KR20120005538A - Abt-263의 염 및 이의 고체상 형태들 - Google Patents
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Abstract
ABT-263 bis-HCl 및 이의 결정성 다형체들은 하나 이상의 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 암의 치료에 유용한 약제학적 조성물에 적합한 활성 약제학적 성분이다.
Description
본 출원은 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,274호에 대한 우선권을 주장한다.
본 출원과 관련된 주제를 갖는 하기 공동 출원된 미국 출원들이 교차 참조된다: 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,245호에 대한 우선권을 주장하는, 명칭 "아폽토시스 촉진제의 지질 제형"의 번호 제12/___,___호; 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,299호 및 2009년 12월 22일자로 출원된 번호 제61/289,254호에 대한 우선권을 주장하는, 명칭 "아폽토시스 촉진제의 안정화된 지질 제형"의 번호 제12/___,___호; 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,318호에 대한 우선권을 주장하는, 명칭 "ABT-263의 고체 경구 제형"의 번호 제12/___,___호; 및 2009년 6월 8일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,274호, 제61/174,299호, 제61/174,318호 및 제61/289,254호 뿐만 아니라 제61/185,105호, 2009년 6월 8일자로 출원된 번호 제61/185,130호, 2009년 6월 18일자로 출원된 번호 제61/218,281호 및 2009년 12월 22일자로 출원된 번호 제61/289,289호에 대한 우선권을 주장하는, 명칭 "아폽토시스 촉진제의 경구 투여를 위한 제형"의 번호 제12/___,___호.
상기 출원들의 각 전문은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 아폽토시스-촉진제인 ABT-263, 및 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질들의 과발현을 특징으로 하는 질환들을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상자에게 ABT-263을 투여하기 위한 약제학적 조성물을 제조함에 있어서 예를 들면 활성 약제학적 성분(API)으로서 유용한 ABT-263의 신규한 염 및 이의 고체상 형태들에 관한 것이다.
아폽토시스의 회피는 암의 한 특징이다[참조: Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70]. 암세포들은 DNA 손상, 종양 유전자 활성화, 비정상적 세포 주기 진행, 및 정상 세포들이 아폽토시스를 일으키도록 하는 혹독한 미세환경들과 같은 세포 스트레스들에 의한 계속적인 충격을 극복해야 한다. 암세포들이 아폽토시스를 회피하는 주요 수단 중 하나는 Bcl-2 부류의 항-아폽토시스 단백질들을 상향조절하는 것이다.
Bcl-2 단백질들의 BH3 결합 홈(binding groove)을 점유하는 화합물들이, 예를 들면, 문헌[참조: Bruncko et al. (2007) J. Med. Chem. 50:641-662]에 기술되어 있다. 상기 화합물로는, ABT-737로도 공지되어 있는, 하기 화학식을 갖는 N-(4-(4-((4'-클로로-(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠-설폰아미드가 포함된다.
ABT-737은 Bcl-2 부류 단백질들(상세하게는, Bcl-2, Bcl-X L 및 Bcl-w)에 높은 친화성(<1nM)으로 결합한다. 이는 소세포 폐암(SCLC)과 림프구성 악성 종양을 대항하는 단일-약제 활성을 나타내며, 기타 화학요법제들의 아폽토시스 유발 효과를 강화시킨다. ABT-737 및 관련 화합물들 및 이러한 화합물들의 제조방법은 미국 특허 출원 공보 제2007/0072860호(Bruncko et al.)에 기재되어 있다.
더욱 최근에, Bcl-2 부류 단백질들에 대해 높은 결합 친화성을 갖는 일련의 화합물들이 추가로 확인되었다. 이들 화합물들 및 이들의 제조방법은 본원에 전문이 참조로서 인용되는 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호(Bruncko et al.)(본원에서 "'135 공보")에 기재되어 있으며, 이들의 화학식으로부터 ABT-737과 구조적으로 관련되어 있음을 알 수 있다.
'135 공보의 실시예 1에서 확인된 하나의 화합물은, ABT-263으로도 공지되어 있는, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드이다. 이 화합물은 분자량이 974.6g/mol이고, 하기 화학식을 갖는다:
'135 공보는 이에 기재된 특정 화합물들이 산 부가염, 염기 부가염 또는 양쪽성 이온으로서 존재할 수 있다고 기재한다. 이러한 화합물들의 산 부가염으로는 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 중탄산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염(베실산염), 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 디글루콘산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리세로인산염, 글루탐산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토비온산염, 락트산염, 말레산염, 메시틸렌설폰산염, 메탄설폰산염, 나프틸렌설폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 인산염, 피크르산염, 프로피온산염, 석신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 파라-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염이 포함된다고 한다.
개선된 요법을 필요로 하는 특정 유형의 질환은 비-호지킨 림프종(NHL)이다. NHL은 미국에서 여섯 번째로 널리 유행하고 있는 신종 암이며, 주로 60대와 70대 환자들에서 발생한다. NHL은 단일 질환이 아니라, 임상적 속성과 조직학을 포함한 수개의 특성들을 기반으로 분류되는 관련 질환들의 한 부류이다.
하나의 분류 방법은 상이한 조직학적 아형들을 질환의 자연 경과를 기준으로 2개의 주요 범주, 즉, 지연형(indolent)과 공격형(aggressive)으로 나누는 것이다. 일반적으로, 지연형 아형들은 서서히 성장하고 일반적으로 치유가 불가능한 반면, 공격형 아형들은 빠르게 성장하고 잠재적으로 치유가 가능하다. 가장 흔한 지연형 아형은 여포성 림프종이고, 미만성 거대세포 림프종은 가장 흔한 공격형 아형이다. 종양 단백질 Bcl-2는 비-호지킨 B-세포 림프종에서 최초로 기술되었다.
여포성 림프종의 치료는 통상적으로 생물학적-기반 또는 병용 화학요법으로 이루어진다. 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손의 병용 요법(R-CHOP)은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손의 병용 요법(RCVP)과 마찬가지로 통상적으로 사용된다. 리툭시맙(B-세포의 표면에서 균일하게 발현되는 인단백질인 CD20을 표적화함) 또는 플루다라빈의 단일-약제 요법도 사용된다. 화학요법제 용법에 리툭시맙을 추가하면 개선된 반응 속도 및 증가된 무진행 생존율을 제공할 수 있다.
난치성 또는 재발성 비-호지킨 림프종을 치료하는 데에는 방사선 면역 요법제, 고용량 화학요법 및 줄기세포 이식을 사용할 수 있다. 현재, 치유를 제공하는 승인된 치료 용법은 존재하지 않으며, 현재의 가이드라인들은, 심지어 제1선 현장(first-line setting)에서도, 환자들을 임상 시험의 맥락에서 치료할 것을 권장한다.
공격형 거대 B-세포 림프종 환자의 제1선 치료는 통상적으로 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 또는 용량-조절된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙(DA-EPOCH-R)으로 이루어진다.
대부분의 림프종은 초기에는 상기 요법들 중 어느 하나에 반응하지만, 종양은 보통 재발되고 결국 난치성이 된다. 환자가 받는 용법의 수가 증가할수록, 화학요법에 대한 질환의 내성은 커지게 된다. 제1선 요법에 대한 평균 반응은 대략 75%, 제2선 요법은 60%, 제3선 요법은 50%, 그리고 제4선 요법은 약 35 내지 40%이다. 다수의 재발된 현장에서 단일 약제로 20%에 도달한 반응율은 확실하고 보증된 향후 연구로서 간주된다.
현재의 화학요법제들은 다양한 기전들을 통해 아폽토시스를 유도함으로써 이들의 항종양 반응을 도출해낸다. 그러나, 다수의 종양들은 궁극적으로 이들 약제들에 내성을 갖게 된다. Bcl-2 및 Bcl-X L 은 시험관내 및 더욱 최근에는 생체내 단기 생존율 분석에서 화학요법 내성을 부여하는 것으로 나타났다. 이는, Bcl-2 및 Bcl-X L 의 기능 억제를 목표로 하는 개선된 치료법들이 개발될 수 있다면, 상기 화학요법 내성은 성공적으로 극복될 수 있을 것임을 제안한다.
발명의 개요
화합물 ABT-263은, '135 공보의 실시예 1에 따라 제조되는 경우, 다운스트림(downstream) 제형을 위한 활성 약제학적 성분(API)으로 적합하지 않은 무정형의 유리질 고체로서 회수된다. 본 발명자들은 광범위한 유형의 제형들 내에서 API로서 사용되기에 적합한 다수의 고체 결정 형태의 ABT-263의 신규한 비스-산 부가염을 본 발명에 이르러 제조하게 되었으며, 상기 제형으로는, 예를 들면 경구 전달가능한 정제 또는 캡슐 내에 API가 부형제와 함께 미립자 형태로 존재하는 것들이 포함된다. 또한, 상기 신규한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, '135 공보에 보고되어 있는 PEG-400 및 DMSO(9:1 중량비)로 이루어진 담체 중 ABT-263 유리 염기 용액 2㎎/㎖의 경구 생체이용률에 적어도 필적하거나 일부 경우 이를 능가하는 경구 생체이용률을 나타낸다는 것을 발견하였다.
하나의 양태에서, 본 발명은 N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드 비스-하이드로클로라이드(ABT-263 bis-HCl)를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에서 확인된 바와 같은 결정 형태 I ABT-263 bis-HCl을 제공한다.
또다른 추가의 양태에서, 본 발명은 본원에서 확인된 바와 같은 결정 형태 II ABT-263 bis-HCl을 제공한다.
또다른 추가의 양태에서, 본 발명은 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 니트로메탄, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 2-부탄온(메틸 에틸 케톤, MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 및 부틸 에테르 용매화물을 포함하는 각종 용매화된 결정 형태의 ABT-263 bis-HCl을 제공한다.
또다른 추가의 양태에서, 본 발명은 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 메틸 이소프로필 케톤, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는 부틸 에테르 용매화물 형태의 ABT-263 bis-HCl을 탈용매화함을 포함하는, 형태 I ABT-263 bis-HCl의 제조방법을 제공한다.
또다른 추가의 양태에서, 본 발명은 MEK 용매화물 형태의 ABT-263 bis-HCl을 탈용매화함을 포함하는, 형태 II ABT-263 bis-HCl의 제조방법을 제공한다.
또다른 추가의 양태에서, 본 발명은 ABT-263 bis-HCl 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 추가의 양태에서, 본 발명은 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상자에게 ABT-263 bis-HCl 또는 ABT-263 bis-HCl과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 질환의 예로는 암을 비롯한 다수의 신생물성 질환들이 포함된다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 특정한 예시적 유형의 암은 비-호지킨 림프종이다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 또다른 특정한 예시적 유형의 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 또다른 특정한 예시적 유형의 암은 예를 들면, 소아 환자에서의 급성 림프구성 백혈병이다.
추가로, 사람 암 환자, 예를 들면 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병 환자의 혈류에서 치료적 유효 혈장 농도의 ABT-263 및/또는 하나 이상의 이의 대사물을 유지시키는 방법도 제공되며, 상기 방법은 상기 대상자에게 ABT-263 bis-HCl 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263과 동등한 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 투여 간격으로 투여함을 포함한다.
앞서 제공된 것들의 더 구체적인 측면들을 포함하는 본 발명의 추가의 양태들은 하기된 상세한 설명에서 발견되거나 이로부터 명백해질 것이다.
도 1은 결정 형태 I ABT-263 bis-HCl의 PXRD 스캔이다.
도 2는 결정 형태 II ABT-263 bis-HCl의 PXRD 스캔이다.
도 2는 결정 형태 II ABT-263 bis-HCl의 PXRD 스캔이다.
상세한 설명
ABT-263은 2개 이상의 양성자성 질소 원자를 갖고, 따라서 당해 화합물 1당량에 대해 1당량 초과, 예를 들면 약 1.2 내지 약 2당량, 약 1.5 내지 약 2당량 또는 약 1.8 내지 약 2당량의 산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 예시적으로, 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 중탄산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염, 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 디글루콘산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리세로인산염, 글루탐산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토비온산염, 락트산염, 말레산염, 메시틸렌설폰산염, 메탄설폰산염, 나프틸렌설폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 인산염, 피크르산염, 프로피온산염, 석신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 파라-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염 비스-염, 예를 들면, 비스-하이드로클로라이드(bis-HCl) 및 비스-하이드로브로마이드(bis-HBr) 염을 포함하는 비스-염이 형성될 수 있다.
