CN103739631A - 一种抗肿瘤药物卡铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物卡铂的制备方法，是以四氯亚铂酸钾为初始原料，四氯亚铂酸钾与碘化钾反应生成四碘亚铂酸钾，四碘亚铂酸钾与自制氨水反应制得顺式-二碘二胺合铂，顺式-二碘二胺合铂与硝酸亚铜反应得到铂的硝酸盐中间体，所得中间体与环丁二羧酸钠反应制得卡铂，四氯亚铂酸钾∶碘化钾∶硝酸亚铜∶环丁二羧酸钠的质量比为3∶(5.4～5.6)∶(1.55～1.6)∶2.06。采用本发明制备方法所得卡铂的收率高达95%以上，产品纯度高达99.9%，重金属离子极低，降低了产品的毒副作用，杂质控制良好，总杂质≤0.1%，最大单个杂质≤0.04%；本发明提供了一种新的抗肿瘤药物卡铂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药工程技术领域，具体地说，是一种抗肿瘤药物卡铂的制备方法。
背景技术
卡铂（carboplatinum）是一种铂类化合物，化学名：顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨基合铂，分子式：C6H12N2O4Pt，与紫杉醇和多烯紫杉醇等抗癌药物配合使用，是治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤的首选药物。
卡铂为第二代铂类化合物，其生化特征与顺铂相似，但肾毒性、耳毒性、神经毒性尤其是胃肠道反应明显低于顺铂，卡铂与顺铂有不完全的交叉耐药性。因此，在顺铂无效的情况下，卡铂仍可起到杀灭肿瘤细胞的作用，是广泛受到重视的药物，与顺铂一样同属细胞周期非特异性药物。近年来卡铂在市场上的总体销售态势呈现出迅速的上升势头。
卡铂的传统生产工艺复杂，收率较低，成本高，杂质含量高，卡铂产品影响患者治疗效果。中国专利文献CN200810058096.1，申请日2008年2月5日，公开了一种合成抗肿瘤药物卡铂的方法，是以顺式-二碘二氨合铂为反应物，加入去离子水搅拌均匀后，在避光条件下加入Hg2(NO3)2·2H2O悬浊液反应，滤除碘化亚汞，滤液升温后加入1,1-环丁基二羧酸钠反应，得到卡铂产品，按此专利操作所得产品纯度不高，杂质同样给患者带来毒副作用，影响治疗效果。
关于本发明的卡铂的制备方法，目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗肿瘤药物卡铂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种抗肿瘤药物卡铂的制备方法，以四氯亚铂酸钾为初始原料，四氯亚铂酸钾与碘化钾反应生成四碘亚铂酸钾，四碘亚铂酸钾与自制氨水反应制得顺式-二碘二胺合铂，顺式-二碘二胺合铂与硝酸亚铜反应得到铂的硝酸盐中间体，所得中间体与环丁二羧酸钠反应制得卡铂，具体包括以下详细步骤：
（1）以四氯亚铂酸钾为初始原料，将碘化钾水溶液慢慢加至四氯亚铂酸钾溶液中，室温避光搅拌30～50分钟，得到含有四碘亚铂酸钾的反应液A；
（2）称取氯化铵溶于氢氧化钾水溶液中，将此溶液加至步骤（1）所述的反应液A中，室温避光搅拌1～1.2小时，得到含有顺式-二碘二胺合铂的反应液B；将反应液B减压过滤得到滤饼Ⅰ和滤液，滤液静置过夜后减压过滤得到滤饼Ⅱ，滤饼Ⅰ和滤饼Ⅱ用水洗涤至中性，然后依次用无水乙醇、无水乙醚洗涤，最后35℃真空干燥过夜得到顺式-二碘二胺合铂产品；
