KR20120027283A - 아폽토시스 촉진제의 안정화된 지질 제형 - Google Patents

아폽토시스 촉진제의 안정화된 지질 제형 Download PDF

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마이클 픽스
크리스티나 피셔
앤토니 알. 헤이트
캐서린 힘스트라
예스환트 산즈기리
에릭 슈미트
핑 퉁
제프 장
더량 저우
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Abstract

경구 전달가능한 약제학적 조성물은 Bcl-2 부류 단백질 억제 화합물, 예를 들면 ABT-263, 중량-칼코겐 산화방지제 및 실질적으로 비수성인 지질 담체를 포함하고, 상기 화합물 및 상기 산화방지제는 상기 담체 중의 용액으로 존재한다. 상기 조성물은 하나 이상의 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환(예를 들면, 암)의 치료를 필요로 하는 대상자에게 경구 투여하기에 적합하다.

Description

아폽토시스 촉진제의 안정화된 지질 제형{Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter}
본 출원은 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,299호 및 2009년 12월 22일자로 출원된 번호 제61/289,254호에 대한 우선권을 주장한다.
본 출원과 관련된 주제를 갖는 하기 공동 출원된 미국 출원들이 교차 참조된다: 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,245호에 대한 우선권을 주장하는, 명칭 "아폽토시스 촉진제의 지질 제형"의 번호 제12/___,___호; 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,274호에 대한 우선권을 주장하는, 명칭 "ABT-263의 염 및 이의 고체상 형태"의 번호 제12/___,___호; 및 2009년 4월 30일자로 출원된 상기 언급된 미국 가출원 번호 제61/174,299호 및 번호 제61/289,254호 뿐만 아니라 번호 제61/174,318호, 2009년 6월 8일자로 출원된 번호 제61/185,105호, 2009년 6월 8일자로 출원된 번호 제61/185,130호, 2009년 6월 18일자로 출원된 번호 제61/218,281호 및 2009년 12월 22일자로 출원된 번호 제61/289,289호에 대한 우선권을 주장하는, 명칭 "아폽토시스 촉진제의 경구 투여를 위한 제형"의 번호 제12/___,___호.
상기 출원들의 각 전문은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 아폽토시스-촉진제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질들의 과발현을 특징으로 하는 질환들을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 아폽토시스-촉진제의 개선된 경구 생체이용률 및 화학적 안정성을 나타내는, 아폽토시스-촉진제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 조성물을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한 경구 투여 계획에 관한 것이다.
아폽토시스의 회피는 암의 한 특징이다[참조: Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70]. 암세포들은 DNA 손상, 종양 유전자 활성화, 비정상적 세포 주기 진행, 및 정상 세포들이 아폽토시스를 일으키도록 하는 혹독한 미세환경들과 같은 세포 스트레스들에 의한 계속적인 충격을 극복해야 한다. 암세포들이 아폽토시스를 회피하는 주요 수단 중 하나는 Bcl-2 부류의 항-아폽토시스 단백질들을 상향조절하는 것이다.
Bcl-2 단백질들의 BH3 결합 홈(binding groove)을 점유하는 화합물들이, 예를 들면, 문헌[참조: Bruncko et al. (2007) J. Med. Chem. 50:641-662]에 기술되어 있다. 상기 화합물로는, ABT-737로도 공지되어 있는, 하기 화학식을 갖는 N-(4-(4-((4'-클로로-(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠-설폰아미드가 포함된다.
Figure pct00001
ABT-737은 Bcl-2 부류 단백질들(상세하게는, Bcl-2, Bcl-X L 및 Bcl-w)에 높은 친화성(<1nM)으로 결합한다. 이는 소세포 폐암(SCLC)과 림프구성 악성 종양을 대항하는 단일-약제 활성을 나타내며, 기타 화학요법제들의 아폽토시스 유발 효과를 강화시킨다. ABT-737 및 관련 화합물들 및 이러한 화합물들의 제조방법은 미국 특허 출원 공보 제2007/0072860호(Bruncko et al.)에 기재되어 있다.
더욱 최근에, Bcl-2 부류 단백질들에 대해 높은 결합 친화성을 갖는 일련의 화합물들이 추가로 확인되었다. 이들 화합물들 및 이들의 제조방법은 본원에 전문이 참조로서 인용되는 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호(Bruncko et al.)(본원에서 "'135 공보")에 기재되어 있으며, 이들의 화학식으로부터 ABT-737과 구조적으로 관련되어 있음을 알 수 있다.
화학식 I의 화합물에서,
화학식 I
Figure pct00002
X3은 클로로 또는 플루오로이고,
(1) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고, R0은
Figure pct00003
(여기서, X5는 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
X6 및 X7은 둘 다 수소이거나, 둘 다 메틸이고,
X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다)이거나;
(2) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고, R0은
Figure pct00004
(여기서, X6, X7 및 X8은 상기된 바와 같다)이거나;
(3) X4는 모르폴린-4-일 또는 N(CH3)2이고, R0은
Figure pct00005
(여기서, X8은 상기된 바와 같다)이다.
'135 공보는 종래에 공지된 Bcl-2 부류 단백질의 억제제들은 강력한 세포 효능 또는 경구 투여후 높은 전신 노출량 중 어느 하나를 가질 수는 있지만 이들 특성을 둘 다 갖지는 않는다고 기술한다. 화합물의 세포 효능의 통상적 척도는 50% 세포 효과를 도출해 내는 농도(EC50)이다. 화합물의 경구 투여후 전신 노출량의 통상적 척도는 화합물의 혈장 농도를 경구 투여 후의 경과 시간으로 그래프화하여 수득한 곡선하 면적(AUC)이다. '135 공보에 언급된 종래에 공지된 화합물들은 낮은 AUC/EC50 비를 갖는데, 이는 이들이 경구적으로 효과적이지 않다는 것을 의미한다. 반면, 화학식 I의 화합물은 종래에 공지된 화합물의 것보다 훨씬 더 높은 AUC/EC50 비를 가져, 세포 효능과 경구 투여후 전신 노출량에 관해 향상된 특성들을 갖는 것으로 입증된다고 기술되어 있다.
'135 공보의 "실시예 1"에서 확인된 하나의 화합물은, ABT-263으로도 공지되어 있는, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드이다. 이 화합물은 분자량이 974.6g/mol이고, 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00006
ABT-263은 Bcl-2 및 Bcl-XL에 높은 친화성(<1nM)으로 결합하고, Bcl-w에 대해서도 이와 유사하게 높은 친화성을 갖는 것으로 사료된다. 이의 AUC/EC50 비는 '135 공보에 56으로 보고되어 있으며, 이는 ABT-737에 대해 보고된 것(4.5)보다 한자리수 이상 더 크다. '135 공보에 따른 AUC의 측정을 위해, 각 화합물을 10% DMSO(디메틸 설폭사이드)/PEG-400(평균 분자량 약 400의 폴리에틸렌 글리콜)의 비히클 중 2㎎/㎖ 용액으로서 경구 위관 영양법에 의해 5㎎/㎖ 단일 용량으로 래트에 투여하였다.
경구 생체이용률(예를 들면, 경구 투여후 AUC를 정맥내 투여후 AUC의 백분율로서 나타냄)은 '135 공보에 보고되어 있지 않지만, 이로부터 ABT-263의 것이 ABT-737의 것보다 실질적으로 더 클 것으로 결론지을 수 있다. 그러나, 경구 생체이용률을 추가로 개선시키는 것이 유리할 것이다. 낮은 경구 생체이용률의 개선을 위한 다양한 해법들이 당업계에서 제안되고 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,645,856호(Lacy et al.)에는 (a) 오일, (b) 친수성 계면활성제 및 (c) 상기 오일의 생체내 지질분해에 대한 상기 친수성 계면활성제의 억제 효과를 실질적으로 감소시키는 친지질성 계면활성제로 소수성 약물을 제형화하는 것이 제안되어 있으며, 상기 지질분해는 약물의 생체이용률을 촉진시키는 인자인 것으로 언급되어 있다. 열거된 다수의 친수성 계면활성제 부류들 중에는 레시틴과 같은 인지질이 있다.
미국 특허 제6,267,985호(Chen & Patel)는, 여러 가지 중에서도 특히, (a) 트리글리세라이드, (b) 둘 이상의 계면활성제(이들 중 하나는 친수성임)를 포함하는 담체 및 (c) 상기 트리글리세라이드, 상기 담체 또는 이들 둘 다에 가용화될 수 있는 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 트리글리세라이드와 상기 계면활성제들은 상기 조성물이 한정된 조건하에 수용액과 혼합될 때에 투명한 수분산액을 제공하는 양으로 존재해야 한다고 명시되어 있다. 대표적 성분들의 광범위한 개별 목록들 중, 트리글리세라이드로서 "글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트"와, 계면활성제로서 포스파티딜콜린을 포함하는 인지질이 언급되어 있다.
미국 특허 제6,451,339호(Patel & Chen)에는 상기 조성물 중 트리글리세라이드의 존재에 대한 단점이 언급되어 있으며, 실질적으로 트리글리세라이드를 함유하지 않지만 마찬가지로 투명한 수분산액을 제공하는 다른 유사한 조성물들이 제안되어 있다.
미국 특허 제6,309,663호(Patel & Chen)에는 친수성 치료제의 생체흡수를 증진시킨다고 하는 계면활성제들의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제안되어 있다. 대표적 계면활성제들 중에는 역시 포스파티딜콜린과 같은 인지질이 열거되어 있다.
미국 특허 제6,464,987호(Fanara et al.)에는 활성 물질, 3중량% 내지 55중량%의 인지질, 16중량% 내지 72중량%의 용매 및 4중량% 내지 52중량%의 지방산을 포함하는 유체 약제학적 조성물이 제안되어 있다. Phosal 50 PG™(포스파티딜콜린과 프로필렌 글리콜을 주로 포함함)를, 몇몇 경우 Phosal 53 MCT™(포스파티딜콜린과 중쇄 트리글리세라이드를 주로 포함함)과 함께 포함하는 조성물이 특정하게 예시되어 있다. 이러한 조성물은 수성 상의 존재하에 순간적으로 겔화하는 특성을 가지며, 상기 활성 물질의 제어-방출을 가능케 한다고 한다.
미국 특허 제5,538,737호(Leonard et al.)에는 유중수 유화액을 함유하는 캡슐이 제안되어 있으며, 상기 유화액의 수상에는 수용성 약물 염이 용해되어 있고, 유상에는 오일과 유화제가 포함되어 있다. 언급된 오일 중에는 중쇄 트리글리세라이드가 있고, 언급된 유화제 중에서는 포스파티딜콜린과 같은 인지질이 있다. 이에 의하면, 포스파티딜콜린과 중쇄 트리글리세라이드를 함유하는 Phosal 53 MCT™이 각종 실시예에 따라 사용된다.
미국 특허 제5,536,729호(Waranis & Leonard)에는 인지질 용액을 포함하는 담체 중에 라파마이신을 약 0.1 내지 약 50㎎/㎖의 농도로 포함하는 경구 제형이 제안되어 있다. 바람직한 제형은 상기 인지질 용액으로서 Phosal 50 PG™을 사용하여 제조할 수 있다고 한다. 언급된 대안적 인지질 용액은 Phosal 50 MCT™이다.
미국 특허 제5,559,121호(Harrison et al.)에는 N,N-디메틸아세트아미드와 인지질 용액을 포함하는 담체 중에 라파마이신을 약 0.1 내지 약 100㎎/㎖의 농도로 포함하는 경구 제형이 제안되어 있다. 더욱 바람직한 양태의 예는 Phosal 50 PG™을 사용하여 제조되는 것으로 나타난다. 언급된 대안적 인지질 용액은 Phosal 50 MCT™이다.
미국 특허 출원 공보 제2007/0104780호(Lipari et al.)에는, 수용성이 낮은 소분자 약물(여기서, 이는, 염의 경우 카운터이온을 제외하고, 분자량이 약 750g/mol 이하, 통상적으로 약 500g/mol 이하인 것으로서 정의됨)은 하나 이상의 인지질 및 약제학적으로 허용되는 가용화제를 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의 용액으로서 제형화될 수 있다고 기재되어 있다. 상기 용액은, 수성 상과 혼합될 때, 겔화되지 않는 실질적으로 불투명한 액체 분산액을 형성한다고 한다. 예시적으로, Phosal 53 MCT™ 및 기타 성분들을 포함하는 N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아(단백질 티로신 키나제 억제제 ABT-869)의 제형이 기술되어 있다.
산화 반응은 약제, 특히 용액으로 제형화된 약제의 중요한 변성 경로를 나타낸다. 산화 기전에 관해서는 많은 양의 정보를 입수할 수 있지만, 특정 약물들에 대해서는 비교적 적은 연구가 수행되어 왔다. 문헌[참조: Hovorka & Schoneich (2001) J. Pharm. Sci. 90:253-269]에는 이러한 약제학적 관련 데이타의 부족으로 인해, 산화성 약물의 제형을 제조하고 투여하는 사이의 약물 산화를 예측하기가 어렵고, 결국 정보 없이 주로 실험에 근거하여 산화방지제를 제형에 사용하게 된다고 기술되어 있다.
산화는 산소 분자에 의한 기질의 비촉매 자가산화, 광분해 개시, 용혈성 열 개열 및 금속 촉매화를 포함하는 다수의 경로에 의해 일어날 수 있다. 다양한 관능 그룹들은 산화에 대한 특정한 민감도를 나타낸다. 특히, 티오에테르는 황 원자에 대한 α-위치에서 수소 포획을 통해, 또는 α-퍼옥실 라디칼의 직접적 첨가에 의해 또는 단일 전자 전달 과정을 통해 변성될 수 있으며, 이는 설파이드를 설핀, 설폰 또는 설폭사이드로 변형시킨다(참조: Hovorka & Schoneich, supra).
화학식 I의 화합물의 (페닐설파닐)메틸 그룹은, 예를 들면 산소, 또는 초산화물, 과산화수소 또는 하이드록실 라디칼과 같은 반응성 산소 종들의 존재하에 산화되기 쉬운 티오에테르 연결기(linkage)를 갖는 것으로 나타난다. 앞서 언급한 '135 공보는 화학식 I의 화합물의 투여에 유용하다고 하는 부형제들의 광범위한 목록 중에 산화방지제들을 포함한다.
개선된 요법을 필요로 하는 특정 유형의 질환은 비-호지킨 림프종(NHL)이다. NHL은 미국에서 여섯 번째로 널리 유행하고 있는 신종 암이며, 주로 60대와 70대 환자들에서 발생한다. NHL은 단일 질환이 아니라, 임상적 속성과 조직학을 포함한 수개의 특성들을 기반으로 분류되는 관련 질환들의 한 부류이다.
하나의 분류 방법은 상이한 조직학적 아형들을 질환의 자연 경과를 기준으로 2개의 주요 범주, 즉, 지연형(indolent)과 공격형(aggressive)으로 나누는 것이다. 일반적으로, 지연형 아형들은 서서히 성장하고 일반적으로 치유가 불가능한 반면, 공격형 아형들은 빠르게 성장하고 잠재적으로 치유가 가능하다. 가장 흔한 지연형 아형은 여포성 림프종이고, 미만성 거대세포 림프종은 가장 흔한 공격형 아형이다. 종양 단백질 Bcl-2는 비-호지킨 B-세포 림프종에서 최초로 기술되었다.
여포성 림프종의 치료는 통상적으로 생물학적-기반 또는 병용 화학요법으로 이루어진다. 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손의 병용 요법(R-CHOP)은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손의 병용 요법(RCVP)과 마찬가지로 통상적으로 사용된다. 리툭시맙(B-세포의 표면에서 균일하게 발현되는 인단백질인 CD20을 표적화함) 또는 플루다라빈의 단일-약제 요법도 사용된다. 화학요법제 용법에 리툭시맙을 추가하면 개선된 반응 속도 및 증가된 무진행 생존율을 제공할 수 있다.
난치성 또는 재발성 비-호지킨 림프종을 치료하는 데에는 방사선 면역 요법제, 고용량 화학요법 및 줄기세포 이식을 사용할 수 있다. 현재, 치유를 제공하는 승인된 치료 용법은 존재하지 않으며, 현재의 가이드라인들은, 심지어 제1선 현장(first-line setting)에서도, 환자들을 임상 시험의 맥락에서 치료할 것을 권장한다.
공격형 거대 B-세포 림프종 환자의 제1선 치료는 통상적으로 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 또는 용량-조절된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙(DA-EPOCH-R)으로 이루어진다.
대부분의 림프종은 초기에는 상기 요법들 중 어느 하나에 반응하지만, 종양은 보통 재발되고 결국 난치성이 된다. 환자가 받는 용법의 수가 증가할수록, 화학요법에 대한 질환의 내성은 커지게 된다. 제1선 치료에 대한 평균 반응은 대략 75%, 제2선 치료는 60%, 제3선 치료는 50%, 그리고 제4선 치료는 약 35 내지 40%이다. 다수의 재발된 현장에서 단일 약제로 20%에 도달한 반응율은 확실하고 보증된 향후 연구로서 간주된다.
현재의 화학요법제들은 다양한 기전들을 통해 아폽토시스를 유도함으로써 이들의 항종양 반응을 도출해낸다. 그러나, 다수의 종양들은 궁극적으로 이들 약제들에 내성을 갖게 된다. Bcl-2 및 Bcl-X L 은 시험관내 및 더욱 최근에는 생체내 단기 생존율 분석에서 화학요법 내성을 부여하는 것으로 나타났다. 이는, Bcl-2 및 Bcl-X L 의 기능 억제를 목표로 하는 개선된 치료법들이 개발될 수 있다면, 상기 화학요법 내성은 성공적으로 극복될 수 있을 것임을 제안한다.
Bcl-2 및 Bcl-X L 과 같은 Bcl-2 부류 단백질들을 표적화하는 아폽토시스-촉진 약물들은 혈장 농도가 치료적 유효 범위의 농도로 유지되도록 계속해서, 예를 들면 일일 단위로 보강되는 투약 계획에 따라 투여되는 것이 가장 적절하다. 이는 일일 단위의 비경구, 예를 들면, 정맥내(i.v.) 또는 복강내(i.p.) 투여에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 일일 단위의 비경구 투여는 특히 외래 환자의 경우 임상 현장에서 흔히 실용적이지 않다. 예컨대 암 환자에서 화학요법제로서의 아폽토시스-촉진제의 임상적 유용성을 증진시키기 위해서는, 양호한 경구 생체이용률을 갖는 투여 형태가 매우 바람직할 것이다. 이러한 투여 제형 및 이의 경구 투여를 위한 투약 계획은 비-호지킨 림프종을 포함하는 다수의 암 유형들의 치료에서 중대한 진보를 나타낼 것이며, 기타 화학요법제와의 병용 치료를 더욱 용이하게 실현할 수 있을 것이다.
산화적 변성 속도, 특히 화학식 I의 화합물의 (페닐설파닐)메틸 그룹의 황 원자에서의 산화적 변성 속도가 감소된 투여 형태를 제조함으로써, 상기 투여 형태의 허용가능한 저장 안정성 및 저장 수명을 가능케 하는 것이 더욱 더 바람직할 것이다.
발명의 개요
ABT-263은, 지질 담체 시스템 중의 용액으로 제형화되는 경우, 대기 산소와의 접촉이 거의 배제된 조건에서도, 저장시 실질적인 산화적 변성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. ABT-263의 경우 산화 반응들로는 설폭사이드의 형성이 포함되며, 이러한 변성 생성물을 제공하는 반응은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00007
또한, 모든 산화방지제들이 이러한 산화적 변성을 허용가능한 정도로 억제시키기에 효과적인 것은 아닌 것으로 밝혀졌다. 더욱 구체적으로, 본원에서 "중량-칼코겔 산화방지제(heavier-chalcogen antioxidant)" 또는 "HCA"라고 공지된 산화방지제들의 부류는 이와 관련하여 당업계에서 더욱 광범위하게 사용되고 있는 산화방지제들에 비해 더 우수한 성능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 칼코겐은 산소, 황, 셀레늄 및 텔루륨을 포함하는, 주기율표 제16족(종래에는 제VIA족으로 공지됨)의 원소이다. 본원에서 "중질 칼코겐"이란 산소보다 더 무거운 원자량을 갖는, 구체적으로는 황 및 셀레늄을 포함하는 칼코겐을 의미한다. "중질 칼코겐 산화방지제" 또는 "HCA"는 하나 이상의 산화가능한 황 또는 셀레늄, 가장 구체적으로는 황 원자를 함유하는 산화방지 특성들을 갖는 화합물이다.