분자량이 1047.5g/mol인 ABT-263 bis-HCl은 하기 구조식으로 나타낼 수 있다:
ABT-263 bis-HCl은 고체상 형태로 존재할 수 있고, 예를 들면 아래에 예시된 바와 같이 이러한 형태로 분리될 수 있다. API로서 사용되기 위해 ABT-263 bis-HCl은 실질적으로 순수해야 하는데, 예를 들면 약 90중량% 이상, 약 95중량% 이상, 약 96중량% 이상, 약 97중량% 이상, 약 98중량% 이상 또는 약 99중량% 이상의 순도여야 한다. 고체상 형태의 ABT-263 bis-HCl은 결정성 또는 무정형일 수 있다. ABT-263 bis-HCl은 또한, 예를 들면 아래에 예시된 바와 같은 적합한 가용화 매질 중에 가용화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 매질 중 ABT-263 bis-HCl의 농도(유리 염기 당량으로서 표현됨)는, 예를 들면 약 0.1㎎/㎖ 이상, 약 0.2㎎/㎖ 이상, 약 0.5㎎/㎖ 이상, 약 1㎎/㎖ 이상, 약 2㎎/㎖ 이상 또는 약 5㎎/㎖ 이상, 및 해당 매질 중의 한계 용해도 이하, 예를 들면 약 500㎎/㎖ 이하, 약 400㎎/㎖ 이하, 약 300㎎/㎖ 이하, 약 200㎎/㎖ 이하 또는 약 100㎎/㎖ 이하일 수 있다.
ABT-263 bis-HCl은 ABT-263 유리 염기를 적합한 매질 중에서 염산(HCl) 2몰과 반응시킴을 포함하는 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. ABT-263 모 화합물은 엄밀히 말해 양쪽성 이온이며, 따라서 항상 진정한 염기로서 거동하는 것은 아닌 것으로 인식되지만, 본원에서는 ABT-263 모 화합물을 지칭하는 데에 편의상 "유리 염기"라는 용어를 사용한다.
ABT-263 유리 염기는 앞서 언급한 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호의 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로서 인용된다.
ABT-263 bis-HCl의 예시적 제조 공정을 아래에 설명한다.
공정의 제1 스테이지는 ABT-263 모 화합물을 제조하기 위한 하기 반응을 포함한다:
여기서, "단계 1" 및 "단계 2"의 생성물들은 각각 '135 공보의 실시예 1M 및 1I에 따라 제조된 중간체들이다. "DMAP"는 N,N-디메틸아미노-피리딘이다. "EDCI"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드이다. "DMEDA"는 N,N-디메틸 에틸렌디아민이다. ABT-263 모 화합물은 반응 혼합물로부터 고체 생성물로서 회수되지 않는다.
더욱 구체적으로, 단계 2의 생성물(13.3㎏, 20.46mol), 단계 1의 생성물(9.9㎏, 22.5mol), DMAP(6.6㎏, 53.81mol) 및 EDCI 하이드로클로라이드(6.12㎏, 31.92mol)를 반응기에 투입한다. 이후, 디클로로메탄(126㎏)을 투입하고, 수득된 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 30℃로 가열한다(약 24시간; 단계 2의 생성물이 <0.3%로 잔류함). 반응을 역상 HPLC로 모니터링할 수 있다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMEDA(1.62㎏, 18.41mol)를 첨가하여 과량의 활성화 산을 켄칭시킨다.
반응 혼합물을 대략 48ℓ의 용적으로 증류시키고, 물 8.0㎏ 및 에틸 아세테이트(EtOAc) 150㎏을 투입한다. 상기 혼합물을 90ℓ의 용적으로 증류시키고, 추가로 물 8.0㎏ 및 EtOAc 150㎏을 투입한다. 상기 혼합물을 115ℓ의 용적으로 증류시키고, 10% 아세트산 + 0.75% 염화나트륨 용액 200㎏ 및 EtOAc 100㎏을 투입한다. 반응기의 내용물들을 혼합하고 분리시킨다. 유기 층을 10% 아세트산 + 0.75% 염화나트륨 용액 200㎏, 25% K2HPO4 용액 267㎏ 및 pH 7 완충 용액 242㎏으로 세척한다.
유기 층을 대략 48ℓ로 농축시키고, 2회분의 EtOAc(180㎏, 180㎏)로 매회 대략 48ℓ로 농축시키면서 추적-증류(chase-distilled)시킨다. 추가의 EtOAc(85㎏)를 투입하고, 물 함량을 칼 피셔 적정(Karl Fischer titration)에 의해 측정한다.
수득된 EtOAc 용액을 에탄올(EtOH, 62㎏)로 희석하고, 세정액으로서 EtOAc(20㎏)를 사용하여 폴리프로필렌 0.5㎛ 필터를 통해 깨끗한 반응기 안으로 폴리시(polish)-여과한다. 별도의 이동식 반응기에, EtOH(80㎏) 중 HCl(4.3㎏) 용액을 제조하고, 별도의 새로운 필터 및 반응기 내 하우징을 통해 폴리시-여과한다. 세정액으로는 EtOH(10㎏)를 사용한다. 유기 용액의 폴리시-여과는 최종 추출물로부터 잔류 인산염을 제거한다. HCl의 중성화를 피하기 위해 깨끗한 필터와 하우징을 사용해야 한다.
수득된 용액을 대략 245ℓ로 농축시키고, 추가의 EtOH 추적물(497㎏)을 첨가하는 동안 상기 용적을 유지시킨다. ABT-263 bis-HCl의 결정화에 필요한 대략 20vol에 도달하기 위한 추가의 EtOH 충전이 필요한지를 결정하기 위해서 HPLC 분석을 사용한다.
생성물 용액을 45℃로 가열시키고, ABT-263 bis-HCl 결정 시드(150g)를 EtOH(1㎏) 중의 슬러리로서 첨가한다. 6시간 동안 65rpm으로 교반한 후, 슬러리를 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 추가로 36시간 동안 혼합한다. 여액의 분석을 수행하여 결정화의 완결을 확인한다.
슬러리를 폴리프로필렌 필터 패드를 사용하여 필터-건조기 내에서 여과한다. 고체를 EtOH(2×80㎏)로 세정한다. 세정액은 진공 없이 교반하에 슬러리 방식으로 적용(접촉 시간: 각각 15 내지 25분)된 후, 진공 여과에 의해 제거된다. 수득된 습윤 케익을 재결정화의 필요 여부를 결정하기 위해 불순물에 대해 샘플링한다.
고체를 8일간 50℃에서 온화하게 교반하면서(처음 8시간 동안은 매시간 마다 5분, 이후 매 8시간 교대로 5분) 진공 및 질소에서 건조시킨다. 건조기 시료를 분석하여 건조가 완결된 것을 확인한다(<0.05% EtOH가 잔류함).
상기 공정의 수행에서, 백색 고체 생성물의 수율은 17.4㎏이었다(HPLC 피크 면적 수율 81.0%, 역가 99.72%).
상기 공정의 생성물은, 아래에 더욱 상세히 기술되는 바와 같은, 에탄올 용매화물로부터의 탈용매화에 의해 제조된 실질적으로 무용매 결정 형태인, 결정 형태 I ABT-263 bis-HCl이다. 이 생성물은 다양한 약제학적 조성물(제형)의 다운스트림 제조에서 API로서 사용되고 있다.
ABT-263 bis-HCl의 용매화물들은 아래에 기술되는 바와 같이 API로부터 제조되고 있다.
상기와 같이 제조된 소정 중량의 ABT-263 bis-HCl을 표 1에 열거된 바와 같은 각각의 용매 0.5㎖에 개별적으로 현탁시킨다. 현탁액을 주위 온도에서 차광하에 교반한다. 수득된 용매화물을 분말 X-선 회절(PXRD)에 의해 확인한다.
PXRD 데이타는 곡선 위치 감응형 검출기 및 평행 빔 광학 장치가 장착된 G3000 회절계(Inel Corp., Artenay, France)를 사용하여 수집하였다. 상기 회절계는 구리 양극 관(1.5kW 정밀 초점)으로 40kV 및 30mA에서 조작하였다. 입사 빔 게르마늄 단색화 장치는 단색 방사선을 제공하였다. 회절계는 감쇠된 직접 빔을 사용하여 1도 간격으로 보정하였다. 보정은 규소 분말 라인 위치 참조 표준(NIST 640c)을 사용하여 검사하였다. 기기는 Symphonix 소프트웨어(Inel Corp., Artenay, France)를 사용하여 컴퓨터-제어하고, 데이타는 Jade 소프트웨어(버전 6.5, MAterials Data, Inc., Livermore, CA)를 사용하여 분석하였다. 시료는 알루미늄 시료 홀더 위에 부하하였고, 유리 슬라이드로 레벨링하였다.
표 1. ABT-263 bis-HCl 결정성 용매화물들의 제조에 사용되는 용매들
결정학적 분석을 위해 몇몇 용매화물들의 단결정들을 제조한다.
프로피오니트릴 용매화물의 단결정을 제조하기 위해, 상기와 같이 제조된 ABT-263 bis-HCl을 60℃에서 프로피오니트릴에 현탁시킨다. 현탁액을 시린지 필터를 사용하여 여과하고, 여액을 새로운 바이알로 옮긴다. 바이알을 헥산 챔버에 넣는다. 1주 후 단결정들이 관찰된다. 프로피오니트릴 용매화물에 대한 결정학적 데이타가 표 2에 기재되어 있다.
표 2. ABT-263 bis-HCl 프로피오니트릴 용매화물에 대한 결정학적 정보
니트로메탄 용매화물의 단결정들을 제조하기 위해, 상기와 같이 제조된 ABT-263 bis-HCl을 60℃에서 니트로메탄에 현탁시킨다. 현탁액을 시린지 필터를 사용하여 여과하고, 여액을 새로운 바이알로 옮긴다. 바이알을 2-부탄온 챔버에 넣는다. 1주 후 단결정들이 관찰된다. 니트로메탄 용매화물에 대한 결정학적 데이타가 표 3에 기재되어 있다.
표 3. ABT-263 bis-HCl 니트로메탄 용매화물에 대한 결정학적 정보
아세토니트릴 용매화물의 단결정들을 제조하기 위해, 상기와 같이 제조된 ABT-263 bis-HCl를 승온에서 이의 용해도 한계에 근사하게 물/아세토니트릴(1:99 용적비)에 용해시킨다. 이후, 수득된 투명한 용액을 주위 온도로 자연 냉각시킨다. 수일 후 단결정들이 관찰된다. 아세토니트릴 용매화물에 대한 결정학적 데이타가 표 4에 기재되어 있다.
표 4. ABT-263 bis -HCl 아세토니트릴 용매화물에 대한 결정학적 정보
개별 용매화물들에 대한 PXRD 피크들이 표 5 내지 23에 열거되어 있다. 피크 위치들은 통상적으로 ±0.2도 2쎄타(°2θ)이다. 프로피오니트릴, 니트로메탄 및 아세토니트릴 용매화물의 경우, PXRD 피크들은 단결정 구조로부터 산출된다.
