TW201041882A - Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof - Google Patents

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201041882 w 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種促凋亡劑ABT-263，及使用其於治療 以抗〉周亡Bcl-2家族蛋白之過度表達爲特徵的疾病之方 法。更特定言之’本發明係關於一種ABT-263之新穎鹽及 • 其諸如作爲製備用於將ABT-263投與至有需要之個體的醫 藥組合物之活性醫藥成分（API)之固態形式。 本申請案主張2009年4月30曰申請之美國臨時申請案第 ◎ 61/174,274號之優先權。 前後參照包含有關於本發明之主題之以下共申請之美國 申。月案.名為「Lipid formulation of apoptosis promoter」 之第12/一，一號，其主張2009年4月30曰申請之美國臨時 申請案第61/174,245號之優先權；名為「stabilized lipid formulation of apoptosis promoter」之第 12/_，_號，其 主張2009年4月30日申請之美國臨時申請案第61/174 299號 q 及2009年12月22日申請之第61/289,254號之優先權；名為 「Solid oral formulation of ABT-263」之第 12/_，_號， 其主張2009年4月30日申請之美國臨時申請案第61/174 318 - 號之優先權；及名為「Formulation for oral administration , of apoptosis promoter」之第12/一，一號，其主張以上參考 之美國臨時申請案第61/174,274號、第61/174,299號、第 61/174,318號及第61/289,254號、及2009年6月8日申請之第 61/1 85,105號、2009年6月 8 日申請之第 61/185,130號、2009 年6月18曰申請之第61/218,281號、及2009年12月22曰申請 147960.doc 201041882 之第61/289,289號之優先權。 以上每一申請案之整篇揭示内容係以引用的方式併入文 中。 【先前技術】 凋亡之逃避爲癌症之特徵（Hanahan & Weinberg Cell 100:57-70)。癌細胞必須克服藉由諸如DNA損傷、致 癌因子活化、異常細胞週期進展及引起正常細胞凋亡之惡 劣微環境的細胞應激之連續轟擊。癌細胞逃避凋亡之一主 要方式係藉由上調Bcl-2家族之抗〉周亡蛋白。 佔據Bcl-2蛋白之BH3鍵結溝之化合物已由例如Bnmck〇 等人.（2007) J. Med. Chem· 50:641-662闡述。此等化合物 包含N_(4_(4_((4’_氯_(1，Γ_聯苯）1基）甲基）派嗓小基）苯甲 醯基）-4-(((叫3-(二甲胺基）小(（苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯-磺醯胺，另稱爲ΑΒΤ_737，其具有下式：

ΑΒΤ-73 7於高親和性（<1 ηΜ)下結合至Bcl_2家族（特定言 之Bcl-2、Bcl-XL及Bcl-w)蛋白。其對小細胞肺癌（SCLC)及 147960.doc 201041882 淋巴惡性腫瘤顯示單製劑活性，且加強其他化療劑之促〉周 亡作用。ABT-73 7及相關化合物，及製造此等化合物之方 法係揭示於Bruncko等人之美國專利申請公開案第 2007/0072860號中。 近日’已識別又一系列具高親和性結合至Bci_2家族蛋 白之化合物。此等化合物及製備其等之方法係揭示於 Bruncko等人之美國專利申請公開案第2〇〇7/〇〇27135號中 0 (文中「135公開案」），其全文係以引用的方式併入，且 可自其等結構式得出結構上與ABT-737相關。 I35公開案中認定爲「實例i」之化合物爲n_(4_(4_((2_ (4-氯苯基）-5,5-二甲基環己_丨_烯―卜基）甲基）哌嗪“·基） 苯曱醯基）-4-((( lR)-3-(嗎啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基-3-((二氟甲基）磺醯基）苯磺醯胺，另稱爲ABT_ 263。此化合物之分子量爲974 6 g/m〇1且具有下式：

•135公開案指出文中揭示之特定化合物可呈酸加成鹽、 鹼加成鹽或兩性離子。此等化合物之酸加成鹽包含醋酸 147960.doc 201041882 鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸 鹽 '苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦續酸鹽、雙葡萄醣酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘 油磷酸鹽、榖胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸酯、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸 鹽、均三曱苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、萘磺酸鹽、烟鹼酸鹽、 草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、墻酸鹽、苦 味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯 醋酸鹽、三氟醋酸鹽、對曱苯磺酸鹽及十一烧酸鹽。 需要改良療法之一特別種類疾病為非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)。NHL·爲美國第六種最常見的新型癌症且主要發生 於60-70歲患者。NHL非單一疾病而為一族相關疾病，該 專疾病係基於包含臨床特徵及組織學之多個特徵而分類。 一種分類方法將不同組織學亞型分爲主要兩類，該方法 係根據疾病之自然史’即’疾病是否係無痛性或侵襲性。 通常，無痛性亞型生長緩慢且通常不可治愈，而侵襲性亞 型生長迅速且可能治愈。滤泡性淋巴瘤為最常見的無痛性 亞型’且彌漫大細胞淋巴瘤為最常見的侵襲性亞型。致癌 蛋白Bcl-2最初係於非霍奇金氏（H〇dgkin，s)B-細胞淋巴瘤中 闡述。 濾泡性淋巴瘤之治療通常係由基於生物學之化學療法或 組合化學療法組成。常使用藉由利妥西單抗（rhuximab)、 環填酿胺、多柔比星（doxorubicin)、長春新驗（vincristine) 及强的松（R-CHOP)之組合療法，如藉由利妥西單抗、環 147960.doc 201041882 璘醯胺、長春新鹼及强的松（RCVP)之組合療法。亦使用藉 由利妥西單抗（靶向CD20，於B -細胞表面上均勻表達之磷 蛋白）或氟達拉濱（fludarabine)之單劑療法。向化學療法方 案添加利妥西單抗可改良反應率及增加無疾病進展之存活 率〇 放射免疫治療劑，高劑量化學療法及幹細胞移植可用於 治療難治性或復發性非霍奇金氏淋巴瘤。目前，未批准一 〇 可治愈之治療方案，且目前方針推薦患者於臨床試驗期間 治療，即使於一線治療期間。 患有侵襲性大B -細胞淋巴瘤的患者之一線治療通常係 由利妥西單抗、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及强的松 (R-CHOP)，或劑量經調整之依託泊苷（et〇p〇side)、强的 松、長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星及利妥西單抗（DA_ EPOCH-R)組成。 大多數淋巴瘤起初對此等療法中任一者產生反應，但腫 〇 瘤一般會復發且最終變為難治型。隨著患者接受療法的次 數增加’疾病變得更抗化學療法。對一線療法之平均反應 為約75%，對二線為60%，對三線為50%，對四線療法為 約35-40%。於多次復發治療中對單劑之反應率接近2〇%。 此被認爲係陽性且有必要進一步研究。 目刖的化療劑係猎由多種機理來引起〉周亡進而得到其等 之抗癌抗菌素反應。但是，許多腫瘤最終對此等藥劑產生 抗性。於短期幸存者體外及近期之體内試驗中顯示Bcl2 及Bcl-XL抗化療性。此表明如果可發展目的在於抑制Bd_2 147960.doc 201041882 及BcI-Xl功能之經改良的療法，則可成功地克服此抗化療 性。 【發明内容】 化合物ABT-263當根據’ 13 5公開案之實例1製備時，係以 不大適宜用於下游調配物之活性醫藥成分（Αρι)的非晶型 玻璃狀固體形式回收。本發明現已製備一種新穎之abT_ 263雙-酸加成鹽，其係呈適宜作爲多種型態調配物之Αρι 之多種固態晶型，包含API連同賦形劑一起呈微粒形式之 劑型’諸如呈可經口遞送之錠劑或膠囊形式者。且，已發 現包含新穎鹽類之醫藥組合物顯示至少相當於（且有時優 於）2 mg/ml含ABT-263游離驗之於由peg-400與DMSO以 9 . 1重量比組成之載劑中之溶液的經口生物利用率，此係 記載於」35公開案中。 於一實施例中，本發明提供Ν_(4·(4_((2_(4_氣苯基）·5,5_ 一曱基-1-%：己_1_烯_丨_基）甲基）哌嗪基）苯甲醯基）_4_ (((lR)-3-(嗎啉_4-基苯基硫）甲基）丙基）胺基_3 ((三氟 甲基）磺醯基）笨磺醯胺雙鹽酸鹽（ABτ_263雙_HC1)。 於又一實施例中’本發明提供特徵如本文之Abt-263雙-HC1晶型I。 於再又一實施例中，本發明提供特徵如本文之ABT-263 雙-HC1晶型Π。 於另又一實施例中，本發明提供多種Abt-263雙-HC1之 /合η丨化日日型，包含乙醇、丨_丙醇、2·丙醇、2_丁醇、第三 丁醇确'基甲烷、乙腈、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙 147960.doc 201041882 酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、2-丁酮（甲基乙基酮、 MEK)、甲基異丙酮、ι，4-二噁烷、苯、甲苯及丁基醚溶劑 化物。 於再又一實施例中，本發明提供一種製備ABT-263雙-HC1晶型I之方法’其包含脫去ABT-263雙-HC1之乙醇、 丙醇、2-丙酵、2-丁醇、第三丁醇、乙腈、丙腈、甲酸乙 酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基異丙 ❹ 酮、1，4·二噁烷、苯、曱苯及丁基醚溶劑化物形式之溶 劑。 於再又一實施例中，本發明提供一種製備ABT_263雙_ HC1晶型π之方法，其包含脫去ABT 263,_hc12Mek溶劑 化物形式之溶劑。 於再又一實施例中，本發明提供一種包含ABT_263雙_ HC1及一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。 於另又-實施例巾’本發明提m療以抗〉周亡Bci· 〇 2家族蛋白之凋亡功能紊亂及/或過度表達爲特徵的疾病之 方法，其包含將治療有效量之ABT_263雙_Hcm含ΑΒΤ· 263雙-HC1及-或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合 &投與至患有該疾病之個體。此疾病之實例包含多腫贊瘤 纟疾病，包含癌症。根據本發明方法可治療之—具體癌症 實例為非霍奇金氏淋巴瘤。根據本發明方法可治療的另一 具體癌症之實例爲慢性淋巴細胞性白血病。根據本發明方

法"T /台療的又另一具體癌症之實彳@m A 只列爲急性淋巴細胞性白血 病’例如於兒科患者。 147960.doc -9- 201041882 又另提供一種方法，其用於維持癌症患者血流中之 ABT-263及/或—或多種其代謝物之治療有效血漿濃度，例 如患有非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病或急性 淋巴細胞性白金病之患者，其包含將包含ABT-263雙-HC1 及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物投與至該 患者’其劑量量相當於約50至約5〇〇 mg ABT-263/天，平 均投藥間隔為約3小時至約7天。 包含以上提供之實施例之更多特定態樣的本發明之其他 實施例將從以下具體説明中瞭解或輕易自其中顯現。 【實施方式】 ABT-263具有至少兩個可質子化的氮原子且因此可與一 種以上之例如每當量化合物約1.2至約2，約1.5至約2或約 1·8至約2當量之酸形成酸加成鹽。舉例而言，可形成的雙 鹽包含醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、雙葡萄醣酸鹽、甲酸鹽、富 馬酸鹽、甘油磷酸鹽、榖胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己 酸酯' 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸 鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、萘續酸鹽、 烟鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽 '果膠酸鹽、過硫酸鹽、 磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、三氣醋酸鹽、三氟醋酸鹽、對曱苯磺酸鹽及十一烷 酸鹽之雙鹽，諸如雙-鹽酸鹽（雙-HC1)及雙-氫溴酸鹽（雙-HBr)。 147960.doc 10- 201041882 分子量為1047.5 g/mol之ABT-263雙-HCl，可由以下結 構式表不·

ABT-263雙-HC1可以固態形式存在且可以如下文所述之 形式分離。作爲API而言，ABT-263雙-HC1應實質上係純 的，例如純度至少約90%，至少約95°/。，至少約96%，至 少約97%，至少約98%，或至少約99重量％。固態形式之 ABT-263雙-HC1可為晶型或非晶型。ABT-263雙-HC1亦可 以於適宜助溶介質中之增溶形式存在，諸如下文所述。 ABT-263雙-HC1(以游離鹼等效物表示）於此介質中之濃度 可諸如爲至少約0.1 mg/ml、至少約0.2 mg/ml、至少約0.5 mg/ml、至少約1 mg/ml、至少約2 mg/ml或至少約5 mg/ml，高至於此介質之溶解限值，諸如高至約500 mg/ml，高至約400 mg/ml，高至約300 mg/ml，高至約200 mg/ml或高至約 100 mg/ml。 ABT-263雙-HC1可藉由包含將ABT-263游離鹼與2莫耳鹽 酸（HC1)於適宜介質中反應之任意方法製得。為方便使 147960.doc -11 - 201041882 用，術語「游離鹼」係指ABT-263母體化合物，而認爲母 體化合物嚴格說來係爲兩性離子型且因此並非總是表現得 如同實際之鹼。 ΑΒΤ-263游離鹼可如上述美國專利申請公開案第 2007/0027135號之實例1中所述製備，該公開案之所有揭 示内容係以引用的方式併入文中。 製備ΑΒΤ-263雙-HC1之具體方法係如下闡述。 本方法之第一階段包含以下反應以製得ΑΒΤ-263母體化 合物：

