CN112552348B - 含硒化合物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，以及所述化合物与铂化合物反应生成的含硒含铂的新型药物。

Description

含硒化合物及其制备和应用
发明领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类含硒化合物及其与铂化合物反应生成的化合物，含有它们的药物组合物，以及所述化合物的制备及其应用。
背景技术
随着硒作为人体内必需微量元素地位的确认，硒日益受到生命科学领域科学家的关注，特别引人注目的是硒与癌症的关系。硒的抗癌机制主要为：
(1)硒具有抗氧化损伤作用：
自上世纪新兴的自由基致癌理论认为在脂质过氧化物反应中产生的自由基和过氧化物可引起多种细胞损伤，特别是DNA的损伤可能是许多癌症发生的重要原因。硒通过含硒酶和酶蛋白及含硒化合物发挥抗氧化损伤的功能，消除体内有害的氧自由基，对致癌物引起的染色体的断裂，有不同程度的抑制作用。硒是GSH-Px的活性成分，而GSH-Px又是细胞内抗脂质过氧化作用的酶性保护系统的主要成分之一。动物实验发现在正常发育的乳腺和发生肿瘤的乳腺中GSH-Px的活性随食物中硒含量的增加而增加。血液、肝和胃腺中此酶的活性增加得更明显。
(2)硒具有抗增殖作用：
大量研究表明，硒具有抑制癌细胞增殖的作用。硒是癌基因表达的调控因子，硒通过抑制蛋白质和DNA的生物合成，对细胞分裂周期中的M期有延迟作用，同时延长G2期，并为DNA修复创造条件。在化学致癌过程中，硒对抗致癌物引起的许多生化变化，对始发及促进阶段皆有抑制作用，并能刺激c-fao基因的表达，而对c-myc基因的表达有抑制作用。硒可以阻断癌细胞分裂增殖的信息传递。蛋白激酶C(PKC)在传导生长因子和有丝分裂原的增殖信号中有重要作用，在膜信息转导变异、细胞调节和肿瘤发生中起重要作用。研究表明，硒可以抑制PKC的活性，从而影响肿瘤细胞的生长和增殖，同时硒具有抑制细胞生长和逆转恶性细胞作用的cAMP的分解减慢，使之在癌细胞中堆积，从而抑制癌细胞的生长繁殖。硒对有活性的化学复合物诱发的细胞遗传突变有抑制作用。致癌剂增加了姐妹染色体的交换率，而硒干扰了此过程的某些环节，从而减轻了致癌物对细胞DNA的损伤，提高了细胞对致癌物诱变作用的抵抗能力。
铂是一种贵重金属，铂类药物在临床上主要应用于肿瘤疾病的治疗，治疗机理主要是依靠铂类产品对细胞的细胞毒作用。从1967年顺铂被人们发现具有抗癌活性以来，含铂金属的抗癌药物的应用和研究得到了前所未有的发展。今天，这类药物已发展成为了癌症化疗中不可缺少的药物，我国所有的癌症化疗方案中以铂为主或有铂类药物参与配伍的约有70％-80％。但是铂类药物的不良反应和交叉耐药限制了临床应用。因此研究开发新一代高选择性，低毒性的新型铂类药物仍是当前学术界和工业界的努力方向。
本发明旨在研究具有优良的抗肿瘤作用、以及低毒性和高选择性，并与其他铂类药物无交叉耐药的新一代含硒类药物及含铂类药物。
发明内容
本发明提供了一种含硒类药物及一种含硒含铂类药物，其可以用于治疗癌症。
在一方面，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000021
其中，
X选自O或S；
Y选自O、S、Se或Te；
R1选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基、C0-6烷基-5-9元杂芳基，其中R1任选被R基团取代，R选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基；
R2选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基、C0-6烷基-5-9元杂芳基，其中R1任选被R基团取代，R选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基；
n选自1、2或者3；
条件是，当n为2时，R1为甲基或者R2不为甲基。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明化合物，和任选地其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防癌症的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或癌症。
在另一个方面，所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、急性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、卵巢癌、肝癌、急性成淋巴细胞性白血病、肉瘤、小儿神经胶质瘤、肝内胆管癌、毛细胞性星形细胞瘤、低级神经胶质瘤、肺腺癌、唾液腺癌、分泌型乳腺癌、纤维肉瘤、肾瘤、乳腺癌、骨髓发育不良综合征、胃肠道间质瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤、纵膈B-细胞淋巴瘤，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、卵巢癌、肝癌或膀胱癌。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-18烷基”是指含有1至18个碳原子的直链或支链的饱和单价烷(烃)基。在一些实施方案中，C1-12烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-8烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-6烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-4烷基是优选的。典型的C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基，正丁基，叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基等。烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C1-18亚烷基”是指除去C1-18烷基的一个氢而形成二价的亚烷基，并且可以是取代或未取代的亚烷基。在一些实施方案中，C1-12亚烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-8亚烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-6亚烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-4亚烷基是特别优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“C0-6烷基”表示上文所述的C1-6烷基以及化学键(C0烷基)。
“C0-6亚烷基”表示上文所述的C1-6亚烷基以及化学键(C0亚烷基)。
“C2-8烯基”表示具有2至8个碳原子和至少一个碳碳双健的直链或支链的烃基团，包括但不限于乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。在一些实施方案中，C2-6烯基是优选的。在一些实施方案中，C2-4烯基是特别优选的。术语“C2-8烯基”包括环烯基和杂烯基，其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子可以代替碳原子。烯基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C2-8炔基”指的是具有2至8个碳原子的直链或支链的烃基团，其中有一个或多个不饱和碳碳双键，其中至少有一个碳碳叁键。在一些实施方案中，C2-6炔基是优选的。在一些实施方案中，C2-4炔基是特别优选的。典型的炔基包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“C1-18卤代烷基”表示上述“C1-18烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。例子包括单卤素取代、二卤素取代和包括全卤代的多卤素取烷基。一个单卤素取代基在基团中可能有一个碘、溴、氯或氟原子；二个卤素取代基和多个卤素取代基可能有两个或更多相同的卤素原子或不同卤素的联合。在一些实施方案中，C1-12卤代烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-8卤代烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-6卤代烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是优选的。优选的卤代烷基例子包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C1-18亚卤代烷基”是指除去C1-18卤代烷基的一个氢而形成二价的亚烷基，并且可以是取代或未取代的亚烷基。
“C1-18杂烷基”表示上述“C1-18烷基”，并且其中额外加入1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻。在一个实施方案中，C1-12杂烷基是优选的。
“C1-6烷氧基”、“C2-6烯氧基”和“C2-6炔氧基”表示-OR，其中R分别表示上述“C1-6烷基”、“C2-6烯基”和“C2-6炔基”。
