CN103127510B - 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与Bcl-2抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。
背景技术
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌；结肠癌的发病与环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关，一般认为高脂肪饮食和纤维素不足是主要发病原因，随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势；卵巢癌为发生于卵巢组织的恶性肿瘤，在妇女生殖道瘤中是造成死亡原因最高的一种肿瘤；神经胶质瘤是起源于神经胶质细胞，发生于神经外胚层的肿瘤，其主要特征是肿瘤细胞弥漫性浸润生长、无明确边界、无限增殖并具有高度侵袭性。尽管近年来神经外科手术技巧不断完善、放疗精确定位及化疗药物的不断研发，但胶质瘤患者的愈后仍然差强人意，因此研究胶质瘤的治疗药物迫在眉睫。
目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多由于毒性较大，病人不耐受。随着肿瘤分子生物学研究的深入，对肿瘤的发生发展的分子机制越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药 物具有选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)通过与其靶细胞上特异的受体(肝细胞生长因子受体cMet)结合后具有促进细胞分裂、运动和成形的能力。cMet是原癌基因cMet编码的蛋白，是一类具有自主性磷酸化活性的跨膜受体。HGF和cMet结合后诱导胞膜上cMet受体酪氨酸磷酸化，并通过多种细胞内信号转导途径发挥HGF的生物学效应，在肿瘤细胞的发生、迁徙及转移过程中发挥了重要的作用。因此，抑制cMet的活性可能会对肿瘤细胞的发生、侵袭和转移起到重要的干预作用。在研的或已进入临床研究的cMet抑制剂有PF-2341066、EMD-1214063、XL-184或ARQ-197等。
细胞凋亡(程序细胞死亡)是机体清除异常或不需要的细胞的自然途径，若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。Bcl-2家族蛋白是凋亡的重要调节剂，其中Bcl-2和Bcl-xL在多种类型的肿瘤中过量表达，被认为可能与肿瘤的发生、发展及耐药性产生有关，故针对Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡蛋白的药物开发成为近年来抗肿瘤治疗的研究热点。ABT-263和ABT-737是由美国雅培(Abbott)制药公司开发的小分子Bcl-2抑制剂，对多种肿瘤作用显著，且可口服使用，具有良好的应用前景。
随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体为含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑 制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。
本发明含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂可以为任何结构类型的cMet抑制剂的药物，如PF-2341066、EMD-1214063、XL-184或ARQ-197等，或上述化合物相应的结构类似物、衍生物等；Bcl-2抑制剂可以为ABT-263或ABT-737，或两者相应的结构类似物、衍生物。
本发明药物组合物中的肝细胞生长因子受体抑制剂优选为PF-2341066、XL-184、ARQ-197或EMD-1214063，其相应的结构式如式I-IV所示。
本发明药物组合物中，所述组分不限于PF-2341066药物本身，还可以是其可药用的盐、水合物、衍生物或如WO2007066187专利申请中所披露的各种PF-2341066的类似物。
本发明药物组合物中，所述组分不限于XL-184药物本身，还可以是其可药用的盐、水合物、衍生物或如WO2008076415专利申请中所披露的各种XL-184的类似物。
本发明药物组合物中，所述组分不限于ARQ-197药物本身，还可以是其可药用的盐、水合物、衍生物或如WO2006086484专利申请中所披露的各种ARQ-197的类似物。
本发明药物组合物中，所述组分不限于EMD-1214063药物本身，还可以是其可药用的盐、水合物、衍生物或如WO2009007074专利申请中所披露的各种EMD-1214063的类似物。
本发明药物组合物中的Bcl-2抑制剂可以为任何结构类型的Bcl-2抑制剂的药物，优选为ABT-263或ABT-737。其中ABT-263为US2007027135中所记载的式V所示的化合物：
其中ABT-737为WO2005049594和WO2005049593中所记载的式VI所示的化合物：
本发明药物组合物中，所述组分不限于上述ABT-263和ABT-737本身，还可以是它们的水合物、类似物、衍生物及其它有机或无机的盐。
本发明含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的药物组合物中，肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.1-20.0∶0.1-3.0；进一步优选肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.25-10.0∶0.3-1.5。
本发明含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的药物组合物可以用于治疗各种肿瘤，所述肿瘤包括但不限于结肠癌、肝癌、肺癌、 肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌。
本发明优选肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的药物组合物用于制备治疗结肠癌、肺癌、神经胶质瘤及卵巢癌的药物中的应用。
本发明药物组合物在制备治疗结肠癌的药物中的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.0-5.0∶0.3-0.75。
在上述制备治疗结肠癌的药物中的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.0-2.5∶0.3-0.75；进一步优选所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.5-2.5∶0.5-0.75；最佳为所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为2.5∶0.75。
在上述制备治疗结肠癌的药物中的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂为EMD-1214063时，所述EMD-1214063与Bcl-2抑制剂的摩尔比为3.0-5.0∶0.3-0.75；进一步优选所述EMD-1214063与Bcl-2抑制剂的摩尔比为4.0-5.0∶0.5-0.75；最佳为所述EMD-1214063与Bcl-2抑制剂的摩尔比为5.0∶0.75。
