CN112694511A - 一种多糖铁复合物、胶囊制剂的制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，公开了一种多糖铁复合物、胶囊制剂的制备方法和质量控制方法。该制备方法包括以下步骤：(1)向铁盐中加入碱性物质，反应，将反应物后混合物洗涤至电导率小于5ms/cm，制得氢氧化铁胶体；(2)向步骤(1)制得的氢氧化铁胶体中，加入低聚糖浆，调节pH值至11‑14，反应，调节pH值至酸性，生成沉淀，离心，将得到的沉淀溶于pH值为11‑14的溶液中，干燥，制得多糖铁复合物。采用该方法制得的多糖铁复合物中游离铁的含量小于0.05％，重金属的含量小于7.5ppm，且能够大大减少反应过程中糖浆的损耗，节约成本。制得的多糖铁复合物用于制备胶囊制剂。

Description

一种多糖铁复合物、胶囊制剂的制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种多糖铁复合物、胶囊制剂的制备方法和质量控制方法。

背景技术

多糖铁复合物是淀粉低聚糖与三价铁的复合物，用于治疗缺铁性贫血，多糖铁复合物中铁含量为40-46％。作为原料药，多糖铁复合物中铁元素的含量越高，补铁效果越好。因为多糖铁复合物是以分子形式被完整吸收，对胃肠道的副作用小，无恶心、腹痛、腹泻等副作用。

目前国内外制备多糖铁复合物一般是将低聚糖浆、碱、三氯化铁混合后，进行一步合成反应得到，以乙醇为沉淀剂，使产品沉淀，再进行分离纯化。该工艺需要使用大量的无水乙醇。在药物的生产中，由于乙醇回收处理成本高，且含有大量糖的乙醇废液使回收处理更加困难，增加了药物的生产成本。

制备多糖铁复合物的主要原料是三氯化铁，三氯化铁起始原料来源复杂，钴、锰、镍等重金属常常混入其中，造成三氯化铁中重金属元素，如锰、镍、钴等含量往往较高。目前市售多糖铁复合物质量标准中游离铁的含量限度为0.2％，重金属的含量在20ppm，氯离子含量在2％，砷盐限度为5ppm。现公开的多糖铁复合物的制备工艺均采用一步制备的方法，合成过程中三氯化铁、碱性物质以及多糖均在同一反应容器中，因多糖具有与金属离子络合的能力，与铁络合的同时也会与锰、镍、砷、铅等重金属离子络合，络合后的重金属与多糖铁具有相同的溶解特性，导致其余重金属离子难以清除，特别是铅和砷含量，严重影响多糖铁复合物的质量。同时因重金属离子在络合过程中需要消耗多糖，因此多糖的用量增加，成本增加。

因此，亟需提供一种多糖铁复合物的制备方法，使重金属含量低，且节省糖浆的用量。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种多糖铁复合物的制备方法，通过所述制备方法制得的多糖铁复合物中的重金属(锰、镍、钴)含量低于7.5ppm，且节省糖浆的用量。

本发明的发明构思：本发明采用2步法制备多糖铁复合物，将三氯化铁和碱性物质制成氢氧化铁胶体，利用氢氧化铁胶体不溶于水，而其余重金属离子、游离铁和氯离子溶于水的特性，用水洗再离心提纯，并用电导率控制水洗过程中的离子浓度(电导率越低表明水中含有的重金属、游离铁离子及氯离子浓度越低)，得到含离子极低的氢氧化铁再与多糖络合，制备得高纯度的多糖铁复合物。再利用多糖铁复合物在不同pH值下溶解性不同，对其进一步纯化。

一种多糖铁复合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)向铁盐中加入碱性物质，反应，将反应后的混合物洗涤至电导率小于5ms/cm，制得氢氧化铁胶体；

(2)向步骤(1)制得的氢氧化铁胶体中，加入低聚糖浆，调节pH值至11-14，反应，采用浊点检查法检测，当光路中的溶液无混浊时结束反应，调节pH值至酸性，生成沉淀，离心，将得到的沉淀溶于pH值为11-14的溶液中，干燥，制得所述多糖铁复合物。

