CN101175738A - 细胞凋亡促进剂 - Google Patents

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Abstract

公开了抑制抗细胞凋亡家族蛋白质成员活性的化合物，含有所述化合物的组合物以及治疗疾病的方法，所述疾病期间在抗细胞凋亡家族蛋白质成员中的一个或多个被表达。

Description

细胞凋亡促进剂
发明领域
本发明包括化合物，其抑制抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白质成员的活性，含有所述化合物的组合物以及在抗细胞凋亡家族蛋白质成员中的一个或多个被表达期间治疗疾病的方法。
发明背景
抗细胞凋亡家族蛋白质成员与若干疾病有关并因此作为潜在的治疗药物靶标进行研究。介入治疗的重要靶标是蛋白的Bcl-2家族，其包括，例如，Bcl-2、Bcl-X1和Bcl-w。近来Bcl-2家族成员的抑制剂已经在文献中报道，参见，例如，WO 2005/049594、US 6,720,338和US 7,030,115。虽然本领域教导了具有与目标酶高度结合的抑制剂，但这仅仅是一种化合物作为被进一步研究或继续药物开发必须被考虑的许多参数之一。本发明涉及一系列促进细胞凋亡的化合物，其表明对于细胞效力、口服生物利用度、药效活性和/或效力具有增加的和出乎意料的性质。
附图的简要说明
图1表示实施例1，依托泊苷及其组合对B细胞淋巴瘤的比较抗肿瘤发生。
图2表示实施例1，长春新碱及其组合对B细胞淋巴瘤的比较抗肿瘤发生。
图3表示实施例1，CHOP及其组合对B细胞淋巴瘤的比较抗肿瘤发生。
图4表示实施例1，美罗华(rituximab)及其组合对B细胞淋巴瘤的比较抗肿瘤发生。
图5表示实施例1，雷帕霉素及其组合对B细胞淋巴瘤的比较抗肿瘤发生。
图6表示实施例1，R-CHOP及其组合对套细胞淋巴瘤的比较抗肿瘤发生。
图7表示实施例1，保特佐米及其组合对套细胞淋巴瘤的比较抗肿瘤发生。
发明概述
本发明的一种实施方案包含式(II)的化合物
及其治疗上可接受的盐、前药、前药的盐和代谢物，
其中
X3是Cl或F；
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
Figure S2006800161740D00022
其中
X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7两者都是氢或两者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I；或
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
Figure S2006800161740D00023
或
X4是N(CH3)2或吗啉-1-基，和R0是
Figure S2006800161740D00031
另一种实施方案包含式(II)的化合物及其治疗上可接受的盐、前药、前药的盐和代谢物，其中X3是Cl或F；
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
Figure S2006800161740D00032
其中
X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7两者都是氢或两者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I；或
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
Figure S2006800161740D00033
或
X4是N(CH3)2或吗啉-1-基，和R0是
Figure S2006800161740D00034
还有另一种实施方案包含式(II)的化合物及其治疗上可接受的盐、前药、前药的盐和代谢物，其中X3是Cl或F；
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
Figure S2006800161740D00041
其中X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2，以及X6和X7两者都是氢或两者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I。
还有另一种实施方案包含式(II)的化合物及其治疗上可接受的盐、前药、前药的盐和代谢物，其中X3是Cl或F；
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基；
R0是
Figure S2006800161740D00042
其中X6和X7两者都是氢或两者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I。
还有另一种实施方案包含式(II)的化合物及其治疗上可接受的盐、前药、前药的盐和代谢物，其中X3是Cl或F；
X4是N(CH3)2或吗啉-1-基；
R0是
Figure S2006800161740D00043
和
X8是F、Cl、Br或I。
还有另一种实施方案包含式(II)的化合物及其治疗上可接受的盐、前药、前药的盐和代谢物，其中X3是F；X4是吗啉-1-基；
R0是
其中X5是C(CH3)2，X6和X7两者都是甲基；和
X8是Cl。
还有另一种实施方案包括
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1-环庚烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
4-(((1R)-3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1 R)-3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
4-(((1R)-3-(氮杂环庚烷-1-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1 R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1 R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1 R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
N-(4-(4-((4′-氯(1，1′-联苯基)-2-基)甲基)-1-哌嗪基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺和
N-(4-(4-((4′-氯(1，1′-联苯基)-2-基)甲基)-1-哌嗪基)苯甲酰基)-4-(((1 R)-3-(4-吗啉基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，
及其治疗上可接受的盐、前药、前药的盐和代谢物。
还有另一种实施方案包括用于治疗疾病的组合物，在所述的疾病期间，抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白质、抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质或抗细胞凋亡Bcl-w蛋白质中的一种或一种以上被表达，所述的组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(II)化合物。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗疾病的方法，在所述的疾病期间，抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白质、抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质或抗细胞凋亡Bcl-w蛋白质中的一种或一种以上被表达，所述的方法包括给予该患者治疗有效量的式(II)化合物。
还有另一种实施方案包括组合物，所述的组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(II)化合物，该组合物用于治疗异常细胞生长和/或异常调节的细胞凋亡的疾病，例如癌症，间皮瘤(mesothioloma)、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌(carcinoma of the cervix)、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌(cervical cancer)、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、慢性淋巴细胞性白血病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞性癌(肝和胆管)、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘生物、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓枢椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤(retinoblasitoma)或其组合。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗以下疾病的方法：间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、慢性淋巴细胞性白血病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞性癌(肝和胆管)、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘生物、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓枢椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述一种或多种癌症的组合，所述方法包括给予该患者治疗有效量的式(II)化合物。
还有另一种实施方案包括组合物，所述的组合物用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和脾癌，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(II)化合物。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗以下疾病的方法：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和脾癌，所述方法包括给予该患者治疗有效量的式(II)化合物。
还有另一种实施方案包括用于在患者中治疗疾病的组合物，在所述的疾病期间，抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白质、抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质或抗细胞凋亡Bcl-w蛋白质中的一种或一种以上被表达，所述的组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(II)化合物，以及治疗有效量的一种或多种其它的治疗剂。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗疾病的方法，在所述的疾病期间，抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白质、抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质或抗细胞凋亡Bcl-w蛋白质中的一种或一种以上被表达，所述的方法包括给予该患者治疗有效量的式(II)化合物，以及治疗有效量的一种或多种其它的治疗剂。
还有另一种实施方案包括治疗以下疾病的组合物：间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、慢性淋巴细胞性白血病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞性癌(肝和胆管)、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘生物、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓枢椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述一种或多种癌症的组合，所述组合物包含赋型剂和治疗有效量的式(II)化合物以及治疗有效量的一种或多种其它的治疗剂。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗以下疾病的方法：间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、慢性淋巴细胞性白血病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞性癌(肝和胆管)、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘生物、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓枢椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述一种或多种癌症的组合，所述方法包括给予该患者治疗有效量的式(II)化合物和一种或多种其它治疗剂。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗以下疾病的方法：间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、慢性淋巴细胞性白血病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞性癌(肝和胆管)、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘生物、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓枢椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述一种或多种癌症的组合，所述方法包括给予该患者治疗有效量的式(II)化合物和依托泊苷、长春新碱、CHOP、美罗华、雷帕霉素、R-CHOP或保特佐米中的一种或多种。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗B细胞淋巴瘤的方法，包括给予该患者治疗上可接受量的式(II)化合物和依托泊苷。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗B细胞淋巴瘤的方法，包括给予该患者治疗上可接受量的式(II)化合物和长春新碱。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗B细胞淋巴瘤的方法，包括给予该患者治疗上可接受量的式(II)化合物和CHOP。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗B细胞淋巴瘤的方法，包括给予该患者治疗上可接受量的式(II)化合物和美罗华。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗B细胞淋巴瘤的方法，包括给予该患者治疗上可接受量的式(II)化合物和雷帕霉素。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗套细胞淋巴瘤的方法，包括给予该患者治疗上可接受量的式(II)化合物和R-CHOP。
