CN102802605A - 凋亡启动子的稳定脂质制剂 - Google Patents

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Abstract

可口服输送的药物组合物包括Bcl-2家族蛋白抑制化合物，例如，ABT-263，重质-硫族抗氧化剂和基本上非-水性脂质载体，其中所述化合物和所述抗氧化剂是在载体中在溶解状态中的。该组合物适于口服给予需要其的受试者用于治疗以一种或多种抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白的超量表达为特征的疾病，例如癌症。

Description

凋亡启动子的稳定脂质制剂
本申请要求申请日为2009年4月30日的美国临时申请No.61/174,299和申请日为2009年12月22日的美国临时申请No.61/289,254的优先权。
交叉引用以下共同申请的含与本申请相关的主题的美国申请：No.12/   ,   ，题目为"凋亡启动子的脂质制剂"，其要求申请日为2009年4月30日的美国临时申请No.61/174,245的优先权；No.12/   ,   ，题目为"ABT-263的盐和其固态形式"，其要求申请日为2009年4月30日的美国临时申请No.61/174,274的优先权；和No.12/   ,   ，题目为"凋亡启动子口服制剂"，其要求上述的美国临时申请No.61/174,299和No.61/289,254的优先权，以及No.61/174,318，申请日为2009年4月30日，No.61/185,105，申请日为2009年6月8日，No.61/185,130，申请日为2009年6月8日，No.61/218,281，申请日为2009年6月18日，和No.61/289,289，申请日为2009年12月22日。
上述申请的每一个的全部公开内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及包括细胞凋亡-促进剂的药物组合物，并且涉及其用于治疗以超量表达抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白为特征的疾病的使用方法。更具体地说，本发明涉及这样的组合物，其显示出细胞凋亡-促进剂的改进的口服生物利用率和化学稳定性并且涉及用于将这样的组合物给予需要其的受试者的口服剂量方案。
背景技术
细胞凋亡的规避是癌症的标志(Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70)。癌细胞必须克服由以下造成的连续轰击：细胞应力，如DNA损伤，致癌基因激活，异常的细胞循环进展和苛刻的微环境，这些将引起正常细胞经历细胞凋亡。癌细胞逃避细胞凋亡的主要方式之一是通过Bcl-2族的抗细胞凋亡蛋白的向上调节。
占据Bcl-2蛋白的BH3结合沟的化合物例如已经被Bruncko等(2007) J. Med. Chem. 50:641-662描述。这些化合物已经包括N-(4-(4-((4'-氯-(1,1′-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯-磺酰胺，或者称为ABT-737，其具有下式：
Figure 39939DEST_PATH_IMAGE001
ABT-737以高亲合力(<1nM)结合至Bcl-2族的蛋白(特别地Bcl-2，Bcl-XL和Bcl-w)。它显示出相对于小细胞肺癌(SCLC)和淋巴恶性肿瘤的单个-药剂活性，并且增强其它化疗剂的促细胞凋亡(pro-apoptotic)效果。ABT-737和相关的化合物，和制备这样的化合物的方法公开在Bruncko等的美国专利申请公开No.2007/0072860中。
近年来，已经确定了对Bcl-2族蛋白具有高结合亲合性的其它系列的化合物。这些化合物，和制备它们的方法，公开在Bruncko等的美国专利申请公开No.2007/0027135(本文中"'135出版物")中，将其全盘引入本文作为参考，并且从其式(下式I)可以看出结构上与ABT-737相关。
在式I的化合物中：
X3是氯或氟；和
(1)X4是氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，1,4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基，吡咯烷-1-基，N(CH3)2，N(CH3)(CH(CH3)2)，7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基；和R0是
Figure 997716DEST_PATH_IMAGE003
其中
X5是CH2，C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和
X8是氟，氯，溴或碘；或
(2)X4是氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基；和R0是
Figure 350200DEST_PATH_IMAGE004
其中X6，X7和X8如上；或
(3)X4是吗啉-4-基或N(CH3)2；和R0是
其中X8如上。
'135出版物说明了虽然先前已知的Bcl-2族蛋白的抑制剂可以具有或者有效的细胞效力或者在口服给予后的高全身性暴露，但它们不具有两种性能。化合物的细胞效力的典型的量度是引起50%细胞效果的浓度(EC50)。化合物的在口服给予后的全身性暴露的典型的量度是源于相对于自口服的时间绘制化合物的血浆浓度的在曲线下的面积(AUC)。先前已知的化合物，如'135出版物中说明的，具有低AUC/EC50比，这意味著它们不是口服有效的。式I的化合物，相比而言，据说显示出相对于细胞效力和在口服给予后的全身性暴露的提高的性能，这导致明显高于先前已知的化合物的AUC/EC50比。
一种化合物，在'135出版物中被称为"实施例1"，是N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或者称为ABT-263。这种化合物的分子量为974.6g/mol并且具有下式：
Figure 793000DEST_PATH_IMAGE006
ABT-263以高亲合力(<1nM)结合至Bcl-2和Bcl-XL并且被认为类似地具有对Bcl-w的高亲合力。在'135出版物中，它的AUC/EC50比被报道为56，比为ABT-737所报道的AUC/EC50比(4.5)高一个数量级。对于根据'135出版物的AUC的测定来说，以在10%DMSO(二甲亚砜)/PEG-400(平均分子量约400的聚乙二醇)的赋形剂中的2mg/ml溶液的形式通过口服强饲法以单个5mg/kg剂量给予每一个化合物。
在'135出版物中没有报道口服生物利用率(例如，如以在静脉内给予后的AUC的百分比的形式由在口服给予后的AUC表达的)，但是可以从中推断出ABT-263的口服生物利用率显著大于ABT-737的口服生物利用率。然而，口服生物利用率的进一步的提高将是有利的。在本领域中已经建议了对低口服生物利用率的挑战的各种方案。例如，Lacy等的美国专利5,645,856建议了用(a)油，(b)亲水表面活性剂和(c)亲脂表面活性剂配制疏水性药物，所述亲脂表面活性剂明显降低了亲水表面活性剂对油的体内脂解的抑制效果，这样的脂解据说是促进药物的生物利用率的因素。在许多种类的亲水表面活性剂中，列出了磷脂如卵磷脂。
Chen & Patel的美国专利6,267,985特别地涉及这样的药物组合物，其包括(a)甘油三酯、(b)载体，其包括至少两种表面活性剂，其之一是亲水的，和(c)能溶解在甘油三酯、载体或两者中的治疗剂。其中说明甘油三酯和表面活性剂必须以当在所定义的条件下组合物与水性溶液混合时提供澄清水性分散体的数量存在。在示范性成分的广泛独立的列表中，提及了"甘油三辛酸/癸酸酯"作为甘油三酯，和磷脂(包括磷脂酰胆碱)作为表面活性剂。
Patel & Chen的美国专利6,451,339提及了在这样的组合物中甘油三酯的存在的缺点，并且另外建议了基本上没有甘油三酯的类似的组合物，而同样提供了澄清的水分散体。
Patel & Chen的美国专利6,309,663建议了包括表面活性剂的组合的药物组合物，据称提高亲水治疗剂的生物吸收(bioabsorption)。在示范性的表面活性剂中，也列出磷脂如磷脂酰胆碱。
Fanara等的美国专利6,464,987建议了流体药物组合物，其包括活性物质，3wt%至55wt%的磷脂，16wt%至72wt%的溶剂，和4wt%至52wt%的脂肪酸。特别地举例说明了包括Phosal 50 PGTM(主要地包括磷脂酰胆碱和丙二醇)的组合物，在一些情况中，连同Phosal 53 MCTTM (主要地包括磷脂酰胆碱和中链甘油三酯)。这样的组合物据说在水相的存在下具有瞬间凝胶化的性能并且允许活性物质的受控释放。
Leonard等的美国专利5,538,737建议了含油包水乳剂的胶囊，其中水溶性药物盐被溶解在乳剂的水相中并且其中油相包括油和乳化剂。在油中提及了中链甘油三酯；在乳化剂中提及了磷脂如磷脂酰胆碱。根据其中不同的实施例，据说使用了Phosal 53 MCTTM ，其包含磷脂酰胆碱和中链甘油三酯。
Waranis & Leonard的美国专利5,536,729建议了一种口服制剂，其包括在包括磷脂溶液的载体中的浓度为约0.1至约50mg/ml的雷帕霉素(rapamycin)。其中说明了使用Phosal 50 PGTM 作为磷脂溶液，可以产生优选的制剂。所提及的备选的磷脂溶液是Phosal 50 MCTTM 。
Harrison等的美国专利5,559,121建议了一种口服制剂，其包括在包括N,N-二甲基乙酰胺和磷脂溶液的载体中的浓度为约0.1至约100mg/ml的雷帕霉素(rapamycin)。显示了更优选的实施方案的实例是使用Phosal 50 PGTM 制备的。所提及的备选的磷脂溶液是Phosal 50 MCTTM 。
Lipari等的美国专利申请公开No.2007/0104780公开了具有低水溶性的小-分子药物(其中定义为分子量，在盐的情况下排除平衡离子，不大于约750g/mol，典型地不大于约500g/mol)可以配制为在包括至少一种磷脂和药用可接受的增溶剂的基本上非-水性载体中的溶液。该溶液，当与水相混合时，据说形成了非凝胶化、基本上不透明液体分散体。说明性质地，其中描述了包括Phosal 53 MCTTM 及其他成分的N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲(蛋白质酪氨酸激酶抑制剂ABT-869)的制剂。
氧化反应代表了药物的重要的分解途径，特别地当配制成溶解状态时。在氧化机理方面可以获得大量信息，但是对于具体的药物，已经进行了较少的研究。Hovorka & Schoneich (2001) J. Pharm. Sci. 90:253-269已经说明药用相关数据的这种缺乏导致在可氧化药物的制剂的制造和给予之间相对于药物氧化的差的预测能力，和因此抗氧化剂在制剂中的未被告知的、基本上经验主义的利用。
氧化可以通过许多途径发生，包括通过分子氧的底物的未催化的自氧化，光解引发,溶血热裂解，和金属催化。各种官能团显示出对氧化的特定的敏感性。特别地，通过在α-位夺氢至硫原子或直接通过添加α-过氧化自由基(peroxyl radical)或通过单电子转移(one-electron transfer)方法，可以分解硫醚，其将硫醚转化为锍化物，砜，或亚砜(Hovorka & Schoneich，上文)。
看出式I的化合物的(苯基硫基)甲基具有硫醚键，其例如在氧气或反应性氧物质如超氧化物(superoxide)、过氧化氢或羟基自由基的存在下对氧化敏感。上述'135出版物包括在据说可用于给予式I的化合物的赋形剂的广泛列表中的抗氧化剂。
需要改进疗法的特定类型的疾病是非Hodgkin淋巴瘤(NHL)。NHL是美国第六大普遍类型的新的癌症并且主要出现在60-70岁的患者中。NHL不是单个疾病，而是相关疾病的族，其基于包括临床特征和组织学的若干特性进行分类。
一种分类方法基于疾病的自然史，即疾病是无痛性的或攻击性的，将不同的组织亚型置于两种主要类型中。一般说来，无痛性亚型慢慢地增长并且通常是不能治愈的，而攻击性亚型快速地生长并且是潜在可治愈的。滤泡性淋巴瘤是最常见的无痛性亚型，而弥漫性大细胞淋巴瘤构成了最常见的攻击性亚型。癌蛋白Bcl-2最初描述于非Hodgkin B细胞淋巴瘤中。
滤泡性淋巴瘤的治疗典型地由生物型或联合化疗组成。通常使用用利妥昔单抗(rituximab)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，多柔比星(doxorubicin)，长春新碱(vincristine)和泼尼松(prednisone)(R-CHOP)的联合治疗，按现状(as is)用利妥昔单抗(rituximab)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，长春新碱(vincristine)和泼尼松(prednisone)(RCVP)的联合治疗。还使用用利妥昔单抗(靶向CD20，在B细胞的表面上均匀地表达的磷蛋白)或氟达拉滨的单药剂疗法。将利妥昔单抗添加至化疗方案可以提供改进的响应速率和提高的无进展存活(progression-free survival)。
放射免疫治疗剂(radioimmunotherapy agent)，高-剂量化疗和干细胞移植可用于治疗难治疗的或复发的非Hodgkin淋巴瘤。目前，没有实现治愈的被批准的治疗方案，而当前的准则推荐在临床试验的范围内治疗患者，甚至在第一线情况(first-line setting)中。
具有攻击性大B细胞淋巴瘤的患者的第一线治疗(first-line treatment)典型地由以下组成：利妥昔单抗(rituximab)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，多柔比星(doxorubicin)，长春新碱(vincristine)和泼尼松(prednisone)(R-CHOP)，或剂量-调节的依托泊苷(etoposide)，泼尼松(prednisone)，长春新碱(vincristine)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，多柔比星(doxorubicin)和利妥昔单抗(rituximab)(DA-EPOCH-R)。
大多数淋巴瘤最初响应于这些疗法中的任一种，但是肿瘤典型地复发并且最终变成难治疗的。随着患者接收的方案数目增加，疾病变得更耐化疗。对第一线疗法(first-line therapy)的平均响应是大约75%，对第二线(second-line)60%，对第三线(third-line)50%，和对第四线(fourth-line)疗法约35-40%。在多次复发情况中用单个药剂接近20%的响应率被认为是积极的(positive)并且批准进一步研究。
目前的化疗剂通过经各种机理诱发细胞凋亡来引起它们的抗癌响应。然而，许多肿瘤最终变成耐受这些药剂。已经显示出Bcl-2和Bcl-XL在短期存活分析中体外以及近年来体内具有化疗耐受性。这表明如果可以研发出针对抑制Bcl-2和Bcl-XL的功能的改进的疗法，可以成功地克服这样的化疗-耐受性。
靶向Bcl-2族蛋白如Bcl-2和Bcl-XL的促进细胞凋亡的药物最佳地根据这样的方案来给予，所述的方案提供血浆浓度的连续的、例如每日的补给来将浓度保持在治疗有效的范围中。这可以通过每日的肠胃外，例如，静脉内(i.v.)或腹膜内(i.p.)给药来实现。然而，在临床情况中每日肠胃外给药常常是不实际的，特别地对于门诊患者来说。为提高细胞凋亡-促进剂的临床效用，例如作为癌症患者中的化学疗法，具有良好的口服生物利用率的剂型将是非常令人期望的。这样的剂型，和其口服用的方案，将代表了许多类型的癌症(包括非Hodgkin淋巴瘤)的治疗的重要进展，并且更容易地能够实现用其它化疗药物的联合疗法。
将甚至更令人期望的是制备这样的剂型，其中降低了氧化降解的速率，特别地在式I的化合物的(苯基硫基)甲基的硫原子处的，这允许了剂型的可接受的储存稳定性和货架寿命。
发明内容
已经发现ABT-263，当在脂质载体系统中配制成溶解状态时，显示出在存储时，甚至在其中基本上消除与大气氧气接触的条件下，相当大的氧化降解。在ABT-263的情况下的氧化反应包括形成亚砜；提供这种降解产物的反应可以表示如下：
Figure 213617DEST_PATH_IMAGE007
进一步发现不是全部抗氧化剂有效抑制这种氧化降解至可接受的程度。更具体地说，已经发现一类抗氧化剂，在本文中被称为"重质-硫族抗氧化剂"或"HCAs"，相比于在本领域中更广泛使用的抗氧化剂，在这方面显示出优异性能。硫族元素是周期表的第16族(以前称为VIA族)的元素，包括氧、硫、硒和碲。在本文中"重质-硫族"是指比氧原子量大的硫族元素，特别地包括硫和硒。"重质-硫族抗氧化剂"或"HCA"是包含一个或多个可氧化的硫或硒，最特别地硫原子的，具有抗氧化剂性能的化合物。
在脂质载体中制备ABT-263或式I的化合物和抗氧化剂-有效量的药用可接受的HCA的溶液制剂不是选择合适的HCA的简单事情。必须选择这样的载体系统，其不仅能够将药物以治疗有用浓度保持在溶解状态，而且保持抗氧化剂-有效量的HCA。
因此提供了可口服输送的药物组合物，其包括(a)式I的化合物：
其中X3是氯或氟；和
(1)X4是氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，1,4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基，吡咯烷-1-基，N(CH3)2，N(CH3)(CH(CH3)2)，7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基；和R0是
Figure 861953DEST_PATH_IMAGE009
其中
X5是CH2，C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和
X8是氟，氯，溴或碘；或
(2)X4是氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基；和R0是
Figure 787184DEST_PATH_IMAGE010
其中X6，X7和X8如上；或
(3)X4是吗啉-4-基或N(CH3)2；和R0是
Figure 11492DEST_PATH_IMAGE011
其中X8如上；
或其药用可接受的盐，前药，前药的盐或代谢产物；(b)药用可接受的重质-硫族抗氧化剂；和(c)基本上非-水性药用可接受的载体，其包括一种或多种脂质；其中所述化合物和抗氧化剂是在载体中在溶解状态中的。
还提供了可口服输送的药物组合物，其包括(a)化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)或其盐，前药，前药的盐或代谢产物；(b)药用可接受的重质-硫族抗氧化剂；和(c)基本上非-水性药用可接受的载体，其包括一种或多种脂质；其中所述化合物和抗氧化剂是在载体中在溶解状态中的。在更特别的实施方案中，化合物是ABT-263游离碱或ABT-263双盐酸盐(ABT-263双HCl)。
在一些实施方案中，HCA是式II的抗氧化剂化合物：
其中
n是0、1或2；
Y1是S或Se；
Y2是NHR1，OH或H，其中R1是烷基或烷基羰基；
Y3是COOR2或CH2OH，其中R2是H或烷基；和
R3是H或烷基；
其中烷基独立地任选被一个或多个(one of more)独立地选自羧基，烷基羰基，烷氧羰基，氨基和烷基羰基氨基的取代基取代；其药用可接受的盐；或，其中Y1是S和R3是H，其-S-S-二聚物或这样的二聚物的药用可接受的盐。