（3）将步骤（2）所得的顺式-二碘二胺合铂加水搅拌，然后加入硝酸亚铜，43～48℃避光反应3～4小时，得到含有铂的硝酸盐中间体的反应液C，将反应液C减压过滤除去碘化亚铜，得到含有铂的硝酸盐中间体的滤液；
（4）将环丁二羧酸钠固体加至步骤（3）中所述的滤液中，43～48℃搅拌4～4.5小时，得到反应液D；将氯化钠固体加入反应液D中，43～48℃搅拌2～2.5小时，得到反应液E；反应液E静置12小时以上，减压过滤以除去残余铜离子与氯化钠生成的氯化亚铜，所得滤饼Ⅲ用水洗涤后再过滤，合并滤液，总滤液45℃减压浓缩后放置析晶，再经减压过滤得滤饼Ⅳ，滤饼Ⅲ和滤饼Ⅳ合并后依次用无水乙醇、无水乙醚洗涤，室温真空干燥过夜，得纯品卡铂；
四氯亚铂酸钾∶碘化钾∶硝酸亚铜∶环丁二羧酸钠的质量比为3∶(5.4～5.6)∶(1.55～1.6)∶2.06；反应流程为
优选地，四氯亚铂酸钾∶碘化钾∶硝酸亚铜∶环丁二羧酸钠的质量比为3∶5.5∶1.55∶2.06。
优选地，步骤（1）中所述的四氯亚铂酸钾溶液的制备方法为：将四氯亚铂酸钾溶于水中，减压过滤除去铂黑，滤液即为四氯亚铂酸钾溶液。
优选地，步骤（1）中所述的搅拌时间为40分钟。
优选地，步骤（2）中所述的氢氧化钾水溶液的浓度为1mol/L。
优选地，步骤（2）中，氯化铵和氢氧化钾水溶液的用量为：每0.94克氯化铵溶于17.6毫升氢氧化钾水溶液中，所述的氯化铵与初始原料四氯亚铂酸钾的质量比为(0.94～0.95)∶3。
优选地，步骤（3）中，硝酸亚铜加入后，45℃避光反应3小时。
优选地，步骤（4）中，所述的氯化钠与初始原料四氯亚铂酸钾的质量比为0.1∶3。
优选地，步骤（4）中，环丁二羧酸钠加入后，45℃搅拌4小时，得到反应液D。
优选地，步骤（4）中，氯化钠加入后，45℃搅拌2小时，得到反应液E。
本发明优点在于：
1、采用本发明制备方法所得卡铂的收率高达95%以上，合成反应中的辅料成本降低，合成成本不超过1万元/公斤，制备成本低；
2、卡铂产品纯度高达99.9%，重金属离子极低，降低了产品的毒副作用，杂质控制良好，总杂质≤0.1%，最大单个杂质≤0.04%，其他通用指标符合2010版中国药典和注册标准规定；
3、本发明提供了一种新的抗肿瘤药物卡铂的制备方法。
附图说明
附图1是实施例2中的产品卡铂的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
向50mL单口反应瓶中加入3g四氯亚铂酸钾，加20mL水溶解，减压过滤除去少量铂黑。称取5.4g碘化钾，加6.5mL水溶解，将碘化钾水溶液慢慢加至四氯亚铂酸钾滤液中，室温避光搅拌30min，得到含有四碘亚铂酸钾的反应液。称取0.94g氯化铵，溶于17.6mL1M氢氧化钾水溶液中，将此溶液加至上述反应液中，继续室温避光搅拌1小时，得到含有顺式-二碘二胺合铂的反应液。将反应液减压过滤得到滤饼Ⅰ和滤液，滤液静置过夜后减压过滤得到滤饼Ⅱ，滤饼Ⅰ和滤饼Ⅱ均用水洗涤至中性，然后依次用少量无水乙醇、无水乙醚洗涤，最后35℃真空干燥过夜，得到3.46g顺式-二碘二胺合铂产品，摩尔收率为99.1%。
向单口反应瓶中加入上步操作所得的3.46g顺式-二碘二胺合铂，加入100mL水，搅拌。称取1.55g硝酸亚铜，加至反应瓶中，加水至140mL，45℃避光搅拌3小时，得到含有铂的硝酸盐中间体的反应液。将反应液减压过滤除去碘化亚铜，得到含有铂的硝酸盐中间体的滤液。称取2.06g环丁二羧酸钠固体加至上述滤液中，加水至200mL，45℃搅拌4.2小时。称取0.1g氯化钠加至上述溶液中，45℃继续搅拌2.2小时。然后停止搅拌，反应液静置12小时以上。减压过滤除去残余铜离子与氯化钠生成的氯化亚铜，所得滤饼Ⅲ用水洗涤后再过滤，合并滤液，总滤液45℃减压浓缩后放置析晶，再经减压过滤得滤饼Ⅳ，滤饼Ⅲ和滤饼Ⅳ合并后依次用无水乙醇、无水乙醚洗涤，室温真空干燥过夜，得2.57g纯品卡铂，摩尔收率为96.5%，纯度高于99.9%。