本发明先将铁盐制成氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体不溶于水。此时原料铁盐中含有的重金属等杂质会溶解于水中，通过洗涤得到清除。此时，再将氢氧化铁胶体与低聚多糖反应，能够有效避免其它重金属与低聚多糖络合，大大提高成品的纯度。而研究发现多糖铁复合物在不同pH值的溶液中，其溶解度不同，在pH值为酸性时溶解性差，在pH值大于11时开始溶解。利用多糖铁复合物在不同pH值下溶解性不同，先析出沉淀，对沉淀进行洗涤、分离，再将该沉淀物溶解，干燥，进一步除去多糖铁复合物中的重金属离子或其他杂离子。同时，所述方法可以避免有机溶剂(如无水乙醇)的使用，降低成本，减少废液处理；且收率更高，纯度更好，分离提纯效果好。

优选的，所述铁盐为六水合三氯化铁。

优选的，步骤(1)中所述碱性物质选自氢氧化钠、碳酸钠或磷酸钠中的至少一种。

优选的，按质量份数计，步骤(1)中所述铁盐为45-60份，所述碱性物质为25-40份。进一步优选的，按质量份数计，步骤(1)中所述铁盐为50-56份，所述碱性物质为28-34份。

优选的，按质量份数计，步骤(2)中所述氢氧化铁胶体为15-28份，所述低聚糖浆为12-25份；进一步优选的，步骤(2)中所述氢氧化铁胶体为16-24份，所述低聚糖浆为15-20份。本发明先制备氢氧化铁胶体，然后再加入糖浆，既缩短糖浆参与反应的时间，可大大减少反应过程中糖浆的损耗。同时因氢氧化铁纯度提高，避免了多糖与其余金属离子的反应，相较于传统一步合成多糖铁复合物，可减少糖浆一半的用量，节约成本。同时废液中糖浆含量低，废液易处理，不污染环境。

优选的，步骤(1)中所述反应的温度为20-50℃，反应的时间为0.5-3小时；进一步优选的，步骤(1)中所述反应的温度为20-40℃，反应的时间为1-3小时；更优选的，步骤(1)中所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1小时。

优选的，步骤(2)中所述低聚糖浆选自麦芽糖浆、异麦芽糖浆、葡萄糖浆或果糖糖浆中的至少一种。进一步优选的，所述低聚糖的固体含量大于80％。

优选的，步骤(2)中所述反应的温度为85-95℃，反应的时间为0.5-3小时；进一步优选的，步骤(2)中所述反应的温度为85-90℃，反应的时间为0.5-2小时。

步骤(2)中所述浊点检查法，具体为，取反应液置烧杯中，加水稀释，于暗室中，调节光源使光束从液面下2cm处平行穿过溶液，观察光路中溶液的混浊情况。当光路中溶液的为混浊，则继续反应，当光路中的溶液不出现浑浊时，结束反应。此处采用浊点检查法是判断反应是否完成的关键，若反应时间过长，当光路中的溶液不出现浑浊时仍继续反应，氢氧化铁胶体将重新矿化产生沉淀，会使产品不合格；而反应时间过短则会影响产率和纯度。

优选的，步骤(2)中反应前调节pH值为12-14。

优选的，步骤(2)中反应后调节pH值为3-5；进一步优选的，步骤(2)中反应后调节pH值为3.5-4.5；更优选的，步骤(2)中反应后调节pH值为3.8-4.2。

优选的，步骤(2)中是采用酸调节pH值至酸性，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸中的至少一种。

优选的，步骤(2)中所述干燥的方法为喷雾干燥，所述喷雾干燥的工艺为：进风温度180-250℃，喷液流量10-15L/h，喷嘴孔径为1.8-3.0mm。

由于多糖铁复合物易溶于水，并且吸湿性强，采用喷雾干燥优于其他干燥方式，采用喷雾干燥不但能够避免使用有机溶媒，而且干燥后的粉末质量均一，吸湿性弱。本发明还发现在严格控制喷雾干燥设备的进风温度和喷液流量、喷觜孔径，使得到的多糖铁复合物粒径范围为60-150目，成品水分含量小于8％，且成品具有流动性，便于混合装胶囊。

本发明也提供一种多糖铁复合物，采用本发明所述制备方法制得，所述多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在所述胶体溶液中所述多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；所述多糖铁复合物中游离铁的含量小于0.05％，重金属的含量小于7.5ppm，氯离子的含量小于0.1％。

一种多糖铁复合物的质量控制方法，包括以下步骤：

(1)鉴别：

取所述多糖铁复合物，溶解，加入碱，无沉淀析出；

另取所述多糖铁复合物，加水和酸，加热，得到淡黄色溶液，冷却后，加入碱，产生红棕色沉淀，过滤，将沉淀洗涤，加酸溶解，溶液显黄色；

取所述多糖铁复合物，溶解，加酸，加热，冷却，加碱，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，生成红色沉淀；