표 5. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis -HCl 에탄올 용매화물
표 6. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis -HCl 2-프로판올 용매화물
표 7. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 3급-부탄올 용매화물
표 8. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 1-프로판올 용매화물
표 9. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 2-부탄올 용매화물
표 10. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 니트로메탄 용매화물(결정 구조로부터 산출됨)
표 11. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis -HCl 아세토니트릴 용매화물(결정 구조로부터 산출됨)
표 12. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 프로피오니트릴 용매화물(결정 구조로부터 산출됨)
표 13. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 에틸 아세테이트 용매화물
표 14. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 이소프로필 아세테이트 용매화물
표 15. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 에틸 포르메이트 용매화물
표 16. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 메틸 아세테이트 용매화물
표 17. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 아세톤 용매화물
표 18. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl MEK 용매화물
표 19. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 메틸 이소프로필 케톤 용매화물
표 20. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 1,4-디옥산 용매화물
표 21. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 벤젠 용매화물
표 22. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 톨루엔 용매화물
표 23. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 부틸 에테르 용매화물
1-프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 메틸 이소프로필 케톤, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 및 부틸 에테르 용매화물을 포함하는 대부분의 용매화물의 탈용매화는, PXRD에 의해, 에탄올 용매화물의 탈용매화에 의해 제조된 API의 것과 동일한 것으로 나타난 무용매 결정 형태의 ABT-263 bis-HCl을 제공한다. 이 결정 형태를 형태 I이라 지칭한다. 형태 I ABT-263 bis-HCl의 PXRD 스캔이 도 1에 도시되어 있다. 형태 I ABT-263 bis-HCl에 대한 PXRD 피크들이 표 24에 열거되어 있다. 본원에서 실질적으로 나타난 바와 같은 피크들을 갖는 PXRD 패턴은 ABT-263 bis-HCl, 더욱 구체적으로는 형태 I ABT-263 bis-HCl을 확인하는 데 사용될 수 있다. 본 문맥에서 "실질적으로 나타난 바와 같은"이란 어구는 표시된 위치로부터 약 0.2 °2θ 이상 이동하지 않은 피크들을 갖는 것을 의미한다. 피크들의 상대적 강도는 실행할 때마다 다소 달라질 수 있지만, 일반적으로 피크들의 강도 등급은 표 24에 기재된 PXRD 패턴의 것과 유사하다는 것을 인식할 것이다.
표 24. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 형태 I
형태 I ABT-263 bis-HCl은 일반적으로 하기 PXRD 피크들 중 임의의 하나 이상, 예를 들면, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 모두의 존재에 의해 하기 형태 II와 구별될 수 있다: 6.8, 7.2, 8.5, 18.5 및 18.7 °2θ, 각 경우 ±0.2 °2θ.
MEK 용매화물의 탈용매화는, PXRD에 의해, 에탄올 용매화물의 탈용매화에 의해 제조된 API의 것과 상이한 것으로 나타난 무용매 결정 형태의 ABT-263 bis-HCl을 제공한다. MEK 용매화물의 탈용매화로부터 유도된 상기 결정 형태를 형태 II라고 지칭한다. 형태 II ABT-263 bis-HCl의 PXRD 스캔이 도 2에 도시되어 있다. 형태 II ABT-263 bis-HCl에 대한 PXRD 피크들이 표 25에 열거되어 있다. 본원에서 실질적으로 나타난 바와 같은 피크들을 갖는 PXRD 패턴은 ABT-263 bis-HCl, 더욱 구체적으로는 형태 II ABT-263 bis-HCl을 확인하는 데 사용될 수 있다. 본 문맥에서 "실질적으로 나타난 바와 같은"이란 어구는 표시된 위치로부터 약 0.2 °2θ 이상 이동하지 않은 피크들을 갖는 것을 의미한다. 피크들의 상대적 강도는 실행할 때마다 다소 달라질 수 있지만, 일반적으로 피크들의 강도 등급은 표 25에 기재된 PXRD 패턴의 것과 유사하다는 것을 인식할 것이다.
표 25. PXRD 피크 목록: ABT-263 bis-HCl 형태 II
형태 II ABT-263 bis-HCl은 일반적으로 하기 PXRD 피크들 중 어느 하나 또는 둘 다의 존재에 의해 상기 형태 I과 구별될 수 있다: 3.7 및 7.4 °2θ, 각 경우 ±0.2 °2θ.
ABT-263 bis-HCl, 예를 들면 형태 I, 형태 II 또는 이의 배합물은 이를 필요로 하는 환자에게 경구를 비롯한 임의의 경로로 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 양태들에서는, ABT-263 bis-HCl 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 하나의 양태에서, 상기 조성물은 형태 I ABT-263 bis-HCl을 포함한다. 또다른 양태에서, 상기 조성물은 형태 II ABT-263 bis-HCl을 포함한다. 또다른 양태에서, 상기 조성물은 적합한 담체 시스템 중의 ABT bis-HCl 용액을 포함한다. 임의의 이들 양태들에 따르면, 상기 조성물은, 예를 들면, 경구 경로로 전달될 수 있다. 기타의 투여 경로로는 비경구, 설하, 구강, 비강내, 폐, 국소, 경피, 피내, 안구, 귀, 직장, 질, 위내, 두개내, 활액내 및 동맥내 경로가 제한 없이 포함된다.
이러한 조성물들은 적절한 용법에 따라 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 치료적으로 효과적일 수 있는 양의 ABT-263 bis-HCl을 포함한다. 본원에서 용량은, 문맥이 달리 요구하지 않는다면, 유리 염기 당량으로서 표현된다. 통상적으로, 적절한 빈도수, 예를 들면, 1일 2회 내지 주 1회로 투여될 수 있는 단위 용량(한번에 투여되는 양)은 약 10 내지 약 1,000㎎이다. 투여 빈도수가 1일 1회(q.d.)인 경우, 단위 용량과 1일 용량은 동일하다. 예시적으로, 본 발명의 조성물 중의 ABT-263의 단위 용량은 약 25 내지 약 1,000㎎, 더욱 통상적으로는 약 50 내지 약 500㎎, 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎일 수 있다. 당해 조성물이 정제 또는 캡슐과 같은 개별 투여 형태로서 제조되는 경우, 단위 용량은 단일 투여 형태 또는 소량의 다수의 투여 형태, 가장 통상적으로는 1 내지 약 10개의 투여 형태로 전달될 수 있다.
단위 용량이 높을수록, 제형 중에 비교적 높은 부하량의 API(이 경우, ABT-263 bis-HCl)를 허용하는 부형제를 선택하는 것이 더욱 바람직해진다. 통상적으로, 본 발명의 제형 중 ABT-263 bis-HCl의 농도(유리 염기 당량으로서 표현됨)는 약 1중량% 이상, 예를 들면, 약 1중량% 내지 약 50중량%이지만, 특정 경우 이보다 더 낮거나 더 높은 농도가 허용되거나 달성될 수 있다. 예시적으로, 다양한 양태들에서 ABT-263 유리 염기 당량 농도는 약 2중량% 이상, 예를 들면, 약 2중량% 내지 약 40중량%, 예를 들면 제형의 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량% 또는 약 30중량이다.
본 발명의 조성물은, API 이외에, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 당해 조성물이 경구 투여를 위한 고체 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐로서 제조되는 경우, 이는 통상적으로 하나 이상의 고체 희석제 및 하나 이상의 고체 붕해제를 포함한다. 임의로, 부형제는 결합제, 습윤제 및/또는 마찰 방지제(윤활제, 점착방지제 및/또는 활택제) 중 적어도 하나 이상을 추가로 포함한다. 다수의 부형제는 약제학적 조성물 내에서 두 가지 이상의 기능을 갖는다. 본원에서 특정 부형제, 예를 들면, 희석제, 붕해제, 결합제 등이 특정 기능을 갖는다고 묘사되는 것은 해당 기능을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 부형제들에 대한 추가 정보는 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association)]와 같은 표준 참조 문헌들에서 찾을 수 있다.
적합한 희석제로는, 예시적으로, 무수 락토오스 및 락토오스 일수화물을 포함하는 락토오스; 락티톨; 말티톨; 만니톨; 소르비톨; 크실리톨; 덱스트로오스 및 덱스트로오스 일수화물; 프룩토오스; 수크로오스, 및 압축성 설탕(compressible sugar), 정제 설탕(confectioner's sugar) 및 구형당(sugar sphere)과 같은 수크로오스계 희석제; 말토오스; 이노시톨; 가수분해된 고형 곡물; 전분(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 등), 아밀로오스 및 덱스트레이트와 같은 전분 성분들, 및 전젤라틴화 전분과 같은 개질 전분 또는 가공 전분; 덱스트린; 분말화 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 규화 미세결정성 셀룰로오스, α- 및 무정형 셀룰로오스 및 분말화 셀룰로오스의 식품 등급 공급원들을 포함하는 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트; 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 및 과립상 락트산칼슘 삼수화물을 포함하는 칼슘염; 탄산마그네슘; 산화마그네슘; 벤토나이트; 카올린; 염화나트륨 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 상기 희석제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 5% 내지 약 95%, 예를 들면 약 20% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 85%를 구성한다. 선택된 희석제(들)는 바람직하게는 적합한 유동 특성들 및, 정제가 요구되는 경우에는, 압축성을 나타낸다.
미세결정성 셀룰로오스 및 규화 미세결정성 셀룰로오스는 특히 유용한 희석제이며, 이들은 임의로 만니톨과 같은 수용성 희석제와 배합되어 사용된다. 예시적으로, 미세결정성 셀룰로오스 또는 규화 미세결정성 셀룰로오스 대 만니톨의 적합한 중량비는 약 10:1 내지 약 1:1이지만, 특정 환경에서는 상기 범위를 벗어나는 비율들도 유용할 수 있다.
적합한 붕해제로는, 전젤라틴화 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 전분; 점토; 규산알루미늄마그네슘; 분말화 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 카멜로오스 나트륨 및 크로스카멜로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스계 붕해제; 알긴산염; 포비돈; 크로스포비돈; 폴라크릴린 칼륨; 한천, 구아, 로쿠스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 검과 같은 검; 콜로이드성 이산화규소 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 붕해제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.2% 내지 약 30%, 예를 들면 약 0.5% 내지 약 20%, 또는 약 1% 내지 약 10%를 구성한다.
나트륨 전분 글리콜레이트는 특히 유용한 붕해제이며, 이는 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 1% 내지 약 20%, 예를 들면 약 2% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%를 구성한다.
결합제 또는 점착제는, 특히 당해 조성물이 정제 형태인 경우에 유용한 부형제이다. 이러한 결합제 및 점착제는 정제화하고자 하는 블렌드에 사이징(sizing), 윤활화, 압축 및 포장과 같은 통상의 공정 조작들이 가능하도록 충분한 응집력을 부여해야 하지만, 그러면서도 섭취시 정제가 붕해되고 당해 조성물이 흡수되도록 해야 한다. 적합한 결합제 및 점착제로는, 아카시아; 트라가칸트; 글루코오스; 폴리덱스트로오스; 전젤라틴화 전분을 포함하는 전분; 젤라틴; 메틸셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스를 포함하는 개질 셀룰로오스; 말토덱스트린을 포함하는 덱스트린; 제인; 알긴산 및 알긴산염, 예를 들면 알긴산나트륨; 규산알루미늄마그네슘; 벤토나이트; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리에틸렌 옥사이드; 구아 검; 폴리사카라이드 산; 폴리비닐피롤리돈(포비돈 또는 PVP), 예를 들면 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리아크릴산(카보머); 폴리메타크릴레이트 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 결합제 및/또는 점착제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.5% 내지 약 25%, 예를 들면 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 1.5% 내지 약 10%를 구성한다.
포비돈 및 하이드록시프로필셀룰로오스는, 개별적으로 또는 배합물로서, 정제 제형에 특히 유용한 결합제들이며, 이들은, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%, 예를 들면 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 2% 내지 약 8%를 구성한다.
습윤제는, 존재하는 경우, 통상적으로 약물을 당해 조성물의 생체이용률을 개선시킬 수 있는 조건인 물과 친밀하게 유지시키도록 선택된다. 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적 예로는, 4급 암모늄 화합물, 예를 들면 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄 및 염화세틸피리디늄; 디옥틸 나트륨 설포석시네이트; 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들면 노녹시놀(nonoxynol) 9, 노녹시놀 10 및 옥톡시놀(octoxynol) 9; 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체); 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드, 폴리옥시에틸렌(35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌(40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면 세테트(ceteth)-10, 라우레트(laureth)-4, 라우레트-23, 올레트(oleth)-2, 올레트-10, 올레트-20, 스테아레트(steareth)-2, 스테아레트-10, 스테아레트-20, 스테아레트-100 및 폴리옥시에틸렌(20) 세토스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(20) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌(100) 스테아레이트; 소르비탄 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들면 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면 프로필렌 글리콜 라우레이트; 라우릴 황산나트륨; 지방산 및 이의 염, 예를 들면 올레산, 나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트; 틸록사폴 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 습윤제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.1% 내지 약 15%, 예를 들면 약 0.2% 내지 약 10%, 또는 약 0.5% 내지 약 7%를 구성한다.
