CN112694511B - 一种多糖铁复合物、胶囊制剂的制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，公开了一种多糖铁复合物、胶囊制剂的制备方法和质量控制方法。该制备方法包括以下步骤：(1)向铁盐中加入碱性物质，反应，将反应物后混合物洗涤至电导率小于5ms/cm，制得氢氧化铁胶体；(2)向步骤(1)制得的氢氧化铁胶体中，加入低聚糖浆，调节pH值至11‑14，反应，调节pH值至酸性，生成沉淀，离心，将得到的沉淀溶于pH值为11‑14的溶液中，干燥，制得多糖铁复合物。采用该方法制得的多糖铁复合物中游离铁的含量小于0.05％，重金属的含量小于7.5ppm，且能够大大减少反应过程中糖浆的损耗，节约成本。制得的多糖铁复合物用于制备胶囊制剂。

Description

一种多糖铁复合物、胶囊制剂的制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种多糖铁复合物、胶囊制剂的制备方法和质量控制方法。

背景技术

多糖铁复合物是淀粉低聚糖与三价铁的复合物，用于治疗缺铁性贫血，多糖铁复合物中铁含量为40-46％。作为原料药，多糖铁复合物中铁元素的含量越高，补铁效果越好。因为多糖铁复合物是以分子形式被完整吸收，对胃肠道的副作用小，无恶心、腹痛、腹泻等副作用。

目前国内外制备多糖铁复合物一般是将低聚糖浆、碱、三氯化铁混合后，进行一步合成反应得到，以乙醇为沉淀剂，使产品沉淀，再进行分离纯化。该工艺需要使用大量的无水乙醇。在药物的生产中，由于乙醇回收处理成本高，且含有大量糖的乙醇废液使回收处理更加困难，增加了药物的生产成本。

制备多糖铁复合物的主要原料是三氯化铁，三氯化铁起始原料来源复杂，钴、锰、镍等重金属常常混入其中，造成三氯化铁中重金属元素，如锰、镍、钴等含量往往较高。目前市售多糖铁复合物质量标准中游离铁的含量限度为0.2％，重金属的含量在20ppm，氯离子含量在2％，砷盐限度为5ppm。现公开的多糖铁复合物的制备工艺均采用一步制备的方法，合成过程中三氯化铁、碱性物质以及多糖均在同一反应容器中，因多糖具有与金属离子络合的能力，与铁络合的同时也会与锰、镍、砷、铅等重金属离子络合，络合后的重金属与多糖铁具有相同的溶解特性，导致其余重金属离子难以清除，特别是铅和砷含量，严重影响多糖铁复合物的质量。同时因重金属离子在络合过程中需要消耗多糖，因此多糖的用量增加，成本增加。

因此，亟需提供一种多糖铁复合物的制备方法，使重金属含量低，且节省糖浆的用量。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种多糖铁复合物的制备方法，通过所述制备方法制得的多糖铁复合物中的重金属(锰、镍、钴)含量低于7.5ppm，且节省糖浆的用量。

本发明的发明构思：本发明采用2步法制备多糖铁复合物，将三氯化铁和碱性物质制成氢氧化铁胶体，利用氢氧化铁胶体不溶于水，而其余重金属离子、游离铁和氯离子溶于水的特性，用水洗再离心提纯，并用电导率控制水洗过程中的离子浓度(电导率越低表明水中含有的重金属、游离铁离子及氯离子浓度越低)，得到含离子极低的氢氧化铁再与多糖络合，制备得高纯度的多糖铁复合物。再利用多糖铁复合物在不同pH值下溶解性不同，对其进一步纯化。

一种多糖铁复合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)向铁盐中加入碱性物质，反应，将反应后的混合物洗涤至电导率小于5ms/cm，制得氢氧化铁胶体；

(2)向步骤(1)制得的氢氧化铁胶体中，加入低聚糖浆，调节pH值至11-14，反应，采用浊点检查法检测，当光路中的溶液无混浊时结束反应，调节pH值至酸性，生成沉淀，离心，将得到的沉淀溶于pH值为11-14的溶液中，干燥，制得所述多糖铁复合物。

本发明先将铁盐制成氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体不溶于水。此时原料铁盐中含有的重金属等杂质会溶解于水中，通过洗涤得到清除。此时，再将氢氧化铁胶体与低聚多糖反应，能够有效避免其它重金属与低聚多糖络合，大大提高成品的纯度。而研究发现多糖铁复合物在不同pH值的溶液中，其溶解度不同，在pH值为酸性时溶解性差，在pH值大于11时开始溶解。利用多糖铁复合物在不同pH值下溶解性不同，先析出沉淀，对沉淀进行洗涤、分离，再将该沉淀物溶解，干燥，进一步除去多糖铁复合物中的重金属离子或其他杂离子。同时，所述方法可以避免有机溶剂(如无水乙醇)的使用，降低成本，减少废液处理；且收率更高，纯度更好，分离提纯效果好。