지질 담체 중에서 산화방지 유효량의 약제학적으로 허용되는 HCA와 함께 ABT-263 또는 화학식 I의 화합물의 용액 제형을 제조함에 있어 적합한 HCA를 선택하는 것은 간단한 문제가 아니다. 담체 시스템은 치료적 유효 농도의 약물뿐 아니라 산화방지 유효량의 HCA를 용액 중에 유지할 수 있도록 선택되어야 한다.
따라서,
(a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물:
화학식 I
Figure pct00008
상기 화학식 I에서,
X3은 클로로 또는 플루오로이고,
(1) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고, R0은
Figure pct00009
(여기서, X5는 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
X6 및 X7은 둘 다 수소이거나, 둘 다 메틸이고,
X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다)이거나;
(2) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고, R0은
Figure pct00010
(여기서, X6, X7 및 X8은 상기된 바와 같다)이거나;
(3) X4는 모르폴린-4-일 또는 N(CH3)2이고, R0은
Figure pct00011
(여기서, X8은 상기된 바와 같다)이다;
(b) 약제학적으로 허용되는 중량-칼코겐 산화방지제; 및
(c) 하나 이상의 지질을 포함하는 실질적으로 비수성인 약제학적으로 허용되는 담체
를 포함하는, 경구 전달가능한 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, 상기 화합물 및 상기 산화방지제는 상기 담체 중의 용액으로 존재한다.
또한, (a) 화합물 N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263) 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물, (b) 약제학적으로 허용되는 중량-칼코겐 산화방지제 및 (c) 하나 이상의 지질을 포함하는 실질적으로 비수성인 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 경구 전달가능한 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, 상기 화합물 및 상기 산화방지제는 상기 담체 중의 용액으로 존재한다. 더욱 특정한 양태에서, 상기 화합물은 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-하이드로클로라이드 염(ABT-263 bis-HCl)이다.
몇몇 양태에서, HCA는 화학식 II의 산화방지제 화합물:
화학식 II
Figure pct00012
(상기 화학식 II에서,
n은 0, 1 또는 2이고,
Y1은 S 또는 Se이고,
Y2는 NHR1, OH 또는 H이고, 여기서, R1은 알킬 또는 알킬카보닐이고,
Y3은 COOR2 또는 CH2OH이고, 여기서, R2는 H 또는 알킬이고,
R3은 H 또는 알킬이고,
여기서, 알킬 그룹들은 임의로, 카복실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노 및 알킬카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다); 약제학적으로 허용되는 이의 염; 또는 Y1이 S이고 R3이 H인 경우, 이의 -S-S- 이량체 또는 상기 이량체의 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 양태에서, HCA는 화학식 III의 산화방지제 화합물이다.
화학식 III
Figure pct00013
상기 화학식 III에서,
Y는 S, Se 또는 S-S이고,
R4 및 R5는 H, 알킬 및 (CH2)nR6으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n은 0 내지 10이고, R6은 아릴카보닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 카복실 또는 CHR7R8-치환된 알킬이며, 여기서, R7 및 R8은 독립적으로 CO2R9, CH2OH, 수소 또는 NHR10이고, 여기서, R9는 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴알킬이고, R10은 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐이다.
또다른 양태에서, HCA는 지질-난용성 화합물이므로 HCA를 수성 저장 용액으로 도입한 결과로서, 이러한 양태에 따른 담체는 물을 함유한다. 지나치게 많은 물의 존재는 지질계 용액의 물리적 안정성을 위협할 수 있고, 또한 설폭사이드 형성 속도를 증가시켜서 산화방지제 첨가의 이점을 무효화할 수 있다. 따라서, 통상적으로, 이러한 양태에 따른 담체는 물을 약 1중량% 이하로 함유한다(이러한 담체는 여전히 본원에서 정의된 바와 같이 "실질적으로 비수성"이다). 적합한 지질-난용성 화합물로는 아황산염, 중아황산염, 메타중아황산염 및 티오황산염이 포함된다.
또한,
ABT-263 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물로 본질적으로 이루어지는 API(활성 약제학적 성분)를 적어도 인지질 및 가용화제에 용해시켜 지질 용액을 제공하고,
임의로 비-인지질 계면활성제를 상기 가용화제 또는 지질 용액과 혼합하고,
지질-난용성 산화방지제를 물에 용해시켜 수성 저장 용액을 제조하고,
상기 수성 저장 용액을 상기 지질 용액과 혼합하여 경구 전달가능한 약제학적 조성물을 제공함
을 포함하는, 상술된 바와 같은 조성물의 제조 방법이 제공된다.
또한, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상자에게 상술된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 경구 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공된다. 상기 질환의 예로는 암을 비롯한 다수의 신생물성 질환들이 포함된다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 특정한 예시적 유형의 암은 비-호지킨 림프종이다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 또다른 특정한 예시적 유형의 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 또다른 특정한 예시적 유형의 암은 예를 들면, 소아 환자에서의 급성 림프구성 백혈병이다.
추가로, 사람 암 환자, 예를 들면 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병 환자의 혈류에서 치료적 유효 혈장 농도의 ABT-263 및/또는 하나 이상의 이의 대사물을 유지시키는 방법도 제공되며, 상기 방법은 상기 대상자에게, 약제학적으로 허용되는 중량-칼코겐 산화방지제를 포함하는 실질적으로 비수성인 담체, 및 인지질 성분 및 약제학적으로 허용되는 가용화 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 약제학적으로 허용되는 담체 중의, ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물(예를 들면, ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl)의 용액을 포함하는 약물-담체 시스템(여기서, 상기 ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물 및 상기 산화방지제는 상기 담체 중의 용액으로 존재한다)을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263과 동등한 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 투여 간격으로 투여함을 포함한다.
앞서 제공된 것들의 더 구체적인 측면들을 포함하는 본 발명의 추가의 양태들은 하기된 상세한 설명에서 발견되거나 이로부터 명백해질 것이다.
도 1은 실시예 8에 기술된 바와 같은 3원 "IPT" 지질 시스템 중 ABT-263 유리 염기 용액의 개략적 상 다이어그램이다. 다이어그램에서 어두운 부분은 최적화된 제형 조성물의 영역을 나타낸다.
도 2는 실시예 8에 기술된 바와 같은 3원 "IST" 지질 시스템 중 ABT-263 유리 염기 용액의 개략적 상 다이어그램이다. 다이어그램에서 어두운 부분은 최적화된 제형 조성물의 영역을 나타낸다.
상세한 설명
본원에서 "약물-담체 시스템"은 상기 담체에 균일하게 분포되어 있는 하나 이상의 약물을 갖는 담체를 포함한다. 본 발명의 조성물에서, 약물(화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물) 및 본원에 기술된 바와 같은 산화방지제는 담체 중의 용액으로서 존재하며, 몇몇 양태에서, 약물-담체 시스템은 본질적으로 전체 조성물을 구성한다. 다른 양태에서, 약물-담체 시스템은 경구 투여에 적합한 캡슐 쉘(shell) 내에 캡슐화되며, 이러한 양태에서 당해 조성물은 약물-담체 시스템 및 캡슐 쉘을 포함한다.
상기 담체 및 약물-담체 시스템은 통상적으로 액체이지만, 몇몇 양태에서 상기 담체 및/또는 약물-담체 시스템은 고체 또는 반고체일 수 있다. 예를 들면, 상기 약물-담체 시스템은 예시적으로, 담체의 융점 또는 유동점 이상의 온도에서 약물과 산화방지제를 담체에 용해시키고, 수득된 용액을 상기 융점 또는 유동점 미만의 온도로 냉각시켜 고체상 약물-담체 시스템을 제공함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 담체는 본원에 기술된 바와 같은 약물 및 산화방지제의 용액이 흡착되어 있는 고체 기질을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 "경구 전달가능", 즉, 경구 투여로 적용되지만, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상자에게, 비경구, 설하, 구강, 비강, 폐, 국소, 경피, 피내, 안구, 귀, 직장, 질, 위내, 두개내, 활액내 및 동맥내 경로를 제한 없이 포함하는 기타 투여 경로들에 의해 약물을 전달하기에 유용할 수 있다.
본원에서 "경구 투여" 및 "경구 투여된"이란 용어는 구강을 통해(p.o.) 대상자에게 투여되는 것을 의미하며, 즉, 조성물을, 예를 들면 적합한 용량의 물 또는 기타 휴대가능한 액체와 함께 즉시 삼키는 것을 의미한다. "경구 투여"는 구강내 투여, 예를 들면, 설하 또는 구강 투여 또는 치주 조직과 같은 구강내 조직에의 국소 투여와는 구별되며, 상기 구강내 투여는 조성물의 즉각적 삼킴을 포함하지 않는다.
본원에서 유용한 치료적 활성 화합물 및 이의 염, 프로드럭 및 프로드럭의 염 및 대사물은 통상적으로 낮은 수용해도, 예를 들면 약 100㎍/㎖ 미만, 대부분의 경우 약 30㎍/㎖ 미만의 수용해도를 갖는다. 본 발명은 본질적으로 수불용성인 약물, 즉 약 10㎍/㎖ 미만의 용해도를 갖는 약물에 특히 유리할 수 있다. 다수의 화합물의 수용해도는 pH-의존적이며, 이러한 화합물들의 경우, 본원에서의 관심 용해도는 생리학적으로 관련된 pH, 예를 들면 약 1 내지 약 8의 pH에서의 값이라는 것을 인식할 것이다. 따라서, 다양한 양태들에서, 약물은 약 1 내지 약 8의 pH 범위 내의 적어도 한 점에서, 약 100㎍/㎖ 미만, 예를 들면 약 30㎍/㎖ 미만 또는 약 10㎍/㎖ 미만의 수용해도를 갖는다. 예시적으로, ABT-263은 pH 2에서 4㎍/㎖ 미만의 수용해도를 갖는다.
하나의 양태에서, 당해 조성물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함한다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로인 화학식 I을 갖는다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X4가 모르폴린-4-일인 화학식 I을 갖는다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 R0이
Figure pct00014
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 R0이
Figure pct00015
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로이고 X4가 모르폴린-4-일인 화학식 I을 갖는다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로이고 R0이
Figure pct00016
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X4가 모르폴린-4-일이고 R0이
Figure pct00017
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로이고 X4가 모르폴린-4-일이며 R0이
Figure pct00018
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자들을 R- 또는 S-배열로 함유할 수 있으며, 이러한 화합물들은 라세미체로서 존재할 수 있거나, 어느 하나의 배열이 다른 배열보다 과량으로, 예를 들면 적어도 약 85:15의 에난티오머 비율로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 실질적으로 에난티오머적으로 순수할 수 있으며, 예를 들면, 적어도 약 95:5, 또는 몇몇 경우 적어도 약 98:2 또는 적어도 약 99:1의 에난티오머 비율을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 대안적으로 또는 추가로, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 Z- 또는 E-배열로 함유할 수 있으며, "Z"라는 용어는 큰 치환체들이 이중 결합의 동일 측면 상에 존재하는 배열을 의미하고, "E"라는 용어는 큰 치환체들이 이중 결합의 반대쪽 측면들 상에 존재하는 배열을 의미한다. 당해 화합물은 대안적으로 Z-이성질체와 E-이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 대안적으로 또는 추가로, 양성자가 한 원자로부터 다른 원자로 이동하는 호변체들 또는 이의 평형 혼합물로서 존재할 수 있다. 호변체의 예로는 예시적으로, 케토-에놀, 페놀-케토, 옥심-니트로소, 니트로-아시, 이민-엔아민 등이 포함된다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이의 모 화합물 형태에서 단독으로 또는 염 또는 프로드럭 형태의 화합물과 함께, 조성물 중에 존재한다.
화학식 I의 화합물들은 산 부가염, 염기 부가염 또는 양쪽성 이온을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 당해 화합물이 분리되는 동안 또는 정제된 후에 제조될 수 있다. 산 부가염은 화학식 I의 화합물과 산과의 반응으로부터 유도된 것들이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의, 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 중탄산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염(베실산염), 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 디글루콘산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리세로인산염, 글루탐산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토비온산염, 락트산염, 말레산염, 메시틸렌설폰산염, 메탄설폰산염, 나프틸렌설폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 인산염, 피크르산염, 프로피온산염, 석신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 파라-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염을 포함하는 염이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온들의 중탄산염, 탄산염, 수산화물 또는 인산염과 화합물과의 반응으로부터 유도된 것들을 포함하는 염기 부가염들도 마찬가지로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상적으로 1개 초과의 양성자성 질소 원자를 갖고, 따라서 당해 화합물 1당량에 대해 1당량 초과, 예를 들면 약 1.2 내지 약 2당량, 약 1.5 내지 약 2당량 또는 약 1.8 내지 약 2당량의 산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다.
ABT-263은 마찬가지로 산 부가염, 염기 부가염 또는 양쪽성 이온을 형성할 수 있다. ABT-263의 염은 당해 화합물이 분리되는 동안 또는 정제된 후에 제조될 수 있다. ABT-263과 산과의 반응으로부터 유도되는 산 부가염으로는 앞서 열거된 것들이 포함된다. 앞서 열거된 것들을 포함하는 염기 부가염들도 마찬가지로 사용될 수 있다. ABT-263은 2개 이상의 양성자성 질소 원자를 갖고, 따라서 당해 화합물 1당량에 대해 1당량 초과, 예를 들면 약 1.2 내지 약 2당량, 약 1.5 내지 약 2당량 또는 약 1.8 내지 약 2당량의 산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다.
예시적으로, ABT-263의 경우, 예를 들면, 비스-하이드로클로라이드(bis-HCl) 및 비스-하이드로브로마이드(bis-HBr) 염을 포함하는 비스-염이 형성될 수 있다.
예를 들면, 분자량이 1047.5g/mol이고 하기 구조식으로 나타나는 ABT-263 bis-HCl은 다양한 공정들, 예를 들면, 아래와 같이 요약될 수 있는 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00019
ABT-263 유리 염기는 예시적으로 앞서 언급한 '135 공보의 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로서 인용된다. 적합한 중량의 ABT-263 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에탄올 중 염산 용액(예를 들면, EtOH 80g 중 HCl 약 4.3㎏)을 ABT-263 1mol당 2mol 이상의 HCl 및 수득된 ABT-263 bis-HCl 염의 결정화를 위한 충분한 EtOH(약 20vol 이상)를 제공하는 양으로 ABT-263 용액에 첨가한다. 상기 용액을 교반하면서 약 45℃로 가열하고, 시드를 EtOH 중의 슬러리로서 첨가한다. 약 6시간 후, 수득된 슬러리를 약 1시간에 걸쳐 약 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 36시간 동안 혼합한다. 상기 슬러리를 여과하여 ABT-263 bis-HCl의 에탄올 용매화물인 결정성 고체를 회수한다. 이 고체를 진공 및 질소에서 약 8일간 온화하게 교반하면서 건조시켜 백색의 탈용매화된 ABT-263 bis-HCl 결정들을 수득한다. 이 재료는 본 발명의 ABT-263 bis-HCl 제형을 제조하는 데 적합하다.
상기 모 화합물은 엄밀히 말해 양쪽성 이온이며, 따라서 항상 진정한 염기로서 거동하는 것은 아닌 것으로 인식되지만, 본원에서는 상기 모 화합물을 지칭하는 데에 편의상 "유리 염기"라는 용어를 사용한다.
상기된 바와 같이, ABT-263 유리 염기는 앞서 언급한 '135 공보의 실시예 1에 기술된 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다. 상기 방법의 생성물은 무정형의 유리질 고체이다. 상기 생성물로부터 예를 들면 동결 건조 또는 침전 기술들에 의해 분말을 제조할 수 있다. 이러한 분말은 본 발명의 캡슐을 제조함에 있어 API로서 사용될 수 있지만, 일반적으로는 결정 형태의 ABT-263 유리 염기를 API로서 사용하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다. 이러한 결정 형태로는 용매화물 및 무용매 결정 형태가 포함된다.
ABT-263 유리 염기의 용매화물은 후술되는 바와 같이 제조될 수 있다. 출발 생성물은 '135 공보에 따라 제조되는 무정형 형태를 포함하는, 임의의 고체상 형태의 ABT-263 유리 염기일 수 있다.
소정량의 ABT-263 유리 염기(기재된 바와 같이, 임의의 고체상 형태가 사용될 수 있음)를, 2-프로판올, 1-프로판올, 에틸 아세테이트/에탄올(1:3 v/v), 메틸 아세테이트/헥산(1:1 v/v), 클로로포름, 메탄올, 1,4-디옥산/헥산(1:2 v/v), 톨루엔 및 벤젠을 제한 없이 포함하는 다수의 용매 또는 용매 혼합물들 중 임의의 것에 현탁시킨다. 수득된 현탁액을 차광하에 주위 온도에서 교반한다. 각 경우 ABT-263 유리 염기의 용매화가 가능하도록 충분한 시간을 둔 후, 여과 원심 분리에 의해 결정들을 수확한다. 수득된 용매화물을, 예를 들면 곡선 위치 감응형 검출기 및 평행 빔 광학 장치가 장착된 G3000 회절계(Inel Corp., Artenay, France)를 사용하여 분말 X-선 회절(PXRD)에 의해 특성화할 수 있다. 상기 회절계는 구리 양극 관(1.5kW 정밀 초점)으로 40kV 및 30mA에서 조작된다. 입사-빔 게르마늄 단색화 장치는 단색 방사선을 제공한다. 회절계는 감쇠된 직접 빔을 사용하여 1도 간격으로 보정된다. 보정은 규소 분말 라인 위치 참조 표준(NIST 640c)을 사용하여 검사한다. 기기는 Symphonix 소프트웨어(Inel Corp., Artenay, France)를 사용하여 컴퓨터-제어되고, 데이타는 Jade 소프트웨어(버전 6.5, MAterials Data, Inc., Livermore, CA)를 사용하여 분석된다. 시료는 알루미늄 시료 홀더 위에 부하되고, 유리 슬라이드로 레벨링된다.
에틸 아세테이트/에탄올 용매화물을 예컨대 공기-건조에 의해 탈용매화하면, 무용매 결정 형태의 ABT-263 유리 염기가 제공된다. 형태 I ABT-263 유리 염기에 대한 PXRD 피크들이 표 1에 열거되어 있다. 본원에서 실질적으로 나타난 바와 같은 피크들을 갖는 PXRD 패턴은 결정성 ABT-263 bis-HCl, 더욱 구체적으로는 형태 I ABT-263 유리 염기를 확인하는 데 사용될 수 있다. 본 문맥에서 "실질적으로 나타난 바와 같은"이란 어구는 표시된 위치로부터 약 0.2 °2θ 이상 이동하지 않은 피크들을 갖는 것을 의미한다.
표 1. PXRD 피크 목록: 무용매 결정 다형체 형태 I ABT-263 유리 염기
Figure pct00020
1-프로판올, 2-프로판올, 메탄올, 벤젠, 톨루엔, 디옥산/헥산, 메틸 아세테이트/헥산 및 클로로포름 용매화물을 포함하는 대부분의 용매화물의 탈용매화는, PXRD에 의해, 에틸 아세테이트/에탄올 용매화물의 탈용매화에 의해 제조된 결정 형태와 동일한 것으로 나타난 무용매 결정 형태의 ABT-263 유리 염기를 제공한다.
피리딘 및 아니솔 용매화물의 탈용매화는, PXRD에 의해, 에틸 아세테이트/에탄올 용매화물의 탈용매화에 의해 제조된 형태와 상이한 것으로 나타난 무용매 결정 형태의 ABT-263 유리 염기를 제공한다. 피리딘 및 아니솔 용매화물의 탈용매화로부터 유도된 결정 형태를 형태 II라 지칭한다. 형태 II ABT-263 유리 염기의 PXRD 스캔이 도 2에 도시되어 있다. 형태 II ABT-263 유리 염기에 대한 PXRD 피크들이 표 2에 열거되어 있다. 본원에서 실질적으로 나타난 바와 같은 피크들을 갖는 PXRD 패턴은 ABT-263 유리 염기, 더욱 구체적으로는 형태 II ABT-263 유리 염기를 확인하는 데 사용될 수 있다.