“C3-8环烷基”是指具有3至8个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C3-6环烷基是优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)，等等。环烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C3-8亚环烷基”是指除去C3-8环烷基的一个氢而形成二价的亚烷基，并且可以是取代或未取代的亚烷基。
“3-10元杂环基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选4-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至8元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“3-10元亚杂环基”是指除去3-10元杂环基的一个氢而形成二价的亚烷基，并且可以是取代或未取代的亚烷基。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C6-10亚芳基”是指除去C6-10芳基的一个氢而形成二价的亚烷基，并且可以是取代或未取代的亚烷基。
“5-9元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-9元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
优选的杂芳基的具体例子包括：吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(4H-l,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-l,2,3-三唑基、吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃等、2-噻吩基、3-噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基(1,2,4-噁唑基、1,3,4-噁唑基、1,2,5-噁唑基、噻唑基、噻二唑基(1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)。杂芳基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“5-9元亚杂芳基”是指除去5-9元杂芳基的一个氢而形成二价的亚烷基，并且可以是取代或未取代的亚烷基。
本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任意取代的基团，不论前面是否有术语“任意取代的”，其表示存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，在取代时产生稳定的化合物的取代基，例如，不自发地进行转变(例如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外说明，否则，“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基)进行的取代。对于本发明，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或本文描述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价且导致形成稳定的部分。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
术语“盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机与有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间被原位制备，或者单独使经过纯化的化合物游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，再分离所生成的盐。只要本发明化合物是碱性化合物，它们都能够与各种无机和有机酸生成多种不同的盐。尽管这类盐就对动物给药而言必须是药学上可接受的，不过在实践中经常需要首先从反应混合物中分离碱化合物的药学上不可接受的盐，然后借助碱性试剂的处理简单地转化为游离碱化合物，之后将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。碱性化合物的酸加成盐是这样制备的，按照常规方式使游离碱形式与足量所需的酸接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与碱接触，再分离游离碱，可以使游离碱再生。游离碱形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离碱。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。
盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，"PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。
本发明化合物的药学上可接受的无毒酰胺的实例包括从Cl-C6烷基酯，其中烷基是直链或支链的。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳基烷基酯，例如但不限于苄基酯。C1-C4烷基酯是优选的。本发明化合物的酯可以按照常规方法制备，例如：March's AdvancedOrganic Chemistry,5Edition”M.B.Smith&J.March,John Wiley&Sons，2001。
本发明化合物的药学上可接受的无毒性酰胺的实例包括从氨、伯C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺衍生的酰胺，其中烷基是直链或支链的。在仲胺的情况下，胺也可以是含有一个氮原子的5或6元杂环的形式。从氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺衍生的酰胺是优选的。本发明化合物的酰胺可以按照常规方法制备，例如：March's Advanced OrganicChemistry,5Edition”，M.B.Smith&J.March,John Wiley&Sons，2001。
术语“前药”表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，例如借助血液中的水解作用。详尽的讨论参见T.Higuchi and V.Ste11a,，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems，”Vol.14of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in DrugDesign,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987，二者均引入此作为参考。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方案
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)-式(III)化合物(包括子通式例如，(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)和(III-7))、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物。
化合物一般在这里描述使用标准的命名法。具有非对称中心的化合物，应该明白(除非另有说明)所有的光学异构体及其混合物均包含在内。此外，除非另有规定，本发明所包括的所有异构体化合物与碳碳双键可能以Z和E的形式出现。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。某些化合物所使用的一般公式，包括描述、变量。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000151
其中，
X选自O或S；
Y选自O、S、Se或Te；
R1选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基、C0-6烷基-5-9元杂芳基，其中R1任选被R基团取代，R选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基；
R2选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基、C0-6烷基-5-9元杂芳基，其中R1任选被R基团取代，R选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基；
n选自1、2或者3；
条件是，当n为2时，R1为甲基或者R2不为甲基。
X
在一个实施方案中，X选自O或S；在另一个实施方案中，X为O；在另一个实施方案中，X为S。
Y
在一个实施方案中，Y选自O、S、Se或Te；在另一个实施方案中，Y为O；在另一个实施方案中，Y为S；在另一个实施方案中，Y为Se；在另一个实施方案中，Y为Te。
R1
