CN101389637A - 铂(ⅱ)配合物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明的名称是铂(II)配合物的制备。本发明涉及一种从其二卤代铂(II)前驱体制备草酸根合铂(II)配合物的方法，所述前驱体具有中性单齿或二齿非脱离性共配位体。其中特别感兴趣的是奥沙利铂。该方法包括在非水溶剂或混合溶剂体系中使含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物与草酸盐反应的步骤。混合溶剂体系是指含有非水溶剂和水的溶剂混合物。根据本发明，非水溶剂是醇。
Description
技术领域
[0001] 本发明涉及从其二卤代铂(II)前驱体制备草酸根合铂(II)配合物，所述前驱体具有中性单齿或二齿非脱离性共配位体。其中特别感兴趣的是顺式-草酸根(反式-l-1，2-环己二胺)合铂(II)(cis-oxalato(trans-1-1，2-cyclohexanediamine)platinum(II))(亦被称为奥沙利铂(oxaliplatin))，其由于它的抗癌活性已经变得越来越重要。
背景技术
[0002]含有中性二齿配位体(“非脱离性基团”)的二羧酸根合铂(II)配合物(如奥沙利铂)在过去已经通过利用银盐从该配合物中去除卤离子的方法合成。该方法中银化合物的使用导致众多污染物，而为了达到适合用于抗癌药剂目的的纯度，这些污染物必须通过进一步的方法去除。
[0003]奥沙利铂及其药物特性首次由Kidani等公开在J Med Chem，1978，21，13135和美国专利号4,169,846中。在这篇专利中，卤代铂化合物被用作原料。卤离子通过银盐去除，其后，以其游离酸或盐的形式引入草酸根。
[0004]一般地，生产奥沙利铂的方法如下所示：
[0005]步骤1.
1摩尔K2PtX4+1摩尔L→PtLX2+2X-
X＝Cl、Br、I并且L＝反式-l-1，2-二氨基环己烷
步骤2.
1摩尔PtLX2+2摩尔AgNO3→PtL(H2O)2 2++2AgX+2NO3 -或
1摩尔PtLX2+1摩尔Ag2Y→PtL(H2O)2 2++2AgX+Y2-
Y＝SO4 2-
步骤3.
PtL(H2O)2 2++Z2(草酸根)→PtL(草酸根)+2Z+
Z＝K+、Na+或H+
[0006]在Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K名下的美国专利5,290,961教导，上述方法具有许多杂质被引入产物的缺点。这些杂质包括未反应的PtLX2、AgX和Ag+。PtLX2的存在归因于其在水中一般不溶的本性。因此，大量的水必须用在步骤2中以溶解PtLX2。这防止了AgX从溶液中被完全去除，尽管它在水中不溶。通过使用草酸银对上述方法进行改变也记载在几篇专利中(WO 2006/023154A1、US5420319、美国专利号5,338,874和5,420,319，其也在Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K.名下)，它们教导生产高光学纯的草酸根(反式-l-1，2-二氨基环己烷)合铂(II)的方法，其可被用作制癌剂的活性药物成分。然而，这些方法也采取了复杂的多步骤途径，其利用了最终也必须从该工艺中去除的银化合物。
发明内容
[0007]根据本发明，提供了一种从其二卤代铂(II)前驱体制备草酸根合铂(II)配合物的方法，所述前驱体具有中性单齿或二齿非脱离性共配位体。其中特别感兴趣的是奥沙利铂。该方法包括在非水溶剂或混合溶剂体系(混合溶剂体系是指含有非水溶剂和水的溶剂混合物)中使含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物与草酸盐反应的步骤，其中非水溶剂是醇。
[0008]醇是任何含有羟基的有机分子，其相对于与OH部分键合的碳原子周围的取代来说是伯的、仲的或叔的，如具有排列R1-CH2-OH、R1R2-CH-OH或R1R2R3-C-OH的有机分子，其中R1至R3是有机的(烷基或芳基)。优选地，醇具有3个或更多个、一般地4-10个、优选地5-10个碳原子并且一般是支化的。醇的实例包括异戊醇(3-甲基-1-丁醇)、叔丁醇(2-甲基-2-丙醇)和2-辛醇(2-羟基辛烷)。
[0009]草酸盐可以是金属草酸盐，一般地碱金属草酸盐如草酸铷或草酸铯；优选地草酸铯。
[0010]草酸盐优选地为有机草酸盐如四烷基或芳基铵化合物，举例来说，草酸四乙铵、草酸四丙铵、草酸四丁铵或草酸四苯基鏻，优选地草酸四丁铵。“有机草酸盐”是指其中阳离子是有机的草酸盐。