还有另一种实施方案包括在患者中治疗套细胞淋巴瘤的方法，包括给予该患者治疗上可接受量的式(II)化合物和保特佐米。
发明的详细说明
本发明中化合物的可变部分通过标识符表示(带有数字和/或字母上标的大写字母)并且可以具体地包含。
可以理解，所有部分及其组合保持适当的原子价，并且具有不止一个原子的单价部分通过它们的左端连接。
还可以理解，可变部分的具体实施方案可以与具有相同标识的另一种具体实施方案相同或不同。
在此所使用的术语″抗肿瘤发生″是指肿瘤生长的减少。
本发明的化合物可以含有R或S构型的不对称取代的碳原子，其中所述的术语″R″和″S″如Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10中所定义。具有不对称取代的碳原子以及具有相同数量的R和S构型的化合物在那些原子处是外消旋的。相对于另一种构型的一种构型过量的原子被称为构型过量，优选过量约85％-90％，更优选过量约95％-99％，以及尤其更优选过量大于约99％。因此，本发明要包括外消旋混合物及其化合物的相对和完全非对映异构体。
本发明的化合物还可以含有以Z或E构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语″Z″表示较大的两个取代基在碳-碳或碳-氮双键的相同一侧上，术语″E″表示较大的两个取代基在碳-碳或碳-氮双键的相对两侧。本发明的化合物还可以以″Z″和″E″异构体的混合物的形式存在。
本发明的化合物还可以互变异构体或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的质子从一个原子迁移到另一个原子。互变异构体的实例包括，但不局限于，酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基酸式(nitro-aci)、亚胺-烯胺等。
具有NH、C(O)OH、OH或SH部分的式(II)化合物可以连接到前药形成部分。所述的前药形成部分通过代谢过程除去并且在体内释放具有游离的NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前药可用于调节所述化合物的药物动力学性质如溶解度和/或疏水性、胃肠道内的吸收、生物利用度、组织渗透和清除率。
式(II)化合物的代谢物，其通过体外或体内代谢过程产生，也可以用于治疗与抗细胞凋亡家族蛋白质成员如Bcl-XL蛋白、Bcl-2蛋白或Bcl-w蛋白的表达有关的疾病。
式(II)化合物还可以用放射性同位素作放射性标记，例如放射性同位素碳(即，13C)、氢(即，3H)、氮(即，15N)、磷(即，32P)、硫(即，35S)或碘(即，125I)。通过和放射性衍生的试剂反应或通过加入放射性标记的中间体到它们的合成中，可将放射性同位素掺入式(II)化合物中。式(II)的放射性标记化合物用于预测和诊断以及用于体内和体外成像。
某些前体化合物，其可以通过体外或体内代谢生成式(II)化合物，也可以用于治疗与抗细胞凋亡家族蛋白质成员如Bcl-XL蛋白、Bcl-2蛋白或Bcl-w蛋白的表达有关的疾病。
式(II)化合物可以酸加成盐类、碱加成盐类或两性离子类的形式存在。式(II)化合物的盐类可在它们的分离期间或在它们提纯之后制备。酸加成盐是来源于式(II)化合物与酸反应形成的那些。因此，式(II)化合物的盐类包括乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐被包括在本发明中。化合物的碱加成盐是来源于式(II)化合物与阳离子如锂、钠、钾、钙和镁的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐反应形成的那些。
式(II)化合物可以通过如下途径给药，例如，口腔、眼内、口服、渗透、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮、阴道和动脉内以及关节内注射、输注和放置在体内，例如，借助例如支架的脉管系统。
式(II)化合物的治疗有效量取决于治疗的接受者、所治疗的疾病和疾病的严重程度，包含它的组合物，给药次数，给药途径，治疗持续时间，效力，清除率以及是否与另一种药物共同给药。用于制备组合物的式(II)化合物的数量以每日单次剂量或多次剂量给予患者计约为0.03-约200mg/kg体重。单次剂量组合物含有这些数量或其约数的组合。
式(II)的化合物可以在有或者没有赋形剂的情况下施用。赋形剂包括，但不局限于，包胶囊剂和添加剂如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填料、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、气雾剂基质(propellants)、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、它们的混合物等。
用于制备包含式(II)化合物的口服给药的组合物的赋形剂包括，但不局限于，琼脂、褐藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交叉-聚乙烯吡咯烷酮(cross-povidone)、甘油二酸酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油(germ oil)、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单酸甘油酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐类、马铃薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐类、月桂基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、延胡索酸十八烷基酯、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、西黄蓍胶、四氢糠醇、三酸甘油酯、水、它们的混合物等。用于制备包含式(II)化合物的眼内或口服给药的组合物的赋形剂包括，但不局限于，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、它们的混合物等。用于制备包含式(II)化合物的渗透(osmotically)给药的组合物的赋形剂包括，但不局限于，氯氟烃类、乙醇、水、它们的混合物等。用于制备包含式(II)化合物的胃肠外给药的组合物的赋形剂包括，但不局限于，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖(dextrose)、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、它们的混合物等。用于制备包含式(II)化合物的直肠或阴道给药的组合物的赋形剂包括，但不局限于，可可脂、聚乙二醇、石蜡、它们的混合物等。
本发明还包括在患者中治疗涉及异常细胞生长和/或异常调节的细胞凋亡的疾病状况，例如癌症，的联合治疗方法，包括给予治疗有效量的药物组合物，其包含式(II)化合物和治疗有效量的一种或多种其它的治疗剂或电离辐射。
所述的联合治疗方法包括给予患者式(II)化合物和一种或多种其它的治疗剂或电离辐射的组合，使用任何所需的剂量和/或给药方案。
式(II)化合物可以与一种或多种其它的治疗剂一起施用，其中所述的其它治疗剂包括电离辐射或化疗剂，其中化疗剂包括，但不局限于，卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、地塞米松、紫杉萜、多柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、伊立替康、CHOP(C：Cytoxan(环磷酰胺)；H：阿霉素(羟基多柔比星)；O：长春新碱(Oncovin)；P：泼尼松)，紫杉醇、雷帕霉素、Rituxin(美罗华)、长春新碱等。
式(II)化合物也被预期可用作化疗剂与治疗剂组合，所述的治疗剂包括，但不局限于，血管生成抑制剂、抗增殖剂、激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、aurora激酶抑制剂、polo样(polo-like)激酶抑制剂、bcr-abl激酶抑制剂、生长因子抑制剂、COX-2抑制剂、非甾体抗炎药物(NSAIDS)、抗有丝分裂剂、烷基化剂、抗代谢物、插入抗生素(intercalating antibiotics)、含铂剂、生长因子抑制剂、电离辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、免疫剂、抗体、激素治疗、类视色素/类维生素D3(deltoids)、植物生物碱、蛋白酶体抑制剂、HSP-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)、嘌呤类似物、嘧啶类似物、MEK抑制剂、CDK抑制剂、ErbB2受体抑制物、mTOR抑制剂和它们的组合以及其他的抗肿瘤剂。
血管生成抑制剂包括，但不局限于，EGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE2抑制剂、IGF1R抑制剂、间质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase)2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP-9)抑制剂、凝血栓蛋白(thrombospondin)类似物如凝血栓蛋白-1和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3或其盐和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3的类似物例如N-Ac-GlyVal-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3或其盐。
EGFR抑制剂的实例包括，但不局限于，易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)、Tarceva(盐酸厄洛替尼(erlotinib)或OSI-774)，Erbitux(西妥昔单抗)，EMD-7200，ABX-EGF，HR3，IgA抗体，TP-38(IVAX)，EGFR融合蛋白，EGF-疫苗，抗-EGFr免疫脂质体和Tykerb(那帕替尼(lapatinib))。
PDGFR抑制剂的实例包括，但不局限于，CP-673，451和CP-868596。
VEGFR抑制剂的实例包括，但不局限于，Avastin(贝伐单抗)，Sutent(sunitinib，SU11248)，Nexavar(sorafenib，BAY43-9006)，CP-547，632，axitinib(AG13736)，Zactima(vandetanib，ZD-6474)，AEE788，AZD-2171，VEGF trap，Vatalanib(PTK-787，ZK-222584)，Macugen，IM862，Pazopanib(GW786034)，ABT-869和angiozyme。
凝血栓蛋白类似物的实例包括，但不局限于，TSP-1和ABT-510。
aurora激酶抑制剂的实例包括，但不局限于，VX-680，AZD-1152和MLN-8054。
polo样激酶抑制剂的实例包括，但不局限于，BI-2536。
bcr-abl激酶抑制剂的实例包括，但不局限于，Gleevec(伊马替尼)和Dasatinib(BMS354825)。
含铂剂的实例包括，但不局限于，顺铂、Paraplatin(卡铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、Eloxatin(奥沙利铂)或沙铂。
mTOR抑制剂的实例包括，但不局限于，CCI-779、雷帕霉素、temsirolimus、依维莫司、RAD001和AP-23573。
HSP-90抑制剂的实例包括，但不局限于，格尔德霉素、根赤壳菌素、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、PU24FCl、VER49009、IPI-504、SNX-2112和STA-9090。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)的实例包括，但不局限于，N-辛二酰替苯胺(Suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)、MS-275、丙戊酸、TSA、LAQ-824、Trapoxin和缩酚酸肽(Depsipeptide)。
MEK抑制剂的实例包括，但不局限于，PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162和PD98059。
CDK抑制剂的实例包括，但不局限于，flavopyridol、MCS-5A、CVT-2584、seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387，032、PD0332991和AZD-5438。
COX-2抑制剂的实例包括，但不局限于，CELEBREXTM(塞来考昔)、帕瑞考昔、地拉考昔、ABT-963、MK-663(艾托考昔)、COX-189Lumiracoxib)、BMS347070、RS 57067、NS-398、Bextra(伐地考昔)、paracoxib、Vioxx(罗非考昔)、SD-8381、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基-1H-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和Arcoxia(艾托考昔)。
