CN102127119A - 一种米铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种米铂的制备方法，所述方法是以顺式-二卤代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂与十四酸盐为起始原料，在适宜溶剂中反应得到米铂。该方法没有银离子残留，不使用有毒溶剂，路线短，操作简便，所得产品质量好，收率高，成本低，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种米铂的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
米铂是由日本住友制药株式会社研制并开发上市的新型铂类抗肿瘤药物，临床上用于治疗肝癌。其英文名称为Miriplatin(代号为：SM-11355)，化学名称为：顺-[(1R，2R)-1，2-环己二胺-N，N’]双十四酰氧基合铂一水合物。
专利CN200810195189.9公开了一种米铂的制备方法，是采用顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂与十四酸盐，其中十四酸盐分别为十四酸钠、十四酸钾和十四酸铵，以水为溶剂，但在制备顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂须以顺式-二卤代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和硝酸银制备得到，会有少量银离子残留，影响产品质量，收率低。
专利WO94/14470公开了一种制备脂溶性铂络合物的制备方法，其中米铂的制备方法是由顺式-二碘[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂与十四酸银在氯仿中反应制得，该方法制备得到的米铂会有少量银离子残留，同时会有对人体有害的氯仿残留。
日本专利JP11-315088和JP2004-83508公开的米铂制备方法是在水中将顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂与硝酸银反应得到顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂溶液，再加入氯仿和十四酸制备得到。
该方法制备得到的米铂同样会有少量银离子残留，同时会有对人体有害的氯仿残留，且总收率低。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术中制备路线的不足，提供了一种米铂的制备方法，提供一种新的合成路线，该方法没有银离子残留，不使用有毒溶剂，路线短，操作简便，所得产品质量好，收率高，成本低，易于工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种米铂的制备方法，其特征在于，1mol的顺式-二卤代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(I)与0.5-5mol的十四酸盐(II)在溶解量的反应溶剂中反应得到米铂(III)，其中反应温度为40～100℃，反应时间为1-10天；
路线如下：
其中，X代表氯原子、溴原子或碘原子；M代表钠、钾、氨、钙或含氮的有机碱。
优选的，
所述的含氮的有机碱为三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺或二乙胺。
所述的反应溶剂为水、醇之一或者组合。所述的醇为叔丁醇、乙醇、甲醇、异丁醇或异丙醇。水与醇组合时的醇的质量浓度为1-20％。
上述制备方法中，顺式-二卤代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(I)与十四酸盐(II)的摩尔比优选为：1∶2-2.5。
上述制备方法中，反应温度优选为40-60℃。
上述制备方法中，反应时间优选为48-100h。
本发明更为优选的方案如下：
在100ml烧瓶中，加入60ml水，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.25g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应48小时，再加热至70℃，反应1小时，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得3.42g米铂，收率为97.72％。化学纯度：99.86％。光学纯度：99.96％。
顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂的合成需使用顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂或顺式-二碘代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂与硝酸银在水中反应，经过滤、浓缩、析晶、过滤和干燥得顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂，会有银离子残留，然后再与十四酸在氯仿、二氯甲烷等溶剂中反应；或与十四酸盐在水中制得米铂。经研究发现，在水或醇中，顺式-二卤代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂在水中溶解度较米铂小，在40℃以上十四酸盐可以溶解在水中，可直接采用顺式-二卤代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和十四酸盐在水或醇中反应，所生成的米铂直接从水中析出，经过滤、干燥等简单操作得到米铂，不需要使用硝酸银，故没有银离子残留。
本发明的米铂的制备方法和路线，操作简便，路线短，产品分离方便，没有银离子残留，不使用有毒溶剂，反应过程中不使用二类有机溶剂提取，对操作人员身体有益，同时对环境友好。所得产品质量好(化学纯度达99.5％，光学纯度大于99.9％)，收率高，达92％以上，较其它路线高10％以上，成本低，易于工业化生产。依据本发明米铂的制备方法制备的注射用米铂，生产成本低，质量高，可以很大程度上降低患者的不良反应和治疗费用。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并不局限于此。本发明未作具体说明的均为现有技术。
实施例1
在100ml烧瓶中，加入60ml水，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.25g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应48小时，再加热至70℃，反应1小时，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得3.42g米铂，收率为97.72％。化学纯度：99.86％。光学纯度：99.96％。
实施例2
在100ml烧瓶中，加入60ml水，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.25g十四酸钠，加热至40℃，搅拌反应10天，再加热至70℃，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得类白色3.38g米铂，收率为96.05％。化学纯度：99.91％。光学纯度：99.94％。
实施例3