본원에서 유용할 수 있는 습윤제의 예는 비이온성 계면활성제, 더욱 구체적으로는 폴록사머이다. 예시적으로, Pluronic™ F127과 같은 폴록사머는, 존재하는 경우, 당해 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 10%, 예를 들면 약 0.2% 내지 약 7%, 또는 약 0.5% 내지 약 5%를 구성할 수 있다.
윤활제는 정제 제형의 압축 동안 정제화 혼합물과 정제화 장치 간의 마찰을 감소시킨다. 적합한 윤활제로는, 글리세릴 베헤네이트; 스테아르산, 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 스테아르산나트륨을 포함하는 이들의 염; 수소화 식물성유; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 활석; 왁스; 나트륨 벤조에이트; 나트륨 아세테이트; 나트륨 푸마레이트; 나트륨 스테아릴 푸마레이트; PEG(예: PEG 4000 및 PEG 6000); 폴록사머; 폴리비닐 알코올; 나트륨 올레에이트; 나트륨 라우릴 설페이트; 마그네슘 라우릴 설페이트 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 윤활제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들면 약 0.1% 내지 약 5%, 또는 약 0.2% 내지 약 2%를 구성한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트는 특히 유용한 윤활제이다.
점착방지제는 정제 제형이 장치 표면에 들러붙는 것을 감소시킨다. 적합한 점착방지제로는, 활석, 콜로이드성 이산화규소, 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트 및 금속성 스테아레이트가 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 점착방지제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들면 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 0.2% 내지 약 5%를 구성한다. 콜로이드성 이산화규소는 특히 유용한 점착방지제이다.
활택제는 정제화 혼합물에서의 유동 특성들을 개선시키고 정전기를 감소시킨다. 적합한 활택제로는, 콜로이드성 이산화규소, 전분, 분말화 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 금속성 스테아레이트가 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 활택제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들면 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 0.2% 내지 약 5%를 구성한다. 콜로이드성 이산화규소는 특히 유용한 활택제이다.
완충제, 안정제, 산화방지제, 항균제, 착색제, 풍미제 및 감미제와 같은 기타 부형제들이 약제학적 기술에 공지되어 있으며, 이들은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나, 예를 들면 비관능성 필름 또는 방출-개선 또는 장용 피복물로 피복된 코어를 포함할 수 있다. 캡슐은, 예를 들면, 젤라틴(경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐 형태의 경우), 전분, 카라기난 및/또는 HPMC를 포함하는 경질 또는 연질 쉘(shell)을 임의로 하나 이상의 가소제와 함께 가질 수 있다.
본 발명의 경구 전달가능한 고형 조성물은 이를 제조하는 데 사용되는 임의의 공정에 의해 제한되지 않는다. 직접 압축을 수반하거나 수반하지 않는 건식 블렌딩, 및 습식 또는 건식 과립화를 포함하는 임의의 적합한 약제학 공정을 사용할 수 있다.
당해 조성물을 액체(캡슐화된 액체 포함) 형태로 제조하고자 하는 경우에는, API(ABT-263 bis-HCl)를, 예를 들면 적합한 담체 중에 용해시킬 수 있으며, 통상적으로 상기 담체 중 하나는 API를 위한 지질 용매를 포함한다. 단위 용량이 높을수록, 용액 중에 비교적 높은 농도의 약물을 허용하는 담체를 선택하는 것이 더욱 바람직해진다. 통상적으로, 상기 담체 중 API의 유리 염기 당량 농도는 약 10㎎/㎖ 이상, 예를 들면 약 10 내지 약 500㎎/㎖이지만, 특정 경우 이보다 더 낮거나 더 높은 농도가 허용되거나 달성될 수 있다. 예시적으로, 다양한 양태들에서 약물 농도는 약 10㎎/㎖ 이상, 예를 들면 약 10 내지 약 400㎎/㎖, 또는 약 20㎎/㎖ 이상, 예를 들면 약 20 내지 약 200㎎/㎖, 예를 들면 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150 또는 약 200㎎/㎖이다.
담체는 실질적으로 비-수성일 수 있는데, 즉, 물을 갖지 않을 수 있거나, 실제적 측면에서 당해 조성물의 성능 또는 특성들에 본질적으로 해를 끼치지 않도록 충분히 적은 양의 물을 가질 수 있다. 통상적으로, 담체는 0 내지 약 5중량% 미만의 물을 포함한다. 본원에서 유용한 특정 성분들은 이들의 분자 또는 초분자 구조물 위 또는 내부에서 소량의 물과 결합할 수 있으며, 이렇게 결합된 물은, 존재하는 경우, 본원에서 정의된 바와 같은 담체의 "실질적으로 비-수성"인 특성에 영향을 미치지 않는다는 것을 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 담체는 하나 이상의 글리세라이드 재료를 포함한다. 적합한 글리세라이드 재료로는 중쇄 내지 장쇄의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드가 제한 없이 포함된다. 본원에서 "중쇄"라는 용어는 개별적으로 약 6개 이상 및 약 12개 미만의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌 쇄, 예를 들면 C8 내지 C10 쇄를 의미한다. 따라서, 본원에서 "중쇄" 글리세라이드 재료의 예는 카프릴릴 및 카프릴 쇄를 포함하는 글리세라이드 재료, 예를 들면, 카프릴산/카프르산 모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드이다. 본원에서 "장쇄"라는 용어는 개별적으로 약 12개 이상, 예를 들면 약 12개 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌 쇄, 예를 들면 라우릴, 미리스틸, 세틸, 스테아릴, 올레일, 리놀레일 및 리놀레닐 쇄를 의미한다. 글리세라이드 재료 중의 중쇄 내지 장쇄 하이드로카빌 그룹은 포화될 수 있거나, 모노- 또는 다불포화될 수 있다.
하나의 양태에서, 담체는 중쇄 및/또는 장쇄 트리글리세라이드 재료를 포함한다. 중쇄 트리글리세라이드 재료의 적합한 예는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 제품들, 예를 들면, Abitec Corp.의 Captex 355 EP™ 및 이와 실질적으로 동등한 제품들이다. 장쇄 트리글리세라이드의 적합한 예로는 약제학적으로 허용되는 임의의 식물성유, 예를 들면 카놀라유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 홍화유, 참깨유, 대두유 및 해바라기유 및 상기 오일들의 혼합물이 포함된다. 동물, 특히 해양 동물 기원의 오일들, 예를 들면 어유도 사용될 수 있다.
특히 유용한 것으로 밝혀진 담체 시스템은 두 가지의 필수 성분, 즉, 인지질 및 상기 인지질을 위한 약제학적으로 허용되는 가용화제를 포함한다. 본원에서 단수 형태로 언급된 하나의(또는 상기) 인지질, 가용화제 또는 기타 제형 성분은 복수의 의미를 포함하며; 따라서 본원에서는 둘 이상의 인지질 또는 둘 이상의 가용화제의 배합물(예를 들면, 혼합물)이 명시적으로 고려된다는 것을 이해할 것이다. 담체 중에 임의로 존재하는 계면활성제 또는 에탄올과 같은 알코올 등 기타 담체 성분들은 몇몇 환경에서 약물의 증진된 가용화를 제공할 수 있지만, 가용화제 또는 가용화제와 인지질의 배합물도 또한 약물을 가용화한다.
약제학적으로 허용되는 임의의 인지질 또는 인지질들의 혼합물이 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 인지질들은 가수분해시 인산, 지방산(들), 알코올 및 질소성 염기를 생성하는 인산 에스테르이다. 약제학적으로 허용되는 인지질로는 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린 및 포스파티딜에탄올아민이 제한 없이 포함될 수 있다. 하나의 양태에서, 당해 조성물은 예를 들면 천연 레시틴으로부터 유래된 포스파티딜콜린을 포함한다. 달걀 노른자와 같은 동물성 공급원을 포함하는 임의의 레시틴 공급원이 사용될 수 있지만, 일반적으로는 식물성 공급원이 바람직하다. 대두는 본 발명에 사용하기 위한 포스파티딜콜린을 제공할 수 있는 특히 풍부한 레시틴 공급원이다.
예시적으로, 인지질의 적합한 양은 담체의 약 15중량% 내지 약 75중량%, 예를 들면 약 30중량% 내지 약 60중량%이지만, 특정 상황에서는 이보다 더 많거나 더 적은 양이 유용할 수 있다.
가용화제의 성분으로서 유용한 물질은 특별히 제한되지 않으며, 약물과 인지질의 목적 농도에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 하나의 양태에서, 가용화제는 하나 이상의 글리콜, 하나 이상의 글리콜라이드 및/또는 하나 이상의 글리세라이드 재료를 포함한다.
적합한 글리콜로는 프로필렌 글리콜 및 분자량 약 200 내지 약 1,000g/mol의 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들면, 평균 분자량 약 400g/mol의 PEG-400이 포함된다. 이러한 글리콜들은 약물의 비교적 높은 용해도를 제공할 수 있지만, 이러한 글리콜들을 포함하는 담체 중 용액으로 존재할 때, 예컨대 글리콜이 초산화물, 과산화물 및/또는 유리 하이드록실 라디칼을 생성하는 경향이 있기 때문에. 약물이 산화적 변성을 일으킬 가능성이 높아질 수 있다. 담체의 글리콜 함량이 높을수록, 화학적으로 불안정한 약물의 변성이 일어나는 경향이 커질 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 하나 이상의 글리콜은 담체의 약 1중량% 이상 및 약 50중량% 미만, 예를 들면 약 30중량% 미만, 약 20중량% 미만, 약 15중량% 미만 또는 약 10중량% 미만의 총 글리콜 함량으로 존재한다. 또다른 양태에서, 담체는 실질적으로 글리콜을 포함하지 않는다.
글리콜라이드는 하나 이상의 유기산, 예를 들면 중쇄 내지 장쇄 지방산의 에스테르화된 프로필렌 글리콜 또는 PEG와 같은 글리콜이다. 적합한 예로는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 프로필렌 글리콜 디라우레이트 제품들, 예를 들면, 각각 Abitec Corp.의 Capmul PG-8™, Capmul PG-12™ 및 Capmul PG-2L™ 및 이와 실질적으로 동등한 제품들이 포함된다.
인지질과 함께 사용하기에 적합한 글리세라이드 재료로는 앞서 언급된 것들이 제한 없이 포함될 수 있다. 가용화제의 주요 성분으로서 하나 이상의 글리세라이드 재료가 존재하는 경우, 글리세라이드의 적합한 총량은, 인지질을 가용화하기에 효과적이고, 담체의 기타 성분들과 함께 약물 및 산화방지제를 용액 중에 유지시키기에 효과적인 양이다. 예를 들면, 중쇄 및/또는 장쇄 트리글리세라이드와 같은 글리세라이드 재료는 담체의 약 5중량% 내지 약 70중량%, 예를 들면 약 15중량% 내지 약 60중량% 또는 약 25중량% 내지 약 50중량%의 총 글리세라이드 함량으로 존재할 수 있다.
바람직한 경우, 글리콜 또는 글리세라이드 재료 이외의 추가의 가용화제들이 포함될 수 있다. 이러한 성분들, 예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF) 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 N-치환된 아미드 용매들은, 특정 경우, 담체 중 약물의 용해도 한계를 상승시킴으로써 약물 부하량을 증가시키도록 도울 수 있다. 그러나, 본원에서 유용한 담체들은 일반적으로 이러한 부가적 성분들 없이도 본원에서 흥미있는 소분자 약물들의 적절한 용해도를 제공한다.