非甾体抗炎药物(NSAIDs)的实例包括，但不局限于，双水杨酯(Amigesic)、Diflunisal(二氟尼柳)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡罗昔康(Feldene)、萘普生(Aleve，Naprosyn)、双氯芬酸(Voltaren)、吲哚美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、甲苯酰吡酸(Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)和奥沙普秦(Daypro)。
ErbB2受体抑制剂的实例包括，但不局限于，CP-724-714、CI-1033(canertinib)、赫赛汀(曲妥单抗)、Omitarg(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(Ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC8024(HER2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能团的双特异性抗体、mAB AR-209和mAB 2B-1。
烷基化剂的实例包括，但不局限于，氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯乙环磷酰胺、苯丁酸氮芥、梅尔法兰、白消安、二溴甘露醇、卡巴醌、硫替派、雷莫司汀、尼莫司丁、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀、亚硝脲氮芥、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺和二溴卫矛醇、亚硝脲氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、白消安、苏消安、氨烯咪胺和替莫唑胺。
抗代谢剂的实例包括，但不局限于，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、巯嘌呤、尿嘧啶类似物如5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或与甲酰四氢叶酸组合、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、依诺他滨、S-1、Alimta(premetrexed disodium，LY231514，MTA)、健择(吉西他滨)、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法齐明、地西他滨、依氟鸟氨酸、ethnylcytidine、阿糖胞苷、羟基脲、TS-1、梅尔法兰、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosate、培美曲塞二钠(disodiumpremetrexed)、喷司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、曲美沙特、阿糖腺苷、长春新碱、长春瑞滨、麦可酚酸、噻唑呋林、利巴韦林、EICAR、羟基脲和去铁胺。
抗生素的实例包括插入抗生素但不局限于，阿柔比星、放线菌素如放线菌素D、氨柔比星、安那霉素(annamycin)、阿霉素、博来霉素a、博来霉素b、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔霉素(epirbucin)、glarbuicin、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、瑞必克霉素(rebeccamycin)、stimalamer、链脲霉素、戊柔比星、新制癌菌素及其组合。
拓扑异构酶抑制剂的实例包括，但不局限于，一种或多种物质选自阿柔比星、氨萘非特、贝洛替康(belotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康HCL(Camptosar)、edotecarin、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、依沙替康、吉玛替康(gimatecan)、勒托替康、orathecin(Supergen)、BN-80915、米托蒽醌、吡柔比星(pirarbucin)、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide和托泊替康。
抗体的实例包括，但不局限于，美罗华、西妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥单抗、特异性CD40抗体和特异性IGF1R抗体。
激素治疗剂(hormonal therapies)的实例包括，但不局限于，依西美坦(阿诺新)、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑(瑞宁得)、fosrelin(诺雷德)、戈舍瑞林、度骨化醇、法倔唑、福美坦、枸橼酸它莫西芬(他莫昔芬)、康士得、阿巴瑞克、曲普瑞林(Trelstar)、非那司提、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑、氟他米特、比卡鲁胺、甲地孕酮(megesterol)、米非司酮、尼鲁米特、地塞米松、predisone以及其它糖皮质激素。
类视色素/类维生素D3的实例包括，但不局限于，西奥骨化醇(EB1089，CB 1093)、lexacalcitrol(SCH 1060)、芬维A胺、Aliretinoin、贝沙罗汀和LGD-1550。
植物生物碱的实例包括，但不局限于，长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨。
蛋白酶体抑制剂的实例包括，但不局限于，保特佐米(Velcade)、MG132、NPI-0052和PR-171。
免疫剂的实例包括，但不局限于，干扰素和许多其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-1b(Actimmune)、或干扰素γ-n1及其组合。其它物质包括非格司亭、蘑菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、WF-10、阿地白介素、阿仑单抗、BAM-002、氨烯咪胺、达(克)珠单抗、地尼白介素、吉姆单抗、奥佐米星、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特、来格司亭、蘑菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司丁(molgramostim)、OncoVAC-CL、沙格司亭(sargaramostim)、他索纳明、tecleukin、胸腺拉新(thymalasin)、托西莫单抗、维鲁利秦、Z-100、依帕珠单抗、米妥莫单抗、oregovomab、pemtumomab(Y-muHMFG1)、Provenge(Dendreon)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体和能够阻滞CTLA4的物质如MDX-010。
生物反应调节物的实例是改变生活有机体或生物反应的防御机制，如组织细胞的存活、生长或分化以引导它们具有抗肿瘤活性的物质。这些物质包括云芝多糖、蘑菇多糖、西佐喃、沙培林(picibanil)和乌苯美司。
嘧啶类似物的实例包括，但不局限于，5-氟尿嘧啶、5-氟脲嘧啶脱氧核苷、去氧氟尿苷、瑞替曲塞(Ratitrexed)、阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷、氟达拉滨和吉西他滨。
嘌呤类似物的实例包括但不局限于，巯嘌呤和硫鸟嘌呤。
抗有丝分裂剂的实例包括，但不局限于，ABT-751、紫杉醇、紫杉萜、epothilone D(KOS-862)和ZK-EPO。
本发明的化合物还要用作放射致敏剂，增加放疗的效力。放疗的实例包括但不局限于，外束放疗(XBRT)或远距疗法、放射性粒子植入疗法(brachtherapy)或密封源放疗、非密封源放疗。
此外，式(II)化合物可以与选自以下的其它抗肿瘤剂组合使用：Genasense、Panitumumab、Zevalin、Bexar(Corixa)、阿巴瑞克、Alimta、EPO906、discodermolide、新伐司他、enzastaurin、Combrestatin A4P、ZD-6126、AVE-8062、DMXAA、Thymitaq、替莫唑胺(Temodar)、Revlimid、Cypat、Histerelin、Plenaizis、阿曲生坦、沙铂、thalomide(沙利度胺)、癌疫苗(theratope)、Temilifene、ABI-007、雷洛昔芬(Evista)、阿他美坦、Xyotax、Targretin、三嗪酮、Aposyn、Nevastat、二盐酸组胺制剂、Orathecin、维鲁利秦、胃和结肠直肠癌疫苗、DX-8951f、Onconase、BEC2、Xcytrin、CeaVac、NewTrexin、OvaRex、Osidem、Advexin、RSR13(efaproxiral、Cotara、NBI-3001(IL-4)、Canvaxin、GMK疫苗、PEG干扰素A、Taxoprexin、基因治疗剂如TNFerade(GeneVac)、干扰素-α、干扰素-γ、肿瘤坏死因子、洛伐他汀、十字孢碱、更生霉素、佐柔比星、波生坦、聚肌胞、伊本膦酸(ibandronic acid)、米替福新、左天冬酰胺酶、丙卡巴肼、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、tazarotne、Telcyta、维甲酸、阿昔曲丁、zolendronic acid、卤夫酮、rebimastat、removab、角鲨胺、ukrain、paditaxel、右雷佐生、Vitaxin、蒽环类抗生素、抗叶酸物、抗雌激素药、抗微管剂(antimicrotubuleagents)、抗雄激素、芳香酶抑制剂、Ca2+三磷酸腺苷(ATP)酶抑制剂、胞嘧啶类似物、deldihydrofolate还原酶抑制剂、脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶抑制剂、(HSP)-90抑制剂、免疫治疗剂、肌苷一磷酸(IMP)脱氢酶抑制剂、异戊二烯化抑制剂、黄体生成素释放激素激动剂、rapomycin(mtor)抑制剂的哺乳动物靶标、多药耐药(MDR)抑制剂、丝裂霉素(mytomycins)、光动力治疗、核糖核苷酸还原酶抑制剂、凝血栓蛋白模拟物、长春花生物碱、维生素D3类似物、17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素、N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其盐，N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N′-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其盐、人源化抗淋巴细胞单克隆抗体(campathecins)、CB1093、CHIR258、CNF-101、CNF-1001、CP547632、脱甲氧基竹红菌甲素、17-二甲氨基乙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素、EB 1089、eothilone D、表柔比星、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺(EICAR)、厄洛替尼(erlotinib)、N-(2-(4-羟基苯胺基)-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺酰胺或其盐、imatinab、IPI-504、KH 1060、LAQ824、环己亚硝脲、1-甲基-4-苯基嘧啶、MLN-518、亚硝基脲、光敏剂Pc4、phtalocyanine、普卡霉素、类视色素如pheuretinide、sunitinib、紫杉醇、替尼泊苷、毒胡萝卜素、曲古抑菌素A、维拉帕米、vertoporfin、ZK-EP、Polo样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或其组合。
BAX和BAD肽已在Zhang，H.C，Nimmer，P.，Rosenberg，S.H.，Ng，S.C，和Joseph，M.(2002).Development of a High-ThroughputFluorescence Polarization Assay for Bcl-x(L).Analytical Biochemistry307，70-75中报道。
式(II)化合物与Bcl-XL蛋白的结合亲和力是它们抑制这种蛋白活性的标志。为了测定式(II)化合物与Bcl-XL蛋白的结合亲和力，将代表性实施例是在DMSO中稀释至浓度为100μM至1pM之间并将其加入到96孔微孔板的每个孔中。一种混合物包含每孔125μL的试验缓冲剂(20mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，1mM EDTA，50mM NaCl，0.05％PF-68)、6nM的Bcl-XL蛋白(如Science 1997，275，983-986中所述制得)、1nM荧光素标记的BAD肽(内部制得)，和该化合物的DMSO溶液摇动2分钟并放入LJL Analyst(LJL Bio Systems，CA)中。阴性对照(DMSO，15nM BAD肽，试验缓冲液)和阳性对照(DMSO，1nM BAD肽，6nM Bcl-XL，试验缓冲液)用来测定试验的范围。使用连续荧光素灯(485nm激发，530nm发射)在室温下测定极化。通过(1-((阴性对照孔的mP值)/范围))×100％测定抑制百分比。结果表示在表1中。
式(II)化合物与Bcl-2蛋白的结合亲和力是它们抑制这种蛋白活性的标志。为了测定式(II)化合物与Bcl-2的结合亲和力，将代表性实施例稀释在DMSO中，使浓度在10μM和10pM之间，并将其加到96孔微孔板的每个孔中。一种混合物包含每孔125μL的试验缓冲剂(20mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)，1mM EDTA，50mM NaCl，0.05％PF-68)、10nM的Bcl-2蛋白(如PNAS 2001，98，3012-3017中所述制得)、1nM荧光素标记的BAX肽(内部制得)，和该代表性实施例的DMSO溶液摇动2分钟并放入LJL Analyst(LJL Bio Systems，CA)中。使用连续荧光素灯(485nm激发，530nm发射)在室温下测定极化。结果也表示在表1中。