在其它实施方案中，HCA是式III的抗氧化剂化合物：
Figure 419656DEST_PATH_IMAGE013
其中
Y是S，Se或S-S；和
R4和R5独立地选自氢，烷基和(CH2)nR6，其中n是0-10和R6是芳基羰基，烷基羰基，烷氧羰基，羧基或CHR7R8-被取代的烷基，其中R7和R8独立地是CO2R9，CH2OH，氢或NHR10，其中R9是氢，烷基，被取代的烷基或芳基烷基和R10是氢，烷基，烷基羰基或烷氧羰基。
在其它实施方案中，HCA是乏脂质-可溶性的化合物，因而，由于以水性储备溶液的形式引入HCA，根据这样的实施方案的载体包含水。太多的水的存在可能威胁基于脂质的溶液的物理稳定性，并且还可以提高亚砜形成的速率，这否定了抗氧化剂添加的益处。典型地，因此，根据这样的实施方案的载体包含不多于约1wt%水。(这样的载体仍然是如本文中限定的"基本上非-水性"的。)合适的乏脂质-可溶性的化合物包括亚硫酸盐或酯，亚硫酸氢盐或酯，焦亚硫酸盐或酯和硫代硫酸盐或酯。
进一步提供了一种用于制备如上刚刚所述的组合物的方法，其包括：
将基本上由ABT-263或其盐，前药，前药的盐或代谢产物组成的API(活性药物成分)溶解在至少磷脂和增溶剂中而得到脂质溶液，
任选地混合非磷脂表面活性剂与增溶剂或脂质溶液，
将乏脂质-可溶性的抗氧化剂溶解在水中而制备水性储备溶液，并且
混合水性储备溶液与脂质溶液而得到可口服输送的药物组合物。
更进一步提供了治疗疾病的方法，所述疾病特征为细胞凋亡功能障碍和/或超量表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白，所述方法包括口服给予具有该疾病的受试者治疗有效量的如上所述的组合物。这样的疾病的实例包括许多肿瘤疾病，包括癌症。可以根据本发明治疗的特定的说明性类型的癌症是非Hodgkin淋巴瘤。可以根据本发明治疗的另一特定的说明性类型的癌症是慢性淋巴细胞性白血病。可以根据本发明治疗的又一个特定的说明性类型的癌症是急性淋巴细胞性白血病，例如儿科患者中的。
更进一步提供了在人癌症患者，例如具有非Hodgkin淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病的患者的血液中保持治疗有效的血浆浓度的ABT-263和/或一种或多种其代谢产物的方法，其包括以每天等于约50至约500mg ABT-263的剂量数量，以约3小时至约7天的平均剂量间隔给予受试者药物组合物，该药物组合物包括药物-载体系统，所述药物-载体系统包括在基本上非-水性载体中在溶解状态中的ABT-263或其药用可接受的盐，前药，前药的盐或代谢产物(例如ABT-263游离碱或ABT-263双HCl)，所述基本上非-水性载体包括药用可接受的重质-硫族抗氧化剂和基本上非-水性药用可接受的载体(包括磷脂组分和药用可接受的增溶组分)，其中ABT-263或其盐，前药，前药的盐或代谢产物和抗氧化剂是在载体中在溶解状态中的。
本发明的另外的实施方案，包括上文提供的那些的更特别的方面，将见于下述的详细说明或者由其显见。
附图说明
图1是如实施例8所述的三元"IPT"脂质系统中的ABT-263游离碱溶液的示意相图。图的阴影部分表示优化制剂组合物的区域。
图2是如实施例8所述的三元"IST"脂质系统中的ABT-263游离碱溶液的示意相图。图的阴影部分表示优化制剂组合物的区域。
详细说明
本文中的"药物-载体系统"包括这样的载体，其具有至少一种均匀分布在其中的药物。在本发明的组合物中，药物(式I的化合物或其盐，前药，前药的盐或代谢产物)和抗氧化剂，如本文中所述的，是在载体中在溶解状态中的，并且，在一些实施方案中，药物-载体系统构成基本上整个组合物。在其它实施方案中，药物-载体系统被封装在适用于口服给予的胶囊壳中；在这样的实施方案中，组合物包括药物-载体系统和胶囊壳。
载体和药物-载体系统典型地是液体，但是在一些实施方案中载体和/或药物-载体系统可以是固体或半固体。例如，药物-载体系统可以说明性质地通过在高于载体的熔点或流点(flow point)的温度将药物和抗氧化剂溶解在载体中，并且将所得的溶液冷却至低于熔点或流点(flow point)的温度来制备而得到固体药物-载体系统。备选地或者另外，载体可以包括固体底物，如本文中所述的药物和抗氧化剂的溶液吸附在其中或在其上。
本发明的组合物是"可口服输送的"，即，适宜于口服给予；然而，这样的组合物可能可用于其它给药途径，包括但不限于肠胃外，舌下，面颊，鼻内，肺，局部，经皮，皮内，眼，耳，直肠，阴道，胃内，颅内，滑膜内和关节内途径，将药物输送至需要其的受试者。
术语"口服给予"和"口服给予的"是指经口(p.o.)给予至受试者，即，这样的给予，其中例如借助于合适体积的水或其它可饮液体立即吞咽组合物。"口服给予"在本文中区别于口内给予，例如，舌下或面颊给予或局部给予至口内组织如牙周组织，其不包括立即吞咽组合物。
在本文中有用的治疗活性化合物，包括其盐,前药,前药的盐和代谢产物，典型地具有在水中的低溶解度例如小于约100μg/mL,在大多数情况下小于约30μg/mL。本发明对于基本上不溶于水的，即溶解度小于约10μg/mL的药物可能是特别有利的。会认识到的是许多化合物的水溶性是pH依赖的；在这样的化合物的情况下，本文中所考虑的溶解性是在生理相关的pH，例如约1至约8的pH下的。因而，在不同的实施方案中，在约1至约8的pH范围中的至少一点处，药物的在水中的溶解度小于约100μg/mL，例如小于约30μg/mL，或者少于约10μg/mL。说明性质地，在pH 2，ABT-263在水中的溶解度小于4μg/mL。
在一种实施方案中，组合物包括如上所定义的式I的化合物，或这样的化合物的药用可接受的盐，前药，前药的盐或代谢产物。
在进一步的实施方案中，化合物具有式I，其中X3是氟。
在更进一步实施方案中，化合物具有式I，其中X4是吗啉-4-基。
在更进一步实施方案中，化合物具有式I，其中R0是
Figure 832183DEST_PATH_IMAGE014
其中X5是O，CH2，C(CH3)2或CH2CH2；X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和X8是氟，氯，溴或碘。说明性质地，根据这种实施方案，X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
在更进一步实施方案中，化合物具有式I，其中R0是
Figure 860182DEST_PATH_IMAGE015
其中X5是O，CH2，C(CH3)2或CH2CH2；X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和X8是氟，氯，溴或碘。说明性质地，根据这种实施方案，X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
在更进一步实施方案中，化合物具有式I，其中X3是氟和X4是吗啉-4-基。
在更进一步实施方案中，化合物具有式I，其中X3是氟和R0是
其中X5是O，CH2，C(CH3)2或CH2CH2；X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和X8是氟，氯，溴或碘。说明性质地，根据这种实施方案，X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
在更进一步实施方案中，化合物具有式I，其中X4是吗啉-4-基和R0是
Figure 293754DEST_PATH_IMAGE017
其中X5是O，CH2，C(CH3)2或CH2CH2；X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和X8是氟，氯，溴或碘。说明性质地，根据这种实施方案，X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
在更进一步实施方案中，化合物具有式I，其中X3是氟，X4是吗啉-4-基和R0是
其中X5是O，CH2，C(CH3)2或CH2CH2；X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和X8是氟，氯，溴或碘。说明性质地，根据这种实施方案，X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
式I的化合物可以包含R-或S-构型的被不对称取代的碳原子；这样的化合物可以以外消旋物的形式或一种构型相对于另一构型过量的方式，例如以至少约85:15的对映体比例存在。化合物可以是基本上对映体纯的，例如对映体的比例为至少约95:5，或在一些情况中，至少约98:2或至少约99:1。
式I的化合物可以备选地或另外地包含Z-或E-构型的碳-碳双键或碳-氮双键，术语"Z"表示其中较大的取代基在这样的双键的同侧的构型并且术语"E"表示其中较大的取代基在双键的对侧的构型。化合物可能备选地以Z-和E-异构体的混合物的形式存在。
式I的化合物可以备选地或另外地以互变异构体或其平衡混合物存在，其中质子从一个原子移动到另一个原子。互变异构体的实例说明性质地包括酮-烯醇，酚-酮，肟-亚硝基，硝基-aci，亚胺-烯胺等。
在一些实施方案中，式I的化合物单独地或与化合物的盐或前药形式一起以它的母体-化合物形式存在于组合物中。
式I的化合物可以形成酸加成盐、碱加成盐或两性离子。式I的化合物的盐可以在化合物的分离或接着提纯期间制备。酸加成盐是源自式I的化合物与酸的反应的那些。例如，式I的化合物的盐，包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，甲酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，谷氨酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(heptanoate)，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳糖酸盐(lactobionate)，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐(naphthylenesulfonate)，烟酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸酯，硫氰酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐，可被用于本发明的组合物。同样可以使用包括源自化合物与阳离子如锂、钠、钾、钙和镁的碳酸氢盐，碳酸盐，氢氧化物或磷酸盐的反应的那些的碱加成盐。
式I的化合物典型地具有多于一个可质子化氮原子并且因此能以大于1，例如约1.2至约2，约1.5至约2或约1.8至约2，当量的酸/1当量的化合物形成酸加成盐。
ABT-263可以同样形成酸加成盐、碱加成盐或两性离子。在化合物的分离或接着提纯期间可以制备ABT-263的盐。源自ABT-263与酸的反应的酸加成盐包括上列的那些。同样可以使用包括上列的那些的碱加成盐。ABT-263具有至少两个可质子化氮原子并且因此能以大于1，例如约1.2至约2，约1.5至约2或约1.8至约2，当量的酸/1当量的化合物形成酸加成盐。
示例性地，在ABT-263的情况下，可以形成双盐，包括，例如，双盐酸盐(双HCl)和双氢溴酸盐(双HBr)盐。
例如，分子量为1047.5g/mol并且由下式表示的ABT-263双HCl
Figure 822005DEST_PATH_IMAGE019
可以通过各种方法制备，例如可以如下概括的方法。
示例性地，如上述的'135出版物的实施例1中所述的，制备ABT-263游离碱，其全部公开内容引入本文作为参考。合适重量的ABT-263游离碱被溶解在乙酸乙酯中。以提供至少2molHCl/1molABT-263和足够的EtOH(至少约20vol)的数量，将盐酸/乙醇(例如约4.3kgHCl/80gEtOH)溶液添加到ABT-263溶液，以便结晶所得的ABT-263双HCl盐。在搅拌下加热溶液至约45℃并且以在EtOH中的浆液的形式添加晶种。在约6小时后，在约1小时内将所得的浆液冷却至约20℃并且在该温度混合约36小时。过滤浆液来回收结晶固体，其是ABT-263双HCl的乙醇溶剂化物。以轻微搅动在真空和氮气下干燥这个固体约8天得到白色脱溶剂的ABT-263双HCl晶体。这种材料适于制备本发明的ABT-263双HCl制剂。
本文中为了方便起见使用术语"游离碱"用来指母体化合物，同时承认母体化合物，严格来说，是两性离子的并且因而性能不总是像真实的碱一样。
如上所指出，ABT-263游离碱可以通过如上述的'135出版物的实施例1所述的方法制备。这种方法的产物是无定形的、玻璃状固体。例如通过冻干或沉淀技术，可以由这种产物制备粉末。在制备本发明的胶囊中，这样的粉末可被用作API；然而，通常会发现优选地使用结晶形态的ABT-263游离碱作为API。这样的结晶形态包括溶剂化物和无溶剂的结晶形态。
ABT-263游离碱的溶剂化物可以如下所述制备。起始产物可以是任何固态形式的ABT-263游离碱，包括根据'135出版物制备的无定形形式。
被测数量的ABT-263游离碱(如所述，可以使用任何固态形式)被悬浮在许多溶剂或溶剂混合物的任一种中，包括但不限于2-丙醇，1-丙醇，乙酸乙酯/乙醇1:3v/v，乙酸甲酯/己烷1:1v/v，氯仿，甲醇，1,4-二氧杂环己烷/己烷1:2v/v，甲苯和苯。在环境温度搅拌所得的悬浮液，同时避光。在所有情况下在足以使ABT-263游离碱溶剂化的一段时间后，通过过滤离心分离收获晶体。所得的溶剂化物可以由粉末X射线衍射(PXRD)来表征，例如使用装备有曲线位置-灵敏探测器(curve position-sensitive detector)和平行-光束光学器件的G3000衍射计(Inel Corp., Artenay, 法国)。在40kV和30mA下用铜阳极管(1.5kW细焦点)操作衍射计。入射-光束锗单色仪提供单色辐射。以一度间隔使用减弱的直射光束，校准衍射计。使用硅粉末衍射线位置基准标准(silicon powder line position reference standard)(NIST 640c)检查校准。使用Symphonix软件(Inel Corp., Artenay, 法国)计算机控制仪器并且使用Jade软件(6.5版，Materials Data, Inc., Livermore, CA)分析数据。将样品负载到铝持样器上并且与载玻片齐平。
乙酸乙酯/乙醇溶剂化物的去溶剂化，例如通过空气干燥，提供无溶剂的结晶形态的ABT-263游离碱。形态I ABT-263游离碱的PXRD峰列在表1中。具有基本上如其中所示的峰的PXRD图可用于识别晶体ABT-263游离碱，更具体地说，形态I ABT-263游离碱。在本发明的范围中的短语"基本上如(...)所示的"是指具有由所示的位置没有移动大于约0.2° 2θ的峰。
大多数溶剂化物，包括1-丙醇，2-丙醇，甲醇，苯，甲苯，二氧杂环己烷/己烷，乙酸甲酯/己烷和氯仿溶剂化物的去溶剂化，提供由PXRD显示相同于由乙酸乙酯/乙醇溶剂化物的去溶剂化产生的结晶形态的无溶剂的结晶形态的ABT-263游离碱。
吡啶和苯甲醚溶剂化物的去溶剂化，提供由PXRD显示不同于由乙酸乙酯/乙醇溶剂化物的去溶剂化产生的形态的无溶剂的结晶形态的ABT-263游离碱。源自吡啶或苯甲醚溶剂化物的去溶剂化的结晶形态被称为形态II。形态II ABT-263游离碱的PXRD扫描图示于图2中。形态II ABT-263游离碱的PXRD峰列在表2中。具有基本上如其中所示的峰的PXRD图可用于识别晶体ABT-263游离碱，更具体地说，形态II ABT-263游离碱。
Figure 484247DEST_PATH_IMAGE021
尤其为鉴别形态I ABT-263游离碱，特别地为从形态II辨别形态I，的PXRD峰包括在6.21，6.72，12.17，18.03和20.10°2θ的峰，在所有情况下±0.2°2θ。在一种实施方案中，形态I ABT-263游离碱至少由在这些位置中的任何一个或多个的峰表征。在另一实施方案中，形态I ABT-263游离碱至少由在这些位置中的每一个的峰表征。在又一实施方案中，形态I ABT-263游离碱由在表1中所示的位置的每一个的峰表征。
尤其为鉴别形态II ABT-263游离碱，特别地为从形态I辨别形态II，的PXRD峰包括在5.79，8.60，12.76，15.00和20.56°2θ的峰，在所有情况下±0.2°2θ。在一种实施方案中，形态II ABT-263游离碱至少由在这些位置中的任何一个或多个的峰表征。在另一实施方案中，形态II ABT-263游离碱至少由在这些位置中的每一个的峰表征。在又一实施方案中，形态II ABT-263游离碱由在表2中所示的位置的每一个的峰表征。
ABT-263游离碱的结晶形态的任一种，包括溶剂化物形态，可以用作制备本发明的胶囊用的API。然而，为此目的，无溶剂的形态如形态I和形态II通常是优选的。
式I的化合物，和制备这样的化合物的方法，公开在上述的'135出版物和/或上述的美国专利申请公开No.2007/0072860中，其每个全盘引入本文作为参考。本文中使用的取代基的术语完全如那些出版物中定义的。
具有-NH，-C(O)OH，-OH或-SH部分的式I的化合物可以具有连接到前述部分的前药形成部分，该前药形成部分可以通过体内代谢过程除去而释放具有游离的-NH，-C(O)OH，-OH或-SH部分的母体化合物。还可以使用前药的盐。
不受理论的束缚，据信式I的化合物的治疗效能至少部分地由于它们以例如通过占据蛋白的BH3结合沟抑制蛋白的抗细胞凋亡作用的方式结合Bcl-2族蛋白如Bcl-2，Bcl-XL或Bcl-w的能力。通常将发现令人期望的是选择对Bcl-2族蛋白具有高结合亲合性的化合物，例如Ki不大于约5nM，优选地不大于约1nM。
包括公开在'135出版物中的任何具体的化合物的如本文中提供的组合物特别地被预期作为本发明的实施方案。
在更特别的实施方案中，组合物包括N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)或其盐，前药，前药的盐或代谢产物。在更特别的实施方案中，组合物包括ABT-263母体化合物(即，游离碱)或其盐，前药或前药的盐。在更特别的实施方案中，组合物包括ABT-263游离碱或其盐例如双盐。在愈加特别的实施方案中，组合物包括ABT-263游离碱或ABT-263双HCl。
药物(即，式I的化合物或其盐，前药，前药的盐或代谢产物)以当根据合适的方案将组合物给予需要其的受试者时可以是治疗有效的数量存在于组合物中。剂量数量本文中表示为母体化合物当量数量，除非上下文需要其它方式。典型地，可以以合适的频率，例如，每日两次至每周一次给予的单位剂量(在单个时间给予的数量)为约10至约1,000mg，取决于所讨论的化合物。在给药的频率是每日一次(q.d.)时，单位剂量和日剂量是相同的。说明性质地，例如在所述药物是ABT-263的情况下，单位剂量典型地是约25至约1,000mg，更典型地约50至约500mg，例如约50，约100，约150，约200，约250，约300，约350，约400，约450或约500mg。在组合物包括包围药物-载体系统的胶囊壳的情况下，单位剂量可以是以单个胶囊或少量的(a small plurality of)胶囊，最典型地1至约10个胶囊可递送的。
单位剂量越高，选择这样的载体变得更令人期望，所述载体允许较高浓度的药物在其中在溶解状态中。典型地，药物在药物-载体系统中的浓度是至少约10mg/ml，例如，约10至约500mg/ml，但更低的和更高的浓度在具体情况中可以是可接受的或能实现的。说明性质地，例如在所述药物是ABT-263的情况下，在不同实施方案中的药物浓度至少约10mg/ml，例如，约10至约400mg/ml，或至少约20mg/ml，例如，约20至约200mg/ml，例如约20，约25，约30，约40，约50，约75，约100，约125，约150或约200mg/ml。