、0

,Ν、 X) 1)DMAP (2.63 當量) EDCI (1.56當量） CH2C12 (7 vol.) 30°C, 48 h 2) DMEDA 室溫，2h

步驟1 步驟2 ΑΒΤ-263 C26H31CIN2O2 C21H26F3N3O5S3 C47H55CIF3N5O6S3 莫耳量：438.99 莫耳量：553.64 莫耳量：974.61 其中「步驟1」及「步驟2」產物為分別根據’135公開案 之實例1Μ及II而製得的中間產物。「DMAP」為Ν，Ν-二甲 胺基-吡啶。「EDCI」為1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳二 醯亞胺。「DMEDA」為Ν，Ν-二甲基乙二胺。ΑΒΤ-263母體 化合物並非自反應混合物以固體産物形式回收。 更特定言之，將步驟2產物（13.3 kg，20.46 mol)、步驟1 147960.doc -12- 201041882 產物（9·9 kg, 22.5 mol)、DMAP(6.6 kg，53.81 mol)及 EDCI 鹽酸鹽（6.12 kg，31.92 mol)注入反應器。然後注入二氯曱 烷（126 kg)，且於30°C下加熱所得反應混合物直至反應完 全（約24小時；殘餘步驟2產物<0.3%)。可藉由逆相HPLC 監測該反應。 使該反應混合物冷却至室溫，且藉由添加DMEDA(1.62 kg，18.41 mol)將過量活化酸驟冷。 使反應混合物蒸餾至體積約48升並注入8.0 kg水及150 kg乙酸乙酯（EtOAc)。使該混合物蒸餾至體積爲90升並另 注入8.0 kg水及150 kg EtOAc。使該混合物蒸餾至體積爲 115升並注入200 kg之10%乙酸+0.75%氯化鈉溶液及100 kg EtOAc。混合反應器内容物並分離。藉由200 kg之10%乙 酸+0.75%氯化鈉溶液、267 kg之25% K2HP〇4溶液及242 kg 之pH 7緩衝溶液沖洗有機層。 將有機層濃縮至約48升，與兩份EtOAc(180 kg, 180 kg) 一起進行追加蒸餾，每次皆濃縮至約48升。另注入 EtOAc(85 kg)，且藉由費歇爾（Karl Fischer)滴定測量含水 量 ° 利用乙醇（EtOH, 62 kg)稀釋所得的EtOAc溶液且經聚丙 烯0.5 μπι濾器精濾至乾淨的反應器中，利用EtOAc(20 kg) 作為潤洗劑。於一單獨便攜式反應器中，製備HC1(4.3 kg) 之EtOH(80 kg)溶液且經一單獨的新慮器精遽並存入反應 器。以EtOH(10 kg)進行清洗。有機溶液之精濾自最終提 取物分離出殘餘磷酸鹽。需使用潔淨的濾器及容器以避免 147960.doc -13- 201041882 中和HC卜 將所得溶液濃縮至約245升且維持此體積，同時另追加 EtOH(497 kg)。藉由HPLC進行分析以確定是否另注入 EtOH以達到結晶ABT-263雙-HC1所需之約20體積。 將產物溶液加熱至45°C，且添加ABT-263雙-HC1晶種 (150 g)之EtOH(l kg)漿液。65 rpm下授拌6小時後，1小時 内將漿液冷却至20°C且另混合36小時。分析濾液以指出結 晶完全^ 將該漿液濾入利用聚丙烯濾器墊之濾器-乾燥器。利用 EtOH(2x80 kg)清洗固體。以漿液形式於攪拌下非真空施 用清洗液（每次接觸時間1 5-25分鐘）且隨後藉由真空過濾進 行移除。對所得濕濾餅進行抽樣分析雜質，以確定再結晶 是否必要。 於50°C下，氮氣中真空乾燥固體8天並進行溫和攪拌（最 先8小時為每小時攪拌5分鐘，然後每8小時攪拌5分鐘）。 乾燥後樣品之分析表明乾燥是完全的（殘留EtOH<0.05%)。 進行上述方法時，得到的白色固體產物產量為17.4 kg (81.0% HPLC峰面積產率，99.72%效能）。 本方法之產物為如以下詳細闡述之ABT-263雙-HC1晶型 I，藉由脫去乙醇溶劑化物溶劑而製得實質上無溶劑之晶 型。該産物已於多種醫藥組合物（調配物）之下游製造中作 爲 API。 如下述自API製備ABT-263雙-HC1之溶劑化物。 將測得量（重量％)之如上製得的ABT-263雙-HC1懸浮於 147960.doc -14· 201041882 0.5 ml如表1中所列的單獨每一溶劑中。於室溫下避光攪拌 該等懸浮液。所得溶劑化物藉由粉末X-射線繞射（PXRD) 決定特徵。 利用配有彎曲位置靈敏探測器及平行光束光學裝置之 G3000繞射儀（Inel Corp·，Artenay，法國）收集 PXRD數據。 利用銅陽極管（1.5 kW微聚焦）於40 kV及30 mA下操作該繞 射儀。入射光束鍺單色器提供單色輻射。利用衰減直射光 束以一度間隔校準該繞射儀。利用矽粉行位置參照標準 (NIST 64〇c)對此校準進行核實。利用Symphonix軟體（Inel Corp·, Artenay，法國）電腦控制該設備並利用Jade軟體（6.5 版，Materials Data, Inc.，Livermore, CA)分析數據。將樣品 負載於鋁樣品固持器上且與以玻璃載片勻平。 表1.用於製備ABT-263雙-HC丨溶劑化物晶體之溶劑 溶劑 化合物重量(mg) 乙醇 274.5 2-丙醇 249.8 第三丁醇 255.8 1-丙醇 259.6 2-丁醇 260.1 石肖基曱烧 284.5 乙腈 290.7 丙腈 295.5 乙酸乙酯 300.6 乙酸異丙酯 301.2 甲酸乙酯 293.3 乙酸甲酯 256.5 丙酮 250.4 2-丁酮(MEK) 252.8 甲基異丙酮 255.5 147960.doc -15- 201041882 溶劑 化合物重量(mg) 1，4-二噁烧 262.4 苯 250.1 甲苯 290.2 丁基醚 289.6 製得一些溶劑化物之單晶體以進行結晶分析。 為製得丙腈溶劑化物之單晶體，於60°C下，將如上製備 的ABT-263雙-HC1懸浮於丙腈中。利用針筒式過濾器過濾 該懸浮液，且將濾液轉移至一新小瓶中。將該小瓶置於己 烷室中。一週後觀察單晶體。表2中顯示丙腈溶劑化物之 結晶數據。 表2. ABT-263雙-HC1丙腈溶劑化物之結晶資料 點陣類型 三斜晶 晶格群 Ρ 1 晶胞長度a 13.975 A 晶胞長度b 16.988 A 晶胞長度C 17.850 A 晶胞角度α 101.816° 晶胞角度β 105.892° 晶胞角度γ 112.258° 晶胞體積 3538.28 A3 Ζ 2 為製備硝基曱烷溶劑化物之單晶體，於60°C下，將如上 製備的ABT-263雙-HC1懸浮於硝基甲烷中。利用針筒式過 濾器過濾該懸浮液，且將濾液轉至一新小瓶中。將該小瓶 置於2- 丁酮室中。一週後觀察單晶體。表3中列出硝基甲 烧溶劑化物之結晶數據。 147960.doc -16- 201041882 表3· ABT-263雙-HC1硝基甲烷溶劑化物之結晶資料 點陣類型 單斜晶 晶格群 C2 晶胞長度a 31.500 A 晶胞長度b 13.812A 晶胞長度c 30.764 A 晶胞角度α 90.000° 晶胞角度β 116.205° 晶胞角度γ 90.000° 晶胞體積 12009.1 A3 Ζ 8 為製備乙腈溶劑化物之單晶體，於接近其溶解度限值之 高溫下，將如上製備的ABT-263雙-HC1溶於1 : 99體積％之 水/乙腈中。然後，將所得清液自然地冷卻至室溫。若干 天後觀察單晶體。表4中列出乙腈溶劑化物之結晶數據。 表4. ABT-263雙-HC丨乙腈溶劑化物之結晶資料 點陣類型 三斜晶 晶格群 Ρ 1 晶胞長度a 13.799 A 晶胞長度b 15.267 A 晶胞長度C 15.971 A 晶胞角度α 112.862° 晶胞角度β 108.978° 晶胞角度γ 96.294° 晶胞體積 2822.21 A3 Ζ 2 表5-23中列出各自溶劑化物之PXRD峰。峰位置一般為 ±0.2 °2Θ。就丙腈、硝基甲烧及乙腈溶劑化物而言，由單 晶結構計算PXRD峰。 147960.doc 201041882 表5. PXRD峰表：ΑΒΤ-263雙-HC1乙醇溶劑化物 峰位置Ρ2Θ、 相對強度 5.7 1.3 6.8 53.3 7.1 3.3 7.9 2.5 --9-6 6.5 12.3 5.6 ——-J3.6 4.5 ——-J5.8 9.3 — 18.4 10.2 18.6 18.6 _ ... 19.5 13.7 _ 19.8 81.5 — 20.0 100.0 —~ 表6· PXRD峰表：ABT-263雙-HC1 2-丙醇溶劑化物 峰位詈(。20) 相對強度 6.5 11.7 ________7.0 56.8 2.5 5.0 ——-i6.2 7.4 " ~ --—.___17.1 4.8 4.5 __18.2 100.0 ——-J8.5 96.1 ——_J8.7 38.9 19ή 6.7 ^ — 表7· PXRD峰表：ABT_263雙·第三τ醇溶劑化物 _ 峰位晋 相對強度

147960.doc •18· 201041882 峰位置ί°2θ) 相對強度 - 11.1 6.8 11.4 6.8 12.2 5.6 13.7 5.5 15.9 14.7 - 17.6 10.1 18.4 100.0 表8· PXRD峰表：ΑΒΤ-263雙-HCl 1-丙醇溶劑化物 峰位置Ρ2Θ) 相對強度 6.6 89.9 7.1 3.7 7.8 3.2 9.5 13.0 12.1 5.7 13.5 5.5 15.4 16.9 18.1 9.5 18.5 20.3 19.2 17.0 19.5 100.0 21.5 14.2

表9. PXRD峰表：ΑΒΤ-263雙-HCl 2-丁醇溶劑化物 峰位置(°2Θ) 相對強度 6.8 1⑻.0 7.9 1.2 9.8 11.1 12.2 3.2 13.6 6.0 15.8 10.0 18.2 9.1 18.5 16.6 19.8 80.1 20.0 88.4 147960.doc -19- 201041882 表10.PXRD峰表：ABT-263雙_HC丨硝基甲烷溶劑化物（由 晶體結構計算） 峰面積(°2β) 相對強度 3.2 1.4 6.2 60.1 6.4 100.0 6.7 12.0 7.1 11.9 8.4 57.0 11.9 26.4 _ 13.4 14.5 14.0 9.9 15.9 17.4 一 17.1 12.4 — 17.4 38.4 — 18.6 32.4 — 18.7 35.2 —20.1 38.4 ' 21.0 21.3 21.7 17.8 表11. PXRD峰表：ABT_263雙_HC丨乙腈溶劑化物（由晶體 結構計算） 峰位晋 相對強度 ________ 6.5 92.7 ——-6.8 59.5 ~ ~__7.0 29.2 __J7.4 2.3 ~ —__8.2 50.4 -~_9.2 6.9 ~ _11.1 12.8 ___12.1 12.4 — —__13.1 17.4 14.1 16.6 147960.doc -20- 201041882 峰位置(°2Θ) 相對¥5 _ 15.4 25.6^ — 15.9 26.7 ~~~ — 17.1 46.Γ~^ 17.8 100Ό 18.1 1 8L8 — 18.4 — ------ 56.9 —一 19.1 ' '--— 13.3 20.0 193~~~— 20.6 23.2 〜 一 21.2 Ί5?Γ — 21.7 ηΥ~~~~~~ 表12· PXRD峰表：ΑΒΤ-263雙-HC丨丙腈溶劑化物（由晶體

結構計算） 十位置(°2Θ) 相對強度 5.5 100.0 — 6.0 3.0 6.6 9.3 ---7.1 17.0 — 7.3 14.1 _8-4 1.0 9.4 3.4 — 12.7 4.9 14.2 4.8 14.6 4.5 ___15.7 6.3 __18.0 6.6 —— 18.3 7.8 20.fi 4.6 表13. PXRD峰表：αβτ·263雙-HC1乙酸乙酯溶劑化物 -t 位置(°2Θ) 相對強度 --^6.7 100.0 3.2 ___8.0 6.4 147960.doc -21- 201041882 —嗶位置(°2Θ、 相對強度 —__9.6 21.9 —___12.4 13.2 —____13.5 7.3 10.3 —15.1 9.2 — 15.8 15.0 ___ 17.3 "" 10.9 _ 18.5 50.1 19.8 — 94.3 —_20.0 97.5 22.1 20.0 24.5 — 11.2 表14. PXRD峰表：ΑΒΤ-263雙-HC1乙酸異丙酯溶劑化物 峰位置(°2Θ) 相對強度 — 6.6 73.3 7.8 2.7 9.5 15.2 12.0 4.8 13.4 5.9 14.7 6.9 15.4 5.0 18.1 15.6 18.4 22.4 19.3 100.0 表15. PXRD峰表：ABT-263雙-HC1曱酸乙酯溶劑化物 峰位置(°2Θ) 相對強度 5.7 1.6 6.8 85.8 7.2 3.8 8.0 4.5 9.7 13.9 12.3 9.7 13.7 8.9 147960.doc -22· 201041882

峰位置(°2Θ) 相對強度 15.9 15.7 18.6 46.9 19.6 18.4 19.9 100.0 22.0 21.7 表16. PXRD峰表：ABT-263雙-HC1乙酸甲酯溶劑化物 峰位置(°2Θ) 相對強度 6.7 23.1 7.0 57.2 8.2 4.0 11.8 10.0 16.3 6.4 16.8 5.5 17.5 3.6 18.1 85 18.3 100.0 18.7 19.1 21.1 19.1 表17· PXRD峰表：ABT-263雙-HC丨丙酮溶劑化物 峰位置(°2Θ) 相對強度 6.9 63.2 8.2 3.4 11.8 5.6 12.1 2.5 16.3 10.7 16.7 9.8 17.8 14.8 18.2 100.0 18.4 63.3 20.8 20.2 21.1 14.1 147960.doc -23- 201041882 表18. PXRD峰表：ABT-263雙-HC1MEK溶劑化物 峰位置(°2Θ) 相對強度 6.2 100.0 8.2 4.3 10.4 6.3 13.1 8.8 17.0 39.1 17.2 38.8 18.3 14.7 18.8 9.4 表19. PXRD峰表：ABT-263雙-HC1甲基異丙酮溶劑化物 峰位置(°2Θ) 相對強度 6.5 100.0 7.8 1.6 9.3 15.9 12.3 6.5 13.3 4.7 14.8 5.3 15.6 5.7 18.0 26.4 18.4 8.1 19.1 50.0 19.5 64.2 表20. PXRD峰表：ABT-263雙-HC丨1,4-二噁烷溶劑化物 峰位置(°2Θ) 相對強度 5.7 100.0 7.0 3.1 7.5 2.9 15.3 6.8 16.0 5.0 17.0 11.4 17.8 5.8 18.4 17.7 147960.doc -24· 201041882 Ο