这些数据表明，式(II)化合物可以用作抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白和抗细胞凋亡Bcl-2的结合剂和抑制剂。
人们预期，因为式(II)化合物能结合和抑制Bcl-XL和Bcl-2的活性，它们还可以作为具有与Bcl-XL和Bcl-2紧密结构同源性的抗细胞凋亡家族蛋白成员，例如，抗细胞凋亡Bcl-w蛋白，的抑制剂。
因此，式(II)化合物预期可用于治疗疾病，在此期间抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白、抗细胞凋亡Bcl-2蛋白、抗细胞凋亡Bcl-w蛋白或其组合被表达。
人类肿瘤细胞系中细胞效力的测定
将NCI-H146(ATCC，Manassas，VA.)人类小细胞肺癌细胞以每孔50,000细胞、100μL的总体积组织培养基平铺在96孔组织培养板的每一孔中，该组织培养基补充有10％人类血清(Invitrogen，Carlsbad，CA.)以代替胎牛血清并且用2-倍连续稀释的所述化合物从10μM到0.020μM处理。每个浓度测试一式两份，至少分开测试三次。使用CellTiter 96 AQueous非放射性细胞增殖MTS试验，按照厂商的建议(Promega Corp.，Madison，WI)测定化合物治疗48小时后的活细胞数目。结果也表示在表1中。
大鼠中所选化合物的药物动力学评价
本发明化合物的药物动力学行为按照单一2mg/kg静脉内或5mg/kg口服剂量在雄性Sprague-Dawley衍生的大鼠(n＝3每组)中进行测定。将化合物在10％DMSO的PEG-400制剂中制备成2mg/mL溶液，用于口服和静脉内给药。以慢团(a slow bolus)(约1-2分钟)在光乙醚麻醉的大鼠的颈静脉内给予1mL/kg静脉内剂量。口服剂量通过管饲法给药。在给药之前、以及之后0.1(仅仅IV)、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24小时从每只大鼠的尾部静脉内采得序列血样。将该肝素化样品充分混合并放入冰浴中。离心分离血浆并在分析之前冷冻存储。结果也表示在表1中。
用乙腈使蛋白沉淀，将所关心的化合物与血浆分离。血浆(100-200μL，样品或示踪标准)等分试样与50μL内标(在乙腈中制得的结构相关的类似物)和1mL乙腈在96孔聚丙烯深孔板中混合。将所述的板涡流30秒，接着离心(3500rpm×15分钟，4℃)。以自动方式，将上清液转入到干净的96孔板中。将样品在Micro-VapTM上在干燥氮气流中在低加热(～37℃)下蒸发至近干。将样品用0.2mL 5％DMSO在乙腈中涡流重新构兑。将乙腈∶0.1％三氟乙酸(20∶80，按体积计)的0.1-0.2mL等分试样加入到每孔中，接着再涡流30秒。将板离心(3500rpm×15分钟，4℃)，接着进行HPLC-MS/MS分析。样品与示踪血浆标准同时进行分析。每次研究的所有样品以单批在LC-MS/MS上进行分柝。
用乙腈∶0.1％三氟乙酸流动相(50∶50，按体积计)以0.7ml/min的流速，在50×3mm Keystone Betasil CN 5μm柱上将所关心的化合物和内标彼此分开并进行共萃取杂质。在Sciex API 300TM生物分子质量分析仪上使用加热喷雾器界面进行分析。标题化合物和内标的峰面积使用Sciex MacQuanTM软件进行测定。标定曲线源自于示踪大鼠血浆标准的峰面积比(母体药物/内标)，使用比值对理论浓度的最小二乘方线性回归。所述的方法通常在标准曲线(相关系数＞0.99)的范围内是线性的，其估算的定量限额为0.01μg/mL。每只动物的血浆浓度数据使用WinNonlin软件进行多指数曲线拟合。使用血浆浓度-时间分布的线性梯形规则，计算血浆浓度-时间曲线下给药后由0至t小时(最后可测量血浆浓度的时间)的面积(AUC0-t)。将剩余面积推广到无穷，定为最终测定的血浆浓度(Ct)除以末端消除速率常数(β)，加到AUC0-t值中以得到总的曲线下面积。结果也表示在表1中。
表1
  实施例 Ki(Bcl-2)  Ki(Bcl-XL)  EC50  AUC0-∞     AUC/EC50
  1 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.0891μM  4.88μM     56.2
  2 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.2907μM  8.54μM     241
  3 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.02876μM  4.92μM     143.6
  4 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.05868μM  6.09μM     108
  5 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.03884μM  2.11μM     57.4
  6 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.00916μM  0.89μM     91.6
  7 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.0589μM  3.66μM     65.6
  8 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.02123μM  1.05μM     51.7
  9 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.1366μM  1.80μM     137.5
  10 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.03421μM  2.45μM     72.6
  11 ≤0.002μM  ≤0.003μM  0.02055μM  2.41μM     116.9
  12 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.02707μM  2.01μM     76.3
  13 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.01900μM  2.04μM     108.6
  14 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.03089μM  4.06μM     110.6
  15 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.00985μM  1.49μM     127.3
  16 ≤0.002μM  ≤0.002μM  0.37390μM  2.81μM     63.3
  17 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.02872μM  1.01μM     30.7
  18 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.01582μM  0.7μM     39.5
  19 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.1582μM  7.06μM     450.3
  20 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.02766μM  2.9μM     112.4
  21 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.06425μM  2.13μM     28.2
  22 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.11922μM  4.92μM     32.4
  23 ≤0.001μM  ≤0.001μM  0.05281μM  4.27μM     67.1
  24 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.04429μM  9.67μM     181.5
  25 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.01640μM  2.06μM     102
  26 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.02434μM  0.91μM     33
  27 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.01854μM  1.94μM     112.4
  28 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.02420μM  7.42μM     260.5
  29 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.02982μM  1.64μM     58.2
  30 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.03165μM  3.31μM     107.3
  31 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.13040μM  4.97μM     390.9
  32 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.01872μM  1.33μM     73.9
  33 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.03778μM  2.81μM     79.8
  34 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.20030μM  10.6μM     552.6
  35 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.00764μM  1.19μM     164.5
  36 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.07094μM  8.47μM     102.9
  37 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.2707μM  5.12μM     155.7
  38 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.03900μM  0.67μM     17.05
  39 ≤0.001μM ≤0.001μM  0.083μM  1.66μM     19.96
本发明的化合物还相对于在WO 2005/049594中公开的化合物进行测试，在此作为实施例A-N，通过测定效力对曝露的比率。这种测定，有时被报告为EC50/AUC，它对药物发现和药物开发领域的熟练技术人员来说是熟知的，并且可以作为药效活性的一种有用的测定。
本发明的实施例和在WO 2005/049594中公开的化合物在大鼠的H146细胞试验和药物动力学评价二者中进行测试，二者都如之前所述。结果表示在表2和3中。参考数据可以看出，本发明的化合物与本领域已知的化合物相比，具有更优选的药效曲线。由这些结果，可以对若干观察进行画图。人们注意到，在W1位具有NO2部分的化合物趋向于具有良好至极好的细胞效力。然而，当这些相同的化合物测定口服生物利用度时，能够看出，所述的曝露是弱的，产生0.5-19.7的EC50/AUC比。另一方面，当在该细胞试验中测试在W1位具有CF3部分的化合物时，结果表明，这些衍生物具有相对弱的效力，同时却具有合适的口服曝露。此外，这种组合提供约2.8至约＜7.4的总体比率。令人吃惊地，本发明的化合物表明具有NO2部分的化合物对par具有细胞效力，而保持具有CF3部分的化合物的口服生物利用度。本发明化合物所得比率约为20至约550。
Figure S2006800161740D00261
表2
Figure S2006800161740D00262
Figure S2006800161740D00263
表3
Figure S2006800161740D00271
i-Pr是指异丙基
如图1-7所示，与实施例1组合依托泊苷、长春新碱、CHOP、美罗华、含CHOP的美罗华、雷帕霉素和velcade有关的研究表明，在联合治疗期间，实施例1协同地增强了这些细胞毒性剂的效力。
此外，包含实施例1和长春新碱的组合产生10％的完全肿瘤衰退。
更进一步，包含实施例1和美罗华的组合产生70％的完全肿瘤衰退，而单独使用美罗华没有观察到肿瘤衰退。
更进一步，包含实施例1和雷帕霉素的组合产生70％的完全肿瘤衰退，而单独使用雷帕霉素仅观察到10％的肿瘤衰退。
更进一步，包含实施例1和美罗华以及CHOP的组合产生90％的完全肿瘤衰退，而仅含有CHOP和美罗华观察到10％的肿瘤衰退。
更进一步，包含实施例1和保佐米特的组合产生10％的完全肿瘤衰退，而单独使用保佐米特没有观察到肿瘤衰退。