표 2. PXRD 피크 목록: 무용매 결정 다형체 형태 II ABT-263 유리 염기
Figure pct00021
특별히 형태 I ABT-263 유리 염기의 진단을 위한 PXRD 피크들, 특히 형태 I을 형태 II로부터 구별하기 위한 피크들은 6.21, 6.72, 12.17, 18.03 및 20.10°2θ(각 경우 ±0.2 °2θ)에서의 피크들을 포함한다. 하나의 양태에서, 형태 I ABT-263 유리 염기는, 적어도, 이들 위치들 중 임의의 하나 이상에서의 피크에 의해 확인된다. 다른 양태에서, 형태 I ABT-263 유리 염기는, 적어도, 이들 위치들 각각에서의 피크에 의해 확인된다. 또다른 양태에서, 형태 I ABT-263 유리 염기는 표 1에 기재된 위치들 각각에서의 피크에 의해 확인된다.
특별히 형태 II ABT-263 유리 염기의 진단을 위한 PXRD 피크들, 특히 형태 II를 형태 I로부터 구별하기 위한 피크들은 5.79, 8.60, 12.76, 15.00 및 20.56°2θ(각 경우 ±0.2 °2θ)에서의 피크들을 포함한다. 하나의 양태에서, 형태 II ABT-263 유리 염기는, 적어도, 이들 위치들 중 임의의 하나 이상에서의 피크에 의해 확인된다. 다른 양태에서, 형태 II ABT-263 유리 염기는, 적어도, 이들 위치들 각각에서의 피크에 의해 확인된다. 또다른 양태에서, 형태 II ABT-263 유리 염기는 표 2에 기재된 위치들 각각에서의 피크에 의해 확인된다.
용매화된 형태를 포함하는, 임의의 결정 형태의 ABT-263 유리 염기는 본 발명의 캡슐 제조를 위한 API로서 유용할 수 있다. 그러나, 이 목적을 위해서는 일반적으로 형태 I 및 형태 II와 같은 무용매 형태가 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제조방법은 앞서 언급한 '135 공보 및/또는 앞서 언급한 미국 특허 출원 공보 제2007/0072860호에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 본원에서 사용되는 치환체들에 대한 용어들은 정확하게 상기 공보들에서와 같이 정의된다.
-NH, -C(O)OH, -OH 또는 -SH 잔기들을 갖는 화학식 I의 화합물들에는, 생체내 대사 과정들에 의해 제거되어 유리 -NH, -C(O)OH, -OH 또는 -SH 잔기들을 갖는 모 화합물을 방출할 수 있는 프로드럭-형성 잔기들이 부착될 수 있다. 프로드럭의 염도 사용될 수 있다.
이론에 결부시키지 않고, 화학식 I의 화합물들의 치료 효능은 적어도 부분적으로는 이들이, 예를 들면 Bcl-2, Bcl-X L 또는 Bcl-w와 같은 Bcl-2 부류 단백질의 BH3 결합 홈을 점유함으로써, 상기 단백질의 항-아폽토시스 작용을 억제하는 방식으로 상기 단백질에 결합하는 능력에 기인하는 것으로 사료된다. 일반적으로, Bcl-2 부류 단백질에 대해 높은 결합 친화성, 예를 들면 약 5nM 이하, 바람직하게는 약 1nM 이하의 Ki를 갖는 화합물을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다.
'135 공보에 기재된 임의의 특정 화합물을 포함하는, 본원에서 제공되는 바와 같은 조성물은 명시적으로 본 발명의 한 양태로서 고려된다.
더욱 구체적인 양태에서, 당해 조성물은 N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263) 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함한다. 더욱 구체적인 추가의 양태에서, 당해 조성물은 ABT-263 모 화합물(즉, 유리 염기) 또는 이의 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염을 포함한다. 더욱 구체적인 추가의 양태에서, 당해 조성물은 ABT-263 유리 염기 또는 이의 염, 예를 들면 비스-염을 포함한다. 특히 더 구체적인 양태에서, 당해 조성물은 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl을 포함한다.
약물(즉, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물)은, 조성물이 적절한 용법에 따라 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 치료적으로 효과적일 수 있는 양으로 조성물 중에 존재한다. 본원에서 용량은, 문맥이 달리 요구하지 않는다면, 모 화합물 당량으로서 표현된다. 통상적으로, 적절한 빈도수, 예를 들면, 1일 2회 내지 주 1회로 투여될 수 있는 단위 용량(한번에 투여되는 양)은 해당 화합물에 따라 약 10 내지 약 1,000㎎이다. 투여 빈도수가 1일 1회(q.d.)인 경우, 단위 용량과 1일 용량은 동일하다. 예시적으로, 예를 들어 약물이 ABT-263인 경우, 단위 용량은 통상적으로 약 25 내지 약 1,000㎎, 더욱 통상적으로는 약 50 내지 약 500㎎, 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎일 수 있다. 당해 조성물이 약물-담체 시스템을 밀봉하는 캡슐 쉘을 포함하는 경우, 단위 용량은 단일 캡슐 또는 다수의 캡슐, 가장 통상적으로는 1 내지 약 10개의 캡슐로 전달될 수 있다.
단위 용량이 높을수록, 용액 중에 비교적 높은 농도의 약물을 허용하는 담체를 선택하는 것이 더욱 바람직해진다. 통상적으로, 약물-담체 시스템 중 약물의 농도는 10㎎/㎖ 이상, 예를 들면, 약 10 내지 약 500㎎/㎖이지만, 특정 경우 이보다 더 낮거나 더 높은 농도가 허용되거나 달성될 수 있다. 예시적으로, 예를 들어 약물이 ABT-263인 경우, 다양한 양태들에서 약물 농도는 약 10㎎/㎖ 이상, 예를 들면, 약 10 내지 약 400㎎/㎖, 또는 약 20㎎/㎖ 이상, 예를 들면, 약 20 내지 약 200㎎/㎖, 예를 들면 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150 또는 약 200㎎/㎖이다.
본 발명의 조성물에서, 약물은 담체 중의 "용액"으로 존재한다. 이는 실질적으로 모든 약물이 용액으로 존재함, 즉, 약물의 실질적이지 않은 부분, 예를 들면 약물의 약 2% 이하 또는 약 1% 이하가, 예를 들면 현탁액 형태로 분산되든 그렇지 않든, 고체(예를 들면, 결정성) 형태로 존재함을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 실제적 측면에서, 이는, 약물이 일반적으로 담체 중 이의 용해도 한계 미만의 농도에서 제형화되어야 함을 의미한다. 용해도 한계는 온도에 의존할 수 있기 때문에, 적합한 농도는 조성물이 노출될 것으로 예상되는 통상의 저장, 수송 및 사용의 온도 범위를 고려하여 선택되어야 한다는 것을 이해할 것이다.
약물뿐 아니라, 산화방지제 역시 상기 정의된 바와 같이 담체 중에 "용액"으로 존재한다. 산화방지제가 지질-난용성이며 담체 또는 약물-담체 시스템에 수용액으로 도입되어야 하는 경우에는, 상 분리를 피하기 위해 계면활성제, 더욱 구체적으로 비-인지질 계면활성제가 필요할 수 있다.
"산화방지제" 또는 ""산화방지" 특성을 갖는 화합물은 다른 화학 물질 또는 자기 자신의 산화를 방지하거나 억제하거나 감소시키거나 지연시키는 화학적 화합물이다. 산화방지제는, 예를 들면 제형 중의 화학식 I의 화합물의 산화를 방지하거나 억제하거나 감소시키거나 지연시킴으로써, 본원에 기술된 바와 같은 지질 제형의 안정성 및 저장 수명을 개선시킬 수 있다.
안정성 또는 저장 수명의 증진은, 예를 들면 제형 중 설폭사이드의 출현 또는 축적 속도를 모니터링함으로써 평가될 수 있다. 전체 설폭사이드는 반복적 시료 채취와 분석에 의해 모니터링될 수 있으며, 대안적으로, 더욱 상세하게는 화학식 I의 화합물의 설폭사이드 변성 생성물, 즉, 화학식
Figure pct00022
의 화합물(상기 화학식에서, X3, X4 및 R0은 상술된 바와 같다); 또는
화학식
Figure pct00023
을 갖는 ABT-263의 설폭사이드 변성 생성물에 대해 시료들을 분석할 수 있다. 본원에서 설폭사이드 변성 생성물에 대한 언급은 설폭사이드 그룹 내 황 원자 입체중심에서의 두 부분입체이성질체를 다 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 산화방지제의 "산화방지 유효량"은 상기 산화방지제를 함유하는 제형에서, 산화방지제를 함유하지 않는 달리 유사한 제형에 비해,
(a) 변성 생성물, 예를 들면 상기 설폭사이드 변성 생성물의 형성 또는 축적의 실질적 감소(예를 들면, 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상 또는 약 90% 이상의 감소) 및/또는
(b) 변성 생성물이 한계 수준(threshold level)에 도달하는 데 걸리는 시간의 실질적 증가(예를 들면, 약 30일 이상, 약 60일 이상, 약 90일 이상 또는 약 180일 이상)
를 제공하는 양이다. 상기 제형에서 (a) 변성 생성물의 형성 또는 축적의 감소 또는 (b) 변성 생성물이 한계 수준에 도달하는 데 걸리는 시간의 증가 정도를 측정하기 위한 저장 안정성 연구는 임의의 적절한 온도 또는 온도 범위에서 수행될 수 있다. 예시적으로, 약 5℃에서의 연구는 냉장 조건하에서의 저장 안정성을 나타낼 수 있고, 약 20 내지 25℃에서의 연구는 보통 주위 조건하에서의 저장 안정성을 나타낼 수 있으며, 약 30℃ 또는 그 이상의 온도에서의 연구는 가속 노화 연구에서 유용할 수 있다. 예를 들면, 존재하는 화학식 I의 화합물의 초기 양의 약 0.2% 내지 약 2% 범위 내에서 상기 변성 생성물의 임의의 적절한 한계 수준을 종말점으로서 선택할 수 있다.
각종 예시적 양태들에서, 산화방지제는, 자외선광을 투과시키지 않는 밀폐된 용기에서 주위 조건(예를 들면, 약 20 내지 25℃)하에 저장될 때, 제형 내에서 약물의 산화적 변성(언급된 저장 기간이 끝난 후, 예를 들면 존재하는 설폭사이드 변성 생성물의 양에 의해 측정됨)을,
(a) 약 3개월 이상 동안 약 1% 미만으로,
(b) 약 6개월 이상 동안 약 1% 미만으로,
(c) 약 1년 이상 동안 약 1% 미만으로,
(d) 약 3개월 이상 동안 약 0.5% 미만으로,
(e) 약 6개월 이상 동안 약 0.5% 미만으로, 또는
(f) 약 1년 이상 동안 약 0.5% 미만으로
유지시키기에 효과적인 양으로 포함된다.
약제학적 조성물에 사용되는 산화방지제는 가장 통상적으로는 삼중항 또는 단일항 산소, 초산화물, 과산화물 및 유리 하이드록실 라디칼과 같은 산화 종들의 발생을 억제시키는 물질, 또는 이러한 산화 종들이 발생되었을 때 이들을 스캐빈징하는 물질이다. 통상적으로 사용되는 이들 부류의 산화방지제의 예로는 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레티닐 팔미테이트, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 및 아스코르빌 팔미테이트가 포함된다. 그러나, 본 발명자들은 통상적으로 사용되는 산화방지제들 중 적어도 몇몇은 본원에 기술된 바와 같은 캡슐화된 액체 제형 내에서 과도한 설폭사이드 형성으로부터 ABT-263을 보호하는 데 효과적이지 않다는 것을 발견하였다.
예를 들면, 본원에서 "IPT-253"(20% Imwitor 742™, 50% Phosal 53 MCT™, 30% Tween™ 80)이라 불리우는 매질 중 ABT-263 유리 염기 용액의 0.2중량% 내지 15중량%로 첨가된 BHA는, 표 3에 기재된 바와 같이, 헤드스페이스(headspace)의 질소 퍼징 없이 40℃에서 수행된 4주간의 안정성 연구에서 설폭사이드 형성에 대해 아무런 효과를 갖지 않는 것으로 밝혀졌다. 본 연구의 상세한 보고는 본원의 실시예 7에 실려 있다.
표 3. 0.2% BHA가 IPT-253 용액 중 ABT-263 설폭사이드 형성에 미치는 영향
Figure pct00024
반면, 효과적인 것으로 밝혀진 산화방지제는, 이론에 결부시키지 않고, 주로 경쟁적 기질로서, 즉 산화 종들에 의해 우선적으로 공격되어 약물을 과도한 변성으로부터 보호하는 "희생적" 산화방지제로서 기능하는 것으로 사료되는 중량-칼코겐 산화방지제이다.
몇몇 양태에서, HCA는 하나 이상의 화학식 II의 산화방지제 화합물:
화학식 II
Figure pct00025
(상기 화학식 II에서,
n은 0, 1 또는 2이고,
Y1은 S 또는 Se이고,
Y2는 NHR1, OH 또는 H이고, 여기서, R1은 알킬 또는 알킬카보닐이고,
Y3은 COOR2 또는 CH2OH이고, 여기서, R2는 H 또는 알킬이고,
R3은 H 또는 알킬이고,
여기서, 알킬 그룹들은 임의로, 카복실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노 및 알킬카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다); 약제학적으로 허용되는 이의 염; 또는 Y1이 S이고 R3이 H인 경우, 이의 -S-S- 이량체 또는 상기 이량체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 양태에서, HCA는 화학식 III의 산화방지제 화합물이다.
화학식 III
Figure pct00026
상기 화학식 III에서,
Y는 S, Se 또는 S-S이고,
R4 및 R5는 H, 알킬 및 (CH2)nR6으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n은 0 내지 10이고, R6은 아릴카보닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 카복실 또는 CHR7R8-치환된 알킬이며, 여기서, R7 및 R8은 독립적으로 CO2R9, CH2OH, 수소 또는 NHR10이고, 여기서, R9는 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴알킬이고, R10은 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐이다.
"알킬" 치환체 또는 화학식 II 또는 화학식 III에 따른 치환체의 부분을 형성하는 "알킬" 또는 "알콕시" 그룹은 1 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖고, 직쇄 또는 분지쇄로 이루어질 수 있다.
화학식 III에 따른 치환체의 부분을 형성하는 "아릴" 그룹은, 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시, 알콕시 또는 알킬 그룹으로 치환된, 페닐 그룹이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II에서의 R1은 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸) 또는 (C1-4 알킬)카보닐(예: 아세틸)이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II에서의 R2는 H 또는 C1-18 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸), 옥틸(예: n-옥틸 또는 2-에틸헥실), 도데실(예: 라우릴), 트리데실, 테트라데실, 헥사데실 또는 옥타데실(예: 스테아릴)이다.
R3은 통상적으로 H 또는 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다.
HCA는, 예를 들면, 천연 또는 합성 아미노산 또는 이의 알킬 에스테르 또는 N-아실 유도체와 같은 유도체, 또는 상기 아미노산 또는 유도체의 염일 수 있다. 상기 아미노산 또는 이의 유도체가 천연 공급원으로부터 유도된 경우, 이는 통상 L-배열로 존재하지만, 필요에 따라 D-이성질체 및 D,L-이성질체 혼합물이 대체될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 유용한 HCA의 비제한적 예로는 β-알킬머캅토케톤, 시스테인, 시스틴, 호모시스테인, 메티오닌, 티오디글리콜산, 티오디프로피온산, 티오글리세롤, 셀레노시스테인, 셀레노메티오닌 및 이들의 염, 에스테르, 아미드 및 티오에테르, 및 이들의 배합물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 하나 이상의 HCA는 N-아세틸시스테인, N-아세틸시스테인 부틸 에스테르, N-아세틸시스테인 도데실 에스테르, N-아세틸-시스테인 에틸 에스테르, N-아세틸시스테인 메틸 에스테르, N-아세틸시스테인 옥틸 에스테르, N-아세틸-시스테인 프로필 에스테르, N-아세틸시스테인 스테아릴 에스테르, N-아세틸시스테인 테트라데실 에스테르, N-아세틸시스테인 트리데실 에스테르, N-아세틸메티오닌, N-아세틸메티오닌 부틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 도데실 에스테르, N-아세틸메티오닌 에틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 메틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 옥틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 프로필 에스테르, N-아세틸메티오닌 스테아릴 에스테르, N-아세틸메티오닌 테트라데실 에스테르, N-아세틸메티오닌 트리데실 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인, N-아세틸셀레노시스테인 부틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 도데실 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 에틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 메틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 옥틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 프로필 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 스테아릴 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 테트라데실 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 트리데실 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌, N-아세틸셀레노메티오닌 부틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 도데실 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 에틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 메틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 옥틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 프로필 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 스테아릴 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 테트라데실 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 트리데실 에스테르, 시스테인, 시스테인 부틸 에스테르, 시스테인 도데실 에스테르, 시스테인 에틸 에스테르, 시스테인 메틸 에스테르, 시스테인 옥틸 에스테르, 시스테인 프로필 에스테르, 시스테인 스테아릴 에스테르, 시스테인 테트라데실 에스테르, 시스테인 트리데실 에스테르, 시스틴, 시스틴 디부틸 에스테르, 시스틴 디(도데실) 에스테르, 시스틴 디에틸 에스테르, 시스틴 디메틸 에스테르, 시스틴 디옥틸 에스테르, 시스틴 디프로필 에스테르, 시스틴 디스테아릴 에스테르, 시스틴 디(테트라데실) 에스테르, 시스틴 디(트리데실) 에스테르, N,N-디아세틸시스틴, N,N-디아세틸시스틴 디부틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디에틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디(도데실) 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디메틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디옥틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디프로필 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디스테아릴 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디(테트라데실) 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디(트리데실) 에스테르, 디부틸 티오디글리콜레이트, 디부틸 티오디프로피오네이트, 디(도데실) 티오디글리콜레이트, 디(도데실) 티오디프로피오네이트, 디에틸 티오디글리콜레이트, 디에틸 티오디프로피오네이트, 디메틸 티오디글리콜레이트, 디메틸 티오디프로피오네이트, 디옥틸 티오디글리콜레이트, 디옥틸 티오디프로피오네이트, 디프로필 티오디글리콜레이트, 디프로필 티오디프로피오네이트, 디스테아릴 티오디글리콜레이트, 디스테아릴 티오디프로피오네이트, 디(테트라데실) 티오디글리콜레이트, 디(테트라데실) 티오디프로피오네이트, 호모시스테인, 호모시스테인 부틸 에스테르, 호모시스테인 도데실 에스테르, 호모시스테인 에틸 에스테르, 호모시스테인 메틸 에스테르, 호모시스테인 옥틸 에스테르, 호모시스테인 프로필 에스테르, 호모시스테인 스테아릴 에스테르, 호모시스테인 테트라데실 에스테르, 호모시스테인 트리데실 에스테르, 메티오닌, 메티오닌 부틸 에스테르, 메티오닌 도데실 에스테르, 메티오닌 에틸 에스테르, 메티오닌 메틸 에스테르, 메티오닌 옥틸 에스테르, 메티오닌 프로필 에스테르, 메티오닌 스테아릴 에스테르, 메티오닌 테트라데실 에스테르, 메티오닌 트리데실 에스테르, S-메틸시스테인, S-메틸-시스테인 부틸 에스테르, S-메틸시스테인 도데실 에스테르, S-메틸시스테인 에틸 에스테르, S-메틸-시스테인 메틸 에스테르, S-메틸시스테인 옥틸 에스테르, S-메틸시스테인 프로필 에스테르, S-메틸-시스테인 스테아릴 에스테르, S-메틸시스테인 테트라데실 에스테르, S-메틸시스테인 트리데실 에스테르, 셀레노시스테인, 셀레노시스테인 부틸 에스테르, 셀레노시스테인 도데실 에스테르, 셀레노시스테인 에틸 에스테르, 셀레노시스테인 메틸 에스테르, 셀레노시스테인 옥틸 에스테르, 셀레노시스테인 프로필 에스테르, 셀레노시스테인 스테아릴 에스테르, 셀레노시스테인 테트라데실 에스테르, 셀레노시스테인 트리데실 에스테르, 셀레노메티오닌, 셀레노메티오닌 부틸 에스테르, 셀레노메티오닌 도데실 에스테르, 셀레노메티오닌 에틸 에스테르, 셀레노메티오닌 메틸 에스테르, 셀레노메티오닌 옥틸 에스테르, 셀레노메티오닌 프로필 에스테르, 셀레노메티오닌 스테아릴 에스테르, 셀레노메티오닌 테트라데실 에스테르, 셀레노메티오닌 트리데실 에스테르, 티오디글리콜산, 티오디프로피온산, 티오글리세롤, 이들의 이성질체 및 이성질체들의 혼합물, 및 이들의 염으로부터 선택될 수 있다.