147960.doc 峰位置i〇2fn 相對強度 18.6 28.6 19.5 32.4 20.4 9.1 21.3 22.1 表21· PXRD峰表：ΑΒΤ-263雙-HC1苯溶舞丨化物 峰位晋 相對強度 5.3 100.0 5.7 53.9 6.5 25.9 6.8 ---- 46.5 7.2 45.6 17.9 --------- 48.1 18.2 80.4 -J8.6 85.7 19.3 12.2 19.6 14.9 20.2 15.3 20.7 15.3 21.0 23.6 21.Ί 21.4 表22. PXRD峰表：ABT-263雙-HC1甲苯溶劑化物 峰位晋 相對強度 5.5 100.0 6.7 — 14.5 7.0 5.9 --L9 4.4 9.3 3.9 10.7 7.2 .14.1 13.5 _ 14.7 8.8 17.8 41.2 18.0 42.0 18.S 17.1 -25- 201041882 峰位置(°2Θ) 相對強度 19.3 36.6 19.8 16.0 表23. PXRD峰表：ABT-263雙-HC1丁基醚溶劑化物 峰位置(°2Θ) 相對強度 6.7 28 7.0 60.6 8.4 9.8 11.8 5.9 12.2 3.5 13.5 5.3 16.5 8.0 16.7 10.8 17.9 39.7 18.4 100.0 20.7 15.4 20.8 17.1 21.2 23.1 脫去大多數溶劑化物（包含1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、第 三丁醇、乙腈、丙腈 '甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、丙酮、甲基異丙酮、1，4-二噁烷、苯、甲苯 及丁基醚溶劑化物）之溶劑產生ABT-263雙-HC1之無溶劑晶 型，顯示其PXRD與脫去乙醇溶劑化物之溶劑製得的API相 等。指定該晶型為第I型。圖1顯示ABT-263雙-HC1第I型之 PXRD掃描。表24列出ABT-263雙-HC1第I型之PXRD峰。具 有實質上如文中所示之峰的PXRD圖可用於識別ABT-263 雙-HC1，更特定言之ABT-263雙-HC1第I型。本發明之上下 文中詞語「實質上如所示」意指較所示位置偏離不超過約 0.2。20之峰。應認識到峰之相對强度每次可有些變化，但 147960.doc •26· 201041882 通常而言，峰强度之分級可類似於表24中所示的PXRD圖 分級。 表 24. PXRD 峰表：ABT-263 雙-HC1 第 I型 峰位置(°2Θ) 相對強度 6.8 59.0 7.2 75.9 8.5 14.3 9.3 4.3 11.2 6.5 13.8 15.8 14.0 17.7 14.9 9.5 16.7 17.5 17.5 15.7 18.2 52.2 18.5 100.0 18.7 95.4

ABT-263雙-HC1第I型通常因存在以下PXRD峰中任一個 或更多個，例如任兩個或更多個，任三個或更多個，任四 個或更多個、或所有而與以下之第II型不同：6.8、7.2、 8.5、18.5及 18.7。20，在每一情況下±0.2。20。 脫去ΜΕΚ溶劑化物之溶劑產生ABT-263雙-HC1之無溶劑 晶型，由PXRD顯示其不同於脫去乙醇溶劑化物之溶劑產 生的API之無溶劑晶型。將脫去MEK溶劑化物之溶劑而產 生的此晶型指定為第II型。圖2顯示ABT-263雙-HC1第II型 之PXRD掃描。表25中列出ABT-263雙-HC1第II型之PXRD 峰。具有實質上如文中所示之峰的PXRD圖可用於識別 ABT-263雙-HC1，更特定言之ABT-263雙-HC1第II型。於 147960.doc -27- 201041882 本發明上下文中短語「實質上如所示」意指具有較所示位 置偏離不超過約0.2。20之峰。可認爲峰之相對強度每次可 略微不同，但通常而言，峰強度之分級類似於圖25中所示 的PXRD圖之分級。 表 25. PXRD 峰表：ABT-263 雙-HC1 第 II 型 峰位置(°2Θ) 相對強度 3.7 6.0 7.4 100.0 12.1 5.3 15.6 8.6 16.1 16.2 16.6 21.6 18.3 70.2 19.0 13.4 ABT-263雙-HC1第II型通常而言可因存在以下PXRD峰之 任一者或兩者而與第I型不同：3.7與7.4 °2Θ，在每一情況 下 ±0.2 02θ。 ΑΒΤ-263雙-HC1，諸如第I型、第II型或其等組合，可用 於製備適於對有需要之個體以任意途徑（包含經口）投與之 醫藥組合物。因此，於本發明之若干實施例中，提供一種 含ΑΒΤ-263雙-HC1及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫 藥組合物。於一實施例中，組合物包含ΑΒΤ-263雙-HC1第I 型。於另一實施例中，組合物包含ΑΒΤ-263雙-HC1第II 型。於又另一實施例中，組合物包含含ΑΒΤ雙-HC1之適宜 載劑系統之溶液。根據此等實施例中任一者，組合物可例 如經口途徑遞送。其他投與途徑非限制性包含非經腸、舌 147960.doc -28- 201041882 下經頻鼻内、經肺、局部、經皮、皮内、經眼、經 耳、經直腸、經陰道'胃内、顱内、滑囊腔内及關節内途 徑。 • 當根據適宜療法，將組合物投與至有需要之個體時，此 等組合物包含量可在治療上有效之八3丁_263雙_]^(：：1。劑量 量於文中表示爲游離鹼等效物量，除上下文另有所需。一 般地可以適且頻率（諸如，每天兩次至每週一次）投與之 〇 單位劑量（於每次投與之量）爲約10至約1，000 mg。當投與 頻率為每天一次（q d )時，單位劑量及曰劑量相同。具體 而言，本發明之組合物中ABT_263之單位劑量可為約25至 、·勺1,000 mg更典型地約50至約500 mg，例如約50、約 100、約150、約200、約 250、約300 、約35〇 、約 4〇〇、約 450或約500 mg。當組合物係以不連續劑型（諸如錠劑或膠 囊）製備時，單位劑量可以單劑型或少量（最典型地為〗至約 10個劑型）劑型遞送。 Ο 單位劑量越高，更需選擇調配物中可負載較多API(於此 情況中為ABT-263雙-HC1)之賦形劑。典型地，abt_263 雙-HC1於本發明之調配物中之濃度（表示爲游離鹼等效物） 爲至少約1%，例如，約1%至約5〇重量％，但於特定情況 中，更低及更高濃度可接受或達成。具體而言，於多個實 施例中，ABT-263游離鹼等效物濃度爲調配物之至少約 2/〇 ’例如，約2%至約4〇重量％，諸如約、約1〇%、約 15%、約20%、約25%或約30重量％。 本發明之組合物除API外仍包含一種或多種醫藥上可接 147960.doc •29- 201041882 受的賦形劑。如組合物欲製備成經口投與之固態形式，例 如錠劑或膠囊，其通常包含至少一種或多種固體稀釋劑及 一種或多種固體崩解劑。視需要地，賦形劑進一步包含一 種或多種黏結劑、潤濕劑及/或防磨擦劑（潤滑劑、防黏劑 及/或助流劑）。醫藥組合物中之許多賦形劑具有兩或更多 功能。一特定賦形劑以具有一特定功能之文中特徵，諸如 稀釋劑、崩解劑'黏結劑等，不應理解爲限制為此功能。 關於賦形劑之進一步信息可於標準參照工具中查得，諸如

Handbook of Pharmaceutical Excipients，第三版（Kibbe (2000)版，Washington: American Pharmaceutical Association)。 適宜稀釋劑具體包含乳糖（包含無水乳糖及乳糖—水化 物），乳糖醇；麥芽糖醇；甘露糖醇；山梨糖醇；木糖 醇；葡萄糖及葡萄糖一水化物；果糖；蔗糖及以蔗糖爲主 的稀釋劑，諸如可壓縮糖、糖粉及糖丸；麥芽糖；肌醇； 經水解之穀類固體；澱粉（諸如，玉米澱粉、小麥澱粉、 米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉等）、澱粉組分，諸如直 鏈澱粉及葡萄糖結合劑、及經改質或經加工之澱粉（諸如 預膠凝澱粉）；糊精；纖維素包含粉狀纖維素、微晶纖維 素、矽酸化微晶纖維素、食品級來源的…及非晶型纖維素 及粉狀纖維素、及醋酸纖維素；鈣鹽包含碳酸鈣、碳酸三 鈣、碳酸氫鈣二水合物、碳酸二氫鈣單水合物、硫酸鈣及 粒狀乳酸鈣三水化物；石炭酸鎂；氧化鎂；皂土；高嶺土； 虱化鈉等中之一者或其等組合。此等稀釋劑如存在，—般 總共佔組合物之約5%至約95%，例如約㈣至約㈣，或 147960.doc -30· 201041882 、”勺50/。至約85重量％。所選的一稀釋劑或多種稀釋劑較佳 顯不適宜流動性及錠劑時所需的可壓縮性。 微晶纖維素及矽酸化微晶纖維素爲特別有用的稀釋劑， 且視需要與水溶性稀釋劑（諸如甘露糖醇）組合使用。具體 而言，微晶纖維素或矽酸化微晶纖維素對甘露糖醇之適宜 重量比為約10 : 1至約1 : 1，但超出此範圍之比例於特定 環境中可用。 0 適且的崩解劑包含澱粉（包含預膠凝澱粉及澱粉羥基乙 酸鈉）；白土；矽酸鎂鋁；以纖維素為主的崩解劑，諸如 粉狀纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、經低取代之經丙 基纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧曱基纖維 素納及父聯缓甲基纖維素鈉；藻酸鹽；聚維酮；交聯聚維 酮；泊拉可林鉀；膠諸如瓊脂、瓜耳膠、槐豆、刺梧桐、 果膠及兴蓍膠，膠體二氧化石夕等中之一者或其等組合。一 種或多種崩解劑（如存在）一般總共地佔組合物之約〇 2%至 〇 約3〇%，例如約至約2〇%，或約1%至約1〇重量％。 澱粉經基乙酸納爲一特有效之崩解劑，且一般總共地佔 組合物之約至約20%，例如約2%至約15%，或約5%至 約10重量％。 黏結劑或黏著劑爲有效的賦形劑，尤其於組合物爲錠劑 形式時。此等黏結劑及黏著劑應賦予待製鍵的推合物足够 的黏合性以用於標準的加工操作，諸如筛分、潤滑、壓製 及封裝，但仍允許錠劑崩解及組合物於消化時吸收。適宜 的黏結劑及黏著劑包含阿拉伯膠；黃看膠；葡萄糖；聚糊 147960.doc 201041882 :基：包含預膠凝_);明膠;經改質之纖維素(包含 :r :、羧甲基纖維素鈉、羥丙基F基纖維素 ,Μ )、#丙基纖維素m基纖維素及乙基纖維素）；、 糊精（包含麥芽糖糊接、， 、 ^ 精），玉米醇溶蛋白；藻酸及藻酸鹽， 諸如藻酸鈉；矽酸鎂铉.白 | . /㈣銘H聚乙二醇（PEG);聚環氧 •元瓜爾膠，夕酶酸類；聚乙婦σ比略咬酮（聚維酮或 PVP) m_K'15 ' K·30 及 Κ-29/32 ;聚丙稀酸（卡波 姆）’·聚甲基丙烯酸醋等中之一者或其等組合。一或多種 之黏結劑及/或黏著劑(如存在)一般總共地佔組合物之約 〇·5%至約25%，例如約1%至約⑽，或約1>5%至約 %。 里 聚維酮及㈣基纖料巾之任—者或組合歧劑調配物 之最爲有效的黏結齊！，且如存在，一般佔組合物之約〇5% 至約15%，例如約1%至約1〇%，或約2%至約8重量0 通常選擇濕潤劑（如存在）以維持藥物與水緊密結合一 種可改良組合物之生物可利用性之狀態。可㈣濕潤劑之 表面活性劑的非限制性實例包含四級銨化合物諸如氯化 苄二甲烴銨、氯化苄乙氧銨及氣化十六烷基吡啶；磺基琥 珀酸二辛酯鈉；聚環氧乙烷烷基苯基醚，諸如壬苯醇醚 9、壬苯醇醚1〇及辛苯聚醇9 ;泊洛沙姆（聚環氧乙烷及聚 氧丙烯嵌段共聚物聚環氧乙烷脂肪酸甘油酯及油類， 諸如聚環氧乙烷（8)辛酸/癸酸單-及雙甘油酯、聚環氧乙烧 (35)1麻油及聚環氧乙烷（40)氫化t麻油；聚環氧乙烧烧 基醚，例如鯨蠟醇聚醚-1 〇、月桂醇醚_4、月桂醇越、 147960.doc •32· 201041882 油醇醚-2、油醇醚_1〇、油酵醚_2〇、硬脂醇醚_2、硬脂醇 Ο

