CN101787052A - 一种制备羟基羧酸类铂配合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及羟基羧酸类铂配合物，特别涉及铂类抗肿瘤药物奈达铂、洛铂的制备方法。本发明所述制备方法是将摩尔比为1∶1∶1的化合物(I)、(II)、氧化银和一定量水加入到反应器中，0～80℃下避光搅拌反应1～20小时。过滤，滤液浓缩至干，冷却，水洗，过滤，乙醇洗，抽干后40-45℃真空干燥2～3小时，得产品(III)。本发明经过一步反应得到产物水溶液，水溶液浓缩后得到终产品，且合成过程中不需调整pH值，无Na+、NO3 -、SO4 2-、Ba2+干扰反应，因此产品收率高、纯度好。
Description
技术领域
本发明涉及羟基羧酸类铂配合物，特别是涉及铂类抗肿瘤药物奈达铂、洛铂的制备方法。
背景技术
羟基羧酸类铂配合物药物目前包括奈达铂、洛铂等。
奈达铂(254-S)是继顺铂、卡铂后第二代铂类抗肿瘤药物，英文名称Nedaplatin，化学名称是顺式-乙醇酸-二氨合铂(II)，分子量为303.20，化学结构式奈达铂由日本盐野义公司开发，1995年6月在日本获批准上市，奈达铂的特点是水溶性好；毒副作用小，剂量限制毒性为骨髓抑制，无肾毒性和神经毒性；抗癌谱广，对头颈部癌、卵巢癌、食道癌、膀胱癌和小细胞肺癌等均有活性。在《The Chemical Society of Japan》1986年的“Synthesis of(Glycolato-O，O’)Diammineplatimun(II)and its Related Complexes”一文中刊载两种奈达铂的合成方法，但是存在反应收率低、设备要求高、生产周期长等问题；《中国医药工业杂志》2003年第34卷第6期《顺糖氨铂(II)的合成》一文中也报道了奈达铂的合成方法，其反应流程长而复杂；中国发明授权公告号为CN100500681C、公开号为CN101302236A、CN101475599A中报道了三种奈达铂的合成方法。其中公开号CN101475599A的专利虽然提供了一种银杂质量低、产品收率高、生产周期短、生产成本低的奈达铂制备方法，但是该方法分两步进行，并且在反应过程中要调节pH值，生产过程复杂，反应液中存在过量的酸根负离子和钠离子干扰了羟基与Pt进行配位，且影响产物的处理，收率相对较低。
洛铂(D19466)是第三代铂类抗肿瘤药物，英文名称为Lobaplatin；化学名称是1，2一二氨甲基一环丁烷一乳酸合铂；分子量为397.34；化学结构式
。洛铂由德国爱斯达制药股份有限公司(Aeterna Laboratories)研制，2003年1月首次在中国上市。洛铂的主要特点是抗癌活性强，毒性较小，溶解度好，在水中稳定，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性自血病的治疗。欧洲专利EP324154中、《国外医药-合成药、生化药制剂分册》1994年第15卷第1期均报道了洛铂的合成方法；中国发明专利授权公告号为CN1041094C中也报道了洛铂三水化合物的合成方法。但是上述方法中与奈达铂的制备方法一样存在生产过程复杂，收率低等问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种原料易得，反应配比合适、工艺简单、产品收率高、生产成本低并且副产物简单，不会产生环境污染的羟基羧酸类铂配合物的制备方法。
本发明的反应流程为：
(I) (II) (III)
其中X为Cl、Br或者I，优选为I；R0为H或者CH3；R1为H、R2为H或者R1、R2共同为
本发明的制备方法是以化合物(I)
为反应物，将其与化合物(II)(
)、氧化银加入到一定量水中，0～80℃下避光搅拌反应1～20小时。过滤，滤液浓缩至干，冷却，水洗，过滤，乙醇洗，抽干后40-45℃真空干燥2～3小时，得产品(III)。
本发明所述滤液浓缩至干可以是减压60℃下蒸干或减压60℃下旋转蒸干。
本发明所述化合物(I)、化合物(II)和氧化银的摩尔比为1∶1∶1，搅拌反应温度优选为25-60℃，搅拌时间优选为5-16小时。
本发明的奈达铂与洛铂的合成方法与文献报道相比，合成方法简单，流程短，即经过一步反应得到产物水溶液，水溶液浓缩后得到产品，且合成过程中不需调整pH值，无Na+、NO3 -、SO4 2-、Ba2+干扰反应，因此产品收率高、纯度好。
具体实施方式
发明采用的试剂及材料如下：
1、顺碘氨铂(
)：将氯亚铂酸钾溶入水中，搅拌下加入碘化钾，反应30分钟，然后加入氨水，再搅拌反应2小时，过滤，水洗、乙醇洗，40℃真空干燥，得顺碘氨铂。投料摩尔比：氯亚铂酸钾∶碘化钾∶氨＝1∶1.2∶1
2、顺式-[反式-1，2-环丁基二(甲胺)-N，N]-二碘铂
：将氯亚铂酸钾溶入水中，搅拌下加入碘化钾，反应30分钟，然后加入反式-1，2-环丁基二甲胺，再搅拌反应2小时，过滤，水洗、乙醇洗，40℃真空干燥，得顺式-[反式-1，2-环丁基二(甲胺)-N，N]-二碘铂。
投料摩尔比：氯亚铂酸钾∶碘化钾∶反式-1，2-环丁基二甲胺＝1∶1.2∶1
3、氧化银：市售，分析纯；
或者新制：硝酸银溶液与氢氧化钠溶液混合，搅拌10分钟，过滤，水洗三次，得氧化银。投料摩尔比：硝酸银∶氢氧化钠＝1∶1
4、乙醇酸：市售，分析纯。
5、L-乳酸：市售，分析纯。
6、水：去离子水。
实施例1--奈达铂的制备
投料：
二碘二氨合铂 4.83g 0.01mol
氧化银 2.30g 0.01mol
乙醇酸 0.80g 0.01mol
去离子水 150ml