在100ml烧瓶中，加入60ml水，2.53g顺式-二碘代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.25g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应10天，再加热至70℃，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得淡黄色3.23g米铂，收率为91.78％。化学纯度：99.86％。光学纯度：99.96％。
实施例4
在500ml烧瓶中，加入120ml叔丁醇，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.25g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应24小时，再加入350ml叔丁醇和10ml水，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色3.25g米铂，收率为92.36％。化学纯度：99.92％。光学纯度：99.91％。
实施例5
在100ml烧瓶中，加入60ml水，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.4g十四酸钾，加热至50℃，搅拌反应48小时，再加热至70℃，反应1小时，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得类白色3.43g米铂，收率为98.0％。化学纯度：99.91％。光学纯度：99.95％。
实施例6
在100ml烧瓶中，加入60ml水，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.21g十四酸铵，加热至50℃，搅拌反应48小时，再加热至70℃，反应1小时，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得类白色3.42g米铂，收率为97.72％。化学纯度：99.88％。光学纯度：99.92％。
实施例7
在100ml烧瓶中，加入60ml水，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.36g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应48小时，再加热至70℃，反应1小时，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得3.43g米铂，收率为98.0％。化学纯度：99.25％。光学纯度：99.94％。
实施例8
在100ml烧瓶中，加入60ml水，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.48g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应48小时，再加热至70℃，反应1小时，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得3.38g米铂，收率为96.57％。化学纯度：99.12％。光学纯度：99.92％。
实施例9
在500ml烧瓶中，加入120ml，95％乙醇，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.25g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应240小时，过滤，得类白色3.28g米铂，收率为93.72％。化学纯度：99.62％。光学纯度：99.93％。
实施例10
在500ml烧瓶中，加入120ml异丁醇，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.25g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应72小时，再加入350ml异丁醇和10ml水，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色3.26g米铂，收率为92.64％。化学纯度：99.52％。光学纯度：99.92％。
对比例：
对比例的制备：
日本专利JP11-315088的制备方法如下：
将25g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂加入水中，滴加硝酸银溶液，在50-60℃反应3小时，过滤，加入十四酸的氯仿溶液和氢氧化钠，在50℃反应2小时，分出氯仿，减压蒸干，加入异丙醇和水，加热至55℃溶解，冷却至室温，过滤得42.42g米铂。
表1本发明制备方法与对比例的收率及纯度对比
由以上对比可知：采用本工艺路线制备米铂的收率较文献高10％。同时，本工艺路线制备的米铂没氯仿等有机溶剂和银离子残留。
Claims (7)
1.一种米铂的制备方法，其特征在于1mol的顺式-二卤代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(I)与0.5-5mol的十四酸盐(II)在溶解量的反应溶剂中反应得到米铂(III)，其中反应温度为40～100℃，反应时间为1-10天；
制备路线如下：
其中，X代表氯原子、溴原子或碘原子；M代表钠、钾、氨、钙或含氮的有机碱。
2.如权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于所述的含氮的有机碱为三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺或二乙胺。
3.如权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于所述的反应溶剂为水、醇之一或者组合；所述的醇为叔丁醇、乙醇、甲醇、异丁醇或异丙醇；水与醇组合时的醇的质量浓度为1-20％。
4.如权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于所述的顺式-二卤代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂与十四酸盐的摩尔比例为1∶2-2.5。
5.如权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于反应温度为40-80℃。
6.如权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于反应时间为48-100h。
7.如权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于制备方法如下：
在100ml烧瓶中，加入60ml水，1.71g顺式-二氯代[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂和2.25g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应48小时，再加热至70℃，反应1小时，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得3.42g米铂，收率为97.72％；化学纯度：99.86％；光学纯度：99.96％。
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