实施例2
向1L单口反应瓶中加入30g四氯亚铂酸钾，加200mL水溶解，减压过滤除去少量铂黑。称取56g碘化钾，加65mL水溶解，将碘化钾水溶液慢慢加至四氯亚铂酸钾滤液中，室温避光搅拌40min，得到含有四碘亚铂酸钾的反应液。称取9.4g氯化铵，溶于176mL1M氢氧化钾水溶液中，将此溶液加至上述反应液中，继续室温避光搅拌1.1小时，得到含有顺式-二碘二胺合铂的反应液。将反应液减压过滤得到滤饼Ⅰ和滤液，滤液静置过夜后减压过滤得到滤饼Ⅱ，滤饼Ⅰ和滤饼Ⅱ均用水洗涤至中性，然后依次用少量无水乙醇、无水乙醚洗涤，最后35℃真空干燥过夜，得到34.48g顺式-二碘二胺合铂产品，摩尔收率为98.8%。
向单口反应瓶中加入上步操作所得的34.48g顺式-二碘二胺合铂，加入1000mL水，搅拌。称取16g硝酸亚铜，加至反应瓶中，加水至1500mL，43℃避光搅拌4小时，得到含有铂的硝酸盐中间体的反应液。将反应液减压过滤除去碘化亚铜，得到含有铂的硝酸盐中间体的滤液。称取20.5g环丁二羧酸钠固体加至上述滤液中，加水至2000mL，43℃搅拌4.5小时。称取1g氯化钠加至上述溶液中，43℃继续搅拌2小时。然后停止搅拌，反应液静置12小时以上。减压过滤除去残余铜离子与氯化钠生成的氯化亚铜，所得滤饼Ⅲ用水洗涤后再过滤，合并滤液，总滤液45℃减压浓缩后放置析晶，再经减压过滤得滤饼Ⅳ，滤饼Ⅲ和滤饼Ⅳ合并后依次用无水乙醇、无水乙醚洗涤，室温真空干燥过夜，得25.5g纯品卡铂，摩尔收率为96.2%，纯度为99.93%，图1所示为产品卡铂的液相色谱图。
实施例3
向5L单口反应瓶中加入300g四氯亚铂酸钾，加2000mL水溶解，减压过滤除去少量铂黑。称取550g碘化钾，加700mL水溶解，将碘化钾水溶液慢慢加至四氯亚铂酸钾滤液中，室温避光搅拌50min，得到含有四碘亚铂酸钾的反应液。称取95g氯化铵，溶于1770mL1M氢氧化钾水溶液中，将此溶液加至上述反应液中，继续室温避光搅拌1.2小时，得到含有顺式-二碘二胺合铂的反应液。将反应液减压过滤得到滤饼Ⅰ和滤液，滤液静置过夜后减压过滤得到滤饼Ⅱ，滤饼Ⅰ和滤饼Ⅱ均用水洗涤至中性，然后依次用少量无水乙醇、无水乙醚洗涤，最后35℃真空干燥过夜，得到345.86g顺式-二碘二胺合铂产品，摩尔收率为99.1%。
向单口反应瓶中加入上步操作所得的345.86g顺式-二碘二胺合铂，加入10L水，搅拌。称取155.6g硝酸亚铜，加至反应瓶中，加水至15L，48℃避光搅拌3.5小时，得到含有铂的硝酸盐中间体的反应液。将反应液减压过滤除去碘化亚铜，得到含有铂的硝酸盐中间体的滤液。称取205.9g环丁二羧酸钠固体加至上述滤液中，加水至20L，48℃搅拌4小时。称取10g氯化钠加至上述溶液中，48℃继续搅拌2.5小时。然后停止搅拌，反应液静置12小时以上。减压过滤除去残余铜离子与氯化钠生成的氯化亚铜，所得滤饼Ⅲ用水洗涤后再过滤，合并滤液，总滤液45℃减压浓缩后放置析晶，再经减压过滤得滤饼Ⅳ，滤饼Ⅲ和滤饼Ⅳ合并后依次用无水乙醇、无水乙醚洗涤，室温真空干燥过夜，得255.26g纯品卡铂，摩尔收率为96.0%，纯度高于99.9%。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (10)