在本发明的组合物中，所述药物是在载体中"在溶解状态中的"。这将被理解为是指基本上全部的所述药物是在溶解状态中的，即，无显著部分，例如不大于约2%，或不大于约1%，的所述药物是处于固体(例如晶体)形态的，无论是分散的，例如以悬浮液的形式，或不是。实际上，这是指药物必须通常以低于其在载体中的溶解度极限的浓度来配制。应当理解的是溶解度极限可以是随温度而变的，因而选择合适的浓度应当考虑组合物可能在正常存储、运输和使用中所暴露的温度范围。
不仅药物，而且抗氧化剂，是在载体中如上所定义的"在溶解状态中的"。在抗氧化剂是乏脂质-可溶性的并且必须以含水溶液的形式引入载体或药物-载体系统中，表面活性剂，更具体地说非磷脂表面活性剂，可能是必需的以避免相分离。
"抗氧化剂"或具有"抗氧化剂"性能的化合物是这样的化学化合物，其防止、抑制、降低或延迟另一化学品或本身的氧化。例如，通过防止、抑制、降低或延迟制剂中的式I的化合物的氧化，抗氧化剂可以改进如本文中所述的脂质制剂的稳定性和货架寿命。
例如，通过监控制剂中亚砜的出现或堆积的速率，可以评价稳定性或货架寿命的提高。通过重复取样和分析可以监控亚砜总量；备选地，更具体地说，可以分析样品的式I的化合物的亚砜降解产物，即，下式化合物
其中X3、X4和R0是如上所指出的；或下式的ABT-263的亚砜降解产物
Figure 303485DEST_PATH_IMAGE023
本文中提及亚砜降解产物将被理解为包括亚砜基团中的硫原子立构中心处的两种非对映体。
本文中抗氧化剂的"抗氧化剂有效量"是这样的数量，其与其它方面类似的不包含抗氧化剂的制剂相比，在含抗氧化剂的制剂中提供
(a)降解产物，例如上述亚砜降解产物的形成或累积的显著降低(例如至少约25%、至少约50%、至少约75%、至少约80%、至少约85%或至少约90%的降低)，和/或
(b)降解产物达到阈值水平所花费的时间的显著提高(例如至少约30、至少约60、至少约90或至少约180天)。
用于确定制剂中的(a)降解产物的形成或累积的降低或(b)降解产物达到阈值水平所花费的时间的提高的程度的储存稳定性研究可以在任何合适的温度或温度范围进行。说明性质地，在约5℃的研究可以指出在冷藏条件下的储存稳定性，在约20-25℃的研究可以指出在典型的环境条件下的储存稳定性，和在约30℃或更高温度的研究能够可用于加速-老化研究。降解产物的任何合适的阈值水平可以选作为例如存在的式I的化合物的初始量的约0.2%至约2%的范围中的终点。
在不同的说明性实施方案中，当在不透紫外光的密封容器中在环境条件(例如约20-25℃)下储存时，以有效保持在制剂中药物的氧化降解的数量，如例如通过在所述储存期间末存在的亚砜降解产物的数量测量，
(a)低于约1%至少约3个月；
(b)低于约1%至少约6个月；
(c)低于约1%至少约1年；
(d)低于约0.5%至少约3个月；
(e)低于约0.5%至少约6个月；或
(f)低于约0.5%至少约1年；
包括抗氧化剂。
用于药物组合物的抗氧化剂最典型地是这样的试剂，其抑制产生氧化物质如三线态或单线态氧(triplet or singlet oxygen)，超氧化物，过氧化物和游离羟基自由基，或者是这样的试剂，其随着这样的氧化物质的形式将它们清除。这些种类的通常使用的抗氧化剂的实例包括丁羟茴醚(BHA)，丁羟甲苯(BHT)，棕榈酸视黄酯，生育酚，没食子酸丙酯，抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯。然而，本发明人已经发现至少一些通常使用的抗氧化剂未有效地在如本文中所述的封装的液体制剂中保护ABT-263防止过度的亚砜形成。
例如，已经发现，BHA，以ABT-263游离碱在介质中的溶液(在本文中称为"IPT-253"(20% Imwitor 742TM ，50% Phosal 53 MCTTM ，30% TweenTM  80))的0.2wt%至15wt%添加，在没有顶部空间的氮气吹扫的情况下，在40℃，在4周稳定性研究中，对亚砜形成没有影响，如表3所示。这种研究的全面报道见于本文中的实施例7。
Figure 194080DEST_PATH_IMAGE024
相反已经发现有效的抗氧化剂是重质-硫族抗氧化剂，据信其，不受理论的束缚，主要作为竞争性底物起作用，即，作为"牺牲性"抗氧化剂，其优先地受氧化物质攻击，由此防止药物过度降解。
在一些实施方案中，HCA包括一种或多种式II的抗氧化剂化合物：
Figure 53452DEST_PATH_IMAGE025
其中
n是0、1或2；
Y1是S或Se；
Y2是NHR1，OH或H，其中R1是烷基或烷基羰基；
Y3是COOR2或CH2OH，其中R2是H或烷基；和
R3是H或烷基；
其中烷基独立地任选被一个或多个(one of more)独立地选自羧基，烷基羰基，烷氧羰基，氨基和烷基羰基氨基的取代基取代；其药用可接受的盐；或，其中Y1是S和R3是H，其-S-S-二聚物或这样的二聚物的药用可接受的盐。
在其它实施方案中，HCA是式III的抗氧化剂化合物：
其中
Y是S，Se或S-S；和
R4和R5独立地选自H，烷基和(CH2)nR6，其中n是0-10和R6是芳基羰基，烷基羰基，烷氧羰基，羧基或CHR7R8-被取代的烷基，其中R7和R8独立地是CO2R9，CH2OH，氢或NHR10，其中R9是H，烷基，被取代的烷基或芳基烷基和R10是氢，烷基，烷基羰基或烷氧羰基。
根据式II或式III的"烷基"取代基或形成取代基的一部分的"烷基"或"烷氧基"基团是具有1至约18个碳原子的并且可以由直或支链组成。
根据式III的形成取代基的一部分的"芳基"基团是未被取代的或被以下取代的苯基：一个或多个羟基，烷氧基或烷基。
在一些实施方案中，式II中的R1是C1-4烷基(例如甲基或乙基)或(C1-4烷基)羰基(例如乙酰基)。
在一些实施方案中，式II中的R2是H或C1-18烷基，例如甲基，乙基，丙基(例如正丙基或异丙基)，丁基(例如正丁基，异丁基或叔丁基)，辛基(例如正辛基或2-乙基己基)，十二烷基(例如月桂基)，十三烷基，十四烷基，十六烷基或十八烷基(例如硬脂基)。
R3典型地是H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
HCA可以是例如，天然或合成氨基酸或其衍生物如烷基酯或N-酰基衍生物，或这样的氨基酸或衍生物的盐。在氨基酸或其衍生物源自于天然来源的情况下，它典型地是L-构型的；然而应理解的是如果必要的话可以替换D-异构体和D,L-异构体混合物。
在本文中有用的HCA的非限制性实例包括β-烷基巯基酮，半胱氨酸，胱氨酸，高半胱氨酸，蛋氨酸，亚硫基二乙酸(thiodiglycolic acid)，亚硫基二丙酸(thiodipropionic acid)，硫代甘油(thioglycerol)，硒代半胱氨酸，硒代蛋氨酸和其盐，酯，酰胺和硫醚；和其组合。更具体地说，一个或多个HCA可以选自N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸丁基酯，N-乙酰半胱氨酸十二烷基酯，N-乙酰半胱氨酸乙基酯，N-乙酰半胱氨酸甲基酯，N-乙酰半胱氨酸辛基酯，N-乙酰半胱氨酸丙基酯，N-乙酰半胱氨酸十八烷基酯，N-乙酰半胱氨酸十四烷基酯，N-乙酰半胱氨酸十三烷基酯，N-乙酰蛋氨酸，N-乙酰蛋氨酸丁基酯，N-乙酰蛋氨酸十二烷基酯，N-乙酰蛋氨酸乙基酯，N-乙酰蛋氨酸甲基酯，N-乙酰蛋氨酸辛基酯，N-乙酰蛋氨酸丙基酯，N-乙酰蛋氨酸十八烷基酯，N-乙酰蛋氨酸十四烷基酯，N-乙酰蛋氨酸十三烷基酯，N-乙酰硒代半胱氨酸，N-乙酰基硒代半胱氨酸丁基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十二烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸乙基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸甲基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸辛基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸丙基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十八烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十四烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十三烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸，N-乙酰基硒代蛋氨酸丁基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十二烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸乙基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸甲基酯，N-乙酰-硒代蛋氨酸辛基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸丙基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十八烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十四烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十三烷基酯，半胱氨酸，半胱氨酸丁基酯，半胱氨酸十二烷基酯，半胱氨酸乙基酯，半胱氨酸甲基酯，半胱氨酸辛基酯，半胱氨酸丙基酯，半胱氨酸十八烷基酯，半胱氨酸十四烷基酯，半胱氨酸十三烷基酯，胱氨酸，胱氨酸二丁基酯，胱氨酸二(十二烷基)酯，胱氨酸二乙基酯，胱氨酸二甲基酯，胱氨酸二辛基酯，胱氨酸二丙基酯，胱氨酸二(十八烷基)酯，胱氨酸二(十四烷基)酯，胱氨酸二(十三烷基)酯，N,N-二乙酰胱氨酸，N,N-二乙酰胱氨酸二丁基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二乙基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二(十二烷基)酯，N,N-二乙酰胱氨酸二甲基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二辛基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二丙基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二(十八烷基)酯，N,N-二乙酰胱氨酸二(十四烷基)酯，N,N-二乙酰胱氨酸二(十三烷基)酯，亚硫基二羟乙酸二丁基酯(dibutyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二丁基酯(dibutyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二(十二烷基)酯(di(dodecyl) thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二(十二烷基)酯(di(dodecyl) thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二乙基酯(diethyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二乙基酯(diethyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二甲基酯(dimethyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二甲基酯(dimethyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二辛基酯(dioctyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二辛基酯(dioctyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二丙基酯(dipropyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二丙基酯(dipropyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二(十八烷基)酯(distearyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二(十八烷基)酯(distearyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二(十四烷基)酯(di(tetradecyl) thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二(十四烷基)酯(di(tetradecyl) thiodipropionate)，高半胱氨酸，高半胱氨酸丁基酯，高半胱氨酸十二烷基酯，高半胱氨酸乙基酯，高半胱氨酸甲基酯，高半胱氨酸辛基酯，高半胱氨酸丙基酯，高半胱氨酸十八烷基酯，高半胱氨酸十四烷基酯，高半胱氨酸十三烷基酯，蛋氨酸，蛋氨酸丁基酯，蛋氨酸十二烷基酯，蛋氨酸乙基酯，蛋氨酸甲基酯，蛋氨酸辛基酯，蛋氨酸丙基酯，蛋氨酸十八烷基酯，蛋氨酸十四烷基酯，蛋氨酸十三烷基酯，S-甲基半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸丁基酯，S-甲基半胱氨酸十二烷基酯，S-甲基半胱氨酸乙基酯，S-甲基-半胱氨酸甲基酯，S-甲基半胱氨酸辛基酯，S-甲基半胱氨酸丙基酯，S-甲基-半胱氨酸十八烷基酯，S-甲基半胱氨酸十四烷基酯，S-甲基半胱氨酸十三烷基酯，硒代半胱氨酸，硒代半胱氨酸丁基酯，硒代半胱氨酸十二烷基酯，硒代半胱氨酸乙基酯，硒代半胱氨酸甲基酯，硒代半胱氨酸辛基酯，硒代半胱氨酸丙基酯，硒代半胱氨酸十八烷基酯，硒代半胱氨酸十四烷基酯，硒代半胱氨酸十三烷基酯，硒代蛋氨酸，硒代蛋氨酸丁基酯，硒代蛋氨酸十二烷基酯，硒代蛋氨酸乙基酯，硒代蛋氨酸甲基酯，硒代蛋氨酸辛基酯，硒代蛋氨酸丙基酯，硒代蛋氨酸十八烷基酯，硒代蛋氨酸十四烷基酯，硒代蛋氨酸十三烷基酯，亚硫基二乙酸(thiodiglycolic acid)，亚硫基二丙酸(thiodipropionic acid)，硫代甘油(thioglycerol)，其异构体和异构体的混合物，和其盐。
HCA化合物的盐可以是酸加成盐如乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，甲酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，谷氨酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(heptanoate)，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳糖酸盐(lactobionate)，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐(naphthylenesulfonate)，烟酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸酯，硫氰酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。在特别的实施方案中，各个上述的化合物之一的盐酸盐以抗氧化剂有效量存在于组合物中。
不受理论的束缚，普遍认为重质-硫族抗氧化剂如以上举例说明的那些通过本身是更容易可氧化的并且，因此优先于药物化合物被氧化来保护活性化合物。一般说来，对于这种为得到药物化合物的可接受程度的保护的操作方式来说，式II或式III的抗氧化剂必须以显著数量存在，例如与药物化合物的摩尔比为至少约1:10。在一些实施方案中，抗氧化剂与药物化合物的摩尔比为约1:10至约2:1，例如约1:5至约1.5:1。最佳结果有时将在摩尔比为约1:1，即约8:10至约10:8时获得。
在制剂中对较高抗氧化剂浓度的这种典型要求对抗氧化剂的选择和其它制剂组分的选择具有限制。特别地，必须选择这样的载体系统，其能够不仅溶解活性剂而且以抗氧化剂有效量溶解抗氧化剂。基于本文中的公开内容通过常规的溶解度测试，本领域技术人员可以选择合适的脂质载体，其可以包括单个脂质材料或两个或更多个这样的材料的混合物。
尽管式II或式III的含硫的抗氧化剂的抗氧化剂效力，本发明人已经发现，以大约1:1的摩尔比，这样的抗氧化剂具有当ABT-263以它的游离碱的形式使用时，产生当储存时变混的溶液的倾向。对于含其双HCl盐形式的ABT-263的溶液来说，这种倾向不存在或者至少不明显(less marked)。
然而，在又一个出乎意料的发现中，已经发现，当配制在脂质溶液中(但不存在抗氧化剂)时，如表6中所示(参见下文表3)，相比于ABT-263双HCl，ABT-263游离碱对亚砜形成不敏感。溶液A中的溶剂系统是Phosal 53 MCTTM /乙醇，9:1v/v；和溶液B中的溶剂系统是Labrafil M 1944 CSTM /油酸/聚山梨酯80，30wt%/40wt%/30wt%(Gattefossé的Labrafil M 1944 CSTM 含聚氧乙烯甘油单油酸酯)。在没有顶部空间的氮气吹扫下，在40℃进行三周研究。
为利用ABT-263其游离碱比盐形式对亚砜形成不敏感的出乎意料的发现，本发明人已经致力于不同种类的含硫的抗氧化剂，即亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，焦亚硫酸盐和硫代硫酸盐类的无机抗氧化剂。复杂的是，这些抗氧化剂是乏脂质-可溶性的并且必须在含水溶液中引入载体或药物-载体系统。水的存在促进了ABT-263溶液中亚砜形成，这正是设法最小化的影响。为限制所添加的水的量，乏脂质-可溶性的抗氧化剂，在本发明的一个实施方案中，以比提供ABT-263的浓度的摩尔当量的那些低得多的浓度添加。
在使用乏脂质-可溶性的抗氧化剂如亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，焦亚硫酸盐或硫代硫酸盐抗氧化剂的情况下，其在药物-载体系统中伴随有数量不超过约1wt%，例如约0.2wt%至约0.8wt%的水。可以以这样的少量的水引入的这样的抗氧化剂的量典型地不超过约0.2wt%的药物-载体系统，并且例如是约0.02wt%至约0.2wt%，或者约0.05wt%至约0.15wt%的药物-载体系统的量。
为最小化添加到制剂的水的量，令人期望的是提供较浓的水性储备溶液(例如具有至少约10wt%抗氧化剂)形式的抗氧化剂。然而，已经发现在使用过浓的储备溶液(例如约20%或更高)的情况下，这可以导致制剂中不期望的固体沉淀。在储备溶液中合适浓度的抗氧化剂典型地是约10wt%至约18wt%，示例性地约15wt%。
根据本实施方案，亚硫酸钠和钾，亚硫酸氢钠和钾，焦亚硫酸钠和钾，和硫代硫酸钠和钾是有用的抗氧化剂；更具体地说焦亚硫酸钠和钾。
为进一步最小化亚砜形成，任选地添加螯合剂如EDTA或者其盐(例如EDTA二钠或者EDTA二钠钙)，例如，其数量为约0.002wt%至约0.02wt%的药物-载体系统。能够以和抗氧化剂同样的方式以水性储备溶液的形式添加EDTA。抗氧化剂和EDTA可以，如果期望的话，作为相同储备溶液的组分来添加。螯合剂使可促进氧化降解的金属离子螯合。
