毒性 (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning forNeutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994.Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23 :251(1997))。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质如pKa和脂质溶解性。如果同位素替换影响了配体-受体相互作用中所涉及的区域，这些作用和改变可影响药物分子的药效响应。虽然稳定同位素标记的分子的物理性能中的一些不同于未标记的分子的那些，但是化学和生物性质是相同的，一个重要的例外是：由于重同位素的提高的质量，任何涉及重同位素和另一原子的键将强于轻同位素和该原子之间的相同的键。因此，在代谢或酶促转化位置处引入同位素将使得所述反应变慢，这相对于非同位素化合物来说，可能地改变药动性能或效力。
酰胺、酯和前药
前药是设计用于改善一些识别出的、不希望的物理或生物性质的活性药物的衍生物。物理性质通常是溶解度(过高或不足的脂质或水溶解性)或稳定性相关的，而有问题的生物性质包括太快的代谢或差的生物利用率，这本身可能与物理化学性质有关。
前药通常是通过下述方式制备的：a) 形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱和烯胺，b) 用偶氮、糖苷、肽和醚官能团官能化药物，c) 使用聚合物、盐、络合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛和缩酮形式的药物。例如，参见Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118，其全文引入本文作为参考。
酯可以通过本领域技术人员已知的一般方法由含羟基或者羧基的式(I)的底物来制备。这些化合物的典型的反应是通过另一原子代替杂原子之一的取代，例如：
方案1
酰胺可以由含氨基或羧基的式(I)的底物以类似的方式制备。酯还可以与胺或氨反应而形成酰胺。
方案2
由式(I)的化合物制备酰胺的另一方法是一起加热羧酸和胺。
方案3
在以上方案2和3中，R和R'独立地是式(I)的底物，烷基或氢。
式(I)的化合物中的A1，B1，D1，E1，Y1和Z1合适的基团是独立选择的。可以合并所描述的本发明的实施方案。这样的组合被预期并且在本发明的范围内。例如，预期为A1，B1，D1，E1，Y1和Z1中的任一个的实施方案可以与为A1，B1，D1，E1，Y1和Z1中的任何其它的所限定的实施方案合并。
本发明的一个实施方案，因此，涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其可用作一个或多于一个抗细胞凋亡蛋白族成员的选择性抑制剂，该化合物具有式(I)
其中A1是N或C(A2)；
A2，B1，D1和E1中的一或两或三个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1,SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1,NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1, 和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2或 C(O)OR1A；和
Y1是H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17,C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 或 NHSO2R17；
或者
B1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是咪唑或三唑；和
A2，D1和E1中的一或两个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1,NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或 C(O)OR1A；
R1是R2, R3, R4 或 R5；
R1A是C1-C6-烷基，C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH, (O), N3, CN, CF3,CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 或 N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 或 NH；
R7是R8, R9, R10 或 R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R8A稠合；
R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R12是R13, R14, R15 或 R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18, R19, R20 或 R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R22是R23, R24 或 R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
Z1是R26或R27，其每个被R28，R29或R30取代，后者中的每个被以下取代：F, Cl, Br,I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37,NHR37 或 N(R32)R37；
R26是苯基，其是未稠合的或与芳烃或杂芳烃稠合；
R27是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃或杂芳烃稠合；
R28是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R28A稠合；R28A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃
R29是杂芳基或R29A；R29A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环烷基或环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R31和R31A独立地是F，Cl，Br或烷基或合起来并且是C2-C5-螺烷基；
R32是R33, C(O)R33 或 C(O)OR33；
R33是R34 或 R35；
R34是苯基，其是未稠合的或与芳基，杂芳基或R34A稠合；R34A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R35是未被取代的或被R36取代的烷基；
R36是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R36A稠合；R36A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是R38，R39或R40，其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2,NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 或 SO2R41；
R38是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R40A稠合；R40A环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R41是R42, R43, R44 或 R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是C3-C9-环烷基或C4-C7-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两个独立选择的以下基团取代的：R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R46是R47, R48 或 R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基或R48A；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R26和R27表示的部分进一步被独立选择的以下中的一或两或三个取代：R50A, OR50A, SR50A, S(O)R50A, SO2R50A 或 NHR50A,
R50A是R51A, R52A, R53A 或 R54A；
R51A是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R51AA稠合，
其中R51AA是环烷烃，环烯烃或杂环烷烃杂环烯烃，
R52A是杂芳基；
R53A是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基；每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R53AA稠合；
其中R53AA是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54A是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R55AA, OR55AA, SR55AA, S(O)R55AA, SO2R55AA, NHR55AA, N(R55AA)2, C(O)R55AA, C(O)NH2, C(O)NHR55AA, NHC(O)R55AA, NHSO2R55AA, NHC(O)OR55AA, SO2NH2, SO2NHR55AA, SO2N(R55AA)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55AA, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3,CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R55AA是烷基，烯基，炔基，苯基或杂芳基，或R56A；
R56A是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烷基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分；
其中由R2 R3 R4, R6, R6C, R8, R8A R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23,R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48, 和R49表示的部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的或进一步取代的：R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2,C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2,CF3,CF2CF3,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2,CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R50是R51, R52, R53 或 R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R51B稠合；R51B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基；
R53是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R53B稠合；
其中R53B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F,Cl, Br 或 I 取代基；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基或R56；和
其中烷基，烯基，炔基是未被取代的或被OCH3取代的；和
R56是C3-C8-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中
其中A1是N或C(A2)；
A2，B1，D1和E1中的一或两或三个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1,SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1,NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或C(O)OR1A；和
Y1是H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17,C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 或 NHSO2R17；
或者
B1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是咪唑或三唑；和
A2，D1和E1中的一或两个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1,NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 或 N(CH3)SO2N(CH3)R1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 或 C(O)OR1A；
R1是R2, R3, R4 或 R5；
R1A是C1-C6-烷基，C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH, (O), N3, CN, CF3,CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 或 N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 或 NH；
R7 是 R8, R9, R10 或 R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R8A稠合；
R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R12是R13, R14, R15 或 R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18, R19, R20 或 R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R22是R23, R24 或 R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
Z1是R26或R27，其每个被R28，R29或R30取代，后者中的每个被以下取代：F, Cl, Br,I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37,NHR37 或 N(R32)R37；
R26是苯基，其是未稠合的或与芳烃或杂芳烃稠合；
R27是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃或杂芳烃稠合；
R28是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R28A稠合；R28A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃
R29是杂芳基或R29A；R29A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环烷基或环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R31和R31A独立地是F，Cl，Br或烷基或合起来并且是C2-C5-螺烷基；
R32是R33, C(O)R33 或 C(O)OR33；
R33是R34 或 R35；
R34是苯基，其是未稠合的或与芳基，杂芳基或R34A稠合；R34A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R35是未被取代的或被R36取代的烷基；
R36是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R36A稠合；R36A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是R38，R39或R40，其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2,NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 或 SO2R41;
R38是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R40A稠合；R40A环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R41是R42, R43, R44 或 R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是C3-C9-环烷基或C4-C7-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两个独立选择的以下基团取代的：R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R46是R47, R48 或 R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基或R48A；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R26和R27表示的部分进一步被OR50A取代；
R50A是R51A；
R51A是与杂芳烃稠合的苯基；
其中由R2 R3 R4, R6, R6C, R8, R8A R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23,R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48, 和R49表示的部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的或进一步取代的：R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2,C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2,CF3,CF2CF3,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2,CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R50是R51, R52, R53 或 R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R51B稠合；R51B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基；
R53是C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R53B稠合；
其中R53B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F,Cl, Br 或 I 取代基；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基或R56；和
其中烷基，烯基，炔基是未被取代的或被OCH3取代的；和
R56是C3-C8-环烷基或C4-C6-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分。
在式(I)的一个实施方案中，A1是N或C(A2)；
A2，B1，D1和E1中的一或两或三个或每一个是独立选择的R1, OR1, SR1, SO2R1,NHR1, N(R1)2, 或 C(O)NHR1，和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, 或 I；
Y1是H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, NHC(O)R17, 或 C(O)NH2；
R1是R2, R3, R4 或 R5；
R2是苯基；
R3是杂芳基；
R4是环烷基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与R4A稠合；R4A是环烷烃；
R5是烷基，或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6, R7, OR7, SR7, SO2R7, N(R7)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R6是C2-C5-螺烷基；
R7 是 R8, R9, R10 或 R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与R8A稠合；
R8A是杂环烷烃；
R9是杂芳基；
R10是C3-C10-环烷基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分；
R11是烷基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：OR12，F，Cl，Br或I取代基；
R12是R16；
R16是烷基；
R17是R19或R21；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是炔基；
Z1是R26，其每个被R30取代，后者中每个被以下取代：F, Cl, Br, I, CH2R37, 或 CH(R31)(R37)；
R26是苯基；
R30是环烷基，每个具有两个未被替换的或被NH替换的CH2部分；
R31和R31A独立地是烷基；
R37是R38，R39或R40，其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, NHR41, 或 R41；
R38是苯基；
R39是杂芳基；
R40是C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的以下基团替换的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 或 NH；
R41是R42, R43, 或 R44；
R42是苯基；
R43是杂芳基；
R44是C3-C9-环烷基或C4-C7-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与R44A稠合；R44A是环烷烃；
其中由R26表示的部分进一步被独立选择的以下中的一或两或三个取代；R50A,OR50A, SR50A, S(O)R50A, SO2R50A 或 NHR50A；
R50A是R51A, R52A 或 R54A；
R51A是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R51AA稠合；
其中R51AA是杂环烷烃；
R52A是杂芳基；
R54A是烷基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R55AA，或OR55AA；
R55AA是苯基；
其中由R2 R3 R4, R6, R6C, R8, R8A R9, R10, R13, R14, R15, R18, R19, R20, R23,R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, R36, R38, R39, R40, R42, R43, R44, R47, R48, 和R49表示的部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的或进一步取代的：R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, NH2, NHR50, SO2NH2, OH, (O), CN, CF3, OCF3, F, Cl, Br 或 I 取代基；
R50是R51, R52, 或 R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R51B稠合；R51B是杂环烷烃；
R52是杂芳基；
R53是C3-C6-环烷基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O替换的CH2部分，和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分；
R54是烷基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R55, OR55, N(R55)2, OH, CN, F, Cl, Br 或 I取代基；和
R55是烷基或苯基；
其中烷基是未被取代的或被OCH3取代的；和
R56是C3-C8-环烷基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分。
在式(I)的一个实施方案中，A1是N。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)，和A2是H。
在式(I)的一个实施方案中，B1是R1，OR1，SR1，SO2R1，NHR1，N(R1)2，或C(O)NHR1。在式(I)的另一实施方案中，B1是NHR1。在式(I)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，和A2是H。在式(I)的另一实施方案中，B1是OR1。在式(I)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，和A2是H。
在式(I)的一个实施方案中，D1和E1是H。在式(I)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。在式(I)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。
在式(I)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，I，CF3，R17，NHC(O)R17，或C(O)NH2。在式(I)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(I)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(I)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是NO2。在式(I)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是Cl。
在式(I)的一个实施方案中，R1是R2，R3，R4或R5。在式(I)的另一实施方案中，R1是R2，和R2是苯基。
在式(I)的一个实施方案中，R1是R3，和R3是杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，R3是三唑基。
在式(I)的一个实施方案中，R1是R4。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环烷基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环己基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烷基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，氮杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，四氢吡喃基，或四氢噻吩基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烯基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是四氢哒嗪基。
在式(I)的一个实施方案中，R1是R5。在式(I)的另一实施方案中，R1是R5并且R5是烷基或炔基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R5并且R5是未被取代的烷基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6，R7，OR7，SR7，SO2R7，N(R7)2，OH，CN，CF3，F，Cl，Br或I取代基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被R7取代的。
在式(I)的一个实施方案中，R7是R8，R9，R10或R11。在式(I)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是苯基，其是未稠合的或与R8A稠合，和R8A是杂环烷烃。在式(I)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是苯基，其是未稠合的。在式(I)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，1,2,3-噁二唑基(oxadiazoyl)，1,2,5-噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1,2,3-三唑基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是吡啶基，噻唑基，咪唑基(imidazoyl)，和1,2,3-三唑基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C3-C10-环烷基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C6或C10-环烷基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是环己基或金刚烷基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡喃基，吡啶-1(H)-基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的或被取代的烷基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的烷基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被取代的烷基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的烷基：OR12，F，Cl，Br或I取代基。在式(I)的另一实施方案中，R7是R11，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，和R16是烷基。
在式(I)的一个实施方案中，R17是R19或R21。在式(I)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是噻唑基。在式(I)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是炔基。在式(I)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是乙炔基。
又一实施方案涉及具有式I的化合物，其是
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(苄氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(苯基硫基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯基硫基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(苯基硫基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(苯磺酰)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(苯亚磺酰)苯甲酰胺；
2-苄基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-苄基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-苄基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-苯乙基)苯甲酰胺；
2-(苄基氨基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-苯胺基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-苯胺基-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-环戊基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)-3-异丁基哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(2,4-二氧代-3-氮杂双环(3.2.0)庚-3-基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3,3-二甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-((((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)羰基)-4-甲氧苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-萘氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-萘氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(2-萘氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-萘氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(喹啉-7-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(异喹啉-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(异喹啉-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-6-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(异喹啉-7-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(异喹啉-7-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-甲氧苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-甲基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-((3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-甲氧苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-((3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(苯氧基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-氰基-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(异丙基(甲基)氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(二甲基氨基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-1,1'-联苯-2-甲酰胺；
5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1,1'-联苯-2-甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二异丙基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(二甲基氨基)丁基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1-(苯磺酰)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((1-(苯磺酰)哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1S)-3-(二甲基氨基)-1-噻吩-2-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(2-萘氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-吡啶-4-基乙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-氰基-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-((4-(((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-3-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-3-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(3S,4R)-1-苄基-3-羟基哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-4-吗啉-4-基-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(2-氨基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-({1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-吗啉-4-基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(1-氨基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(1R)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(1S)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-吗啉-4-基-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-吡咯烷-1-基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧化四氢(oxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[3-(甲磺酰)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[3-(甲磺酰)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(3R)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[顺-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-(甲基氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6-异丙氧基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(3-羟丙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯；
N-{[3-(氨羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲氧苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-{[4-({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-({2-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(甲磺酰)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲磺酰)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-4-甲氧苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-N-({5-氯-6-[(4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-氧杂环丁烷-3-基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺；
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-甲撑茚(methanoinden)-5-基]苄基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]噻吩-2-基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]噻吩-2-基}亚苄基)哌啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]噻吩-2-基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物，
其中A1，B1，D1，E1，Y1，R30，和R37是如本文中对于式(I)所述的，n是0、1、2或3；描述R26上的取代基的数目，和R100是如对于R26上的取代基描述的。
在式(II)的一个实施方案中，A1是N。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)，和A2是H。
在式(II)的一个实施方案中，B1是R1，OR1，SR1，SO2R1，NHR1，N(R1)2，或C(O)NHR1。在式(II)的另一实施方案中，B1是NHR1。在式(II)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，和A2是H。在式(II)的另一实施方案中，B1是OR1。在式(II)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，和A2是H。
在式(II)的一个实施方案中，D1和E1是H。在式(II)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。在式(II)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。
在式(II)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，I，CF3，R17，NHC(O)R17，或C(O)NH2。在式(II)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(II)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是NO2。在式(II)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(II)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是Cl。
在式(II)的一个实施方案中，R1是R2，R3，R4或R5。在式(II)的另一实施方案中，R1是R2，和R2是苯基。
在式(II)的一个实施方案中，R1是R3，和R3是杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，R3是三唑基。
在式(II)的一个实施方案中，R1是R4。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环烷基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环己基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烷基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，氮杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，四氢吡喃基，或四氢噻吩基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烯基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是四氢哒嗪基。
在式(II)的一个实施方案中，R1是R5。在式(II)的另一实施方案中，R1是R5并且R5是烷基或炔基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是未被取代的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6，R7，OR7，SR7，SO2R7，N(R7)2，OH，CN，CF3，F，Cl，Br或I取代基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被R7取代的。
在式(II)的一个实施方案中，R7是R8，R9，R10或R11。在式(II)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是苯基，其是未稠合的或与R8A稠合，和R8A是杂环烷烃。在式(II)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是未稠合的苯基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，1,2,3-噁二唑基(oxadiazoyl)，1,2,5-噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1,2,3-三唑基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是吡啶基，噻唑基，咪唑基(imidazoyl)，和1,2,3-三唑基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C3-C10-环烷基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C6或C10-环烷基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是环己基或金刚烷基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡喃基，吡啶-1(H)-基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的或被取代的烷基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的烷基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被取代的烷基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的烷基：OR12，F，Cl，Br或I取代基。在式(II)的另一实施方案中，R7是R11，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，和R16是烷基。
在式(II)的一个实施方案中，R17是R19或R21。在式(II)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是噻唑基。在式(II)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是炔基。在式(II)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是乙炔基。
又一实施方案涉及具有式II的化合物，其是
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-环戊基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-((3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-((3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(二甲基氨基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-氰基-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-3-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-3-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(3S,4R)-1-苄基-3-羟基哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(2-氨基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-({1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-吗啉-4-基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(1-氨基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-吗啉-4-基-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-吡咯烷-1-基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧化四氢(oxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(3R)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(3R)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-(甲基氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6-异丙氧基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯；
N-{[3-(氨羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲氧苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-{[4-({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-({2-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(甲磺酰)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-4-甲氧苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
在另一方面中，本发明提供了式(III)的化合物
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物，
其中A1，B1，D1，E1，Y1，R30，和R37是如本文中对于式(I)所述的，n是0、1、2或3；描述R26上的取代基的数目，和R100是如对于R26上的取代基描述的。
在式(III)的一个实施方案中，A1是N。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)，和A2是H。在式(III)的一个实施方案中，B1是R1，OR1，SR1，SO2R1，NHR1，N(R1)2，或C(O)NHR1。在式(III)的另一实施方案中，B1是NHR1。在式(III)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，和A2是H。在式(III)的另一实施方案中，B1是OR1。在式(III)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，和A2是H。
在式(III)的一个实施方案中，D1和E1是H。在式(III)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。在式(III)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。在式(III)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，I，CF3，R17，NHC(O)R17，或C(O)NH2。在式(III)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(III)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是NO2。在式(III)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(III)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是Cl。
在式(III)的一个实施方案中，R1是R2，R3，R4或R5。在式(III)的另一实施方案中，R1是R2，和R2是苯基。
在式(III)的一个实施方案中，R1是R3，和R3是杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，R3是三唑基。
在式(III)的一个实施方案中，R1是R4。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环烷基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环己基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烷基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，氮杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，四氢吡喃基，或四氢噻吩基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烯基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是四氢哒嗪基。
在式(III)的一个实施方案中，R1是R5。在式(III)的另一实施方案中，R1是R5并且R5是烷基或炔基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是未被取代的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6，R7，OR7，SR7，SO2R7，N(R7)2，OH，CN，CF3，F，Cl，Br或I取代基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被R7取代的。
在式(III)的一个实施方案中，R7是R8，R9，R10或R11。在式(III)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是苯基，其是未稠合的或与R8A稠合，和R8A是杂环烷烃。在式(III)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是未稠合的苯基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，1,2,3-噁二唑基(oxadiazoyl)，1,2,5-噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1,2,3-三唑基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是吡啶基，噻唑基，咪唑基(imidazoyl)，和1,2,3-三唑基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C3-C10-环烷基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C6或C10-环烷基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是环己基或金刚烷基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡喃基，吡啶-1(H)-基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的或被取代的烷基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的烷基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被取代的烷基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的烷基：OR12，F，Cl，Br或I取代基。在式(III)的另一实施方案中，R7是R11，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，和R16是烷基。
在式(III)的一个实施方案中，R17是R19或R21。在式(III)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是噻唑基。在式(III)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是炔基。在式(III)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是乙炔基。
又一实施方案涉及具有式(III)的化合物，其是
4-(4-((4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-甲氧苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-((4-(((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-4-吗啉-4-基-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(1R)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(1S)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[3-(甲磺酰)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[3-(甲磺酰)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(3-羟丙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲磺酰)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
在另一方面中，本发明提供了式(IV)的化合物
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物，
其中A1，B1，D1，E1，Y1，R30，和R37是如本文中对于式(I)所述的，n是0、1、2或3；描述R26上的取代基的数目，和R100是如对于R26上的取代基描述的。
在式(IV)的一个实施方案中，A1是N。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)，和A2是H。在式(IV)的一个实施方案中，B1是R1，OR1，SR1，SO2R1，NHR1，N(R1)2，或C(O)NHR1。在式(IV)的另一实施方案中，B1是NHR1。在式(IV)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，和A2是H。在式(IV)的另一实施方案中，B1是OR1。在式(IV)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，和A2是H。
在式(IV)的一个实施方案中，D1和E1是H。在式(IV)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。在式(IV)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。在式(IV)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，I，CF3，R17，NHC(O)R17，或C(O)NH2。在式(IV)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(IV)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是NO2。在式(IV)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(I)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是Cl。
在式(IV)的一个实施方案中，R1是R2，R3，R4或R5。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R2，和R2是苯基。
在式(IV)的一个实施方案中，R1是R3，和R3是杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，R3是三唑基。
在式(IV)的一个实施方案中，R1是R4。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环己基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，氮杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，四氢吡喃基，或四氢噻吩基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烯基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是四氢哒嗪基。
在式(IV)的一个实施方案中，R1是R5。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R5并且R5是烷基或炔基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是未被取代的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6，R7，OR7，SR7，SO2R7，N(R7)2，OH，CN，CF3，F，Cl，Br或I取代基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被R7取代的。
在式(IV)的一个实施方案中，R7是R8，R9，R10或R11。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是苯基，其是未稠合的或与R8A稠合，和R8A是杂环烷烃。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是未稠合的苯基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，1,2,3-噁二唑基(oxadiazoyl)，1,2,5-噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1,2,3-三唑基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是吡啶基，噻唑基，咪唑基(imidazoyl)，和1,2,3-三唑基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C3-C10-环烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C6或C10-环烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是环己基或金刚烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡喃基，吡啶-1(H)-基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的或被取代的烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被取代的烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的烷基：OR12，F，Cl，Br或I取代基。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R11，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，和R16是烷基。
在式(IV)的一个实施方案中，R17是R19或R21。在式(IV)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是噻唑基。在式(IV)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是炔基。在式(IV)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是乙炔基。
又一实施方案涉及具有式(IV)的化合物，其是
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-氧杂环丁烷-3-基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
在另一方面中，本发明提供了式(V)的化合物
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物，
其中A1，B1，D1，E1，Y1，R30，和R37是如本文中对于式(I)所述的，n是0、1、2或3；描述R26上的取代基的数目，和R100是如对于R26上的取代基描述的。
在式(V)的一个实施方案中，A1是N。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)，和A2是H。
在式(V)的一个实施方案中，B1是R1，OR1，SR1，SO2R1，NHR1，N(R1)2，或C(O)NHR1。在式(V)的另一实施方案中，B1是NHR1。在式(V)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，和A2是H。在式(V)的另一实施方案中，B1是OR1。在式(V)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，和A2是H。
在式(V)的一个实施方案中，D1和E1是H。在式(V)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。在式(V)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，和D1和E1是H。在式(V)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，I，CF3，R17，NHC(O)R17，或C(O)NH2。在式(V)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(V)的另一实施方案中，B1是NHR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是NO2。在式(V)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(I)的另一实施方案中，B1是OR1，和A1是C(A2)，A2是H，D1和E1是H，和Y1是Cl。
在式(V)的一个实施方案中，R1是R2，R3，R4或R5。在式(V)的另一实施方案中，R1是R2，和R2是苯基。
在式(V)的一个实施方案中，R1是R3，和R3是杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，R3是三唑基。
在式(V)的一个实施方案中，R1是R4。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环烷基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是环己基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烷基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，氮杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，四氢吡喃基，或四氢噻吩基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是杂环烯基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4，和R4是四氢哒嗪基。
在式(V)的一个实施方案中，R1是R5。在式(V)的另一实施方案中，R1是R5并且R5是烷基或炔基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是未被取代的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R6，R7，OR7，SR7，SO2R7，N(R7)2，OH，CN，CF3，F，Cl，Br或I取代基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R5和R5是烷基，其是被R7取代的。
在式(V)的一个实施方案中，R7是R8，R9，R10或R11。在式(V)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是苯基，其是未稠合的或与R8A稠合，和R8A是杂环烷烃。在式(V)的另一实施方案中，R7是R8，和R8是未稠合的苯基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，1,2,3-噁二唑基(oxadiazoyl)，1,2,5-噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1,2,3-三唑基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R9，和R9是吡啶基，噻唑基，咪唑基(imidazoyl)，和1,2,3-三唑基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C3-C10-环烷基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是C6或C10-环烷基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是环己基或金刚烷基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡喃基，吡啶-1(H)-基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R10，和R10是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢-2H-吡喃基，1,2-二氢吡啶基，吡咯烷基，氧杂环丁基，硫代吗啉基，咪唑烷基，四氢噻吩基，二氧杂环戊烷基，四氢噻喃基，二氧杂环己烷基，或四氢呋喃基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的或被取代的烷基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是未被取代的烷基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被取代的烷基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R11，和R11是被一或两或三个独立选择的以下基团取代的烷基：OR12，F，Cl，Br或I取代基。在式(V)的另一实施方案中，R7是R11，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，和R16是烷基。
在式(V)的一个实施方案中，R17是R19或R21。在式(V)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，R17是R19，和R19是噻唑基。在式(V)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是炔基。在式(V)的另一实施方案中，R17是R21，和R21是乙炔基。
又一实施方案涉及具有式(V)的化合物，其是
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-N-({5-氯-6-[(4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
药物组合物，组合疗法，治疗方法，和给药
另外的实施方案包括药物组合物，其包括式(I)的化合物和赋形剂。
又一实施方案包括在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括给予其治疗可接受量的式(I)的化合物。
又一实施方案包括在哺乳动物中治疗自身免疫性疾病的方法，其包括给予其治疗可接受量的式(I)的化合物。
又一实施方案涉及用于治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
又一实施方案涉及在患者中治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物。
又一实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
又一实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物。
又一实施方案涉及用于治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
又一实施方案涉及在患者中治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
又一实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
又一实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
通过体外或体内代谢过程产生的具有式I的化合物的代谢产物也可具有用于治疗与抗细胞凋亡Bcl-2蛋白有关的疾病的效用。
某些前体化合物，其可以体外或体内代谢而形成具有式I的化合物，也可具有用于治疗与抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的表达有关的疾病的效用。
具有式I的化合物可以以酸加成盐、碱加成盐或两性离子的形式存在。在化合物的分离或接着提纯期间，制备化合物的盐。化合物的酸加成盐是源自化合物与酸的反应的那些。例如，化合物和其前药的乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐(camphorsufonate)，二葡糖酸盐(digluconate)，甲酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，谷氨酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(heptanoate)，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳糖酸盐(lactobionate)，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐(naphthylenesulfonate)，烟酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸酯，硫氰酸盐，三氯乙酸(盐)，三氟乙酸(盐)，对甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐被预期是被本发明包含的。化合物的碱加成盐是源自化合物与阳离子如锂、钠、钾、钙和镁的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐的反应的那些。
具有式I的化合物可以例如含服(bucally)，经眼(ophthalmically)，口服，渗透，肠道外(肌内，腹膜内，胸骨内(intrasternally)，静脉内，皮下)，直肠，局部，经皮或阴道给予。
治疗有效量的具有式I的化合物取决于治疗的受体，被治疗的病症和其严重程度，含该化合物的组合物，给药时间/次数，给药途径，治疗的持续时间，化合物效力，它的清除率(rate of clearance)和是否共同给予另外的药物。用于制备待以单次剂量或以分次剂量每日给予患者的组合物的具有式I的本发明化合物的量是约0.03至约200mg/kg体重。单次剂量组合物包含这些量或其约数的组合。
在有或者没有赋形剂的情况下可以给予具有式I的化合物。赋形剂包括，例如，封装材料或添加剂如吸收促进剂，抗氧化剂，粘合剂，缓冲剂，涂层剂，着色剂，稀释剂，崩解剂，乳化剂，填充剂，填料，矫臭剂，保湿剂，润滑剂，芳香剂，防腐剂，推进剂，脱模剂，杀菌剂，甜味剂，增溶剂，润湿剂和其混合物。
用于制备待以固体剂型口服给药的含具有式I的化合物的组合物的赋形剂包括，例如，琼脂，海藻酸，氢氧化铝，苯甲醇，苯甲酸苄酯，1,3-丁二醇，卡波姆，蓖麻油，纤维素，乙酸纤维素，可可脂，玉米淀粉，玉米油，棉子油，交联的聚乙烯吡咯烷酮，甘油二酯，乙醇，乙基纤维素，月桂酸乙酯(ethyl laureate)，油酸乙酯，脂肪酸酯，明胶，胚芽油，葡萄糖，甘油，花生油(groundnut oil)，羟丙基甲基纤维素，异丙醇，等渗盐水，乳糖，氢氧化镁，硬脂酸镁，麦芽，甘露醇，甘油单酯，橄榄油，花生油(peanut oil)，磷酸钾盐，马铃薯淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，丙二醇，林格溶液，红花油，芝麻油，羧甲基纤维素钠，磷酸钠盐，月桂基硫酸钠，山梨醇钠，大豆油，硬脂酸，富马酸十八烷基酯，蔗糖，表面活性剂，滑石，黄蓍胶，四氢糠醇，甘油三酯，水，和其混合物。用于制备待以液体剂型经眼(ophthalmically)或口服给药的含具有式I的本发明化合物的组合物的赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉子油，乙醇，脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，胚芽油，花生油(groundnut oil)，甘油，异丙醇，橄榄油，聚乙二醇，丙二醇，芝麻油，水和其混合物。用于制备待渗透给药的含具有式I的本发明化合物的组合物的赋形剂包括，例如，氯氟烃，乙醇，水和其混合物。用于制备待肠道外给药的含具有式I的本发明化合物的组合物的赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉子油，葡萄糖，胚芽油，花生油(groundnut oil)，脂质体，油酸，橄榄油，花生油(peanut oil)，林格溶液，红花油，芝麻油，大豆油，U.S.P.或等渗氯化钠溶液，水和其混合物。用于制备待直肠或阴道给药的含具有式I的本发明化合物的组合物的赋形剂包括，例如，可可脂，聚乙二醇，蜡和其混合物。
具有式(I)的化合物，当与烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，抗代谢剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，其它细胞凋亡启动子(例如，Bcl-XL，Bcl-w和Bfl-1)抑制剂，死亡受体途径的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE(双特异性T细胞接合器(Bi-Specific T cell engager))抗体，抗体药物缀合物，生物响应改性剂，依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环加氧酶-2抑制剂，DVDs，白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，激素疗法，免疫制剂(immunologicals)，细胞凋亡蛋白质的抑制剂的抑制剂(IAPs)，插入抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，Jak2抑制剂，雷帕霉素抑制剂的哺乳动物目标，microRNA's，促细胞分裂剂-活化的胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非类固醇抗炎药物(NSAIDs)，聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，铂化疗药物，polo样激酶(Plk)抑制剂，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，蛋白体抑制剂，嘌呤同型物，嘧啶同型物，受体酪氨酸激酶抑制剂，etinoids/deltoids植物生物碱，小抑制性核醣核酸(siRNAs)，局部异构酶抑制剂，泛素连接酶抑制剂等一起，以及与这些药剂中的一个或多个组合使用时，被预计是有用的。
BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时地结合两种细胞而引导T细胞来攻击癌细胞。T细胞然后攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括adecatumumab(Micromet MT201)，blinatumomab(Micromet MT103)等。在不受限于学说的情况下，T细胞引起目标癌细胞的细胞凋亡的机理之一是通过细胞溶解颗粒组分(其包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已经显示出减弱由于穿孔素和粒酶B两者造成的细胞凋亡的诱发。这些数据表明抑制Bcl-2可以提高当靶向于癌细胞时由T细胞引起的细胞毒素效果(V.R. Sutton, D.L.Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783)。
siRNAs是具有内源性RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。修饰没有消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学修饰的实例包括磷硫酰基团，2'-脱氧核苷酸，含2'-OCH3-的核糖核苷酸，2'-F-核糖核苷酸，2'-甲氧基乙基核糖核苷酸，其组合等。siRNA可以具有不同长度(例如10-200bps)和结构(例如发夹，单/双链，凸出，切口/缺口，不匹配)并且在细胞中被处理而提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在每个链(平端)或非对称末端(悬突)上具有相同数目的核苷酸。1-2核苷酸的悬突可以存在于有义链和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-末端上。例如，siRNAs靶向Mcl-1已经显示出在多肿瘤细胞系中提高ABT-263，(即，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或ABT-737(即，N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等, Cancer Research 2008, 68(9), 3421和其中的参考文献)。
多价结合蛋白是含两个或更多个抗原结合部位的结合蛋白。多价结合蛋白被设计而具有三个或更多个抗原结合部位并且一般地不是天然存在的抗体。术语"多特异性结合蛋白"是指能结合两个或更多个相关或不相关靶体的结合蛋白。双可变域(DVD/Dualvariable domain)结合蛋白是四价或多价结合蛋白结合蛋白，其含两个或更多个抗原结合部位。这样的DVDs可以是单特异性的(即，能结合一个抗原)或多特异性的(即，能结合两个或更多个抗原)。含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽，轻链DVD多肽，和两个抗原结合部位。每个结合部位包含重链可变域和轻链可变域，具有总共6个抗原结合中涉及的CDRs/每抗原结合部位。多特异性的DVDs包括DVD结合蛋白，其结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR。
烷基化剂包括六甲蜜胺，AMD-473，AP-5280，apaziquone，苯达莫司汀(bendamustine)，brostallicin，白消安，卡波醌，卡莫司汀(BCNU)，苯丁酸氮芥，CLORETAZINE®(laromustine，VNP 40101M)，环磷酰胺，氨烯咪胺(decarbazine)，雌莫司汀，福莫司汀，葡磷酰胺(glufosfamide)，异环磷酰胺，KW-2170，洛莫司汀(CCNU)，马磷酰胺，美法仑，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，尼莫司汀，氮芥N-氧化物，雷莫司汀，替莫唑胺，塞替派，TREANDA®(苯达莫司汀(bendamustine))，曲奥舒凡，rofosfamide等等。
血管生成抑制剂包括内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂，凝血栓蛋白同型物，血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。
抗代谢剂包括ALIMTA®(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)，5-阿扎胞苷，XELODA®(卡培他滨)，卡莫氟，LEUSTAT®(克拉屈滨)，clofarabine，阿糖胞苷，阿糖胞苷ocfosfate，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，地西他滨，去铁胺，去氧氟尿苷，依氟鸟氨酸，EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑(ribofuranosylimidazole)-4-甲酰胺)，依诺他滨，ethnylcytidine，氟达拉滨，单独或与亚叶酸结合的5-氟尿嘧啶，GEMZAR®(吉西他滨)，羟基脲，ALKERAN®(美法仑)，巯嘌呤，6-巯基嘌呤核糖核苷，甲氨蝶呤，麦考酚酸，奈拉滨，诺拉曲塞，ocfosfate，pelitrexol，喷司他丁，雷替曲塞，利巴韦林，triapine，三甲曲沙，S-1，噻唑呋林，替加氟，TS-1，阿糖腺苷，UFT等等。
抗病毒剂包括利托那韦，羟氯喹等等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348，AZD-1152，MLN-8054，VX-680，极光A-特异性激酶抑制剂，极光B-特异性激酶抑制剂和泛极光激酶抑制剂等等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)，GENASENSE®(G3139或oblimersen(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))，IPI-194，IPI-565，N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)，GX-070(obatoclax)等等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®(BMS-354825)，GLEEVEC®(伊马替尼(imatinib))等等。
CDK抑制剂包括AZD-5438，BMI-1040，BMS-032，BMS-387，CVT-2584，flavopyridol，GPC-286199，MCS-5A，PD0332991，PHA-690509，seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)，ZK-304709等等。
COX-2抑制剂包括ABT-963，ARCOXIA®(艾托考昔)，BEXTRA®(伐地考昔(valdecoxib))，BMS347070，CELEBREX®(塞来考昔)，COX-189(lumiracoxib)，CT-3，DERAMAXX®(地拉考昔)，JTE-522，4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)，MK-663(艾托考昔)，NS-398，帕瑞考昔，RS-57067，SC-58125，SD-8381，SVT-2016，S-2474，T-614，VIOXX®(罗非昔布(rofecoxib))等等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF，抗EGFR免疫脂质体，EGF-疫苗，EMD-7200，ERBITUX®(西妥昔单抗(cetuximab))，HR3，IgA抗体，IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))，TARCEVA®(埃洛替尼(erlotinib)或OSI-774)，TP-38，EGFR融合蛋白，TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))等等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714，CI-1033(canertinib)，HERCEPTIN®(曲妥单抗)，TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))，OMNITARG®(2C4，petuzumab)，TAK-165，GW-572016(ionafarnib)，GW-282974，EKB-569，PI-166，dHER2(HER2疫苗)，APC-8024(HER-2疫苗)，抗HER/2neu双特异性抗体，B7.her2IgG3，AS HER2三功能双特异性抗体，mAB AR-209，mAB 2B-1等等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽，LAQ-824，MS-275，trapoxin，辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)，TSA，丙戊酸等等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab，17-AAG，CNF-101，CNF-1010，CNF-2024，17-DMAG，格尔德霉素，IPI-504，KOS-953，MYCOGRAB®(HSP-90的人重组体抗体)，NCS-683664，PU24FCl，PU-3，根赤壳菌素，SNX-2112，STA-9090 VER49009等等。
细胞凋亡蛋白的抑制剂的抑制剂包括HGS1029，GDC-0145，GDC-0152，LCL-161，LBW-242等等。
抗体药物缀合物包括抗CD22-MC-MMAF，抗CD22-MC-MMAE，抗CD22-MCC-DM1，CR-011-vcMMAE，PSMA-ADC，MEDI-547，SGN-19Am SGN-35，SGN-75等等。
死亡受体途径的活化剂包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它药剂如Apomab，conatumumab，ETR2-ST01，GDC0145，(lexatumumab)，HGS-1029，LBY-135，PRO-1762和曲妥单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂如AZD4877，ARRY-520；CENPE抑制剂如GSK923295A等等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)，XL019和INCB018424等等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886，ARRY-438162 PD-325901，PD-98059等等。
mTOR抑制剂包括AP-23573，CCI-779，依维莫司，RAD-001，雷帕霉素(rapamycin)，temsirolimus，ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103，PP242，PP30，Torin 1等等。
非类固醇抗炎药物包括AMIGESIC®(双水杨酯)，DOLOBID®(二氟尼柳)，MOTRIN®(布洛芬)，ORUDIS®(酮洛芬(ketoprofen))，RELAFEN®(萘丁美酮)，FELDENE®(吡罗昔康)，布洛芬乳膏，ALEVE®(萘普生)和NAPROSYN®(萘普生)，VOLTAREN®(双氯芬酸)，INDOCIN®(吲哚美辛)，CLINORIL®(舒林酸)，TOLECTIN®(托美丁)，LODINE®(依托度酸)，TORADOL®(酮咯酸)，DAYPRO®(奥沙普秦)等等。
PDGFR抑制剂包括C-451，CP-673，CP-868596等等。
铂化疗药物包括顺铂，ELOXATIN®(奥沙利铂)依他铂，洛铂，奈达铂，PARAPLATIN®(卡铂)，沙铂，picoplatin等等。
polo样激酶抑制剂包括BI-2536等等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素，LY294002，Xl-147，CAL-120，ONC-21，AEZS-127，ETP-45658，PX-866，GDC-0941，BGT226，BEZ235，XL765等等。
凝血栓蛋白同型物包括ABT-510，ABT-567，ABT-898，TSP-1等等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN®(贝伐单抗)，ABT-869，AEE-788，ANGIOZYME(抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.)和Chiron, (Emeryville,CA))，axitinib(AG-13736)，AZD-2171，CP-547,632，IM-862，MACUGEN(pegaptamib)，NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)，pazopanib(GW-786034)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787，ZK-222584)，SUTENT®(舒尼替尼(Sunitinib)，SU-11248)，VEGF阱，ZACTIMA(vandetanib，ZD-6474)，GA101，ofatumumab，ABT-806(mAb-806)，ErbB3特异性抗体，BSG2特异性抗体，DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括插入抗生素阿柔比星，放线菌素D，氨柔比星，annamycin，多柔比星，BLENOXANE®(争光霉素)，柔红霉素，CAELYX®或MYOCET®(多柔比星脂质体)，依沙芦星，epirbucin，glarbuicin，ZAVEDOS®(伊达比星)，丝裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素，培洛霉素，吡柔比星，rebeccamycin，stimalamer，链佐星，VALSTAR®(戊柔比星)，净司他丁等等。
局部异构酶抑制剂包括阿柔比星，9-氨基喜树碱，amonafide，amsacrine，becatecarin，belotecan，BN-80915，CAMPTOSAR®(伊立替康盐酸盐)，喜树碱，CARDIOXANE®(右旋丙亚胺)，diflomotecan，edotecarin，ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)，依托泊苷，依沙替康，10-羟喜树碱，gimatecan，勒托替康，米托蒽醌，orathecin，pirarbucin，pixantrone，卢比替康，索布佐生，SN-38，tafluposide，托泊替康等等。
抗体包括AVASTIN®(贝伐单抗)，CD40-特异性抗体，chTNT-1/B，denosumab，ERBITUX®(西妥昔单抗(cetuximab))，HUMAX-CD4®(zanolimumab)，IGF1R-特异性抗体，林妥珠单抗，PANOREX®(依决洛单抗)，RENCAREX®(WX G250)，RITUXAN®(利妥昔单抗)，ticilimumab，trastuzimab，I和II型CD20抗体等等。
激素疗法包括ARIMIDEX®(阿纳托(司)唑)，AROMASIN®(依西美坦)，阿佐昔芬，CASODEX®(比卡鲁胺)，CETROTIDE®(西曲瑞克)，degarelix，地洛瑞林，DESOPAN®(曲洛司坦)，地塞米松(dexamethasone)，DROGENIL®(氟他胺)，EVISTA®(雷洛昔芬)，AFEMA(法倔唑)，FARESTON®(托瑞米芬)，FASLODEX®(氟维司群)，FEMARA®(来曲唑)，福美坦，糖皮质激素，HECTOROL®(度骨化醇)，RENAGEL®(司维拉姆碳酸盐)，拉索昔芬，亮丙瑞林(leuprolide)乙酸盐，MEGACE®(megesterol)，MIFEPREX®(米非司酮)，NILANDRON(尼鲁米特)，NOLVADEX®(枸橼酸它莫西芬)，PLENAXIS(阿巴瑞克)，泼尼松，PROPECIA®(非那雄胺)，rilostane，SUPREFACT®(布舍瑞林)，TRELSTAR®(促黄体素释放激素(LHRH))，VANTAS®(Histrelin移植物)，VETORYL®(曲洛司坦或modrastane)，ZOLADEX®(fosrelin，戈舍瑞林)等等。
Deltoids和retinoids(维甲酸类)包括西奥骨化醇(EB1089，CB1093)，lexacalcitrol(KH1060)，芬维A胺，PANRETIN®(aliretinoin)，ATRAGEN®(脂质体维A酸)，TARGRETIN®(贝沙罗汀)，LGD-1550等等。
PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)，olaparib，KU-59436，AZD-2281，AG-014699，BSI-201，BGP-15，INO-1001，ONO-2231等等。
植物生物碱包括但不局限于长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨等等。
蛋白酶体(Proteasome)抑制剂包括VELCADE®(bortezomib)，MG132，NPI-0052，PR-171等等。
免疫制剂的实例包括干扰素和其它提高免疫性的药剂。干扰素包括干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，ACTIMMUNE®(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1，其组合等等。其他的药剂包括ALFAFERONE®，(IFN-α)，BAM-002(氧化谷胱甘肽)，BEROMUN®(他索纳明)，BEXXAR®(托西莫单抗)，CAMPATH®(阿仑单抗(alemtuzumab))，CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)，氨烯咪胺，地尼白介素，依帕珠单抗，GRANOCYTE®(来格司亭)，蘑菇多糖，白血球α干扰素，咪喹莫特，MDX-010(抗-CTLA-4)，黑素瘤疫苗，米妥莫单抗，莫拉司亭，MYLOTARG(吉姆单抗奥佐米星)，NEUPOGEN®(非格司亭)，OncoVAC-CL，OVAREX®(oregovomab)，pemtumomab(Y-muHMFG1)，PROVENGE®(sipuleucel-T)，sargaramostim，sizofilan，替西白介素，THERACYS®(卡介苗)，乌苯美司，VIRULIZIN®(immunotherapeutic，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100(Maruyama的特异性物质(SSM))，WF-10(Tetrachlorodecaoxide(TCDO))，PROLEUKIN®(阿地白介素)，ZADAXIN®(胸腺法新)，ZENAPAX®(西利珠单抗)，ZEVALIN®(90Y-替伊莫单抗)等等。
生物响应改性剂是这样的药剂，其改变生物机体的防卫机制或生物响应，如组织细胞的存活，生长或分化以便引导它们来具有抗肿瘤活性并且包括云芝糖肽，蘑菇多糖，西佐喃，溶链菌PF-3512676(CpG-8954)，乌苯美司等等。
嘧啶同型物包括阿糖胞苷(ara C或阿糖胞苷C)，阿糖胞苷，去氧氟尿苷，FLUDARA®(氟达拉滨)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，氮尿苷，GEMZAR®(吉西他滨)，TOMUDEX®(ratitrexed)，TROXATYL(三乙酰尿核甙曲沙他滨)等等。
嘌呤同型物包括LANVIS®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括batabulin，epothilone D(KOS-862)，N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，ixabepilone(BMS 247550)，紫杉醇，TAXOTERE®(多西他赛)，PNU100940(109881)，patupilone，XRP-9881(larotaxel)，长春氟宁，ZK-EPO(合成epothilone)等等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins，NEDD8抑制剂如MLN4924等等。
本发明的化合物还可用作提高放射疗法效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外束放射疗法，远距疗法，近距疗法和密封、非密封源放射疗法等等。
另外，具有式(I)的化合物可以与其它化疗剂相结合，如ABRAXANE (ABI-007)，ABT-100 (法尼基转移酶抑制剂)，ADVEXIN® (Ad5CMV-p53 疫苗)，ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀)，AMPLIGEN® (poly I : poly C12U，一种合成RNA)，APTOSYN® (依昔舒林)，AREDIA® (帕米膦酸)，arglabin，L-天冬酰胺酶，阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄(甾)烷-1,4-二烯)，AVAGE® (他扎罗汀)，AVE-8062 (combreastatin衍生物) BEC2 (米妥莫单抗)，恶液质因子或cachexin(肿瘤坏死因子)，canvaxin (疫苗)，CEAVAC® (癌疫苗)，CELEUK® (西莫白介素)，CEPLENE® (二盐酸组胺)，CERVARIX® (人乳头瘤病毒疫苗)，CHOP® (C :CYTOXAN® (环磷酰胺); H :ADRIAMYCIN® (hydroxydoxorubicin); O : 长春新碱(ONCOVIN®); P :泼尼松)，CYPAT (醋酸环丙氯地孕酮)，combrestatin A4P，DAB(389)EGF(通过至人表皮生长因子的His-Ala连接体融合的白喉毒素的催化和易位域)或TransMID-107R (白喉毒素)，达卡巴嗪，放线菌素D，5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸 (DMXAA)，恩尿嘧啶，EVIZON (角鲨胺乳酸盐)，DIMERICINE®(T4N5 脂质体洗剂)，discodermolide，DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)，enzastaurin，EPO906 (epithilone B)，GARDASIL® (四价人乳头瘤病毒(6，11，16，18型)重组疫苗)，GASTRIMMUNE®，GENASENSE®，GMK(神经节糖苷缀合物疫苗)，GVAX®(前列腺癌疫苗)，常山酮(halofuginone)，histerelin，羟基脲，伊班膦酸，IGN-101，IL-13-PE38，IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)，IL-13-假单胞菌外毒素，干扰素-α，干扰素-γ，JUNOVANMEPACT(mifamurtide)，lonafarnib，5,10-亚甲基四氢叶酸酯(methylenetetrahydrofolate)，米替福新(十六烷基磷酸胆碱)，NEOVASTAT®(AE-941)，NEUTREXIN® (三甲曲沙葡糖醛酸盐)，NIPENT®(pentostatin)，ONCONASE®(一种核糖核酸酶)，ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治疗)，ONCOVAX®(IL-2 疫苗)，ORATHECIN(卢比替康)，OSIDEM®(抗体型细胞药物)，OVAREX® MAb (鼠科单克隆抗体)，紫杉醇，PANDIMEX(来自人参的糖苷配基皂草苷，含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT))，panitumumab，PANVAC®-VF (试验癌疫苗)，培门冬酶，PEG 干扰素A，phenoxodiol，丙卡巴肼，rebimastat，REMOVAB® (catumaxomab)，REVLIMID® (lenalidomide)，RSR13(efaproxiral)，SOMATULINE® LA (兰瑞肽)，SORIATANE® (阿维A)，十字孢碱(链霉菌属星状孢子)，talabostat (PT100)，TARGRETIN® (贝沙罗汀)，TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel)，TELCYTA® (canfosfamide，TLK286)，temilifene，TEMODAR® (替莫唑胺)，替米利芬，沙利度胺，THERATOPE® (STn-KLH)，thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)，TNFERADE(adenovector：含肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)，TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦)，维A酸(Retin-A)，粉防己碱，TRISENOX®(三氧化二砷)，VIRULIZIN®，ukrain(来自白屈菜植物的生物碱的衍生物)，vitaxin(抗-alphavbeta3 抗体)，XCYTRIN® (莫特沙芬钆)，XINLAY (阿曲生坦)，XYOTAX (紫杉醇poliglumex)，YONDELIS® (trabectedin)，ZD-6126，ZINECARD®(右雷佐生)，ZOMETA®(zolendronic酸)，佐柔比星等等。
数据
使用时间分辨的-荧光共振能量传递(TR-FRET)分析，进行作为抗细胞凋亡Bcl-2和Bcl-XL蛋白的结合剂和抑制剂的具有式I的化合物的效用的测定。Tb-抗-GST抗体购自Invitrogen(目录编号PV4216)。
探针合成
全部试剂以获自供应商的形式使用，除非另作说明。肽合成试剂，包括二异丙基乙胺(DIEA)，二氯甲烷(DCM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶，获自Applied Biosystems,Inc. (ABI), Foster City, CA或American Bioanalytical, Natick, MA。预加载9-芴甲氧羰基(Fmoc)氨基酸筒(Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH)获自ABI或Anaspec, San Jose, CA。肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH获自Novabiochem, SanDiego, CA。单-异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺基酯(6-FAM-NHS)获自Anaspec。三氟乙酸(TFA)获自Oakwood Products, West Columbia, SC。苯甲硫醚、苯酚、三异丙基甲硅烷(TIS)、3,6-二氧杂-1,8-辛烷双硫醇(DODT)和异丙醇获自Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI。基质-辅助激光解吸电离质谱(MALDI-MS)在Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS)上记录。电喷雾质谱(ESI-MS)在Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA)上以正和负离子方式记录。
固相肽合成(SPPS)的一般程序
使用250μmol规模FastmocABI 433A肽合成仪上，借助于至多250μmol预加载的王氏树脂/容器来合成肽。在电导率反馈监控的情况下使用预加载筒，其包含1mmol标准Fmoc-氨基酸，例外是荧光团的连接的位置，其中1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH被置于筒中。在标准耦联条件在筒中使用1mmol乙酸实现N-末端乙酰化。
从赖氨酸除去4-甲基三苯甲基(Mtt)
用二氯甲烷洗涤来自合成器的树脂三次并且保持湿态。在30分钟内使150ml的95:4:1二氯甲烷:三异丙基甲硅烷:三氟乙酸流过树脂床。混合物变为深黄色，然后褪色为浅黄色。在15分钟内使100ml的DMF流过该床。然后用DMF洗涤树脂三次并且过滤。茚三酮测试显示了伯胺的强信号。
用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)的树脂标记
在1%DIEA/DMF中用2当量6-FAM-NHS处理树脂并且在环境温度搅拌或摇动过夜。当完成时，将树脂排干，用DMF洗涤三次，用(1%DCM和1%甲醇)洗涤三次并且干燥而得到橙色树脂，其经茚三酮测试为阴性。
树脂-结合的肽的断裂和去保护的一般程序
通过在由80%TFA，5%水，5%苯甲硫醚(thioanisole)，5%苯酚，2.5%TIS和2.5%EDT构成的断裂鸡尾酒(1mL/0.1g树脂)中在环境温度摇动3小时使肽从树脂中断裂。通过过滤除去树脂并且用TFA冲洗两次。TFA从滤液中蒸发，用醚(10mL/0.1g树脂)来沉淀产物，离心回收，用醚(10mL/0.1g树脂)洗涤两次和干燥而得到粗制的肽。
提纯肽的一般程序
粗制的肽在运行Unipoint®分析软件(Gilson, Inc., Middleton, WI)的Gilson制备HPLC系统上在径向压缩柱(包含两个25×100mm段，填充有孔径100埃的Delta-Pak C1815 μm颗粒)上提纯并且用下列梯度法之一洗脱。每次注射提纯1至2毫升的粗制的肽溶液(10mg/ml，在90%DMSO/水中)。收集每次过程的含产物的峰并且冻干。全部制备过程以20mL/min进行，其中洗脱液为缓冲液A：0.1%TFA-水和缓冲液B：乙腈。
分析HPLC的一般程序
在HP 1200系列系统(具有二极管-阵列检测器)和HP 1046A荧光检测器(运行HPLC3D ChemStation软件版本A.03.04(Hewlett-Packard. Palo Alto, CA))上在填充有孔径120埃的ODS-AQ 5μm颗粒的4.6×250mm YMC柱上进行分析HPLC并且在在起始条件预平衡7分钟后用下列梯度法之一洗脱。洗脱液为缓冲液A：0.1%TFA-水和缓冲液B：乙腈。全部梯度的流速是1mL/min。
F-Bak :肽探针 :乙酰基--(SEQ ID NO :1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2) INR-NH2
使用一般肽合成程序扩充Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂，而得到被保护的树脂-结合的肽(1.020g)。如上文所述，除去Mtt基团，用6-FAM-NHS标记并且断裂和去保护，而得到粗产物，橙色固体(0.37g)。通过RP-HPLC提纯该产物。通过分析RP-HPLC测试跨主峰的级分，分离并且冻干纯级分，其中主要峰提供了标题化合物(0.0802g)，黄色固体；MALDI-MS m/z =2137.1 ((M+H)+).