1.一种抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以四氯亚铂酸钾为初始原料，将碘化钾水溶液慢慢加至四氯亚铂酸钾溶液中，室温避光搅拌30～50分钟，得到含有四碘亚铂酸钾的反应液A；
（2）称取氯化铵溶于氢氧化钾水溶液中，将此溶液加至步骤（1）所述的反应液A中，室温避光搅拌1～1.2小时，得到含有顺式-二碘二胺合铂的反应液B；将反应液B减压过滤得到滤饼Ⅰ和滤液，滤液静置过夜后减压过滤得到滤饼Ⅱ，滤饼Ⅰ和滤饼Ⅱ用水洗涤至中性，然后依次用无水乙醇、无水乙醚洗涤，最后35℃真空干燥过夜得到顺式-二碘二胺合铂产品；
（3）将步骤（2）所得的顺式-二碘二胺合铂加水搅拌，然后加入硝酸亚铜，43～48℃避光反应3～4小时，得到含有铂的硝酸盐中间体的反应液C，将反应液C减压过滤除去碘化亚铜，得到含有铂的硝酸盐中间体的滤液；
（4）将环丁二羧酸钠固体加至步骤（3）中所述的滤液中，43～48℃搅拌4～4.5小时，得到反应液D；将氯化钠固体加入反应液D中，43～48℃搅拌2～2.5小时，得到反应液E；反应液E静置12小时以上，减压过滤，所得滤饼Ⅲ用水洗涤后再过滤，合并滤液，总滤液45℃减压浓缩后放置析晶，再经减压过滤得滤饼Ⅳ，滤饼Ⅲ和滤饼Ⅳ合并后依次用无水乙醇、无水乙醚洗涤，室温真空干燥过夜，得纯品卡铂；
四氯亚铂酸钾∶碘化钾∶硝酸亚铜∶环丁二羧酸钠的质量比为3∶(5.4～5.6)∶(1.55～1.6)∶2.06；反应流程为
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，四氯亚铂酸钾∶碘化钾∶硝酸亚铜∶环丁二羧酸钠的质量比为3∶5.5∶1.55∶2.06。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的四氯亚铂酸钾溶液的制备方法为：将四氯亚铂酸钾溶于水中，减压过滤除去铂黑，滤液即为四氯亚铂酸钾溶液。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的搅拌时间为40分钟。
5.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的氢氧化钾水溶液的浓度为1mol/L。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，氯化铵和氢氧化钾水溶液的用量为：每0.94克氯化铵溶于17.6毫升氢氧化钾水溶液中，所述的氯化铵与初始原料四氯亚铂酸钾的质量比为(0.94～0.95)∶3。
7.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，硝酸亚铜加入后，45℃避光反应3小时。
8.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的氯化钠与初始原料四氯亚铂酸钾的质量比为0.1∶3。
9.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，环丁二羧酸钠加入后，45℃搅拌4小时，得到反应液D。
10.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，氯化钠加入后，45℃搅拌2小时，得到反应液E。
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