令人惊讶地，在本文中预期的非常低的抗氧化剂浓度(典型地，根据本实施方案的乏脂质-可溶性的抗氧化剂与ABT-263的摩尔比不大于约1:20)，已经发现亚砜形成保持在可接受的界限内，如本文中的实施例12中举例说明的。
通过选择具有低过氧化值的制剂成分，可进一步最小化亚砜形成。过氧化值是药用赋形剂的沿用已久的性能并且通常按相应于每千克的赋形剂的毫当量的过氧化物(meq/kg)的单位表示(如本文中的)。一些赋形剂固有地具有低过氧化值，但其它的，例如具有不饱和脂肪酸如油基部分和/或聚氧乙烯链的那些，可能是过氧化物的来源。在聚山梨酯80的情况下，例如，优选地选择过氧化值不大于约5，例如不大于约2的聚山梨酯80的来源。合适的来源包括Crillet 4HPTM 和超精制Tween 80TM ，两者可获自Croda。
载体是"基本上非水性的"，即，不具有水，或者具有这样的水的数量，其足够小，以致实际上对组合物的性能或特性基本上无害。典型地，载体包括零至小于约5wt%的水。应当理解的是在本文中有用的某些成分可以在它们的分子或超分子结构上或在它们的分子或超分子结构中结合少量的水；这样的结合水，如果存在的话，不影响如本文中所限定的载体的"基本上非-水性"特征。此外，如上所指出，使用乏脂质-可溶性的抗氧化剂要求添加少量的水(不多于约1wt%的药物-载体系统)；这也没有影响如本文中限定的载体的"基本上非-水性"特征。
在一些实施方案中，载体包括一种或多种甘油酯材料。合适的甘油酯材料包括，但不局限于，中至长链甘油单、二和三酯。在本文中术语"中链"是指这样的烃基链，其分别具有不少于约6和小于约12个碳原子，包括例如C8至C10链。因而包括辛基(caprylyl)和癸基(capryl)链的甘油酯材料，例如，辛酸/癸酸(caprylic/capric)的甘油单、二和/或三酯，是本文中的"中链"甘油酯材料的实例。在本文中术语"长链"是指这样的烃基链，其分别具有至少约12，例如约12至约18个碳原子，包括例如十二烷基，十四烷基，十六烷基，十八烷基，油基，亚油基和亚麻基链。甘油酯材料中的中至长链烃基基团可以是饱和的，单或多不饱和的。
在一个实施方案中，载体包括中链和/或长链甘油三酯材料。中链甘油三酯材料的合适的实例是辛酸/癸酸甘油三酯产品，例如Abitec Corp.的Captex 355 EPTM 和与其基本上相当的产品。长链甘油三酯的合适的实例包括任何药用可接受的植物油，例如低芥酸菜子油，椰子油，玉米油，棉籽油，亚麻油，橄榄油，棕榈油，花生油，红花油，芝麻油，大豆油和向日葵油，和这样的油的混合物。还可以使用动物、特别地海洋动物来源的油，包括例如鱼油。
已经发现在溶解(a)治疗有效量的式I的化合物和(b)抗氧化剂有效量的重质-硫族抗氧化剂两者特别有用的载体系统包括两种必需的组分：磷脂，和用于磷脂的药用可接受的增溶剂。应当理解的是，在本文中以单数形式提及磷脂、增溶剂或其它制剂成分包括复数；因而多于一种磷脂，或多于一种增溶剂的组合，例如混合物，被特别地在本文中进行预期。增溶剂，或增溶剂和磷脂的组合，也增溶了药物和抗氧化剂，不过任选地存在于载体的其它载体成分，如表面活性剂或醇如乙醇，可以在一些情况下，提供药物和抗氧化剂的增强的增溶作用。
可以使用任何药用可接受的磷脂或磷脂的混合物。一般说来，这样的磷脂是磷酸酯，其在水解时产生磷酸、脂肪酸(一种或多种)、醇和含氮碱。药用可接受的磷脂可以包括但不限于磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中，组合物包括磷脂酰胆碱，其例如源自天然的卵磷脂。可以使用任何来源的卵磷脂，包括动物来源如蛋黄，但植物来源通常是优选的。大豆是卵磷脂的特别丰富的来源，其可以提供用于本发明的磷脂酰胆碱。
说明性质地，合适数量的磷脂为约15wt%至约75wt%，例如约30wt%至约60wt%的载体，但是更大和更小的量可能在特定的情况中是有用的。
可用作增溶剂的组分的成分没有特别地限制并且在某种程度上将取决于特定的药物和抗氧化剂和每一个以及磷脂的期望的浓度。在一种实施方案中，增溶剂包括一种或多种二醇，一种或多种乙交酯和/或一种或多种甘油酯材料。
二醇通常仅仅合适于非封装的制剂或者软胶囊壳将被使用的情况，并且趋向与硬壳如硬明胶壳不相容。合适的二醇包括丙二醇和分子量约200至约1,000g/mol的聚乙二醇(PEGs)，例如，平均分子量约400g/mol的PEG-400。这样的二醇可以提供较高溶解度的药物；然而，例如因为二醇倾向产生超氧化物，过氧化物和/或游离的羟基，当在包括这样的二醇的载体中在溶解状态时，药物的氧化降解的潜能可能增加。载体的二醇含量越高，化学不稳定的药物的降解的倾向可能越大。在一种实施方案中，因此，一种或多种二醇以至少约1%但小于约50%，例如小于约30%，小于约20%，小于约15%或者少于约10wt%的载体的总二醇数量存在。在另一实施方案中，载体基本上不包括二醇。
乙交酯是用一种或多种有机酸酯化的二醇如丙二醇或PEG，例如中至长链脂肪酸。合适的实例包括丙二醇单辛酸酯，丙二醇单月桂酸酯和丙二醇二月桂酸酯产品如，例如分别地Abitec Corp.的Capmul PG-8TM ，Capmul PG-12TM 和Capmul PG-2LTM ，和基本上与其相当的产品。
与磷脂一起使用的合适的甘油酯材料包括，但不局限于，上述的那些。在一种或多种甘油酯材料作为增溶剂的主要组分存在的情况下，甘油酯的合适的总量是有效地溶解磷脂和，与载体的其它组分结合地，有效地将药物和抗氧化剂保持在溶解状态的数量。例如，甘油酯材料如中链和/或长链甘油单、二和三酯，更典型地中链甘油单、二和三酯，可以以按照载体的重量计，约5%至约70%，例如约15%至约60%或约25%至约50%的总甘油酯量存在，不过更大和更小的量可能在特定的情况中是有用的。在一种实施方案中，封装的液体包括约7%至约30%，例如约10%至约25%，按重量计，中链甘油三酯，和约7%至约30%，例如约10%至约25%，按重量计，中链甘油单酯和中链甘油二酯。
如果期望的话，可以包括除二醇、乙交酯或甘油酯材料以外的另外的增溶剂。这样的试剂，例如N-取代的酰胺溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，可能，在具体情况中，助于提高药物在载体中的溶解度极限，由此允许增加的药物负荷。然而，在没有这样的另外的试剂的情况下，在本文中有用的载体通常提供在本文中所考虑的小-分子药物的足够的溶解度。
即使当足够数量的二醇，乙交酯或甘油酯材料存在来溶解磷脂，所得的载体溶液和/或药物-载体系统可以是相当粘性的并且处理困难或麻烦。在此情况下，可发现令人期望的是在载体中包括降低粘度的试剂，其数量有效地提供可以接受地低的粘度。这样的试剂的实例是醇，更具体地说乙醇，其优选地以基本上没有水的形式，例如99%乙醇，脱水酒精(dehydrated alcohol)USP或无水乙醇(absolute ethanol)的形式引入。然而，通常应当避免过高浓度的乙醇。这特别地在例如以下情况中的确如此：药物-载体系统将在明胶胶囊中给予，因为高乙醇浓度倾向于导致胶囊的机械损坏。一般说来，合适数量的乙醇是0%至约25%，例如约1%至约20%或约3%至约15%，按照载体的重量计。二醇如丙二醇或PEG和中链甘油单酯和中链甘油二酯(例如辛酸/癸酸的甘油单和二酯)还可以有助于降低粘度；在药物-载体系统将被封装在硬胶囊如硬明胶胶囊中的情况下，中链甘油单酯和中链甘油二酯在这方面是特别有用的。
任选地，载体进一步包括药用可接受的非磷脂表面活性剂。基于本文中的信息，本领域技术人员将能选择合适的表面活性剂用于本发明的组合物。这样的表面活性剂可起到各种功能，包括例如当在胃肠道的水性环境中从胶囊释放时，增强封装的液体的分散。因而在一个实施方案中，非磷脂表面活性剂是分散和/或乳化剂，其在真实或模拟的胃肠液中增强胶囊内容物的分散和/或乳化。说明性质地，可以包括表面活性剂如聚山梨醇酯(聚氧乙烯脱水山梨醇酯)，例如，聚山梨醇酯80(例如以来自Uniqema的Tween 80TM 的形式可得到的)，其数量为：0%至约30%，例如约7%至约30%或约10%至约25%，按照载体的重量计。在一些实施方案中，包括这样的表面活性剂，其数量为：0%至约5%，例如0%至约2%或0%至约1%，按照载体的重量计。
便利地，预混产品是可得的，其包含合适的用于本发明的组合物的磷脂+增溶剂组合。在改进制备本发明组合物的容易性中，预混的磷脂+增溶剂产品可能是有利的。
预混的磷脂+增溶剂产品的说明性实例是Phosal 50 PGTM ，可获自Phospholipid GmbH，德国，其按重量计包括不少于50%磷脂酰胆碱，不多于6%溶血磷脂胆碱，约35%丙二醇，约3%来自向日葵油的甘油单和二酯，约2%大豆脂肪酸，约2%乙醇，和约0.2%抗坏血酸棕榈酸酯。
另一说明性实例是Phosal 53 MCTTM ，也可得自Phospholipid GmbH，其按重量计包含，不少于53%磷脂酰胆碱，不多于6%溶血磷脂胆碱，约29%中链甘油三酯，3-6%(典型地约5%)乙醇，约3%来自向日葵油的甘油单和二酯，约2%油酸，和约0.2%抗坏血酸棕榈酸酯(参考组成)。具有上述或基本上当量组成的产品，无论在Phosal 53 MCTTM 商标下或者以其他方式销售的，在本文中在属类上称为"磷脂酰胆碱+中链甘油三酯53/29"。在本发明的范围中具有"基本上当量组成"的产品是指在其成分列表和成分的相对数量方面具有足够类似于参考组成的组成，从而就在本文中利用该产品而论，在性能方面显示出无实际区别。
又一个说明性实例是Lipoid S75TM ，可获自Lipoid GmbH，其在溶解系统中，按重量计包含不少于70%磷脂酰胆碱。这可进一步与中链甘油三酯混合，例如，以30/70重量/重量混合物的形式，而得到产品("Lipoid S75TM  MCT")，其包含，按重量计，不少于20%磷脂酰胆碱，2-4%磷脂酰乙醇胺，不多于1.5%溶血磷脂胆碱，和67-73%中链甘油三酯。
又一个说明性实例是Phosal 50 SA+TM ，可获自Phospholipid GmbH，其按重量计包含，在包括红花油及其他成分的溶解系统中的不少于50%磷脂酰胆碱并且不大于6%溶血磷脂胆碱。
这些预混产品中的每一个的磷脂酰胆碱组分源自于大豆卵磷脂。基本上当量组成的产品可以是从其它供应商可获得的。
预混产品如Phosal 50 PGTM ，Phosal 53 MCTTM ，Lipoid S75TM  MCT或Phosal 50 SA+TM 可以，在一些实施方案中，基本上构成整个载体系统(除如本文中提供的抗氧化剂以外)。在其它实施方案中，另外的成分存在，例如中链甘油单酯和/或中链甘油二酯，乙醇(除任何可存在于预混产品中以外的)，非磷脂表面活性剂如聚山梨醇酯80，聚乙二醇和/或其它成分。这样的另外的成分，如果存在的话，典型地以仅仅较小量被包括在内。说明性质地，在载体中可以包括磷脂酰胆碱+中链甘油三酯53/29，其数量为：约50%至100%，例如约80%至100%，按照载体的重量计。
一些预混产品，包括Phosal 50 PGTM 和Phosal 53 MCTTM ，包含少量的抗坏血酸棕榈酸酯，一种不满足本文中的重质-硫族抗氧化剂的定义的抗氧化剂。抗坏血酸棕榈酸酯或其它非重质-硫族抗氧化剂的存在通常不是有害的，但如果期望的话，没有这样的抗氧化剂的预混产品可被用作本文中的载体。
在本发明的一些实施方案中，药物-载体系统是在水相中可分散的从而形成非胶凝、基本上不透明的液体分散体。这种性能可容易地由本领域技术人员测试，例如通过在环境温度在搅拌下将1份的药物-载体系统添加到约20份的水中，并且评价所得的分散体的胶凝行为和透明性。具有如本文中表明的相对数量的成分的组合物会通常被发现通过这样的测试，即，形成没有胶凝并且基本上不透明的液体分散体。在"非胶凝"实施方案中，组合物不包含胶凝-促进有效量的胶凝-促进剂。如果胶凝行为是期望的，可以添加这样的试剂。"基本上不透明"分散体据信当混合水相与具有任何显著数量的磷脂组分的本发明的组合物时形成。然而，为澄清，强调的是本发明的组合物本身，是基本上非-水性的，通常是澄清和透明的。在这方面，要指出的是磷脂，当被置于水性环境中时，倾向于形成双和多层(multilamellar)聚集体，这样的聚集体通常是足够大的而将透射光散射并且由此提供不透明，例如，浑浊的分散体。在磷脂酰胆碱+中链甘油三酯53/29的情况下，例如，在水性环境中的分散体典型地形成不仅多层聚集体，而且粗的水包油型乳状液。多层聚集体的存在常常可以在偏振光的存在下通过显微镜检查来证实，这样的聚集体倾向于显示出双折射，例如形成特征性的"马尔他十字(Maltese cross)"图案。
不受理论的束缚，据信当与水相混合时的本发明的组合物的药物-载体系统的性能表现出在口服给受试者后该组合物如何与胃肠液相互作用。尽管形成凝胶可以可用于药物的受控-释放局部输送，但据信胶凝对有效的胃肠吸收来说是不利的。为此，如上所述的本发明的实施方案，其中药物-载体系统当与水相混合时没有胶凝，通常是优选的。进一步据信，同样不受理论的束缚，在胃肠液中形成双和多层聚集体，如由当混合药物-载体系统与水相时形成的分散体的不透明性所证明的，可以是当口服给药时提供某些本发明的组合物的较高的生物利用率的重要因素。
示例性地，在所述药物是ABT-263的情况下，选择载体成分和数量而提供在大约25℃至少约10mg/ml，例如至少约20mg/ml的药物在载体中的溶解度。
任选地，本发明的组合物进一步包括螯合剂。在一些情况下，螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA或依地酸盐)，卡维地洛，柠檬酸和其盐，柠檬酸胆碱，酒石酸和其盐等等可进一步改进制剂的储存稳定性。据信，不受理论的束缚，通过螯合催化或以其他方式促进药物化合物的氧化降解的金属离子，螯合剂可增强抗氧化剂有效性。
在一种实施方案中，任选地添加EDTA或者其盐(例如EDTA二钠或者EDTA二钠钙)，例如，其数量为约0.002wt%至约0.02wt%的药物-载体系统。能够以和乏脂质-可溶性的抗氧化剂同样的方式以水性储备溶液的形式添加EDTA。抗氧化剂和EDTA可以，如果期望的话，作为相同储备溶液的组分来添加。
令人惊讶地，在本文中预期的非常低浓度的乏脂质-可溶性的抗氧化剂如焦亚硫酸钠下(典型地，根据本实施方案的这样的的抗氧化剂与ABT-263的摩尔比不大于约1:20)，已经发现亚砜形成保持在可接受的界限内，如本文中的实施例12中举例说明的。
说明性质地，根据本实施方案的药物-载体系统包括：
约5%至约20wt%ABT-263游离碱，
约15%至约60wt%磷脂酰胆碱，
约7%至约30wt%的中链甘油三酯，
约7%至约30wt%的中链甘油单酯和中链甘油二酯，
约7%至约30%聚山梨醇酯80表面活性剂，
约0.02wt%至约0.2wt%焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite)，
约0.003%至约0.01%EDTA或其盐，和
约0.2%至约0.8%水。
其它赋形剂可任选地存在于制剂中，只要它们没有不利地影响制剂的储存稳定性，安全性或治疗效能至不可接受的程度。然而，在更特别的实施方案中，药物-载体系统基本上由刚刚以上所列的成分组成。
对于封装的制剂来说，胶囊壳可以是任何药用可接受的材料，包括硬或软明胶。选择适合于待封装的液体的量的胶囊壳尺寸。例如，0号胶囊壳可用于封装至多约600mg的液体，00号胶囊壳至多约900mg的液体。
本发明的原型胶囊包括0号硬明胶胶囊壳，其在其中已经封装了液体溶液，该液体溶液包括：
约50mg ABT-263游离碱，
约150mg磷脂酰胆碱，
约75mg中链甘油三酯，
约90mg中链甘油单酯和中链甘油二酯，
约90mg聚山梨醇酯80表面活性剂，
约0.25mg焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite)，
约0.025mgEDTA或其盐，和
约2.5mg水。
在原型胶囊的刚刚前面描述中的术语"约"将被理解为是指所显示的数量可以在制药工业中被接受的通常的制造公差内变化。
本发明的药物-载体系统典型地是液体，但可任选地包括固体或半固体底物，其具有吸附在其中或在其上的药物溶液。这样的底物的实例包括颗粒稀释剂如乳糖，淀粉，二氧化硅，等，和聚合物如聚丙烯酸酯，高分子量PEGs，或纤维素衍生物，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在期望固体溶液的情况下，可以包括高熔点成分如蜡。固体药物-载体系统可任选地被封装或者，如果期望的话，以片剂形式递送。药物-载体系统可以，在一些实施方案中，被吸附在药物递送装置上，或渗透到药物递送装置中。
在某些实施方案中，选择制剂成分和其数量而得到，当口服给药时，与药物的标准溶液，例如，在由10%DMSO/PEG-400组成的载体中的溶液相比，增强的生物吸收(bioabsorption)。这样的增强的生物吸收(bioabsorption)可以例如由具有较高的Cmax或增加的生物利用率(如通过AUC测量的，例如AUC0-24或AUC0-∞)中的一种或多种的药物动力学(PK)曲线来证明。说明性质地，生物利用率可以表示为百分比，例如使用参数F，其以在合适的溶剂中的药物的静脉内(i.v.)递送的AUC的百分比的形式计算测试组合物的口服递送的AUC，考虑口服和i.v.剂量之间的任何区别。
在人或在任何合适的模型物种中通过PK研究可以确定生物利用率。对于本发明目的，狗模型通常是合适的。在不同的说明性实施方案中，在所述药物是ABT-263的情况下，在狗模型中，当以约2.5至约10mg/kg的单次剂量的形式给予禁食或非-禁食动物时，本发明的组合物显示出至少约30%，至少约35%或至少约40%，至多或超过约50%的口服生物利用率。
本发明不受限于用于制备如本文中所包含或描述的组合物的方法。可以使用药学的任何合适的方法。说明性质地，本发明的组合物可以通过包括简单混合所述成分，其中添加的顺序不是关键的，而形成药物-载体系统的方法制备。然而，注意的是如果磷脂组分以其固态，例如，以大豆卵磷脂的形式使用时，它将通常令人期望的是首先用增溶剂组分或其部分溶解磷脂。其后，载体的其它成分，如果有的话，药物和抗氧化剂，在搅拌的情况下，视情况而定，通过简单混合，可以添加。如上所述，使用包括磷脂和增溶剂的预混产品可以简化组合物的制备。任选地，药物-载体系统可以以预混物的形式使用以便胶囊填充。相对于本文中的胶囊使用的术语"填充"是指将期望数量的组合物置于胶囊壳中，并且不应当认为是指胶囊中的全部空间必然地被组合物所占据。
在药物-载体系统包括乏脂质-可溶性的含硫的抗氧化剂如焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite)的情况下，该方法应当被调整。制备这样的药物-载体系统的例证性方法包括以下步骤。
基本上由ABT-263游离碱或其药用可接受的盐(例如ABT-263双HCl)组成的API被溶解在介质中，所述介质包括磷脂和至少一部分的增溶剂，而得到ABT-263的脂质溶液。如上所述，包括磷脂和增溶剂的预混产品可被用作介质以便溶解API。
在ABT-263将以其游离碱形式配制时，任何固态形式的ABT-263游离碱可以用作API。然而，通常会发现优选地使用结晶形态的ABT-263游离碱作为API，例如溶剂化或非溶剂化的结晶形态。在本发明方法的特定的实施方案中，如本文中所述的非溶剂化的结晶形态如形态I或形态II晶体ABT-263被用作API。