在一个实施方案中，R1选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基；在另一个实施方案中，R1为H；在另一个实施方案中，R1为C1-12烷基，优选为甲基或己基；在另一个实施方案中，R1为C1-12卤代烷基；在另一个实施方案中，R1为C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)，优选为C1-12杂烷基，优选为(CH2CH2Z)p-C1-6烷基，其中Z独立地选自O、S或Se，p选自1、2、3、4、5或6，优选为(CH2CH2O)3CH3；在另一个实施方案中，R1为C0-6烷基-C3-8环烷基；在另一个实施方案中，R1为C0-6烷基-3-10元杂环基；在另一个实施方案中，R1为C0-6烷基-C6-10芳基，优选为苯基或苄基；在另一个实施方案中，R1为C0-6烷基-5-9元杂芳基。
R2
在一个实施方案中，R2选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基；在另一个实施方案中，R2为H；在另一个实施方案中，R2为C1-12烷基，优选为甲基、己基或庚基；在另一个实施方案中，R2为C1-12卤代烷基；在另一个实施方案中，R2为C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)，优选为C1-12杂烷基，优选为(CH2CH2Z)p-C1-6烷基，其中Z独立地选自O、S或Se，p选自1、2、3、4、5或6，优选为(CH2CH2O)3CH3；在另一个实施方案中，R2为C0-6烷基-C3-8环烷基；在另一个实施方案中，R2为C0-6烷基-3-10元杂环基；在另一个实施方案中，R2为C0-6烷基-C6-10芳基；在另一个实施方案中，R2为C0-6烷基-5-9元杂芳基。
n
在一个实施方案中，n选自1、2或者3；在另一个实施方案中，n为1；在另一个实施方案中，n为2；在另一个实施方案中，n为3。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，X的任一技术方案或其任意组合，可以与Y、R1、R2和n的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
其中两分子或多分子的式(I)化合物经由各自的R1和R2连接形成双分子或多分子结构，优选地，其中所述双分子结构如下所示：
Figure BDA0002697985490000171
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
并且R1、R2、X、Y和n如上文所定义。
优选地，-R1’-R2’-、-R1’-R1’-或-R2’-R2’-选自以下基团：-C1-18亚烷基-、-C1-18亚卤代烷基-、-C0-6亚烷基-C3-8亚环烷基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-3-10元亚杂环基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-C6-10亚芳基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-5-9元亚杂芳基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-(CH2CH2Z)p-C0-6亚烷基-；
并且其中，各个Z独立地选自O、S、Se或Te；p选自1、2、3、4、5或6；
优选地，-R1’-R2’-、-R1’-R1’-或-R2’-R2’-选自亚戊基、-CH2CH2OCH2CH2-、1,3-亚苯基或-CH2-1,2亚苯基-CH2-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000181
其中，
Figure BDA0002697985490000182
表示共价键、离子键或配位键，只要符合价键规则；
x为1或2，取决于
Figure BDA0002697985490000183
之间的化学键类型(例如当
Figure BDA0002697985490000184
之间的化学键为共价键或离子键时，x为1；当
Figure BDA0002697985490000185
之间的化学键为配位键时，x为2)；
R3和R4各自独立地选自卤素、-OR’、-SR’、-SeR’、-TeR’或-NHxR’；
其中R’选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S或Se的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基；
或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1、2、3或4，并且其中任一-CH2-单元均可被氧化形成-C(O)-；
并且，R1、R2、X、Y和n如上文所定义，并且R2可不存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
其中，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1或2，并且一个或两个-CH2-单元被氧化形成-C(O)-；优选地，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-O-C(O)CH2-O-、-O-CH2C(O)-O-或-O-C(O)C(O)-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II-1)、(II-2)或(II-3)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000186
Figure BDA0002697985490000191
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000192
x、R3和R4如上文所定义，并且R2可不存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II-4)、(II-5)或(II-6)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000193
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000194
和x如上文所定义，并且R2可不存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II-7)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000195
其中，
分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000196
和x如上文所定义，并且R2可不存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000201
其中，
Figure BDA0002697985490000202
表示共价键、离子键或配位键，只要符合价键规则；
x为1或2，取决于
Figure BDA0002697985490000203
之间的化学键类型；(例如当
Figure BDA0002697985490000204
之间的化学键为共价键或离子键时，x为1；当
Figure BDA0002697985490000205
之间的化学键为配位键时，x为2)
R3和R4各自独立地选自卤素、-OR’、-SR’、-SeR’、-TeR’或-NHxR’；
其中R’选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S或Se的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基；
或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1、2、3或4，并且其中任一-CH2-单元均可被氧化形成-C(O)-；
并且，R1、R2、X、Y和n如上文所定义，并且R1可不存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
其中，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1或2，并且一个或两个-CH2-单元被氧化形成-C(O)-；优选地，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-O-C(O)CH2-O-、-O-CH2C(O)-O-或-O-C(O)C(O)-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III-1)、(III-2)或(III-3)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000211
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000212
x、R3和R4如上文所定义，并且R1可不存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III-4)、(III-5)或(III-6)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000213