인지질을 가용화하기 위해 충분량의 글리콜, 글리콜라이드 또는 글리세라이드 재료가 존재하는 경우에도, 수득된 담체 용액 및/또는 약물-담체 시스템은 오히려 점성을 띠고 취급하기 어렵거나 불편할 수 있다. 이러한 경우, 허용가능하게 낮은 점도를 제공하기에 효과적인 양의 점도 감소제를 담체 중에 포함시키는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 수 있다. 이러한 성분의 한 예는 알코올, 더욱 구체적으로는 에탄올이며, 이는 바람직하게는 실질적으로 물을 함유하지 않는 형태, 예를 들면 99% 에탄올, 탈수된 알코올 USP 또는 무수 에탄올로서 도입된다. 그러나, 지나치게 높은 농도의 에탄올은 일반적으로 피해야 한다. 이는, 예를 들면 약물-담체 시스템을 젤라틴 캡슐로서 투여하고자 하는 경우에 특히 그러한데, 그 이유는 높은 에탄올 농도는 캡슐의 기계적 결함을 초래하는 경향이 있기 때문이다. 일반적으로, 에탄올의 적정량은 담체의 0중량% 내지 약 25중량%, 예를 들면 약 1중량% 내지 약 20중량% 또는 약 3중량% 내지 약 15중량%이다.
임의로, 담체는 약제학적으로 허용되는 비-인지질 계면활성제를 추가로 포함한다. 당업자는 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 계면활성제를 선택할 수 있을 것이다. 예시적으로, 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제는 담체의 0중량% 내지 약 5중량%, 예를 들면 0중량% 내지 약 2중량% 또는 0중량% 내지 약 1중량%의 양으로 포함될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 인지질 + 가용화제 배합물을 함유하는 예비-블렌딩된 제품들이 이용될 수 있다. 예비-블렌딩된 인지질 + 가용화제 제품들은 본 발명의 조성물의 제조 용이성을 개선시키는 데 유리할 수 있다.
예비-블렌딩된 인지질 + 가용화제 제품의 구체적 예는 Phosal 50 PG™(제조원: Phospholipid GmbH, Germany)로서, 이는 50중량% 이상의 포스파티딜콜린, 6중량% 이하의 리소포스파티딜콜린, 약 35중량%의 프로필렌 글리콜, 약 3중량%의 홍화유 유래 모노- 및 디글리세라이드, 약 2중량%의 대두 지방산, 약 2중량%의 에탄올 및 약 0.2중량%의 아스코르빌 팔미테이트를 포함한다.
또다른 구체적 예는 Phosal 53 MCT™(제조원: Phospholipid GmbH)로서, 이는 53중량% 이상의 포스파티딜콜린, 6중량% 이하의 리소포스파티딜콜린, 약 29%의 중쇄 트리글리세라이드, 3 내지 6중량%(통상 약 5%)의 에탄올, 약 3중량%의 홍화유 유래 모노- 및 디글리세라이드, 약 2중량%의 올레산 및 약 0.2중량%의 아스코르빌 팔미테이트(기준 조성)를 포함한다. 상기 조성 또는 실질적으로 동등한 조성을 갖는 제품은, 상품명 Phosal 53 MCT™로 시판되든 그렇지 않든, 일반적으로 본원에서 "포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29"라고 불리운다. 본 문맥에서 "실질적으로 동등한 조성"을 갖는 제품이란, 본원의 제품의 유용성에 관한 특성들에서 실제적 차이를 나타내지 않도록 이의 성분 목록과 성분들의 상대적 양에 있어서 기준 조성과 충분히 유사한 조성을 갖는 제품을 의미한다.
또다른 구체적 예는 Lipoid S75™(제조원: Lipoid GmbH)로서, 이는 가용화 시스템 내에 70중량% 이상의 포스파티딜콜린을 포함한다. 이는 중쇄 트리글리세라이드와 예를 들면 30/70(중량/중량) 혼합물로서 추가로 블렌딩되어, 20중량% 이상의 포스파티딜콜린, 2 내지 4중량%의 포스파티딜에탄올아민, 1.5중량% 이하의 리소포스파티딜콜린 및 67 내지 73중량%의 중쇄 트리글리세라이드를 함유하는 제품("Lipoid S75™ MCT")을 제공할 수 있다.
또다른 구체적 예는 Phosal 50 SA+™(제조원: Phospholipid GmbH)로서, 이는 홍화유 및 기타 성분들을 포함하는 가용화 시스템 중에 50중량% 이상의 포스파티딜콜린 및 6중량% 이하의 리소포스파티딜콜린을 함유한다.
이들 예비-블렌딩된 제품들 각각의 포스파티딜콜린 성분은 대두 레시틴으로부터 유도된다. 실질적으로 동등한 조성의 제품들이 기타 공급사들로부터 수득될 수 있다.
Phosal 50 PG™, Phosal 53 MCT™, Lipoid S75™ MCT 또는 Phosal 50 SA+™과 같은 예비-블렌딩된 제품들은, 몇몇 양태에서, 실질적으로 전체의 담체 시스템을 구성할 수 있다. 다른 양태에서는, 추가 성분들, 예를 들면, 에탄올(상기 예비-블렌딩된 제품 중에 존재할 수 있는 임의의 것에 추가됨), 폴리소르베이트 80과 같은 비-인지질 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 기타 성분들이 존재한다. 이러한 추가 성분들은, 존재하는 경우, 통상은 단지 소량으로 포함된다. 예시적으로, 포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29는 담체의 약 50중량% 내지 100중량%, 예를 들면 약 80중량% 내지 100중량%의 양으로 담체에 포함될 수 있다.
ABT-263 및 이의 bis-HCl 염은 산화적 환경에서 변성되기 쉽기 때문에, 종종 당해 조성물에 산화방지제를 포함시키는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다. 약제학적 조성물에 사용되는 산화방지제는 가장 통상적으로는 3중항 또는 1중항 산소, 초산화물, 과산화물 및 유리 하이드록실 라디칼과 같은 산화 종들의 발생을 억제시키는 물질, 또는 이러한 산화 종들이 발생되었을 때 이들을 스캐빈징하는 물질이다. 통상적으로 사용되는 이들 부류의 산화방지제의 예로는 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레티닐 팔미테이트, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 및 아스코르빌 팔미테이트가 포함된다. 이러한 산화방지제들이 사용될 수 있으며, 대안적으로 중질 칼코겐 산화방지제(heavier chalcogen antioxidant)가 특히 유용할 수 있다.
칼코겐은 산소, 황, 셀레늄 및 텔루륨을 포함하는, 주기율표 제16족(종래에는 제VIA족으로 공지됨)의 원소이다. 본원에서 "중질 칼코겐"이란 산소보다 더 무거운 원자량을 갖는, 구체적으로는 황 및 셀레늄을 포함하는 칼코겐을 의미한다. "중질 칼코겐 산화방지제" 또는 "HCA"는 하나 이상의 산화가능한 황 또는 셀레늄, 가장 구체적으로는 황 원자를 함유하는 산화방지 특성들을 갖는 화합물이다. 이론에 결부시키지 않고, HCA는 주로 경쟁적 기질로서, 즉 산화 종들에 의해 우선적으로 공격되어 약물을 과도한 변성으로부터 보호하는 "희생적" 산화방지제로서 기능하는 것으로 사료된다.
몇몇 양태에서, HCA는 하나 이상의 화학식 II의 산화방지제 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는, Y1이 S이고 R3이 H인 경우, 이의 -S-S- 이량체 또는 상기 이량체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
n은 0, 1 또는 2이고,
Y1은 S 또는 Se이고,
Y2는 NHR1, OH 또는 H이고, 여기서 R1은 알킬 또는 알킬카보닐이고,
Y3은 COOR2 또는 CH2OH이고, 여기서 R2는 H 또는 알킬이고,
R3은 H 또는 알킬이다.
여기서, 알킬 그룹들은 임의로, 카복실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노 및 알킬카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
다른 양태에서, HCA는 화학식 III의 산화방지제 화합물이다.
화학식 III
상기 화학식 III에서,
Y는 S, Se 또는 S-S이고,
R4 및 R5는 H, 알킬 및 (CH2)nR6으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n은 0 내지 10이고, R6은 아릴카보닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 카복실 또는 CHR7R8-치환된 알킬이며, 여기서, R7 및 R8은 독립적으로 CO2R9, CH2OH, 수소 또는 NHR10이고, 여기서, R9는 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴알킬이고, R10은 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐이다.
"알킬" 치환체 또는 화학식 II 또는 화학식 III에 따른 치환체의 부분을 형성하는 "알킬" 또는 "알콕시" 그룹은 1 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖고, 직쇄 또는 분지쇄로 이루어질 수 있다.
화학식 III에 따른 치환체의 부분을 형성하는 "아릴" 그룹은, 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시, 알콕시 또는 알킬 그룹으로 치환된, 페닐 그룹이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II에서의 R1은 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸) 또는 (C1-4 알킬)카보닐(예: 아세틸)이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II에서의 R2는 H 또는 C1-18 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸), 옥틸(예: n-옥틸 또는 2-에틸헥실), 도데실(예: 라우릴), 트리데실, 테트라데실, 헥사데실 또는 옥타데실(예: 스테아릴)이다.
R3은 통상적으로 H 또는 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다.
HCA는, 예를 들면, 천연 또는 합성 아미노산 또는 이의 알킬 에스테르 또는 N-아실 유도체와 같은 유도체, 또는 상기 아미노산 또는 유도체의 염일 수 있다. 상기 아미노산 또는 이의 유도체가 천연 공급원으로부터 유도된 경우, 이는 통상 L-배열로 존재하지만, 필요에 따라 D-이성질체 및 D,L-이성질체 혼합물이 대체될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 유용한 HCA의 비제한적 예로는 β-알킬머캅토케톤, 시스테인, 시스틴, 호모시스테인, 메티오닌, 티오디글리콜산, 티오디프로피온산, 티오글리세롤, 셀레노시스테인, 셀레노메티오닌 및 이들의 염, 에스테르, 아미드 및 티오에테르, 및 이들의 배합물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 하나 이상의 HCA는 N-아세틸시스테인, N-아세틸시스테인 부틸 에스테르, N-아세틸시스테인 도데실 에스테르, N-아세틸-시스테인 에틸 에스테르, N-아세틸시스테인 메틸 에스테르, N-아세틸시스테인 옥틸 에스테르, N-아세틸-시스테인 프로필 에스테르, N-아세틸시스테인 스테아릴 에스테르, N-아세틸시스테인 테트라데실 에스테르, N-아세틸시스테인 트리데실 에스테르, N-아세틸메티오닌, N-아세틸메티오닌 부틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 도데실 에스테르, N-아세틸메티오닌 에틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 메틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 옥틸 에스테르, N-아세틸메티오닌 프로필 에스테르, N-아세틸메티오닌 스테아릴 에스테르, N-아세틸메티오닌 테트라데실 에스테르, N-아세틸메티오닌 트리데실 에스테르, N-아세틸-셀레노시스테인, N-아세틸셀레노시스테인 부틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 도데실 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 에틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 메틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 옥틸 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 프로필 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 스테아릴 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 테트라데실 에스테르, N-아세틸셀레노시스테인 트리데실 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌, N-아세틸셀레노메티오닌 부틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 도데실 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 에틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 메틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 옥틸 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 프로필 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 스테아릴 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 테트라데실 에스테르, N-아세틸셀레노메티오닌 트리데실 에스테르, 시스테인, 시스테인 부틸 에스테르, 시스테인 도데실 에스테르, 시스테인 에틸 에스테르, 시스테인 메틸 에스테르, 시스테인 옥틸 에스테르, 시스테인 프로필 에스테르, 시스테인 스테아릴 에스테르, 시스테인 테트라데실 에스테르, 시스테인 트리데실 에스테르, 시스틴, 시스틴 디부틸 에스테르, 시스틴 디(도데실) 에스테르, 시스틴 디에틸 에스테르, 시스틴 디메틸 에스테르, 시스틴 디옥틸 에스테르, 시스틴 디프로필 에스테르, 시스틴 디스테아릴 에스테르, 시스틴 디(테트라데실) 에스테르, 시스틴 디(트리데실) 에스테르, N,N-디아세틸시스틴, N,N-디아세틸시스틴 디부틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디에틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디(도데실) 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디메틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디옥틸 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디프로필 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디스테아릴 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디(테트라데실) 에스테르, N,N-디아세틸시스틴 디(트리데실) 에스테르, 디부틸 티오디글리콜레이트, 디부틸 티오디프로피오네이트, 디(도데실) 티오디글리콜레이트, 디(도데실) 티오디프로피오네이트, 디에틸 티오디글리콜레이트, 디에틸 티오디프로피오네이트, 디메틸 티오디글리콜레이트, 디메틸 티오디프로피오네이트, 디옥틸 티오디글리콜레이트, 디옥틸 티오디프로피오네이트, 디프로필 티오디글리콜레이트, 디프로필 티오디프로피오네이트, 디스테아릴 티오디글리콜레이트, 디스테아릴 티오디프로피오네이트, 디(테트라데실) 티오디글리콜레이트, 디(테트라데실) 티오디프로피오네이트, 호모시스테인, 호모시스테인 부틸 에스테르, 호모시스테인 도데실 에스테르, 호모시스테인 에틸 에스테르, 호모시스테인 메틸 에스테르, 호모시스테인 옥틸 에스테르, 호모시스테인 프로필 에스테르, 호모시스테인 스테아릴 에스테르, 호모시스테인 테트라데실 에스테르, 호모시스테인 트리데실 에스테르, 메티오닌, 메티오닌 부틸 에스테르, 메티오닌 도데실 에스테르, 메티오닌 에틸 에스테르, 메티오닌 메틸 에스테르, 메티오닌 옥틸 에스테르, 메티오닌 프로필 에스테르, 메티오닌 스테아릴 에스테르, 메티오닌 테트라데실 에스테르, 메티오닌 트리데실 에스테르, S-메틸시스테인, S-메틸-시스테인 부틸 에스테르, S-메틸시스테인 도데실 에스테르, S-메틸시스테인 에틸 에스테르, S-메틸-시스테인 메틸 에스테르, S-메틸시스테인 옥틸 에스테르, S-메틸시스테인 프로필 에스테르, S-메틸-시스테인 스테아릴 에스테르, S-메틸시스테인 테트라데실 에스테르, S-메틸시스테인 트리데실 에스테르, 셀레노시스테인, 셀레노시스테인 부틸 에스테르, 셀레노시스테인 도데실 에스테르, 셀레노시스테인 에틸 에스테르, 셀레노시스테인 메틸 에스테르, 셀레노시스테인 옥틸 에스테르, 셀레노시스테인 프로필 에스테르, 셀레노시스테인 스테아릴 에스테르, 셀레노시스테인 테트라데실 에스테르, 셀레노시스테인 트리데실 에스테르, 셀레노메티오닌, 셀레노메티오닌 부틸 에스테르, 셀레노메티오닌 도데실 에스테르, 셀레노메티오닌 에틸 에스테르, 셀레노메티오닌 메틸 에스테르, 셀레노메티오닌 옥틸 에스테르, 셀레노메티오닌 프로필 에스테르, 셀레노메티오닌 스테아릴 에스테르, 셀레노메티오닌 테트라데실 에스테르, 셀레노메티오닌 트리데실 에스테르, 티오디글리콜산, 티오디프로피온산, 티오글리세롤, 이들의 이성질체 및 이성질체들의 혼합물, 및 이들의 염으로부터 선택될 수 있다.