[0011]根据本发明的优选实施方式，有机草酸盐的水溶液优选地是通过将草酸溶解在期望有机阳离子的氢氧化物盐、优选地氢氧化四丁铵的溶液中制备的。向溶液中加入含有中性单齿或二齿配位体的顺式-二卤代铂(II)化合物，其典型地为反式-l-1，2-二氨基环己烷并且其中卤素优选地为氯，接着加入醇以形成混合溶剂体系，其中顺式-二卤代铂(II)化合物被草酸根合铂(II)配合物产物如奥沙利铂取代，其从溶液中沉淀出来。
[0012]混合溶剂体系中醇:水的比例(v/v)可以为从70:30至99:1，更优选地为80:20至99:1，最优选地为90:10。
[0013]优选地，含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物与草酸盐以1:1以上、一般地在1:1与1:15之间、优选地在1:1与1:5之间、最优选地从1:2至1:2.5的摩尔比进行反应。
[0014]反应可以在从70℃至110℃、优选地从75℃至95℃、最优选地从85℃至90℃的范围内的温度下进行。
[0015]溶剂体系中含有中性二齿配位体的卤代铂(II)配合物的量可以为5g/L以上，优选地为10g/L以上，更优选地为20g/L以上，更优选地为30g/L以上，最优选地为40g/L以上。
[0016]草酸根合铂(II)配合物产物可以通过将产物溶解在加热的水中来提纯。当约95％的产物在溶液中时，将它过滤，并且所得液体被冷却以形成产物的沉淀晶体，其可以通过抽滤进行收集，用若干小体积无水丙酮进行洗涤并且被干燥，以提供第一批产物。随后的固体批产物是通过在真空下浓缩母液并且用dmf(二甲基甲酰胺)进行洗涤，接着用丙酮进行洗涤和干燥而得到的。随后的那批与第一批混合以提供最终的纯产物。
[0017]卤代铂(II)配合物中的卤可以是Cl、Br或I，优选地Cl。
[0018]有利地，含有中性二齿配位体的卤代铂(II)配合物是光学纯的。
[0019]卤代铂(II)配合物中中性二齿配位体可以是胺，例如1，2-二氨基环己烷。
[0020]卤代铂(II)配合物优选地为二氯-(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，最优选地顺式-二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷))铂(II)。
具体实施方式
[0021]PCT专利公开号WO 2006/024897——其内容在本文中被引入作为参考——描述了一种制备含有中性二齿配位体的铂(II)配合物如奥沙利铂的方法。该方法包括在水性溶剂(水)、非水溶剂或混合溶剂体系中使含有中性二齿配位体的卤代铂(II)配合物与草酸盐反应的步骤。所述的非水溶剂是酰胺，一般地二甲基甲酰胺(dmf)。根据本发明，已经发现醇作为非水溶剂的使用具有比dmf意想不到的优点。
[0022]光学纯的反式-l-1，2-二氨基环己烷被用于从K2PtX4，其中X＝CI、Br、I，优选地X＝CI中制备顺式-二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)形式的光学纯的含有中性二齿配位体的卤代铂配合物。
[0023]光学纯的反式-l-1，2-二氨基环己烷与铂(II)化合物如K2PtX4，其中X是CI、Br或I，一般地是K2PtCI4，进行反应，形成顺式-二卤代(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，一般地是顺式-二氯代(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。该方法被描述在Inorganica Chimica Acta(1985)108：pp63-66中(其内容在本文中被引入作为参考)。
[0024]光学纯的顺式-二卤代(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，一般地顺式-二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，然后在非水溶剂或混合溶剂体系(混合溶剂体系是指含有非水溶剂和水的溶剂混合物)中与草酸盐反应，其中非水溶剂是醇。