将非磷脂表面活性剂和，任选地，剩余部分的增溶剂，与增溶剂(在API的溶解前或与API的溶解同时)或与脂质溶液(在API的溶解后)混合。如上所述，非磷脂表面活性剂示例性地是聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80。剩余部分的增溶剂可以是与用于溶解ABT-263的与磷脂一起使用的增溶剂的部分相同的材料；备选地，其可以是不同的材料。用于溶解ABT-863的与磷脂一起使用的增溶剂的部分可以包括一种或多种中链甘油三酯，和在本步骤中混合的剩余部分的增溶剂可以包括一种或多种中链甘油单酯和/或中链甘油二酯，例如辛酸/癸酸的甘油单和二酯产品如Imwitor 742TM 。
分开地，乏脂质-可溶性的含硫的抗氧化剂被溶解在水中而制备水性储备溶液。浓度在大约10wt%至约18wt%的储备溶液通常将被发现是合适的，如上所述。
然后将水性储备溶液与脂质溶液混合，典型地在添加非磷脂表面活性剂后，而得到用于封装的液体溶液。
任选地，通过任何已知的封装方法，将所得的液体溶液封装在胶囊壳中。
本文中包含的组合物，包括本文中一般性或特别地描述的组合物，可用于将式I的化合物或其药用可接受的盐，前药，前药的盐或代谢产物的药物口服递送给受试者。因此，用于将这样的药物递送给受试者的本发明的方法包括口服给予如上所述的组合物。
受试者可以是人或非人(例如农场，动物园，作业或结伴动物，或用作模型的实验动物)，但在重要的实施方案中受试者是需要药物(例如用于治疗特征为细胞凋亡功能障碍和/或超量表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白的疾病)的人患者。人受试者可以是男性或女性并且是任何年龄的。患者典型地是成年人，但本发明的方法可以是可用于在儿科患者中治疗儿童癌症如白血病，例如急性淋巴细胞性白血病。
通常以提供治疗有效的日剂量的药物的数量给予组合物。本文中的术语"日剂量"是指每天给予的药物的量，无论给药的频率。例如，如果受试者接收每日两次的150mg的单位剂量，日剂量是300mg。使用术语"日剂量"将被理解为不意味着所规定的剂量数量必然地每日一次给予。然而，在特定的实施方案中，剂量给药频率是每日一次(q.d.)，并且在这种实施方案中日剂量和单位剂量是相同的。
构成治疗有效的剂量的要素取决于特定的化合物，受试者(包括受试者的物种和体重)，待治疗的疾病(例如特定类型的癌症)，疾病的阶段和/或严重度，个体受试者的化合物的耐受性，无论化合物是以单一治疗方式或与一种或多种其它药物，例如，其它用于治疗癌症的化疗药物联合给予的，和其它因素。因而，日剂量可以在宽范围内变化，例如约10至约1,000mg。在特定的情况中，更大的或更少的日剂量可能是适当的。应当理解的是本文中的"治疗有效的"剂量的本文中的列举不必然地要求只要给予单个这样的剂量，所述药物是治疗有效的；典型地，治疗效能取决于根据涉及合适的频率和给予的持续时间的方案反复地给予组合物。强烈优选的是，虽然所选择的日剂量足以提供在治疗癌症方面的益处，其不应当足以激起不利的副作用到不可接受的或不可容忍的程度。基于本文中的公开内容和基于本文中援引的技术文献，考虑如上述那些的因素，在没有过分实验的情况下，由具有常规技能的医生可以选择合适的治疗有效的剂量。例如，医生可以在治疗过程中使癌症患者以较低日剂量开始，并且在数天或数周期间逐步增高剂量，以减少不利的副作用的风险。
说明性质地，ABT-263的合适的剂量通常是约25至约1,000mg/天，更典型地约50至约500mg/天或约200至约400mg/天，例如约50，约100，约150，约200，约250，约300，约350，约400，约450或约500mg/天，以约3小时至约7天，例如约8小时至约3天，或约12小时至约2天的平均剂量间隔给予。在大多数情况下，每日一次(q.d.)给予方案是合适的。
本文中的"平均剂量间隔"定义为时间跨度，例如一天或一周，除以在该时间跨度内所给予的单位剂量的次数。例如，在药物一天给予三次，约早8点，约中午，和约晚6点的情况下，平均剂量间隔是8小时(24小时时间跨度除以3)。如果药物被配制为离散剂型如片剂或胶囊，在一个时间给予的多个(例如2至约10)剂型被认为是单位剂量以便限定平均剂量间隔。
在药物化合物是ABT-263，例如，以ABT-263游离碱或ABT-263双HCl的形式的情况下，每日剂量数量和剂量间隔可以，在一些实施方案中，被选择以便保持ABT-263的血浆浓度在约0.5至约10μg/mL的范围内。因而，根据这样的实施方案的ABT-263治疗的过程期间，稳态的峰血浆浓度(Cmax)将一般说来不超过约10μg/mL，和稳态的谷血浆浓度(Cmin)将一般说来不低于约0.5μg/mL。将进一步发现令人期望的是，在以上提供的范围内，选择有效地以稳态提供不大于约5，例如不大于约3的Cmax/Cmin比的每日剂量数量和平均剂量间隔。应当理解的是更长的剂量间隔将倾向于导致更大的Cmax/Cmin比。说明性质地，在稳态下，本发明方法可以靶向约3-约8μg/mL的ABT-263 Cmax和约1至约5μg/mL的Cmin。Cmax和Cmin的稳态值可以在人PK研究中确定，例如，根据标准规程进行的，包括但不限于如美国食品与药物管理局(FDA)的管理机构可接受的那些。
在组合物的形式是未封装的液体的情况下，组合物可以直接被吞咽，但是如果组合物首先稀释在合适的可吸涨的(imbibable)液体中，那么给药通常更方便和舒适。合适的液体稀释剂包括但不限于任何水性饮料如水，牛奶，果汁(例如苹果汁，葡萄汁，橘子汁等)，汽水，肠营养制剂，能量饮料，茶或咖啡。在液体稀释剂将被使用的情况下，组合物应当与稀释剂混合，使用足够的搅动(例如通过摇动和/或搅拌)来充分地使组合物分散在稀释剂中，并且其后立刻给予，以便在吞咽前组合物没有和稀释剂分离。如果期望的话，稀释剂可以是部分-冷冻的浆液如雪泥(slush)或冰沙(smoothie)。可以使用任何合宜的稀释率，例如，每一体积份的稀释剂，约1至约100，或约5至约50，体积份的组合物。
在组合物的形式是胶囊的情况下，一个至少量的(a small plurality of)胶囊可以被全部吞咽，典型地借助于水或其它可吸涨的(imbibable)液体来帮助吞咽过程。合适的胶囊壳材料包括，但不局限于，明胶(以硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊的形式)，淀粉，角叉菜聚糖和HPMC。在药物-载体系统是液体的情况下，软弹性明胶胶囊通常是优选的。
为根据本发明给予ABT-263，所述药物示例性地以ABT-263游离碱或ABT-263双HCl的形式存在于药物组合物中。可以使用本发明的任何ABT-263组合物，如上文更充分地限定的。
因为本发明的组合物典型地显示出仅仅较少的食物影响，根据本实施方案的给药可以在有或者没有食物的情况下，即，在非-禁食或禁食状况中。通常优选的是将本发明组合物给予非-禁食的患者。
本发明的组合物适用于单一治疗中或者例如与其它化疗药物或与电离辐射的联合治疗中。本发明的特别的优点是它允许每日一次口服，一种便于患者的方案，所述患者正以每日一次方案经历用其它口服给予的药物的治疗。在患者的家中，通过患者自己或者通过看护者，容易地实现口服；在医院或住所护理的情况中，对于患者来说，它也是一种方便的给药途径。
联合治疗示例性地包括给予本发明的组合物，例如包括ABT-263的这样的组合物，以及以下中的一种或多种：bortezomid，卡铂(carboplatin)，顺铂(cisplatin)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，达卡巴嗪(dacarbazine)，地塞米松(dexamethasone)，多西他赛(docetaxel)，多柔比星(doxorubicin)，依托泊苷(etoposide)，氟达拉滨(fludarabine)，hydroxydoxorubicin，伊立替康，紫杉醇(paclitaxel)，雷帕霉素(rapamycin)，利妥昔单抗(rituximab)，长春新碱等等，例如，以及多药疗法如CHOP(环磷酰胺+hydroxydoxorubicin+长春新碱+泼尼松)，RCVP(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)，R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)或DA-EPOCH-R(剂量-调节的依托泊苷(etoposide)，泼尼松(prednisone)，长春新碱(vincristine)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，多柔比星(doxorubicin)和利妥昔单抗(rituximab))。
本发明的组合物，例如包括ABT-263的这样的组合物，可以在与一种或多种治疗剂的联合治疗中给予，所述一种或多种治疗剂包括但不局限于血管生成抑制剂，抗增殖的药剂，其它细胞凋亡启动子(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-1抑制剂)，死亡受体途径的活化剂，BiTE(双特异的T细胞接合器)抗体，双可变域结合蛋白(DVDs)，细胞凋亡蛋白质的抑制剂(IAPs)，微RNAs，促细胞分裂剂-活化的胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，聚-ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，小抑制性核醣核酸(siRNAs)，激酶抑制剂，受体酪氨酸激酶抑制剂，极光激酶抑制剂，polo样激酶抑制剂，bcr-abl激酶抑制剂，生长因子抑制剂，COX-2抑制剂，非类固醇抗炎药物(NSAIDs)，抗有丝分裂剂，烷基化剂，抗代谢物，插入抗生素(intercalating antibiotics)，含铂的化疗剂，生长因子抑制剂，电离辐射，细胞周期抑制剂，酶，局部异构酶抑制剂，生物响应改性剂，免疫制剂(immunologicals)，抗体，激素疗法，维甲酸类，deltoids，植物生物碱，蛋白酶体抑制剂，HSP-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，嘌呤同型物，嘧啶同型物，MEK抑制剂，CDK抑制剂，ErbB2受体抑制剂，mTOR抑制剂以及其他的抗肿瘤剂。
血管生成抑制剂包括但不局限于EGFR抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，TIE2抑制剂，IGF1R抑制剂，基质金属蛋白酶2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶9(MMP-9)抑制剂和凝血栓蛋白同型物(thrombospondin analogs)。
EGFR抑制剂的实例包括但不局限于吉非替尼(gefitinib)，埃洛替尼(erlotinib)，西妥昔单抗(cetuximab)，EMD-7200，ABX-EGF，HR3，IgA抗体，TP-38(IVAX)，EGFR融合蛋白，EGF-疫苗，抗EGFR免疫脂质体和拉帕替尼(lapatinib)。
PDGFR抑制剂的实例包括但不局限于CP-673451和CP-868596。
VEGFR抑制剂的实例包括但不局限于贝伐单抗(bevacizumab)，舒尼替尼(Sunitinib)，索拉非尼(sorafenib)，CP-547632，axitinib，vandetanib，AEE788，AZD-2171，VEGF阱，瓦他拉尼(vatalanib)，pegaptanib，IM862，pazopanib，ABT-869和angiozyme。
除ABT-263或本文中的式I的化合物以外的Bcl-2族蛋白抑制剂包括但不局限于AT-101((-)棉酚)，GenasenseTM Bcl-2-靶向反义寡核苷酸(G3139或oblimersen)，IPI-194，IPI-565，ABT-737，GX-070(obatoclax)等等。
死亡受体途径的活化剂包括但不局限于TRAIL，靶向死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它药剂如apomab，conatumumab，ETR2-ST01，GDC0145(lexatumumab)，HGS-1029，LBY-135，PRO-1762和曲妥单抗。
凝血栓蛋白同型物(thrombospondin analogs)的实例包括但不局限于TSP-1，ABT-510，ABT-567和ABT-898。
极光激酶抑制剂(aurora kinase inhibitor)的实例包括但不局限于VX-680，AZD-1152和MLN-8054。
polo样激酶抑制剂的实例包括，但不限于，BI-2536。
bcr-abl激酶抑制剂的实例包括但不局限于伊马替尼(imatinib)和达沙替尼(dasatinib)。
含铂的药剂的实例包括但不局限于顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，依他铂(eptaplatin)，洛铂(lobaplatin)，奈达铂(nedaplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)和沙铂(satraplatin)。
mTOR抑制剂的实例包括但不局限于CCI-779，雷帕霉素(rapamycin)，坦罗莫司(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，RAD001和AP-23573。
HSP-90抑制剂的实例包括但不局限于格尔德霉素(geldanamycin)，根赤壳菌素(radicicol)，17-AAG，KOS-953，17-DMAG，CNF-101，CNF-1010，17-AAG-nab，NCS-683664，依芬古单抗(efungumab)，CNF-2024，PU3，PU24FCl，VER-49009，IPI-504，SNX-2112和STA-9090。
HDAC抑制剂的实例包括但不局限于辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)，MS-275，丙戊酸，TSA，LAQ-824，trapoxin和缩酚酸肽(depsipeptide)。
MEK抑制剂的实例包括但不局限于PD-325901，ARRY-142886，ARRY-438162和PD-98059。
CDK抑制剂的实例包括但不局限于flavopyridol，MCS-5A，CVT-2584，seliciclib ZK-304709，PHA-690509，BMI-1040，GPC-286199，BMS-387032，PD-332991和AZD-5438。
COX-2抑制剂的实例包括但不局限于塞来考昔(celecoxib)，帕瑞考昔(parecoxib)，地拉考昔(deracoxib)，ABT-963，艾托考昔(etoricoxib)，鲁米考昔(lumiracoxib)，BMS-347070，RS 57067，NS-398，伐地考昔(valdecoxib)，罗非昔布(rofecoxib)，SD-8381，4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯，T-614，JTE-522，S-2474，SVT-2016，CT-3和SC-58125。
NSAID的实例包括但不局限于双水杨酯(salsalate)，二氟尼柳(diflunisal)，布洛芬(ibuprofen)，酮洛芬(ketoprofen)，萘丁美酮(nabumetone)，吡罗昔康(piroxicam)，萘普生(naproxen)，双氯芬酸(diclofenac)，吲哚美辛(indomethacin)，舒林酸(sulindac)，托美丁(tolmetin)，依托度酸(etodolac)，酮咯酸(ketorolac)和奥沙普秦(oxaprozin)。
ErbB2受体抑制剂的实例包括但不局限于CP-724714，卡拉替尼(canertinib)，曲妥单抗(trastuzumab)，帕妥珠单抗(petuzumab)，TAK-165，ionafamib，GW-282974，EKB-569，PI-166，dHER2，APC-8024，抗-HER/2neu双特异性抗体B7.her2IgG3和HER2三功能双特异性抗体mAB AR-209和mAB 2B-1。
烷基化剂的实例包括但不局限于氮芥N-氧化物(nitrogen mustard N-oxide)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，曲磷胺(trofosfamide)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，白消安(busulfan)，二溴甘露醇(mitobronitol)，卡波醌(carboquone)，塞替派(thiotepa)，雷莫司汀(ranimustine)，尼莫司汀(nimustine)，CloretazineTM (laromustine)，AMD-473，六甲蜜胺(altretamine)，AP-5280，apaziquone，brostallicin，bendamustine，卡莫司汀(carmustine)，雌莫司汀(estramustine)，福莫司汀(fotemustine)，glufosfamide，KW-2170，马磷酰胺(mafosfamide)，二溴卫矛醇(mitolactol)，洛莫司汀(lomustine)，曲奥舒凡(treosulfan)，达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。
抗代谢剂的实例包括，但不局限于，甲氨蝶呤(methotrexate)，6-巯基嘌呤核糖甙(6-mercaptopurine riboside)，巯嘌呤(mercaptopurine)，单独或与亚叶酸(leucovorin)结合的5-氟尿嘧啶(5-FU，5-fluorouracil)，替加氟(tegafur)，UFT，去氧氟尿苷(doxifluridine)，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，阿糖胞苷(cytarabine) ocfosfate，依诺他滨(enocitabine)，S-1，培美曲塞(pemetrexed)，吉西他滨(gemcitabine)，氟达拉滨(fludarabine)，5-阿扎胞苷(azacitidine)，卡培他滨(capecitabine)，克拉屈滨(cladribine)，clofarabine，地西他滨(decitabine)，依氟鸟氨酸(eflornithine)，乙烯基胞苷(ethenylcytidine)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，羟基脲(hydroxyurea)，TS-1，美法仑(melphalan)，奈拉滨(nelarabine)，诺拉曲塞(nolatrexed)，培美曲塞二钠(disodium pemetrexed)，喷司他丁(pentostatin)，pelitrexol，雷替曲塞(raltitrexed)，triapine，三甲曲沙(trimetrexate)，阿糖腺苷(vidarabine)，麦考酚酸(mycophenolic acid)，ocfosfate，喷司他丁(pentostatin)，噻唑呋林(tiazofurin)，利巴韦林(ribavirin)，EICAR，羟基脲(hydroxyurea)和去铁胺(deferoxamine)。