疾病，在其期间抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白、抗细胞凋亡Bcl-2蛋白、抗细胞凋亡Bcl-w蛋白或其组合被表达，包括，但不局限于，癌症和自身免疫性疾病，其中癌症包括，但不局限于，听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞癌、原粒细胞癌、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞癌和早幼粒细胞癌)、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞(粒性白细胞)白血病、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤、异常增殖性变化(发育异常和组织变形)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、特发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生疾病，T-细胞或B-细胞源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、瓦凯氏病、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、小细胞肺癌症、实体瘤(癌症和肉瘤)、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维耳姆斯瘤、(Cancer Res.，2000，60，6101-10 and Medicine，2d Ed.，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia(1985))；自身免疫性疾病包括，但不局限于，获得性免疫缺陷综合征、自身免疫淋巴组织增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病和血小板减少症(Current Allergy and Asthma Reports 2003，3：378-384；Br.J.Haematol.2000 Sep；110(3)：584-90；Blood 2000 Feb15；95(4)：1283-92；和New England Journal of Medicine 2004 Sep；351(14)：1409-1418)。
还预期式(II)化合物能抑制来源于癌症或肿瘤细胞的生长例如乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)，结肠直肠癌，子宫内膜癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，淋巴瘤(包括滤泡性或弥散性大B细胞)，淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)，成神经细胞瘤，卵巢癌，前列腺癌(包括激素不敏感性前列腺癌)，睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)。
还预期式(II)化合物能抑制来源于儿童癌症或肿瘤细胞的生长例如胚胎性横纹肌肉瘤、儿童急性淋巴母细胞性白血病、儿童急性髓细胞性白血病、儿童腺泡状横纹肌肉瘤、儿童退行发育室管膜瘤、儿童退行发育大细胞淋巴瘤、儿童退行发育成神经管细胞瘤、儿童的中枢神经系统的非典型畸胎样/杆状肿瘤、儿童双表型(biphenotypic)急性白血病、儿童伯基特氏肿瘤、尤因氏儿童肿瘤例如原发性神经外胚层肿瘤、儿童弥散性退行发育维尔姆斯(氏)肿瘤、儿童最适组织维尔姆斯(氏)肿瘤、儿童恶性胶质瘤、儿童成神经管细胞瘤、儿童成神经细胞瘤、儿童成神经细胞瘤衍生的髓细胞组织增生、儿童pre-B-细胞癌(例如白血病)、儿童psteosarcoma、儿童杆状肾肿瘤、儿童横纹肌肉瘤和儿童T-细胞癌例如淋巴瘤和皮肤癌(共同拥有的美国申请序号10/988,338)，Cancer Res.，2000，60，6101-10)；自身免疫性疾病包括，但不局限于，获得性免疫缺陷综合征、自身免疫淋巴组织增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病和血小板减少症(Current Allergy and AsthmaReports 2003，3：378-384；Br.J.Haematol.2000 Sep；110(3)：584-90；Blood 2000 Feb 15；95(4)：1283-92；and New England Journal of Medicine2004 Sep；351(14)：1409-1418)。
式(II)的化合物可以通过化学合成方法制备，其实例表示在下文中。可以理解，方法中的步骤次序可以改变，具体提及的那些试剂、溶剂和反应条件可以被替换，并且根据需要，薄弱的部分可以被保护和脱保护。
C(O)OH部分的保护基包括，但不局限于，乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯甲基等。
C(O)和C(O)H部分的保护基包括，但不局限于，1，3-二氧基缩酮、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1，3-二噻烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
NH部分的保护基包括，但不局限于，乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基(苯基甲基)、亚苄基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、3，4-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧羰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯甲基、三苯甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
OH和SH部分的保护基包括，但不局限于，乙酰基、烯丙基、烯丙氧羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧羰基、对甲氧基苄基、甲氧羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯甲基、2-(三苯膦基)乙氧羰基等。
下列缩写具有所示的含义。ADDP是指1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β是指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4)的混合物；AIBN是指2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)；9-BBN是指9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；(DHQD)2PHAL是指氢化奎尼定1，4-酞嗪二基乙醚；DBU是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DIBAL是指二异丁基氢化铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N，N-二甲基氨基吡啶；DME是指1，2-二甲氧基乙烷；DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1，2-二(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亚砜；dppb是指1，4-二(二苯基膦基)丁烷；dppe是指1，2-二(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁；dppm是指1，1-二(二苯基膦基)甲烷；EDAC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；Fmoc是指芴基甲氧羰基；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；LDA是指二异丙基氨基锂；LHMDS是指二(六甲基二甲硅烷基氨基)锂；MP-BH3是指大孔三乙铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物(macroporus triethylammoniummethylpolystyrene cyanoborohydride)；LAH是指氢化铝锂；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；PyBOP是指苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐；TDA-1是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。
方案1
Figure S2006800161740D00311
如方案1所示，通过式(1)化合物、氯磺酸和氨反应，式(1)化合物可以转化为式(2)化合物。
方案2
Figure S2006800161740D00312
通过式(2)化合物和化合物式(3)以及偶合剂，在有或者没有碱的情况下反应，式(2)化合物可以转化为式(II)化合物。偶合剂的实例包括EDCI、CDI和PyBop。碱的实例包括TEA、DIEA、DMAP及其混合物。
通过式(2)化合物、式Z-COC1化合物和碱反应，式(2)化合物可以转化为式(II)化合物。
下面所提供的实施例被认为是最有用的并且能容易地理解本发明的方法和概念方面的描述。
实施例1A
3-(R)-((苄氧羰基)氨基)-γ-丁内酯(62g)，如J.Am.Chem.Soc.1986，108，4943-4952中所述的制备，和吗啉(46mL)在二烷(700mL)中在65℃搅拌24小时，冷却并浓缩。浓缩物用10％甲醇/乙酸乙酯进行硅胶色谱分离。
实施例1B
实施例1A(16.5g)、二硫化二苯(14.5g)和三丁基膦(16.6mL)在甲苯(250mL)中在80℃搅拌24小时，冷却并浓缩。浓缩物用1∶1乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱分离。
实施例1C
实施例1B(18g)在含30％HBr的乙酸(250mL)中在25℃搅拌24小时，浓缩，倒入到1M HCl中并用乙醚萃取。萃取液用1M HCl萃取，接着将此萃取液冷却至0℃，用KOH调节到pH12，并用二氯甲烷萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。
实施例1D
实施例1C(45.4g)在THF(500mL)中在55℃用1M BH3·THF(650mL)处理2小时以上，搅拌24小时，冷却至0℃，用甲醇(80mL)处理，倒入到甲醇(500mL)中并浓缩。浓缩物在甲醇(400mL)中的混合物用HCl-饱和甲醇(800mL)处理，回流24小时，冷却，浓缩，倒入到2MNaOH中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1M NaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。浓缩物用乙酸乙酯10％甲醇/乙酸乙酯和10％甲醇/10％乙腈/5％TEA/75％乙酸乙酯进行硅胶色谱分离。
实施例1E
盐酸甲基紫精(Methyl viologen hydrochloride)(1.17g)在DMF(80mL)中在25℃用三氟甲基碘饱和，用2-氟苯硫酚(9.7mL)和TEA(20mL)处理，搅拌24小时，用水(240mL)稀释并用乙醚萃取。将萃取液用1M NaOH、饱和氯化铵和盐水洗涤，并浓缩。
实施例1F
实施例1E(17.346g)在1∶1∶2四氯化碳/乙腈/水(800mL)中在25℃用高碘酸钠(56.8g)和氯化钌(III)水合物(183mg)处理，搅拌18小时，用二氯甲烷(100mL)稀释，接着通过硅藻土(Celite)过滤。滤液用饱和碳酸氢钠洗涤并用二氯甲烷萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将浓缩物通过硅胶过滤。
实施例1G
实施例1F(37.3g)在氯磺酸(32.8mL)中在120℃下搅拌18小时，冷却至25℃并移液到碎冰上。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。
实施例1H
实施例1G(23g)在异丙醇(706mL)中在-78℃下用氨水(98mL)处理1小时，搅拌1小时，用6M HCl(353mL)淬灭，温热至25℃并浓缩。浓缩物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。浓缩物用乙酸乙酯/己烷重结晶。
实施例1I
实施例1H(13.48g)和实施例1D(11.56g)在THF(218mL)中用DIEA(15.1mL)处理，在50℃下搅拌4小时，冷却，用饱和碳酸氢钠处理并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。浓缩物用己烷/乙酸乙酯重结晶。
实施例1J
DMF(10mL)和氯仿(80mL)在3℃下用PBr3(12mL)处理，在25℃下搅拌20分钟，用4，4-二甲基环己酮(7.15g)在氯仿(50mL)中处理，搅拌18小时，倒到冰上，用固体碳酸氢钠中和并用乙醚萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物用0-10％乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱分离。
实施例1K
实施例1J(1.7g)和4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(1.9g)在甲醇30mL)中用氰基硼氢化钠(0.6g)处理，用乙酸调节到pH5，搅拌18小时并通过硅藻土(Celite)过滤。滤液浓缩，浓缩物用10-30％乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱分离。
实施例1L
实施例1K(1.1g)、4-氯苯基硼酸(0.6g)、2M Na2CO3(2mL)和PdCl2(PPh3)2(0.1g)在7∶3∶2 DME/水/乙醇(20mL)中在85℃搅拌18小时，通过硅藻土过滤(Celite)并浓缩。浓缩物用10-30％乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱分离。
实施例1M
实施例1L(4.59g)和LiOH(1.25g)在二烷(75mL)和水(10mL)中在100℃搅拌18小时，冷却至25℃并浓缩。将浓缩物溶于水中，加热至回流，用1M HCl(28.5mL)中和，冷却至25℃，过滤并浓缩。
实施例1N
实施例1M(31.5g)、实施例1I(39.93g)、EDAC.HCl(20.60g)和DMAP(13.15g)在二氯甲烷(500 mL)中在25℃下搅拌18小时，用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物用0-10％甲醇/氨饱和-二氯甲烷进行硅胶色谱分离。
                                             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.12(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.38(d，2H)，7.30(m，4H)，7.18(m，1H)，7.12(d，2H)，6.98(d，1H)，6.85(d，3H)，4.07(m，1H)，3.53(br，4H)，3.28(m，12H)，2.44(m，8H)，1.99(m，3H)，1.80(m，1H)，1.44(t， 2H)，0.97(s，6H).
