CN111808141B - 一种高效制备洛铂无水物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效制备洛铂无水物的方法，以反式‑1,2‑二胺甲基‑环丁烷盐酸盐和氯亚铂酸钾为原料，以水为溶剂，先将反式‑1,2‑二胺甲基‑环丁烷盐酸盐在碱性条件下中和，使得反式‑1,2‑二胺甲基‑环丁烷游离出，再与氯亚铂酸钾反应生成二氯化物；二氯化物和硝酸银置换反应，滤除产生的氯化银沉淀，将滤液与乳酸钠在一定的pH下反应，再将反应液移入截留分子量为200的透析袋中，透析后浓缩、干燥，即得无水物洛铂，本发明操作步骤少，合成时间短，操作简单，所得洛铂无水物纯度高、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种高效制备洛铂无水物的方法。
背景技术
洛铂(lobaplatin)又称络铂、乐铂，化学名称为1,2-二胺甲基-环丁烷-乳酸合铂(Ⅱ)，其化学结构式如下：
它是由德国ASTAMedica公司研制的第三代铂类抗肿瘤药物。研究表明，该药对多种动物和人的肿瘤细胞株具有明确的细胞毒作用，与顺铂和卡铂的抑瘤作用相当或更好，且与顺铂无交叉耐药性，抗癌活性强，毒副作用小，该药的溶解度好，在水中稳定，主要用于慢性粒细胞白血病、无法手术治疗的转移性乳腺癌和小细胞肺癌的治疗。
继原始专利EP0324154首次描述了洛铂的制备方法以后，陆续报道了以离子交换法制备洛铂的方法(方法详见《抗肿瘤药洛巴铂》、《洛铂的合成》和专利CN102020679A)、一步反应制备洛铂的方法(方法详见专利CN101787052A)、调节反应液pH制备洛铂的方法(方法详见专利CN103467528A和《正交试验法优化洛铂的合成工艺》)。上述方法中，离子交换法步骤最长，耗时最久，引入的杂质多，特别是反应物在与阴离子交换树脂进行离子交换时，很可能因离子交换不完全而产生单羟基硝酸盐杂质，从而提高了产品提纯难度，增加了生产成本；一步反应法步骤最少，总制备时间短，但反应过程中引入的Cl-、I-、K+及反式-1,2-二胺甲基-环丁烷和L-乳酸不能在产品中有效除尽，产品质量较差；调节反应液pH法反应步骤少，生产周期短，生产成本低，操作简单，但在提纯过程中需要使用大量的丙酮，才能得到纯度较高的产品，这限制了洛铂的生产规模。基于洛铂良好的水溶特性，在保证洛铂纯度的情况下，既快又好的产出洛铂，少用或不用易制毒化学品，是本发明重点研究和突破的内容。
发明内容
本发明的目的是提供了一种高效制备洛铂无水物的方法，即以反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐和氯亚铂酸钾为起始物料，反应生成的中间体顺式-二氯-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)无需滤出，直接加入硝酸银进行水解反应，滤除以氯化银为主的沉淀，将收集的滤液与乳酸钠在较高pH条件下反应得洛铂母液，进一步过滤后，液体置于截留分子量为200的透析袋中，透析充分后，浓缩、干燥，即得无水物洛铂，具体的设计方案如下：
一种高效制备洛铂无水物的方法，包括以下步骤：
(1)将氯亚铂酸钾溶于水中得氯亚铂酸钾水溶液；
(2)将反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐溶于水中，加入碱性化合物，充分混合后加入至步骤(1)制得的氯亚铂酸钾水溶液中，避光搅拌；
(3)将硝酸银溶于水，加入步骤(2)中，避光搅拌，滤除沉淀获得滤液，然后向获得的滤液中加入乳酸钠，乳酸钠溶于水后，加入氢氧化钠调节反应液pH值，避光搅拌，再次滤除沉淀获得滤液；
(4)将步骤(3)中的滤液移入截留分子量为200的透析袋中，并将透析袋置于水中，每小时换一次透析后的水，直至用2％硝酸银检测水中无氯化物为止，将透析袋中的液体用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止，再对透析获得的固体移至鼓风干燥箱中干燥，最终获得洛铂无水物。
优选的，所述步骤(1)中氯亚铂酸钾与水的质量比为(1～50)：1，溶解温度为40～80℃。
优选的，所述步骤(2)中：优选的所述反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水的质量比为1:(5～20)；优选的所述氯亚铂酸钾与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比1:(1.2～1.8)；优选的所述反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与碱性化合物摩尔比1:(1.0～1.4)；
优选的，所述步骤(2)中：避光搅拌反应的温度为30～60°，避光搅拌反应的时间为0.5～4.0h。
优选的，所述步骤(2)中：优选的所述碱性化合物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种。
优选的，所述步骤(3)中：优选的所述氯亚铂酸钾与硝酸银质量比为1:(2.5～3.0)；优选的所述乳酸钠与水质量之比为1:(5～20)；优选的所述氯亚铂酸钾与乳酸钠摩尔比1:(1～3)；优选的所述氯亚铂酸钾与氢氧化钠摩尔比1:(0.8～1.2)；