2_1〇、硬脂醇趟-20、硬脂醇醚_10〇及聚環氧乙烷（20)十 六基十八基醚；聚環氧乙烷脂肪酸酯、例如聚環氧乙烷 (2〇)硬脂酸酯、聚環氧乙烷(4〇)硬脂酸酯及聚環氧乙： (〇〇)硬月曰酸S曰’山梨糖醇酐酯，諸如山梨糖醇酐單月桂酸 酯、山梨糖醇酐單油酸醋、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯及山梨 糖醇酐單硬脂酸酿；聚環氧乙院山梨糖醇針醋，諸如聚山 梨酸醋20及聚山梨酸賴；丙二醇脂肪酸醋，諸如丙二醇 月桂酸酯；月桂基硫酸鈉；脂肪酸及其鹽，諸如油酸、油 酸鈉及三乙醇胺油酸鹽；脂肪酸甘油酯，諸如單油酸甘油 酯、單硬脂酸甘油酯及棕櫚油硬脂酸甘油酯；烷芳聚醚醇 等中之-者或其等組合。一種或多種潤濕劑（如存在卜般 總共地佔組合物之約〇.1%至約15%，例如約〇2%至約 10% ’或約0.5%至約7重量％。 非離子型表面活性劑’更具體言之泊洛沙姆爲本發明可 用的潤濕劑之實例。具體言之，諸如（plur〇nicTM Fi27)之 泊洛沙姆（如存在）可佔組合物之約〇 1%至約1〇%，例如約 0.2%至約7% ’或約0.5%至約5重量〇/0。 潤滑劑於壓製錠劑調配物期間减少製錠混合物與製錠裝 置之間的摩擦。適宜的潤滑劑包含山荼酸甘油酯；硬脂酸 及其鹽，包含硬脂酸鎂、鈣及鈉；氫化植物油；棕櫚油硬 脂酸甘油酯；滑石；蠟；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉； 富馬酸硬脂鈉；PEGs(諸如，PEG 4000及PEG 6000);泊洛 沙姆；聚乙烯醇；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂 147960.doc •33- 201041882 等中之-者或其等組合。一種或多種潤滑劑(如存在)一般 總共地佔組合物之約〇 〇5%至約10% 例如約0.1%至約 5%，或約0.2¼至約2重量％。富馬酸 潤滑劑。 ㉟爲-極有效的 防黏劑可減少錠劑調配物對設備表面 黏附。適宜的防 黏劑包含滑石、膠體二氧化矽、澱粉、^ △ 白月女酸、月桂 基硫酸鈉及金屬硬脂酸鹽。一種或多種防黏劑（如存在）一 般總共地佔組合物之約0.05%至約丨〇% 例如約0.1%至約 7%，或約0.2〇/〇至約5重量％。膠體二氧化 円 ^场一取有效防 黏劑。 助流劑改良流動性且减少錠製混合物之餘 〜肝·电。通宜的助 流劑包含膠體二氧化矽、澱粉、粉狀纖維素、月桂美辟酸 鈉、二石夕酸鎮及金屬硬脂酸鹽中之一者或其等組人 戈 多種助流劑（如存在）通常總共地佔組合物之約〇 〇5%至約 ，例如約0.1%至約7%，或約0.2%至約5重量％。膠體 一乳化石夕爲一極有效助流劑。 其他賦形劑，諸如緩衝劑、安定劑、抗氡化劑抗微生 物劑、著色劑、調味劑及甜咮劑，爲醫藥技術中已知且可 於本發明之組合物中使用。錠劑可未經塗覆或可包含諸如 經非功能性膜或改質釋放或腸包衣塗覆之核。膠囊可具有 諸如含明膠（以硬質明膠膠囊或軟質彈性明膠膠囊）、澱 粉、鹿角菜膠及/或HPMC，及視需要之一種或多種增塑劑 之硬或軟殼。 本發明之可經口遞送之固態組合物不受任意常製備的方 147960.doc -34 - 201041882 法限制。可使用藥物之任意適宜方法，包含直接壓製下或 不直接壓製之乾摻合，及濕或乾法製粒。 如組合物製備成液體（包含囊封液體）形式，可將 αΡΙ(αβτ·263雙_HC1)例如溶於適宜載劑中，通常為包含用 .於API之脂溶劑的載劑。單位劑量越高，越需選擇其溶液 中可含較尚濃度藥物之載劑。通常，載劑中Αρι之游離鹼 等效物農度爲至少約1〇 mg/ml，例如約1〇至約5〇〇 〇 mg/m1，但於特定情況中可接受或達成更低及更高濃度。 具體而言，於多個實施例中’藥物濃度為至少約1〇 mg/m卜例如，約10至約4〇〇 mg/mi，或至少約2〇 mg/mi， 例如，約20至約200 mg/m卜例如約2〇、約25、約3〇、約 4〇、約 50、約 75、約100、約 125、約 15〇或約 2〇〇mg/mi。 載劑實質上可係非水性的，即不含水，或具有少到實際 上對組合物性能或性質基本上無害的水量。通常載劑含 〇至低於約5重量％之水。應瞭解文中有效的特定成分可結 〇 合其分子或超分子結構上或内之少量水；此等結合水（如 存在）實質上不影響如文中定義之載劑的「實質上非水性 的」特徵。 於一些實施例中，載劑包含一或多種甘油酯物質。適宜 的甘油酯材料包含但不限於中至長鏈的單、雙及三甘油 S旨。術語「申鏈」文中指分別具有不少於約6個及少於約 12個碳原子之烴基鏈，包含諸如&至Cig鏈。因此包含辛 醯基及癸醯基鏈之甘油酯物質（例如辛酸/癸酸單_、雙-及/ 或二甘油酯）為文中「中鏈」甘油酯物質之實例。文中術 147960.doc -35 - 201041882 語「長鏈」指分別具有至少約12，例如約12至約18之碳原 子的烴基鏈，包含月桂基、肉豆蔻基、鯨蠟基、硬脂醯 基、油醯基、亞油醯基及亞油基鏈。甘油酯物質中之中至 長鏈烴基可飽和、單或多不飽和。 於一實施例中，载劑包含一中鏈及/或一長鏈三酸甘油 酯物質。中鏈三酸甘油酯物質之適宜實例爲辛酸/癸酸三 酸甘油酯’諸如，Abitec公司的Captex 355 ΕΡΤΜ及實質上 相當產品。長鏈三酸甘油酯之適宜實例包含任意醫藥上可 接文的植物油’諸如油菜籽、椰子、玉米、棉籽、亞麻 子、撖欖、棕搁、花生、紅花、芝麻、大豆及向日葵油， 及此等油之混合物。亦可使用動物（特定言之海洋動物）源 之油，包含諸如魚油。 發現特別有效之載劑系統包含兩主要組分：一磷脂及一 用於填脂之醫藥上可接受的助溶劑。應瞭解對一（或該）磷 脂、助溶劑或文中其他調配物成分之單數形式的參照包含 複數；因此，文中明確涵蓋一種以上的磷脂，或一種以上 的助溶劑之組合（諸如混合物）。雖然視需要存在於載劑中 之載劑成分（諸如界面活性劑或諸如乙醇之醇）於一些情况 中可增强藥物溶解，但助溶劑，或助溶劑及磷脂之組合亦 使藥物增溶。 可使用任意醫藥上可接受的磷脂或磷脂混合物。通常而 吕’此等碟脂爲經水解鱗酸、脂肪酸、酵及含氮驗產生的 填酸酯。醫藥上可接受的磷脂可包含但不限於磷酯醯膽 驗、磷脂醯絲胺酸及磷脂醯乙醇胺。於一實施例中’組合 147960.doc -36- 201041882 物包含例如衍生自天然㈣脂之碟醋酿膽驗。可使用任何 來源的㈣脂，包含動物來源，諸如蛋黃但植物來源通 常較佳。大豆爲極富含印磷脂源，其可提供用於本發明之 磷酯醯膽鹼。 具體而言，錢之適宜量為载劑之約15%至約75%，例 如約30%至約60重量％，即使於特定情況中可使用更多及 更少量。 未特別限制作爲助溶㈣分之成分且在某㈣度上將取 决於所需的藥物及鱗脂濃度。於一實施例中，助溶劑包含 -或多種二醇、一或多種乙交醋及/或一或多種甘油醋物 質。 適宜的二醇包含丙二酵及分子量為約2〇〇至約1〇〇〇 g/mol之聚乙二醇（PEG)，例如平均分子量為約4〇〇 g/m〇i之 PEG-400。此等二醇可提供藥物較高溶解性；但當藥物溶 於含有此等二醇之載劑時之氧化降解之潛在性增加，例如 ❹ 原因在於一醇產生超氧化物、過氧化物及/或游離羥基之 趨勢。載劑之二醇含量越高，化學上不安定的藥物之降解 趨勢可能就越強。因此，於一實施例中，一或多種二醇之 總二醇量係載劑之至少約1%但小於約5〇%，例如小於約 30 /〇，小於約20%，小於約丨5。/。或小於約丨〇重量％。於另— 實施例中，載劑實質上不含二醇。 乙交酯爲經一或多種有機酸（諸如中至長鏈脂肪酸）酯化 的二醇類（諸如丙二醇或PEG)e適宜實例包含丙二醇單辛 酸醋、丙二醇單月桂酸醋及丙二醇二月桂酸醋産品，諸如 147960.doc -37- 201041882 分別爲 Abitec Corp 之 Capmul PG-8TM、Capmul PG-12TM 及 Capmul PG-2L™及實質上相當之產品。 可與磷脂一起使用之適宜甘油酯物質包含但不限於上述 彼等。當一或多種甘油酯物質係以助溶劑之主要組分存在 時，甘油酯之總適宜量爲使磷脂及載劑之其他組分溶解之 有效量、保持藥物及抗氧化劑於溶解態之有效量。例如， 諸如中鏈及/或長鏈三酸甘油酯之甘油酯物質之總甘油酯 量可爲載劑之約5%至約70%，諸如約1 5%至約60%或約 25%至約50重量％。 如需要’可包含除二醇或甘油酯外的其他助溶劑。於特 定情況中’例如N-經取代的醯胺溶劑（諸如二曱基甲醯胺 (DMF)及N，N-二甲基乙醯胺（DMA))之此等製劑利於提高藥 物於載劑中之溶解限值，進而增加藥物負載。但是，文中 有效的載劑通常提供文中所關心的小分子藥物之足夠溶解 性，且無需另添加此等製劑。 即使於爲溶解磷脂存在足量二醇、乙交酯或甘油酯物質

障的趨勢。通常而言 適於例如藥物-栽劑系統係以明膠膠囊 原因在於高乙醇濃度導致膠囊之機械故 口 3 ’乙醇之適宜量為載劑之〇%至約 147960.doc -38- 201041882 25°/。，例如約ι%至約2〇%或約3%至約15重量％。 視情况地，載劑進一步包含一醫藥上可接受的非磷脂界 面活性劑。熟悉此技術者可選擇適用於本發明之組合物的 界面活性劑。舉例而言，可包含量為載劑之〇%至約5% ’ 例如0%至約2%或0%至約2%或〇%至約丨重量％之界面活性 劑（諸如聚山梨醇酯）。 便利地’可購得包含適用於本發明之組合物的磷脂十助 0 溶劑組合之經預摻合的産品。經預摻合的磷脂+助溶劑產 品利於增進製備本發明組合物之簡易性。 經預摻合的磷脂+助溶劑產品之具體實例為購自 Phospholipid GmbH，德國之Phosal 50 PG™，其包含至少 50重量％磷酯醯膽鹼、至多6重量。/❶溶血磷脂醯膽驗、約35 重I：%丙一醇、約3重量％來自向日葵油之單-及二酸甘油 酯、約2重量％大豆脂肪酸、約2重量％乙醇、及約〇.2重量 %抗壞血酸棕櫚酸酯。 ❹ 另一具體實例為亦購自Phospholipid GmbH之Phosal 53 MCT™，其包含至少53重量％磷酯醯膽鹼、至多6重量％溶 血麟脂醯膽驗、約29重量％中鏈三酸甘油酯、3-6重量 %(通常約5%)乙醇、約3重量％來自向曰葵油之單-及二酸 甘油酯、約2重量％油酸、及約〇.2重量％抗壞血酸棕櫚酸 酯（參照組成）。具有上述或實質上相當組成之產品，無論 係以Phosal 53 MCTtm商標出售或其他，於文中種屬上係 指「磷酯醯膽鹼+中鏈三酸甘油酯53/29」。具有「實質上 相當組成」之産品於本發明中意指其組成極類似於成分表 147960.doc 39· 201041882 列中的參考組成’且成分相對量對就文中産物之利用而言 的性質未顯示實際差異之組合物。 又另一具體實例為購自Lipoid GmbH之Lipoid S75™，其 增溶系統中包含至少70重量％磷酯醯膽鹼。此可例如以 30/70重量比混合物進一步與中鏈三酸甘油酯摻合，以産 生含至少20重量％磷酯醯膽鹼、2_4重量％磷脂醯乙醇胺、 至多1.5重量❶/〇溶企磷脂醯膽鹼、及67_73〇/〇中鏈三酸甘油酯 之產物（「Lipoid S75TM MCT」）。 又另具體實例為亦購自Phospholipid GmbH之Phosal 5 0 SA+tm ’其包含紅花油及其它成分之增溶系統中包含至 少50重量％磷酯醯膽鹼及至多6%溶血磷脂醯膽鹼。 此等經預摻合之産品中每—者之磷酯醯膽鹼組分係源自 大I卵磷脂。組成實質上相當之產品可購自其他供應者。 於些實施例中’諸如Phosal 50 PGTM、Phosal 53 MCTtm、Lip01d S75tm MCT^ph〇sal 5〇 SA+TM之經預摻合 的產物實質上構成整個載劑系統。於其他實施例中，存在 其他成分，諸如乙醇（除可存在於經預摻合的產品中之任 意乙醇）、非磷脂表面活性劑（諸如聚山梨醇酯8〇)、聚乙二 醇及/或其他成分。通常僅含少量此等其他成分（如存在）。 具體而言，磷酯醯膽鹼+中鏈三酸甘油酯53/29可以載劑之 .•勺50 /〇至1 〇〇重量％，諸如約至1 〇〇重量％之量含於載劑 中。 ABT-263及其雙_HC1鹽於氧化環境中易降解；因此組合 物中期望含有抗氧化劑。醫藥組合物中所用的抗氧化劑爲 147960.doc -40· 201041882 抑制氧化類物質(諸如三 物及游離羥產n & 一〜、、超氧化物、過氧化 各丞）產生最常用的製太 氧化類物質之製劑。常…"、如此等產生的 基化經基笨甲：:類抗氧化劑之實例包含丁 I本甲鰱（BHA)、丁基化羥基 棕櫚酸酯、生育酚、扭@ $ t ( HT)、視黃基 詩 彳。酸㈣、抗壞血岐抗壞血酸棕櫊 =效可❹此等抗氧化劑，另，較重之硫族抗氧化劑尤