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000214
和x如上文所定义，并且R1可不存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III-7)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000215
其中，
分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000221
和x如上文所定义，并且R1可不存在。
综上所述，本发明涉及以下技术方案：
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000222
其中，
X选自O或S；
Y选自O、S、Se或Te；
R1选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基，其中R1任选被R基团取代，R选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基或C2-6炔氧基；
R2选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S、Se或Te的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基，其中R1任选被R基团取代，R选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基或C2-6炔氧基；
n选自1、2或3；
条件是，当n为2时，R1为甲基或者R2不为甲基。
2.技术方案1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中X为O。
3.技术方案1或2的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中Y为O。
4.技术方案1-3中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R1选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基(其中含有1、2、3、4或5个选自O、S或Se的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-4-8元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-6元杂芳基；
优选地，C1-12杂烷基为(CH2CH2Z)p-C1-6烷基；
其中Z独立地选自O、S或Se；p选自1、2、3、4、5或6；
优选地，R1选自甲基、己基、(CH2CH2O)3CH3、苯基或苄基。
5.技术方案1-4中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中R2选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基(其中含有1、2、3、4或5个选自O、S或Se的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-4-8元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-6元杂芳基；
优选地，C1-12杂烷基为(CH2CH2Z)p-C1-6烷基；
其中Z独立地选自O、S或Se；p选自1、2、3、4、5或6；
优选地，R2选自甲基、己基、庚基或(CH2CH2O)3CH3。
6.技术方案1-5中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中n为1。
7.技术方案1-6中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
两分子或多分子的式(I)化合物经由各自的R1和R2连接形成双分子或多分子结构，优选地，其中所述双分子结构如下所示：
Figure BDA0002697985490000231
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
并且R1、R2、X、Y和n如技术方案1-6中任一项所定义。
8.技术方案7的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
-R1’-R2’-、-R1’-R1’-或-R2’-R2’-选自以下基团：-C1-18亚烷基-、-C1-18亚卤代烷基-、-C0-6亚烷基-C3-8亚环烷基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-3-10元亚杂环基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-C6-10亚芳基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-5-9元亚杂芳基-C0-6亚烷基-或-C0-6亚烷基-(CH2CH2Z)p-C0-6亚烷基-；
并且其中，各个Z独立地选自O、S、Se或Te；p选自1、2、3、4、5或6；
优选地，-R1’-R2’-、-R1’-R1’-或-R2’-R2’-选自亚戊基、-CH2CH2OCH2CH2-、1,3-亚苯基或-CH2-1,2亚苯基-CH2-。
9.式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000241
其中，
Figure BDA0002697985490000242
表示共价键、离子键或配位键，只要符合价键规则；
x为1或2，取决于
Figure BDA0002697985490000243
之间的化学键类型；
R3和R4各自独立地选自卤素、-OR’、-SR’、-SeR’、-TeR’或-NHxR’；
其中R’选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S或Se的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基；
或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1、2、3或4，并且其中任一-CH2-单元均可被氧化形成-C(O)-；
并且，R1、R2、X、Y和n如技术方案1-6中任一项所定义，并且R2可不存在。
10.技术方案9的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1或2，并且一个或两个-CH2-单元被氧化形成-C(O)-；优选地，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-O-C(O)CH2-O-、-O-CH2C(O)-O-或-O-C(O)C(O)-O-。
11.式(II-1)、(II-2)或(II-3)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000251
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000252
x、R3和R4如技术方案9或10中任一项所定义，并且R2可不存在。
12.式(II-4)、(II-5)或(II-6)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000253
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000254
和x如技术方案9或10中任一项所定义，并且R2可不存在。
13.式(II-7)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000261
其中，
分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000262
和x如技术方案9或10中任一项所定义，并且R2可不存在。
14.式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000263
其中，
Figure BDA0002697985490000264
表示共价键、离子键或配位键，只要符合价键规则；
x为1或2，取决于
Figure BDA0002697985490000265
之间的化学键类型；
R3和R4各自独立地选自卤素、-OR’、-SR’、-SeR’、-TeR’或-NHxR’；
其中R’选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基(其中含有1、2、3、4、5或6个选自O、N、S或Se的杂原子，并且这些杂原子不相邻)、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基；
或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1、2、3或4，并且其中任一-CH2-单元均可被氧化形成-C(O)-；
并且，R1、R2、X、Y和n如技术方案1-6中任一项所定义，并且R1可不存在。
15.技术方案13的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1或2，并且一个或两个-CH2-单元被氧化形成-C(O)-；优选地，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-O-C(O)CH2-O-、-O-CH2C(O)-O-或-O-C(O)C(O)-O-。