优选的，所述铁盐为六水合三氯化铁。

优选的，步骤(1)中所述碱性物质选自氢氧化钠、碳酸钠或磷酸钠中的至少一种。

优选的，按质量份数计，步骤(1)中所述铁盐为45-60份，所述碱性物质为25-40份。进一步优选的，按质量份数计，步骤(1)中所述铁盐为50-56份，所述碱性物质为28-34份。

优选的，按质量份数计，步骤(2)中所述氢氧化铁胶体为15-28份，所述低聚糖浆为12-25份；进一步优选的，步骤(2)中所述氢氧化铁胶体为16-24份，所述低聚糖浆为15-20份。本发明先制备氢氧化铁胶体，然后再加入糖浆，既缩短糖浆参与反应的时间，可大大减少反应过程中糖浆的损耗。同时因氢氧化铁纯度提高，避免了多糖与其余金属离子的反应，相较于传统一步合成多糖铁复合物，可减少糖浆一半的用量，节约成本。同时废液中糖浆含量低，废液易处理，不污染环境。

优选的，步骤(1)中所述反应的温度为20-50℃，反应的时间为0.5-3小时；进一步优选的，步骤(1)中所述反应的温度为20-40℃，反应的时间为1-3小时；更优选的，步骤(1)中所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1小时。

优选的，步骤(2)中所述低聚糖浆选自麦芽糖浆、异麦芽糖浆、葡萄糖浆或果糖糖浆中的至少一种。进一步优选的，所述低聚糖的固体含量大于80％。

优选的，步骤(2)中所述反应的温度为85-95℃，反应的时间为0.5-3小时；进一步优选的，步骤(2)中所述反应的温度为85-90℃，反应的时间为0.5-2小时。

步骤(2)中所述浊点检查法，具体为，取反应液置烧杯中，加水稀释，于暗室中，调节光源使光束从液面下2cm处平行穿过溶液，观察光路中溶液的混浊情况。当光路中溶液的为混浊，则继续反应，当光路中的溶液不出现浑浊时，结束反应。此处采用浊点检查法是判断反应是否完成的关键，若反应时间过长，当光路中的溶液不出现浑浊时仍继续反应，氢氧化铁胶体将重新矿化产生沉淀，会使产品不合格；而反应时间过短则会影响产率和纯度。

优选的，步骤(2)中反应前调节pH值为12-14。

优选的，步骤(2)中反应后调节pH值为3-5；进一步优选的，步骤(2)中反应后调节pH值为3.5-4.5；更优选的，步骤(2)中反应后调节pH值为3.8-4.2。

优选的，步骤(2)中是采用酸调节pH值至酸性，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸中的至少一种。

优选的，步骤(2)中所述干燥的方法为喷雾干燥，所述喷雾干燥的工艺为：进风温度180-250℃，喷液流量10-15L/h，喷嘴孔径为1.8-3.0mm。

由于多糖铁复合物易溶于水，并且吸湿性强，采用喷雾干燥优于其他干燥方式，采用喷雾干燥不但能够避免使用有机溶媒，而且干燥后的粉末质量均一，吸湿性弱。本发明还发现在严格控制喷雾干燥设备的进风温度和喷液流量、喷觜孔径，使得到的多糖铁复合物粒径范围为60-150目，成品水分含量小于8％，且成品具有流动性，便于混合装胶囊。

本发明也提供一种多糖铁复合物，采用本发明所述制备方法制得，所述多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在所述胶体溶液中所述多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；所述多糖铁复合物中游离铁的含量小于0.05％，重金属的含量小于7.5ppm，氯离子的含量小于0.1％。

一种多糖铁复合物的质量控制方法，包括以下步骤：

(1)鉴别：

取所述多糖铁复合物，溶解，加入碱，无沉淀析出；

另取所述多糖铁复合物，加水和酸，加热，得到淡黄色溶液，冷却后，加入碱，产生红棕色沉淀，过滤，将沉淀洗涤，加酸溶解，溶液显黄色；

取所述多糖铁复合物，溶解，加酸，加热，冷却，加碱，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，生成红色沉淀；

(2)多糖铁复合物中含铁量的测定：

取所述多糖铁复合物，溶解，加酸，加热，冷却，加入碘化钾试液，密封，于暗处放置，采用硫代硫酸盐滴定液，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，计算所述多糖铁复合物中的含铁量。