优选的，所述步骤(3)中：加入硝酸银避光搅拌反应的温度为30～60℃，避光搅拌的时间为0.5～2.0h；加入乳酸钠避光搅拌反应的温度为30～60℃，避光搅拌的时间为0.5～2.0h；
优选的，所述步骤(3)中：加入氢氧化钠调节反应液pH值为7～10，反应时间为3～8h。
优选的，所述步骤(4)中：所述旋转蒸发仪的水浴温度为40～60℃，真空度150～50hPa/mbar。
优选的，所述步骤(4)中：所述鼓风干燥箱的温度为40～60℃，干燥时间为4～12h。
本发明的优点是：本发明以反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐和氯亚铂酸钾为起始物料，反应生成的中间体顺式-二氯-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)无需滤出，直接加入硝酸银进行水解反应，滤除以氯化银为主的沉淀，将收集的滤液与乳酸钠在较高pH条件下反应得洛铂母液，进一步过滤后，液体置于截留分子量为200的透析袋中，透析充分后，浓缩、干燥，即得无水物洛铂。整个操作过程无需在惰性气体保护下进行，产生的中间体无需如其它文献报道的需滤出或精制，极大的减少了操作步骤，缩短了反应时间，透析袋则可以将体系中存在的Cl-、NO3 -、K+、Na+及可能存在的反式-1,2-二胺甲基-环丁烷和乳酸钠等滤除，保证了洛铂的纯度。总之，该方法制备洛铂，操作步骤少，合成时间短，操作简单，产品收率高、纯度高。
附图说明
图1为制备的洛铂无水物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明。
实施例1：
洛铂无水物的制备方法，具体操作如下：
(1)氯亚铂酸钾溶解过程
将5.0g氯亚铂酸钾加入至水中溶解，其中氯亚铂酸钾:水为1g:1mL，溶解温度为40℃。
(2)顺式-二氯-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)合成过程
按照氯亚铂酸钾与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比1:1.2称取反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与碱性化合物(所述碱性化合物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)摩尔比1:1称取碱性化合物，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水1g:5mL移取水。碱性化合物在水中溶解后，加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，混合搅拌10min，使反式-1,2-二胺甲基-环丁烷充分游离出，再将混合液加入至(1)中，于30℃下避光搅拌0.5h，无需过滤，静置，备用。
(3)顺式-二氯-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)水解过程
按照氯亚铂酸钾与硝酸银质量比1:2.5称取硝酸银，按照硝酸银与水1g:4mL移取水。硝酸银在20℃下水中溶解，溶液以每秒0.05mL速度加入至(2)中，30℃下避光搅拌0.5h，过滤，水搅洗滤饼一次，合并所有滤液，备用。
(4)洛铂合成过程
按照氯亚铂酸钾与乳酸钠摩尔比1:1称取乳酸钠，按照氯亚铂酸钾与氢氧化钠摩尔比1:0.8称取氢氧化钠，按照乳酸钠与水1g:5mL移取水。将(3)中滤液于30℃下避光加热，乳酸钠溶于水中后以每秒0.05mL速度加入体系中，避光搅拌0.5h，加入氢氧化钠调节反应液pH值为7，继续反应3h(调节反应液pH时间包括在内)，过滤，收集滤液，备用。
(5)洛铂无水物制备过程
将(4)中滤液移入截留分子量为200的透析袋中，并将透析袋置于水中，每小时换一次透析后的水，直至用2％硝酸银检测水中无氯化物为止。将透析袋中的液体用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止(水浴温度40℃，真空度150hPa/mbar)，析出的固体转移至鼓风干燥箱中，30℃干燥4h。
(6)产品检测
含量测定：采用Ultimate 3000高效液相色谱仪测定产品含量[色谱条件：色谱柱为GraceSmart RP C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为磷酸二氢钾溶液-甲醇(体积比58:42，称取1.36g磷酸二氢钾溶解于水中，再用水稀释至1000mL，以5mol·L-1氢氧化钠溶液调节pH值为7，制得磷酸二氢钾溶液)；流速为0.8mL·min-1；检测波长为230nm；柱温为25℃；进样量为20μL]；元素测定：采用德国Vario EL Ⅲ元素分析仪测定样品中C、H、N的含量；铂含量测定：取一定量产品置于已称重后的坩埚中，于600℃下灼烧4h。冷却称重，记录坩埚灼烧前后的质量数，按照公式：坩埚灼烧前后的质量差值/样品的质量×100％计算。