肽探针F-Bak的备选合成：乙酰-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ IDNO: 2)INR-NH2
使用预载1mmol氨基酸筒，在运行FastmocApplied Biosystems 433A自动肽合成仪上在0.25mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上组装被保护的肽，例外是荧光素(6-FAM)-标记的赖氨酸，其中1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)被称重到筒中。通过如上文所述将1mmol乙酸装入筒中并且偶联，引入N-末端乙酰基。通过在15分钟内使95:4:1DCM:TIS:TFA(v/v/v)溶液流过树脂，随后用一定流速的二甲基甲酰胺猝灭，实现4-甲基三苯甲基基团的选择性脱除。在1%DIEA/DMF中单-异构体6-羧基荧光素-NHS与赖氨酸侧链反应并且经茚三酮测试证实完成。将肽从树脂中断裂并且通过用80:5:5:5:2.5:2.5TFA/水/苯酚/苯甲硫醚/三异丙基甲硅烷:3,6-二氧杂-1,8-辛烷双硫醇(v/v/v/v/v/v)处理使侧链去保护，通过用二乙醚沉淀来回收粗制的肽。通过反相高效液相层析提纯粗制的肽，其纯度和身份被分析反相高效液相色谱和基质-辅助激光-解吸质谱证实(m/z = 2137.1 ((M+H)+))。
时间分辨的-荧光共振能量传递(TR-FRET)分析
以50μM(2×起始浓度；10%DMSO)开始，将代表性化合物顺序地在二甲亚砜(DMSO)中稀释，并且将10μL转移到384-孔板中。然后，以表1中列出的最后浓度将10μL的蛋白/探针/抗体混合物添加到每个孔。
表1.用于TR-FRET分析的蛋白，探针和抗体
蛋白 探针 蛋白(nM) 探针(nM) 抗体 抗体(nM)
GST-Bcl-2 F-Bak(SEQ. ID. No. 1) (GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) (SEQ ID No.2)INR-酰胺) 1 100 Tb-anti-GST 1
GST-Bcl-XL F-Bak(SEQ. ID. No. 1) (GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) (SEQ ID No.2)INR-酰胺) 1 100 Tb-anti-GST 1
6-FAM=6-羧基荧光素；Tb=铽；GST=谷胱甘肤S-转移酶
然后，在振荡器上混合样品1分钟并且在室温下培养另外的3小时。对于每个分析，在每个分析板上分别作为阴性和阳性对照包括探针/抗体和蛋白/探针/抗体。在Envision(Perkin Elmer)上使用340/35nm激发过滤器和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb-标记的抗组氨酸抗体)发射过滤器测量荧光。
在以下表2中显示了根据本发明的化合物和ABT-737的抑制常量(Ki)，以及每一个的结合选择比(Bcl-XL Ki:Bcl-2 Ki)。抑制常数(Ki)是酶-抑制剂复合物或蛋白/小分子复合物的解离常数，其中小分子抑制一种蛋白与另一蛋白或肽的结合。其中化合物的Ki表示为">"(大于)某一数值，意图是指结合亲合力值(例如，Bcl-XL)大于所用的分析的检测极限。其中化合物的结合选择比表示为">"(大于)某一数值，意图是指特定化合物的Bcl-2相对于Bcl-XL的选择性是至少与所指出的数一样大。其中化合物的Ki表示为"<"(小于)某一数值，意图是指结合亲合力值(例如，Bcl-2)低于所用的分析的检测极限。抑制常量是使用王式方程(Wang Z-X., An Exact Mathematical Expression For Describing CompetitiveBinding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360: 111-4)确定的。
表2.TR-FRET结合亲合力
实施例 Bcl-2 Ki , (μM) Bcl-XL Ki (μM) 结合选择比 (Bcl-XL Ki/Bcl-2 Ki)
ABT-737 0.000088 0.00008 0.9
1 0.006773 0.57833 85.4
18 0.000238 0.008131 34.2
19 0.000847 0.020027 23.6
20 0.002365 0.077593 32.8
21 0.005428 0.19038 35.1
22 0.006218 0.1253 20.2
23 0.006639 0.16782 25.3
24 0.000194 >0.66 >3402.1
25 0.00005 0.20519 4103.8
26 0.00014 >0.66 >4714.3
28 0.033705 >0.66 >19.6
29 0.011911 >0.66 >55.4
30 0.10292 >0.66 >6.4
31 0.036614 >0.66 >18.0
32 0.061123 >0.66 >10.8
33 0.006684 0.33339 49.9
34 0.001986 0.088007 44.3
36 0.000796 0.008995 11.3
37 0.000464 0.044422 95.7
40 0.000534 >0.66 >1236.0
42 0.000048 0.003841 80
45 0.000828 >0.66 >797.1
46 0.000159 0.018958 119.2
47 0.00663 0.10428 15.7
50 0.000471 0.090073 191.2
51 0.000252 0.015646 62.1
52 0.000239 0.079805 333.9
53 0.000081 0.004845 59.8
54 0.000757 0.082015 108.3
55 0.000196 0.02488 126.9
56 0.000268 0.012924 48.2
57 0.000068 0.004674 68.7
58 0.001085 0.28807 265.5
59 0.000672 1.255 1867.6
60 0.01893 >0.66 >34.9
61 0.05221 >0.66 >12.6
62 0.003516 0.5711 162.4
64 0.000523 0.040334 77.1
65 0.004558 0.021805 4.8
67 0.28867 >0.66 >2.3
68 0.001227 0.013969 11.4
69 0.001245 0.092074 74
70 0.001192 0.074407 62.4
71 0.006233 >0.66 >105.9
72 0.003022 0.052359 17.3
73 0.001697 0.016885 9.9
74 0.00002 0.025249 1262.5
75 0.000125 0.10653 852.2
76 0.000051 0.003288 64.5
78 0.11251 >0.66 >5.9
79 0.00205 0.0972 47.4
85 0.000236 0.011521 48.8
86 0.000212 0.010522 49.6
87 0.000762 0.40679 533.8
88 0.000069 0.004642 67.3
89 0.000129 0.007453 57.8
90 0.002134 0.28384 133
91 0.000193 0.010191 52.8
92 0.004375 0.34857 79.7
93 0.000231 0.013861 60
94 0.00007 0.002317 33.1
95 0.00006 0.015699 261.7
96 0.000047 0.008781 186.8
97 0.000027 0.002611 96.7
98 0.000013 >0.66 >50769.2
99 0.00004 0.00553 138.3
100 0.000116 0.008288 71.4
101 0.000092 0.011152 121.2
102 0.000035 0.002242 64.1
103 0.000056 0.11738 2096.1
104 0.000077 0.049106 637.7
105 0.00008 0.005016 62.7
107 0.002087 0.13041 62.5
108 0.002342 0.059639 25.5
109 0.000161 >0.66 >4099.4
114 0.000096 0.014325 149.2
115 0.000176 0.027527 156.4
116 0.000036 0.008305 230.7
117 0.002299 >0.66 >287.1
118 0.000769 >0.66 >858.3
119 0.000622 0.23029 370.2
120 0.000443 0.099593 224.8
121 0.000001 0.000388 388
122 0.000058 0.012144 209.4
123 0.000015 0.001372 91.5
124 0.000335 0.073725 220.1
125 0.000003 0.011637 3879
126 0.000012 0.1629 13575
127 0.000459 >0.66 >1437.9
128 0.000051 0.363 7117.6
129 0.000056 >0.66 >11785.7
130 0.00014 >0.66 >4714.3
131 0.000106 0.24297 2292.2
132 0.000553 0.31529 570.1
133 0.000009 0.000281 31.2
134 0.000052 0.01805 347.1
135 0.000008 0.006239 779.9
136 0.000259 0.061863 238.9
137 0.000305 0.015977 52.4
138 0.000009 0.005174 574.9
139 0.000101 0.010416 103.1
140 0.004726 >0.66 >139.7
141 0.000673 0.028642 42.6
142 0.003664 0.10184 27.8
143 0.002232 0.075383 33.8
144 0.053902 >0.66 >12.2
145 0.00003 0.012029 401
146 0.044184 >0.66 >14.9
147 0.000514 >0.66 >1284.0
148 0.00289 >0.66 >228.4
149 0.000265 >0.66 >2490.6
150 0.000014 0.009338 667
151 0.000162 >0.66 >4074.1
152 0.000026 0.000412 15.8
153 0.000265 0.093006 351
154 0.000133 0.005375 40.4
155 0.000484 0.037667 77.8
156 0.000116 0.006155 53.1
157 0.004454 >0.66 >148.2
158 0.06478 >0.66 >10.2
161 0.00171 >0.66 >386.0
162 0.001348 0.16692 123.8
163 0.005616 >0.66 >117.5
164 0.000963 0.13795 143.3
165 0.000823 0.036585 44.5
166 0.000459 0.00327 7.1
169 0.00097 0.088637 91.4
170 0.000126 0.003802 30.2
171 0.002942 0.052053 17.7
172 0.002048 0.06569 32.1
173 0.000108 0.022102 204.6
174 0.000105 0.062087 591.3
175 0.0001 >0.660 >6600
176 0.00018 0.032 177.8
177 0.000165 0.132 799.7
178 0.000226 >0.660 >2915.8
179 0.000181 >0.660 >3642.4
180 0.000192 >0.660 >3438.6
181 0.000291 >0.660 >2271.9
182 0.000087 >0.660 >7595.8
183 0.000039 0.009428 240.5
184 0.000281 >0.660 >2345.3
185 0.000228 0.082582 361.5
186 0.00001 0.011199 1069.2
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467 0.000080 0.13291 1653.027213
473 0.079276 0.19124 2.412331601
nd=未确定
表2显示了具有式I的化合物用于功能上抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的效用。还令人惊讶地表明这些化合物具有较小的对于抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白的亲合力，这又引起高结合选择比(Bcl-XL Ki/Bcl-2 Ki)，从>2到>263，263。对于Bcl-2蛋白的这种选择性显著地大于以前在PCT US 2004/36770和PCT US 2004/367911中公开的化合物，例证为表2中的ABT-737。
对于一些化合物(例如192和193)来说，在FRET分析的实验描述中以上所提及的条件下，该分析没有检测出任何相对于Bcl-2或Bcl-XL的活性。如本领域技术人员理解的，在分析中检测的上下限受分析条件影响，并且特别地对于FRET分析来说，受所用的探针的浓度的影响。因为由实施例192和193表示的化合物显示出大于所用分析格式中的检测极限，可以说它们的Bcl-2和Bcl-XL的亲合力小于该分析的检测上限。然而，它们仍可能对一种或两种蛋白具有亲合力，并且本发明人预期它们也具有对Bcl-2的选择性。
血小板细胞生存性分析
用ABT-737(4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺)或本发明的化合物在各种浓度在37℃培养血小板-富集的血浆(PRP)(根据传统方法制备内部的)5小时。在培养后，将血小板平衡到室温20分钟并且然后添加相等体积的Cell Titer Glo试剂(Promega Corporation)。混合样品2分钟并且然后在室温下使其平衡另外的10分钟。使用LJL Analyst板读取器，量化由样品形成的荧光。IC50值是细胞生存性的50%抑制所需要的化合物的浓度。
FL5.12/Bcl-2细胞生存性分析
FL5.12是IL-3依赖性幼淋巴细胞的鼠细胞系，其由于前细胞凋亡Bcl-2蛋白如Bim和Puma的正向调节当IL-3撤回时经历细胞凋亡。稳定超量表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白(FL5.12/Bcl-2)通过隔离Bim和Puma防止由于IL-3撤回诱发的细胞凋亡。[Refs.Harada,et.al. PNAS 101, 15313 (2004); Certo, et.al. Cancer Cell 9, 351 (2006).]当IL-3撤回时化合物杀死FL5.12/Bcl-2细胞的能力是抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白功能的化合物能力的直接量度。
在补充有2 mM L-谷氨酰胺，10%FBS，1mM丙酮酸钠，2 mM HEPES，1%青霉素/链霉素(Invitrogen)，57μM β-ME，和10%WEHI-3B条件培养基(IL-3源)的RPMI-1640中培养野生型FL5.12/Bcl-2超表达稳定转染子，并且在37℃，含5% CO2的情况下保持。1x106细胞/mL被洗涤1×PBS并且再悬浮于未补充有10%WEHI-3B的培养基中48小时，然后进行细胞毒性分析。然后，在各种浓度的所表明的化合物的存在下，处理细胞另外24小时。根据制造商的推荐，由CellTitre Glo分析(Promega Corp.)评估细胞生存性。
使用GraphPad Prism 4.0进行数据分析并且结果示于下表3中。
表3.细胞活动
FL5.12/Bcl-2 犬血小板 选择比
EC50 (μM) EC50 (μM) (血小板 EC50 / FL5.12/Bcl-2 EC50)
ABT-737 0.025 0.282 11
18 0.123 29.69 241
21 1.01 >50 >49
22 0.825 >50 >61
23 1.44 >50 >35
24 0.055 >50 >906
25 0.049 >50 >1020
26 0.035 >50 >1429
40 0.165 >50 >303
45 0.139 >50 >360
46 0.041 30 725
52 0.016 >50 >3164
53 0.011 18.325 1697
54 0.064 >50 >785
55 0.022 36 1614
56 0.049 27 554
57 0.016 16.8 1077
68 0.044 >50 >1144
69 0.075 >50 >666
70 0.111 >50 >450
71 0.46 >50 >107
72 0.154 >50 >325
73 0.14 23.22 166
74 0.008 16.71 1989
75 0.022 17.73 821
76 0.039 8.66 221
86 0.074 36.27 489
88 0.032 19.87 613
89 0.065 31.95 495
94 0.04 23.85 590
96 0.011 22.27 2043
97 0.013 14.1 1052
98 0.004 17.94 4849
99 0.009 21.72 2440
100 0.015 31.25 2029
102 0.02 20.21 996
103 0.014 31.35 2305
104 0.021 >50 >2392
105 0.013 30.31 2262
106 0.009 15.24 1657
109 0.036 >50 >1404
120 0.319 >50 >157
121 0.038 0.309 8
122 0.04 >50 >1259
123 0.087 2.81 32
125 0.01 44.83 4719
126 0.031 >50 >1618
128 0.025 >50 >2000
129 0.021 >50 >2415
130 0.197 >50 >254
131 0.031 >50 >1597
132 0.042 >50 >1196
133 0.02 0.095 5
134 0.048 4.72 98
135 0.042 4.55 108
136 0.19 >50 >263
137 0.281 >50 >178
138 0.029 17.75 616
139 0.046 38.5 841
140 2.13 >50 >23
141 0.076 >50 >661
142 0.27 >50 >185
143 0.199 >50 >251
144 0.046 40.02 864
145 0.004 3.21 730
146 0.152 21.97 145
147 0.009 17.62 1895
148 0.071 19.77 278
149 0.013 16.74 1298
150 0.006 2.9 509
151 0.049 31.4 642
152 0.009 2.66 283
154 0.085 29 343
155 0.421 >50 >119
166 0.153 >50 >327
170 0.015 7.35 507
171 0.276 >50 >181
172 0.194 >50 >257
173 0.011 >50 >4587
174 0.011 19.5 1857
175 0.0062 nd nd
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nd=未确定
表3显示了在细胞范围中具有式I的化合物用于功能上抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的效用。FL5.12是IL-3依赖性幼淋巴细胞的鼠细胞系，其由于前细胞凋亡Bcl-2族蛋白如Bim和Puma的正向调节当IL-3撤回时经历细胞凋亡。稳定超量表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白(FL5.12/Bcl-2)通过隔离Bim和Puma防止由于IL-3撤回诱发的细胞凋亡。(Refs.Harada,et.al. PNAS 2004, 101, 15313; Certo, et.al. Cancer Cell 2006, 9, 351.)当IL-3撤回时化合物杀死FL5.12/Bcl-2细胞的能力是抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白功能的化合物能力的直接量度。如由低EC50值所示，在IL-3撤回的条件下，式I的化合物非常有效地杀死FL5.12/Bcl-2细胞。
本发明的化合物以高亲合力结合到抗细胞凋亡Bcl-2蛋白并且在细胞范围内有效地抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的功能并且因此被期待具有治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的效用。
在其它地方(Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176)已经公开了抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白是动物中循环血小板的存活的主要调节剂。降低Bcl-XL蛋白质稳定性和半衰期的至Bcl-XL蛋白的遗传突变在具有这些突变的小鼠中引起血小板存活和寿命的降低。Bcl-XL的有效的药理学抑制剂，ABT-737，在注射到C57BL/6小鼠或Beagle犬(beagle canines)后，在循环血小板中引起快速的、浓度依赖性的减少(Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176.; Cell Death Differ. May 2007;14(5), 943-51)。因此，在不受限于学说的情况下，本发明的化合物，其具有减低的Bcl-XL的亲合力，可被期待显示出比具有较高的Bcl-XL亲合力的先前报道的化合物更低水平的血小板细胞凋亡。
在各种浓度的化合物的存在下，通过检验分离的犬血小板的生存性，可以直接体外(ex vivo)评价化合物对血小板存活的效果。表3中的数据表明式I的化合物，相比于以前在PCT US 2004/36770和PCT US 2004/367911中公开的化合物，如ABT-737，对于分离的犬血小板体外生存性具有显著较小的影响或者没有影响(较高的EC50值)。此外，式I的化合物的功能选择比(犬血小板EC50:FL5.12/Bcl-2 EC50)的范围为32-4849，这显著地高于以前在PCT US 2004/36770和PCT US 2004/367911中公开的化合物如ABT-737的值。
因为具有式I的化合物在相对较低结合到抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白的情况下结合到抗细胞凋亡Bcl-2蛋白，因此所述化合物会具有作为用于治疗癌症和自身免疫和免疫疾病的药物的效用，并且降低了血小板减少的副作用(即，它们将循环血小板-节制的(circulating platelet-sparing))。在血小板减少中Bcl- XL的参与公开在Cell March23, 2007, 128, 1173-1176中。如本文和其它文献中所述，Bcl-XL的有效抑制剂，ABT-737，在注射到C57BL/6小鼠或犬后，在循环血小板中引起剂量依赖性的减少(Cell DeathDiffer. May 2007; 4(5), 943-51)。具有降低的Bcl-XL亲合力的化合物显示出基本上较小的循环血小板的减少或者没有减少。因此，在不受限于学说的情况下，本发明的化合物，其具有降低的Bcl-XL的亲合力，可被期待显示出比具有较高的Bcl-XL亲合力的先前报道的化合物更低水平的血小板细胞凋亡。表2中的EC50数据显示出相比于ABT-737给予本发明的化合物对于犬血小板的效果。
在膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌脾癌等中Bcl-2蛋白的参与描述于共同拥有的以WO2005/049593公开的PCT US 2004/36770和以WO 2005/024636公开的PCT US 2004/37911中。
在免疫和自身免疫疾病中Bcl-2蛋白的参与描述于以下文献中：Current Allergyand Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; 和New England Journal of Medicine2004, 351(14), 1409-1418。
在关节炎中Bcl-2蛋白的参与公开在共同拥有的美国临时专利申请60/988,479中。
在骨髓移植排斥中Bcl-2蛋白的参与公开在共同拥有的美国专利申请11/941,196(现在公开的美国申请20080182845A1)中。
Bcl-2蛋白的超量表达与在各种癌症和免疫系统的病症中的耐化疗性、临床结果、疾病发展、总预后(overall prognosis)或其组合有关。癌症包括但不局限于血液和实体肿瘤类型如听神经瘤，急性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞白血病，成髓细胞白血病，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，髓性单核细胞白血病和前髓细胞性白血病)，急性T细胞白血病，皮肤基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌(包括雌激素-受体阳性乳腺癌)，支气管癌，伯基特氏肿瘤，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，异常增生性变化(发育异常和组织变形)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素-受体阳性乳腺癌，特发性血小板增多症，尤因瘤，纤维肉瘤，胃癌，生殖细胞睾丸癌，妊娠性滋养层细胞病，恶性胶质瘤，头和颈部癌，重链病，成血管细胞瘤，肝细胞瘤，肝细胞癌，激素非敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，淋巴管内皮-肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞性白血病，淋巴瘤(淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤和非霍杰金淋巴瘤)，膀胱，乳房，结肠，肺，卵巢，胰腺，前列腺，皮肤和子宫的恶性肿瘤和超增生性病症，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，白血病，髓样癌，成神经管细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，髓细胞性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神经细胞瘤，寡枝神经胶质细胞瘤，口腔癌，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，外围T细胞淋巴瘤，松果体瘤，瓦凯氏病，前列腺癌(包括激素非敏感性(难治疗的)前列腺癌)，直肠癌，肾细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)，甲状腺癌，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，睾丸瘤，子宫癌，维尔姆斯肿瘤等等。
还期望的是具有式I的化合物将抑制表达源自小儿癌或瘤(包括胚胎性横纹肌肉瘤，小儿急性淋巴母细胞性白血病，小儿急性骨髓性白血病，小儿腺泡状横纹肌肉瘤，小儿退行发育性室管膜瘤，小儿退行发育性大细胞淋巴瘤，小儿退行发育性成神经管细胞瘤，中枢神经系统的小儿非典型性畸胎/杆状瘤，小儿双表型(biphenotypic)急性白血病，小儿伯基特氏淋巴瘤，尤因族瘤的小儿癌如原发性神经外胚层瘤(neuroectodermal rumors)，小儿扩散退行发育性维尔姆斯瘤，小儿良好组织型维尔姆斯瘤，小儿恶性胶质瘤，小儿成神经管细胞瘤，小儿成神经细胞瘤，小儿成神经细胞瘤源的髓细胞组织增生，小儿前B细胞癌(如白血病)，小儿骨肉瘤(psteosarcoma)，小儿杆状肾瘤，小儿横纹肌肉瘤，和小儿T细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等等)的Bcl-2蛋白的细胞的生长。
自身免疫病症包括获得性免疫缺损病综合征(AIDS)，自身免疫淋巴组织增生综合征，溶血性贫血，炎性疾病，和血小板减少，与器官移植有关的急性或慢性免疫性疾病，艾迪生氏病，变态反应性疾病，脱发，局限性脱发，动脉粥样病/动脉硬化，动脉粥样硬化，关节炎(包括骨关节炎，青少年慢性关节炎，脓毒性关节炎，莱姆关节炎，牛皮癣关节炎和反应性关节炎)，自身免疫大疱病，无β脂蛋白血症(abetalipoprotemia)，获得性免疫缺损相关的疾病，与器官移植有关的急性免疫性疾病，获得性手足发绀，急性和慢性寄生或传染过程，急性胰炎，急性肾衰竭，急性风湿热，急性横贯性脊髓炎，腺癌，心房(aerial)异位搏动，成年(急性)呼吸困难综合征，AIDS痴呆复合征，酒精性肝硬变，酒精引起的肝损伤，酒精引起的肝炎，变应性结膜炎，变应性接触性皮炎，变应性鼻炎，变应性和哮喘，同种异体移植排斥，α-l-抗胰蛋白酶缺乏，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化，贫血，心绞痛，强直性脊柱炎相关的肺病，前角细胞退化，抗体介导的细胞毒性，抗磷脂综合征，抗受体过敏性反应，主动脉和周围动脉动脉瘤，主动脉壁夹层形成，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，关节病，虚弱，哮喘，共济失调，特异反应性过敏，心房颤动(持续性或突发性)，心房扑动，房室传导阻滞，萎缩性自身免疫甲状腺机能减退，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫肝炎，I型自身免疫肝炎(传统的自身免疫或狼疮样肝炎)，自身免疫介导的低血糖，自身免疫嗜中性白血球减少症，自身免疫血小板减少(thrombocytopaenia)，自家免疫性甲状腺病，B细胞淋巴瘤，移植骨排斥，骨髓移植(BMT)排斥，闭塞性细支气管炎，束支阻滞，烧伤，恶病质，心脏心律不齐，心脏顿抑综合征，心脏肿瘤，心肌病，凡肺分流术炎症响应，软骨移植排斥，小脑皮质退化，小脑病症，紊乱性或多源性房性心动过速，化疗相关的病症，衣原体，胆汁淤滞(choleosatatis)，慢性醇中毒，慢性活动型肝炎，慢性疲劳综合征，与器官移植有关的慢性免疫性疾病，慢性嗜酸细胞性肺炎，慢性炎性病变，慢性皮肤粘膜念珠菌病，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性水杨酸盐中毒，结肠直肠常见变异的免疫缺陷(常见变异型低丙种球蛋白血症)，结膜炎，结缔组织病相关的间质性肺病，接触性皮炎，Coombs阳性溶血性贫血，肺原性心脏病，克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，隐发性自身免疫肝炎，隐发性纤维性肺泡炎，培养阴性脓毒症，囊性纤维化，细胞因子治疗相关病症，克罗恩病，拳击员痴呆，脱髓鞘疾病，登革热出血热，皮炎，皮炎硬皮病，皮肤状况，皮肌炎/多肌炎相关的肺病，糖尿病，糖尿病性动脉硬化病，糖尿病，扩散性Lewy体病，扩张性心肌病，扩张充血性心肌病，盘状红斑狼疮，基底神经节的病症，弥漫性血管内凝血，中年唐氏综合征，药物引起的间质性肺病，药物引起的肝炎，由阻断CNS多巴胺的药物引起的药物引起的运动病症，受体，药物过敏性，湿疹，脑脊髓炎，心内膜炎，内分泌病，肠病性滑膜炎，会厌炎，埃-巴二氏病毒感染，红斑性肢痛病，锥体束外和小脑病症，家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(familial hematophagocyticlymphohistiocytosis)，胎儿胸腺移植排斥，弗里德赖希氏共济失调，功能性周围动脉病症，母畜不孕，纤维化，纤维化肺病，真菌性脓毒症，气性坏疽，胃溃疡，颞动脉炎，肾小球性肾炎，glomerulonephritides，古德帕斯彻氏综合征，甲状腺肿自身免疫甲状腺机能减退(桥本氏病)，痛风性关节炎，任何器官或组织的移植排斥，移植物抗宿主疾病，革兰氏阴性脓毒症，革兰氏阳性脓毒症，由于胞内生物体造成的肉芽瘤，B组链球菌(GBS)感染，格雷夫症，含铁血黄素沉着病相关的肺病，毛细胞白血病，毛细胞白血病，Hallerrorden-Spatz病，桥本氏甲状腺炎，花粉热，心脏移植排斥，血色素沉着，造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，溶血性贫血，溶血性尿毒症/溶解血栓性血小板减少性紫癜，出血，Henoch-Schoenlein紫癜(purpurea)，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，HIV感染/HIV神经病，何杰金氏病，甲状旁腺机能减退，亨廷顿氏舞蹈病，高动力性运动障碍，过敏性反应，过敏性肺炎，甲状腺机能亢进，运动功能减退性运动障碍，下丘脑-垂体-肾上腺轴评估，特发性艾迪生氏病，特发性白细胞减少症，特发性肺纤维化，特发性血小板减少(thrombocytopaenia)，特异质肝病，婴儿脊髓性肌萎缩，传染病，主动脉炎症，炎症性肠病，胰岛素依赖型糖尿病，间质性肺炎，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，缺血-再灌注损伤，缺血性中风，青少年恶性贫血，青年类风湿性关节炎，青少年脊髓性肌萎缩，卡波济病，川畸(氏)病，肾移植排斥，legionella，利什曼病，麻风病，皮质脊髓系统的损伤，线性IgA病，脂血(症)(lipidema)，肝移植排斥，莱姆(氏)病，lymphederma，淋巴细胞渗透性肺病，疟疾，男性不孕症特发性或NOS，恶性组织细胞增多症，恶性黑色素瘤，脑膜炎，脑膜炎血症，肾的显微血管炎，偏头痛，线粒体多系统病症，混合结缔组织病，混合结缔组织病相关的肺病，单株丙种球蛋白病，多发性骨髓瘤，多系统退化((Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)，肌痛性脑炎/Royal FreeDisease，重症肌无力，肾的显微血管炎，鸟胞内分枝杆菌，结核分枝杆菌，脊髓发育不良(myelodyplastic)综合征，心肌梗塞，心肌缺血性病症，鼻咽癌，初生儿慢性肺病，肾炎，肾变病，肾病综合征，神经变性疾病，神经原性I肌肉萎缩，中性粒细胞减少性发烧，非酒精性脂肪性肝炎，腹主动脉和它的分支的闭塞，闭塞性动脉病症，器官移植排斥，睾丸炎/附睾炎(epidydimitis)，睾丸炎/输精管切除术输精管切除，器官巨大症，骨关节病，骨质疏松，卵巢衰竭，胰脏移植排斥，侵染性病害，甲状旁腺移植排斥，帕金森氏病，盆腔炎，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，常年性鼻炎，心包疾病，周围性动脉粥样硬化(atherlosclerotic)病，周围性血管病症，腹膜炎，恶性贫血，晶状体溶解性葡萄膜炎，卡氏肺囊虫病，肺炎，POEMS综合征(多神经病，器官巨大症，内分泌病，单株丙种球蛋白病，和皮肤变化综合征)，灌注后综合征，泵送后综合征，MI心切开术后综合征，感染后间质性肺病，卵巢早衰，夏科氏肝硬变，原发性硬化引起性肝炎，原发性粘液水肿，原发性肺动脉高压，原发性硬化性胆管炎，原发性血管炎，进行性核上性眼肌麻痹，牛皮癣，I型牛皮癣，II型牛皮癣，牛皮癣关节病，继发性至结缔组织病的肺性高血压症，结节性动脉周围炎的肺表现，炎症后间质性肺病，放射后肺纤维化，放射治疗，雷诺氏现象和病，雷夫叙姆病，规则性窄QRS心动过速，莱特尔氏病，肾病NOS，肾血管高血压，再灌注损伤，限制性心肌病，类风湿性关节炎相关的间质性肺病，类风湿性脊椎炎，结节病，施密特氏综合征，硬皮病，老年性舞蹈病，Lewy体类型的老年性痴呆，脓毒症综合征，脓毒性休克，血清反应阴性关节病，休克，镰刀形红细胞贫血病，干燥综合征相关的肺病，干燥综合征，同种移植皮排异反应，皮肤变化综合征，小肠移植排斥，精液自体免疫，多发性硬化(全部亚型)，脊髓性共济失调，脊髓小脑退化，脊椎关节病，散发性，I型多腺缺乏散发性，II型多腺缺乏，斯提耳病，链球菌性肌炎，中风，小脑的结构损害，亚急性硬化性全脑炎，交感性眼炎，晕厥，心血管系统的梅毒，全身过敏，全身炎症响应综合征，全身发作性青年类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮-相关的肺病，系统性硬化，系统性硬化-相关的间质性肺病，T细胞或FAB ALL，Takayasu病/动脉炎，毛细血管扩张，Th2型和Th1型介导的疾病，血栓闭塞性脉管炎，血小板减少，甲状腺炎，毒性，中毒性休克综合征，移植，外伤/出血，II型自身免疫肝炎(抗-LKM抗体肝炎)，具有黑棘皮病的B型胰岛素耐受，III型过敏性反应，IV型过敏性，溃疡性结肠炎(colitic)关节病，溃疡性结肠炎，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，风疹，葡萄膜炎，瓣膜性心脏病，曲张静脉，血管炎，血管炎扩散性肺病，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，白癫风急性肝病，病毒和真菌感染，病毒性脑炎(vital encephalitis)/无菌性脑膜炎，病毒(vital)相关的噬血细胞(hemaphagocytic)综合征，韦格纳肉芽肿病，Wernicke-Korsakoff综合征，血铜蓝蛋白缺乏病，任何器官或组织的异种移植排斥，耶尔森氏菌和沙门氏菌-相关的关节病等等。
方案和实验
呈现以下方案以便提供据信是本发明的程序和概念方面的最有用的且易于理解的描述的内容。本发明的化合物可以通过合成化学方法来制备，其的实例显示在本文中。应该理解的是方法中的步骤的顺序可以改变，试剂、溶剂和反应条件可以替换特别提及的那些，并且根据需要可以保护和去保护脆弱部分。
以下缩写具有所指出的含义。ADDP是指1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β是指(DHQD)2PHAL，K3Fe(CN)6，K2CO3，和K2SO4的混合物)；9-BBN是指9-硼杂(3.3.1)壬烷；Boc是指叔丁氧羰基；(DHQD)2PHAL是指氢化奎尼定1,4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯；DIBAL是指氢化二异丁基铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶；DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1,2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指DMSO；dppb是指1,4-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-丁烷；dppe是指1,2-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))乙烷；dppf是指1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁；dppm是指1,1-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))甲烷；EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc是指芴基甲氧基羰基；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；MP-BH3是指大孔的三乙铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯膦。
方案1
式(4)化合物，可以如方案1所示制备，并且可以如方案7中所述使用来制备式(I)的化合物，其是本发明的化合物的代表。式(1)化合物，其中R是烷基，R100是如对于R26上的取代基描述的，和n是1，2，或3；使用R37CH2MgX1，其中X1是卤化物，在溶剂(如但不限于醚或四氢呋喃)中，可以转化为式(2)化合物。使用强碱如NaH与R50X2，其中X2是卤化物和R50A是如本文中所述的，式(3)化合物可以由式(2)化合物制备。当用NaOH或者LiOH水溶液处理时，式(3)化合物将提供式(4)化合物。
方案2
如方案2所示，式(5)化合物可以与式(6)化合物和还原剂反应而得到式(7)化合物。还原剂的实例包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，聚合物担载的氰基硼氢化物等。反应典型地在溶剂(如但不限于甲醇，四氢呋喃，和二氯甲烷或其混合物)中进行。式(8)化合物，可以由式(7)化合物制备，如方案1所述，并且如方案7中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案3
式(9)化合物，当与化合物式(10)和碱反应时，其中X是卤化物或三氟甲基磺酸盐，将提供式(11)化合物。可用于反应的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺等等。式(13)化合物，其中R41是如本文中为R37上的取代基所述的，可以由式(11)化合物和式(12)化合物制备——使用Suzuki偶联条件，其为本领域技术人员所知并且在文献中容易得到。式(14)化合物，可以由式(13)化合物制备，如方案1所述，并且如方案7中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案4
如方案4所示，使用Suzuki偶联条件，其为本领域技术人员所知并且在文献中容易得到，式(17)化合物可以由式(15)化合物和式(16)化合物制备，其中R是烷基和R41是如本文中所述的。使用还原剂如LiAlH4，在溶剂(如但不限于二乙醚或THF)中，式(17)化合物可以还原成式(18)化合物。使用戴斯-马丁过碘烷或Swern氧化条件，其为本领域技术人员所知并且在文献中容易得到，式(19)化合物可以由式(18)化合物制备。式(19)化合物可以与式(5)化合物和还原剂反应而得到式(20)化合物。还原剂的实例包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，聚合物担载的氰基硼氢化物等。反应典型地在溶剂(如但不限于甲醇，四氢呋喃，1,2-二氯乙烷，和二氯甲烷或其混合物)中进行。式(21)化合物，可以由式(20)化合物制备，如方案1所述，并且如方案7中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案5
如方案5所示，式(22)化合物，其中R是烷基，可以转化为式(23)化合物，这通过使前者(其中X1是Cl，Br，I，或CF3SO3-)在有或者没有第一碱的情况下与式R50A-OH的化合物和催化剂反应来实现。催化剂的实例包括三氟甲磺酸铜(I)甲苯复合物，PdCl2，Pd(OAc)2，和Pd2(dba)3。第一碱的实例包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，Cs2CO3，Na2CO3，K3PO4，和其混合物。
式(22)化合物也可转化为式(23)化合物，这通过使前者(当X1是Cl，F，或NO2时)与式R50A-OH的化合物和第一碱反应来实现。第一碱的实例包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，Cs2CO3，Na2CO3，K3PO4，和其混合物。
方案6
式(18)化合物可以与甲磺酰氯和碱如但不限于三乙胺，随后N-叔丁氧基羰基哌嗪反应，而得到式(24)化合物。通过使式(24)化合物与三乙基甲硅烷和三氟乙酸反应，可以制备式(25)化合物。在溶剂(如但不限于二甲基亚砜)中，式(25)化合物可以与式(26)化合物和HK2PO4反应而得到式(27)化合物。式(28)化合物，可以由式(27)化合物制备，如方案1所述，并且如方案7中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案7
如方案7所示，式(32)化合物，其可以如本文中所述制备，可以通过使前者与氨反应转化为式(33)化合物。式(33)化合物，通过使前者与式(4)，(8)，(14)，(21)，(23)，(28)或(38)化合物和偶联剂在有或者没有第一碱的情况下反应，可以转化为式(I)的化合物。偶联剂的实例包括1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐，1,1'-羰二咪唑，和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐。第一碱的实例包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶，和其混合物。
方案8
式(33)化合物，如方案7所述制备的，通过使前者与式(34)化合物和第一碱反应，也可转化为式(I)的化合物。第一碱的实例包括但不限于氢化钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶，和其混合物。
方案9
如方案9所示，式(35)化合物，其中L是键，烷基，O，S，S(O)，S(O)2，NH，等，可以与式(36)化合物反应，而得到式(37)化合物。反应典型地在升温下在溶剂(如但不限于二甲基亚砜)中进行，并且可能需要使用碱如但不限于磷酸钾，碳酸钾等。式(38)化合物，可以由式(37)化合物制备，如方案1所述，并且如方案7中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案10
式(39)化合物，其中Y是如本文中为R37上的取代基所述的，使用Suzuki偶联条件，其为本领域技术人员所知并且在文献中容易得到，可以由式(39A)的化合物，其中X是卤化物或三氟甲基磺酸盐，和Y-B(OH)2制备。式(39)化合物可以与哌嗪-1-甲酸叔丁酯与还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠反应而得到式(40)化合物。反应典型地在溶剂如但不限于二氯甲烷中进行。式(41)化合物可以由式(40)化合物制备，其通过使后者在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中与R57X，其中X是卤化物，和NaH反应来实现，并且然后所得的材料可以在二氯甲烷中用三乙基甲硅烷与三氟乙酸处理。式(41)化合物可以如方案9中所述来使用，其中CH2R37是如式(41)所示的。
方案11
如方案11所示，被取代的哌嗪-2-酮，其中R50是烷基，可以在二氯甲烷中与式(6a)化合物和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠反应而得到式(42)化合物。在溶剂如但不限于四氢呋喃中，使用还原剂如但不限于氢化锂铝，式(42)化合物可以被还原为式(43)化合物。式(43)化合物可以如方案9中所述来使用，其中CH2R37是如式(43)所示的。
呈现以下实施例以便提供据信是本发明的程序和概念方面的最有用的且易于理解的描述的内容。使用ACD/ChemSketch版本5.06(2001年6月5日，Advanced ChemistryDevelopment Inc., Toronto, Ontario)，或ChemDraw®版本9.0.5(CambridgeSoft,Cambridge, MA)来命名所举例的化合物。使用ChemDraw®版本9.0.5(CambridgeSoft,Cambridge, MA)来命名中间体。
实施例1
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例1A
4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
合并4'-氯联苯-2-甲醛(实施例27C)(4.1g)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.23g)，和三乙酰氧基硼氢化钠(5.61g)/CH2Cl2(60ml)(并且)搅拌24小时。用甲醇使反应猝灭并且倒入醚中。将溶液用水和盐水洗涤，浓缩，和用2-25%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例1B
1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪(piperazine)
在CH2Cl2(30ml)和三氟乙酸(30mL)中搅拌实施例1A(3.0g)和三乙基甲硅烷(1ml)2小时，和将反应浓缩，并且然后在醚中吸收并且再次浓缩。使用产物而无需进一步提纯。
实施例1C
4-氟-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在110℃搅拌2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1g)，苯酚(0.565g)，碳酸铯(1.96g)，三氟甲基磺酸铜(I)甲苯络合物(0.087g)，和乙酸乙酯(0.034mL)/甲苯(12mL)24小时。反应被冷却并且用5%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例1D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在二甲基亚砜中在125℃搅拌实施例1C(630mg)，实施例1B，和K2CO3(707mg)5小时。反应被冷却并且用10%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例1E
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在25mL2:1二氧杂环己烷/1M NaOH中在60℃搅拌实施例1D(600mg)24小时。溶液被冷却和用NaH2PO4溶液和浓HCl调节到pH 4，和用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤和干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。
实施例1F
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在四氢呋喃(30mL)中搅拌4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18g)，(四氢吡喃-4-基)甲胺(1.14g)，和三乙胺(1g)24小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用NaH2PO4溶液和盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物用乙酸乙酯研磨。
实施例1G
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在CH2Cl2(4ml)中搅拌实施例1E(90mg)，实施例1F(45mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(65mg)，和4-二甲基氨基吡啶(22mg)24小时。反应被冷却并且用20-100%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.55 (brs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.47(d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.15 (d,1H), 6.99 (dd, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.86 (br d,2H), 3.49 (m, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.15 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 1.91(br s, 4H), 1.64 (br d, 2H), 1.29 (m, 3H)。
实施例2
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例2A
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
搅拌4-氨基苯磺酰胺(6.80g)，四氢吡喃-4-甲醛(4.96g)，和三乙酰氧基硼氢化钠(16.74g)/四氢呋喃(300ml)和乙酸(15ml)24小时。将反应浓缩和在乙酸乙酯中吸收。用水和盐水洗涤所得的溶液，浓缩，和用50%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例2B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例2A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6/D2O) δ 7.54 (d, 1H), 7.46 (m, 8H), 7.36(m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.55 (d,2H), 6.30 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.10 (br s,4H), 2.96 (d, 2H), 2.32 (br s, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.20 (m, 2H)。
实施例3
2-(苄氧基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例3A
2-(苄氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
搅拌4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2.00g)，溴化苄(1.54ml)，和碳酸铯(4.60g)/N,N-二甲基甲酰胺(50ml)24小时。反应在醚中吸收并且用3×1M NaOH溶液，和盐水洗涤，然后浓缩而得到纯产物。
实施例3B
2-(苄氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例3A代替代替实施例1C制备本实施例。
实施例3C
2-(苄氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例3B代替实施例1D制备本实施例。
实施例3D
2-(苄氧基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例3C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.90 (br s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.59(s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.33-7.55 (m, 12H), 7.18-7.27 (m, 3H), 6.61 (s, 1H),6.56 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (br d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 8H), 2.34(br s, 4H), 1.91 (br s, 2H), 1.64 (br d, 2H), 1.29 (m, 3H)。
实施例4
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺
实施例4A
4-氟-2-苯乙氧基苯甲酸甲酯
在0℃4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.00g)和苯乙醇(0.64ml)被添加到三苯膦(1.54g)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.04ml)/四氢呋喃(20ml)，和在室温下搅拌反应24小时。用5%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离混合物。
实施例4B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯乙氧基苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例4A代替实施例1C制备本实施例。
实施例4C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯乙氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例4B代替实施例1D制备本实施例。
实施例4D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例4C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.75 (br s, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.91(d, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.20-7.40 (m, 8H), 6.53 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.35(t, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.85 (br d, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.25 (m, 8H), 3.13 (t,2H), 2.36 (br s, 4H), 2.21 (br s, 2H), 1.62 (br d, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.17(m, 1H)。
实施例5
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(苯基硫基)苯甲酰胺
实施例5A
4-氟-2-(苯基硫基)苯甲酸甲酯
在50℃在二氧杂环己烷(15ml)中搅拌5-氟-2-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.00g)，2-(苯基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.86g)，和(2-羟基-3,5-二异丙基苯甲酰氧基)铜(0.29g)24小时。用5%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离反应混合物。
实施例5B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯基硫基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例5A代替实施例1C制备本实施例。
实施例5C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯基硫基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例5B代替实施例1D制备本实施例。
实施例5D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(苯基硫基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例5C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.95 (br s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.93(d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.15-7.50 (m, 14H), 6.73 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.82(dd, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 2.94 (br s, 4H), 2.30 (br s, 4H), 1.64(m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)。
实施例6
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(苯基硫基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例5C代替实施例1E和用实施例2A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6/D2O) δ 7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.33-7.48 (m, 12H), 7.24 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.17 (d, 1H), 3.85(dd, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.92 (br s, 4H), 2.25 (brs, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.20 (m, 2H)。
实施例7
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(苯基硫基)苯甲酰胺
实施例7A
4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用3-(N-吗啉基)-1-丙胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例7B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(苯基硫基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例5C代替实施例1E和用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.20 (br s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.57(d, 1H), 7.95 (dd, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 7.12-7.26 (m, 3H),6.68 (dd, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.32(m, 6H), 2.88 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 1.91 (m, 2H)。
实施例8
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(苯磺酰)苯甲酰胺
实施例8A
4-氟-2-(苯磺酰)苯甲酸甲酯
在60℃在乙酸(40ml)中搅拌实施例5A(0.30g)和KMnO4(1.80g)24小时。使反应混合物滤过硅胶柱，浓缩，和用50%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例8B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯磺酰)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例8A代替实施例1C制备本实施例。
实施例8C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯磺酰)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例8B代替实施例1D制备本实施例。
实施例8D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例8C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.95 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41(dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (m,5H), 7.40 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.36 (m, 1H),3.82 (dd, 2H), 3.39 (m, 6H), 3.19 (m, 6H), 2.37 (br s, 4H), 1.91 (m, 1H),1.63 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)。
实施例9
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(苯亚磺酰)苯甲酰胺
实施例9A
4-氟-2-(苯亚磺酰)苯甲酸甲酯
在1小时内向实施例5A(1.00g)/乙酸(30ml)，水(30ml)和CH2Cl2(20ml)的混合物中按份添加OXONE®(Dupont)(5.60g)，并且搅拌反应另外的1小时。在乙酸乙酯中吸收反应混合物，用Na2S2O3溶液，水，和盐水洗涤，浓缩，和用5-25%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例9B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯亚磺酰)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例9A代替实施例1C制备本实施例。
实施例9C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯亚磺酰)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例9B代替实施例1D制备本实施例。
实施例9D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(苯亚磺酰)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例9C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6/D2O) δ 8.51 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.64(d, 2H), 7.48 (m, 8H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (d,1H), 3.85 (dd, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.34 (m, 6H), 3.27 (t, 2H), 2.74 (br s,4H),1.93 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.28 (m, 2H)。
实施例10
2-苄基-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例10A
2-苄基-4-氟苯甲酸甲酯
在60℃在四氢呋喃(20ml)中搅拌5-氟-2-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.00g)，溴化苄(0.50ml)，K2CO3(1.75g)，和[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))(0.17g)24小时。用2%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离反应混合物。
实施例10B
2-苄基-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例10A代替实施例1C制备本实施例。
实施例10C
2-苄基-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例10B代替实施例1D制备本实施例。
实施例10D
2-苄基-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例10C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6/D2O) δ 8.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.38-7.56 (m, 10H), 7.25 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.06(s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.20 (br s,4H), 2.44 (br s, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.29 (m, 2H)。
实施例11
2-苄基-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例10C代替实施例1E和用实施例2A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 7.48 (m, 6H), 6.88(m, 6H), 6.62 (m, 6H), 6.42 (dd, 2H), 3.83 (dd, 4H), 3.24 (m, 6H), 2.96 (m,4H), 1.82 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.18 (m, 4H)。
实施例12
2-苄基-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例10C代替实施例1E和用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.54(d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.48 (m, 7H), 7.40 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.97 (dd,2H), 6.86 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.04 (m, 5H), 3.72 (m, 4H), 3.56 (m, 2H),3.40 (m, 8H), 3.21 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.98 (m, 2H)。
实施例13
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(2-苯乙基)苯甲酰胺
实施例13A
4-氟-2-苯乙基苯甲酸甲酯
在90℃在二氧杂环己烷(17mL)中搅拌2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1.00g)，(E)-苯乙烯基硼酸(0.89g)，四(三苯膦)钯(0)(0.50g)，和K3PO4(2.28g)24小时。用1-5%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离反应混合物。产物/甲醇(10ml)被添加到20wt%的新鲜的无水5%Pd-C并且在耐压瓶中在H2下搅拌4天。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩。
实施例13B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯乙基苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例13A代替实施例1C制备本实施例。
实施例13C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯乙基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例13B代替实施例1D制备本实施例。
实施例13D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)-2-苯乙基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例13C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6/D2O) δ 8.62 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91(m, 1H), 7.35-7.52 (m, 6H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.83(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.18 (t,2H), 3.11 (br s, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.38 (br s, 4H), 1.81 (m,1H), 1.54 (d, 2H), 1.23 (m, 2H)。
实施例14
2-(苄基氨基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例14A
2-(苄基氨基)-4-氟苯甲酸甲酯
搅拌2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(0.90g)，苯甲醛(0.54ml)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.58g)和乙酸(0.3ml)/CH2Cl2(20ml)3小时。用甲醇使反应猝灭，浓缩，和用5%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例14B
2-(苄基氨基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例14A代替实施例1C制备本实施例。
实施例14C
2-(苄基氨基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例14B代替实施例1D制备本实施例。
实施例14D
2-(苄基氨基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例14C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6/D2O) δ 8.58 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.20-7.29 (m, 8H), 6.15(d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.26 (t,2H), 3.12 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.27 (m,2H)。
实施例15
2-苯胺基-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例15A
4-氟-2-(苯基氨基)苯甲酸甲酯
在90℃搅拌2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1.00g)，苯胺(0.47ml)，乙酸钯(II)(0.048g)，2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘(0.214g)和Cs2CO3(2.08g)/甲苯(12ml)24小时。将反应浓缩和用5-50%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例15B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例15A代替实施例1C制备本实施例。
实施例15C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例15B代替实施例1D制备本实施例。
实施例15D
2-苯胺基-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例15C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.55 (br s, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.92(d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.25 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.95 (m,2H), 6.53 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.37 (br s, 4H), 3.12 (br s,4H), 2.41 (br s, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.61 (br d, 2H), 1.23 (m, 4H)。
实施例16
2-苯胺基-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例15C代替实施例1E和用实施例2A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6/D2O) δ 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.47(m, 6H), 7.36 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.61 (s,1H), 6.53 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.37 (s, 2H),3.26 (t, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.93 (d, 2H), 2.37 (br s, 4H), 1.77 (m, 1H),1.63 (d, 2H), 1.20 (m, 2H)。
实施例17
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-甲氧基-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例17A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在80℃在1,2-二甲氧基乙烷(10ml)中搅拌甲基4-溴-2-甲氧基苯甲酸(700mg)，实施例1B(983mg)，K3PO4(909mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(78mg)，和2-(二叔丁基膦基)联苯(102mg)24小时。用20-50%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离反应混合物。
实施例17B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例17A代替实施例1D制备本实施例。
实施例17C
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-甲氧基-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例17B代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.96(d, 1H), 7.20-7.54(m, 10H), 6.52 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40(m, 4H), 3.27 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (br d, 2H),1.27 (m, 4H)。
实施例18
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例18A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃向己烷洗涤的NaH(17g)/二氯甲烷(700ml)的悬浮液中滴加5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮(38.5g)。在搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃并且添加三氟甲烷磺酸酐(40ml)。将反应混合物升温至室温并且搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤，干燥，和浓缩而得到产物。
实施例18B
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例18A(62.15g)，4-氯苯基硼酸(32.24g)，CsF(64g)和四(三苯膦)钯(0)(2g)/2:1 1,2-二甲氧基乙烷/甲醇(600ml)加热至70℃24小时。浓缩混合物。添加醚(4×200ml)和过滤混合物。合并的醚溶液被浓缩而得到产物。
实施例18C
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
向LiBH4(13g)，实施例18B(53.8g)和醚(400ml)的混合物中，慢慢地通过注射添加甲醇(25ml)。在室温搅拌该混合物24小时。在冰-冷的情况下用1N HCl使反应猝灭。混合物用水稀释和通过醚(3×100ml)萃取。萃取物被干燥，和浓缩。用0-30%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例18D
2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用哌嗪(piperazine)代替实施例1B并且用2-溴-4-氟苯甲酸甲酯代替实施例1C制备本实施例。
实施例18E
2-溴-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在0℃，MsCl(7.5ml)经由注射器添加到实施例18C(29.3g)和三乙胺(30ml)/CH2Cl2(500ml)，并且搅拌该混合物1分钟。添加实施例18D(25g)并且在室温下搅拌反应24小时。将悬浮液用盐水洗涤，干燥，和浓缩。用10-20%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例18F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在105℃搅拌实施例18E(500mg)，苯酚(195mg)，Cs2CO3(674mg)，1-萘甲酸(356mg)，三氟甲基磺酸铜(I)-甲苯络合物(45mg)，乙酸乙酯(0.016ml)，和4A筛(50mg)/甲苯(2ml)24小时。反应被冷却并且在乙酸乙酯(100ml)和水(40ml)中吸收。分离各层并且有机层用2×Na2CO3溶液和盐水洗涤，干燥，和浓缩。用20%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例18G
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例18F代替实施例1D制备本实施例。
实施例18H
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例18G代替实施例1E并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.46(d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.06 (dd,2H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.62 (m, 4H),3.46 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.22 (m, 6H), 1.97(m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.06 (m, 7H), 0.94 (s, 3H)。
实施例19
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例19A
5,5-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在实施例18A中通过用4,4-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮代替5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮制备本实施例。
实施例19B
2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
在实施例18B中通过用实施例19A代替实施例18A制备本实施例。
实施例19C
(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲醇
在实施例18C中通过用实施例19B代替实施例18B制备本实施例。
实施例19D
2-溴-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例18E中通过用实施例19C代替实施例18C制备本实施例。
实施例19E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例19D代替实施例18E制备本实施例。
实施例19F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例19E代替实施例1D制备本实施例。
实施例19G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例19F代替实施例1E并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 8.71(m, 1H), 8.42(d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.10 (d,2H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.61 (m, 4H),3.44 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.96(m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (t, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.08 (m, 4H), 0.95 (s,3H)。
实施例20
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例20A
2-(1H-吲唑-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在110℃在二甘醇二甲醚(diglyme)(12ml)中搅拌2,4-二氟苯甲酸乙酯(1.14g)，K3PO4(1.30g)和5-羟基吲唑(0.90g)24小时。反应被冷却并且倒入醚中。用1M NaOH溶液和盐水洗涤溶液三次，和干燥。然后浓缩溶液，和用20%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例20B
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例18E中通过用N-叔丁氧基羰基哌嗪代替实施例18D制备本实施例。
实施例20C
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
在实施例1B中通过用实施例20B代替实施例1A制备本实施例。
实施例20D
2-(1H-吲唑-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在140℃在二甲基亚砜(5ml)中搅拌实施例20A(330mg)，实施例20C(335mg)，和HK2PO4(191mg)24小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用盐水洗涤，干燥，和浓缩。用30%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例20E
2-(1H-吲唑-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例20D代替实施例1D制备本实施例。
实施例20F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例20E代替实施例1E并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.03 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H),8.70 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.61 (m,4H), 3.44 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.18 (m, 4H),1.99 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.93(s, 6H)。
实施例21
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例21A
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用4-氨基-N-甲基哌啶代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例21B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例20E代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 12.80 (br s, 1H), 10.70 (br s, 1H),8.34 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36(d, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.24 (s,1H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.73 (m, 2H),2.20 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (t, 2H), 1.22(m, 2H), 1.09 (s, 6H)。
实施例22
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺
实施例22A
4-氟-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例20A中通过用5-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉代替5-羟基吲唑制备本实施例。
实施例22B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例20D中通过用实施例22A代替实施例20A制备本实施例。
实施例22C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例22B代替实施例1D制备本实施例。
实施例22D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例22C代替实施例1E并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.95 (br s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.60(d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.06 (d,2H), 6.62 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.02 (m, 1H),3.61 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.19 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.41 (t,2H), 1.17 (m, 4H), 0.94 (s, 6H)。
实施例23
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例22C代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 8.71(m, 1H), 8.42(d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.10 (d,2H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.61 (m, 4H),3.44 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.96(m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (t, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.08 (m, 4H), 0.95 (s,3H)。
实施例24
4-(4-{[4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例24A
5-甲酰-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯
在0℃将三氟甲磺酸酐(7.74ml)添加到5-甲酰-2-羟基苯甲酸甲酯(7.5g)/150mLCH2Cl2，和搅拌反应并且在3小时内使其升温至室温。反应用CH2Cl2(150mL)稀释，用3×盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。使用产物而无需进一步提纯。
实施例24B
4'-氯-4-甲酰基联苯-2-甲酸甲酯
在70℃搅拌实施例24A(14.5g)，4-氯苯基硼酸(6.88g)CsF(12.2g)，和四(三苯膦)钯(0)24小时。反应被冷却，过滤，和浓缩。在乙酸乙酯(250ml)中吸收粗产物，用3×1M NaOH和盐水洗涤，浓缩，并且用10%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例24C
4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)联苯-2-甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例24B代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例24D
(4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)联苯-2-基)甲醇
在0℃将DIBAL/己烷(1M, 5.9ml)添加到实施例24C(650mg)/CH2Cl2(30ml)，和搅拌反应20分钟。通过慢慢添加甲醇(2ml)和1M NaOH(10ml)使反应猝灭，和所得的溶液用乙酸乙酯萃取两次。萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。使用产物而无需进一步提纯。
实施例24E
4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)联苯-2-甲醛
在室温下将戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.30g)添加到实施例24D(770mg)/CH2Cl2(30ml)并且搅拌反应24小时。反应混合物被浓缩并且用1%三乙胺/25%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例24F
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例20A中通过用4-羟基吲哚代替5-羟基吲唑并且用2,4-二氟苯甲酸甲酯代替2,4-二氟苯甲酸乙酯制备本实施例。
实施例24G
4-(3-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例20D中通过用实施例24F代替实施例20A并且用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替实施例20C制备本实施例。
实施例24H
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1B中通过用实施例24G代替实施例1A制备本实施例。
实施例24I
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例24E代替4'-氯联苯-2甲醛并且用实施例24H代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例24J
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例24I代替实施例1D制备本实施例。
实施例24K
4-(4-{[4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例24J代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H),10.68 (br s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.66 (d, 2H),7.54 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95(dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.35 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.38 (m, 3H), 3.85 (dd,2H), 3.61 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.35 (m, 2H),2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)。
实施例25
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例25A
4'-氯-4-(2-氧代乙基)联苯-2-甲酸甲酯
向在-78℃的(甲氧基甲基)二苯基氧化膦(1.62g)/40mL四氢呋喃溶液中，添加二异丙基氨基化锂(2M, 3.3ml)，和在搅拌3分钟后，添加实施例24B(1.57g)，并且溶液被升温至室温。添加NaH(230mg)，和40mL N,N-二甲基甲酰胺，并且加热混合物至60℃1小时。反应被冷却并且倒入NaH2PO4溶液。用醚萃取所得的溶液两次，和用水和盐水洗涤合并的提取物两次，和浓缩。在1M HCl(50ml)和二氧杂环己烷(50ml)中吸收烯醇醚的粗制的混合物，和在60℃搅拌3小时。反应被冷却并且倒入NaHCO3溶液。用醚萃取所得的溶液两次，和用水和盐水洗涤合并的提取物，和浓缩。使用产物而无需进一步提纯。
实施例25B
4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例25A代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例25C
(4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-基)甲醇
在实施例24D中通过用实施例25B代替实施例24C制备本实施例。
实施例25D
4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-甲醛
在实施例24E中通过用实施例25C代替实施例24D制备本实施例。
实施例25E
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例25D代替4'-氯联苯-2甲醛并且用实施例24H代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例25F
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例25E代替实施例1D制备本实施例。
实施例25G
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例25F代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.42 (s,1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, 1H),6.92 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.61(m, 4H), 3.10-3.24 (m, 11H), 2.97 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 1.89 (m, 4H), 1.61(m, 2H), 1.26 (m, 2H)。
实施例26
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例26A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例20A中通过用5-羟基吲哚代替5-羟基吲唑制备本实施例。
实施例26B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例20D中通过用实施例26A代替实施例20A制备本实施例。
实施例26C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例26B代替实施例1D制备本实施例。
实施例26D
4-(1-环戊基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用1-环戊基哌啶-4-胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例26E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例26D代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.04 (m, 4H), 6.80 (d,1H), 6.61 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.84 (m, 2H),3.24 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95(m, 4H), 1.50-1.70 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例27
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]-3-异丁基哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例27A
2-溴-4-甲基戊酸甲酯
向浓HBr(48%)(20ml)/水(214ml)中，添加KBr(17.6g, 冷却至0℃，然后立刻添加亚硝酸钠(5.2g)，然后分若干部分添加DL-亮氨酸(5.2g)。在0℃机械搅拌反应1.5小时，然后用2×200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，所得的油被溶解在CH2Cl2/甲醇中并且在室温下用2.0M (TMS)CHN2/醚(30ml)处理10分钟。将反应浓缩和然后使用97.5/2.5己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法提纯。
实施例27B
3-异丁基哌嗪-2-酮
在2.5小时内向乙烷-1,2-二胺(13.2ml)/乙醇(60ml)的搅拌回流的溶液中滴加实施例27A(2.2g)/乙醇(15ml)。继续加热另外的2.5小时，然后添加NaOEt/乙醇(21wt%，4.0ml)并且加热另外的90分钟。然后冷却反应并且浓缩。在用醚研磨后，使用标题化合物而没有提纯。
实施例27C
4'-氯联苯-2-甲醛
向2-溴苯甲醛(2.3mL)和四(三苯膦)钯(0)(0.35g)/甲苯(50ml)中，添加4-氯苯基硼酸(4.0g)和2M Na2CO3(70 ml)。在回流条件下加热该混合物1小时。反应被冷却，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并且用乙酸乙酯反萃合并的水层。合并的有机层用Na2SO4干燥。使用97.5/2.5己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法提纯粗制材料。
实施例27D
4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-3-异丁基哌嗪-2-酮
在实施例1A中通过用实施例27B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例27E
1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-2-异丁基哌嗪
向实施例27D/四氢呋喃(3.6ml)溶液中添加甲硼烷-甲基硫醚络合物(10M，在四氢呋喃中)(0.24ml)。在回流条件下加热反应16小时，然后在冰/水浴中冷却。小心地添加甲醇(5ml)，并且冷搅拌该混合物75分钟。然后添加4N HCl/二氧杂环己烷(0.65ml)并且在回流条件下加热反应60分钟。冷却至室温后，添加1N NH4OH(2.6ml)并且搅拌反应15分钟。然后将反应浓缩，再溶在甲醇中，浓缩，再溶在甲苯中并且浓缩。粗制的固体在CHCl3/甲醇中打浆，固体被滤出，并且浓缩滤液，得到标题化合物。
实施例27F
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-3-异丁基哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例27E代替实施例1B制备本实施例。
实施例27G
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-3-异丁基哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例27F代替实施例1D制备本实施例。
实施例27H
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]-3-异丁基哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在CH2Cl2(1ml)中搅拌实施例27G(13mg)，实施例1F(7mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(8mg)，和4-二甲基氨基吡啶(5mg)24小时。使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸/水的梯度洗脱，由制备HPLC提纯产物，得到产物，三氟乙酸盐。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.62 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H),8.65 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H),7.39 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.76(m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.70 and 4.15 (both v br s, total 1H), 3.85 (dd,2H), 3.60 (v br s, 1H), 3.32, 3.27, 3.24, 3.06 (all m, total 11H), 1.90 (m,1H), 1.62 (m, 3H), 1.30 (m, 4H), 0.70 (br m, 6H)。
实施例28
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例1E代替实施例27G并且用4-(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.87 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H),7.93 (d, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.54 (m, 7H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H),6.89 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H),3.43 (m, 4H), 3.22, 3.00, 2.85 (all v br s, total 6H), 2.62 (m, 2H), 2.18 (m,2H)。
实施例29
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例1E代替实施例27G并且用4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.87 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H),9.58 (br s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.32 (m, 5H), 7.08(dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.80(br s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.21, 3.00, 2.84 (all br s, total6H), 2.75 (dd, 1H), 2.28 (d, 1H), 1.08 (d, 3H)。
实施例30
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-(3,3-二甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例1E代替实施例27G并且用4-(3,3-二甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.62 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H),7.80 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.08(dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.77(br s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.21, 3.00, 2.84 (all br s, total6H), 1.32 (s, 6H)。
实施例31
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-(4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例1E代替实施例27G并且用4-(4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H),9.11 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.39(m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.78 (dd,1H), 6.43 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.21,3.00, 2.84 (all br s, total 6H)。
实施例32
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-{[2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例1E代替实施例27G并且用2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H),8.95 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 5H),7.36 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.42(s, 1H), 4.40 (m, 3H), 3.80 (br s, 1H), 3.40, 3.20 3.00, 2.90 (all v br m,total 13H), 1.63 (m, 5H), 1.27 (v br s, 1H)。
实施例33
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[3-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}羰基)-4-甲氧苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例1E代替实施例27G并且用N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-2-甲氧基-5-氨磺酰苯甲酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H),9.25 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H),7.50 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.09 (dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.76(dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (br s, 1H), 3.60(m, 4H), 3.55-2.80 (envelope, 10H), 2.12 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 2H),1.23 (t, 3H)。
实施例34
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1-萘氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例34A
2-溴-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用2-溴-4-氟苯甲酸甲酯代替实施例1C制备本实施例。
实施例34B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(萘-1-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用1-萘酚代替苯酚制备本实施例。
实施例34C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(萘-1-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例34B代替实施例1D制备本实施例。
实施例34D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1-萘氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例34C代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H),8.58 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50(m, 8H), 7.38 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (d,1H), 4.38 (br s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.27 (m, 6H), 3.22,3.02, 2.85 (all br s, total 6H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)。
实施例35
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(2-萘氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例35A
1-(二氟甲基磺酰基)-2-氟苯
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用2-萘酚代替苯酚制备本实施例。
实施例35B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例35A代替实施例1D制备本实施例。
实施例35C
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(2-萘氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例35B代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H),8.50 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50(m, 6H), 7.37 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.77 (d,1H), 6.56 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.27 (m,6H), 3.22, 3.02, 2.85 (all br s, total 6H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.29(m, 2H)。
实施例36
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-萘氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例35B代替实施例27G并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 9.61 (br s, 2H),8.57 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (m, 6H), 7.40(m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.38 (br s,1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 8H), 3.30-2.80 (envelope, 10H),1.92 (m, 2H)。