16.式(III-1)、(III-2)或(III-3)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000271
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000272
x、R3和R4如技术方案14或15中任一项所定义，并且R1可不存在。
17.式(III-4)、(III-5)或(III-6)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000273
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000274
和x如技术方案14或15中任一项所定义，并且R1可不存在。
18.式(III-7)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure BDA0002697985490000281
其中，
分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n、
Figure BDA0002697985490000282
和x如技术方案14或15中任一项所定义，并且R1可不存在。
19.药物组合物，其含有技术方案1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，和药学上可接受的赋形剂；优选地，所述药物组合物还含有其它治疗剂。
20.试剂盒，其包括
第一容器，其中含有技术方案1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体；和任选地，第二容器，其中含有其它治疗剂；和任选地，第三容器，其中含有用于稀释或悬浮所述化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。
21.技术方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
22.技术方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体或技术方案19的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症。
23.一种在受试者中治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给药技术方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体或技术方案19的药物组合物。
24.技术方案21的用途或技术方案22的化合物或组合物的用途或技术方案23的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、急性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、卵巢癌、肝癌、急性成淋巴细胞性白血病、肉瘤、小儿神经胶质瘤、肝内胆管癌、毛细胞性星形细胞瘤、低级神经胶质瘤、肺腺癌、唾液腺癌、分泌型乳腺癌、纤维肉瘤、肾瘤、乳腺癌、骨髓发育不良综合征、胃肠道间质瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤、纵膈B-细胞淋巴瘤，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、卵巢癌、肝癌或膀胱癌。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式I-VIII所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式I-VIII化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式I-VIII化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任意包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
给药
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任意包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
组合治疗
可将本发明化合物或组合物与一种或多种额外的药剂同时给药、或在所述一种或多种额外的药剂之前或之后给药，用作组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(CFR)中的人或兽用化合物)、肽类、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白的小分子、糖蛋白、甾类、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，所述额外的药剂是用于治疗和/或预防本文所述疾病的药剂。各额外的药剂可以该药剂确定的剂量和/或时间表进行给药。所述额外的药剂也可彼此一起和/或与本文所述化合物或组合物一起，以单一剂量进行给药或以不同剂量分别进行给药。在该方案中所采用的具体组合将考虑本发明化合物与额外的药剂的相容性和/或将实现的所需的治疗和/或预防效果。通常，所述额外的药剂在组合使用时所采用的水平是以不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于它们单独使用时的水平。
在具体实施方案中，本发明化合物可以结合的已知的化学治疗药物包括，但并不限于，顺铂、卡铂、萘达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、阿霉素、环磷酰胺、多西他赛、长春瑞滨、氟尿嘧啶、紫杉醇、叶酸、鬼臼素或它们的组合。
实施例
提供以下实施例以便为本领域技术人员提供如何实施、制备和评估本文请求保护的方法和化合物的完整公开和说明，旨在仅仅例示本发明而非限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0002697985490000351
合成路线：
Figure BDA0002697985490000352
步骤1：
将SMA(1.8g)、对甲苯磺酸(3.8g)溶于正己醇(20mL)，加热至回流反应18小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取，旋干有机相得到产物2g。
LCMS:[M+H]+＝268。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝0.82(m,3H),1.2-1.6(m,8H),2.2-2.3(s,3H),2.5-2.6(m,2H),3.63(m,1H),4.03(m,2H)。
步骤2：
将TSH-INA15(270mg)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)，然后加入K2PtCl4(630mg)，室温反应过夜，冻干，然后DCM(10mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物420mg。
LCMS:[M-Cl]+＝496。
实施例2
Figure BDA0002697985490000361
合成路线：
Figure BDA0002697985490000362
步骤1：
将SMA(1.8g)、对甲苯磺酸(3.8g)溶于三甘醇单甲醚(20mL)加热至100℃反应18小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取，旋干有机相得到产物1g。
LCMS:[M+H]+＝330。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝2.2-2.3(s,3H),2.5-2.6(m,2H),3.2(s,3H),3.4-3.7(m,11H),4.13(m,2H)。
步骤2：
将TSH-INA16(330mg)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)，然后加入K2PtCl4(630mg)，室温反应过夜，冻干，然后DCM(10mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物460mg。
LCMS:[M-Cl]+＝558。
实施例3
Figure BDA0002697985490000371
合成路线：
Figure BDA0002697985490000372
步骤1：
将SMA(1.8g)溶于水(18mL)、然后加入碳酸氢钠(920mg)和Boc2O(2.3g)，室温反应1小时，然后加入柠檬酸(220mg)，乙酸乙酯(20mL)萃取，旋干有机相得到产物2.5g。
LCMS:[M+Na]+＝306。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝2.2-2.3(s,3H),2.6-2.7(m,2H),4.0(m,1H)。
步骤2：