本实施例1中，根据Ultimate 3000高效液相色谱仪测得产品含量为99.23％，收率为62.15％。
元素分析：C9H18N2O3Pt M＝397.38
理论值(％)：C:27.18 H:4.53 N:7.05 Pt:49.07
实测值(％)：C:27.10 H:4.49 N:7.18 Pt:49.13
实施例2：
洛铂无水物的制备方法，具体操作如下：
(1)氯亚铂酸钾溶解过程
将100.0g氯亚铂酸钾加入至水中溶解，其中氯亚铂酸钾:水为1g:25mL，溶解温度为60℃。
(2)顺式-二氯-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)合成过程
按照氯亚铂酸钾与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比1:1.5称取反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与碱性化合物(所述碱性化合物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)摩尔比1:1.2称取碱性化合物，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水1g:14mL移取水。碱性化合物在水中溶解后，加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，混合搅拌20min，使反式-1,2-二胺甲基-环丁烷充分游离出，再将混合液加入至(1)中，于50℃下避光搅拌2h，无需过滤，静置，备用。
(3)顺式-二氯-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)水解过程
按照氯亚铂酸钾与硝酸银质量比1:2.8称取硝酸银，按照硝酸银与水1g:8mL移取水。硝酸银在50℃下水中溶解，溶液以每秒0.08mL速度加入至(2)中，50℃下避光搅拌1.0h，过滤，水搅洗滤饼一次，合并所有滤液，备用。
(4)洛铂合成过程：按照氯亚铂酸钾与乳酸钠摩尔比1:2称取乳酸钠，按照氯亚铂酸钾与氢氧化钠摩尔比1:1称取氢氧化钠，按照乳酸钠与水1g:10mL移取水。将(3)中滤液于50℃下避光加热，乳酸钠溶于水中后以每秒0.25mL速度加入体系中，避光搅拌1h，加入氢氧化钠调节反应液pH值为8，继续反应6h(调节反应液pH时间包括在内)，过滤，收集滤液，备用。
(5)洛铂无水物制备过程：将(4)中滤液移入截留分子量为200的透析袋中，并将透析袋置于水中，每小时换一次透析后的水，直至用2％硝酸银检测水中无氯化物为止。将透析袋中的液体用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止(水浴温度50℃，真空度100hPa/mbar)，析出的固体转移至鼓风干燥箱中，40℃干燥8h。
(6)产品检测
根据Ultimate3000高效液相色谱仪测得产品含量为99.78％，收率为65.82％。
元素分析：C9H18N2O3Pt M＝397.38
理论值(％)：C:27.18 H:4.53 N:7.05 Pt:49.07
实测值(％)：C:27.14 H:4.57 N:7.01 Pt:49.01
实施例3：
洛铂无水物的制备方法，具体操作如下：
(1)氯亚铂酸钾溶解过程
将200.0g氯亚铂酸钾加入至水中溶解，其中氯亚铂酸钾:水为1g:50mL，溶解温度为80℃。
(2)顺式-二氯-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)合成过程
按照氯亚铂酸钾与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比1:1.8称取反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与碱性化合物(所述碱性化合物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)摩尔比1:1.4称取碱性化合物，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水1g:20mL移取水。碱性化合物在水中溶解后，加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，混合搅拌30min，使反式-1,2-二胺甲基-环丁烷充分游离出，再将混合液加入至(1)中，于60℃下避光搅拌4h，无需过滤，静置，备用。
(3)顺式-二氯-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)水解过程
按照氯亚铂酸钾与硝酸银质量比1:3称取硝酸银，按照硝酸银与水1g:10mL移取水。硝酸银在60℃下水中溶解，溶液以每秒0.1mL速度加入至(2)中，60℃下避光搅拌2h，过滤，水搅洗滤饼一次，合并所有滤液，备用。
(4)洛铂合成过程