实施例37
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(2-萘氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例35B代替实施例27G并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H),8.03 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.65 (dd, 1H),7.50 (m, 7H), 7.36 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.75(d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.23(m, 4H), 3.22, 3.02, 2.85 (all br s, total 6H), 3.15 (m, 2H), 1.80 (m, 1H),1.55 (m, 2H), 1.22 (m, 2H)。
实施例38
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(喹啉-7-基氧基)苯甲酰胺
实施例38A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(喹啉-7-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用喹啉-7-醇代替苯酚制备本实施例。
实施例38B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(喹啉-7-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例38A代替实施例1D制备本实施例。
实施例38C
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(喹啉-7-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例38B代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.80 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.35 (d,1H), 8.32 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 4H),7.45 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.83(d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.30-2.80 (envelope, 12H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)。
实施例39
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺
实施例39A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用喹啉-6-醇代替苯酚制备本实施例。
实施例39B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例39A代替实施例1D制备本实施例。
实施例39C
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例39B代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H),8.80 (d, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50(m, 6H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.79 (d,1H), 6.63 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.40-2.80(envelope 12H), 1.87 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)。
实施例40
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例40A
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-醇
用NaH(135mg)和三异丙基甲硅烷基氯(1.0g)/四氢呋喃处理5-苄氧基-吲哚(1.0g)1小时，通过快速色谱法提纯(98/2乙酸乙酯/己烷)，然后使用Pearlman催化剂(0.19g)和氢气气球在乙醇(35ml)中去苄基化(debenzylated)。
实施例40B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用实施例40A代替苯酚制备本实施例。在本实施例中，使用四丁基氟化铵/四氢呋喃/水95/5将来自醚形成的粗制材料去甲硅烷基化，然后提纯。
实施例40C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例40B代替实施例1D制备本实施例。
实施例40D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例40C代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.40 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H),9.50 (v br s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (br s,1H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H),6.69 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.84 (dd, 2H),3.70 (br s, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.20, 2.95, 2.80 (all br s, total 6H), 1.86(m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)。
实施例41
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(异喹啉-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例41A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(异喹啉-5-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用异喹啉-5-醇代替苯酚制备本实施例。
实施例41B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(异喹啉-5-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例41A代替实施例1D制备本实施例。
实施例41C
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(异喹啉-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例41B代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 9.55 (v br s, 1H),9.26 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.29 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 4.38 (br s,1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.24 (m, 6H), 3.22,3.00, 2.85 (all br s,total 6H), 1.87 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)。
实施例42
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(异喹啉-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例41B代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 9.38 (v br s, 1H),9.22 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.29 (m, 4H), 6.80 (m,2H), 6.60 (m, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.35-2.80(envelope, 8H), 3.08 (m, 2H), 2.72, 2.70 (both s, total 6H), 1.87 (m, 2H)。
实施例43
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例39B代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 9.38 (v br s, 1H),8.77 (dd, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d,1H), 7.90 (d, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.38 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.79 (d,1H), 6.63 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.35-2.80(envelope, 8H), 3.15 (m, 2H), 2.81, 2.79 (both s, total 6H), 1.93 (m, 2H)。
实施例44
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例40C代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.40 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H),9.30 (v br s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H),7.50 (m, 5H), 7.40 (m, 4H), 7.30 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.78(br s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.35-2.80 (envelope, 8H), 3.10 (m, 2H), 2.78, 2.76(both s, total 6H), 1.95 (m, 2H)。
实施例45
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例45A
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-醇
用NaH(135mg)和三异丙基甲硅烷基氯(1.0g)/四氢呋喃处理4-苄氧基-吲哚(1.0g)1小时，通过快速色谱法提纯(98/2乙酸乙酯/己烷)，然后使用Pearlman催化剂(0.19g)和氢气气球在乙醇(35ml)中去苄基化(debenzylated)。
实施例45B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用实施例45A代替苯酚制备本实施例。此时，使用四正丁基氟化铵/四氢呋喃/水95/5使来自醚形成的粗制材料去甲硅烷基(desilate)，然后提纯。
实施例45C
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例45B代替实施例1D制备本实施例。
实施例45D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例45C代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 11.24 (s, 1H),9.50 (v br s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.64 (dd,1H), 7.50 (m, 5H), 7.30 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H),6.75 (dd, 1H), 6.33 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.84 (dd, 2H),3.70 (br s, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.20, 2.95, 2.80 (all br s, total 6H), 1.86(m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)。
实施例46
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例45C代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.50 (v br s, 1H), 11.24 (s, 1H),9.30 (br s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H),7.50 (m, 5H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.148 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35 (brs, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.35-2.80 (envelope, 8H), 3.10 (m,2H), 2.78, 2.76 (both s, total 6H), 1.95 (m, 2H)。
实施例47
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-6-基氧基)苯甲酰胺
实施例47A
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-醇
用NaH(135mg)和三异丙基甲硅烷基氯(1.0g)/四氢呋喃处理6-苄氧基-吲哚(1.0g)1小时，通过快速色谱法提纯(98/2乙酸乙酯/己烷)，然后使用Pearlman催化剂(0.19g)和氢气气球在乙醇(35ml)中去苄基化(debenzylated)。
实施例47B
2-(1H-吲哚-6-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用实施例47A代替苯酚制备本实施例。在本实施例中，使用四丁基氟化铵/四氢呋喃/水95/5使来自醚形成的粗制材料去甲硅烷基(desilate)，然后提纯。
实施例47C
2-(1H-吲哚-6-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例47B代替实施例1D制备本实施例。
实施例47D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-6-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例47C代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.50 (v br s, 1H), 11.00 (s, 1H),9.38 (br s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.65 (br s, 1H),7.55 (d, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.35-2.80 (envelope, 8H), 3.10 (m, 2H), 2.78, 2.76(both s, total 6H), 1.95 (m, 2H)。
实施例48
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(异喹啉-7-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例48A
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用异喹啉-7-醇代替苯酚制备本实施例。
实施例48B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(异喹啉-7-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例48A代替实施例1D制备本实施例。
实施例48C
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(异喹啉-7-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例48B代替实施例27G并且用用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.98 (v br s, 1H), 9.70 (v br s,2H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.93 (d, 1H),7.81 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.35(m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.00 (m,2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30-2.80 (envelope, 10H), 3.20 (m, 4H),1.92 (m, 2H)。
实施例49
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(异喹啉-7-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例48B代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ11.98 (v br s, 1H), 9.40 (br s, 2H),9.10 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m,1H), 7.14 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.78 (br s,1H), 3.42 (m, 2H), 3.35-2.80 (envelope, 8H), 3.15 (m, 2H), 2.81, 2.79 (boths, total 6H), 1.93 (m, 2H)。
实施例50
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例50A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例40B中通过用实施例19D代替实施例34A制备本实施例。
实施例50B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例50A代替实施例1D制备本实施例。
实施例50C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例50B代替实施例27G并且用用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H),9.70 (v br s, 1H), 9.35 (v br s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.86 (dd,1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 6.87 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H),6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.50, 3.40, 3.30 (all m, total12H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.23 (br m, 2H), 1.97 (brm, 2H), 1.43 (br t, 2H), 0.98 (s, 6H)。
实施例51
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例50B代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H),9.40 (v br s, 1H), 9.30 (v br s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.86 (dd,1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H),6.70 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.60 (br s, 2H), 3.50 (m, 4H),3.35 (br s, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.00 (br m, 2H), 2.78, 2.77 (both s, total6H), 2.70 (br s, 1H), 2.12 (br m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.42 (br t, 2H), 0.97(s, 6H)。
实施例52
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例26C代替实施例27G并且用用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.40 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H),9.60 (v br s, 1H), 9.25 (v br s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.86 (dd,1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 2H),6.87 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.50,3.40, 3.30 (all m, total 12H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.75 (br s, 2H),2.18 (br m, 2H), 2.00 (br m, 4H), 1.43 (br t, 2H), 0.96 (s, 6H)。
实施例53
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例55B代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.41 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H),9.35 (v br s, 2H), 8.66 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H),7.40 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.13 (m,3H), 3.00 (br m, 2H), 2.78, 2.77 (both s, total 6H), 2.70 (br s, 1H), 2.20(br m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.42 (br t, 2H), 0.97 (s, 6H)。
实施例54
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例54A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例45B中通过用实施例19D代替实施例34A制备本实施例。
实施例54B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例54A代替实施例1D制备本实施例。
实施例54C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例54B代替实施例27G并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 11.27 (s, 1H),9.60 (v br s, 1H), 9.20 (v br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.80 (dd,1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.10 (d, 2H),7.00 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.46 (d,1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.98(m, 2H), 3.60, 3.50, 3.40 (all m, total 12H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 4H),2.75 (br s, 2H), 2.23 (br m, 2H), 1.97 (br m, 4H), 1.43 (br t, 2H), 0.98 (s,6H)。
实施例55
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例55A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例45A代替苯酚制备本实施例。此时，使用四丁基氟化铵/四氢呋喃/水95/5使来自醚形成的粗制材料去甲硅烷基(desilate)，然后提纯。
实施例55B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例55A代替实施例1D制备本实施例。
实施例55C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例55B代替实施例27G并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H),9.60 (v br s, 1H), 9.20 (v br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.80 (dd,1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 3H),7.00 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.46 (d,1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.98(m, 2H), 3.60, 3.50, 3.40 (all m, total 12H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 4H),2.75 (br s, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.00 (br m, 4H), 1.43 (br t, 2H), 0.98 (s,6H)。
实施例56
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例54B代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.55 (br s, 1H), 11.27 (s, 1H),9.40 (v br s, 1H), 9.35 (v br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.79 (dd,1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 3H),7.00 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.46 (d,1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.50(m, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.00 (br m, 2H), 2.78, 2.77 (both s,total 6H), 2.70 (br s, 1H), 2.22 (br m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.42(br t, 2H), 0.97 (s, 6H)。
实施例57
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例55B代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H),9.60 (v br s, 1H), 9.20 (v br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.79 (dd,1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 3H),7.00 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.46 (d,1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.50(m, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.00 (br m, 2H), 2.78, 2.77 (both s,total 6H), 2.70 (br s, 1H), 2.20 (br m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.42(br t, 2H), 0.97 (s, 6H)。
实施例58
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例45C代替实施例27G并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 11.24 (s, 1H),9.50 (v br s, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s,1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H),7.08 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.23(s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30-2.80 (envelope, 10H), 3.20 (m, 4H), 1.95 (m, 2H)。
实施例59
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例40C代替实施例27G并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.40 (br s, 1H), 11.19 (s, 1H),9.60 (v br s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.65 (br s,1H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H),6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H),3.40 (m, 4H), 3.30-2.80 (envelope, 10H), 3.20 (m, 4H), 1.96 (m, 2H)。
实施例60
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-甲氧苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例1E代替实施例27G并且用4-甲氧基苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.50 (m,5H), 7.35 (m, 6H), 7.10 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H),6.41 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.84 (m, 2H)。
实施例61
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例1E代替实施例27G并且用4-甲基苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.50 (m,5H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.11 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H),6.41 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.84(m, 2H), 2.37 (s, 3H)。
实施例62
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例40C代替实施例27G并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.46 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (m, 6H), 7.13 (s,1H), 7.03 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (br s,1H), 4.32 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.25 (m, 7H), 2.93 (m, 4H), 1.84 (m, 2H),1.54 (m, 2H), 1.24 (m, 2H)。
实施例63
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例45C代替实施例27G并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.58 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.52 (m, 5H), 7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (m,2H), 6.74 (dd, 1H), 6.36 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H),3.25 (m, 7H), 2.93 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.24 (m, 2H)。
实施例64
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例40C和实施例170A代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.41 (m, 5H), 7.29 (br s, 1H), 7.17 (s,1H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.18 (br s,1H), 4.32 (br s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.90 (m, 2H),2.77 (d, 6H), 1.88 (m, 2H)。
实施例65
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例65A
4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1F中分别地通过用实施例159C和3-吗啉代丙-1-胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺和(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例65B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例40C和实施例65A代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.41 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (d,1H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.25 (m,1H), 4.29 (br s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.05 (m,10H), 2.58 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)。
实施例66
N-[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例66A
(二氟甲基)(2-氟苯基)硫烷
粉末化的NaOH(31.2g)，三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(5ml)和2-氟苯硫醇(33.6ml)/苯(400ml)浸透以氯二氟甲烷，在80℃搅拌30分钟和滤过硅藻土(Celite®)。滤液用饱和NaHCO3洗涤并且水层用二乙醚萃取。合并萃取物并且干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。
实施例66B
1-(二氟甲基磺酰基)-2-氟苯
用NaIO4(164.6g)和RuCl3·×H2O(534mg)处理在25℃的实施例66A(46g)/1:1:2CCl4/CH3CN/水(1.2L)，搅拌18小时，用二氯甲烷稀释并且滤过硅藻土(Celite®)。滤液用饱和NaHCO3洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。使浓缩物滤过硅胶。
实施例66C
1-(氯二氟甲基磺酰基)-2-氟苯
在1小时内用六甲基二硅基胺基锂(178.5ml)处理在-78℃的实施例66B(25g)和N-氯琥珀酰亚胺(17.55g)/四氢呋喃(690ml)，搅拌1小时并且用氯化铵猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取，并且萃取物用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。用0-5%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例66D
3-(氯二氟甲基磺酰基)-4-氟苯-1-磺酰氯
搅拌在120℃的实施例66C(44g)/氯磺酸(36.7ml)18小时，冷却至25℃，移液到碎冰上并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤并且干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。
实施例66E
3-(氯二氟甲基磺酰基)-4-氟苯磺酰胺
在1小时内用氨水(90ml)处理在-78℃的实施例66D(22g)/异丙醇(690ml)，搅拌另一小时，用6M HCl(300ml)猝灭，升温至25℃并且浓缩。浓缩物与水混合并且用乙酸乙酯萃取。萃取物被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。浓缩物从己烷/乙酸乙酯中再结晶。
实施例66F
3-(氯二氟甲基磺酰基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中分别地通过用实施例66E和N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺和(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例66G
N-[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例54B和实施例66F代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.28 (m,1H), 7.99 (m,1H), 7.55 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.98 (m, 1H),6.71 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.84(m, 6H), 2.67 (m, 5H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.61 (m,2H), 1.46 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例67
N-[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例26C和实施例66F代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.28 (m,1H), 8.05 (m,1H), 7.99 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.09 (d, 2H),6.98 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.28(m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (m,3H), 2.19 (m, 2H), 2.01 (br s, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例68
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-甲氧苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例68A
(2-溴-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
在氯仿(64mL)中吸收N,N-二甲基甲酰胺(18.41mL)并且所得的溶液在冰浴中冷却。在15分钟内滴加三溴化磷(20.18mL)。然后加热所得的悬浮液至70℃30分钟。在30分钟内滴加3,3-二甲基环己酮(10g)/氯仿(21mL)溶液。在70℃搅拌该混合物另外2小时。然后使混合物冷却至室温。将溶液小心地倒在冰上。添加固体碳酸氢钠来中和酸。混合物用醚萃取三次，并且萃取物用水和盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。在真空条件下除去溶剂，并且粗制材料涌过二氧化硅柱(silica plug)，用醚作为洗脱液。浓缩后，粗制材料被溶解在甲醇中。氢化硼钠(1.757g)被小心地添加。在室温下搅拌所得的混合物过夜，并且用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。在真空条件下除去溶剂，并且用20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱通过快速色谱法提纯残余物。
实施例68B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中分别地通过用实施例24F和哌嗪(piperazine)代替实施例1C和实施例1B制备本实施例。
实施例68C
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-溴-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例18E中分别地通过用实施例68A和实施例68B代替实施例18C和实施例18D制备本实施例。
实施例68D
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-甲氧苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
实施例68C(142mg)，4-甲氧基苯基硼酸(45.6mg)，双(三苯膦)二氯化钯(II)(8.7mg)，和氟化铯(114mg)在二甲氧基乙烷(0.9mL)和甲醇(0.4mL)中合并并且被加热到90℃2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且倒入水中。将有机层用水和用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。所得的固体用甲醇研磨，并且过滤。
实施例68E
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-甲氧苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例68D代替实施例1D制备本实施例。
实施例68F
3-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例68G
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-甲氧苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例68E和实施例68F代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.56 ( brs, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.66(t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d,1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.43 (d, 1H),6.36 (br s, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.22(m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 1.45 (m,2H), 1.23 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例69
4-[4-({4,4-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例69A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用4-(三氟甲基)苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例69B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例69A代替实施例1D制备本实施例。
实施例69C
4-[4-({4,4-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例69B和实施例68F代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.55 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.66(t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.29 (m,3H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.46 (m, 1H),6.36 (br s, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.02(m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.94 (s,6H)。
实施例70
4-[4-({4,4-二甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环己-1-烯-1-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例70A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例70B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例70A代替实施例1D制备本实施例。
实施例70C
4-[4-({4,4-二甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]环己-1-烯-1-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例70B和实施例68F代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.66(t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.29 (m,2H), 7.19 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.23 (m, 1H),3.62 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.02(m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例71
4-[4-({4,4-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例71A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用3-(三氟甲基)苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例71B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例71A代替实施例1D制备本实施例。
实施例71C
4-[4-({4,4-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例71B和实施例68F代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.55 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.65(t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (m,2H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.72 (m, 1H),6.46 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.58 (m, 7H), 3.18 (m, 4H), 3.02(m, 4H), 2.19 (m, 3H), 2.02 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.96 (s,6H)。
实施例72
4-(4-{[2-(3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例72A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用3-氟苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例72B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例72A代替实施例1D制备本实施例。
实施例72C
4-(4-{[2-(3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例72B和实施例68F代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.55 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.65(t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (m,2H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.72 (m, 1H),6.46 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.58 (m, 7H), 3.18 (m, 4H), 3.02(m, 4H), 2.19 (m, 3H), 2.02 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.96 (s,6H)。
实施例73
4-(4-{[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例73A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用4-氟苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例73B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例73A代替实施例1D制备本实施例。
实施例73C
4-(4-{[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中分别地通过用实施例73B和实施例68F代替实施例27G和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.66(t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.29 (m,2H), 7.19 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.23 (m, 1H),3.62 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.02(m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例74
N-({3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例74A
3-(氯二氟甲基磺酰基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中分别地通过用实施例66E和1-甲基哌啶-4-胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺和(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例74B
N-({3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中分别地通过用实施例26C和实施例74A代替实施例1E和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (dd,1H), 6.60 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.97 (m, 6H),2.71 (s, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例75
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例75A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中分别地通过用实施例149D和实施例150A代替4'-氯联苯-2-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例75B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例75A代替实施例1D制备本实施例。
实施例75C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中分别地通过用实施例75B和实施例21A代替实施例1E和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.12 (d,1H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H),6.59 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.97 (m, 6H), 2.69(s, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m,2H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 4H)。
实施例76
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例76A
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1F中分别地通过用实施例159C和1-甲基哌啶-4-胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺和(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例76B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中分别地通过用实施例26C和实施例76A代替实施例1E和实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.78 (dd,1H), 6.60 (m, 2H), 6.36 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.67 (br s, 1H), 2.97 (m, 6H),2.71 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例77
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(苯氧基甲基)苯甲酰胺
实施例77A
5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(400mg)，实施例1B(646mg)，和磷酸三钾(558mg)添加到1,2-二甲氧基乙烷(10ml)。在真空条件下使溶液脱气和用氮气冲洗三次。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(51.6mg)和2-(二叔丁基膦基)联苯(67.2mg)并且加热溶液至80℃16小时。溶液被冷却，过滤，浓缩，和在硅胶上用30%乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例77B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)苯甲酸
将实施例77A(256mg)和氢氧化锂一水合物(154mg)添加到1,4-二氧杂环己烷(4ml)和水(1ml)。加热溶液至65℃16小时，冷却，在真空条件下浓缩，和在硅胶上用乙酸乙酯通过快速柱色谱提纯。随后用无水硫酸钠干燥溶液，得到足够纯度的粗产物，以备随后使用。
实施例77C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)苯甲酸甲酯
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M溶液，在二乙醚中，0.214ml)添加到实施例77B(170mg)/乙酸乙酯(2ml)和甲醇(2ml)。混合溶液5分钟，其后在真空条件下除去溶剂，得到足够纯度的粗产物，以备随后使用。
实施例77D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯氧基甲基)苯甲酸甲酯
将三苯膦(93mg)添加到四氢呋喃(3ml)并且冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二乙酯(40%溶液，0.161ml)，并且在0℃搅拌溶液15分钟。添加苯酚(33.3mg)和实施例77C(145mg)，并且使溶液升温至室温和混合16小时。真空浓缩溶液和在硅胶上用30%乙酸乙酯(己烷)增至50%乙酸乙酯(己烷)通过快速柱色谱提纯。
实施例77E
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(苯氧基甲基)苯甲酸
在实施例77B中通过用实施例77D代替实施例77A制备本实施例。
实施例77F
在实施例1G中通过用实施例77E代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.52 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.84 (d,1H), 7.50 (m, 2H), 7.48 (s, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 4H), 7.01 (s,1H), 6.87 (t, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 3 H), 5.22 (宽 s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.41- 3.10 (m, 10H), 2.39 (宽 s, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m,2H)。
实施例78
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例78A
N-(4-氨磺酰苯基)丙烯酰胺
将4-氨基苯磺酰胺(1.00g)和吡啶(1.41ml)添加到1,4-二氧杂环己烷(30ml)。滴加丙烯酰氯(0.49ml)并且在室温下搅拌溶液3小时。添加1M HCl，并且用乙酸乙酯萃取溶液。使用盐水和无水硫酸钠干燥萃取物并且除去溶剂，得到足够纯度的粗产物，以备随后使用。
实施例78B
3-吗啉代-N-(4-氨磺酰苯基)丙酰胺
将实施例78A(359mg)和吗啉(1.38ml)添加到乙腈(10ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)并且在室温下混合16小时。真空浓缩溶液，并且在硅胶上用5%甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯。
实施例78C
4-(3-吗啉代丙基氨基)苯磺酰胺
将实施例78B(268mg)添加到四氢呋喃(4ml)。慢慢地添加甲硼烷(1M，在四氢呋喃中，4.28ml)，并且在室温下混合溶液16小时。慢慢地用甲醇使反应猝灭。添加N,N-二异丙基乙胺树脂(3.42mmol胺)并且在室温下混合溶液15分钟。过滤溶液，真空浓缩，并且在硅胶上用10%甲醇/乙酸乙酯通过快速柱色谱提纯。
实施例78D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例78C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.98 (宽 s, 1H), 7.51 - 7.44 (m,9H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (tt, 1H), 6.94 (dd, 2H),6.75 (dd, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.54 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.35(m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 6H), 2.35 (m, 10H), 1.60 (m, 2H)。
实施例79
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺
实施例79A
4-溴-2-氟苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氟苯甲酸(5.00g)添加到乙酸乙酯(35ml)和甲醇(35ml)。慢慢地添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M溶液，在二乙醚中，12.56ml)并且在室温下混合溶液30分钟。在真空条件下除去溶剂，并且粗制材料被溶解在乙酸乙酯中。溶液用0.5M氢氧化钠萃取并且用盐水然后无水硫酸钠干燥。过滤后，在真空条件下除去溶剂，得到足够纯度的粗产物，以备随后使用。
实施例79B
4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
将实施例79A(500mg)，吡啶-3-醇(204mg)，和碳酸钾(385mg)添加到N,N-二甲基乙酰胺(18ml)并且加热混合物至145℃2小时并且然后在130℃加热16小时。溶液被冷却，添加到水(100ml)，用70%乙酸乙酯/己烷萃取，和用无水硫酸钠干燥。过滤后，在真空条件下浓缩溶液和在硅胶上用50-70%乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例79C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
将实施例79B(367mg)，实施例1B(410mg)，和磷酸三钾(379mg)添加到1,2-二甲氧基乙烷(6ml)。在真空条件下使溶液脱气和用氮气冲洗三次。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32.7mg)和2-(二叔丁基膦基)联苯(42.6mg)并且加热溶液至80℃16小时。溶液被冷却，过滤，浓缩，和在硅胶上用50-70%乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例79D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例79C代替实施例1D制备本实施例。
实施例79E
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例79D代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.72 (宽 s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.46(d, 1H), 8.15 (t, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 6H), 7.37 (m, 2H), 7.26- 7.10 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.40 (s, 2H),3.38 - 3.24 (m, 4H), 3.19 (宽 s, 4H), 2.37 (宽 s, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.65 (d,2H), 1.28 (m, 2H)。
实施例80
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(吡啶-3-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例79D代替实施例1E和用实施例2A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.27 (dd, 2H), 7.51 -7.44 (m, 8H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.72(t, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.29 - 3.22(m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (d,2H), 1.21 (m, 2H)。
实施例81
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例81A
(R)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-羟基丁酸叔丁酯
将Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH(9.0g)和N,N-二异丙基乙胺(4.6ml)添加到四氢呋喃(100ml)并且冷却至-40℃。添加氯甲酸异丁酯(3.1ml)，并且在30分钟内溶液被逐渐地升温至0℃。溶液被冷却至-20℃，并且向其中小心地添加氢化硼钠(1.64g, 43.6mmol)和甲醇(10ml)。在2小时内溶液被逐渐地升温至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，和浓缩而得到足够纯度的粗产物，以备随后使用。
实施例81B
(R)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-(苯基硫基)丁酸叔丁酯
将三正丁基膦(90μL)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(91mg)添加到四氢呋喃(4ml)，用实施例81A(90mg)和硫代苯酚(21mg)处理，并且在室温下搅拌18小时。溶液被浓缩并且在硅胶上用50%乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例81C
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)-4-(苯基硫基)丁酸叔丁酯
将实施例81B(600mg)，4-氟-3-硝基苯磺酰胺(298mg)，和N,N-二异丙基乙胺(3mL)添加到N,N-二甲基甲酰胺(3ml)和在60℃搅拌12小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，用水(45ml)和盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。在硅胶上用30%乙酸乙酯/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯残余物。
实施例81D
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)-4-(苯基硫基)丁酸
在50℃搅拌实施例81C(468mg)和4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(10ml)5小时。浓缩溶液而得到足够纯度的粗产物，以备随后使用。
实施例81E
(R)-N,N-二甲基-3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)-4-(苯基硫基)丁酰胺
在实施例1G中通过用实施例81D代替实施例1E并且用二甲胺(2M，在四氢呋喃中)代替实施例1F制备本实施例。
实施例81F
(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例81E(4.06g)中添加甲硼烷(1M，在四氢呋喃中，20.0ml)。在室温搅拌该溶液16小时。慢慢地用甲醇(5.0ml)使反应猝灭并且添加浓HCl水溶液(2.0ml)。在80℃搅拌溶液3小时，冷却至室温，小心地用4M碳酸钠碱化，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(50ml)和盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。溶液被浓缩并且在硅胶上用20%甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯。
实施例81G
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例81F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.33 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.61 (dd,2H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.37 - 7.14 (m, 11H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (d, 1H),6.71 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.33 -3.30 (m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.35 (t, 4H), 2.04(m, 2H)。
实施例82
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例82A
4-溴-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯
将实施例79A(800mg)，吡啶-4-醇(359mg)，和碳酸钾(617mg)添加到N,N-二甲基乙酰胺(20ml)并且加热混合物至125℃16小时。在48℃真空浓缩溶液和在硅胶上用20%甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯。
实施例82B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例79C中通过用实施例82A代替实施例79B制备本实施例。
实施例82C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例82B代替实施例1D制备本实施例。
实施例82D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例82C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.40 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.76 (dd,1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.42 - 7.35 (m, 5H),7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.91 (d,2H), 3.85 (dd, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 4H), 3.19 (broad, s, 4H),2.39 (宽 s, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.65 (d, 2H), 1.27 (m, 2H)。
实施例83
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例79D代替实施例1E并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.73 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.12 (t,2H), 7.73 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.25 -7.17 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.65 (t, 4H), 3.47(q, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (br s, 4H), 2.57 (br s, 4H), 2.36(br s, 4H), 1.84 (m, 2H)。
实施例84
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例82C代替实施例1E并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.55 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.77 (dd,1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m,1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.90 (d, 2H), 3.60 (t, 4H),3.43 (q, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.18 (br s, 4H), 2.38 (m, 10H), 1.80 (t, 2H)。
实施例85
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例85A
4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例85B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例85A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.61 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.72 (dd,1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 3H),6.95 (t, 2H), 6.75 (dd, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.36(s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.10 (t, 4H), 2.79 (宽 s, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.60 (宽s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (t, 4H)。
实施例86
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例86A
4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例86B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例86A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.57 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.71 (dd,1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 3H),6.98 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.73 (dd, 2H), 6.70 (dd, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.43(q, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.09 (t, 4H), 2.82 (宽 s, 4H), 2.56 (宽s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (t, 4H), 1.79 (t, 2H)。
实施例87
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例87A
4-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例68F中通过用N1,N1,N3-三甲基丙烷-1,3-二胺代替3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备本实施例。
实施例87B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例87A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.01 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.63 (d,1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.93 (t, 1H),6.83 (m, 1H), 6.74 (dd, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.36(s, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.36 (t,4H), 1.86 (m, 2H)。
实施例88
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例88A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例68F中通过用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺代替3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备本实施例。
实施例88B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例88A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.44 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.79 (dd,1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H),6.99 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.36(s, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.07 (t, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (t,4H), 1.90 - 1.82 (m, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 2H)。
实施例89
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.38 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.73(m,1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H),7.17 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.36 (q, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.09(t, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.36 (t, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (m,2H)。
实施例90
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-氰基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例90A
3-氰基-4-氟苯磺酰胺
将浓氢氧化铵(28%水溶液，3.17ml)冷却至0℃并且添加3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(1.00g)。在0℃混合溶液四分钟。慢慢地添加4M HCl(10ml)并且用乙酸乙酯萃取溶液。用盐水和无水硫酸钠干燥萃取物并且在真空条件下除去溶剂。
实施例90B
3-氰基-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)苯磺酰胺
在实施例68F中通过用实施例90A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺代替3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备本实施例。
实施例90C
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-氰基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例90B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (d,1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.98 (t, 2H),6.77 (dd, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.09(t, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.35 (t, 4H), 1.82 (m, 2H)。
实施例91
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.49 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.72 (dd,1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 5H), 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 3H),6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.47(q, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.07 (宽 s, 8H), 2.35 (宽 s, 4H), 1.95 -1.83 (m, 6H)。
实施例92
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例92A
4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
在实施例90A中通过用4-氟-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯代替3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯制备本实施例。
实施例92B
4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用实施例92A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺并且用N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺代替四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例92C
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例92B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d,1H), 7.51 - 7.45 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (t, 1H),6.82 - 6.68 (m, 5H), 6.32 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.28 (q, 2H), 3.09 (t, 4H),2.73 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.35 (t, 4H), 1.79 (m, 2H)。
实施例93
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-({3-[异丙基(甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例93A
甲基(3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在实施例68F中通过用3-氨丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备本实施例。
实施例93B
3-(4-(N-(4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酰基)氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在实施例1G中通过用实施例93A代替实施例1F制备本实施例。
实施例93C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
将实施例93B(112mg)和三乙基甲硅烷(0.082ml)添加到二氯甲烷(2ml)。添加三氟乙酸(0.198ml)，在室温下搅拌溶液1小时，和在真空条件下除去溶剂。
实施例93D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-({3-[异丙基(甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-苯氧基苯甲酰胺
将实施例93C(128mg)，丙酮(0.014ml)，和氰基硼氢化钠树脂(2.15mmol/g，66mg)添加到四氢呋喃(0.9ml)和乙酸(0.3ml)，和在室温搅拌该溶液16小时。添加更多丙酮(0.014ml)，和氰基硼氢化钠树脂(66mg)，和搅拌溶液24小时。在硅胶上用1%乙酸和10%甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯溶液。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.93 (宽 s, 3H), 8.53 (宽 s, 1H),8.40 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 5H), 7.36 (m, 2H),7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H),6.32 (d, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.09 (t, 4H), 3.01 (宽 s, 2H), 2.58(s, 3H), 2.35 (t, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.18 - 1.14 (m, 6H)。
实施例94
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例94A
4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯磺酰胺
将三苯膦(1.398g)添加到四氢呋喃(20ml)并且冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二乙酯(40%溶液，2.428ml)，和在0℃搅拌溶液15分钟。添加4-羟基-3-硝基苯磺酰胺(1.163g)和3-(二甲胺)丙-1-醇(0.567ml)，和使溶液升温至室温和搅拌16小时。在真空条件下除去溶剂和使用20%甲醇(二氯甲烷)再结晶该材料。再结晶的固体用二氯甲烷洗涤，溶于甲醇/二氯甲烷，用三乙胺(0.13ml, 0.924mmol)处理，和在硅胶上用10-20%甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯。
实施例94B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例94A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.06 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (d,1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (td, 2H),6.89 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.36(s, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.75 (s, 6H), 2.36 (t, 4H), 2.11 (m,2H)。
实施例95
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例85A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.53 (d,1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (m, 3H),6.94 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.42(q, 2H), 2.99 (t, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.70 - 2.48 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 2.16(m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例96
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例86A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.51 (d,1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d,2H), 6.96 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H),3.40 (q, 2H), 2.98 (t, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.67 (宽 s, 4H), 2.55 - 2.40 (m,6H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (t, 2H),0.92 (s, 6H)。
实施例97
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.49 (d,1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 3H),6.95 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.44(q, 2H), 2.97 (宽 s, 10H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.90 -1.80 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例98
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (d,1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.06 - 7.00 (m, 4H),6.79 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.05- 2.95 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.01(m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例99
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例86A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.45 (d,1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.12 (d, 1H),7.02 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.23(m, 2H), 3.41 (q, 2H), 2.98 (t, 4H), 2.71 (宽 s, 6H), 2.52 - 2.42 (m, 6H),2.41 (s, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92(s, 6H)。
实施例100
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例94A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.97(s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.23 (t,2H), 3.04 (m, 2H), 2.96 (t, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.22 - 2.02 (m,8H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例101
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例85A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.47 (d,1H), 7.73 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.04 (d, 2H),6.96 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.23 (m, 2H), 3.43(q, 2H), 2.99 (t, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.65 (m, 6H), 2.56 (m, 4H), 2.42 (s,3H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例102
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.44 (d,1H), 7.76 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.10 (d, 1H),7.05 (d, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.23 (t, 1H),6.21 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 10H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H),1.95 (s, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例103
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.11 (d,1H), 7.75 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.11 (d, 1H),7.04 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.22(m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.70 - 2.56 (m,2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (m, 2H),1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例104
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例88A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 (t,1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (d,2H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.30 (t, 1H),6.15 (d, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.93 (t, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.71 (s, 2H),2.68 - 2.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 6H), 1.95 (宽 s, 2H), 1.68(d, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例105
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例88A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.41 (d,1H), 7.74 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.11 - 7.02 (m,3H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.20 (d,1H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (t, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 4H), 2.55 (s,3H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 4H),0.92 (s, 6H)。
实施例106
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例94A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m,3H), 6.91 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.20 (d, 1H),4.23 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.95 (t, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.17(m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例107
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例107A
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例68F中通过用1-甲基哌嗪代替3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备本实施例。
实施例107B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例107A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d,1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.25 (m,2H), 3.16 (m, 4H), 3.01 (t, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.66 (宽 s, 4H), 2.39 (s, 3H),2.18 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例108
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例108A
3-硝基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1.300g)，1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺盐酸盐(1.201g)，和三乙胺(2.30ml)添加到1,4-二氧杂环己烷(50ml)和水(5ml)并且在90℃加热16小时。真空浓缩溶液和在硅胶上用乙酸乙酯增至5%甲醇/乙酸乙酯通过快速柱色谱提纯。
实施例108B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例108A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.25 (d,1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.17 (d, 1H),7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.28(d, 1H), 6.24 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.23(q, 2H), 3.06 (宽 s, 4H), 2.95 -2.87 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 6H), 1.98 -1.85 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例109
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(二甲基氨基)-1-甲基哌啶-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例109A
4-((4-(二甲基氨基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例108A中通过用4-(氨甲基)-N,N,1-三甲基哌啶-4-胺代替1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺盐酸盐制备本实施例。
实施例109B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(二甲基氨基)-1-甲基哌啶-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例109A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.56 (宽 s, 1H), 8.50(d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (m,4H), 6.77 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.50 (d, 2H),3.04 (m, 2H), 2.96 (t, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28(s, 6H), 2.16 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例110
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例110A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例18F中通过用实施例34A代替实施例18E并且用2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-醇代替苯酚制备本实施例。
实施例110B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基氧基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例110A代替实施例1D制备本实施例。
实施例110C
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例110B代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ ppm 11.40 (s, 1 H), 8.65 (t, 1 H),8.55 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.46 (m, 6 H), 7.36 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H),6.77 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.42 (m, 2 H), 6.27 (d, 1 H), 4.20 (s, 4 H),3.85 (dd, 2 H), 3.37 (m, 4 H), 3.25 (m, 2 H), 3.13 (m, 4 H), 2.35 (m, 4 H),1.90 (m, 1 H), 1.62 (dd, 2 H), 1.27 (m, 2 H)。
实施例111
5-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-1,1'-联苯-2-甲酰胺
实施例111A
5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)联苯-2-甲酸甲酯
用苯基硼酸(36.6mg, 0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2mg, 0.01mmol)，三叔丁基四氟硼酸鏻(5.8mg, 0.02mmol)和氟化铯(91mg, 0.6mmol)处理实施例34A(100mg, 0.2mmol)/四氢呋喃(1.5ml)，用氮气冲洗并且在环境温度搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在硅胶上用0-3%甲醇/CH2Cl2的梯度洗脱通过柱色谱法提纯浓缩物而得到产物。
实施例111B
5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)联苯-2-甲酸
在实施例1E中通过用实施例111A代替实施例1D制备本实施例。
实施例111C
5-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-1,1'-联苯-2-甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例111B代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ ppm 12.09 (s, 1H), 8.72 (t, 1H),8.46 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (dd, 5H), 7.16 (m, 1H), 7.04(m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.42 (m,4H), 3.27 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (m, 2H)。
实施例112
5-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-1,1'-联苯-2-甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例111B代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ ppm 12.09 (s, 1H), 8.74 (t, 1H),8.47 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (m, 8H), 7.27 (m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.07 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.87 (m,1H), 3.55 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.80 (m, 6H),1.98 (m, 2H)。
实施例113
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例113A
2-苯氧基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用哌嗪(piperazine)代替实施例1B制备本实施例。
实施例113B
4-(4-(2-溴基5-羟基苄基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用2-溴-5-羟基苯甲醛代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例113A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例113C
4-(4-(2-溴基5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
实施例113B(170mg)，2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(80mg)和碳酸铯(278mg)的混合物被悬浮在无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中。在50℃加热反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。在真空条件下除去溶剂，得到油状的残余物，将其用于下一步而无需进一步提纯。
实施例113D
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用实施例113C代替实施例68C并且用4-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例113E
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例113D代替实施例1D制备本实施例。
实施例113F
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例113E代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.69 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H),8.63 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 6H),7.14 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.86(m, 2H), 3.60-3.41 (m, 10H), 3.34 (t, 4H), 3.28(m, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.91(m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.28 (m, 2H)。
实施例114
4-(4-{[4'-氯-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例114A
4-(4-(2-溴基5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苄基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例113C中通过用1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐代替2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐制备本实施例。
实施例114B
4-(4-((4'-氯-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用实施例114A代替实施例68C并且用4-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例114C
4-(4-((4'-氯-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例114B代替实施例1D制备本实施例。
实施例114D