抗生素的实例包括但不局限于插入抗生素(intercalating antibiotics)，阿柔比星(aclarubicin)，放线菌素(actinomycin)D，氨柔比星(amrubicin)，annamycin，多柔比星(adriamycin)，争光霉素(bleomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，多柔比星(doxorubicin)(包括多柔比星脂质体(liposomal doxorubicin))，依沙芦星(elsamitrucin)，表柔比星(epirubicin)，glarubicin，伊达比星(idarubicin)，丝裂霉素(mitomycin)C，奈莫柔比星(nemorubicin)，新制癌菌素(neocarzinostatin)，培洛霉素(peplomycin)，吡柔比星(pirarubicin)，rebeccamycin，stimalamer，链佐星(streptozocin)，戊柔比星(valrubicin)，净司他丁(zinostatin)和其组合。
局部异构酶抑制剂的实例包括但不局限于阿柔比星(aclarubicin)，氨萘非特(amonafide)，belotecan，喜树碱(camptothecin)，10-羟喜树碱(hydroxycamptothecin)，9-氨基-喜树碱(camptothecin)，amsacrine，右雷佐生(dexrazoxane)，diflomotecan，伊立替康(irinotecan)HCl，edotecarin，表柔比星(epirubicin)，依托泊苷(etoposide)，依沙替康(exatecan)，becatecarin，gimatecan，勒托替康(lurtotecan)，orathecin，BN-80915，米托蒽醌(mitoxantrone)，pirarbucin，pixantrone，卢比替康(rubitecan)，索布佐生(sobuzoxane)，SN-38，tafluposide和托泊替康(topotecan)。
抗体的实例包括但不局限于利妥昔单抗(rituximab)，西妥昔单抗(cetuximab)，贝伐单抗(bevacizumab)，曲妥单抗(trastuzumab)，CD40-特异性抗体和IGF1R-特异性抗体，chTNT-1/B，denosumab，依决洛单抗(edrecolomab)，WX G250，zanolimumab，林妥珠单抗(lintuzumab)和ticilimumab。
激素疗法的实例包括但不局限于碳酸司维拉姆(sevelamer carbonate)，rilostane，促黄体素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone)，modrastane，依西美坦(exemestane)，乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)，布舍瑞林(buserelin)，西曲瑞克(cetrorelix)，地洛瑞林(deslorelin)，组氨瑞林(histrelin)，阿那曲唑(anastrozole)，fosrelin，戈舍瑞林(goserelin)，degarelix，度骨化醇(doxercalciferol)，法倔唑(fadrozole)，福美坦(formestane)，他莫昔芬(tamoxifen)，阿佐昔芬(arzoxifene)，比卡鲁胺(bicalutamide)，阿巴瑞克(abarelix)，曲普瑞林(triptorelin)，非那雄胺(finasteride)，氟维司群(fulvestrant)，托瑞米芬(toremifene)，雷洛昔芬(raloxifene)，曲洛司坦(trilostane)，拉索昔芬(lasofoxifene)，来曲唑(letrozole)，氟他胺(flutamide)，megesterol，米非司酮(mifepristone)，尼鲁米特(nilutamide)，地塞米松(dexamethasone)，泼尼松(prednisone)及其他糖皮质激素。
维甲酸类或deltoids的实例包括但不局限于西奥骨化醇(seocalcitol)，来沙骨化醇(lexacalcitol)，芬维A胺(fenretinide)，aliretinoin，维A酸(tretinoin)，贝沙罗汀(bexarotene)和LGD-1550。
植物生物碱的实例包括但不局限于长春新碱(vincristine)，长春碱(vinblastine)，长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不局限于硼替佐米(bortezomib)，MG-132，NPI-0052和PR-171。
免疫制剂(immunologicals)的实例包括但不局限于干扰素(interferons)和许多其它提高免疫性的药剂。干扰素包括干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，干扰素γ-1b，干扰素γ-n1和其组合。其它药剂包括非格司亭(filgrastim)，蘑菇多糖(lentinan)，sizofilan，BCG live，乌苯美司(ubenimex)，WF-10(tetrachlorodecaoxide或TCDO)，阿地白介素(aldesleukin)，阿仑单抗(alemtuzumab)，BAM-002，达卡巴嗪(dacarbazine)，达克珠单抗(daclizumab)，地尼白介素(denileukin)，吉姆单抗(gemtuzumab)奥佐米星(ozogamicin)，替伊莫单抗(ibritumomab)，咪喹莫特(imiquimod)，来格司亭(lenograstim)，黑素瘤疫苗(melanoma vaccine)，莫拉司亭(molgramostim)，sargaramostim，他索纳明(tasonermin)，tecleukin，thymalasin，托西莫单抗(tositumomab)，VirulizinTM  Lorus Pharmaceuticals的免疫治疗剂(immunotherapeutic)，Z-100(Maruyama的特异性物质或SSM)，ZevalinTM (90Y-替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))，依帕珠单抗(epratuzumab)，米妥莫单抗(mitumomab)，oregovomab，pemtumomab，ProvengeTM (sipuleucel-T)，替西白介素(teceleukin)，TherocysTM (卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))，细胞毒素淋巴细胞抗原4(cytotoxic lymphocyte antigen 4)(CTLA4)抗体和能阻断CTLA4的药剂如MDX-010。
生物响应改性剂的实例是这样的药剂，其改变生物机体的防卫机制或生物响应，如组织细胞的存活，生长或分化以便引导它们来具有抗肿瘤活性。这样的药剂包括但不局限于云芝糖肽(krestin)，蘑菇多糖(lentinan)，西佐喃(sizofuran)，溶链菌(picibanil)，PF-3512676和乌苯美司(ubenimex)。
嘧啶同型物的实例包括但不局限于5-氟尿嘧啶(fluorouracil)，氮尿苷(floxuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，雷替曲塞(raltitrexed)，阿糖胞苷(cytarabine)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，氟达拉滨(fludarabine)，三乙酰尿核甙(triacetyluridine)，曲沙他滨(troxacitabine)和吉西他滨(gemcitabine)。
嘌呤同型物的实例包括但不局限于巯嘌呤(mercaptopurine)和硫鸟嘌呤(thioguanine)。
抗有丝分裂剂的实例包括但不局限于N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，紫杉醇(paclitaxel)，多西他赛(docetaxel)，larotaxel，epothilone D，PNU-100940，batabulin，ixabepilone，patupilone，XRP-9881，长春氟宁(vinflunine)和ZK-EPO(合成epothilone)。
放射疗法的实例包括但不局限于外束放射疗法(XBRT)，远距疗法，近距疗法，封闭源放射疗法和未封闭源放射疗法。
BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时地结合两种细胞而引导T细胞来攻击癌细胞。T细胞然后攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括但不局限于adecatumumab(Micromet MT201)，blinatumomab(Micromet MT103)等等。在不受限于学说的情况下，T细胞引起目标癌细胞的细胞凋亡的机理之一是通过细胞溶解颗粒组分(其包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已经显示出减弱由于穿孔素和粒酶B两者造成的细胞凋亡的诱发。这些数据表明抑制Bcl-2可以提高当靶向于癌细胞时由T细胞引起的细胞毒素效果(Sutton et al.  (1997) J.  Immunol.  158:5783-5790)。
siRNAs是具有内源性RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。修饰没有消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学修饰的实例包括磷硫酰(phosphorothioate)基团，2'-脱氧核苷酸(deoxynucleotide)，含2'-OCH3-的核糖核苷酸(ribonucleotides)，2'-F-核糖核苷酸(ribonucleotides)，2'-甲氧基乙基核糖核苷酸(ribonucleotides)，其组合等。siRNA可以具有不同长度(例如10-200bps)和结构(例如发夹，单/双链，凸出，切口/缺口，不匹配)并且在细胞中被处理而提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在每个链(平端)或非对称末端(悬突)上具有相同数目的核苷酸。1-2核苷酸的悬突可以存在于有义链和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-末端上。例如，siRNAs靶向Mcl-1已经显示出提高ABT-263的活性 (Tse et al.  (2008) Cancer Res.  68:3421-3428和其中的参考文献)。
多价结合蛋白是含两个或更多个抗原结合部位的结合蛋白。多价结合蛋白被设计而具有三个或更多个抗原结合部位并且一般地不是天然存在的抗体。术语"多特异性结合蛋白"是指能结合两个或更多个相关或不相关靶体的结合蛋白。双可变域(DVD/Dual variable domain)结合蛋白是四价或多价结合蛋白结合蛋白，其含两个或更多个抗原结合部位。这样的DVDs可以是单特异性的(即，能结合一个抗原)或多特异性的(即，能结合两个或更多个抗原)。包括两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为DVD Ig's。DVD Ig的每一半包括重链DVD多肽，轻链DVD多肽，和两个抗原结合部位。每个结合部位包括重链可变域和轻链可变域，具有总共6个抗原结合中涉及的CDRs/每抗原结合部位。
PARP抑制剂包括但不局限于ABT-888，olaparib，KU-59436，AZD-2281，AG-014699，BSI-201，BGP-15，INO-1001，ONO-2231等等。
另外或者备选地，本发明的组合物可以在与一种或多种选自以下的抗肿瘤剂的联合治疗中被给予：ABT-100，N-乙酰基秋水仙醇(acetylcolchinol)-O-磷酸酯，阿昔曲丁(acitretin)，AE-941，苷元原人参二醇(aglycon protopanaxadiol)，arglabin，三氧化二砷，AS04辅料-吸附的HPV疫苗，L-门冬酰胺酶，阿他美坦，阿曲生坦，AVE-8062，波生坦(bosentan)，canfosfamide，CanvaxinTM ，catumaxomab，CeaVacTM ，西莫白介素(celmoleukin)，combrestatin A4P，contusugene ladenovec，CotaraTM ，环丙孕酮(cyproterone)，脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)，右雷佐生(dexrazoxane)，N,N-二乙基-2-(4-(苯基甲基)苯氧基)乙胺(ethanamine)，5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸，二十二碳六烯酸/紫杉醇(paclitaxel)，discodermolide，efaproxiral，enzastaurin，epothilone B，乙炔基尿嘧啶(ethynyluracil)，依昔舒林(exisulind)，falimarev，GastrimmuneTM ，GMK疫苗，GVAXTM ，常山酮(halofuginone)，组胺(histamine)，羟基脲(hydroxycarbamide)，伊班膦酸(ibandronic acid)，替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)，IL-13-PE38，inalimarev，白介素4，KSB-311，兰瑞肽(lanreotide)，lenalidomide，lonafarnib，洛伐他汀(lovastatin)，5,10-亚甲基四氢叶酸酯(methylenetetrahydrofolate)，mifamurtide，米替福新(miltefosine)，莫特沙芬(motexafin)，oblimersen，OncoVAXTM ，OsidemTM ，紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒，紫杉醇poliglumex，氨羟二磷酸二钠(pamidronate)，panitumumab，聚乙二醇干扰素alfa，培门冬酶(pegaspargase)，phenoxodiol，聚(I)-聚(C12U)，丙卡巴肼，豹蛙酶(ranpirnase)，rebimastat，重组体四价HPV疫苗，角鲨胺(squalamine)，十字孢碱十字孢碱(staurosporine)，STn-KLH疫苗，T4核酸内切酶(endonuclase)V，他扎罗汀(tazarotene)，6,6',7,12-四甲氧基-2,2’-二甲基-1β-berbaman，沙利度胺(thalidomide)，TNFeradeTM ，131I-托西莫单抗(tositumomab)，trabectedin，三嗪酮，肿瘤坏死因子，UkrainTM ，牛痘-MUC-1疫苗，L-缬氨酸-L-硼脯氨酸，VitaxinTM ，vitespen，唑来膦酸(zoledronic acid)和佐柔比星(zorubicin)。
在一种实施方案中，本发明的组合物，例如包括ABT-263的这样的组合物，以治疗有效量给予需要其的受试者来治疗在其期间抗细胞凋亡Bcl-2蛋白，抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白和抗细胞凋亡Bcl-w蛋白中的一种或多种被过表达的疾病。
在另一实施方案中，本发明的组合物，例如包括ABT-263的这样的组合物，以治疗有效量给予需要其的受试者来治疗异常的细胞生长和/或失调(dysregulated)的细胞凋亡的疾病。
这样的疾病的实例包括但不局限于癌症，间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈的癌症，皮肤或眼内黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管的癌瘤，子宫内膜的癌瘤，宫颈的癌瘤，阴道的癌瘤，外阴的癌瘤，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区的癌症，胃癌，胃肠(胃，结肠直肠和/或十二指肠)癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠的癌症，内分泌系统的癌症，甲状腺的癌症，甲状旁腺的癌症，肾上腺的癌症，软组织的肉瘤，尿道的癌症，阴茎的癌症，睾丸癌，肝细胞(肝和/或胆管)癌，原发性的或继发性的中枢神经系统肿瘤，原发性的或继发性的脑肿瘤，淋巴肉芽肿病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管的癌症，肾细胞癌，肾盂的癌瘤，中枢神经系统的瘤，原发性的中枢神经系统淋巴瘤，非Hodgkin淋巴瘤，脊椎轴肿瘤(spinal axis tumor)，脑干胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾的癌症，胆管腺癌，纤维肉瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤或其组合。
在更特别的实施方案中，本发明的组合物，例如包括ABT-263的这样的组合物，以治疗有效量给予需要其的受试者来治疗膀胱癌，脑癌，乳腺癌，骨髓癌，子宫颈癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，结肠直肠癌，食道癌，肝细胞癌，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌或脾癌。
根据这些实施方案中的任一种，以单一治疗或者以与一种或多种另外的治疗剂的联合治疗的方式，给予组合物。
例如，在受试者中治疗间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈的癌症，皮肤或眼内黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管的癌瘤，子宫内膜的癌瘤，宫颈的癌瘤，阴道的癌瘤，外阴的癌瘤，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区的癌症，胃癌，胃肠(胃，结肠直肠和/或十二指肠)癌症，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠的癌症，内分泌系统的癌症，甲状腺的癌症，甲状旁腺的癌症，肾上腺的癌症，软组织的肉瘤，尿道的癌症，阴茎的癌症，睾丸癌，肝细胞(肝和/或胆管)癌，原发性的或继发性的中枢神经系统肿瘤，原发性的或继发性的脑肿瘤，淋巴肉芽肿病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管的癌症，肾细胞癌，肾盂的癌瘤，中枢神经系统的瘤，原发性的中枢神经系统淋巴瘤，非Hodgkin淋巴瘤，脊椎轴肿瘤(spinal axis tumor)，脑干胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾的癌症，胆管腺癌，纤维肉瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤或其组合的方法包括给予受试者治疗有效量的(a)本发明的组合物，例如包括ABT-263的这样的组合物，和(b)依托泊苷(etoposide)，长春新碱(vincristine)，CHOP，利妥昔单抗(rituximab)，雷帕霉素(rapamycin)，R-CHOP，RCVP，DA-EPOCH-R或硼替佐米(bortezomib)中的一种或多种。