HCA 화합물의 염은 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 중탄산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염(베실산염), 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 디글루콘산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리세로인산염, 글루탐산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토비온산염, 락트산염, 말레산염, 메시틸렌설폰산염, 메탄설폰산염, 나프틸렌설폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 인산염, 피크르산염, 프로피온산염, 석신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 파라-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염과 같은 산 부가염일 수 있다. 특정 양태에서, 앞서 개별적으로 언급한 화합물들 중 하나의 하이드로클로라이드 염은 조성물 중에 산화방지 유효량으로 존재한다.
이론에 결부시키지 않고, 일반적으로 앞서 예시된 것들과 같은 중질 칼코겐 산화방지제들은 이들 자체가 더 용이하게 산화될 수 있어서 약물 화합물보다 우선적으로 산화됨으로써 활성 화합물을 보호하는 것으로 사료된다. 일반적으로, 이러한 작용 방식으로 약물 화합물에 대한 허용가능한 정도의 보호를 제공하기 위해서는 상기 산화방지제가 실질적인 양, 예를 들면 약물 화합물에 대해 약 1:10 이상의 몰비로 존재해야 한다. 몇몇 양태에서, 산화방지제 대 약물 화합물의 몰비는 약 1:10 내지 약 2:1, 예를 들면 약 1:5 내지 약 1.5:1이다. 상기 몰비가 대략 1:1, 즉, 약 8:10 내지 약 10:8인 경우 때때로 최상의 결과가 수득될 것이다.
상이한 부류의 황-함유 산화방지제들, 즉, 아황산염, 중아황산염, 메타중아황산염 및 티오황산염 부류의 무기 산화방지제들에 의해 상기 HCA의 대체물이 제공될 수 있다. 문제를 복잡하게 하는 것은, 이들 산화방지제들은 지질-난용성이며 지질계 담체 또는 약물-담체 시스템에 수용액으로 도입되어야 한다는 것이다. 물의 존재는 ABT-263 용액 내에서 설폭사이드 형성을 촉진시키는데, 바로 이 효과가 최소화되어져야 한다. 첨가되는 물의 양을 제한하기 위해, 지질-난용성 산화방지제들은 통상적으로 ABT-263 농도의 몰 당량을 제공하는 농도보다 훨씬 더 낮은 농도로 첨가된다.
아황산염, 중아황산염, 메타중아황산염 및 티오황산염 산화방지제와 같은 지질-난용성 산화방지제들이 사용되는 경우, 이는 약물-담체 시스템 중에서 약 1중량%를 초과하지 않는 양, 예를 들면 약 0.2중량% 내지 약 0.8중량%의 물을 동반한다. 이러한 소량의 물에 도입될 수 있는 상기 산화방지제의 양은 통상적으로 약물-담체 시스템의 약 0.2중량%를 초과하지 않고, 예를 들면 약 0.02중량% 내지 약 0.2중량%, 또는 약 0.05중량% 내지 약 0.15중량%이다.
제형에 첨가되는 물의 양을 최소화하기 위해서는, 산화방지제를, 예를 들면 약 10중량% 이상의 산화방지제를 갖는 비교적 농축된 수성 저장 용액 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 그러나, 지나치게 농축된 저장 용액(예를 들면, 약 20% 또는 그 이상)을 사용하는 경우, 이는 제형 중 고체들의 원치않는 침전을 일으킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 저장 용액 중 산화방지제의 적합한 농도는 통상적으로 약 10중량% 내지 약 18중량%, 예시적으로는 약 15중량%이다.
아황산, 중아황산, 메타중아황산 및 티오황산의 나트륨염 및 칼륨염, 더욱 구체적으로는 메타중아황산나트륨 및 메타중아황산칼륨은 당해 양태에 따른 유용한 산화방지제이다.
설폭사이드 형성을 추가로 최소화하기 위해, EDTA 또는 이의 염(예를 들면, 디나트륨 EDTA 또는 칼슘 디나트륨 EDTA)과 같은 킬레이트제가, 예를 들면 약물-담체 시스템의 약 0.002중량% 내지 약 0.02중량%의 양으로 임의로 첨가된다. EDTA는 산화방지제와 동일한 방식으로 수성 저장 용액으로서 첨가될 수 있다. 산화방지제와 EDTA는, 바람직한 경우, 동일한 저장 용액의 성분들로서 첨가될 수 있다. 킬레이트제는 산화적 변성을 촉진시킬 수 있는 금속 이온들을 격리시킨다.
설폭사이드 형성은 낮은 과산화물 값을 갖는 제형 성분들을 선택함으로써 추가로 최소화될 수 있다. 과산화물 값은 약제학적 부형제들의 잘 정립된 특성이며, 이는 일반적으로 (본원에서와 같이) 부형제 1㎏당 과산화물 밀리당량에 상응하는 단위(meq/kg)로 표현된다. 몇몇 부형제들은 본질적으로 낮은 과산화물 값을 갖지만, 다른 것들, 예를 들면 올레일 잔기 및/또는 폴리옥시에틸렌 쇄와 같은 불포화 지방산을 갖는 것들은 과산화물의 공급원들일 수 있다. 폴리소르베이트 80의 경우, 예를 들면, 과산화물 값이 약 5 이하, 예를 들면 약 2 이하인 폴리소르베이트 80의 공급원을 선택하는 것이 바람직하다. 적합한 공급원으로는 Crillet 4HP™ 및 Super-Refined Tween 80™이 포함되며, 이들은 둘 다 Croda로부터 입수가능하다.
이론에 결부시키지 않고, ABT-263의 치료 효능은 적어도 부분적으로는 ABT-263이, 예를 들면 Bcl-2, Bcl-X L 또는 Bcl-w와 같은 Bcl-2 부류 단백질의 BH3 결합 홈을 점유함으로써, 상기 단백질의 항-아폽토시스 작용을 억제하는 방식으로 상기 단백질에 결합하는 능력에 기인하는 것으로 사료된다.
본 발명의 추가의 양태로서, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상자에게 ABT-263 bis-HCl 또는 ABT-263 bis-HCl과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공된다.
상기 대상자는 사람일 수 있거나 사람이 아닐 수 있지만(예를 들면, 농장, 동물원, 작업 또는 반려 동물, 또는 모델로서 사용되는 실험실 동물), 중요한 양태에서, 상기 대상자는, 예를 들면 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위해 당해 약물을 필요로 하는 사람 환자이다. 사람 대상자는 모든 연령의 남성 또는 여성일 수 있다. 환자는 통상적으로 성인이지만, 본 발명의 방법은 소아 환자에서의 백혈병(예를 들면, 급성 림프구성 백혈병)과 같은 소아 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
당해 조성물은 보통은 약물의 치료적 유효 1일 용량을 제공하는 양으로 투여된다. 본원에서 "1일 용량"이란 용어는 투여 빈도수에 관계없이 하루에 투여되는 약물의 양을 의미한다. 예를 들면, 대상자가 150㎎의 단위 용량을 1일 2회 투여받는 경우, 1일 용량은 300㎎이다. "1일 용량"이란 용어의 사용은 명시된 용량이 반드시 1일 1회 투여된다는 것을 의미하는 것이 아님을 이해할 것이다. 그러나, 특정 양태에서, 투여 빈도수는 1일 1회(q.d.)이고, 이러한 양태에서는 1일 용량과 단위 용량이 동일하다.
치료적 유효 용량은, 특정 제형의 생체이용률, 대상자(대상자의 종 및 체중 포함), 치료하고자 하는 질환(예를 들면, 특정 유형의 암), 질환의 단계 및/또는 중증도, 개별 대상자의 화합물 내성, 화합물이 단일요법으로 투여되는지 또는 하나 이상의 기타 약물, 예를 들면 암 치료를 위한 기타 화학요법제와 병용 투여되는지에 따라, 및 기타 인자들에 따라 달라진다. 따라서, 1일 용량은 넓은 허용범위, 예를 들면 약 10 내지 약 1,000㎎ 내에서 달라질 수 있다. 특정 상황에서는 이보다 더 높거나 더 낮은 1일 용량이 적절할 수 있다. 본원에서 "치료적 유효" 용량의 언급은, 상기 용량이 오로지 단일 투여된 경우에 약물이 치료적으로 효과적이라는 것을 반드시 요구하지는 않으며, 통상적으로 치료 효능은 적절한 빈도수와 투여 기간을 포함하는 용법에 따라 반복 투여되는 조성물에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 선택된 1일 용량은 암 치료의 측면에서 이점을 제공하기에 충분하면서도, 허용될 수 없거나 참을 수 없는 정도의 불리한 부작용을 유발할 정도로 과도하지는 않아야 하는 것이 매우 바람직하다. 적합한 치료적 유효 용량은 본원의 기재 내용과 본원에 인용된 기술을 기반으로 앞서 언급된 것들과 같은 인자들을 고려하여 불필요한 실험 없이 통상적 기술을 갖는 주치의에 의해 선택될 수 있다. 주치의는, 불리한 부작용의 위험을 줄이기 위해서, 예를 들면 암 환자에 대해 비교적 낮은 1일 용량으로 치료 과정을 시작하고 수일 또는 수주의 기간에 걸쳐 용량을 높여가면서 적정할 수 있다.
예시적으로, ABT-263의 적합한 용량은 일반적으로 약 25 내지 약 1,000㎎/day, 더욱 통상적으로는 약 50 내지 약 500㎎/day 또는 약 200 내지 약 400㎎/day, 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎/day이며, 이는 약 3시간 내지 약 7일, 예를 들면 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일의 평균 투여 간격으로 투여된다. 대부분의 경우, 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 적합하다.