4-(4-{[4'-氯-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例114C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.69 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H),8.63 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 6H),7.15 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.87(dd, 2H), 3.60-3.38 (m, 10H), 3.34 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.64 (m, 6H), 1.29 (m, 2H)。
实施例115
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例115A
4-(4-(2-溴基5-(2-吗啉代乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例113C中通过用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐制备本实施例。
实施例115B
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用实施例115A代替实施例68C并且用4-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例115C
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例115B代替实施例1D制备本实施例。
实施例115D
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例115C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.66 (br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.46(d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m,2H), 6.98 (m ,1H), 6.78 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.87 (m, 6H),3.60-3.38 (m, 12H), 3.36-3.25 (m, 8H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.29 (m,2H)。
实施例116
4-[4-({4'-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例116A
4-(4-(2-溴基5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例113C中通过用3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐代替2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐制备本实施例。
实施例116B
4-(4-((4'-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用实施例116A代替实施例68C并且用4-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例116C
4-(4-((4'-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例116B代替实施例1D制备本实施例。
实施例116D
4-[4-({4'-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例116C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H),8.63 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.23(m, 4H), 7.14 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.78 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.09 (t,2H), 3.86 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 8H), 3.28 (m, 8H), 2.83 (s, 6H), 2.12 (m,2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)。
实施例117
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例115C代替实施例27G并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m,3H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.10 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.41 (s,1H), 4.38 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 10H), 3.28 (m,8H), 3.20 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)。
实施例118
4-(4-{[4'-氯-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例114C代替实施例27G并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H),8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.36-7.20 (m, 7H), 7.06 (m, 3H),6.83 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.40-3.05 (m, 16H), 2.90 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.41(m, 2H), 1.26 (m, 2H)。
实施例119
4-[4-({4'-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例116C代替实施例27G并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) d 8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m,3H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.06 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.41 (d,1H), 4.09 (t, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.50-3.24 (m, 14H), 3.10 (m, 2H), 2.83 (s,6H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)。
实施例120
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例113E代替实施例27G并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H),8.10 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.38-7.25 (m, 7H), 7.11 (d, 2H),7.03 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.85(m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.29 (m, 8H), 3.10 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.86 (m,1H), 1.55 (m, 2H), 1.24 (m, 2H)。
实施例121
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例113E代替实施例27G并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H),9.73 (br s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H),7.34 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.82(d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.70 (m, 6H), 3.54 (m,8H), 3.21 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.97 (m, 4H), 1.85 (m, 2H)。
实施例122
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例122A
4-(4-(2-溴基6-羟基苄基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用2-溴-6-羟基苯甲醛代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例113A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例122B
4-(4-((4'-氯-3-羟基联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用实施例122A代替实施例68C并且用4-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例122C
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
实施例122B(100mg)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(30mg)被溶解在二氯甲烷(1.5ml)和50%氢氧化钠水溶液(0.5ml)的混合溶剂中，随后添加碘化四丁铵(15mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并且用水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并且浓缩。用0-5%甲醇/二氯甲烷进行快速柱(flash column)提纯，得到产物。
实施例122D
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例122C代替实施例1D制备本实施例。
实施例122E
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例122D代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.20 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H),8.65 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.38(m, 3H), 7.23 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.76 (dd,1H), 6.43 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.35-3.15 (m,12H), 2.90 (s, 6H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.27 (m, 2H)。
实施例123
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例122C代替实施例1E并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.01 (br s, 1H), 9.63 (br s, 1H),9.32 (br s, 1H), 8.69(t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.38(m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.81 (d,2H), 6.76 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.43 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 8H), 3.20 (m,4H), 3.10 (m, 6H), 2.91 (s, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.85 (m, 2H)。
实施例124
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例122C代替实施例27G并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H),9.14 (br s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.29(m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (d,2H), 6.76 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.59 (m, 4H),3.44 (m, 2H), 3.28 (m, 8H), 3.06 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.26 (m, 2H)。
实施例125
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例125A
4'-氯-4-羟基联苯-2-甲醛
在实施例68D中通过用2-溴-5-羟基苯甲醛代替实施例68C并且用4-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例125B
4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-甲醛
在实施例122C中通过用实施例125A代替实施例122B制备本实施例。
实施例125C
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例125B代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例125D
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例125C代替实施例1D制备本实施例。
实施例125E
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例125D代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.80(br s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.48(d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d,2H), 7.28 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (m, 1H),6.73 (dd, 1H), 6.36 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.54(m, 4H), 3.31 (m, 6H), 3.06 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m,2H), 1.28 (m, 2H)。
实施例126
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例126A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例125B代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例150A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例126B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例126A代替实施例1D制备本实施例。
实施例126C
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例126B代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.35 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.85(br s, 1H), 8.61 (t, 1H) 8.57(d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d,2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H),6.36 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.54 (m, 4H), 3.31(m, 6H), 3.06 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m,2H)。
实施例127
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例127A
4'-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-甲醛
在实施例122C中通过用实施例125A代替实施例122B并且用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐制备本实施例。
实施例127B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例127A代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例150A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例127C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例127B代替实施例1D制备本实施例。
实施例127D
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例127C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.35 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.61(t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.38 (m,2H), 7.29 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H),6.26 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.54 (m, 10H), 3.31 (m, 8H), 3.06(m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.27 (m, 2H)。
实施例128
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例128A
4'-氯-3-羟基联苯-2-甲醛
在实施例68D中通过用2-溴-6-羟基苯甲醛代替实施例68C并且用4-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例128B
4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-甲醛
在实施例122C中通过用实施例128A代替实施例122B制备本实施例。
实施例128C
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例128B代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例128D
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例128C代替实施例1D制备本实施例。
实施例128E
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例128D代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.47 (t, 1H) 8.45 (d,1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (m, 1H),7.24 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.25 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.54 (m,10H), 3.40 (m, 6H), 3.30 (s, 6H), 3.02 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.28 (m, 4H),1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 2H)。
实施例129
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例129A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例128B代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例150A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例129B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例129A代替实施例1D制备本实施例。
实施例129C
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例129B代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.38 (br s, 1H), 11.19 (s, 1H),10.00(br s, 1H), 8.61 (t, 1H) 8.58 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.39(m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.69 (dd,1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.85 (m, 8H), 3.58 (m, 2H),3.27 (m, 6H), 3.06 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.27(m, 2H)。
实施例130
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例130A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例127A代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例130B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例130A代替实施例1D制备本实施例。
实施例130C
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例130B代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.47(br s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.59(t, 1H) 8.47 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.27 (m,6H), 7.13 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.35 (m, 1H),6.24 (m, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.54 (m, 10H), 3.26 (m, 10H), 1.88(m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.27 (m, 2H)。
实施例131
4-(4-{[4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例131A
4'-氯-3-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-甲醛
在实施例122C中通过用实施例128A代替实施例122B并且用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐制备本实施例。
实施例131B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例131A代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例131C
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例131B代替实施例1D制备本实施例。
实施例131D
4-(4-{[4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例131C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.49 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.59(t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (m,1H), 7.18 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H),6.33 (d, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.43(t, 2H), 3.85 (m, 10H), 3.61 (m, 6H), 3.27(m, 8H), 3.02 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 2H)。
实施例132
4-(4-{[4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例132A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例131A代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例150A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例132B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉代乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例132A代替实施例1D制备本实施例。
实施例132C
4-(4-{[4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例132B代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.34 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.60(t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.39 (m, 4H), 7.19 (d,1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H),6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.48 (m, 8H), 3.27(m, 10H), 3.06 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.27(m, 2H)。
实施例133
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例113D代替实施例27G并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.34 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.69 (dd,1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H),6.92 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.30 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.07(m, 6H), 2.95 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.03 (m,2H), 1.68 (m, 2H)。
实施例134
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例129B代替实施例27G并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.34 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.65(br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41 (m,6H), 7.15 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H),6.16 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.50 (m, 12H), 3.17 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.88(s, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.85 (m, 2H)。
实施例135
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例126B代替实施例27G并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.29 (br s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.56(br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m,4H), 7.32 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H),6.38 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.50 (m, 12H), 3.17 (m, 4H), 2.97(m, 4H), 2.86 (s, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.85 (m, 2H)。
实施例136
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例127C代替实施例27G并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.29 (br s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.54(br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d,2H), 7.38 (m, 2H), 7.31(d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H),6.66 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.50(m, 8H), 3.17 (m, 10H), 2.98 (m, 4H), 1.95 (m, 6H), 1.85 (m, 2H)。
实施例137
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例113E代替实施例27G并且用实施例108A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H),8.46(d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.21(m,3H), 7.10 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.36 (t, 2H),3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.23 (m, 6H), 2.95 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.60(m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
实施例138
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例138A
4-(4-((4'-氯-4-羟基联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例68D中通过用实施例113B代替实施例68C并且用4-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸制备本实施例。
实施例138B
4-(4-((4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例113C中通过用实施例138A代替实施例113B并且用1-(2-氯乙烷)吡咯烷HCl盐代替2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐制备本实施例。
实施例138C
4-(4-((4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例138B代替实施例1D制备本实施例。
实施例138D
4-(4-{[4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例138C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H),8.62(d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.26 (m, 6H), 7.14 (m,2H), 6.99 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.36 (t, 2H),3.86 (dd, 2H), 3.62 (m, 8H), 3.28 (m, 8H), 3.10 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.90(m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)。
实施例139
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例139A
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二异丙基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在实施例113C中通过用实施例138A代替实施例113B并且用2-二异丙基氨基乙基氯盐酸盐代替2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐制备本实施例。
实施例139B
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二异丙基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例139A代替实施例1D制备本实施例。
实施例139C
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例139B代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H),8.62 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.23(m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.79 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 4.31 (t,2H), 3.86 (dd, 2H), 3.62 (m, 10H), 3.28 (m, 6H), 1.91(m, 1H), 1.62 (m, 2H),1.32(m, 14H)。
实施例140
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在室温下搅拌实施例40D(22.57mg)和氰基硼氢化钠(25mg)/乙酸(5ml)的悬浮液2小时。产物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，并且浓缩。通过RP HPLC(C8，30-100乙腈/水/0.1%三氟乙酸)提纯粗产物。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.56 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.66(t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 5H), 7.29- 7.42 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.36(s, 1H), 4.32 (bs, 2H), 3.85 (dd, 4H), 3.59 (t, 4H), 3.35 (t, 2H), 3.27 (t,2H), 3.02 (t, 4H), 1.80 - 1.99 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.15 - 1.36 (m, 2H)。
实施例141
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例141A
(Z)-2-(三氟甲基磺酰氧基)环庚-1-烯甲酸甲酯
在实施例18A中通过用2-氧代环庚烷甲酸甲酯代替5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮制备本实施例。
实施例141B
(Z)-2-(4-氯苯基)环庚-1-烯甲酸甲酯
在实施例18B中通过用实施例141A代替实施例18A制备本实施例。
实施例141C
(Z)-(2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基)甲醇
在实施例18C中通过用实施例141B代替实施例18B制备本实施例。
实施例141D
(Z)-2-(4-氯苯基)环庚-1-烯甲醛
在实施例143D中通过用实施例141C代替实施例143C制备本实施例。
实施例141E
(Z)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例141D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例141F
(Z)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例143F中通过用实施例141E代替实施例143E制备本实施例。
实施例141G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例141F代替实施例1E并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.45 (m, 1H), 10.03 (m, 1H), 8.58(m, 2H), 8.30 (m, 1H), 7.26 (m, 11H), 6.25 (m, 2H), 3.14 (m, 12H), 2.73 (m,5H), 1.94 (m, 12H), 1.54 (m, 5H)。
实施例142
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例142A
(Z)-2-(三氟甲基磺酰氧基)环辛-1-烯甲酸乙酯
在实施例18A中通过用2-氧代环辛烷甲酸乙酯代替5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮制备本实施例。
实施例142B
(Z)-2-(4-氯苯基)环辛-1-烯甲酸乙酯
在实施例18B中通过用实施例142A代替实施例18A制备本实施例。
实施例142C
(Z)-(2-(4-氯苯基)环辛-1-烯基)甲醇
在实施例18C中通过用实施例142B代替实施例18B制备本实施例。
实施例142D
(Z)-2-(4-氯苯基)环辛-1-烯甲醛
在实施例143D中通过用实施例142C代替实施例143C制备本实施例。
实施例142E
(Z)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例142D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例142F
(Z)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例143F中通过用实施例142E代替实施例143E制备本实施例。
实施例142G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例142F代替实施例1E并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.51 (m, 1H), 10.01 (m, 1H), 8.58(m, 2H), 7.26 (m, 12H), 6.35 (m, 2H), 3.14 (m, 13H), 2.73 (m, 5H), 1.88 (m,7H), 1.45 (m, 10H)。
实施例143
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例143A
2-(三氟甲基磺酰氧基)环戊-1-烯甲酸乙酯
在实施例18A中通过用2-氧代环戊烷甲酸乙酯代替5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮制备本实施例。
实施例143B
2-(4-氯苯基)环戊-1-烯甲酸乙酯
在实施例18B中通过用实施例143A代替实施例18A制备本实施例。
实施例143C
(2-(4-氯苯基)环戊-1-烯基)甲醇
在实施例18C中通过用实施例143B代替实施例18B制备本实施例。
实施例143D
2-(4-氯苯基)环戊-1-烯甲醛
向在-78℃的草酰氯(1.1g)/二氯甲烷(30ml)溶液中添加二甲基亚砜(6.12mL)。在-78℃搅拌该混合物30分钟，并且然后添加实施例143C(1.2g)/二氯甲烷(10ml)溶液。在-78℃搅拌该混合物2小时，然后添加三乙胺(10ml)。搅拌该混合物过夜并且使温度升高到室温。混合物用醚(300mL)稀释并且用水，盐水洗涤和用Na2SO4干燥。蒸发溶剂和柱提纯(5%乙酸乙酯/己烷)而得到产物。
实施例143E
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例143D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例143F
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例143E(254mg)/四氢呋喃(4ml)，甲醇(2ml)和水(2ml)溶液中添加LiOH-H2O(126mg)。搅拌该混合物过夜。混合物然后用5%HCl中和和用乙酸乙酯(200ml)稀释。用盐水洗涤后，用Na2SO4干燥它。蒸发溶剂得到产物。
实施例143G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例143F代替实施例1E并且用实施例68F代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ ppm 11.41 (m, 1H), 10.19 (m, 1H),8.58 (m, 2H), 7.26 (m, 14H), 6.33 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.13 (m, 12H), 2.69(m, 5H), 1.95 (m, 7H)。
实施例144
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例144A
4,4-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯
根据WO 2006/035061(第53页)制备该化合物。
实施例144B
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环戊-1-烯甲酸甲酯
在实施例18A中通过用2-氧代环戊烷甲酸乙酯代替5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮制备本实施例。
实施例144C
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯甲酸乙酯
在实施例18B中通过用实施例144B代替实施例18A制备本实施例。
实施例144D
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯基)甲醇
在实施例18C中通过用实施例144C代替实施例18B制备本实施例。
实施例144E
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯甲醛
在实施例143D中通过用实施例144D代替实施例143C制备本实施例。
实施例144F
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例144E代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例144G
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例143F中通过用实施例144F代替实施例143E制备本实施例。
实施例144H
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例144G代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.59 (m, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.53(m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.56 (d,1H), 7.26 (m, 7H), 6.95 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.23 (s, 1H),2.87 (m, 10H), 2.28 (m, 12H), 1.11 (m, 6H)。
实施例145
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例145A
6,6-二甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向己烷-洗涤的NaH(0.72g, 60%)/四氢呋喃(30ml)的悬浮液添加2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.0g)/四氢呋喃(20ml)溶液。搅拌悬浮液30分钟。通过注射器滴加碳酸二甲酯(6.31mL)。加热混合物至回流4小时。用5%HCl酸化混合物和用二氯甲烷(3×100ml)萃取并且用水，盐水洗涤和用Na2SO4干燥。在蒸发后，将粗产物装载在柱上并且用10%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到产物。
实施例145B
6,6-二甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
在实施例18A中通过用实施例145A代替5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮制备本实施例。
实施例145C
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
在实施例18B中通过用实施例145B代替实施例18A制备本实施例。
实施例145D
(4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲醇
在实施例18C中通过用实施例145C代替实施例18B制备本实施例。
实施例145E
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲醛
在实施例143D中通过用实施例145D代替实施例143C制备本实施例。
实施例145F
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例145E代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例145G
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例143F中通过用实施例145F代替实施例143E制备本实施例。
实施例145H
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例145G代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.56 (m, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.52(m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (d,2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.96 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.39 (m, 2H),6.23 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.85 (m, 3H), 2.93 (m, 10H), 2.10 (m, 7H), 1.22(s, 6H)。
实施例146
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例142F代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.59 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.36(m, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d,2H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 5H), 6.96 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.38 (m, 2H),6.23 (s, 1H), 2.91 (m, 14H), 2.27 (m, 6H), 1.49 (m, 11H)。
实施例147
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例141F代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.32(m, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (d,2H), 7.29 (t, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.40 (m, 2H),6.22 (s, 1H), 2.94 (m, 17H), 2.27 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.55 (m, 5H)。
实施例148
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例143F代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.47(m, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d,2H), 7.20 (m, 6H), 6.96 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.24 (s, 1H),2.93 (m, 17H), 2.01 (m, 8H)。
实施例149
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例149A
2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
在实施例18A中通过用2-氧代环己烷甲酸乙酯代替5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮制备本实施例。
实施例149B
2-(4-氯苯基)环己-1-烯甲酸乙酯
在实施例18B中通过用实施例149A代替实施例18A制备本实施例。
实施例149C
(2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲醇
在实施例18C中通过用实施例149B代替实施例18B制备本实施例。
实施例149D
2-(4-氯苯基)环己-1-烯甲醛
在实施例143D中通过用实施例149C代替实施例143C制备本实施例。
实施例149E
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例149D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例149F
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例143F中通过用实施例149E代替实施例143E制备本实施例。
实施例149G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例149F代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (m,5H), 6.63 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.22 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.03 (m, 7H),2.67 (m, 5H), 2.07 (m, 11H), 1.67 (m, 7H)。
实施例150
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例150A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1D中通过用实施例26A代替实施例1C并且用哌嗪(piperazine)代替实施例1B制备本实施例。
实施例150B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例145E代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例150A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例150C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例143F中通过用实施例150B代替实施例143E制备本实施例。
实施例150D
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例150C代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d,2H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H),6.15 (d, 1H), 5.85 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.00 (m, 8H), 2.82 (s, 2H), 2.73(m, 3 H), 2.23 (m, 8H), 1.57 (m, 2H), 1.18 (s, 6H)。
实施例151
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例151A
(Z)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例141D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例150A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例151B
(Z)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例143F中通过用实施例151A代替实施例143E制备本实施例。
实施例151C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例151B代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.01 (m, 4H), 6.76 (dd,1H), 6.58 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.69 (m, 1H),2.96 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.36 (m, 8H), 2.21 (s, 5H), 1.98 (m, 2H), 1.63(m, 8H)。
实施例152
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例18G代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备该化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.43 (m, 1H) 8.18 (d, 1H) 7.82 (dd,1H) 7.52 (d, 1H) 7.40 (m, 2H) 7.22 (m, 3H) 7.11 (m, 2H) 7.01 (t, 1H) 6.79 (m,3H) 6.45 (d, 1H) 3.06 (m, 14H) 2.20 (m, 4H) 2.04 (s, 3H) 1.85 (m, 2H) 1.47(m, 2H) 0.96 (s, 6H)。
实施例153
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例153A
4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用N,N-二甲基乙二胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例153B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例153A代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H),9.44 (br s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51(m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (dd,1H), 6.81 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.83 (m, 4H),3.31 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (s, 6H)。
实施例154
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例154A
4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例154B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例154A代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.68 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H),8.66 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.38(d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.81 (d,2H), 6.76 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (m, 4H),3.12 (m, 6H), 2.78 (s, 6H), 1.95 (m, 2H)。
实施例155
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例7A代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H),8.68 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.37(d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.81 (d,2H), 6.76 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.63 (m, 4H),3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 1.99 (m, 2H)。
实施例156
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例156A
4-(4-(二甲基氨基)丁基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用N,N-二甲基-1,4-丁二胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例156B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例156A代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H),8.63 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.39(d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.80 (d,2H), 6.75 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.45 (m, 10H),3.10 (m, 4H), 2.85 (s, 6H), 1.66 (m, 4H)。
实施例157
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[1-(苯磺酰)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例157A
4-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例1F中通过用1-Boc-4-氨基哌啶代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例157B
3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
在实施例1B中通过用实施例157A代替实施例1A制备本实施例。
实施例157C
3-硝基-4-(1-(苯磺酰)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
搅拌实施例157B(84mg)，苯磺酰氯(46mg)，和三乙胺(101mg)/CH2Cl2(2ml)的混合物1小时。用25%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离产物。
实施例157D
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[1-(苯磺酰)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例157C代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.68 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H),8.42 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.51 (m, 5H), 7.37(m, 3H), 7.19 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.28 (m,1H), 3.73 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.86 (m, 2H),1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)。
实施例158
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例158A
3-硝基-4-(1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
在实施例157C中通过用喹啉-8-磺酰氯代替苯磺酰氯制备本实施例。
实施例158B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例158A代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.66 (br s, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.55(s, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.72 (d,2H), 7.48 (m, 4H), 7.39 (dd, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H),6.76 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.34(m, 6H), 2.99 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)。
实施例159
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-{[1-(苯磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例159A
(2-氟苯基)(三氟甲基)硫烷
使在25℃的甲基紫精盐酸盐(1.17g)/N,N-二甲基甲酰胺(80ml)浸透三氟甲基碘，用2-氟苯硫醇(9.7ml)和三乙胺(20ml)处理，搅拌24小时，用水(240ml)稀释并且用二乙醚萃取。萃取物用1M NaOH，饱和氯化铵和盐水洗涤并且浓缩。
实施例159B
1-氟-2-(三氟甲基磺酰基)苯
用过碘酸钠(56.8g)和氯化钌(III)水合物(183mg)处理在25℃的实施例159A(17.346g)/1:1:2四氯化碳:乙腈:水(800ml)，搅拌18小时，用二氯甲烷(100ml)稀释并且滤过硅藻土(Celite®)。滤液用饱和碳酸氢钠洗涤并且用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤和干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。使浓缩物滤过硅胶。
实施例159C
4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
搅拌在120℃的实施例159B(37.3g)/氯磺酸(32.8ml)18小时，冷却至25℃并且移液到碎冰上。混合物用乙酸乙酯萃取，并且萃取物用水和盐水洗涤并且干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在-78℃在异丙醇(706ml)中吸收粗产物，在1小时内用氢氧化铵(98ml)处理，搅拌1小时，用6M HCl(353ml)猝灭，升温至25℃并且浓缩。浓缩物与水混合并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。浓缩物从乙酸乙酯/己烷中再结晶。
实施例159D
4-(4-氨磺酰-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例1F中通过用1-Boc-4-氨基哌啶代替(四氢吡喃-4-基)甲胺并且用实施例159C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例159E
4-(哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1B中通过用实施例159D代替实施例1A制备本实施例。
实施例159F
4-(1-(苯磺酰)哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例157C中通过用实施例159E代替实施例157B制备本实施例。
实施例159G
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-{[1-(苯磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例159F代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.72 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H),8.07 (s, 1H), 7.67-7.82 (m, 7H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.36 (m, 3H),7.24 (dd, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.44(d, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.03 (m,2H), 2.87 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)。
实施例160
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-{[1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例160A
4-(1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例157C中通过用实施例159E代替实施例157B并且用喹啉-8-磺酰氯代替苯磺酰氯制备本实施例。
实施例160B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-{[1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例160A代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.74 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H),9.08 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82(dd, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (dd, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (m,2H), 7.08 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (m, 2H),6.42 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.34 (m, 6H), 3.05 (m, 4H), 1.93(m, 2H), 1.55 (m, 2H)。
实施例161
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[(1S)-3-(二甲基氨基)-1-噻吩-2-基丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例161A
(S)-3-(苄氧基羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸
在0℃在2M NaOH(8ml)和二氧杂环己烷(26ml)中搅拌(S)-3-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酸(0.894g)和苄氧基羰基氯0.980g)24小时。用浓HCl水溶液酸化反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次，并且萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩，和用50%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例161B
(S)-3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-(噻吩-2-基)丙基氨基甲酸苄酯
在实施例1G中通过用实施例161A代替实施例1E并且用二甲胺代替实施例1F制备本实施例。
实施例161C
(S)-N1,N1-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙烷-1,3-二胺
搅拌实施例161B(400mg)和甲硼烷/四氢呋喃(1M, 2.5ml)/四氢呋喃(6ml)溶液24小时。用甲醇使反应猝灭，在pH 7缓冲溶液中吸收，和用乙酸乙酯萃取三次。将合并的提取物用盐水洗涤并且浓缩。在HBr/乙酸(1.1mL)中吸收粗产物和搅拌2小时。将反应倒入CH2Cl2(50ml)并且用1M NaOH溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩。
实施例161D
(S)-4-(3-(二甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用实施例161C代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例161E
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[(1S)-3-(二甲基氨基)-1-噻吩-2-基丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例161D代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6/D2O) δ 11.72 (br s, 1H), 9.51 (br s,1H), 8.60 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.51 (m, 4H),7.38 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.92(m, 1H), 6.75 (d, 3H), 6.44 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.54 (m,8H), 3.20 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.35 (m, 2H)。
实施例162
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例162A
3-硝基-4-(噻吩-2-基甲基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用2-噻吩甲胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例162B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例162B代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6/D2O) δ 11.67 (br s, 1H), 9.55 (br s,1H), 9.11 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.38 (d, 2H),7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.74 (d, 3H), 6.44(d, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.34 (m, 8H), 3.03 (m, 2H)。
实施例163
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例163A
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用实施例159C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例163B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例163A代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (m,1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.43 (s, 1H),4.35 (m, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.35 (m, 8H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.86(m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)。
实施例164
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例164A
4-(2-羟基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用2-氨基乙醇代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例164B
4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在CH2Cl2(17ml)中搅拌实施例164A(131mg)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(75mg)和咪唑(68mg)24小时。用10%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离反应混合物。
实施例164C
N-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例164B代替实施例1F制备本实施例。
实施例164D
4-甲基苯磺酸2-(4-(N-(4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酰基)氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)乙酯
在四氢呋喃(1ml)和甲醇(1ml)中搅拌实施例164C(150mg)和浓HCl水溶液(0.020ml)1小时。使混合物滤过短硅胶柱。在CH2Cl2(1ml)中吸收产物并且向其中添加三乙胺(0.074ml)和对甲苯磺酸酐(58mg)并且搅拌反应24小时。用10%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离反应混合物。
实施例164E
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在N,N-二甲基甲酰胺(0.2ml)中搅拌实施例164D(30mg)，1,2,3-三唑(7mg)和碳酸铯(55mg)24小时。用氯化铵使反应猝灭，并且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸/水的梯度洗脱由制备HPLC提纯产物，得到产物，三氟乙酸盐。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H),8.66 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.51 (m, 5H), 7.36(m, 3H), 7.19 (dd, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.45 (s,1H), 4.70 (t, 2H), 3.93 (dt, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.01 (m, 2H),2.84 (m, 2H)。
实施例165
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在与实施例164E相同反应中制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H),8.67 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.51(m, 5H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (dd, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.75 (d,2H), 6.46 (s, 1H), 4.76 (t, 2H), 3.93 (dt, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.22 (m, 2H),3.03 (m, 2H), 2.84 (m, 2H)。
实施例166
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-萘氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例35B代替实施例27G并且用实施例154A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.83 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H),8.53 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.51(m, 5H), 7.37 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.57 (d,1H), 4.27 (m, 1H), 3.62 (m, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.80-3.25 (m,6H), 2.79 (s, 6H), 1.91 (m, 2H)。
实施例167
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例164E中通过用吡啶-2-醇代替1,2,3-三唑制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H),8.75 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (m, 5H), 7.37(m, 3H), 7.20 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.77 (d, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.41 (d,1H), 6.21 (t, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.74 (dt, 2H), 3.60 (m, 6H),3.20 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.87 (m, 2H)。
实施例168
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例164E中通过用吡啶-2-醇代替1,2,3-三唑制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H),8.84 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.51 (m, 5H), 7.37(m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.00 (dd, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.76 (m,2H), 6.45 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.81 (dt, 2H), 3.71 (m, 6H),3.23 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.89 (m, 2H)。
实施例169
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例169A
3-硝基-4-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)苯磺酰胺
在实施例1E中通过用2-(吡啶-4-基)乙胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例169B
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例169A代替实施例1F并且用实施例1E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H),8.69 (d, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (d, 3H), 7.51(m, 5H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.78 (d,2H), 6.75 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.76 (dt, 2H), 3.63 (m, 4H),3.13 (t, 2H), 2.76-3.24 (m, 6H)。
实施例170
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例170A
4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺并且用实施例159C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例170B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例170A代替实施例1F并且用实施例26C代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.37(br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.19(d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.19 (d,1H), 3.55 (m, 8H), 3.04 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.17 (m, 2H),2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例171
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例26C代替实施例27G并且用实施例92B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.19 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H),7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.20 (d, 1H),7.07 (d, 2H), 6.88 (dd, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.18(s, 1H), 3.57 (m, 6H), 3.33 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.77 (s,6H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.44 (m, 2H),0.93 (s, 6H)。
实施例172
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例26C代替实施例27G并且用实施例90B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.19 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H),7.98 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.20 (s, 1H),7.16 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (dd, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.18(s, 1H), 3.57 (m, 6H), 3.31 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.77 (s,6H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.44 (m, 2H),0.93 (s, 6H)。
实施例173
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例173A
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
用三乙酰氧基硼氢化钠(61.9g)处理哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(45g)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(24.74g)/二氯甲烷(1000ml)的混合物，在室温下搅拌16小时，用1M氢氧化钠洗涤和用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。用10-20%甲醇/二氯甲烷在硅胶上快速柱(flash column)色谱分离浓缩物。
实施例173B
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺
实施例173A(52.57g)/二氯甲烷(900ml)溶液用4M HCl(462ml)处理，在室温下强烈混合16小时并且浓缩。
实施例173C
3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
在室温下搅拌实施例173B(22.12g)，水(43ml)，和三乙胺(43.6ml)/1,4-二氧杂环己烷(300ml)的混合物直到实施例173B完全溶解。然后用4-氯-3-硝基苯磺酰胺处理溶液，在90℃加热16小时，冷却并且浓缩。添加10%甲醇/二氯甲烷，和在室温下大力搅拌溶液直到微悬浮液存在和过滤混合物。
实施例173D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在35℃搅拌实施例26C(3.95g)，实施例173C(2.66g)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(2.66g)，和4-二甲基氨基吡啶(0.846g)/二氯甲烷(70ml)和乙腈(20ml)的混合物24小时，冷却和用0-10%甲醇/乙酸乙酯，然后10%甲醇/1:1乙酸乙酯/二氯甲烷在硅胶上色谱分离。合并的级分被浓缩，溶于5%甲醇/乙酸乙酯(1.5L)，和将溶液用饱和NaH2PO4溶液和盐水洗涤和用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至300ml，冷却，并且过滤。其余溶液被部分地(partway)浓缩并且再次过滤而分离更多产物。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (brs, 1H), 10.70 (br s, 1H),8.60 (d, 1H), 8.20 (br d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (m, 2H),7.33 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39(s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.04 (m, 6H), 2.75 (m,2H), 2.14 (m, 8H), 1.95 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例174
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例174A
4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
使4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1g)，4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐(1g)和N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(3ml)/二氧杂环己烷(10ml)的混合物回流12小时，冷却至环境温度并且过滤。将滤液添加到硅胶柱(Analogix, SF65-200g)和通过用1-5%甲醇/二氯甲烷)洗脱提纯。
实施例174B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在环境温度搅拌实施例26C(0.108g)，实施例174A(64mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.08g)和4-二甲基氨基吡啶(0.08g)/二氯甲烷(3ml)的混合物过夜并且浓缩。将浓缩物添加到制备HPLC柱并且用20-100%乙腈/水(具有0.1%三氟乙酸)洗脱。三氟乙酸盐溶液用NaHCO3中和并且用二氯甲烷萃取。该溶液用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d,2H), 6.83 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.76 (s, 2H),2.85 (m, 12H), 2.35 (m, 4H), 2.14 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92(s, 6H)。
实施例175
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例175A
1-(4'-氯联苯-2-基)乙酮
在100℃加热1-(2-溴苯基)乙酮(3.1g, 15.57mmol)4-氯苯基硼酸(2.92g)，(Ph3P)2PdCl2(双(三苯膦)二氯化钯(II))(1.202g)和Na2CO3(3.30g)/二甲氧基乙烷-乙醇-水(7:2:3，50ml)的混合物3小时并且浓缩。将浓缩物悬浮在二氯甲烷(30ml)中和通过过滤除去不溶性材料。滤液被负载到硅胶柱上，用0%-50%二氯甲烷/己烷洗脱，而得到标题化合物。
实施例175B
4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例175A(1.9g)被溶解在二氯甲烷(3ml)中和添加氯化钛(IV)(9.06ml,9.06mmol)。溶液被冷却至0℃和添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.07g)。在环境温度搅拌所得的混合物3小时和添加NaCNBH3(0.828g)/甲醇(5ml)。在室温下搅拌所得的混合物过夜和通过NaOH水溶液中和，并且然后浓缩。向浓缩物中添加乙酸乙酯和滤出不溶性材料。将有机层用水洗涤并且浓缩。浓缩物被溶解在甲醇-三氟乙酸-二甲基亚砜的混合物中，负载到反相C18柱上，和在70分钟内用0-80%乙腈/0.1%三氟乙酸水洗脱。
实施例175C
1-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪
在0℃向实施例175B(650mg)/二氯甲烷(6ml)溶液中添加三氟乙酸(6ml)。在0℃搅拌反应混合物50分钟并且浓缩。浓缩物被溶解在二氯甲烷中，用NaHCO3水溶液洗涤并且有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩。
实施例175D
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在135℃用磷酸氢钾(168mg)处理实施例175C(193mg)和2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯(211mg)/二甲基亚砜(15ml)过夜并且冷却。用二氯甲烷稀释反应混合物并且用水洗涤。浓缩有机层。浓缩物被溶解在二氯甲烷中，负载到硅胶柱上，用0%-10%10M氨甲醇/二氯甲烷洗脱。
实施例175E
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在50℃用10%NaOH(3ml)处理实施例175D(200mg)/四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)过夜并且用HCl中和。浓缩混合物并且浓缩物在水中吸收并且用二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥并且浓缩。
实施例175F
4-(4-(1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
向实施例175E(66mg)，3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺(75mg)和4-二甲基氨基吡啶(58.4mg)/二氯甲烷(5ml)的混合物中添加1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(45.8mg)。在环境温度搅拌该混合物过夜并且浓缩。通过RPHPLC(10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水/70分钟)提纯浓缩物。期望的级分被浓缩而除去乙腈和浓缩物用二氯甲烷稀释和用NaHCO3水溶液中和。二氯甲烷层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ ppm 11.31 (1 H, s), 11.25 (1 H, s),8.62 (1 H, t), 8.50 (1 H, d), 7.68 (1 H, dd), 7.53 (2 H, d), 7.46 (2 H, d),7.37 (1 H, t), 7.24 - 7.31 (4 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.12 (1 H, dd), 7.07 (1H, d), 6.96 (1 H, t), 6.69 (1 H, dd), 6.42 (1 H, d), 6.26 (2 H, s), 3.85 (2H, dd), 3.21 - 3.33 (5 H, m), 3.01 (4 H, s), 2.29 - 2.39 (2 H, m), 2.15 -2.22 (2 H, m), 1.83 - 1.94 (1 H, m), 1.57 - 1.68 (2 H, m), 1.22 - 1.31 (2 H,m), 1.17 (3 H, d)。
实施例176
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例176A
4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在110℃加热4-氯-3-硝基苯磺酰胺，4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺双盐酸盐和三乙胺/二氧杂环己烷(10ml)的混合物过夜。冷却后，用水(10ml)稀释反应混合物，和过滤固体而得到标题化合物。
实施例176B
N-((4-(((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例55B代替实施例1F并且用实施例176A(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺)代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.14 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 1.98 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.85 Hz, 1H),7.34 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 2.59 Hz, 1H), 7.11-7.12 (m, 2H), 7.04(d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.0, 1.98 Hz,1H), 6.34 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.20-6.23 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 6H), 2.96(m, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.37-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例177
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
用CH2Cl2(20ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)处理实施例26C(2.85g, 10mmol)，实施例1F(1.577g, 5mmol)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(1.917g,10mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(1.222g, 10mmol)，和三乙基胺(2.8ml, 20mmol)的混合物。搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，和在水和乙酸乙酯之间分配残余物。将有机层用1%HCl洗涤两次，然后用饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥，过滤，并且浓缩。在C18柱上使用40-60%乙腈/0.1%TFA/水的梯度通过反相HPLC提纯残余物而得到标题化合物，三氟乙酸盐。TFA盐被溶解在二氯甲烷(6mL)中并且用50%NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩而得到标题化合物。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.18 (s, 2H), 8.59-8.64 (m, 2H),7.80 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H),7.10 (d,1H), 7.03 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 )s, 1H), 6.14(d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.32 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 5H), 1.68-1.94 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.24-1.27 (m,2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例178
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例178A
反-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用4-氨基-N-吗啉基哌啶代替1-(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例178B
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例178A替代实施例1F，如实施例177中制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 12.29 (s, 1H), 9.29 (d, J=2.1 Hz, 1H),8.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H),7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.10 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05- 7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.59 -6.63 (m, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.33 - 3.43 (m,1H), 2.99 - 3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.46 - 2.54 (m, 4H), 2.16 - 2.29 (m,3H), 2.09 - 2.14 (m, 4H), 2.05 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.97 (d, J=1.8 Hz, 2H),1.87 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.19 - 1.42 (m, 6H), 0.93 (s, 6H)。
实施例179
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例179A
4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例IF中通过用2-甲氧基乙胺代替1-(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例179B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例179A替代实施例1F，如实施例177中制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.20 (br. s, 1H) 11.15 (s, 1H) 8.59 (m,2H) 7.81 (dd, 1H) 7.50 (d, 1H) 7.36 (m, 4H) 7.08 (m, 4H) 6.85 (dd, 1H) 6.65(dd, 1H) 6.38 (m, 1H) 6.14 (m, 1H) 3.58 (m, 4H) 3.30 (s, 3H) 3.03 (m, 4H)2.73 (s, 2H) 2.15 (m, 6H) 1.96 (s, 2H) 1.38 (t, 2H) 0.92 (s, 6H)。
实施例180
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例180A
(R)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺和(S)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在实施例IF中通过用(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺代替1-(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例180B
(S)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在AD柱(21mmi.d. × 250mm长度)上使用10-30%0.1%二乙胺甲醇/CO2的梯度在15min内(烘箱温度:40℃；流速:40ml/min)通过手性SFC拆分实施例180A的外消旋混合物，而得到标题化合物。
实施例180C
(R)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在AD柱(21mmi.d. × 250mm长度)上使用10-30%0.1%二乙胺甲醇/CO2的梯度在15min内(烘箱温度:40℃；流速:40ml/min)通过手性SFC拆分实施例180A的外消旋混合物，而得到标题化合物。
实施例180D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
通过用实施例180B替代实施例1F，如实施例177中制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 2 H), 8.53 - 8.65 (m, 2 H), 7.80(d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H),7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.82 - 6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H),6.14 (s, 1 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 1H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09 - 2.23 (m, 6 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H),1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例181
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
通过用实施例180C替代实施例1F，如实施例177中制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 2 H), 8.53 - 8.65 (m, 2 H), 7.80(d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H),7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.82 - 6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H),6.14 (s, 1 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 1H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09 - 2.23 (m, 6 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H),1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例182
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例150C替代实施例26C，如实施例177中制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 11.17(s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.59 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.13 (m, 2H), 6.86 (dd, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (m, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.24 (m, 4 H), 3.02 (m, 4H), 2.82 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 1.61 (m, 3 H), 1.25 (m, 4 H), 1.17 (s, 6H)。
实施例183
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例183A
4-((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用4-(氨甲基)-1-甲基哌啶-4-醇代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例183B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例183A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.46-8.48 (m, 2H),7.92 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32-7.34 (m, 5H), 6.97-7.05 (m,5H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.55-6.57 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.10(s, 1H), 3.14-3.17 (m, 2H), 2.95 (br, 5H), 2.71 (br, 2H), 2.14-2.17 (m, 6H),1.95 (br s, 2H), 1.70 (br, 4H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.24-1.26 (m, 2H), 0.92(s, 6H)。
实施例184
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-3-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例184A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯
在实施例20A中通过用2,3,4-三氟苯甲酸乙酯代替2,4-二氟苯甲酸乙酯并且用5-羟基吲哚代替5-羟基吲唑制备本实施例。
实施例184B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯
在实施例20D中通过用实施例184A代替实施例20A制备本实施例。
实施例184C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例184B代替实施例1D制备本实施例。
实施例184D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-3-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例184C代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.98 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (d,2H), 6.78 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.74 (dd, 2H), 3.39 (m, 4H),3.06 (m, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例185