实施例2A
粉末NaOH(31.2g)、TDA-1(5mL)和2-氟苯硫醇(33.6mL)在苯(400mL)中用氯二氟甲烷饱和，在80℃搅拌30分钟，接并通过硅藻土(Celite)过滤。滤液用饱和NaHCO3洗涤，水层用乙醚萃取。将萃取液合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。
实施例2B
实施例2A(46g)在1∶1∶2 CCl4/CH3CN/水(1.2L)中在25℃下用NaIO4(165.6g)和RuCl3·xH2O(534 mg)处理，搅拌18小时，用二氯甲烷稀释，并通过硅藻土(Celite)过滤。将滤液用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将浓缩物通过硅胶过滤。
实施例2C
实施例2B(25g)和NCS(17.55g)在THF(700mL)中在-78℃下用LHMDS(178.5mL)处理1小时，搅拌1小时并用氯化铵淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。浓缩物用0-5％乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱分离。
实施例2D
实施例2C(44g)在氯磺酸(36.7mL)中在120℃下搅拌18小时，冷却至25℃并移液到碎冰上，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。
实施例2E
实施例2D(22g)在异丙醇(700mL)中在-78℃下用氨水(90mL)处理1小时，再搅拌1小时，用6M HCl(300mL)淬灭，温热至25℃并浓缩。浓缩物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。浓缩物用己烷/乙酸乙酯重结晶。
实施例2F
实施例2E(2.89g)和实施例1D(2.39g)在THF(20mL)中用二异丙基乙胺(3.2mL)处理，在60℃下搅拌18小时，冷却，用饱和碳酸氢钠处理并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。浓缩物用1.5-5％7M氨在甲醇/二氯甲烷中进行硅胶色谱分离。
实施例2G
经己烷-洗涤的60％油性NaH(17g)在二氯甲烷(300mL)中在-5℃下用  4，4-二甲基-2-氧代-环己烷羧酸甲酯(53.89g)(如Tetrahedron(1992)，48(21)，4459-64)中所述制得)处理，搅拌30分钟，冷却至-78℃，用三氟甲磺酸酐处理，温热至25℃，搅拌18小时，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。
实施例2H
实施例2G(86g)、4-氯苯基硼酸(50g)、CsF(104g)和四(三苯基膦)钯(0)(2.5g)在2∶1 DME/甲醇(600mL)中在70℃下搅拌18小时，并浓缩。将浓缩物溶于乙醚中，将溶液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶过滤，用20％乙酸乙酯/己烷洗涤。
实施例2I
硼氢化锂(18g)用实施例2H(76g)在乙醚(400mL)和甲醇(23mL)中处理，在回流下搅拌4小时，冷却，用1M HCl淬灭，用水稀释并用乙醚萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。浓缩物用0-30％乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱分离。
实施例2J
实施例2I(17.5g)在二氯甲烷(100mL)中在0℃下同时用甲磺酰氯(5.6mL)和TEA(21mL)处理，搅拌5分钟，用4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(17g)处理，在25℃下搅拌18小时，用氯化铵洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。浓缩物用10％乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱分离。
实施例2K
此实施例通过用实施例2J代替实施例1M中的实施例1L制备。
实施例2L
实施例2K(16.9g)、实施例2F(22g)在二氯甲烷(200mL)中在25℃下用EDAC·HCl(11.06g)和DMAP(7.06g)处理，搅拌18小时，用二氯甲烷(400mL)稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物用0-10％甲醇/氨饱和-二氯甲烷进行硅胶色谱分离。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.07(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.29(m，2H)，7.20(m，1H)，7.09(d，2H)，6.86(d，1H)，6.80(d，2H)，6.76(d，1H)，4.02(m，1H)，3.50(m，4H)，3.33(m，2H)，3.16(m，4H)，2.81(s，2H)，2.29(m，12H)，1.99(s，2H)，1.94(m，1H)，1.71(m，1H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H).
实施例3A
此实施例通过用2-溴-环己-1-烯甲醛(如Collect.Czech.Chem.Commun.，1961，26，3059中所述制得)代替实施例1 K中的实施例1J制备。
实施例3B
此实施例通过用实施例3A代替实施例1L中的实施例1K制备。
实施例3C
此实施例通过用实施例3B代替实施例1M中的实施例1L制备。
实施例3D
此实施例通过用实施例3C和实施例2F分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.11(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.37(d，2H)，7.34(m，2H)，7.27(t，2H)，7.18(t，1H)，7.12(d，2H)，6.94(d，1H)，6.84(m，3H)，4.04(m，1H)，3.51(br，4H)，3.27(br，10H)，2.84(br，2H)，2.33(br，6H)，2.18(br，4H)，1.97(m，1H)，1.76(m，1H)，1.66(s，4H).
实施例4A
3-(R)-((苄氧羰基)氨基)-γ-丁内酯(按照在J.Am.Chem.Soc.1986，108，4943-4952中所述的方法制得，7.72g，32.8mmol)在THF(100mL)中的溶液用气体二甲胺饱和，在室温下搅拌16小时，接着浓缩。残余物通过硅胶塞过滤，用含50％丙酮的己烷洗脱，得到所需产物。
实施例4B
实施例4A(8.45g，30.14mmol)在甲苯(15mL)中的溶液用三丁基膦(9.76mL，39.20mmol)和二硫化二苯(7.30g，39.20mmol)处理，并加热到80℃16小时。反应混合物浓缩并用硅胶柱色谱提纯，用含0-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到所需产物。
实施例4C
实施例4B(7.5g)和二(环戊二烯基)氯化锆(IV)氢化物(10.31g)在THF(100mL)中在25℃下搅拌20分钟，并浓缩。浓缩物用含50％乙酸乙酯的己烷进行硅胶色谱分离。
实施例4D
实施例4C(2.87g)和N-异丙基甲胺(1.92g)在1，2-二氯乙烷(50mL)中在25℃下用三乙酰氧基硼氢化钠(3g)处理，搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用2M NaOH、水和盐水洗涤，接着干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。浓缩物用1％甲醇/二氯甲烷进行硅胶色谱分离。
实施例4E
此实施例通过用实施例4D代替实施例1C中的实施例1B制备。
实施例4F
此实施例通过用实施例4E代替实施例1I中的实施例1D制备。
实施例4G
此实施例通过用实施例4F代替实施例1N中的实施例1I制备。
            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.08(s，1H)，7.98(d，1H)，7.71(d，2H)，7.37(m，4H)，7.28(t，2H)，7.20(t，1H)，7.12(d，2H)，6.89(d，1H)，6.78(d， 2H)，6.70(d，1H)，4.01(m，1H)，3.13(m，6H)，2.75(m，2H)，2.28(m，6H)，2.04(m，4H)，1.99(m，2H)，1.43(m，2H)，1.12(m，10H)，0.97(s，6H).
实施例5
此实施例通过用4-(4-(2-(4-氯苯基)环-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)和实施例4F分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(m，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.09(d，2H)，6.90(d，1H)， 6.78(d，2H)，6.65(d，1H)，4.00(m，2H)， 3.13(m，4H)，2.78(m，2H)，2.55(m，2H)，2.40(m，4H)，2.31(m，4H)，2.00(m，3H)，1.79(m，4H)，1.58(m，4H)，1.51(m，2H)，1.12(m，6H).
实施例6A
此实施例通过用实施例4B代替实施例1C中的实施例1B制备。
实施例6B
实施例6A(6.13g)在THF(200mL)中在25℃下用二碳酸二叔丁酯(7g)处理，搅拌4小时，并浓缩。将浓缩物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，用1M NaOH、水和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。浓缩物在THF(200mL)中在25℃下用1M NaOH(200mL)处理，搅拌5小时，然后分离。水层用乙酸乙酯萃取，合并THF和乙酸乙酯萃取液，用水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。
实施例6C
此实施例通过用实施例6B代替实施例4C中的实施例5B制备。
实施例6D
此实施例通过实施例6C和2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)代替实施例4D中的实施例4C和N-异丙基甲胺制备。
实施例6E
实施例6D(7.86g)在二氯甲烷(200mL)中在25℃下用2M HCl在乙醚(200mL)中处理，搅拌18小时，并浓缩。
实施例6F
此实施例通过用实施例6E代替实施例2F中的实施例1D制备。
实施例6G
此实施例通过用实施例6F和实施例3C代替实施例1N中的实施例1I和实施例1M制备。
                                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.92(d，H)，7.70(d，2H)，7.37(m，4H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，7.12(d，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，2H)，4.21(m，1H)，4.09(m，1H)，4.01(m，2H)，3.82(m，2H)，3.46(m，1H)，3.18(m，6H)，2.86(m，4H)，2.75(m，4H)，2.28(m，2H)，2.18(m，4H)，1.88(m，4H)，1.66(m，4H).
实施例7
此实施例通过用实施例3C代替实施例1N中的实施例1M制备。
        1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.31(m 7H)，7.18(tt，1H)， 7.12(dt，2H)，6.92(d，1H)，6.82(m，3H)，4.04(m，1H)，3.51(m，4H)，3.26(m，10H)，2.82(m，2H)，2.30(m，10H)，1.94(m，1H)，1.72(m，5H).
