CN101220008B - 化合物abt-263的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物ABT-263的合成方法，主要包括以下步骤：化合物5与化合物9在碱性条件下反应得到化合物13，化合物13与化合物12，溶于二氯甲烷，加入EDCI和DMAP，室温反应24小时，旋干，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离，得到化合物ABT-263。本发明采用不同的起始原料和不同的合成路线；采用了更易得的原料和方法，并改进了2-氟三氟甲基苯硫醚的氧化方法，避免了大量重金属会对环境造成污染，采用催化量的三氧化铬，使得产率从17％提高到90％；采用Mannich反应使得反应步骤缩短，产率提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种Bcl-2和Bcl-xl抑制剂化合物ABT-263的合成方法。
技术背景
化合物ABT-263(如下结构式所示)是Bcl-2家族蛋白拮抗剂，能够有效诱导肿瘤细胞凋亡。bc1-2家族蛋白在许多肿瘤细胞中高水平表达，能抑制肿瘤细胞凋亡，进而对肿瘤的形成、发展和药物耐药性起重要作用。临床前研究显示ABT-263能够杀死一定的肿瘤细胞，如非小细胞肺癌细胞，并增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。ABT-263已经进入I期临床研究，适应症包括淋巴瘤、慢性淋巴性白血病和一些实体肿瘤。
关于该化合物的结构目前只有美国专利申请US2007027135(Benzoylaminoarylsulfonamide as apoptosis promoters and their preparation，pharmaceuticaicompositions and use in the treatment of cancers)涉及到，从结构上看该化合物主要涉及三个片段的合成，片段1已经有美国专利申请US2005272744(Preparation ofN-sulfonylcarboximidamides for use as apoptosis promoters.)报道，我们采用不同的起始原料和合成路线，缩短了反应步骤，提高了产率；片段2中US2007027135对其类似物合成中采用光催化下用试剂三氟甲基碘制备，由于三氟甲基碘为气体，操作相对困难，而且光催化需要特殊的设备，氧化过程中使用重金属，带来的环境污染，该专利并没有报道合成的产率，有可能收率很低，所有这些缺点，使得该方法很难大量制备该化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种ABT-263的合成方法，该方法使得三废减少，简化合成步骤，收率提高，合成工艺操作简单，易于控制。
为实现本发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种化合物ABT-263的合成方法，主要包括以下步骤：
(1)合成化合物12
(a)将多聚甲醛，4，4-二甲基环己酮和4-哌嗪基苯甲酸叔丁酯，加入有机溶剂中，滴加浓盐酸调pH值到3，回流2-4小时，浓缩，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到化合物10，所述有机溶剂是叔丁醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇，或异丁醇等，其中，化合物10的结构式为
(b)制备4-氯溴苯格氏试剂，化合物10溶于四氢呋喃，-20--40℃逐滴加入到格式试剂中，逐渐升至室温，反应3-5小时，加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物11，其中，化合物11的结构式为
(c)化合物11在6N盐酸中回流3-6小时，用碱中和，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，过柱，得到化合物12；所述碱为碳酸氢钠，碳酸钠或氢氧化钠；
(2)化合物12，EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)和化合物13溶于二氯甲烷，室温反应24小时，二氯甲烷稀释后，用饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩，过柱得到化合物ABT-263，其中，化合物13的结构式为
优选地，所述化合物13的合成方法包括以下步骤：
(d)化合物7与氯磺酸在85-100度反应24小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，得到化合物8；该化合物8在0℃与25-28％的氨水在二氧六环中反应5分钟，加盐酸中和，出现白色沉淀，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，和沉淀合并，得化合物9，其中，化合物7、8和9的结构式分别为
(e)将化合物5与化合物9和碱溶于DMSO(二甲基亚砜)中，室温搅拌12-18小时，加入乙酸乙酯稀释，用稀盐酸洗，水洗，饱和氯化钠洗，有机相干燥浓缩，过柱得化合物13，
其中，化合物5结构式为
所述碱为二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，或氢氧化钾。
优选的，所述化合物7的合成包括以下步骤：