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-3-氟-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例184C代替实施例1E并且用实施例173C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.98 (br s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d,2H), 6.77 (dd, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.57 (m, 5H),3.30 (dd, 2H), 3.06 (m, 3H), 2.94 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.18(m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s,6H)。
实施例186
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例183A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (s,1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d,1H), 7.01-7.05 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.23(s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.95 (br s, 6H), 2.71 (brs, 2H), 2.62 (br, 3H), 2.16 (br s, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.72 (br, 4H), 1.37-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例187
N-[(4-{[(3S,4R)-1-苄基-3-羟基哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例187A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-(4-氯-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用4-氯-3-硝基苯磺酰胺代替实施例1F并且用实施例26C代替实施例1E制备本实施例。
实施例187B
N-[(4-{[(3S,4R)-1-苄基-3-羟基哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在100℃加热实施例187A(0.158g)，(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸(0.049g)，和三乙胺(0.1ml)/二氧杂环己烷(2ml)的混合物过夜。除去溶剂，并且残余物被再溶于1:1甲醇:二甲基亚砜(3ml)。然后将其通过反相制备HPLC提纯。在C18柱上使用20-80%乙腈/0.1%TFA/水的梯度通过反相HPLC提纯残余物。收集期望的级分，和在减压下部分除去有机溶剂。所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液混合物处理。然后将其用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩而得到期望的产物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.14 (d,1H), 7.77 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 9H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.13(d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.21-5.22(br s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.71-2.82 (m ,4H), 2.12-2.15 (m, 7H), 1.94 (br s, 2H), 1.81 (br s, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H),0.92 (s, 6H)。
实施例188
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇盐酸制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.51(d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 7.03-7.05 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.61-3.70 (m, 4H), 3.53 (br s, 2H), 2.97 (br, 4H), 2.71 (br, 2H), 2.16 (br s, 6H),1.94 (br s, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H),0.92 (s, 6H)。
实施例189
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例189A
4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
将1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺(2.01g)和三乙胺(3.24ml, 2.35g)添加到1,4-二氧杂环己烷(60ml)。添加4-氯-3-硝基苯磺酰胺(2.50g)，和加热混合物至90℃16小时。混合物被冷却和在硅胶上使用10%甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯材料。
实施例189B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例189A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 4H),6.80 (dd, 1H), 6.61, (dd, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50(t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (m, 6H), 2.71 (br s, 4H), 2.16 (m, 6H), 2.02-1.90(m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例190
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例174A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (400 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.45(d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (d,1H), 7.04 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.25 (m, 2H),3.01 (m, 4H), 2.87 (m, 5H), 2.72 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.15 (m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例191
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例191A
4-(4-(N-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(-4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例157A代替实施例1F制备本实施例，区别是5-7%甲醇/CH2Cl2用于色谱法。
实施例191B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-(4-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(-4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例191A(400mg)被溶解在CH2Cl2(2.5ml)和4N HCl/二氧杂环己烷(2.5ml)中，然后在室温下搅拌30分钟。将反应浓缩和然后在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤和用Na2SO4干燥。在过滤和浓缩后，所得的粗制的胺在CH2Cl2(2.5ml)中打浆和添加(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(73mg)。在搅拌15分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(400mg)并且在室温下搅拌反应过夜。反应用CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤和用Na2SO4干燥。使用柱色谱使用1.0-2.5%甲醇/CH2Cl2提纯产物。
实施例191C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例191B(46mg)被溶解在四氢呋喃(0.8ml)中，然后添加1.0M四丁基氟化铵/95/5四氢呋喃/H2O(0.075ml)和在室温下搅拌反应过夜。将反应浓缩和用柱色谱使用2-6%甲醇/CH2Cl2提纯。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.13(br d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d,1H), 7.03 (m, 3H), 6.93 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.23 (s, 1H),6.22 (s, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.10 (br s,2H), 2.98 br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (br m, 6H), 2.00 (brd, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例194
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例189A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.19 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.12 (d,1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 6.66, (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.24 (m,2H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.00 (m, 6H), 2.79 (m, 2H),2.72 (br s, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.04-1.93 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (t, 2H),0.92 (s, 6H)。
实施例195
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例195A
4-(1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
实施例157B(300mg)，(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲甲硅烷(304mg)和碳酸铯(967mg)的混合物被悬浮在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在70℃加热反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，和浓缩。用3-10%甲醇/二氯甲烷使用快速柱(flash column)提纯来提纯粗制材料，得到标题化合物。
实施例195B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-(4-(1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例195A代替实施例1F制备本实施例。
实施例195C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在室温下搅拌实施例195B(180mg)/无水四氢呋喃(1ml)和四丁基氟化铵(0.5mL，1M，在四氢呋喃中)的混合物2小时。在真空条件下除去溶剂。在C18柱上使用40-70%乙腈/0.1%三氟乙酸/水的梯度通过反相HPLC提纯残余物而得到标题化合物，三氟乙酸盐。三氟乙酸盐被溶解在二氯甲烷(6mL)中并且用50%NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩而得到标题化合物。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.10 (m,1H), 7.74 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (m, 1H),7.02 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.22 (m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.60 (m,1H), 2.17 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例196
4-[4-({4'-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例196A
4'-氯-3-羟基联苯-2-甲醛
通过用2-溴-6-羟基苯甲醛替代1-(2-溴苯基)乙酮，如实施例175A所述制备标题化合物。
实施例196B
4-((4'-氯-3-羟基联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
通过用实施例196A替代4'-氯联苯-2-甲醛，如实施例1A所述制备标题化合物。
实施例196C
4-((4'-氯-3-(三氟甲基磺酰氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在0℃的实施例196B(390mg)/吡啶(5ml)的混合物中滴加三氟甲烷磺酸酐(0.326mL)。在冰浴中搅拌反应混合物1小时并且用乙酸乙酯稀释。所得的混合物大量地用盐水洗涤和有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，而得到标题化合物。
实施例196D
4-((4'-氯-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例196C(380mg)，N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.227mL)，四(三苯膦)钯(0)(123mg)和三乙胺(0.492)/N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的混合物中添加碘化铜(I)(27.1mg)和tBuNI(394mg)。在100℃加热反应混合物4小时，冷却并且用乙酸乙酯稀释。有机层用Na2SO4干燥并且浓缩。用甲醇，二氯甲烷和三乙基胺的混合物洗脱，通过快速色谱法提纯残余物，而得到标题化合物。
实施例196E
4-((4'-氯-3-(3-(二甲基氨基)丙基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在H2气氛下用氧化铂(IV)(29.1mg)处理实施例196D(200mg)/甲醇(8ml)过夜。滤出不溶性材料和浓缩滤液，而得到标题化合物。
实施例196F
3-(4'-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基)-N,N-二甲基丙-1-胺
通过用实施例196E替代实施例175B，如实施例175C所述制备标题化合物。
实施例196G
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(3-(二甲基氨基)丙基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
通过用实施例196F替代实施例175C，如实施例175D所述制备标题化合物。
实施例196H
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(3-(二甲基氨基)丙基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用实施例196G替代实施例175D，如实施例175E所述制备标题化合物。
实施例196I
4-[4-({4'-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例196H替代实施例175E，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 2H),7.68 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.19 - 7.29 (m, 5H), 7.07 (d, 1H),6.99 (dd, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.23 (s,1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 4H), 2.87 (s, 6H), 2.69 -2.75 (m, 2H), 2.59 (s, 5H), 2.14 (s, 4H), 1.83 - 1.92 (m, 3H), 1.56 - 1.65(m, 2H), 1.19 - 1.31 (m, 4H), 0.81 - 0.90 (m, 1H)。
实施例197
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例197A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-(4-(1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例195A代替实施例1F制备本实施例。
实施例197B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例195C中通过用实施例197A代替实施例195B制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.07 (bs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.14(d, , 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.02 (m, 4H), 6.78 (dd,1H), 6.59 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.16 (m, 2H),2.98 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 1.68(m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例198
4-{4-[(4'-氯-4-吗啉-4-基-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例198A
4-((4'-氯-4-羟基联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用实施例125A代替4'-氯联苯-2-甲醛制备本实施例。
实施例198B
4-((4'-氯-4-(三氟甲基磺酰氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下搅拌实施例198A(3.0g)，三氟甲烷磺酸酐(3.14g)/无水吡啶(50ml)的混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物。将有机相用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。残余物用于下一步而无需进一步提纯。
实施例198C
4-((4'-氯-4-吗啉代联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在50℃加热实施例198B(500mg)，吗啉(80mg)，乙酸钯(II)(22mg)，联苯-2-基二-叔丁基膦(50mg)和碳酸铯(427mg)/无水四氢呋喃(6ml)的悬浮液过夜。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。用30-50%乙酸乙酯/己烷通过快速柱(flash column)提纯来提纯粗制材料，得到标题化合物。
实施例198D
4-(4'-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)联苯-4-基)吗啉
在实施例1B中通过用实施例198C代替实施例1A制备本实施例。
实施例198E
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-吗啉代联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例20D中通过用实施例24F代替实施例20A并且用实施例198D代替实施例20C制备本实施例。
实施例198F
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-吗啉代联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例198E代替实施例1D制备本实施例。
实施例198G
4-{4-[(4'-氯-4-吗啉-4-基-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例198F代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.26 (bs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.49(d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m,6H), 6.73 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.30 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.74 (m, 4H),3.24 (m, 6H), 3.10 (m, 8H), 2.29 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.28(m, 2H)。
实施例199
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例199A
4-((4'-氯-3-羟基联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
通过用实施例196A替代实施例27C，如实施例1A所述制备标题化合物。
实施例199B
4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例199A(1.5g)/N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中添加60%氢化钠(0.596g)。在室温搅拌该混合物30分钟并且添加二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.073g)。在搅拌所得的混合物过夜后，添加另外的60%氢化钠(0.596g)和二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.073g)。反应混合物被进一步搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并且用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，而得到标题化合物。
实施例199C
2-(4'-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基氧基)-N,N-二甲基乙胺
在0℃向实施例199B(2g)/二氯甲烷(10ml)的混合物中添加三氟乙酸(10ml)。在室温下搅拌反应混合物30分钟并且浓缩。将残余物负载到C18柱上，和用0-50% 0.1%三氟乙酸/水/乙腈洗脱。获得标题化合物，三氟乙酸盐。
实施例199D
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
通过用实施例199C替代实施例175C，如实施例175D所述制备标题化合物。
实施例199E
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用实施例199D替代实施例175D，如实施例175E所述制备标题化合物。
实施例199F
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例199E和实施例173C替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (t,1H), 7.22 (t, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.24 (dd, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.53 -3.73 (m, 2H), 3.22 - 3.32 (m, 4H), 2.93 (s, 6H), 2.34 - 2.46 (m, 7H), 2.29(s, 5H), 1.97 (d, 2H), 1.73 (d, 2H), 1.41 - 1.62 (m, 4H)。
实施例201
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例201A
4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例189A中通过用N1,N1-二乙基环己烷-1,4-二胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
实施例201B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例201A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 12.28 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.29 -8.38 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 3H), 7.10(dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (d,1H), 3.31 - 3.42 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.54 - 2.61 (m,1H), 2.51 (q, 4H), 2.21 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 2.15 (m, 4H), 2.04 (d, 2H),1.97 (s, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.29 - 1.36 (m, 2H), 1.17 - 1.28(m, 2H), 1.05 (t, 6H), 0.93 (s, 6H)。
实施例202
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例202A
4-(4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例189A中通过用N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
实施例202B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例202A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 12.45 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.33 (d,1H), 8.27 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (d, 1H),7.11 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.72 - 6.81 (m, 3H), 6.67 (d, 1H),3.31 - 3.41 (m, 1H), 3.00 - 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.25(t, 2H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 2.16 (m, 4H), 2.00 - 2.07 (d, 2H), 1.97(s, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.34 (d, 2H), 1.15 - 1.28 (m, 4H), 0.94(s, 6H)。
实施例203
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例201A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 12.44 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.34 (d, 1H),8.28 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (d, 1H),7.11 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 6.67 (d, 1H),3.32 - 3.40 (m, 1H), 2.99 - 3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 1H),2.49 (q, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 2.04 (d, 2H), 1.97 (s, 2H),1.79 (d, 2H), 1.29 - 1.42 (m, 4H), 1.16 - 1.28 (m, 2H), 1.04 (t, 6H), 0.92 -0.95 (m, 6H)。
实施例204
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例204A
反-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例189A中通过用反-4-吗啉代环己胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
实施例204B
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例204A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 12.45 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.36 (d, 1H),8.26 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H),7.12 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 3.71 - 3.78(m, 2H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.00 - 3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.44 - 2.52(m, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 2.06 (d,2H), 1.97 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17 - 1.35 (m, 6H), 0.94 (s,6H)。
实施例205
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例199E和实施例21A替代实施例26C和实施例1F，如实施例177所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 8.70 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (d,1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 5H), 7.15 (t,1H), 6.90 (dd, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H),6.19 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.95 - 3.02 (m, 4H),2.66 - 2.80 (m, 4H), 2.30 - 2.35 (m, 4H), 2.24 - 2.29 (m, 9H), 2.15 - 2.23(m, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 2H)。
实施例206
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例175E和实施例21A替代实施例26C和实施例1F，如实施例177所述制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 8.70 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d,1H), 7.94 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (t, 4H), 7.21 - 7.27 (m,2H), 7.10 - 7.19 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.55 - 6.60 (m, 1H),6.41 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.36 (q, 1H), 2.96 - 3.07(m, 4H), 2.72 - 2.79 (m, 2H), 2.33 - 2.41 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 - 2.27(m, 4H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 1.63 - 1.74 (m, 2H), 1.19 (d, 3H)。
实施例207
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用4-(氨甲基)-N,N-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.59(d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.89 (dd, Hz, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.40 (s, 1H),6.13 (d, 1H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.02 (br, 4H), 2.71 (br,2H), 2.27 (s, 6H), 2.16 (br s, 6H), 1.94 (br s, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例208
N-({4-[(2-氨基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例208A
在实施例187B中通过用2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
实施例208B
N-({4-[(2-氨基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在微波条件下加热实施例208A(0.1g)/二甲基亚砜(4ml)(200℃，1小时)。在C18柱上使用30-70%乙腈/0.1%TFA/水的梯度通过反相HPLC提纯残余物。收集期望的级分，和在减压下部分除去有机溶剂。所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液混合物处理。然后将其用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩而得到标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (d,1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 4H), 6.98-7.06 (m, 4H),6.73 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H),2.93 (br, 4H), 2.71 (br, 2H), 2.14-2.16 (br s, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例209
4-[4-({4'-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例209A
4-((4'-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在100℃加热实施例198B(800mg)，N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(373mg)，碘化铜(I)(57mg)，四(三苯膦)钯(0)(259mg)，三乙胺(757mg)和叔丁基碘化铵(829mg)/无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的悬浮液5小时。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。用0-3%甲醇/二氯甲烷通过快速柱(flash column)提纯来提纯粗制材料，得到标题化合物。
实施例209B
3-(4'-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)联苯-4-基)-N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺
在实施例1B中通过用实施例209A代替实施例1A制备本实施例。
实施例209C
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例20D中通过用实施例24F代替实施例20A并且用实施例209B代替实施例20C制备本实施例。
实施例209D
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例209C代替实施例1D制备本实施例。
实施例209E
4-[4-({4'-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例209D代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.23 (bs, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.47(d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m,1H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.27 (d, 2H),3.85 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.23 (m, 6H), 3.04 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.28(m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.24 (m, 2H)。
实施例210
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例210A
3-硝基-4-(1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
实施例157B(600mg)与1,1,1-三氟-4-碘丁烷(595mg)和碳酸钾(829mg)/乙腈(15ml)合并。加热反应至70℃过夜。将反应浓缩，并随后在醚中吸收并且再次浓缩。产物用于下一步而无需进一步提纯。
实施例210B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例210A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.20 (d,1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54 (d,1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (d, 1H),7.05 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.71(m, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (m,2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.24 (br s, 1H),0.92 (s, 6H)。
实施例211
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用4-(2-氨基乙基)-1-甲基哌啶-4-醇代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (d,1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32-7.34 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 7.01 (s,1H), 6.90 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.13 (d, 1H),4.92 (s, 1H), 3.43-3.46 (m, 2H), 2.95-3.01 (br, 8H), 2.71 (br, 2H), 2.65 (s,3H), 2.12-2.16 (br s, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.67-1.71 (m,4H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例212
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例187B中通过用4-(2-氨基乙基)-1-甲基哌啶-4-醇代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (d,1H), 7.82 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (d,1H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.85 (d, 1H),6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.20-3.24 (m,2H), 3.04 (br, 4H), 2.73 (br, 2H), 2.11-2.17 (m, 5H), 1.95 (br s, 2H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例213
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例213A
4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基)-4'-氯联苯-2-甲醛
实施例125A(0.5g)，(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲甲硅烷(0.771g)和碳酸铯(1.4g)的混合物被悬浮在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在70℃加热反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。用0-5%乙酸乙酯/己烷通过快速柱(flash column)提纯来提纯粗制材料，得到标题化合物。
实施例213B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基)-4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例213A代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例213C
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基)-4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例213B代替实施例1D制备本实施例。
实施例213D
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基)-4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例213C代替实施例1E制备本实施例。
实施例213E
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例195C中通过用实施例213D代替实施例195B制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24 (m, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.50 (d,1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.28 (m, 1H),7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.40(d, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.86 (m,2H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (m, 6H), 2.66 (m, 2H), 2.31 (m, 5H), 1.89 (m, 1H),1.63 (m, 2H), 1.27 (m, 2H)。
实施例214
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例214A
1-(环丙基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用环丙烷甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例214B
1-(环丙基甲基)哌啶-4-胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在实施例1B中通过用实施例214A代替实施例1A制备本实施例。
实施例214C
4-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例189A中通过用实施例214B代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
实施例214D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例214C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.49 (d, 1H),8.34 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 3H), 7.09(dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.54 (d,1H), 3.45 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 4H), 2.87 (d, 2H), 2.76 (s, 2H),2.25 (t, 2H), 2.19 (d, 4H), 2.09 - 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 4H), 1.63 - 1.73(m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.84 - 0.91 (m, 1H), 0.43 - 0.50 (m, 2H), 0.11 (q, H)。
实施例215
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例215A
4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用4-甲基哌嗪-1-胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺并且用实施例159C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例215B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例215A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.21 (br s, 1H), 8.09 (m, 1H),7.98 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26(t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (d,1H), 6.24 (m, 2H), 2.87 (m, 13H), 2.38 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H),1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例216
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例210A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (d,1H), 7.34 (m, 4H), 7.07 (m,4H), 6.83 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.71 (m, 1H),3.01 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.24 (br s, 1H), 0.92 (s,6H)。
实施例217
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例175E和实施例174A替代实施例26C和实施例1F，如实施例177所述制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.21 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.45(d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 5H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.31(m, 4H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.24(dd, 2H), 2.80 - 3.02 (m, 10H), 2.28 - 2.39 (m, 5H), 2.14 - 2.24 (m, 2H),1.16 (d, 3H)。
实施例218
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例218A
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛
在实施例143D中通过用实施例18C代替实施例143C制备本实施例。
实施例218B
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用实施例218A代替实施例27C并且用3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例218C
(1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇
在实施例1B中通过用实施例218B代替实施例1A制备本实施例。
实施例218D
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例20D中通过用实施例218C代替实施例20C并且用实施例26A代替实施例20A制备本实施例。
实施例218E
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例218D代替实施例1D制备本实施例。
实施例218F
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例218E代替实施例26C并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.14 (d,1H), 7.45 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32-7.35 (m, 4H), 6.99-7.05(m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.58-6.59 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.42-4.44 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.10-3.25 (m, 6H), 3.00 (br, 2H), 2.58-2.69(m, 6H), 1.82-2.01 (m, 6H), 1.70 (br, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例219
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例218E代替实施例26C并且用实施例173C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.20 (d,1H), 7.77 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.03-7.07 (m, 4H), 6.81(dd,, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.92(dd, 2H), 3.71 (br s, 1H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 4H), 2.55-2.72(m, 6H), 2.18-2.24 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 8H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.63-1.65(m, 2H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例220
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例215A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d,2H), 6.83 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 2.92 (m, 10H),2.71 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92(s, 6H)。
实施例221
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例221A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基)-4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例213C代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
实施例221B
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例195中通过用实施例221A代替实施例195B制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (d,1H), 7.74 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (m, 4H),6.90 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.23 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.00(t, 2H), 3.71 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.02 (m, 6H), 2.66 (m, 2H), 2.32 (m,5H), 2.00 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。
实施例222
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例222A
3-硝基-4-[3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-苯磺酰胺
将4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-2-酮(3.45g)和三乙胺(5.18ml, 3.76g)添加到1,4-二氧杂环己烷(100ml)和N,N-二甲基乙酰胺(20ml)并且混合直到溶解。添加4-氯-3-硝基苯磺酰胺(4.00g)，和加热混合物至90℃16小时。混合物被冷却和在真空条件下除去溶剂。通过由20%甲醇/二氯甲烷重结晶，随后用10%甲醇/二氯甲烷洗涤再结晶的固体，随后用100%二氯甲烷洗涤，提纯材料。
实施例222B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例222A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.58(d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H),7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65, (d, 1H),6.39 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.43 (q, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.95(s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (br s,2H), 1.79 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例223
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例222A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24 (br s, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.50(d, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (t,1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.42 (d,1H), 6.29-6.23 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.96 (s,2H), 2.72 (s, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H),1.79 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例224
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例224A
2-氯-5-羟基环己-1-烯甲醛
将三氯氧化磷(4.08ml)添加到冷却的(-10℃)N,N-二甲基甲酰胺(20ml)。保持温度低于0℃。继续搅拌另外的30分钟，然后添加4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己酮(10g)。然后在室温下搅拌混合物2小时，然后将其用乙酸乙酯(300ml)稀释并且用水(3×)，盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，粗产物在接下来的反应中直接使用而无需进一步提纯。
实施例224B
2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯甲醛
向4-氯苯基硼酸(6.88g)，实施例224A(4.65g)，乙酸钯(II)(131mg)，K2CO3(18.24g)和四丁基溴化铵(14.18g)的混合物中添加水(200mL)。在50℃搅拌该混合物4小时，冷却，和用乙酸乙酯(400ml)稀释并且用水(3×)和盐水洗涤和用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，将残余物负载在柱上和用5-20%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到标题化合物。
实施例224C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例224B(0.8g)和实施例150A(1.2g)/二氯甲烷(20ml)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g)。搅拌该混合物过夜。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用2%NaOH，水和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥后，在真空条件下蒸发溶剂和将残余物负载在柱上和用5-10%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到标题化合物。
实施例224D
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例224C(1.78g)/四氢呋喃(30ml)，甲醇(10ml)和水(10ml)的混合物中添加LiOH·H2O(0.262g)。搅拌该混合物过夜。混合物然后用5%HCl水溶液中和和用乙酸乙酯(3×)萃取和将合并的有机层用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到标题化合物。
实施例224E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例224D代替实施例1E并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.13 (d,1H), 7.77 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.04 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H),6.59 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.03 (m, 7H), 2.68 (m, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.17 (m, 7H), 2.00 (m,3H), 1.71 (m, 3H)。
实施例225
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例224D代替实施例1E并且用实施例173C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.14 (d,1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 4H),7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.14(d, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.01 (m, 8H), 2.71 (m,6H), 2.56 (m, 8H), 2.19 (m, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.56 (m, 3H)。
实施例226
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例224D代替实施例1E并且用实施例174A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (d,1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H),6.61 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.81(m, 12H), 2.27 (m, 12H), 1.79 (m, 4H)。
实施例227
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例227A
4-(1-茚满-2-基-哌啶-4-基氨基)-3-硝基-苯磺酰胺
将2-氨基茚满(12.84g)和三乙胺(15.04ml, 10.92g)添加到1,4-二氧杂环己烷(150mL)并且搅拌该混合物直到固体溶解。添加4-氯-3-硝基苯磺酰胺(12.77g)，和加热混合物至90℃16小时。混合物被冷却和真空过滤沉淀物，用20%甲醇/二氯甲烷洗涤，和用100%二氯甲烷洗涤。
实施例227B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例227A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 3H), 6.95 (t, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H),6.24 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.18-2.80 (m, 13H), 2.72 (br s, 2H), 2.16 (m,6H), 2.03 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例228
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例227A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.37 (t, 1H),6.15 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.16-2.82 (m, 13H), 2.71 (br s, 2H), 2.16 (m,6H), 2.02 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例229
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例187B中通过用(1-吗啉代环己基)甲胺代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.60 (d,1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 2H),7.16-7.18 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H),6.13 (d, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.42-3.43 (m, 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.72 (br s,2H), 2.57 (br s, 4H), 2.12-2.16 (m, 7H), 1.94 (br s, 2H), 1.46-1.60 (m, 12H),1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例230
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例230A
1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用噻唑-2-甲醛代替实施例27C并且用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例230B
1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-胺
在实施例1B中通过用实施例230A代替实施例1A制备本实施例。
实施例230C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例187B中通过用实施例230B代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 2H),7.17 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.38(s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.91-2.96 (m, 2H), 2.72(s, 2H), 2.12-2.17 (m, 6H), 1.95-1.99 (m, 4H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.36-1.39(m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例231
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例231A
1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用噻唑-4-甲醛代替实施例27C并且用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例231B
1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-胺
在实施例1B中通过用实施例231A代替实施例1A制备本实施例。
实施例231C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例187B中通过用实施例231B代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.21 (d,1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.13 (d,2H), 7.03-7.07 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.14 (d,1H), 4.23 (s, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.89-2.94 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.12-2.17(m, 6H), 1.95-1.99 (m, 4H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s,6H)。
实施例232
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用(4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.59 (d,1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.16-7.18 (m,2H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H),5.22 (t, 1H), 3.51-3.62 (m, 6H), 3.19 (d, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H),2.12-2.17 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.45-1.49 (m, 4H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92(s, 6H)。
实施例233
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例233A
4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用2-(4-氨基哌嗪-1-基)乙醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例233B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例233A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.17 (m, 1H), 8.53(d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.13 (m,1H), 7.03 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.12 (m, 1H),4.57 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.95 (m, 10H), 2.71 (s, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.15(m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例234
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例234A
(S)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
向(S)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(438mg)/甲醇(10ml)的混合物中添加37%甲醛/水混合物(0.53ml)和氢化硼钠(267mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜并且然后浓缩。将残余物溶解在氯仿(15ml)中，用盐水和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。标题化合物用于下一步而无需进一步提纯。
实施例234B
(S)-1-甲基吡咯烷-3-胺
在实施例1B中通过用实施例234A代替实施例1A制备本实施例。
实施例234C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例234B代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例310B代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.16 (d,1H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (d, 2H),6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.15(d, 1H), 4.14 (br s, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.27 (s,3H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.24 (br s, 1H),0.92 (s, 6H)。
实施例235
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例235A
4-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例210A中通过用1-氟-3-碘丙烷代替1,1,1-三氟-4-碘丁烷制备本实施例。
实施例235B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例235A代替实施例1F并且用实施例26C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.152 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (d,1H), 7.34 (m, 4H), 7.03 (m,4H), 6.83 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.71 (br s,1H), 3.01 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.30 (m, 2H),2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 5H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24(br s, 1H), 0.92 (s, 6H)。
实施例236
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例218E代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.14 (s,1H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.39 (s, 1H),6.14 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.17-3.25 (m, 8H), 2.76 (br s,2H), 2.58 (br s. 2H), 1.89-2.01 (m, 6H), 1.80 (br, 2H), 1.29-1.38 (m, 2H),0.91 (s, 6H)。
实施例237
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例237A
4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例237B
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例218E代替实施例26C并且用实施例237A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.46 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.16(d, 1H), 8.51-8.55 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.40(s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.81-3.82 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 4H), 3.10 (br s, 2H),2.02-2.09 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H),0.93 (s, 6H)。
实施例238
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用1-(氨甲基)环己醇代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 2H), 8.69 (t, 1H), 8.60 (d,1H), 7.80 (dd, , 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d,2H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (s, 1H),6.14 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.12-2.18 (m, 6H),1.94 (s, 2H), 1.54-1.58 (m, 4H), 1.36-1.43 (m, 7H), 0.92 (s, 6H)。
实施例239
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例179A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ11.25 (s, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.50(d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d,1H), 7.05 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.26 (m, 2H),3.58 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例240
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例240A
4-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(四氢吡喃-4-基)甲胺并且用4-氟-3-硝基苯磺酰胺代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例240B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例240A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.50 (s,1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.33-7.34(m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s,1H), 6.13 (d, 1H), 5.04 (t, 1H), 3.67-3.72 (m, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.02 (s,4H), 2.72 (br, 2H), 2.12-2.16 (m, 6H), 1.94-2.01 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H),1.36-1.39 (m, 2H), 1.24 (m, 6H), 0.92 (s, 6H)。
实施例241
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例240A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.26 (s, 2H), 8.55 (d, J = 2.14 Hz,1H), 8.48 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27-7.29 (m,2H), 7.19 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H),6.27 (s, 1H), 5.04 (t, 1H), 3.67-3.72 (m, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.04 (s, 4H),2.74 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 6H), 1.95-2.01 (m, 5H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.38(t, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)。
实施例242
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.57 (d,1H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 2H),7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.41(s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.03 (t, 1H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.56-3.73 (m, 4H),3.26 (t, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.12-2.17 (br s, 4H), 1.58-1.62 (m,2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例243
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-({1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例243A
4-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例210A中通过用1-(2-溴甲烷)-1H-吡唑代替1,1,1-三氟-4-碘丁烷制备本实施例。在浓缩反应混合物后，通过过滤醚浆液收集标题化合物。
实施例243B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-({1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例243A代替实施例1F并且用实施例26C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.25 (br s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (d,2H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H),6.22 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.02 (m, 4H), 2.78(m, 6H), 2.27 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t,2H), 1.23 (br s, 1H), 0.92 (s, 6H)。
实施例244
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.26 (s, 2H), 8.61 (t, 1H), 8.50 (d,1H), 7.69 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H),6.97 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.04(t, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.25-3.31 (m, 6H), 3.05 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.14-2.18 (m, 6H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s,6H)。
实施例245
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例245A
4-(甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用甲胺代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例245B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例245A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.12 (m, 2H), 8.54 (m, 2H), 7.76(m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.06 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 6.63 (d,1H), 6.37 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.96 (d, 3H), 2.71 (s, 2H),2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例246
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例245A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.32 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H),8.54 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H),7.26 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.25 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.97 (d, 3H), 2.72 (s,2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例247
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例175E代替实施例1E并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 12.45 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.96 (t,1H), 8.26 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.35 (t, 1H),7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.74(m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.78 (t, 4H), 3.41 (q, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.94 (m,4H), 2.34 (m, 6H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
实施例248
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-羟基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例224D代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.11 (m, 4H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (dd,1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.28 (m, 6H),3.03 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.53 (m, 5H), 1.26(m, 7H)。
实施例249
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-吗啉-4-基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例249A
8-氯-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛(carbaldehyde)
在实施例224A中通过用1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮代替4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己酮制备本实施例。
实施例249B
8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛(carbaldehyde)
在实施例224B中通过用实施例249A代替实施例224A制备本实施例。
实施例249C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例224C中通过用实施例249B代替实施例224B制备本实施例。
实施例249D
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例224D中通过用实施例249C代替实施例224C制备标题化合物。
实施例249E
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例249D代替实施例1E制备本实施例。
实施例249F
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-氧代环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在微波中加热实施例249E(20mg)和吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(16.8mg)/丙酮/H2O(1:1，3mL)的混合物至135℃8分钟。混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水和盐水洗涤，和用Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂得到产物。
实施例249G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-吗啉-4-基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
向实施例249F(120mg)/二氯甲烷(2ml)和甲醇(0.5ml)的混合物中添加吗啉(37mg)和2-甲基吡啶甲硼烷络合物(15.04mg)。搅拌该混合物过夜。混合物然后用二氯甲烷(200mL)稀释并且用NaHCO3水溶液，水，和盐水洗涤，和用Na2SO4干燥。残余物，在蒸发溶剂后，被溶解在二氯甲烷中和用0-10%7N NH3/5%甲醇/二氯甲烷色谱分离而得到标题化合物。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.79(dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.85 (dd,1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.58 (m, 5H),3.01 (m, 5H), 2.63 (m, 6H), 2.10 (m, 14H), 1.61 (m, 3H), 1.26 (m, 3H)。
实施例250
N-[(4-{[(1-氨基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用1-(氨甲基)环己胺，2盐酸盐代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.39 (s,1H), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H), 6.99-7.08 (m, 4H), 6.73(dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.55 (d, 2H), 2.94 (s,4H), 2.71 (s, 2H), 2.14-2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.50-1.64 (m, 8H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例251
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例187B中通过用1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 2H),7.84 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (d, 1H),7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.17(d, 1H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.74(s, 2H), 2.11-2.18 (m, 8H), 1.94 (s, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.38 (t, 2H),0.92 (s, 6H)。
实施例252
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例252A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过用实施例26A替代2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯，如实施例175D所述制备标题化合物。
实施例252B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用v 252A替代实施例175D，如实施例175E所述制备标题化合物。
实施例252C
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例252B替代实施例175E，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.62(t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35- 7.41 (m, 3H), 7.25 - 7.29 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 6.86(dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22 -3.32 (m, 4H), 3.00 (s, 4H), 2.33 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.84 - 1.95 (m, 1H),1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.21 - 1.31 (m, 3H), 1.16 (d, 3H)。
实施例253
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例253A
1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)乙醇
在-78℃向实施例218A(3.52g)/四氢呋喃(30ml)的混合物中慢慢地添加甲基氯化镁(3M，在四氢呋喃中，7.08mL)。添加完成后，在0℃搅拌反应混合物30分钟和添加冰-水。所得的混合物用二氯甲烷萃取和有机层用Na2SO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法提纯残余物，用0-100%二氯甲烷/己烷洗脱，而得到标题化合物。
实施例253B
1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)乙酮
向实施例253A(1.18g)/二氯甲烷(20ml)的混合物中慢慢地添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.457g)。在室温下搅拌反应混合物3小时和用醚稀释。所得的混合物用NaOH水溶液和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法提纯残余物，用0-100%二氯甲烷/己烷洗脱，而得到标题化合物。
实施例253C
4-(1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在环境温度用异丙醇钛(IV)(4.59mL)处理实施例253B(2.06g)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.92g)24小时。添加氰基硼氢化钠(0.493g)/甲醇(10ml)。搅拌反应混合物过夜和添加NaOH水溶液。所得的混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释。滤出沉淀物并且用乙酸乙酯洗涤。分离有机层并且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中和负载到硅胶柱上，用0-25%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，而得到标题化合物。
实施例253D
1-(1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)乙基)哌嗪(piperazine)
通过用实施例253C替代实施例175B，如实施例175C所述制备标题化合物。
实施例253E
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-(1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
分别地通过用实施例26A和实施例253D替代2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯和实施例175C，如实施例175D所述制备标题化合物。
实施例253F
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-(1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用实施例253E替代实施例175D，如实施例175E所述制备标题化合物。
实施例253G
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例253F替代实施例26C，如实施例177所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.18 (s, 2H), 8.62 (t, 1H), 8.59(d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.17(d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (t,1H), 6.13 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.57 -2.73 (m, 1H), 2.23 (s, 4H), 1.78 - 2.15 (m, 5H), 1.57 - 1.65 (m, 2H), 1.32 -1.42 (m, 2H), 1.19 - 1.31 (m, 2H), 1.01 (d, 3H), 0.91 (d, 6H)。
实施例254
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例253F和实施例174A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.54(d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.39 (s,1H), 6.12 (d, 1H), 2.81 - 3.04 (m, 10H), 2.58 - 2.67 (m, 1H), 2.29 - 2.45 (m,5H), 2.15 - 2.28 (m, 4H), 1.92 - 2.13 (m, 3H), 1.82 (d, 1H), 1.29 - 1.41 (m,2H), 1.00 (d, 3H), 0.91 (d, 6H)。
实施例255
4-{4-[(1R)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在手性HPLC上分离实施例175F的外消旋混合物获得标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.31 (1H, s), 11.25 (1H, s), 8.62(1H, t), 8.50 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.53 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.37 (1H,t), 7.24 - 7.31 (4H, m), 7.17 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 6.96 (1H,t), 6.69 (1H, dd), 6.42 (1H, d), 6.26 (2H, s), 3.85 (2H, dd), 3.21 - 3.33(5H, m), 3.01 (4H, s), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.15 - 2.22 (2H, m), 1.83 - 1.94(1H, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.22 - 1.31 (2H, m), 1.17 (3H, d)。
实施例256
4-{4-[(1S)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过在手性HPLC上分离实施例175F的外消旋混合物获得标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ11.31 (1H, s), 11.25 (1H, s), 8.62(1H, t), 8.50 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.53 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.37 (1H,t), 7.24 - 7.31 (4H, m), 7.17 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 6.96 (1H,t), 6.69 (1H, dd), 6.42 (1H, d), 6.26 (2H, s), 3.85 (2H, dd), 3.21 - 3.33(5H, m), 3.01 (4H, s), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.15 - 2.22 (2H, m), 1.83 - 1.94(1H, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.22 - 1.31 (2H, m), 1.17 (3H, d)。
实施例257
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例253F和实施例7A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 8.79 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.13 (d,1H), 3.60 (t, 4H), 3.43 (q, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.63 (d, 1H), 2.33 - 2.47 (m,6H), 2.22 (d, 4H), 1.94 - 2.15 (m, 3H), 1.75 - 1.86 (m, 3H), 1.32 - 1.40 (m,2H), 1.00 (d, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
实施例258
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例253F和实施例173C替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.19(d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 4H), 6.99 - 7.12 (m,4H), 6.81 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.92 (dd, 2H),3.72 (s, 1H), 3.26 - 3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.77 (s, 1H), 2.54 - 2.66(m, 3H), 2.15 - 2.30 (m, 4H), 1.94 - 2.14 (m, 5H), 1.73 - 1.87 (m, 3H), 1.57- 1.68 (m, 2H), 1.44 - 1.54 (m, 2H), 1.31 - 1.40 (m, 2H), 1.00 (d, 3H), 0.91(d, 2H)。
实施例259
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例259A
4-(环己基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用环己基甲胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例259B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例259A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.52 (d,1H), 7.72 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32, (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.26 (d, 2H),7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.32(s, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.96 (br m, 4H), 2.65 (d, 2H), 2.06 (brm, 6H), 1.87 (s, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.30 (t, 2H), 1.11 (m, 2H),0.91 (m, 3H), 0.85 (s, 6H)。
实施例260
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例260A
4-(吗啉代氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例189A中通过用吗啉-4-胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
实施例260B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例260A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.28 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.39 (dd,1H), 8.18 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 3H),7.09 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.00 - 3.08 (m, 4H), 2.89 (d, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.24(t, 2H), 2.08 - 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例261
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例26C和实施例180A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.17 (s, 2H), 8.45 - 8.70 (m, 2H),7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H),7.07 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14(d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.23 - 3.38 (m, 3H), 3.18 (dd,1H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.07 - 2.21 (m, 6H), 1.79 - 1.96 (m, 4H),1.57 - 1.64 (m, 1H), 1.41 - 1.51 (m, 1H), 1.37 (t, 2H), 1.22 - 1.33 (m, 1H),0.92 (s, 6H)。
实施例262
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例260A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 12.45 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.17 (d,1H), 8.27 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.45 (d, 2H),7.39 (d, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 3H), 6.71 - 6.81 (m, 3H), 6.67 (d, J=2.1 Hz,1H), 3.87 (s, 2H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 2.99 - 3.08 (m, 4H), 2.89 (d, 4H),2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H),0.94 (s, 6H)。
实施例263
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例187B中通过用四氢-2H-吡喃-4-胺，盐酸盐代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.24 (d,1H), 7.78 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (d,1H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.11-2.16(m, 7H), 1.87-1.93 (m 4H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.36 (t, 2H), 0.90 (s, 6H)。
实施例264