HCA 화합물의 염은 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 중탄산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염(베실산염), 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 디글루콘산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리세로인산염, 글루탐산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토비온산염, 락트산염, 말레산염, 메시틸렌설폰산염, 메탄설폰산염, 나프틸렌설폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 인산염, 피크르산염, 프로피온산염, 석신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 파라-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염과 같은 산 부가염일 수 있다. 특정 양태에서, 앞서 개별적으로 언급한 화합물들 중 하나의 하이드로클로라이드 염은 조성물 중에 산화방지 유효량으로 존재한다.
이론에 결부시키지 않고, 일반적으로 앞서 예시된 것들과 같은 중질 칼코겐 산화방지제들은 이들 자체가 더 용이하게 산화될 수 있어서 약물 화합물보다 우선적으로 산화됨으로써 활성 화합물을 보호하는 것으로 사료된다. 일반적으로, 이러한 작용 방식으로 약물 화합물에 대한 허용가능한 정도의 보호를 제공하기 위해서는 화학식 II 또는 화학식 III의 산화방지제가 실질적인 양, 예를 들면 약물 화합물에 대해 약 1:10 이상의 몰비로 존재해야 한다. 몇몇 양태에서, 산화방지제 대 약물 화합물의 몰비는 약 1:10 내지 약 2:1, 예를 들면 약 1:5 내지 약 1.5:1이다. 상기 몰비가 대략 1:1, 즉, 약 8:10 내지 약 10:8인 경우 때때로 최상의 결과가 수득될 것이다.
제형 중 비교적 높은 산화방지제 농도에 대한 이러한 통상적 요건은 산화방지제의 선택과 기타 제형 성분들의 선택 둘 다에 제약을 가한다. 특히, 담체 시스템은 활성제뿐 아니라 산화방지 유효량의 산화방지제도 용해시킬 수 있도록 선택되어야 한다. 당업자는 본원의 기재 내용을 근거로 통상의 용해도 시험에 의해, 단일 지질 재료 또는 둘 이상의 이러한 재료들의 혼합물을 포함할 수 있는 적합한 지질 담체를 선택할 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 III의 황-함유 산화방지의 산화방지 효능에도 불구하고, 본 발명자들은, ABT-263이 이의 유리 염기 형태로 사용된 경우, 상기 산화방지제는 약 1:1의 몰 비에서, 저장시 탁해지는 용액을 생성하는 경향이 있다는 것을 발견하였다. ABT-263이 이의 bis-HCl 염 형태로 함유된 용액의 경우에는 이러한 경향이 없거나 적어도 덜 현저하다.
그러나, 또다른 예기치 못한 발견에서, ABT-263 유리 염기는, 표 6에 나타난 바와 같이, 지질 용액(그러나, 산화방지제는 존재하지 않음) 중에 제형화된 경우, ABT-263 bis-HCl 보다 설폭사이드 형성에 덜 취약한 것으로 밝혀졌다(하기 실시예 3 참조). 용액 A 중의 용매 시스템은 Phosal 53 MCT™/에탄올(9:1 v/v)이고, 용액 B 중의 용매 시스템은 Labrafil M 1944 CS™/올레산/폴리소르베이트 80(30%/40%/30중량%)이다. (Gattefosse의 Labrafil M 1944 CS™는 폴리옥시에틸렌 글리세릴 모노올레에이트를 함유한다.) 상기 3주간의 연구는 헤드스페이스의 질소 퍼징 없이 40℃에서 수행되었다.
ABT-263이 염 형태보다는 이의 유리 염기 형태에서 설폭사이드 형성에 덜 취약하다는 예기치 못한 발견의 이점을 취하기 위해, 본 발명자들은 상이한 부류의 황-함유 산화방지제들, 즉, 아황산염, 중아황산염, 메타중아황산염 및 티오황산염 부류의 무기 산화방지제들로 전환하였다. 문제를 복잡하게 하는 것은, 이들 산화방지제들은 지질-난용성이며 담체 또는 약물-담체 시스템에 수용액으로 도입되어야 한다는 것이다. 물의 존재는 ABT-263 용액 내에서 설폭사이드 형성을 촉진시키는데, 바로 이 효과가 최소화되어져야 한다. 첨가되는 물의 양을 제한하기 위해, 지질-난용성 산화방지제들은, 본 발명의 한 양태에서, ABT-263 농도의 몰 당량을 제공하는 농도보다 훨씬 더 낮은 농도로 첨가된다.
아황산염, 중아황산염, 메타중아황산염 및 티오황산염 산화방지제와 같은 지질-난용성 산화방지제들이 사용되는 경우, 이는 약물-담체 시스템 중에서 약 1중량%를 초과하지 않는 양, 예를 들면 약 0.2중량% 내지 약 0.8중량%의 물을 동반한다. 이러한 소량의 물에 도입될 수 있는 상기 산화방지제의 양은 통상적으로 약물-담체 시스템의 약 0.2중량%를 초과하지 않고, 예를 들면 약 0.02중량% 내지 약 0.2중량%, 또는 약 0.05중량% 내지 약 0.15중량%이다.
제형에 첨가되는 물의 양을 최소화하기 위해서는, 산화방지제를, 예를 들면 약 10중량% 이상의 산화방지제를 갖는 비교적 농축된 수성 저장 용액 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 그러나, 지나치게 농축된 저장 용액(예를 들면, 약 20% 또는 그 이상)을 사용하는 경우, 이는 제형 중 고체들의 원치않는 침전을 일으킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 저장 용액 중 산화방지제의 적합한 농도는 통상적으로 약 10중량% 내지 약 18중량%, 예시적으로는 약 15중량%이다.
아황산, 중아황산, 메타중아황산 및 티오황산의 나트륨염 및 칼륨염, 더욱 구체적으로는 메타중아황산나트륨 및 메타중아황산칼륨은 당해 양태에 따른 유용한 산화방지제이다.
설폭사이드 형성을 추가로 최소화하기 위해, EDTA 또는 이의 염(예를 들면, 디나트륨 EDTA 또는 칼슘 디나트륨 EDTA)과 같은 킬레이트제가, 예를 들면 약물-담체 시스템의 약 0.002중량% 내지 약 0.02중량%의 양으로 임의로 첨가된다. EDTA는 산화방지제와 동일한 방식으로 수성 저장 용액으로서 첨가될 수 있다. 산화방지제와 EDTA는, 바람직한 경우, 동일한 저장 용액의 성분들로서 첨가될 수 있다. 킬레이트제는 산화적 변성을 촉진시킬 수 있는 금속 이온들을 격리시킨다.
놀랍게도, 본원에서 고려되는 매우 낮은 산화방지제 농도(통상적으로, 지질-난용성 산화방지제 대 당해 양태에 따른 ABT-263의 몰 비는 약 1:20 이하이다)에서는, 설폭사이드 형성이 본원의 실시예 12에서 예시된 바와 같은 허용가능한 범위 내로 유지되는 것으로 밝혀졌다.
설폭사이드 형성은 낮은 과산화물 값을 갖는 제형 성분들을 선택함으로써 추가로 최소화될 수 있다. 과산화물 값은 약제학적 부형제들의 잘 정립된 특성이며, 이는 일반적으로 (본원에서와 같이) 부형제 1㎏당 과산화물 밀리당량에 상응하는 단위(meq/kg)로 표현된다. 몇몇 부형제들은 본질적으로 낮은 과산화물 값을 갖지만, 다른 것들, 예를 들면 올레일 잔기 및/또는 폴리옥시에틸렌 쇄와 같은 불포화 지방산을 갖는 것들은 과산화물의 공급원들일 수 있다. 폴리소르베이트 80의 경우, 예를 들면, 과산화물 값이 약 5 이하, 예를 들면 약 2 이하인 폴리소르베이트 80의 공급원을 선택하는 것이 바람직하다. 적합한 공급원으로는 Crillet 4HP™ 및 Super-Refined Tween 80™이 포함되며, 이들은 둘 다 Croda로부터 입수가능하다.
담체는 "실질적으로 비수성"인데, 즉, 물을 갖지 않거나, 실제적 측면에서 당해 조성물의 성능 또는 특성들에 본질적으로 해를 끼치지 않도록 충분히 적은 양의 물을 갖는다. 통상적으로, 담체는 0 내지 약 5중량% 미만의 물을 포함한다. 본원에서 유용한 특정 성분들은 이들의 분자 또는 초분자 구조물 위 또는 내부에서 소량의 물과 결합할 수 있으며, 이렇게 결합된 물은, 존재하는 경우, 본원에서 정의된 바와 같은 담체의 "실질적으로 비수성"인 특성에 영향을 미치지 않는다는 것을 이해할 것이다. 또한, 앞서 명시된 바와 같이, 지질-난용성 산화방지제의 사용은 소량(약물-담체 시스템의 약 1중량% 이하)의 물의 첨가를 필요로 하며, 마찬가지로 이는 본원에 정의된 바와 같은 담체의 "실질적으로 비수성"인 특성에 영향을 미치지 않는다.
몇몇 양태에서, 담체는 하나 이상의 글리세라이드 물질을 포함한다. 적합한 글리세라이드 물질로는 중쇄 내지 장쇄 모노-, 디- 및 트리글리세라이드가 제한 없이 포함된다. 본원에서 "중쇄"라는 용어는 개별적으로 약 6개 이상 및 약 12개 미만의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌 쇄, 예를 들면 C8 내지 C10 쇄를 의미한다. 따라서, 본원에서 "중쇄" 글리세라이드 물질의 예는 카프릴릴 및 카프릴 쇄를 포함하는 글리세라이드 물질, 예를 들면, 카프릴산/카프르산 모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드이다. 본원에서 "장쇄"라는 용어는 개별적으로 약 12개 이상, 예를 들면 약 12개 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌 쇄, 예를 들면 라우릴, 미리스틸, 세틸, 스테아릴, 올레일, 리놀레일 및 리놀레닐 쇄를 의미한다. 글리세라이드 물질 중의 중쇄 내지 장쇄 하이드로카빌 그룹은 포화될 수 있거나, 모노- 또는 다불포화될 수 있다.
하나의 양태에서, 담체는 중쇄 및/또는 장쇄 트리글리세라이드 물질을 포함한다. 중쇄 트리글리세라이드 물질의 적합한 예는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 제품들, 예를 들면, Abitec Corp.의 Captex 355 EP™ 및 이와 실질적으로 동등한 제품들이다. 장쇄 트리글리세라이드의 적합한 예로는 약제학적으로 허용되는 임의의 식물성유, 예를 들면 카놀라유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 홍화유, 참깨유, 대두유 및 해바라기유 및 상기 오일들의 혼합물이 포함된다. 동물, 특히 해양 동물 기원의 오일들, 예를 들면 어유도 사용될 수 있다.
(a) 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 (b) 산화방지 유효량의 중량-칼코겐 산화방지제를 둘 다 가용화하는 데 특히 유용한 것으로 밝혀진 담체 시스템은 두 가지의 필수 성분, 즉, 인지질 및 상기 인지질을 위한 약제학적으로 허용되는 가용화제를 포함한다. 본원에서 단수 형태로 언급된 하나의(또는 상기) 인지질, 가용화제 또는 기타 제형 성분은 복수의 의미를 포함하며; 따라서 본원에서는 둘 이상의 인지질 또는 둘 이상의 가용화제의 배합물(예를 들면, 혼합물)이 명시적으로 고려된다는 것을 이해할 것이다. 담체 중에 임의로 존재하는 계면활성제 또는 에탄올과 같은 알코올 등 기타 담체 성분들은 몇몇 환경에서 약물과 산화방지제의 증진된 가용화를 제공할 수 있지만, 가용화제 또는 가용화제와 인지질의 배합물도 또한 약물 및 산화방지제를 가용화한다.
약제학적으로 허용되는 임의의 인지질 또는 인지질들의 혼합물이 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 인지질들은 가수분해시 인산, 지방산(들), 알코올 및 질소성 염기를 생성하는 인산 에스테르이다. 약제학적으로 허용되는 인지질로는 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린 및 포스파티딜에탄올아민이 제한 없이 포함될 수 있다. 하나의 양태에서, 당해 조성물은 예를 들면 천연 레시틴으로부터 유래된 포스파티딜콜린을 포함한다. 달걀 노른자와 같은 동물성 공급원을 포함하는 임의의 레시틴 공급원이 사용될 수 있지만, 일반적으로는 식물성 공급원이 바람직하다. 대두는 본 발명에 사용하기 위한 포스파티딜콜린을 제공할 수 있는 특히 풍부한 레시틴 공급원이다.
예시적으로, 인지질의 적합한 양은 담체의 약 15중량% 내지 약 75중량%, 예를 들면 약 30중량% 내지 약 60중량%이지만, 특정 상황에서는 이보다 더 많거나 더 적은 양이 유용할 수 있다.
가용화제의 성분으로서 유용한 재료는 특별히 제한되지 않으며, 특정 약물과 산화방지제 및 이들 각각의 목적 농도 및 인지질의 목적 농도에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 하나의 양태에서, 가용화제는 하나 이상의 글리콜, 하나 이상의 글리콜라이드 및/또는 하나 이상의 글리세라이드 물질을 포함한다.
글리콜은 일반적으로는 캡슐화되지 않은 제형에 또는 연질 캡슐 쉘이 사용된 경우에만 적합하며, 경질 젤라틴 쉘과 같은 경질 쉘과는 상용될 수 없는 경향이 있다. 적합한 글리콜로는 프로필렌 글리콜 및 분자량 약 200 내지 약 1,000g/mol의 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들면, 평균 분자량 약 400g/mol의 PEG-400이 포함된다. 이러한 글리콜들은 약물의 비교적 높은 용해도를 제공할 수 있지만, 예컨대 글리콜은 초산화물, 과산화물 및/또는 하이드록실 라디칼을 생성하는 경향이 있기 때문에, 이러한 글리콜을 포함하는 담체 중 용액으로 존재하는 경우 약물의 산화적 변성 가능성이 높아질 수 있다. 담체의 글리콜 함량이 높을수록, 화학적으로 불안정한 약물의 변성이 일어나는 경향이 커질 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 하나 이상의 글리콜은 담체의 약 1중량% 이상 및 약 50중량% 미만, 예를 들면 약 30중량% 미만, 약 20중량% 미만, 약 15중량% 미만 또는 약 10중량% 미만의 총 글리콜 함량으로 존재한다. 또다른 양태에서, 담체는 실질적으로 글리콜을 포함하지 않는다.
글리콜라이드는 하나 이상의 유기산, 예를 들면 중쇄 내지 장쇄 지방산의 에스테르화된 프로필렌 글리콜 또는 PEG와 같은 글리콜이다. 적합한 예로는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 프로필렌 글리콜 디라우레이트 제품들, 예를 들면, 각각 Abitec Corp.의 Capmul PG-8™, Capmul PG-12™ 및 Capmul PG-2L™ 및 이와 실질적으로 동등한 제품들이 포함된다.
인지질과 함께 사용하기에 적합한 글리세라이드 물질로는 앞서 언급된 것들이 제한 없이 포함된다. 가용화제의 주요 성분으로서 하나 이상의 글리세라이드 물질이 존재하는 경우, 글리세라이드의 적합한 총량은, 인지질을 가용화하기에 효과적이고, 담체의 기타 성분들과 함께 약물 및 산화방지제를 용액 중에 유지시키기에 효과적인 양이다. 예를 들면, 중쇄 및/또는 장쇄 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 더욱 통상적으로는 중쇄 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 같은 글리세라이드 물질은 담체의 약 5중량% 내지 약 70중량%, 예를 들면 약 15중량% 내지 약 60중량% 또는 약 25중량% 내지 약 50중량%의 총 글리세라이드 함량으로 존재할 수 있지만, 특정 상황에서는 이보다 더 많거나 더 적은 양이 유용할 수 있다. 하나의 양태에서, 캡슐화된 액체는 약 7중량% 내지 약 30중량%, 예를 들면 약 10중량% 내지 약 25중량%의 중쇄 트리글리세라이드 및 약 7중량% 내지 약 30중량%, 예를 들면 약 10중량% 내지 약 25중량%의 중쇄 모노- 및 디글리세라이드를 포함한다.
원하는 경우, 글리콜, 글리콜라이드 또는 글리세라이드 물질 이외의 추가의 가용화제들이 포함될 수 있다. 이러한 성분들, 예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF) 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 N-치환된 아미드 용매들은, 특정 경우, 담체 중 약물의 용해도 한계를 상승시킴으로써 약물 부하량을 증가시키도록 도울 수 있다. 그러나, 본원에서 유용한 담체들은 일반적으로 이러한 부가적 성분들 없이도 본원에서 흥미있는 소분자 약물들의 적절한 용해도를 제공한다.
인지질을 가용화하기 위해 충분량의 글리콜, 글리콜라이드 또는 글리세라이드 물질이 존재하는 경우에도, 수득된 담체 용액 및/또는 약물-담체 시스템은 오히려 점성을 띠고 취급하기 어렵거나 불편할 수 있다. 이러한 경우, 허용가능하게 낮은 점도를 제공하기에 효과적인 양의 점도 감소제를 담체 중에 포함시키는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 수 있다. 이러한 성분의 한 예는 알코올, 더욱 구체적으로는 에탄올이며, 이는 바람직하게는 실질적으로 물을 함유하지 않는 형태, 예를 들면 99% 에탄올, 탈수된 알코올 USP 또는 무수 에탄올로서 도입된다. 그러나, 지나치게 높은 농도의 에탄올은 일반적으로 피해야 한다. 이는, 예를 들면 약물-담체 시스템을 젤라틴 캡슐로서 투여하고자 하는 경우에 특히 그러한데, 그 이유는 높은 에탄올 농도는 캡슐의 기계적 결함을 초래하는 경향이 있기 때문이다. 일반적으로, 에탄올의 적정량은 담체의 0중량% 내지 약 25중량%, 예를 들면 약 1중량% 내지 약 20중량% 또는 약 3중량% 내지 약 15중량%이다. 프로필렌 글리콜 또는 PEG와 같은 글리콜 및 중쇄 모노- 및 디글리세라이드(예를 들면, 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드)는 점도를 낮추는 데에도 유익할 수 있으며, 약물-담체 시스템을 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경질 캡슐 내에 캡슐화하고자 하는 경우에는, 이와 관련하여 중쇄 모노- 및 디글리세라이드가 특히 유용하다.
임의로, 담체는 약제학적으로 허용되는 비-인지질 계면활성제를 추가로 포함한다. 당업자는 본원에서의 정보를 근거로 하여 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 계면활성제를 선택할 수 있을 것이다. 이러한 계면활성제는, 예를 들면 위장관의 수성 환경에서 캡슐화 액체가 캡슐로부터 방출될 때 이의 분산을 증진시키는 것을 비롯하여 다양한 기능들을 제공할 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 상기 비-인지질 계면활성제는 실제 또는 모의 위장액에서 캡슐 내용물들의 분산 및/또는 유화를 증진시키는 분산제 및/또는 유화제이다. 예시적으로, 폴리소르베이트(폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르), 예를 들면 폴리소르베이트 80(예: Tween 80™, 제조원: Uniqema)과 같은 계면활성제는 담체의 0% 내지 약 30%, 예를 들면 약 7% 내지 약 30% 또는 약 10% 내지 약 25%의 양으로 포함될 수 있다. 몇몇 양태에서, 이러한 계면활성제는 담체의 0% 내지 약 5%, 예를 들면 0% 내지 약 2% 또는 0% 내지 약 1%의 양으로 포함된다.
편리하게는, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 인지질 + 가용화제 배합물을 함유하는 예비-블렌딩된 제품들이 이용될 수 있다. 예비-블렌딩된 인지질 + 가용화제 제품들은 본 발명의 조성물의 제조 용이성을 개선시키는 데 유리할 수 있다.
예비-블렌딩된 인지질 + 가용화제 제품의 구체적 예는 Phosal 50 PG™(제조원: Phospholipid GmbH, Germany)로서, 이는 50중량% 이상의 포스파티딜콜린, 6중량% 이하의 리소포스파티딜콜린, 약 35중량%의 프로필렌 글리콜, 약 3중량%의 홍화유 유래 모노- 및 디글리세라이드, 약 2중량%의 대두 지방산, 약 2중량%의 에탄올 및 약 0.2중량%의 아스코르빌 팔미테이트를 포함한다.