(f)2-硝基苯二硫与三氟醋酸钾在有机溶剂中混合后，在180度反应后，待放出二氧化碳后，升温至230度，收集蒸馏出的油状物，残余的部分减压蒸馏，将两部分馏分合并；将合并的馏分加到高碘酸和三氧化铬的乙腈溶液中，室温反应24小时，旋干有机相，用还原剂将过量的氧化剂除去，待溶液变为澄清的蓝色溶液后，乙酸乙酯萃取浓缩，干燥，过柱得化合物6；所述有机溶剂为DMSO或环丁砜；所述氧化剂为高碘酸或三氧化铬；所述还原剂为氯化亚锡、亚硫酸钠，或亚硫酸氢钠；其中，化合物6的结构式为
(g)无水氟化钾，四苯基溴化磷和化合物6溶于DMSO中，130度反应15分钟，冷却后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得化合物7。
更优选地，步骤(f)中的所述有机溶剂为环丁砜；所述还原剂为亚硫酸钠。
所述化合物5的合成包括如下步骤：
(h)采用(R)-N-叔丁氧羰基天冬氨酸-4-苄酯为起始原料，溶于有机溶剂中，-10℃加入碱，然后滴加氯甲酸酯，反应20-30分钟后，加入还原剂，滴加醇，反应结束后，减压除去有机溶剂，加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并，干燥浓缩，过柱得到化合物1；所述有机溶剂为乙醚，四氢呋喃或二氧六环；所用碱为三乙胺，二异丙基乙胺或N-甲基吗啡琳；所用氯甲酸酯为氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丙酯，氯甲酸丁酯或氯甲酸异丁酯；所用还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，或三乙酰氧基硼氢化钠；所用醇为甲醇，或乙醇；其中化合物1的结构为
(i)偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷溶于有机溶剂中，逐滴加入化合物1，然后加入苯硫酚，反应24小时后，减压除去有机溶剂，过柱分离，得到化合物2；所述有机溶剂为二氯甲烷，或氯仿，其中，化合物2的结构式为
(j)将所述化合物2溶于有机溶剂，在-78℃滴加还原剂，反应4-6小时，加入饱和氯化铵终止反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩，过柱得到化合物3，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述还原剂为二异丙基氢化铝或红铝；其中，化合物3的结构式为
(k)将所述化合物3溶于有机溶剂中，加入吗啡琳、还原剂和少量酸调pH到3，反应24小时，加入10％氢氧化钠终止反应，乙酸乙酯萃取，合并，干燥，浓缩，过柱的化合物4；所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷或四氢呋喃；所述还原剂为硼氢化钠，三乙酰硼氢化钠或氰基硼氢化钠；所述酸为盐酸或冰醋酸；其中，化合物4的结构式为
(L)化合物4溶于有机溶剂中，加入酸，反应2-5小时，用碱调pH至9，乙酸乙酯萃取，合并，干燥浓缩，过柱得化合物5；所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；所用酸为三氟乙酸或盐酸；所用碱为氢氧化钠，碳酸氢钠，或碳酸钠。
更优选的，步骤(h)中，所述有机溶剂为四氢呋喃；所用碱N-甲基吗啡琳；所用氯甲酸酯为氯甲酸异丁酯。步骤(j)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述还原剂为二异丙基氢化铝。步骤(k)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述还原剂为三乙酰硼氢化钠；所述酸为冰醋酸。
具体地，片段1、2、3的合成步骤如下：
片段1
片段2
其中，化合物8-11是新合成的化合物。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)合成方法简单，条件温和，特别是在合成片段1时，从酯还原为醛，经还原氨化得到Boc保护的片段1；
(2)原料易得，产率得到大幅度提高；所采用试剂、原料都比较容易购得。特别是将氧化的产率从17％提高到90％以上，也避免了专利使用重金属带来的环境污染。
(3)反应步骤缩短；无论片段1，3都比现有技术中的合成方法缩短，特别是片段3中采用Mannich反应，缩短路线，提高了产率。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：
化合物1的合成
在500mL三口烧瓶中，加入200mL四氢呋喃，-10℃下加入20mL N-甲基吗啡琳和(R)-N-叔丁氧羰基天冬氨酸-4-苄酯(32.3g，0.1mol)，搅拌下逐滴加入氯甲酸叔丁酯(16.2g，0.12mol)，反应30分钟，加入硼氢化钠(7.6g，0.2mol)，逐滴加入甲醇150ml，搅拌2小时；将有机溶剂旋干，加水150ml，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并，干燥，浓缩，过柱，得到化合物119.7g，产率64％。
化合物2的合成
偶氮二甲酸二乙酯(13g，75mmol)和三苯基磷(19.6g，75mmol)溶于150mL二氯甲烷中，逐滴加入化合物1(15.5g，50mmol)，随后加入苯硫酚(8.25g，75mmol)，室温搅拌24小时，旋干有机溶剂，柱层析分离得到化合物2(11.2g，产率56％)。
化合物3的合成：
化合物2(8g，20mmol)溶于150mL二氯甲烷中，-78℃，逐滴加入25mL 1M DIBAL-H(二异丙基氢化铝)甲苯溶液，反应5小时，加入饱和氯化铵100mL，分层后，水层用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，干燥，浓缩，过柱得产物化合物3(5.1g，产率87％)。
化合物4的合成：