将TSH-INA17(1.4g)、1,5-二溴戊烷(460mg)、K2CO3(1g)、TBAI(180mg)溶于DMF(15mL)，室温反应3小时，然后加入水(20mL)乙酸乙酯(30mL)萃取，1N盐酸(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，旋干得到产物0.9g。
LCMS:[M+Na]+＝643。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝1.2-1.6(m,24H),2.2-2.3(s,6H),2.6-2.7
(m,4H),4.0-4.1(m,6H)。
步骤3：
将TSH-INB17(0.9g)溶于DCM(10mL)，然后加入TFA(2mL)，室温反应2小时，然后浓缩干，加入DCM(20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)，分液，有机相旋干得到产物450mg。
LCMS:[M+H]+＝421。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝1.2-1.6(m,6H),2.2-2.3(s,6H),2.5-2.6(m,4H),3.6(m,2H)4.0-4.1(m,4H)。
步骤4：
将TSH-INC17(420mg)溶于乙醇(4mL)和水(4mL)，然后加入K2PtCl4(1250mg)，室温反应过夜，冻干，然后DCM(20mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物400mg。
LCMS:[M/2-Cl]+＝446。
实施例4
Figure BDA0002697985490000381
合成路线：
Figure BDA0002697985490000382
步骤1：
将TSH-INA17(1.4g)、1,2-双(溴甲基)苯(530mg)、K2CO3(1g)、TBAI(180mg)溶于DMF(15mL)，室温反应3小时，然后加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL)萃取，1N盐酸(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，旋干有机相得到产物1g。
LCMS:[M+Na]+＝691。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.4(S,18H),2.2-2.3(s,6H),2.6-2.7(m,4H),4.3(m,2H),5.4(S,4H),7.1-7.6(m,6H)。
步骤2：
将TSH-INA18(0.9g)溶于DCM(10mL)，然后加入TFA(2mL)，室温反应2小时，然后浓缩干，加入DCM(20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)，分液，有机相旋干得到产物500mg。
LCMS:[M+H]+＝469。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝2.2-2.3(s,6H),2.5-2.6(m,4H),3.8(m,2H),5.2(s,4H),7.1-7.4(m,4H)。
步骤3：
将TSH-INB18(470mg)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)，然后加入K2PtCl4(1250mg)，室温反应过夜，冻干，然后DCM(20mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物420mg。
LCMS:[M/2-Cl]+＝463。
实施例5
Figure BDA0002697985490000391
合成路线：
Figure BDA0002697985490000392
步骤1：
将硒粉(1.9g)、NaOH(0.96g)、TBAB(33mg)溶于水(13mL)，氮气置换三次，降温至0℃，将硼氢化钠(280mg)、NaOH(250mg)溶于水(12mL)，加到反应中，室温反应1h，加热至90℃反应2小时，然后将1-溴己烷(3.7g)溶于乙腈(50mL)，加到反应中，在90℃继续反应2小时，然后浓缩，乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)，旋干得到粗品6.2g。
步骤2：
将TSH-INA19(6g)溶于THF(36mL)，然后加入NaOH(1.6g)、NaBH4(350mg)，氮气置换三次，然后滴加MeOH(24mL)，加完后加热至50℃反应0.5小时，降温至0℃，加入DMF(24mL)、TSH-INA(13.4g)，然后自然升至室温反应2小时，乙酸乙酯(60mL)萃取，旋干，过柱，得到产物3.8g。
LCMS::[M+Na]+＝390。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.8(m,3H),1.2-1.4(m,17H),2.4-2.5(m,2H),2.6-2.7(m,2H),3.6(s,3H),4.0(m,1H),7.3(d,1H)。
步骤3：
将TSH-INB19(1g)溶于DCM(10mL)，然后加入TFA(3mL)，室温反应2小时，然后浓缩干，加入DCM(20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)，分液，有机相旋干得到产物510mg。
LCMS::[M+Na]+＝268。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝0.8(m,3H),1.2-1.4(m,8H),2.4-2.6(m,4H),3.6(m,4H)。
步骤4：
将TSH-INC19(270mg)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)，然后加入K2PtCl4(650mg)，室温反应过夜，冻干，然后DCM(20mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物410mg。
LCMS::[M-Cl]+＝496。
实施例6
Figure BDA0002697985490000401
合成路线：
Figure BDA0002697985490000411
步骤1：
将三甘醇单甲醚(16.4g)、TEA(12.1g)、DMAP(1.22g)溶于DCM(200mL)，降温至0℃，分批加入TsCl(19g)，然后室温反应2小时，加入水(100mL)，分液，有机相旋干得到产物31g。
步骤2：
将硒粉(1.9g)、NaOH(0.96g)、TBAB(33mg)、溶于水(13mL)，氮气置换三次，降温至0℃，将硼氢化钠(280mg)、NaOH(250mg)溶于水(12mL)，加到反应中，室温反应1h，加热至90℃反应2小时，然后将TSH-INA20(6.4g)溶于乙腈(50mL)，加到反应中，在90℃继续反应2小时，然后浓缩，乙酸乙酯萃取三次(每次50m)，旋干得到粗品8.5g。
步骤3：
将TSH-INB20(4.5g)溶于THF(30mL)，然后加入NaOH(0.8g)、NaBH4(175mg)，氮气置换三次，然后滴加MeOH(20mL)，加完后加热至50℃反应0.5小时，降温至0℃，加入DMF(20mL)、TSH-INA(7.5g)，然后自然升至室温反应2小时，乙酸乙酯(60mL)萃取，旋干，过柱，得到产物4.5g。
LCMS:[M+Na]+＝450。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.4(s,9H),2.7-2.8(m,3H),2.9(m,1H),3.24(s,3H),3.4-3.5(m,8H),3.6-3.7(m,6H),4.17(m,1H),7.3(d,1H)。
步骤4：
将TSH-INC20(2g)溶于DCM(10mL)，然后加入TFA(5mL)，室温反应2小时，然后浓缩干，加入DCM(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)，分液，有机相旋干得到产物1.1g。
LCMS:[M+H]+＝330。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝2.6-2.7(m,2H),2.8(m,2H),3.2(s,3H),3.40--3.5(m,8H),3.6-3.7(m,6H)。
步骤5：
将TSH-IND20(660mg)溶于乙醇(6mL)和水(6mL)，然后加入K2PtCl4(1300mg)，室温反应过夜，冻干，然后DCM(30mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物1.1g。
LCMS:[M-Cl]+＝558。
实施例7
Figure BDA0002697985490000421
合成路线：
Figure BDA0002697985490000422
步骤1：
将SMA24(4.66g)、TEA(2.42g)、DMAP(0.24g)溶于DCM(50mL)，降温至0℃，分批加入TsCl(4g)，然后室温反应2小时，加入水(30mL)，分液，有机相旋干得到产物7.8g。
步骤2：
将TSH-INB20(4.5g)溶于THF(30mL)，然后加入NaOH(0.8g)、NaBH4(175mg)，氮气置换三次，然后滴加MeOH(20mL)，加完后加热至50℃反应0.5小时，加入DMF(20mL)、TSH-INA24(7.8g)，50℃反应2小时，乙酸乙酯(60mL)萃取，旋干，过柱，得到产物5.5g。