实施例8A
3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-苯硫基丁酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)和HATU在DMF中的溶液用7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷(如Org.Lett.，2001，3，1371-1374中所述制得)和N-甲基吗啉处理，在环境温度下搅拌30min，用乙酸乙酯稀释，用1.5％HCl、NaHCO3(aq)、H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩、得到所需产物。
实施例8B
实施例8A在THF中的溶液用二乙胺处理，在环境温度下搅拌2小时，浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，用CH2Cl2(用NH3饱和)洗脱，接着用乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。
实施例8C
此实施例通过用实施例8B代替实施例1D中的实施例1C制备。
实施例8D
此实施例通过用实施例8C代替实施例1I中的实施例1D制备。
实施例8E
此实施例通过用实施例8D和实施例3C分别代替实施例1N中的实施例1I和实施例1M制备。
                                                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(m，1H)，8.07(d，1H)，7.97(d，1H)，7.71(d，2H)，7.31(m 6H)，7.20(tt，1H)，7.12(dt，2H)，6.89(d，1H)，6.76(d，2H)，6.65(d，1H)，4.03(m，2H)，3.31(m，4H)，3.12(m，4H)，2.90(br，2H)，2.76(m 2H)，1.96(m，21H).
实施例9A
此实施例通过用实施例6E代替实施例1I中的实施例1D制备。
实施例9B
此实施例通过用实施例9A和实施例3C分别代替实施例1N中的实施例1I和实施例1M制备。
                                                             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(d，2H)，7.32(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.12(dt，2H)，6.87(d，1H)，6.78(d，3H)，4.40(m，1H)，4.03(m，2H)，3.83(m，2H)，3.54(m，2H)，3.26(m，2H)，3.14(m，4H)，2.80(br，2H)，2.78(m，4H)，1.97(m，14H).
实施例10
此实施例通过用实施例9A代替实施例1N中的实施例1I制备。
           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.95(d，1H)，7.71(d，2H)，7.33(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.12(dt，2H)，6.90(d，1H)，6.79(d，3H)，4.44(m，1H)，4.03(m，1H)，3.84(m，1H)，3.57(m，1H)，3.02(m，13H)，2.25(m，6H)，1.99(m，6H)，1.43(t，2H)，0.97(s，6H).
实施例11
此实施例通过用实施例6F代替实施例1N中的实施例1I制备。
         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，1H)，7.93(d，1H)，7.70(d，2H)，7.33(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.12(dt，2H)，6.81(m，4H)，4.41(m，1H)，4.06(m，1H)，3.83(m，1H)，3.47(m，1H)，3.02(m，13H)，2.25(m，6H)，1.99(m，6H)，1.43(t，2H)，0.97(s，6H).
实施例12
此实施例通过用4-(4-(2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)和实施例9A分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.32(m 7H)，7.19(tt，1H)，7.09(dt，2H)，6.90(d，1H)，6.79(d，3H)，4.45 (m，1H)，4.03(m，2H)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)，3.04(m，8H)，2.34(m，8H)，1.85(m，7H)，1.54(m，5H).
实施例13
此实施例通过用4-(4-(2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)和实施例6F分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.32(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.09(dt，2H)，6.87(d，1H)，6.79(d，3H)，4.45(m，1H)，4.02(m，2H)，3.84(m，2H)，3.56(m，2H)，3.07(m，8H)，2.33(m，8H)，1.85(m，7H)，1.54(m，5H).
实施例14
此实施例通过用实施例2K和实施例4F分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                                                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.33(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.09(dt，2H)，6.87(d，1H)，6.77(d，2H)，6.72(d，1H)，4.00(m，1H)，3.28(m，4H)，3.12(m，4H)，2.79(m，2H)，2.48(m，2H)，2.23(m，8H)，2.02(m，4H)，1.42(t，2H)，1.08(m，6H)，0.96(s，6H).
实施例15A
此实施例通过用实施例6C和1，4-氧杂氮杂环庚烷代替实施例4D中的实施例4C和N-异丙基-N-甲胺制备。
实施例15B
此实施例通过用实施例15A代替实施例6E中的实施例6D制备。
实施例15C
此实施例通过用实施例15B代替实施例1I中的实施例1D制备。
实施例15D
此实施例通过用实施例15C和实施例3C分别代替实施例1N中的实施例1I和实施例1M制备。
                                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.01(br，1H)，7.67(d，2H)，7.34(t，4H)，7.24(m，3H)，6.99(m，3H)，6.67(br，3H)，3.97(br，1H)，3.88(s，2H)，3.79(s，2H)，3.73-3.23(br m，12H)，3.14(m，6H)，2.29(s，6H)，2.08(m，2H)，1.74(s，4H).
实施例16A
此实施例通过用氮杂环庚烷代替实施例4D中的N-异丙基-N-甲胺制备。
实施例16B
此实施例通过用实施例16A代替实施例4E中的实施例4D制备。
实施例16C
此实施例通过用实施例16A代替实施例1I中的实施例1D制备。
实施例16D
此实施例通过用实施例16C和实施例3C分别代替实施例1N中的实施例1I和实施例1M制备。
                                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.01(d，1H)，7.67(d，2H)，7.34(t，4H)，7.23(m，3H)，6.98(m，3H)，6.67(m，3H)，3.99(m，1H)，3.82-3.19(br m，10H)，3.12(s，4H)，2.86(m，2H)，2.55(br，2H)，2.29(s，4H)，2.06(m，1H)，1.93(m，3H)，1.74(s，8H)，1.60(m，2H).
实施例17A
此实施例通过用实施例6A代替实施例1D中的实施例1C制备。
实施例17B
此实施例通过用实施例17B代替实施例1I中的实施例1D制备。
实施例17C
此实施例通过用4-(4-(2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)和实施例17B分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(brs，1H)，9.46(brs，1H)，8.18(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.41(d，2H)，7.29(d，2H)，7.24(m，2H)，7.13(m，4H)，6.96(m，3H)，4.12(m，1H)，3.87(m，1H)，3.63(m，1H)，3.38(m，4H)，3.15(m，4H)，3.02(m，2H)，2.74(s，H)，2.46(m，4H)，2.09(m，2H)，1.81(m，2H)，1.57(m，4H).
实施例18A
此实施例通过用实施例2E和实施例17B代替实施例1I中的实施例1H和实施例1D制备。
实施例18B
此实施例通过用实施例18A和实施例3C分别代替实施例1N中的实施例1I和实施例1M制备。
                                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(brs，1H)，9.47(brs，1H)，8.18(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(m，2H)，7.15(m，3H)，7.12(d，1H)，6.96(m，3H)，6.92(d，1H)，4.10(m，1H)，3.91(m，2H)，3.60(m，2H)，3.37(m，4H)，3.15(m，2H)，3.02(m，1H)，2.74(s，6H)，2.25(d，4H)，2.08(m，2H)，1.71(m，4H).
实施例19
此实施例通过用实施例2F代替实施例1N中的实施例1I制备。
        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.11(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.71(d， 2H)，7.36(m，4H)，7.27(m，2H)，7.18(m，1H)，7.12(d，2H)，6.97(d，1H)，6.85(m，3H)，4.05(m，1H)，3.53(m，4H)，3.23(m，1H)，2.83(m，1H)，2.34(m，8H)，2.22(m，2H)，1.99(m，2H)，1.96(m，1H)，1.77(m，1H)，1.44(t，2H)，0.97(s，6H).
实施例20
此实施例通过用实施例17B代替实施例1N中的实施例1I制备。
                1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.46(brs，1H)，8.18(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.76(d，2H)，7.40(d，2H)，7.29(d，2H)，7.23(t，2H)，7.14(s，4H)，6.95(m，3H)，4.11(m，1H)，3.88(m，2H)，3.58(m，4H)，3.08(m，4H)，2.73(s，6H)，2.27(m，2H)，2.08(m，2H)，2.02(s，2H)，1.47(t，2H)，1.00(s，6H).
实施例21
此实施例通过用4-(4-(4-(4-氯苯基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)代替实施例1N中的实施例1M制备。
                                                                          1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，1H)，8.11(d，1H)，7.89(d，2H)，7.59(d，2H)，7.48(m，4H)，7.37(m，3H)，7.13(m，1H)，7.01(m，3H)，4.35(s，2H)，4.24(m，1H)，3.97(m，2H)，3.68(m，4H)，3.36(m，6H)，3.07(m，3H)，2.68(s，2H)，2.59(m，4H)，2.14(m，2H)，1.93(m，2H).
实施例22A
此实施例通过用实施例4E代替实施例2F中的实施例2E制备。
实施例22
此实施例通过用实施例2K和实施例22A分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(brs，1H)，8.17(m，1H)，8.00(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.24(m，2H)，7.14(m，4H)，6.97(m，3H)，4.11(m，1H)，3.90(m，1H)，3.12(m，6H)，2.84(m，3H)，2.63(m，3H)，2.25(m，2H)，2.07(m，4H)，1.49(t，2H)，1.16(m，6H)，0.97(s，6H).
实施例23
此实施例通过用实施例22A代替实施例1N中的实施例1I制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(brs，1H)，8.18(m，1H)，7.99(dd，1H)，7.78(d，2H)，7.40(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(m，2H)，7.15(m，4H)，6.97(m，3H)，4.11(m，1H)，3.89(m，1H)，3.13(m，6H)，2.84(m，2H)，2.63(m，3H)，2.28(m，2H)，2.07(m，4H)，1.48(t，2H)，1.17(m，6H)，1.00(s，6H).