本发明药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.25-10.0∶0.5-1.5。
其中，在制备治疗H-727类型肺癌的药物的应用中，在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.0-2.5∶0.5-1.0；进一步优选所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.5-2.5∶0.75-1.0；最佳为所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为2.5∶1.0；在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为XL-184时，所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为5.0-10.0∶0.5-1.0；进一步优选所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为7.5-10.0∶0.75-1.0；最佳为所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为10.0∶1.0。
其中，在制备治疗H-358类型肺癌的药物的应用中，当所述Bcl-2抑制剂为ABT-263、所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与ABT-263的摩尔比为1.0-2.0∶0.5-1.0；进一步优选 所述PF-2341066与ABT-263的摩尔比为1.5-2.0∶0.75-1.0；最佳为所述PF-2341066与ABT-263的摩尔比为2.0∶1.0；当所述Bcl-2抑制剂为ABT-263、所述肝细胞生长因子受体抑制剂为XL-184时，所述XL-184与ABT-263的摩尔比为5.0-10.0∶0.5-1.0；进一步优选所述XL-184与ABT-263的摩尔比为7.5-10.0∶0.75-1.0；最佳为所述XL-184与ABT-263的摩尔比为10.0∶1.0；当所述Bcl-2抑制剂为ABT-263、所述肝细胞生长因子受体抑制剂为ARQ-197时，所述ARQ-197与ABT-263的摩尔比为0.25-0.5∶0.5-1.0；进一步优选所述ARQ-197与ABT-263的摩尔比为0.35-0.5∶0.75-1.0；最佳为所述ARQ-197与ABT-263的摩尔比为0.5∶1.0。
在上述制备治疗H-358类型肺癌的药物的应用中，当所述Bcl-2抑制剂为ABT-737、所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与ABT-737的摩尔比为1.0-2.0∶0.75-1.5；进一步优选所述PF-2341066与ABT-737的摩尔比为1.5-2.0∶1.0-1.5；最佳为所述PF-2341066与ABT-737的摩尔比为2.0∶1.5；当所述Bcl-2抑制剂为ABT-737、所述肝细胞生长因子受体抑制剂为ARQ-197时，所述ARQ-197与ABT-737的摩尔比为0.25-0.5∶0.75-1.5；进一步优选所述ARQ-197与ABT-737的摩尔比为0.35-0.5∶1.0-1.5；最佳为所述ARQ-197与ABT-737的摩尔比为0.5∶1.5。
其中，在制备治疗H-2052类型肺癌的药物的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为5.0-10.0∶0.5-1.0；进一步优选所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为7.5-10.0∶0.75-1.0；最佳为所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为10.0∶1.0。
本发明药物组合物在制备治疗神经胶质瘤的药物的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.25-10.0∶0.5-1.0。
其中，在制备治疗U251类型神经胶质瘤的药物的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.5-2.5∶0.5-1.0； 进一步优选所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为2.0-2.5∶0.75-1.0；最佳为所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bc1-2抑制剂的摩尔比为2.5∶1.0。
其中，在制备治疗D37类型神经胶质瘤的药物的应用中，在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.0-2.5∶0.5-1.0；进一步优选所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.5-2.5∶0.75-1.0；最佳为所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为2.5∶1.0；在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为XL-184时，所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为5.0-10.0∶0.5-1.0；进一步优选所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为7.5-10.0∶0.75-1.0；最佳为所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为10.0∶1.0；在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为ARQ-197时，所述ARQ-197与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.25-0.5∶0.5-1.0；进一步优选所述ARQ-197与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.35-0.5∶0.75-1.0；最佳为所述ARQ-197与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.5∶1.0。