[0025]在本发明的优选实施方式中，有机草酸盐(如，四烷基或芳基铵化合物诸如草酸四乙铵、草酸四丙铵或草酸四丁铵)的水溶液是通过在氢氧化四烷基铵的溶液中溶解草酸并且将pH调节至7而制备的。优选的有机草酸盐是草酸四丁铵。向该溶液中加入顺式-二卤代(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，其中卤素优选地为氯(如二氯((1R，1R)-(-)-1，2-二氨基环己烷)铂(II))，接着加入醇以提供混合溶剂体系。醇可以是任何含有羟基的有机分子，其相对于与OH部分键合的碳原子周围的取代来说是伯的、仲的或叔的。醇可以是具有排列R1-CH2-OH、R1R2-CH-OH或R1R2R3-C-OH的有机分子，其中R1至R3是有机的(烷基或芳基)，最优选地为从丁基至辛基范围内的烷基。醇的实例包括异戊醇(3-甲基-1-丁醇)、叔丁醇(2-甲基-2-丙醇)和2-辛醇(2-羟基辛烷)。混合溶剂体系中醇:水的比例(v/v)可以为从70:30至99:1，更优选地为80:20至99:1，最优选地为90:10。顺式-二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)和草酸盐以1:1以上、一般地在1:1与1:10之间、优选地在1:1与1:5之间、最优选地从1:2至1:2.5的摩尔比进行反应。溶剂中顺式-二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)的量可以为5g/L以上，优选地为10g/L以上，更优选地为20g/L以上，更优选地为30g/L以上，最优选地为40g/L以上。顺式-二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)与溶剂的这种高比例使得该方法特别适合于在工业规模上生产奥沙利铂。反应混合物在70℃至110℃、优选地75℃至95℃、最优选地85℃至95℃的高温下连续搅拌6-10小时，一般地8-10小时。在这段时间期间，相对不溶的顺式-二卤代(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)被草酸根合铂(II)配合物取代(在本发明的优选实施方式中，为白色奥沙利铂)，其从溶液中沉淀出来。然后，该混合物被冷却至2-4℃，并且该固体通过抽滤收集并且用若干体积的无水丙酮进行洗涤。草酸根合铂(II)配合物作为晶体固体被回收，产率高达85％。晶体固体的提纯可以通过将固体溶解在预热至70-75℃的水中来实现。当约95％的固体在溶液中时，将它过滤，并且液体在4℃下被冷却6-10小时。沉淀晶体通过抽滤进行收集，用若干小体积无水丙酮进行洗涤并且在50℃下干燥，以提供第一批产物，产率高达50％(基于顺式-二卤代(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II))。随后的产物是通过在真空下浓缩母液得到的。如果所得固体被小量未反应的黄色顺式-二卤代(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)污染，后面的产物可以通过用最小体积的dmf仔细洗涤而去除。所得固体然后用丙酮进行洗涤并且在50℃下被干燥，并且混合的产物能得到总产量高达74％。在该方法被用于生产奥沙利铂的情况下，得到纯的白色奥沙利铂产物。总奥沙利铂产物产率约为74％(基于顺式-二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II))，其光学纯度≥99％ee/LC并且化学纯度≥99％。
[0026]草酸四烷基铵可以通过将一摩尔当量的草酸与两摩尔当量的氢氧化四烷基铵的40％水溶液混合而制备。该溶液在室温下搅拌直至草酸溶解，其后pH被调节至7(采用上述同样的氢氧化四烷基铵溶液)。
[0027]上述方法可以被用于形成许多其它带有中性二齿配位体的铂(II)配合物(如在WO2005/051966和WO2006/024897中描述的中性二齿配位体，其内容在此被引入以作参考)，并且可能形成其中性二齿配位体含有除了N以外的配位原子、一般为S的铂(II)配合物，例如：
·带有S配位原子如硫醚S的中性二齿杂环胺，其包含下列通式所示的化合物：
1-烷基/芳基-2-烷基硫代烷基/芳基杂环胺，特别地咪唑或吡啶；
·氨基烷基硫代烷基/芳基化合物；
·二硫醚，如2，5-二噻己烷。
[0028]下列2-甲基硫代烷基咪唑和吡啶中性二齿配位体：
配位体(i) 1-甲基-2-甲基硫代甲基咪唑
配位体(ii) 1-甲基-2-甲基硫代乙基咪唑
配位体(iii) 1-甲基-2-甲基硫代丙基咪唑
配位体(iv) 1-丁基-2-甲基硫代甲基咪唑
配位体(v) 1-丁基-2-甲基硫代乙基咪唑
配位体(vi) 2-甲基硫代甲基吡啶
配位体(vii) 2-甲基硫代乙基吡啶