将上述物品加入到250ml单口瓶中，室温下电磁搅拌反应16小时。过滤，滤液减压60℃下旋转蒸干。冷却，水洗涤，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥2～3小时，得产品奈达铂1.85g，收率61.1％，含量99.7％。
所得产品经元素分析，与目标产物一致：
元素分析：
PtC2H5N2O3 M＝303.18
理论值：C：7.92％ H：2.64％ N：9.24％ Pt：64.36％
实测值：C：7.90％ H：2.63％ N：9.25％ Pt：64.33％
实施例2--奈达铂的制备
投料：
二碘二氨合铂4.83g 0.01mol
氧化银 2.30g 0.01mol
乙醇酸 0.80g 0.01mol
去离子水 150ml
将上述物品加入到250ml单口瓶中，60℃下电磁搅拌反应6小时。过滤，滤液减压60℃下旋转蒸干。冷却，水洗涤，过滤，乙醇洗涤，45℃真空干燥2～3小时，得产品奈达铂2.05g，收率67.7％，含量99.6％。
所得产品经元素分析，与目标产物一致：
元素分析：
PtC2H5N2O3 M＝303.18
理论值：C：7.92％ H：2.64％ N：9.24％ Pt：64.36％
实测值：C：7.89％ H：2.62％ N：9.23％ Pt：64.31％
实施例3--洛铂的制备
投料：
顺式-[反式-1，2-环丁基二(甲胺)-N，N]-二碘铂5.63g 0.01mol
氧化银 2.30g 0.01mol
L-乳酸 0.90g 0.01mol
去离子水 150ml
将上述物品加入到250ml单口瓶中，40℃下电磁搅拌反应10小时。过滤，滤液减压60℃下旋转蒸干。冷却，水洗涤，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥2～3小时，得产品洛铂2.65g，收率58.8％，含量99.6％。
所得产品经元素分析，与目标产物一致：
元素分析：
PtC9H24N2O6 M＝451.38
理论值：C：23.95％ H：5.36％ N：6.21％ Pt：43.22％
实测值：C：23.93％ H：5.33％ N：6.18％ Pt：43.19％
实施例4--洛铂的制备
投料：
顺式-[反式-1，2-环丁基二(甲胺)-N，N]-二碘铂5.63g 0.01mol
氧化银 2.30g 0.01mol
L-乳酸 0.90g 0.01mol
去离子水 150ml
将上述物品加入到250ml单口瓶中，60℃下电磁搅拌反应16小时。过滤，滤液减压60℃下旋转蒸干。冷却，水洗涤，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥2～3小时，得产品洛铂2.76g，收率61.2％，含量99.5％。
所得产品经元素分析，与目标产物一致：
元素分析：
PtC9H24N2O6 M＝451.38
理论值：C：23.95％ H：5.36％ N：6.21％ Pt：43.22％
实测值：C：23.92％ H：5.34％ N：6.20％ Pt：43.18％
Claims (7)
1.一种制备羟基羧酸类铂配合物(III)的方法，其特征在于：由化合物(I)、化合物(II)和Ag2O反应得到，其中：
化合物(I) 化合物(II) 羟基羧酸类铂配合物(III)
其中X为Cl、Br或者I；R0为H或者CH3；R1为H、R2为H或者R1、R2共同为
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应包括以下步骤：将摩尔比为1∶1∶1的化合物(I)、化合物(II)、Ag2O和一定量水加入到反应器中，0～80℃下避光搅拌反应1～20小时，过滤，滤液浓缩至干。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的反应为将摩尔比为1∶1∶1的化合物(I)、化合物(II)、Ag2O和一定量水加入到反应器中，0～80℃下避光搅拌反应1～20小时，过滤，滤液浓缩至干后，冷却，水洗，过滤，乙醇洗，抽干后40-45℃真空干燥2～3小时，得产品(III)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的浓缩至干是指减压60℃下旋转蒸干。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述搅拌反应温度为25-60℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述搅拌反应时间为5-16小时。
7.根据权利要求1-6任一所述的制备方法，其特征在于所述的X为I。
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|---|---|---|---|---|
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| CN108047277A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-05-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法 |
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| CN111808141A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-10-23 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种高效制备洛铂无水物的方法 |
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