(2)多糖铁复合物中含铁量的测定：

取所述多糖铁复合物，溶解，加酸，加热，冷却，加入碘化钾试液，密封，于暗处放置，采用硫代硫酸盐滴定液，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，计算所述多糖铁复合物中的含铁量。

若符合上述鉴别情况，则为多糖铁复合物。

具体的，多糖铁复合物的质量控制方法，包括以下步骤；

(1)鉴别：

取所述多糖铁复合物40mg，加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取所述多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；

取所述多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，冷却，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；

(2)多糖铁复合物中含铁量的测定：

取本发明多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，冷却，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。

一种药物，包括上述多糖铁复合物和辅料。其中所述多糖铁复合物的粒径范围为60-150目。

优选的，所述药物为多糖铁复合物胶囊；优选的，所述辅料包括微晶纤维素和硬脂酸镁。

一种多糖铁复合物胶囊制剂，按重量份计，包括多糖铁复合物92-96份、微晶纤维素3-8份和硬脂酸镁0.3-0.8份；所述微晶纤维素的型号为pH101、pH102、pH103、pH112、pH200或pH301中的一种。

进一步优选的，所述多糖铁复合物胶囊制剂，按重量份计，包括多糖铁复合物94-95份、微晶纤维素4-6份和硬脂酸镁0.3-0.8份。

具体的，将多糖铁复合物、微晶纤维素和硬脂酸镁以94.5:5:0.5的比例称量，混合均匀，装入2号硬胶囊中；其中微晶纤维素型号为pH101、pH102、pH103、pH112、pH200或pH301的一种。

本发明还提供上述多糖铁复合物的应用，具体为：上述多糖铁复合物在制备预防或治疗缺铁性贫血的药物中的应用。

相对于现有技术，本发明的有益效果如下：

(1)本发明先将铁盐制成氢氧化铁胶体，利用氢氧化铁的溶解特性，清除掉重金属杂质，再与低聚多糖络合，可以有效避免其它重金属与低聚多糖络合，提高了成品的纯度，降低了多糖用量；同时利用多糖铁复合物在不同pH值下溶解性不同，先析出沉淀，对沉淀进行洗涤、分离，进一步除去可溶性重金属，有效降低了重金属含量，收率高，纯度高。

(2)采用本发明所述制备方法制得的多糖铁复合物中游离铁的含量小于0.05％，重金属的含量小于7.5ppm，氯离子的含量小于0.1％。

(3)本发明所述制备方法可以大大减少反应过程中糖浆的损耗，相较于传统方式，能够减少糖浆一半的用量，节约成本。同时废液中糖浆含量低，废液易处理，不污染环境。

(4)本发明根据多糖铁复合物的等电点，用酸溶液调节pH值使多糖铁复合物沉淀，通过离心提纯，得到多糖铁复合物，不使用有机溶剂，对生产车间要求低；同时能够减少废液处理，降低成本，利于环境保护。

(5)本发明所述制备方法工艺操作简单，分离提纯效果好，易于实现工业化生产。

附图说明

图1为实施例12制得的多糖铁复合物的胶体溶液的体积尺寸分布图。

具体实施方式

为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。

以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。

实施例1：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌1小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁溶液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为3.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为99.3％。

实施例2：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌0.5小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为89.5％。

实施例3：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌2小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为2.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为99.5％。

实施例4：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌3小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为99.4％。

实施例5：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于40℃下继续搅拌1小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为95.0％。

实施例6：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠118Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁190Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于50℃下继续搅拌1小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为93.1％。

实施例7：制备氢氧化铁胶体

氢氧化铁胶体的制备，包括以下步骤：

(1)称取无水碳酸钠120Kg，置反应罐中，在搅拌下，用水配制成25％浓度，搅拌至无水碳酸钠溶解完全，得到碳酸钠溶液；

(2)称取六合水三氯化铁185Kg，置反应罐中，在搅拌下，加水配制成30％浓度，搅拌至六合水三氯化铁溶解完全；在搅拌下将碳酸钠溶液通过计量泵，以每分钟约10-12Kg流量打入三氯化铁的溶液的反应罐中，直至将碳酸钠溶液完全加完。