配位体(viii) 2-甲基硫代丙基吡啶
[0029](采用在JGH du Preez，TIA Gerber，W Edge，VLV Mtotywa andBJAM van Brecht.Nitrogen Reagents in Metal Ion Separation.X1.TheSynthesis and Extraction Behaviour of a New NS imidazole Derivative.SoIv.Extr.& Ion Exch.(2001)19(1)，143-154(其内容在此被引入以作参考)中描述的方法制备)
可被用在本发明的方法中以制备上述咪唑和吡啶(i)至(viii)的2-甲基硫代烷基配合物。
[0030]由本发明的方法所制备的咪唑的2-甲基硫代烷基配合物的实例显示在下列结构通式(I)中，其中R1和R2可选自烷基(如CH3、C2H5等)和芳基(如苯基)。咪唑的典型2-甲基硫代烷基配合物是下列配合物(i)至(v)：
通式(I)
配合物(i) R1＝CH3 R2＝CH3
配合物(ii) R1＝CH3 R2＝C2H5
配合物(iii) R1＝CH3 R2＝C3H7
配合物(iv) R1＝C4H9 R2＝CH3
配合物(v) R1＝C4H9 R2＝C2H5
[0031]配合物(i)至(v)的化学名称是：
配合物(i) (1-甲基-2-甲基硫代甲基咪唑)草酸根合铂(II)
配合物(ii) (1-甲基-2-甲基硫代乙基咪唑)草酸根合铂(II)
配合物(iii) (1-甲基-2-甲基硫代丙基咪唑)草酸根合铂(II)
配合物(iv) (1-丁基-2-甲基硫代甲基咪唑)草酸根合铂(II)
配合物(v) (1-丁基-2-甲基硫代乙基咪唑)草酸根合铂(II)
[0032]可用本发明的方法制备的吡啶的2-甲基硫代烷基配合物的实例显示在下列结构通式(II)中，其中R2可选自烷基(如CH3、C2H5等)和芳基(如苯基)。吡啶的典型2-甲基硫代烷基配合物是下列化合物(vi)至(viii)：
通式(II)
配合物(vi) R2＝CH3
配合物(vii) R2＝C2H5
配合物(viii) R2＝C3H7
[0033]配合物(vi)至(viii)的化学名称是：
配合物(vi) (2-甲基硫代甲基吡啶)草酸根合铂(II)
配合物(vii) (2-甲基硫代乙基吡啶)草酸根合铂(II)
配合物(viii) (2-甲基硫代丙基吡啶)草酸根合铂(II)
[0034]下列配位体：
配位体(ix) 1-氨基-2-硫代甲基乙烷
配位体(x) 1-氨基-2-硫代乙基乙烷
可被用于制备下列草酸铂(II)的脂肪族氨基硫醚配合物：
配合物(ix) (1-氨基-2-硫代甲基乙烷)草酸根合铂(II)
配合物(x) (1-氨基-2-硫代乙基乙烷)草酸根合铂(II)
[0035]可被用在本发明的方法中的其它卤代铂(II)配合物包括其中性二齿配位体含有除了N以外的配位原子、一般为S的卤代铂(II)配合物，例如：
·带有S配位原子如硫醚S的中性二齿杂环胺，其包含下列通式所示的化合物：
1-烷基/芳基-2-烷基硫代烷基/芳基杂环胺，特别地咪唑或吡啶；
·氨基烷基硫代烷基/芳基化合物；
·二硫醚，如2，5-二噻己烷。
中性二齿配位体可选自上述配位体i)至x)中任一种。
[0036]卤代铂(II)配合物可通过使铂(II)化合物如K2PtX4，其中X是卤素如Cl、Br或I，优选地Cl与合适的中性二齿配位体反应而制备。如此形成的典型卤代铂(II)配合物显示在下列结构通式(III)中，其中R1和R2可选自烷基(如CH3、C2H5等)和芳基(如苯基)。
通式(III)
[0037]
配合物(xi) R1＝CH3 R2＝CH3
配合物(xii) R1＝CH3 R2＝C2H5
配合物(xiii) R1＝CH3 R2＝C3H7
配合物(xiv) R1＝C4H9 R2＝CH3
配合物(xv) R1＝C4H9 R2＝C2H5
[0038]配合物(xi)至(xv)的化学名称是：
配合物(xi) 二氯-(1-甲基-2-甲基硫代甲基咪唑)铂(II)
配合物(xii) 二氯-(1-甲基-2-甲基硫代乙基咪唑)铂(II)
配合物(xiii) 二氯-(1-甲基-2-甲基硫代丙基咪唑)铂(II)
配合物(xiv) 二氯-(1-丁基-2-甲基硫代甲基咪唑)铂(II)
配合物(xv) 二氯-(1-丁基-2-甲基硫代乙基咪唑)铂(II)