在特别的实施方案中，本发明的组合物，例如包括ABT-263的这样的组合物，以治疗有效量，以单一治疗或与以治疗有效量的依托泊苷(etoposide)，长春新碱(vincristine)，CHOP，利妥昔单抗(rituximab)，雷帕霉素(rapamycin)，R-CHOP，RCVP，DA-EPOCH-R或硼替佐米(bortezomib)联合治疗的方式，给予需要其的受试者，来治疗淋巴恶性肿瘤如B细胞淋巴瘤或非Hodgkin淋巴瘤。
在其它特别的实施方案中，本发明的组合物，例如包括ABT-263的这样的组合物，以治疗有效量，以单一治疗或以治疗有效量与依托泊苷(etoposide)，长春新碱(vincristine)，CHOP，利妥昔单抗(rituximab)，雷帕霉素(rapamycin)，R-CHOP，RCVP，DA-EPOCH-R或硼替佐米(bortezomib)联合治疗的方式，给予需要其的受试者，来治疗慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。
本发明还提供在人癌症患者的血液中保持治疗有效的血浆浓度的ABT-263和/或一种或多种其代谢产物的方法，其包括以每天等于约50至约500mg ABT-263的剂量数量，以约3小时至约7天的平均剂量间隔给予受试者药物组合物，该药物组合物包括药物-载体系统，所述药物-载体系统包括在基本上非-水性载体中在溶解状态中的ABT-263或其药用可接受的盐，前药，前药的盐或代谢产物，所述基本上非-水性载体包括磷脂组分和药用可接受的增溶组分。
构成治疗有效的血浆浓度的要素特别地取决于存在于患者中的特定的癌症，癌症的阶段、严重性和侵袭性，和寻求的结果(例如稳定，降低肿瘤生长，肿瘤缩小，减低的转移风险等)。强烈优选的是，虽然血浆浓度足以提供在治疗癌症方面的益处，其不应当足以激起不利的副作用到不可接受的或不可容忍的程度。
对于治疗癌症(一般说来)和淋巴恶性肿瘤如非Hodgkin淋巴瘤(特别地)来说，ABT-263的血浆浓度，在大多数情况下，应当保持在约0.5至约10μg/mL的范围内。因而，在ABT-263疗法期间，稳态的Cmax一般说来应当不超过约10μg/mL，和稳态的Cmin一般说来应当不降到约0.5μg/mL之下。将进一步发现令人期望的是，在以上提供的范围内，选择有效地以稳态提供不大于约5，例如不大于约3的Cmax/Cmin比的每日剂量数量和平均剂量间隔。应当理解的是更长的剂量间隔将倾向于导致更大的Cmax/Cmin比。说明性质地，在稳态下，本发明方法可以靶向约3-约8μg/mL的ABT-263 Cmax和约1至约5μg/mL的Cmin。
有效地保持治疗有效的ABT-263血浆水平的每日剂量数量是，根据本实施方案，约50至约500mg。在大多数情况下，合适的每日剂量数量为约200至约400mg。说明性质地，每日剂量数量可以例如是约50，约100，约150，约200，约250，约300，约350，约400，约450或约500mg。
有效地保持治疗有效的ABT-263血浆水平的平均剂量间隔是，根据本实施方案，约3小时至约7天。在大多数情况下，合适的平均剂量间隔为约8时至约3天，或约12小时至约2天。每日一次(q.d.)给予方案常常是合适的。
对于本发明的实施方案，ABT-263示例性地以ABT-263游离碱或ABT-263双HCl的形式存在于药物组合物中。可以使用本发明的任何ABT-263组合物，如上文更充分地限定的。
如在其它实施方案中，根据本实施方案的给予可以是在有或者没有食物的情况下，即，以非-禁食或禁食状况。通常优选的是将本发明组合物给予非-禁食的患者。
与本发明相关的进一步的信息在最近公开的文章(Tse等(2008)，Cancer Res. 68:3421-3428)和在Cancer Research Online(cancerres.aacrjournals.org/)可获得的其的补充数据中是可获得的。这篇文章和其的补充数据以其全部并入本文作为参考。
实施例
以下实施例举例说明本发明或者本发明所解决的问题，但不被认为是限制性的。特定的实施方案表征成为制备原型制剂所选择的不宜与否不必然地是指这样的实施方案完全不发生效力或超出本发明的范围。本领域技术人员，基于本文中的全部公开内容，可以制备可接受的制剂，甚至使用本文中显示为次优的成分。
实施例1：ABT-263母体和双HCl盐在脂质溶剂中的溶解度
在环境条件中在各种脂质溶剂和溶剂混合物中测试ABT-263母体(游离碱，结晶形态I)和ABT-263双HCl盐的溶解度。在本研究中的商标标记的溶剂，除非在上文指出的，如下(来自其它制造商的基本上当量产品可以被替换，如果可得到的)：
Sasol的Miglyol 810TM ：辛酸/癸酸甘油三酯；
Abitec的Capmul MCMTM ：甘油辛酸酯/癸酸酯；
Abitec的Captex 300TM ：辛酸/癸酸甘油三酯；
Gattefossé的Labrafil M 2125 CSTM ：聚氧乙烯甘油基亚油酸酯；
Uniqema的Tween 20TM ：聚山梨醇酯20；
Gattefossé的LabrasolTM ：聚氧乙烯甘油辛酸酯/癸酸酯；
Cremophor RH40TM ：聚氧乙烯(40)加氢蓖麻油。
"PE-91"是Phosal 53 MCTTM +乙醇，9:1按体积。"LOT-343"是Labrafil M 1944 CSTM +油酸+Tween 80TM ，30:40:30按重量计。
溶解度数据示于表4中。在一些情况中，由星号(*)在表4中指出的，溶解度是最初高，但静置时沉淀出现。
Figure 835780DEST_PATH_IMAGE027
实施例2：三元赋形剂系统与ABT-263母体和双HCl盐的混溶性
使用20wt%ABT-263游离碱或10wt%ABT-263双HCl盐，评价由两种溶剂和表面活性剂组成的三元系统的混溶性和药物溶解度。评价的溶剂包括Labrafil M 1944 CSTM ，Imwitor 742TM ，油酸，Capmul PG-8TM ，Capmul PG-12TM ，Lauroglycol 90TM (丙二醇单月桂酸酯，可获自Gattefossé)和Phosal 53 MCTTM 。评价的表面活性剂包括Tween 80TM ，Cremophor RH40TM ，Gelucire 44/14TM (聚氧乙烯甘油基月桂酸酯，可获自Gattefossé)和LabrasolTM 。数据示于表5中。
Figure 908778DEST_PATH_IMAGE028
Figure 876734DEST_PATH_IMAGE029
Figure 972866DEST_PATH_IMAGE030
全部所测试的含10-20% Gelucire 44/14TM 的三元赋形剂系统显示出不混溶性。大多数所测试的含大于20% Cremophor RH40TM 的系统也显示出不混溶性。仅仅在某些其中赋形剂是可混溶的系统中，游离碱或双HCl盐形式的ABT-263在所测试的浓度下是可溶的。
含基于磷脂酰胆碱的赋形剂的其它三元系统的数据示于实施例8，表10和11中。
实施例3：ABT-263游离碱和双HCl盐在脂质溶液中的化学稳定性
进行初步稳定性研究来在双HCl盐和游离碱形式的ABT-263的脂质溶液之间进行并行比较。ABT-263被溶解在独立的两组脂质赋形剂中，Phosal 53 MCTTM /乙醇(9:1，按体积；"PE-91")和Labrafil M 1944 CSTM /油酸/Tween 80TM (30:40:30，按重量计；"LOT-343")。不包括抗氧化剂，也不进行顶部空间氮气吹扫。在40℃样品老化(应力状态)至多3周后，总亚砜的分析表明在所测试的溶液中游离碱显著地比双HCl盐更稳定(表6)。总降解物水平也显示了类似的趋势(数据未显示)。降解物水平的增加伴随有变色。老化后的双HCl盐溶液显示出显著的颜色变深，然而游离碱溶液显示出非常小的变色。
Figure 740928DEST_PATH_IMAGE031
实施例4：ABT-263游离碱在各种脂质溶液中的化学稳定性
通过在没有抗氧化剂或氮气吹扫的情况下在40℃进行两周应力测试，评价在各种的脂质赋形剂中在溶解状态中的ABT-263游离碱的化学稳定性。结果示于表7中。
Figure 606116DEST_PATH_IMAGE032
从上述研究可以总结以下：
●  在基于磷脂酰胆碱的脂质赋形剂如Phosal 53 MCTTM 或Lipoid S75TM  MCT中看见亚砜的极少的或仅仅少量的生长；
●  在Imwitor 742TM ，Capmul PG-8TM 和油酸(超精制级)中看见亚砜的极少的或仅仅少量的生长；
●  在Tween 80TM 中看见中度的亚砜生长。当使用更纯等级的聚山梨醇酯80(Crillet 4HPTM )时，降解变慢；
●  Labrafil M 1944 CSTM 和Plurol Oleique CC497TM 都与ABT-263的显著降解有关。这些赋形剂在其结构中包含油酸，油酸的不饱和性质已知促进了氧化反应。这可能是药物在这些赋形剂中化学不稳定性的理由。
实施例5：ABT-263游离碱在三元脂质溶液系统中的化学稳定性
尽管ABT-263看起来在实施例4的两周应力测试期间在超精制油酸中是稳定的，但使用多组分赋形剂的随后的测试表明含油酸的药物溶液导致静置时变色。使用ABT-263在Imwitor 742TM /油酸/Tween 80TM (30:40:30，按重量计；"IOT-343")和Imwitor 742TM /Phosal 53 MCTTM /Tween 80TM (40:40:20，按重量计；"IPT-442")中的溶液，在环境温度，进行对比储存研究。IOT-343赋形剂本身是无色的，并且以10wt%将ABT-263游离碱添加到赋形剂仅仅使其变成非常略微的黄色，但在储存后，所得的ABT-263溶液的颜色显著地变深。这与ABT-263游离碱以10wt%在IPT-442溶液中的溶液相反，后者首先具有黄色的赋形剂，但在储存后仅仅略微地颜色变深。在环境条件下储存3个月后两种药物溶液的HPLC分析证实变色与降解相关(IOT-343系统的总亚砜水平是1.3%，而IPT-442系统的总亚砜水平是0.5%)。因此，将油酸从待用于ABT-263液体-填充的胶囊制剂的脂质赋形剂中排除。
使用不同的三元脂质组合，对ABT-263游离碱脂质溶液的其它应力测试表明Labrafil M 1944 CSTM 也与ABT-263的显著的氧化降解有关。如由示于表8的三周应力测试的结果所示，含Labrafil M 1944 CSTM 的制剂显示出在没有抗氧化剂或氮气吹扫的情况下在40℃在储存后显著的亚砜生长。另一方面，ABT-263的Imwitor 742TM /Phosal 53 MCTTM /Tween 80TM (20:50:30，按重量计；"IPT-253")溶液，其没有油酸和Labrafil M 1944 CSTM ，相比于测试的其它制剂，即Labrafil M 1944 CSTM /油酸/Tween 80TM (30:40:30，按重量计；"LOT-343")和Labrafil M 1944 CSTM /Imwitor 742TM /Tween 80TM (40:30:30，按重量计；"LIT-433")，显示出增强许多的化学稳定性。因此，将Labrafil M 1944 CSTM 以及油酸从待用于ABT-263液体-填充的胶囊制剂的脂质赋形剂中排除。
Figure 744973DEST_PATH_IMAGE033
实施例6：ABT-263游离碱在脂质溶液系统中的抗氧化剂测试
在以100 mg/g含ABT-263游离碱的脂质溶液中在两种不同的脂质溶液系统中评价不同的抗氧化剂在抑制氧化降解中的有效性：(1)Lipoid S75TM  MCT和(2)三元脂质系统(LIT-433；参见上面)。后者特意选为在短时间内促进显著降解的系统，作为抗氧化剂筛选物。用氮气吹扫在40℃在两周应力测试期间的亚砜形成示于表9。
Figure 390718DEST_PATH_IMAGE034
相比于在LIT-433赋形剂系统中，在Lipoid S75TM  MCT赋形剂中，ABT-263游离碱降解程度低很多。在两种赋形剂系统中，硫代甘油提供了药物氧化的有效抑制。在LIT-433赋形剂系统中，抗坏血酸棕榈酸酯，丁羟茴醚(BHA)，丁羟甲苯(BHT)，焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠在所测试的浓度下在一定程度上抑制氧化降解，但α-生育酚是无效的。要指出的是焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠的浓度比提供ABT-263的摩尔当量的那些低很多。甚至在所使用的低浓度下，用这些抗氧化剂的情况下添加水导致混浊溶液。抗坏血酸棕榈酸酯，BHA和BHT的浓度比典型地用于抗氧化剂目的高很多。
实施例7：在三元脂质溶液系统中BHA作为ABT-263游离碱的抗氧化剂
由于其有利的亲脂性质和作为抗氧化剂在脂质系统中的广泛使用，以对BHA更典型的浓度，在两种另外的三元赋形剂系统(IPT-253和LIT-433，以150 mg/g含ABT-263)中测试BHA的抗氧化剂有效性。在没有氮气吹扫的情况下在40℃在应力状态中进行测试。如表10所示，在两系统中，添加0.2%w/w BHA没有提供任何亚砜形成的抑制。推断自由基-清除剂类型的抗氧化剂如BHA和BHT看来在脂质溶液中在保护ABT-263免受氧化降解中不是有用的。
Figure 640434DEST_PATH_IMAGE035
实施例8：ABT-263游离碱的磷脂溶液系统
基于上述研究，推断含磷脂酰胆碱的赋形剂Phosal 53 MCTTM 和Lipoid S75TM  MCT为ABT-263游离碱提供良好的化学稳定性和药物溶解度。然而，由于或者高粘度(Phosal 53 MCTTM )或者不足的药物溶解度(Lipoid S75TM  MCT)，这些预混的赋形剂不宜单独用作ABT-263液体-填充胶囊的赋形剂。聚山梨醇酯80可用于增强在赋形剂中的药物溶解度。赋形剂如Capmul PG-8TM 或Imwitor 742TM 可用于降低脂质溶液的粘度。两者显示出化学上和ABT-263相适合。基于FDA批准的药物产品中的先前经验，Imwitor 742TM 优于Capmul PG-8TM 。
因此，在开发原型液体-填充胶囊中，注意力集中于赋形剂如Phosal 53 MCTTM ，Lipoid S75TM  MCT，聚山梨醇酯80(纯式如Crillet 4HPTM 和超精制Tween 80TM 是优选的)和Imwitor 742TM 。
两种三元脂质赋形剂系统，其以各种赋形剂比例，包含或者Imwitor 742TM /Phosal 53 MCTTM /Tween 80TM (缩写为"IPT")系统或者Imwitor 742TM /Lipoid S75TM  MCT/Tween 80TM (缩写为"IST")系统，在原型胶囊制剂的筛选中被研究。将三元混合物中的Imwitor 742TM 的水平限制为不大于40%，将聚山梨醇酯80的水平限制为不大于20%。在"IPT"或"IST"后的三位数后缀是指三种赋形剂成分的各自百分比，在所有情况下省略最后的零。
原型制剂的选择基于赋形剂混溶性，在赋形剂中的ABT-263游离碱溶解度，所得的溶液的粘度(由当由滴管(dropper)释放时成串(stringing)的严重度来判断)和药物溶液的自分散性能(以10wt%药物负荷)，如表11和12中分别为IPT和IST系统概括的。IPT和IST系统的示意相图(图1和2)进一步举例说明选择方法。
如可以从表11和12以及图1和2中的相图看出，相比于相应的IST系统，IPT系统一般说来提供更好的赋形剂混溶性，药物溶解度和分散性。基于以下理由，IPT-262和IST-262(随后被IST-172替代)被选为原型赋形剂系统。
需要基于磷脂酰胆碱的溶剂(例如以Phosal 53 MCTTM 或Lipoid S75TM  MCT的形式)来确保胶囊制剂的化学稳定性(和生物利用率-见下文)。由于用于口服产品中的卵磷脂的低毒性和高耐受性，这样的溶剂的量几乎是无限制的。
需要聚山梨醇酯80(尤其高纯度等级)来促进在赋形剂中的药物溶解度和增强脂质制剂的自分散性。基于ABT-263的典型的日剂量(例如200-250mg)和聚山梨醇酯80的最高日剂量(418mg)，合理的是对于具有10%药物负荷的原型制剂，将聚山梨醇酯80的水平限制为在赋形剂中不大于20%。由于化学稳定性因素，更高水平的聚山梨醇酯80还是不利的。
在IPT系统中，需要Imwitor 742TM 来将最终的药物溶液的粘度降低到允许机械胶囊填充的水平。在IST系统中，还需要Imwitor 742TM 来增强赋形剂系统的混溶性，因为Lipoid S75TM  MCT和聚山梨醇酯80在所有比例下是不可混溶的。然而，在两个原型系统中，将Imwitor 742TM 的量限制为不大于20%。
将从表12注意到IST-172系统显示出差的赋形剂混溶性。然而，发现当添加ABT-263游离碱后，整个系统的混溶性是可接受的；因而IST-172制剂变成封装用的可接受的原型液体。
Figure 997783DEST_PATH_IMAGE037
实施例9：ABT-263游离碱的基于磷脂的溶液的抗氧化剂选择
基于初始抗氧化剂筛选(参见实施例6)，使用或者焦亚硫酸钠(NaMTBS)或者硫代甘油作为抗氧化剂，加之0.01%EDTA，在两种原型制剂上进一步进行加速稳定性研究。
评价纯的NaMTBS在含10% ABT-263游离碱和0.01%EDTA(以依地酸钙二钠的形式)的IPT-262和IST-262溶液中的溶解性。在周围温度状况下旋转混合5天后，以低到0.05%w/w(或大约2%摩尔浓度，相对于ABT-263)的NaMTBS固体浓度，固体保留在全部溶液中。
由于NaMTBS的差的脂质溶解性，将其引入脂质溶液的备选方法是通过将NaMTBS的浓缩水性储备溶液添加到脂质溶液中。例如，当在Phosal 53 MCTTM /乙醇9:1v/v中的50mg/ml游离碱溶液掺入(spiked with)15%w/vNaMTBS溶液直至9.67mg/ml(或100%摩尔浓度，相对于ABT-263)的最终的NaMTBS浓度时，获得了澄清溶液。然而，当使用15%w/v储备溶液，将NaMTBS的最终浓度增至150%相对摩尔浓度或更高时，脂质溶液变成混浊的。以大于20%的浓度使用储备溶液还导致溶液混浊，这表明过量的水和NaMTBS可以导致混浊溶液。
实施例10：在含抗氧化剂的基于磷脂的制剂中的亚砜形成
如表13中所示，两周加速稳定性研究(应力状态：40℃，用氮气吹扫)的结果表明在两种原型制剂中在抑制亚砜形成中硫代甘油不如NaMTBS一样有效。
然而，研究结果还表明添加以NaMTBS的水可以负面地影响药物溶液的化学稳定性，这已经被显示出是该情况，无论ABT-263形式(游离碱或双HCl盐)或所使用的赋形剂系统(参见表14；两周研究，在40℃，用氮气吹扫)。为此，选择0.05%(w/w)NaMTBS的最终浓度，并且MTBS储备溶液的浓度还应当保持低于约15%w/v以免混浊。
Figure 68507DEST_PATH_IMAGE038
Figure 121914DEST_PATH_IMAGE039
Figure 24011DEST_PATH_IMAGE040
 
实施例11：原型液体-填充胶囊的体内药物动力学
两个100mg/g ABT-263游离碱液体-填充胶囊原型制剂被定量给予狗(单剂量，非-禁食状况)来与在具有0.01%EDTA的Phosal 53 MCTTM /乙醇9:1v/v中的50mg/ml口服ABT-263游离碱的溶液和双HCl盐比较，评价它们的体内药物动力学。
以50mg/狗的剂量，在六只狗的组中评价每一个制剂。以顺序的方式在相同组的狗中定量给予制剂A(IPT-262)和B(IST-262)，并且以顺序的方式在独立组的狗中定量给予制剂C和D。在定量给予前，使狗禁食过夜，但在定量给予前30分钟提供食物。在每次研究完成时，通过HPLC-MS/MS测定母体药物的血浆浓度。结果示于表15中。