LCMS:[M+Na]+＝446。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.4(s,9H),2.4-2.5(m,2H),2.6-2.8(m,4H),3.24(s,3H),3.4-3.5(m,8H),3.60-3.7(m,6H),4.17(m,1H),7.29(d,1H)。
步骤3：
将TSH-INB24(2.2g)溶于DCM(10mL)，然后加入TFA(5mL)，室温反应2小时，然后浓缩干，加入DCM(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)，分液，有机相旋干得到产物1.7g。
LCMS:[M+H]+＝344
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝2.3(m,2H),2.65-2.70(m,2H),2.75-2.77(m,2H),3.24(s,3H),3.41-3.43(m,2H),3.50-3.52(m,6H),3.62-3.65(m,6H)。
步骤4：
将TSH-INC24(340mg)溶于乙醇(4mL)和水(4mL)，然后加入K2PtCl4(650mg)，室温反应过夜，冻干，然后DCM(30mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物560mg。
LCMS:[M-Cl]+＝572。
实施例8
Figure BDA0002697985490000431
合成路线：
Figure BDA0002697985490000432
步骤1：
将TSH-API20(500mg)溶于MeOH(5mL)、水(5mL)，然后加入草酸钾一水合物(750mg)，室温反应2小时，冻干，DCM(20mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物400mg。
LCMS:[M+H]+＝612。
实施例9
Figure BDA0002697985490000441
合成路线：
Figure BDA0002697985490000442
步骤1：
将TSH-IND20(330mg)溶于MeOH(3mL)、水(3mL)，然后加入K2PtCl4(210mg)，室温反应3小时，冻干，DCM(20mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物350mg。
LCMS:[M/2+H]+＝426。
实施例10
Figure BDA0002697985490000443
合成路线：
Figure BDA0002697985490000444
步骤1：
将三缩四乙二醇(9.7g)、TEA(12.1g)、DMAP(2.44g)溶于DCM(100mL)，降温至0℃，分批加入TsCl(20g)，然后室温反应2小时，加入水(50mL)，分液，有机相旋干得到产物26g。
步骤2：
将硒粉(1.9g)、NaOH(0.96g)、TBAB(33mg)、溶于水(13mL)，氮气置换三次降温至0℃，将硼氢化钠(280mg)、NaOH(250mg)溶于水(12mL)加到反应中，室温反应1h，加热至90℃反应2小时，然后将TSH-INA28(5g)溶于乙腈(50mL)，加到反应中，在90℃继续反应2小时，然后浓缩，乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)，旋干得到粗品3g。
步骤3：
将TSH-INB28(3g)溶于THF(30mL)，加入NaOH(0.8g)、NaBH4(175mg)，氮气置换三次，然后滴加MeOH(20mL)，加完后加热至50℃反应0.5小时，降温至0℃，加入DMF(20mL)、TSH-INA(7.5g)，然后自然升至室温反应2小时，乙酸乙酯(60mL)萃取，旋干，过柱，得到产物4g。
LCMS:[M+Na]+＝757。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.39(s,18H),2.7-2.95(m,8H),3.42-3.45(m,4H),3.51-3.66(m,14H),4.18-4.23(m,2H),7.3-7.33(m,2H)。
步骤4：
将TSH-INC28(2g)溶于DCM(10mL)，然后加入TFA(5mL)，室温反应2小时，然后浓缩干，加入DCM(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)，分液，有机相旋干得到产物1.2g。
LCMS:[M+H]+＝525。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝2.65-2.8(m,8H),3.40-3.44(m,4H),3.50-3.68(m,16H)。
步骤5：
将TSH-IND28(520mg)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)，然后加入K2PtCl4(200mg)，室温反应过夜，冻干，然后DCM(20mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物500mg。
LCMS:[M/2+H]+＝360。
实施例11
Figure BDA0002697985490000461
合成路线：
Figure BDA0002697985490000462
步骤1：
将TSH-INB18(470mg)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)，然后加入K2PtCl4(200mg)，室温反应过夜，冻干，然后DCM(20mL)溶解，过滤，滤液旋干得到产物550mg。
LCMS:[M/2+H]+＝332。
实施例12
生物学测试
1.1试剂配制和化合物的溶解：
DMEM培养基：将DMEM培养基粉末溶于1L经0.22μm孔径滤膜过滤后的超纯水中，用NaHCO3调pH值至7.2-7.6之间。
化合物的浓溶液：10mM化合物加入200μl DMSO溶解，再加入9.8ml DMEM培养基配成终浓度为1mM的化合物浓溶液。
1.2化合物的细胞实验：
取HepG2-CDDP与HepG2细胞各50μl细胞悬液于细胞计数板进行计数，计数后调整细胞浓度至1x105/ml待用。将细胞接种到96孔板中，每孔加50μl细胞悬液(5000个细胞/孔)，每孔用DMEM培养基补加至100μl。将接种好的细胞放入37℃，饱和湿度，5％CO2细胞培养箱中培养24小时。加入浓度梯度的化合物，每种化合物设置6个浓度梯度，所配化合物原浓度为1mM，设置的6个浓度梯度分别为100μM，50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.125μM。然后于37℃，饱和湿度，5％CO2细胞培养箱中培养24h后，每个孔板中加入10μl细胞计数试剂(CellCounting kit-8，Dojindo，Japan)。继续放入37℃，饱和湿度，5％CO2细胞培养箱中孵育1小时。酶标仪检测450nm吸光值，并记录数据(Themo Multiscan MK3,USA)。
1.3结果
发现本发明化合物(包括含硒的式(I)化合物及其子集、含硒含铂的式(II)和式(III)化合物及其子集)具有优异的HepG2-CDDP与HepG2细胞毒作用，其对HepG2-CDDP与HepG2细胞的细胞活力的IC50值分别为<10μM和<25μM。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (28)

1.式(I-1)、(I-2)或(I-3)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004064984690000011
其中，
-R1’-R2’-、-R1’-R1’-或-R2’-R2’-选自以下基团：-C1-18亚烷基-、-C1-18亚卤代烷基-、-C0-6亚烷基-C3-8亚环烷基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-3-10元亚杂环基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-C6-10亚芳基-C0-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-5-9元亚杂芳基-C0-6亚烷基-或-C0-6亚烷基-(CH2CH2Z)p-C0-6亚烷基-；
并且其中，各个Z独立地选自O、S、Se或Te；p选自1、2、3、4、5或6；
X选自O或S；
Y选自O、S、Se或Te；
R1选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基；
R2选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基；
n选自1、2或3；
条件是，当n为2时，R1为甲基或者R2不为甲基。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中X为O。
3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中Y为O。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中R1选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-4-8元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-6元杂芳基。