또다른 구체적 예는 Phosal 53 MCT™(제조원: Phospholipid GmbH)로서, 이는 53중량% 이상의 포스파티딜콜린, 6중량% 이하의 리소포스파티딜콜린, 약 29%의 중쇄 트리글리세라이드, 3 내지 6중량%(통상 약 5%)의 에탄올, 약 3중량%의 홍화유 유래 모노- 및 디글리세라이드, 약 2중량%의 올레산 및 약 0.2중량%의 아스코르빌 팔미테이트(기준 조성)를 포함한다. 상기 조성 또는 실질적으로 동등한 조성을 갖는 제품은, 상품명 Phosal 53 MCT™로 시판되든 그렇지 않든, 일반적으로 본원에서 "포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29"라고 불리운다. 본 문맥에서 "실질적으로 동등한 조성"을 갖는 제품이란, 본원의 제품의 유용성에 관한 특성들에서 실제적 차이를 나타내지 않도록 이의 성분 목록과 성분들의 상대적 양에 있어서 기준 조성과 충분히 유사한 조성을 갖는 제품을 의미한다.
또다른 구체적 예는 Lipoid S75™(제조원: Lipoid GmbH)로서, 이는 가용화 시스템 내에 70중량% 이상의 포스파티딜콜린을 포함한다. 이는 중쇄 트리글리세라이드와 예를 들면 30/70(중량/중량) 혼합물로서 추가로 블렌딩되어, 20중량% 이상의 포스파티딜콜린, 2 내지 4중량%의 포스파티딜에탄올아민, 1.5중량% 이하의 리소포스파티딜콜린 및 67 내지 73중량%의 중쇄 트리글리세라이드를 함유하는 제품("Lipoid S75™ MCT")을 제공할 수 있다.
또다른 구체적 예는 Phosal 50 SA+™(제조원: Phospholipid GmbH)로서, 이는 홍화유 및 기타 성분들을 포함하는 가용화 시스템 중에 50중량% 이상의 포스파티딜콜린 및 6중량% 이하의 리소포스파티딜콜린을 함유한다.
이들 예비-블렌딩된 제품들 각각의 포스파티딜콜린 성분은 대두 레시틴으로부터 유도된다. 실질적으로 동등한 조성의 제품들이 기타 공급사들로부터 수득될 수 있다.
Phosal 50 PG™, Phosal 53 MCT™, Lipoid S75™ MCT 또는 Phosal 50 SA+™과 같은 예비-블렌딩된 제품들은, 몇몇 양태에서, 실질적으로 전체의 담체 시스템(본원에 제공된 바와 같은 산화방지제 제외)을 구성할 수 있다. 다른 양태에서는, 추가 성분들, 예를 들면, 중쇄 모노- 및/또는 디글리세라이드, 에탄올(상기 예비-블렌딩된 제품 중에 존재할 수 있는 임의의 것에 추가됨), 폴리소르베이트 80과 같은 비-인지질 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 기타 성분들이 존재한다. 이러한 추가 성분들은, 존재하는 경우, 통상은 단지 소량으로 포함된다. 예시적으로, 포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29는 담체의 약 50중량% 내지 100중량%, 예를 들면 약 80중량% 내지 100중량%의 양으로 담체에 포함될 수 있다.
Phosal 50 PG™ 및 Phosal 53 MCT™을 포함하는 몇몇 예비-블렌딩된 제품들은 본원에서의 중질 칼코겐 산화방지제의 정의를 충족시키지 않는 산화방지제인 아스코르빌 팔미테이트를 소량으로 함유한다. 아스코르빌 팔미테이트 또는 기타의 비-중질 칼코겐 산화방지제는 일반적으로 유해하지 않지만, 바람직한 경우, 이러한 산화방지제를 갖지 않는 예비-블렌딩된 제품이 본원에서 담체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 당해 약물-담체 시스템은 수성 상에 분산되어, 겔화되지 않는 실질적으로 불투명한 액체 분산액을 형성할 수 있다. 이러한 특성은, 예를 들면 약물-담체 시스템 1부를 주위 온도에서 교반하면서 물 약 20부에 첨가하고, 수득된 분산액의 겔 거동과 투명성을 평가함으로써 당업자에 의해 용이하게 시험될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 상대적 함량의 성분들을 갖는 조성물들은 일반적으로 이러한 시험을 통과하는 것으로, 즉, 겔화되지 않고 실질적으로 불투명한 액체 분산액을 형성하는 것으로 밝혀질 것이다. "겔화되지 않는" 양태들에서, 당해 조성물은 겔-촉진에 효과적인 양의 겔-촉진제를 함유하지 않는다. 겔 거동을 원하는 경우에는 이러한 성분을 첨가할 수 있다. "실질적으로 불투명한" 분산액은 인지질 성분을 임의의 실질적 양으로 갖는 본 발명의 조성물이 수성 상과 혼합될 때에 형성되는 것으로 사료된다. 그러나, 명확성을 위해, 실질적으로 비수성인 본 발명의 조성물 자체는 일반적으로 맑고 투명하다는 것을 강조한다. 이와 관련하여, 인지질은 수성 환경에 놓일 때 이중층 및 다중층 응집물을 형성하는 경향이 있는데, 이러한 응집물은 일반적으로 충분히 커서 투과광을 산란시키기 때문에, 불투명한, 예를 들면, 탁한 분산액을 제공한다는 것에 주목한다. 예를 들면 포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29의 경우, 수성 환경 중의 분산액은 통상적으로 다중층 응집물뿐 아니라 조대한 수중유 유화액을 형성한다. 다중층 응집물의 존재는 흔히 편광의 존재하에 현미경 조사로 확인될 수 있는데, 이러한 응집물은 복굴절을 나타내는 경향이 있어, 예를 들면 특성적인 "몰타 십자(Maltese cross)" 패턴을 생성한다.
이론에 결부시키지 않고, 수성 상과 혼합될 때 본 발명의 조성물의 약물-담체 시스템의 거동은 상기 조성물이 대상자에게 경구 투여된 후 위장액과 어떻게 상호작용하는지를 나타내는 것으로 사료된다. 겔 형성은 약물의 제어-방출 국소 전달에 유용할 수 있지만, 겔화는 효율적인 위장 흡수에 해로울 것으로 사료된다. 이러한 이유로, 일반적으로는 약물-담체 시스템이 수성 상과 혼합될 때 겔화되지 않는 상술된 본 발명의 양태들이 바람직하다. 또한, 역시 이론에 결부시키지 않고, 약물-담체 시스템이 수성 상과 혼합될 때 형성되는 분산액의 불투명성에 의해 확인되는 바와 같은, 위장액 내의 이중층 및 다중층 응집물들의 형성은 본 발명의 특정 조성물이 경구 투여될 때 비교적 높은 생체이용률을 제공함에 있어서 중요한 인자일 수 있는 것으로 사료된다.
예시적으로, 약물이 ABT-263인 경우, 담체 성분들 및 이의 양은 25℃에서 담체 중 약 10㎎/㎖ 이상, 예를 들면 약 20㎎/㎖ 이상의 약물 용해도를 제공하도록 선택된다.
임의로, 본 발명의 조성물은 킬레이트제를 추가로 포함한다. 몇몇 환경에서, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA 또는 에데테이트), 카베딜올, 시트르산 및 이의 염, 콜린 시트레이트, 타르타르산 및 이의 염 등과 같은 킬레이트제는 제형의 저장 안정성을 추가로 개선시킬 수 있다. 이론에 결부시키지 않고, 킬레이트제는 약물 화합물의 산화적 변성을 촉매하거나 달리 촉진시키는 금속 이온들을 격리시킴으로써 산화방지 효율을 증진시킬 수 있는 것으로 사료된다.
하나의 양태에서, EDTA 또는 이의 염(예를 들면, 디나트륨 EDTA 또는 칼슘 디나트륨 EDTA)은, 예를 들면 약물-담체 시스템의 약 0.002중량% 내지 약 0.02중량%의 양으로 임의로 첨가된다. EDTA는 지질-난용성 산화방지제와 동일한 방식으로 수성 저장 용액으로서 첨가될 수 있다. 산화방지제와 EDTA는, 원하는 경우, 동일한 저장 용액의 성분들로서 첨가될 수 있다.
놀랍게도, 본원에서 고려되는 매우 낮은 농도의 메타중아황산나트륨과 같은 지질-난용성 산화방지제(통상적으로, 이러한 산화방지제 대 당해 양태에 따른 ABT-263의 몰 비는 약 1:20 이하이다)에서는, 설폭사이드 형성이 본원의 실시예 12에 예시된 바와 같은 허용가능한 범위 내로 유지되는 것으로 밝혀졌다.
예시적으로, 당해 양태에 따른 약물-담체 시스템은,
약 5% 내지 약 20중량%의 ABT-263 유리 염기,
약 15% 내지 약 60중량%의 포스파티딜콜린,
약 7% 내지 약 30중량%의 중쇄 트리글리세라이드,
약 7% 내지 약 30중량%의 중쇄 모노- 및 디글리세라이드,
약 7% 내지 약 30%의 폴리소르베이트 80 계면활성제,
약 0.02% 내지 약 0.2중량%의 메타중아황산나트륨 또는 메타중아황산칼륨,
약 0.003% 내지 약 0.01%의 EDTA 또는 이의 염 및
약 0.2% 내지 약 0.8%의 물
을 포함한다.
제형의 저장 안정성, 안전성 또는 치료 효능에 허용될 수 없는 정도로 악영향을 미치지 않는 한, 기타 부형제들이 제형 중에 임의로 존재할 수 있다. 그러나, 더욱 구체적인 양태에서, 약물-담체 시스템은 본질적으로는 바로 위에 열거된 성분들로 이루어진다.
캡슐화된 제형의 경우, 캡슐 쉘은 경질 또는 연질 젤라틴을 포함하는 약제학적으로 허용되는 임의의 재료일 수 있다. 캡슐 쉘 크기는 캡슐화하고자 하는 액체의 양에 적절하도록 선택된다. 예를 들면, 크기 0의 캡슐 쉘은 약 600㎎ 이하의 액체를, 크기 00의 캡슐 쉘은 약 900㎎ 이하의 액체를 캡슐화하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 프로토타입(prototype) 캡슐은,
약 50㎎의 ABT-263 유리 염기,
약 150㎎의 포스파티딜콜린,
약 75㎎의 중쇄 트리글리세라이드,
약 90㎎의 중쇄 모노- 및 디글리세라이드,
약 90㎎의 폴리소르베이트 80 계면활성제,
약 0.25㎎ 메타중아황산나트륨 또는 메타중아황산칼륨,
약 0.025㎎의 EDTA 또는 이의 염 및
약 2.5㎎의 물
을 포함하는 액체 용액을 캡슐화하는 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 포함한다.
바로 위의 프로토타입 캡슐 기재 내용에서 용어 "약"은 기재된 양들이 약제학적 산업에서 허용되는 통상의 제조 허용오차(manufacturing tolerance) 내에서 달라질 수 있음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 약물-담체 시스템은 통상적으로 액체이지만, 임의로, 약물 용액이 흡착되어 있는 고체 또는 반고체 기질을 포함할 수 있다. 이러한 기질의 예로는 락토오스, 전분, 이산화규소 등과 같은 미립자 희석제와, 폴리아크릴레이트, 고분자량 PEG 또는 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 같은 중합체가 포함된다. 고체 용액을 원하는 경우, 왁스와 같은 고융점 성분을 포함시킬 수 있다. 고체 약물-담체 시스템은 임의로 캡슐화될 수 있거나, 원하는 경우, 정제 형태로 전달될 수 있다. 약물-담체 시스템은, 몇몇 양태에서, 약물 전달 장치에 흡착되거나 함침될 수 있다.
특정 양태에서, 제형 성분들 및 이의 양은 경구 투여시 약물의 표준 용액, 예를 들면, 10% DMSO/PEG-400로 이루어진 담체 중 용액에 비해 증진된 생체흡수율을 제공하도록 선택된다. 이러한 증진된 생체흡수율은, 예를 들면, 더 높은 Cmax 또는 AUC, 예를 들면 AUC0-24 또는 AUC0-∞에 의해 측정된 바와 같은 증가된 생체이용률 중 하나 이상을 갖는 약동학적(PK) 프로파일에 의해 확인될 수 있다. 예시적으로, 생체이용률은 경구 용량과 정맥내(i.v.) 용량의 임의의 차이를 고려하여, 예를 들면 시험 화합물의 경구 전달에 대한 AUC를 약물의 정맥내 전달에 대한 AUC의 백분율로서 계산하는 파라미터 F를 사용하여, 백분율로서 표현될 수 있다.
생체이용률은 사람 또는 임의의 적합한 모델 종들에서의 PK 연구에 의해 측정될 수 있다. 이 목적을 위해서는 일반적으로 개 모델이 적합하다. 다양한 예시적 양태들에서, 약물이 ABT-263인 경우, 본 발명의 조성물은 개 모델에서 공복 또는 공복이 아닌 동물에게 약 2.5 내지 약 10㎎/㎖의 단일 용량으로 투여될 때 약 30% 이상, 약 35% 또는 약 40% 이상 및 약 50% 이하 또는 초과의 경구 생체이용률을 나타낸다.
본 발명은 본원에 포함되거나 기술된 바와 같은 조성물을 제조하는 데 사용되는 공정에 제한되지 않는다. 임의의 적합한 약제학 공정이 사용될 수 있다. 예시적으로, 본 발명의 조성물은 언급된 성분들을 단순히 혼합(이때, 첨가 순서는 중요하지 않다)하여 약물-담체 시스템을 형성함을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 인지질 성분이 고체 상태로, 예를 들면 대두 레시틴의 형태로 사용되는 경우에는, 먼저 인지질을 가용화제 성분 또는 이의 부분으로 가용화하는 것이 바람직하다는 것에 주목한다. 이후, 존재하는 경우, 담체의 기타 성분들과 약물 및 산화방지제를 적절한 경우 교반하면서 단순 혼합에 의해 첨가할 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 인지질과 가용화제를 포함하는 예비-블렌딩된 제품을 사용하면 조성물의 제조를 단순화할 수 있다. 임의로, 약물-담체 시스템은 캡슐 충전을 위한 예비혼합물로서 사용될 수 있다. 본원에서 캡슐과 관련하여 사용되는 "충전"이란 용어는 원하는 양의 조성물을 캡슐 쉘에 투입하는 것을 의미하며, 캡슐 안의 모든 공간을 반드시 조성물로 채우는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다.
약물-담체 시스템이 메타중아황산나트륨 또는 메타중아황산칼륨과 같은 지질-난용성 황-함유 산화방지제를 포함하는 경우에는 공정이 조정되어야 한다. 이러한 약물-담체 시스템의 예시적 제조 공정은 하기 단계들을 포함한다.
ABT-263 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예를 들면, ABT-263 bis-HCl)으로 본질적으로 이루어진 API를 인지질 및 적어도 일부의 가용화제를 포함하는 매질에 용해시켜 ABT-263의 지질 용액을 제공한다. 앞서 언급한 바와 같이, 인지질과 가용화제를 포함하는 예비-블렌딩된 제품을 API의 용해를 위한 매질로서 사용할 수 있다.
ABT-263을 이의 유리 염기 형태로 제형화하고자 하는 경우에는, 임의의 고체상 형태의 ABT-263 유리 염기를 API로서 사용할 수 있다. 그러나, 일반적으로는 결정 형태, 예를 들면, 용매화되거나 용매화되지 않은 결정 형태의 ABT-263 유리 염기를 API로서 사용하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다. 본 발명의 방법의 특정 양태에서는, 본원에 기술된 바와 같은 형태 I 또는 형태 II 결정성 ABT-263과 같은 용매화되지 않은 결정 형태가 API로서 사용된다.
비-인지질 계면활성제와, 임의로 잔여량의 가용화제를, (API를 용해시키기 전에 또는 그와 동시에) 가용화제와 혼합하거나, (API를 용해시킨 후) 지질 용액과 혼합한다. 앞서 언급한 바와 같이, 비-인지질 계면활성제는 예시적으로 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트이다. 잔여량의 가용화제는 ABT-263을 용해시키기 위해 인지질과 함께 사용된 가용화제의 부분과 동일한 재료일 수 있으며, 대안적으로 이는 상이한 재료일 수도 있다. 예를 들면, ABT-263을 용해시키기 위해 인지질과 함께 사용되는 가용화제의 부분은 하나 이상의 중쇄 트리글리세라이드를 포함할 수 있고, 본 단계에서 혼합되는 잔여량의 가용화제는 하나 이상의 중쇄 모노- 및/또는 디글리세라이드, 예를 들면, Imwitor 742™과 같은 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드 제품을 포함할 수 있다.
별도로, 지질-난용성 황-함유 산화방지제를 물에 용해시켜 수성 저장 용액을 제조한다. 앞서 설명한 바와 같이, 일반적으로 약 10% 내지 약 18중량% 농도의 저장 용액이 적합한 것으로 밝혀질 것이다.
이후, 상기 수성 저장 용액을, 통상적으로는 비-인지질 계면활성제를 첨가한 후에, 상기 지질 용액과 혼합하여 캡슐화를 위한 액체 용액을 제공한다.
임의로, 수득된 액체 용액을 임의의 공지된 캡슐화 공정에 의해 캡슐 쉘 내에 캡슐화한다.
본원에서 일반적으로 또는 특정하게 기술된 조성물들을 포함하는, 본원에 포함되는 조성물들은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물인 약물을 대상자에게 경구 전달하기에 유용하다. 따라서, 이러한 약물을 대상자에게 전달하기 위한 본 발명의 방법은 상술된 바와 같은 조성물을 경구 투여함을 포함한다.
상기 대상자는 사람일 수 있거나 사람이 아닐 수 있지만(예를 들면, 농장, 동물원, 작업 또는 반려 동물, 또는 모델로서 사용되는 실험실 동물), 중요한 양태에서, 상기 대상자는, 예를 들면 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위해 당해 약물을 필요로 하는 사람 환자이다. 사람 대상자는 모든 연령의 남성 또는 여성일 수 있다. 환자는 통상적으로 성인이지만, 본 발명의 방법은 소아 환자에서의 백혈병(예를 들면, 급성 림프구성 백혈병)과 같은 소아 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
당해 조성물은 보통은 약물의 치료적 유효 1일 용량을 제공하는 양으로 투여된다. 본원에서 "1일 용량"이란 용어는 투여 빈도수에 관계없이 하루에 투여되는 약물의 양을 의미한다. 예를 들면, 대상자가 150㎎의 단위 용량을 1일 2회 투여받는 경우, 1일 용량은 300㎎이다. "1일 용량"이란 용어의 사용은 명시된 용량이 반드시 1일 1회 투여된다는 것을 의미하는 것이 아님을 이해할 것이다. 그러나, 특정 양태에서, 투여 빈도수는 1일 1회(q.d.)이고, 이러한 양태에서는 1일 용량과 단위 용량이 동일하다.
치료적 유효 용량은, 특정 화합물, 대상자(대상자의 종 및 체중 포함), 치료하고자 하는 질환(예를 들면, 특정 유형의 암), 질환의 단계 및/또는 중증도, 개별 대상자의 화합물 내성, 화합물이 단일요법으로 투여되는지 또는 하나 이상의 기타 약물, 예를 들면 암 치료를 위한 기타 화학요법제와 병용 투여되는지에 따라, 및 기타 인자들에 따라 달라진다. 따라서, 1일 용량은 넓은 허용범위, 예를 들면 약 10 내지 약 1,000㎎ 내에서 달라질 수 있다. 특정 상황에서는 이보다 더 높거나 더 낮은 1일 용량이 적절할 수 있다. 본원에서 "치료적 유효" 용량의 언급은, 상기 용량이 오로지 단일 투여된 경우에 약물이 치료적으로 효과적이라는 것을 반드시 요구하지는 않으며, 통상적으로 치료 효능은 적절한 빈도수와 투여 기간을 포함하는 용법에 따라 반복 투여되는 조성물에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 선택된 1일 용량은 암 치료의 측면에서 이점을 제공하기에 충분하면서도, 허용될 수 없거나 참을 수 없는 정도의 불리한 부작용을 유발할 정도로 과도하지는 않아야 하는 것이 매우 바람직하다. 적합한 치료적 유효 용량은 본원의 기재 내용과 본원에 인용된 기술을 기반으로 앞서 언급된 것들과 같은 인자들을 고려하여 불필요한 실험 없이 통상적 기술을 갖는 주치의에 의해 선택될 수 있다. 주치의는, 불리한 부작용의 위험을 줄이기 위해서, 예를 들면 암 환자에 대해 비교적 낮은 1일 용량으로 치료 과정을 시작하고 수일 또는 수주의 기간에 걸쳐 용량을 높여가면서 적정할 수 있다.