血浆中的制剂A的峰浓度(Cmax)略低于制剂B的，但制剂A的AUC高于制剂B的，显然由于较慢的吸收。制剂B显示出在定量给予后更一致的、但较短的2-3小时的Tmax。液体-填充胶囊制剂A给出与口服溶液(制剂C和D)可比的血浆Cmax，AUC和生物利用率(F%)。基于这些结果，IPT-262原型(制剂A)被选为人临床研究用的液体-填充胶囊制剂。
Figure 504671DEST_PATH_IMAGE041
实施例12：在有和没有NaMTBS的情况下原型制剂的储存稳定性
在两实验型批料的原型ABT-263液体-填充胶囊制剂上已经获得了初步的物理和化学稳定性结果。两批料之间的唯一的区别是存在或不存在抗氧化剂(焦亚硫酸钠)。两批料的组成示于表16中。
Figure 797112DEST_PATH_IMAGE042
具有表16中所示组成的液体被封装在0号硬明胶胶囊中，并且胶囊置于泡罩包装中以便化学稳定性研究。在各种状况下1个月储存后的数据示于表17中。表17中所示的水含量通过分析测定，并且不直接与添加有NaMTBS和依地酸钙二钠的水的量(如表16中)有关系。
Figure 716526DEST_PATH_IMAGE043
从表17可以看出添加抗氧化剂焦亚硫酸钠显著地抑制了总亚砜的形成，尤其在40℃和75%RH的应力储存状况下。

Claims (40)

1.可口服输送的药物组合物，其包括(a)式I的化合物：
Figure 2010800296871100001DEST_PATH_IMAGE002
其中X3是氯或氟；和
(1)X4是氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，1,4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基，吡咯烷-1-基，N(CH3)2，N(CH3)(CH(CH3)2)，7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基；和R0是
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中
X5是CH2，C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和
X8是氟，氯，溴或碘；或
(2)X4是氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基；和R0是
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中X6，X7和X8如上；或
(3)X4是吗啉-4-基或N(CH3)2；和R0是
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中X8如上；
或其药用可接受的盐，前药，前药的盐或代谢产物；(b)药用可接受的重质-硫族抗氧化剂；和(c)基本上非-水性药用可接受的脂质载体；其中所述化合物和抗氧化剂是在脂质载体中在溶解状态中的。
2.权利要求1的组合物，其中，在式I的化合物中，X3是氟。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中，在式I的化合物中，X4是吗啉-4-基。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中，在式I的化合物中，R0是
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中
X5是O，CH2，C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和
X8是氟，氯，溴或碘。
5.权利要求1-3中任一项的组合物，其中，在式I的化合物中，R0是
Figure DEST_PATH_IMAGE012
其中
X5是O，CH2，C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和
X8是氟，氯，溴或碘。
6.权利要求5的组合物，其中，在式I的化合物中，X5是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个是甲基和/或X8是氯。
7.权利要求1的组合物，其中式I的化合物是ABT-263(N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或其盐，前药，前药的盐或代谢产物。
8.权利要求7的组合物，其中该化合物是ABT-263游离碱或ABT-263双HCl。
9.权利要求7或权利要求8的组合物，其中该化合物的存在量为约10至约500mg/ml游离碱当量。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中抗氧化剂包括一种或多种式II的抗氧化剂化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
其中
n是0、1或2；
Y1是S或Se；
Y2是NHR1，OH或H，其中R1是烷基或烷基羰基；
Y3是COOR2或CH2OH，其中R2是H或烷基；和
R3是H或烷基；
其中烷基独立地任选被一个或多个(one of more)独立地选自羧基，烷基羰基，烷氧羰基，氨基和烷基羰基氨基的取代基取代；其药用可接受的盐；或，其中Y1是S和R3是H，其-S-S-二聚物或这样的二聚物的药用可接受的盐。
11.权利要求1-9中任一项的组合物，其中抗氧化剂包括一种或者多种选自以下的化合物：N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸丁基酯，N-乙酰半胱氨酸十二烷基酯，N-乙酰半胱氨酸乙基酯，N-乙酰半胱氨酸甲基酯，N-乙酰半胱氨酸辛基酯，N-乙酰半胱氨酸丙基酯，N-乙酰半胱氨酸十八烷基酯，N-乙酰半胱氨酸十四烷基酯，N-乙酰半胱氨酸十三烷基酯，N-乙酰蛋氨酸，N-乙酰蛋氨酸丁基酯，N-乙酰蛋氨酸十二烷基酯，N-乙酰蛋氨酸乙基酯，N-乙酰蛋氨酸甲基酯，N-乙酰蛋氨酸辛基酯，N-乙酰蛋氨酸丙基酯，N-乙酰蛋氨酸十八烷基酯，N-乙酰-蛋氨酸十四烷基酯，N-乙酰蛋氨酸十三烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸，N-乙酰基硒代半胱氨酸丁基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十二烷基酯，N-乙酰-硒代半胱氨酸乙基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸甲基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸辛基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸丙基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十八烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十四烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十三烷基酯，N-乙酰-硒代蛋氨酸，N-乙酰基硒代蛋氨酸丁基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十二烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸乙基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸甲基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸辛基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸丙基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十八烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十四烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十三烷基酯，半胱氨酸，半胱氨酸丁基酯，半胱氨酸十二烷基酯，半胱氨酸乙基酯，半胱氨酸甲基酯，半胱氨酸辛基酯，半胱氨酸丙基酯，半胱氨酸十八烷基酯，半胱氨酸十四烷基酯，半胱氨酸十三烷基酯，胱氨酸，胱氨酸二丁基酯，胱氨酸二(十二烷基)酯，胱氨酸二乙基酯，胱氨酸二甲基酯，胱氨酸二辛基酯，胱氨酸二丙基酯，胱氨酸二(十八烷基)酯，胱氨酸二(十四烷基)酯，胱氨酸二(十三烷基)酯，N,N-二乙酰胱氨酸，N,N-二乙酰胱氨酸二丁基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二乙基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二(十二烷基)酯，N,N-二乙酰胱氨酸二甲基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二辛基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二丙基酯，N,N-二乙酰胱氨酸二(十八烷基)酯，N,N-二乙酰胱氨酸二(十四烷基)酯，N,N-二乙酰胱氨酸二(十三烷基)酯，亚硫基二羟乙酸二丁基酯(dibutyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二丁基酯(dibutyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二(十二烷基)酯(di(dodecyl) thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二(十二烷基)酯(di(dodecyl) thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二乙基酯(diethyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二乙基酯(diethyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二甲基酯(dimethyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二甲基酯(dimethyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二辛基酯(dioctyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二辛基酯(dioctyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二丙基酯(dipropyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二丙基酯(dipropyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二(十八烷基)酯(distearyl thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二(十八烷基)酯(distearyl thiodipropionate)，亚硫基二羟乙酸二(十四烷基)酯(di(tetradecyl) thiodiglycolate)，亚硫基二丙酸二(十四烷基)酯(di(tetradecyl) thiodipropionate)，高半胱氨酸，高半胱氨酸丁基酯，高半胱氨酸十二烷基酯，高半胱氨酸乙基酯，高半胱氨酸甲基酯，高半胱氨酸辛基酯，高半胱氨酸丙基酯，高半胱氨酸十八烷基酯，高半胱氨酸十四烷基酯，高半胱氨酸十三烷基酯，蛋氨酸，蛋氨酸丁基酯，蛋氨酸十二烷基酯，蛋氨酸乙基酯，蛋氨酸甲基酯，蛋氨酸辛基酯，蛋氨酸丙基酯，蛋氨酸十八烷基酯，蛋氨酸十四烷基酯，蛋氨酸十三烷基酯，S-甲基半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸丁基酯，S-甲基半胱氨酸十二烷基酯，S-甲基半胱氨酸乙基酯，S-甲基半胱氨酸甲基酯，S-甲基半胱氨酸辛基酯，S-甲基半胱氨酸丙基酯，S-甲基半胱氨酸十八烷基酯，S-甲基半胱氨酸十四烷基酯，S-甲基半胱氨酸十三烷基酯，硒代半胱氨酸，硒代半胱氨酸丁基酯，硒代半胱氨酸十二烷基酯，硒代半胱氨酸乙基酯，硒代半胱氨酸甲基酯，硒代半胱氨酸辛基酯，硒代半胱氨酸丙基酯，硒代半胱氨酸十八烷基酯，硒代半胱氨酸十四烷基酯，硒代半胱氨酸十三烷基酯，硒代蛋氨酸，硒代蛋氨酸丁基酯，硒代蛋氨酸十二烷基酯，硒代蛋氨酸乙基酯，硒代蛋氨酸甲基酯，硒代蛋氨酸辛基酯，硒代蛋氨酸丙基酯，硒代蛋氨酸十八烷基酯，硒代蛋氨酸十四烷基酯，硒代蛋氨酸十三烷基酯，亚硫基二乙酸(thiodiglycolic acid)，亚硫基二丙酸(thiodipropionic acid)，硫代甘油(thioglycerol)，其异构体和异构体的混合物，和其盐。
12.权利要求1-11中任一项的组合物，其中抗氧化剂与式I的化合物的摩尔比为约1:10至约2:1。
13.权利要求1-11中任一项的组合物，其中抗氧化剂与式I的化合物的摩尔比为约8:10至约10:8。
14.权利要求1-13中任一项的组合物，其中载体包括磷脂和增溶组分。
15.权利要求14的组合物，其中磷脂包括磷脂酰胆碱。
16.权利要求14或权利要求15的组合物，其中载体的增溶组分包括一种或多种二醇，乙交酯和/或甘油酯材料。
17.权利要求14或权利要求15的组合物，其中增溶剂包括一种或多种中链甘油三酯。
18.权利要求17的组合物，其中增溶剂进一步包括一种或多种中链甘油单酯和/或中链甘油二酯。
19.权利要求14-18中任一项的组合物，进一步包括非磷脂表面活性剂。
20.权利要求19的组合物，其中非磷脂表面活性剂包括一种或多种聚山梨醇酯。
21.权利要求20的组合物，其中一种或多种聚山梨醇酯的过氧化值小于约5。
22.权利要求1-9中任一项的组合物，其中抗氧化剂是乏脂质-可溶性的并且组合物包括足以以水性储备溶液的形式引入抗氧化剂的数量至多约1wt%的水。
23.权利要求22的组合物，其中乏脂质-可溶性的抗氧化剂的存在量为约0.02wt%至约0.2wt%的组合物。
24.权利要求22或权利要求23的组合物，其中乏脂质-可溶性的抗氧化剂选自亚硫酸盐或酯，亚硫酸氢盐或酯，焦亚硫酸盐或酯，硫代硫酸盐或酯和其混合物。
25.权利要求22或权利要求23的组合物，其中乏脂质-可溶性的抗氧化剂包括焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite)。
26.权利要求1-25中任一项的组合物，进一步包括药用可接受的螯合剂。
27.权利要求26的组合物，其中螯合剂包括EDTA或其盐。
28.液体溶液形式的药物组合物，其包括约5%至约20wt%ABT-263游离碱，约15%至约60wt%磷脂酰胆碱，约7%至约30wt%中链甘油三酯，约7%至约30wt%中链甘油单酯和中链甘油二酯，约7%至约30%聚山梨醇酯80表面活性剂，约0.02wt%至约0.2wt%焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite)，约0.003%至约0.01%EDTA或其盐，和约0.2%至约0.8%水。
29.权利要求28的组合物，进一步包括胶囊壳，其中所述液体溶液被封装。
30.权利要求28或权利要求29的组合物，其中液体溶液基本上由约5%至约20wt%ABT-263游离碱，约15%至约60wt%磷脂酰胆碱，约7%至约30wt%中链甘油三酯，约7%至约30wt%中链甘油单酯和中链甘油二酯，约7%至约30%聚山梨醇酯80表面活性剂，约0.02wt%至约0.2wt%焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite)，约0.003%至约0.01%EDTA或其盐，和约0.2%至约0.8%水组成。
31.权利要求29的组合物，其包括0号硬明胶胶囊壳，在其中封装液体溶液，所述液体溶液包括约50mgABT-263游离碱，约150mg磷脂酰胆碱，约75mg中链甘油三酯，约90mg中链甘油单酯和中链甘油二酯，约90mg聚山梨醇酯80表面活性剂，约0.25mg焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite)，约0.025mgEDTA或其盐，和约2.5mg水。
32.权利要求1-31中任一项的组合物用于治疗疾病的用途，所述疾病特征为细胞凋亡功能障碍和/或超量表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白，所述治疗疾病是通过口服给予具有该疾病的受试者治疗有效量的组合物。
33.权利要求32的用途，其中所述疾病是肿瘤病。
34.权利要求33的用途，其中肿瘤病选自癌症，间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈的癌症，皮肤或眼内黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管的癌瘤，子宫内膜的癌瘤，宫颈的癌瘤，阴道的癌瘤，外阴的癌瘤，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区的癌症，胃癌，胃肠(胃，结肠直肠和/或十二指肠)癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠的癌症，内分泌系统的癌症，甲状腺的癌症，甲状旁腺的癌症，肾上腺的癌症，软组织的肉瘤，尿道的癌症，阴茎的癌症，睾丸癌，肝细胞(肝和/或胆管)癌，原发性的或继发性的中枢神经系统肿瘤，原发性的或继发性的脑肿瘤，Hodgkin病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管的癌症，肾细胞癌，肾盂的癌瘤，中枢神经系统的瘤，原发性的中枢神经系统淋巴瘤，非Hodgkin淋巴瘤，脊椎轴肿瘤(spinal axis tumor)，脑干胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾的癌症，胆管腺癌，纤维肉瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤和其组合。
35.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病是淋巴恶性肿瘤。
36.权利要求35的用途，其中所述淋巴恶性肿瘤是非Hodgkin淋巴瘤。
37.权利要求33的用途，其中肿瘤病是慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。
38.权利要求32-37中任一项的用途，其中所给予的组合物包括ABT-263游离碱或ABT-263双HCl。
39.权利要求38的用途，其中以约50至约500mgABT-263游离碱当量/每天的剂量以约3小时至约7天的平均治疗间隔给予组合物。
40.权利要求38的用途，其中以约200至约400mgABT-263游离碱当量/每天的剂量一天一次给予组合物。
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