硫族爲週期表16族（先前稱爲VIA族）之元素，包含氧、 硫、硒及碲。「較重之硫族」文中意指原子量較氧重之硫 族’具體包含硫及.「較重硫族抗氧化劑」&「嶋」 爲一種含有一個或多個可氧化之硫或硒原子，特定言之硫 原子之具有抗氧化性的化合物。未受理論限制，認爲hca 主要作爲競爭基質，即作爲「犧牲」抗氧化劑，其優先受 到氧化性物質攻擊進而保護藥物免遭過度降解。 於一些實施例中，HCA包含一或多種式„之抗氧化劑化 合物： Y2

II V3 其中 η為0，1或2 ; Υ1為S或Se ; Y2為NHR1、OH或Η，其中R1為烷基或烧幾基； Υ3為COOR2或CH2OH，其中R2為Η或烷基；及 R3為Η或烷基； 147960.doc -41- 201041882 其中烷基獨自地視需要經一或多個獨自地選自由以下基團 組成之群的取代基取代：羧基、烷羰基、烷氧幾基、胺基 及烷羰基胺基；或其醫藥上可接受的鹽；或Y1為S及R3為 Η之其-S-S-二聚體或此二聚體之醫藥上可接受的鹽。 於另一些實施例中’ HCA為式III之抗氧化劑化合物： R4〆丫、R5 ΙΠ 其中 Υ為S、Se或S-S ;及 R4及R5獨自地選自Η、烷基及（CH2)nR6其中11為〇_1〇及&6 為芳羰基' 烷羰基、烷氧羰基、羧基或經chr7rS_取 代之烧基’其中R7及R8獨自地為CO〆、CH2〇H '氣 或NHR ，其中R9為Η、烧基、經取代之烧基或芳燒 基及R1Q為氫、烷基、烷羰基或烷氧羰基。 「烷基」取代基或形成符合式Η或式⑴取代基一部分之 「烷基」或「烷氧基」係具有丨至約18個碳原子者且可由 直鏈或支鏈組成。 符合式III之形成取代基一部分之「芳基」為未經取代或 經一或多個羥基、烷氧基或烷基取代之苯基。 於一些實施例中，式„中之R、Ci4院基（例如甲基或乙 基）或（Ci_4烧基）幾基（例如乙酿基）。 於一些實施例中，式Π中之112為^1或（：1-18烷基，例如▼ 基、乙基、丙基（例如，正丙基或異丙基）、丁基（例如，正 丁基、異丁基或第三丁基）、辛基（例如，正辛基或2_乙基 己基）、十二烷基（例如，月桂基）、十三烷基、十四烷基、 147960.doc •42- 201041882 十六烧基或十八烧基（例如，硬脂基）。 R —般為Η或匚〗·4炫基（例如，甲基或乙基）。 HCA可例如爲天然或合成胺基酸或其衍生物（諸如烷基 酯或Ν-醯基衍生物）、或此胺基酸或衍生物之鹽。胺基酸 或其衍生物係衍生自天然來源時，其通常為L_組態；但是 應瞭解D-異構體及D，L-異構體混合物必要時可經取代。 文中有效的HCA之非限制性實例包含β烷基毓基酮、半 胱胺酸、胱胺酸、高半胱胺酸、甲硫胺酸、硫代二乙酸、 硫代二丙酸、硫甘油、晒半胱胺酸、砸甲硫胺酸及其鹽、 醋、醯胺及硫醚；及其等組合。特定言之，一或多種HCA 可選自Ν-乙酿半胱胺酸、Ν-乙酿半胱胺酸丁基酯、Ν_乙醯 半胱胺酸十二院基酯、Ν-乙酿半胱胺酸乙酯、Ν-乙醯半胱 胺酸甲酯、Ν-乙醯半胱胺酸辛基酯、N—乙醯半胱胺酸丙 酯、Ν-乙醢半胱胺酸硬脂醯酯、Ν-乙醢半胱胺酸十四烧基 酯、Ν-乙醯半胱胺酸十三烧基酯、Ν-乙酿甲硫胺酸、Ν-乙 醯曱硫胺酸丁基酯、Ν-乙醯曱硫胺酸十二烧基酯、Ν-乙酿 甲硫胺酸乙基酯、Ν-乙醯甲硫胺酸曱基酯、ν-乙醯甲硫胺 酸辛基酯、Ν-乙醯曱硫胺酸丙基酯、Ν-乙醯曱硫胺酸硬脂 醯酯、Ν-乙醯甲硫胺酸十四烷基酯、Ν-乙醯甲硫胺酸十三 烷基酯、Ν-乙醯基硒半胱胺酸、Ν-乙醯基硒半胱胺酸丁基 酯、Ν-乙醯基硒半胱胺酸十二烷基酯、Ν-乙醯基硒半胱胺 酸乙酯、Ν-乙醯基硒半胱胺酸甲酯、Ν-乙醯基硒半胱胺酸 辛基酯、Ν-乙醯基硒半胱胺酸丙酯、Ν-乙醯基硒半胱胺酸 硬脂醯酯、Ν-乙醯基硒半胱胺酸十四烷基酯、Ν-乙醯基硒 147960.doc • 43- 201041882 半胱胺酸十二烷基酯、N-乙醯基硒甲硫胺酸、N—乙醯基硒 甲硫胺酸丁基酯、N-乙醯基硒曱硫胺酸十二烷基酯、n_6 醯基硒甲硫胺酸乙酯、N-乙醯基硒甲硫胺酸甲酯、N_乙醯 基硒甲硫胺酸辛基酯、N-乙醯基硒曱硫胺酸丙酯、N_乙醯 基硒甲硫胺酸硬脂醯酯、N-乙醯基硒曱硫胺酸十四烷基 醋、N-乙醯基砸甲硫胺酸十三烷基酯、半胱胺酸、半胱胺 酸丁基醋、半胱胺酸十二烧基酯、半胱胺酸乙酯、半胱胺 酸曱酯、半胱胺酸辛基酯、半胱胺酸丙酯、半胱胺酸硬脂 醯酯、半胱胺酸十四烷基酯、半胱胺酸十三烷基酯、胱胺 酸、胱胺酸二丁酯、胱胺酸二（十二烷基）酯、胱胺酸二乙 酯、胱胺酸二曱酯、胱胺酸二辛酯、胱胺酸二丙酯、胱胺 酸二硬脂醯酯、胱胺酸二（十四烧基）酯、胱胺酸二（十三烧 基）酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二丁 酯、Ν，Ν-二乙醯基胱胺酸二乙酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二（十 二烷基）酯、Ν，Ν-二乙醯基胱胺酸二曱酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺 酸二辛酯、Ν，Ν-二乙醯基胱胺酸二丙酯、Ν，Ν-二乙醯基胱胺 酸二硬脂醯酯、ΗΝ-二乙醯基胱胺酸二（十四烷基）酯、Ν，Ν-二乙醯基胱胺酸二（十三烷基）酯、硫代二乙二醇二丁基 酯、硫代二丙酸二丁基酯、硫代二乙二醇二（十二烷基） 酯、硫代二丙酸二（十二烷基）醋、硫代二乙二醇二乙酯、 硫代二丙酸二乙醋、硫代二乙·一醉一甲硫代—丙酸·一 甲酯、硫代二乙二醇二辛酯、硫代二丙酸二辛酿、硫代二 乙二醇二丙酯、硫代二丙酸二丙酯、硫代二乙二醇二硬脂 醯醋、硫代二丙酸二硬脂醯酯、硫代二已二醇二（十四烧 147960.doc -44- 201041882 基）酯、硫代二丙酸二（十四烷基）酯、高半胱胺酸、高半胱 胺酸丁基酯、高半胱胺酸十二烷基酯、高半胱胺酸乙酯、 高半胱胺酸甲酯、高半胱胺酸辛基酯、高半胱胺酸丙酯、 间半胱胺酸硬脂醯酯、高半胱胺酸十四烷基酯、高半胱胺 酸十二烷基酯、甲硫胺酸、甲硫胺酸丁基酯、甲硫胺酸十 一烷基酯、甲硫胺酸乙酯、曱硫胺酸甲酯、甲硫胺酸辛基 酯、甲硫胺酸丙酯、甲硫胺酸硬脂醯酯、甲硫胺酸十四烷 〇 基酯、甲硫胺酸十三烷基酯、s-甲基半胱胺酸、s-甲基半 胱胺酸丁基酯、S-甲基半胱胺酸十二烷基酯、s—曱基半胱 胺酸乙酯、S-甲基半胱胺酸甲酯、s_甲基半胱胺酸辛基 酯、S-甲基半胱胺酸丙酯、s_甲基半胱胺酸硬脂醯酯、s_ 甲基半胱胺酸十四烷基酯、S_甲基半胱胺酸十三烷基酯、 硒半胱胺酸、硒半胱胺酸丁基酯、硒半胱胺酸十二烷基 酯、硒半胱胺酸乙酯、硒半胱胺酸曱酯、硒半胱胺酸辛基 醋、砸半胱胺酸丙酯、硒半胱胺酸硬脂醯酯、硒半胱胺酸 〇 十四烧基醋、砸半胱胺酸十三烷基酯、硒甲硫胺酸、硒甲 输胺酸丁基酯、硒甲硫胺酸十二烷基酯、硒甲硫胺酸乙 醋、砸甲硫胺酸甲酯、硒甲硫胺酸辛基酯、硒甲硫胺酸丙 醋、石西甲硫胺酸硬脂醯酯、硒甲硫胺酸十四烷基酯、硒曱 硫胺酸十三烷基酯、硫代二乙酸、硫代二丙酸、硫甘油、 異構體及其異構體之混合物、及其鹽。 HCA化合物之鹽可爲酸加成鹽，諸如醋酸鹽、己二酸 鹽、藻酸鹽、碳酸氬鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸 鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 147960.doc -45- 201041882 鹽、雙葡萄醣酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、榖 胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯 績SiL鹽、甲㉖酸鹽、萘確酸鹽、烟驗酸鹽、草酸鹽、雙經 萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸 ^ 丁 一酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氣醋酸鹽、三氟 醋酸鹽、對曱苯磺酸鹽及十—烷酸鹽。於一特定實施例 中’上述任意化合物之鹽酸鹽可以抗氧化劑有效量存在於 組合物中。 又理-限制，普遍認爲較重硫族抗氧化劑(諸如以」 列舉者）錯由使其自身更易氧化而保護活性化合物，及g 此較藥物化合物優純化。通常而言，對於以提供藥物七 合物可接受的保護程度之操作方式，抗氧化劑需以基本J 存在，例如與藥物化合物之莫耳比爲至少約i : 1〇。於一 些實施例中’抗氧化劑與藥物化合物之莫耳比爲約1: Γ 至約2:卜例如約1:5至約15:1。當莫耳比為約⑺， 即約8:10至約10:8時’有時可獲得最佳結果。 上述HCAy由不同類的含硫抗氧化劑替代，即亞硫酸 瓜、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫醆 , 虱|及^代硫酸鹽之無機抗氧 化Μ。為使事件複雜化，此黧俨 、 此4抗氧化劑較難溶於脂類且需 入以脂類爲主的載劑或藥物_載劑系統之水溶液卜水 之存在利於亞砜於ΑΒΤ-263溶$ ψ ^ , 成’應將不良效果降 至最低。爲限制所添加的水詈， ^ ^ , 斤添加的較難溶於脂類的 几月之；度-般遠低於提供與斯如莫耳等效的抗 147960.doc • 46 - 201041882 氧化劑。 當使用較難溶於脂類的抗氧化劑(諸如亞硫酸鹽、亞硫 酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽或硫代硫酸鹽抗氧化劑)時，藥物_ 載劑系統之水量不超過約i重量％’例如約〇 2%至約〇 8重 量=可引人此少量水之該抗氧化劑之量通常不超過約〇 2 重里/。’且例如量為藥物_載劑系統之約〇.㈣至約ο ]重量 %，或約0.05%至約0.15重量0/〇。

為將加入調配物之水量降至最低，最佳提供以相對較濃 的水性儲備溶液形式之抗氧化劑，例如具有至少約1〇重量 %之抗氧㈣。但，已發現使用過濃館備溶液（例如約鳩 或更高）時，調配物中可産生不需要的固體沉殿。健備溶 液中抗氧化劑之適宜濃度一般為約1〇%至約18重量％，具 體言之約15重量％。 ' 偏亞硫 劑，特 根據本發明之實施例，亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、 ，氫鹽及硫代硫酸鹽之納鹽及鉀鹽爲有效的抗氧化 定言之偏亞硫酸氫鈉及卸。 為進-步將亞碾之形成降至最低，視需要添加螯合劑 (諸如EDTA或其鹽（例如，EDTA二納或ε〇τα二納仙，其 罝例如為藥物-載劑系、统之約〇.〇〇2%至約〇〇2重量％。 肋TA可以與抗氧化劑相同的方式以水性健備溶液添加。 4化劑及EDTA(如需要）可以同一赌備溶液之組分添 加。螯合劑螯合可促進氧化降解之金屬離子。 可藉由選擇具有低過氧化值之調配物成分而進-步將亞 石風之形成降至最低。過氧化值爲醫藥賦形劑之明確性質且 147960.doc -47- 201041882 單位，常表示（如本文）爲毫當量過氧化物/千克賦形劑 (職^)。-些職形劑本身具有低過氧化值，而另—些， 諸如油稀基及/或聚環氧乙燒鏈的不飽和脂肪酸 ，可為過氧化物源。就聚山梨醇醋8〇而言，例 如’最佳選擇過氧化值不大於約5’例如不大於約2之聚山 梨醇醋8〇源。適宜源包含皆購自㈤a之Crillet 4_及