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例187B中通过用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 2H), 8.67 (t, 1H), 8.58 (d,1H), 7.81 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.12-7.14(m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (d,1H), 4.44 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.70 (s, 2H),2.11-2.15 (m, 7H), 1.93 (s 3H), 1.36 (t, 2H), 0.90 (s, 6H)。
实施例265
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用4-甲氧基环己胺代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (s, 2H), 8.83 (d, 1H), 8.30 (d,1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.10-7.14(m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d,1H), 3.24-3.25 (m, 5H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.14-2.17 (m, 8H), 1.92(m 3H), 1.63-1.65 (m,2 H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例266
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用4-(3-氨丙基)硫代吗啉-1,1-二氧化物代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.58 (d,1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (m, 1H),7.04 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.57 (t,2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (t, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例267
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用1-(2-氨基乙基)哌啶-2-酮代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.52 (m,1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.10 (m, 2H),7.04 (d, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.52(m, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.17 (m, 8H), 1.94 (m,2H), 1.63 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例268
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(imidazolidone)代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d,1H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (m, 1H),7.08 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 6.15(m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.03 (m,4H), 2.72 (m, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例269
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用4-(2-氨基乙基)吡啶代替1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例，区别是通过制备HPLC在Phenomenex Luna C8 (2) 5um 100埃 AXIA 柱(30mm×75mm)上提纯材料。以50mL/分钟的流速，使用乙腈和0.1%三氟乙酸/水的梯度(0-0.5分钟10%乙腈，0.5-6.0分钟线性梯度10-100%乙腈，6.0-7.0分钟100%乙腈，7.0-8.0分钟线性梯度100-10%乙腈)来分离标题化合物，双三氟乙酸盐。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 11.18 (br s, 1H),8.77 (d, 2H), 8.61 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.85(dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.77 (q, 2H), 3.68-3.54(m, 4H), 3.27 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.18 (m,2H), 2.01 (d, 2H), 1.45 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例270
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-吗啉-4-基-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用吗啉代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例，区别是使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸/水的梯度洗脱通过制备HPLC提纯粗制材料，得到标题化合物，三氟乙酸盐。盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50%NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩而得到标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (s,1H), 7.02 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (s, 1H),3.69 (t, 4H), 3.13 (t, 4H), 3.03 (br s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.19 (br s, 4H),2.14 (br t, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例271
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用4-甲氧基-哌啶代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例，区别是使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸/水的梯度洗脱，通过制备HPLC提纯粗制材料，得到产物，三氟乙酸盐。盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50% NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (s,1H), 7.04 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (s, 1H),3.42 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.18(br s, 4H), 2.13 (br t, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例272
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-吡咯烷-1-基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例249G中通过用吡咯烷代替吗啉制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (m,1H), 7.70 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.09 (d, 2H),7.00 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.13(d, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.06 (m, 15H), 2.23 (m, 6H), 1.84 (m, 6H), 1.62 (m,4H), 1.24 (m, 3H)。
实施例273
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例273A
3-硝基-4-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-苯磺酰胺
将4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-2-酮(5.51g)和三乙胺(9.07ml, 6.59g)添加到1,4-二氧杂环己烷(100ml)，N,N-二甲基乙酰胺(20ml)，和水(10ml)和混合直到溶解。添加4-氯-3-硝基苯磺酰胺(7.00g)，和加热混合物至90℃16小时。混合物被冷却和在真空条件下除去溶剂。通过由20%甲醇/二氯甲烷重结晶，随后用10%甲醇/二氯甲烷洗涤再结晶的固体，随后用100%二氯甲烷洗涤，提纯粗制材料。
实施例273B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例273A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 8.73 (t, 1H), 8.58(d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H),7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H),6.38 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.48 (q, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 6H), 2.72(br s, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.16 (m, 8H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H),0.92 (s, 6H)。
实施例274
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例125D代替实施例26C并且用实施例174A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.62 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.55(d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.35 (m, 2H), 7.30 (m,1H), 7.19 (dd, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.33 (m, 1H),6.24 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.53 (m, 8H), 3.30 (m, 8H), 3.23 (m, 4H), 2.90(s, 6H), 2.84 (s, 3H)。
实施例275
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲胺盐酸盐代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.59 (d,1H), 7.82 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (m, 2H),7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.55(t, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 2.74 (m,3H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.38 (t, 2H),0.91 (s, 6H)。
实施例276
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothiene)-3-基胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.20 (bs, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d,2H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H),6.39 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m,6H), 1.95 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H)。
实施例277
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例277A
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
在90℃加热4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.056g)，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.5g)和N,N-二异丙基乙胺(1.68g)的混合物/无水二甲基亚砜(15ml)溶液过夜。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物。
实施例277B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例277A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11. 22 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d,2H), 6.88 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.19 (m, 1H),3.83 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.44 (m,2H), 1.19 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例278
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在室温下搅拌实施例187A(0.079g)，双环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.016g)，和乙酸钯(0.0045g)/四氢呋喃(1ml)的混合物5分钟。向该混合物中添加(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)溴化锌(II)(0.6ml)。搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，和通过反相制备HPLC提纯残余物。合并期望的级分，部分地除去有机溶剂。所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩而得到标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s,1H), 7.55 (br s., 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.08 (br s, 1H), 7.04(d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.85 (t,1H), 3.87-3.89 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.91-2.94 (m, 2H),2.11-2.15 (m, 4H), 1.88-1.91 (s, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例279
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例279A
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.0g)/四氢呋喃(20ml)用60%NaH(1.377g)处理。在室温搅拌该混合物20分钟。按份地向该混合物中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.84g)。搅拌反应另外的2小时。将混合物倒入水中，用10%HCl中和，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用20%-60%乙酸乙酯/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物。
实施例279B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例279A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.08 (d,2H), 3.88 (dd, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.12-2.22 (m, 4H), 1.95 (brs, 2H), 1.64 (dd, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例280
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例273A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24 (br s, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.51(d, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (t,1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H),6.28-6.23 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 6H), 2.70 (br s, 2H),2.68-2.63 (m, 2H), 2.16 (m, 8H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例281
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例，区别是使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸/水的梯度洗脱，通过制备HPLC提纯粗制品，得到产物，三氟乙酸盐。盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50% NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.34 (brd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.11 (s,1H), 7.04 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.15 (s, 1H),4.45 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.02 (br s, 4H), 2.81 (dd, 1H),2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.40 (dd, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例282
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮盐酸盐代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例，区别是使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸/水的梯度洗脱，通过制备HPLC提纯粗制品，得到产物，三氟乙酸盐。盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50% NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩而得到标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.31 (brd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d,1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H),6.14 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.02 (br s, 4H), 2.84 (m, 1H),2.83 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.94(s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例283
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例283A
3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用哌啶-1-胺代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例283B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例283A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.27 (brs, 1H), 11.33 (s, 1H),9.14 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29(t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.41 (d,1H), 6.28 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.78 (m, 6H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H),1.67 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例284
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例283A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.07 (m,3H), 6.82 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 2.99 (m, 4H),2.75 (m, 6H), 2.16 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.38(t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例285
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例285A
4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛
在5mL的水中将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(0.500g)，4-氯苯基硼酸(0.455g)，四丁基溴化铵(0.853g)，碳酸钾(0.914g)和乙酸钯(0.030g)在一起搅拌并且被加热到45℃。在搅拌2.5小时后，反应用乙酸乙酯(75ml)稀释并且用水(25ml)，盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩而得到粗制材料。在硅胶上(SF40-80)使用5%至25%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱在30分钟内对固体进行色谱分离。
实施例285B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例285A代替4'-氯联苯-2甲醛并且用2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例285C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例285B代替实施例1D制备本实施例。
实施例285D
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例285C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 10.30 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.50 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 -7.22 (m, 6H), 6.97 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.08 -3.98 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 2H),3.08 (s, 4H), 2.38 (s, 4H), 1.98 (d, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 2H)。
实施例286
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例286A
4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例279A中通过用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例286B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例286A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d,1H), 7.92 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (m, 3H),6.91 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.47(d, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.72 (m,2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.36 (m, 5H), 0.93 (s, 6H)。
实施例287
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧化四氢(oxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例287A
3-硝基-4-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用(四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺，盐酸盐代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例287B
3-硝基-4-((1-氧化四氢(oxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
实施例287A(150mg)被悬浮在甲醇(5ml)中。冷却反应混合物至0℃，随后添加Oxone®(220mg)/水(3ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。沉淀物被过滤并且用Na2S2O3溶液和水洗涤。固体在真空烘箱中干燥过夜，和用于下一步而无需进一步提纯。
实施例287C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧化四氢(oxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例287B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.58 (d,1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (m, 2H),7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.38(m, 4H), 3.05 (m, 6H), 2.73 (m, 2H), 2.11 (m, 8H), 1.95 (m, 3H), 1.67 (m,2H), 1.38 (t, 2H), 0.90 (s, 6H)。
实施例288
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用噻唑-5-基甲胺，盐酸盐代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.18 (s, 2H), 9.13 (t, 1H), 8.99 (s,1H), 8.60 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39-7.42 (,2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H),6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.91 (d, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.73(s, 2H), 2.12-2.18 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例289
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例279A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.14 Hz,1H), 7.95 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d,1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.27-6.29 (m,2H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.24 (br s,2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.65 (dd, 2H), 1.37-1.40 (m, 2H), 0.92(s, 6H)。
实施例290
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例290A
2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛
通过用实施例19C替代实施例253A，如实施例253B所述制备标题化合物。
实施例290B
4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
通过用实施例290A替代实施例27C，如实施例1A所述制备标题化合物。
实施例290C
1-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
通过用实施例290B替代实施例1A，如实施例1B所述制备标题化合物。
实施例290D
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
分别地通过用实施例26A和实施例290C替代实施例20A和实施例20C，如实施例20D所述制备标题化合物。
实施例290E
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用实施例290D替代实施例1D，如实施例1E所述制备标题化合物。
实施例290F
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
通过用实施例290E替代实施例175E，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.17 (s, 2H), 8.62 (t, 1H), 8.58(d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s,1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.68 (s,2H), 2.17 (d, 6H), 1.85 - 1.95 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.20 -1.30 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例291
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例291A
3-硝基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)苯磺酰胺
通过用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺替代(四氢吡喃-4-基)甲胺，如实施例1F所述制备标题化合物。
实施例291B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例26C和实施例291A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.16 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.53(t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.14(d, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H),6.14 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 3.02 (s, 4H),2.71 (s, 2H), 2.08 - 2.21 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.52 - 1.67 (m, 5H), 1.37(t, 2H), 1.14 - 1.25 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例292
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例292A
3-硝基-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用哌啶-1-胺代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例292B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例292A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.72(dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.91 (m,2H), 6.59 (d, 1H), 6.21 (m, 3H), 4.28 (t, 2H), 3.72 (q, 2H), 2.94 (m, 4H),2.71 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例293
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例293A
4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例293B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例293A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ11.28 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.59(m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (t,1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.96 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H),6.26 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.04(m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s,6H)。
实施例294
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[3-(甲磺酰)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例294A
4-(3-(甲基硫基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用3-(甲基硫基)丙-1-胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例294B
4-(3-(甲磺酰)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
实施例294A(150mg)被悬浮在无水二氯甲烷(5ml)中并且在0℃添加间-氯过苯甲酸(848mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤混浊的悬浮液。固体用Na2S2O3水溶液，饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。固体被干燥并且用于下一步而无需进一步提纯。
实施例294C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[3-(甲磺酰)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例294B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.25 (m, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.51 (d,1H), 7.69 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H),7.05 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.26 (m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 2.98 (s , 3H), 2.76 (m, 2H), 2.18 (m,6H), 2.02 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例295
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例337A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用4-(3-氨丙基)硫代吗啉-1,1-二氧化物代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d,1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.15 (d, 1H),6.99 (m, 4H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.24 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.11(m, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.16 (m,6H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例296
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例296A
(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)溴化锌(II)
在120℃干燥25mL圆底烧瓶6小时。通过无水N2物流将其冷却。向该烧瓶中装上锌(0.508g)。在70℃在高真空下加热烧瓶30分钟。在回填以N2后，添加碘(0.033g)和N,N-二甲基乙酰胺(5.2ml)，和搅拌所得的混合物直到红色的碘已经褪色。然后，通过注射器将4-(2-溴甲烷)四氢-2H-吡喃(1.0g)添加到上述混合物。在70℃搅拌反应混合物12小时。冷却后，反应混合物被直接用于下一步。
实施例296B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例278中通过用实施例296A代替(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)溴化锌(II)制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (s, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d,1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (d,1H), 7.04 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.16 (d, 1H),3.83 (dd, 2H), 3.24-3.29 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.83-2.86 (m, 3H), 2.27 (brs, 2H), 2.12-2.14 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.46-1.62 (m, 6H),1.37-1.40 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例297
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例297A
4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在室温下用氢化钠(60%)(245mg)处理(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇(380mg)/四氢呋喃(30ml)30分钟。在冰浴中冷却反应混合物并且添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(675mg)。在室温下搅拌所得的混合物2小时并且添加另一部分的氢化钠(60%，245mg)。搅拌反应混合物过夜和用冰水(3ml)猝灭。过滤混浊的混合物并且浓缩滤液。残余物用甲醇研磨而得到标题化合物。
实施例297B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例26C和实施例297A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.06(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20 -4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 3.59 -3.69 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (s, 4H),2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例298
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例293A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.59(m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d,1H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.14 (d, 1H),3.67 (t, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例299
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例337A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothiene)-3-基胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.35 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.49(m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (m,2H), 7.04 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.26 (m, 2H),4.63 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.74(m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.38 (t,2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例300
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例292A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.17 (m, 2H), 8.64 (t, 1H), 8.59(d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (m,2H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.14 (d, 1H),4.31 (t, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.94(s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例301
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例301A
3-硝基-4-((1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在实施例294B中通过用实施例287A代替实施例294A制备本实施例。
实施例301B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例301A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.51 (d,1H), 7.73 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (d, 1H),7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.26(m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.09 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.07 (m,2H), 1.95 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H)。
实施例302
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例302A
4-(2,2-二氟乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用2,2-二氟乙胺代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例302B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例302A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.46(m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.05 (m, 4H), 6.76 (m,1H), 6.57 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.97 (m, 4H),2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例303
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.28 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.01 (m,4H), 6.70 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.27 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.26 (t, 4H),3.05 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例304
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.46 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.33 (m,1H), 7.17 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.21 (d, 1H),3.84 (dd, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.26 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.18(s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.23 (m,2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例305
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用4,4-二氟环己胺，盐酸盐代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (s, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.25 (d,1H), 7.84 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15-7.18(m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d,1H), 3.86 (d, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 1.95-2.18 (m, 14H), 1.69-1.73(m, 2H), 1.38 (d, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例306
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例306A
1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷-2-腈
在20分钟内用1.0N叔丁醇钾(100ml)滴加处理二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10.0g)和2-氯乙腈(7.55g)/叔丁醇(10ml)的混合物。在室温下搅拌反应混合物16小时。将其用水(10ml)和10%HCl(20ml)稀释。反应混合物被浓缩至其原始体积的三分之一，和用二乙醚萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用20-40%乙酸乙酯/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例306B
2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈
在聚丙烯瓶子中实施例306A(11.5g)被溶解在二氯甲烷(40ml)中。将瓶子冷却至0℃。慢慢地向该混合物中添加70%氟化氢-吡啶(10.31ml)。在3小时内使混合物升温至室温，和搅拌24小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物和倒入饱和NaHCO3水溶液。使用另外的固体NaHCO3来小心地中和混合物直到鼓泡停止。分离有机层，和用另外的乙酸乙酯萃取水层三次(各150mL)。将合并的有机层用1%HCl，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩而得到期望的化合物，在接下来的反应中直接使用它。
实施例306C
(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将实施例306B(11.78g)/2-丙醇(150mL)和水(37.5ml)冷却至0℃。向该混合物中添加氢化硼钠(4.2g)。搅拌该混合物并且在3小时内使其升温至室温。用丙酮使反应猝灭，和搅拌另外的1小时。通过滗析从固体中分离澄清液体。使用另外的乙酸乙酯洗涤固体，并且滗析。合并的有机溶液被浓缩。在硅胶上用20-40%乙酸乙酯/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例306D
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例279A中通过用实施例306C代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例306E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例306D代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d,1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.26-6.28 (m,2H), 4.38 (d, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.80(s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82-1.89 (m, 4H),1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例307
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例307A
4-(4-氯苯基)-2-氟-5-甲基吡啶
在回流条件下加热2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(1.9g)，4-氯苯基硼酸(1.504g)，四(三苯膦)钯(0)(0.463g)，和碳酸钠(2.55g)/乙醇(20ml)，水(10ml)和甲苯(10ml)的混合物6小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。分离有机层，和用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上使用5%乙酸乙酯/己烷用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例307B
5-(溴乙基)-4-(4-氯苯基)-2-氟吡啶
在回流条件下加热实施例307A(1.2g)，N-溴琥珀酰亚胺(1.06g)和AIBN(偶氮二异丁腈)(0.178g)/CCl4(30ml)的混合物6小时。冷却后，滤出固体。浓缩滤液和负载到硅胶柱上，用3%乙酸乙酯/己烷洗脱，而得到标题化合物。
实施例307C
4-((4-(4-氯苯基)-6-氟吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下搅拌实施例307B(1.24g)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.768g)，和碳酸钾(0.570)/N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物2小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。分离有机层，和用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上使用10%乙酸乙酯/己烷用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例307D
4-((4-(4-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在80℃加热实施例307C(1.6g)和5%HCl(20ml)/四氢呋喃(20ml)的混合物过夜。除去溶剂至干燥。该固体被再溶解并且添加到四氢呋喃(50ml)。向该混合物中添加BOC2O(重碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate))(1.118g)，三乙胺(0.72ml)，和4-二甲基氨基吡啶(1.4g)。除去溶剂，和在水和乙酸乙酯之间分配残余物。搅拌反应混合物过夜。有机层被干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。用20-100%乙腈/水(具有0.1%三氟乙酸)洗脱通过制备HPLC提纯残余物而得到标题化合物。
实施例307E
4-((4-(4-氯苯基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下用60%氢化钠(0.24g)处理实施例307D(0.404g)/N,N-二甲基甲酰胺(5ml)。向该混合物中添加2-碘丙烷(0.204g)。搅拌该混合物过夜。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。分离有机层，和用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上使用10%乙酸乙酯/己烷用快速柱色谱提纯残余物而得到实施例307E和实施例307F。
实施例307F
4-((4-(4-氯苯基)-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在制备实施例307E期间作为副产品分离该化合物。
实施例307G
4-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
在实施例1B中通过用实施例307E代替实施例1A制备本实施例。
实施例307H
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例20D中通过用实施例307G代替实施例20C并且用实施例26A代替实施例20A制备本实施例。
实施例307I
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例307H代替实施例1D制备本实施例。
实施例307J
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例307I代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.59 (d,1H), 7.79 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, J 3H), 7.38-7.45 (m, 4H),7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.22(s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.31 (m, 6H),3.09 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H),1.30 (d, 6H)。
实施例308
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例308A
4-氨磺酰-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
4-氨磺酰苯甲酸(201mg)，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(144mg)，1-羟基苯并三唑水合物(230mg)，和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(288mg)在乙腈中合并。在室温下搅拌该混合物过夜。固体被滤出并且反应混合物被浓缩。用2%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱通过快速色谱法提纯粗制材料。
实施例308B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例308A代替实施例1F并且用实施例26C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.94 (m,4H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (d, 1H),7.03 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.84(dd, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.03 (br s, 4H), 2.74 (br s, 2H), 2.15(m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.19 (m,2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例309
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例309A
4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用实施例159C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺并且用2-甲氧基乙胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例309B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例309A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (d,1H), 7.04 (d, 2H), 6.99 (m, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.44 (d, , 1H), 6.27 (m, 2H),3.52 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例310
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例310A
4-(氨甲基)环己醇
通过用(4-羟苯基)甲胺替代(4-甲氧苯基)甲胺，如实施例311A所述制备标题化合物。
实施例310B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-(4-氯-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
通过用实施例26C和4-氯-3-硝基苯磺酰胺替代实施例1E和实施例1F，如实施例1G所述制备标题化合物。
实施例310C
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在100℃加热实施例310B(100mg)，三乙胺(0.2mL)和实施例310A(35mg)/二氧杂环己烷(5ml)的混合物20小时并且浓缩。通过RP-HPLC(10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水/70分钟)提纯残余物，而得到标题化合物，三氟乙酸盐。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (s,1H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H),6.69 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.50 - 3.68 (m, 3H), 3.20 - 3.27(m, 3H), 2.93 - 3.07 (m, 2H), 2.66 - 2.82 (m, 2H), 2.13 - 2.22 (m, 2H), 2.01(s, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.67 - 1.77 (m, 3H), 1.50 - 1.60 (m, 1H), 1.44 (s,2H), 0.96 - 1.17 (m, 4H), 0.94 (s, 6H)。
实施例311
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例311A
(4-甲氧基环己基)甲胺
在H2(500psi)下在60℃用5%无水Rh-Al2O3(0.5g)处理(4-甲氧苯基)甲胺(1g)/乙醇(10ml)6小时并随后在125℃处理26小时。滤出不溶性材料和浓缩滤液，而得到标题化合物。
实施例311B
4-(((反-4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
用三乙胺(28.5mL)处理4-氟-3-硝基苯磺酰胺(15g)和实施例311A(11.71g)/四氢呋喃(200ml)过夜。将反应浓缩和将残余物负载到C18柱上，和用40-55%乙腈/水洗脱，而得到标题化合物。
实施例311C
4-(((顺-4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
由还产生实施例311B的相同程序制备该化合物。
实施例311D
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
分别地通过用实施例26C和实施例311B替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.17 (s, 2H), 8.55 - 8.62 (m, 2H),7.78 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H),7.01 - 7.08 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d,1H), 3.25 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.00 - 3.10 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (d,6H), 2.00 (d, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.53 - 1.65 (m, 1H), 1.38 (t,2H), 0.96 - 1.12 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)。
实施例312
顺-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在提纯实施例310C期间获得标题化合物(三氟乙酸盐)。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 - 7.43(m, 5H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (t, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.39 (s,1H), 6.21 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.24 - 3.29 (m, 2H), 2.91 -3.07 (m, 2H), 2.60 - 2.81 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.57 - 1.72(m, 4H), 1.43 (t, 7H), 0.94 (s, 6H)。
实施例313
顺-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
分别地通过用实施例26C和实施例311C替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.17 (s, 2H), 8.60 (t, 1H), 8.58(d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s,1H), 6.14 (d, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.03 (s,4H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (d, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.81 (dd, 2H), 1.63 - 1.73 (m,1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23 - 1.41 (m, 6H), 0.92 (s, 6H)。
实施例314
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例314A
3-硝基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯磺酰胺
在实施例279A中通过用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例314B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例314A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m,1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.28 (m, 2H),4.26 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.15(m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.22 (m,2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例315
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例309A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (d,1H), 7.04 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.14 (d, 1H),3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例316
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[3-(甲磺酰)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例316A
4-(3-(甲基硫基)丙氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例279A中通过用3-(甲基硫基)丙-1-醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例316B
4-(3-(甲磺酰)丙氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例294B中通过用实施例316A代替实施例294A制备本实施例。
实施例316C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[3-(甲磺酰)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例316B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96(dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d,2H), 6.96 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.34 (t, 2H),3.27 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.96(s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例317
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例317A
4-(3-甲氧基丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用3-甲氧基丙-1-胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例317B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例317A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 12.24 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.88 (t,1H), 8.28 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 3H),7.04 - 7.12 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (d, 1H),3.40 (t, 2H), 3.29 - 3.36 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.01 - 3.08 (m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.78 - 1.86 (m,2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例318
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例317A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 12.39 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.86 (t, 1H),8.15 - 8.24 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 3H),6.73 - 6.81 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.32 (q, 2H), 3.27 (s, 3H),2.96 - 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例319
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例319A
4-(2-氰基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用3-氨基丙腈代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例319B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例319A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.26 (d, 1H), 9.06 (t, 1H), 8.34 (dd, 1H),8.18 (d, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.04 - 7.11 (m, 3H),7.00 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.83 (q, J=6.7 Hz,2H), 3.01 - 3.08 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.07 -2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例320
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用实施例319A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 12.41 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.05 (t, 1H),8.31 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 3H), 6.99 (d, 1H),6.78 (dd, 1H), 6.72 - 6.76 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.01 - 3.07(m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例321
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(3R)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
通过用5-氨甲基-金刚烷(admantan)-2-醇替代实施例310A，如实施例310C所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.17 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.51(t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.11- 7.16 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H),6.14 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.13 (d, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.73(s, 2H), 2.11 - 2.21 (m, 6H), 2.04 (d, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.78 - 1.86 (m,3H), 1.49 - 1.60 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 1.29 (d, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例322
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[顺-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
通过用5-氨甲基-金刚烷(admantan)-2-醇替代实施例310A，如实施例310C所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.16 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.52(t, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d,2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39(s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.08 (d, 2H), 3.03 (s,4H), 2.72 (s, 2H), 2.09 - 2.21 (m, 6H), 1.82 - 1.96 (m, 7H), 1.55 - 1.69 (m,4H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.19 - 1.27 (m, 3H), 0.92 (s, 6H)。
实施例323
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例323A
3-硝基-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用3,3,3-三氟丙-1-胺代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例323B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例323A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.53(m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (m,1H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.24 (m, 2H),3.65 (q, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例324
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例323A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.75(dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.02 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (dd,1H), 6.58 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.63 (q, 2H), 2.97 (m, 4H),2.68 (m, 4H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例325
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例325A
5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
在110℃加热实施例329A(93mg)，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(40mg)和三乙胺(0.144ml)/无水dixoane(4ml)的混合物过夜。在真空条件下除去有机溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。过滤固体和干燥，得到标题化合物。
实施例325B
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例325A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.28 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (m,3H), 6.71 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.27 (m, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.31 (m, 2H),3.23 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.88(m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例326
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例337A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺并且用(1,1-二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothien)-3-基)甲胺盐酸盐代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.51 (d,1H), 7.72 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, 1H),7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.26(dd, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.04 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 2.74 (s,3H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.38 (t, 2H),0.92 (s, 6H)。
实施例327
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例306D代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (s, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04(d2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.38 (d,2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.12-2.23 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80-1.89 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例328
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-(甲基氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例328A
4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用实施例159C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺并且用甲胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例328B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-(甲基氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例328A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (d,2H), 6.87 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.03 (m, 4H),2.91 (d, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92(s, 6H)。
实施例329
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例329A
5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺
将5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(8.2g)/甲醇(20ml)冷却至0℃。向该混合物中添加7NNH3/甲醇(80ml)。搅拌反应混合物过夜。在低温除去溶剂，和在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。在硅胶上使用10-50%乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯固体而得到标题化合物。
实施例329B
5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.65g)/四氢呋喃(20ml)用60%氢化钠(0.895g)处理。搅拌反应混合物10分钟。向该混合物中添加实施例329A(1.519g)。搅拌反应混合物过夜。将它倒入水中，用10% HCl水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用20%-60%乙酸乙酯/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例329C
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例329B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.60 s, 1H), 8.38 (d,1H), 7.54 (d, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (d,2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.25 (d, 2H),3.87 (dd, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.12-2.14 (m, 4H),1.95 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例330
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6-异丙氧基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例330A
1-((4-(4-氯苯基)-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪
在实施例1B中通过用实施例307F代替实施例1A制备本实施例。
实施例330B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例20D中通过用实施例330A代替实施例20C并且用实施例26A代替实施例20A制备本实施例。
实施例330C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例330B代替实施例1D制备本实施例。
实施例330D
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6-异丙氧基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例330C代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.21, (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.63(t, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (dd1H), 7.54-7.56 (m, 3H), 7.47 (d,2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.68 (dd,1H), 6.59 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 3.85 (dd,2H), 3.24-3.31 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.29 (s, 4H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.28 (d, 6H)。
实施例331
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例331A
6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺
在90℃加热实施例329B(0.070g)，2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.090g)，和四(三苯膦)钯(0)(0.069g)/二氧杂环己烷(2ml)的混合物4小时。冷却后，将混合物负载到硅胶柱上并且用1:3乙酸乙酯:己烷洗脱而得到标题化合物。
实施例331B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例331A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.73 (s,1H), 8.06 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37-7.38 (m, 2H), 7.33 (d,2H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H),6.11 (d, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.36-3.39 (m, 4H), 3.02 (s, 4H),2.76 (s, 2H), 2.12-2.20 (s, 8H), 1.94 (s, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.37 (t,2H), 0.91 (s, 6H)。
实施例332
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例332A
N-(2-甲氧基乙基)-4-氨磺酰苯甲酰胺
在实施例308A中通过用2-甲氧基乙胺代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例332B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例332A代替实施例1F并且用实施例26C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.28 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.71(m, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (d,1H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.13 (d, 1H),3.45 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95(br s, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例333
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例333A
5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
通过真空/氮气循环三次使实施例329B(0.702g)，二氰基锌(0.129g)，和四(三苯膦)钯(0)(0.231g)/N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物脱气。在120℃加热反应混合物3小时。冷却后，将它倒入水中并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用20%-60%乙酸乙酯/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例333B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例333A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.64 (d,1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.41 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.87 (dd,1H), 6.71 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H),3.54 (br s, 2H), 3.02 (br s, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.18(s, 4H), 2.01 (s, 2H),1.63-1.66 (m, 2H), 1.49 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例334
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用1-乙酰哌啶-4-胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例310B代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.19(d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (t,1H), 6.15 (d, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.03(m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (brs, 2H), 1.65-1.44 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例335
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例189A中通过用1-(甲磺酰)哌啶-4-胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.14(m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.15 (d,1H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.92 (br s, 3H),2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.70 (m, 2H),1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例336
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例336A
4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过用(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲胺替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，如实施例1F所述制备标题化合物。
实施例336B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例26C和实施例336A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.16 (s, 2H), 8.54 - 8.63 (m, 2H),7.82 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H),7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14(d, 1H), 3.76 - 3.82 (m, 3H), 3.57 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.36- 3.42 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.73 (d, 2H), 2.10 - 2.22 (m, 6H), 1.95 (s,2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例337
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例337A
在实施例1G中通过用实施例55B代替实施例1E并且用4-氯-3-硝基苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
实施例337B
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用1-乙酰哌啶-4-胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例337A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.19-7.13(m, 2H), 7.04 (t, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.27 (dd,1H), 6.24 (t, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.05 (m,4H), 2.81 (m, 2H), 2.72 (br s, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (br s,2H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例338
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例189A中通过用1-(甲磺酰)哌啶-4-胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例337A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.17 (d,1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H),6.27 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.96(m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.95(br s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例339
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例339A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用4-三氟甲基-2-溴苯甲醛代替实施例27C并且用实施例150A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例339B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-5-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例307A中通过用实施例339A代替2-氟-4-碘-5-甲基吡啶制备本实施例。
实施例339C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯-5-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例339B代替实施例1D制备本实施例。
实施例339D
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例339C代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24, (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.63(t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 8H), 7.15 (d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (dd,2H), 3.41 (s, 2H), 3.24-3.31 (m, 6H), 3.04 (s, 4H), 2.29 (s, 4H), 1.60-1.63(m, 2H), 1.24-1.28 (m, 2H)。
实施例340
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例339C代替实施例26C并且用实施例279A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.40, (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 8H), 7.16 (d, 1H),6.87 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.88(dd, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.30 (s, 4H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 2H)。
实施例341
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例341A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-(2-溴-4-叔丁基苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用4-叔丁基-2-溴苯甲醛代替实施例27C并且用实施例150A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例341B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((5-叔丁基-4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例307A中通过用实施例341A代替2-氟-4-碘-5-甲基吡啶制备本实施例。
实施例341C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((5-叔丁基-4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例341B代替实施例1D制备本实施例。
实施例341D
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例341C代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.22, (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.62(t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34-7.44 (m, 8H), 7.18(s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (s,1H), 6.17 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.30 (m, 6H), 3.04 (s, 4H), 2.29 (s,4H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。
实施例342
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例341C代替实施例26C并且用实施例279A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.25, (br s, 1H), 11.16 (s, 1H),8.40 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 8H), 7.19 (s, 1H),7.15 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.08(d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.32 (s, 4H), 1.64 (dd, 2H), 1.32-1.37(m, 2H), 1.28 (s, 9H)。
实施例343
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例343A
3-硝基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用2,2,2-三氟乙胺代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例343B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例343A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.75(dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.93 (m,1H), 6.70 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.32 (m, 2H),2.93 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92(s, 6H)。
实施例344
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例343A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.77(dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (m,3H), 6.88 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.22 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 2.93 (m, 4H),2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例345
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例345A
3-氨磺酰-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
在实施例308A中通过用3-氨磺酰苯甲酸代替4-氨磺酰苯甲酸制备本实施例。
实施例345B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例345A代替实施例1F并且用实施例26C代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.28 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.75(t, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d,1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H),6.83 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.02(m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (br s, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.58 (dd,2H), 1.37 (t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例346
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例346A
(R)-4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在SFC手性AD柱上拆分实施例297A的外消旋混合物，得到标题化合物。
实施例346B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例26C和实施例346A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.06(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20 -4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 3.59 -3.69 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (s, 4H),2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例347
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例347A
(S)-4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在SFC手性AD柱上拆分实施例297A的外消旋混合物，得到标题化合物。
实施例347B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例26C和实施例347A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.06(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20 -4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 3.59 -3.69 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (s, 4H),2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例348
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例348A
4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用实施例159C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺并且用3-吗啉代丙-1-胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例348B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
5-基氧基)-N-({4-(甲基氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例348A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (m,3H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.59 (m, 4H),3.38 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.40 (m, 6H), 2.15 (m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例349