[0039]可被用在本发明的方法中的其它卤代铂(II)配合物包括具有中性单齿配位体的卤代铂(II)配合物，如顺式-二氯二氨基铂(II)(顺铂(cisplatin))。顺式-二氯二氨基铂(II)、草酸四丁铵和包含醇如异戊醇的混合溶剂体系可以在75℃下剧烈搅拌10h以产生顺式-二氨基草酸根合铂(II)的白色沉淀。在该反应混合物中，顺铂:草酸盐的比例可为1:2.5，醇:水的比例可为95:5并且在反应混合物中顺铂的量可为6.7g/L。
[0040]醇代替dmf用作本发明的溶剂或溶剂部分具有下列优点：
(i)粗制产物的产率在醇体系中更高，与dmf体系中67％相比，高达85％。
(ii)醇体系利用了8小时的单一反应，其直接产生粗制白色晶体。这些晶体被洗涤并重结晶。dmf体系在6-10小时初始反应后是多步骤的，蒸发dmf溶剂并且残余物被溶解在热水中并被过滤。蒸发水并且所得残余物用乙醇处理以除去残余的草酸四丁铵和其衍生物。固体通过离心回收并且然后必须用dmf洗涤，之后才能获得白色奥沙利铂产物。因此是复杂耗时的方法。
(iii)醇体系中奥利沙铂的不溶性致使非常容易过滤的产物渐进结晶，其也驱使反应更接近完成并且同时避免了产物分解。
(iv)醇的更小给体数(更弱的给体性)限制了通过配位形成中间溶剂化产物。形成这些产物的证据在dmf溶剂体系中被发现。
(v)醇体系中纯产物的产率，与dmf体系中的30％至36％相比明显更高，即72％(参见WO 2006/024897的实施例3和6)。
[0041]本发明现在将参考下面非限定性实施例更详细地描述。
实施例1
[0042]向固体二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)(10g，0.0263mol)中加入草酸四丁铵的水溶液，其通过将草酸(8.29g，0.0658mol)溶解在氢氧化四丁铵的40％溶液(约88mL，0.131mol)中并且调节pH至7而制备，接着加入1.1L异戊醇(3-甲基-1-丁醇)。在该混合物中，铂(II)化合物:草酸盐的摩尔比为1:2.5，醇：水的比例(v/v)为95:5并且在溶剂反应混合物中二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)的量为8.3g/L。
[0043]该混合物被搅拌8小时，同时其内部温度恒温保持在85℃。在这段时间期间，相对不溶的二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)被白色奥沙利铂取代，从溶液中沉淀出来。
[0044]其后，该混合物在4℃下被冷却，固体通过抽滤进行收集，并且用若干体积的无水丙酮进行洗涤。相对纯的奥沙利铂被回收为灰白色晶体固体，产率为83％(8.71g)。
[0045]通过将上述固体溶解在预加热至70-75℃的500mL水中进行提纯。当约95％的物质在溶液中时，它被过滤并且液体在4℃下冷却6-10小时。沉淀的白色晶体通过抽滤进行收集，用若干小体积的无水丙酮进行洗涤并且在50℃下干燥。产率＝47％(4.9g)。(第一批产物)
[0046]随后的产物是通过在真空下浓缩母液而得到的。所得固体带有黄色染色，这是由于被少量未反应的二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)污染。
[0047]后者通过用最小体积的dmf仔细洗涤去除，直至黄色被去掉。然后白色固体用丙酮进行洗涤并且在50℃下干燥。
[0048]混合的产物(1 & 2)总计7.47g(总产率72％)。
实施例2
[0049]将PtdachCl2(50g，0.132mol)、草酸四丁铵(274ml，0.96M)(通过将33.2g草酸溶解在0.35L 40％的氢氧化四丁铵中并蒸发110mL水而制备)和异丙醇(925ml)装入到反应器中。在混合物中，PtdachCl2:草酸盐的摩尔比为1:2，醇:水的比例(v/v)为90:10，并且反应混合物中PtdachCl2的量为42g/L。混合物在剧烈搅拌伴随下被加热至其内部温度88℃ 8-10小时。在这段时间期间，相对不溶的PtdachCl2被白色奥利沙铂取代，其从反应混合物中沉淀出来。
[0050]反应后，该混合物被冷却至内部温度2-4℃ 1-2小时，然后沉淀通过在烧结玻璃过滤器上抽滤进行回收。得到粗产率86％(45g)的奥利沙铂(相对于PtdachCl2)。
[0051]通过在75℃的温度下将粗制固体溶解在2.5L水中进行提纯。当约95％的物质在溶液中时，它被过滤并且液体在4℃下冷却6-10小时。沉淀的晶体通过抽滤进行收集，并且用无水丙酮进行洗涤。产率＝28g(50％，相对于PtdachCl2)。
[0052]随后的产物是通过在60℃真空下浓缩母液而得到的。沉淀的白色固体被收集，用无水丙酮进行洗涤并且在60℃真空下进行干燥。