Super-Refined Tween 80TM。 ^受理論限制，認爲ABT摘之治療效能至少部分係因 爲八以抑制蛋白之抗调亡的方式（例如藉由佔據蛋 BH3鍵結溝)結合至_家族蛋白(諸如B Bcl-w)之能力。 月2之又另一實施例而言，其提供-種治療特徵為 二法，V蛋白之〉周亡功能奮亂及/或過度表達之疾病 、，/、包含對患有此疾病之個體投與治療有效量之 娜263雙侧或含有繼加雙·及-種或多種醫華 上可接受的賦形劑之醫藥組合物。 患者可爲人或非人（例如，農場、動物園、役用或伴侣 動物或作爲模型之實驗室動物），但於一重要實施例 中’個體為需要藥物例如以治療特徵為抗〉周亡Bcl-2族蛋

白之源亡功能紊亂及/或過度表達之疾病之人類患者。、人 類個體可為男性$ + M 乃『生次女性且年齡不限。患者一般爲成人但 本毛明之方法可用於治療兒科患者之兒童期癌症’例如白 血病’諸如急性淋巴細胞性白血病。 口物奴係以提供治療有效日劑量之藥物之量投與。 147960.doc •48· 201041882 術語「曰劑量」本文意指每日所投與的藥物量，與投盥頻 率無關。例如，如果個體接受150 mg之單位劑量且每天兩 次，則曰劑量為3〇〇 mg。術語「曰劑量」之使用不應理解 為意指需每曰一次投與特定劑量量。但是，於一特定實施 例中，投藥頻率為每曰-次叫貝曰劑量及單位劑量 於此實施例中為同一者。 ❹ Ο 産生治療有效劑量取决於特定調配物之生物利用率、個 體(包含該個體之種類及體重)、待治療之疾病(例如，特定 種類的癌症）、疾病的階段及/或嚴重性、每個個體對化合 物之耐受性、化合物係以單葯治療或與一或多種其它藥： (例如，治療癌症之其他化療劑）組合投與' 及其它因素。 因此’日劑量可寬範變化，例如約1〇至約吨。更多 或更少日劑量於特^情況下係適宜的。應瞭解文中所引用 的「治療有效」劑量如僅投與此單一劑量則不需藥物治療 上有效m療效能取决於根據包含適宜頻率及投與間 隔之療程所重複投與的組合物。最佳爲，#所選的日劑量 就治療癌症而言；1以提供益處時，不應引起有害的副作用 至不可接受或無法忍、受的程度。適宜的治療有效量可由擅 長醫師基於文中揭示内容及文中所引用的技術無需過度試 驗且考慮如上述所述的因素而選擇。例如，醫師可以相對 較低的日劑量對癌症患者開始u治療且在若干日或週 内滴定劑量向上，以降低有害的副作用之風險。 具體而言，ABT-263之適宜劑量一般為約25至約1;〇〇〇 mg/天，更常見為約50至約5〇〇 mg/天或約2〇〇至約4〇〇 mg/ 147960.doc -49- 201041882 天例如約50、約loo、約15()、約_、約25〇、約_、 約 '、'勺400、約450或約50〇 mg/天，投與之平均投藥間 隔為約3小時至約7天，例如約8小日寺至約3天，或約^小時 至約2天。於大多數情況下，_天―次㈣）之投與療法為 適宜的。 平均投藥間隔」文中定義爲時間跨度（例如一天或— 週）除以此時間跨度内投與單位劑量之次數。例如，藥物 -天投與三次時，約早上8點，近中午及約下午6點則平 均投藥間隔為8小時（24小時的時間跨度除以3)。如藥物係 調配成不連續劑型（諸如錠劑或膠囊），將認爲每次投與的 複數個（例如，2至約10個）劑型為單位劑量以定義平均投藥 間隔。 μ 於一些實施例中，可選擇日劑量量及投藥間隔以保持 ΑΒΤ-263之血漿濃度於約〇.5至约1()叫㈤之間。因此，根 據此等實施例，於ABT_263治療療程期間，穩態血漿濃度 峰（Cmax)通常應不超過約10 gg/m卜且穩態血漿濃度谷值 (Cmin)通常應不低於約05 μ§/ϊη卜另發現最佳選擇上述範 圍内之日劑量量且穩態下有效提供不大於約5 ,例如不大 於約3之Cmax/Cmin之平均投藥間隔。應瞭解更長的投藥間 隔將産生更大的Cmax/Cmin比。具體而言，穩態下，本發明 指定約3至約8 pg/mliABT_263Cmax及約i至約5吨/w之 Cmin。可於人類PK研究中確定（^及^之穩態值，該研 究例如根據標準協定進行，包含但不限於諸如美國食品藥 品管理局（FDA)之管理機構所接受的標準協定。 147960.doc -50- 201041882 因認爲本發明之組合物僅展現較小食物影響，故根據本 發明實施例之投與可隨餐或不隨餐，即非禁食或禁食狀 態。通常’最佳將本發明之組合物投與至非禁食患者》 本發明之組合物適於單藥療法或例如與其他化療法或電 離輻射之組合療法。本發明之特別益處在於其可每日一次 進行經口投與，療法便於以每日一次之療法由其他經口投 與之藥物治療的患者。經口投與易由患者自身或患者住所 的看護者完成；其亦爲醫院或居家型照料機構之患者的便 利投與途徑。 組合療法具體包含投與包含ABT-263雙-HC1與硼替佐米 (bortezomid)、卡鉑、順鉑、環填醯胺、達卡巴嗪 (dacarbazine)、地塞米松（dexamethasone)、多西他赛 (docetaxel)、多柔比星（doxorubicin)、依託泊皆（etoposide) 、氣達拉濱（fludarabine)、經基多柔比星（hydroxydoxorubicin) 、伊立替康（irinotecan)、紫杉醇（paclitaxel)、雷帕黴素 (rapamycin)、利妥昔單抗（rituximab)、長春新驗（vincristine) 等中之一者或多者，例如與多藥治療，諸如CHOP(環磷醯 胺+羥基多柔比星+長春新鹼+强的松）、RCVP(利妥昔單抗 +環磷醯胺+長春新鹼+强的松）、R-CHOP(利妥昔單抗 +CHOP)或DA-EPOCH-R(劑量經調整之依託泊苷、强的 松、長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星及利妥昔單抗）之本 發明的組合物。 於組合療法中，含ABT-263雙-HC1的本發明之組合物可 與一或多種治療劑投與，此等治療劑包含但不限於血管新 147960.doc -51 · 201041882 生抑制劑、抗增殖劑、其他调亡促進劑（例如’ Bcl_xL、 Bcl-w及ΒΠ-1抑制劑）、死亡受體途徑之活化劑、BiTE(雙 特異性T-細胞反應劑）抗體、雙可變域結合蛋白（DVD)、凋 亡蛋白抑制劑（IAP)、微RNAs、絲裂原活化細胞外信號調 節激酶抑制劑、多價結合蛋白、聚-ADP(腺普二麟酸）_核 糖聚合酶（PARP)抑制劑、小抑制性核糖核酸（siRNA)、激 酶抑制劑、受體酪胺酸激酶抑制劑、aurora激酶抑制劑、 polo樣激酶抑制劑、bcr-abl激酶抑制劑、生長因子抑制 劑、COX-2抑制劑、非甾體類消炎藥物（NSAID)、抗有絲 分裂劑、烧化劑、抗代謝物、插入式抗生素、含銘之化療 劑、生長因子抑制劑、電離輻射、細胞週期抑制劑、酶、 拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、免疫製劑、抗體、 荷爾蒙療法、類視黃醇、deltoids、植物驗、蛋白酶體抑 制劑、HSP-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制 劑、嗓吟類似物、β密咬類似物、MEK抑制劑、CDK抑制 劑、ErbB2受體抑制劑、mTOR抑制劑及其他抗癌劑。 血管新生抑制劑包含但不限於EGFR抑制劑、PDGFR^P 制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R抑制劑、基質 金屬蛋白酶2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶9(MMP-9) 抑制劑及凝血因子類似物° EGFR抑制劑之實例包含但不限於吉非替尼（gefitinib)、 埃羅替尼（erlotinib)、西妥昔單抗（cetuximab)、EMD-7200、ABX-EGF、HR3、IgA抗體、TP-38(IVAX)、EGFR 融合蛋白、EGF-疫苗、抗-EGFR免疫脂質體及拉帕替尼 147960.doc •52· 201041882 (lapatinib) 〇 PDGFR抑制劑之實例包含但不限於CP-673451及CP-868596 ° VEGFR抑制劑之實例包含但不限於貝伐單抗 (bevacizumab)、蘇尼替尼（sunitinib)、索拉非尼（sorafenib) 、CP-547632、阿西替尼（axitinib)、凡德他尼（vandetanib) 、AEE788、AZD-2171、VEGF拼、凡他拉尼（vatalanib)、 0瓜加他尼（pegaptanib)、IM862、帕嗤帕尼（pazopanib)、 ABT-869及安吉甾姆（angiozyme)。

Bcl-2族蛋白抑制劑除ABT-263或文中式I化合物外，亦 包含但不限於AT -101((-)棉子紛）、Genasense™ Bcl-2-乾向 反義寡核苷酸（G3139或奥利默森（oblimersen))、IPI-194、 IPI-565、ABT-737、GX-070(obatoclax)等。 死亡受體途徑之活化劑包含但不限於TRAIL、靶向死亡 受體（例如DR4及DR5)之抗體或其他製劑，諸如埃波單抗 (apomab)、考那木單抗（conatumumab)、ETR2-ST01、 GDC0145(來沙木單抗（16乂&比11111111&1)))、11〇8-1029、1^丫-135、PRO-1762及曲妥珠單抗（trastuzumab)。 凝血因子類似物之實例包含但不限於TSP-1、ABT-510、ABT-567及 ABT-898。 aurora激酶抑制劑之實例包含但不限於VX-680、AZD-1152及 MLN-8054。 polo樣激酶抑制劑之實例包含但不限於BI-2536。 bcr-abl激酶抑制劑之實例包含但不限於伊馬替尼 147960.doc -53- 201041882 (imatinib)及達沙替尼（dasatinib)。 含鉑製劑之實例包含但不限於順鉑、卡鉑、依鉑、樂 鉑、奈達鉑、奥沙利鉑及沙鉑。 mTOR抑制劑之實例包含但不限於CCI-779、雷帕黴素 (rapamycin)、西羅莫司（temsirolimus)、依維莫司（everolimus) 、RAD001 及 AP-23573。 HSP-90抑制劑之實例包含但不限於格爾德黴素 (geldanamycin)、根赤般菌素（radicicol)、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、 NCS-683664、依芬古單抗（efungumab)、CNF-2024、 PU3、PU24FCM、VER-49009、IPI-504、SNX-2112及 STA-9090 ° HDAC抑制劑之實例包含但不限於辛二醯基苯胺異羥肟 酸（SAHA)、MS-275、丙戊酸 ' TSA、LAQ-824、曲普辛 (trapoxin)及縮盼肽。 MEK抑制劑之實例包含但不限於PD-325901、ARRY-142886、ARRY-438162及PD-98059。 CDK抑制劑之實例包含但不限於flavopyridol、MCS-5A、CVT-2584、塞利西裏（861沁1(^1))2〖-304709、？11八-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387032、PD-332991 及 AZD-5438。 COX-2抑制劑之實例包含但不限於塞來考昔（celecoxib)、 帕瑞考昔（parecoxib)、德拉昔布（deracoxib)、ABT-963、 依託西蔔（etoricoxib)、羅美昔布（lumiracoxib)、BMS- 147960.doc •54- 201041882 347070、RS 57067、NS-398、伐地考昔（valdecoxib)、羅 非考昔（rofecoxib)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲苯基）-1-(4-胺磺醯基苯基）-1Η-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474 ' SVT-2016、CT-3及 SC-58125。 NSAID之實例包含但不限於雙水楊酸酯、雙氟尼酸、布 洛芬（ibuprofen)、酮基布洛芬（ketoprofen)、萘丁美酮 (nabumetone)、°比羅昔康（piroxicam)、萘普生（naproxen)、 雙氣芬酸（diclofenac)、°引11朵美辛（indomethacin)、舒林酸 (Sulindac)、托麥汀（tolmetin)、依托度酸（etodolac)、酮0各 酸（ketorolac)及奥沙普嗪（oxaprozin)。

ErbB2受體抑制劑之實例包含但不限於CP-724714、卡納 替尼（canertinib)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、帕妥珠單抗 (pertuzumab)、TAK-165、ionafamib、GW-282974 ' ΕΚΒ-569、PI-166、dHER2、APC-8024、抗-HER/2neu雙特異性 抗體B7.her2IgG3及HER2三官能性雙特異性抗體mAB AR-209及 mAB 2B-1。 烷化劑之實例包含但不限於氮芥氮氧化物、環磷醯胺、 異環磷醯胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法侖、白消安、二 溴甘露醇、卡波醌（carboquone)、嘆替^瓜（thiotepa)、雷莫 司 丁（ranimustine)、尼莫司汀（nimustine)、Cloretazine™ (拉莫司 ί丁（laromustine))、AMD-473 ' 六甲鳴胺（altretamine) 、AP-5280、阿普淨酿（apaziquone)、伯斯坦尼辛 (brostallicin)、苯達莫司汀（bendamustine)、卡莫司、;丁 (carmustine)、雌氮芥（estramustine)、福莫司汀 147960.doc -55- 201041882 (fotemustine)、格魯福莫司汀（glufosfamide)、KW-2170、 馬碟酿胺（mafosfamide)、二漠衛矛醇（mitolactol)、洛莫司 iT (lomustine) ' 曲奥舒凡（treosulfan)、達卡巴0秦 (dacarbazine)及替莫0坐胺（temozolomide)。 抗代謝物之實例僅包含但不限於曱胺蝶吟（methotrexate) 、6-毓基嘌呤核苷、酼基嘌呤、5-氟尿嘧啶（5-FU)或與甲 醯四氫葉酸、替加氟（tegafur)、UFT、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、卡莫氟（carmofur)、阿糖胞苷（cytarabine)、 阿糖胞苦十八烧基磷酸納（cytarabine ocfosfate)、依諾他濱 (enocitabine)、S-1、培美曲 °坐（pemetrexed)、吉西他濱 (gemcitabine)、氟達拉濱（fludarabine)、5-阿札胞苦（5-azacitidine)、卡培他濱（capecitabine)、克拉屈濱（cladribine) 、氯苯吩唤（clofarabine)、地西他濱（decitabine)、依氟鳥 胺酸（eflornithine)、乙稀基胞苦、阿拉伯糖胞皆、經基 腺、TS-1、美法命（melphalan)、财拉濱（nelarabine)、諾拉 曲塞（nolatrexed)、培美曲塞二納（disodium pemetrexed)、 喷托他丁（pentostatin)、培裏克松（pelitrexol)、雷替曲塞 (raltitrexed)、非洛地平（triapine)、曲美沙特（trimetrexate) 、阿糖腺普（vidarabine)、黴盼酸、阿糖胞苦、喷托他丁 (pentostatin)、π塞唾吱林（tiazofurin)、病毒嗤（ribavirin)、 EICAR、經基脲及去鐵胺（deferoxamine) 〇 抗生素之實例包含但不限於插入式抗生素、阿柔比星 (aclarubicin)、放線菌素 D(actinomycin D)、氨柔比星 (amrubicin)、脂質體蒽環黴素（annamycin)、多柔比星 147960.doc -56- 201041882