按照氯亚铂酸钾与乳酸钠摩尔比1:3称取乳酸钠，按照氯亚铂酸钾与氢氧化钠摩尔比1:1.2称取氢氧化钠，按照乳酸钠与水1g:20mL移取水。将(3)中滤液于60℃下避光加热，乳酸钠溶于水中后以每秒0.5mL速度加入体系中，避光搅拌1.5h，加入氢氧化钠调节反应液pH值为10，继续反应8h(调节反应液pH时间包括在内)，过滤，收集滤液，备用。
(5)洛铂无水物制备过程
将(4)中滤液移入截留分子量为200的透析袋中，并将透析袋置于水中，每小时换一次透析后的水，直至用2％硝酸银检测水中无氯化物为止。将透析袋中的液体用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止(水浴温度60℃，真空度50hPa/mbar)，析出的固体转移至鼓风干燥箱中，50℃干燥12h。
(6)产品检测
根据Ultimate 3000高效液相色谱仪测得产品含量为100.14％，收率为67.49％。
元素分析：C9H18N2O3Pt M＝397.38
理论值(％)：C:27.18 H:4.53 N:7.05 Pt:49.07
实测值(％)：C:27.16 H:4.51 N:7.05 Pt:49.10
由以上结果可以看出，采用本发明的洛铂无水物的制备方法获得的产品纯度高，收率高；另外，从实施例结果分析，产品的收率和纯度与原料投料量呈正相关关系，即所投反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐和氯亚铂酸钾量越大，得到的洛铂无水物产物纯度与收率越高。
如说明书附图1所示的产品的核磁共振氢谱显示1H-NMR(500MHz，D2O)：δ(ppm)＝1.07～1.22(d，J＝6.8Hz，3H，CH-CH 3)，1.60(m，2H，CH 2-CH2)，1.93(m，2H，CH2-CH 2)，2.43～2.45(m，2H，CH 2-NH2)，2.63～2.74(m，2H，CH-CH)，2.87～2.89(m，2H，CH 2-NH2)，4.05～4.09(q，J＝6.8Hz，1H，CH-CH3)，4.47(brs，2H，NH2)，4.89(d，2H，NH2)，与洛铂化学结构式对比可知，采用本发明的制备方法可合成洛铂无水物，且合成的产品纯度高。
本发明的保护范围不仅仅局限于上述实施例，上述实施例只是为了帮助解释和说明本发明，而不是对本发明的保护范围进行限制，只要设计与本发明的设计相同或者是只要是等同替换的都落在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (2)
1.一种制备洛铂无水物的方法，其特征在于，具体操作如下：
（1）氯亚铂酸钾溶解过程
将200.0g氯亚铂酸钾加入至水中溶解，其中氯亚铂酸钾:水为1g:50mL，溶解温度为80℃；
（2）顺式-二氯-（反式-1,2-二胺甲基-环丁烷）合铂（Ⅱ）合成过程
按照氯亚铂酸钾与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比1:1.8称取反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与碱性化合物摩尔比1:1.4称取碱性化合物，按照反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水1g:20mL移取水；碱性化合物在水中溶解后，加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐，混合搅拌30min，使反式-1,2-二胺甲基-环丁烷充分游离出，再将混合液加入至（1）中，于60℃下避光搅拌4h，无需过滤，静置，备用；
（3）顺式-二氯-（反式-1,2-二胺甲基-环丁烷）合铂（Ⅱ）水解过程
按照氯亚铂酸钾与硝酸银质量比1:3称取硝酸银，按照硝酸银与水1g:10mL移取水；硝酸银在60℃下水中溶解，溶液以每秒0.1mL速度加入至（2）中，60℃下避光搅拌2h，过滤，水搅洗滤饼一次，合并所有滤液，备用；
（4）洛铂合成过程
按照氯亚铂酸钾与乳酸钠摩尔比1:3称取乳酸钠，按照氯亚铂酸钾与氢氧化钠摩尔比1:1.2称取氢氧化钠，按照乳酸钠与水1g:20mL移取水；将（3）中滤液于60℃下避光加热，乳酸钠溶于水中后以每秒0.5mL速度加入体系中，避光搅拌1.5h，加入氢氧化钠调节反应液pH值为10，继续反应8h，过滤，收集滤液，备用；
（5）洛铂无水物制备过程
将（4）中滤液移入截留分子量为200的透析袋中，并将透析袋置于水中，每小时换一次透析后的水，直至用2%硝酸银检测水中无氯化物为止；将透析袋中的液体用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止，水浴温度60℃，真空度50hPa/mbar，析出的固体转移至鼓风干燥箱中，50℃干燥12h，得到洛铂无水物，其产品含量为100.14%，收率为67.49%。
2.根据权利要求1所述的制备洛铂无水物的方法，其特征在于：
所述碱性化合物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾任一种。
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