본원에서 "평균 투여 간격"이란 시간 범위, 예를 들면 1일 또는 1주를 그 시간 범위에 걸쳐 투여되는 단위 용량의 수로 나눈 값으로 정의된다. 예를 들면, 약물이 1일 3회 오전 8시경, 정오경 및 오후 6시경에 투여되는 경우, 평균 투여 간격은 8시간(24시간을 3으로 나눔)이다. 약물이 정제 또는 캡슐과 같은 개별 투여 형태로 제형화되는 경우에는, 한번에 투여되는 여러 개(예를 들면, 2 내지 10개)의 투여 형태들이 평균 투여 간격을 정의하기 위한 단위 용량으로서 간주된다.
1일 용량 및 투여 간격은, 몇몇 양태에서, ABT-263의 혈장 농도가 약 0.5 내지 약 10㎍/㎖ 범위로 유지되도록 선택될 수 있다. 따라서, 이러한 양태들에 따른 ABT-263 요법 과정 동안, 정상 상태 최대 혈장 농도(Cmax)는 일반적으로 약 10㎍/㎖를 초과하지 않아야 하며, 정상 상태 최소 혈장 농도(Cmin)는 일반적으로 약 0.5㎍/㎖ 미만으로 떨어지지 않아야 한다. 또한, 상기 제공된 범위 내에서, 정상 상태에서 약 5 이하, 예를 들면 약 3 이하의 Cmax/Cmin 비율을 제공하기에 효과적인 1일 용량 및 평균 투여 간격을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다. 투여 간격이 길어질수록 Cmax/Cmin 비율이 더 커지는 경향이 있음을 이해할 것이다. 예시적으로, 본 발명의 방법은 정상 상태에서 약 3 내지 약 8㎍/㎖의 ABT-263 Cmax 및 약 1 내지 약 5㎍/㎖의 Cmin을 목표로 할 수 있다. Cmax 및 Cmin의 정상 상태 값은, 예를 들면 미국 식품 의약국(FDA)과 같은 규제 기관에서 승인될 수 있는 것들을 제한 없이 포함하는 표준 프로토콜에 따라 수행되는 인체 PK 연구에서 확립될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단지 미미한 음식물 영향을 나타내는 것으로 사료되기 때문에, 당해 양태에 따른 투여는 음식물과 함께 또는 음식물 없이, 즉, 공복이 아닌 상태 또는 공복인 상태에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 공복이 아닌 환자에게 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 단일 요법으로, 또는 병용 요법, 예를 들면 기타 화학요법제들 또는 이온화 방사선과의 병용 요법으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 특정 이점은, 다른 경구 투여 약물로 1일 1회 용법으로 치료받고 있는 환자를 위한 편리한 용법인 1일 1회 경구 투여가 가능하다는 것이다. 경구 투여는 환자 스스로 또는 환자의 집에서 간병인에 의해 용이하게 달성되며, 이는 또한 병원이나 거주 요양 시설의 환자에게도 편리한 투여 경로이다.
병용 요법은 예시적으로 ABT-263 bis-HCl을 포함하는 본 발명의 조성물을, 보르테조미드, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카바진, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 하이드록시독소루비신, 이리노테칸, 파클리탁셀, 라파마이신, 리툭시맙, 빈크리스틴 등 중의 하나 이상과 함께, 예를 들면 CHOP(사이클로포스파미드 + 하이드록시독소루비신 + 빈크리스틴 + 프레드니손), RCVP(리툭시맙 + 사이클로포스파미드 + 빈크리스틴 + 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙 + CHOP) 또는 DA-EPOCH-R(용량-조절된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙)과 같은 다중요법제와 함께 동시에 투여함을 포함한다.
ABT-263 bis-HCl을 포함하는 본 발명의 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈관신생 억제제, 항증식제, 기타 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성제, BiTE(bi-specific T-cell engager) 항체, 이중 가변 도메인 결합 단백질(DVD), 아폽토시스 단백질의 억제제(IAP), 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 폴리-ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 소형 억제성 리보핵산(siRNA), 키나제 억제제, 수용체 티로신 키나제 억제제, 오로라 키나제 억제제, 폴로-유사 키나제 억제제, bcr-abl 키나제 억제제, 성장 인자 억제제, COX-2 억제제, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항유사분열제, 알킬화제, 항대사산물, 삽입성 항생제, 백금-함유 화학요법제, 성장 인자 억제제, 이온화 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 면역제제, 항체, 호르몬 요법제, 레티노이드, 델토이드, 식물 알칼로이드, 프로테아솜 억제제, HSP-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 푸린 동족체, 피리미딘 동족체, MEK 억제제, CDK 억제제, ErbB2 수용체 억제제, mTOR 억제제 뿐만 아니라 기타 항종양제를 포함하는 하나 이상의 치료제와 함께 병용 요법으로 투여될 수 있다.
혈관신생 억제제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, EGFR 억제제, PDGFR 억제제, VEGFR 억제제, TIE2 억제제, IGF1R 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(MMP-9) 억제제 및 트롬보스폰딘 동족체가 포함된다.
EGFR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 게피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, EMD-7200, ABX-EGF, HR3, IgA 항체, TP-38(IVAX), EGFR 융합 단백질, EGF-백신, 항-EGFR 면역리포솜 및 라파티닙이 포함된다.
PDGFR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CP-673451 및 CP-868596이 포함된다.
VEGFR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, CP-547632, 악시티닙, 반데타닙, AEE788, AZD-2171, VEGF 트랩, 바탈라닙, 페갑타닙, IM862, 파조파닙, ABT-869 및 안지오자임이 포함된다.
ABT-263 또는 본원에서의 화학식 I의 화합물을 제외한 Bcl-2 부류 단백질 억제제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, AT-101((-)고시폴), Genasense™ Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드(G3139 또는 오블리메르센), IPI-194, IPI-565, ABT-737, GX-070(오바토클락스) 등이 포함된다.
사멸 수용체 경로의 활성제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TRAIL, 항체 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 기타 약제들, 예를 들면, 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145(렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주맙이 포함된다.
트롬보스폰딘 동족체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TSP-1, ABT-510, ABT-567 및 ABT-898이 포함된다.
오로라 키나제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, VX-680, AZD-1152 및 MLN-8054가 포함된다.
폴로-유사 키나제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, BI-2536이 포함된다.
bcr-abl 키나제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이마티닙 및 다사티닙이 포함된다.
백금-함유 약제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시스플라틴, 카보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 및 사트라플라틴이 포함된다.
mTOR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CCI-779, 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, RAD001 및 AP-23573이 포함된다.
HSP-90 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 겔다나마이신, 라디시콜, 17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, 에푼구맙, CNF-2024, PU3, PU24FCl, VER-49009, IPI-504, SNX-2112 및 STA-9090이 포함된다.
HDAC 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), MS-275, 발프로산, TSA, LAQ-824, 트라폭신 및 뎁시펩티드가 포함된다.
MEK 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PD-325901, ARRY-142886, ARRY-438162 및 PD-98059가 포함된다.
CDK 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플라보피리돌, MCS-5A, CVT-2584, 셀리시클립 ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387032, PD-332991 및 AZD-5438이 포함된다.
COX-2 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀레콕시브, 파레콕시브, 데라콕시브, ABT-963, 에토리콕시브, 루미라콕시브, BMS-347070, RS 57067, NS-398, 발데콕시브, 로페콕시브, SD-8381, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3 및 SC-58125가 포함된다.
NSAID의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락 및 옥사프로진이 포함된다.
ErbB2 수용체 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CP-724714, 카네르티닙, 트라스투주맙, 페투주맙, TAK-165, 이오나파밉, GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2, APC-8024, 항-HER/2neu 이중 특이적 항체 B7.her2IgG3 및 HER2 3관능성 이중 특이적 항체 mAB AR-209 및 mAB 2B-1이 포함된다.
알킬화제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보퀴온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, Cloretazine™(라로무스틴), AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지퀴온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, KW-2170, 마포스파미드, 미톨락톨, 로무스틴, 트레오설판, 다카바진 및 테모졸로미드가 포함된다.
항대사산물의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실(5-FU) 단독 또는 류코보린과의 병용물, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 페메트렉세드, 겜시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에테닐시티딘, 시토신 아라비노시드, 하이드록시우레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 디나트륨 페메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉세드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 미코페놀산, 옥포스페이트, 펜토스타틴, 티아조푸린, 리바비린, EICAR, 하이드록시우레아 및 데페록사민이 포함된다.
항생제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 삽입성 항생제, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신(리포솜 독소루비신 포함), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라메르, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴 및 이들의 병용물이 포함된다.
토포아이소머라제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아클라루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노-캄프토테신, 암사크린, 덱스트라족산, 디플로모테칸, 이리노테칸 HCl, 에도테카린, 에피루비신, 에토포사이드, 엑사테칸, 베카테카린, 지마테칸, 루르토테칸, 오라테신, BN-80915, 미톡산트론, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드 및 토포테칸이 포함된다.
항체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리툭시맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 트라스투주맙, CD40-특이적 항체 및 IGF1R-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, 에드레콜로맙, WX G250, 자놀리무맙, 린투주맙 및 티실리무맙이 포함된다.
호르몬 요법제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세벨라메르 카보네이트, 릴로스탄, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 모드라스탄, 엑세메스탄, 류프롤리드 아세테이트, 부세렐린, 세트로렐릭스, 데슬로렐린, 히스트렐린, 아나스트로졸, 포스렐린, 고세렐린, 데가렐릭스, 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 타목시펜, 아르족시펜, 비칼루타미드, 아바렐릭스, 트립토렐린, 피나스테리드, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 트릴로스탄, 라소폭시펜, 레트로졸, 플루타미드, 메게스테롤, 미페프리스톤, 닐루타미드, 덱사메타손, 프레드니손 및 기타 글루코코르티코이드가 포함된다.
레티노이드 또는 델토이드의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세오칼시톨, 렉사칼시톨, 펜레티니드, 알리레티노인, 트레티노인, 벡사로텐 및 LGD-1550이 포함된다.
식물 알칼로이드의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈이 포함된다.
프로테아솜 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉, MG-132, NPI-0052 및 PR-171이 포함된다.
면역제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인터페론 및 다수의 기타 면역-증진제가 포함된다. 인터페론으로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터페론 감마-n1 및 이들의 병용물이 포함된다. 기타 약제로는 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, BCG 생백신, 우베니멕스, WF-10(테트라클로로데카옥사이드 또는 TCDO), 알데스류킨, 알렘투주맙, BAM-002, 다카바진, 다클리주맙, 데니류킨, 겜투주맙, 오조가미신, 이브리투모맙, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 흑색종 백신, 몰그라모스팀, 사르가라모스팀, 타소네르민, 테클류킨, 티말라신, 토시투모맙, Virulizin™ 면역요법제(Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마 특이 물질 또는 SSM), Zevalin™(90Y-이브리투모맙 티욱세탄), 에프라투주맙, 미투모맙, 에레고보맙, 펨투모맙, Provenge™(시풀류셀-T), 테셀류킨, Therocys™(바실루스 칼메트-게린(Bacillus Calmette-Guerin)), 세포독성 림프구 항원 4형(CTLA4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 약제, 예를 들면, MDX-010이 포함된다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응들이 항-종양 활성을 갖도록 개질시키는 약제이다. 이러한 약제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 크레스틴, 렌티난, 시조푸란, 피시바닐 PF-3512676 및 우베니멕스가 포함된다.
피리미딘 동족체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 독시플루리딘, 랄티트렉세드, 시타라빈, 시토신 아라비노시드, 플루다라빈, 트리아세틸우리딘, 트록사시타빈 및 겜시타빈이 포함된다.
푸린 동족체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 머캅토푸린 및 티오구아닌이 포함된다.
항유사분열제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 에포틸론 D, PNU-100940, 바타불린, 익사베필론, 파투필론, XRP-9881, 빈플루닌 및 ZK-EPO(합성 에포틸론)가 포함된다.
방사선 요법의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 외부 방사선 요법(XBRT), 원격 치료, 근접 치료, 밀봉 선원 방사선 요법 및 개봉 선원 방사선 요법이 포함된다.