〇 (adriamycin)、博來黴素（bleomycin)、柔紅黴素（daunorubicin) 、多柔比星（doxorubicin)(包含微脂體多柔比星）、依沙蘆 星（elsamitrucin)、表柔比星（epirubicin)、加柔比星 (galarubicin)、伊達比星（idarubicin)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、奈莫柔比星（nemorubicin)、新制癌菌素 (neocarzinostatin)、培洛黴素（peplomycin)、°比柔比星 (pirarubicin)、雷貝卡黴素（rebeccamycin)、淨司他丁斯酯 (stimalamer)、鏈脲佐菌素（streptozocin)、伐蘆比星 (valrubicin)、淨司他丁（zinostatin)及其等組合。 拓撲異構酶抑制劑之實例包含但不限於阿柔比星 (aclarubicin)、氨萘非特（amonafide)、貝洛替康（belotecan) 、喜樹驗（camptothecin)、10-經基喜樹驗、9-胺基喜樹 驗、安π丫咬（amsacrine)、右雷佐生（dexrazoxane)、雙氟莫 替康（diflomotecan)、鹽酸伊立替康（irinotecan HC1)、印都 特卡瑞（edotecarin)、表柔比星（epirubicin)、依託泊苦 (etoposide)、依克沙替康（exatecan)、貝卡特卡瑞 (becatecarin)、吉馬替康（gimatecan)、勒托替康 (lurtotecan)、奥拉塞星（orathecin)、BN-80915、米托蒽酿 (mitoxantrone)、n比柔比星（pirarubicin)、匹善重（pixantrone) 、魯比替康（rubitecan)、索布佐生（sobuzoxane)、SN-38、 他氟普沙（tafluposide)及拓撲替康（topotecan)。 抗體之實例包含但不限於利妥昔單抗（rituximab)、西妥 昔單抗（cetuximab)、貝伐單抗（bevacizumab)、曲妥珠單抗 (trastuzumab)、CD40-特異性抗體及IGF1R-特異性抗體、 147960.doc -57- 201041882 chTNT-l/B、德奴單抗（denosumab)、依决洛單抗 (edrecolomab)、WX G250、扎木單抗（zanolimumab)、林妥 珠單抗（lintuzumab)及替茨立木單抗（ticilimumab)。 荷爾蒙療法之實例包含但不限於碳酸司維拉姆 (sevelamer carbonate)、瑞樂司坦（rilostane)、促黃激素釋 放激素、莫卓司坦（modrastane)、依西美坦（exemestane)、 乙酸亮丙瑞林（leuprolide acetate)、布舍瑞林（buserelin)、 西曲瑞克（cetrorelix)、地洛瑞林（deslorelin)、組胺瑞林 (histrelin)、阿那曲 °坐（anastrozole)、福斯瑞林（fosrelin)、 戈舍瑞林（goserelin)、地加瑞克（degarelix)、度骨化醇 (doxercalciferol)、法屈0坐（fadrozole)、福美司坦（formestane) 、他莫昔芬（tamoxifen)、阿佐昔芬（arzoxifene)、比卡魯胺 (bicalutamide)、阿巴瑞克（abarelix)、曲普瑞林（triptorelin) 、非那雄胺（finasteride)、氣維司群（fulvestrant)、托瑞米 芬（toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、曲洛司坦（trilostane) 、拉索昔芬（lasofoxifene)、來曲0坐（letrozole)、It 利坦 (flutamide)、甲地孕嗣（megesterol)、米非司酮（mifepristone) 、尼魯米特（nilutamide)、地塞米松（dexamethasone)、強的 松（prednisone)及其它糖皮質激素。 類視黃醇或deltoids之實例包含但不限於西奥骨化醇 (seocalcitol)、來沙骨化醇（lexacalcitol)、芬維 A 胺 (fenretinide)、阿曲諾英（alitretinoin)、維生素 A 酸 (tretinoin)、貝沙羅汀（bexarotene)及 LGD-1 550。 植物驗之實例包含但不限於長春新驗（vincristine)、長春 147960.doc -58- 201041882 驗（vinblastine)、長春地辛（vindesine)及長春瑞濱 (vinorelbine) 〇 蛋白酶體抑制劑之實例包含但不限於波替單抗 (bortezomib)、MG-132、NPI-0052及 PR-171。 免疫製劑之實例包含但不限於干擾素及其他免疫增強 劑。干擾素包含干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾 素β、干擾素γ-la、干擾素γ-lb、干擾素γ-ηΐ及其等組合。 其他製劑包含惠爾血（filgrastim)、蘑菇多糖（lentinan)、西 索非蘭（sizofllan)、BCG live、烏苯美司（ubenimex)、WF-10(tetrachlorodecaoxide或 TCDO)、阿地白介素（aldesleukin) 、阿來組單抗（alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪 (dacarbazine)、達利珠單抗（daclizumab)、德尼白介素 (denileukin)、吉妥單抗（gemtuzumab ozogamicin)、替坦異 貝莫單抗（ibritumomab)、味喧莫特（imiquimod)、來格司亭 (lenograstim)、黑色素瘤疫苗（melanoma vaccine)、莫拉司 亭（molgramostim)、沙格司亭（sargramostim)、他索那明 (tasonermin)、替克白介素（tecleukin)、胸腺法新（thymalasin) 、托西莫單抗（tositumomab)、Lorus 醫藥之 VirulizinTM 免疫 療法、Z-100(Maruyama之特異性物質或 SSM)、Zevalin™ (替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan))、依e瓜佐單抗 (epratuzumab)、米托莫單抗（mitumomab)、歐雷哥浮馬 (oregovomab)、皮托莫單抗（pemtumomab)、Provenge™ (sipuleucel-T)、替西白介素（teceleukin)、Therocys™(卡介 苗（Bacillus Calmette-Guerin))、細胞毒性淋巴細胞抗原 147960.doc -59- 201041882 4(CTLA4)抗體及可阻斷CTLA4之製劑，例*Μ〇Χ_〇1〇。 生物反應調節劑之實例為調節活有機體之防禦機制或生 物反應，諸如組織細胞之存活、生長或分化以其等具有抗 腫瘤活性。此等製劑包含但不限於雲芝素（krestin)、蘑菇 多糖（lentinan)、西佐糖（siZ0firan)、溶鏈菌素（picibanil)、 PF-3512676及烏苯美司（ubenimex)。 癌咬類似物之實例包含但不限於5_氟尿嘧啶、氟尿芽、 去氧氟尿苷、雷替曲塞（raltitrexed)、阿糖胞苷（Cytarabine) 、阿拉伯糖胞苷（cytosine arabinoside)、氟達拉濱 (fludarabine)、三乙醯基尿苷、曲沙他濱（tr〇xacitabine)及 吉西他濱（gemcitabine)。 嗓呤類似物之實例包含但不限於巯基嘌呤及硫代烏嘌 〇 抗有絲分裂劑之實例包含但不限於Ν-(2-((4-羥苯基）胺 基）。比°定-3-基）-4-甲氧基笨項醯胺、紫杉醇（pacijtaxei)、多 西他赛（docetaxel)、拉洛他賽（iarotaxe丨）、埃坡黴素 D(epothilone D)、PNU-100940、巴他布林（batabulin)、伊 沙匹隆（ixabepilone)、帕 土匹隆（patUpil〇ne)、XRP-9881、 長春氟寧（vinflunine)及ZK-EPO(合成埃坡黴素）。 放射療法之實例包含但不限於體外射線束放射療法 (XBRT)、遠程療法、短程療法、密封源放射療法及非密 封源放射療法。

BiTE抗體為藉由同時結合兩細胞而使τ_細胞攻擊癌細胞 之雙特異性抗體。Τ-細胞隨後攻擊目標癌細胞。BiTE抗體 147960.doc •60· 201041882 之實例包含但不限於阿德木單抗（adecatumumab)(Micromet MT201)、不來木單抗（blinatumomab)(Micromet MT103) 等。未受理論限制’ T-細胞引起目標癌細胞之凋亡的其中 一機理為藉由包含穿洞素及顆粒酶B之溶細胞顆粒組分之 胞外分泌。於此，顯示Bcl-2衰減穿洞素及顆粒酶B引起的 凋亡。此等數據表明Bcl-2之抑制可增強τ-細胞靶向癌細胞 時所引起的細胞毒性作用（Sutton等人（1997) J. Immunol. 158:5783-5790) 〇 〇