예시적으로, ABT-263의 적합한 용량은 일반적으로 약 25 내지 약 1,000㎎/day, 더욱 통상적으로는 약 50 내지 약 500㎎/day 또는 약 200 내지 약 400㎎/day, 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎/day이며, 이는 약 3시간 내지 약 7일, 예를 들면 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일의 평균 투여 간격으로 투여된다. 대부분의 경우, 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 적합하다.
본원에서 "평균 투여 간격"이란 시간 범위, 예를 들면 1일 또는 1주를 그 시간 범위에 걸쳐 투여되는 단위 용량의 수로 나눈 값으로 정의된다. 예를 들면, 약물이 1일 3회 오전 8시경, 정오경 및 오후 6시경에 투여되는 경우, 평균 투여 간격은 8시간(24시간을 3으로 나눔)이다. 약물이 정제 또는 캡슐과 같은 개별 투여 형태로 제형화되는 경우에는, 한번에 투여되는 여러 개(예를 들면, 2 내지 10개)의 투여 형태들이 평균 투여 간격을 정의하기 위한 단위 용량으로서 간주된다.
약물 화합물이, 예를 들면 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl 형태의 ABT-263인 경우, 1일 용량 및 투여 간격은, 몇몇 양태에서, ABT-263의 혈장 농도가 약 0.5 내지 약 10㎍/㎖ 범위로 유지되도록 선택될 수 있다. 따라서, 이러한 양태들에 따른 ABT-263 요법 과정 동안, 정상 상태 최대 혈장 농도(Cmax)는 일반적으로 약 10㎍/㎖를 초과하지 않아야 하며, 정상 상태 최소 혈장 농도(Cmin)는 일반적으로 약 0.5㎍/㎖ 미만으로 떨어지지 않아야 한다. 또한, 상기 제공된 범위 내에서, 정상 상태에서 약 5 이하, 예를 들면 약 3 이하의 Cmax/Cmin 비율을 제공하기에 효과적인 1일 용량 및 평균 투여 간격을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다. 투여 간격이 길어질수록 Cmax/Cmin 비율이 더 커지는 경향이 있음을 이해할 것이다. 예시적으로, 본 발명의 방법은 정상 상태에서 약 3 내지 약 8㎍/㎖의 ABT-263 Cmax 및 약 1 내지 약 5㎍/㎖의 Cmin을 목표로 할 수 있다. Cmax 및 Cmin의 정상 상태 값은, 예를 들면 미국 식품 의약국(FDA)과 같은 규제 기관에서 승인될 수 있는 것들을 제한 없이 포함하는 표준 프로토콜에 따라 수행되는 인체 PK 연구에서 확립될 수 있다.
당해 조성물이 캡슐화되지 않은 액체 형태로 존재하는 경우, 당해 조성물은 아무 것도 타지 않고 삼킬 수 있지만, 조성물을 먼저 적합한 흡수성 액체에 희석시킨다면 투여가 일반적으로 더 편리하고 편안하다. 적합한 액체 희석제로는 물, 우유, 과일 쥬스(예를 들면, 사과 쥬스, 포도 쥬스, 오렌지 쥬스 등), 탄산 음료, 경장 영양 포뮬라(enteral nutrition formula), 에너지 음료, 차 또는 커피와 같은 임의의 수성 음료가 제한 없이 포함된다. 액체 희석제를 사용하고자 하는 경우에는, 조성물이 희석제에 완전히 분산되도록 충분한 교반(예를 들면, 흔들기 및/또는 휘젓기에 의해)을 이용하여 조성물을 희석제와 혼합한 직후에 투여함으로써, 삼키기 전에 조성물이 희석제로부터 분리되지 않도록 해야 한다. 원하는 경우, 희석제는 슬러시 또는 스무디와 같은 부분 냉동된 슬러리 형태로 존재할 수 있다. 임의의 편리한 희석율, 예를 들면 희석제 1용적부당 조성물 약 1 내지 약 100용적부, 또는 약 5 내지 약 50용적부가 사용될 수 있다.
당해 조성물이 캡슐 형태로 존재하는 경우, 보통은 삼키는 과정을 돕기 위해 물이나 기타 흡수성 액체를 사용하여 하나 내지 약간 다수의 캡슐들을 통째로 삼킬 수 있다. 적합한 캡슐 쉘 재료로는 젤라틴(경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐 형태), 전분, 카라기난 및 HPMC가 제한 없이 포함된다. 약물-담체 시스템이 액체인 경우, 일반적으로 연질 탄성 젤라틴 캡슐이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따른 ABT-263의 투여에 관해, 약물은 예시적으로 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl 형태로 약제학적 조성물 중에 존재한다. 앞서 더욱 충분히 정의된 바와 같은, 본 발명의 임의의 ABT-263 조성물이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 보통은 단지 미미한 음식물 영향을 나타내기 때문에, 당해 양태에 따른 투여는 음식물과 함께 또는 음식물 없이, 즉, 공복이 아닌 상태 또는 공복인 상태에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 공복이 아닌 환자에게 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 단일 요법으로, 또는 병용 요법, 예를 들면 기타 화학요법제들 또는 이온화 방사선과의 병용 요법으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 특정 이점은, 다른 경구 투여 약물로 1일 1회 용법으로 치료받고 있는 환자를 위한 편리한 용법인 1일 1회 경구 투여가 가능하다는 것이다. 경구 투여는 환자 스스로 또는 환자의 집에서 간병인에 의해 용이하게 달성되며, 이는 또한 병원이나 거주 요양 시설의 환자에게도 편리한 투여 경로이다.
병용 요법은 예시적으로 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물을, 보르테조미드, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카바진, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 하이드록시독소루비신, 이리노테칸, 파클리탁셀, 라파마이신, 리툭시맙, 빈크리스틴 등 중의 하나 이상과 함께, 예를 들면 CHOP(사이클로포스파미드 + 하이드록시독소루비신 + 빈크리스틴 + 프레드니손), RCVP(리툭시맙 + 사이클로포스파미드 + 빈크리스틴 + 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙 + CHOP) 또는 DA-EPOCH-R(용량-조절된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙)과 같은 다중요법제와 함께 동시에 투여함을 포함한다.
본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈관신생 억제제, 항증식제, 기타 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성제, BiTE(bi-specific T-cell engager) 항체, 이중 가변 도메인 결합 단백질(DVD), 아폽토시스 단백질의 억제제(IAP), 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 폴리-ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 소형 억제성 리보핵산(siRNA), 키나제 억제제, 수용체 티로신 키나제 억제제, 오로라 키나제 억제제, 폴로-유사 키나제 억제제, bcr-abl 키나제 억제제, 성장 인자 억제제, COX-2 억제제, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항유사분열제, 알킬화제, 항대사산물, 삽입성 항생제, 백금-함유 화학요법제, 성장 인자 억제제, 이온화 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 면역제제, 항체, 호르몬 요법제, 레티노이드, 델토이드, 식물 알칼로이드, 프로테아솜 억제제, HSP-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 푸린 동족체, 피리미딘 동족체, MEK 억제제, CDK 억제제, ErbB2 수용체 억제제, mTOR 억제제 뿐만 아니라 기타 항종양제를 포함하는 하나 이상의 치료제와 함께 병용 요법으로 투여될 수 있다.
혈관신생 억제제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, EGFR 억제제, PDGFR 억제제, VEGFR 억제제, TIE2 억제제, IGF1R 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(MMP-9) 억제제 및 트롬보스폰딘 동족체가 포함된다.
EGFR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 게피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, EMD-7200, ABX-EGF, HR3, IgA 항체, TP-38(IVAX), EGFR 융합 단백질, EGF-백신, 항-EGFR 면역리포솜 및 라파티닙이 포함된다.
PDGFR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CP-673451 및 CP-868596이 포함된다.
VEGFR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, CP-547632, 악시티닙, 반데타닙, AEE788, AZD-2171, VEGF 트랩, 바탈라닙, 페갑타닙, IM862, 파조파닙, ABT-869 및 안지오자임이 포함된다.
ABT-263 또는 본원에서의 화학식 I의 화합물을 제외한 Bcl-2 부류 단백질 억제제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, AT-101((-)고시폴), Genasense™ Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드(G3139 또는 오블리메르센), IPI-194, IPI-565, ABT-737, GX-070(오바토클락스) 등이 포함된다.
사멸 수용체 경로의 활성제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TRAIL, 항체 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 기타 약제들, 예를 들면, 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145(렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주맙이 포함된다.
트롬보스폰딘 동족체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TSP-1, ABT-510, ABT-567 및 ABT-898이 포함된다.
오로라 키나제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, VX-680, AZD-1152 및 MLN-8054가 포함된다.
폴로-유사 키나제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, BI-2536이 포함된다.
bcr-abl 키나제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이마티닙 및 다사티닙이 포함된다.
백금-함유 약제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시스플라틴, 카보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 및 사트라플라틴이 포함된다.
mTOR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CCI-779, 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, RAD001 및 AP-23573이 포함된다.
HSP-90 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 겔다나마이신, 라디시콜, 17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, 에푼구맙, CNF-2024, PU3, PU24FCl, VER-49009, IPI-504, SNX-2112 및 STA-9090이 포함된다.
HDAC 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), MS-275, 발프로산, TSA, LAQ-824, 트라폭신 및 뎁시펩티드가 포함된다.
MEK 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PD-325901, ARRY-142886, ARRY-438162 및 PD-98059가 포함된다.
CDK 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플라보피리돌, MCS-5A, CVT-2584, 셀리시클립 ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387032, PD-332991 및 AZD-5438이 포함된다.
COX-2 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀레콕시브, 파레콕시브, 데라콕시브, ABT-963, 에토리콕시브, 루미라콕시브, BMS-347070, RS 57067, NS-398, 발데콕시브, 로페콕시브, SD-8381, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3 및 SC-58125가 포함된다.
NSAID의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락 및 옥사프로진이 포함된다.
ErbB2 수용체 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CP-724714, 카네르티닙, 트라스투주맙, 페투주맙, TAK-165, 이오나파밉, GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2, APC-8024, 항-HER/2neu 이중 특이적 항체 B7.her2IgG3 및 HER2 3관능성 이중 특이적 항체 mAB AR-209 및 mAB 2B-1이 포함된다.
알킬화제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보퀴온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, Cloretazine™(라로무스틴), AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지퀴온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, KW-2170, 마포스파미드, 미톨락톨, 로무스틴, 트레오설판, 다카바진 및 테모졸로미드가 포함된다.
항대사산물의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실(5-FU) 단독 또는 류코보린과의 병용물, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 페메트렉세드, 겜시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에테닐시티딘, 시토신 아라비노시드, 하이드록시우레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 디나트륨 페메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉세드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 미코페놀산, 옥포스페이트, 펜토스타틴, 티아조푸린, 리바비린, EICAR, 하이드록시우레아 및 데페록사민이 포함된다.
항생제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 삽입성 항생제, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신(리포솜 독소루비신 포함), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라메르, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴 및 이들의 병용물이 포함된다.
토포아이소머라제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아클라루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노-캄프토테신, 암사크린, 덱스트라족산, 디플로모테칸, 이리노테칸 HCl, 에도테카린, 에피루비신, 에토포사이드, 엑사테칸, 베카테카린, 지마테칸, 루르토테칸, 오라테신, BN-80915, 미톡산트론, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드 및 토포테칸이 포함된다.
항체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리툭시맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 트라스투주맙, CD40-특이적 항체 및 IGF1R-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, 에드레콜로맙, WX G250, 자놀리무맙, 린투주맙 및 티실리무맙이 포함된다.
호르몬 요법제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세벨라메르 카보네이트, 릴로스탄, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 모드라스탄, 엑세메스탄, 류프롤리드 아세테이트, 부세렐린, 세트로렐릭스, 데슬로렐린, 히스트렐린, 아나스트로졸, 포스렐린, 고세렐린, 데가렐릭스, 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 타목시펜, 아르족시펜, 비칼루타미드, 아바렐릭스, 트립토렐린, 피나스테리드, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 트릴로스탄, 라소폭시펜, 레트로졸, 플루타미드, 메게스테롤, 미페프리스톤, 닐루타미드, 덱사메타손, 프레드니손 및 기타 글루코코르티코이드가 포함된다.
레티노이드 또는 델토이드의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세오칼시톨, 렉사칼시톨, 펜레티니드, 알리레티노인, 트레티노인, 벡사로텐 및 LGD-1550이 포함된다.
식물 알칼로이드의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈이 포함된다.
프로테아솜 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉, MG-132, NPI-0052 및 PR-171이 포함된다.
면역제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인터페론 및 다수의 기타 면역-증진제가 포함된다. 인터페론으로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터페론 감마-n1 및 이들의 병용물이 포함된다. 기타 약제로는 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, BCG 생백신, 우베니멕스, WF-10(테트라클로로데카옥사이드 또는 TCDO), 알데스류킨, 알렘투주맙, BAM-002, 다카바진, 다클리주맙, 데니류킨, 겜투주맙, 오조가미신, 이브리투모맙, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 흑색종 백신, 몰그라모스팀, 사르가라모스팀, 타소네르민, 테클류킨, 티말라신, 토시투모맙, Virulizin™ 면역요법제(Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마 특이 물질 또는 SSM), Zevalin™(90Y-이브리투모맙 티욱세탄), 에프라투주맙, 미투모맙, 에레고보맙, 펨투모맙, Provenge™(시풀류셀-T), 테셀류킨, Therocys™(바실루스 칼메트-게린(Bacillus Calmette-Guerin)), 세포독성 림프구 항원 4형(CTLA4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 약제, 예를 들면, MDX-010이 포함된다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응들이 항-종양 활성을 갖도록 개질시키는 약제이다. 이러한 약제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 크레스틴, 렌티난, 시조푸란, 피시바닐 PF-3512676 및 우베니멕스가 포함된다.
피리미딘 동족체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 독시플루리딘, 랄티트렉세드, 시타라빈, 시토신 아라비노시드, 플루다라빈, 트리아세틸우리딘, 트록사시타빈 및 겜시타빈이 포함된다.
푸린 동족체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 머캅토푸린 및 티오구아닌이 포함된다.
항유사분열제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 에포틸론 D, PNU-100940, 바타불린, 익사베필론, 파투필론, XRP-9881, 빈플루닌 및 ZK-EPO(합성 에포틸론)가 포함된다.
방사선 요법의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 외부 방사선 요법(XBRT), 원격 치료, 근접 치료, 밀봉 선원 방사선 요법 및 개봉 선원 방사선 요법이 포함된다.
BiTE 항체는 T-세포와 암세포에 동시에 결합함으로써 T-세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 이중 특이적 항체이다. 이후, T-세포는 표적 암세포를 공격한다. BiTE 항체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아데카투무맙(Micromet MT201), 블리나투모맙(Micromet MT103) 등이 포함된다. 이론에 의해 제한됨 없이, T-세포가 표적 암세포의 아폽토시스를 도출해 내는 기전 중 하나는 페르포린 및 그란자임 B를 포함하는 세포용해성 과립 성분들의 세포외 유출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 페르포린과 그란자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이타는 Bcl-2의 억제가 T-세포가 암세포를 표적화할 때 도출되는 세포독성 효과를 증진시킬 수 있음을 제안한다[참조: Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790].
siRNA는 내생성 RNA 염기 또는 화학 개질된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 상기 개질은 세포 활성을 파기하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 역가를 부여한다. 화학 개질물의 예로는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이들의 병용물 등이 포함된다. siRNA는 다양한 길이(예: 10 내지 200bps)와 다양한 구조[예: 헤어핀, 단일/이중 나선, 벌지(bulge), 닉/갭(nick/gap), 미스매치]를 가질 수 있고, 활성 유전자 침묵을 제공하도록 세포 내에서 처리된다. 이중-나선 siRNA(dsRNA)는 각 나선에 동일한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있거나[무딘 말단(blunt ends)] 또는 비대칭 말단을 가질 수 있다[돌출부(overhangs)]. 1 또는 2개의 뉴클레오티드 돌출부가 센스 및/또는 안티센스 나선 뿐만 아니라 주어진 나선의 5'- 및/또는 3'-말단에 존재할 수 있다. 예컨대, Mcl-1을 표적화하는 siRNA는 ABT-263의 활성을 증진시키는 것으로 나타났다[참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 및 이의 참조문헌들].
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며, 일반적으로 천연 항체가 아니다. "다중 특이적 결합 단백질"이란 용어는 둘 이상의 관련된 또는 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일 특이적일 수 있거나(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있음) 다중 특이적일 수 있다(즉, 둘 이상의 항원에 결합할 수 있음). 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드와 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질을 DVD Ig라고 부른다. DVD Ig의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위 하나당 항원 결합에 관계된 총 6개의 CDR과 함께, 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
PARP 억제제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-888, 올라파립, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등이 포함된다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물은 ABT-100, N-아세틸콜치놀-O-포스페이트, 아시트레틴, AE-941, 아글리콘 프로토파낙사디올, 아르글라빈, 삼산화비소, AS04 보조제-흡착된 HPV 백신, L-아스파라기나제, 아타메스탄, 아트라센탄, AVE-8062, 보센탄, 칸포스파미드, Canvaxin™, 카투막소맙, CeaVac™, 셀몰류킨, 콤브레스타틴 A4P, 콘투수게네 라데노벡, Cotara™, 시프로테론, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, N,N-디에틸-2-(4-(페닐메틸)페녹시)에탄아민, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산, 도코사헥사엔산/파클리탁셀, 디스코데르몰리드, 에파프록시랄, 엔자스타우린, 에포틸론 B, 에티닐우라실, 엑시설린드, 팔리마레브, Gastrimmune™, GMK 백신, GVAX™, 할로푸기논, 히스타민, 하이드록시카바미드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, IL-13-PE38, 이날리마레브, 인터류킨 4, KSB-311, 란레오티드, 레날리도미드, 로나파르닙, 로바스타틴, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 미파무르티드, 밀테포신, 모텍사핀, 오블리메르센, OncoVAX™, Osidem™, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페그인터페론 알파, 페가스파르가제, 페녹소디올, 폴리(I)-폴리(C12U), 프로카바진, 란피르나제, 레비마스타트, 재조합 4가 HPV 백신, 스쿠알라민, 스타우로스포린, STn-KLH 백신, T4 엔도뉴클라제 V, 타자로텐, 6,6',7,12-테트라메톡시-2,2'-디메틸-1β-베르바만, 탈리도미드, TNFerade™, 131I-토시투모맙, 트라벡테딘, 트리아존, 종양 괴사 인자, Ukrain™, 백시니아-MUC-1 백신, L-발린-L-보로프롤린, Vitaxin™, 비테스펜, 졸레드론산 및 조루비신으로부터 선택되는 하나 이상의 항종양제와 함께 병용 요법으로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은 항아폽토시스 Bcl-2 단백질, 항아폽토시스 Bcl-X L 단백질 및 항아폽토시스 Bcl-w 단백질 중 하나 이상의 과발현이 나타나는 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은 비정상적인 세포 성장 및/또는 이상조절된 아폽토시스의 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
상기 질환의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 대장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 1차 또는 2차 중추신경계 종양, 1차 또는 2차 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1차 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 이들의 조합이 포함된다.
더욱 구체적인 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
임의의 이들 양태들에 따르면, 상기 조성물은 단일 요법으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와의 병용 요법으로 투여된다.
대상자에서 예를 들면, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 대장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 1차 또는 2차 중추신경계 종양, 1차 또는 2차 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1차 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 이들의 조합의 치료 방법은, (a) 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물 및 (b) 하나 이상의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉의 치료적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함한다.
구체적 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은 B-세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종과 같은 림프구성 악성 종양의 치료를 위해, 이를 필요로 하는 대상자에게 단일 요법으로 또는 치료적 유효량의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉과 함께 병용되어 치료적 유효량으로 투여된다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병의 치료를 위해, 이를 필요로 하는 대상자에게 단일 요법으로 또는 치료적 유효량의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉과 함께 병용되어 치료적 유효량으로 투여된다.
본 발명은 또한, 사람 암 환자의 혈류에서 치료적 유효 혈장 농도의 ABT-263 및/또는 하나 이상의 이의 대사물을 유지시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 대상자에게, 인지질 성분 및 약제학적으로 허용되는 가용화 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의, ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물의 용액을 포함하는 약물-담체 시스템을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263과 동등한 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 투여 간격으로 투여함을 포함한다.
치료적 유효 혈장 농도는 여러 가지 중에서도 특히, 환자가 가진 특정 암, 상기 암의 단계, 중증도 및 공격성, 및 추구하는 결과(예를 들면, 안정화, 종양 성장의 감소, 종양 수축, 전이 위험 감소 등)에 따라 달라진다. 상기 혈장 농도는 암 치료의 측면에서 이점을 제공하기에 충분하면서도, 허용될 수 없거나 참을 수 없는 정도의 불리한 부작용을 유발할 정도로 과도하지는 않아야 하는 것이 매우 바람직하다.