(3)反应：加完碳酸钠溶液后，于25℃下继续搅拌1小时，采用浊点检查法检测，光路中的溶液无混浊，结束反应，得到氢氧化铁混浊液。

(4)分离和提纯：将氢氧化铁混浊液置离心机中，3000rpm，离心15分钟，弃去上清液得到氢氧化铁胶体粗品；加水至离心机中水洗4次，每次水洗后，均离心3000rpm，离心15分钟，并弃去上清液，用电导率测试仪测得第二次洗涤后水的电导率，电导率为4.5ms/cm，得到氢氧化铁胶体，氢氧化铁胶体的收得率为99.3％。

实施例8：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为85℃，待反应液达到85℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为5.4％，多糖铁复合物的收率为85.5％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.032％，重金属的含量为6.6ppm，氯离子的含量为0.06％。

实施例9：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆60Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12.5，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为85℃，待反应液达到85℃时，开始计时，反应2.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4.5，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为13氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为为4.9％，多糖铁复合物的收率为85.2％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.028％，重金属的含量为6.3ppm，氯离子的含量为为0.06％。

实施例10：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为70℃，待反应液达到70℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为5.3％，多糖铁复合物的收率为78.2％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.046％，重金属的含量为6.5ppm，氯离子的含量为0.08％。

实施例11：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为80℃，待反应液达到80℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为4.5％，多糖铁复合物的收率为81.3％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.035％，重金属的含量为7.3ppm，氯离子的含量为0.07％。

实施例12：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为90℃，待反应液达到90℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为4.5％，多糖铁复合物的收率为85.7％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm，多糖铁复合物的胶体溶液的体积尺寸分布图见图1。多糖铁复合物中游离铁的含量为0.022％，重金属的含量为6.2ppm，氯离子的含量为0.035％。

实施例13：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为95℃，待反应液达到95℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为4，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为5.0％，多糖铁复合物的收率为86.0％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.024％，重金属的含量为6.3ppm，氯离子的含量为0.035％。

实施例14：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为85℃，待反应液达到85℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为3，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为4.8％，多糖铁复合物的收率为80.5％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.042％，重金属的含量为6.4ppm，氯离子的含量为0.074％。

实施例15：制备多糖铁复合物

多糖铁复合物制备，包括以下步骤：

1)称量麦芽糖浆50Kg，用水配制成50％浓度，得到低聚糖溶液；

2)用100L碱水将实施例3制备的氢氧化铁胶体洗入夹层反应罐中，在搅拌下，加入低聚糖溶液，用20％氢氧化钠调pH为12，作为多糖铁复合物反应液；开启加热，控制加热温度为85℃，待反应液达到85℃时，开始计时，反应1.5小时，得到反应溶液A；将反应溶液A冷却至室温，用盐酸溶液调pH为5，得到混浊液，将混浊液置离心机，3500rpm，离心15分钟，得到沉淀。将沉淀用pH值为12氢氧化钠溶液溶解，得到溶液B。

将溶液B置喷雾干燥机中，设定温度为250℃、喷液流量12L/h，喷嘴用2.0孔径进行喷雾干燥，得到多糖铁复合物，其水分含量为5.0％，多糖铁复合物的收率为79.8％。多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在胶体溶液中多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；多糖铁复合物中游离铁的含量为0.045％，重金属的含量为6.5ppm，氯离子的含量为0.078％。

实施例16：制备多糖铁复合物胶囊

制备多糖铁复合物胶囊包括以下步骤：称取实施例13制得的多糖铁复合物47.25Kg，微晶纤维素(pH102型)2.5Kg，硬脂酸镁0.25Kg，置于混合机中混合10分钟，出料；然后置胶囊填充机中，用1号胶囊填充，装量为0.36-0.40g，即得。

实施例17：制备多糖铁复合物胶囊

制备多糖铁复合物胶囊包括以下步骤：称取实施例12制得的多糖铁复合物47.25Kg，微晶纤维素(pH102型)2.5Kg，硬脂酸镁0.25Kg，置于混合机中混合10分钟，出料；然后置胶囊填充机中，用1号胶囊填充，装量为0.36-0.40g，即得。

实施例18：对实施例12制得的多糖铁复合物进行质量控制

具体质量控制方法，包括以下步骤；

(1)鉴别：

取实施例12制得的多糖铁复合物40mg，加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取实施例12制得的多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应。

取实施例12制得的多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，冷却，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀。

(2)多糖铁复合物中含铁量的测定：

取实施例12制得的多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，冷却，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。