化合物3(2.95g，10mmol)溶于30mL二氯甲烷，加入吗啡琳(1.3g，15mmol)，三乙酰硼氢化钠(3.2g，15mmol)和1ml冰醋酸，室温搅拌24小时，反应结束后，加入100mL 10％NaOH，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，干燥浓缩，过柱得产物3.2g，产率85％。
化合物5的合成：
化合物4(1.8g，5mmol)溶于有机溶剂5ml二氯甲烷中，加入20mL 6N HCl回流3-4小时，10％氢氧化钠中和至pH9，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过柱得产物1.2g，产率91％。
化合物6的合成：
2-硝基苯二硫(6.16g，20mmol)和三氟醋酸钾(6.08g，40mmol)溶于5ml环丁砜中，180℃反应，待放出二氧化碳后，升温到230℃，收集馏分，减压蒸馏与前面收集的馏分合并；高碘酸(13.68g，60mmol)加入20mL乙腈，室温搅拌2小时，加入三氧化铬(30mg，3mmol)，将前面的馏分加入到该溶液中，反应24小时，浓缩后，加入饱和亚硫酸钠溶液，待溶液变为澄清蓝色后，用乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析，浓缩得产物2.24g，两步收率44％。
化合物7的合成：
无水氟化钾(0.58g，10mmol)和四苯基溴化磷(1.05g，2.5mmol)，化合物6(1.28g，5mmol)溶于10mL干燥DMSO中，130℃反应15分钟，冷却后加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过柱得产物0.74g，收率65％。
化合物9的合成：
化合物7(456mg，2.0mml)加入1mL氯磺酸，90℃反应24小时，加水10ml终止反应后，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，得到化合物8，将该化合物8于0℃溶于1ml二氧六环后，加入2mL26％的氨水，搅拌5分钟，盐酸中和，产生白色沉淀，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩和滤饼合并即为产物，得400mg，两步收率65％.
化合物10的合成
多聚甲醛(60mg，20mmol)，4，4-二甲基环己酮(1.89g，1.5mmol)和4-哌嗪苯甲酸叔丁酯溶于10mL叔丁醇中，加入0.5mL浓盐酸调pH值到3，回流3小时，浓缩，加入饱和碳酸氢钠20mL，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过柱分离得产物1.72g，收率43％。
化合物11的合成：
化合物10(1.2g，3mmol)溶于20mL四氢呋喃，-30℃逐滴加入4-氯溴苯(1.15g，6mmol)和镁粉(0.22g，9mmol)制备的格氏试剂。反应逐渐升至室温，反应4小时，加入饱和氯化铵30mL，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得产物1.34g，收率87％。
化合物12的合成：
化合物11(1.03g，2mmol)在10mL 6M的HCl中回流4小时，用碳酸氢钠调PH至6，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得产物0.75g，收率85％。
化合物13的合成：
化合物5(266mg，1mmol)，化合物9(307mg，1mmo)和二异丙基乙胺0.5mL溶于5mLDMSO中，搅拌16小时，乙酸乙酯稀释，用3M盐酸洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，过柱得产物482mg，收率87％。
ABT-263的合成：
化合物12(219mg，0.5mmol)，EDCI(195mg，1.0mmol)，DMAP(122mg，1.0mmol)和化合物13(305mg，0.55mmol)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌24小时，加入50mL二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩，过柱得产物ABT-263408mg，收率84％。
Claims (8)
1.一种化合物ABT-263的合成方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
(1)合成化合物12 
(a)将多聚甲醛，4，4-二甲基环己酮和4-哌嗪基苯甲酸叔丁酯，加入有机溶剂中，滴加浓盐酸调pH值到3，回流2-4小时，浓缩，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到化合物10，所述有机溶剂是叔丁醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇或异丁醇，其中，化合物10的结构式为 
(b)制备4-氯溴苯的格氏试剂，化合物10溶于四氢呋喃，-20--40℃(逐滴加入到格氏试剂中，逐渐升至室温，反应3-5小时，加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物11，其中，化合物11的结构式为 
(c)化合物11在6N盐酸中回流3-6小时，用碱中和，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，过柱，得到化合物12；所述碱为碳酸氢钠，碳酸钠或氢氧化钠；