SiRNA為具有内源RNA驗或化學上經改質的核苦酸之分 子。改質未消除細胞活性，而增強安定性及/或增加細胞 效力。化學改質之實例包含硫代磷酸酯基、2，_脫氧核苷 酸、含2’-〇CH3-之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2，-甲氧 基乙基核糖核苷酸、其組合等，siRNA可具有不同長度（例 如’ 10-200 bps)及結構（例如’發夾結構、單/雙股、凸 起、刻痕/間隙、失配）且於細胞中處理以提供活性基因沉 Q 默。雙股siRNA(dsRNA)之每一股（鈍端）或不對稱端（突出 物）具有相同數量的核苷酸。丨_2個核苷酸之突出物可存在 於有義氣及/或反義股上，及存在於給定股之5,_及/或3,_ 端。例如’顯示靶向Mel-Ι之siRNA可提高ABT-263之活性 (Tse 等人（2〇08) cancer Res· 68:3421-3428及文中參照）。 夕價結合蛋白為含有兩個或更多抗原結合點之結合蛋 白。多價結合蛋白經改造具有三個或更多個抗原結合點且 般不為自然發生的抗體。術語「多特異性結合蛋白」意 心可結合兩個或多個相關或不相關標靶之結合蛋白。雙可 I47960.doc -61 · 201041882 變域（DVD)結合蛋白為結合含有兩個或多個抗原結合點之 蛋白的四價或多價結合蛋白。此等DVD可為單特異性 (即，可結合一抗原）或多特異性（即，可結合兩或多個抗 原）。將含有兩重鏈DVD多肽及兩輕鏈DVD多肽之DVD結 合蛋白稱爲DVD Ig's。DVD Ig之每一半含有一重鏈DVD多 肽、一輕鏈DVD多肽、及兩個抗原結合點。每一結合點含 有一重鍵可變域及一輕鍵可變域且每一抗原結合處之抗原 結合總共涉及6個CDR。 PARP抑制劑包含但不限於ABT-888、奥拉派力伯 (olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-lOOl、ONO-2231 等。 另或替代之，本發明之組合物可與選自以下之一或多種 抗癌劑以組合療法投與：ABT-1 00、N-乙醯基秋水仙醇-0-填酸S旨、阿曲丁（acitretin)、AE-941、糖苦配基原人參二 醇、阿格拉賓（arglabin)、三氧化二砷、AS04佐劑-經吸收 之HPV疫苗、L-天冬酿胺酸酶、阿納托。坐（atamestane)、阿 曲生坦（atrasentan)、AVE-8062、波生坦（bosentan)、堪佛 司非米德（canfosfamide)、CanvaxinTM、卡妥索單抗 (catumaxomab)、CeaVac™、西莫白介素（celmoleukin)、考 白他汀（combrestatin A4P)、肯特素拉德謹威（contusugene ladenovec)、Cotara™、環丙孕酮（cyproterone)、脫氧助間 型黴素（deoxycoformycin)、右雷佐生（dexrazoxane)、Ν,Ν-二乙基-2-(4-(苯曱基）苯氧基）乙胺、5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸、二十二礙六稀酸/紫杉醇、綿内醋（discodermolide)、 147960.doc •62- 201041882 乙丙昔羅（efaproxiral)、蒽雜他瑞（enzastaurin)、埃坡黴素 B(epothilone B)、乙炔基尿嘴咬、依昔舒林（exisulind)、發 利麥（falimarev)、Gastrimmune™、GMK 疫苗、GVAXTM、 鹵夫酮（halofuginone)、組胺（histamine)、經基脲 (hydroxycarbamide)、伊班膦酸（ibandronic acid)、替伊莫 單抗（ibritumomab tiuxetan)、IL-13-PE38、伊納利馬 (inalimarev)、介白素 4、KSB-3 11、蘭瑞肽（lanreotide)、 來那度胺（lenalidomide)、洛伐尼（lonafarnib)、洛伐他汀 (lovastatin)、5,10-亞曱基四氫葉酸、米伐木肽（mifamurtide) 、米替福新（miltefosine)、莫特沙芬（motexafin)、奥利默 森（oblimersen)、OncoVAXTM、Osidem™、經紫杉酵白蛋 白安定之奈米顆粒、聚楚胺酸紫杉醇（paclitaxel poliglumex)、帕米膦酸（pamidronate)、盤尼圖單抗 (panitumumab)、聚乙二醇化干擾素 a(peginterferon alfa)、 培加帕酶（pegaspargase)、脫氫雌馬酴（phenoxodiol)、聚 (I)-聚（C12U)、丙卡巴井（procarbazine)、豹虫圭酶（ranpirnase) 、内比馬斯塔（rebimastat)、重組四價HPV疫苗、角鯊胺 (squalamine)、星形孢菌素（staurosporine)、STn-KLH 疫 苗、T4核酸内切酶V、他扎羅汀（tazarotene)、6,6',7,12-四 曱氧基-2,2'-二曱基-1 β-berbaman、沙立度胺（thalidomide)、 TNFeradeTM、131I-托西莫單抗（131I-tositumomab)、曲貝特 汀（trabectedin)、三嗓酮（triazone)、腫瘤壞死因子、 UkrainTM、牛痘-MUC-1疫苗、L-纈胺酸-L-硼脯胺酸、 Vitaxin™、維特斯朋（vitespen)、°坐來膦酸（zoledronic 147960.doc -63- 201041882 acid)及佐柔比星（zorubicin)。 於一實施例中，將治療有效量之含有術_263雙棚之 本發明的組合物投與至有需要之個體以治療期間抗〉周亡 Bcl-2蛋白、抗调亡Bc1_Xl蛋白及抗阔亡Bd w蛋白中一或 多者係過度表達的疾病。 於另一實施例中，將治療有效量之含有八8丁_263雙—hci 之本發明的組合物投與至有需要之個體以治療異常細胞生 長及/或失調性〉周亡之疾病。 此等疾病之實例包含但不限於癌症、間皮瘤、膀耽癌、 胰腺癌、皮膚癌、腦或頸部腫瘤、表皮或眼内黑色素瘤、 卵巢癌乳癌、子呂癌、輸卵管癌瘤、子宮内膜癌瘤、子 宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門 區域癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及/或十二指腸）癌、慢 性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食管癌、 小腸癌、内分泌系統癌 '甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺 癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞（肝 臟及/或膽管）癌、原發性或次發性中樞神經系統腫瘤、原 發性或次發性腦腫瘤、霍奇金氏（Hodgkin's)病、慢性或急 性白血病、慢性粒細胞性白血病、淋巴球性淋巴瘤、淋巴 細胞白血病、濾泡淋巴瘤、T-細胞或B-細胞源之淋巴瘤、 黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列 腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂 癌、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非 霍奇金氏（Hodgkin's)淋巴瘤、脊柱瘤、腦幹膠質瘤、垂體 147960.doc -64- 201041882 腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉 瘤、神經母細胞瘤、視網媒母細胞瘤或其等組合。 於一特定實施例中，將治療有效量之包含ABT-263雙-HC1的本發明組合物投與至需要其患者以治療膀胱癌、腦 癌、乳癌、骨藤癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、 急性淋巴細胞性白血病、腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴 細胞性白血病、濾泡淋巴瘤、T-細胞或B-細胞源之淋巴 瘤、黑色素瘤、粒細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢 癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。 根據此等任意實施例，將組合物與一種或多種其它治療 劑以單療法或組合療法投與。 例如，一種治療個體間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚 癌、腦或頸部腫瘤、表皮或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳 癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌、陰 道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區域癌、胃 癌、胃腸（胃、結腸直腸及/或十二指腸）癌、慢性淋巴細胞 性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食管癌、小腸癌、内 分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織 肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞（肝臟及/或膽管） 癌、原發性或次發性中樞神經系統腫瘤、原發性或次發性 腦腫瘤、霍奇金氏（Hodgkin’s)病、慢性或急性白血病、慢 )生粒細胞性白血病、淋巴球性淋巴瘤、淋巴細胞白血病、 濾泡淋巴瘤、τ_細胞或B —細胞源之淋巴瘤、黑色素瘤、多 發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞 147960.doc -65- 201041882 肺癌、腎及/或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經 系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏 (Hodgkin's)淋巴瘤、脊柱瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、腎 上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌 '纖維肉瘤、神經母 細胞瘤、視網膜母細胞瘤或其等組合之方法，其包含對該 個體投與治療有效量之包含ABT-263雙-HC1及（b)依託泊苷 (etoposide)、長春新驗（vincristine)、CHOP、利妥昔單抗 (rituximab)、雷帕黴素（rapamycin)、R-CHOP、RCVP、 DA-EPOCH-R或波替單抗（bortezomib)中一者或多者之本發 明組合物。 於特定實施例中，將治療有效量之包含ABT-263雙-HC1 之本發明組合物與依託泊皆（etoposide)、長春新驗 (vincristine)、CHOP、利妥昔單抗（rituximab)、雷帕黴素 (rapamycin)、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或波替單抗 (bortezomib)以單療法或組合療法投與至有需要之個體以 治療淋巴惡性腫瘤’諸如B-細胞淋巴瘤或非霍奇金氏 (Hodgkin's)淋巴瘤。 於其他特定實施例中，將治療有效量之包含ABT-263雙-HC1之本發明組合物與依託泊苷（etoposide)、長春新鹼 (vincristine)、CHOP、利妥昔單抗（rituximab)、雷帕黴素 (rapamycin)、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或波替單抗 (bortezomib)以單療法或組合療法投與至有需要之個體以 治療慢性淋巴細胞性白血病或急性淋巴細胞性白血病。 本發明亦提供一種保持癌症患者血流中ABT-263及/或一 147960.doc •66- 201041882 種或多種其代謝物之治療有效血漿濃度之方法，其包含對 該個體投與如文中所述之醫藥組合物，其劑量量相杂於約 50至約500 mg ABT_263/天，平均投藥間隔為約3小時至約 7天。 ' 治療有效血漿濃度尤其取決於患者之特定癌症、此癌症 之階段、嚴重性及攻擊性、及需要的結果（例如，稃定、 腫瘤生長減慢、腫瘤縮小、轉移的風險性降低等）。最佳 為當血漿濃度足以就治療癌症而言提供益處時，不應足以 ® 引起不利的副作用至不受歡迎或無法忍受的程度。 為治療常見癌症及淋巴惡性腫瘤，諸如特定言之非霍奇 金氏（Hodgkin’s)淋巴瘤，在大多數情況中，ABT-263之血 漿浪度應保持在約0.5至約1〇 pg/mi。因此，在abt-263療 法期間’穩態Cmax —般不應超過約1〇 pg/mi，且穩態cmin一 般不應低於約0.5 pg/ml。進一步發現最佳挑取以上提供範 圍内之日劑量量及以有效提供穩態下不大於約5，例如不 Q 大於約3之Cmax/Cmin比的平均投藥間隔。應了解更長的投 藥間隔將得到更大的cmax/cmin比。具體而言，穩態下，本 發明指約3至約8 gg/ml之ABT-263 Cmax及約1至約5 pg/ml - 之 Cmin。 根據本發明，有效保持治療有效ABT-263血漿濃度之曰 劑量量為約50至約500 mg。於大多數情況中，適宜的曰劑 量量為約200至約400 mg。具體而言，日劑量量可例如為 約 50、約 1〇〇、約150、約 200、約 250、約 300、約 350、約 400 ' 約 450或約 500 mg ° 147960.doc -67- 201041882 有效保持治療有效ABT-263血漿濃度之平均投藥間隔為 約3小時至約7天。於大多數情況中，適宜的平均投藥間隔 為約8小時至約3天，或約12小時至約2天。通常適宜的為 每曰一次（q.d.)的投與。 於其他實施例中，根據本發明之投與可餵有或未餵有食 物，即非禁食或禁食狀態。一般最佳將本發明組合物投與 至非禁食患者。 關於本發明之進一步信息可獲自Tse等人（2008) Cancer Res. 68:3421-3428近期發表的文章且其補充資料在線獲自 Cancer Research(cancerres.aacrjournals.org/)。該文章及其 補充資料之全文係以引入的方式併入文中。 【圖式簡單說明】 圖1為ABT-263雙-HC1晶型I之PXRD掃描圖；及 圖2為ABT-263雙-HC1晶型II之PXRD掃描圖。 147960.doc 68-

Claims (1)

1. 201041882 七、申請專利範圍： 1· 一種化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基）-5,5-二甲基-1-環己-i_ 婦-1·基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲醯基 基）_〗-((苯基硫）甲基）丙基）胺基-3-((三氟甲基）磺醯基）苯 績酿胺雙鹽酸鹽（ABT-263雙-HC1)。 2·如請求項1之化合物，其係呈固態形式。 3·如請求項1之化合物，其以每毫升介質至少約}毫克ΑΒτ_ 263游離鹼等效物之濃度於助溶介質中呈增溶形式。

   4. 如請求項1之化合物，呈其結晶多晶型〗，其特徵至少為 粉末X-射線繞射峰於以下位置之任一處或多處：6 8、 7.2、8.5、18.5及 18.7 〇2θ，±〇·2 °2Θ。 5. 如請求項4之結晶多晶型，立胜料 夕日日i其特徵至少為粉末X-射線繞 射峰係於上述每一位置。 ❹ 6·之結晶多晶型’其特徵在於粉末X-射線繞射 圖實質上係如以下表所示

   147960.doc 201041882 7·如凊求項1之化合物，呈其結晶多晶型π，其特徵至少為 叙末乂_射線繞射峰係於3.7或7.4。20，±〇.2。20。 8. 如凊求項7之多晶型，其特徵至少為粉末X-射線繞射峰 係於3.7與7.4。20，±()2。20。 9. 如凊求項7之多晶型，其特徵為粉末χ_射線繞射圖實質 上係如下表所示： _ 峰位置(02θ) 相對強度 -__3.7 6.0 __7.4 100.0 __12.1 5.3 __15.6 8.6 16.1 16.2 16.6 21.6 __18.3 70.2 - 19.0 13.4 1〇.種如β青求項1之化合物，其係溶劑化物晶體，其包含 經有機溶劑溶劑化之ΑΒΤ—263雙-HC1。 11. 如《月求項1G之溶劑化物，其中該有機溶劑係、選自由乙 醇、“丙醇、2-丙醇、2_丁醇、第三丁醇、硝基甲烷、 乙腈、丙腈、甲酸乙醋、乙酸甲醋、乙酸乙酯、乙酸1 :醋、丙嗣、甲基乙基酮、甲基異丙酮m 笨、甲苯’及丁基鍵組成之群。 12· 一種製備如請求項4之結晶多晶型之方法，其包含脫去 ABT-263雙-HC1之乙醇、卜丙醇、2，醇、2 丁醇、第三 丁醇、乙腈、丙腈'甲酸乙醋、乙酸甲酿、乙酸乙醋、 酸異丙醋、丙酮、甲基異丙，、1，4-二。惡烧、笨、甲 本或丁基謎溶劑化物之溶劑。 I47960.doc 201041882 13. 14. 15. 16. 〇 17. 18. 19. Ο 20. 21. 一種製備如請求項7之結晶多晶型的方法，其包含ΑΒΤ-雙HC1之甲基乙基酮溶劑化物的脫溶劑化。 一種醫藥組合物’其包含ABT-263雙_HC1及一種或多種 醫藥上可接受的賦形劑。 如晴求項14之組合物’其包含abT-263雙-HC1之結晶多 晶型I。 如吻求項14之組合物，其包含ABT-263雙-HC1之結晶多 晶型II。 如請求項14之組合物’其包含ABT-263雙-HC1於包含脂 溶劑之載劑中的溶液。 一種ABT-263雙-HC1或包含ΛΒΤ-263雙-HC1及一種或多 種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物的用途，其係用 於治療以抗〉周亡Bcl-2家族蛋白之阔亡功能紊亂及/或過 度表達爲特徵的疾病，此係藉由對患有該疾病的個體投 與治療有效量之ABT-263雙-HC1或該醫藥組合物。 如請求項18之用途，其中該或該醫藥組 合物係經口、非經腸、舌下、經頰、鼻内、經肺、局 部、經皮、皮内、經眼、經耳、經直腸、經陰道、胃 内、顱内、滑囊腔内或關節内途徑投與。 如請求項18或請求項19之用途，其中該痂戚氣 T邊疾病為贅瘤性疾 病。 如請求項20之用途’其中該贅瘤性疾病係選 •曰田癌症、 間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、腦或頸部腫瘤 皮或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮声、 』、輸卵管癌 147960.doc 201041882 瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨 癌、結腸癌、直腸癌、肛門區域癌、胃癌、胃腸（胃、結 腸直腸及/或十二指腸）癌、慢性淋巴細胞性白血病、急 性淋巴細胞性白血病、食管癌、小腸癌、内分泌系統 癌、曱狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌'軟組織肉瘤、 尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞（肝臟及/或膽管）癌、 原發性或次發性中樞神經系統腫瘤、原發性或次發性腦 腫瘤、霍奇金氏（Hodgkin's)病、慢性或急性白血病、慢 性粒細胞性白血病、淋巴球性淋巴瘤、淋巴細胞白血 病、濾泡淋巴瘤、T_細胞或B —細胞源之淋巴瘤、黑色素 瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺 癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂 癌、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、 非霍奇金氏（Hodgkin’s)淋巴瘤、脊柱瘤' 腦幹膠質瘤' 垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖 維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤及其等組合組 成之群。 22.如請求項20之用途，其中該贅瘤性疾病為淋巴惡性腫 瘤。 23·如請求項22之用途，其中該淋巴惡性腫瘤為非霍奇金氏 (Hodgkin's)淋巴瘤。 24. 如請求項20之用途，其中該贅瘤性疾病為慢性淋巴細胞 性白血病或急性淋巴細胞性白血病。 25. 如請求項18至24中任一項之用途，其中該組合物係以約 I47960.doc 201041882 50至約500 mg ABT-263游離鹼等效物/天之劑量經口投與 且平均治療間隔為約3小時至約7天。 26.如請求項18至24中任一項之用途，其中該組合物係以約 200至約400 mg ΑΒΤ-263游離鹼等效物/天之劑量每日經 口投與一次。

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