일반적인 암 및 특히 비-호지킨 림프종과 같은 림프구성 악성 종양의 치료를 위해, ABT-263의 혈장 농도는 대부분의 경우 약 0.5 내지 약 10㎍/㎖ 범위 내에서 유지되어야 한다. 따라서, ABT-263 요법 과정 동안, 정상 상태 Cmax는 일반적으로 약 10㎍/㎖를 초과하지 않아야 하며, 정상 상태 Cmin는 일반적으로 약 0.5㎍/㎖ 미만으로 떨어지지 않아야 한다. 또한, 상기 제공된 범위 내에서, 정상 상태에서 약 5 이하, 예를 들면 약 3 이하의 Cmax/Cmin 비율을 제공하기에 효과적인 1일 용량 및 평균 투여 간격을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다. 투여 간격이 길어질수록 Cmax/Cmin 비율이 더 커지는 경향이 있음을 이해할 것이다. 예시적으로, 본 발명의 방법은 정상 상태에서 약 3 내지 약 8㎍/㎖의 ABT-263 Cmax 및 약 1 내지 약 5㎍/㎖의 Cmin을 목표로 할 수 있다.
당해 양태에 따르면, 치료적 유효 ABT-263 혈장 수준을 유지하기에 효과적인 1일 용량은 약 50 내지 약 500㎎이다. 대부분의 경우, 적합한 1일 용량은 약 200 내지 약 400㎎이다. 예시적으로, 상기 1일 용량은 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎일 수 있다.
당해 양태에 따르면, 치료적 유효 ABT-263 혈장 수준을 유지하기에 효과적인 평균 투여 간격은 약 3시간 내지 약 7일이다. 대부분의 경우, 적합한 평균 투여 간격은 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일이다. 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 종종 적합하다.
당해 양태에 관해, ABT-263은 예시적으로 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl 형태로 약제학적 조성물 중에 존재한다. 앞서 더욱 충분히 정의된 바와 같은, 본 발명의 임의의 ABT-263 조성물이 사용될 수 있다.
다른 양태들에서와 마찬가지로, 당해 양태에 따른 투여는 음식물과 함께 또는 음식물 없이, 즉, 공복이 아닌 상태 또는 공복인 상태에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 공복이 아닌 환자에게 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명과 관련된 추가의 정보는 Cancer Research Online(cancerres.aacrjournals.org/)에서 입수될 수 있는 최신 공개 문헌[참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428] 및 이의 추가 데이타에서 얻을 수 있다. 상기 문헌 및 이의 추가 데이타는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명의 예시이거나 본 발명에 의해 극복되는 문제들의 예시일 뿐, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다. 프로토타입 제형의 제조에 불리하거나 이를 위해 선택되지 않는 특정 양태의 특성화는 반드시 이러한 양태가 전혀 이용될 수 없거나 본 발명의 범위를 벗어나는 것을 의미하는 것은 아니다. 당업자는, 본원에서의 전체 기재 내용을 근거로 하여, 본원에 기재된 성분들을 최적량 이하의 양으로 사용하더라도 허용가능한 제형들을 제조할 수 있다.
실시예 1: 지질 용매 중 ABT-263 모 화합물 및 bis -HCl 염의 용해도
ABT-263 모 화합물(유리 염기, 결정 형태 I) 및 ABT-263 bis-HCl 염의 용해도를 주위 조건하에 다양한 지질 용매들 및 용매 혼합물들에서 시험하였다. 본 연구에서 등록상표 용매들은 상기된 바와 같이 식별되지 않는다면 다음과 같다(입수가능한 경우, 타 공급 회사로부터의 실질적으로 동등한 제품들로 대체될 수 있다):
Sasol의 Miglyol 810™: 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드,
Abitec의 Capmul MCM™: 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트,
Abitec의 Captex 300™: 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드,
Gattefosse의 Labrafil M 2125 CS™: 폴리옥시에틸렌 글리세릴 리놀레에이트,
Uniqema의 Tween 20™: 폴리소르베이트 20,
Gattefosse의 Labrasol™: 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트,
Cremophor RH40™: 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자유.
"PE-91"은 Phosal 53 MCT™ + 에탄올(9:1 용적비)이다. "LOT-343"은 Labrafil M 1944 CS™ + 올레산 + Tween 80™(30:40:30 중량비)이다.
용해도 데이타가 표 4에 기재되어 있다. 표 4에서 별표(*)로 표시된 몇몇 경우에서는 용해도가 초기에 높았지만 방치시 침전이 일어났다.
표 4. 지질 용매 중 ABT-263 모 화합물 및 bis -HCl 염의 용해도(㎎/g)
Figure pct00027
n.d. 측정하지 않음
실시예 2: ABT-263 모 화합물 및 bis -HCl 염과 3원 부형제 시스템들의 혼화성
두 용매와 계면활성제로 이루어진 3원 시스템을, 20중량% ABT-263 유리 염기 또는 10중량% ABT-263 bis-HCl 염을 사용하여 혼화성 및 약물 용해성에 대해 평가하였다. 평가된 용매로는 Labrafil M 1944 CS™, Imwitor 742™, 올레산, Capmul PG-8™, Capmul PG-12™, Lauroglycol 90™(프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 제조원: Gattefosse) 및 Phosal 53 MCT™이 포함된다. 평가된 계면활성제로는 Tween 80™, Cremophor RH40™, Gelucire 44/14™(폴리옥시에틸렌 글리세릴 라우레이트, 제조원: Gattefosse) 및 Labrasol™이 포함된다. 데이타가 표 5에 기재되어 있다.
표 5. 3원 시스템의 혼화성 및 ABT-263 모 화합물 및 bis-HCl 염의 용해성
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
10 내지 20% Gelucire 44/14™을 함유하는 모든 시험되는 3원 부형제 시스템들은 비혼화성을 나타냈다. 20%를 초과하는 Cremophor RH40™을 함유하는 대부분의 시험되는 시스템들도 비혼화성을 나타냈다. 부형제가 혼화될 수 있는 특정 시스템에서만 유리 염기 또는 bis-HCl 염 형태의 ABT-263이 시험 농도에서 용해될 수 있었다.
포스파티딜콜린계 부형제들을 함유하는 추가의 3원 시스템들에 대한 데이타가 실시예 8, 표 10 및 11에 기재되어 있다.
실시예 3: 지질 용액 중 ABT-263 유리 염기 및 bis -HCl 염의 화학적 안정성
bis-HCl 염 및 유리 염기 형태의 ABT-263의 지질 용액들을 나란히 비교할 수 있도록 예비 안정성 연구를 수행하였다. ABT-263을 두 가지 개별 세트의 지질 비히클들, 즉, Phosal 53 MCT™/에탄올(9:1 용적비; "PE-91") 및 Labrafil M 1944 CS™/올레산/Tween 80™(30:40:30 중량비; "LOT-343")에 용해시켰다. 산화방지제는 포함시키지 않았고, 헤드스페이스 질소 퍼징도 수행하지 않았다. 시료들을 3주 이하 동안 40℃(스트레스 조건)에서 노화시킨 후, 총 설폭사이드를 분석한 결과, 시험된 용액들에서 유리 염기가 bis-HCl 염보다 훨씬 더 안정한 것으로 나타났다(표 6). 총 변성 수준도 유사한 경향을 나타냈다(데이타 기재하지 않음). 변성 수준의 증가는 색 변화를 동반하였다. bis-HCl 염 용액들은 노화시 현저한 암색화를 나타낸 반면, 유리 염기 용액들은 매우 적은 색 변화를 나타냈다.
표 6. 지질 용액 중 ABT-263 유리 염기 및 bis-HCl 염의 설폭사이드 형성
Figure pct00031

실시예 4: 각종 지질 용액 중 ABT-263 유리 염기의 화학적 안정성
산화방지제 또는 질소 퍼징 없이 40℃에서 2주간의 스트레스 시험을 수행하여 각종 지질 부형제 중 ABT-263 유리 염기 용액의 화학적 안정성을 평가하였다. 결과가 표 7에 기재되어 있다.
표 7. ABT-263 유리 염기의 지질 용액들 중 설폭사이드 형성
Figure pct00032
* 설폭사이드는 ABT-263의 것에 대한 피크 %로서 분석되었다.
** 지질 비히클 중의 낮은 약물 용해성으로 인해 더 낮은 농도가 사용되었다.
*** 폴리글리세릴 올레에이트(제조원: Gattefosse)
n.d. 검측 불가능
상기 연구로부터 다음의 내용이 요약될 수 있다.
ㆍ Phosal 53 MCT™ 또는 Lipoid S75™ MCT와 같은 포스파티딜콜린계 지질 부형제에서는 매우 적은 또는 단지 약간의 설폭사이드 성장이 나타났다.
ㆍ Imwitor 742™, Capmul PG-8™ 및 올레산(초고-정제 등급)에서는 매우 적은 또는 단지 약간의 설폭사이드 성장이 나타났다.
ㆍ Tween 80™에서는 중간 정도의 설폭사이드 성장이 나타났다. 더 순수한 등급의 폴리소르베이트 80(Crillet 4HP™)이 사용된 경우에는 변성이 완화되었다.
ㆍ Labrafil M 1944 CS™ 및 Plurol Oleique CC497™은 둘 다 ABT-263의 상당한 변성과 관련이 있었다. 이들 부형제들은 둘 다 이들의 구조물 내에 올레산을 함유하며, 올레산의 불포화 성질은 산화 반응을 촉진시키는 것으로 공지되어 있다. 이는 이들 부형제 중의 약물의 화학적 불안정성에 대한 원인이 될 수 있다.
실시예 5: 3원 지질 용액 시스템 중 ABT-263 유리 염기의 화학적 안정성
ABT-263은 실시예 4의 2주간의 스트레스 시험 동안 초고-정제 올레산 중에서 안정한 것으로 나타났지만, 다성분 비히클을 사용하는 후속 시험에서 올레산을 함유하는 약물 용액은 방치시 색 변화를 일으키는 것으로 나타났다. Imwitor 742™/올레산/Tween 80™(30:40:30 중량비; "IOT-343") 및 Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™(40:40:20 중량비; "IPT-442") 중의 ABT-263 용액들을 사용하여 주위 온도에서 비교 저장 연구를 수행하였다. IOT-343 비히클 자체는 무색이고, ABT-263 유리 염기 10중량%가 비히클에 첨가되면 비히클은 매우 약한 황색을 띠었지만, 수득된 ABT-263 용액의 색은 저장시 상당히 짙어졌다. 이와 대조적으로, IPT-442 용액 중 ABT-263 유리 염기 10중량% 용액은 처음에는 황색 비히클을 갖지만, 저장시 단지 약간만 짙어졌다. 주위 온도에서 3개월간 저장한 후 두 약물 용액을 HPLC 분석한 결과, 색 변화는 변성과 관련되어 있는 것으로 확인되었다(총 설폭사이드 수준은 IOT-343 시스템의 경우 1.3%이었고, IPT-442 시스템의 경우 0.5%이었다). 따라서, 올레산은 ABT-263 액체-충전형 캡슐 제형에 사용되는 지질 부형제로부터 제외되었다.
상이한 3원 지질 배합물을 사용하는 ABT-263 유리 염기 지질 용액에 대한 추가의 스트레스 시험은 Labrafil M 1944 CS™ 역시 ABT-263의 상당한 산화적 변성과 관련이 있음을 나타냈다. 표 8에 기재된 3주간의 스트레스 시험 결과에 의해 나타난 바와 같이, Labrafil M 1944 CS™을 함유하는 제형들은 산화방지제 또는 질소 퍼징 없이 40℃에서 저장되었을 때 상당한 설폭사이드 성장을 나타냈다. 반면, 올레산과 Labrafil M 1944 CS™을 둘 다 갖지 않는 Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™(20:50:30 중량비; "IPT-253") 중 ABT-263 용액은 기타의 시험된 제형들, 즉, Labrafil M 1944 CS™/올레산/Tween 80™(30:40:30 중량비; "LOT-343") 및 Labrafil M 1944 CS™/Imwitor 742™/Tween 80™(40:30:30 중량비; "LIT-433")에 비해 훨씬 증진된 화학적 안정성을 나타냈다. 따라서, Labrafil M 1944 CS™과 올레산은 둘 다 ABT-263 액체-충전형 캡슐 제형에 사용되는 지질 부형제로부터 제외되었다.
표 8. ABT-263 유리 염기의 3원 지질 용액에서의 설폭사이드 형성
Figure pct00033
* 설폭사이드는 ABT-263의 것에 대한 피크 %로서 분석되었다.
n.d. 검측 불가능
실시예 6: 지질 용액 시스템 중 ABT-263 유리 염기의 산화방지성 시험
두 가지의 상이한 지질 용액 시스템, 즉, (1) Lipoid S75™ MCT 및 (2) 3원 지질 시스템(LIT-433; 상기 참조) 중 ABT-263 유리 염기 100㎎/g을 함유하는 지질 용액에서 상이한 산화방지제들의 산화적 변성 억제 효율을 평가하였다. 상기 3원 지질 시스템은, 산화방지제 선별로, 단시간 내에 상당한 변성을 촉진하는 시스템으로서 의도적으로 선택되었다. 질소 퍼징 없이 40℃에서 2주간 스트레스 시험하는 동안의 설폭사이드 형성이 표 9에 나타나 있다.
표 9. ABT-263 유리 염기 용액에서 설폭사이드 형성에 미치는 산화방지제의 효과
Figure pct00034
n.d. 측정하지 않음(아스코르빌 팔미테이트는 상기 용매에 100% 상대 몰 농도로 용해될 수 없었다)
* 설폭사이드는 ABT-263의 것에 대한 피크 %로서 분석되었다.
** ABT-263에 대한 몰 농도
*** 산화방지제 첨가를 위해 15%(w/w)의 수성 저장 용액이 제조되었다.
ABT-263 유리 염기는 LIT-433 비히클 시스템에서보다 Lipoid S75™ MCT 비히클에서 훨씬 더 적은 정도로 변성되었다. 티오글리세롤은 둘 다의 비히클 시스템에서 약물 산화의 효과적인 억제를 제공하였다. LIT-433 비히클 시스템에서, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 메타중아황산나트륨 및 티오황산나트륨은 시험된 농도에서 산화적 변성을 어느 정도 억제시켰지만, α-토코페롤은 효과적이지 못했다. 메타중아황산나트륨 및 티오황산나트륨의 농도는 ABT-263의 몰 당량을 제공하는 농도보다 훨씬 더 낮았다는 것에 주목한다. 낮은 농도에서 사용되더라도, 이들 산화방지제들과 함께 물이 첨가되면 탁한 용액이 생성되었다. 아스코르빌 팔미테이트, BHA 및 BHT의 농도는 산화방지 목적을 위해 통상적으로 사용되는 것보다 훨씬 더 높았다.
실시예 7: 3원 지질 용액 시스템 중 ABT-263 유리 염기를 위한 산화방지제로서의 BHA
BHA의 유리한 친지질 성질 및 지질 시스템에서의 산화방지제로서의 용도로 인해, 이의 산화방지 효율을 150㎎/g의 ABT-263을 함유하는 두 가지 추가의 3원 비히클 시스템, 즉 IPT-253 및 LIT-433 중에서 BHA에 대해 더욱 통상적인 농도로 시험하였다. 시험은 질소 퍼징 없이 40℃의 스트레스 조건에서 수행하였다. 표 10에 나타난 바와 같이, 둘 다의 시스템에서, 0.2%(w/w) BHA의 첨가는 설폭사이드 형성의 억제를 전혀 제공하지 않았다. BHA 및 BHT와 같은 유리 라디칼 스캐빈저 타입의 산화방지제는 지질 용액에서의 산화적 변성으로부터 ABT-263을 보호하는 데 유용하지 않은 것으로 나타난다는 결론을 얻었다.
표 10. ABT-263 유리 염기 용액 중의 설폭사이드 형성에 대한 BHA의 영향
Figure pct00035
n.d. 검측 불가능
실시예 8: ABT-263 유리 염기를 위한 인지질 용액 시스템
상기 연구들을 근거로, 포스파티딜콜린-함유 부형제들인 Phosal 53 MCT™ 및 Lipoid S75™ MCT는 ABT-263 유리 염기에 대해 양호한 화학적 안정성과 약물 용해성을 제공한다는 결론이 내려졌다. 그러나, 이들 예비-블렌딩된 부형제들은 높은 점도(Phosal 53 MCT™) 또는 불충분한 약물 용해성(Lipoid S75™ MCT)으로 인해 ABT-263 액체-충전형 캡슐을 위한 비히클로서 단독으로 사용되기에는 적합하지 않다. 상기 비히클 중의 약물 용해성을 증진시키기 위해 폴리소르베이트 80이 사용될 수 있었다. 지질 용액의 점도를 감소시키기 위해 Capmul PG-8™ 또는 Imwitor 742™와 같은 부형제들이 사용될 수 있었다. 둘 다 ABT-263과 화학적으로 양립될 수 있는 것으로 나타났다. Imwitor 742™는 FDA 승인된 약물 제품들에서의 사전 경험을 근거로 Capmul PG-8™보다 바람직하였다.
그 결과, 프로토타입 액체-충전형 캡슐을 개발함에 있어서, Phosal 53 MCT™, Lipoid S75™ MCT, 폴리소르베이트 80(Crillet 4HP™ 및 초고-정제 Tween 80™과 같은 더 순수한 형태들이 바람직하다) 및 Imwitor 742™와 같은 부형제들에 관심이 집중되었다.
Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™("IPT"라고 약칭함) 시스템 또는 Imwitor 742™/Lipoid S75™ MCT/Tween 80™("IST"라고 약칭함) 시스템을 함유하는 두 가지의 3원 지질 비히클 시스템을 다양한 부형제 비율에서 프로토타입 캡슐 제형을 위한 선별에서 조사하였다. 3원 블렌드 중 Imwitor 742™의 수준은 40% 이하로, 폴리소르베이트 80의 수준은 20% 이하로 제한하였다. "IPT" 또는 "IST" 뒤에 붙은 3자리 숫자는 세 부형제 성분의 각각의 백분율을 끝의 0을 빼고 나타낸 것이다.
프로토타입 제형의 선택은 표 11 및 12에서 각각 IPT 및 IST 시스템에 대해 요약된 바와 같이, 비히클 혼화성, 비히클 중 ABT-263 유리 염기의 용해성, 수득된 용액의 점도(점적기로부터 떨어질 때 스트링잉(stringing)으로 판단한다) 및 약물 용액의 자가-분산 특성(10중량% 약물 부하량에서)을 기준으로 하였다. IPT 및 IST 시스템에 대한 개략적 상 다이어그램(도 1 및 2)은 선택 공정을 추가로 예시한다.
표 11 및 12와 도 1 및 2의 상 다이어그램으로부터 볼 수 있는 바와 같이, IPT 시스템은 상응하는 IST 시스템보다 일반적으로 더 우수한 비히클 혼화성, 약물 용해성 및 분산성을 제공하였다. 아래의 근거들을 기준으로, 프로토타입 비히클 시스템으로서 IPT-262 및 IST-262(후자는 IST-172로 대체됨)가 선택되었다.
포스파티딜콜린계 용매(예를 들면, Phosal 53 MCT™ 또는 Lipoid S75™ MCT 형태)는 캡슐 제형의 화학적 안정성 (및 생체이용율 - 아래 참조) 둘 다를 보장하기 위해 필요하다. 이러한 용매의 양은 낮은 독성 및 경구 제품에서 사용되는 레시틴의 높은 내성으로 인해 사실상 제한되지 않는다.
폴리소르베이트 80(특히 고순도의 등급들)은 비히클 중의 약물 용해성을 촉진시키고 지질 제형의 자가-분산성을 증진시키기 위해 필요하다. ABT-263의 통상적 1일 용량(예를 들면, 200 내지 250㎎)과 폴리소르베이트 80의 최대 1일 용량(418㎎)을 기준으로, 폴리소르베이트 80의 수준은 10% 약물 부하량을 갖는 프로토타입 제형에 대해 비히클 중 20% 이하로 제한되는 것이 타당하다. 이보다 더 높은 수준의 폴리소르베이트 80 역시 화학적 안정성을 고려할 때 불리하다.