5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中，C1-12杂烷基为(CH2CH2Z)p-C1-6烷基；
其中Z独立地选自O、S或Se；p选自1、2或3。
6.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中，R1选自甲基、己基、(CH2CH2O)3CH3、苯基或苄基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中R2选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基或C1-12杂烷基。
8.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中，C1-12杂烷基为(CH2CH2Z)p-C1-6烷基；
其中Z独立地选自O、S或Se；p选自1、2或3。
9.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中，R2选自甲基、己基、庚基或(CH2CH2O)3CH3。
10.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中n为1。
11.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中，-R1’-R2’-、-R1’-R1’-或-R2’-R2’-选自亚戊基、-CH2CH2OCH2CH2-、1,3-亚苯基或-CH2-1,2亚苯基-CH2-。
12.式(II-1)、(II-2)或(II-3)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004064984690000021
Figure FDA0004064984690000031
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n如权利要求1-10中任一项所定义，并且R2可不存在；
Figure FDA0004064984690000033
表示共价键、离子键或配位键，只要符合价键规则；
R3和R4各自独立地选自卤素、-OR’、-SR’、-SeR’、-TeR’或-NHxR’；
x为1或2，取决于
Figure FDA0004064984690000034
之间的化学键类型；
其中R’选自H、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-18杂烷基、C0-6烷基-C3-8环烷基、C0-6烷基-3-10元杂环基、C0-6烷基-C6-10芳基或C0-6烷基-5-9元杂芳基；
或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1、2、3或4，并且其中任一-CH2-单元均可被氧化形成-C(O)-。
13.权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1或2，并且一个或两个-CH2-单元被氧化形成-C(O)-。
14.权利要求13的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-O-C(O)CH2-O-、-O-CH2C(O)-O-或-O-C(O)C(O)-O-。
15.式(II-4)、(II-5)或(II-6)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004064984690000032
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n如权利要求1-10中任一项所定义，并且R2可不存在；
Figure FDA0004064984690000041
和x如权利要求12所定义。
16.式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004064984690000042
其中，
Figure FDA0004064984690000043
表示共价键、离子键或配位键，只要符合价键规则；
x为1或2，取决于
Figure FDA0004064984690000044
之间的化学键类型；
R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-Y-(CH2)q-Y-，其中q为1或2，并且一个或两个-CH2-单元被氧化形成-C(O)-；
并且，R1、R2、X、Y和n如权利要求1-10中任一项所定义，并且R1可不存在；条件是，R1和R2之一为杂烷基。
17.权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中，R3和R4为卤素，或者R3和R4结合形成-O-C(O)CH2-O-、-O-CH2C(O)-O-或-O-C(O)C(O)-O-。
18.式(III-1)、(III-2)或(III-3)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004064984690000045
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n如权利要求1-10中任一项所定义，并且R1可不存在；
Figure FDA0004064984690000051
x、R3和R4如权利要求12-14中任一项所定义。
19.式(III-4)、(III-5)或(III-6)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004064984690000052
其中，
R1’和R2’分别表示R1和R2去掉1个H形成的二价基团，并且分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n如权利要求1-10中任一项所定义，并且R1可不存在；
Figure FDA0004064984690000053
和x如权利要求12所定义。
20.式(III-7)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物：
Figure FDA0004064984690000054
其中，
分子各个相同或相对应的基团的定义可相同或不同；
R1、R2、X、Y、n如权利要求1-10中任一项所定义，并且R1可不存在；
Figure FDA0004064984690000055
和x如权利要求12所定义。
21.化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，以及它们的混合物，其中所述化合物选自以下：
Figure FDA0004064984690000056
Figure FDA0004064984690000061
22.药物组合物，其含有权利要求1-21中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体，和药学上可接受的赋形剂。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述药物组合物还含有其它治疗剂。
24.试剂盒，其包括
第一容器，其中含有权利要求1-21中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体；和任选地，第二容器，其中含有其它治疗剂；和任选地，第三容器，其中含有用于稀释或悬浮所述化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。
25.权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或氘同位素变体在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
26.权利要求22或23的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
27.权利要求25的用途或权利要求26的组合物的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、急性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肝癌、急性成淋巴细胞性白血病、肉瘤、小儿神经胶质瘤、肝内胆管癌、毛细胞性星形细胞瘤、低级神经胶质瘤、肺腺癌、唾液腺癌、分泌型乳腺癌、纤维肉瘤、肾瘤、乳腺癌、骨髓发育不良综合征、胃肠道间质瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤、纵膈B-细胞淋巴瘤。
28.权利要求27的用途，所述癌症选自非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、卵巢癌、肝癌或膀胱癌。
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Pledgee: Beijing Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Economic and Technological Development Zone Branch

Pledgor: Beijing Birch Crown Biotechnology Co.,Ltd.

Registration number: Y2025980018512