测得，实施例12制得的多糖铁复合物中含铁量为45％(按干燥品计算含铁量)。

对比例1

对比例1与实施例3的区别在于，对比例1是将反应物水洗至电导率为5.2ms/cm，其余制备方法同实施例3，氢氧化铁胶体的收得率为99.4％。

对比例2

将实施例12中的实施例3制备的氢氧化铁胶体替换为对比例1制备的氢氧化铁胶体，其余制备方法同实施例12。制得的多糖铁复合物的水分含量为6.5％，收率为80.8％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.18％，重金属的含量为12.7ppm，氯离子的含量为0.12％。

对比例3

对比例3与实施例12的区别在于，对比例3是在向氢氧化铁胶体中加入低聚糖浆后调节pH值为10，其余制备方法同实施例12。制得的多糖铁复合物的水分含量为4.5％，收率为71.8％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.21％，重金属的含量为8.7ppm，氯离子的含量为0.12％。

对比例4

对比例4与实施例12的区别在于，对比例4是将得到的沉淀溶于pH值为10的溶液中，再进行干燥制得所述多糖铁复合物，其余制备方法同实施例12。制得的多糖铁复合物的水分含量为4.5％，收率为68.8％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.25％，重金属的含量为7.9ppm，氯离子的含量为0.12％。

对比例5

市售产品1，采用一步法制得。多糖铁复合物的水分含量为7.5％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.16％，重金属的含量为17.5ppm，氯离子的含量为1.3％。

对比例6

市售产品2，采用一步法制得。多糖铁复合物的水分含量为7％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.19％，重金属的含量为16.3ppm，氯离子的含量为1.1％。

对比例7

市售产品3，采用一步法制得。多糖铁复合物的水分含量为7.5％，多糖铁复合物中游离铁的含量为0.15％，重金属的含量为14.6ppm，氯离子的含量为1.4％。

Claims (12)

1.一种多糖铁复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)向铁盐中加入碱性物质，反应，将反应后的混合物洗涤至电导率小于5ms/cm，制得氢氧化铁胶体；

(2)向步骤(1)制得的氢氧化铁胶体中，加入低聚糖浆，调节pH值至11-14，反应，调节pH至酸性，生成沉淀，离心，将得到的沉淀溶于pH值为11-14的溶液中，干燥，制得所述多糖铁复合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，按质量份数计，步骤(1)中所述铁盐为45-60份，所述碱性物质为25-40份。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，按质量份数计，步骤(2)中所述氢氧化铁胶体为15-28份，所述低聚糖浆为12-25份。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应的温度为20-50℃，所述反应的时间为0.5-3小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述低聚糖浆选自麦芽糖浆、异麦芽糖浆、葡萄糖浆或果糖糖浆中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应的温度为85-95℃，所述反应的时间为0.5-3小时。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述干燥的方法为喷雾干燥，所述喷雾干燥的工艺为：进风温度180-250℃，喷液流量10-15L/h，喷嘴孔径为1.8-3.0mm。

8.一种多糖铁复合物，其特征在于，采用权利要求1-7中任一项所述的制备方法制得，所述多糖铁复合物溶在水中为胶体溶液，在所述胶体溶液中所述多糖铁复合物的平均粒径范围为10-50nm；且所述多糖铁复合物中游离铁的含量小于0.05％，重金属的含量小于7.5ppm，氯离子的含量小于0.1％。

9.权利要求8所述的多糖铁复合物的质量控制方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)鉴别：

取所述多糖铁复合物，溶解，加入碱，无沉淀析出；

取所述多糖铁复合物，加水和酸，加热，得到淡黄色溶液，冷却后，加入碱，产生红棕色沉淀，过滤，将沉淀洗涤，加酸溶解，溶液显黄色；

取所述多糖铁复合物，溶解，加酸，加热，冷却，加碱，过滤，得滤液，向滤液中滴加碱性酒石酸铜试液，加热，生成红色沉淀；

(2)多糖铁复合物中含铁量的测定：

取所述多糖铁复合物，溶解，加酸，加热，冷却，加入碘化钾试液，密封，于暗处放置，采用硫代硫酸盐滴定液，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，计算所述多糖铁复合物中含铁量。

10.权利要求8所述的多糖铁复合物在制备预防或治疗缺铁性贫血症的药物中的应用。

11.一种药物，其特征在于，包括权利要求8所述的多糖铁复合物和辅料，其中所述多糖铁复合物的粒径范围为60-150目。

12.一种多糖铁复合物胶囊制剂，其特征在于，按重量份计，包括权利要求8所述的多糖铁复合物92-96份、微晶纤维素3-8份和硬脂酸镁0.3-0.8份；所述微晶纤维素的型号为pH101、pH102、pH103、pH112、pH200或pH301中的一种。

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