若符合上述鉴别情况，则为多糖铁复合物。

具体的，多糖铁复合物的质量控制方法，包括以下步骤；

(1)鉴别：

取所述多糖铁复合物40mg，加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取所述多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；

取所述多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，冷却，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；

(2)多糖铁复合物中含铁量的测定：

取本发明多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，冷却，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。

一种药物，包括上述多糖铁复合物和辅料。其中所述多糖铁复合物的粒径范围为60-150目。

优选的，所述药物为多糖铁复合物胶囊；优选的，所述辅料包括微晶纤维素和硬脂酸镁。

一种多糖铁复合物胶囊制剂，按重量份计，包括多糖铁复合物92-96份、微晶纤维素3-8份和硬脂酸镁0.3-0.8份；所述微晶纤维素的型号为pH101、pH102、pH103、pH112、pH200或pH301中的一种。

进一步优选的，所述多糖铁复合物胶囊制剂，按重量份计，包括多糖铁复合物94-95份、微晶纤维素4-6份和硬脂酸镁0.3-0.8份。

具体的，将多糖铁复合物、微晶纤维素和硬脂酸镁以94.5:5:0.5的比例称量，混合均匀，装入2号硬胶囊中；其中微晶纤维素型号为pH101、pH102、pH103、pH112、pH200或pH301的一种。

本发明还提供上述多糖铁复合物的应用，具体为：上述多糖铁复合物在制备预防或治疗缺铁性贫血的药物中的应用。

相对于现有技术，本发明的有益效果如下：

(1)本发明先将铁盐制成氢氧化铁胶体，利用氢氧化铁的溶解特性，清除掉重金属杂质，再与低聚多糖络合，可以有效避免其它重金属与低聚多糖络合，提高了成品的纯度，降低了多糖用量；同时利用多糖铁复合物在不同pH值下溶解性不同，先析出沉淀，对沉淀进行洗涤、分离，进一步除去可溶性重金属，有效降低了重金属含量，收率高，纯度高。

(2)采用本发明所述制备方法制得的多糖铁复合物中游离铁的含量小于0.05％，重金属的含量小于7.5ppm，氯离子的含量小于0.1％。

(3)本发明所述制备方法可以大大减少反应过程中糖浆的损耗，相较于传统方式，能够减少糖浆一半的用量，节约成本。同时废液中糖浆含量低，废液易处理，不污染环境。

(4)本发明根据多糖铁复合物的等电点，用酸溶液调节pH值使多糖铁复合物沉淀，通过离心提纯，得到多糖铁复合物，不使用有机溶剂，对生产车间要求低；同时能够减少废液处理，降低成本，利于环境保护。

(5)本发明所述制备方法工艺操作简单，分离提纯效果好，易于实现工业化生产。

附图说明

图1为实施例12制得的多糖铁复合物的胶体溶液的体积尺寸分布图。

具体实施方式

为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。

以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。

实施例1：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌1小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁溶液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为3.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为99.3％。

实施例2：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌0.5小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为89.5％。

实施例3：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌2小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为2.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为99.5％。

实施例4：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌3小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为99.4％。

实施例5：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于40℃下继续搅拌1小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为95.0％。

实施例6：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于50℃下继续搅拌1小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为93.1％。

实施例7：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠120Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁185Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌1小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为99.3％。

实施例8：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为85℃，待反应液达到85℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为5.4％，多糖铁复合物的收率为85.5％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.032％，重金属的含量为6.6ppm，氯离子的含量为0.06％。

实施例9：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆60Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12.5，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为85℃，待反应液达到85℃时，开始计时，反应2.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4.5，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为13氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为为4.9％，多糖铁复合物的收率为85.2％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.028％，重金属的含量为6.3ppm，氯离子的含量为为0.06％。

实施例10：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为70℃，待反应液达到70℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为5.3％，多糖铁复合物的收率为78.2％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.046％，重金属的含量为6.5ppm，氯离子的含量为0.08％。

实施例11：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为80℃，待反应液达到80℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为4.5％，多糖铁复合物的收率为81.3％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.035％，重金属的含量为7.3ppm，氯离子的含量为0.07％。

实施例12：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为90℃，待反应液达到90℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为4.5％，多糖铁复合物的收率为85.7％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm，多糖铁复合物的胶体溶液的体积尺寸分布图见图1。多糖铁复合物中游离铁的含量为0.022％，重金属的含量为6.2ppm，氯离子的含量为0.035％。

实施例13：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为95℃，待反应液达到95℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为5.0％，多糖铁复合物的收率为86.0％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.024％，重金属的含量为6.3ppm，氯离子的含量为0.035％。