本发明药物组合物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.0-10.0∶0.5-1.0。在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.0-2.5∶0.5-1.0；进一步优选所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.5-2.5∶0.75-1.0；最佳为所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为2.5∶1.0；在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为XL-184时，所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为5.0-10.0∶0.5-1.0；进一步优选所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为7.5-10.0∶0.75-1.0；最佳为所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为10.0∶1.0。
含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂组合物在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物的应用中，在将本发明组合物制成同时给药的药剂的方案中，肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂可 以含在同一种药物制剂如片剂或胶囊中，也可以将肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂分别做成制剂，如分别做成片剂或胶囊，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书的指示同时服用；在将本发明组合物制成先后给药的药剂的方案中，可以将肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书指示的先后顺序进行服用，或将上述组合物中的两种成分制成一种控释的制剂，先释放组合物中的一种成分、然后再释放组合物中的另一种成分，患者只需要服用该控释组合物制剂；在将本发明组合物制备成交叉给药的药剂的方案中，可以将肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书指示的交叉顺序服用，或者将该药物组合物制备成肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂交叉释放的控释制剂。
肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂组合物在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用中，所述组合物中的肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂可以同时使用或以任何先后的顺序使用，如可以将肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂同时给患者服用；也可以先将肝细胞生长因子受体抑制剂药物给患者服用、然后服用Bcl-2抑制剂，或先服用Bcl-2抑制剂、然后服用肝细胞生长因子受体抑制剂药物，对于两者服用的时间间隔没有特别要求，但优选服用两种药物的时间间隔不超过一天；或者两种药物交替给药。
本发明中，可将本发明肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂采用本领域常规的方法制备成适于胃肠道给药或非胃肠道给药的药物制剂，本发明优选将肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂制成胃肠道给药的药物制剂，其制剂形式可以为常规片剂或胶囊、或控释、缓释制剂。在本发明肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂组合物的药物制剂中，根据不同的制剂形式和制剂规格，所述组合物在制剂中的含量可 以以质量计为1-99％，优选为10％-90％；制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，以不和本发明组合物发生反应或不影响本发明药物的疗效为前提；所述制剂的制备方法可采用本领域常规的制备方法进行制备。
本发明中，组合物的制备方法没有特别限制，肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂两者可以进行直接混合然后做成制剂，或分别和/或相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装在一起，或分别和相应的辅料混合然后再混合做成制剂。
本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同可以进行适当的变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明分别进行了肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂组合杀死DLD1(结肠癌细胞株)；H-727、H-358和H-2052(肺癌细胞株)；U251和D37(神经胶质瘤细胞株)和SKOV-3(卵巢癌细胞株)的试验，结果表明，本发明肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂组合治疗结肠癌、肺癌、神经胶质瘤及卵巢癌具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了用药剂量，减少了副作用的发生。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此。
实施例
试剂和方法：
细胞：DLD1(结肠癌细胞株)；H-727、H-358和H-2052(肺癌细胞株)；U251和D37(神经胶质瘤细胞株)和SKOV-3(卵巢癌细胞株)均购自American Type Culture Collection(ATCC)，美国马里兰州洛克威尔。
药品：以下实施例中所用药物组合物均按下列方法1或方法2所述来制备；肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂均参考相应的文献合成而得，PF-02341066、XL-184、ARQ-197和EMD-1214063合成参考专利为：WO2007066187、WO2008076415、WO2006086484、WO2009007074。Bcl-2抑制剂均按文献合成而得，ABT-263和ABT-737合成参考文献为：
Synthesis，15：2398-2404、WO2005049594、WO2005049593和US2007027135。
方法1：准确称量相应的药物组合物的各组分，以二甲基亚砜分别溶解，各自配成10mM的贮存液，在-20℃下保存，使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1微升的各组分的溶液，混合在一起备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应≤5g/L，以便不影响细胞的活性。
将所有的细胞于含10％小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640培养基中，37℃、5％CO2的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种2×105/孔，然后向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物溶液，使各组分达到其工作浓度，具体见表1中第1-24。