BiTE 항체는 T-세포와 암세포에 동시에 결합함으로써 T-세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 이중 특이적 항체이다. 이후, T-세포는 표적 암세포를 공격한다. BiTE 항체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아데카투무맙(Micromet MT201), 블리나투모맙(Micromet MT103) 등이 포함된다. 이론에 의해 제한됨 없이, T-세포가 표적 암세포의 아폽토시스를 도출해 내는 기전 중 하나는 페르포린 및 그란자임 B를 포함하는 세포용해성 과립 성분들의 세포외 유출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 페르포린과 그란자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이타는 Bcl-2의 억제가 T-세포가 암세포를 표적화할 때 도출되는 세포독성 효과를 증진시킬 수 있음을 제안한다[참조: Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790].
siRNA는 내생성 RNA 염기 또는 화학 개질된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 상기 개질은 세포 활성을 파기하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 역가를 부여한다. 화학 개질물의 예로는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이들의 병용물 등이 포함된다. siRNA는 다양한 길이(예: 10 내지 200bps)와 다양한 구조[예: 헤어핀, 단일/이중 나선, 벌지(bulge), 닉/갭(nick/gap), 미스매치]를 가질 수 있고, 활성 유전자 침묵을 제공하도록 세포 내에서 처리된다. 이중-나선 siRNA(dsRNA)는 각 나선에 동일한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있거나[무딘 말단(blunt ends)] 또는 비대칭 말단을 가질 수 있다[돌출부(overhangs)]. 1 또는 2개의 뉴클레오티드 돌출부가 센스 및/또는 안티센스 나선 뿐만 아니라 주어진 나선의 5'- 및/또는 3'-말단에 존재할 수 있다. 예컨대, Mcl-1을 표적화하는 siRNA는 ABT-263의 활성을 증진시키는 것으로 나타났다[참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 및 이의 참조문헌들].
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며, 일반적으로 천연 항체가 아니다. "다중 특이적 결합 단백질"이란 용어는 둘 이상의 관련된 또는 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일 특이적일 수 있거나(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있음) 다중 특이적일 수 있다(즉, 둘 이상의 항원에 결합할 수 있음). 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드와 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질을 DVD Ig라고 부른다. DVD Ig의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위 하나당 항원 결합에 관계된 총 6개의 CDR과 함께, 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
PARP 억제제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-888, 올라파립, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등이 포함된다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물은 ABT-100, N-아세틸콜치놀-O-포스페이트, 아시트레틴, AE-941, 아글리콘 프로토파낙사디올, 아르글라빈, 삼산화비소, AS04 보조제-흡착된 HPV 백신, L-아스파라기나제, 아타메스탄, 아트라센탄, AVE-8062, 보센탄, 칸포스파미드, Canvaxin™, 카투막소맙, CeaVac™, 셀몰류킨, 콤브레스타틴 A4P, 콘투수게네 라데노벡, Cotara™, 시프로테론, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, N,N-디에틸-2-(4-(페닐메틸)페녹시)에탄아민, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산, 도코사헥사엔산/파클리탁셀, 디스코데르몰리드, 에파프록시랄, 엔자스타우린, 에포틸론 B, 에티닐우라실, 엑시설린드, 팔리마레브, Gastrimmune™, GMK 백신, GVAX™, 할로푸기논, 히스타민, 하이드록시카바미드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, IL-13-PE38, 이날리마레브, 인터류킨 4, KSB-311, 란레오티드, 레날리도미드, 로나파르닙, 로바스타틴, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 미파무르티드, 밀테포신, 모텍사핀, 오블리메르센, OncoVAX™, Osidem™, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페그인터페론 알파, 페가스파르가제, 페녹소디올, 폴리(I)-폴리(C12U), 프로카바진, 란피르나제, 레비마스타트, 재조합 4가 HPV 백신, 스쿠알라민, 스타우로스포린, STn-KLH 백신, T4 엔도뉴클라제 V, 타자로텐, 6,6',7,12-테트라메톡시-2,2'-디메틸-1β-베르바만, 탈리도미드, TNFerade™, 131I-토시투모맙, 트라벡테딘, 트리아존, 종양 괴사 인자, Ukrain™, 백시니아-MUC-1 백신, L-발린-L-보로프롤린, Vitaxin™, 비테스펜, 졸레드론산 및 조루비신으로부터 선택되는 하나 이상의 항종양제와 함께 병용 요법으로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, ABT-263 bis-HCl을 포함하는 본 발명의 조성물은 항아폽토시스 Bcl-2 단백질, 항아폽토시스 Bcl-X L 단백질 및 항아폽토시스 Bcl-w 단백질 중 하나 이상의 과발현이 나타나는 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
또다른 양태에서, ABT-263 bis-HCl을 포함하는 본 발명의 조성물은 비정상적인 세포 성장 및/또는 이상조절된 아폽토시스의 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
상기 질환의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 대장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 1차 또는 2차 중추신경계 종양, 1차 또는 2차 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1차 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 이들의 조합이 포함된다.
더욱 구체적인 양태에서, ABT-263 bis-HCl을 포함하는 본 발명의 조성물은, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
임의의 이들 양태들에 따르면, 상기 조성물은 단일 요법으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와의 병용 요법으로 투여된다.
대상자에서 예를 들면, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 대장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 1차 또는 2차 중추신경계 종양, 1차 또는 2차 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1차 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 이들의 조합의 치료 방법은, (a) ABT-263 bis-HCl을 포함하는 본 발명의 조성물 및 (b) 하나 이상의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉의 치료적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함한다.
구체적 양태에서, ABT-263 bis-HCl을 포함하는 본 발명의 조성물은 B-세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종과 같은 림프구성 악성 종양의 치료를 위해, 이를 필요로 하는 대상자에게 단일 요법으로 또는 치료적 유효량의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉과 함께 병용되어 치료적 유효량으로 투여된다.
다른 구체적 양태에서, ABT-263 bis-HCl을 포함하는 본 발명의 조성물은 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병의 치료를 위해, 이를 필요로 하는 대상자에게 단일 요법으로 또는 치료적 유효량의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉과 함께 병용되어 치료적 유효량으로 투여된다.
본 발명은 또한, 사람 암 환자의 혈류에서 치료적 유효 혈장 농도의 ABT-263 및/또는 하나 이상의 이의 대사물을 유지시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 대상자에게 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263과 동등한 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 투여 간격으로 투여함을 포함한다.
치료적 유효 혈장 농도는 여러 가지 중에서도 특히, 환자가 가진 특정 암, 상기 암의 단계, 중증도 및 공격성, 및 추구하는 결과(예를 들면, 안정화, 종양 성장의 감소, 종양 수축, 전이 위험 감소 등)에 따라 달라진다. 상기 혈장 농도는 암 치료의 측면에서 이점을 제공하기에 충분하면서도, 허용될 수 없거나 참을 수 없는 정도의 불리한 부작용을 유발할 정도로 과도하지는 않아야 하는 것이 매우 바람직하다.
일반적인 암 및 특히 비-호지킨 림프종과 같은 림프구성 악성 종양의 치료를 위해, ABT-263의 혈장 농도는 대부분의 경우 약 0.5 내지 약 10㎍/㎖ 범위 내에서 유지되어야 한다. 따라서, ABT-263 요법 과정 동안, 정상 상태 Cmax는 일반적으로 약 10㎍/㎖를 초과하지 않아야 하며, 정상 상태 Cmin는 일반적으로 약 0.5㎍/㎖ 미만으로 떨어지지 않아야 한다. 또한, 상기 제공된 범위 내에서, 정상 상태에서 약 5 이하, 예를 들면 약 3 이하의 Cmax/Cmin 비율을 제공하기에 효과적인 1일 용량 및 평균 투여 간격을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다. 투여 간격이 길어질수록 Cmax/Cmin 비율이 더 커지는 경향이 있음을 이해할 것이다. 예시적으로, 본 발명의 방법은 정상 상태에서 약 3 내지 약 8㎍/㎖의 ABT-263 Cmax 및 약 1 내지 약 5㎍/㎖의 Cmin을 목표로 할 수 있다.
당해 양태에 따르면, 치료적 유효 ABT-263 혈장 수준을 유지하기에 효과적인 1일 용량은 약 50 내지 약 500㎎이다. 대부분의 경우, 적합한 1일 용량은 약 200 내지 약 400㎎이다. 예시적으로, 상기 1일 용량은 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎일 수 있다.
당해 양태에 따르면, 치료적 유효 ABT-263 혈장 수준을 유지하기에 효과적인 평균 투여 간격은 약 3시간 내지 약 7일이다. 대부분의 경우, 적합한 평균 투여 간격은 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일이다. 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 종종 적합하다.
다른 양태들에서와 마찬가지로, 당해 양태에 따른 투여는 음식물과 함께 또는 음식물 없이, 즉, 공복이 아닌 상태 또는 공복인 상태에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 공복이 아닌 환자에게 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명과 관련된 추가의 정보는 Cancer Research Online(cancerres.aacrjournals.org/)에서 입수될 수 있는 최신 공개 문헌[참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428] 및 이의 추가 데이타에서 얻을 수 있다. 상기 문헌 및 이의 추가 데이타는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
Claims (26)
- 화합물 N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드 비스-하이드로클로라이드(ABT-263 bis-HCl).
- 제1항에 있어서, 고체상 형태인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 가용화 매질 중에 상기 매질 1㎖당 약 1㎎ 이상의 ABT-263 유리 염기 당량의 농도로 가용화된 형태인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 적어도, 6.8, 7.2, 8.5, 18.5 및 18.7 °2θ, ±0.2 °2θ 중 하나 이상의 임의의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 확인되는, 결정성 다형체 형태 I인, 화합물.
- 제4항에 있어서, 적어도, 상기 위치들 각각에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 확인되는, 결정성 다형체.
- 제1항에 있어서, 적어도, 3.7 또는 7.4 °2θ, ±0.2 °2θ에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 확인되는, 결정성 다형체 형태 II인, 화합물.
- 제7항에 있어서, 적어도, 3.7 및 7.4 °2θ, ±0.2 °2θ 둘 다에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 확인되는, 결정성 다형체.
- 제1항에 있어서, 유기 용매로 용매화된 ABT-263 bis-HCl을 포함하는 결정성 용매화물 형태인, 화합물.
- 제10항에 있어서, 상기 유기 용매가 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 니트로메탄, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 및 부틸 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용매화물.
- ABT-263 bis-HCl의 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 메틸 이소프로필 케톤, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는 부틸 에테르 용매화물을 탈용매화함을 포함하는, 제4항의 결정성 다형체의 제조방법.
- ABT-263 bis-HCl의 메틸 에틸 케톤 용매화물을 탈용매화함을 포함하는, 제7항의 결정성 다형체의 제조방법.
- ABT-263 bis-HCl 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, ABT-263 bis-HCl의 결정성 다형체 형태 I을 포함하는, 조성물.
- 제14항에 있어서, ABT-263 bis-HCl의 결정성 다형체 형태 II를 포함하는, 조성물.
- 제14항에 있어서, ABT-263 bis-HCl을 지질 용매를 포함하는 담체 중의 용액으로 포함하는, 조성물.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 가진 대상자에게 ABT-263 bis-HCl의 치료적 유효량을 또는 ABT-263 bis-HCl과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한, ABT-263 bis-HCl의 용도 또는 ABT-263 bis-HCl과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
- 제18항에 있어서, 상기 ABT-263 bis-HCl 또는 상기 약제학적 조성물이 경구, 비경구, 설하, 구강, 비강내, 폐, 국소, 경피, 피내, 안구, 귀, 직장, 질, 위내, 두개내, 활액내 또는 동맥내 경로에 의해 투여되는, 용도.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 질환이 신생물성 질환인, 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 대장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 1차 또는 2차 중추신경계 종양, 1차 또는 2차 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1차 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 림프구성 악성 종양인, 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 림프구성 악성 종양이 비-호지킨 림프종인, 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병인, 용도.
- 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 투여 간격으로 경구 투여되는, 용도.
- 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1일 약 200 내지 약 400㎎ ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 용도.
Applications Claiming Priority (2)
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US17427409P | 2009-04-30 | 2009-04-30 | |
US61/174,274 | 2009-04-30 |
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