实施例14：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为85℃，待反应液达到85℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为3，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为4.8％，多糖铁复合物的收率为80.5％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.042％，重金属的含量为6.4ppm，氯离子的含量为0.074％。

实施例15：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为85℃，待反应液达到85℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为5，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为5.0％，多糖铁复合物的收率为79.8％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.045％，重金属的含量为6.5ppm，氯离子的含量为0.078％。

实施例16：制备多糖铁复合物胶囊

制备多糖铁复合物胶囊包括以下步骤：称取实施例13制得的多糖铁复合物47.25Kg，微晶纤维素(pH102型)2.5Kg，硬脂酸镁0.25Kg，置于混合机中混合10分钟，出料；然后置胶囊填充机中，用1号胶囊填充，装量为0.36-0.40g，即得。

实施例17：制备多糖铁复合物胶囊

制备多糖铁复合物胶囊包括以下步骤：称取实施例12制得的多糖铁复合物47.25Kg，微晶纤维素(pH102型)2.5Kg，硬脂酸镁0.25Kg，置于混合机中混合10分钟，出料；然后置胶囊填充机中，用1号胶囊填充，装量为0.36-0.40g，即得。

实施例18：对实施例12制得的多糖铁复合物进行质量控制

具体质量控制方法，包括以下步骤；

(1)鉴别：

取实施例12制得的多糖铁复合物40mg，加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取实施例12制得的多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应。

取实施例12制得的多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，冷却，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀。

(2)多糖铁复合物中含铁量的测定：

取实施例12制得的多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，冷却，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。

测得，实施例12制得的多糖铁复合物中含铁量为45％(按干燥品计算含铁量)。

对比例1

对比例1与实施例3的区别在于，对比例1是将反应物水洗至电导率为5.2ms/cm，其余制备方法同实施例3，氢氧化铁胶体的收得率为99.4％。

对比例2

将实施例12中的实施例3制备的氢氧化铁胶体替换为对比例1制备的氢氧化铁胶体，其余制备方法同实施例12。制得的多糖铁复合物的水分含量为6.5％，收率为80.8％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.18％，重金属的含量为12.7ppm，氯离子的含量为0.12％。

对比例3

对比例3与实施例12的区别在于，对比例3是在向氢氧化铁胶体中加入低聚糖浆后调节pH值为10，其余制备方法同实施例12。制得的多糖铁复合物的水分含量为4.5％，收率为71.8％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.21％，重金属的含量为8.7ppm，氯离子的含量为0.12％。

对比例4

对比例4与实施例12的区别在于，对比例4是将得到的沉淀溶于pH值为10的溶液中，再进行干燥制得所述多糖铁复合物，其余制备方法同实施例12。制得的多糖铁复合物的水分含量为4.5％，收率为68.8％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.25％，重金属的含量为7.9ppm，氯离子的含量为0.12％。

对比例5

市售产品1，采用一步法制得。多糖铁复合物的水分含量为7.5％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.16％，重金属的含量为17.5ppm，氯离子的含量为1.3％。

对比例6

市售产品2，采用一步法制得。多糖铁复合物的水分含量为7％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.19％，重金属的含量为16.3ppm，氯离子的含量为1.1％。

对比例7

市售产品3，采用一步法制得。多糖铁复合物的水分含量为7.5％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.15％，重金属的含量为14.6ppm，氯离子的含量为1.4％。

Claims (3)

1.一种多糖铁复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）向铁盐中加入碱性物质，反应，将反应后的混合物洗涤至电导率小于5ms/cm，制得氢氧化铁胶体；

步骤（1）中所述铁盐为 45-60 份，所述碱性物质为 25-40 份；

步骤（1）中所述反应的温度为 20-50℃，所述反应的时间为 0.5-3 小时；

（2）向步骤（1）制得的氢氧化铁胶体中，加入低聚糖浆，调节 pH 值至 11-14，反应，调节 pH 至 3.5-4.5，生成沉淀，离心，将得到的沉淀溶于 pH 值为 11-14的溶液中，干燥，制得所述多糖铁复合物；

步骤（2）中所述反应的温度为 85-95℃，所述反应的时间为 0.5-3 小时；步骤（2）中所述氢氧化铁胶体为 15-28 份，所述低聚糖浆为 12-25 份。

2.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述低聚糖浆选自麦芽糖浆、异麦芽糖浆中的至少一种。

3.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述干燥的方法为喷雾干燥，所述喷雾干燥的工艺为：进风温度 180-250℃，喷液流量10-15L/h，喷嘴孔径为 1.8-3.0mm。

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