(2)化合物12，EDCI，DMAP和化合物13溶于二氯甲烷，室温反应24小时，二氯甲烷稀释后，用饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩，过柱得到化合物ABT-263，其 中，化合物13的结构式为 
2.按照权利要求1化合物ABT-263的合成方法，其特征是，
所述化合物13的合成方法包括以下步骤：
(d)化合物7与氯磺酸在85-100度反应24小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，得到化合物8；该化合物8在0℃与25-28％的氨水在二氧六环中反应5分钟，加盐酸中和，出现白色沉淀，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，和沉淀合并，得化合物9，其中，化合物7、8和9的结构式分别为
(e)将化合物5与化合物9和碱溶于DMSO中，室温搅拌12-18小时，加入乙酸乙酯稀释，用稀盐酸洗，水洗，饱和氯化钠洗，有机相干燥浓缩，过柱得化合物13，其中，化合物5结构式为 
；所述碱为二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，或氢氧化钾。
3.根据权利要求2所述化合物ABT-263的合成方法，其特征是，所述化合物7的合成包括以下步骤：
(f)2-硝基苯二硫与三氟醋酸钾在有机溶剂中混合后，在180度反应后，待放出二氧化碳后，升温至230度，收集蒸馏出的油状物，残余的部分减压蒸馏，将两部分馏分合并；将合并的馏分加到高碘酸和三氧化铬的乙腈溶液中，室温反应24小时，旋干有机相，用还原剂将过量 的氧化剂除去，待溶液变为澄清的蓝色溶液后，乙酸乙酯萃取浓缩，干燥，过柱得化合物6；所述有机溶剂为DMSO或环丁砜；所述氧化剂为高碘酸或三氧化铬；所述还原剂为氯化亚锡、亚硫酸钠，或亚硫酸氢钠；其中，化合物6的结构式为 
(g)无水氟化钾，四苯基溴化磷和化合物6溶于DMSO中，130度反应15分钟，冷却后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得化合物7。
4.根据权利要求3所述化合物ABT-263的合成方法，其特征是，步骤(f)中的所述有机溶剂为环丁砜；所述还原剂为亚硫酸钠。
5.根据权利要求2所述化合物ABT-263的合成方法，其特征是，所述化合物5的合成包括如下步骤：
(h)采用(R)-N-叔丁氧羰基天冬氨酸-4-苄酯为起始原料，溶于有机溶剂中，-10℃加入碱，然后滴加氯甲酸酯，反应20-30分钟后，加入还原剂，滴加醇，反应结束后，减压除去有机溶剂，加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并，干燥浓缩，过柱得到化合物1；所述有机溶剂为乙醚，四氢呋喃或二氧六环；所用碱为三乙胺，二异丙基乙胺或N-甲基吗啡琳；所用氯甲酸酯为氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丙酯，氯甲酸丁酯或氯甲酸异丁酯；所用还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，或三乙酰氧基硼氢化钠；所用醇为甲醇，或乙醇；其中化合物1的结构为 
(i)偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷溶于有机溶剂中，逐滴加入化合物1，然后加入苯硫酚，反应24小时后，减压除去有机溶剂，过柱分离，得到化合物2；所述有机溶剂为二氯甲烷，或氯仿，其中，化合物2的结构式为
(j)将所述化合物2溶于有机溶剂，在-78℃滴加还原剂，反应4-6小时，加入饱和氯化铵终止反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩，过柱得到化合物3，所述有机 溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述还原剂为二异丙基氢化铝或红铝；其中，化合物3的结构式为 
(k)将所述化合物3溶于有机溶剂中，加入吗啡琳、还原剂和少量酸，调pH到3，反应24小时，加入10％氢氧化钠终止反应，乙酸乙酯萃取，合并，干燥，浓缩，过柱得化合物4；所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷或四氢呋喃；所述还原剂为硼氢化钠，三乙酰硼氢化钠或氰基硼氢化钠；所述酸为盐酸或冰醋酸；
其中，化合物4的结构式为 
(L)化合物4溶于有机溶剂中，加入酸，反应2-5小时，用碱调pH至9，乙酸乙酯萃取，合并，干燥浓缩，过柱得化合物5；所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；所用酸为三氟乙酸或盐酸；所用碱为氢氧化钠，碳酸氢钠，或碳酸钠。
6.根据权利要求5所述化合物ABT-263的合成方法，其特征是，步骤(h)中，所述有机溶剂为四氢呋喃；所用碱N-甲基吗啡琳；所用氯甲酸酯为氯甲酸异丁酯。
7.根据权利要求5所述化合物ABT-263的合成方法，其特征是，步骤(j)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述还原剂为二异丙基氢化铝。
8.根据权利要求5所述化合物ABT-263的合成方法，其特征是，步骤(k)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；所述酸为冰醋酸。
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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