[0053]产物的结合产率为65％(相对于PtdachCl2)。
实施例3
[0054]PtdachCl2(10g，0.026mol)、草酸四丁铵(0.066mol)(通过将8.3g草酸溶解在88mL 40wt％的氢氧化四丁铵溶液中并调节pH至7而制备)和520ml 2-辛醇在85℃一起搅拌10小时。在该混合物中，PtdachCl2:草酸盐的摩尔比为1:2.5，醇:水的比例(v/v)为90:10，并且反应混合物中PtdachCl2的量为16g/L。
[0055]在这段时间期间，相对不溶的PtdachCl2被白色奥利沙铂取代，其从反应混合物中沉淀出来。反应后，该混合物在4℃下被冷却，该固体通过抽滤进行收集并且用若干体积的无水丙酮进行洗涤。相对纯的奥利沙铂被回收为灰白色晶体固体，产率为80％(相对于PtdachCl2)。
[0056]通过在预热至75℃的450mL水中溶解上述固体进行提纯。当约95％的物质在溶液中时，它被过滤并且液体在4℃下冷却6-10小时。沉淀的白色晶体通过抽滤进行收集，并且用若干小体积的无水丙酮进行洗涤并且在50℃下干燥。产率＝50％(相对于PtdachCl2)。
[0057]随后的产物是通过在60℃真空下浓缩母液而得到的。
[0058]混合的产物(1 & 2)总计7.37g(70％，相对于PtdachCl2)。
实施例4
[0059]将顺式-二氯二氨基铂(II)(顺铂)(10g，0.033mol)、草酸四丁铵(0.083mol)(通过将10.5g草酸溶解在112ml 40％的氢氧化四丁铵溶液中并调节pH至7而制备)和1.4L异戊醇，在75℃下剧烈搅拌10小时。在该混合物中，顺铂:草酸盐的摩尔比为1:2.5，醇:水的比例(v/v)为95:5，并且反应混合物中顺铂的量为6.7g/L。在这段时间期间，形成白色沉淀顺式-二氨基草酸铂(II)。反应后，通过过滤回收白色固体，粗产率为96％。
[0060]通过在75℃下从水中重结晶进行提纯，提供5g纯的顺式-二氨基草酸铂(II)(产率47％，相对于顺铂)。
Claims (38)
1.一种制备含有中性单齿或二齿配位体的铂(II)配合物的方法，所述方法包括在非水溶剂或混合溶剂体系中使含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物与草酸盐反应的步骤，其中所述非水溶剂是醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇是具有排列R1-CH2-OH、R1R2-CH-OH或R1R2R3-C-OH的有机分子，其中R1至R3是有机的烷基或芳基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述醇具有3个或更多个碳原子。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述醇具有4-12个碳原子。
5.根据权利要求4述的方法，其中所述醇具有5-10个碳原子。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述醇是3-甲基-1-丁醇(异戊醇)。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述醇是2-甲基-2-丙醇(叔丁醇)。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述醇是2-羟基辛烷(2-辛醇)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述草酸盐是有机草酸盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述有机草酸盐是四烷基铵或芳基铵化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述有机草酸盐是草酸四乙铵、草酸四丙铵、草酸四丁铵或草酸四苯基鏻。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述有机草酸盐是草酸四丁铵。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂是混合溶剂体系。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在所述混合溶剂体系中醇：水的比例(v/v)为从70:30至99:1。