药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过在37℃用胰蛋白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。
方法2：准确称量相应的药物组合物的各组分，以二甲基亚砜分别溶解，各自配成10mM的贮存液，在-20℃下保存。使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1微升的各组分的溶液备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应≤5g/L，以便不影响细胞的活性。
将所有的细胞于含10％小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640培养基中，37℃、5％CO2的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种2×105/孔，然后以任意次序向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物的各组分溶液，使各组分达到其工作浓度，具体见表1中第25-48。
药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过 在37℃用胰蛋白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。
下列表1所示的药物组合中，第1-24的组合按方法1制备，第25-48的组合按方法2制备。
表1
实施例1 不同比例的ABT-263与PF-2341066的组合协同增效促进DLD1细胞死亡试验，见表2。
表2
在考察相关化合物导致结肠癌细胞株DLD1细胞死亡的试验中，发现当单独使用0.75μM ABT-263或更低浓度时几乎无细胞死亡，即使单独使用2.5μM PF-2341066时只有约15％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.5μM ABT-263+1.5μM PF-2341066)则产生明显的协同作用，导致约37％的癌细胞死亡；当两者以0.75μM ABT-263+2.5μM PF-2341066的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约98％的癌细胞死亡。
实施例2 不同比例的ABT-263与EMD-1214063的组合协同增效促进 DLD1细胞死亡试验，见表3。
表3
在考察相关化合物导致结肠癌细胞株DLD1细胞死亡的试验中，发现当单独使用0.75μM ABT-263或更低浓度时几乎无细胞死亡，即使单独使用5.0μM EMD-1214063时只有约20％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.5μM ABT-263+4.0μM EMD-1214063)则产生明显的协同作用，导致约33％的癌细胞死亡；当两者以0.75μM ABT-263+5.0μM EMD-1214063的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致99％的癌细胞死亡。
实施例3 不同比例的ABT-263与PF-2341066的组合协同增效促进H-727细胞死亡试验，见表4。
表4
在考察相关化合物导致肺癌细胞株H-727细胞死亡的试验中，发现当单独使用2.5μM PF-2341066或更低浓度时只有不到10％的细胞死亡，即使单独使用1.0μM ABT-263时只有约20％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+1.5μM PF-2341066)则产生明显的协同作用，导致约29％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+2.5μM PF-2341066的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约92％的癌细胞死亡。
实施例4 不同比例的ABT-263与XL-184的组合协同增效促进H-727细胞死亡试验，见表5。
表5
在考察相关化合物导致肺癌细胞株H-727细胞死亡的试验中，发现当单独使用1.0μM ABT-263时只有约20％的细胞死亡，单独使用10.0μM XL-184时只有约10％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+7.5μM XL-184)则产生明显的协同作用，导致约31％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+10.0μM XL-184的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约85％的癌细胞死亡。
实施例5 不同比例的ABT-263与PF-2341066的组合协同增效促进H-358细胞死亡试验，见表6。
表6
在考察相关化合物导致肺癌细胞株H-358细胞死亡的试验中，发现当单独使用1.0μM ABT-263或更低浓度时几乎没有细胞死亡，即使单独使用2.0μM PF-2341066时只有约20％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+1.5μM PF-2341066)则产生明显的协同作用，导致约44％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+2.0μM PF-2341066的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致99％的癌 细胞死亡。
实施例6 不同比例的ABT-263与XL-184的组合协同增效促进H-358细胞死亡试验，见表7。
表7
在考察相关化合物导致肺癌细胞株H-358细胞死亡的试验中，发现当单独使用1.0μM ABT-263或更低浓度时几乎没有细胞死亡，即使单独使用10.0μM XL-184只有约25％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+7.5μM XL-184)则产生明显的协同作用，导致约47％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+10.0μM XL-184的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致99％的癌细胞死亡。
实施例7 不同比例的ABT-263与ARQ-197的组合协同增效促进H-358细胞死亡试验，见表8。
表8
在考察相关化合物导致肺癌细胞株H-358细胞死亡的试验中，发现当单独使用1.0μM ABT-263或更低浓度时几乎没有细胞死亡，单独使用0.5μM ARQ-197或更低浓度时只有不到10％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+0.35μM ARQ-197)则产生明显的协同作用，导致约55％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+0.5μM ARQ-197的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致99％的癌细胞死亡。