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例348A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.25 (s, 1H), 11.08 (m, 1H), 8.12(d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (d,1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.25 (m, 2H),3.60 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.43 (m, 6H), 2.16(m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例350
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例325A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.19 (s, 1H), 11.02(s, 1H), 8.47 (d,1H), 8.07 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (d, 2H),6.89 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.31(m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s,2H), 1.89 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例351
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例351A
4-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用实施例159C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺并且用2-吗啉代乙胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例351B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例351A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.22 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d,2H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H),6.40 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.37 (m,2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例352
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例352A
5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例333A中通过用实施例325A代替实施例329B制备本实施例。
实施例352B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例352A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.27 (d,1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H),7.04 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.82(dd, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.16 (m,6H), 1.95 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.19 (m, 2H),0.91 (s, 6H)。
实施例353
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例353A
4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向在0℃的1-甲基哌啶-4-醇(0.542g)/四氢呋喃(10ml)的混合物中添加NaH(60%，在矿物油中)(0.753g)。在搅拌15分钟后，添加以在四氢呋喃(10ml)中的溶液的形式的4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.036g)。反应从冰浴取出并且使其升温至室温。在1小时后，将反应倒入水和用1N HCl水溶液将pH调节到约7。反应用二氯甲烷(3×100ml)萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。产物被悬浮在二氯甲烷(mL)中，声处理，并随后过滤而得到标题化合物。
实施例353B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例353A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜) δ 11.03 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.87 (dd,1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (dd, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 1H),6.73 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.96(s, 6H), 2.72 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.94 (m, 6H), 1.39 (m,2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例354
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例354A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例353A中通过用(1-甲基哌啶-4-基)甲醇代替1-甲基哌啶-4-醇制备本实施例。
实施例354B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例354A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜) δ 11.01 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.87 (dd,1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H),6.96 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.05(d, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.89 - 2.59 (m, 7H), 2.17 (s, 6H), 2.00 - 1.78 (m,5H), 1.53 (s, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例355
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(3-羟丙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例355A
4-氯-3-甲酰-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向在0℃的N,N-二甲基甲酰胺(3.87ml)中，滴加三氯氧化磷(3.73ml)，保持温度低于5℃。用二氯甲烷(15ml)稀释所得的混合物并且在室温下搅拌1.5小时。然后在冰浴中冷却反应。以在二氯甲烷(20ml)中的溶液的形式添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.98g)并且在室温下搅拌反应1小时。将反应混合物倒在冰和固体乙酸钠上，搅拌15分钟，和用二氯甲烷萃取。充分用水和用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，获得标题化合物。
实施例355B
4-(4-氯苯基)-3-甲酰-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
实施例355A(6.14g)，4-氯苯基硼酸(4.10g)和乙酸钯(II)(0.112g)在水中合并而得到悬浮液。添加碳酸钾(8.98g)和四丁基溴化铵(4.03g)。在45℃搅拌所得的混合物过夜，冷却，和用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物以便溶解任何不溶性材料，然后充分地用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。用10%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，通过快速色谱法提纯粗制材料。
实施例355C
3-((4-(3-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用实施例355B代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例68B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例355D
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1B中通过用实施例355C代替实施例1A制备本实施例。
实施例355E
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1-(3-羟丙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
实施例355D(539mg)，3-溴丙-1-醇(83mg)和三乙胺(0.42ml)在乙腈中合并。加热混合物至60℃过夜，浓缩并随后用醚研磨并且过滤而得到标题化合物。
实施例355F
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1-(3-羟丙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例355E代替实施例1D制备本实施例。
实施例355G
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(3-羟丙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例355F代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m,3H), 6.98 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.24 (m, 2H),3.84 (dd, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.99 (br s, 4H), 2.80 (m, 3H),2.44 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.26(m, 5H), 1.17 (m, 2H)。
实施例356
4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
实施例356A
4-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
通过用4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸苄酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，如实施例1F所述制备标题化合物。
实施例356B
4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
分别地通过用实施例26C和实施例356A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.17 (s, 2H), 8.63 (t, 1H), 8.58(d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 8H), 7.16 (d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d,1H), 5.07 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.29 - 3.34 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.70 -2.88 (m, 4H), 2.08 - 2.23 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 1H), 1.71(d, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.07 - 1.16 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例357
N-{[3-(氨羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例357A
3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.206g)/四氢呋喃(5ml)中添加氢化钠(0.284g)和在室温下搅拌反应20分钟。将反应冷却至0℃和滴加3-氰基-4-氟苯磺酰胺(0.355g)/四氢呋喃(2ml)和使反应升温至室温。在3小时后，将反应倒入水，用1N HCl成酸性(pH =1)和用二氯甲烷(2×75ml)萃取。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩而得到标题化合物。
实施例357B
5-氨磺酰-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺
将实施例357A(0.455g)/乙醇(3ml)和四氢呋喃(1ml)的混合物添加到过氧化氢(30%，2mL)随后NaOH(1.024mL)并且被加热到35℃3小时。将混合物倒入二氯甲烷(50ml)和1N HCl水溶液(25ml)，于是沉淀物形成。标题化合物萃取到二氯甲烷(3×50ml)中。有机层含固体，其通过过滤收集和干燥而得到标题化合物。
实施例357C
N-{[3-(氨羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例357B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 10.35 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.35 (dd, 2H),7.91 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (d, 2H),7.07 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (dd,1H), 6.06 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.05 (dd, 4H), 3.46 (dd, 2H), 3.03 (s, 4H),2.73 (s, 2H), 2.19 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.93(s, 6H)。
实施例358
4-(4-{[4'-氯-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例339C代替实施例26C并且用实施例173C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.19 (d,1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 7H), 7.36-7.38 (m, 2H),7.04-7.07 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.63 (dd, J = 8.7, 1.68 Hz, 1H), 6.36 (s,1H), 6.16 (d, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.01-3.07(m, 6H), 2.66-2.68 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.47-1.53 (m,2H)。
实施例359
4-{4-[(5-叔丁基-4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例341C代替实施例26C并且用实施例173C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.11, (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.19(d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36-7.44 (m, 8H), 7.19 (s, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.93(dd, 2H), 3.74-3.75 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 6H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.29 (s,4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。
实施例360
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例187B中通过用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺代替(3S,4R)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇，盐酸盐制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 8.59 (d,1H), 7.83 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d,2H), 7.16-7.17 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.63 (dd,1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.02 (s, 4H),2.72 (s, 2H), 2.12-2.16 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例361
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例361A
4-(吗啉代磺酰基)苯磺酰胺
在实施例66E中通过用4-(吗啉代磺酰基)苯-1-磺酰氯代替实施例66D制备本实施例。
实施例361B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例361A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.57(d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.89 (d,1H), 6.70 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 3.60 (m, 4H),2.97 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例362
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例362A
4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰胺
在实施例1F中通过用4-氨基硫代吗啉-1,1-二氧化物代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例362B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例362A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.19 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m,2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H),6.39 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.91 (s, 6H)。
实施例363
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例363A
顺-4-吗啉代环己基氨基甲酸叔丁酯
向吗啉(4.08mL)和4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(10g)(在室温下搅拌24小时)/异丙醇钛(IV)(27.5mL)的混合物中添加甲醇(10ml)，随后小心添加氢化硼钠(3.55g)。用水猝灭反应混合物，用醚(2×100ml)萃取，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过FC(硅胶200g，30%-100%丙酮/己烷)提纯粗产物，得到两种产物，标题化合物和反式4-吗啉代环己基氨基甲酸酯。
实施例363B
顺-4-吗啉代环己胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在实施例1B中通过用实施例363A代替实施例1A制备本实施例。
实施例363C
4-(顺-4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用实施例363B代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例363D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[顺-(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例363C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 12.28 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.65 (d, 1H),8.34 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 3H), 7.03 -7.12 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.69 -3.75 (m, 4H), 3.67 (s, 1H), 3.00 - 3.07 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.41 - 2.47(m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 - 1.85 (m,2H), 1.54 - 1.65 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例364
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例329B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.33 (s,1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.89 (m, 1H),6.67 (dd, 1H), 6.27 (m, 3H), 4.29 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.09(m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.98 (m,2H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.93 (s, 6H)。
实施例365
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例331A中通过用实施例325B代替实施例329B制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.76 (t, 1H), 9.12 (m,1H), 8.50 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.58 (d, 1H),7.38 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.52 (t,6H), 3.29 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H),1.88 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例366
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例366A
3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在四氢呋喃(15ml)中在80℃加热3-氰基-4-氟苯磺酰胺(500mg)，(四氢吡喃-4-基)甲胺(288mg)，和N,N-二异丙基乙胺(1.3ml)过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液和盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物用乙酸乙酯研磨。
实施例366B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例366A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.30 (s, 1H), 11.08 (m, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (m,1H), 7.02 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.28 (m, 2H),3.84 (dd, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.15(m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.20 (m,2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例367
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例366A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.20 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (d,2H), 7.21 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H),6.42 (s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.37 (m,2H), 1.21 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例368
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用3,3-二甲基丁胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例369
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用L-亮氨醇代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例370
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例189A中通过用(R)-(-)-四氢糠胺(tetrahydrofurfurylamine)代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例371
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用D-缬氨醇(valinol)代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例372
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲氧苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用4-茴香胺(anisidine)代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例373
N-[(4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例374
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例189A中通过用1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例375
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用4-氨基苯酚代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例376
N-{[4-({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例377
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用1-(3-氨丙基)咪唑代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例378
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例189A中通过用(S)-(-)-1-苯乙胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例379
N-({2-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例379A
2-氯-5-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在65℃加热2-氯-4,5-二氟苯磺酰胺(0.683g)，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.346g)，N,N-二异丙基乙胺(0.681mL)和二氧杂环己烷(10ml)2.5天。添加另外的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.346g)和N,N-二异丙基乙胺(0.681mL)并且在70℃继续加热1.5天。反应混合物被浓缩并且在硅胶上用0-3%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液柱色谱分离。所获得的固体用二氯甲烷研磨而得到标题化合物。
实施例379B
N-({2-氯-5-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例379A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ ppm 11.23 (s, 1H), 11.02 (s, 1H),7.61 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.95(m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.82 (dd,2H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.94 (m, 2H),1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.91 (s, 6H)。
实施例380
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例380A
4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基硫基)-3-硝基苯磺酰胺
在100mL圆底烧瓶中添加氢化钠(0.6g)/四氢呋喃(10ml)而得到悬浮液。慢慢地添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醇(1g)。在搅拌混合物30分钟后，慢慢地添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.616g)/10mL四氢呋喃。在搅拌混合物过夜后，慢慢地添加水，和使用乙酸乙酯(20mL×3)来萃取产物。合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤和浓缩该混合物后，将粗产物添加到硅胶柱并且用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱提纯。
实施例380B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例380A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (dd,1H), 6.55 (dd, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.54 (m, 2H),3.43 (m, 2H), 3.21 (m, 5H), 2.95 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例381
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例380A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.04 (m,3H), 6.87 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.22 (m, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.55 (m, 2H),3.43 (m, 2H), 3.22 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95(s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例382
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-{[4-(甲磺酰)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用4-(甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.05 (m, 4H), 7.51(d, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.64 (dd,1H), 6.40 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.79 (m, 2H),2.21 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例383
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲磺酰)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例177中通过用4-(甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 二甲基亚砜-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 7.96 (m, 4H), 7.54(d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.97 (t,1H), 6.70 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.08 (m, 4H),2.84 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例384
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例384A
通过用(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇，如实施例297A所述制备标题化合物。
实施例384B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例26C和实施例384A替代实施例175E和实施例1F，如实施例175F所述制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85(dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.98 - 4.07 (m, 2H),3.54 - 3.67 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.09 - 2.31 (m, 7H), 1.95(s, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.08 - 1.27 (m, 8H), 0.92 (s,6H)。
实施例385
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例385A
5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用实施例306C代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例385B
5-氰基-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例333A中通过用实施例385A代替实施例329B制备本实施例。
实施例385C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例385B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (s,1H), 7.54 (d, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.04-7.06 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.12-2.17(m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.80-1.84 (m,2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例386
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例335A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.35 (d,1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (d, 2H),6.90 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.30(d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.12 (br s, 4H), 2.96 (br s, 2H), 2.40(br s, 4H), 2.16 (br m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.41(t, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例387
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例387A
5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺
在实施例329A中通过用5,6-二氯吡啶-3-磺酰氯代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯制备本实施例。
实施例387B
5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用实施例387A代替实施例329A制备本实施例。
实施例387C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例387B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.05 (d,1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 2H),6.95 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.26(d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.85 (br s, 2H), 2.30(br s, 4H), 2.15 (br m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.41(t, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例388
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例388A
5-溴-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用2-吗啉代乙醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例388B
5-氰基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例335A中通过用实施例388A代替实施例329B制备本实施例。
实施例388C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例388B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 7.55 (d, 1H), 7.34-7.36 (m, 4H), 7.04-7.06 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.63(d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.05 (br s,4H), 2.89 (br s, 4H), 2.65 (br s, 4H), 2.32-2 (br s, 2H), 2.15 (br s, 2H),1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例389
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例389A
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-醇
哌啶-4-醇(7.8g)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0g)被溶解在异丙醇钛(IV)(30ml)中并且在室温下搅拌反应过夜。添加甲醇(40ml)并且将反应冷却至0°。在1小时内分若干部分添加NaBH4(3.8g)。在2小时后，添加1N NaOH水溶液，随后添加乙酸乙酯。在通过硅藻土过滤后，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层，和合并的有机层用Na2SO4干燥。使用CH2Cl2用5-10%7N NH3/甲醇，通过柱色谱法提纯粗制材料。
实施例389B
3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺
实施例389A(370mg)被溶解在四氢呋喃(10ml)中，并且添加95%NaH(200mg)。在搅拌10分钟后，添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(420mg)并且在室温下搅拌反应过夜。使用CH2Cl2用6-10%7N NH3/甲醇通过柱色谱法提纯反应，随后在二乙醚中打浆并且滤出固体产物。
实施例389C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例389B代替实施例1F制备本实施例，区别是这里5-7%甲醇/CH2Cl2用于色谱法。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.07 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.04 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.58 (d,1H), 6.35 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H),2.98 (br m, 7H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.04 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.84(m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例390
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例390A
4-吗啉代丁-2-炔-1-醇
向吗啉(4.36g)/甲苯(15ml)的混合物中添加4-氯丁-2-炔-1-醇(2.09g)/甲苯(5ml)。在85℃搅拌该混合物3小时。冷却后，滤出固体。滤液经受真空蒸馏而得到标题化合物。
实施例390B
4-(4-吗啉代丁-2-炔基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例279A中通过用实施例390A代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例390C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例390B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.17 (d, 1H),7.04 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14(d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.52-3.54 (m, 4H), 3.04 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H),2.37-2.39 (m, 4H), 2.12-2.20 (br s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s,6H)。
实施例391
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例391A
6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
合并实施例329B(0.176g)，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.176g)，碘化铜(I)(0.010g)，二甲基乙酰胺(2.5ml)和三乙胺(0.105mL)，用氮气冲洗并且搅拌2分钟。添加(三异丙基)乙炔(0.135mL)和再次用氮气冲洗反应混合物，在60℃加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用10-30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到标题化合物。
实施例391B
5-乙炔基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
用四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中)(0.906mL)处理在环境温度的实施例391A(0.205g)/四氢呋喃(3ml)并且在环境温度搅拌4小时。添加另外的四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中)(1.8ml)并且在40℃加热混合物45分钟。添加固体四丁基氟化铵(0.253g)并且继续加热30分钟。反应混合物被浓缩并随后使用0-2%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到标题化合物。
实施例391C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例391B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ ppm 11.23 (s, 1H), 8.50 (d, 1H),8.09 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04(m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.27 (m, 2H), 4.55 (s,1H), 4.25 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (m, 1H),2.20 (m, 6H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.65 (dd, 2H), 1.35 (m, 5H), 0.92(m, 6H)。
实施例392
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例388B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.64(d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.07 (m,3H), 6.89 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.26 (m, 3H), 4.59 (t, 2H), 3.58 (m, 4H),3.05 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.24 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.40(t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例393
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例55B代替实施例26C并且用实施例385B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s,1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.89 (m, 1H),6.68 (m, 1H), 6.27 (m, 3H), 4.60 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m,2H), 1.97 (s, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例394
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-4-甲氧苯基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用5-氨基-2-甲氧基苯酚代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例187A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例395
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例103(676mg)和NaCNBH3(49mg)在乙酸(10ml)中合并并且在室温下搅拌过夜。反应用水稀释和用95/5 CH2Cl2/甲醇萃取。有机层被浓缩并且使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸/水的梯度洗脱，通过制备HPLC提纯粗制材料得到标题化合物，双三氟乙酸盐。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.57 (br s, 1H), 9.70, 9.50 (both vbr s, total 2H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (br d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H),7.40 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.40(d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.00, 3.70 (both v br m, total 8H),3.55(v br m, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.37 (v br m, 1H), 3.10 (br m, 2H), 2.80 (m, 6H),2.20 (br m, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.82 (br m, 2H), 1.46 (t, 2H), 0.96 (s, 6H)。
实施例396
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺
实施例396A
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酸甲酯
用N2使实施例18E(500mg)，碳酸铯(429mg)，乙酸钯(II)(21mg)，rac-2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘(58.5mg)和甲苯(6.4ml)的溶液脱气。在115℃搅拌该混合物5分钟。冷却至室温后，添加吡啶-3-胺(106mg)和再次用N2使反应混合物脱气和在115℃搅拌45分钟。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并且用H2O，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在硅胶上，用CH2Cl2/1%甲醇洗脱，通过快速色谱法提纯粗产物，得到标题化合物。
实施例396B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酸，2盐酸盐
在实施例224D中通过用实施例396A代替实施例224C制备本实施例。
实施例396C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例396B代替实施例26C并且用实施例21A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.32 - 11.40 (br s, 1H), 9.21 -9.39 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.98 - 8.07 (m,1H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.24 -7.30 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 3.81 -3.96 (br s, 2H), 3.02 - 3.12 (br s, 6H), 2.67 - 2.80 (m, 5H), 2.07 - 2.32 (m,8H), 1.98 (s, 3H), 1.70 - 1.85 (br s, 1H), 1.41 (t, 3H), 0.95 (s, 6H)。
实施例397
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例396B代替实施例26C并且用实施例173C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 9.10 - 9.33 (br s, 1H), 8.53 (d,1H), 8.36 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.00 - 8.07 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.80(d, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (d,1H), 7.09 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.28 - 4.75 (br s, 1H), 3.90 -4.09 (m, 8H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 3.35 (m, 8H), 3.01 - 3.18 (br s, 4H), 2.15- 2.26 (m, 1H), 1.88 - 2.09 (m, 5H), 1.56 - 1.86 (m, 4H), 1.44 (t, 2H), 0.96(s, 6 H)。
实施例398
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺
实施例398A
4-氟-2-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酸甲酯
在实施例20A中通过用2,4-二氟苯甲酸甲酯代替2,4-二氟苯甲酸乙酯并且用3-羟基吡啶代替5-羟基吲唑制备本实施例。
实施例398B
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酸甲酯
在实施例20D中通过用实施例398A代替实施例20A制备本实施例。
实施例398C
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例398B代替实施例1D制备本实施例。
实施例398D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例398C代替实施例1E并且用实施例173C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.36 (d, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.08 (t,2H), 7.70 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.10-7.03 (m,3H), 7.00 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.99-3.93 (m, 3H), 3.86 (m,1H), 3.13 (m, 6H), 2.78 (br s, 2H), 2.30-2.05 (m, 10H), 1.98 (br s, 2H),1.92-1.67 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例399
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例399A
5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温下搅拌1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇盐酸盐(1.0g)，重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.27g)和1.0N NaOH(14.5ml)/二氧杂环己烷(20ml)的混合物16小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。水层用5%HCl中和。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。在硅胶上通过快速色谱法提纯残余物而得到标题化合物。
实施例399B
5-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在实施例20A中通过用实施例399A代替5-羟基吲唑制备本实施例。
实施例399C
5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(乙氧基羰基)苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在实施例20D中通过用实施例399B代替实施例20A制备本实施例。
实施例399D
2-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例399C代替实施例1D制备本实施例。
实施例399E
2-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酸酐
在实施例177中通过用实施例399D代替实施例26C制备本实施例。
实施例399F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)苯甲酰胺
搅拌实施例399E(0.058g)和三氟乙酸(1ml)/二氯甲烷(10ml)的混合物2小时。除去溶剂，和将残余物放入乙酸乙酯中。然后将其用饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩而得到标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.36 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.65 (d,1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H) 6.93-6.97 (m, 2H), 6.73 (d 1H), 6.69 (dd,1H), 6.33(d, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.05-3.09 (m,6H), 2.77 (s, 2H), 2.17-2.24 (m, 6H), 1.98-1.99 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H0,1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例400
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例400A
4-羟基-吲唑-1-甲酸叔丁酯和4-羟基-吲唑-2-甲酸叔丁酯
将4-羟基吲唑(3.94g)添加到四氢呋喃(250ml)和使用冰浴冷却至0℃。添加氢化钠(在矿物油中的60%分散体, 1.23g)，和在0℃搅拌该混合物5分钟。使混合物升温至室温和搅拌另外的20分钟。使用冰浴再次将混合物冷却至0℃，和添加叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.65g)。使混合物升温至室温并且搅拌16小时。在真空条件下减低溶剂体积，在硅胶垫上真空过滤残余物并且用乙酸乙酯洗涤，和在真空条件下除去溶剂。向残余物中添加乙腈(200mL)，重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(7.06g)，和4-(二甲基氨基)吡啶(0.359g)。在室温搅拌该混合物3小时，和在真空条件下除去溶剂。向残余物中添加四氢呋喃(200ml)和氟化四丁铵(1M，在四氢呋喃中，82ml)。在室温搅拌该混合物四天，在真空条件下除去溶剂，和残余物在乙酸乙酯中吸收。混合物用饱和氯化铵水溶液萃取，用盐水萃取，和用无水硫酸钠干燥。在硅胶上真空过滤混合物，和在真空条件下除去溶剂而得到两种产物的混合物，将其用于下一步而无需进一步提纯。
实施例400B
4-氟-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-苯甲酸甲酯
将实施例400A(5.56g)添加到二甘醇二甲醚(200mL)，和添加叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，30.8ml)。在室温下混合混合物15分钟，添加2,4-二氟苯甲酸甲酯，和在115℃加热混合物16小时。混合物被冷却，在真空条件下除去溶剂，在二氯甲烷(100ml)中吸收残余物，和添加三氟乙酸(22.6ml)。在室温搅拌该混合物16小时，在真空条件下除去溶剂，在乙酸乙酯中吸收残余物并且用饱和碳酸氢钠水溶液混合物洗涤，并且有机层用无水硫酸钠干燥。在硅胶上使用30%乙酸乙酯(在己烷中)增至40%乙酸乙酯(在己烷中)通过快速柱色谱提纯材料。
实施例400C
2-(1H-吲唑-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
将实施例400B(2.00g)和哌嗪(piperazine)(2.71g)添加到二甲基亚砜(60ml)并且被加热到100℃1小时。混合物被冷却，添加至二氯甲烷，用水洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液混合物洗涤，和用无水硫酸钠干燥。过滤后，在真空条件下除去溶剂。
实施例400D
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例218A代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例400C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例400E
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例400D代替实施例1D制备本实施例。
实施例400F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例400E代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.38 (d,1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.16-7.05 (m,4H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 3.87 (dd, 2H),3.25-3.12 (m, 6H), 2.78 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 6H), 1.97 (br s, 2H), 1.90 (m,1H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 1.29 (m, 3H), 0.94 (s, 6H)。
实施例401
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例401A
N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例400E代替实施例1E并且用4-氯-3-硝基苯磺酰胺代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11-7.01 (m, 4H),6.79 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.38-3.05 (m, 8H), 2.73 (br s, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.44 (t, 2H), 0.95 (s, 6H)。
实施例401B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用实施例173B代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例401A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.05 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.11-7.03 (m, 4H),6.98 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.69-3.52 (m, 4H),3.12 (m, 6H), 2.76 (br s, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.28-2.16 (m, 6H), 2.09-2.01 (m,2H), 1.97 (br s, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 6H), 0.93 (s, 6H)。
实施例402
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例189A中通过用反-4-吗啉-4-基-环己胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例401A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12(m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.10-7.03 (m, 4H),6.97 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.17 (t, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.10 (m, 6H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.14 (m, 8H), 2.06(m, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.40 (t,2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例403
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例403A
4-氟-2-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
向4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(3.0g)/四氢呋喃(65ml)溶液中按份地添加叔丁醇钾(1.979g)。在环境温度搅拌所得的溶液30分钟并且滴加1,3-二氟-2-硝基苯(2.338g)/四氢呋喃(15ml)溶液。在1小时后，在回流下加热反应18小时。用水(10ml)使反应猝灭，用盐水(75ml)稀释并且用二氯甲烷(2x75ml)萃取。通过浓缩分离粗产物并且在硅胶上提纯，用10、20、50%乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例403B
2-(3-(双(4-甲氧苯基)甲基氨基)-2-硝基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向实施例403A(3.82g)和双(4-甲氧苯基)甲胺(4.51g)/N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(65ml)溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.30ml)和在100℃加热混合物24小时。通过浓缩分离的粗产物在硅胶上提纯，用10、25和65%乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，而得到标题化合物。
实施例403C
2-(2-氨基-3-(双(4-甲氧苯基)甲基氨基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在不锈钢耐压瓶中向实施例403B(2.76g)/四氢呋喃(125ml)溶液中添加镍催化剂(2.76g)。在氢气下在30psi和环境温度搅拌该混合物1小时。将混合物滤过尼龙膜而除去催化剂，和浓缩而得到产物。
实施例403D
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向实施例403C(1.25g)/原甲酸三乙酯(30ml)溶液中添加浓盐酸(0.75ml)。搅拌该混合物18小时，通过慢慢添加50%饱和碳酸钠水溶液(100ml)猝灭并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。通过浓缩分离粗产物和在硅胶上提纯，和用25、50和70%乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱而得到标题化合物。
实施例403E
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在100℃加热实施例403D(500mg)，和哌嗪(piperazine)(420mg)/二甲基亚砜(9ml)溶液3小时。通过浓缩分离粗产物并且，接着水性后处理(work up)，将其在硅胶上提纯，和用5和10%甲醇/二氯甲烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例403F
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例403E(430mg)和实施例218A(259mg)/二氯甲烷(13ml)溶液中按份添加三乙酰氧基硼氢化钠(323mg)。在搅拌42小时后，慢慢地用饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)使反应猝灭和用二氯甲烷(2×70ml)萃取。通过浓缩分离粗产物和在硅胶上提纯，和用0、2、10%甲醇/二氯甲烷梯级梯度洗脱，而得到标题化合物。
实施例403G
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例403F(545mg)/甲醇(7.50ml)和四氢呋喃(7.50ml)的混合物的溶液中添加氢氧化钠(269mg)/水(3.0ml)溶液。在50℃加热反应混合物18小时并且然后浓缩。残余物与水(100ml)混合和用1M水性盐酸pH被调节到大约7。混合物用10%甲醇/二氯甲烷(10×50ml)萃取，和合并的有机层被浓缩，得到标题化合物。
实施例403H
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
向实施例403G(200mg)，实施例1F(99mg)，三乙胺(0.122ml)，N,N-二甲基吡啶-4-胺(77mg)/二氯甲烷(8ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物的溶液中添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(96mg)。搅拌反应混合物18小时并且然后浓缩。在硅胶上用80和100%乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱提纯粗产物，得到标题化合物。
实施例403I
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在冰浴中冷却实施例403H(174mg)和二氯甲烷(25ml)的溶液和慢慢地滴加2,2,2-三氟乙酸(25ml)。在氮气下搅拌反应混合物30分钟和移走冰浴。搅拌反应18小时并且然后浓缩。通过反相色谱法(用乙酸铵缓冲液/乙腈)提纯粗产物而得到标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-d5) δ 9.30 (d, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.59 (s, 1H),8.42 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 5.53 (m, 2H), 3.98(m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.03 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (m,2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m,4H), 0.94 (s, 6H)。
实施例404
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例404A
5-氯-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用实施例387A代替实施例329A并且用实施例306C代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例404B
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例404A代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88 (d,1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.03-7.10 (m, 4H), 6.79 (dd,1H), 6.53 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.57-3.63(m, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 4H),1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例405
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例404A代替实施例1F并且用实施例55B代替实施例26C制备标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.06 (d,1H), 7.55 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H),6.93 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.51(d, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.86 (br s,2H), 2.31 (br s, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.79-1.90 (m, 4H), 1.36 (t,2H), 0.92 (s, 6H)。
实施例406
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例385B代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (s,1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.00-7.08 (m, 4H), 6.77 (dd,1H), 6.51 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.58-3.63(m, 2H), 3.20 (br s, 4H), 2.19 (br s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.85-1.92 (m, 4H),1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例407
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例407A
(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
向(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(500mg)，1,1-二氟-2-碘乙烷(618mg)/N,N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.403ml)和在70℃搅拌反应72小时。反应混合物被浓缩并且在硅胶上提纯粗产物并且用0，2，和5%甲醇/二氯甲烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例407B
(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺
向实施例407A(525mg)/二氯甲烷(3ml)和甲醇(2.0ml)的混合物的溶液中添加氯化氢，4M，在二氧杂环己烷中(5.24ml)。搅拌反应3小时，和浓缩，得到标题化合物。
实施例407C
(R)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例407B(468mg)/四氢呋喃(20ml)，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.193ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(473mg)和搅拌反应混合物72小时。通过浓缩分离粗产物和在硅胶上提纯，和用0.5，2.5，和5%甲醇/二氯甲烷梯级梯度洗脱，获得标题化合物。
实施例407D
(R)-2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例403H中通过用实施例407C代替实施例1F制备标题化合物。
实施例407E
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例403I中通过用实施例407D代替实施例403H制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-d5) δ 9.26 (d, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.39(m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m,1H), 7.06 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 2H), 6.00 - 6.33 (m, 1H),5.27 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 2.81 - 2.74(m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m,1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例408
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例408A
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基(nitorophenylsulfonyl))苯甲酰胺
在实施例403H中通过用实施例306D代替实施例1F制备标题化合物。
实施例408B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例403I中通过用实施例408A代替实施例403H制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-d5) δ 9.01 (d, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.99 (d, 1H),7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07(d, 2H), 6.73 - 6.70 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.88(m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m,4H), 2.07 - 192 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例409
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例409A
甲磺酸(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
在0℃搅拌实施例306C(1.4g)，甲磺酰氯(1.054ml)，三乙胺(2.99ml)，和4-(二甲基氨基)吡啶(0.051g)/CH2Cl2(20ml)的混合物2小时，浓缩和用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例409B
2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
在150℃加热实施例409A(1.8g)和苯邻二甲酰亚胺钾(2.356g)/N,N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例409C
(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
在70℃加热实施例409B(1.4g)和肼(1.548ml)/乙醇(40ml)的混合物过夜，冷却至室温，用CH2Cl2(200mL)打浆和通过过滤除去固体。浓缩滤液和用100:5:1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例409D
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在70℃加热4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.44g)，实施例409C(0.266g)，和三乙胺(1.11ml)/四氢呋喃(10ml)的混合物过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例409E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例409D代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.37 (d,1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.04-7.13 (m, 5H), 6.79 (dd,1H), 6.51 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.70-3.79 (m, 4H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.15(br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.32 (br s, 4H), 2.17 (br s, 2H), 1.97 (s, 2H),1.75-1.83 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例410
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例410A
5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在0℃将3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.3g)添加到浓硫酸(15ml)。在0℃搅拌该混合物5分钟。在5分钟内向该溶液中滴加硝酸(发烟)(6ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时，和在50℃加热3小时。冷却后，将反应混合物倒入冰(200g)，并且混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到标题化合物。
实施例410B
2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在90℃加热实施例410A(1.69g)，五氯化磷(2.03g)，和磷酰三氯(0.97ml)的混合物3小时。冷却后，将反应混合物倒入冰，并且用乙酸乙酯萃取三次。萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。在硅胶上用1:9乙酸乙酯\己烷洗脱通过快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例410C
在室温搅拌铁(1.5g)和氯化铵(2.38g)/水(40ml)的混合物5分钟。向该悬浮液中添加实施例410B/甲醇(40ml)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将另外的铁(1.8g)添加到该反应混合物，并且搅拌它另外的3小时。滤出来自反应混合物的固体，并且在水和乙酸乙酯之间分配滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱提纯残余物，用1:4乙酸乙酯\己烷洗脱，而得到标题化合物。
实施例410D
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯
在冰冷条件下，在20分钟内将亚硫酰氯(4ml)滴加到水(27ml)中。搅拌该混合物过夜12小时而得到含SO2的溶液。分开地，在0℃将实施例410C(1.14g)/二氧杂环己烷(5ml)添加到浓HCl(20ml)。搅拌溶液5分钟。在0℃向该混合物中滴加亚硝酸钠(0.44g)/水(6ml)。在0℃搅拌溶液3小时。在此期间，用玻璃棒压碎所形成的任何固体以确信实施例410C完全反应。向含SO2的溶液中添加氯化铜(I)(0.115g)。然后，在0℃向该溶液中添加重氮化的实施例410C。搅拌溶液30分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱提纯残余物，用1:20乙酸乙酯\己烷洗脱，而得到标题化合物。
实施例410E
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329A中通过用实施例410D代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯制备标题化合物。
实施例410F
在实施例329B中通过用实施例410E代替实施例329A并且用实施例306C代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例410G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例410F代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (d,1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.00-7.08 (m, 4H), 6.78 (dd,1H), 6.51 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.57-3.62(m, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.32 (br s, 4H), 2.18 (br s, 2H), 1.99 (s, 2H),1.81-1.90 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例411
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例400E代替实施例1E并且用实施例432A代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.37 (d,1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.11-7.07(m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.84 (d,1H), 3.24-3.10 (m, 6H), 2.93 (d, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.34-2.10(m, 8H), 1.97 (bs, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.47-0.26(m, 4H)。
实施例412
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例412A
(4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在二氯甲烷(100ml)中搅拌(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5g)和二乙基氨基三氟化硫(7.45g)24小时。用pH 7缓冲液(100ml)猝灭混合物，和倒入醚(400ml)中。分离所得的溶液，并且有机层用水洗涤两次，和用盐水洗涤一次，并且然后浓缩而得到以3:2比例的粗产物和氟烯烃。在四氢呋喃(70ml)和水(30ml)中吸收粗产物，和添加N-甲基吗啉-N-氧化物(1.75g)，和OsO4(2.5wt%，在叔丁醇中的溶液)，和搅拌该混合物24小时。然后添加Na2S2O3(10g)，和搅拌该混合物30分钟。然后用醚(300ml)稀释混合物，和分离所得的溶液，和用水冲洗两次，和用盐水冲洗一次，和浓缩。使用5-10%乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离粗产物而得到标题化合物。
实施例412B
(4,4-二氟环己基)甲胺
搅拌实施例412A(3g)/二氯甲烷(35ml)，三氟乙酸(15ml)，和三乙基甲硅烷(1ml)的溶液2小时。浓缩溶液，然后从甲苯浓缩，和高真空静置24小时。在醚/己烷中吸收半固体和过滤而得到产物，它的三氟乙酸盐。
实施例412C
4-((4,4-二氟环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例189A中通过用实施例412B代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备标题化合物。
实施例412D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例400E代替实施例1E并且用实施例412C代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H), 8.65(m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.02-7.20(m, 4H), 6.88 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.86 (m,2H), 2.20-2.35 (m, 7H), 2.14 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (m,2H), 1.87 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 3H), 1.00 (s, 6H)。
实施例413
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例413A
在实施例1F中通过用实施例387A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺并且用实施例409C代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例413B
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例413A代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.87 (s,1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.08-7.17 (m,2H), 7.06 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.70-3.78 (m,4H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.18 (br s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.26 (br s, 4H), 2.17(br s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例414
反-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例414A
顺-(4-甲氧基环己基)甲醇和反-(4-甲氧基环己基)甲醇
在0℃用1.0N LiAlH4/THF(2ml)处理4-甲氧基环己烷甲酸乙酯(1g)/四氢呋喃(10ml)。搅拌该混合物2小时。用水(0.6ml)随后2.0N NaOH水溶液(0.2ml)使反应猝灭。搅拌该混合物另外的20分钟，和滤出固体。在乙酸乙酯中吸收滤液，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物，顺反异构体的混合物。
实施例414B
5-氯-6-((反-4-甲氧基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用实施例387A代替实施例329A并且用实施例414A代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。在硅胶上通过快速柱色谱分离反式异构体。
实施例414C
反-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例414B代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d,1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.03-7.10 (m, 4H), 6.79 (dd,1H), 6.53 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (m, 4H),3.07-3.10 (m, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 1.98-2.02 (m,4H), 1.70-1.86 (m, 3H), 1.42 (t, 2H), 1.08-1.17 (m, 4H), 0.94 (s, 6H)。
实施例415
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例415A
2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在实施例1F中通过用2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例415B
4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在室温下搅拌实施例415A(0.8g)/二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml)溶液2小时。蒸发溶剂并且残余物用二乙醚研磨。所得的固体被溶解在5%碳酸钠水溶液(20ml)中。蒸干溶液并且用10%甲醇/二氯甲烷溶液研磨所得的固体若干次。蒸发有机溶液得到标题化合物。
实施例415C
4-((4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例415B(633mg)/无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加碳酸钠(254mg)和2,2-二氟乙基碘(422mg)。在110℃搅拌48小时后，浓缩混合物。残余物与(20ml)混合水并且用乙酸乙酯萃取。用10%甲醇/二氯甲烷洗脱在硅胶柱上提纯粗产物而得到标题化合物。
实施例415D
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例415C代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.37 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.17(d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.72-6.69 (m, 2H), 6.31, 6.20, 6.09 (tt,1H), 3.90 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.03 (m,4H), 2.97 (d, 1H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.69 (d, 1H), 2.35 (dt, 1H), 2.27-2.23(m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例416
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例416A
5-溴-3-氟-2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶
在实施例279A中通过用实施例306C代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇并且用5-溴-2,3-二氟吡啶代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备标题化合物。
实施例416B
5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
在具有二氧杂环己烷(10.7mL)的20-mL小瓶中合并实施例416A(0.658g)，氨基甲酸叔丁酯(0.300g)，乙酸钯(II)(0.024g)，4,5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-9,9-二甲基呫吨(0.093g)和碳酸铯(1.044g)。用氮气冲洗小瓶，盖上盖子和在100℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离。
实施例416C
5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
在冰冷条件下，在20分钟内将亚硫酰氯(1.563ml)滴加到水(9ml)中。搅拌该混合物12小时而得到含SO2的溶液。分开地，在0℃将实施例416B(0.295g)添加到二氧杂环己烷(3.2ml)和浓HCl(8ml)的混合物。搅拌溶液15分钟，在0℃用亚硝酸钠(0.065g)/水(2ml)溶液滴加处理和在0℃搅拌3小时。将含SO2的溶液冷却至0℃，顺序地用氯化铜(I)(0.042g)和重氮化的混合物处理，并且搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物并且干燥(MgSO4)有机层，过滤并且浓缩。用5-10%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例416D
5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
用氢氧化铵(1.70ml)处理在0℃的实施例416C(0.08g,)/异丙醇(2ml)并且搅拌过夜。反应混合物被浓缩至干燥，在水中打浆，过滤，用水冲洗和在真空条件下干燥而得到标题化合物。
实施例416E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例400E代替实施例26C并且用实施例416D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-d5) δ 14.67 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.38 (d, 1H),8.06 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.87(m, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.83 (s,2H), 2.31 (t, 2H), 2.24 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.41 (t, 2H),0.96 (s, 6H)。
实施例417
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例417A
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例403H中通过用实施例173C代替实施例1F制备标题化合物。
实施例417B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例403I中通过用实施例417A代替实施例403H制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.27 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H),8.43 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.34 (m, 2H), 4.03 (m,2H), 3.53 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.76 (s, 2H),2.42 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.98 (m, 4H),1.67 - 1.52 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例418
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例418A
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例403H中通过用实施例21A代替实施例1F制备标题化合物。
实施例418B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例403I中通过用实施例418A代替实施例403H制备标题化合物。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.25 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (m, 2H),8.02 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07(d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.52 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.03 (m,4H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (m, 6H),1.97 - 1.90 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例419
N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例419A
4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
用1N LiAlH4/四氢呋喃溶液(2.54ml)处理在0℃的4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.0g)/四氢呋喃(10ml)，在室温下搅拌2小时，顺序地用水(0.2ml)和2N NaOH的水溶液(0.6ml)滴加处理，和搅拌1小时。通过硅藻土垫用乙酸乙酯冲洗通过过滤除去固体。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩而得到标题化合物。
实施例419B
4-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例279A中通过用实施例419A代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇并且用实施例387A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备标题化合物。
实施例419C
5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺，2·三氟乙酸盐
在实施例1B中通过用实施例419B代替实施例1A制备标题化合物。
实施例419D
5-氯-6-((1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
实施例419C(0.166g)/乙腈(3.00ml)用2-氯乙腈(0.027g)和碳酸钠(0.064g)处理，在60℃加热过夜，冷却至室温和用0-3%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液在硅胶上色谱分离。所获得的固体在水中打浆，过滤，用水和二乙醚冲洗，和在80℃在真空烘箱中干燥，而得到标题化合物。
实施例419E
N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例400E代替实施例26C并且用实施例419D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-d5) δ 14.70 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.39 (d, 2H),8.10 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.50(d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.72 (m,4H), 2.31 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.89 (m, 2H),1.41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H)。
实施例420
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例420A
5-氯-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用实施例387A代替实施例329A并且用(四氢呋喃-3-基)甲醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例420B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例420B代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.85 (d,1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.03-7.09 (m, 4H), 6.78 (dd,1H), 6.51 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 4.25-4.37 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.17 (br s, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.68-2.71(m, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 1.66-1.71 (m,1H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例421
反-N-({5-氯-6-[(4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例421A
6-((反-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)甲氧基)-5-氯吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用实施例387A代替实施例329A并且用反-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基甲醇，根据WO 2008/124878(第100页)中报道的程序合成的，代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例421B
反-N-({5-氯-6-[(4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例421A代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备标题化合物，这是在用三氟乙酸除去叔丁基二甲基甲硅烷基基团后进行的。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.88 (d,1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.07-7.13 (m, 4H), 6.83 (dd, 1H), 6.56 (s,1H), 6.17 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.22 (br s, 4H), 2.36-2.40 (m,3H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.02-2.03 (m, 2H), 1.75-1.89 (m, 5H), 1.45 (t, 2H),1.11-1.21 (m, 4H), 0.98 (s, 6H)。
实施例422
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例422A
(R)-3-(3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在实施例387B中通过用(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例422B
(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
实施例422A(480mg)被溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，随后添加氯化氢/二氧杂环己烷溶液(4M，2.5ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空条件下除去溶剂，而得到标题化合物。
实施例422C
(R)-5-氯-6-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
在80℃加热实施例422B(353mg)，1,1-二氟-2-碘乙烷(268mg)和Na2CO3(283mg)/N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，和浓缩。用2.5-3%甲醇/二氯甲烷提纯粗制材料，得到标题化合物。
实施例422D
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例400E代替实施例26C并且用实施例422C代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.80 (d,1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.73 (m, 1H),6.41 (d, 1H), 6.10 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 2.92 (m, 11H), 2.56 (m, 2H), 2.24(m, 7H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例423
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例423A
(S)-2-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在实施例387B中通过用(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替4-羟甲基-四氢吡喃制备本实施例。
实施例423B
(S)-5-氯-6-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例415B中通过用实施例423A代替实施例415A制备本实施例。