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在所述混合溶剂体系中醇：水的比例(v/v)为从80:20至99:1。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在所述混合溶剂体系中醇：水的比例(v/v)为90:10。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物以1:1以上的摩尔比与所述草酸盐反应。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物以1:1与1:15之间的摩尔比与所述草酸盐反应。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物以1:1与1:5之间的摩尔比与所述草酸盐反应。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物以1:2与1:2.5之间的摩尔比与所述草酸盐反应。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在70℃至110℃的范围内的温度下进行。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述反应在75℃至95℃的范围内的温度下进行。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在85℃至95℃的范围内的温度下进行。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述溶剂体系中含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物的量在5g/L以上。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在所述溶剂体系中含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物的量在10g/L以上。
26.根据权利要求25所述的方法，其中在所述溶剂体系中含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物的量在30g/L以上。
27.根据权利要求26所述的方法，其中在所述溶剂体系中含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物的量在40g/L以上。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述卤代铂(II)配合物中的卤素是Cl、Br或I。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述卤素是Cl。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述含有中性单齿或二齿配位体的卤代铂(II)配合物是光学纯的。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述卤代铂(II)配合物中的配位体是中性二齿配位体。
32.根据权利要求31所述的方法，其中在所述卤代铂(II)配合物中所述中性二齿配位体是胺。
33.根据权利要求32所述的方法，其中在所述卤代铂(II)配合物中所述中性二齿配位体是1，2-二氨基环己烷。
34.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中在所述卤代铂(II)配合物中的配位体是中性单齿配位体。
35.根据权利要求34所述的方法，其中在所述卤代铂(II)配合物中所述中性单齿配位体是胺。
36.根据权利要求35所述的方法，其中在所述卤代铂(II)配合物中所述中性单齿配位体是顺式-二氯二氨基铂(II)。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述卤代铂(II)配合物是二氯-(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述卤代铂(II)配合物是顺式-二氯(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。
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