实施例8 不同比例的ABT-737与PF-2341066的组合协同增效促进H-358细胞死亡试验，见表9。
表9
在考察相关化合物导致肺癌细胞株H-358细胞死亡的试验中，发现当单独使用1.5μM ABT-737或更低浓度时几乎没有细胞死亡，即使单独使用2.0μM PF-2341066时只有约20％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(1.0μM ABT-737+1.5μM PF-2341066)则产生明显的协同作用，导致约40％的癌细胞死亡；当两者以1.5μM ABT-737+2.0μM PF-2341066的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约90％的癌细胞死亡。
实施例9 不同比例的ABT-737与ARQ-197的组合协同增效促进H-358细胞死亡试验，见表10。
表10
在考察相关化合物导致肺癌细胞株H-358细胞死亡的试验中，发现当单独使用1.5μM ABT-737或更低浓度时几乎没有细胞死亡，单独使用0.5μM ARQ-197或更低浓度时只有不到约10％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(1.0μM ABT-737+0.35μM ARQ-197)则产生明显的协同作用，导致约50％的癌细胞死亡；当两者以1.5μM ABT-737+0.5μM ARQ-197的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约95％的癌细胞死亡。
实施例10 不同比例的ABT-263与XL-184的组合协同增效促进H-2052细胞死亡试验，见表11。
表11
在考察相关化合物导致肺癌细胞株H-2052细胞死亡的试验中，发现当单独使用10.0μM XL-184或更低浓度时几乎没有细胞死亡，即使单独使用1.0μM ABT-263时只有约25％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+7.5μM XL-184)则产生明显的协同作用，导致约37％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+10.0μM XL-184的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约93％的癌细胞死亡。
实施例11 不同比例的ABT-263与PF-2341066的组合协同增效促进U251细胞死亡试验，见表12。
表12
在考察相关化合物导致神经胶质瘤细胞株U251细胞死亡的试验中，发现当单独使用2.5μM PF-2341066或更低浓度时几乎没有细胞死亡，即使单独使用1.0μM ABT-263时只有约20％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+2.0μM PF-2341066)则产生明显的协同作用，导致约40％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+2.5μM PF-2341066的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约92％的癌细胞死亡。
实施例12 不同比例的ABT-263与PF-2341066的组合协同增效促进D37细胞死亡试验，见表13。
表13
在考察相关化合物导致神经胶质瘤细胞株D37细胞死亡的试验中，发现当单独使用0.75μM ABT-263或1.5μM PF-2341066时约有10％细胞死亡，即使单独使用1.0μM ABT-263或2.5μM PF-2341066时只有约15-20％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+1.5μM PF-2341066)则产生明显的协同作用，导致约40％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+2.5μM PF-2341066的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约93％的癌细胞死亡。
实施例13 不同比例的ABT-263与XL-184的组合协同增效促进D37细胞死亡试验，见表14。
表14
在考察相关化合物导致神经胶质瘤细胞株D37细胞死亡的试验中，发现当单独使用0.75μM ABT-263时约有10％细胞死亡，即使单独使用1.0μM ABT-263或10.0μM XL-184时约19-26％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+7.5μM XL-184)则产生明显的协同作用，导致约42％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+10.0μM XL-184的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致99％的癌细胞死亡。
实施例14 不同比例的ABT-263与ARQ-197的组合协同增效促进D37细胞死亡试验，见表15。
表15
在考察相关化合物导致神经胶质瘤细胞株D37细胞死亡的试验中，发现当单独使用0.5μM ARQ-197或更低浓度时几乎没有细胞死亡，即使单独使用1.0μM ABT-263时只有约20％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+0.35μM ARQ-197)则产生明显的协同作用，导致约41％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+0.5μM ARQ-197的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约97％的癌细胞死亡。
实施例15 不同比例的ABT-263与PF-2341066的组合协同增效促进SKOV-3细胞死亡试验，见表16。
表16
在考察相关化合物导致卵巢癌细胞株SKOV-3细胞死亡的试验中，发现当单独使用2.5μM PF-2341066或更低浓度时几乎没有细胞死亡，即使单独使用1.0μM ABT-263时只有约15％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+1.5μM PF-2341066)则产生明显的协同作用，导致约33％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+2.5μM PF-2341066的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约72％的癌细胞死亡。
实施例16 不同比例的ABT-263与XL-184的组合协同增效促进SKOV-3细胞死亡试验，见表17。
表17