实施例24
此实施例通过用实施例2K代替实施例1N中的实施例1M制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.14(brs，1H)，9.89(brs，1H)，9.52(s，1H)，8.18(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(t，2H)，7.14(m，4H)，6.96(m，3H)，4.12(m，1H)，3.93(m，3H)，3.63(m，4H)，2.93(m，10H)，2.24(m，2H)，2.09(m，4H)，1.48(t，2H)，0.97(s，6H).
实施例25
此实施例通过用实施例2K和实施例6F分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                                                     1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.58(brs，1H)，9.39(brs，1H)，8.17(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(t，2H)，7.14(m，4H)，6.97(m，3H)，4.63(d，1H)，4.43(d，1H)，4.13(m，1H)，3.92(m，2H)，3.69(m，2H)，3.52(m，2H)，3.01(m，6H)，2.25(m，2H)，2.04(m，6H)，1.49(m，2H)，0.98(s，6H).
实施例26
此实施例通过用实施例17B和实施例3C分别代替实施例1N中的实施例1I和实施例1M制备。
                                                                   1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.49(brs，1H)，8.08(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.12(d，2H)，6.84(m，2H)，6.78(d，2H)，3.98(m，1H)，3.28(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.81(brs，1H)，2.77(s，1H)，2.46(s，6H)，2.28(s，4H)，2.19(m，4H)，2.00(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，4H).
实施例27A
此实施例通过用吡咯烷代替实施例4D中的N-异丙基乙胺制备。
实施例27B
此实施例通过用实施例27A代替实施例4E中的实施例4D制备。
实施例27C
此实施例通过用实施例27B代替实施例1I中的实施例1D制备。
实施例27D
此实施例通过用实施例27C和实施例3C分别代替实施例1N中的实施例1I和实施例1M制备。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.12(d，2H)，6.87(m，1H)，6.77(d，2H)，6.72(d，1H)，4.00(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.97(m，6H)，2.76(s，1H)，2.28(brs，4H)，2.19，(m，4H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(brs，4H)，1.65(m，4H).
实施例28
此实施例通过用实施例2K和实施例17B分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                                                   1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.59(brs，1H)，8.08(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.21(tt，1H)，7.09(d，2H)，6.83(d，1H)，6.78(d，3H)，3.97(m，1H)，3.28(m，2H)，3.13(brs，4H)，2.90(brs，2H)，2.79(s，2H)，2.55(s，6H)，2.28(brs，4H)，2.20(m，2H)，1.99(s，2H)，1.90(m，2H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H).
实施例29
此实施例通过用4-(4-(2-(4-氯苯基)环-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)和实施例27C分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(brs，1H)，8.08(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.09(d，2H)，6.83(d，1H)，6.77(d，3H)，3.99(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.80(m，5H)，2.76(s，2H)，2.40(m，4H)，2.31(brs，4H)，1.99(m，1H)，1.89(m，1H)，1.77(brs，6H)，1.58(m，2H)，1.51(m，2H).
实施例30A
此实施例通过用实施例2E和实施例27B代替实施例1I中的实施例1H和实施例1D制备。
实施例30B
此实施例通过用实施例30A代替实施例1N中的实施例1I和实施例1D制备。
                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(brs，1H)，8.07(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，7.12(d，2H)，6.81(d，1H)，6.77(d， 3H)，3.99(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.80(m，5H)，2.76(s，2H)，2.27(m，4H)，2.22(m，2H)，1.99(m，3H)，1.88(m，1H)，1.77(brs，4H)，1.43(t，2H)，0.97(s，6H).
实施例31
此实施例通过用实施例2K和实施例30A分别代替实施例1N中的实施例1 M和实施例1I制备。
                                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(brs，1H)，8.06(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，7.08(d，2H)，6.81(d，1H)，6.77(d，3H)，3.99(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.76(s，2H)，2.75(m，5H)，2.26(m，4H)，2.20(m，2H)，1.99(m，3H)，1.86(m，1H)，1.76(brs，4H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H).
实施例32
此实施例通过用4-(4-(2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)和实施例30A分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(brs，1H)，8.08(d，1H)7.94(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.09(d，2H)，6.83(d，1H)，6.77(d，3H)，3.99(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.80(m，5H)，2.76(s，2H)，2.40(m，4H)，2.31(brs，4H)，1.98(m，1H)，1.87(m，1H)，1.76(brs，6H)，1.58(m，2H)，1.51(m，2H).
实施例33
此实施例通过用实施例4F和实施例3C分别代替实施例1N中的实施例1I和实施例1M制备。
                                                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.08(d，1H)7.97(d，1H)，7.71(d，2H)，7.39-7.34(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(tt，1H)，7.13(dt，2H)，6.88(m，1H)，6.78(d，2H)，6.70(m，1H)，3.99(m，1H)，3.37-3.26(m，4H)，3.12(s，4H)，2.76(s，2H)，2.68-2.53(m，2H)，2.34-2.13(m，10H)，2.10-1.95(m，2H)，1.66(s，4H)，1.13(m，6H).
实施例34
此实施例通过用实施例2K和实施例27C分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，8.08(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.40-7.34(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(tt，1H)，7.09(d，2H)，6.89(d，1H)，6.78(d，2H)，6.71(d，1H)，4.01(m，1H)，3.38-3.27(m，4H)，3.20-2.84(m，10H)，2.79(s，2H)，2.27(s，4H)，2.20(t，2H)，2.03(m，2H)，1.85(m，4H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H).
实施例35
此实施例通过用实施例3C和实施例30A分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                                                 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(m，2H)，7.21(m，1H)，7.12(d，2H)，6.81(d，1H)，6.77(d，3H)，3.97(m，1H)，3.26(m，4H)，3.12(s，4H)，2.78(m，6H)，2.27(s，4H)，2.18(m，4H)，1.99(m，1H)，1.87(m，1H)，1.76(s，4H)，1.66(s，4H).
实施例36
此实施例通过用实施例2K和实施例9A分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.33(m，6H)，7.21(m，1H)，7.08(d，2H)，6.87(m，1H)，6.78(m，3H)，3.99(m，1H)，3.14(m，4H)，2.95(m，1H)，2.80(m，3H)，2.58(s，6H)，2.28(m，4H)，2.20(m，2H)，1.99(m，4H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H).
实施例37
此实施例通过用实施例2K和实施例17B分别代替实施例1N中的实施例1M和实施例1I制备。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.33(m，6H)，7.21(m，1H)，7.08(d，2H)，6.87(m，1H)，6.78(m，3H)，3.99(m，1H)，3.14(m，4H)，2.95(m，1H)，2.80(m，3H)，2.58(s，6H)，2.28(m，4H)，2.20(m，2H)，1.99(m，4H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H).
实施例38
此实施例通过用4-(4-(1，1′-联苯基-2-基甲基)-1-哌嗪基)苯甲酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)代替实施例1N中的实施例1M，并用实施例17B代替实施例1N中的实施例1I制备。
                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.76(d，3H)，7.52(d，4H)，7.40(d，2H)，7.35(m，1H)，7.30(d，2H)，7.24(t，2H)，7.16(t，2H)，6.96(m，3H)，4.25 (br，2H)，4.12(m，1H)，3.37(m，2H)，3.14 (m，1H)，3.10(br，8H)，2.74(s，6H)，2.10(m，2H).
实施例39
此实施例通过用4-(4-(1，1′-联苯基-2-基甲基)-1-哌嗪基)苯甲酸(如共同拥有的美国专利申请序号10/988,338中所述制得)代替实施例1N中的实施例1M制备。
                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.19(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.76(d，2H)，7.52(m，5H)，7.14(m，8H)，6.96(m，3H)，4.29(m，2H)，4.14(m，2H)，4.02(m，1H)，3.10(m，8H)，2.13(m，2H).
上文是为了举例说明本发明，而不是为了限制本发明。对本领域技术人员来说显而易见的改变和变化都在如权利要求书中所限定的本发明的范围内。

Claims (11)

1.式(II)的化合物
Figure S2006800161740C00011
或其治疗上可接受的盐，其中X3是Cl或F；
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
Figure S2006800161740C00012
其中
X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7两者都是氢或两者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I；或
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
Figure S2006800161740C00013
或
X4是N(CH3)2或吗啉-1-基，和R0是
Figure S2006800161740C00021
2.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中X3是Cl或F；
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
其中
X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7两者都是氢或两者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I；或
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
Figure S2006800161740C00023
或
X4是N(CH3)2或吗啉-1-基，和R0是
3.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中
X3是Cl或F；
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
Figure S2006800161740C00032
其中X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2，以及X6和X7两者都是氢或两者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I。
4.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中
X3是Cl或F；
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
其中X6和X7两者都是氢或两者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I。
5.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中
X3是Cl或F；
X4是N(CH3)2或吗啉-1-基；R0是
Figure S2006800161740C00041
和
X8是F、Cl、Br或I。
6.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中X3是F；X4是吗啉-1-基；R0是
Figure S2006800161740C00042
其中X5是C(CH3)2，以及X6和X7两者都是甲基；和
X8是Cl。
7.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中X3是Cl或F；
X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
Figure S2006800161740C00043
其中X6和X7两者都是氢或两者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I。
8.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中X3是Cl或F；
X4是N(CH3)2或吗啉-1-基；R0是
和
X8是F、Cl、Br或I。
9.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中X3是Cl或F；X4是吗啉-1-基；R0是
Figure S2006800161740C00052
其中X5是C(CH3)2，以及X6和X7两者都是甲基；和X8是Cl。
10.一种组合物，其包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.一种在患者中治疗以下疾病的方法：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌；所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
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