实施例423C
(S)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向实施例423B(0.32g)/无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加碳酸钠(0.165g)和2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐(0.40g)。在环境温度搅拌过夜后，浓缩混合物至干燥。残余物与5%Na2CO3水溶液(20ml)混合并且用乙酸乙酯萃取。用10%甲醇/二氯甲烷(饱和以氨)洗脱在硅胶柱上提纯粗产物而得到标题化合物。
实施例423D
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例423C代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.08 (d, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.07(d, 2H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.86-4.36 (m, 4H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88 (d,1H), 3.62-3.18 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.87 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.33 (m,6H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例424
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例424A
(R)-2-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在实施例387B中通过用(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替4-羟甲基-四氢吡喃制备本实施例。
实施例424B
(R)-5-氯-6-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例415B中通过用实施例424A代替实施例415A制备本实施例。
实施例424C
(R)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例423C中通过用实施例424B代替实施例423B制备本实施例。
实施例424D
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例424C代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.08 (d, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.07(d, 2H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.86-4.36 (m, 4H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88 (d,1H), 3.62-3.18 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.87 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.33 (m,6H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例425
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例400E代替实施例1E并且用实施例423C代替实施例1F制备本实施例，并且使用具有Phenomenex Luna C18柱和用乙酸铵缓冲的水-乙腈流动相的Waters Preparative LC4000系统通过反相HPLC提纯。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 8.87 (dd, 1H), 8.40 (t, 2H), 8.13 (dd, 1H),7.46 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.85 (s, 1H),6.50 (dd, 1H), 4.84-4.46 (m, 4H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.60-3.33(m, 2H), 3.25-3.15 (m, 6H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.32-2.23 (m,12H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H)。
1250969实施例426 Gary Wang
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例400E代替实施例1E并且用实施例424C代替实施例1F制备本实施例，并且使用具有Phenomenex Luna C18柱和用乙酸铵缓冲的水-乙腈流动相的Waters Preparative LC4000系统通过反相HPLC提纯。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 8.87 (dd, 1H), 8.40 (t, 2H), 8.13 (dd, 1H),7.46 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.85 (s, 1H),6.50 (dd, 1H), 4.84-4.46 (m, 4H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.60-3.33(m, 2H), 3.25-3.15 (m, 6H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.32-2.23 (m,12H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H)。
实施例427
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例387B代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备标题化合物。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d,1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.03-7.10 (m, 4H), 6.79 (dd,1H), 6.52 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.19 (br s,4H), 2.91 (br s, 2H), 2.36-2.40 (br, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.98(s, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.34-1.43 (m, 4H), 1.11-1.21 (m, 4H), 0.94 (s,6H)。
实施例428
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例428A
8-{4-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基甲基]哌嗪-1-基}-6-氧杂-2,11a-二氮杂二苯并[c,d,g]薁-11-酮
在冰浴中冷却实施例403G(4.5g)/无水二氯甲烷(100ml)溶液并且添加催化的N,N-二甲基甲酰胺。这继之以滴加草酰二氯(oxalyl dichloride)(1.231ml)/无水二氯甲烷(5ml)溶液。移走冰浴并且搅拌反应1小时同时升温至环境温度。通过添加冰(150mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)使反应猝灭。混合物进一步用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和二氯甲烷(200mL)稀释。在硅胶上提纯有机层，和用0，10，25，和100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯级梯度洗脱，而得到标题化合物。
实施例428B
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g)，四氢呋喃(50mL)，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.61ml)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.212g)和搅拌该混合物18小时。通过浓缩分离粗产物和在硅胶上提纯材料，和用30，50，和75%乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例428C
(R)-3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
在冰浴中冷却实施例428B(2.018g)/无水二氯甲烷(25ml)的悬浮液和添加2,2,2-三氟乙酸(20ml)。在搅拌15分钟后，移走冰浴并且在2小时内使反应到达环境温度。反应混合物被浓缩和将残余物溶解在水中并且用碳酸钠水溶液碱化。反复地用10%甲醇/二氯甲烷萃取混合物并且有机物被浓缩，而得到标题化合物。
实施例428D
(R)-4-(1-(氰甲基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例428C(440mg)/无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加碳酸钠(132mg)。向所得的悬浮液中添加2-溴乙腈(0.077ml)并且在60℃加热混合物18小时。通过浓缩分离粗制材料和在硅胶上提纯，和用0.5，2.5，和5%甲醇/二氯甲烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例428E
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
向实施例428D(82.6mg)/四氢呋喃(7ml)溶液中添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂环庚三烯(0.063ml)。在环境温度搅拌这种混合物45分钟并且添加实施例428A(117mg)/四氢呋喃(3ml)溶液。在搅拌18小时后，通过浓缩分离粗产物并且通过反相色谱法(用乙酸铵缓冲液/乙腈)提纯而得到标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-d5) δ 9.27 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (d, 1H),8.40 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 5.73 (m, 2H), 4.15 (m,1H), 3.90 (s, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.96 - 287. (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 3H),2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.73 (m, 1H),1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例429
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例429A
(R)-4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例428D中通过用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷代替2-溴乙腈制备标题化合物。
实施例429B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例429A代替实施例428D制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-d5) δ 9.26 (d, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H),8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07(d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.63(m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.77 (m,4H), 2.70 (t, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s,2H), 1.64 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例430
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例430A
R)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例428D中通过用2-(二甲基氨基)乙酰氯代替2-溴乙腈制备标题化合物。
实施例430B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例430A代替实施例428D制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-d5) δ 9.25 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.47 - 8.35(m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.16- 6.92 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.03 (m,1H), 3.84 - 3.63 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s, 2H),2.43 (m, 6H), 2.25 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.38 (t, 2H),0.94 (s, 6H)。
实施例431
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例431A
4-((4-(氰甲基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在环境温度在实施例415C中通过用2-溴-乙腈代替2,2-二氟乙基碘制备本实施例。
实施例431B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例431A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.25 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.58 (s, 1H),8.38 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H),3.78 (s, 2H), 3.66 (dt, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.90 (d, 1H),2.76 (s, 2H), 2.61 (d, 1H), 2.51 (dt, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例432
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例432A
4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
使实施例415B(0.633g)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲硅烷(1.601mL)/无水甲醇(15ml)和乙酸(1.7mL)溶液回流30分钟并且使其冷却至室温。然后添加氰基硼氢化钠(0.377g)并且在环境温度搅拌该混合物过夜。反应混合物被浓缩至干燥。残余物与5%Na2CO3水溶液(25ml)混合并且用乙酸乙酯萃取。用5%和10%甲醇/二氯甲烷洗脱在硅胶柱上提纯粗产物，而得到标题化合物。
实施例432B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例432A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.25 (d, 1H), 8.89 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.38 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H),3.60 (dt, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.96 (d, 1H), 2.76 (s, 2H),2.69 (d, 1H), 2.35 (dt, 1H), 2.26-2.20 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H),1.59 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.47-0.37 (m, 4H)。
实施例433
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-氧杂环丁烷-3-基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例433A
3-硝基-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在实施例432A中通过用氧杂环丁烷-3-酮代替(1-乙氧基环丙氧基)-三甲硅烷制备本实施例。
实施例433B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-氧杂环丁烷-3-基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例433A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.25 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.38 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 4.69-4.62 (m, 4H),3.98-3.88 (m, 2H), 3.69 (dt, 1H), 3.55-3.35 (m, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s,2H), 2.74 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H),1.94 (m, 1H), 1.87 (t, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例434
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例434A
(R)-5-氯-6-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
实施例422B(278mg)和1,3-二氟丙-2-酮(94mg)被悬浮在二氯乙烷(10ml)中。滴加N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)直到白色乳状悬浮液形成。在室温下搅拌反应混合物15分钟，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(424mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空条件下除去溶剂，并且用2.5-5%甲醇/二氯甲烷提纯粗制材料，得到标题化合物。
实施例434B
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例400E代替实施例26C并且用实施例434A代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (m,1H), 7.69 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.72 (m, 1H), 6.39 (d, 1H),6.09 (dd, 3.05Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.54 (t, 2H), 2.91 (m,12H), 2.23 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例435
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例435A
(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-胺
向(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.500g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.278g)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.853g)。在搅拌1小时后，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)使反应猝灭。混合物用二氯甲烷(25ml)萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。所得的残余物用HCl(4.0M，在1,4-二氧杂环己烷中，4ml)和甲醇(1ml)处理并且搅拌1小时。浓缩混合物而得到标题化合物。
实施例435B
(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.272g)和实施例435A(0.195g)/四氢呋喃(3.0ml)中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.512ml)并且在室温下搅拌反应。在搅拌6小时后，将反应浓缩，装载到硅胶(Reveleris 40g)上并且在30分钟内使用25-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物而得到标题化合物。
实施例435C
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-4-基氧基]-苯甲酸甲酯
实施例400D(1000mg)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中并且添加氢化钠(60%，在矿物油中，45mg)。在室温搅拌该溶液15分钟，添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(299mg)，和在室温搅拌该溶液45分钟。将溶液添加到水并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且在硅胶上使用30-50%乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例435D
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-4-基氧基]-苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例435C代替实施例1D制备本实施例。
实施例435E
N-{4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-4-基氧基]-苯甲酰基}-4-[(R)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-吡咯烷-3-基氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
在实施例1G中通过用实施例435D代替实施例1E并且用实施例435B代替实施例1F制备本实施例。
实施例435F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例435E(103mg)被溶解在三氟乙酸(1.8ml)和水(0.2ml)中并且在室温下搅拌90分钟。在真空条件下除去溶剂，残余物溶于1,4-二氧杂环己烷(2ml)并且用1M氢氧化钠(1ml)处理，并且在室温下搅拌溶液30分钟。将溶液添加到饱和碳酸氢钠水溶液和用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空条件下除去溶剂。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.09 (bs, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.84(d, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.95 (dd, 1H),6.84-6.76 (m, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.17 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.56 (d, 2H),4.23 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.86-2.73(m, 4H), 2.40-2.14 (m, 6H), 1.97 (bs, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.94(s, 6H)。
实施例436
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例436A
4-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-3-硝基-苯磺酰胺
在实施例189A中通过用1-环丙基-哌啶-4-基胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
实施例436B
N-{4-{4-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-4-基氧基]-苯甲酰基}-4-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-3-硝基-苯磺酰胺
在实施例1G中通过用实施例435D代替实施例1E并且用实施例436A代替实施例1F制备本实施例。
实施例436C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例435F中通过用实施例436B代替实施例435E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.05 (bs, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.57 (td, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.09-7.03 (m, 4H), 6.98(d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.48 (bs, 1H), 6.17 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.12 (bs,4H), 2.92 (m, 2H), 2.76 (bs, 2H), 2.21 (m, 8H), 1.97 (bs, 2H), 1.94 (m, 2H),1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.46 (d, 2H), 0.35(bs, 2H)。
实施例437
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例437A
(R)-2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在实施例1F中通过用(R)-2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例437B
(S)-4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例415B中通过用实施例437A代替实施例415A制备本实施例。
实施例437C
(R)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例423C中通过用实施例437B代替实施例423B制备本实施例。
实施例437D
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例437C代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.25 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.38 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 4.75, 4.50 (dd, 1H),4.33,4.02 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 3H), 3.33(dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27-2.25 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例438
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例438A
(S)-2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在实施例1F中通过用(S)-2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例438B
(R)-4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例415B中通过用实施例438A代替实施例415A制备本实施例。
实施例438C
(S)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例423C中通过用实施例438B代替实施例423B制备本实施例。
实施例438D
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例438C代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.25 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.38 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 4.75, 4.50 (dd, 1H),4.33,4.02 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 3H), 3.33(dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27-2.25 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例439
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例439A
3-硝基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在实施例1F中通过用(四氢呋喃-3-基)甲胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例439B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例439A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.26 (d, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.40 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H),3.83 (dd, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s,2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例440
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例311B代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.29 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.59 (s, 1H),8.41 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 5.97 (m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.02 (m, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m,4H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.38 (t, 2H),1.22 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.94(s, 6H)。
实施例441
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例409D代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.27 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.41 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.70 (m, 2H), 6.49 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.76- 3.69 (m, 3H), 3.65 (d, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例442
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例416D代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.02 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (m, 1H),8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.07(d, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.89 - 3.74(m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.02 - 1.81(m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例443
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例404A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.12 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.59 (s, 1H),7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07(d, 2H), 6.73 - 6.69 (m, 3H), 6.56 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.91- 3.76 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.99- 1.85 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例444
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例444A
(R)-5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例434A中通过用实施例445B代替实施例422B制备本实施例。
实施例444B
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例400E代替实施例26C并且用实施例444A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.81 (d,1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.73 (dd, 1H),6.42 (d, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.07(s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.98 (m,4H), 1.54 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.91 (s, 6H)。
实施例445
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例445A
(R)-3-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在实施例387B中通过用(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例445B
(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例422B中通过用实施例445A代替实施例422A制备本实施例。
实施例445C
(R)-5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例422C中通过用实施例445B代替实施例422B制备本实施例。
实施例445D
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例400E代替实施例26C并且用实施例445C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.81 (d,1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H),6.41 (d, 1H), 6.10 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.82 (m, 5H), 2.62(m, 3H), 2.24 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (t,2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例446
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例446A
2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-4-基氧基]-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反-4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例435D代替实施例1E并且用实施例311B代替实施例1F制备本实施例。
实施例446B
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例435F中通过用实施例446A代替实施例435E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.08 (bs, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.37(d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.05 (d,2H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.23 (s, 3H),3.17-3.00 (m, 5H), 2.78 (bs, 2H), 2.30-2.13 (m, 8H), 2.02 (m, 2H), 1.97, (bs,2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 1.07 (m, 4H), 0.93 (s, 6H)。
实施例447
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例447A
N-{4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-4-基氧基]-苯甲酰基}-4-([1,4]二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1G中通过用实施例435D代替实施例1E并且用实施例297A代替实施例1F制备本实施例。
实施例447B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例435F中通过用实施例447A代替实施例435E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.04 (bs, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.78(t, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.06 (d,2H), 6.77 (d, 1H), 6.48 (bs, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.92-3.76 (m,3H), 3.65 (m, 2H), 3.48 (td, 2H), 3.14 (bs, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.38-2.13 (m,6H), 1.97 (bs, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例448
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例448A
5-氯-6-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-磺酰胺
在实施例189A中通过用1-环丙基-哌啶-4-基胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺并且用实施例387A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例448B
5-氯-6-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-磺酸4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-4-基氧基]-苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例435D代替实施例1E并且用实施例448A代替实施例1F制备本实施例。
实施例448C
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例435F中通过用实施例448B代替实施例435E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.03 (bs, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.79(bs, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.06(d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.43 (bs, 1H), 6.19 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.08 (m,4H), 2.96 (m, 2H), 2.75 (bs, 2H), 2.37-2.10 (m, 9H), 1.97 (bs, 2H), 1.78 (m,2H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.42 (d, 2H), 0.33 (bs, 2H)。
实施例449
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例449A
5-氯-6-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
在100℃加热实施例387A(0.4g)，1-环丙基哌啶-4-胺(0.3g)和N,N-二异丙基乙胺(0.37ml)/二氧杂环己烷(3ml)的混合物18小时。通过浓缩分离粗产物和在硅胶上提纯，其用乙酸乙酯洗脱，而得到标题化合物。
实施例449B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例449A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.22 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H),8.00 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.07(d, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.04 - 2.95(m, 6H), 2.77 (s, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.35 (m,4H)。
实施例450
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例336A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d55) δ 9.24 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.56 (s, 1H),8.37 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 3.94 (m,2H), 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H),3.03 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例451
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例451A
4-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.26g)和1-环丙基哌啶-4-胺(0.802g)/四氢呋喃(20ml)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.22g)和4-二甲基氨基吡啶(35mg)。在回流下加热混合物18小时和冷却后，用乙酸乙酯(200mL)和NaHCO3水溶液稀释。通过浓缩有机层分离粗产物并且在硅胶上提纯，其用5%甲醇氨/二氯甲烷洗脱而得到标题化合物。
实施例451B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例451A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.26 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, 1H),8.42 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 5.48 (m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (m,2H), 2.14 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s,6H), 0.42 (m, 4H)。
实施例452
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例204A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.27 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.42 (dd, 1H), 8.36 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.71 (d, 2 H), 6.33 (m, 2H), 3.76 (m, 4 H), 3.40 (m, 1 H), 3.03 (m, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 2.52 (m, 4H), 2.25 (m, 3 H), 2.14 (m, 4 H), 2.07 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 1.89 (m, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 6 H), 0.94 (s, 6 H)。
实施例453
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例174A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.25 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (m, 1H),8.00 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 2.93(m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 5H), 2.19 (s,3H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例454
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例88A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.28 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H),8.40 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 5.86 (m, 2H), 3.17(t, 2H), 3.01 - 3.04 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.25 (m, 5H), 2.14(m, 4H), 1.96 - 1.97 (s, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.48- 1.37 (m, 4H), 0.94 (s, 6H)。
实施例455
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例455A
(R)-4-((4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例415C中通过用实施例437B代替实施例415B并且用2-(2-甲氧基乙氧基)乙基溴代替2,2-二氟乙基碘制备本实施例。
实施例455B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例455A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.24 (d, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.56 (s, 1H),8.36 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H),3.72-3.61 (m, 5H), 3.53 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (m,4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (d, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.27-2.10 (m,8H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例456
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例412C代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.29 (d, 1H), 8.73 (t, 1H), 8.58 (s, 1H),8.42 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.17(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 3.22 (t,2H), 3.03 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 6H), 1.97 (s, 2H),1.85-1.70 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例457
N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例457A
4-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
用冰浴冷却实施例415B(145mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(120μL)/无水二氯甲烷(5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液并且滴加乙酸酐(56μL)。在室温搅拌该混合物3小时并且浓缩至干燥。残余物用水研磨。在真空条件下干燥所得的固体而得到标题化合物。
实施例457B
N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例457A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) δ 9.24 (d, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.56 (s, 1H),8.38 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.09(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.72 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.38(t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例458
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例458A
4-((4-(甲磺酰)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例457A中通过用甲磺酰氯代替乙酸酐制备本实施例。
实施例458B
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例458A代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 吡啶-d5) d 9.23 (d, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.57 (s, 1H),8.37 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.72 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 3H), 3.68-3.59 (m, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 7H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.77(s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s,6H)。
实施例459
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例459A
4-氟-4-((5-氨磺酰-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例329B中通过用实施例410E代替实施例329A并且用实施例419A代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例459B
6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例422B中通过用实施例459A代替实施例422A制备本实施例。
实施例459C
6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例434A中通过用实施例459B代替实施例422B制备本实施例。
实施例459D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177中通过用实施例400E代替实施例26C并且用实施例459C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 12.94 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.11 (d,1H), 7.68 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.71 (dd, 1H),6.39 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.07(m, 5H), 2.74 (m, 6H), 2.19 (m, 6H), 1.90 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s,6H)。
实施例460
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
通过用实施例18G替代实施例26C，如实施例177所述制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 12.87 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 - 7.91 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.59- 7.66 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.00 - 7.11 (m, 5H), 6.73 (dd,1H), 6.67 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.20 - 3.30 (m, 4H), 3.04(s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 1.55- 1.66 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17 - 1.32 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
实施例461
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例461A
5-氯-6-(2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用实施例387A代替实施例329A并且用2-(四氢呋喃-2-基)乙醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例461B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177C中通过用实施例461A代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.17 Hz,1H), 7.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 4H), 6.79 (dd, J = 9, 2.29 Hz, 1H), 6.54(d, J = 1.53 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 4.41-4.47 (m, 2H), 3.91-3.94(m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.33 (br s,2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 5H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.47-1.53 (m,1H), 1.42 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例462
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例462A
2-(反-4-(氨甲基)环己基)乙腈
在0℃向(反-4-(氰甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg)/二氯甲烷(5ml)溶液中慢慢地添加三氟乙酸(3ml)。使混合物升温至室温，搅拌1小时。经浓缩获得标题化合物。
实施例462B
4-((反-4-氰基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1F中通过用实施例462A代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备本实施例。
实施例462C
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例462B代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.29 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.59 (s, 1H),8.41 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 2H), 5.24 (m, 2H), 3.13(t, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m,4H), 1.99 - 1.94 (m, 4H), 1.77 (m, H), 1.59 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.38 (t,2H), 0.99 - 0.90 (m, 8H)。
实施例463
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例463A
(4,4-二氟环己基)甲醇
向氢化锂铝(0.24g)/二乙醚(15ml)的浆液中滴加4,4-二氟环己烷甲酸乙酯(1.0g)/二乙醚(2ml)。在氮气下在回流下加热反应4小时。将反应冷却至0℃，随后小心的添加水(0.24ml)，4N NaOH水溶液(0.24ml)，和水(0.72ml)。反应用二乙醚(40ml)稀释并且用硫酸钠搅拌30分钟。通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液，而得到标题化合物。
实施例463B
5-氯-6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用实施例463A代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇并且用实施例387A代替实施例329A制备本实施例。
实施例463C
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例428E中通过用实施例463B代替实施例428D制备本实施例。
1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ 9.15 (d, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.59 (s, 1H),7.99 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07(d, 2H), 6.70 (m, 2H), 5.45(m, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.77 (s, 2H),2.26 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 5H), 1.47 -1.36 (m, 4H), 0.94 (m, 6H)。
实施例464
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例464A
3-氯-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
在实施例329B中通过用3,4-二氯苯磺酰胺代替实施例329A并且用实施例306C代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例464B
N-(3-氯-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例435D代替实施例1E并且用实施例464A代替实施例1F制备本实施例。
实施例464C
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例435F中通过用实施例464B代替实施例435E制备本实施例。
1H NMR (300 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.74 - 11.31 (m,1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.22 -7.09 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.26(d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.77 (d, 2H), 2.22 (d,6H), 1.88 (dd, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例465
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例465A
2-(1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例400C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并且用实施例145E代替实施例27C制备本实施例。
实施例465B
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例435C中通过用实施例465A代替实施例400D制备本实施例。
实施例465C
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸
在实施例175E中通过用实施例465B代替实施例175D制备本实施例。
实施例465D
N-(5-氯-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例465C代替实施例27G并且用实施例404A代替实施例1F制备本实施例。
实施例465E
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例435F中通过用实施例465D代替实施例435E制备本实施例，区别是这里最终的化合物是使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100%CH3CN vs.0.1%三氟乙酸/水的梯度洗脱由制备HPLC提纯，随后用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱柱色谱分离。
1H NMR (400 MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (m,2H), 6.82 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.15 (s, 2H),3.80 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20 (v br m, 4H), 2.98 (v br s, 2H), 2.35 (v brm, 4H), 2.18 (s, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.20 (s, 6H)。
实施例466
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
实施例466A
5-溴-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例329B中通过用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例466B
5-氰基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例333A中通过用实施例466A代替实施例329A制备本实施例。
实施例466C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例177C中通过用实施例466B代替实施例1F并且用实施例400E代替实施例26C制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.13 (s,1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.01-7.08 (m, 4H), 6.76 (dd,1H), 6.51 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.71-3.80(m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 5H), 1.42 (t, 2H), 1.23(m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
实施例467
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例467A
4-((1R,3R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例189A中通过用(1R,3R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺代替1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺制备本实施例。
实施例467B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例26C代替实施例1E并且用实施例467A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜 -d6) δ 11.47 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H),9.43 (br s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H),7.40 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.39(t, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.01 (m,3H), 2.73 (m, 5H), 2.32 (m, 6H), 2.16 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 1.45 (m, 2H),0.94 (s, 6H)。
实施例468
N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺
实施例468A
2-苯氧基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酸甲酯
在125℃在二甲基亚砜(25ml)中搅拌1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.18g)，4-氟-2-苯氧基苯甲酸甲酯(1.85g)，和K2CO3(1.14g)24小时。混合物被冷却，倒入300mL水，用醚萃取三次，和合并醚萃取物，用水和盐水三次冲洗，和浓缩。使用10-30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离残余物而得到标题化合物。
实施例468B
4-(4-氧代哌啶-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在乙酸(30ml)，四氢呋喃(40ml)和水(30ml)的混合物中将实施例468A(23.7g)加热到80℃24小时。混合物被冷却和浓缩。使用25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离粗产物而得到标题化合物。
实施例468C
2-苯氧基-4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基氨基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
在迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)下在200mL甲醇中使实施例468B(0.99g)和(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-胺(0.51ml)回流24小时。煮沸溶剂至75ml的体积，并且将混合物冷却至室温。添加NaBH4(0.115g)并且搅拌该混合物30分钟。用10mL水使反应猝灭，部分浓缩，和使用1%三乙胺/乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到标题化合物。
实施例468D
2-苯氧基-4-(4-(3-苯基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)丙酰胺基(propanamido))哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
在二氯甲烷(15ml)中搅拌实施例468C(320mg)，3-苯基丙酰氯(0.113ml)，和三乙胺(0.116ml)24小时。反应混合物被部分浓缩并且使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离残余物而得到标题化合物。
实施例468E
2-苯氧基-4-(4-(3-苯基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)丙酰胺基(propanamido))哌啶-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例468D代替实施例1D制备本实施例。
实施例468F
N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例468E代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.32 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.11-7.29(m, 6H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 3.85 (m,3H), 3.70 (m, 3H), 2.91 (m, 6H), 2.65-2.80 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.61 (m,4H), 1.16-1.36 (m, 4H), 1.11 (m, 6H), 0.95 (m, 4H), 0.87 (d, 2H)。
实施例469
N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例468E代替实施例1E并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.72 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.73 (dd,1H), 7.54 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.82 (d,1H), 6.74 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.10 (m, 4H),3.05 (m, 4H), 2.78 (m, 6H), 1.75-2.10 (m, 8H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (m, 2H),1.19 (m, 6H), 1.01 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.88 (d, 2H)。
实施例470
N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺
实施例470A
2-苯氧基-4-(4-((3-苯丙基)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
在二氯甲烷(15ml)中搅拌实施例468C(320mg)，3-苯基丙醛(111mg)，和NaBH(OAc)3(205mg)24小时。使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离反应混合物而得到标题化合物。
实施例470B
2-苯氧基-4-(4-((3-苯丙基)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例470A代替实施例1D制备本实施例。
实施例470C
N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例470B代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.57 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.50 (m,1H), 7.32 (m, 1H), 7.12-7.31 (m, 7H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.37 (d,1H), 4.44 (t, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.06 (m, 2H),2.70 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.52-1.71 (m, 8H),1.25 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (d, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.74 (d, 2H)。
实施例471
N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基-4-(4-{(3-苯丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]氨基}哌啶-1-基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例470B代替实施例1E并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.68 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.70 (dd,1H), 7.55 (d, 1H), 7.11-7.29 (m, 7H), 7.01 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.76 (d,2H), 6.34 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.05 (m, 6H),2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.69(m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.18 (m, 8H), 0.96 (m, 1H), 0.94 (s, 3H)。
实施例472
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例472A
4-氟-2-苯氧基苯甲酸乙酯(600mg)和哌嗪(piperazine)(596mg)被溶解在无水二甲亚砜中并且在130℃加热过夜。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
实施例472B
实施例472A(400mg)，1-(溴乙基)-2-硝基苯(277mg)和碳酸钠(408mg)被悬浮在无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中。在室温下搅拌反应混合物4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。用10-40%乙酸乙酯/己烷快速柱(flash column)提纯，得到标题化合物。
实施例472C
在250mL耐压瓶中将实施例472B(0.6g)/甲醇(20ml)溶液添加到溶剂洗涤的Ra-Ni(0.480g)并且在30psi在室温下搅拌3小时。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩，得到产物。
实施例472D
在实施例1A中通过用(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例472C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例472E
在实施例175E中通过用实施例472D代替实施例175D制备本实施例。
实施例472F
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例472E代替实施例27G并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.66 (bs, 1H), 9.90 (bs, 1H), 9.56(s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.22 (m,5H), 7.01 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.65 (d, 6H),3.54 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.19 (m, 8H), 2.68 (d, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.25(m, 4H), 1.99 (m, 4H)。
实施例473
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例472E代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.61 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.64(s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.23 (t, 3H), 7.15 (d,2H), 6.98 (t, 1H), 6.82 (d, 3H), 6.47 (s, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.31 (m, 12H),2.68 (d, 3H), 2.06 (m, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)。
实施例474
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例474A
2-氟苯甲醛(264mg)，(1S,5S)-3-氮杂双环[3.2.2]壬烷(500mg)和碳酸钠(846mg)被悬浮在无水二甲基亚砜(3ml)中。在135℃加热反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。用0-10%乙酸乙酯/己烷快速柱(flash column)提纯，得到标题化合物。
实施例474B
在实施例1A中通过用实施例474A代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例113A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例474C
在实施例175E中通过用实施例474B代替实施例175D制备本实施例。
实施例474D
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例474C代替实施例27G制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.74 (bs, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.47(d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (d,1H), 6.98 (t, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 4.45(bs, 2H), 3.87 (m, 4H),3.30 (m, 6H), 3.06 (m, 8H), 1.89 (m, 7H), 1.64 (m, 6H), 1.29 (m, 2H)。
实施例475
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例474C代替实施例27G并且用实施例163A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.78 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (m,1H), 6.85 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.28 (m, 6H),3.10 (m, 4H), 2.98 (d, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (m, 5H), 1.64 (m, 6H), 1.26(m, 2H)。
实施例476
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-2-苯氧基-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例474C代替实施例27G和用实施例2A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.19 (bs, 1H), 9.83 (bs, 1H), 7.52(m, 6H), 7.33 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.56 (d,2H), 6.47 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.11 (m, 4H),2.96 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.81 (m, 6H), 1.64 (m, 7H), 1.22 (m, 2H)。
实施例477
4-{4-[2-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苄基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例27H中通过用实施例474C代替实施例27G并且用实施例7A代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR (400MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.77 (bs, 1H), 10.04 (bs, 1H), 8.69(t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m,3H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 4.44 (s, 2H),3.97 (s, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.39 (m, 4H), 3.19 (m, 8H), 2.97 (d, 4H), 1.99(m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.64 (m, 4H)。
实施例478
4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-甲撑茚(methanoinden)-5-基]苄基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例478A
4-(4-甲氧基羰基-3-苯氧基-苯基)-哌嗪(piperazine)-1-甲酸叔丁酯
在实施例1D中通过用哌嗪(piperazine)-1-甲酸叔丁酯代替实施例1B制备本实施例。
实施例478B
4-(4-羧基-3-苯氧基-苯基)-哌嗪(piperazine)-1-甲酸叔丁酯
在实施例1E中通过用实施例478A代替实施例1D制备本实施例。
实施例478C
4-(4-{3-硝基-4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酰基氨基羰基}-3-苯氧基-苯基)-哌嗪(piperazine)-1-甲酸叔丁酯
在实施例1G中通过用实施例478B代替实施例1E制备本实施例。
实施例478D
3-硝基-N-(2-苯氧基-4-哌嗪-1-基-苯甲酰基)-4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺
在实施例1B中通过用实施例478C代替实施例1A来分离标题化合物，单三氟乙酸盐，而制备本实施例。
实施例478E
三氟甲磺酸(4R,7S)-(2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-甲撑-茚-5-基)酯
(4R,7R)-八氢-4,7-甲撑-茚-5-酮(2.00g)被溶解在四氢呋喃(25ml)中并且使用异丙醇/干冰浴冷却至-78℃。慢慢地添加双(三甲基甲硅烷基)-氨基钠(1M，在四氢呋喃中，14.65ml)。使溶液升温至室温，搅拌1小时，使用异丙醇/干冰浴冷却至-78℃，和添加N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(phenyltrifluoromethanesulfonimide)(5.23g)。使溶液升温至室温并且搅拌16小时。添加己烷并且在室温搅拌该溶液1小时，过滤，并且在真空条件下除去溶剂。
实施例478F
(4R,7S)-2-(2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-甲撑-茚-5-基)-苯甲醛
将实施例478E(941mg)，2-甲酰基苯基硼酸(600mg)，和磷酸三钾(1416mg)添加到四氢呋喃(20ml)。使溶液脱气并且用氮气冲洗三次。添加四(三苯膦(triphenylphospine))钯(0)(244mg)并且在60℃加热溶液16小时。溶液被冷却，添加到水中，并且用50%乙酸乙酯(己烷)萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩并且在硅胶上使用10%乙酸乙酯(己烷)通过快速柱色谱提纯。
实施例478G
4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-甲撑茚(methanoinden)-5-基]苄基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
将实施例478D(200mg)，实施例478F(74mg)，和氰基硼氢化钠树脂(2.15mmol/g，144mg)添加到四氢呋喃(3mL)和乙酸(0.7ml)并且在室温下搅拌16小时。真空浓缩溶液和在硅胶上使用5%甲醇(二氯甲烷)通过快速柱色谱提纯，而得到标题化合物，单乙酸盐。
1H NMR (300MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 11.94 (bs, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.48(d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 7.16(d, 1H), 6.99 (tt, 1H), 6.83 (dt, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.23 (d,1H), 3.87 (dd, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.21 (bs, 4H), 2.73 (bs, 1H),2.63 (bs, 1H), 2.46 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.91 (s, 3H),1.66-1.52 (m, 6H), 1.28 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.85 (m, 1H)。
实施例479
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]噻吩-2-基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例479A
4-(4-(甲氧羰基)-3-苯氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例1D中通过用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替实施例1B制备本实施例。
实施例479B
4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1E中通过用实施例479A代替实施例1D制备本实施例。
实施例479C
4-(4-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)-3-苯氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例1G中通过用实施例479B代替实施例1E制备本实施例。
实施例479D
N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)-2-苯氧基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例479C代替实施例1A制备本实施例。
实施例479E
2-((4-(4-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)-3-苯氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸
将实施例479D(213mg)，2-甲酰基苯基硼酸(54mg)，和氰基硼氢化钠树脂(2.38mmol/g，252mg)添加到四氢呋喃(3.5ml)和乙酸(1.1ml)，和在室温搅拌该溶液16小时。在硅胶上用1%乙酸和10%甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯溶液。
实施例479F
8-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐
在实施例1A中通过用5-溴噻吩(bromothiophene)-2-甲醛代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备本实施例。
实施例479G
4-(4-(2-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基)噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)-2-苯氧基苯甲酰胺
在微波小瓶中，在二甲氧基乙烷(1.6ml)，甲醇(0.5ml)和水(0.7ml)的混合物中合并实施例479E(80mg)，实施例479F(42.5mg)，双(三苯膦)二氯化钯(II)(7.7mg)，和氢氧化锂(10.5mg)。在CEM Discover微波反应器中在150℃加热反应混合物15分钟。用1%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱通过快速色谱法提纯粗制材料。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 8.33 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.44 (m,1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.85 (t, 1H),6.68 (m, 3H), 6.30 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.17(m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.45 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.54 (m,3H), 1.28 (m, 6H)。
实施例480
4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]噻吩-2-基}亚苄基)哌啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例480A
2-苯氧基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酸甲酯
在250mL圆底烧瓶中在二甲基亚砜O(12ml)中合并4-氟-2-苯氧基苯甲酸甲酯(2g)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.279g)。添加碳酸钠(1.291g)。反应烧瓶被密封并且被加热到130℃过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，充分用水和用盐水洗涤，和用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，获得期望的产物。
实施例480B
4-(4-氧代哌啶-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在乙酸(30%，20ml)和四氢呋喃(10ml)中吸收实施例480A。加热反应混合物至75℃过夜。在真空条件下减低体积并且残余物用氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在真空条件下浓缩，获得期望的产物。
实施例480C
4-(4-(2-溴苯亚甲基)哌啶-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯
二甲基亚砜(22.88ml)与氢化钠(0.332g)被加热至70℃1小时，然后冷却至室温并且分若干部分添加(2-溴苄基)三苯基溴化鏻(3.40g)，并且然后在室温下搅拌1小时。然后添加4-(4-氧代哌啶-1-基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯(1.8g)/二甲基亚砜(5.20ml)溶液并且加热反应至70℃过周末。用1M HCl水溶液酸化反应并且用醚萃取。充分地用水和盐水洗涤合并的提取物，用MgSO4干燥，过滤并且在真空条件下浓缩。用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脱通过快速色谱法提纯残余物。
实施例480D
2-苯氧基-4-(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
在二甲亚砜(2.7ml)中合并实施例480C(259mg)，双(频哪醇(pinacolato))二硼(206mg)，[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(22mg)，和乙酸钾(159mg)。加热反应至90℃36小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，充分用水和用盐水洗涤，和用MgSO4干燥，过滤并且在真空条件下浓缩。用己烷和己烷/醚(2:1)洗涤粗制固体，获得期望的产物。
实施例480E
4-(4-(2-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基)噻吩-2-基)苯亚甲基)哌啶-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例479G中通过用实施例480D代替实施例479E制备本实施例。
实施例480F
4-(4-(2-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基)噻吩-2-基)苯亚甲基)哌啶-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例480E代替实施例1E制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜 -d6) δ 11.54 (s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.16 (d,1H), 7.00 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.37 (br s,1H), 4.36 (d, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (m, 6H), 2.36 (m, 3H),2.23 (m, 4H), 1.90 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.47 (m, 1H), 1.29(m, 2H)。
实施例481
4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]噻吩-2-基}苄基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例481A
3-((4-(4-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)-3-苯氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸
在实施例479E中通过用3-甲酰基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸制备本实施例。
实施例481B
4-(4-(3-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基)噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例479G中通过用实施例481A代替实施例479E制备本实施例。
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜 -d6) δ 11.76 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H),8.55 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20(m, 4H), 6.97 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.55 (m, 1H), 4.41 (d,2H), 3.88 (m, 6H), 3.43 (m, 3H), 3.30 (m, 6H), 3.06 (m, 6H), 1.90 (m, 4H),1.65 (m, 5H), 1.30 (m, 3H)。
序列表
<110> MILAN BRUNCKO
HONG DING
GEORGE A. DOHERTY
STEVEN W. ELMORE
LISA HASVOLD
LAURA HEXAMER
AARON KUNZER
ROBERT A. MANTEI
WILLIAM J. MCCLELLAN
CHANG H. PARK
CHEOL-MIN PARK
ANDREW M. PETROS
XIAOHONG SONG
ANDREW J. SOUERS
GERARD M. SULLIVAN
ZHI-FU TAO
GARY T. WANG
LE WANG
XILU WANG
MICHAEL D. WENDT
<120> 作为用于治疗癌症和免疫疾病的BCL-2-选择性诱发细胞凋亡药剂的磺酰胺衍生物
<130> 9696USO1
<140> 12/631,404
<141> 2009-12-04
<150> 61/181,180
<151> 2009-05-26
<150> 61/120,275
<151> 2008-12-05
<160> 1
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 探针肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> Gly用乙酰基修饰
<220>
<221> MOD_RES
<222> 13
<223> Lys用6-FAM修饰
<220>
<221> MOD_RES
<222> 16
<223> Arg用NH2修饰
<400> 1
Gly Gln Val Gly Arg Gln Leu Ala Ile Ile Gly Asp Lys Ile Asn Arg
1 5 10 15

Claims (18)

1.一种化合物，其具有式III
或其治疗可接受的盐，
其中
n是0；
A1是N或CH；
B1是OR1、SR1、SO2R1、或NHR1；
E1和D1是H；
Y1是H、CN、NO2、Cl、Br或R17；
R1是R4或R5；
R4是环己基或五或六元杂环烷基，其中所述五或六元杂环烷基是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和零个双键的单环五或六元环；
R5是甲基，乙基，正丙基或异丙基，未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R7、OR7、SO2R7、N(R7)2、(O)、CN、NH2、CF3取代基；
R7是R10或R11；
R10是环戊基或环己基，其具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，SO2或NH替换的CH2部分；
R11是甲基或乙基，其是未被取代的或被一或两或三个OCH3或F取代基取代的；
R17是R21；
R21是乙炔基；
R30是哌嗪基；
R37是R38或R40，其每个被以下取代：R41；
R38是苯基；
R40是C4-C8-环烯基，其具有一或两个未被替换的或被独立选择的O或NH替换的CH2部分；
R41是R42；
R42是苯基；
其中由R4、R10、R38、R40和R42表示的部分独立地是未被取代的，被一或两或三个独立选择的以下取代基取代的：R50、OR50、SO2R50、C(O)R50、NH2、N(R50)2、(O)、F、或Cl取代基；
R50是R53或R54；
R53是环戊基或环己基，其具有一或两个未被替换的或被独立选择的O、SO2或NH替换的CH2部分，和其是未稠合的或与苯基稠合；
R54是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，或丙炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R55、OR55、N(R55)2、(O)或F取代基；
R55是甲基或乙基，或R56；
R56是环戊基或环己基，其具有一或两个未被替换的或被独立选择的O或NH替换的CH2部分。
2.一种化合物，其具有式IV
或其治疗可接受的盐，
其中
n是0；
A1是N或CH；
B1选自OR1或NHR1；
D1和E1是H；
Y1是NO2、F或Cl；
R1是R4或R5；
R4是环己基或五或六元杂环烷基，其中所述五或六元杂环烷基是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和零个双键的单环五或六元环；
R5是未被取代的或被R7基团取代的甲基；
R7是R10；
R10是环戊基或环己基，其具有一或两个未被替换的或被独立选择的O或NH替换的CH2部分；
R30是哌嗪基；
R37是R40，其每个被以下取代：R41；
R40是环己烯基；
R41是R42；
R42是苯基；
其中由R4、R10、R40和R42表示的部分独立地是未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的：R50、OR50、SO2R50、C(O)R50、CN、F、或Cl取代基；
R50是R53或R54；
R53是C3-C6-环烷基，其具有一或两个未被替换的或被独立选择的O或NH替换的CH2部分；
R54是甲基或乙基，其是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：OR55、N(R55)2、CN或F取代基；
R55是甲基或乙基，未被取代的或被OCH3取代的。
3.一种化合物，其具有式V
或其治疗可接受的盐，
其中
n是0；
A1是N或CH；
B1选自OR1或NHR1；
D1和E1是H；
Y1是CN、F、Cl或CF3；
R1是R4或R5；
R4是环己基或五或六元杂环烷基，其中所述五或六元杂环烷基是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和零个双键的单环五或六元环；
R5是甲基，乙基，正丙基或异丙基，其是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R7或F取代基；
R7是R10；
R10是环戊基或环己基，其具有一或两个未被替换的或被独立选择的O或NH替换的CH2部分；
R30是哌嗪基；
R37是R40，其每个被以下取代：R41；
R40是环己烯基；
R41是R42；
R42是苯基；
其中由R4、R10、R40和R42表示的部分独立地是未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的：R50、OR50、C(O)R50、(O)、F或Cl取代基；
R50是R53或R54；
R53是C3-C6-环烷基，其具有一或两个未被替换的或被独立选择的O或NH替换的CH2部分；
R54是甲基，乙基，正丙基或异丙基，其是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：N(R55)2、CN或F取代基；
R55是甲基。
4.权利要求1、权利要求2或权利要求3的化合物或治疗可接受的盐，其中
A1是C(A2)；和
A2是H。
5.权利要求1、权利要求2或权利要求3的化合物或治疗可接受的盐，其中
A1是C(A2)；
A2是H；和
B1是NHR1。
6.权利要求1、权利要求2或权利要求3的化合物或治疗可接受的盐，其中
A1是C(A2)；
A2是H；
B1是NHR1；和
D1是H。
7.权利要求1、权利要求2或权利要求3的化合物或治疗可接受的盐，其中
A1是C(A2)；
A2是H；
B1是NHR1；
D1是H；和
E1是H。
8.权利要求1或权利要求2的化合物或治疗可接受的盐，其中
A1是C(A2)；
A2是H；
B1是NHR1；
D1是H；
E1是H；和
Y1是NO2。
9.一种化合物或治疗可接受的盐，其中该化合物选自：
4-(4-((4'-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-甲氧苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环辛-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-((4-(((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-4-吗啉-4-基-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4'-氯-4-(2-羟基乙氧基)-1,1'-联苯-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(1R)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(1S)-1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-[4-({4'-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(哌啶-1-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[3-(甲磺酰)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[3-硝基-4-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[3-(甲磺酰)丙氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(3-羟丙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]硫基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-{[4-(甲磺酰)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺。
10.一种化合物或治疗可接受的盐，其中该化合物选自：
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-氧杂环丁烷-3-基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
反-2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
11.一种化合物或治疗可接受的盐，其中该化合物选自：
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-N-({5-氯-6-[(4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺。
12.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的权利要求1-3和9-11中任一项的化合物或治疗可接受的盐。
13.用于治疗滤泡性淋巴瘤的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的权利要求1-3和9-11中任一项的化合物或治疗可接受的盐。
14.权利要求1-3和9-11中任一项的化合物或治疗可接受的盐在制备用于在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的药物中的用途。
15.权利要求1-3和9-11中任一项的化合物或治疗可接受的盐和一种另外的化疗剂或多于一种另外的化疗剂在制备用于在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的药物中的用途。
16.4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺或其治疗可接受的盐。
17.权利要求1-3和9-11中任一项的化合物或治疗可接受的盐在制备用于在患者中治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或骨髓瘤的药物中的用途。
18.权利要求1-3和9-11中任一项的化合物或治疗可接受的盐和一种另外的化疗剂或多于一种另外的化疗剂在制备用于在患者中治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或骨髓瘤的药物中的用途。
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