IPT 시스템에서, Imwitor 742™는 최종 약물 용액의 점도를 기계 캡슐 충전이 가능한 수준까지 감소시키기 위해 필요하다. IST 시스템에서, Imwitor 742™는 또한 Lipoid S75™ MCT와 폴리소르베이트 80이 모든 비율에서 혼화될 수 없기 때문에 비히클 시스템의 혼화성을 향상시키기 위해 필요하다. 그러나, Imwitor 742™의 양은 둘 다의 프로토타입 시스템에서 20% 이하로 제한된다.
표 12로부터 IST-172 시스템은 불충분한 비히클 혼화성을 나타낸다는 것에 주목하게 될 것이다. 그러나, ABT-263 유리 염기가 첨가될 때 전체 시스템의 혼화성이 허용될 수 있고, 이에 따라 IST-172 제형은 캡슐화를 위한 허용가능한 프로토타입 액체가 된 것으로 밝혀졌다.
표 11. 10% ABT-263 유리 염기를 함유하는 IPT 시스템의 제형 특성들
Figure pct00036
√ 비히클이 혼화될 수 있거나, 약물이 비히클에 완전히 용해됨
* 스트링잉: +++ 극심; ++ 현저; + 약간; - 없음
표 12. 10% ABT-263 유리 염기를 함유하는 IST 시스템의 제형 특성들
Figure pct00037
√ 비히클이 혼화될 수 있거나, 약물이 비히클에 완전히 용해됨
× 비히클이 혼화될 수 없거나, 혼화될 수 있으나 탁하거나, 잔류 고체들이 존재함(용해되지 않은 약물 또는 침전으로 인해)
n/a 혼화될 수 없는 비히클로 인해 용액이 만들어지지 않았거나, 용해되지 않은 약물로 인해 분산성 시험을 수행하지 않음
* 스트링잉: +++ 극심; ++ 현저; + 약간; - 없음
실시예 9: ABT-263 유리 염기의 인지질계 용액들에 대한 산화방지제 선택
초기의 산화방지제 선별(실시예 6 참조)을 기준으로, 0.01% EDTA와 함께 메타중아황산나트륨(NaMTBS) 또는 티오글리세롤을 산화방지제로서 사용하는 두 가지의 프로토타입 제형에 대해 가속화된 안정성 연구들을 추가로 수행하였다.
10% ABT-263 유리 염기 및 0.01% EDTA(에데테이트 칼슘 디나트륨으로서)를 함유하는 IPT-262 및 IST-262 용액 중 순수한 NaMTBS의 용해도를 평가하였다. 주위 온도 조건하에 5일간 회전 혼합한 후, 0.05%(w/w)(또는 ABT-263에 대해 약 2%의 몰 농도) 만큼 낮은 NaMTBS 고체 농도에서 모든 용액 중에 고체들이 잔류하였다.
NaMTBS의 불충분한 지질 용해성으로 인해, 이것을 지질 용액에 도입하는 대안적 방법은 NaMTBS의 농축된 수성 저장 용액을 지질 용액에 첨가하는 것이다. 예를 들면, Phosal 53 MCT™/에탄올(9:1 v/v) 중 50㎎/㎖ 유리 염기 용액이 최종 NaMTBS 농도 9.67㎎/㎖(또는 ABT-263에 대해 100% 몰 농도)까지 15%(w/v) NaMTBS 용액으로 스파이킹(spiking)되었을 때 투명 용액이 수득되었다. 그러나, 15%(w/v) 저장 용액을 사용하여 NaMTBS의 최종 농도를 150% 상대 몰 농도 또는 그 이상으로 증가시켰을 때, 상기 지질 용액은 탁해졌다. 20%를 초과하는 농도의 저장 용액을 사용하는 경우에도 용액 탁도가 생기며, 이는 과량의 물과 과량의 NaMTBS 둘 다 탁한 용액을 생성할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 10: 산화방지제를 함유하는 인지질계 제형 중의 설폭사이드 형성
표 13에 기재된 바와 같이, 2주간의 가속화된 안정성 연구(스트레스 조건: 40℃, 질소 퍼징 수행)로부터의 결과는, 티오글리세롤은 둘 다의 프로토타입 제형에서 설폭사이드 형성을 억제하는 데 NaMTBS 만큼 효과적이지 않다는 것을 지시한다.
그러나, 상기 연구 결과는 또한, NaMTBS와 함께 첨가된 물은 약물 용액의 화학적 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 것을 보여주며, 이는 ABT-263 형태(유리 염기 또는 bis-HCl 염) 또는 사용되는 비히클 시스템과 무관하게 성립되는 경우인 것으로 나타났다(표 14 참조; 2주간의 연구, 40℃, 질소 퍼징 수행). 이러한 이유로, 0.05%(w/w) NaMTBS의 최종 농도를 선택하였으며, MTBS 저장 용액의 농도 역시 혼탁을 피하기 위해 약 15%(w/v) 미만으로 유지되어야 한다.
표 13. 캡슐화를 위한 ABT-263 프로토타입 액체 중의 설폭사이드 형성
Figure pct00038
* 15%(w/v) NaMTBS 저장 용액에 의해 제공된 제형의 %로서의 물
표 14. ABT-263 지질 용액 중의 설폭사이드 형성: NaMTBS 및 물의 영향
Figure pct00039

실시예 11: 프로토타입 액체-충전형 캡슐의 생체내 약동학
두 가지의 100㎎/g ABT-263 유리 염기 액체-충전형 캡슐 프로토타입 제형을, 0.01% EDTA를 갖는 Phosal 53 MCT™/에탄올(9:1 v/v) 중 ABT-263 유리 염기 및 bis-HCl 염의 경구 용액 50㎎/㎖와 비교하여 이들의 생체내 약동학을 평가하기 위해 개에게 투여(단일 용량, 공복이 아닌 상태)하였다.
각 제형은 6마리의 개로 이루어진 그룹에서 50㎎/마리의 용량으로 평가되었다. 제형 A(IPT-262) 및 B(IST-262)는 동일한 그룹의 개에게 순차적 방식으로 투여되었고, 제형 C 및 D는 별개 그룹의 개에게 순차적 방식으로 투여되었다. 투여하기 전 개를 밤새 절식시켰지만, 투여하기 30분 전에 음식물을 제공하였다. 각 연구가 완료되었을 때 모 약물의 혈장 농도를 HPLC-MS/MS에 의해 측정하였다. 결과가 표 15에 기재되어 있다.
명백하게 더 낮은 흡수로 인해, 제형 A의 혈장 중 최대 농도(Cmax)는 제형 B의 것보다 약간 더 낮았지만, 제형 A의 AUC는 제형 B의 것보다 더 높았다. 제형 B는 투여 후 2 내지 3시간의 더 지속적이나 더 짧은 Tmax를 나타냈다. 액체-충전형 캡슐 제형 A는 경구 용액(제형 C 및 D)의 것에 필적하는 혈장 Cmax, AUC 및 생체이용률(F%)을 제공하였다. 이들 결과들을 근거로 하여, IPT-262 프로토타입(제형 A)을 사람 임상 연구를 위한 액체-충전형 캡슐 제형으로서 선택하였다.
표 15. 프로토타입 액체-충전형 캡슐(A 및 B) 대 비교용 액체 제형(C 및 D)의 개 약동학
Figure pct00040

실시예 12: NaMTBS를 갖거나 갖지 않는 프로토타입 제형들의 저장 안정성
두 가지 실험실-규모 배치의 프로토타입 ABT-263 액체-충전형 캡슐 제형에 대해 예비 물리적 및 화학적 안정성 결과를 수득하였다. 두 가지 배치의 유일한 차이는 산화방지제(메타중아황산나트륨)의 존재 유무이다. 두 가지 배치의 조성물이 표 16에 기재되어 있다.
표 16. 안정성 연구에서 사용되는 캡슐을 위한 프로토타입 액체의 조성물
Figure pct00041

* 단지 메타중아황산나트륨 및 에데테이트 칼슘 디나트륨과 함께 첨가된 물을 포함한다.
표 16에 기재된 조성물을 갖는 액체들을 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하고, 상기 캡슐들을 화학적 안정성 연구를 위해 블리스터 포장 용기에 투입하였다. 다양한 조건하에 1개월간 저장한 후의 데이타가 표 17에 기재되어 있다. 표 17에 기재된 물 함량은 분석에 의해 측정된 것이며, 이는 표 16에서 NaMTBS 및 에데테이트 칼슘 디나트륨과 함께 첨가된 물의 양과 직접적인 관련이 없다.
표 17. 산화방지제를 갖거나 갖지 않는 프로토타입 캡슐들의 화학적 안정성 결과
Figure pct00042
* 충전 용액의 초기 물 함량: 배치 1의 경우 0.4%; 배치 2의 경우 0.2%
n.d. 검측 불가능
표 17로부터, 산화방지제인 메타중아황산나트륨의 첨가는 특히 40℃ 및 75% RH의 스트레스 저장 조건하에서 총 설폭사이드 형성을 현저하게 억제한다는 것을 알 수 있다.

Claims (40)

  1. (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물:
    화학식 I
    Figure pct00043

    상기 화학식 I에서,
    X3은 클로로 또는 플루오로이고,
    (1) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고, R0은
    Figure pct00044

    (여기서, X5는 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
    X6 및 X7은 둘 다 수소이거나, 둘 다 메틸이고,
    X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다)이거나;
    (2) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고, R0은
    Figure pct00045
    (여기서, X6, X7 및 X8은 상기된 바와 같다)이거나;
    (3) X4는 모르폴린-4-일 또는 N(CH3)2이고, R0은
    Figure pct00046
    (여기서, X8은 상기된 바와 같다)이다;
    (b) 약제학적으로 허용되는 중량-칼코겐 산화방지제(heavier-chalcogen antioxidant); 및
    (c) 실질적으로 비수성인 약제학적으로 허용되는 지질 담체
    를 포함하는 경구 전달가능한 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 화합물 및 상기 산화방지제는 상기 지질 담체 중의 용액으로 존재하는, 경구 전달가능한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, X3이 플루오로인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, X4가 모르폴린-4-일인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R0가
    Figure pct00047
    인, 조성물.
    상기 화학식에서,
    X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
    X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고,
    X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R0가
    Figure pct00048
    인, 조성물.
    상기 화학식에서,
    X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
    X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고,
    X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, X5가 CH2 또는 C(CH3)2이고/이거나 X6 및 X7이 각각 메틸이고/이거나 X8이 클로로인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 ABT-263(N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드) 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl인, 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화합물이 약 10 내지 약 500㎎/㎖ 유리 염기 당량의 양으로 존재하는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산화방지제가 하나 이상의 화학식 II의 산화방지제 화합물:
    화학식 II
    Figure pct00049

    (상기 화학식 II에서,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    Y1은 S 또는 Se이고,
    Y2는 NHR1, OH 또는 H이고, 여기서, R1은 알킬 또는 알킬카보닐이고,
    Y3은 COOR2 또는 CH2OH이고, 여기서, R2는 H 또는 알킬이고,
    R3은 H 또는 알킬이고,
    여기서, 상기 알킬 그룹들은 임의로, 카복실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노 및 알킬카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다); 약제학적으로 허용되는 이의 염; 또는 Y1이 S이고 R3이 H인 경우, 이의 -S-S- 이량체 또는 상기 이량체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화방지제가 N-아세틸시스테인, N-아세틸시스테인 부틸 에스테르, N-아세틸시스테인 도데실 에스테르, N-아세틸-시스테인 에틸 에스테르, N-아세틸시스테인 메틸 에스테르, N-아세틸시스테인 옥틸 에스테르, N-아세틸-시스테인 프로필 에스테르, N-아세틸시스테인 스테아릴 에스테르, N-아세틸시스테인 테트라데실 에스테르, N-아세틸시스테인 트리데실 에스테르, N-아세틸메티오닌, N-아세틸메티오닌 부틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 도데실 에스테르, N-아세틸메티오닌 에틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 메틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 옥틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 프로필 에스테르, N-아세틸메티오닌 스테아릴 에스테르, N-아세틸메티오닌 테트라데실 에스테르, N-아세틸메티오닌 트리데실 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인, N-아세틸셀레노시스테인 부틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 도데실 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 에틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 메틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 옥틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 프로필 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 스테아릴 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 테트라데실 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 트리데실 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌, N-아세틸셀레노메티오닌 부틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 도데실 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 에틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 메틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 옥틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 프로필 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 스테아릴 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 테트라데실 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 트리데실 에스테르, 시스테인, 시스테인 부틸 에스테르, 시스테인 도데실 에스테르, 시스테인 에틸 에스테르, 시스테인 메틸 에스테르, 시스테인 옥틸 에스테르, 시스테인 프로필 에스테르, 시스테인 스테아릴 에스테르, 시스테인 테트라데실 에스테르, 시스테인 트리데실 에스테르, 시스틴, 시스틴 디부틸 에스테르, 시스틴 디(도데실) 에스테르, 시스틴 디에틸 에스테르, 시스틴 디메틸 에스테르, 시스틴 디옥틸 에스테르, 시스틴 디프로필 에스테르, 시스틴 디스테아릴 에스테르, 시스틴 디(테트라데실) 에스테르, 시스틴 디(트리데실) 에스테르, N,N-디아세틸시스틴, N,N-디아세틸시스틴 디부틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디에틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디(도데실) 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디메틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디옥틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디프로필 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디스테아릴 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디(테트라데실) 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디(트리데실) 에스테르, 디부틸 티오디글리콜레이트, 디부틸 티오디프로피오네이트, 디(도데실) 티오디글리콜레이트, 디(도데실) 티오디프로피오네이트, 디에틸 티오디글리콜레이트, 디에틸 티오디프로피오네이트, 디메틸 티오디글리콜레이트, 디메틸 티오디프로피오네이트, 디옥틸 티오디글리콜레이트, 디옥틸 티오디프로피오네이트, 디프로필 티오디글리콜레이트, 디프로필 티오디프로피오네이트, 디스테아릴 티오디글리콜레이트, 디스테아릴 티오디프로피오네이트, 디(테트라데실) 티오디글리콜레이트, 디(테트라데실) 티오디프로피오네이트, 호모시스테인, 호모시스테인 부틸 에스테르, 호모시스테인 도데실 에스테르, 호모시스테인 에틸 에스테르, 호모시스테인 메틸 에스테르, 호모시스테인 옥틸 에스테르, 호모시스테인 프로필 에스테르, 호모시스테인 스테아릴 에스테르, 호모시스테인 테트라데실 에스테르, 호모시스테인 트리데실 에스테르, 메티오닌, 메티오닌 부틸 에스테르, 메티오닌 도데실 에스테르, 메티오닌 에틸 에스테르, 메티오닌 메틸 에스테르, 메티오닌 옥틸 에스테르, 메티오닌 프로필 에스테르, 메티오닌 스테아릴 에스테르, 메티오닌 테트라데실 에스테르, 메티오닌 트리데실 에스테르, S-메틸시스테인, S-메틸-시스테인 부틸 에스테르, S-메틸시스테인 도데실 에스테르, S-메틸시스테인 에틸 에스테르, S-메틸-시스테인 메틸 에스테르, S-메틸시스테인 옥틸 에스테르, S-메틸시스테인 프로필 에스테르, S-메틸-시스테인 스테아릴 에스테르, S-메틸시스테인 테트라데실 에스테르, S-메틸시스테인 트리데실 에스테르, 셀레노시스테인, 셀레노시스테인 부틸 에스테르, 셀레노시스테인 도데실 에스테르, 셀레노시스테인 에틸 에스테르, 셀레노시스테인 메틸 에스테르, 셀레노시스테인 옥틸 에스테르, 셀레노시스테인 프로필 에스테르, 셀레노시스테인 스테아릴 에스테르, 셀레노시스테인 테트라데실 에스테르, 셀레노시스테인 트리데실 에스테르, 셀레노메티오닌, 셀레노메티오닌 부틸 에스테르, 셀레노메티오닌 도데실 에스테르, 셀레노메티오닌 에틸 에스테르, 셀레노메티오닌 메틸 에스테르, 셀레노메티오닌 옥틸 에스테르, 셀레노메티오닌 프로필 에스테르, 셀레노메티오닌 스테아릴 에스테르, 셀레노메티오닌 테트라데실 에스테르, 셀레노메티오닌 트리데실 에스테르, 티오디글리콜산, 티오디프로피온산, 티오글리세롤, 이들의 이성질체 및 이성질체들의 혼합물, 및 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화방지제가 상기 화학식 I의 화합물에 대해 약 1:10 내지 약 2:1의 몰 비로 존재하는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화방지제가 상기 화학식 I의 화합물에 대해 약 8:10 내지 약 10:8의 몰 비로 존재하는, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체가 인지질 및 가용화 성분을 포함하는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 인지질이 포스파티딜콜린을 포함하는, 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 담체의 상기 가용화 성분이 하나 이상의 글리콜, 글리콜라이드 및/또는 글리세라이드 물질을 포함하는, 조성물.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 가용화 성분이 하나 이상의 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는, 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 가용화 성분이 하나 이상의 중쇄 모노- 및/또는 디글리세라이드를 추가로 포함하는, 조성물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 비-인지질 계면활성제를 추가로 포함하는, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 비-인지질 계면활성제가 하나 이상의 폴리소르베이트를 포함하는, 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 폴리소르베이트가 약 5 미만의 과산화물 값을 갖는, 조성물.
  22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화방지제가 지질-난용성이고, 상기 조성물이, 상기 산화방지제를 수성 저장 용액으로서 도입하기에 충분한 약 1중량% 이하의 양의 물을 포함하는, 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 지질-난용성 산화방지제가 상기 조성물의 약 0.02% 내지 약 0.2중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 지질-난용성 산화방지제가 아황산염, 중아황산염, 메타중아황산염, 티오황산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 지질-난용성 산화방지제가 메타중아황산나트륨 또는 메타중아황산칼륨을 포함하는, 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 킬레이트제를 추가로 포함하는, 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 킬레이트제가 EDTA 또는 이의 염을 포함하는, 조성물.
  28. 약 5중량% 내지 약 20중량%의 ABT-263 유리 염기, 약 15중량% 내지 약 60중량%의 포스파티딜콜린, 약 7중량% 내지 약 30중량%의 중쇄 트리글리세라이드, 약 7중량% 내지 약 30중량%의 중쇄 모노- 및 디글리세라이드, 약 7% 내지 약 30%의 폴리소르베이트 80 계면활성제, 약 0.02중량% 내지 약 0.2중량%의 메타중아황산나트륨 또는 메타중아황산칼륨, 약 0.003% 내지 약 0.01%의 EDTA 또는 이의 염, 및 약 0.2% 내지 약 0.8%의 물을 포함하는 액체 용액 형태의 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 액체 용액을 캡슐화하는 캡슐 쉘(shell)을 추가로 포함하는, 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 액체 용액이 약 5중량% 내지 약 20중량%의 ABT-263 유리 염기, 약 15중량% 내지 약 60중량%의 포스파티딜콜린, 약 7중량% 내지 약 30중량%의 중쇄 트리글리세라이드, 약 7중량% 내지 약 30중량%의 중쇄 모노- 및 디글리세라이드, 약 7% 내지 약 30%의 폴리소르베이트 80 계면활성제, 약 0.02중량% 내지 약 0.2중량%의 메타중아황산나트륨 또는 메타중아황산칼륨, 약 0.003% 내지 약 0.01%의 EDTA 또는 이의 염, 및 약 0.2% 내지 약 0.8%의 물로 본질적으로 이루어지는, 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 약 50㎎의 ABT-263 유리 염기, 약 150㎎의 포스파티딜콜린, 약 75㎎의 중쇄 트리글리세라이드, 약 90㎎의 중쇄 모노- 및 디글리세라이드, 약 90㎎의 폴리소르베이트 80 계면활성제, 약 0.25㎎의 메타중아황산나트륨 또는 메타중아황산칼륨, 약 0.025㎎의 EDTA 또는 이의 염, 및 약 2.5㎎의 물을 포함하는 액체 용액을 캡슐화하는 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 포함하는, 조성물.
  32. 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 가진 대상자에게 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량을 경구 투여함으로써, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 질환이 신생물성 질환인, 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 대장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 1차 또는 2차 중추신경계 종양, 1차 또는 2차 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1차 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  35. 제33항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 림프구성 악성 종양인, 용도.
  36. 제35항에 있어서, 상기 림프구성 악성 종양이 비-호지킨 림프종인, 용도.
  37. 제33항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병인, 용도.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 상기 조성물이 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl을 포함하는, 용도.
  39. 제38항에 있어서, 상기 조성물이 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 치료 간격으로 투여되는, 용도.
  40. 제38항에 있어서, 상기 조성물이 1일 약 200 내지 약 400㎎ ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 1일 1회 투여되는, 용도.
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