在考察相关化合物导致卵巢癌细胞株SKOV-3细胞死亡的试验中，发现当单独使用10.0μM XL-184或更低浓度时几乎没有细胞死亡，即使单独使用1.0μM ABT-263时只有约15％的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(0.75μM ABT-263+7.5μM XL-184)则产生明显的协同作用，导致约36％的癌细胞死亡；当两者以1.0μM ABT-263+10.0μM XL-184的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约83％的癌细胞死亡。
尽管上述实施例已经对本发明的技术方案进行了详细地描述，但是本发明的技术方案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。
Claims (14)
1.一种用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于,所述药物组合物含有肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂；
其中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.25-10.0：0.3-1.5；所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066、EMD-1214063、XL-184或ARQ-197；所述Bcl-2抑制剂为ABT-263或ABT-737。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症为结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗结肠癌的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.0-5.0：0.3-0.75。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗结肠癌的药物组合物中，在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.5-2.5：0.5-0.75；在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为EMD-1214063时，所述EMD-1214063与Bcl-2抑制剂的摩尔比为4.0-5.0：0.5-0.75。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗肺癌的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.25-10.0：0.5-1.5。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗H-727类型肺癌的药物组合物中，在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.5-2.5：0.75-1.0；在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为XL-184时，所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为7.5-10.0：0.75-1.0。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗H-358类型肺癌的药物组合物中，所述Bcl-2抑制剂为ABT-263时，当所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与ABT-263的摩尔比为1.5-2.0：0.75-1.0；当所述肝细胞生长因子受体抑制剂为XL-184时，所述XL-184与ABT-263的摩尔比为7.5-10.0：0.75-1.0；当所述肝细胞生长因子受体抑制剂为ARQ-197时，所述ARQ-197与ABT-263的摩尔比为0.35-0.5：0.75-1.0。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗H-358类型肺癌的药物组合物中，所述Bcl-2抑制剂为ABT-737时，当所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与ABT-737的摩尔比为1.5-2.0：1.0-1.5；当所述肝细胞生长因子受体抑制剂为ARQ-197时，所述ARQ-197与ABT-737的摩尔比为0.35-0.5：1.0-1.5。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗H-2052类型肺癌的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为7.5-10.0：0.75-1.0。
10.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗神经胶质瘤的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.25-10.0：0.5-1.0。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗U251类型神经胶质瘤的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为2.0-2.5：0.75-1.0。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗D37类型神经胶质瘤的药物组合物中，在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.5-2.5：0.75-1.0；在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为XL-184时，所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为7.5-10.0：0.75-1.0；在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为ARQ-197时，所述ARQ-197与Bcl-2抑制剂的摩尔比为0.35-0.5：0.75-1.0。
13.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗卵巢癌的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.0-10.0：0.5-1.0。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，在用于治疗卵巢癌的药物组合物中，在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-2341066时，所述PF-2341066与Bcl-2抑制剂的摩尔比为1.5-2.5：0.75-1.0；在所述肝细胞生长因子受体抑制剂为XL-184时，所述XL-184与Bcl-2抑制剂的摩尔比为7.5-10.0：0.75-1.0。
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